CN106588673B - 一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法 - Google Patents

一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2‑甲基‑5‑氨基三氟甲苯的制备方法，以2‑三氟甲基苯甲醛为原料，经硼氢化钠还原得到2‑三氟甲基苄醇；经氯化亚砜氯化得到2‑三氟甲基氯苄；再经硝化得到2‑氯甲基‑5‑硝基三氟甲苯；最后加氢还原得到目标产物2‑甲基‑5‑氨基三氟甲苯。本方法易于操作，产品收率高，成本低廉，易于工业化。

Description

一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法。
背景技术
2-甲基-5-氨基三氟甲苯是用于合成治疗蛋白激酶依赖性疾病的二芳基脲衍生物和治疗选自银屑病的VEGF受体抑制剂的重要中间体。
现有技术中关于2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备常采用以下两种方法：
方法一：以对甲苯胺为原料，四氯化碳为溶剂，与三氟溴甲烷直接进行三氟甲基化反应得到目标产物2-甲基-5-氨基三氟甲苯，该方法中四氯化碳和三氟溴甲烷均为破坏臭氧层物质，根据蒙特利尔条约，破坏臭氧层物质必须禁止使用，所以方法一不宜采用。
方法二：以2-溴-5-硝基三氟甲苯为原料，经还原得到2-溴-5-氨基三氟甲苯，使用丁基锂和碘甲烷进行烷基化反应得到目标产物2-甲基-5-氨基三氟甲苯：
对于方法二来说，该工艺原料不易得到，价格昂贵，反应过程能耗高，安全性不好。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法，该制备方法原料易得，成本低廉，工艺路线简单、易于操作，产品收率高，易于工业化。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法包括以下步骤：
(1)将2-三氟甲基苯甲醛与还原剂进行还原反应，得到2-三氟甲基苄醇；
(2)将所述步骤(1)得到的2-三氟甲基苄醇经氯化亚砜氯化，得到2-三氟甲基氯苄；
(3)将所述步骤(2)得到的2-三氟甲基氯苄在硫酸的作用下经硝酸硝化，得到2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯；
(4)将所述步骤(3)得到的2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯在催化剂的作用下加氢还原，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
所述步骤(1)中还原反应的温度为0～50℃。
所述步骤(1)中还原剂为硼氢化物。
所述步骤(1)中还原剂与2-三氟甲基苯甲醛的摩尔比为0.25～3:1。
所述步骤(2)中的氯化的温度为10～90℃。
所述步骤(2)中氯化亚砜氯与2-三氟甲基苄醇的摩尔比为1.0～10:1。
所述步骤(3)中硝化的温度为-10～40℃。
所述步骤(3)中硝酸的浓度为50～99wt％，所述硝酸体积与2-三氟甲基氯苄的摩尔比为67～200ml:1mol。
所述步骤(4)中加氢还原的温度为0～80℃，所述加氢还原的压力为0.1～5.0MPa。
所述步骤(4)中的催化剂为雷尼镍或钯金属含量为3～10％钯碳；所述催化剂的质量为2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯重量的0.1～100％。
技术效果：本发明提供的2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法，以2-三氟甲基苯甲醛为原料，依次进行还原、氯化、硝化和加氢还原，得到终产品。本发明使用的原料为2-三氟甲基苯甲醛，原料易得。本工艺所采用的工艺路线，均为通用的化学反应，易于操作；而且产品收率高。本发明提供的方法成本低廉，易于工业化，能耗低、安全性好。实验结果表明，本发明中的产率可达90％。
具体实施方式
本发明提供了一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法，包括以下步骤
(1)将2-三氟甲基苯甲醛与还原剂进行还原反应，得到2-三氟甲基苄醇；
(2)将所述步骤(1)得到的2-三氟甲基苄醇经氯化亚砜氯化，得到2-三氟甲基氯苄；
(3)将所述步骤(2)得到的2-三氟甲基氯苄在硫酸的作用下经硝酸硝化，得到2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯；
(4)将所述步骤(3)得到的2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯在催化剂的作用下加氢还原，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
