CN106458913A - 抗糖尿病的三环化合物 - Google Patents

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Abstract

新颖的结构式(I)的化合物及其药学上可接受的盐是G‑蛋白偶联受体40 (GPR40)的激动剂，并可以用于治疗、预防和抑制由G‑蛋白偶联受体40介导的疾病。本发明的化合物可用于治疗II型糖尿病和经常与该疾病有关的病症，包括肥胖和脂质障碍，诸如混合的或糖尿病性的血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

Description

抗糖尿病的三环化合物
发明背景
糖尿病是一种源自多诱发因素并且特征在于空腹状态下或在口服葡萄糖耐量试验期间施用葡萄糖之后血糖水平升高（高血糖症）的疾病。存在糖尿病的两种普遍公认形式。在I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者几乎不产生或根本不产生胰岛素，即调节葡萄糖利用的激素。在II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，在身体中仍然产生胰岛素，但是患者在胰岛素敏感的肌肉、肝脏和脂肪组织中的刺激葡萄糖和脂类代谢中具有对胰岛素作用的抗性。II型糖尿病患者经常具有正常水平的胰岛素，并可能具有高胰岛素血症（升高的血浆胰岛素水平），因为它们通过分泌增加的量的胰岛素来补偿降低的胰岛素有效性。对胰岛素的应答性的这种缺少导致不足够的胰岛素介导的葡萄糖在肌肉中的摄取活化、氧化和贮存、以及不足够的胰岛素介导的脂肪组织中脂解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的抑制。
持久的或失控的高血糖症与增加的和过早的发病率和死亡率相关。异常的葡萄糖体内稳态直接地和间接地与肥胖、高血压和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化、以及其它代谢和血液动力学疾病相关。患有II型糖尿病的患者具有显著增加的大血管和微血管并发症的风险，所述大血管和微血管并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾脏疾病、神经病和视网膜病变。因此，葡萄糖体内稳态、脂类代谢、肥胖和高血压的治疗控制在糖尿病的临床管理和治疗中极为重要。
患有胰岛素抗性的患者经常具有代谢综合征(如在Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluationand Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III,or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670中所定义)。患有代谢综合征的患者具有增加的发展成与II型糖尿病一起发生的大血管和微血管并发症（诸如动脉粥样硬化和冠心病）的风险。
存在II型糖尿病的几种可用的治疗。体育锻炼和卡路里的饮食摄入的减少是推荐的II型糖尿病和与胰岛素抗性相关的前驱糖尿病病症的一线治疗，但是顺应性通常较差。用于糖尿病的药理学治疗主要聚焦于三个病理生理学区域：(1)肝葡萄糖生成(双胍类，诸如苯乙双胍和二甲双胍)，(2)胰岛素抗性(PPAR激动剂，诸如罗格列酮、曲格列酮、engliazone、巴格列酮和吡格列酮)，(3)胰岛素分泌(磺酰脲类，诸如甲苯磺丁脲、格列吡嗪和格列美脲（glimipiride）)；(4)肠降血糖素激素模拟物(GLP-1衍生物和类似物，诸如艾塞那肽、利拉糖肽、 杜拉鲁肽（dulaglutide）、司美鲁肽、利司那肽、阿比鲁肽和他泊鲁肽)；和(5)肠降血糖素激素降解的抑制剂(DPP-4抑制剂，诸如西格列汀、阿格列汀、维格列汀、利格列汀、地格列汀和沙格列汀)。
两种最熟知的双胍类，苯乙双胍和二甲双胍，会造成高血糖症的一些修正，但是还可以诱导乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。PPARγ激动剂，诸如罗格列酮和吡格列酮，在减少血糖和血红蛋白A1C方面适度有效。但是，当前销售的格列酮类不会极大地改善脂类代谢，且可能对血脂谱具有不利影响。胰岛素促分泌剂诸如磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪和格列美脲)的施用可以导致低血糖症；因此必须小心地控制它们的施用。
存在对由葡萄糖依赖性的胰岛素分泌控制的基于胰岛的胰岛素分泌的更新关注。该方案具有用于稳定和恢复β细胞功能的潜能。已经鉴别出几种孤儿G-蛋白偶联受体(GPCR)，其优先在β-细胞中表达并参与葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)。GPR40是在人类（和啮齿类）胰岛中以及在分泌胰岛素的细胞系中高度表达的细胞表面GPCR。最近已经将几种天然存在的中链至长链脂肪酸(FA)以及合成的化合物（包括PPARγ激动剂的噻唑烷二酮类的几个成员）鉴别为GPR40的配体[Itoh, Y. 等人, Nature, 422: 173 (2003)；Briscoe, C.P. 等人, J. Biol. Chem., 278: 11303 (2003)；Kotarsky, K. 等人,Biochem. Biophys. Res. Comm., 301: 406 (2003)]。在高血糖病症下，GPR40激动剂能够增加胰岛素从胰岛细胞的释放。该应答的特异性由示出siRNA对GPR40活性的抑制会减弱FA诱导的GSIS放大的结果表明。这些发现指示，除了被认为促进胰岛素释放的FA的脂质衍生物的细胞内产生之外，FA（和其它合成的GPR40激动剂）也可以在介导FA诱导的胰岛素分泌中充当结合至GPR40的细胞外配体。GPR40作为用于治疗II型糖尿病的目标存在几个潜在优点。首先，由于GPR40介导的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，几乎不存在或根本不存在低血糖症的风险。第二，GPR40的有限的组织分布（主要在胰岛中）提示存在与其它组织中的GPR40活性相关的副作用的较少机会。第三，在胰岛中有活性的GPR40激动剂可能具有恢复或保留胰岛功能的潜能。这将是有利的，因为长期糖尿病治疗经常导致胰岛活性的逐渐减少，在长期治疗之后，经常需要采用每日胰岛素注射来治疗II型糖尿病患者。通过恢复或保留胰岛功能，GPR40激动剂可以延迟或预防II型糖尿病患者中的胰岛功能的减少和丧失。
为G-蛋白偶联受体40 (GPR40)的激动剂的化合物可以用于通过改善葡萄糖和脂类代谢和通过降低体重来治疗II型糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、癌症和代谢综合征、以及心血管疾病，诸如心肌梗塞和中风。需要具有适合用作人药物的药代动力学和药效动力学性能的有效GPR40激动剂。
G-蛋白偶联受体40 (GPR40)激动剂公开在WO 2007/136572、WO 2007/136573、WO2009/058237、WO 2006/083612、WO 2006/083781、WO 2010/085522、WO 2010/085525、WO2010/085528、WO 2010/091176、WO 2004/041266、EP 2004/1630152、WO 2004/022551、WO2005/051890、WO 2005/051373、EP 2004/1698624、WO 2005/086661、WO 2007/213364、WO2005/063729、WO 2005/087710、WO 2006/127503、WO 2007/1013689、WO 2006/038738、WO2007/033002、WO 2007/106469、WO 2007/123225、WO 2008/001931、WO 2008/030520、WO2008/030618、WO 2008/054674、WO 2008/054675、WO 2008/066097、WO 2008/130514、WO2009/048527、WO 2009/058237、WO 2009/111056、WO 2010/004347、WO y2010/045258、WO2010/085522、WO 2010/085525、WO 2010/085528、WO 2010/091176、WO 2010/143733、WO2012/0004187、WO 2012/072691、WO 2013/122028、WO2013/122029、WO2014/022528和GB2498976中。
GPR40激动剂还公开在Walsh等人, Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters (2011), 21(11), 3390-3394；Zhou等人, Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters (2010), 20(3), 1298-1301；Tan等人, Diabetes (2008), 57(8), 2211-2219；Houze等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2012), 22(2), 1267-1270；Brown等人, ACS Medicinal Chemistry Letters (2012), 3(9), 726-730；Lin等人,PloS One (2011), 6(11), e27270；Lou等人, PloS One (2012), 7(10), e46300；Lin等人, Molecular Pharmacology (2012), 82(5), 843-859；Yang, Lihu, Abstracts ofPapers, 239th ACS Meeting, San Francisco, CA, USA March 21-25, 2010 MEDI-313；和Houze等人, Abstracts of Papers, 243rd ACS National Meeting & Exposition,San Diego, CA, USA March 25-29, 2012, MEDI-265中。
发明概述
本发明涉及新颖的结构式I的取代的化合物：
及其药学上可接受的盐。结构式I的化合物及其实施方案为G-蛋白偶联受体40(GPR40)的激动剂并可以用于治疗、预防和抑制由G-蛋白偶联受体40的激动介导的疾病、障碍和病症，诸如II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、血脂异常、脂质障碍、肥胖、高血压、代谢综合征和动脉粥样硬化。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。本发明还涉及通过施用本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防有此需要的对象中的可能响应于G-蛋白偶联受体40的激动的障碍、疾病和病症的方法。本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗可能响应于G-蛋白偶联受体40的激动的疾病、障碍和病症。本发明还涉及通过与治疗有效量的可用于治疗疾病、障碍和病症的另一种试剂的组合地施用本发明的化合物来治疗这些疾病、障碍和病症。本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法。
发明详述
本发明涉及新颖的结构式II的化合物:
或其药学上可接受的盐；其中
X选自：
(1) 氧，和
(2) NR7；
T选自：CH、N和N-氧化物；
U选自：CH、N和N-氧化物；
V选自：CH、N和N-氧化物；
W选自：CH、N和N-氧化物，
前提条件是，T、U、V和W中的不超过2个是N或N-氧化物；
A选自：
(1) 二环芳基环，和
(2) 二环杂芳基环，
其中每个二环芳基环和二环杂芳基环是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环、或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代；
B选自：
(1) C1-6烷基，
(2) 芳基，
(3) 芳基-O-，
(4) C3-6环烷基-，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) C3-6环烷基-C1-10烷基-O-，
(7) C2-5环杂烷基-，
(8) C3-6环杂烷基-C1-10烷基-，
(9) C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-，
(10) 杂芳基，
(11) 杂芳基-O-，
(12) 芳基-C1-10烷基-，和
(13) 杂芳基-C1-10烷基-；
其中B是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代；
每个R1独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -CN，
(5) -C1-6烷基，和
(6) -C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代；
R2选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，和
(3) -C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自Rj的取代基取代；
每个R3独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -C1-6烷基，
(5) -C2-6烯基，
(6) -C2-6炔基，
(7) -C3-6环烷基，和
(8) -C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
每个R4独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -C1-6烷基，
(5) -C2-6烯基，
(6) -C2-6炔基，
(7) -C3-6环烷基，和
(8) -C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
R5选自：
(1) 氢，
(2) -C1-3烷基，和
(3) 卤素；
R6选自：
(1) 氢，
(2) -C1-3烷基，和
(3) 卤素，或
R5和R6可以一起形成氧代；
R7选自：
(1) 氢，
(2) -C(O)Re，和
(3) -C1-10烷基，
其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个R8选自：
(1) 氢，
(2) -C(O)Re，和
(3) -C1-10烷基，
其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个R9选自：
(1) 氢，和
(2) -C1-6烷基，
其中-C1-6烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个Ra独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -O-C1-6烷基，
(3) 卤素，
(4) 氧代，
(5) -ORe，
(6) -N(Rc)S(O)mRe，
(7) -S(O)mRe，
(8) -S(O)mNRcRd，
(9) -NRcRd，
(10) -C(O)Re，
(11) -OC(O)Re，
(12) -CO2Re，
(13) -CN，
(14) -C(O)NRcRd，
(15) -N(Rc)C(O)Re，
(16) -N(Rc)C(O)ORe，
(17) -N(Rc)C(O)NRcRd，
(18) -CF3，
(19) -OCF3，
(20) -OCHF2，
(21) -(CH2)p-C3-6环烷基，
(22) -(CH2)p-C2-10环杂烷基，
(23) -(CH2)p-芳基，和
(24) -(CH2)p-杂芳基，
其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代；
每个Rb独立地选自：
(1) -C1-10烷基，
(2) -O-C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) 卤素，
(5) -OH，
(6) -OC2-10烯基，
(7) -O(CH2)pOC1-10烷基，
(8) -O(CH2)pC3-6环烷基，
(9) -O(CH2)pC2-10环杂烷基，
(10) -O(CH2)p-芳基，
(11) -O(CH2)p-杂芳基，
(12) -N(Rc)S(O)mRe，
(13) -S(O)mRe，
(14) -O(CH2)p-S(O)mRe，
(15) -S(O)mNRcRd，
(16) -NRcRd，
(17) -C(O)Re，
(18) -OC(O)Re，
(19) -CO2Re，
(20) -CN，
(21) -C(O)NRcRd，
(22) -N(Rc)C(O)Re，
(23) -N(Rc)C(O)ORe，
(24) -N(Rc)C(O)NRcRd，
(25) -O(CH2)pO-C3-6环烷基，
(26) -O(CH2)pO-C2-10环杂烷基，
(27) -CF3，
(28) -OCF3，
(29) -OCHF2，
(30) -(CH2)p-C3-6环烷基，
(31) -(CH2)p-C2-10环杂烷基，
(32) -(CH2)p-芳基，和
(33) -(CH2)p-杂芳基，
其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代；
每个Rc和Rd独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) -C3-6环烷基，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) -C2-6环杂烷基，
(7) C2-6环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) 芳基-C1-10烷基-，和
(11) 杂芳基-C1-10烷基-，或
Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成4-7元环杂烷基环，所述环含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外杂原子，且其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代；
每个Re独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) -C3-6环烷基，
(5) -C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) -C2-5环杂烷基，
(7) -C2-5环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) 芳基-C1-10烷基-和
(11) 杂芳基-C1-10烷基-，
其中每个Re是未被取代的或被1-3个选自Rh的取代基取代；
每个Rf选自：
(1)卤素，
(2)-C1-10烷基，
(3)-OH，
(4)-OC1-6烷基，
(5)-S(O)m-C1-4烷基，
(6) -CN，
(7)-CF3，
(8)-OCHF2，和
(9)-OCF3，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代；
每个Rg选自：
(1)氢，
(2)-C(O)Re，和
(3)-C1-10烷基，
其中烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个Rh选自：
(1)卤素，
(2)-C1-10烷基，
(3)-OH，
(4)-O-C1-4烷基，
(5)-S(O)m-C1-4烷基，
(6)-CN，
(7)-CF3，
(8)-OCHF2，和
(9)-OCF3，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代；
Ri独立地选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-ORe，
(3)-N(Rc)S(O)mRe，
(4)卤素，
(5)-S(O)mRe，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Re，
(9)-OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
Rj独立地选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-ORe，
(3)-N(Rc)S(O)mRe，
(4)卤素，
(5)-S(O)mRe，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Re，
(9)-OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
每个Rk独立地选自：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-OH，
(4)氧代，
(5)-OC1-6烷基，
(6)-SO2-C1-6烷基，
(7)-C1-6烷基-SO2C1-6烷基，
(8)-CN，
(9)-CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-NH2，
(13)-NHSO2C1-6烷基，
(14)-NHC(O)C1-6烷基，
(15)=N(OCH3)，
(16) -P(O)(OH)2，和
(17)-P(O)(OC1-6烷基)2，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
RL选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)卤素，
(3)-ORe，
(4)-N(Rc)S(O)mRe，
(5)-S(O)mRe，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Re，
(9)-OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
每个Rm独立地选自：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-OH，
(4)氧代，
(5)-OC1-6烷基，
(6)-SO2-C1-6烷基，
(7)-C1-6烷基-SO2C1-6烷基，
(8)-CN，
(9)-CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-NH2，
(13)-NHSO2C1-6烷基，
(14)-NHC(O)C1-6烷基，
(15)=N(OCH3)，
(16)-P(O)(OH)2，和
(17)-P(O)(OC1-6烷基)2，
其中每个C1-10烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
n独立地是0、1、2或3；
每个m独立地是0、1或2；
每个p独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且
q独立地选自1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明涉及新颖的结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
X选自：
(1)氧，和
(2)NR7；
T选自：CH、N和N-氧化物；
U选自：CH、N和N-氧化物；
V选自：CH、N和N-氧化物；
W选自：CH、N和N-氧化物，
前提条件是，T、U、V和W中的不超过2个是N或N-氧化物；
A选自：
(1)二环芳基环，和
(2)二环杂芳基环，
其中每个二环芳基环和二环杂芳基环是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环、或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代；
B选自：
(1)芳基，
(2)芳基-O-，
(3)C3-6环烷基-，
(4)C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(5)C3-6环烷基-C1-10烷基-O-，
(6)C2-5环杂烷基-，
(7)C3-6环杂烷基-C1-10烷基-，
(8)C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-，
(9)杂芳基，
(10)杂芳基-O-，
(11)芳基-C1-10烷基-和
(12)杂芳基-C1-10烷基-；
其中B是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代；
每个R1独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(1)-ORe，
(2)-CN，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代；
R2选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自Rj的取代基取代；
每个R3独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-ORe，
(4)-C1-6烷基，
(5)-C2-6烯基，
(6)-C2-6炔基，
(7)-C3-6环烷基，和
(8)-C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
每个R4独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-ORe，
(4)-C1-6烷基，
(5)-C2-6烯基，
(6)-C2-6炔基，
(7)-C3-6环烷基，和
(8)-C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
R5选自：
(1)氢，
(2)-C1-3烷基，和
(3)卤素；
R6选自：
(1)氢，
(2)-C1-3烷基，和
(3)卤素，或
R5和R6可以一起形成氧代；
R7选自：
(1)氢，
(2)-C(O)Re，和
(3)-C1-10烷基，
其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个R8选自：
(1)氢，
(2)-C(O)Re，和
(3)-C1-10烷基，
其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个Ra独立地选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-O-C1-6烷基，
(3)卤素，
(4)氧代，
(5)-ORe，
(6)-N(Rc)S(O)mRe，
(7)-S(O)mRe，
(8)-S(O)mNRcRd，
(9)-NRcRd，
(10)-C(O)Re，
(11)-OC(O)Re，
(12)-CO2Re，
(13)-CN，
(14)-C(O)NRcRd，
(15)-N(Rc)C(O)Re，
(16)-N(Rc)C(O)ORe，
(17)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(18)-CF3，
(19)-OCF3，
(20)-OCHF2，
(21)-(CH2)p-C3-6环烷基，
(22)-(CH2)p-C2-10环杂烷基，
(23)-(CH2)p-芳基，和
(24)-(CH2)p-杂芳基，
其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代；
每个Rb独立地选自：
(1)-C1-10烷基，
(2)-O-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)卤素，
(5)-OH，
(6)-OC2-10烯基，
(7)-O(CH2)pOC1-10烷基，
(8)-O(CH2)pC3-6环烷基，
(9)-O(CH2)pC2-10环杂烷基，
(10)-O(CH2)p-芳基，
(11)-O(CH2)p-杂芳基，
(12)-N(Rc)S(O)mRe，
(13)-S(O)mRe，
(14)-O(CH2)p-S(O)mRe，
(15)-S(O)mNRcRd，
(16)-NRcRd，
(17)-C(O)Re，
(18)-OC(O)Re，
(19)-CO2Re，
(20)-CN，
(21)-C(O)NRcRd，
(22)-N(Rc)C(O)Re，
(23)-N(Rc)C(O)ORe，
(24)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(25)-O(CH2)pO-C3-6环烷基，
(26)-O(CH2)pO-C2-10环杂烷基，
(27)-CF3，
(28)-OCF3，
(29)-OCHF2，
(30)-(CH2)p-C3-6环烷基，
(31)-(CH2)p-C2-10环杂烷基，
(32)-(CH2)p-芳基，和
(33)-(CH2)p-杂芳基，
其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代；
每个Rc和Rd独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)C2-6环杂烷基-C1-10烷基-，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-，和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，或
Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成4-7元环杂烷基环，所述环含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外杂原子，且其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代；
每个Re独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6)-C2-5环杂烷基，
(7)-C2-5环杂烷基-C1-10烷基-，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，
其中每个Re是未被取代的或被1-3个选自Rh的取代基取代；
每个Rf选自：
(1)卤素，
(2)-C1-10烷基，
(3)-OH，
(4)-OC1-6烷基，
(5)-S(O)m-C1-4烷基，
(6)-CN，
(7)-CF3，
(8)-OCHF2，和
(9)-OCF3，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代；
每个Rg选自：
(1)氢，
(2)-C(O)Re，和
(3)-C1-10烷基，
其中烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个Rh选自：
(1)卤素，
(2)-C1-10烷基，
(3)-OH，
(4)-O-C1-4烷基，
(5)-S(O)m-C1-4烷基，
(6)-CN，
(7)-CF3，
(8)-OCHF2，和
(9)-OCF3，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代；
Ri独立地选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-ORe，
(3)-N(Rc)S(O)mRe，
(4)卤素，
(5)-S(O)mRe，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Re，
(9)-OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
Rj独立地选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-ORe，
(3)-N(Rc)S(O)mRe，
(4)卤素，
(5)-S(O)mRe，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Re，
(9)-OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
每个Rk独立地选自：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-OH，
(4)氧代，
(5)-OC1-6烷基，
(6)-SO2-C1-6烷基，
(7)-C1-6烷基-SO2C1-6烷基，
(8)-CN，
(9)-CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-NH2，
(13)-NHSO2C1-6烷基，
(14)-NHC(O)C1-6烷基，
(15)=N(OCH3)，
(16)-P(O)(OH)2，和
(17)-P(O)(OC1-6烷基)2，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
RL选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)卤素，
(3)-ORe，
(4)-N(Rc)S(O)mRe，
(5)-S(O)mRe，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Re，
(9)-OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
每个Rm独立地选自：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-OH，
(4)氧代，
(5)-OC1-6烷基，
(6)-SO2-C1-6烷基，
(7)-C1-6烷基-SO2C1-6烷基，
(8)-CN，
(9)-CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-NH2，
(13)-NHSO2C1-6烷基，
(14)-NHC(O)C1-6烷基，
(15)=N(OCH3)，
(16)-P(O)(OH)2，和
(17)-P(O)(OC1-6烷基)2，
其中每个C1-10烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
n独立地是0、1、2或3；
每个m独立地是0、1或2；
每个p独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且
q独立地选自1、2或3。
本发明具有下面总结的众多实施方案。本发明包括如显示的化合物，且也包括所述化合物的各非对映异构体、对映异构体和差向异构体、以及它们的非对映异构体和/或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。
在本发明的一个实施方案中，X是氧。在本发明的另一个实施方案中，X是NR7。在该实施方案的一类中，X是NH。
在本发明的另一个实施方案中，T选自：CH和N；U选自：CH和N；V选自：CH和N；且W选自：CH和N，前提条件是，T、U、V和W中的一个或两个是N。在本发明的另一个实施方案中，T选自：CH和N；U选自：CH和N；V选自：CH和N；且W选自：CH和N，前提条件是，T、U、V和W中的一个或零个是N。在本发明的另一个实施方案中，T选自：CH和N；U选自：CH和N；V选自：CH和N；且W选自：CH和N，前提条件是，T、U、V和W中的一个是N。在本发明的另一个实施方案中，T选自：CH和N；U选自：CH和N；V选自：CH和N；且W选自：CH和N，前提条件是，T、U、V和W中的两个是N。
在本发明的另一个实施方案中，T是CH，U是CH；V是N或N-氧化物；且W是CH。在该实施方案的一类中，T是CH，U是CH；V是N；且W是CH。在本发明的另一个实施方案中，T选自：CH、N和N-氧化物。在该实施方案的一类中，T选自：CH和N。在该实施方案的另一类中，T是CH。在该实施方案的另一类中，T是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类中，T是N。
在本发明的另一个实施方案中，U选自：CH、N和N-氧化物。在该实施方案的一类中，U选自：CH和N。在该实施方案的另一类中，U是CH。在该实施方案的另一类中，U是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类中，U是N。
在本发明的另一个实施方案中，V选自：CH、N和N-氧化物。在该实施方案的一类中，V选自：CH和N。在该实施方案的另一类中，V是CH。在该实施方案的另一类中，V是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类中，V是N。
在本发明的另一个实施方案中，W选自：CH、N和N-氧化物。在该实施方案的一类中，W选自：CH和N。在该实施方案的另一类中，W是CH。在该实施方案的另一类中，W是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类中，W是N。
在本发明的另一个实施方案中，T是CH，U是CH，V是N或N-氧化物，且W是CH。在该实施方案的一类中，T是CH，U是CH，V是N，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是CH，V是N或N-氧化物，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是CH，V是N，且W是CH。在该实施方案的另一类中，U是CH，V是N或N-氧化物，且W是CH。在该实施方案的另一类中，U是CH，V是N，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是CH，U是CH，且V是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类中，T是CH，U是CH，且V是N。
在本发明的另一个实施方案中，T是CH，U是N或N-氧化物，V是CH，且W是CH。在该实施方案的一类中，T是CH，U是N，V是CH，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是CH，U是N或N-氧化物，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是CH，U是N，且W是CH。在该实施方案的另一类中，U是N或N-氧化物，V是CH，且W是CH。在该实施方案的另一类中，U是N，V是CH，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是CH，U是N或N-氧化物，且V是CH。在该实施方案的另一类中，T是CH，U是N，且V是CH。
在本发明的另一个实施方案中，T是N或N-氧化物，U是CH，V是CH，且W是CH。在该实施方案的一类中，T是N，U是CH，V是CH，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是N或N-氧化物，V是CH，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是N，V是CH，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是N或N-氧化物，U是CH，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是N，U是CH，且W是CH。在该实施方案的另一类中，T是N或N-氧化物，U是CH，且V是CH。在该实施方案的另一类中，T是N，U是CH，且V是CH。
在本发明的另一个实施方案中，T是CH，U是CH，V是CH，且W是N或N-氧化物。在该实施方案的一类中，T是CH，U是CH，V是CH，且W是N。在该实施方案的另一类中，T是CH，V是CH，且W是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类中，T是CH，V是CH，且W是N。在该实施方案的另一类中，T是CH，U是CH，且W是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类中，T是CH，U是CH，且W是N。在该实施方案的另一类中，U是CH，V是CH，且W是N或N-氧化物。在该实施方案的另一类中，U是CH，V是CH，且W是N。
在本发明的另一个实施方案中，A是二环芳基环，其中每个二环芳基环是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环、或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，A是二环杂芳基环，
其中每个二环杂芳基环是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环、或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该实施方案的一类中，A是未被取代的或被1-4个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基环和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。
在该实施方案的另一类中，A是未被取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基环和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该实施方案的另一类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环烷基环和3-6元环杂烷基环选自：环丙基、环丁基、氧杂环丁烷和二噁烷。在该类的一个亚类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环烷基环和3-6元环杂烷基环选自：环丙基、环丁基、氧杂环丁烷和1,3-二噁烷。在该实施方案的另一类中，A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环，且其中每个3-6元环烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该类的一个亚类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环烷基环选自：环丙基和环丁基。在该实施方案的另一类中，A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该类的一个亚类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环杂烷基环选自：氧杂环丁烷和二噁烷。在该类的另一个亚类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环杂烷基环选自：氧杂环丁烷和1,3-二噁烷。
在本发明的另一个实施方案中，A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基环和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在另一类中，A是未被取代的或被1-4个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基环和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在另一类中，A是未被取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基环和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该实施方案的另一类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环烷基环和3-6元环杂烷基环选自：环丙基、环丁基、氧杂环丁烷和二噁烷。在该类的亚类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环烷基环和3-6元环杂烷基环选自：环丙基、环丁基、氧杂环丁烷和1,3-二噁烷。在该实施方案的另一类中，A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环，且其中每个3-6元环烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该类的一个亚类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环烷基环选自：环丙基和环丁基。在该实施方案的另一类中，A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该类的一个亚类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环杂烷基环选自：氧杂环丁烷和二噁烷。
在本发明的另一个实施方案中，A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环，所述环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该实施方案的一类中，A是未被取代的或被1-4个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环，所述环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该实施方案的另一类中，A是未被取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环，所述环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。在该实施方案的另一类中，由A上的两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起形成的3-6元环烷基环选自：环丙基和环丁基。
在本发明的另一个实施方案中，A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，A键合至被R3和R4取代的碳，或当n是0时，A键合至X。
在本发明的另一个实施方案中，B选自：芳基、芳基-O-、C3-6环烷基-、C3-6环烷基-C1-10烷基-、C3-6环烷基-C1-10烷基-O-、C2-5环杂烷基-、杂芳基、杂芳基-O-、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-；其中B是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，B选自：芳基、芳基-O-、杂芳基、杂芳基-O-、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-；其中B是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，B选自：芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-；其中B是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，B选自：芳基和杂芳基，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的一类中，B选自：苯基、吡啶和苯并咪唑，其中每个苯基、吡啶和苯并咪唑是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，B选自：苯基和吡啶，其中每个苯基和吡啶是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，B是未被取代的或被1-5个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，B是未被取代的或被1-4个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，B是未被取代的或被1-3个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一类中，B是未被取代的或被1-2个选自Rb的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：氢、卤素、-ORe、-CN和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：氢、卤素、-CN和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：氢、卤素和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R1独立地选自：氢、卤素和-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：氢和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R1独立地选自：氢和-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R1是卤素。在本发明的另一个实施方案中，每个R1是-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个R1是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自：氢和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自Rj的取代基取代。在该实施方案的一类中，R2选自：氢和-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R2是-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自Rj的取代基取代。在该实施方案的一类中，R2是-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R2是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个R3独立地选自：氢、卤素、-ORe、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，其中每个烷基、烯基和炔基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R3独立地选自：氢、卤素、-ORe、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。在本发明的另一个实施方案中，每个R3独立地选自：氢、卤素、-ORe和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R3独立地选自：氢、卤素、-ORe和-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R3独立地选自：氢、卤素和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R3独立地选自：氢、卤素和-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R3独立地选自：氢和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R3独立地选自：氢和-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R3是-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R3是-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R3是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个R4独立地选自：氢、卤素、-ORe、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，其中每个烷基、烯基和炔基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R4独立地选自：氢、卤素、-ORe、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R4独立地选自：氢、卤素、-ORe和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R4独立地选自：氢、卤素、-ORe和-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R4独立地选自：氢、卤素和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R4独立地选自：氢、卤素和-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R4独立地选自：氢和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R4独立地选自：氢和-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R4是-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个R4是-C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R4是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R5选自：氢和卤素。在该实施方案的一类中，R5选自：氢和F。在本发明的另一个实施方案中，R5是卤素。在该实施方案的一类中，R5是F。在本发明的另一个实施方案中，R5是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自：氢、-C1-3烷基，和卤素。在本发明的另一个实施方案中，R6选自：氢和卤素。在该实施方案的一类中，R6选自：氢和F。在本发明的另一个实施方案中，R6是卤素。在该实施方案的一类中，R6是F。在本发明的另一个实施方案中，R6是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自：氢和-C1-10烷基，其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代。在该实施方案的一类中，R7选自：氢和-C1-10烷基。在本发明的另一个实施方案中，R7是-C1-10烷基，其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代。在该实施方案的一类中，R7是-C1-10烷基。在本发明的另一个实施方案中，R7是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个R8选自：氢和-C1-10烷基，其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代。在该实施方案的一类中，每个R8选自：氢和-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R8是-C1-10烷基，其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代。在该实施方案的一类中，每个R8是-C1-10烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R8是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个R9是-C1-6烷基，其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代。在该实施方案的一类中，每个R9是-C1-6烷基。在该实施方案的一类中，每个R9是-CH3。在本发明的另一个实施方案中，R9是-CH3或氢。在本发明的另一个实施方案中，每个R9是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、氧代、-ORe、-CO2Re、-(CH2)p-C3-6环烷基、-(CH2)p-C2-5环杂烷基、-(CH2)p-芳基和-(CH2)p-杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、氧代、-ORe、-CO2Re、-C3-6环烷基、-C2-5环杂烷基、芳基和杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、氧代、-ORe、-CO2Re、-(CH2)p-C3-6环烷基、-(CH2)p-芳基和-(CH2)p-杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在本发明的该实施方案的一类中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、氧代、-ORe、-CO2Re、-C3-6环烷基、-芳基和-杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、卤素、氧代、-ORe、-CO2Re、-(CH2)p-C3-6环烷基、-(CH2)p-芳基和-(CH2)p-杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、卤素、氧代、-ORe、-CO2Re、-C3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Ra独立地选自：-CH3、F、Br、氧代、-OH、-CO2C(CH3)3、环丙基、苯基和吡唑，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、卤素、-(CH2)p-芳基和-(CH2)p-杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Ra独立地选自：-CH3、F、Br、苯基和吡唑，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、-(CH2)p-芳基和-(CH2)p-杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Ra独立地选自：-C1-6烷基、芳基和杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Ra独立地选自：-CH3、苯基和吡唑，其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rb独立地选自：-C1-10烷基、-O-C1-10烷基、-C2-10烯基、卤素、-OH、-OC2-10烯基、-O(CH2)pOC1-10烷基、-N(Rc)S(O)mRe、-S(O)mRe、-O(CH2)p-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re、-CO2Re、-CN、-C(O)NRcRd、-N(Rc)C(O)Re、-N(Rc)C(O)ORe、-N(Rc)C(O)NRcRd、-CF3、-OCF3和-OCHF2，其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rb独立地选自：-C1-10烷基、-O-C1-10烷基、卤素、-OH、-N(Rc)S(O)mRe、-S(O)mRe、-O(CH2)p-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re、-CO2Re、-CN、-C(O)NRcRd、-N(Rc)C(O)Re、-N(Rc)C(O)ORe、-N(Rc)C(O)NRcRd、-CF3、-OCF3和-OCHF2，其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rb独立地选自：-C1-10烷基、-O-C1-10烷基、卤素、-OH、-N(Rc)S(O)mRe、-S(O)mRe、-O(CH2)p-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re、-CO2Re、-CN、-CF3、-OCF3和-OCHF2，其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rb独立地选自：-C1-10烷基、-O-C1-10烷基、卤素、-OH、-S(O)mRe、-O(CH2)p-S(O)mRe、-CN、-CF3、-OCF3和-OCHF2，其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rb独立地选自：-C1-10烷基、-O-C1-10烷基、卤素、-OH、-S(O)mRe、-O(CH2)p-S(O)mRe和-CF3，其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代。在本发明的该实施方案的一类中，每个Rb独立地选自：-CH3、-OCH3、-O(CH2)2C(CH3)2CH3、-O(CH2)2C(CH3)3、-O(CH2)2C(CH3)2OH、-O-CH2(CH3)C(CH3)2OH、F、Cl、-OH、-SO2CH3、-O(CH2)3-SO2CH3和-CF3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rb独立地选自：-O-C1-10烷基和-CF3，其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rb独立地选自：-OCH3和-CF3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc和Rd独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-10烷基-、-C2-6环杂烷基、C2-6环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc和Rd独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基，其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc和Rd独立地选自：氢、-C1-10烷基和-C2-10烯基，其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rc和Rd独立地选自：氢和-C1-10烷基，其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rc和Rd是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc和Rd独立地选自：-C1-10烷基，其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rc和Rd独立地选自：-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-10烷基-、-C2-6环杂烷基、C2-6环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中每个Rc是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基，其中每个Rc是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rc独立地选自：氢、-C1-10烷基和-C2-10烯基，其中每个Rc是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc独立地选自：氢和-C1-10烷基，其中每个Rc是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc独立地选自：-C1-10烷基，其中每个Rc是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rc独立地选自：-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rd独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-10烷基-、-C2-6环杂烷基、C2-6环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中每个Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rd独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基，其中每个Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rd独立地选自：氢、-C1-10烷基和-C2-10烯基，其中每个Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rd独立地选自：氢和-C1-10烷基，其中每个Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rd是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rd独立地选自：-C1-10烷基，其中每个Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rd独立地选自：-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Re独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、-C2-5环杂烷基、芳基和杂芳基，其中每个Re是未被取代的或被1-3个选自Rh的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Re独立地选自：氢、-C1-10烷基和-C2-10烯基，其中每个Re是未被取代的或被1-3个选自Rh的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Re独立地选自：氢和-C1-10烷基，其中每个Re是未被取代的或被1-3个选自Rh的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Re独立地选自：氢、-CH3和-C(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Re是-C1-10烷基，其中每个Re是未被取代的或被1-3个选自Rh的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Re是-C1-10烷基。在该类的一个亚类中，每个Re独立地选自：-CH3和-C(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Re是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rf选自：卤素、-C1-10烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rf选自：卤素、-C1-10烷基、-CN、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rf选自：卤素、-C1-10烷基和-CF3，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rf选自：卤素和-C1-10烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rf选自：卤素和-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rf选自：卤素。在本发明的另一个实施方案中，每个Rf是-C1-10烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rf是-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rg选自：氢和-C1-10烷基，其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rg选自：-C1-10烷基，其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代。在该实施方案的一类中，每个Rg选自：-C1-10烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个Rg是氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rh选自：卤素、-C1-10烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-CN、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个C1-10烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rh选自：卤素、-C1-10烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个C1-10烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rh选自：卤素和-C1-10烷基，其中每个C1-10烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rh选自：卤素和-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rh选自：-C1-10烷基，其中每个C1-10烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rh选自：-C1-10烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个Rh选自：卤素。