本发明将2-三氟甲基苯甲醛与还原剂进行氧化还原反应，得到2-三氟甲基苄醇。在本发明中优选将还原剂溶解到水中得还原剂水溶液；将2-三氟甲基苯甲醛滴加到所述的还原剂水溶液中发生还原反应，得到2-三氟甲基苄醇。
在本发明中溶解所述还原剂的水的温度优选为0～10℃，更优选为2～5℃；所述还原剂与水的摩尔体积比为优选为1mol:1000～1500ml，更优选为1mol:1300～1400ml。在本发明中，所述还原剂优选为硼氢化物，更优选为碱金属或碱土金属的硼氢化合物，最优选为硼氢化钠或硼氢化钾。在本发明中，所述还原剂与2-三氟甲基苯甲醛的摩尔比优选为0.25～3:1，更优选为0.5～2.5：1，最优选为1～2：1。本发明对所述的滴加速度没有特殊限制，选用本领域的常规滴加速度即可。在本发明中，所述还原反应温度优选为0～50℃，更优选为10～25℃，最优选为15～25℃。
所述还原反应后，本发明优选将所述还原反应得到的反应液依次进行萃取、洗涤和减压浓缩，得到2-三氟甲基苄醇。在本发明中所述萃取优选采用甲基叔丁基醚萃取，所述洗涤优选采用饱和食盐水进行洗涤，所述减压浓缩的温度优选为40～55℃，压强优选为-0.090～-0.092MPa。
得到2-三氟甲基苄醇后，本发明将所述2-三氟甲基苄醇经氯化亚砜氯化，得到2-三氟甲基氯苄。具体的，本发明优选将所述2-三氟甲基苄醇升温后滴加氯化亚砜，滴加完毕后再次升温至反应无气体放出，得到2-三氟甲基氯苄。
在本发明中，所述氯化亚砜与2-三氟甲基苄醇的摩尔比优选为1～10:1，优选为1～8：1，更优选为1～2：1。所述升温后2-三氟甲基苄醇的温度优选为10～30℃，更优选为20～30℃；所述再次升温后的的温度优选为60～90℃，更优选为优选为65～70℃。滴加氯化亚砜的速率优选为10～20ml/h。
氯化反应后，本发明优选将得到的氯化反应液减压蒸出剩余的SOCl2，再减压蒸馏，得到2-三氟甲基氯苄。在本发明中所述减压蒸出剩余的SOCl2的温度优选为50～70℃，更优选为55～60℃；所述减压蒸出压强优选为-0.080～-0.095MPa，更优选为-0.085～-0.090MPa。在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为70～80℃，更优选为75～80℃；所述减压蒸馏压强优选为-0.08～0.095MPa，更优选为-0.09MPa。
得到2-三氟甲基氯苄后，本发明将所述2-三氟甲基氯苄在硫酸的作用下经硝酸硝化，得到2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯。具体的本发明优选将2-三氟甲基氯苄与硫酸混合得2-三氟甲基氯苄硫酸溶液，将硝酸滴加到所述2-三氟甲基氯苄硫酸溶液中进行硝化反应，得到2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯。
在本发明中所述硫酸的浓度优选为90～98wt％，最优选为95～98％。在本发明中，所述2-三氟甲基氯苄与硫酸的摩尔体积比为1mol:300～400ml。
本发明优选将硝酸滴加到降温后的混合液中，在本发明中，所述硝酸的浓度优选为50～99wt％，更优选为55～80wt％，最优选为60～65wt％；所述降温后混合液的温度为-10～25℃，优选为0～10℃；本发明对滴加速度没有特殊限制，选用本领域常规速度即可。在本发明中，所述硝酸的体积与2-三氟甲基氯苄的用量比为67～200ml:1mol。在本发明中，本发明硝化反应的温度优选为-10～40℃，更优选为0～15℃。
所述硝化反应后，本发明优选将得到的硝化反应液进行萃取、调节pH值、水洗和浓缩，得到2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯。在本发明中，所述萃取优选采用二氯甲烷进行萃取，所述调节pH优选为用质量浓度为6.5％的碳酸钠水溶液进行调节，所述调节后的pH值优选为7～8，本发明对所述的水洗方法没有特殊限制，选用本领域常规的水洗方法即可，在本发明中所述浓缩的温度优选为40～55℃，所述浓缩的压强优选为-0.090～-0.092MPa。
得到2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯后，本发明将得到的所述2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯在催化剂的作用下加氢还原，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。具体的本发明优选将2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯与催化剂、碱性化合物和有机溶剂混合后充入氢气，进行加氢还原反应，得2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