在本发明的另一个实施方案中，Ri选自：-C1-6烷基、卤素、-ORe、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re、-CO2Re、-CN、-CF3、-OCF3和-OCHF2。在本发明的另一个实施方案中，Ri选自：-C1-6烷基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3和-OCHF2。在本发明的另一个实施方案中，Ri选自：-C1-6烷基、卤素和-CF3。在该实施方案的一类中，Ri选自：卤素。在该实施方案的另一类中，Ri选自：-C1-6烷基。在该实施方案的另一类中，Ri是-CF3。
在本发明的另一个实施方案中，Rj选自：-C1-6烷基、卤素、-ORe、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re、-CO2Re、-CN、-CF3、-OCF3和-OCHF2。在本发明的另一个实施方案中，Rj选自：-C1-6烷基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3和-OCHF2。在本发明的另一个实施方案中，Rj选自：-C1-6烷基、卤素和-CF3。在该实施方案的一类中，Rj选自：卤素。在该实施方案的另一类中，Rj选自：-C1-6烷基。在该实施方案的另一类中，Rj是-CF3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rk独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OH、氧代、-OC1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-SO2C1-6烷基、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHSO2C1-6烷基和-NHC(O)C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rk独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3和-NH2，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rk独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-OH，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rk独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-OH，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素和氰基的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Rk独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-OH。在该实施方案的另一类中，每个Rk独立地选自：F、-CH3、-OCH3和-OH。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rk独立地选自：卤素、-C1-6烷基和-OH，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rk独立地选自：卤素、-C1-6烷基和-OH。在该实施方案的另一类中，每个Rk独立地选自：F、-CH3和-OH。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rk独立地选自：卤素和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rk独立地选自：卤素和-C1-6烷基。在该实施方案的另一类中，每个Rk独立地选自：F和-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rk独立地选自：-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rk独立地选自：-C1-6烷基。在该实施方案的另一类中，每个Rk是-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rk独立地选自：卤素。在该实施方案的另一类中，每个Rk是F。
在本发明的另一个实施方案中，RL选自：-C1-6烷基、卤素、-ORe、-N(Rc)S(O)mRe、-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re、-CO2Re、-CN、-C(O)NRcRd、-N(Rc)C(O)Re、-N(Rc)C(O)ORe、-N(Rc)C(O)NRcRd、-CF3、-OCF3和-OCHF2。
在本发明的另一个实施方案中，RL选自：-C1-6烷基、卤素、-ORe、-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-CO2Re、-CN、-CF3、-OCF3和-OCHF2。在本发明的另一个实施方案中，RL选自：-C1-6烷基、卤素、-ORe、-CN、-CF3、-OCF3和-OCHF2。
在本发明的另一个实施方案中，RL选自：-C1-6烷基、卤素、-ORe和-CF3。在本发明的另一个实施方案中，RL选自：-C1-6烷基、卤素和-CF3。在本发明的另一个实施方案中，RL选自：-C1-6烷基和卤素。在本发明的另一个实施方案中，RL选自：卤素。在本发明的另一个实施方案中，RL选自：-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rm独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OH、氧代、-OC1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-SO2C1-6烷基、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHSO2C1-6烷基和-NHC(O)C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rm独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3和-NH2，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个Rm独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-OH，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rm独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-OH，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素和氰基的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Rm独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-OH。在该实施方案的另一类中，每个Rm独立地选自：F、-CH3、-OCH3和-OH。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rm独立地选自：卤素、-C1-6烷基和-OH，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rm独立地选自：卤素、-C1-6烷基和-OH。在该实施方案的另一类中，每个Rm独立地选自：F、-CH3和-OH。在本发明的另一个实施方案中，每个Rm独立地选自：卤素和-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rm独立地选自：卤素和-C1-6烷基。在该实施方案的另一类中，每个Rm独立地选自：F和-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rm独立地选自：-C1-6烷基，其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rm独立地选自：-C1-6烷基。在该实施方案的另一类中，每个Rm是-CH3。在本发明的另一个实施方案中，每个Rm独立地选自：卤素。在该实施方案的另一类中，每个Rm是F。
在本发明的另一个实施方案中，每个n独立地选自0、1、2或3。在该实施方案的一类中，每个n独立地选自1、2或3。在该实施方案的另一类中，每个n独立地选自0、1或3。在该实施方案的另一类中，每个n独立地选自0、2或3。在该实施方案的另一类中，每个n独立地选自0或3。在该实施方案的另一类中，n是0、1或2。在该实施方案的一类中，n是0或1。在该实施方案的另一类中，n是1或2。在该实施方案的另一类中，n是0或2。在该实施方案的另一类中，n是0。在该实施方案的另一类中，n是1。在该实施方案的另一类中，n是2。在该实施方案的另一类中，n是3。
在本发明的另一个实施方案中，m是0、1或2。在该实施方案的一类中，m是0或1。在该实施方案的另一类中，m是0或2。在该实施方案的另一类中，m是1或2。在该实施方案的另一类中，m是0。在该实施方案的另一类中，m是1。在该实施方案的另一类中，m是2。
在本发明的另一个实施方案中，p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在本发明的另一个实施方案中，p是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在本发明的另一个实施方案中，p是0、1、2、3、4、5或6。在本发明的另一个实施方案中，p是0、1、2、3或4。在该实施方案的一类中，p是0、1、2或3。在该实施方案的一类中，p是0、1或2。在本发明的另一个实施方案中，p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在本发明的另一个实施方案中，p是1、2、3、4、5、6、7或8。在本发明的另一个实施方案中，p是1、2、3、4、5或6。在本发明的另一个实施方案中，p是1、2、3或4。在该实施方案的一类中，p是1、2或3。在该实施方案的一类中，p是1或2。在该实施方案的另一类中，p是0或1。在该实施方案的另一类中，p是0或2。在该实施方案的另一类中，p是0。在该实施方案的另一类中，p是1。在该实施方案的另一类中，p是2。在该实施方案的另一类中，p是3。在该实施方案的另一类中，p是4。在该实施方案的另一类中，p是5。在该实施方案的另一类中，p是6。在该实施方案的另一类中，p是7。在该实施方案的另一类中，p是8。在该实施方案的另一类中，p是9。在该实施方案的另一类中，p是10。
在本发明的另一个实施方案中，每个q独立地选自1、2或3。在该实施方案的另一类中，每个q独立地选自1或3。在该实施方案的另一类中，每个q独立地选自2或3。在该实施方案的另一类中，q是1或2。在该实施方案的另一类中，q是1。在该实施方案的另一类中，q是2。在该实施方案的另一类中，q是3。
在本发明的另一个实施方案中，n是1；且q是0。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ib的化合物或其药学上可接受的盐：
。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ic的化合物或其药学上可接受的盐：
。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Id的化合物或其药学上可接受的盐：
。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ie的化合物或其药学上可接受的盐：
。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式If的化合物或其药学上可接受的盐：
。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ig的化合物或其药学上可接受的盐：
。
在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物在结构式Ih的化合物及其药学上可接受的盐所示的2个立体碳中心处具有绝对立体化学:
。
在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物在结构式Ii的化合物及其药学上可接受的盐所示的2个立体碳中心处具有绝对立体化学:
。
对结构式I的化合物的提及包括或适用于结构式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii和II的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X是氧；
T选自：CH和N；
V选自：CH和N；
W选自：CH和N，
前提条件是，T、U、V和W中的一个是N；
A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基环和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代；
B选自：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代；
R1和R2是氢；
R3和R4独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)-C1-6烷基，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
R5和R6选自：
(1)氢，和
(2)卤素；和
n是1。
本发明的另一个实施方案涉及结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X是氧；
T是CH；
V是N；
W是CH；
A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代；
B选自：
(1)苯基，
(2)吡啶，和
(3)苯并咪唑，
其中每个苯基、吡啶和苯并咪唑是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6是氢；且
n是1。
可用作G-蛋白偶联受体40 (GPR40)的激动剂的本发明的化合物的示例性的、但是非限制性的实施例是下述化合物：
及其药学上可接受的盐。
尽管上述具体立体化学是优选的，但是其它立体异构体（包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体及这些的混合物）也可以用于治疗GPR40介导的疾病。
制备所述化合物的合成方法公开在下面所示的实施例中。在实施例没有提供合成细节的情况下，药物化学或合成有机化学领域的普通技术人员通过利用本文提供的合成信息可以容易地制备所述化合物。在未定义立体化学中心的情况下，所述结构代表在该中心处的立体异构体的混合物。对于此类化合物，各立体异构体（包括对映异构体、非对映异构体和这些的混合物）也是本发明的化合物。
定义：
“Ac”是乙酰基，它是CH3C(=O)-。
“烷基”是指饱和碳链，其可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷”的其它基团，诸如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“二环芳基环”是指含有5-14个碳原子的二环芳族环系，其中所述环中的至少一个是芳基环且其中所述芳基环稠合至C3-6环烷基环或含有至少一个选自N、NH、S、SO、SO2和O的环杂原子的C2-6环杂烷基环。二环芳基环的例子包括、但不限于茚满和1,2,3,4-四氢萘。在本发明的一个实施方案中，所述二环芳基环是茚满。
“二环杂芳基环”是指含有5-14个碳原子的二环芳族环系，其中所述环中的至少一个是杂芳基环且其中所述杂芳基环稠合至C3-6环烷基环、或含有至少一个选自N、NH、S、SO、SO2和O的环杂原子的C2-6环杂烷基环。二环杂芳基环的例子包括、但不限于色满、1,2,3,4-四氢异喹啉、2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉和吲哚。
“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和的单环、二环或桥连碳环。环烷基的例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。在本发明的一个实施方案中，环烷基选自：环丙烷、环丁烷和环己烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丙基。在本发明的一个实施方案中，3-6元环烷基环选自：环丙基和环丁基。
“环烯基”是指含有至少一个双键的非芳族单环或二环碳环。环烯基的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
“环杂烷基”是指含有至少一个选自N、NH、S (包括SO和SO2)和O的环杂原子的饱和的或部分不饱和的非芳族单环、二环或桥连碳环的环或环系。所述环杂烷基环可以在环碳和/或环氮上被取代。环杂烷基的例子包括四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吗啉、氧杂环丁烷和四氢吡喃、己糖、戊糖、异山梨醇和异二缩甘露醇(isomannide)、双脱水甘露醇、1,4:3,6-双脱水甘露醇、1,4:3,6-双脱水[D]甘露醇、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃和2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃。在本发明的一个实施方案中，3-6元环杂烷基环选自：氧杂环丁烷、二噁烷和1,3-二噁烷。
“环杂烯基”是指含有至少一个双键并含有至少一个选自N、NH、S和O的杂原子的非芳族单环、二环或桥连碳环的环或环系。
“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环系，其中所述环中的至少一个是芳族。芳基的例子包括苯基和萘基。在本发明的一个实施方案中，芳基是苯基。“芳基”包括二环芳基环。
“杂芳基”是指含有1-14个碳原子并含有至少一个选自N、NH、S (包括SO和SO2)和O的环杂原子的单环、二环或三环环或环系，其中所述含有杂原子的环中的至少一个是芳族。杂芳基的例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自：吡啶和苯并咪唑。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是吡啶。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是苯并咪唑。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是吡唑。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是吲唑。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是吲哚。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是2,3-二氢-茚。“杂芳基”包括二环杂芳基环。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在本发明的一个实施方案中，卤素是溴、氯或氟。在本发明的另一个实施方案中，卤素是氯或氟。在本发明的另一个实施方案中，卤素是溴。在本发明的另一个实施方案中，卤素是氯。在本发明的另一个实施方案中，卤素是氟。
“Me”代表甲基。
“氧代”是指=O。
当任何变量(例如，R1、Ra等)在任何组分中或在式I中出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在每次其它出现时的定义。并且，取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。在取代基变量中跨越键的弯曲线代表连接点。
在贯穿本公开内容使用的标准命名法下，首先描述指定侧链的末端部分，然后是朝向连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等同于：
。
例如，-NRcC(O)Re等同于-N(Rc)C(O)Re。
除非明确地描述或另外描述，否则在结构式中用“漂浮”键描绘的取代基，诸如但不限于R1和侧链
在所述取代基所连接的环中的任何可利用的碳原子上是被允许的。在本发明的一个实施方案中，R1和以上侧链可以在R1和以上侧链所连接的环中的任何CH上被取代。在本发明的另一个实施方案中，U是CH，其中CH被以下侧链取代：
。
在选择本发明的化合物中，本领域普通技术人员会认识到，遵照众所周知的化学结构连接性和稳定性的原则来选择各种取代基，即R1、R2等。
术语“被取代的”应当视为包括指定取代基的多个取代度。在公开或要求保护多个取代基基团的情况下，被取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基基团以单数或复数取代。独立地取代是指（两个或更多个）取代基可以相同或不同。
短语“药学上可接受的”在本文中用于表示那样的化合物、材料、组合物、盐和/或剂型：使用合理的医学判断并按照所有可适用的政府法规，其为安全的并适合施用给人或动物。
术语“%对映体过量”(缩写“ee”)应当是指%主要对映异构体减去%次要对映异构体。因此，70%对映体过量对应于85%的一种对映异构体和15%的另一种对映异构体的形成。术语“对映体过量”与术语“光学纯度”同义。
式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心并因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各非对映异构体存在。本发明意在包括式I的化合物的所有此类异构形式。
本文中所述的一些化合物含有烯族双键，并且除非另有说明，否则意图包括E和Z几何异构体。
互变异构体被定义为这样的化合物：其经历从所述化合物的一个原子至所述化合物的另一原子的快速质子迁移。本文中所述的一些化合物可以作为具有不同氢连接点的互变异构体存在。这样的一个实施例可以是作为酮-烯醇互变异构体已知的酮和它的烯醇形式。各互变异构体和其混合物被包括在式I的化合物中。
在通式I的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中优势地发现的原子质量或质量数。本发明意在包括结构式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。氚是放射性的并因此可以提供放射性地标记的化合物，其可用作代谢或动力学研究中的示踪剂。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备结构式I内的同位素富集的化合物。
如本领域中已知的通过本文中公开的方法的适当改变，可以实现光学异构体和非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学，可测定它们的绝对立体化学，如果必要的话，所述结晶产物或结晶中间体可用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。
如果需要的话，可以分离所述化合物的外消旋混合物，从而分离各对映异构体。所述分离可以通过本领域众所周知的方法进行，诸如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法分离各非对映异构体，诸如分步结晶或色谱法。所述偶联反应经常是用对映异构纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解所加入的手性残基，可将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。所述化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱法直接分离，这些方法是本领域众所周知的。
可替换地，采用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过本领域众所周知的方法，可以通过立体选择性合成得到化合物的任何对映异构体。
此外，本发明的化合物的一些结晶形式可以作为多晶型物存在，并因此意图包括在本发明中。另外，本发明的一些化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂合物。此类溶剂合物被包括在本发明范围内。
通常优选的是作为对映异构纯的制剂来施用本发明的化合物。通过许多常规方法中的任一种可以将外消旋混合物分离成它们的各对映异构体。这些包括手性色谱法、采用手性助剂衍生化然后通过色谱法或结晶法分离、和非对映异构盐的分步结晶。
盐：
应该理解，如本文中使用的，对本发明的化合物的提及还意图包括药学上可接受的盐，以及当它们用作游离化合物或它们的药学上可接受的盐的前体时或在其它合成操作中并非药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”表示从药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。被包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐表示本发明的化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括、但不限于下述: 乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐（camsylate）、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。此外，在本发明的化合物携带酸性基团的情况下，其合适的药学上可接受的盐包括、但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环胺和碱性离子交换树脂诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
并且，在羧酸(-COOH)或醇基存在于本发明的化合物中的情况下，可以采用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，诸如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基，或醇的酰基衍生物，诸如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨酰基。包括本领域已知的用于改变用作持续释放或前药制剂的溶解度或水解特征的那些酯和酰基基团。
本发明中还包括本发明的化合物的溶剂合物和特别是水合物。
实用性
本发明的化合物是GPR40受体的有效激动剂。所述化合物及其药学上可接受的盐可以有效地治疗由GPR40配体（其通常为激动剂）调节的疾病。在下面总结了这些疾病中的许多种。
通过给需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可以治疗这些疾病中的一种或多种。并且，本发明的化合物可以用于制备药物，所述药物可以用于治疗这些疾病中的一种或多种：(1)非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)；(2)高血糖症；(3)胰岛素抗性；(4)代谢综合征；(5)肥胖；(6)高胆固醇血症；(7)高甘油三酯血症(升高水平的富含甘油三酯的脂蛋白)；(8)混合的或糖尿病性的血脂异常；(9)低HDL胆固醇；(10)高LDL胆固醇；(11) hyperapo-B liproteinemia；和(12)动脉粥样硬化。
所述化合物的优选用途可以是通过给需要治疗的患者施用治疗有效量来治疗下述疾病中的一种或多种。所述化合物可以用于制备药物，所述药物用于治疗这些疾病中的一种或多种：(1) II型糖尿病，特别是与II型糖尿病相关的高血糖症；(2)代谢综合征；(3)肥胖；和(4)高胆固醇血症。
所述化合物可以有效降低糖尿病患者中和具有葡萄糖耐量降低的非糖尿病患者中和/或前驱糖尿病病症中的葡萄糖和脂质。所述化合物可以改善经常在糖尿病或前驱糖尿病患者中发生的高胰岛素血症，这通过调节经常在这些患者中发生的血清葡萄糖水平的摆动来实现。所述化合物也可以有效治疗或降低胰岛素抗性。所述化合物可以有效治疗或预防妊娠糖尿病。
所述化合物还可以有效治疗或预防脂质障碍。所述化合物可以有效治疗或预防糖尿病相关的障碍。所述化合物还可以有效治疗或预防肥胖相关的障碍。
本发明的化合物也可以用于改善或恢复β-细胞功能，使得它们可以用于治疗I型糖尿病或延迟或防止患有II型糖尿病的患者需要胰岛素疗法。
本发明还包括所述化合物的药学上可接受的盐以及包含所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述化合物可用于治疗胰岛素抗性、II型糖尿病、高血糖症、和与II型糖尿病和胰岛素抗性相关的血脂异常。所述化合物也可以用于治疗肥胖。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备药物，所述药物用于治疗人或其它哺乳动物患者中的II型糖尿病。
治疗II型糖尿病的方法包括给需要治疗的人或其它哺乳动物对象或患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。本文描述了本发明的化合物的其它医药用途。
本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖型糖尿病(即，IDDM，也被称作I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(即，NIDDM，也被称作II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病是胰岛素（即调节葡萄糖利用的激素）的绝对缺乏的结果。II型糖尿病或独立于胰岛素的糖尿病(即，非胰岛素依赖型糖尿病)经常发生在正常或甚至升高水平的胰岛素的情况下并且表现为组织不能适当地对胰岛素做出响应的结果。大多数II型糖尿病人也是肥胖的。本发明的组合物可以用于治疗I型和II型糖尿病。术语“与肥胖相关的糖尿病”表示由肥胖造成或由肥胖导致的糖尿病。
糖尿病的特征在于大于或等于126 mg/dl的空腹血糖水平。糖尿病对象具有大于或等于126 mg/dl的空腹血糖水平。前驱糖尿病对象是遭受前驱糖尿病的人。前驱糖尿病的特征在于大于或等于110 mg/dl并低于126 mg/dl的受损空腹血糖(FPG)水平；或葡萄糖耐量降低；或胰岛素抗性。前驱糖尿病对象是这样的对象：其具有空腹血糖受损（大于或等于110 mg/dl并低于126 mg/dl的空腹血糖(FPG)水平）；或糖尿病耐量降低（>140 mg/dl且<200 mg/dl的2小时血糖水平）；或胰岛素抗性，其导致增加的形成糖尿病的风险。
糖尿病的治疗表示施用本发明的化合物或组合以治疗糖尿病对象。治疗的一个结果可以是降低具有升高的葡萄糖水平的对象的葡萄糖水平。治疗的另一个结果可以是降低具有升高的胰岛素水平的对象的胰岛素水平。治疗的另一个结果可以是降低具有升高的血浆甘油三酯的对象的血浆甘油三酯。治疗的另一个结果是降低具有高LDL胆固醇水平的对象的LDL胆固醇。治疗的另一个结果可以是增加具有低HDL胆固醇水平的对象的HDL胆固醇。治疗的另一个结果是提高胰岛素敏感性。治疗的另一个结果可以是增加具有葡萄糖耐受不良的对象的葡萄糖耐量。治疗的另一个结果可以降低具有增加的胰岛素抗性或升高的胰岛素水平的对象的胰岛素抗性。糖尿病、特别是与肥胖相关的糖尿病的预防表示施用本发明的化合物或组合以预防糖尿病在有此需要的对象中的发作。需要预防糖尿病的患者是超重或肥胖的前驱糖尿病对象。
术语“糖尿病相关的障碍”应该理解为是指与糖尿病相关、由糖尿病造成或由糖尿病导致的障碍。糖尿病相关的障碍的例子包括视网膜损伤、肾脏疾病和神经损伤。
本文中使用的术语“动脉粥样硬化”包括在医学相关领域从业的医师所认识和理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化性心血管疾病、冠心病(也被称作冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和外周血管病都是动脉粥样硬化的临床表现，且因此被术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化性疾病”包括。可以施用由治疗有效量的抗肥胖剂与治疗有效量的抗高血压剂构成的组合以预防或降低冠心病事件、脑血管事件或间歇性跛行的发生或复发（在可能存在的情况下）的风险。冠心病事件意在包括CHD死亡、心肌梗塞(即、心脏病发作)和冠状动脉血运重建手术。脑血管事件意在包括缺血性或出血性中风(也被称作脑血管意外)和短暂缺血发作。间歇性跛行是外周血管疾病的一种临床表现。本文中使用的术语“动脉粥样硬化性疾病事件”意在包括冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。先前经历一种或多种非致命的动脉粥样硬化性疾病事件的人意图是存在此类事件的复发可能的那些人。术语“动脉粥样硬化相关的障碍”应该理解为是指与动脉粥样硬化相关、由其造成或导致的障碍。
本文中使用的术语“高血压”包括：特发性或原发性高血压，其中原因是未知的或其中高血压是由于超过一个原因，诸如心脏和血管两者中的变化引起的；和继发性高血压，其中原因是已知的。继发性高血压的原因包括、但不限于肥胖；肾脏疾病；激素障碍；某些药物的使用，诸如口服避孕药、皮质类固醇、环孢素等。术语“高血压”包括：其中收缩压和舒张压水平都升高(>140 mmHg/>90 mmHg)的高血压，和单纯收缩期高血压，其中只有收缩压升高至大于或等于140 mm Hg，同时舒张压小于90 mm Hg。正常血压可以定义为小于120 mmHg收缩压和小于80 mmHg舒张压。高血压对象是具有高血压的对象。高血压前期对象是具有120 mmHg相对于80 mmHg和139 mmHg相对于89 mmHg之间的血压的对象。治疗的一个结果是降低具有高血压的对象的血压。高血压的治疗表示施用本发明的化合物和组合以治疗高血压对象的高血压。高血压相关障碍的治疗表示施用本发明的化合物或组合以治疗高血压相关障碍。高血压或高血压相关障碍的预防表示给高血压前期患者施用本发明的组合以预防高血压或高血压相关障碍的发作。本文中的高血压相关障碍与高血压相关、由高血压引起或导致。高血压相关障碍的例子包括、但不限于心脏病、心力衰竭、心脏病发作、肾功能衰竭和中风。
血脂异常和脂质障碍是脂类代谢的障碍，包括特征在于一种或多种脂质（即胆固醇和甘油三酯）、和/或载脂蛋白（即载脂蛋白A、B、C和E）、和/或脂蛋白（即由脂质和使脂质在血液中循环的载脂蛋白形成的大分子复合物，诸如LDL、VLDL和IDL）的异常浓度的各种病症。高脂血症与异常高水平的脂质、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酯相关。血脂异常的治疗表示给血脂异常对象施用本发明的组合。血脂异常的预防表示给血脂异常前期对象施用本发明的组合。血脂异常前期对象是具有高于正常脂质水平（即尚未血脂异常）的对象。
术语“血脂异常相关的障碍”和“脂质障碍相关的障碍”应当被理解为是指与血脂异常或脂质障碍相关、由其引起或导致的障碍。血脂异常相关障碍和脂质障碍相关的障碍的例子包括、但不限于高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)水平、高血浆低密度脂蛋白(LDL)水平、动脉粥样硬化和它的后遗症、冠状动脉或颈动脉疾病、心脏病发作和中风。
本文中使用的术语“肥胖”是其中存在过量体脂的病症。肥胖的操作性定义是基于身体质量指数(BMI)，其计算为体重/以米计的身高的平方(kg/m2)。“肥胖”表示其中在其它方面健康的对象具有大于或等于30 kg/m2的身体质量指数(BMI)的病症，或其中具有至少一种共病的对象具有大于或等于27 kg/m2的BMI的病症。“肥胖的对象”是具有大于或等于30 kg/m2的身体质量指数(BMI)的在其它方面健康的对象，或具有大于或等于27 kg/m2的BMI的具有至少一种共病的对象。超重的对象是具有肥胖风险的对象。“具有肥胖风险的对象”是具有25 kg/m2至小于30 kg/m2的BMI的在其它方面健康的对象，或具有25 kg/m2至小于27 kg/m2的BMI的具有至少一种共病的对象。
增加的与肥胖相关的风险在亚洲人中以较低身体质量指数(BMI)发生。在亚洲国家（包括日本）中，“肥胖”表示其中对象具有至少一种肥胖诱导的或肥胖相关的共病的病症，其需要体重降低或通过体重降低来改善，具有大于或等于25 kg/m2的BMI。在亚洲国家（包括日本）中，“肥胖的对象”表示对象具有至少一种肥胖诱导的或肥胖相关的共病，其需要体重降低或通过体重降低来改善，具有大于或等于25 kg/m2的BMI。在亚太地区，“具有肥胖风险的对象”是具有大于23 kg/m2至小于25 kg/m2的BMI的对象。
本文中使用的术语“肥胖”意在包括肥胖的所有上述定义。
肥胖诱导的或肥胖相关的共病包括、但不限于糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病-II型、与肥胖相关的糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素抗性综合征、血脂异常、高血压、与肥胖相关的高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征、脂肪肝；脑梗死、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、矫形外科障碍、变形性关节炎、腰痛、月经病和不育。具体地，共病包括: 高血压、高脂血症、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停和其它肥胖相关的病症。
肥胖和肥胖相关的障碍的治疗表示施用本发明的化合物以降低或维持肥胖对象的体重。治疗的一个结果可以是，相对于对象在施用本发明的化合物之前不久的体重，降低肥胖对象的体重。治疗的另一个结果可以是预防由饮食、锻炼或药物疗法导致的以前损失的体重的体重恢复。治疗的另一个结果可以是降低肥胖相关疾病的发生和/或严重程度。所述治疗可以适当地导致对象摄入的食物或卡路里的减少，包括总食物摄入的减少或饮食的特定组分诸如碳水化合物或脂肪的摄入的减少；和/或营养物吸收的抑制；和/或代谢速率的下降的抑制；和有此需要的患者的体重降低。所述治疗还可以导致代谢速率的改变，诸如增加代谢速率而不是抑制代谢速率降低，或除了抑制代谢速率降低之外还增加代谢速率；和/或通常由重量减轻导致的代谢抗性的最小化。
肥胖和肥胖相关障碍的预防表示施用本发明的化合物以降低或维持具有肥胖风险的对象的体重。预防的一个结果可以是，相对于对象在施用本发明的化合物之前不久的体重，降低具有肥胖风险的对象的体重。预防的另一个结果可以是预防由饮食、锻炼或药物疗法导致的以前损失的体重的体重恢复。预防的另一个结果可以是，如果在具有肥胖风险的对象发生肥胖之前施用治疗，则预防肥胖发生。预防的另一个结果可以是，如果在具有肥胖风险的对象发生肥胖之前施用治疗，则降低肥胖相关障碍的发生和/或严重程度。此外，如果在已经肥胖的对象中开始治疗，此类治疗可以预防肥胖相关障碍（例如，但不限于、动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病学障碍、高血压、胰岛素抗性、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石症）的发生、进展或严重程度。
本文中的肥胖相关障碍与肥胖相关、由肥胖导致或引起。肥胖相关障碍的例子包括过量进食和食欲亢进、高血压、糖尿病、升高的血浆胰岛素浓度和胰岛素抗性、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆石、心脏病、异常心率和心律失常、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢病、颅咽管瘤、帕-魏二氏综合征、Frohlich氏综合征、GH-缺陷型对象、正常变体身材矮小症、特纳综合征和表现出降低的代谢活性或静息时能量消耗（作为总去脂体重的百分比）的下降的其它病理学状况，例如，具有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。肥胖相关障碍的其它例子是代谢综合征（也被称作X综合征）、胰岛素抗性综合征、性和生殖功能障碍诸如不育、雄性中的性腺功能减退症和雌性中的多毛症、胃肠活动障碍,诸如肥胖相关的胃食管反流、呼吸障碍诸如肥胖-换气不足综合征(匹克威克综合征)、心血管障碍、炎症诸如脉管系统的系统性炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰痛、胆囊疾病、痛风和肾癌。本发明的化合物也可以用于减小肥胖的继发结果的风险，例如减小左心室肥大的风险。
术语“代谢综合征”（也被称作X综合征）在Third Report of the NationalCholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, 或ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670.E.S. Ford等人, JAMA, 第287(3)卷, 2002年1月16日, 第356-359页中定义。简言之，如果一个人具有三种或更多种如下障碍，则该人被定义为具有代谢综合征：腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压、和高空腹血糖。这些的标准在ATP-III中定义。代谢综合征的治疗表示将本发明的组合施用给具有代谢综合征的对象。代谢综合征的预防表示将本发明的组合施用给具有两种定义代谢综合征的障碍的对象。具有两种定义代谢综合征的障碍的对象是已经发生两种定义代谢综合征的障碍、但是尚未发生三种或更多种定义代谢综合征的障碍的对象。
术语“施用”化合物应当被理解为是指，给需要治疗的人或哺乳动物提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
通过将有效量的结构式I的化合物施用给需要这种治疗或预防的哺乳动物，进行结构式I的化合物的施用以便实施本发明的疗法。通过使用众所周知的风险因素，确定对根据本发明的方法的预防性施用的需求。单个化合物的有效量由负责该病例的医师或兽医在最终分析中确定，但是取决于因素诸如待治疗的确切疾病、疾病的严重程度和该患者遭受的其它疾病或病症、选择的施用途径、患者可能伴随地需要的其它药物和治疗、以及医师的判断所考虑的其它因素。
本发明的化合物在这些疾病或障碍中的有用性可以在文献已经报道的动物疾病模型中证实。
施用和剂量范围
可以采用任何合适的施用途径用于给哺乳动物、特别是人提供有效剂量的本发明的化合物。可以使用例如口服、直肠、局部、胃肠外、眼、肺、鼻途径等。剂型包括片剂、糖锭、分散体、混悬液、溶液、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选地，口服施用本发明的化合物。
在需要GPR40受体活性的激动的病症的治疗或预防中，适当的剂量水平通常是约0.01-500 mg/kg患者体重/天，其可以在单个剂量或多次剂量中施用。优选地，所述剂量水平将是约0.1至约250 mg/kg/天；更优选约0.5至约100 mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01-250 mg/kg/天、约0.05-100 mg/kg/天或约0.1-50 mg/kg/天。在该范围内，所述剂量可以是0.05-0.5、0.5-5或5-50 mg/kg/天。对于口服施用，针对待治疗的患者的剂量的症状判断，所述组合物优选地以含有1.0-1000 mg活性成分、特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0 mg活性成分的片剂的形式提供。所述化合物可以以每天1-4次、优选每天一次或两次的方案施用。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或本发明的化合物适用的其它疾病时，当以约0.1 mg至约100 mg/kg动物体重的日剂量（优选地以单个每日剂量或每天二至六次的分份剂量或以持续释放形式给予）施用本发明的化合物时，通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量是约1.0 mg至约1000 mg，优选约1 mg至约50 mg。在70 kg成年人的情况下，总日剂量通常是约7 mg至约350 mg。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗应答。
然而应该理解，任何具体患者的具体剂量水平和施用频率可以不同，并且这取决于多种因素，包括所使用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重性和经受治疗的宿主。
本发明的化合物可以用在药物组合物中，所述药物组合物包含(a)所述化合物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体。本发明的化合物可以用在包括一种或多种其它活性药物成分的药物组合物中。本发明的化合物也可以用在这样的药物组合物中：其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐是唯一活性成分。
如在药物组合物中，术语“组合物”意图包括含有活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用而直接或间接形成的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
联合治疗
本发明的化合物还可以与其它治疗剂联合用在预防或治疗前述疾病、障碍和病症的方法中。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、抑制或改善式I的化合物或其它药物可能对其有用的疾病或病症，其中所述药物在一起的组合比任一种单一药物更安全或更有效。这样的其它药物可以通过常用的途径和以常用的量施用，因此与式I的化合物同时或依次施用。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，在含有这样的其它药物和式I的化合物的单位剂型中的药物组合物是优选的。但是，所述联合治疗还可以包括这样的疗法：其中按照不同的重叠计划施用式I的化合物和一种或多种其它药物。还预见到，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以比单独使用每一种时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除了式I的化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
可以单独地或与本文所述通式的化合物联合在相同药物组合物中施用的其它活性成分的例子包括、但不限于：(1)二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂(例如，西格列汀、阿格列汀、奥格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀、替格列汀)；(2)胰岛素敏化剂，包括(i) PPARγ激动剂，诸如格列酮类(例如吡格列酮、AMG 131、MBX2044、mitoglitazone、洛贝格列酮、IDR-105、罗格列酮和巴格列酮)和其它PPAR配体，包括(1) PPARα/γ双重激动剂(例如，ZYH2、ZYH1、GFT505、西格列他、莫格列扎、阿格列扎、索格列扎和那格列扎)；(2) PPARα激动剂诸如非诺贝酸衍生物(例如，吉非贝齐、氯贝丁酯、环丙贝特、非诺贝特、苯扎贝特)，(3)选择性的PPARγ调节剂(SPPARγM’s)，(例如，诸如在WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中公开的那些)；和(4) PPARγ部分激动剂；(ii)双胍类，诸如二甲双胍和它的药学上可接受的盐，具体地，盐酸二甲双胍及其延长释放制剂，诸如Glumetza™、Fortamet™和GlucophageXR™；和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂(例如，ISIS-113715和TTP814)；(3)胰岛素或胰岛素类似物(例如，地特胰岛素、谷赖胰岛素、德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素和各自的可吸入制剂)；(4)瘦素和瘦素衍生物和激动剂；(5)胰淀素和胰淀素类似物(例如，普兰林肽)；(6)磺酰脲和非-磺酰脲胰岛素促分泌剂(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈、氯茴苯酸类、那格列奈和瑞格列奈)；(7)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)；(8)胰高血糖素受体拮抗剂(例如，MK-3577、MK-0893、LY-2409021和KT6-971)；(9)肠降血糖素模拟物，诸如GLP-1、GLP-1类似物、衍生物和模拟物；和GLP-1受体激动剂(例如，杜拉鲁肽、司美鲁肽、阿比鲁肽、艾塞那肽、利拉糖肽、利司那肽、他泊鲁肽、CJC-1131和BIM-51077，包括它们的鼻内制剂、透皮制剂和每周一次制剂)；(10)降低LDL胆固醇的药剂诸如(i) HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、crivastatin、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和罗舒伐他汀)，(ii)胆汁酸掩蔽剂(例如，考来替兰、colestimide、盐酸考来维仑、考来替泊、考来烯胺和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)胆固醇吸收抑制剂(例如，依折麦布)，和(iv)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如，阿伐麦布)；(11)升高HDL的药物(例如，烟碱酸和烟酸受体激动剂、及其延长释放形式；MK-524A，其为烟碱酸延长释放和DP-1拮抗剂MK-524的组合)；(12)抗肥胖化合物；(13)意图用在炎性病症中的药剂，诸如阿司匹林、非甾体类抗炎药或NSAID、糖皮质激素和选择性的环加氧酶-2或COX-2抑制剂；(14)抗高血压剂，诸如ACE抑制剂(例如，赖诺普利、依那普利、雷米普利、卡托普利、喹那普利和群多普利)，A-II受体阻滞剂(例如，氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)，肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)，β阻滞剂，和钙通道阻滞剂；(15)葡糖激酶活化剂(GKA) (例如，AZD6370)；(16) 11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂(例如，诸如在美国专利号6,730,690和LY-2523199中公开的那些)；(17) CETP抑制剂(例如，安塞曲匹、托塞曲匹和AT-03)；(18)果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂(例如，MB-07803，和诸如在美国专利号6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中公开的那些)；(19)乙酰辅酶A羧化酶-1或2 (ACC1或ACC2)的抑制剂；(20) AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂(例如，MB-11055)；(21) G-蛋白偶联受体的其它激动剂：(i) GPR-109，(ii) GPR-119 (例如，MBX2982和PSN821)，(iii) GPR-40 (例如，fasiglifam、JTT-851、P-11187、5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物、5-(4-((3-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-苯基)苯基)甲氧基)苯基)异噻唑-3-醇1-氧化物、5-(4-((3-(2-甲基-6-(3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)甲氧基)苯基)异噻唑-3-醇1-氧化物和5-[4-[[3-[4-(3-氨基丙氧基)-2,6-二甲基苯基]苯基]甲氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物)，和(iv) GPR-120 (例如，KDT-501)；(22) SSTR3拮抗剂(例如，帕瑞肽和诸如在WO2009/011836中公开的那些)；(23)神经介素U受体激动剂(例如，诸如在WO 2009/042053中公开的那些，包括、但不限于神经介素S (NMS))；(24) SCD抑制剂；(25) GPR-105拮抗剂(例如，诸如在WO 2009/000087中公开的那些)；(26) SGLT抑制剂(例如，LIK-066、ASP1941、SGLT-3、ertugliflozin、艾帕列净、达格列净、卡格列净、BI-10773、PF-04971729、remogloflozin、鲁格列净、托格列净、依格列净和LX-4211)；(27) (i)酰基辅酶A:二酰甘油酰基转移酶1、DGAT-1 (例如，pradigastat和P-7435)和酰基辅酶A:二酰甘油酰基转移酶2、DGAT-2的抑制剂；(28)脂肪酸合酶的抑制剂；(29)酰基辅酶A:单酰甘油酰基转移酶1和2(MGAT-1和MGAT-2)的抑制剂；(30) TGR5受体(也被称作GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)的激动剂(例如，牛磺胆酸钠)；(31)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂(例如，elobixibat)；(32) PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(33) PPAR激动剂；(34)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂；(35) IL-1b抗体和抑制剂(例如，gevokizumab、卡那奴单抗、达那唑、AC-201和BLX-1002)；和(36)甲磺酸溴隐亭及其快速释放制剂。
特别感兴趣的是可以与本发明的化合物联合使用的二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂。这样的抑制剂包括、但不限于西格列汀(公开在美国专利号6,699,871中)、奥格列汀、曲格列汀、替格列汀、bisegliptin、anagliptin、LC15-0444、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、美格列汀、利格列汀、戈格列汀、evogliptin、吉格列汀及其药学上可接受的盐、以及这些化合物与盐酸二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、辛伐他汀、阿托伐他汀或磺酰脲的固定剂量组合。
可以与本文所述通式的化合物联合使用的其它GPR-40激动剂包括、但不限于：(1)5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物；(2) 5-(4-((3-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯基)-甲氧基)-苯基)异噻唑-3-醇1-氧化物；(3) 5-(4-((3-(2-甲基-6-(3-羟基丙氧基)-吡啶-3-基)-2-甲基苯基)甲氧基)苯基)异噻唑-3-醇1-氧化物；和(4) 5-[4-[[3-[4-(3-氨基丙氧基)-2,6-二甲基苯基]苯基]甲氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物、及其药学上可接受的盐。
可以与本文所述通式的化合物联合使用的其它二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂包括、但不限于：(1) (2R,3S,5R)-5-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺；(2) (2R,3S,5R)-5-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺；(3) (2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)四氢)-5-(4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺；(4)(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-六氢-3-甲基-2H-1,4-二氮杂环庚三烯-2-酮；(5) 4-[(3R)-3-氨基-4-(2,5-二氟苯基)丁酰基]六氢-1-甲基-2H-1,4-二氮杂环庚三烯-2-酮盐酸盐；和(6) (3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-六氢-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,4-二氮杂环庚三烯-2-酮；及其药学上可接受的盐。
可以与式I的化合物组合的抗肥胖化合物包括：托吡酯；唑尼沙胺；纳曲酮；芬特明；安非他酮；安非他酮和纳曲酮的组合；安非他酮和唑尼沙胺的组合；托吡酯和芬特明的组合；芬氟拉明；右芬氟拉明；西布曲明；脂肪酶抑制剂，诸如奥利司他和西替司他；黑皮质素受体激动剂，具体地，黑皮质素-4受体激动剂；CCK-1激动剂；黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂；神经肽Y1或Y5拮抗剂(诸如MK-0557)；CB1受体反激动剂和拮抗剂(诸如利莫纳班)；β3肾上腺素能受体激动剂；葛瑞林拮抗剂；铃蟾肽受体激动剂(诸如铃蟾肽受体亚型-3激动剂)；和5-羟基色胺-2c (5-HT2c)激动剂，诸如氯卡色林。关于可以与本发明的化合物组合的抗-肥胖化合物的综述，参见S. Chaki等人, “Recent advances in feedingsuppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment ofobesity,”Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001); D. Spanswick和K.Lee, “Emerging antiobesity drugs,”Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237(2003); J.A. Fernandez-Lopez, 等人, “Pharmacological Approaches for theTreatment of Obesity,”Drugs, 62: 915-944 (2002)；和K.M. Gadde, 等人,“Combination pharmaceutical therapies for obesity,”Exp. Opin. Pharmacother.,10: 921-925 (2009)。
可以与式I的化合物联合使用的胰高血糖素受体拮抗剂包括、但不限于：(1) N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸；(2) N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸；(3) N-(4-{1-[3-(2,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；(4) N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；(5) N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-氯苯基)(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]丁基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；和(6) N-(4-{(1S)-1-[(4-氯苯基)(6-氯-8-甲基喹啉-4-基)甲基]丁基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含以下药剂中的一种或多种：(a)结构式I的化合物；(b)选自以下的一种或多种化合物：(1)二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂；(2)胰岛素敏化剂，包括(i) PPARγ激动剂，诸如格列酮类(例如AMG 131、MBX2044、mitoglitazone、洛贝格列酮、IDR-105、吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮)和其它PPAR配体，包括(1) PPARα/γ双重激动剂，诸如ZYH1、YYH2、西格列他、GFT505、莫格列扎、阿格列扎、索格列扎和那格列扎，(2) PPARα激动剂，诸如非诺贝酸衍生物(例如，吉非贝齐、氯贝丁酯、环丙贝特、非诺贝特和苯扎贝特)，(3)选择性的PPARγ调节剂(SPPARγM’s)，和(4) PPARγ部分激动剂；(ii)双胍类，诸如二甲双胍和它的药学上可接受的盐，具体地，盐酸二甲双胍，及其延长释放制剂，诸如Glumetza®、Fortamet®和GlucophageXR®；(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂，诸如ISI-113715和TTP814；(3)磺酰脲和非-磺酰脲胰岛素促分泌剂(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈和氯茴苯酸类，诸如那格列奈和瑞格列奈)；(4)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)；(5)胰高血糖素受体拮抗剂；(6)降低LDL胆固醇的药剂诸如(i) HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和罗舒伐他汀)，(ii)胆汁酸掩蔽剂(例如，考来替兰、考来烯胺、colestimide、盐酸考来维仑、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)胆固醇吸收的抑制剂(例如，依折麦布)，和(iv)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如，阿伐麦布)；(7)升高HDL的药物，诸如烟碱酸或其盐及其延长释放形式；MK-524A，其为烟碱酸延长释放和DP-1拮抗剂MK-524的组合；和烟酸受体激动剂；(8)抗肥胖化合物；(9)意图用在炎性病症中的药剂，诸如阿司匹林、非甾体类抗炎药(NSAID)、糖皮质激素和选择性的环加氧酶-2 (COX-2)抑制剂；(10)抗高血压剂，诸如ACE抑制剂(例如，依那普利、赖诺普利、雷米普利、卡托普利、喹那普利和群多普利)，A-II受体阻滞剂(例如，氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)，肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)，β阻滞剂(例如，钙通道阻滞剂)；(11)葡糖激酶活化剂(GKA)(例如，AZD6370、GKM-001、TMG-123、HMS-5552、DS-7309、PF-04937319、TTP-399、ZYGK-1)；(12) 11β-羟基类固醇脱氢酶I型的抑制剂(例如，诸如在美国专利号6,730,690、WO 03/104207和WO 04/058741中公开的那些)；(13)胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂(例如，托塞曲匹、安塞曲匹和AT-03)；(14)果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂(例如，MB-07803，和诸如在美国专利号6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中公开的那些)；(15)乙酰辅酶A羧化酶-1或2 (ACC1或ACC2)的抑制剂；(16) AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂(例如，MB-11055)；(17)以下G-蛋白偶联受体的激动剂：(i) GPR-109，(ii)GPR-119 (例如，MBX2982和PSN821)，(iii) GPR-40 (例如，fasiglifam、JTT-851、P-11187、5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物、5-(4-((3-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯基)甲氧基)苯基)异噻唑-3-醇1-氧化物、5-(4-((3-(2-甲基-6-(3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)甲氧基)苯基)-异噻唑-3-醇1-氧化物和5-[4-[[3-[4-(3-氨基丙氧基)-2,6-二甲基苯基]苯基]-甲氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物)，和(iv) GPR-120 (例如，KDT-501)；(18) SSTR3拮抗剂(例如，帕瑞肽和诸如在WO 2009/011836中公开的那些)；(19)神经介素U受体激动剂(例如，诸如在WO2009/042053中公开的那些，包括、但不限于神经介素S (NMS))；(20)硬脂酰基-辅酶Aδ-9去饱和酶(SCD)的抑制剂；(21) GPR-105拮抗剂(例如，诸如在WO 2009/000087中公开的那些)；(22)葡萄糖摄取的抑制剂，诸如钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂和它的各种异型体，诸如SGLT-1；SGLT-2 (例如，LIK-066、ertuglifozin、ASP1941、鲁格列净、BI10773、托格列净、LX4211、卡格列净、达格列净和remogliflozin；和SGLT-3)；(23) (i)酰基辅酶A:二酰甘油酰基转移酶1、DGAT-1 (例如，pradigastat和P-7435)和酰基辅酶A:二酰甘油酰基转移酶2、DGAT-2的抑制剂；(24)脂肪酸合酶的抑制剂；(25)酰基辅酶A:单酰甘油酰基转移酶1和2 (MGAT-1和MGAT-2)的抑制剂；(26) TGR5受体(也被称作GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)的激动剂(例如，牛磺胆酸钠)；(28)甲磺酸溴隐亭及其快速释放制剂，和(29) IL-1b抗体和抑制剂(例如，gevokizumab、卡那奴单抗、达那唑、AC-201和BLX-1002)；和(c)药学上可接受的载体。
与本发明的化合物组合使用的具体化合物包括：辛伐他汀、美伐他汀、依折麦布、阿托伐他汀、罗舒伐他汀、西格列汀、奥格列汀、二甲双胍、西布曲明、奥利司他、托吡酯、纳曲酮、bupriopion、芬特明、氯沙坦、氯沙坦和氢氯噻嗪、卡格列净、达格列净、依格列净和ertugliflozin。
以上组合不仅包括本发明的化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括本发明的化合物与两种或更多种其它活性化合物的组合。非限制性例子包括化合物与两种或更多种活性化合物的组合，所述活性化合物选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、DPP-4抑制剂、抗-肥胖化合物和抗高血压剂。
本发明还提供了用于治疗或预防G-蛋白偶联受体40(GPR40)介导的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗或处于发生GPR40介导的疾病的风险中的患者施用一定量的GPR40激动剂和一定量的一种或多种活性成分，从而它们一起提供有效缓解。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含GPR40激动剂和一种或多种活性成分以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
因而，根据本发明的另一个方面，提供了GPR40激动剂和一种或多种活性成分用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防GPR40介导的疾病。在本发明的另一个或替代方面，因此提供了包含GPR40激动剂和一种或多种活性成分的产品作为同时、分别或相继用于治疗或预防GPR40介导的疾病的组合制品。这样的组合制品可以例如呈双包的形式。
应当理解，为了治疗或预防糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化和它们的相关障碍，本发明的化合物可以与有效地治疗该障碍的另一种药学试剂结合使用。
本发明还提供了用于治疗或预防糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化和它们的相关障碍的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用一定量的本发明的化合物和一定量的有效治疗该障碍的另一种药学试剂，从而它们一起提供有效缓解。
本发明还提供了用于治疗或预防糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化和它们的相关障碍的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用一定量的本发明的化合物和一定量的可用于治疗该特定病症的另一种药学试剂，从而它们一起提供有效缓解。
术语“治疗有效量”是指这样的结构式I的化合物的量：其引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答，所述应答包括正在治疗的障碍的症状的减轻。本发明的新治疗方法是针对本领域技术人员已知的障碍。术语“哺乳动物”包括人和伴侣动物诸如狗和猫。
式I的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并取决于各成分的有效剂量。通常，将使用每一种的有效剂量。因此，例如，当式I的化合物与DPIV抑制剂组合时，式I的化合物与DPIV抑制剂的重量比通常在约1000:1至约1:1000、优选约200:1至约1:200的范围内。式I的化合物与其它活性成分的组合通常也在前述范围内，但是在每种情况下，应该使用各活性成分的有效剂量。
本发明的化合物的合成方法：
以下反应方案和实施例例示了可以用于合成本发明中所述的结构式I的化合物的方法。本领域技术人员容易理解，保护基的已知变体以及以下制备程序的条件和方法的已知变体可以用于制备这些化合物。还应当理解，每当化学试剂诸如硼酸或硼酸盐不可商购得到时，可以按照文献中所述的多种方法之一容易地制备这样的化学试剂。所有温度都为摄氏度，除非另外指出。通过电喷射离子质谱法(ESMS)或通过大气压化学电离质谱法(APCI)测量质谱图(MS)。所有温度都为摄氏度，除非另外指出。
缩写的列表
Ac是乙酰基；AcO是乙酰氧基；AcOK是乙酸钾；AcONa是醋酸钠；HOAc或AcOH是乙酸；aq或aq. 是水性的；Alk是烷基；APCI是大气压化学电离；AgNO3是硝酸银；aq或aq. 是水性的；Ar是芳基；atm是大气压；BH3 DMS是硼烷二甲硫醚络合物；BINAP是2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘；Boc是叔丁氧基羰基；Boc2O是二叔丁基碳酸酯；br是宽峰；n-BuLi是正丁基锂；s-Bu是仲丁基；t-Bu是叔丁基；t-BuO是叔丁醇盐；t-BuOK是叔丁醇钾；t-BuOH是叔丁醇；t-BuONa是叔丁醇钠；Brett-Phos钯环是氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)；℃是摄氏度；CO是一氧化碳；conc或conc. 是浓缩的；Cu(OTf)2是三氟甲基磺酸铜；d是双峰；DAST是(二乙基氨基)三氟化硫；DCM是二氯甲烷；DEA是二乙胺；DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DIPEA是N,N-二异丙基乙胺；DMAP是4-二甲基氨基吡啶；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；DMP是N-甲基-2-吡咯烷酮；DPPA是二苯基磷酰基-叠氮化物；dppf是1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁；DTBPF-PdCl2是[1,1′-双(二叔-​丁基膦基)​二茂铁]​二氯化钯(II)；ESI是电喷射电离；EA或EtOAc是乙酸乙酯；Et是乙基；EtOH是乙醇；Et3N是三乙胺；Et3SiH是三乙基硅烷；g或gm是克；h或hr或hrs是小时；HMPA是六甲基磷酰胺；HPLC是高压液相色谱法；kg是千克；KHMDS是双(三甲基硅烷基)氨基钾；L是升；LC-MS是液相色谱法-质谱法；LAH是氢化铝锂；LDA是二异丙基氨基锂；LHMDS和LiHMDS是双(三甲基硅烷基)氨基锂；MeMgBr是甲基溴化镁；m是多重峰；mL或ml是毫升；m-CPBA、MCPBA或mCPBA是间氯过苯甲酸；mg是毫克；min或mins是分钟；mol是摩尔；mmol是毫摩尔；MeI是碘代甲烷；MeOH是甲醇；Me2S是二甲硫醚；MS是质谱法；MsCl或Ms-Cl是甲烷磺酰氯；MOMCl是甲氧基甲基氯；MTBE是甲基叔丁基醚；N是当量；NaHMDS是六甲基二硅基氨基钠；NBS是N-溴琥珀酰胺；NFSI是N-氟苯-磺酰亚胺；NIS是N-碘琥珀酰胺；NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；NMR是核磁共振光谱法；PCC是吡啶鎓氯铬酸盐；PE是石油醚；Pd(OAc) 2是乙酸钯(II)；P(Cy)3是三环己基膦；Pd2(dba)3是三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)；Pd(dppf)Cl2是[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)；PdCl2(dffp)是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物；Pd(dtbpf)Cl2是[1,1’-双(二叔丁基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)；Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)-钯(0)；PG是保护基；Tf2NPh和PhNTf2和PhN(Tf)2是N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺；PMB是对-甲氧基苄基；PMBCl是对-甲氧基苄基氯；PPh3是三苯基膦；PPA是多磷酸；PPTS是吡啶鎓对甲苯磺酸盐；Rh(PPh)3Cl是氯三(三苯基膦)-铑(I)；Rh(OAc) 2是乙酸铑(II)；prep. TLC或制备型TLC是制备型薄层色谱法；RBF是圆底烧瓶；RCM是关环复分解反应；rt或rt.或r.t.或RT是室温；s是单峰；SFC是超临界流体色谱法；s-phos是2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；t是三重峰；T3P是丙基膦酸酐；TEA是三乙胺；THF是四氢呋喃；TFA是三氟乙酸；TFAA是三氟乙酸酐；Tf2O是三氟甲烷磺酸酐；Tf2NPh是N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺；TIPS是三异丙基甲硅烷基；TIPSCl是氯三异丙基硅烷；TLC是薄层色谱法；TMSCl是三甲基甲硅烷基氯TMSCN是三甲基氰硅烷；tol是甲苯；TosCl是对甲苯磺酰氯；p-TsOH是对甲苯磺酸，Xant-phos是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，且xphos是2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
在下述方案和实施例中举例说明了用于制备本发明的化合物的几种方法。起始原料是商购可得的或通过文献中的已知程序或如示例地制备。本发明还提供了用于制备如上定义的结构式I的化合物的方法。在某些情况下，可以改变进行前述反应方案的顺序以促进反应或避免不希望的反应产物。提供下述实施例来例证本发明，且不应将其解释为以任何方式限制本发明。本发明的范围由所附权利要求限定。
中间体1-9
4-羟基-1,1a,6,6a-四氢-3-氮杂-环丙烯并[a]茚-1-甲酸乙酯(1-9)
步骤A: (4-溴-吡啶-2-基)-二-(4-甲氧基-苄基)-胺(1-2)
在0℃向氢化钠(60%在油中, 93 g, 2.32 mol)在DMF (1.8 L)中的混悬液中缓慢地加入在DMF (500 mL)中的4-溴-2-氨基吡啶1-1 (100 g, 0.58 mol)。然后将得到的混合物在N2保护下在室温搅拌0.5 h。将PMBCl (227 g, 1.45 mol)加入以上混合物并将温度保持在0-10℃之间。加入以后，将混合物在室温搅拌2 h。然后将混合物小心地倒入冰水中，并将得到的固体沉淀物收集、过滤和用PE (150 mL x 3)洗涤。将得到的滤液浓缩以提供化合物1-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 414.1/416.1。
步骤B: (4-溴-5-碘-吡啶-2-基)-二-(4-甲氧基-苄基)-胺(1-3)
向化合物1-2 (140 g, 0.34 mol)在DMF (2.8 L)中的搅拌溶液中逐份加入NIS (115g, 0.51 mmol)。然后将得到的混合物加热至40℃和搅拌24 h。将混合物冷却，倒入冰水中并不断地搅拌。将得到的固体沉淀物收集、过滤和用PE (100 mL x 3)洗涤。将得到的滤液在真空中浓缩以提供化合物1-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 540,541 (M+H+)。
步骤C: (4-溴-5-乙烯基-吡啶-2-基)-二-(4-甲氧基-苄基)-胺(1-4)
向化合物1-3 (144 g, 267 mmol)在甲苯(2 L)中的搅拌溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(85 g, 267 mmol)、Pd(PPh3)4 (15.4 g, 13.4 mmol)和KF (31 g, 534 mmol)。在N2下将得到的混合物加热至回流保持18 h。然后将混合物冷却，加入KF (300 mL, 2 mol/L)并将混合物搅拌20分钟。然后将混合物过滤并分离滤液层。将有机层收集和在真空中蒸发以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA = 20:1洗脱)纯化以得到化合物1-4。MS(ESI) m/e (M+H+): 439.8/441 8。
步骤D: (4-烯丙基-5-乙烯基-吡啶-2-基)-二-(4-甲氧基-苄基)-胺(1-5)
向化合物1-4 (90 g, 205 mmol)在THF (2 L)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3 (134 g,410 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (7.5 g, 10.3 mmol)和烯丙基三丁基锡(136 g, 410 mmol)。在N2下将得到的混合物加热至回流保持18 h。然后将混合物冷却，加入KF (300 mL, 2 mol/L)并将混合物搅拌20 min。然后将混合物过滤并分离滤液层。将有机层收集和在真空中蒸发以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=30:1洗脱)纯化以得到化合物1-5。MS(ESI) m/e (M+H+): 440.1。
步骤E: 双-(4-甲氧基-苄基)-(5H-[2]吡啶-3-基)-胺(1-6)
向化合物1-5 (55 g, 138 mmol)在DCM (700 mL)中的搅拌溶液中一次性加入Grubbs试剂(II) (3.5 g, 4.14 mmol)。在N2下将得到的混合物回流加热3 h。然后将混合物冷却并将粗制化合物1-6作为溶液直接用在下一步中。MS (ESI) m/e (M+H+): 373.2。
步骤F: 4-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1,1a,6,6a-四氢-3-氮杂-环丙烯并[a]- 茚-1-甲酸乙酯(1-7)
向粗制化合物1-6 (52 g, 138 mmol)在DCM (0.7 L)中的搅拌溶液中一次性加入Rh(OAc)2 (1.6 g, 6.9 mmol)。将混合物搅拌15 min，然后在温和回流下历时3 h将重氮乙酸乙酯(126 g, 1.1 mol)缓慢地加入混合物中。将得到的混合物在室温搅拌1h。然后将混合物在真空中蒸发以得到粗产物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到1-7的反式-异构体混合物。将1-7的反式-异构体混合物通过手性柱色谱法(SFC拆分条件: 仪器: Thar 200；柱: AD 250mm x 50mm, 10um；流动相: 超临界CO2, B EtOH (0.05%NH3 .H2O), A/B=60/40在200mL/min；柱温: 38℃；喷嘴压力: 100巴；喷嘴温度: 60℃；蒸发器温度：20℃；调整器温度：25℃；波长：220nm)分离以得到期望的对映异构体1-7。MS (ESI)m/e (M+H+): 459.1。
步骤G: 4-氨基-1,1a,6,6a-四氢-3-氮杂-环丙烯并[a]茚-1-甲酸乙酯(1-8)
向化合物1-7 (19 g, 41.4 mmol)在DCM (130 mL)中的搅拌溶液中一次性加入TFA(130 mL)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物在真空中蒸发以得到化合物1-8，将其直接用在下一步中。MS (ESI) m/e (M+H+): 219.1。
步骤H: 4-羟基-1,1a,6,6a-四氢-3-氮杂-环丙烯并[a]茚-1-甲酸乙酯(1-9)
在0℃向化合物1-8 (23 g，粗制物)在H2SO4 (200 mL, 15%)中的搅拌溶液中加入分成几份的NaNO2 (14.4 g, 209 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2 h。然后将混合物用2NNaOH碱化至pH=5-6，并加入NaHCO3水溶液以将滤液调至pH=7。将得到的混悬液用DCM (300mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法(用DCM:MeOH = 50:1至20:1洗脱)纯化以提供中间体1-9。MS(ESI) m/e (M+H+): 220 (M+H+)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 12.52 (s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.38.(s, 1H), 4.14 (dd, 2H, J=7.2和14.4 Hz), 3.18 (dd, 1H, J=6.0和12.0 Hz), 2.94 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.77 (dd, 1H, J=2.4和6.4 Hz), 2.43-2.39 (m,1H), 1.28-1.25 (m, 4H)。
中间体1-10
(5aR,6S,6aS)-3-氯-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 乙酯(1-10)
步骤A: (5aR,6S,6aS)-3-氯-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡 啶-6-甲酸乙酯(1-10)
将中间体1-9 (5.0 g, 22.8 mmol)在POCl3 (50 mL)中的混合物在110℃搅拌18 h。冷却至室温以后，在减压下除去多余的POCl3。将得到的粗残余物用EA稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用EA:PE=15:85洗脱)纯化以提供中间体1-10。MS (ESI) m/e (M+H+):238.5。
中间体1-11
(5aR,6S,6aS)-3-氯-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 叔丁酯(1-11)
步骤A: (E)-5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-氯异烟酸甲酯(1-11b)
向5-溴-2-氯异烟酸1-11a (Combi-Blocks, 100 g, 423 mmol)在THF (200 mL)和甲苯(800 mL)中的溶液中加入DMF (1.6 mL, 21.15 mmol)。向得到的浆中缓慢地加入草酰氯(47 mL, 529 mmol)。将反应物在室温搅拌度过周末。然后在水浴中冷却的同时缓慢地加入MeOH (100 mL)。在室温2 h以后，仍然在水浴中冷却的同时缓慢地加入K2HPO4水溶液(1 M,423 mL, 423 mmol)。分离各层并将水层用甲苯(1 x 250 mL)萃取。将合并的有机层穿过Solka-Floc纤维素过滤，然后用水(1 x 200 mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制的甲酯中间体。向甲酯中间体在甲苯(2 L)中的溶液中加入氯[三(2-甲基苯基)膦][2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II) (2.6 g, 4.23 mmol, 1%)和N,N-二环己基甲基胺(226mL, 1057 mmol)。将反应物脱气1 h，然后加入单独部分的丙烯酸叔丁酯并将反应混合物加热至80℃过夜。然后加入另外的氯[三(2-甲基苯基)膦] [2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(1.3 g, 2.12 mmol, 0.5%)，并将反应物在80℃加热3 h。然后将反应混合物冷却至室温并用水(500 ml)淬灭。分离各层。将有机层用饱和盐水(1 x 500 ml)洗涤，然后穿过硅胶塞(150 g)过滤并用20%EtOAc在己烷类中的溶液冲洗。将滤液在真空中浓缩以得到粗制的油，将其在-10℃从EtOAc在己烷中的溶液(1:1)重结晶以提供化合物1-11b。MS (ESI) m/e (M+H+): 242.2。
步骤B: (E)-5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-氯异烟酸(1-11c)
向化合物1-11b (1 g, 3.36 mmol)在THF (10 ml)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.155 g, 3.69 mmol)在水(2 ml)中的溶液，并将反应物在室温搅拌过夜。然后将反应物在真空中浓缩，并将得到的残余物用5 mL水稀释，并用冰冷的1N HCl溶液(4.03 mL)缓慢地酸化。将得到的白色固体过滤并在高真空下干燥以提供化合物1-11c。MS (ESI) m/e (M+H+): 284.2。
步骤C: (E)-3-(6-氯-4-((E)-2-氯-2-亚联氨基乙酰基)吡啶-3-基)丙烯酸叔丁 酯(1-11d)
将DMF (25µl, 0.323 mmol)加入化合物1-11c (1.73 g, 6.10 mmol)在二氯甲烷(55mL)中的混悬液中，并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并与1,2-二氯乙烷一起共蒸发。然后将DCM (24 ml)加入残余物中，并将得到的溶液历时10min加入(异氰基亚氨基)三苯基膦(phorphorante) (2.77 g, 9.15 mmol)在DCM (14 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后加入水(6.6 ml, 366 mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。然后将有机层分离，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用EA:己烷类=0:100至30:70洗脱)纯化以得到化合物1-11d。MS(ESI) m/e (M+H+): 344, 346, 348。
步骤D: (E)-3-(6-氯-4-(2-重氮基乙酰基)吡啶-3-基)丙烯酸叔丁酯(1-11e)
将无水溴化锌(325 mg, 1.443 mmol)加入化合物1-11d (2.09 g, 6.07 mmol)在DCM(20 ml)中的溶液中，随后逐滴加入二异丙基乙胺(1.2 ml, 8.42 mmol)。将反应物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc稀释。将有机层用1%乙二胺四乙酸四钠盐洗涤，经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将得到的粗残余物通过硅胶上的柱色谱法(用EA:己烷类=0:100至30:70洗脱)纯化以得到化合物1-11e。MS (ESI) m/e (M+H+): 308, 310。
步骤E: (5aR,6R,6aS)-3-氯-5-氧代-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并 -[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(1-11f)
将2,2-双((S)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)乙腈(5.17 mg, 0.016 mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)甲苯络合物(3.36 mg, 6.50µmol)和2,6-二叔丁基吡啶(29.2µl, 0.130 mmol)在THF (1 mL)中的溶液温热至25℃，然后历时5 min逐滴加入化合物1-11e (400 mg,1.300 mmol)在THF (3 mL)中的溶液。2.5小时以后，将反应混合物用EtOAc (3 mL)和MTBE(3 mL)稀释，用0.5 M柠檬酸水溶液(6 mL)洗涤，并在真空中浓缩以提供残余物。将残余物通过硅胶上的色谱法(用EA:己烷类=0:100至30:70洗脱)纯化以提供化合物1-11f。通过溶解在EtOAc (6 mL/g)中并通过过滤除去外消旋体，将ee升级至95%。MS (ESI) m/e (M+H+):267.1。
步骤F：(5aR,6S,6aS)-3-氯-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c] 吡啶-6-甲酸叔丁酯(1-11)
在0℃将硼氢化钠(1.6 mg, 0.071 mmol)加入化合物1-11e (20 mg, 0.071 mmol)在MeOH (0.4 mL)中的溶液中。30分钟以后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并在真空中浓缩。将得到的残余物再溶解在MTBE中并用水洗涤一次。将有机层分离，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到醇中间体。将醇中间体溶解在THF (400 μL)中并用三氟乙酸酐(2当量，0.142 mmol)处理30分钟。然后将反应物冷却至0℃，并加入浓HCl水溶液(5当量，0.355mmol)，随后历时5分钟逐份加入锌粉(9.3 mg, 0.142 mmol)。搅拌15分钟以后，将反应物用水稀释，并用MTBE萃取2次。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用EA:己烷类=10:90至20:80洗脱)纯化以提供中间体1-11。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27(s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.18 (dd, J = 6.35Hz,12.2Hz, 1H), 2.97(d, J=18.5Hz, 1H), 2.83 (d, J = 6.35Hz, 1H), 2.37 (m, 1H),1.39(s, 9H), 1.09(br.s, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 280.1。
中间体1-12
(5aR,6R,6aS)-3-氯-5-二氟-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡 啶-6-甲酸叔丁酯(1-12)
步骤A: (5aR,6R,6aS)-3-氯-5-二氟-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]-环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(1-12)
将化合物1-11f (5g, 17.88 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液用(二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸盐(16.37g, 4当量)、三乙胺三氢氟酸盐(17.2 g, 6当量)和三乙胺(3.6 g, 2当量)处理。将反应混合物在室温搅拌2天，然后用EtOAc (200 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用EA:己烷类=0:100至100:0洗脱)纯化以提供中间体1-12。MS (ESI) m/e (M+H+): 302.2。
中间体2-7
6-氟-1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(2-7)
步骤A: (E)-3-(4-溴-3-氟苯基)丙烯酸乙酯(2-1)
在0℃向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(133.00 g, 591 mmol)在无水THF (800 mL)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(14.19 g, 591 mmol)。在0℃搅拌90 min以后，逐滴加入4-溴-3-氟苯甲醛(80.00 g, 394 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌3小时。然后将反应物小心地用水淬灭，并将得到的混合物用1N HCl酸化至pH=7。将混合物在水和EtOAc之间分配，分离各层并将水层用EA萃取2次。将合并的有机层在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=50:1洗脱)纯化以得到化合物2-1。
步骤B: 3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(2-2)
将化合物2-1 (83.00 g, 304 mmol)和Rh(PPh)3Cl (8.44 g, 9.12 mmol)在THF (400mL)和t-BuOH (400 mL)中的混合物在H2气氛(50 psi)下在40℃搅拌过夜。过滤后，将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(用PE:EA=50:1洗脱)纯化以得到化合物2-2。
步骤C: 2-(4-溴苯基)乙腈(2-3)
将化合物2-2 (45.00 g, 164 mmol)和CF3SO3H (300 mL)的混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(500 mL)中并将得到的混合物过滤以得到棕色固体，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1至5:1洗脱)纯化以得到化合物2-3。
步骤D: 6-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(2-4)
在CO气氛(55 psi)下将化合物2-3 (30.00 g, 131 mmol)、醋酸钠(21.49 g, 262mmol)和PdCl2(dppf) (4.79 g, 6.55 mmol)在EtOH (500 mL)中的混合物加热至80℃保持16小时。冷却至室温以后，将混合物过滤并将不溶性部分除去。将滤液浓缩以提供残余物，将其在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并将水层用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10: 1洗脱)纯化以得到化合物2-4。
步骤E: 3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-1H-茚-5-甲酸乙酯(2-5)
在冰浴中向化合物2-4 (15.00 g, 67.5 mmol)和三乙胺(20.49 g, 203 mmol)在THF(150 mL)中的溶液中逐滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(35.71 g, 135mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后将NH4Cl水溶液加入反应物中。将水层分离，并用EtOAc萃取2次。然后将合并的有机层在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物2-5。
步骤F: 3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-1, 1-二甲基-1H-茚-5-甲酸乙 酯(2-6)
在氮气氛下在-78℃向化合物2-5 (17.05 g, 50.5 mmol)和碘甲烷(64.50 g, 455mmol)在THF (170 mL)和HMPA (17 mL)中的溶液中逐滴加入LHMDS (1N在THF中的溶液，116mL, 116 mmol)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物2-6，其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤G: 6-氟-1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(2-7)
在0℃向化合物2-6 (38.03 g, 31.3 mmol)在DCM (150 mL)中的溶液中逐滴加入TFA(10 mL)。在温热至室温的同时将混合物搅拌2小时。然后将NaHCO3水溶液加入反应混合物中以淬灭反应。将水层分离，并用EtOAc萃取2次。将有机层分离并浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到中间体2-7。
中间体3-6
3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(3-6)
步骤A: 6-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(3-2)
在氮气氛下在-78℃向1-溴-2-(三氟甲基)苯(495 mg, 2.2 mmol)在干燥THF (10 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷中的溶液，0.88 mL, 2.2 mmol)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌1小时。然后逐滴加入7-溴-1-茚酮3-1 (422 mg, 2.0 mmol)在干燥THF (5 mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌3小时。然后将饱和NH4Cl水溶液加入反应物中并将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1至5:1洗脱)纯化以得到化合物3-2。
步骤B: 3-羟基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(3-3)
在氮气氛下在-78℃向化合物3-2 (1.0 g, 2.8 mmol)在干燥THF (20 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷中的溶液，3.4 mL, 8.4 mmol)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌2小时，然后用二氧化碳在混合物中鼓泡30 min。将混合物在78℃搅拌1 h，然后缓慢地温热至-20℃。将反应混合物用水淬灭并用稀HCl (1N)酸化至pH=2。将得到的混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1至5:1洗脱)纯化以得到化合物3-3。
步骤C: 3-羟基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(3-4)
在0℃向化合物3-3 (318 mg, 0.99 mmol)在DMF (6 mL)中的混合物中一次性加入K2CO3 (178 mg, 1.98 mmol)，随后一次性加入MeI (282 mg, 20 mmol)。将得到的混合物搅拌1 h，然后历时2 h温热至室温。将混合物倒入水中，并将得到的混合物用EtOAc (15 mL)萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物3-4，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 319.3 (-17)。
步骤D: 3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(3-5)
将化合物3-4 (317 mg, 0.94 mmol)和Et3SiH (274 mg, 2.36 mmol)在干燥DCM (5mL)中的溶液在室温搅拌30 min。将混合物冷却至0℃并一次性加入TFA (2 mL)。将得到的混合物历时1小时温热至室温。然后加入饱和NaHCO3水溶液以中和反应，并将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物3-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 319.3。
步骤E: 3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(3-6)
将碳载钯(10%)(20 mg)加入化合物3-5 (120 mg)在MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中的溶液中，并将得到的混合物在1个大气压的H2下在25℃搅拌16小时。将反应物在CeliteTM垫上过滤并将滤液在真空中浓缩以提供中间体3-6，将其不经纯化用在其它步骤中。MS (ESI)(ESI) m/e (M+H+): 321.1。
中间体4-4
步骤A: 6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4-2)
将溴苯(15 g, 0.1 mol)和3-甲基丁-2-烯酸4-1 (10 g, 0.1 mol)在TsOH (80 mL)中的混合物加热至100℃并搅拌3小时。将得到的反应混合物冷却，并加入冰水(1.5 L)以淬灭反应。将得到的混合物用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶色谱法(用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物4-2。
步骤B: 1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(4-3)
向化合物4-2 (2 g, 8.4 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (0.31 g, 0.42 mmol)在DMF (15 mL)和MeOH (15 mL)中的混合物中加入Et3N (4.3 g, 42.0 mmol)。然后将混合物在CO气氛(55Psi)下在80℃加热24小时。冷却至室温以后，将混合物过滤并将不溶性部分除去。将滤液浓缩以提供残余物，将其用EA和水分配。将水层分离，并用EA萃取2次。将合并的EA层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以提供化合物4-3。
步骤C: 1,1-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(4-4)
在氮气氛下在-78℃向化合物4-3 (110 mg, 0.5 mmol)在干燥THF (6 mL)中的溶液中逐滴加入KHMDS (1 M的在THF中的溶液, 0.75 mL, 0.75 mmol)。将混合物搅拌2小时，然后加入Tf2NPh (268 mg, 0.75 mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。然后将混合物用水淬灭并用HCl水溶液(2N)中和至pH=7。将有机层分离，并将水层分离，并用EA萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶制备型TLC (用PE:EA=6:1洗脱)纯化以得到中间体4-4。
中间体(5-4)和(5-5)
步骤A: 2-溴对酞酸(5-1)
在室温向3-溴-4-甲基-苯甲酸(10.0g, 46.5 mmol)在t-BuOH (50 mL)和H2O (50 ml)中的混合物中加入KMnO4 (43 g, 5.7当量)。将混合物回流过夜。冷却至50℃以后，将热反应物过滤并将残余物用H2O洗涤。将滤液用浓HCl酸化至pH=2，然后浓缩至100 ml，并用EtOAc (100 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物5-1，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤B: (2-溴-1,4-亚苯基)二甲醇(5-2)
向化合物5-1 (7.2 g, 29.3 mmol)在THF (80 mL)中的混悬液中逐滴加入BH3 (6.0ml, 2.0当量)，然后将混合物回流6小时。在0℃将反应物用MeOH (无水)缓慢地淬灭，然后在真空中浓缩以提供化合物5-2，其不经进一步纯化地用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+):199.2/201.1。
步骤C: 2-溴-1,4-双((甲氧基甲氧基)甲基)苯(5-3)
在氮气氛下在0℃向化合物5-2 (2.5 g, 11.52 mmol)和DIPEA (4.47 g, 3.0当量)在DMF (15 mL)中的混合物中逐滴加入MOMCl (2.32 g, 3.0当量)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc (30 ml)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=3:1洗脱)纯化以提供化合物5-3。
步骤D: (2,5-双((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)(2-(三氟甲基)苯基)甲醇(5-4)
在N2气氛下在-78℃向化合物5-3 (2.5 g, 8.24 mmol)在干燥THF (15 mL)中的溶液中加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，4.26 ml, 1.3当量)。将混合物在-20℃搅拌2小时，然后逐滴加入2-(三氟甲基)苯甲醛(1.71 g, 1.2当量)。将混合物在-20℃搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=3:1洗脱)纯化以提供中间体5-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 400.0。
步骤E: (2,5-双((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)(2-(三氟甲基)苯基)甲酮(5-5)
在0℃向中间体5-4 (1.0 g, 2.5 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入DMP (1.26 g,1.3当量)。将混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物在CeliteTM上过滤，用DCM洗涤，然后在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=2:1洗脱)纯化以提供中间体5-5。MS (ESI) m/e (M+Na+): 421.0。
实施例1
(5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-5'- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A1- 8)
步骤A: 1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(A1-1)
向化合物3-5 (1.0 g, 3.14 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)中的混合物中加入SeO2(1.047g, 9.4 mmol)，并将得到的混合物加热至回流保持72小时。冷却至室温以后，加入MeOH以淬灭反应。将混合物搅拌30 min.，然后穿过CeliteTM过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法纯化以提供化合物A1-1。MS (ESI) m/e (M+H+):333.1。
步骤B: 1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(A1-2)
将Rh(PPh)3Cl (118 mg, 1.27 mmol)加入化合物A1-1 (848 mg, 2.55 mmol)在t-BuOH (10 mL)和THF (10 mL)的共溶剂中的溶液中，并将得到的混合物在H2气舱气氛下在30℃搅拌48小时。然后将反应物在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法纯化以得到化合物A1-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 335.1。
步骤C: 1-亚甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(A1-3)
在氮气氛下在25℃将二碘甲烷(400 mg, 1.5 mmol)加入锌粉(176 mg, 2.7 mmol)在THF (2 mL)中的搅拌混悬液中。30 min以后，在0℃加入TiCl4的二氯甲烷溶液(57 mg, 0.3mmol, 0.3 mL)，并将得到的深棕色混合物在25℃搅拌30 min。然后将化合物A1-2 (100mg, 0.3 mmol)在THF (1 mL)中的溶液逐滴加入反应物中。在25℃搅拌30 min以后，将反应物用EtOAc (10 mL)稀释。将有机层分离，并用1N HCl (5 mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的色谱法纯化以提供化合物A1-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 333.1。
步骤D: 3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-5'-甲酸甲酯 (A1-4)
将二乙基锌的溶液(1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)加入装有DCM (2 mL)的圆底烧瓶中并将混合物冷却至0℃。然后将TFA (137 mg, 1.2 mmol)在DCM (0.3 mL)中的溶液加入反应物中并将反应物在0℃搅拌15 min。向冷却的反应混合物中加入CH2I2 (322 mg, 1.2 mmol)在DCM (0.3 mL)中的溶液，并将混合物在0℃搅拌另外15 min。然后将化合物A1-3 (50 mg,0.15 mmol)在DCM (0.3 mL)中的溶液加入反应物中。将反应物在0℃搅拌15 min，然后使其历时14小时温热至室温。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭并用DCM (10 mL)稀释。分离各层并将水层用DCM (10 mL)萃取2次。将合并的DCM层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A1-4。MS (ESI)m/e (M+H+-18): 347.1。
步骤E: (3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-5'-基)甲醇 (A1-5)
在0℃向LiAlH4 (46 mg, 1.2 mmol)在干燥THF (2 mL)中的混悬液中逐滴加入粗制的A1-4 (68 mg, 0.2 mmol)在THF (1 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在该温度搅拌1小时。然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物A1-5，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+-18): 301.1 (-17)。
步骤F: 5'-(溴甲基)-3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚] (A1-6)
在0℃向粗制化合物A1-5 (61 mg, 0.19 mmol)在干燥THF (2 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (41 mg, 0.15 mmol)。将反应溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌另外3小时。然后将混合物用水淬灭，并加入饱和NaHCO3水溶液以将混合物中和至pH=7。将反应物用EtOAc萃取2次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A1-6。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-5'-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 乙酯(A1-7)
将化合物A1-6 (40 mg, 0.10 mmol)、中间体1-9 (27 mg, 0.12 mmol)和Ag2CO3 (72mg, 0.26 mmol)在甲苯(1.5 mL)中的混合物加热至100℃保持2小时。然后将反应物过滤并将滤液浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以提供化合物A1-7。MS (ESI)m/e (M+H+): 520.2。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-5'-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (A1-8)
向化合物A1-7 (40 mg, 0.077 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入NaOH (24 mg, 0.8 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将反应物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A1-8。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 7.90(s, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.435 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz,1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=6.3, 18.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J=18.4 Hz 1H), 2.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.49 (dd,J=9.0, 12.9 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.06 (dd, J=7.0, 12.9 Hz, 1H), 1.07-0.93(m, 3H), 0.86-0.76 (m, 2H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 492.1。
表1. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例1 (化合物A1-8)类似的方式制备实施例2 (化合物A1-9)。
实施例3
(5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A2-6)
步骤A: 1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(A2-1)
在氮气氛下在-78℃向化合物3-5 (0.1 g, 0.31 mmol)在THF (2 ml)和HMPA (0.4ml)中的搅拌溶液中逐滴加入KHMDS (1.0 M的在THF中的溶液, 0.93 mL, 0.93 mmol)。加入结束后，将混合物搅拌2小时，然后逐滴加入MeI (107 mg, 0.75 mmol)在THF (0.2 mL)中的溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌1小时，然后缓慢地温热至0℃并搅拌另外30 min。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。然后将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物A2-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 347.2
步骤B: 1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(A2-2)
将碳载钯(10%)(20 mg)加入化合物A2-1 (100 mg)在MeOH (4 mL)和THF (2 mL)的混合物中的溶液中。将得到的混合物在H2气舱气氛下在25℃搅拌16小时。然后将反应物在CeliteTM上过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A2-2，其不经纯化用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 349.1。
步骤C: (1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(A2- 3)
在0℃向LiAlH4 (58 mg, 1.5 mmol)在干燥THF (2 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A2-2 (105 mg, 0.3 mmol)在THF (2 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物搅拌1小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A2-3，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+-18): 303.1 (-17)。
步骤D: 5-(溴甲基)-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚(A2- 4)
在0℃向粗制化合物A2-3 (32 mg, 0.1 mmol)在干燥THF (2 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (23 mg, 0.08mmol)。将反应溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌另外3小时。将混合物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液稀释直到pH=7，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A2-4。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯 (A2-5)
将化合物A2-4 (14 mg, 0.037 mmol)、中间体1-9 (8 mg, 0.037 mmol)和Ag2CO3 (25mg, 0.091 mmol)在甲苯(0.5 mL)中的混合物在100℃加热2小时。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=4:1洗脱)纯化以提供化合物A2-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 522.2。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A2-6)
向A2-5 (12 mg, 0.023 mmol)在THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)和H2O (0.5 mL)中的混合物中加入NaOH (10 mg, 0.25 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将得到的溶液用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A2-6。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ :7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67(br. s., 1H), 6.51 (s, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 4.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.11(dd, J=4.9, 18.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J=5.1 Hz, 1H),2.42-2.27 (m, 2H), 1.81 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02(br. s., 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 494.2。
实施例4
(5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A3-5)
步骤A: (1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-基)甲醇(A3-2)
在0℃向LiAlH4 (53 mg, 1.4 mmol)在干燥THF (4 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A2-1 (100 mg, 0.3 mmol)在THF (2 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在该温度搅拌1h。然后加入饱和NH4Cl水溶液以淬灭反应并将混合物用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A3-2，其不经纯化用于下一步。
步骤B: 5-(溴甲基)-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚(A3- 3)
在0℃向粗制化合物A3-2 (90 mg, 0.3 mmol)在干燥THF (5 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (80 mg, 0.3mmol)。将反应物搅拌1 h，然后温热至20℃并搅拌另外3小时。将最终的混合物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH = 7，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A3-3。
步骤C: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯 (A3-4)
将化合物A3-3 (80 mg, 0.21 mmol)、中间体1-9 (46 mg, 0.21 mmol)和Ag2CO3 (173mg, 0.63 mmol)在甲苯(0.3 mL)中的混合物加热至100℃保持2小时。将反应物过滤并将滤液浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以提供化合物A3-4。MS (ESI) m/e(M+H+): 520.22。
步骤D: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A3-5)
向化合物A3-4 (60 mg, 0.12 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)中的混合物中加入NaOH (23 mg, 0.58 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将最终的混合物用HCl (2 N)酸化至pH = 7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC (在配有YMC-Actus TriartC18 (150*20mm*5um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水，流动相B：乙腈。梯度：25-54%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以提供化合物A3-5。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H),7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=9.2 Hz,2H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (s., 1H), 6.34 (s, 1H), 5.32 (s, 2H),3.39 (dd, J=4.9, 18.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J=4.8 Hz,1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.27 (s., 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+):492.17。
实施例5
(5aR,6S,6aS)-3-((1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)- 5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A4-5)
步骤A: 1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(A4-1)
在室温向化合物A1-3 (44 mg, 0.13 mmol)在MeOH (5 mL)和THF (5 mL)中的溶液中加入10%Pd/C (40 mg)，并将混合物在H2 (1大气压)下搅拌2 h。将反应物过滤并在真空中浓缩以得到化合物A4-1。
步骤B: (1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(A4-2)
在0℃向LiAlH4 (30 mg, 0.789 mmol)在干燥THF (2 mL)中的混悬液中逐滴加入粗制化合物A4-1 (35 mg, 0.104 mmol)在THF (1 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在该温度搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液以淬灭反应，并将混合物用EtOAc萃取2次。将EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物A4-2，其不经纯化用于下一步。
步骤C: 5-(溴甲基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚(A4-3)
在0℃向粗制化合物A4-2 (32 mg, 0.104 mmol)在干燥THF (2 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (24 mg, 0.09 mmol)。将反应溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌另外3小时。然后将反应物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A4-3。MS (ESI) m/e (M-Br): 289.1。
步骤D: (5aR,6S,6aS)-3-((1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A4-4)
将化合物A4-3 (36 mg, 0.10 mmol)、中间体1-9 (21.9 mg, 0.1 mmol)和Ag2CO3 (55mg, 0.2 mmol)在甲苯(1.5 mL)中的混合物在100℃加热2小时。然后将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过HPLC纯化以提供化合物A4-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 508.2。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A4-5)
向A4-4 (30 mg, 0.059 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入NaOH (24 mg, 0.8 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，然后用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC (在配有YMC-Actus Triart C18 (150*30mm*5um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水，流动相B：乙腈。梯度：45-65%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以提供化合物A4-5。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.24 (m,2H), 4.61-4.66 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (d, J=6.8 Hz, 2H),1.30 (d, J=7.2 Hz,2H), 1.2 (s, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 480.2。
实施例6
(5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-茚]-5'- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A5- 6)
步骤A: 3'-(2-(三氟甲基)苯基)螺[环丁烷-1,1'-茚]-5'-甲酸甲酯(A5-1)
在-78℃向化合物3-5 (320 mg, 1 mmol)在THF/HMPA (4:1) (10 mL)中的溶液中逐滴加入KHMDS (1 M/L, 2.5 ml, 2.5 mmol)，并将混合物搅拌2小时。然后将1,3-二溴丙烷(240 mg,1.2 mmol)加入反应物中并将混合物温热至室温过夜。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并搅拌20分钟。然后将混合物用EtOAc萃取，并将有机层浓缩以提供残余物，将其通过HPLC纯化以提供化合物A5-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 359.1。
步骤B: 3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-茚]-5'-甲酸甲酯 (A5-2)
将10%Pd/C (5 mg)加入化合物A5-1 (36 mg, 1 mmol)在干燥MeOH (5 ml)中的溶液中，并将得到的混合物在H2 (1大气压)下在30℃搅拌24小时。然后将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以提供化合物A5-2。
步骤C: (3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-茚]-5'-基)甲醇 (A5-3)
在0℃向LiAlH4 (19 mg, 0.5 mmol)在干燥THF (5 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A5-2 (36 mg, 0.1 mmol)在THF (5 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌1h。然后加入饱和NH4Cl水溶液以淬灭反应并将混合物用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A5-3，其不经纯化用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 333.1。
步骤D: 5'-(溴甲基)-3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-茚] (A5-4)
在0℃向粗制化合物A5-3 (30 mg, 0.1 mmol)在干燥THF (5 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (25 mg, 0.09mmol)。将反应溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌另外3小时。将反应物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型硅胶TLC纯化以得到化合物A5-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 395.26。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-茚]-5'-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 乙酯(A5-5)
将化合物A5-4 (32 mg, 0.08 mmol)、中间体1-9 (21 mg, 0.09 mmol)和Ag2CO3 (56mg, 0.20 mmol)在甲苯(3 mL)中的混合物在100℃加热3小时。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到粗制化合物A5-5，其不经进一步纯化地用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 535.2。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-茚]-5'-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (A5-6)