在本发明中，所述催化剂优选为镍或钯碳，所述钯碳中钯金属含量优选为3～10％，更优选为3～5％的；所述催化剂钯碳的质量优选为2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯重量的0.1～100％，更优选为0.2～10％，最优选为0.2～6％；本发明中所述钯碳催化剂优选为陕西瑞科新材料股份有限公司生产的钯碳催化剂。所述催化剂雷尼镍的质量优选为2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯重量的0.1～100％，更优选为10～30％，最优选为18～22％，在本发明中所述雷尼镍优选为大连通用化工有限公司生产的雷尼镍。
在本发明中，所述碱性化合物优选为氢氧化物、碳酸盐和有机胺类化合物中的一种或几种；所述氢氧化物优选为碱金属和/或碱土金属的氢氧化物，更优选为氢氧化钠；所述碳酸盐优选为碱金属和/或碱土金属的碳酸盐，更优选为碳酸钠；所述机胺类化合物优选为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。在本发明中，所述碱与2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯的摩尔比优选为1～10：1，更优选为1.2～3：1。
在本发明中，所述有机溶剂优选为C1-4的醇类，更优选甲醇或乙醇。
在本发明中，所述加氢还原反应的温度优选为0～80℃，优选为20～45℃；所述加氢还原反应的压强优选为0.1～5MPa，更优选为0.1～2.5MPa。
所述加氢还原后，本发明优选将得到的加氢还原反应液过滤得滤液和滤渣，将所述滤液减压浓缩得2-甲基-5-氨基三氟甲苯，将所述滤渣进行萃取、洗涤和减压蒸馏，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。本发明对所述过滤的方法没有特殊限制，选用本领域常规的过滤方法即可。在本发明中所述减压浓缩的温度优选为40～55℃，压强优选为-0.090～-0.092MPa。在本发明中所述萃取优选采用乙酸乙酯和水对所述滤渣进行分层，水相用乙酸乙酯进行萃取，萃取后合并有机相。在本发明中所述洗涤优选采用饱和食盐水进行洗涤，所述减压蒸馏的温度优选为55～60℃，压强优选为-0.090～-0.092MPa。
下面通过实施例对2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)向1000mL三口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计)中加入水(348.0g)，然后降温至0℃后加入硼氢化钠(9.5g,0.25mol)，搅拌20min后，保持温度5℃滴加邻三氟甲基苯甲醛(87.1g，0.5mol)，滴完后保持反应温度10℃反应1h。反应结束后向反应体系中加入甲基叔丁基醚萃取两次。合并有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至无馏分，得到2-三氟甲基苄醇为无色透明液体，含量>99％，收率90％
(2)向250mL四口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计、回流冷凝管)加入2-三氟甲基苄醇(88.1g，0.5mol)，然后升温至10℃，滴加氯化亚砜(71.4g，0.6mol)，滴加完毕后升温至60℃保温反应至无气体放出。保持T≤55～65℃/P≤0.09MPa减压蒸出剩余的SOCl2，然后在75-80℃/-0.09MPa条件下进行减压精馏得到无色透明液体2-三氟甲基氯苄纯度>99％，收率95％。
(3)向250mL四口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗)中加入邻三氟甲基氯苄(97.3g，0.5mol)及浓硫酸(358.0g，3.7mol)，然后降温至0℃。保持反应温度0℃滴加浓硝酸(50.9g，0.5mol)。滴完后保持反应温度0℃反应。反应结束后将反应液用二氯甲烷萃取两次，合并有机相用6.5％的碳酸氢钠水溶液调节pH为7～8，再用水洗涤。保持40～55℃/-0.09MPa下将有机相浓缩至无馏分，得到淡黄色液体2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯，收率98％。