向化合物A5-5 (4 mg, 0.08 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入NaOH (15 mg, 0.38 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗产物，将其通过制备型HPLC (在配有Waters XSELECT C18 (150*30mm*5um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水，流动相B：乙腈。梯度：41-61%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A5-6。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.45 (t, J=6.0 Hz, 1H)；7.40~7.32 (m,2H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d,J=8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.28 (s, 2H)；4.67 (t, J=6 Hz, 1H), 3.39~3.32 (m,1H), 3.19~3.14 (m, 1H), 3.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.86~2.81 (m, 1H)；2.64~2.60(m, 1H)；2.53~2.49 (m, 1H), 2.32~2.26 (m, 1H), 2.15~2.05 (m, 5H), 1.25 (s,1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 506.2。
实施例7和8
(化合物A6-15和A6-18)
步骤A: 6-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(A6-1)
在氮气氛下在-78℃向1-溴-2-(三氟甲基)苯(10 g, 47.4 mmol)在干燥THF (100 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷中的溶液，28.4 mL, 71 mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后逐滴加入6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(16 g, 71 mmol)在干燥THF (25mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌另外3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶色谱法(用PE:EA=20:1洗脱)纯化以得到化合物A6-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 339.0 (-17)。
步骤B: 5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚(A6-2)
向化合物A6-1 (9.2 g, 25.8 mmol)在甲苯(100 mL)中的溶液中一次性加入4-甲基苯磺酸(500 mg, 2.6 mmol)。将反应物在100℃搅拌10 h，并然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc (2×100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A6-2。
步骤C: 5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-1,1-二甲酸二甲酯(A6-3)
在氮气氛下在-78℃向化合物A6-2 (2 g, 6 mmol)在干燥THF (60 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，7.4 mL, 18 mmol)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌2小时。然后逐滴加入2-氯乙酸甲酯(3.8 g, 18 mmol)在干燥THF (5 mL)中的溶液。将得到的反应物在-78℃搅拌另外3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc (50mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=20:1洗脱)纯化以得到化合物A6-3。MS (ESI) m/e (M+H+):455.0,457.0。
步骤D: 3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-1,1,5-三甲酸-5-乙基1,1-二甲基酯(A6- 4)
向A6-3 (4.5 g, 9.9 mmol)在EtOH (10 mL)中的混合物中加入NaOAc (1.62 g, 19.8mmol)和Pd(dppf)Cl2 (731 mg, 0.1 mmol)，并将反应物在CO压力(50 psi)下在80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液在EtOAc和水之间分配。将水层分离，并用EtOAc洗涤2次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(用PE:EA=100:0至60:40洗脱)纯化以得到化合物A6-4。MS (ESI) m/e(M+H+): 449.1。
步骤E: 3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1,1,5-三甲酸-5-乙基1,1-二 甲基酯(A6-5)
将碳载钯(10%)(500 mg)加入化合物A6-4 (3.7 g, 8.2 mmol)在MeOH (150 mL)中的溶液中，并将得到的混合物在H2 (1大气压)下在40℃搅拌12小时。将反应混合物穿过CeliteTM过滤并将滤液浓缩以得到粗制化合物A6-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 451.1。
步骤F: (3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1,1,5-三基)三甲醇(A6-6)
在0℃向LiAlH4 (2.5 g, 66.6 mmol)在干燥THF (50 mL)中的混悬液中逐滴加入A6-5(2 g, 4.44 mmol)在THF (10 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌12 h。将反应物小心地用水和10%NaOH水溶液淬灭，然后用另外10 mL THF稀释。通过过滤除去得到的沉淀物并将滤液浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(用DCM:MeOH=50:1至20:1洗脱)纯化以得到化合物A6-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 335.1(-17)。
步骤G: (2,2-二甲基-3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[[1,3]二噁烷-5,1'-茚]-5'-基)甲醇(A6-7)
在0℃向化合物A6-6 (300 mg, 0.85 mmol)在1,2-二氯乙烷(20 mL)中的溶液中加入催化量的PPTS (21 mg)，随后缓慢地加入2-甲氧基丙烯(92 mg, 1.26 mmol)。将反应物在0℃搅拌15 min，然后温热至室温。在室温3 h以后，一次性加入三乙胺(0.6 mL)。将混合物用DCM (30 mL)和饱和NaHCO3水溶液(30 mL)稀释。分离各层并将水层用DCM (50 mL)萃取。将合并的有机层用水(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗产物A6-7，其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤H: 5'-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢 螺[[1,3]二噁烷-5,1'-茚](A6-8)
在N2下在0℃向化合物A6-7在干燥THF (20 mL)中的溶液中分成三份地加入60%NaH(51 mg, 1.28 mmol)。将混合物搅拌30 min，然后逐滴加入苄基溴(218 mg, 1.28 mmol)。将混合物在0℃搅拌20 min，并然后温热至室温保持2 h。将混合物加热至回流保持12 h，然后冷却并浓缩。将得到的残余物用EtOAc (50 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A6-8。
步骤I: (5-((苄氧基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1,1-二 基)二甲醇(A6-9)
在室温向化合物A6-8 (310 mg, 0.64 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中加入1N HCl (2mL)。将反应混合物搅拌4 h，然后加入1N NaOH以通过将pH调至pH 7.0来淬灭反应。然后将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=1:1洗脱)纯化以得到化合物A6-9。
步骤J: 4-甲基苯磺酸(5-((苄氧基)甲基)-1-(羟基甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲酯(A6-10)
在氮气下在-30℃向化合物A6-9 (100 mg, 0.2 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5 M在己烷中的溶液，0.1 mL, 0.25 mmol)，随后在20 min以后加入甲苯磺酰氯(47 mg, 0.25 mmol)在THF (1.0 mL)中的溶液。将反应混合物在-30℃搅拌另外20 min，然后使其历时12 h温热至室温。将最终的混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A6-10，其直接用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 619.2。
步骤K: 5-((苄氧基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-氧杂 环丁烷](A6-11)
将粗制化合物A6-10溶解在叔丁醇(15 mL)中，然后加入t-BuOK (62 mg, 0.56 mmol)，并将混合物在回流下加热12 h。冷却后，通过蒸发除去溶剂，并将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=15:1洗脱)纯化以提供化合物A6-11。
步骤L: (3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-氧杂环丁烷]-5-基)甲醇 (A6-12)
将碳载钯(10%)(10 mg)加入化合物A6-11 (35 mg, 0.08 mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液中，并将得到的混合物在H2 (1大气压)下在室温搅拌1小时。然后将混合物在CeliteTM上过滤并将滤液浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=2:1洗脱)纯化以得到化合物A6-12。MS (ESI) m/e (M+H+): 317.1。
步骤M: 甲磺酸(3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-氧杂环丁烷]-5- 基)甲酯(A6-13)
在0℃向化合物A6-12 (33 mg, 0.1 mmol)在DCM (5 mL)中的搅拌溶液中加入MsCl(23 mg, 0.2 mmol)和Et3N (20 mg, 0.2 mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释。将混合物用DCM (50 mL)萃取，并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A6-13，其不经纯化用于下一步。
步骤N: (5aR,6S,6aS)-3-((3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-氧杂 环丁烷]-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 乙酯(A6-14A)
向粗制化合物A6-13在甲苯(10 mL)中的混合物中加入四丁基碘化铵(15 mg, 0.04mmol)。将混合物加热至120℃保持30 min。然后加入中间体1-9 (20 mg, 0.08mmol)和Ag2CO3 (74 mg, 0.27 mmol)。将混合物在N2下在120℃搅拌12小时，然后过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC (用PE: EA=5:1洗脱)纯化以提供化合物A6-14A和化合物A6-14B。MS (ESI) m/e (M+H+): 536.2。
步骤O: (5aR,6S,6aS)-3-((3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-氧杂 环丁烷]-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (A6-15)
向化合物A6-14A (28 mg, 0.05 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)中的混合物中加入NaOH (41 mg, 1 mmol)，并将反应物在室温搅拌12小时。将反应混合物用HCl(1 N)酸化至pH=6，并用EtOAc (50 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC (在配有Waters XSELECT C18(150*30mm*5um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：55-75%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A6-15。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 1.11 (br. s., 1 H)2.28-2.37 (m, 1 H) 2.38-2.45 (m, 1 H) 2.89 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 2.98-3.10 (m,2 H) 3.21 (dd, J=18.59, 4.11 Hz, 1 H) 4.72-4.79 (m, 3 H) 4.91 (d, J=5.87 Hz,1 H) 5.03 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.83-6.93 (m, 2 H)7.35-7.49 (m, 3 H) 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s,1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 508.2。
步骤P: 甲磺酸(2,2-二甲基-3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺[[1,3]二噁 烷-5,1'-茚]-5'-基)甲酯(A6-16)
在0℃向化合物A6-7 (330 mg, 0.84 mmol)和TEA (170 mg, 1.68 mmol)在DCM (30mL)中的溶液中加入MsCl (193 mg, 1.68 mmol)。将混合物在0℃搅拌30 min，然后在室温搅拌2小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液以淬灭反应并将混合物用DCM萃取。将DCM层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A6-16，其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤Q: (5aR,6S,6aS)-3-((2,2-二甲基-3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺 [[1,3]二噁烷-5,1'-茚]-5'-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A6-17)
向粗制化合物A6-16在甲苯(10 mL)中的混合物中加入四丁基碘化铵(15 mg, 0.04mmol)并将反应物在100℃加热30 min。然后加入中间体1-9 (205 mg, 0.94 mmol)和Ag2CO3(774 mg, 2.8 mmol)。将反应物在N2下在120℃搅拌12小时，并然后过滤。将滤液浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=5:1洗脱)纯化以提供化合物A6-17。MS(ESI) m/e (M+H+): 594.2。
步骤R: (5aR,6S,6aS)-3-((2,2-二甲基-3'-(2-(三氟甲基)苯基)-2',3'-二氢螺 [[1,3]二噁烷-5,1'-茚]-5'-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A6-18)
向化合物A6-17 (50 mg, 0.08 mmol)在THF (3 mL)、MeOH (3 mL)和H2O (3 mL)中的溶液中加入NaOH (67 mg, 1.7 mmol)。将反应物在室温搅拌12 h，然后用1 M HCl中和至pH=6.0，并用EtOAc (30 ml)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC (用DCM:MeOH=20:1洗脱)纯化以得到化合物A6-18。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 1.11 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 1.43 (s, 3 H)1.56 (s, 3 H) 1.82-1.93 (m, 1 H) 2.36-2.47 (m, 1 H) 2.81-2.92 (m, 2 H) 2.95-3.03 (m, 1 H) 3.20 (dd, J=18.39, 4.70 Hz, 1 H) 3.70-3.81 (m, 2 H) 3.88 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.79 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 5.15-5.21(m, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.04-7.12 (m, 1 H) 7.28-7.34 (m, 1H) 7.35-7.42 (m, 1 H) 7.44-7.51 (m, 1 H) 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 566.2。
实施例9
(5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a- 四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A7-7)
步骤A: 1,1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-甲酸甲酯(A7-2)
将中间体4-4 (120 mg, 0.34 mmol)、苯基硼酸(50 mg, 0.41 mmol)、K3CO3 (117 mg,0.85 mmol)和PdCl2(dffp) (15 mg)在二噁烷(3 mL)和水(1 mL)中的混合物在氮气氛下在微波中在100℃加热10 min。冷却至室温以后，将反应物在CeliteTM上过滤并将滤液用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A7-2，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 278.1。
步骤B: 1,1-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(A7-3)
将碳载钯(10%)(20 mg)加入粗制化合物A7-2 (150 mg，粗制物)在MeOH (10 mL)中的溶液中，并将得到的混合物在H2 (1大气压)下在25℃搅拌16 h。然后将反应混合物在CeliteTM上过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A7-3，其不经纯化用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 280.1。
步骤C: (1,1-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(A7-4)
在0℃向LiAlH4 (65 mg, 1.7 mmol)在干燥THF (5 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A7-3 (120 mg，粗制物)在THF (10 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌4h。然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并将混合物用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物A7-4。MS (ESI) m/e (M+H+-18): 252.1 (-17)。
步骤D: 5-(溴甲基)-1,1-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚(A7-5)
在0℃向化合物A7-4 (60 mg, 0.17 mmol)在干燥DCM (5 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (46 mg, 0.17 mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌2小时。然后将反应物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供粗制化合物A7-5，其不经纯化用于下一步。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A7-6)
将化合物A7-5 (80 mg，粗制物)、中间体1-9 (31 mg, 0.14 mmol)和Ag2CO3 (94 mg,0.34 mmol)在甲苯(8 mL)中的混合物在110℃加热2 h。将反应物过滤并将滤液浓缩以得到粗制化合物A7-6，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到化合物A7-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 454.6。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A7-7)
向化合物A7-6 (30 mg, 0.066 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入NaOH (26 mg, 0.66 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2 h。然后将反应混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A7-7。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 7.97-8.09 (m, 1 H) 7.27 (q, J=6.91Hz, 3 H) 7.11-7.21 (m, 4 H) 6.73-6.84 (m, 1 H) 6.57-6.71 (m, 1 H) 5.13-5.27(m, 2 H) 4.37 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 3.15-3.28 (m, 1 H) 2.87-3.07 (m, 2 H) 2.34-2.46 (m, 2 H) 1.93 (t, J=11.15 Hz, 1 H) 1.40 (s, 3 H) 1.23 (br. s., 3 H)1.10-1.17 (m, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 426.2。
表2. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例9 (化合物A7-7)类似的方式制备实施例10-17 (化合物A7-8至A7-16)。
实施例18和19
(5aR,6S,6aS)-3-((1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)- 5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A8-7A和A8-7B)
步骤A: 1-(2-(三氟甲基)苯基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-6-甲酸乙酯 (A8-1)
在氮气氛下在室温向化合物A1-2 (1.0 g, 2.87 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.179 g, 5.74 mmol)和三氟甲烷磺酸酐(1.782 g, 6.32mmol)。加入结束后，将混合物搅拌3小时。然后将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A8-1。MS (ESI)m/e (M+H+): 481.0。
步骤B: 3-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-6-甲酸乙酯(A8-2)
在氮气氛下将化合物A8-1 (1.2 g, 2.123 mmol)、苯基硼酸(0.311 g, 2.55 mmol)、K2CO3 (0.734 g, 5.31 mmol)和PdCl2 (dppf) (0.078 g, 0.106 mmol)在1,4-二噁烷(4ml)和水(1.5 ml)中的混合物在100℃微波加热30 min。冷却至室温以后，将反应物过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到化合物A8-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 409.1。
步骤C: 1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(A8-3)
将10%Pd/C (15.63 mg, 0.147 mmol)加入化合物A8-2 (600 mg, 1.469 mmol)在MeOH(30 ml)中的溶液中，并将得到的混合物在H2 (50 psi)下在50℃搅拌16 h。然后将反应物穿过CeliteTM过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A8-3，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 411.1。
步骤D: (1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(A8-4)
在0℃向LiAlH4 (277 mg, 7.31 mmol)在干燥THF (20 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A8-3 (600 mg, 1.462 mmol)在THF (30 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌3 h。然后将反应物用饱和NaOH水溶液淬灭并将混合物用EtOAc萃取2次。将合并的有机层洗涤并浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到化合物A8-4。MS(ESI) m/e (M+H+): 368.1(-17)。
步骤E: 5-(溴甲基)-1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚(A8-5)
在0℃向化合物A8-4 (450 mg, 1.222 mmol)在干燥DCM (20 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (0.115 ml, 1.222 mmol)。将得到的溶液搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌2 h。然后将混合物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供粗制化合物A8-5，其直接用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 430.1, 432.1。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A8-6)
将Ag2CO3 (252 mg, 0.912 mmol)、化合物A8-5 (315 mg, 0.547 mmol)和中间体1-9(80 mg, 0.365 mmol)在甲苯(5 mL)中的混合物加热至110℃保持2小时。将反应物过滤并将滤液浓缩以得到粗制化合物A8-6，其直接用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 570.2。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A8-7A和A8- 7B)
向化合物A8-6 (40 mg, 0.070 mmol)在THF (2 ml)、MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)中的混合物中加入NaOH (28.1 mg, 0.702 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC (在配备WatersXSELECT C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：64-84%B，0-10min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A8-7A和化合物A8-7B。化合物A8-7A: 1H NMR (400 MHz,MeOD-d4) δ : 8.13 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.41 (m,1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 7.23 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.53Hz, 3 H), 7.07 (m, 3 H), 5.33 (m, 2 H), 5.02 (t, J=7.03 Hz, 1 H), 4.66 (m, 1H), 3.38 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 2.66 (m, 1 H),2.54 (m, 2 H), 1.26 (t, J=2.51 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 542.2；化合物A8-7B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.17 (s, 1 H), 7.71-7.78 (m, 1 H), 7.56-7.64(m, 1 H), 7.45 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.34 (s, 7 H), 7.20 (s, 1 H), 6.93-7.00(m, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 4.77-4.85 (m, 1 H), 4.39-4.47 (m, 1 H), 3.38-3.47(m, 1 H), 3.19-3.28 (m, 1 H), 3.01-3.10 (m, 2 H), 2.52-2.60 (m, 1 H), 2.05(s, 1 H), 1.29-1.31 (m, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 542.2。
实施例20
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A9-9)
步骤A: 6-溴-5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(A9-1)
在氮气氛下在-78℃向1-溴-2-(三氟甲基)苯(2.90 g, 13.1 mmol)在干燥THF (50mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，5.24 mL, 13.1 mmol)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌1小时。然后逐滴加入化合物2-3 (2 g, 8.73 mmol)在干燥THF(20 mL)中的溶液并将得到的反应混合物在-78℃搅拌3 h。然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=50:1至4:1洗脱)纯化以得到化合物A9-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 375.0。
步骤B: 6-氟-3-羟基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(A9-2)
在氮气氛下在-78℃向化合物A9-1 (2.3 g, 6.1 mmol)在干燥THF (50 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，7.32 mL, 18.3 mmol)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌2小时。然后用二氧化碳在混合物中鼓泡30 min。将混合物在-78℃搅拌另外1小时，然后缓慢地温热至-20℃。将反应混合物用水淬灭，然后用稀HCl (1N)酸化至pH=2，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其用石油醚洗涤以得到化合物A9-2，其直接用于下一步。
步骤C: 6-氟-3-羟基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(A9- 3)
在0℃向化合物A9-2 (1.1 g, 3.23 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中一次性加入K2CO3 (891 mg, 6.46 mmol)，随后加入MeI (891 mg, 6.46 mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后历时2小时温热至室温。然后将混合物倒入水中，并用EtOAc (30 mL)萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A9-3，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 338.1 (-17)。
步骤D: 6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(A9-4)
将化合物A9-3 (1g, 2.82 mmol)和TsOH (107 mg, 0.565 mmol)在干燥甲苯(20 mL)中的溶液回流搅拌3 h，然后冷却至室温。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到化合物A9-4，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 337.1。
步骤E: 6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(A9-5)
向化合物A9-4 (500 mg, 1.427 mmol)在MeOH (30 ml))中的溶液中加入10%Pd/C(15.19 mg, 0.143 mmol)并将反应物在H2 (1大气压)下在25℃搅拌16 h。然后将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A9-5，其不经纯化用于下一步。
步骤F: (6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(A9-6)
在0℃向粗制化合物A9-5 (440 mg, 1.249 mmol)在干燥THF (15 ml)中的混悬液中逐份加入氢化铝(III)锂(95 mg, 2.498 mmol)。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌3 h。然后将反应物用饱和NaOH水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A9-6，其不经纯化用于下一步。
步骤G: 甲磺酸(6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲酯(A9- 7)
在0℃向化合物A9-6 (100 mg, 0.322 mmol)和三乙胺(98 mg, 0.967 mmol)在干燥DCM (5 ml)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(73.8 mg, 0.645 mmol)。加入结束后，将混合物在该温度搅拌16 h，然后在真空中浓缩以得到粗制化合物A9-7，其不经纯化用于下一步。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A9-8)
将粗制化合物A9-7 (50 mg, 0.129 mmol)、中间体1-9 (28.2 mg, 0.129 mmol)和Ag2CO3 (35.5 mg, 0.129 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物在110℃加热10 h。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以提供化合物A9-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 512.2。
步骤I: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A9-9)
向化合物A9-8 (52 mg、0.102 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和水(2 mL)中的混合物中加入氢氧化锂(24.35 mg, 1.017 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2 h。然后将反应混合物用HCl (2 N)酸化至pH=4，并用EtOAc (30 ml)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备WatersXSELECT C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：53-68%B，0-9min；100%B，9-11 min)进行纯化以得到化合物A9-9。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.07-8.14 (m, 1H), 7.68-7.75 (m,1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.01-7.06 (m,1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H),3.08-3.21 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H),2.00-2.13 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 484.1。
表3. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例20 (化合物A9-9)类似的方式，但是没有步骤D和E，制备实施例21 (化合物A9-10)。
实施例22和23
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A10- 6A和A10-6B)
步骤A: 6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(A10-1)
在氮气氛下在-78℃向化合物A9-4 (757 mg, 2.25 mmol)在THF (20 mL)和HMPA (3mL)中的搅拌溶液中逐滴加入KHMDS (1.0 M的在THF中的溶液, 6.75 mL, 6.75 mmol)。加入结束后，将混合物在该温度搅拌2 h，然后逐滴加入MeI的溶液(0.43 mL, 6.75 mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌1 h，然后缓慢地温热至0℃并搅拌另外30 min。将最终的混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=20:1洗脱)纯化以得到化合物A10-1。
步骤B: 6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯 (A10-2)
将碳载钯(10%)(120 mg)加入化合物A10-1 (657 mg)在MeOH (20 mL)和THF (10 mL)中的溶液中，并将得到的混合物在H2 (1大气压)下在25℃搅拌24小时。将反应物在CeliteTM上过滤，并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A10-2，其不经纯化用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 367.1。
步骤C: (6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇 (A10-3)
在0℃向LiAlH4 (87 mg, 2.30 mmol)在干燥THF (20 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A10-2 (560 mg, 1.53 mmol)在THF (2 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌1 h。然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A10-3，其不经纯化用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 322.1 (-17)。
步骤D: 5-(氯甲基)-6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚 (A10-4)
在0℃向粗制化合物A10-3 (200 mg, 0.59 mmol)在干燥DCM (5 mL)中的溶液中逐滴加入Et3N (171 mg, 1.77 mmol)和SOCl2 (105 mg, 0.885 mmol)。将反应物在0℃搅拌2 h，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A10-4。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 乙酯(A10-5)
将化合物A10-4 (150 mg, 0.42 mmol)、中间体1-9 (92 mg, 0.42 mmol)和Ag2CO3(347 mg, 1.26 mmol)在甲苯(4 mL)中的混合物在100℃加热17小时。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=6:1洗脱)纯化以提供化合物A10-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 540.2。
化合物A10-5 (化合物A10-5A和A10-5B)的手性SFC拆分：
通过手性制备型SFC (柱：Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D., 3 um；流动相: 5%至40%的在CO2中的异丙醇(0.05%DEA)；流速：2.5 mL/min；波长：220nm)纯化化合物A10-5以提供化合物A10-5A和A10-5B。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (A10-6A和A10-6B)
向化合物A10-5A (50 mg, 0.093 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和水(1 mL)中的混合物中加入LiOH·H2O (38 mg, 0.93 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将最终的混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到残余物，将其通过反相制备型HPLC (在配备WatersXSELECT C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上的制备型HPLC，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：68-88%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A10-6A。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ :8.07 (s, 1 H), 7.68 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.44-7.52 (m, 1 H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=10.17 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.83(d, J=6.65 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.76 (t, J=8.61 Hz, 1 H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1 H), 2.97 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 2.42-2.55 (m, 2 H), 1.95(t, J=11.35 Hz, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 512.2。
以类似的方式，将化合物A10-5B用LiOH处理，在通过反相制备型HPLC (在配备Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um的GILSON 281仪器上的制备型HPLC，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：62-92%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以后，得到化合物A10-6B。1H NMR (400 MHz,MeOD-d4) δ : 8.10 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.46-7.57 (m, 1 H),7.35-7.43 (m, 1 H), 7.14 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.04-7.09 (m, 2 H), 6.87 (d, J=6.65 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 4.78 (t, J=8.61 Hz, 1 H), 3.32-3.40 (m, 1 H),3.11-3.24 (m, 1 H), 3.00 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 2.43-2.57 (m, 2 H), 1.97 (t, J=11.35 Hz, 1 H), 1.44 (s, 3 H), 1.27 (s, 4 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 512.2。
实施例24
(5aR,6R,6aR)-5,5-二氟-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1 H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化 合物A11-3)
步骤A: (5aR,6R,6aR)-5,5-二氟-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6- 甲酸叔丁酯(A11-2)
向化合物A10-3 (50 mg, 0.166 mmol)在甲苯(10 ml)中的溶液中加入中间体1-12(67. 3 mg, 0.199 mmol)、Cs2CO3 (162 mg, 0.497 mmol)和Bret-Phos钯环(13.24 mg,0.017 mmol)。将混合物在N2下在120℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物过滤，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗制化合物A11-2，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 604.2。
步骤B: (5aR,6R,6aR)-5,5-二氟-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯 基)-2,3-二氢-1 H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c] 吡啶-6-甲酸(A11-3)
向化合物A11-2 (粗制物，65 mg)在MeOH (1.00 mL)、THF (1.00 mL)和水(1.00 mL)中的混合物中加入LiOH (120 mg, 5.01 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2 h。将反应混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC (在配备YMC-ActusTriart C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.05%氨, v/v)，流动相B：乙腈。梯度：51-81%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A11-3。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.17 (br. s.,1H), 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.65 Hz,1H), 7.12 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.02 (d, J=10.17 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H),5.32 (s, 2H), 4.73-4.81 (m, 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.49(dd, J=7.43, 12.52 Hz, 1H), 1.95 (t, J=11.35 Hz, 1H), 1.88 (br. s., 1H), 1.44(s, 3H), 1.27 (s, 3H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 548.1。
实施例25
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合 物A12-8)
步骤A: 6-氟-1,1-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-5-甲酸乙酯(A12-1)
在0℃向中间体2-7 (3.50 g, 13.99 mmol)在干燥DCM (40 mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(7.89 g, 28.0 mmol)。将混合物在室温搅拌2 h，然后用饱和NaHCO3水溶液(30 mL)淬灭，并用DCM (50 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=100:0至90:10洗脱)纯化以得到化合物A12-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 254.2。
步骤B: 6-氟-1,1-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1H-茚-5-甲酸乙酯(A12-2)
向化合物A12-1 (1.50 g, 1.962 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (598 mg, 2.354 mmol)、乙酸钾(0.578 g, 5.89 mmol)和PdCl2(dppf) (144 mg, 0.196 mmol)。将反应混合物在N2气氛下在90℃加热12小时。冷却后，将混合物在Celite上过滤然后在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=100:0至90:10洗脱)纯化以得到化合物A12-2。
步骤C: 6-氟-1, 1-二甲基-3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-茚-5-甲酸乙酯 (A12-3)
在氮气氛下将化合物A12-2 (200 mg, 0.555 mmol)、4-溴-3-(三氟甲基)吡啶(125mg, 0.555 mmol)、K3PO4 (354 mg, 1.666 mmol)和Pd(dtbpf)Cl2 (36 mg, 0.056 mmol)在THF (6 mL)和水(2 mL)中的混合物微波加热至100℃保持30分钟。冷却至室温以后，将反应物过滤并将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物A12-3。
步骤D: 6-氟-1,1-二甲基-3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲 酸乙酯(A12-4)
向化合物A12-3 (165 mg, 0.435 mmol)在MeOH (15 mL)和THF (5 mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd/C (9 mg, 0.087 mmol)，并将反应物在H2 (1大气压)下在25℃搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A12-4，其不经纯化用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 382.2。
步骤E: (6-氟-1,1-二甲基-3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲醇(A12-5)
在0℃向A12-4 (156 mg, 0.409 mmol)在THF (5 mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝(III)锂(39 mg, 1.023 mmol)并将混合物搅拌1 h。将混合物用水(0.03 mL)和NaOH(0.03mL, 15%)小心地淬灭并搅拌15分钟。然后将反应物过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到粗制化合物A12-5，其直接用于下一步。
步骤F: (6-(溴甲基)-5-氟-3, 3-二甲基-2, 3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(三氟甲 基)吡啶(A12-6)
在0℃向粗制化合物A12-5 (110 mg, 0.324 mmol)在干燥DCM (5.00 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (43.9 mg, 0.162 mmol)。将反应物在0℃搅拌3 h然后温热至20℃并搅拌2h。将反应混合物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH = 7，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物A12-6，其不经纯化用于下一步。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6- 甲酸乙酯(A12-7)
将粗制化合物A12-6 (90 mg, 0.224 mmol)、中间体1-9 (49.1 mg, 0.224 mmol)和Ag2CO3 (154 mg, 0.559 mmol)在甲苯(5.00 mL)中的混合物在120℃加热2小时。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=100:0至70:30洗脱)纯化以提供化合物A12-7。MS (ESI) m/e (M+H+): 541.3。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6- 甲酸(A12-8)
向化合物A12-7 (80 mg, 0.148 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和水(2 mL)中的混合物中加入氢氧化锂(35 mg, 1.480 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将最终的混合物用HCl (2 N)酸化至pH=4，并用EtOAc (30 ml)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备WatersXSELECT C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：51-70%B，0-9 min；100%B，9-11 min)进行纯化以得到化合物A12-8。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.89 (br. s., 1 H), 8.66 (br.s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.24 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=10.17 Hz, 1 H),7.00 (br. s., 1 H), 6.92 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.15 (d, J=19.17 Hz, 1 H), 2.99 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 2.48-2.59 (m, 2 H),1.99 (br. s., 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.21 (s, 1 H)。MS (ESI) m/e(M+H+): 513.2。
表4. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例25 (化合物A12-8)类似的方式制备实施例26和27 (化合物A12-9和A12-10)。
实施例28
(6S)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6- 甲酸(化合物A13-6)
步骤A: 6-氟-1,1-二甲基-3-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H- 茚-5-甲酸乙酯(A13-1)
将化合物A12-2 (130 mg, 0.36 mmol)、1-溴-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯(143 mg, 0.39 mmol；根据WO2014/022528制备)、K2CO3 (99 mg, 0.72 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (15 mg)在THF/H2O (2 mL/0.5 mL)中的混合物在100℃微波加热30 min。将反应混合物冷却，用H2O (10 mL)稀释，然后用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=1:1洗脱)纯化以提供化合物A13-1。
步骤B: 6-氟-1,1-二甲基-3-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)- 2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(A13-2)
在室温将化合物A13-1 (130 mg, 0.25 mmol)和10%Pd/C (20 mg)在MeOH (5 mL)中的混合物氢化(1大气压)过夜。然后将反应物过滤；并将滤液浓缩以得到粗制化合物A13-2。
步骤C: (6-氟-1,1-二甲基-3-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(A13-3)
在室温向LiAlH4 (14 mg, 0.37 mmol)在干燥THF (5 mL)中的搅拌溶液中加入化合物A13-2 (132 mg, 0.25 mmol)并将反应物搅拌2小时。将反应混合物小心地用水和NaOH淬灭，并搅拌15 min。然后将反应物过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到粗制化合物A13-3，其直接用于下一步。
步骤D: 5-(溴甲基)-6-氟-1,1-二甲基-3-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2-(三氟 甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚(A13-4)
在室温向粗制化合物A13-3 (45 mg, 0.095 mmol)在干燥DCM (5 mL)中的搅拌溶液中加入PBr3 (27 mg, 0.1 mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩以得到粗制化合物A13-4，其直接用于下一步。
步骤E: (6S)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2-(三氟甲 基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A13-5)
将粗制化合物A13-4 (22 mg, 0.041 mmol)、中间体1-9 (8 mg, 0.037 mmol)和Ag2CO3 (20 mg, 0.074 mmol)在甲苯(2 mL)中的混合物回流加热过夜。将冷却的混合物溶解在H2O (10 mL)中，并用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=1:1洗脱)纯化以提供化合物A13-5。
步骤F: (6S)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2-(三氟- 甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]-环戊二烯并 [1,2-c]吡啶-6-甲酸(A13-6)
将化合物A13-5 (10 mg, 0.014 mmol)和LiOH (4 mg, 0.14 mmol)在THF/MeOH/H2O(3 mL/0.5 mL/0.5 mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将最终的混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并将残余物通过制备型HPLC (在配备Phenomenex Gemini C18 150*30mm*5um的GILSON281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：70-9%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A13-6。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 7.96 (d, J=9.59 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H),7.00-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.59 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.72 Hz, 1H), 6.58(br. s., 1H), 5.23 (d, J=5.09 Hz, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 4.17 (t, J=5.77 Hz,2H), 3.35 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 1H), 2.94-3.10 (m, 4H), 2.89 (br. s.,1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 1.89 (d, J=6.65 Hz, 1H), 1.42 (br.s., 3H), 1.28 (br. s., 3H), 1.12 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 648.6。
表5. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例28 (化合物A13-6)类似的方式制备实施例29-31 (化合物A13-7至A13-9)。
实施例32
(5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-3,3-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-基)甲氧基)- 5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A14-7)
步骤A:5-氟-3,3-二甲基吲哚啉(A14-1)
将4-氟苯基肼盐酸盐(10.00 g, 61.50 mmol)加入异丁醛(4.43 g, 61.50 mmol)在AcOH (180 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在60℃搅拌3 h。然后将混合物冷却至室温并加入1,2-二氯乙烷(180 mL)，随后在0℃历时30 min加入分成几份的三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxyhydroborate) (13.04 g, 61.50 mmol)。加入结束后，将混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，并用EtOAc (300 mL)萃取3次。将合并的有机层用饱和氢氧化钠水溶液(150 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并将溶剂在减压下蒸发。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=50:1至10:1洗脱)纯化以得到化合物A14-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 166.1。
步骤B: 6-溴-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉(A14-2)
向化合物A14-1 (400 mg, 2.42 mmol)在98%H2SO4 (5 mL)中的溶液中加入Ag2SO4(400 mg, 1.28 mmol)，并将混悬液在N2气氛下搅拌30 min。然后将混合物冷却至-5℃，并历时5 min缓慢地加入Br2 (0.125 mL, 2.42 mmol)，同时维持该温度1小时。然后将反应混合物缓慢地倒入50 mL水/冰中并在CeliteTM上过滤。将滤液用50%NaOH水溶液处理直到pH=9-10，并用EtOAc (30 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=50:1至10:1洗脱)纯化以得到化合物A14-2。