(4)向1000mL高压釜中(机械搅拌、温度计)中加入2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯(119.8g，0.5mol)，甲醇(436.6g)，3％钯碳(2.4g,2wt％)和三乙胺(505g，5mol)，降温至0℃，然后充氢气至2.0MPa，开始反应，自然升温至35℃保持反应。反应结束氮气置换开釜过滤。保持T≤50℃/P≤-0.09MPa将滤液减压浓缩至无馏分。釜残用乙酸乙酯和水分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗洗涤，保持T≤50℃/P≤-0.09MPa将有机相浓缩至无馏分，再在70～75℃/-0.090～-0.092MPa下减压精馏得到无色至淡黄色液体2-甲基-5-氨基三氟甲苯，收率85％，其结构表征如以下数据所示：
2-甲基-5-氨基三氟甲苯产物结构确证：1H-NMR(400MHz,DMSO)σ：
5.28ppm(s,2H,N-H2)；6.71-6.74(d,1H)；6.98-7.0ppm(d,1H)；6.91-6.92ppm(s,1H)；2.23-2.24ppm(s,3H)。
实施例2
(1)向1000mL三口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计)中加入水(696.0g)，然后降温至10℃后加入硼氢化钠(18.9g,0.5mol)，搅拌20min后，保持温度25℃滴加邻三氟甲基苯甲醛(87.1g，0.5mol)，滴完后保持反应温度30℃反应1h。反应结束后向反应体系中加入甲基叔丁基醚萃取两次。合并有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至无馏分，得到2-三氟甲基苄醇，含量>99％，收率87％。
(2)向250mL四口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计、回流冷凝管)加入2-三氟甲基苄醇(88.1g，0.5mol)，然后升温至30℃，滴加氯化亚砜(119.0g，1.0mol)，滴加完毕后升温至80-85℃反应至无气体放出。保持T≤55-65℃/P≤0.09MPa减压蒸出剩余的SOCl2，然后在75～80℃/-0.09MPa条件下进行减压精馏得到无色透明液体2-三氟甲基氯苄纯度>99％，收率92％。
(3)向250mL四口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗)中加入邻三氟甲基氯苄(97.3g，0.5mol)及浓硫酸(778.0g，7.9mol)，然后降温至20℃。保持反应温度20℃滴加发烟硝酸(39.8g，0.6mol)。滴完后保持反应温度20～30℃反应。反应结束后将反应液用二氯甲烷萃取两次，合并有机相用6.5％的碳酸氢钠水溶液调节pH为7～8，再用水洗涤。保持40～55℃/-0.09MPa下将有机相浓缩至无馏分，得到淡黄色液体2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯，收率72％。
(4)向2000mL高压釜中(机械搅拌、温度计)中加入2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯(119.8g，0.5mol)，乙醇(960g)，10％钯碳(6.0g,5wt％)和氢氧化钠(40.0g，1.0mol)，升温至60～65℃，然后充氢气至1.0MPa，开始反应。反应结束氮气置换开釜过滤。保持T≤50℃/P≤-0.09MPa将滤液减压浓缩至无馏分。釜残用乙酸乙酯和水分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗洗涤，保持T≤50℃/P≤-0.09MPa将有机相浓缩至无馏分，再在70-75℃/-0.090～-0.092MPa下减压精馏得到无色至淡黄色液体2-甲基-5-氨基三氟甲苯，收率73％，其结构表征如以下数据所示：
2-甲基-5-氨基三氟甲苯产物结构确证：1H-NMR(400MHz,DMSO)σ：5.28ppm(s,2H,N-H2)；6.71-6.74(d,1H)；6.98-7.0ppm(d,1H)；6.91-6.92ppm(s,1H)；2.23-2.24ppm(s,3H)。
实施例3
(1)向1000mL三口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计)中加入水(348.0g)，然后降温至5℃后加入硼氢化钾(13.5g,0.25mol)，搅拌20min后，保持温度30℃滴加邻三氟甲基苯甲醛(130.65g，0.75mol)，滴完后保持反应温度50℃反应1h。反应结束后向反应体系中加入甲基叔丁基醚萃取两次。合并有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至无馏分，得到2-三氟甲基苄醇，含量>99％，收率85％。