步骤C: 6-溴-5-氟-3,3-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉(A14-3)
在N2气氛下在0℃向化合物A14-2 (600 mg, 2.46 mmol)和1-氟-2-(三氟甲基)苯(1210 mg, 7.37 mmol)在干燥NMP (10 mL)中的混悬液中加入氢化钠(177 mg, 7.37mmol)。将反应混合物历时3小时逐渐温热至80℃。然后将反应混合物冷却至室温，倒入水(20 mL)中，并用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE 100%洗脱)纯化以得到化合物A14-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 388.0, 390.0。
步骤D: 6-溴-5-氟-3,3-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉(A14-4)
在CO气氛(50 psi)下将化合物A14-3 (650 mg, 1.67 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (61 mg,0.084 mmol)在MeOH (60 mL)、DMF (20 mL)和Et3N (20 mL)中的混合物在80℃加热24小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用EtOAc (50 mL)萃取2次并浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A14-4。MS (ESI)m/e (M+H+): 368.1。
步骤E: 5-氟-3,3-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酸甲酯(A14-5)
在0℃向化合物A14-4 (110 mg, 0.29 mmol)在干燥THF (3 mL)中的溶液中加入氢化铝(III)锂(13 mg, 0.35 mmol)。加入结束后，将混合物在该温度搅拌1h。然后将反应物用无水Na2SO4 (2 g)和水(1 mL)淬灭，并将得到的混合物在CeliteTM上过滤，用EtOAc (20mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩以得到化合物A14-5，其直接用于下一步。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-3,3-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A14-6)
将化合物A14-5 (60 mg, 0.25 mmol)、中间体1-10 (85 mg, 0.25 mmol)、Brett-Phos钯环(10 mg, 0.013 mmol)和Cs2CO3 (204 mg, 0.63 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物在110℃加热10小时。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其用硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物A14-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 541.2。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-3,3-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A14-7)
向化合物A14-6 (80 mg, 0.15 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(62 mg, 1.48 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC (在配备Waters XSELECT C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：58-88%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A14-7。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ :1.21 (br. s., 1 H) 1.37 (br. s., 6 H) 2.42-2.54 (m, 1 H) 2.96 (d, J=5.09 Hz,1 H) 3.06-3.16 (m, 1 H) 3.39-3.66 (m, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.12 (d, J=5.87 Hz,1 H) 6.85-6.99 (m, 2 H) 7.39-7.52 (m, 2 H) 7.67 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.78 (d,J=7.43 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 513.2。
实施例33
(5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环 丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A15-6)
步骤A: 1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(A15-1)
在N2下在0℃向1H-吲哚-6-甲酸甲酯(600 mg, 2.46 mmol)和1-氟-2-(三氟甲基)苯(1210 mg, 7.37 mmol)在干燥NMP (10 mL)中的混悬液中加入氢化钠(177 mg, 7.37mmol)。加入结束后，将反应物逐渐温热至80℃保持3小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒入水(20 mL)中，并用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE洗脱)纯化以得到化合物A15-1，其不经纯化用于下一步。
步骤B: 1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-甲酸甲酯(A15-1)
在N2气氛下在0℃向化合物A15-1 (300 mg, 0.94 mmol)在TFA (10 mL)中的混合物中逐份加入NaCNBH3 (975 mg, 14.1 mmol)。加入结束后，将反应混合物在室温搅拌24小时。将整个反应物倒入Na2CO3水溶液(4M, 150 mL)中并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到化合物A15-2，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 322.1。
步骤C: (1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-基)甲醇(A15-3)
在0℃向LiAlH4 (63 mg, 1.66 mmol)在干燥THF (15 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A15-2 (266 mg, 0.83 mmol)在THF (2 mL)中的溶液。加入结束后，将混合物在0℃搅拌1h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗制化合物A15-3，其不经纯化用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 294.1。
步骤D: 6-(溴甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉(A15-4)
在0℃向粗制化合物A15-3 (190 mg, 0.65 mmol)在干燥DCM (8 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (193 mg, 0.71 mmol)。将反应溶液在0℃搅拌1h，然后温热至20℃并搅拌另外3小时。将反应混合物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (PE:EA=10:1)纯化以提供化合物A15-4。MS (ESI) m/e (M+H+):356.0, 358.0。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A15-5)
将化合物A15-4 (139 mg, 0.39 mmol)、中间体1-9 (85 mg, 0.39 mmol)和Ag2CO3(322 mg, 1.17 mmol)在甲苯(3 mL)中的混合物在100℃加热2小时。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=3:1洗脱)纯化以提供化合物A15-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 495.2。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A15-6)
向A15-5 (96 mg, 0.195 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)中的混合物中加入LiOH·H2O (80 mg, 1.95 mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌5 h。在冰水浴中将反应混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并然后过滤，用水(5 mL)洗涤并在真空中干燥以得到化合物A15-6。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 7.99 (s, 1 H), 7.79 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 1 H), 7.40-7.52 (m, 2 H), 7.12 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 6.76(d, J=7.04 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.18-3.26(m, 1 H), 3.12 (br. s., 2 H), 2.97-3.04 (m, 1 H), 2.90 (d, J=5.09 Hz, 1 H),2.37-2.45 (m, 1 H), 1.12 (br. s., 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 467.2。
表6. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例33 (化合物A15-6)类似的方式制备实施例34-37 (化合物A15-7至A15-10)。
实施例38和39
(化合物A16-8和A16-9)
步骤A: 2-(4-(乙氧基羰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)苯基)-2-甲基丙酸(A16-1)
向化合物3-5 (1.50 g, 4.16 mmol)和高碘酸钠(7.12 g, 33.30 mmol)在CCl4 (10mL)、乙腈(10 mL)和水(15 mL)中的两相系统中加入氯化钌(III) (0.432 g, 2.08 mmol)。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后加入10 mL DCM和5 mL H2O，并将有机层分离。将水层用DCM(35 mL)进一步萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=1:1洗脱)纯化以得到化合物A16-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 409.1。
步骤B: 1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-异吲哚-5-甲酸乙酯(A16-2)
向化合物A16-1 (900 mg, 2.20 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(607 mg, 2.20 mmol)，随后加入三乙胺(223 mg, 2.20 mmol)。将反应物在室温搅拌12 h，然后加入6 mL 1 M HCl，并将混合物回流1小时。然后将反应混合物冷却，浓缩，用饱和Na2CO3水溶液处理直到pH=10，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层合并和浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=2:1洗脱)纯化以提供化合物A16-2。MS (ESI)m/e (M+H+): 362.2。
步骤C: 1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-甲酸乙酯(A16-3)
将10%Pd/C (88. mg, 0.83 mmol))加入化合物A16-2 (300 mg, 0.83 mmol)在2-丙醇(50 mL)中的溶液中，并将得到的混合物在H2 (50 psi)下在50℃搅拌12 h。将混合物在CeliteTM上过滤并将滤液在真空中浓缩以得到化合物A16-3，将其直接用在下一步中。MS(ESI) m/e (M+H+): 364.1。
步骤D: (1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)甲醇(A16-4)
在0℃向LiAlH4 (75 mg, 1.97 mmol)在干燥THF (2 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A16-3 (143 mg, 0.39 mmol)在THF (2 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌12 h。然后将反应物小心地用水和10%NaOH水溶液淬灭，并用另外10 mL THF稀释。通过过滤除去得到的沉淀物并将滤液浓缩以提供粗制化合物A16-4，其直接用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 322.1。
步骤E: 5-(溴甲基)-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉(A16-5)
在0℃向粗制化合物A16-4 (45.0 mg, 0.14 mmol)在干燥CH2Cl2 (15 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (30.3 mg, 0.11 mmol)。将反应物在0℃搅拌1 h，然后温热至20℃并搅拌另外3 h。然后将反应物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和直到pH=7，然后用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物A16-5，其直接用于下一步。
步骤F: 5-(溴甲基)-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉(A16-6)
将粗制化合物A16-5 (88 mg, 0.23 mmol)、中间体1-9 (50 mg, 0.23 mmol)和Ag2CO3(189 mg, 0.68 mmol)在甲苯(20 mL)中的混合物加热至100℃保持2 h。然后将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以提供化合物A16-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 523.3。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1,2-三甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5- 基)甲氧基-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A16-7)
将化合物A16-6 (40 mg, 0.08 mmol)、碘甲烷(22 mg, 0.15 mmol)和K2CO3 (32 mg,0.23 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在100℃加热12 h。将反应物冷却并浓缩，并将得到的残余物用EtOAc (50 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(30 mL)洗涤，然后用盐水(30 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=3:1洗脱)纯化以得到化合物A16-7。MS (ESI) m/e (M+H+): 537.3。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1,2-三甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A16-8)
向化合物A16-7 (40 mg, 0.08 mmol)在THF (1mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1mL)中的混合物中加入LiOH (37 mg, 1.53 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌12 h。将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH=6，并用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过反相制备型HPLC (在配备PhenomenexGemini C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：23-43%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A16-8。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.01 (s, 2H), 7.77-7.82 (m, 2 H), 7.61-7.67 (m, 1 H), 7.55 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.42(br. s., 1 H), 6.88 (br. s., 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.08 (br. s., 1 H), 5.26-5.36 (m, 2 H), 3.24 (br. s., 1 H), 3.02-3.12 (m, 1 H), 2.89-2.97 (m, 4 H),2.47 (br. s., 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.12-1.18 (m, 1 H)。MS (ESI)m/e (M+H+): 509.2。
步骤I: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基) 甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A16-9)
向化合物A16-6 (40 mg, 0.08 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)中的混合物中加入LiOH (37 mg, 1.53 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌12小时。然后将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH=6，并用EtOAc (30 ml)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过反相制备型HPLC (在配备YMC-pack ODS-AQ 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上的制备型HPLC，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：25-55%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)进行纯化以得到化合物A16-9。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ :8.02 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.61-7.75 (m, 3 H), 7.51 (d, J=8.03Hz, 1 H), 7.11-7.18 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.30-5.40 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1 H), 2.99-3.10 (m, 1 H), 2.93 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 2.38-2.49 (m, 1 H), 1.80 (s, 6 H), 1.13 (dt, J=6.09, 2.85 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 495.2。
实施例40
(5aR,6S,6aS)-3-((3-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A17-4)
步骤A: 1-(2,5-双((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙醇(A17-1)
在氮气氛下在0℃向中间体5-5 (300 mg, 0.76 mmol)在干燥DCM (3 mL)中的溶液中加入MeMgBr (0.75 ml, 3.0当量)。将反应混合物温热至室温过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用DCM和H2O稀释，然后用DCM萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到化合物A17-1，其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤B: 6-(氯甲基)-1-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃(A17- 2)
将化合物A17-1 (230 mg, 0.555 mmol)在1,4-二噁烷(5.0 mL)和浓HCl (5.0 mL)中的溶液在回流下加热过夜。然后将反应混合物在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE: EA=3:1洗脱)纯化以提供化合物A17-2。MS (ESI) m/e (M+H+):327.2。
步骤C: (5aR,6S,6aS)-3-((3-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢异苯并呋 喃-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯 (A17-3)
向化合物A17-2 (20 mg, 0.06 mmol)在甲苯(2 mL)中的溶液中加入Ag2CO3 (25.3mg, 1.5当量)和中间体1-9 (13.2 mg, 0.06 mmol)。将反应混合物在120℃搅拌18小时，然后冷却，穿过CeliteTM过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC纯化以提供化合物A17-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 524.4。
步骤D: (5aR,6S,6aS)-3-((3-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢异苯并呋 喃-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A17- 4)
向化合物A17-3 (10.0 mg, 0.019 mmol)在THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)和H2O (0.5mL)中的混合物中加入LiOH (5.0 mg, 10.0当量)。将反应混合物在室温搅拌3 h，然后用HCl (2 N)酸化至pH=6，并用EtOAc (5 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A17-4。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8HZ, 1H), 7.60(d, J=8HZ, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J=8HZ, 1H),6.67 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.00 (d, J=12HZ, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.04 (d, J=16HZ, 1H), 2.93 (d, J=8HZ, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H),1.87 (s, 3H), 1.14 (s, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 496.2。
实施例41
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃- 5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物 A18-9)
步骤A: (2-溴-5-氟-1,4-亚苯基)二甲醇(A18-2)
在氮气下在0℃将5-溴-2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯A18-1 (1.0 g, 3.83 mmol)在THF(10 ml)中的混合物用LiAlH4 (0.363 g, 9.58 mmol)处理。将反应混合物在该温度搅拌12小时，然后加入Na2SO4 (6.0 g)。将得到的混合物缓慢地用水淬灭，然后过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=3:1洗脱)纯化以得到化合物A18-2。MS (ESI) m/e (M-OH-): 216.3/218.3。
步骤B: 1-溴-4-氟-2,5-双((甲氧基甲氧基)甲基)苯(A18-3)
在0℃将化合物A18-2 (0.5 g, 2.127 mmol)在DMF (5.0 ml)中的溶液用N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.412 g, 3.19 mmol)处理，随后逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(0.685 g,8.51 mmol)。使反应物温热至室温并搅拌18小时。然后将反应混合物过滤，并用EtOAc (10ml)萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=8:1洗脱)纯化以得到化合物A18-3。
步骤C: (4-氟-2,5-双((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)(2-(三氟甲基)苯基)甲醇 (A18-4)
在-78℃向化合物A18-3 (0.4 g, 1.238 mmol)在THF (5.0 ml)中的溶液中加入n-BuLi (2.5N在己烷类中的溶液，0.743 ml, 1.857 mmol)，并将得到的溶液在该温度搅拌30min。然后，将2-(三氟甲基)苯甲醛(0.323 g, 1.857 mmol)在0.5 ml THF中的溶液逐滴加入反应物中，并将反应混合物在-78℃搅拌30 min。然后将反应物用1N HCl淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=3:1洗脱)纯化以提供化合物A18-4。MS (ESI) m/e (M+Na+): 441.4。
步骤D: 6-(氯甲基)-5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃(A18-5)
将化合物A18-4 (100 mg, 0.239 mmol)在1,4-二噁烷(4 ml)和浓HCl (4.00 ml)中的溶液在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DCM (5 ml)萃取，并将DCM层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供化合物A18-5，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e(M+H++ACN): 394.2。
步骤E: 5-(氯甲基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(A18-6)
将化合物A18-5 (60.0 mg, 0.181 mmol)和PCC (78 mg, 0.363 mmol)在无水DCM (3ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物穿过CeliteTM垫过滤，并将残余物用DCM洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A18-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 345.2。
步骤F: 2-(4-(氯甲基)-5-氟-2-(羟基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-苯基)丙烷-2- 醇(A18-7)
在0℃向化合物A18-6 (35 mg, 0.102 mmol)在THF (2.0 ml)中的溶液中逐滴加入甲基溴化镁(0.085 ml, 0.254 mmol)。将得到的溶液温热至室温并搅拌2 h。然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物A18-7，其不经纯化用于下一步。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢 异苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲 酸乙酯(A18-8)
向化合物A18-7 (30 mg, 0.064 mmol)在甲苯(3 ml)中的溶液中加入Ag2CO3 (26.3mg, 0.096 mmol)和中间体1-9 (16.76 mg, 0.076 mmol)。将混合物在120℃搅拌4小时。然后将反应混合物穿过CeliteTM过滤，并用DCM洗涤，将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物A18-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 541.2。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢 异苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲 酸(A18-9)
向化合物A18-8 (15 mg, 0.028 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入LiOH (3.32 mg, 0.138 mmol)。将混合物在室温搅拌3 h，然后用HCl (2 N)酸化至pH=6，并用EtOAc (8 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备Phenomenex Synergi C18100*21.2 mm*4um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA, v/v)，流动相B：乙腈。梯度：66-86%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以提供化合物A18-9。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.02 (d, J=3.6 HZ, 1H),7.77 (d, J=8.0 HZ, 1H), 7.64 (t, J=8.0 HZ, 1H), 7.50 (t, J=8.0 HZ, 1H), 7.37(d, J=7.2HZ, 1H), 7.13 (d, J=9.6 HZ, 1H), 6.92 (t, J=8.0 HZ, 1H), 6.74 (s,1H), 6.49 (s, 1H), 5.31 (br. s., 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H),2.94 (d, J=5.6 HZ, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.16(s, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 513.2。
实施例42
(5aR,6S,6aS)-3-((8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A19-9A)
步骤A: 8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(A19-2)
向7-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮A19-1 (15 g, 67 mmol)和Pd(OAc)2 (0.75 g, 3.4mmol)在DMF (20mL)和MeOH (300 mL)中的混合物中加入Xant-Phos (3.9 mg, 4.7 mmol)和Et3N (34 g, 0.33 mmol)。然后将混合物在CO气氛(55 psi)下加热至70℃保持48 h。冷却至室温以后，将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其在EA和水之间分配。将有机层分离并将水层用EA萃取2次。将合并的有机层用水洗涤，干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化以提供A19-2。MS (ESI) m/e (M+H+):204.1/205.1。
步骤B: 8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢萘-2-甲酸甲酯(A19-3)
在-78℃向化合物A19-2 (3 g, 15 mmol)在干燥THF (60 mL)中的溶液中逐滴加入KHMDS (1 M的在THF中的溶液，20 mL, 20 mmol)，随后加入Tf2NPh (6.43 g, 18 mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。然后将反应物用水淬灭，并用HCl水溶液(2N)中和至pH=7。将有机层分离并将水溶液用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到化合物A19-3。MS(ESI) m/e (M+H+): 336.0/337.1。
步骤C: 8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢萘-2-甲酸甲酯(A19-5)
在氮气氛下将化合物A19-3 (300 mg, 0.89 mmol)、2-CF3-苯基硼酸(204 mg, 1.07mmol))、K2CO3 (308 mg, 2.23 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O (1 mL)中的混合物微波加热至100℃保持30 min。冷却至室温以后，将反应物过滤，并将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A19-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 332.1/333.0。
步骤D: 8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(A19-5)
向化合物A19-4 (200 mg, 0.6 mmol)在MeOH (10 mL)和THF (5 mL)中的溶液中加入10%Pd/C (10 mg)。将反应物在H2 (1大气压)下在25℃搅拌16小时。然后将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以提供化合物A19-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 334.1/335.2。
步骤E: (8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲醇(A19-6)
在0℃向LiAlH4 (137 mg, 3.6 mmol)在干燥THF (6 mL)中的混合物中逐滴加入化合物A19-5 (120 mg, 0.36 mmol)在THF (4 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌4小时。然后将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将有机层合并和在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A19-6。MS(ESI) m/e (M+H+): 306.2/307.1。
步骤F: 7-(溴甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘(A19-8)
在0℃向化合物A19-6 (80 mg, 0.26 mmol)在干燥THF (2 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (57 mg, 021 mmol)。将反应物在0℃搅拌1 h，然后温热至20℃并搅拌2小时。将反应物用水淬灭，并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7。将有机层分离并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A19-7。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A19-10)
将化合物A19-7 (100 mg, 0.27 mmol)、中间体1-9 (54 mg, 0.24 mmol)和Ag2CO3(186 mg, 0.68 mmol)在甲苯(3 mL)中的混合物加热至120℃保持3小时。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A19-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 507.2/507.5。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A19-9)
向化合物A19-8 (80 mg)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)中的溶液中加入NaOH (32 mg)并将反应物在室温搅拌5小时。将反应混合物用HCl (2 N)酸化至pH=5，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=1:1洗脱)纯化以得到化合物A19-9。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.12 (s, 1H), 7.67 (d,J=8 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-6.99 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.6 Hz,1H), 6.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.43-3.35 (m,1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.84(s, 1H),2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H),1.30 (d, J=2.8 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 480.5。
化合物A19-9的手性SFC拆分(化合物A19-9A)
通过手性制备型SFC (柱：Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D., 3um；流动相: 10%至50%的在CO2中的异丙醇；流速：2.5 mL/min；波长：220nm)纯化化合物A19-9。具有较短保留时间的第一个峰是异构体A19-9A。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.12 (s, 1H), 7.67(d,J=8 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-6.99 (m,3H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50-4.47(m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.94-2.88(m, 1H), 2.84(s, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.03-1.99 (m,1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.30 (d, J=2.8 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 480.5。
表7. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例42 (化合物A19-9)类似的方式制备实施例43-45 (化合物A19-10至A19-12) 。
实施例46
(5aR,6S,6aS)-3-((7-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲氧基)- 5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A20-9)
步骤A: 7-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(A20-2)
在N2下在-78℃向DIPEA (1.11 g, 0.011 mmol)在THF (8 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 N在己烷类中的溶液，4.2 mL, 0.011 mmol)并将混合物搅拌30 min。然后在-78℃历时2小时将得到的溶液加入化合物A19-2 (2.04 g, 0.01 mol)和HMPA (18 g, 0.1mmol)在THF (50 mL)中的混合物中。在-78℃向得到的溶液中经由注射器逐滴加入MeI(1.7 g, 0.012 mol)在THF (5 mL)中的溶液。将反应物通过加入饱和NH4Cl水溶液和水进行淬灭，并将得到的混合物过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=4:1洗脱)纯化以提供化合物A20-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 218.3。
步骤B: 7-甲基-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢萘-2-甲酸甲酯(A20-3)
在N2下在-78℃将化合物A20-2 (1.0 g, 4.59 mmol)在THF (20 mL)中的混合物用KHMDS (1 N在THF中的溶液，9.2 mL, 9.17 mmol)缓慢地处理，随后在-78℃搅拌1小时。然后将反应混合物用PhN(Tf)2 (2.10 g, 5.86 mmol)缓慢地处理。将反应物搅拌6 h，然后用稀盐酸酸化。将反应物通过加入饱和NH4Cl水溶液和水进一步淬灭。将有机层分离并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=4:1洗脱)纯化以提供化合物A20-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 350.1。
步骤C: 7-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢萘-2-甲酸甲酯(A20-4)
向化合物A20-3 (600 mg, 1.7 mmol)、K3PO4 (600 mg, 2.9 mmol)和(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(423 mg, 2.2 mmol)在THF (30 mL)和H2O (10 mL)中的溶液中加入DTBPF-PdCl2(80 mg)。将反应物在100℃加热30分钟，然后冷却。将冷却的混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物A20-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 346.2。
步骤D: 7-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(A20-5)
向化合物A20-4 (500 mg, 1.445 mmol)在MeOH/THF (25 mL/5 mL)中的混合物中加入10%Pd/C (50 mg)。将反应物在H2 (50 psi)下在室温搅拌6小时。将反应物过滤并在真空中浓缩，并将得到的残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物A20-5。MS (ESI) m/e (M+H+):348.4。
步骤E: (7-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲醇(A20-6)
在N2下在0℃向化合物A20-5 (150 mg, 0.431 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中缓慢地加入LiAlH4 (150 mg, 3.95 mmol)。将混合物搅拌3 h，然后用NaOH和水缓慢地淬灭并过滤。将有机层分离，并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物A20-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 320.1 (-17)。
步骤F: 7-(溴甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘(A20-7)
在0℃向化合物A20-6 (50 mg, 0.156 mmol)在THF (5 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入PBr3 (42 mg, 0.156 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌3 h。然后将水(5 mL)加入混合物中，并将混合物用EtOAc (5 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物A20-7。MS (ESI) m/e (M+H+): 382.3。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((7-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-萘- 2-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A20- 8)
向化合物A20-7 (50 mg, 0.1309 mmol)和中间体1-9 (23.8 mg, 0.109 mmol)在甲苯(10 mL)中的搅拌溶液中一次性加入Ag2CO3 (72 mg, 0.26 mmol)。将得到的混合物在N2下加热至120℃过夜。然后将混合物过滤并将滤液浓缩以提供粗制化合物A20-8，其不经进一步纯化地用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 521.2。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((7-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A20-9)
向化合物A20-8 (60 mg，粗制物)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)中的混合物中加入NaOH (46 mg, 1.15 mmol)。将反应物在室温搅拌2 h，然后用HCl (2 N)酸化至pH=2，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：49-79%B，0-11min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以得到化合物A20-9。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.05 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.0 Hz,1H),7.33-7.30 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.14 (s,2H), 7.00 (dd, J=8.0 Hz,1H),6.82 (s,1H), 6.60 (s,1H), 5.09 (s,2H), 4.64 (dd, J=8.0 Hz,1H), 3.23-3.17 (m,1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.84-2.80 (m,1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.15 (s, 1H)。MS(ESI) m/e (M+H+): 493.2。
表8. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例46 (化合物A20-9)类似的方式，但是没有步骤D，制备实施例47 (化合物A20-10)。
实施例48
(5aR,6S,6aS)-3-((4-(2-(三氟甲基)苯基)色满-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙 烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A21-10)
步骤A: 6-溴-4-(2-(三氟甲基)苯基)色满-4-醇(A21-2)
在N2下在-78℃向1-溴-2-(三氟甲基)苯(4.5 g, 0.02 mol)在干燥THF (50 mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，8 mL, 0.02 mol)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌1小时。然后逐滴加入6-溴色满-4-酮A21-1 (2.27 g, 0.01 mol)在干燥THF(20 mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3 h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法纯化以得到化合物A21-2。MS (ESI) m/e (M+H+-18): 372.0 (-17)。
步骤B: 4-羟基-4-(2-(三氟甲基)苯基)色满-6-甲酸(A21-3)
在N2下在-78℃向化合物A21-2 (1.2 g, 3.22 mmol)在干燥THF (20 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，3.86 mL, 9.66 mmol)。加入结束后，将混合物搅拌2小时，然后用二氧化碳在混合物中鼓泡30 min。将反应物在-78℃搅拌1h，然后缓慢地温热至-20℃。将反应物用水淬灭，然后用稀HCl (1N)酸化至pH=2，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物A21-3，其直接用于下一步。
步骤C: 4-羟基-4-(2-(三氟甲基)苯基)色满-6-甲酸甲酯(A21-4)
在0℃向粗制化合物A21-3 (1.247 mg, 3.69 mmol)在DMF (20 mL)中的混合物中一次性加入K2CO3 (764 mg, 5.54 mmol)，随后加入MeI (1.048 g, 7.38 mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1 h，然后温热至室温保持2小时。然后将混合物倒入水中，并用EtOAc (15 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法纯化以得到化合物A21-4。MS (ESI) m/e (M+H+-18): 352.1 (-17)。
步骤D: 4-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-6-甲酸甲酯(A21-5)
将化合物A21-4 (400 mg, 1.136 mmol)和Et3SiH (264 mg, 2.276 mmol)在干燥DCM(20 mL)中的溶液在室温搅拌30 min，然后冷却至0℃。然后一次性加入TFA (1.2 mL)，并将得到的混合物搅拌1小时。将反应物用NaHCO3中和，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物A21-5，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 334.1。
步骤E: 4-(2-(三氟甲基)苯基)色满-6-甲酸甲酯(A21-6)
将碳载钯(10%)(60 mg)加入化合物A21-5 (500 mg，粗制物)在MeOH (30 mL)和THF(30 mL)中的溶液中。将得到的混合物在H2 (1大气压)下在25℃搅拌16小时。然后将混合物在CeliteTM上过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A21-6，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 336.1。
步骤F: (4-(2-(三氟甲基)苯基)色满-6-基)甲醇(A21-7)
在0℃向LiAlH4 (400 mg, 10.53 mmol)在干燥THF (10 mL)中的混悬液中逐滴加入粗制化合物A21-6 (600 mg，粗制物)在THF (20 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌1h。然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A21-7。MS (ESI) m/e (M+H+-18): 308.1 (-17)。
步骤G: 6-(氯甲基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)色满(A21-8)
在0℃向化合物A21-7 (60 mg, 0.19 mmol)在干燥DCM (5 mL)中的溶液中逐滴加入SOCl2 (23 mg, 0.19 mmol)。将反应溶液在0℃搅拌1h，然后温热至20℃并搅拌2 h。将反应物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7，并将混合物用DCM萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A21-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 327.1。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((4-(2-(三氟甲基)苯基)色满-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A21-9)
将化合物A21-8 (30 mg, 0.092 mmol)、中间体1-9 (16.8 mg, 0.077 mmol)和Ag2CO3(275 mg, 0.184 mmol)在甲苯(1 mL)中的混合物在100℃加热2 h。然后将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A21-9。MS (ESI) m/e (M+H+): 510.2。
步骤I: (5aR,6S,6aS)-3-((4-(2-(三氟甲基)苯基)色满-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A21-10)
向化合物A21-9 (25 mg, 0.049 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入NaOH (20 mg, 0.49 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2 h。将混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A21-10。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 7.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.83Hz, 1 H) 7.35-7.41 (m, 1 H) 7.28-7.34 (m, 1 H) 7.07 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 6.99(dd, J=7.24, 3.72 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.40 (s, 1H) 4.88-4.97 (m, 2 H) 4.49 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 4.18-4.26 (m, 1 H) 4.04-4.10(m, 1 H) 3.05 (dd, J=18.39, 4.30 Hz, 1 H) 2.80-2.88 (m, 1 H) 2.64 (d, J=5.09Hz, 1 H) 2.15-2.24 (m, 2 H) 1.95-2.03 (m, 1 H) 0.92 (br. s., 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 482.2。
表9. 使用适当的中间体和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例48 (化合物A21-10)类似的方式，但是没有步骤D和E，制备实施例49 (化合物A21-11)。
实施例50
(5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环 丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A22-8)
步骤A: 4-(2-氧代乙基)-3-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯(A22-2)
在-78℃将中间体3-5 (1.2 g, 3.77 mmol)在DCM (50 mL)中的搅拌混合物用臭氧鼓泡20 min，然后将溶液用Me2S (0.93 g, 15 mmol)逐滴淬灭。将得到的混合物在-78℃搅拌1h，然后缓慢地温热至0℃并搅拌过夜。将反应物穿过CeliteTM过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A22-2，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 351.3。
步骤B: 3-(羟基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯(A22-3)
在0℃向化合物A22-2 (1.5 g，粗制物)在MeOH (50 mL)中的溶液中一次性加入NaBH4(750 mg, 23 mmol)。在0℃搅拌4小时以后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层在真空中浓缩以提供粗制化合物A22-3，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+-18): 354.1 (-17)。
步骤C: 1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-甲酸甲酯(A22-4)
将化合物A22-3 (1.5 g，粗制物)和H3PO4 (4 mL)在甲苯(40 mL)中的混合物回流加热过夜。冷却至室温以后，将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (40 mL)萃取2次。将合并的有机层在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化以提供化合物A22-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 337.1。
步骤D: (1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-基)甲醇(A22-5)
在0℃向LiAlH4 (115 mg, 2.97 mmol)在干燥THF (10 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A22-4 (200 mg, 0.59 mmol)在THF (20 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌4 h。然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化以得到化合物A22-5。MS(ESI) m/e (M+H+): 308.1(-17)。
步骤E: 7-(溴甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满(A22-6)
在0℃向化合物A22-5 (100 mg, 0.32 mmol)在干燥DCM (10 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (87 mg, 0.32 mmol)。将得到的反应溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌2h。将反应物用水淬灭，并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7。将有机层分离，干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化以得到化合物A22-6。MS (ESI) m/e(M+H+): 372.0/374.0。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(A22-7)
将化合物A22-6 (60 mg, 0.16 mmol)、中间体1-9 (29 mg, 0.13 mmol)和Ag2CO3 (90mg, 0.32 mmol)在甲苯(5 mL)中的混合物在110℃加热2 h。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化以得到化合物A22-7。MS (ESI)m/e (M+H+): 510.2。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A22-8)
向化合物A22-7 (40 mg, 0.079 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)中的混合物中加入NaOH (32 mg, 0.8 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2 h。然后将混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A22-8。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 7.90 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=6.26Hz, 1 H) 7.45-7.52 (m, 2 H) 7.20 (q, J=7.83 Hz, 3 H) 6.56 (s, 1 H) 6.51 (s, 1H) 6.06 (s, 1 H) 5.07-5.14 (m, 2 H) 4.18-4.26 (m, 1 H) 3.92 (td, J=11.05,3.33 Hz, 1 H) 3.14-3.24 (m, 2 H) 2.94-3.02 (m, 1 H) 2.88 (d, J=5.48 Hz, 1 H)2.78 (d, J=16.43 Hz, 1 H) 2.41 (br. s., 1 H) 1.10 (br. s., 1 H)。MS (ESI) m/e(M+H+): 482.2。
实施例51
(5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物 C6-6)
步骤A: 8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸乙酯 (C6-2)
向化合物C4-9B (350 mg, 0.890 mmol, 1.0当量)在MeOH (7.0 mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd/C (35 mg)，并将混合物在H2 (1大气压)下在室温搅拌3 h。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C6-2，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 396.2。
步骤B: (8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基) 甲醇(C6-3)
在N2下在0℃向LAH (144 mg, 3.79 mmol, 5.0当量)在干燥THF (10.0 mL)中的混合物中逐滴加入粗制化合物C6-2 (300 mg, 0.759 mmol, 1.0当量)在THF (5.0 mL)中的溶液。加入以后，将反应混合物在室温搅拌2 h。然后将反应物用0.2 mL H2O、0.2 mL NaOH(15%)和0.2 mL H2O淬灭。然后将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C6-3，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 354.2。
步骤C: 7-(溴甲基)-8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉(C6-4)
在N2下在0℃向粗制化合物C6-3 (100 mg, 283 mmol, 1.0当量)在DCM (5.0 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (76.6 mg, 0.283 mmol, 1.0当量)，并将反应混合物搅拌1h。加入饱和NaHCO3水溶液以将反应混合物调至pH = 7，然后将反应混合物用EtOAc (5.0 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以得到化合物C6-4。
步骤D: (5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲 酸乙酯(C6-5)
向化合物C6-4 (22.8 mg, 0.0548 mmol, 1.2当量)和中间体1-9 (10 mg, 0.0457mmol, 1.0当量)在甲苯(2.0 mL)中的溶液中一次性加入Ag2CO3 (37.8 mg, 0.137 mmol,3.0当量)。将反应混合物在110℃加热5 h。然后将反应物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物C6-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 555.2。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲 酸(C6-6)
向化合物C6-5 (12.0 mg, 0.0222 mmol, 1.0当量)在THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)和H2O (0.5 mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (9.31 mg, 0.222 mmol, 10.0当量)并将反应物在室温搅拌1 h。然后将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH = 2，并用EtOAc (5.00 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备Diamonsil (150*20mm*5um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：10-40%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以得到化合物C6-6。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ :8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73~7.61 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.26 (s, 2H),3.28~3.21 (m, 3H), 3.05 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45~2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.13 (t, J = 2.8 Hz, 1H)。MS (ESI)m/e (M+H+): 527.3。
实施例52
(5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A24- 8)
步骤A: 2-氟-3-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯胺(A24-2)
将2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(133 mg, 0.28 mmol)、Cs2CO3 (19.53g, 59.91 mmol)、Pd2(dba)3 (183 mg, 0.21 mmol)、1-溴-2-(三氟甲基)苯(13.48 g,59.91 mmol)和2-氟-3-甲基-苯胺A24-1 (6.00 g, 22.29 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的混合物加热至100℃保持16 h。然后将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE；EA=100:0至95:5洗脱)纯化以提供化合物A24-2。MS(ESI) m/e (M+H+): 270.1。
步骤B: N-(2-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酰胺 (A24-3)
在氮气氛下在0℃向化合物A24-2 (5.00 g, 18.57 mmol)在DMF (50 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入60%NaH (1.49 g, 37.11 mmol)。加入结束后，将混合物在室温搅拌30 min。然后在0℃逐滴加入3-甲基-丁-2-烯酰氯(2.64 g, 22.29 mmol)。将得到的混合物温热至30℃并搅拌3 h。然后将反应物用水洗涤，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A24-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 352.1。
步骤C: 8-氟-4,4,7-三甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮 (A24-4)
将化合物A24-3 (500 mg, 1.42 mmol)在三氟甲磺酸(5.00 mL, 1.42 mmol)中的混合物在30℃加热16 h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化以提供化合物A24-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 352.1。
步骤D: 8-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉- 7-甲酸(A24-5)
将化合物A24-4 (600 mg, 1.71 mmol)和KMnO4 (1.35 g, 8.54 mmol)在水(15.00mL)和t-BuOH (15.00 mL, 157.00 mmol)中的混合物加热至80℃保持20 h。将得到的混合物用NaOH碱化至pH = 10，并用EtOAc洗涤2次。将水层用HCl (2 N)酸化至pH = 5，然后用EtOAc萃取2次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A24-5，将其直接用在下一步中。MS (ESI) m/e (M+H+): 382.1。
步骤E: (8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲 醇(A24-6)
在0℃向粗制化合物A24-5 (200 mg, 0.52 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中逐滴加入BH3 .DMS (0.52 mL, 5.24 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌16h。然后将反应物用MeOH淬灭并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物A24-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 354.1。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4- 四氢喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 叔丁酯(A24-7)
将Brett-Phos钯环(27 mg, 0.034 mmol)、化合物A24-6 (120 mg, 0.34 mmol)、中间体1-11 (108 mg, 0.41 mmol)和Cs2CO3 (277 mg, 0.85 mmol)在甲苯(15 mL)中的混合物在110℃加热16 h。然后将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (PE:EA=4:1)纯化以提供化合物A24-7。MS (ESI) m/e (M+H+): 583.3。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4- 四氢喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (A24-8)
向化合物A24-7 (90 mg, 0.15 mmol)在THF (5 mL)、MeOH (5mL)和H2O (5 mL)中的混合物中加入NaOH (30 mg, 0.77 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2 h。然后将反应物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC (在配备Waters XSELECTC18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：71-93%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以得到化合物A24-8。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.11 (s, 1 H), 7.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.35 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.83Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 6.95-7.02 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 3.54-3.65 (m, 1 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.10-3.24 (m, 1 H), 2.99 (d, J=5.48 Hz, 1H), 2.47-2.55 (m, 1 H), 1.83-1.94 (m, 1 H), 1.68-1.79 (m, 1 H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3 H), 1.25 (br. s., 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 527.2。
实施例53
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A25- 10)
步骤A: N-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-烯酰胺(A25-1)
在N2下在0℃向3-溴-4-氟苯胺(2.00 g, 10.53 mmol)和DMAP (0.129 g, 1.05 mmol)在吡啶(10 mL)中的溶液中逐滴加入3-甲基丁-2-烯酰氯(2.50 g, 21.05 mmol)。将得到的溶液温热至室温并搅拌2 h。将反应物用1N HCl淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以提供化合物A25-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 272.0, 274.0。
步骤B: 7-溴-6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(A25-2)
在N2下向化合物A25-1 (2.60 g, 9.55 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中逐滴加入三氯化铝(1.91 g, 14.33 mmol)。将反应物在室温搅拌16 h，然后用1N NaHCO3淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以提供7-溴-6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和化合物A25-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 271.9, 273.9。
步骤C: 6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸乙酯(A25-3)
将7-溴-6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮A25-2 (200 mg, 0.74 mmol)、PdCl2(dppf) (54 mg, 0.073 mmol)和醋酸钠(121 mg, 1.47 mmol)在EtOH (100 mL)中的混合物在CO气氛(50 psi)下加热至80℃保持16 h。冷却至室温以后，将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其用EtOAc和水稀释。将有机层分离并将水层用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=2:1洗脱)纯化以得到化合物A25-3。MS (ESI) m/e (M+H+):266.2。
步骤D: 6-氟-4,4-二甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四 氢喹啉-7-甲酸乙酯(A25-4)
在N2下向1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(1.30 g, 6.22 mmol)和化合物A25-3 (1.10g, 4.15 mmol)在DMSO (5 ml)中的溶液中加入t-BuOK (0.93 g, 8.29 mmol)。将混合物在室温搅拌直到结束，然后用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物A25-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 477.4。
步骤E: 1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四 氢喹啉-7-甲酸乙酯(A25-5)
将10%Pd/C (995 mg, 9.35 mmol)加入化合物A25-4 (850 mg, 1.87 mmol)在MeOH(50 mL)中的溶液中。将得到的混合物在H2 (50大气压)下在室温搅拌6 h。将反应混合物穿过CeliteTM过滤并将滤液在真空中浓缩以得到粗制化合物A25-5，其直接用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 411.1。
步骤F: 6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉- 7-甲酸甲酯(A25-6)
在室温将亚硝酸叔丁酯(109 mg, 1.06 mmol)加入粗制化合物A25-5 (300 mg, 0.71mmol)在DMF (10 ml)中的混合物中。将反应混合物在80℃加热1 h。然后将反应物冷却，加入水(50 mL)，并将混合物用乙酸乙酯(60 mL)萃取2次。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A25-6，其直接用于下一步。MS (ESI) m/e(M+H+): 396.1。
步骤G: 6-氟-7-(羟基甲基)-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹 啉-2(1H)-酮(A25-7)
向粗制化合物A25-6 (200 mg, 0.49 mmol)在干燥THF (10 mL)中的溶液中加入LiBH4(32 mg, 1.47 mmol)。将混合物搅拌12 h，然后加入冰水以淬灭反应。将反应混合物用DCM(50 mL)萃取，然后将合并的有机层用H2O (30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=2:1洗脱)纯化以得到化合物A25-7和化合物A25-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 368.1。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4- 四氢喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 叔丁酯(A25-9)
将化合物A25-8 (60 mg, 0.17 mmol)、中间体1-11 (45 mg, 0.17 mmol)、Brett-Phos钯环(13.6 mg, 0.017 mmol)和碳酸铯(138 mg, 0.43 mmol)在甲苯(20 ml)中的混合物在100℃加热16 h。然后将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=3:1洗脱)纯化以得到化合物A25-9。MS (ESI) m/e (M+H+): 583.2。
步骤I: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4- 四氢喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (A25-10)
向化合物A25-9 (40 mg, 0.069 mmol)在THF (1mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1mL)中的混合物中加入LiOH (49 mg, 2.06 mmol)。将反应混合物在室温搅拌12 h，然后用HCl (1 N)酸化至pH=6，并用EtOAc (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC (在配备Phenomenex Synergi C18 100*21.2 mm*4um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：55-74%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以得到化合物A25-10。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.03-8.09 (m, 1 H), 7.82 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.54 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=6.85Hz, 1 H), 7.08 (d, J=11.35 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 5.21 (br.s., 2 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.40 (d, J=15.65 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 2.54 (br. s., 1 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 1.40 (d, J=9.78 Hz, 6 H), 1.28 (br s., 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 527.2。
表10. 使用化合物A25-7和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例53 (化合物A25-10)类似的方式制备实施例54 (化合物A25-11)。
实施例55
(5aR,6S,6aS)-3-((3-氟-5,5-二甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A26- 16)
步骤A: (4-溴-3-氟苯基)甲醇(A26-1)
在0℃向4-溴-3-氟-苯甲醛(20 g, 99.5 mmol)在MeOH (200 mL)中的溶液中逐份加入NaBH4 (5.7g, 150 mmol)，并将反应物搅拌3 h。然后将混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层浓缩以提供粗制化合物A26-1，其不经纯化用于下一步。
步骤B: 1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(A26-2)
在0℃向化合物A26-1 (19 g，粗制物)在干燥DCM (200 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3(13.7 g, 50 mmol)。将反应物搅拌3 h，然后温热至20℃并搅拌2 h。然后将反应物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7，并用DCM萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗制化合物A26-2，其不经纯化用于下一步。
步骤C: 2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈(A26-3)
将化合物A26-2 (20 g, 75 mmol)和KCN (8.6 g, 138 mmol)在乙醇(150 mL)和水(50ml)中的混合物加热至80℃保持4 h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物溶解于H2O (50 mL)中，并用EtOAc (80 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物A26-3。
步骤D: 2-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙腈(A26-4)
在N2下在室温向化合物A26-3 (9.6 g, 45 mmol)在THF (100 ml)中的溶液中历时1h加入LDA (2M的在THF中的溶液，56 ml)。然后将混合物用碘甲烷(22.3g, 157.5 mmol)处理。然后将混合物通过加入H2O (50 mL)进行淬灭，并用EtOAc (100 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE: EA=10: 1洗脱)纯化以得到化合物A26-4。
步骤E: 2-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙醛(A26-5)
在氮气下在-78℃向化合物A26-4 (4 g, 16.5 mmol)在DCM (40 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入DIBAl-H的溶液(1.0 M在甲苯中，33 mL)。加入结束后，将混合物在该温度搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃并通过加入1.3 mL H2O、随后加入1.3 mL 15%NaOH水溶液进行淬灭。在室温搅拌1小时以后，将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物A26-5。
步骤F: (E)-4-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(A26-6)
在0℃向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.8g, 17.1 mmol)在干燥THF中的搅拌溶液中逐份加入60%NaH (912 mg, 22.8 mmol)。在0℃搅拌1 h以后，逐份加入化合物A26-5 (2.8g,17.1 mmol)在10 ml THF中的溶液。将得到的混合物在0℃搅拌1h，然后用水淬灭，并用HCl (1 N)酸化至pH=7。将水层分离，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层在真空中浓缩以提供粗制化合物A26-6，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 315。
步骤G: 4-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基戊酸乙酯(A26-7)
在0℃将粗制化合物A26-6 (2.6 g, 8 mmol)和氯化铋(III)(5.1 g, 16.4 mmol))在80 ml EtOH中的混合物用NaBH4逐份处理。然后将反应物穿过CeliteTM过滤，并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残余物溶解于水和EtOAc中。将水层分离，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A26-7。MS (ESI) m/e (M+H+): 317。
步骤H: 7-溴-6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(A26-8)
将化合物A26-7 (2.0 g, 6.3 mmol)和三氟甲磺酸(10 ml)在10 ml TFA中的混合物加热至80℃保持2 h。然后将反应物在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到产物A26-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 271/273。
步骤I: 3-氟-5,5-二甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(A26-9)
将化合物A26-8 (1.5 g, 5.5 mmol)、Et3N (10 ml)和Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 10%)在DMF (10mL)和MeOH (50 mL)中的混合物在CO气氛(55 psi)下加热至80℃保持16 h。冷却至室温以后，将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其用EtOAc和水分配。将水层分离，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=8:1洗脱)纯化以得到化合物A26-9。MS(ESI) m/e (M+H+-18): 251。
步骤J: 3-氟-5,5-二甲基-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢萘-2-甲酸甲 酯(A26-10)
在氮气下在-78℃向化合物A26-9 (500 mg, 2 mmol)在干燥THF (10 mL)中的混悬液中逐滴加入LiHMDS (1 M的在THF中的溶液，3 mL)。然后将反应混合物在-78℃搅拌30 min，随后用PhNTf2在2 ml THF中溶液处理。将反应混合物搅拌3小时，然后用水淬灭并用HCl水溶液(2N)中和至pH=7。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法纯化以得到A26-10。MS (ESI) m/e (M+H+): 383。
步骤K: 3-氟-5,5-二甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,8-二氢萘-2-甲酸甲酯 (A26-11)
将化合物A26-10 (550 mg, 1.4 mmol)、2-CF3-苯基硼酸(408 mg, 2.1 mmol))、K3PO4(890 mg, 4.25 mmol)和Pd(dtbpf)Cl2 (50 mg)在THF (10 mL)和H2O (3 mL)中的混合物在氮气氛下在100℃微波加热30 min。冷却至室温以后，将反应物过滤并将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化以提供化合物A26-11。MS (ESI) m/e (M+H+): 380。
步骤L: 3-氟-5,5-二甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯 (A26-12)
向化合物A26-11 (487 mg, 1.28 mmol)在MeOH中的搅拌溶液中加入10%Pd/C (48 mg)并将反应物在H2 (55 psi)下在25℃搅拌16 h。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物A26-12，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 381。
步骤M:(3-氟-5,5-二甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲醇 (A26-13)
在0℃向粗制化合物A26-12 (450 mg，粗制物)在干燥THF (10 mL)中的溶液中逐份加入LiAlH4 (90 mg, 2.36 mmol)。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌1h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A26-13，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+-18): 336。
步骤N: 6-(溴甲基)-7-氟-1,1-二甲基-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘 (A26-14)
在0℃向粗制化合物A26-13 (340 mg，粗制物)在干燥DCM (5 mL)中的溶液中逐滴加入SOCl2 (350 mg, 3 mmol)。将反应物在0℃搅拌1h，然后温热至20℃并搅拌2 h。然后将反应物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH=7，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到化合物A26-14，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+):370,372。
步骤O: (5aR,6S,6aS)-3-((3-氟-5,5-二甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8- 四氢萘-2-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (A26-15)
将化合物A26-14 (170 mg, 0.46 mmol)、中间体1-9 (110 mg, 0.5 mmol)和Ag2CO3(248 mg, 0.92 mmol)在甲苯(5 mL)中的混合物在100℃加热2 h。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化以得到化合物A26-15。MS (ESI) m/e (M+H+): 554。
步骤P: (5aR,6S,6aS)-3-((3-氟-5,5-二甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8- 四氢萘-2-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (A26-16)
向化合物A26-15 (80 mg)在THF (3 mL)、MeOH (3 mL)和H2O (3 mL)中的混合物中加入LiOH (56 mg)。将得到的混合物在室温搅拌2 h。然后将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH=2，并用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备YMC-pack ODS-AQ YMC-Actus TriartC18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水，流动相B：乙腈。梯度：56-76%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物A26-16。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 1.17 (br. s., 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.39 (s,3 H) 1.67-1.81 (m, 2 H) 1.88 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 2.06 (br. s., 1 H) 2.45(br. s., 1 H) 2.92 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=18.78 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.62 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.71(d, J=10.17 Hz, 1 H) 6.92 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=11.74, 2.74 Hz, 1H) 7.31-7.42 (m, 2 H) 7.67 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=11.35 Hz, 1 H)。MS(ESI) m/e (M+H+): 526.2。
实施例56
(5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基吲哚啉-6-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A28-5)
步骤A: 6-溴-5-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基吲哚啉(A28-1)
将BINAP (255 mg, 0.41 mmol)、t-BuONa (787 mg, 8.2 mmol)、Pd2(dba)3 (188 mg,0.21 mmol)、2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(1.26 g, 6.14 mmol)和6-溴-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉A14-2 (1.0 g, 4.10 mmol)在甲苯(30 mL)中的混合物在N2下在100℃加热16 h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A28-1。MS (ESI) m/e (M+H+):368.0, 370.0。
步骤B: 5-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基吲哚啉-6-甲醛(A28-2)
在氮气氛下在-78℃向化合物A28-1 (900 mg, 2.44 mmol)在THF (15 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷中的溶液，1.17 ml, 2.93 mmol)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌15 min，然后逐滴加入DMF (0.28 mL, 3.67 mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌1 h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物A28-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 318.1。
步骤C: (5-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基吲哚啉-6-基)甲醇(A28-3)
在0℃将NaBH4 (274 mg, 7.25 mmol)加入化合物A28-2 (460 mg, 1.45 mmol)在MeOH(20 mL)中的混合物中，并将混合物在0℃搅拌1 h。然后将反应物用水(20 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物A28-3。MS(ESI) m/e (M+H+): 319.1(-17)。
步骤D: (5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基吲哚啉- 6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (A28-4)
将Brett-Phos钯环(8.75 mg, 11µmol)、化合物A28-3 (70 mg, 0.22 mmol)、中间体1-11 (64 mg, 0.24 mmol)和Cs2CO3 (179 mg, 0.548 mmol)在甲苯(15 mL)中的混合物在N2气氛下在100℃加热16 h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物A28-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 549.2。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基吲哚啉- 6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A28-5)
向化合物A28-4 (58 mg, 0.11 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入NaOH (42.3 mg, 1.1 mmol)，并将得到的混合物在50℃搅拌10 h。将反应混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用乙酸乙酯(10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备WatersXSELECT C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上的制备型HPLC，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：60-80%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物A28-5。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.36(s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.75-6.87 (m, 3 H), 6.59-6.67 (m, 1 H), 6.51-6.59(m, 1 H), 5.30 (br. s., 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.27-3.40 (m, 1H), 3.02-3.19 (m, 2 H), 2.51-2.62 (m, 1 H), 1.34 (s, 6 H), 1.28 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 493.2。
实施例57
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1-(1H-吡唑-1-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合 物A29-8A)
步骤A: 5-溴-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-1-酮(A29-1)
将化合物A9-4 (0.5 g, 1.400 mmol)和二氧化硒(0.777 g, 7.00 mmol)在1,4-二噁烷(30 mL)中的混合物在100℃加热16 h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=20:1洗脱)纯化以得到化合物A29-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 371.2, 373.1。
步骤B: 6-氟-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-甲酸乙酯(A29-2)
将化合物A29-1 (400 mg, 1.08 mmol)、PdCl2(dppf) (79 mg, 0.108 mmol)和醋酸钠(177 mg, 2.156 mmol)在EtOH (10 mL)中的混合物在CO气氛(50 psi)下在80℃加热16 h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。将EtOAc层分离，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=2:1洗脱)纯化以得到化合物A29-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 365.2。
步骤C: 6-氟-1-羟基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯 (A29-3)
将10%Pd-C (35 mg)加入化合物A29-2 (350 mg, 0.96 mmol)在MeOH (30 ml)中的溶液中，并将得到的混合物在H2气氛(50 psi)下在50℃搅拌12 h。将混合物在CeliteTM上过滤并将滤液在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法(用P:E=10:1洗脱)纯化以得到化合物A29-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 369.1。
步骤D: 1-氯-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(A29- 4)
在N2下在0℃向化合物A29-3 (180 mg, 0.489 mmol)和三乙胺(99 mg, 0.977 mmol)在干燥DCM (3 mL)中的溶液中逐滴加入MsCl (0.076 mL, 0.977 mmol)。在温热至室温的同时将混合物搅拌12 h。然后加入饱和NaHCO3水溶液以淬灭反应。将反应混合物用DCM (10mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A29-4，其不经纯化地用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 387.2。
步骤E: 1-氯-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(A29- 5A和A29-5B)
将化合物A29-4 (250 mg, 0.65 mmol)、1H-吡唑(440 mg, 6.46 mmol)和K2CO3 (268mg, 1.94 mmol)在DMF (4 mL)中的混合物在65℃加热12 h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释，过滤并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC (在配备Phenomenex Synergi C18 100*21.2 mm*4um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：56-71%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以得到化合物A29-5A，随后得到化合物A29-5B。对于二者，MS(ESI) m/e (M+H+): 419.2。
步骤F: 6-氟-1-(1H-吡唑-1-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲 酸乙酯(A29-6A)
在N2下在0℃向化合物A29-5A (35 mg, 0.082 mmol)在干燥THF (10 mL)中的溶液中加入LiBH4 (8 mg, 0.25 mmol)，并将混合物搅拌3 h。然后加入冰水以淬灭反应，并将反应混合物用DCM (10 mL)萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物A29-6A。MS (ESI) m/e (M+H+): 377.2。
步骤G: 6-氟-1-(1H-吡唑-1-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲 酸乙酯(A29-7A)
将化合物A29-6A (14 mg, 0.037 mmol)、中间体1-11 (9.89 mg, 0.037 mmol)、Brett-Phos钯环(3 mg, 4µmol)和碳酸铯(36.4 mg, 0.112 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物在100℃加热16 h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释，并过滤。将滤液浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的制备型TLC (用P:E=7:1洗脱)纯化以得到化合物A29-7A。MS(ESI) m/e (M+H+): 606.2。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1-(1H-吡唑-1-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6- 甲酸(A29-8A)
向化合物A29-7A (10 mg, 0.017 mmol)在MeOH (1 mL)、THF (1 mL)和水(1 mL)中的混合物中加入LiOH (6 mg, 0.165 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌24 h。然后将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH=6，并用乙酸乙酯(20 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：40-70%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15 min)纯化以得到产物A29-8A。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.07 (s, 1 H),7.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.46-7.57 (m, 2 H), 7.43 (d, J=7.43Hz, 1 H), 7.13 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=9.39 Hz, 2 H), 6.95 (s, 1 H),6.33 (s, 1 H), 6.14 (dd, J=7.83, 3.52 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 5.16 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 3.32-3.37 (m, 1 H), 3.05-3.19 (m, 1 H), 2.86-3.02 (m, 2 H),2.63 (dt, J=13.99, 7.29 Hz, 1 H), 2.49 (br. s., 1 H), 1.11-1.26 (m, 1 H)。MS(ESI) m/e (M+H+): 550.2。
表11. 使用化合物A29-5B和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例57 (化合物A29-8A)类似的方式制备实施例58 (化合物A29-8B)。
实施例59
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a- 四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物A30-6A)
步骤A: 2-氟-4-(2-氧代乙基)-5-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)苯甲酸乙酯(A30-1)
在N2下在-78℃将化合物A9-4 (1.5 g, 4.28 mmol)在DCM (80 mL)中的混合物用臭氧鼓泡10 min直到溶液变蓝。然后通过逐滴加入二甲基硫烷(1.33 g, 21.4 mmol)淬灭反应。将得到的混合物在-78℃搅拌1 h，然后温热至0℃并搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩以提供粗制化合物A30-1，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 383.1。
步骤B: 2-氟-5-(羟基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(2-羟基乙基)苯甲酸乙酯 (A30-2)
在0℃向粗制化合物A30-1 (1.2 g, 2.040 mmol)在MeOH (15 mL)中的搅拌混合物中加入NaBH4 (0.386 g, 10.20 mmol)并将混合物搅拌2 h。然后将混合物用水(40 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=1:1洗脱)纯化以得到化合物A30-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 386.1(-17)。
步骤C: 6-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-甲酸乙酯(A30-3)
在0℃将化合物A30-2 (450 mg, 1.17 mmol)和Ph3P (397 mg, 1.514 mmol)在DCM(20 ml)中的混合物用DIAD (0.27 mL, 1.40 mmol)逐滴处理。将得到的溶液搅拌1 h，并然后温热至室温并搅拌6 h。将反应混合物用水(40 mL)淬灭，并用DCM (20 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物A30-3。MS (ESI) m/e (M+H+):369.1。
步骤D: (6-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-基)甲醇(A30-4)
在0℃向LiAlH4 (54 mg, 1.43 mmol)在干燥THF (5 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物A30-3 (350 mg, 0.95 mmol)在THF (5 mL)中的溶液并将混合物在该温度搅拌3小时。然后将反应混合物温热至室温并缓慢地加入1N NaOH水溶液。将反应混合物用THF稀释并穿过CeliteTM过滤。在真空中浓缩滤液以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=4:1洗脱)纯化以提供化合物A30-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 326.1(-17)。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-基)甲氧基)- 5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(A30-5)
将Brett-Phos钯环(9.55 mg, 0.012 mmol)、化合物A30-4 (78 mg, 0.24 mmol)、中间体1-11 (69.9 mg, 0.263 mmol)和Cs2CO3 (195 mg, 0.598 mmol)在甲苯(15 mL)中的混合物在N2下在110℃加热16 h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释，并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物A30-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 556.2。
化合物A30-5的手性SFC拆分(化合物A30-5A和A30-5B)：
通过手性制备型SFC (柱：AD 250 X 30 mm,5 um；条件：25%的NH4OH在EtOH中的溶液；波长：220 nm)纯化化合物A30-5以提供化合物A30-5A和A30-5B。对于二者，MS (ESI) m/e(M+H+): 556.2。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)异色满-7-基)甲氧基)- 5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(A30-6A)
向化合物A30-5A (43 mg, 0.077 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和H2O (1 mL)中的混合物中加入NaOH (31 mg, 0.77 mmol)，并将混合物在室温搅拌2 h。将得到的混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7，并用乙酸乙酯(10 mL)萃取2次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过反相制备型HPLC (在配备WatersXSELECT C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA, v/v)，流动相B：乙腈。梯度：53-73%B，0-11 min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以得到化合物A30-6A。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.11 (s, 1 H),7.71 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.36-7.53 (m, 2 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 6.92 (d, J=10.04 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.14-5.30 (m, 2 H), 4.27 (dd, J=11.54, 4.52 Hz, 1 H), 3.89-4.04 (m, 1 H), 3.16-3.32 (m, 2 H), 3.04 (d, J=18.57 Hz, 2 H), 2.78 (d, J=16.56 Hz, 1 H), 2.54(br. s., 1 H), 1.22 (br. s., 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 500.1。
表12. 使用化合物A30-5B和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例59 (化合物A30-6A)类似的方式制备实施例60 (化合物A30-6B)。
实施例61
(5aR,6S,6aS)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物B15-7)
步骤A: 4-羟基-3-(苯基氨基)苯甲酸甲酯(B15-2)
在N2气氛下将碘化亚铜(I) (190 mg,0.1 mmol)和N,N-二亚甲基二胺(180 mg,0.2mmol)加入3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯B15-1 (1.67 g,10 mmol)、碘苯(2.45 g,12 mmol)和K3PO4 (6.36 g, 3.0 mmol)在DMF (20 ml)中的混悬液中。将反应物加热至110℃保持5 h，然后冷却至室温。加入水，并将有机层分离并在真空中浓缩。然后将得到的粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化以提供化合物B15-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 244.1。
步骤B: 4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(B15-3)
向化合物B15-2 (1.5 g, 6.18 mmol)和K2CO3 (4.26 g, 30.88 mmol)在干燥DMF (20ml)中的混悬液中加入1,2-二溴乙烷(2.3 g, 12.35 mmol)。将混合物在120℃加热12 h。冷却后，将混合物用水处理，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化以得到化合物B15-3。
步骤C: (4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(B15-4)
在0℃向化合物B15-3 (870 mg, 3.23 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入LAH (184mg, 4.85 mmol)，并将得到的混合物搅拌2 h。将反应物用H2O (0.5 mL)、随后用15%NaOH(0.2 mL)淬灭。在室温搅拌5 min以后，将得到的固体通过过滤除去。将滤液在真空中浓缩以得到粗制化合物B15-4，其不经纯化用于下一步。
步骤D: 4-甲基苯磺酸(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲酯 (B15-5)
在0℃向化合物B15-4 (130 mg, 0.54 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中缓慢地加入Et3N (109 mg, 1.08mol)、TosCl (113 mg, 0.60 mol)和DMAP (催化量)。将得到的混合物温热至室温并搅拌2 h。将反应物用H2O淬灭，并用DCM (15 mL)萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物B15-5，其不经进一步纯化地用于下一步。MS(ESI) m/e (M+H+): 396.3。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(B15-6)
向化合物B15-5 (190 mg, 0.49 mmol)在甲苯(10 mL)中的溶液中加入中间体1-9(118 mg, 0.54 mmol)和Ag2CO3 (406 mg, 1.47 mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物B15-6。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(B15-7)
向化合物B15-6 (27 mg, 0.06 mmol)在EtOH (2.5 mL)和H2O (0.5 mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (26 mg, 0.61 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16小时，然后用水稀释，用HCl (1M)酸化至pH=2.5，并用EtOAc(5mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC纯化以得到化合物B15-7。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.00 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 6.58 (s, 1H),5.06 (s, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.22 (dd, J=6.3, 18.4 Hz,1H), 3.01 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.14(br. s.,1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 415.2。
实施例62
(5aR,6S,6aS)-3-((1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-8-基)甲氧基)- 5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物B16-8)
步骤A: (Z)-8-(肟基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(B16-2)
在室温向化合物B16-1 (1.0 g, 5.68 mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl (431 mg, 6.25 mmol)和NaOAc (513 mg, 6.25 mmol)，然后将得到的混合物加热至回流并搅拌4小时。然后将反应物在真空中浓缩，加入H2O，并将混合物用EtOAc (15mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(PE:EA=8:1)纯化以得到化合物B16-2。
步骤B: 2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(B16-3)
将化合物B16-2 (300 mg, 1.4 mmol)在PPA (3 mL)中的溶液加热至120℃并搅拌1小时。然后加入H2O并将溶液用EtOAc (10 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物B16-3，其直接用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+):220.1。
步骤C: 2-氧代-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯 (B16-4)
向粗制化合物B16-3 (120 mg, 0.55 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的溶液中加入碘苯(167 mg, 0.82 mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(4.8 mg, 0.06 mmol)、CuI (5.2 mg,0.03 mmol)和K3PO4 (348 mg, 1.64 mmol)。将得到的混合物加热至回流并搅拌5小时。然后加入水并将混合物用EtOAc (10 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=1:1洗脱)纯化以得到化合物B16-4。MS (ESI) m/e (M+H+): 295.9。
步骤D: (1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-8-基)甲醇(B16-5)
向化合物B16-4 (20 mg, 0.07 mmol)在THF (10.0 mL)中的溶液中加入LiAlH4 (21mg, 0.54 mmol)，并将溶液在回流下搅拌30 min。然后将冷却的反应混合物用H2O和浓NaOH淬灭。将得到的混合物搅拌10 min，然后过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到粗制化合物B16-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 254.2。
步骤E: 8-(溴甲基)-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯(B16-6)
在0℃向化合物B16-5 (15 mg, 0.06 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入PBr3 (19mg, 0.07 mmol)，并将溶液搅拌30 min。将反应混合物用冰水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=2:1洗脱)纯化以得到化合物B16-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 316.3。
步骤F:(5aR,6S,6aS)-3-((1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-8- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(B16-7)
向化合物B16-6 (15 mg, 0.05 mmol)在甲苯(2.0 mL)中的溶液中加入中间体1-9 (13mg, 0.06 mmol)和Ag2CO3 (42 mg, 0.15 mmol)。将得到的混合物加热至110℃并搅拌18小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物B16-7。MS (ESI) m/e (M+H+): 455.4。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-8- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(B16-8)
向化合物B16-7 (13 mg, 0.03 mmol)在THF (3.0 mL)、MeOH (1.0 mL)和H2O (1.0mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (5 mg, 0.12 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌4小时。然后加入水，并将反应混合物用HCl (1 M)酸化至pH=5，并用EtOAc (10 ml)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到化合物B16-8。1H NMR (400 MHz,MeOD-d4) δ : 8.04 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.17 (s,1H), 7.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.23 (dd, J=6.1, 18.6 Hz, 1H),3.02 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.43 (d,J=2.7 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.14 (br. s., 1H)。MS(ESI) m/e (M+H+): 427.5。
实施例63
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物B18-9)
步骤A: 6-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚(B18-1)
在-78℃向6-氟-1H-吲哚(10 g, 74.0 mmol)在THF (100 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，29.6 mL, 74.0 mmol)，随后加入氯三异丙基硅烷(17.12 g, 89 mmol)。将反应物在-78℃搅拌30 min，然后用水(50 mL)和叔丁基甲基醚(100 mL)淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物B18-1。MS (ESI) m/e (M+H+): 292.3。
步骤B: 6-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲酸(B18-2)
在-78℃向化合物B18-1 (2980 mg, 10.22 mmol)在THF (30 mL))中的搅拌溶液中逐滴加入s-BuLi (12.27 mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后将CO2通入混合物中。将反应物在-78℃搅拌1小时，然后温热至0℃并用水淬灭。将反应混合物用盐水(100 mL)洗涤，并用EtOAc(40 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用PE:EA=3:1洗脱)纯化以得到化合物B18-2。