(2)向250mL四口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计、回流冷凝管)加入2-三氟甲基苄醇(88.1g，0.5mol)，然后升温至40℃，滴加氯化亚砜(595g，5.0mol)，滴加完毕后升温至90℃反应至无气体放出。保持T≤55-65℃/P≤0.09MPa减压蒸出剩余的SOCl2，然后在75～80℃/-0.085～-0.090MPa条件下进行减压精馏得到无色透明液体2-三氟甲基氯苄纯度>99％，收率92％。
(3)向250mL四口圆底烧瓶(机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗)中加入邻三氟甲基氯苄(97.3g，0.5mol)及20％发烟硫酸(583.8g，SO3，1.5mol)，然后降温至-10℃。保持反应温度-10℃滴加发烟硝酸(39.8g，0.6mol)。滴完后保持反应温度0℃反应。反应结束后将反应液用二氯甲烷萃取两次，合并有机相用6.5％的碳酸氢钠水溶液调节pH为7～8，再用水洗涤。保持40-55℃/-0.09MPa下将有机相浓缩至无馏分，得到淡黄色液体2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯，收率88％。
(4)向1000mL高压釜中(机械搅拌、温度计)中加入2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯(119.8g，0.5mol)，异丙醇(360g)，雷尼镍(24g,20wt％)和二异丙基乙胺(77.4g，0.6mol)，升温至80℃，然后充氢气至4.0MPa，开始反应。反应结束氮气置换开釜过滤。保持T≤50℃P≤-0.09MPa将滤液减压浓缩至无馏分。釜残用乙酸乙酯和水分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗洗涤，保持T≤50℃/P≤-0.09MPa将有机相浓缩至无馏分，再在70-75℃/-0.095MPa下减压精馏得到无色至淡黄色液体2-甲基-5-氨基三氟甲苯，收率56％，其结构表征如以下数据所示：
2-甲基-5-氨基三氟甲苯产物结构确证：1H-NMR(400MHz,DMSO)σ：5.28ppm(s,2H,N-H2)；6.71-6.74(d,1H)；6.98-7.0ppm(d,1H)；6.91-6.92ppm(s,1H)；2.23-2.24ppm(s,3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-三氟甲基苯甲醛与还原剂进行还原反应，得到2-三氟甲基苄醇；
(2)将所述步骤(1)得到的2-三氟甲基苄醇经氯化亚砜氯化，得到2-三氟甲基氯苄；
(3)将所述步骤(2)得到的2-三氟甲基氯苄在硫酸的作用下经硝酸硝化，得到2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯；
(4)将所述步骤(3)得到的2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯在催化剂的作用下加氢还原，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原反应的温度为0～50℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原剂为硼氢化物。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原剂与2-三氟甲基苯甲醛的摩尔比为0.25～3:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的氯化的温度为10～90℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氯化亚砜氯与2-三氟甲基苄醇的摩尔比为1.0～10:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中硝化的温度为-10～40℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中硝酸的浓度为50～99wt％，所述硝酸的体积与2-三氟甲基氯苄的摩尔数比为67～200ml:1mol。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中加氢还原的温度为0～80℃，所述加氢还原的压力为0.1～5.0MPa。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的催化剂为雷尼镍或钯金属含量为3～10％钯碳；所述催化剂的质量为2-氯甲基-5-硝基三氟甲苯重量的0.1～100％。
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