步骤C: 6-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(B18-3)
向化合物B18-2 (90 mg, 0.268 mmol)在干燥DCM (2 mL)中的溶液中加入草酰氯(102mg, 0.805 mmol)，随后加入DMF (1.961 mg, 0.027 mmol)。将反应物搅拌30 min，然后浓缩。将得到的残余物溶解在DCM (2 mL)中并冷却至0℃。然后加入TEA (136 mg, 1.341mmol)，随后缓慢地加入MeOH (1 mL)。将反应混合物搅拌30 min，然后浓缩。将得到的残余物用水和EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=15:1洗脱)纯化以提供化合物B18-3。MS (ESI) m/e (M+H+):350.3。
步骤D: 3-溴-6-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(B18-4)
向化合物B18-3 (6.00 g, 17.17 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中逐滴加入Br2 (3.4g, 20.60 mmol)。将反应物在室温搅拌15 min，然后用5%Na2SO3 (200 mL)和盐水(350 mL)洗涤，并用EtOAc (150 mL)萃取3次。将合并的有机层在真空中浓缩以提供粗制化合物B18-4，其直接用于下一步。
步骤E: 6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(B18-5)
将K3PO4 (3228 mg, 34.0 mmol)、PdCl2(dppf) (1244 mg, 1.700 mmol)、粗制化合物B18-4 (4624 mg, 17.00 mmol)和(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(6456 mg, 34.0 mmol)在THF(60 mL)和水(10 mL)中的混合物在N2下在105℃搅拌18 h。在真空中除去溶剂，并将得到的残余物用盐水(150 mL)处理，并用EtOAc (80 mL)萃取3次。将合并的有机层在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物B18-5。
步骤F: 6-氟-1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(B18-6)
将K3PO4 (47.2 mg, 0.222 mmol)、化合物B18-5 (30 mg, 0.089 mmol)、N, N-二甲基环己烷-1,2-二胺(3.80 mg, 0.027 mmol)、碘化亚铜(I) (1.694 mg, 8.89µmol)和碘苯(21.78 mg, 0.107 mmol)在甲苯(1.5 mL)中的混合物在120℃搅拌6 h。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE: EA=10:1洗脱)纯化以提供化合物B18-6。
步骤G: (6-氟-1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲醇(B18-7)
在0℃向化合物B18-6 (25 mg, 0.060 mmol)在THF (1.5 mL)中的溶液中加入LAH(2.099 mg, 0.302 mmol)并将混合物搅拌30 min。将反应物用1滴水和1滴15%NaOH淬灭，然后搅拌10 min并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物B18-7，将其直接用在下一步中。MS (ESI) m/e (M+H+): 368.1。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(B18- 8)
将Brett-Phos钯环(2.089 mg, 3.89µmol)、Cs2CO3 (7.01 mg, 0.117 mmol)、化合物B18-7 (15 mg, 0.039 mmol)和中间体1-11 (10.34 mg, 0.039 mmol)在甲苯(1 mL)中的混合物在N2下在100-110℃搅拌18 h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC (用PE:EtOAc=5:1洗脱)纯化以得到化合物B18-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 352.1。
步骤I: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5- 基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(B18-9)
向化合物B18-8 (10 mg, 0.016 mmol)在THF (1 mL)、水(0.4 mL)和MeOH (1mL)中的溶液中加入LiOH (2.258 mg, 0.325 mmol)并将溶液在室温搅拌36 h。然后将反应混合物通过加入HCl (1 N)进行酸化，并用EtOAc (3 mL)萃取3次。将合并的有机层在真空中浓缩并将得到的残余物通过制备型HPLC (在配备YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.05%氨, v/v)，流动相B：乙腈。梯度：49-79%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15min)纯化以得到化合物B18-9。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ : 8.00 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.65-7.72 (m, 1 H), 7.58 (br. s., 6 H), 7.38-7.51 (m, 3 H),7.30 (d, J=10.96 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.19 (dd, J=18.78, 6.26 Hz, 1 H),2.98 (d, J=18.39 Hz, 1 H), 2.81 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 2.33 (d, J=3.13 Hz, 1H), 1.06 (br. s., 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 559.1。
实施例64
(5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸化合物(B19-9B)
步骤A: 4-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(B19-2)
在氮气下在-78℃向1-溴-2-(三氟甲基)苯(13.86 g, 61.6 mmol)在THF (150 mL)中的搅拌溶液中加入n-BuLi (56.9 mmol)，并将混合物搅拌1 h。然后将4-溴-1-茚酮B19-1(13.00 g, 61.6 mmol)在THF (50 mL)中的混合物缓慢地加入反应物中，并将反应物在-78℃搅拌2 h。然后将反应物历时10 h温热至室温。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100 mL)萃取2次。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物B19-2。
步骤B: 7-溴-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚(B19-3)
向化合物B19-2 (6.5 g, 18.2 mmol)在甲苯(80 mL)中的混合物中加入p-TsOH (0.35g, 1.8 mmol)并将混合物回流搅拌12 h。将混合物过滤，并用乙酸乙酯(20 mL)洗涤。在真空中浓缩滤液以提供残余物，将其通过硅胶上的柱色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物B19-3。
步骤C: 3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-7-甲酸乙酯(B19-4)
将醋酸钠(1.45 g, 17.7 mmol)、PdCl2(dppf) (0.54 g, 0.74 mmol)和化合物B19-3(2.5 g, 7.4 mmol)在EtOH (50 mL)中的混合物在CO气氛(50 psi)下在80℃加热16 h。冷却至室温以后，将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物。将残余物溶解于EtOAc和水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=10: 1洗脱)纯化以得到化合物B19-4。
步骤D: 1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸乙酯(B19-5)
将10%Pd-C (0.3 g, 2.82 mmol)加入化合物B19-4在EtOH (40 ml)中的搅拌溶液中，并将溶液在室温搅拌10 h。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩以得到粗制化合物B19-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 335.1。
化合物B19-5的手性SFC拆分(化合物B19-5A和B19-5B)：
通过手性制备型SFC (柱：Chiralpak AD-H 250×4.6 mm I.D., 5um；流动相: 5%至40%的在CO2中的甲醇(0.05%DEA)；流速：2.35 mL/min；波长：220 nm)纯化化合物B19-5以得到化合物B19-5A，随后得到化合物B19-5B。
步骤E: (1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲醇(B19-6B)
在0℃将LiAlH4 (136 mg, 3.59 mmol)加入化合物B19-5B (600 mg, 1.80 mmol)在THF (10 mL)中的混合物中，并将混合物搅拌1 h。然后将反应物通过加入H2O (0.1 mL)、NaOH (0.1 mL, 15%)和H2O (0.3 mL)小心地淬灭，并搅拌15 min。将反应混合物过滤，并将滤液经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制化合物B19-6B，其直接用于下一步。MS (ESI)m/e (M-18+): 275.1。
步骤F: 4-(溴甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚(B19-7B)
在0℃向粗制化合物B19-6B (200 mg, 0.684 mmol)在THF (5 mL)中的搅拌混合物中加入PBr3 (0.129 ml, 1.368 mmol)，并将混合物搅拌1 h。然后将反应物用H2O (10 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(15 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗制化合物B19-7B，其直接用于下一步。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(B19-8B)
向粗制化合物B19-7B (80 mg, 0.23 mmol)和中间体1-9 (49.4 mg, 0.225 mmol)在甲苯(5 mL)中的搅拌混合物中加入Ag2CO3 (155 mg, 0.563 mmol)，并将混合物在100℃搅拌12 h。然后将反应混合物过滤，并在真空中浓缩滤液以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物B19-8B。MS (ESI) m/e (M+H+): 494.2。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(B19-9B)
向化合物B19-8B (45 mg, 0.091 mmol)在MeOH (2 mL)和水(1 mL)中的搅拌混合物中加入LiOH (38.3 mg, 0.912 mmol)，并将混合物在室温搅拌5 h。将反应混合物用2N HCl酸化至pH=3，并用乙酸乙酯(15 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到化合物B19-9B。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.16 (s, 1H), 7.67(d, J=7.83 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H),6.86 (d, J=7.43 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.76-4.90 (m, 1H), 3.27(dd, J=5.87, 18.39 Hz, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.94-3.10 (m, 3H), 2.64-2.76(m, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 1H)。MS (ESI) m/e(M+H+): 466.1。
表13. 使用化合物B19-5A和商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例64 (化合物B19-9B)类似的方式制备实施例65 (化合物B19-9A)。
实施例66
(1S,1aS,6aR)-4-((1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙 烯并[a]茚-1-甲酸乙酯(化合物B20-5)
步骤A: 1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(B20-2)
向乙酸钯(II) (53.3 mg, 0.237 mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基-膦基)-1,1'-联萘B20-1 (163 mg, 0.261 mmol)在甲苯(6.33 ml)中的溶液中加入溴苯(0.5 ml, 4.75mmol)、1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(1090 mg, 5.70 mmol)和t-BuOK (746 mg, 6.65mmol)。将反应物脱气，然后在100℃加热3 h。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用己烷类:EA=100:0至70:30洗脱)纯化以提供化合物B20-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 267.9。
步骤B: (1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲醇(B20-3)
在-78℃向化合物B20-2 (641.3 mg, 2.399 mmol)在THF (15.99 mL)中的溶液中逐滴加入LAH (1 M的在THF中的溶液，2.999 mL, 3.00 mmol)，并将反应混合物历时15 h温热至室温。然后将反应物冷却至0℃并缓慢地用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用己烷类:EA=100:0至0:100洗脱)纯化以提供化合物B20-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 240.0。
步骤C: (1S,1aS,6aR)-4-((1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-甲酸乙酯(B20-4)
在0℃向化合物B20-3 (110.7 mg, 0.463 mmol)、(1S,1aS,6aR)-4-羟基-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-甲酸乙酯(, 101 mg, 0.463 mmol)和三苯基膦(121 mg, 0.463mmol，根据在WO2009/058237中公开的程序制备)在甲苯(925µL)中的溶液中加入DIAD (90µL, 0.463 mmol)。使反应物历时18 h温热至室温。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的快速色谱法(用己烷类:EA=100:0至70:30洗脱)纯化以得到化合物B20-4。MS (ESI) m/e (M+H+):439.9。
步骤D: (1S,1aS,6aR)-4-((1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-甲酸(B20-5)
向化合物B20-4 (144.5 mg, 0.329 mmol)在THF (5.0 mL)和MeOH (3.3 mL)中的溶液中加入1 M NaOH (1644µL, 1.644 mmol)，并将反应物在室温搅拌15 h。然后将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残余物通过制备型HPLC (在使用Phenomenex Gemini柱5µm C18110A 21.20x150 mm的GILSON仪器上；梯度洗脱10-100%(10 min；20 mL/min) CH3CN/H2O +0.1%TFA)纯化以提供化合物B20-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 412.2。
表14. 使用商购可得的材料，且在必要时包括在本申请中描述的程序，以与实施例66 (化合物B20-5)类似的方式制备实施例67-68 (化合物B20-6和B20-7)。
实施例69和70
(5aR,6S,6aS)-3-((1,1,6-三氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物C1-11A和C1- 11B)
步骤A: 6-溴-5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(C1-2)
在氮气下在-78℃向2-溴三氟甲苯(495 mg, 2.17 mmol, 1.5当量)在干燥THF (10.0mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，0.868 mL, 2.17 mmol, 1.5当量)。加入结束后，将混合物在-78℃搅拌1小时，然后逐滴加入化合物2-3 (337 mg, 1.48mmol, 1.0当量)在干燥THF (5.0 mL)中的溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌3 h。然后加入饱和NH4Cl水溶液以淬灭反应，并将反应混合物用EtOAc (5.0 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=4:1洗脱)纯化以得到化合物C1-2。
步骤B: 6-氟-3-羟基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(C1-3)
在氮气氛下在-78℃向化合物C1-2 (1.00 g, 2.67 mmol, 1.0当量)在干燥THF (20.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M在己烷类中的溶液，3.4 mL, 8.02 mmol, 3.0当量)。加入结束后，将混合物在该温度搅拌2 h。然后用二氧化碳在混合物中鼓泡30 min。将反应物在-78℃搅拌1小时，然后缓慢地温热至-20℃。然后将反应混合物用水淬灭，用稀HCl (1.0 N)酸化至pH=2，并用EtOAc (5.0 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以提供残余物，将其用石油醚(5.0 mL)洗涤以提供化合物C1-3。
步骤C: 6-氟-3-羟基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(C1- 4)
在0℃向化合物C1-3 (318 mg, 0.935 mmol, 1.0当量)在DMF (6.0 mL)中的混合物中一次性加入K2CO3 (258 mg, 1.87 mmol, 2.0当量)，随后加入MeI (266 mg, 1.87 mmol,2.0当量)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，然后历时2小时温热至室温。然后将反应物倒入水中，并将混合物用EtOAc (15.0 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制化合物C1-4，其不经纯化用于下一步。
步骤D: 6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(C1-5)
将粗制化合物C1-4 (317 mg, 0.895 mmol, 1.0当量)和Et3SiH (274 mg, 2.39mmol, 2.5当量)在干燥DCM (5 mL)中的溶液在室温搅拌30 min，然后冷却至0℃。然后一次性加入TFA (2.0 mL)，并将得到的混合物搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液以中和反应，并将反应混合物用EtOAc (5.0 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以得到化合物C1-5。
步骤E: 1,1,6-三氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(C1-6)
在氮气氛下在-78℃向化合物C1-5 (0.100 g, 0.298 mmol, 1.0当量)在THF/HMPA(2.0 mL/0.4 ml)中的搅拌溶液中逐滴加入KHMDS (1.0 M的在THF中的溶液，0.930 mL,0.893 mmol, 3.0当量)。加入结束后，将混合物在该温度搅拌2 h。然后逐滴加入NFSI (225mg, 0.714 mmol, 2.4当量)在THF (0.20 mL)中的溶液。然后将反应物在-78℃搅拌1小时，然后缓慢地温热至0℃并搅拌半小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc (5.0mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA= 4:1洗脱)纯化以得到化合物C1-6。
步骤F: 1,1,6-三氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(C1- 7)
向化合物C1-6 (100 mg, 0.376 mmol, 1.0当量)在MeOH (4.0 mL)和THF (2.0 mL)中的溶液中加入10%Pd/C (20.0 mg)。将反应混合物在H2 (1大气压)下搅拌16 h。然后将反应物穿过CeliteTM过滤，并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C1-7。
步骤G: (1,1,6-三氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(C1- 8)
在0℃向LiAlH4 (58.0 mg, 1.53 mmol, 1.0当量)在干燥THF (2.0 mL)中的混悬液中逐滴加入化合物C1-7 (105 mg, 0.306 mmol, 0.2当量)在THF (2.0 mL)中的溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃搅拌1h。然后加入0.06 mL H2O、0.06 mL NaOH (15%)和0.18 mLH2O以淬灭反应。然后将反应物过滤并在真空中浓缩滤液以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA 100:1洗脱)纯化以提供化合物C1-8。
步骤H: 5-(溴甲基)-1,1,6-三氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚(C1- 9)
在0℃向化合物C1-8 (32.0 mg, 0.0925 mmol, 1.0当量)在干燥THF (2.0 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (25.1 mg, 0.0925 mmol, 1.0当量)。将反应溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至20℃并搅拌3 h。然后将反应物用水(1.0 mL)淬灭。然后加入饱和NaHCO3水溶液以将混合物中和至pH=7，并将混合物用EtOAc (5 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物C1-9。
步骤I: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1,6-三氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯 (C1-10)
将化合物C1-9 (14.0 mg, 0.0370 mmol, 1.0当量)、中间体1-9 (8 mg, 0.0370mmol, 1.0当量)和Ag2CO3 (25.0 mg, 0.0910 mmol, 2.5当量)在甲苯(0.5 mL)中的混合物加热至100℃保持2 h。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以提供化合物C1-10。MS (ESI) m/e (M+H+): 548.2。
步骤J: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1,6-三氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(C1- 11)
向化合物C1-10(12.0 mg, 0.0230 mmol, 1.0当量)在THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)和H2O (0.5 mL)中的溶液中加入LiOH (10.0 mg, 0.230 mmol, 5.0当量)，并将得到的混合物在室温搅拌2 h。将反应混合物用HCl (2 N)酸化至pH=7并将混合物用EtOAc (10 mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (配有YMC-Actus Triart (150*30mm*5um)的GILSON 281仪器，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：40-70%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15 min)纯化以得到C1-11。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ :8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74-7.75 (m, 3H), 7.12 (t, J=8.0 Hz,1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.11-3.12 (m, 3H),2.97 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.48-2.57 (m, 2H), 1.15 (q, J=3.2 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 520.1。
化合物C1-11的手性SFC拆分(化合物C1-11A和C1-11B):
通过手性制备型SFC (柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D., 3um；流动相: 5%至40%的在CO2中的甲醇(0.05%DEA)；流速：2.5mL/min；波长：220 nm)纯化化合物C1-11 (150 mg,0.290 mmol)以得到化合物C1-11A，随后得到化合物C1-11B。化合物C1-11A: MS (ESI) m/e(M+H+): 520.1。化合物C1-11B: MS (ESI) m/e (M+H+): 520.1。
实施例71
步骤A: 1,1-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-5-甲酸乙酯(C3-2)
在氮气下在-78℃向化合物C3-1 (与中间体2-4类似地制备；20.0 g, 86.2 mmol, 1.0当量)在干燥THF (400 mL)中的溶液中逐滴加入KHMDS (1 M的在THF中的溶液，259 mL,259 mmol, 3.0当量)。将反应混合物在-78℃搅拌30 min，然后加入PhNTf2 (92.2 g, 259mmol, 3.0当量)在100 mL THF中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌16 h。然后将反应物用水(100 ml)淬灭，用HCl水溶液(2N)中和至pH=7，并用EtOAc (300 mL)萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=100:1洗脱)纯化以得到化合物C3-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 365。
步骤B: 1,1-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H- 茚-5-甲酸乙酯(C3-3)
将化合物C3-2 (25.0 g, 68.6 mmol, 1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (26.1 g, 103 mmol, 1.5当量)、AcOK (20.2 g, 206mmol, 3.0当量)和Pd(dppf)Cl2 (0.502 g, 0.686 mmol, 0.1当量)在1,4-二噁烷(500mL)中的混合物在氮气下在100℃搅拌3 h。冷却至室温以后，将反应物过滤，并将滤液用水稀释，并用EtOAc (300 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=100:1洗脱)纯化以提供化合物C3-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 343。
步骤C: 1,1-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1H-茚-5-甲酸乙酯(C3- 4)
将化合物C3-3 (3.91 g, 11.4 mmol, 1.2当量)、4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2.00g, 9.52 mmol, 1当量)、K2CO3 (3.94 g, 28.6 mmol, 3.0当量)和Pd(dppf)Cl2 (0.348 g,0.476 mmol, 0.05当量)在1,4-二噁烷(40.0 mL)和H2O (10.0 ml)中的混合物在氮气氛下在100℃搅拌3 h。冷却至室温以后，将反应混合物过滤，并将滤液用水稀释，并用EtOAc(300 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=10:1洗脱)纯化以提供化合物C3-4。MS (ESI) m/e(M+H+): 347。
步骤D: 1,1-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲 酸乙酯(C3-5)
向化合物C3-4 (2.00 g, 5.78 mmol, 1.0当量)在THF (40.0 mL)中的溶液中加入10%Pd/C (0.200 g)，并将混合物在H2 (1大气压)下在室温搅拌18 h。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C3-5，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 349。
步骤E: (1,1-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲醇(C3-6)
在N2气氛下在0℃向LiAlH4 (983 mg, 25.9 mmol, 5.0当量)在干燥THF (20.0 mL)中的混悬液中逐滴加入粗制化合物C3-5 (1.80 g, 5.17 mmol, 1.0当量)在THF (10.0 mL)中的溶液。加入结束以后，将反应混合物温热至室温并搅拌2 h。然后将反应物用1.0 mLH2O、1.0 mL NaOH (10%)和3.0 mL H2O淬灭。将得到的混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C3-6，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 307。
步骤F: 4-(6-(溴甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑(C3-7)
在N2下在0℃向化合物C3-6 (1.40 g, 4.57 mmol, 1.0当量)在DCM (40.0 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (1.24 g, 4.57 mmol, 1.0当量)。将反应混合物搅拌1h，然后加入饱和NaHCO3水溶液直到pH = 7，并将混合物用EtOAc (20.0 ml)萃取3次。将合并的有机层用盐水(15.0 ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到粗制化合物C3-7。MS(ESI) m/e (M+H+): 369, 371。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6- 甲酸甲酯(C3-8)
在N2气氛下向粗制化合物C3-7 (300 mg, 0.812 mmol, 1.0当量)和中间体1-9 (180mg, 0.812 mmol, 1.1当量)在甲苯(10.0 mL)中的溶液中一次性加入Ag2CO3 (672 mg,2.44 mmol, 3.0当量)。将反应混合物加热至110℃并在110℃搅拌5 h。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=2:1洗脱)纯化以得到化合物C3-8。
化合物C3-8的手性SFC拆分(化合物C3-8A和C3-8B)：
通过手性制备型SFC (柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3um；流动相: 5%至40%的在CO2中的乙醇(0.05%DEA)；流速：4 mL/min；波长：220 nm)纯化化合物C3-8以得到化合物C3-8A，随后得到化合物C3-8B: 对于二者，MS (ESI) m/e (M+H+): 508。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-1,1-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c] 吡啶-6-甲酸(C3-9A)
向化合物C3-8A (70.0 mg, 0.138 mmol, 1.0当量)在THF (1.0 mL)、MeOH (1.0 mL)和H2O (1.0 mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (58.0 mg, 1.38 mmol, 10.0当量)，并将混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH=2，并用乙酸乙酯(5.00 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(5.00 ml)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型(在配备Diamonsil 150*20mm*5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：24.5-44.5%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C3-9A。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.03 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.09-3.04 (d, J = 19.2 Hz,1H), 2.95-2.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H),2.04(t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (s, 1H)。MS (ESI)m/e (M+H+): 480.2。
实施例72
(5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化 合物C4-16A1)
步骤A: (4-溴-3-氟苯基)甲醇(C4-2)
在氮气下在0℃向4-溴-3-氟苯甲醛C4-1 (100 g, 0.493 mol, 1.0当量)在MeOH(1.00 L)中的溶液中缓慢地逐份加入NaBH4 (28.0 g, 0.739 mol, 1.5当量)。将得到的混合物温热至室温并搅拌16 h。然后将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EA=10:1至5:1洗脱)纯化以得到化合物C4-2。MS (ESI) m/e (M+H+): 228, 230。
步骤B: 1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(C4-3)
在氮气下在0℃向化合物C4-2 (95.5 g, 0.466 mol, 1.0当量)在DCM (1.00 L)中的搅拌溶液中逐滴加入PBr3 (63.0 g, 0.233 mol, 0.5当量)。将得到的混合物温热至室温并搅拌16 h。然后将反应混合物冷却，倒入冰水中，并用饱和NaHCO3水溶液将pH调至pH =7。然后将反应混合物用DCM (500 mL)萃取3次。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=20:1至10:1洗脱)纯化以得到化合物C4-3。
步骤C: 2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈(C4-4)
向化合物C4-3 (116 g, 0.431 mol, 1.0当量)在CH3CN (1.50 L)中的搅拌溶液中加入TMSCN (64.2 g, 0.647 mol, 1.5当量)和K3PO4 (275 g, 1.29 mol, 3.0当量)。然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌16 h。然后将反应混合物冷却至室温，并在减压下部分地除去溶剂。然后将反应混合物倒入冰水(1.00 L)中，并用EtOAc(500 mL)萃取3次。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=10:1至5:1洗脱)纯化以提供化合物C4-4。
步骤D: 2-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙腈(C4-5)
在N2下在0℃向化合物C4-4 (76.5 g, 0.357 mol, 1.0当量)在DMF (800 mL)中的搅拌溶液中加入碘甲烷(152 g, 1.07 mol, 3.0当量)，5 min以后分份加入60%NaH (21.5 g,0.894 mol, 2.5当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌16 h。然后将反应物用H2O (300mL)淬灭，并用EtOAc (400 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=10:1至5:1洗脱)纯化以提供化合物C4-5。
步骤E: 4-(2-氰基丙烷-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯(C4-6)
向化合物C4-5 (10.0 g, 41.3 mmol, 1.0当量)和AcONa (6.77 g, 82.6 mmol, 2.0当量)在EtOH (200 mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2 (3.02 g, 4.13 mmol, 0.01当量)。将混合物在CO气氛(50 psi)下在80℃加热16 h。冷却至室温以后，将反应物过滤，并将滤液在真空中浓缩以提供残余物。将残余物在EtOAc (100 mL)和水之间分配。将水层分离并进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供粗产物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=10:1至5:1洗脱)纯化以得到化合物C4-6。MS (ESI) m/e (M+H+): 236.3。
步骤F: 4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯(C4-7)
向化合物C4-6 (8.00 g, 34.0 mmol, 1.0当量)在MeOH (400 mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C (800 mg, 10%)和浓HCl (8.0 mL)。将混合物在H2气氛(50 psi)下在室温搅拌3 h，然后过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C4-7，其不经纯化用于下一步。MS (ESI)m/e (M+H+): 240.0。
步骤G: 2-氟-4-(2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)丙烷-2-基)苯甲酸乙酯 (C4-8)
在0℃向粗制化合物C4-7 (5.00g, 20.9 mmol, 1.0当量)和2-(三氟甲基)-苯甲酸(3.97 g, 20.9 mmol, 1.0当量)在DCM (50.0 mL)和DMF (50.0 mL)中的混悬液中加入DIPEA (16.2 g, 125 mmol, 6.0当量)。将混合物搅拌5 min，然后加入丙基膦酸酐(19.9g, 62.7 mmol, 3.0当量)，并将反应物温热至室温并搅拌16 h。然后将反应物在真空中浓缩，并用水(200 mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=10:1至5:1洗脱)纯化以提供化合物C4-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 412.1。
步骤H: 6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸乙酯 (C4-9A)和8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸乙酯(C4- 9B)
向化合物C4-8 (5.10 g, 12.4 mmol, 1.0当量)在甲苯(100 mL)中的溶液中加入五氧化二磷(5.28 g, 37.2 mmol, 3.0当量)和磷酰氯(15.2 g, 99.2 mmol, 8.0当量)。将反应混合物在110℃加热16 h，然后将其冷却至室温。然后将反应物倒入冰水中并用NaOH (10%)中和。将有机层分离并将水层用EtOAc (100 mL)萃取3次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备SYNERGI (250*50*10um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：28-58%B，0-10min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C4-9A和化合物C4-9B。对于二者，MS (ESI) m/e (M+H+):394.1。
步骤I: 6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸 乙酯(C4-10A)
向化合物C4-9A (1.51 g, 3.84 mmol, 1.0当量)在MeOH (20 mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd/C (150 mg)。将混合物在H2 (1大气压)下在室温搅拌3 h。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C4-10A，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e(M+H+): 396.2。
步骤J: (6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基) 甲醇(C4-11A)
在N2气氛下在0℃向LAH (649 mg, 17.1 mmol, 5.0当量)在干燥THF (20.0 mL)中的混合物中逐滴加入化合物C4-10A (1.35 g, 3.41 mmol, 1.0当量)在THF (10.0 mL)中的溶液。加入以后，将反应混合物温热至室温并搅拌2 h。然后将反应物通过加入0.65 mLH2O、0.65 mL NaOH (15%)和0.65 mL H2O进行淬灭。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C4-11A，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 354.2。
步骤K: 6-氟-7-(羟基甲基)-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢异喹 啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(C4-12A)
向粗制化合物C4-11A (800 mg, 2.26 mmol, 1.0当量)在DCM (10.0 mL)中的搅拌溶液中加入Boc2O (543 mg, 2.49 mmol, 1.1当量)和TEA (686 mg, 6.79 mmol, 3.0当量)，并将混合物搅拌3 h。然后加入水(50 mL)并将反应混合物用EtOAc (30 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以提供粗制化合物C4-12A，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 398.2。
步骤L: 7-(溴甲基)-6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢异喹 啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(C4-13A)
在0℃向粗制化合物C4-12A (900 mg, 1.99 mmol, 1.0当量)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TEA (602 mg, 5.98 mmol, 4.0当量)和PBr3 (538 mg, 1.99 mmol, 1.0当量)。使反应物温热至室温并搅拌1 h。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。将水层分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供化合物C4-13A，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 503.1。
步骤M: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三 氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢-环丙烯并[4,5]环戊 二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(C4-14A)和(5aR,6S,6aS)- 3-(((R)-2-(叔丁氧基羰基)- 6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(C4-14A-2)
在N2气氛下向化合物C4-13A (389 mg, 0.753 mmol, 1.1当量)和中间体1-9 (150mg, 0.685 mmol, 1.0当量)在甲苯(5.0 mL)中的溶液中一次性加入Ag2CO3 (567 mg, 2.05mmol, 3.0当量)。将反应混合物在110℃加热5 h，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE: EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物C4-14A。
化合物C4-14A的手性SFC拆分(化合物C4-14A1和C4-14A2)：
通过手性制备型SFC (柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um；流动相: 5%至40%的在CO2中的乙醇(0.05%DEA)；流速：2.5mL/min；波长：220 nm)纯化化合物C4-14A以得到化合物C4-14A1，随后得到化合物C4-14A2: 对于二者，MS (ESI) m/e (M+H+): 655.3。
步骤O: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶- 6-甲酸乙酯(C4-15A1)
在0℃向化合物C4-14A1 (50 mg, 0.076 mmol, 1.0当量)在干燥DCM (2.5 mL)中的溶液中逐滴加入TFA (0.5 mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌1 h。然后在减压下除去溶剂，以得到粗制化合物C4-15A1，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 555.2。
步骤P: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶- 6-甲酸(C4-16A1)
向化合物C4-15A1 (8.0 mg, 0.0144 mmol, 1.0当量)在THF (0.5 mL)、MeOH (0.5mL)和H2O (0.5 mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (6.05 mg, 0.144 mmol, 10.0当量)并将反应物在室温搅拌1 h。然后将反应物用HCl (1 N)酸化至pH=2，并用EtOAc(5 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备Phenomenex Gemini C18 (150*30mm*5um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：30-36%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C4-16A1。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ : 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56~7.50 (m,2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.33~5.21 (m, 2H), 3.35 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.23~3.13 (m, 2H), 2.97 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H),2.44 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10 (t, J = 2.8 Hz, 1H)。MS (ESI)m/e (M+H+): 527.3。
实施例73
(5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-氟-2,4,4-三甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (化合物C5-3)
步骤A: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-氟-2,4,4-三甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6- 甲酸乙酯(C5-2)
向化合物C4-15A1 (10.0 mg, 0.0180 mmol, 1.0当量)在THF (1.0 mL)中的溶液中加入福尔马林(1.08 mg, 0.0360 mmol, 2.0当量)和乙酸(2.16 mg, 0.0360 mmol, 2.0当量)并将混合物在室温搅拌30 min。然后将反应物冷却至0℃，并一次性加入过量的三乙酰氧基硼氢化钠。将得到的混悬液在室温搅拌16 h。然后加入水(8.0 mL)并将反应混合物用EtOAc (5 mL)萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗制化合物C5-2，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 569.3。
步骤B: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-氟-2,4,4-三甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡 啶-6-甲酸(C5-3)
向化合物C5-2 (8.00 mg, 0.0141 mmol, 1.0当量)在THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)和H2O (0.5 mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (5.92 mg, 0.141 mmol, 10.0当量)并将混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH=2，并用EtOAc (5.00 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备YMC-pack ODS-AQ (150*30mm*5um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：34-64%B，0-10min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C5-3。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ :7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68~7.55 (m, 3H), 7.10 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24~5.13 (m, 3H), 3.20 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.02~2.95 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.01~2.00 (m, 3H), 1.65 (s,3H), 1.42 (s, 3H), 1.21 (t, J = 2.8 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 541.4。
实施例74
(5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(化合物 C6-6)
步骤A: 8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸乙酯 (C6-2)
向化合物C4-9B (350 mg, 0.890 mmol, 1.0当量)在MeOH (7.0 mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd/C (35 mg)，并将混合物在H2 (1大气压)下在室温搅拌3 h。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C6-2，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 396.2。
步骤B: (8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基) 甲醇(C6-3)
在N2下在0℃向LAH (144 mg, 3.79 mmol, 5.0当量)在干燥THF (10.0 mL)中的混合物中逐滴加入粗制化合物C6-2 (300 mg, 0.759 mmol, 1.0当量)在THF (5.0 mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温搅拌2 h，用0.2 mL H2O、0.2 mL NaOH (15%)和0.2 mL H2O淬灭。然后将得到的反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以提供粗制化合物C6-3，其不经纯化用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 354.2。
步骤C: 7-(溴甲基)-8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉(C6-4)
在N2下在0℃向粗制化合物C6-3 (100 mg, 283 mmol, 1.0当量)在DCM (5.0 mL)中的溶液中逐滴加入PBr3 (76.6 mg, 0.283 mmol, 1.0当量)，并将反应混合物搅拌1 h。加入饱和NaHCO3水溶液以将反应混合物调至pH = 7，然后将反应混合物用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以得到化合物C6-4。
步骤D: (5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲 酸乙酯(C6-5)
向化合物C6-4 (22.8 mg, 0.0548 mmol, 1.2当量)和中间体1-9 (10 mg, 0.0457mmol, 1.0当量)在甲苯(2.0 mL)中的溶液中一次性加入Ag2CO3 (37.8 mg, 0.137 mmol,3.0当量)。将反应混合物在110℃加热5 h。然后将反应物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EA=5:1洗脱)纯化以得到化合物C6-5。MS (ESI) m/e (M+H+): 555.2。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((8-氟-4,4-二甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-7-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲 酸(C6-6)
向化合物C6-5 (12.0 mg, 0.0222 mmol, 1.0当量)在THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)和H2O (0.5 mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (9.31 mg, 0.222 mmol, 10.0当量)并将反应物在室温搅拌1 h。然后将反应混合物用HCl (1 N)酸化至pH = 2，并用EtOAc (5.00 mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以提供残余物，将其通过制备型HPLC (在配备Diamonsil (150*20mm*5um)的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：10-40%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C6-6。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ :8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73~7.61 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.26 (s, 2H),3.28~3.21 (m, 3H), 3.05 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45~2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.13 (t, J = 2.8 Hz, 1H)。MS (ESI)m/e (M+H+): 527.3。
实施例75
(5aS,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲氧基)-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (C7-9)
步骤A: 4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(C7-1)
将三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(3.02 g, 20.40 mmol)、PdCl2(dppf) (0.679 g,0.927 mmol)、中间体1-3 (10 g, 18.55 mmol)和碳酸钠(4.91 g, 46.4 mmol)在THF (120mL)和水(30 mL)中的混合物在80℃加热18 h。将反应混合物用EtOAc萃取。然后将合并的有机级分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=85:15洗脱)纯化以提供化合物C7-1。MS (ESI) m/e (M+H+):453.1/455.1。
步骤B: 4-烯丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(C7-2)
将PdCl2(dtbpf) (0.431 g, 0.662 mmol)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.34 g, 19.85 mmol)、化合物C7-1 (6 g, 13.23 mmol)和K2CO3 (4.57 g,33.1 mmol)在THF (90 mL)和水(30 mL)中的混合物在N2下在80℃加热18 h。将混合物用EtOAc(2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC (在配备Phenomenex SynergiMax-RP 250*50mm*10 um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA, v/v)，流动相B：乙腈。梯度：30-60%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15 min)纯化以得到作为黄色油的化合物C7-2。
步骤C: N,N-双(4-甲氧基苄基)-7-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-胺(C7-3)
将化合物C7-2 (2.5 g, 6.03 mmol)溶解在干燥甲苯(50 mL)中。然后将Grubbs试剂(II) (0.512 g, 0.603 mmol)加入混合物中并将烧瓶抽真空和用氮气回填3次。将反应混合物在75℃搅拌16小时。然后将反应混合物过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=90:10洗脱)纯化以提供化合物C7-3。MS (ESI) m/e (M+H+): 387.2。
步骤D:(5aS,6S,6aS)-3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环 丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(1-F)和(5aS,6R,6aS)-3-(双(4-甲氧基 苄基)氨基)-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙 酯(C7-4和C7-5)
向化合物C7-3 (2 g, 5.17 mmol)在DCM (80 mL)中的混悬液中加入乙酸铑(II)二聚体(0.229 g, 0.517 mmol)。然后在43℃缓慢地加入重氮乙酸乙酯(4.29 ml, 41.4 mmol)在DCM (15 ml)中的溶液达5 h。将混合物在43℃搅拌16 h，然后在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=20:1洗脱)纯化以提供化合物C7-4和粗产物C7-5。将粗产物C7-5通过制备型HPLC (在配备Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u的GILSON 281仪器上的制备型HPLC，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA,v/v)，流动相B：乙腈。梯度：30-60%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15 min)进一步纯化以得到化合物C7-5。
步骤E: (5aS,6S,6aS)-3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢- 环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(C7-4-1和C7-4-2)
通过SFC (柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D., 5um流动相: 40%的在CO2中的异丙醇(0.05%DEA)，流速：2.5mL/min波长：220 nm)分离化合物C7-4 (635 mg, 1.344 mmol)以得到化合物C7-4-1，随后得到化合物C7-4-2。
步骤F: (5aS,6R,6aS)-3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环 丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(C7-5-1和C7-5-2)
通过SFC (柱：Chiralpak AD-H 250×4.6 mm I.D., 5 um流动相: 40%的在CO2中的甲醇(0.05%DEA)，流速：2.5mL/min波长：220 nm)分离化合物C7-5 (460 mg, 0.973 mmol)以得到化合物C7-5-1，随后得到化合物C7-5-2。
步骤G: (5aS,6S,6aS)-3-氨基-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]-环戊二 烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(C7-6)
将化合物C7-4-2 (200 mg, 0.423 mmol)加入TFA (5 mL)在DCM (5 mL)中的搅拌溶液中，并将得到的混合物在15℃搅拌18 h。将混合物在减压下蒸发以得到粗产物C7-6，将其直接用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H+): 233.2。
步骤H:(5aS,6S,6aS)-3-羟基-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯 并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(C7-7)
在0℃将亚硝酸钠(137 mg, 1.989 mmol)逐份加入(5aS,6S,6aS)-3-氨基-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯C7-6 (140 mg, 0.398mmol)和浓H2SO4 (1 mL)在水(6 mL)中的搅拌混合物中。将得到的混合物在15℃搅拌18 h。然后将混合物用2N NaOH碱化至pH = 8，并用DCM (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EtOAc=1:1洗脱)纯化以得到化合物C7-7。MS (ESI) m/e (M+H+):234.1。
步骤I:(5aR,6S,6aR)-丙酸3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c] 吡啶-6-基酯(C7-8)
将碳酸银(284 mg, 1.029 mmol)加入化合物C7-7 (80 mg, 0.343 mmol)和化合物A10-4 (151 mg, 0.377 mmol)在甲苯(5 mL)中的混合物中并将混合物在115℃搅拌4 h。然后将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EtOAc=5:1洗脱)纯化以提供化合物C7-8。MS (ESI) m/e (M+H+): 554.3。
步骤J:(5aS,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)甲氧基)-6a-甲基-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶- 6-甲酸(C7-9)
将化合物C7-8 (100 mg, 0.181 mmol)加入氢氧化锂一水合物(114 mg, 2.71 mmol)在MeOH (3 ml)、THF (2 ml)和水(1 ml)中的混合物中并将混合物在15℃搅拌18 h。然后将混合物用2N HCl酸化至pH = 7并在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(在配备Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um的GILSON 281仪器上的制备型HPLC，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%NH4HCO3, v/v)，流动相B：乙腈。梯度：33-63%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C7-9。1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 1.19 (d, J = 3.75 Hz, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.40-1.50 (m, 3 H)1.67 (s, 3 H) 1.88-2.01 (m, 1 H) 2.24-2.34 (m, 1 H) 2.48 (dd, J = 12.57, 7.50Hz, 1 H) 2.92 (d, J = 18.30 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J = 18.41, 5.84 Hz, 1 H) 4.73-4.81 (m, 1 H) 5.19-5.30 (m, 2 H) 6.57 (s, 1 H) 6.83 (d, J = 6.62 Hz, 1 H)7.01 (d, J = 10.14 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 7.34-7.44 (m, 1 H)7.45-7.56 (m, 1 H) 7.70 (d, J = 7.94 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 526.2。
实施例76
(5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1,3,3-四甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(C8-11)
步骤A: (Z)-3-(3-溴-4-氟苯基)-2-氰基丁-2-烯酸乙酯和(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)- 2-氰基丁-2-烯酸乙酯(C8-2)
将1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮C8-1 (6 g, 27.6 mmol)和2-氰基乙酸乙酯(3.75 g, 33.2mmol)溶解在干燥CH2Cl2 (100 mL)中并在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入纯净的TiCl4 (6.10ml, 55.3 mmol)。加入结束后，将混合物搅拌0.5 h，并然后逐滴加入干燥吡啶(1.8 mL)。随后除去冰浴，并将混合物在室温搅拌1 h。逐滴加入干燥吡啶的另一份等分试样(5.4 mL)，并将混合物搅拌2小时。将混合物倒入3M HCl (110 mL)中并将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物C8-2，其不经纯化用于下一步。
步骤B: 3-(3-溴-4-氟苯基)-2-氰基-3-甲基丁酸乙酯(C8-3)
在N2下将甲基锂(24.03 mL, 38.4 mmol)加入CuI (3.66 g, 19.22 mmol)在THF (20mL)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中。加入结束后，将混合物在N2下在搅拌30 min，然后将混合物冷却至-30℃，并加入化合物C8-2 (3.0 g, 9.61 mmol)在THF (60 mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌10小时，然后用氯化铵水溶液(饱和的, 20 mL)淬灭。将混合物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=10:1洗脱)纯化以得到化合物C8-3。
步骤C: 3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁酸(C8-4)
将化合物C8-3 (2.2 g, 6.70 mmol)溶解在乙二醇(60 mL)中并用KOH (3.76 g, 67.0mmol)在水(12 mL)中的溶液处理。将反应混合物在130℃搅拌24小时。将反应混合物冷却，并加入水(80 mL)。然后将混合物用HCl水溶液(3M)酸化至pH = 3，并用EtOAc(3 x 30 mL)萃取。将合并的有机级分用水(2 x 30 mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗制化合物C8-4，其不经纯化用于下一步。
步骤D: 3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁酸乙酯(C8-5)
将3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁酸C8-4 (3.3 g, 12.00 mmol)、溴乙烷(2.61 g,23.99 mmol)、K2CO3 (3.32 g, 23.99 mmol)和DMF (20 mL)的混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物倒入氯化铵水溶液(饱和的, 100 mL)中并将得到的混合物用EtOAc (3 x 50mL)萃取。将合并的有机级分用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc = 10:1洗脱)纯化以得到化合物C8-5。
步骤E: 4-(3-溴-4-氟苯基)-2,4-二甲基戊烷-2-醇(C8-6)
将MeMgBr (3.08 ml, 9.24 mmol)乙氧基乙烷溶液逐滴加入化合物C8-5 (700 mg,2.309 mmol)在THF (5 mL)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中。加入结束后，将混合物在0℃搅拌1小时。然后将反应混合物用氯化铵水溶液(饱和的, 20 mL)淬灭，并用EtOAc (3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(饱和的, 30 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=20:1至5:1洗脱)纯化以得到化合物C8-6。
步骤F: 5-溴-6-氟-1,1,3,3-四甲基-2,3-二氢-1H-茚(C8-7)
将化合物C8-6 (580 mg, 2.006 mmol)在甲磺酸(30 mL)中的混合物在0℃搅拌30min，并然后将其温热至20℃保持10小时。然后将混合物倒入冰水中，并用EtOAc (3 x 50mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=20:1至5:1洗脱)纯化以得到化合物C8-7。
步骤G: 6-氟-1,1,3,3-四甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(C8-8)
将化合物C8-7 (480 mg, 1.770 mmol)、PdCl2(dppf) (130 mg, 0.177 mmol)、醋酸钠(363 mg, 4.43 mmol)和EtOH (40 mL)的混合物在CO (50 Psi)气氛下在80℃搅拌20 h。将混合物冷却，浓缩，并加入水(30 mL)。将得到的混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至90:10洗脱)纯化以得到化合物C8-8。
步骤H: (6-氟-1,1,3,3-四甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(C8-9)
将LAH (25.8 mg, 0.681 mmol)加入化合物C8-8 (90 mg, 0.340 mmol)在THF (3 mL)中的冷却至0℃的混合物中。加入结束后，将混合物在0℃搅拌1小时。然后将混合物通过加入Na2SO4 (1 g)和水(2 mL)进行淬灭，并将混合物过滤，并用EtOAc (30 mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发以得到化合物C8-9，其不经纯化用于下一步。
步骤I: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1,3,3-四甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(C8-10)
将C8-9 (60 mg, 0.270 mmol)、中间体1-11 (86 mg, 0.324 mmol)、Cs2CO3 (88 mg,0.270 mmol)、Brett-Phos钯环(21.56 mg, 0.027 mmol)和甲苯(3 mL)的混合物在N2下在110℃搅拌12 h。然后将混合物冷却，加入水(10 mL)，并将混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至70:30洗脱)纯化以得到化合物C8-10。MS (ESI) m/e (M+H+): 452.2。
步骤J: (5aR,6S,6aS)-3-((6-氟-1,1,3,3-四甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(C8-11)
将化合物C8-10 (85 mg, 0.188 mmol)和氢氧化锂一水合物(79 mg, 1.882 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (1.5 mL)和水(1.5 mL)中的混合物在50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至20℃，用HCl水溶液(1 M)中和至pH = 7，并用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到残余物，将其通过反相制备型HPLC (在配备YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um的仪器上的制备型HPLC，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：44-74%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C8-11。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.10 (s,1H), 7.21 (d, J=6.65 Hz, 1H), 6.85 (d, J=10.17 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28(s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 1H), 2.94 (d, J=4.70 Hz, 1H), 2.45 (d, J=2.74 Hz, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.27 (d, J=4.70 Hz, 12H), 1.18 (t, J=2.54 Hz,1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 396.2。
实施例77
(5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(C9-9)
步骤A: 6-溴-5-氟-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑(C9-2)
将NaH (209 mg, 5.23 mmol) (60%在油中)加入商购可得的6-溴-5-氟-1H-吲唑C9-1(750 mg, 3.49 mmol)在DMF (5 mL)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中。将混合物在0℃搅拌15 min，然后加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)-苯(729 mg, 3.49 mmol)，并将混合物进一步在0℃搅拌2 h。将混合物倒入水(70 mL)中，过滤，用水(30 mL)洗涤，并将滤液浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至9:1洗脱)纯化以得到化合物C9-2。
步骤B: 4-(6-溴-5-氟-1H-吲唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(C9-3)
将6-溴-5-氟-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑C9-2 (700 mg, 1.732 mmol)、铁(484 mg, 8.66 mmol)和氯化铵(927 mg, 17.32 mmol)在EtOH (20 mL)和水(4 mL)中的混合物在80℃搅拌2h。将混合物冷却，过滤，用EtOH (20 mL)洗涤并将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物用水(30 mL)洗涤，并将混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到化合物C9-3，其不经进一步纯化地用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H++41): 415, 417。
步骤C: 6-溴-5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑(C9-4)
将C9-3 (600 mg, 1.604 mmol)和亚硝酸叔丁酯(248 mg, 2.406 mmol)在DMF (4 mL)中的混合物在60℃搅拌1h。将混合物冷却，加入水(20 mL)，并将混合物用EtOAc (3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(2 x 30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将得到的粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至9:1洗脱)纯化以提供化合物C9-4。
步骤D: 5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(C9-5)
将化合物C9-4 (550 mg, 1.532 mmol)、PdCl2(dppf) (112 mg, 0.153 mmol)和醋酸钠(0.205 ml, 3.83 mmol)在EtOH (50 mL)中的混合物在CO (50 psi)气氛下在80℃搅拌24 h。将混合物冷却并将溶剂在减压下蒸发。加入水(20 mL)并将混合物用EtOAc (3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发。将得到的粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至9:1洗脱)纯化以提供化合物C9-5。
步骤E: (5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-6-基)甲醇(C9-6)
将LAH (43.1 mg, 1.135 mmol)加入化合物C9-5 (200 mg, 0.568 mmol)在THF (3mL)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中，并将混合物在0℃搅拌2 h。然后将混合物用Na2SO4(500 mg)和水(1 mL)淬灭。将得到的混合物过滤并将滤液在减压下蒸发以得到化合物C9-6，其不经进一步纯化地用于下一步。MS (ESI) m/e (M+H++41): 311.1。
步骤F: 6-(溴甲基)-5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑(C9-7)
将三苯基膦(298 mg, 1.135 mmol)加入化合物C9-6 (176 mg, 0.567 mmol)和四溴甲烷(377 mg, 1.135 mmol)在DCM (2 mL)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中。将反应混合物在0℃搅拌5 h，然后浓缩并通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至9:1洗脱)直接纯化以提供化合物C9-7。MS (ESI) m/e (M+H+): 373.1, 375.1。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-6-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(C9-8)
将化合物C9-8 (45 mg, 0.121 mmol)、中间体1-9 (29.8 mg, 0.121 mmol)和碳酸银(100 mg, 0.362 mmol)在甲苯(2 mL)中的混合物在100℃搅拌12 h。然后将混合物冷却，过滤，用EtOAc (20 mL)洗涤并将滤液在减压下蒸发。将得到的粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至75:25洗脱)纯化以提供化合物C9-8。
步骤H: (5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-6-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(C9-9)
将化合物C9-8 (50 mg, 0.093 mmol)和氢氧化锂一水合物(38.9 mg, 0.927 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和水(1 mL)中的混合物在45℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至20℃，用HCl水溶液(1 M)中和至pH = 7，并用EtOAc(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发。将得到的残余物通过反相制备型HPLC (在配备Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 um的仪器上的制备型HPLC，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%NH3.H2O, v/v), B: 乙腈。梯度：20-50%B，0-10min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15 min)纯化以提供化合物C9-9。1H NMR (400 MHz,MeOH-d4) δ 8.24 (s, 1H), 7.93-8.04 (m, 2H), 7.71-7.90 (m, 2H), 7.47-7.62 (m,2H), 7.28 (d, J=5.09 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.20 (dd, J=6.06,18.59 Hz, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.84 (d, J=5.48 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H),1.07 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 484.2。
实施例78
(5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(C10-7)
步骤A: (2-(三氟甲基)苯基)甲醇(C10-1)
将NaBH4 (0.435 g, 11.49 mmol)加入2-(三氟甲基)苯甲醛(1g, 5.74 mmol)在MeOH(10 ml)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中，并将混合物在20℃搅拌2 h。将反应混合物在真空中浓缩，用水(30 ml)洗涤，并用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至70:30洗脱)纯化以得到化合物C10-1。
步骤B: 1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(C10-2)
在N2下将三苯基膦(1899 mg, 7.24 mmol)加入化合物C10-1 (850 mg, 4.83 mmol)、继之以CBr4 (1920 mg, 5.79 mmol)在DCM (10 ml)中的冷却至0℃的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至85:15洗脱)纯化以提供化合物C10-2。
步骤C: 6-溴-5-氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚(C10-3)
在0℃向商购可得的6-溴-5-氟-1H-吲哚(500 mg, 2.336 mmol)在DMF (10 ml)中的溶液中加入NaH (112 mg, 2.80 mmol)达1 h。在0℃向反应混合物中加入化合物C10-2 (586mg, 2.453 mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1h。然后加入水(10 mL)并将混合物用EtOAc(3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发以得到粗产物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至9:1洗脱)纯化以得到化合物C10-3。
步骤D: 5-氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酸乙酯(C10-4)
将化合物C10-3 (230 mg, 0.618 mmol)、醋酸钠(0.083 ml, 1.545 mmol)和PdCl2(dppf) (90 mg, 0.124 mmol)在EtOH (20 ml)中的混合物在CO (50 psi)下在80℃搅拌24h。将反应混合物冷却，并在减压下蒸发。然后，加入水(10 mL)并将混合物用EtOAc (3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发以得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至85:15洗脱)纯化以提供化合物C10-4。
步骤E: (5-氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-基)甲醇(C10-5)
在0℃向化合物C10-4 (160 mg, 0.438 mmol)在THF (3 ml)中的溶液中加入LAH(33.2 mg, 0.876 mmol)，并将混合物搅拌1 h。然后将反应混合物用Na2SO4 (2.5 g)和水(1mL)淬灭，过滤，并用EtOAc (30 mL)萃取。将滤液在减压下浓缩以得到粗制化合物C10-5，其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(C10-6)
将Brett-Phos钯环(19.38 mg, 0.024 mmol)加入化合物C10-5 (58.8 mg, 0.182mmol)、中间体1-11 (30 mg, 0.121 mmol)和Cs2CO3 (119 mg, 0.364 mmol)在甲苯(5 mL)中的混合物中。将混合物在110℃搅拌12 h，然后冷却至室温，并在CeliteTM上过滤。将滤液用EtOAc (30 mL)和水(10 mL)稀释。将水层分离，并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的制备型TLC(用PE:EtOAc=5:1洗脱)纯化以得到化合物C10-6。MS (ESI) m/e (M+H+):553.3。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-((5-氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-基)甲氧 基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸(C10-7)
将化合物C10-6 (32 mg, 0.058 mmol)和LiOH.H2O (24.30 mg, 0.579 mmol)在THF(3 ml)、MeOH (1 ml)和水(1 ml)中的混合物在50℃搅拌16小时。冷却至室温以后，将混合物用2N HCl酸化至pH=6，并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC (在配备Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5um的GILSON 281仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.005 NH3H2O v/v)，流动相B：乙腈。梯度：30-60%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C10-7。1H NMR (400MHz, MeOH-d4)δ 7.88 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 2H),7.32-7.26 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.52-6.46 (m, 1H), 5.57(s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.87-2.82 (m,1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 1H)。MS (ESI) m/e (M+H+): 497.2。
实施例79
(5aR,6S,6aS)-3-(((1S,3S)-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲 酸，或(5aR,6S,6aS)-3-(((1R,3R)-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸 (C11-8-1)
步骤A: 6-氟-1-羟基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(C11-1)
将四氢硼酸钠(0.310 g, 8.19 mmol)加入6-氟-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(1.5 g, 4.09 mmol，根据实施例1、步骤B的程序从A9-3制备)在THF (10 mL)中的冷却的0℃混合物中。将混合物在0℃搅拌45 min，然后用水(20 mL)稀释，并用EtOAc(2x50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=10:1洗脱)纯化以得到化合物C11-1。MS(ESI) m/e (M+H+): 369.0。
步骤B: 1-溴-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸乙酯(C11- 2)
在0℃将三苯基膦(1.685 g, 6.42 mmol)加入化合物C11-1 (1.5 g, 4.28 mmol)和四溴甲烷(1.704 g, 5.14 mmol)在DCM (10 ml)中的混合物中，并将混合物在0℃搅拌2 h。然后将混合物浓缩，并将得到的残余物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=5:1洗脱)纯化以得到化合物C11-2。
步骤C:顺式-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 甲酸乙酯(C11-3)和反式-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-甲酸乙酯(C11-4)
在0℃将K2CO3 (2.404 g, 17.39 mmol)加入化合物C11-2 (1.5 g, 3.48 mmol)、二甲基胺盐酸盐(0.851 g,10.44 mmol)和四丁基碘化铵(0.642 g, 1.739 mmol)在DMF (10mL)中的混合物中，并将混合物在0℃搅拌30 min。然后将反应混合物历时12 h温热至室温，用EtOAc (20 mL)稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=5:1洗脱)纯化以得到化合物C11-3和C11-4。
步骤D:反式-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲醇(C11-5)
在0℃将LAH (202 mg, 5.31 mmol)加入化合物C11-4 (700 mg, 1.770 mmol)在THF(20 mL)中的混合物中，并将反应物搅拌4小时。然后逐滴加入Na2SO4 (0.5 g)和水(2 ml)，并将得到的混合物过滤。将滤液在减压下蒸发以得到粗残余物，将其通过硅胶上的色谱法(用PE:EtOAc=99:1至70:30洗脱)纯化以得到化合物C11-5。
步骤E: (5aR,6S,6aS)-3-((反式-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c] 吡啶-6-甲酸叔丁酯(C11-6)
将化合物C11-5 (300 mg, 0.849 mmol)、中间体1-11 (293 mg, 1.104 mmol)、Brett-Phos钯环(67.8 mg, 0.085 mmol)和Cs2CO3 (830 mg, 2.55 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物加热至100℃保持16 h。然后将反应物过滤并将滤液浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC (TFA条件)纯化以得到化合物C11-6。MS(ESI) m/e (M+H+): 583.0。
步骤F: (5aR,6S,6aS)-3-(((1S,3S)-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟-甲基) 苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]-环戊二烯并[1,2- c]吡啶-6-甲酸叔丁酯和(5aR,6S,6aS)-3-(((1R,3R)-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟 甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并 [1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯、以及(5aR,6S,6aS)-3-(((1R,3R)-1-(二甲基氨基)-6-氟-3- (2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环 戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯和(5aR,6S,6aS)-3-(((1R,3R)-1-(二甲基氨基)-6- 氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(C11-7-1和C11-7-2,结构未指定)
通过SFC (柱：ChiralpakAD-H 250×4.6mm I.D., 5um流动相: 5%至40%的在CO2中的甲醇(0.05%DEA)，流速：2.5mL/min波长：230 nm)分离化合物C11-6 (200 mg. 326 mmol)以得到首先洗脱的化合物C11-7-1，随后得到化合物C11-7-2 ((CH3)2N取代基和2-CF3-苯基取代基的立体化学未指定)。
步骤G: (5aR,6S,6aS)-3-(((1S,3S)-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c] 吡啶-6-甲酸、或(5aR,6S,6aS)-3-(((1R,3R)-1-(二甲基氨基)-6-氟-3-(2-(三氟甲基)苯 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-5,5a,6,6a-四氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-c] 吡啶-6-甲酸(C11-8-1)
将氢氧化锂一水合物(50.4 mg, 1.20 mmol)加入步骤F的首先洗脱的化合物(C11-7-1, 70 mg, 0.120 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)和水(1 mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在25℃搅拌20 h，然后在CeliteTM上过滤。将滤液调至pH ~ 6-7，并将滤液浓缩以得到残余物，将其通过反相制备型HPLC (在配备YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um的仪器上，使用水和乙腈作为洗脱液。流动相A：水(含有0.1%TFA，v/v)，流动相B：乙腈。梯度：44-74%B，0-10 min；100%B，10.5-12.5 min；5%B，13-15 min)纯化以得到化合物C11-8-1。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.12 (br. s., 1 H) 2.41-2.47 (m, 1 H) 2.48-2.60 (m, 1H) 2.72-2.95 (m, 7 H) 2.97-3.08 (m, 1 H) 2.98-3.07 (m, 2 H) 3.23 (d, J=6.26Hz, 1 H) 5.00-5.07 (m, 1 H) 5.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.32-5.41 (m, 2 H) 6.77(s, 1 H) 6.94 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 7.43-7.52 (m, 3 H)7.73 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。MS(ESI) m/e (M+H+): 527.0。
药物组合物的实施例
作为口服药物组合物的一个具体实施方案，100 mg有效片剂由100 mg任一实施例、268mg微晶纤维素、20 mg交联羧甲纤维素钠和4 mg硬脂酸镁组成。首先将活性物、微晶纤维素和交联羧甲纤维素掺合。然后将混合物用硬脂酸镁润滑并压制成片剂。
生物学测定
GPR40-表达细胞的产生：
在稳定地表达NFAT BLA (β-内酰胺酶)的CHO细胞中产生人和小鼠GPR40稳定的细胞系。在稳定地表达水母荧光素表达报告基因的HEK细胞中产生人GPR40稳定的细胞系。按照生产商的说明书使用lipofectamine (Life Technologies)转染表达质粒。在药物选择后产生稳定的细胞系。
FLIPR测定：
进行FLIPR（荧光成像板读数器，Molecular Devices）测定以测量激动剂诱导的稳定克隆的钙动员。对于FLIPR测定，在测定前一天，以1.4 x 104个细胞/ 20µL培养基/孔将GPR40/CHO NFAT BLA细胞接种进黑色壁-透明底384-孔板(Costar)。将细胞用20µl /孔的含有8µM fluo-4,AM, 0.08 %普郎尼克酸（pluronic acid）的测定缓冲液(HBSS, 0.1%BSA,20 mM HEPES, 2.5 mM丙磺舒, pH 7.4)在室温温育100分钟。使用FLIPR测量荧光输出。将化合物溶解于DMSO中，并用测定缓冲液稀释至期望的浓度。添加13.3µL/孔的化合物溶液。实施例1-79中的化合物在上述FLIPR测定中具有小于100纳摩尔(nM)的EC50值，且列出在表I中。
磷酸肌醇周转(Turnover)(IP1)测定
以384-孔形式进行测定。将稳定地表达人GPR40的HEK细胞以15,000个细胞/孔铺板在生长培养基(DMEM/10%胎牛血清)中。然后将细胞板在37℃在5%CO2培养箱中温育16小时。
使用CisBio IP-One试剂盒(部件编号62IPAPEB)进行磷酸肌醇周转(IP1)的测量。在16小时温育之后，用HEPES缓冲液洗涤细胞，并将10ul刺激缓冲液（如试剂盒中所述制备）加入每个孔中。在单独的板中，将化合物在DMSO中稀释（测定孔中的最终浓度的400倍），并将25nl用声学方法转移至测定细胞板中的适当孔中。然后将该板在37℃温育60分钟。将10ul检测缓冲液（也如IP-One试剂盒中所述制备）加入每个孔中，并将所述板在暗处温育60分钟。然后在Perkin Elmer EnVision或能够测量FRET的等同读数器中读出所述板。然后通过从在测定时准备的IP1标准曲线反计算将在665和620 nm的发射的荧光比率转化成IP1浓度。实施例1-79中的化合物在上述磷酸肌醇周转(IP1)测定中具有小于1000纳摩尔(nM)的EC50值，且列出在表I中。
体内研究：
在每个笼子中圈养10只雄性C57BL/6N小鼠(7-12周龄)，并随意获取正常饮食啮齿动物食物和水。将小鼠随机分配至治疗组并禁食4-6 h。用血糖测计仪从尾巴切口血液测定基线血糖浓度。然后用媒介物(0.25%甲基纤维素)或试验化合物口服治疗动物。在治疗(t = 0min)之后的设定时间点测量血糖浓度，然后用右旋糖(2 g/kg)腹膜内地攻击小鼠。用盐水攻击一组媒介物治疗的小鼠作为阴性对照。从在右旋糖攻击之后20、40、60 min采取的尾部出血确定血糖水平。对于每个治疗，使用从t = 0至t = 60 min的血糖偏移曲线积分曲线下面积(AUC)。从归一化至盐水攻击对照的AUC数据产生每个治疗的抑制百分比值。
表I. 实施例在人GPR40 FLIPR和IP1测定中的效能
ND是未测定。
权利要求的范围不应当受限于在实施例中阐述的优选实施方案，而是应当被赋予与说明书整体相一致的最广解释。
尽管已经参照其某些具体实施方案描述和阐明了本发明，但是本领域技术人员会明白，可以做出程序和方案的各种改变、变化、修改、替代、删除或添加，而不偏离本发明的范围。例如，作为用上述本发明的化合物针对任何适应症进行治疗的哺乳动物的应答性的变化的结果，除了上文所述的特定剂量之外的有效剂量可能是适用的。所观察到的具体药理学应答可以根据和取决于所选择的具体活性化合物或是否存在药用载体以及所采用的制剂类型和施用模式而变化，并且根据本发明的目的和实践预见到这样预期的结果的变化或差异。

Claims (34)

1.结构式II的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
X选自：
(1) 氧，和
(2) NR7；
T选自：CH、N和N-氧化物；
U选自：CH、N和N-氧化物；
V选自：CH、N和N-氧化物；
W选自：CH、N和N-氧化物，
前提条件是，T、U、V和W中的不超过2个是N或N-氧化物；
A选自：
(1) 二环芳基环，和
(2) 二环杂芳基环，
其中每个二环芳基环和二环杂芳基环是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环、或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代；
B选自：
(1) C1-6烷基，
(2) 芳基，
(3) 芳基-O-，
(4) C3-6环烷基-，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) C3-6环烷基-C1-10烷基-O-，
(7) C2-5环杂烷基-，
(8) C3-6环杂烷基-C1-10烷基-，
(9) C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-，
(10) 杂芳基，
(11) 杂芳基-O-，
(12) 芳基-C1-10烷基-，和
(13) 杂芳基-C1-10烷基-；
其中B是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代；
每个R1独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -CN，
(5) -C1-6烷基，和
(6) -C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代；
R2选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，和
(3) -C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自Rj的取代基取代；
每个R3独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -C1-6烷基，
(5) -C2-6烯基，
(6) -C2-6炔基，
(7) -C3-6环烷基，和
(8) -C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
每个R4独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -C1-6烷基，
(5) -C2-6烯基，
(6) -C2-6炔基，
(7) -C3-6环烷基，和
(8) -C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
R5选自：
(1) 氢，
(2) -C1-3烷基，和
(3) 卤素；
R6选自：
(1) 氢，
(2) -C1-3烷基，和
(3) 卤素，或
R5和R6可以一起形成氧代；
R7选自：
(1) 氢，
(2) -C(O)Re，和
(3) -C1-10烷基，
其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个R8选自：
(1) 氢，
(2) -C(O)Re，和
(3) -C1-10烷基，
其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个R9选自：
(1) 氢，和
(2) -C1-6烷基，
其中-C1-6烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个Ra独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -O-C1-6烷基，
(3) 卤素，
(4) 氧代，
(5) -ORe，
(6) -N(Rc)S(O)mRe，
(7) -S(O)mRe，
(8) -S(O)mNRcRd，
(9) -NRcRd，
(10) -C(O)Re，
(11) -OC(O)Re，
(12) -CO2Re，
(13) -CN，
(14) -C(O)NRcRd，
(15) -N(Rc)C(O)Re，
(16) -N(Rc)C(O)ORe，
(17) -N(Rc)C(O)NRcRd，
(18) -CF3，
(19) -OCF3，
(20) -OCHF2，
(21) -(CH2)p-C3-6环烷基，
(22) -(CH2)p-C2-10环杂烷基，
(23) -(CH2)p-芳基，和
(24) -(CH2)p-杂芳基，
其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代；
每个Rb独立地选自：
(1) -C1-10烷基，
(2) -O-C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) 卤素，
(5) -OH，
(6) -OC2-10烯基，
(7) -O(CH2)pOC1-10烷基，
(8) -O(CH2)pC3-6环烷基，
(9) -O(CH2)pC2-10环杂烷基，
(10)-O(CH2)p-芳基，
(11)-O(CH2)p-杂芳基，
(12)-N(Rc)S(O)mRe，
(13)-S(O)mRe，
(14)-O(CH2)p-S(O)mRe，
(15)-S(O)mNRcRd，
(16)-NRcRd，
(17)-C(O)Re，
(18)-OC(O)Re，
(19)-CO2Re，
(20)-CN，
(21)-C(O)NRcRd，
(22)-N(Rc)C(O)Re，
(23)-N(Rc)C(O)ORe，
(24)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(25)-O(CH2)pO-C3-6环烷基，
(26)-O(CH2)pO-C2-10环杂烷基，
(27)-CF3，
(28)-OCF3，
(29)-OCHF2，
(30)-(CH2)p-C3-6环烷基，
(31)-(CH2)p-C2-10环杂烷基，
(32)-(CH2)p-芳基，和
(33)-(CH2)p-杂芳基，
其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代；
每个Rc和Rd独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) -C3-6环烷基，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) -C2-6环杂烷基，
(7) C2-6环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-，和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，或
Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成4-7元环杂烷基环，所述环含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外杂原子，且其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代；
每个Re独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) -C3-6环烷基，
(5) -C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) -C2-5环杂烷基，
(7) -C2-5环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，
其中每个Re是未被取代的或被1-3个选自Rh的取代基取代；
每个Rf选自：
(1) 卤素，
(2) -C1-10烷基，
(3) -OH，
(4) -OC1-6烷基，
(5) -S(O)m-C1-4烷基，
(6) -CN，
(7) -CF3，
(8) -OCHF2，和
(9) -OCF3，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代；
每个Rg选自：
(1) 氢，
(2) -C(O)Re，和
(3) -C1-10烷基，
其中烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个Rh选自：
(1) 卤素，
(2) -C1-10烷基，
(3) -OH，
(4) -O-C1-4烷基，
(5) -S(O)m-C1-4烷基，
(6) -CN，
(7) -CF3，
(8) -OCHF2，和
(9) -OCF3，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代；
Ri独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -ORe，
(3) -N(Rc)S(O)mRe，
(4) 卤素，
(5) -S(O)mRe，
(6) -S(O)mNRcRd，
(7) -NRcRd，
(8) -C(O)Re，
(9) -OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
Rj独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -ORe，
(3) -N(Rc)S(O)mRe，
(4) 卤素，
(5) -S(O)mRe，
(6) -S(O)mNRcRd，
(7) -NRcRd，
(8) -C(O)Re，
(9) -OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
每个Rk独立地选自：
(1) 卤素，
(2) -C1-6烷基，
(3) -OH，
(4) 氧代，
(5) -OC1-6烷基，
(6) -SO2-C1-6烷基，
(7) -C1-6烷基-SO2C1-6烷基，
(8) -CN，
(9) -CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-NH2，
(13)-NHSO2C1-6烷基，
(14)-NHC(O)C1-6烷基，
(15)=N(OCH3)，
(16)-P(O)(OH)2，和
(17)-P(O)(OC1-6烷基)2，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
RL选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -N(Rc)S(O)mRe，
(5) -S(O)mRe，
(6) -S(O)mNRcRd，
(7) -NRcRd，
(8) -C(O)Re，
(9) -OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
每个Rm独立地选自：
(1) 卤素，
(2) -C1-6烷基，
(3) -OH，
(4) 氧代，
(5) -OC1-6烷基，
(6) -SO2-C1-6烷基，
(7) -C1-6烷基-SO2C1-6烷基，
(8) -CN，
(9) -CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-NH2，
(13)-NHSO2C1-6烷基，
(14)-NHC(O)C1-6烷基，
(15)=N(OCH3)，
(16)-P(O)(OH)2，和
(17)-P(O)(OC1-6烷基)2，
其中每个C1-10烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
n独立地是0、1、2或3；
每个m独立地是0、1或2；
每个p独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且
q独立地选自1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
2.结构式I的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
X选自：
(1) 氧，和
(2) NR7；
T选自：CH、N和N-氧化物；
U选自：CH、N和N-氧化物；
V选自：CH、N和N-氧化物；
W选自：CH、N和N-氧化物，
前提条件是，T、U、V和W中的不超过2个是N或N-氧化物；
A选自：
(1) 二环芳基环，和
(2) 二环杂芳基环，
其中每个二环芳基环和二环杂芳基环是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环、或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代；
B选自：
(1) 芳基，
(2) 芳基-O-，
(3) C3-6环烷基-，
(4) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-O-，
(6) C2-5环杂烷基-，
(7) C3-6环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) C3-6环杂烷基-C1-10烷基-O-，
(9) 杂芳基，
(10)杂芳基-O-，
(11)芳基-C1-10烷基-和
(12)杂芳基-C1-10烷基-；
其中B是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代；
每个R1独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -CN，
(5) -C1-6烷基，和
(6) -C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自Ri的取代基取代；
R2选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，和
(3) -C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自Rj的取代基取代；
每个R3独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -C1-6烷基，
(5) -C2-6烯基，
(6) -C2-6炔基，
(7) -C3-6环烷基，和
(8) -C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
每个R4独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -C1-6烷基，
(5) -C2-6烯基，
(6) -C2-6炔基，
(7) -C3-6环烷基，和
(8) -C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
R5选自：
(1) 氢，
(2) -C1-3烷基，和
(3) 卤素；
R6选自：
(1) 氢，
(2) -C1-3烷基，和
(3) 卤素，或
R5和R6可以一起形成氧代；
R7选自：
(1) 氢，
(2) -C(O)Re，和
(3) -C1-10烷基，
其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个R8选自：
(1) 氢，
(2) -C(O)Re，和
(3) -C1-10烷基，
其中-C1-10烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个Ra独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -O-C1-6烷基，
(3) 卤素，
(4) 氧代，
(5) -ORe，
(6) -N(Rc)S(O)mRe，
(7) -S(O)mRe，
(8) -S(O)mNRcRd，
(9) -NRcRd，
(10)-C(O)Re，
(11)-OC(O)Re，
(12)-CO2Re，
(13)-CN，
(14)-C(O)NRcRd，
(15)-N(Rc)C(O)Re，
(16)-N(Rc)C(O)ORe，
(17)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(18)-CF3，
(19)-OCF3，
(20)-OCHF2，
(21)-(CH2)p-C3-6环烷基，
(22)-(CH2)p-C2-10环杂烷基，
(23)-(CH2)p-芳基，和
(24)-(CH2)p-杂芳基，
其中Ra是未被取代的或被1-3个选自Rm的取代基取代；
每个Rb独立地选自：
(1) -C1-10烷基，
(2) -O-C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) 卤素，
(5) -OH，
(6) -OC2-10烯基，
(7) -O(CH2)pOC1-10烷基，
(8) -O(CH2)pC3-6环烷基，
(9) -O(CH2)pC2-10环杂烷基，
(10)-O(CH2)p-芳基，
(11)-O(CH2)p-杂芳基，
(12)-N(Rc)S(O)mRe，
(13)-S(O)mRe，
(14)-O(CH2)p-S(O)mRe，
(15)-S(O)mNRcRd，
(16)-NRcRd，
(17)-C(O)Re，
(18)-OC(O)Re，
(19)-CO2Re，
(20)-CN，
(21)-C(O)NRcRd，
(22)-N(Rc)C(O)Re，
(23)-N(Rc)C(O)ORe，
(24)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(25)-O(CH2)pO-C3-6环烷基，
(26)-O(CH2)pO-C2-10环杂烷基，
(27)-CF3，
(28)-OCF3，
(29)-OCHF2，
(30)-(CH2)p-C3-6环烷基，
(31)-(CH2)p-C2-10环杂烷基，
(32)-(CH2)p-芳基，和
(33)-(CH2)p-杂芳基，
其中每个Rb是未被取代的或被1-5个选自Rk的取代基取代；
每个Rc和Rd独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) -C3-6环烷基，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) -C2-6环杂烷基，
(7) C2-6环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-，和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，或
Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成4-7元环杂烷基环，所述环含有0-2个独立地选自氧、硫和N-Rg的另外杂原子，且其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1-3个独立地选自Rf的取代基取代；
每个Re独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-10烷基，
(3) -C2-10烯基，
(4) -C3-6环烷基，
(5) -C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) -C2-5环杂烷基，
(7) -C2-5环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，
其中每个Re是未被取代的或被1-3个选自Rh的取代基取代；
每个Rf选自：
(1) 卤素，
(2) -C1-10烷基，
(3) -OH，
(4) -OC1-6烷基，
(5) -S(O)m-C1-4烷基，
(6) -CN，
(7) -CF3，
(8) -OCHF2，和
(9) -OCF3，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代；
每个Rg选自：
(1) 氢，
(2) -C(O)Re，和
(3) -C1-10烷基，
其中烷基是未被取代的或被1-5个氟取代；
每个Rh选自：
(1) 卤素，
(2) -C1-10烷基，
(3) -OH，
(4) -O-C1-4烷基，
(5) -S(O)m-C1-4烷基，
(6) -CN，
(7) -CF3，
(8) -OCHF2，和
(9) -OCF3，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、卤素、氰基和-S(O)2CH3的取代基取代；
Ri独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -ORe，
(3) -N(Rc)S(O)mRe，
(4) 卤素，
(5) -S(O)mRe，
(6) -S(O)mNRcRd，
(7) -NRcRd，
(8) -C(O)Re，
(9) -OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
Rj独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -ORe，
(3) -N(Rc)S(O)mRe，
(4) 卤素，
(5) -S(O)mRe，
(6) -S(O)mNRcRd，
(7) -NRcRd，
(8) -C(O)Re，
(9) -OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
每个Rk独立地选自：
(1) 卤素，
(2) -C1-6烷基，
(3) -OH，
(4) 氧代，
(5) -OC1-6烷基，
(6) -SO2-C1-6烷基，
(7) -C1-6烷基-SO2C1-6烷基，
(8) -CN，
(9) -CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-NH2，
(13)-NHSO2C1-6烷基，
(14)-NHC(O)C1-6烷基，
(15)=N(OCH3)，
(16)-P(O)(OH)2，和
(17)-P(O)(OC1-6烷基)2，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
RL选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) 卤素，
(3) -ORe，
(4) -N(Rc)S(O)mRe，
(5) -S(O)mRe，
(6) -S(O)mNRcRd，
(7) -NRcRd，
(8) -C(O)Re，
(9) -OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-N(Rc)C(O)Re，
(14)-N(Rc)C(O)ORe，
(15)-N(Rc)C(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，
(19)-C3-6环烷基，和
(20)-C2-5环杂烷基；
每个Rm独立地选自：
(1) 卤素，
(2) -C1-6烷基，
(3) -OH，
(4) 氧代，
(5) -OC1-6烷基，
(6) -SO2-C1-6烷基，
(7) -C1-6烷基-SO2C1-6烷基，
(8) -CN，
(9) -CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-NH2，
(13)-NHSO2C1-6烷基，
(14)-NHC(O)C1-6烷基，
(15)=N(OCH3)，
(16)-P(O)(OH)2，和
(17)-P(O)(OC1-6烷基)2，
其中每个C1-10烷基是未被取代的或被1-3个独立地选自-OH、-OC1-6烷基、卤素、氰基和-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
n独立地是0、1、2或3；
每个m独立地是0、1或2；
每个p独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且
q独立地选自1、2或3。
3.根据权利要求1所述的结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氧。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
T选自：CH和N；
U选自：CH和N；
V选自：CH和N；且
W选自：CH和N，
前提条件是，T、U、V和W中的一个是N。
8. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T是CH；U是CH；V是N；且W是CH。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是二环芳基环，
其中每个二环芳基环是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环、或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基环和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代。
13. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自：
(1) 芳基，和
(2) 杂芳基，
其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自：
(1) 苯基，
(2) 吡啶，和
(3) 苯并咪唑，
其中每个苯基、吡啶和苯并咪唑是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，和
(3) -C1-6烷基，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4是氢。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
18. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6选自：
(1) 氢，和
(2) 卤素。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6是氢。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在2个立体碳中心处的绝对立体化学如下所示：
。
21.根据权利要求1所述的结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X是氧；
T选自：CH和N；
V选自：CH和N；
W选自：CH和N，
前提条件是，T、U、V和W中的一个是N；
A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3-6元环烷基环或含有0-3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3-6元环杂烷基环，且其中每个3-6元环烷基环和每个3-6元环杂烷基环是未被取代的或被1-4个选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素和OH的取代基取代；
B选自：
(1) 芳基，和
(2) 杂芳基，
其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代；
R1和R2是氢；
R3和R4独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，和
(3) -C1-6烷基，
其中每个烷基是未被取代的或被1-3个选自RL的取代基取代；
R5和R6选自：
(1) 氢，和
(2) 卤素；和
n是1。
22.根据权利要求1所述的结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X是氧；
T是CH；
V是N；
W是CH；
A选自：
其中A是未被取代的或被1-6个选自Ra的取代基取代；
B选自：
(1) 苯基，
(2) 吡啶，和
(3) 苯并咪唑，
其中每个苯基、吡啶和苯并咪唑是未被取代的或被1-6个选自Rb的取代基取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6是氢；且
n是1。
23.根据权利要求22所述的化合物，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，其包含权利要求1-23的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
25.根据权利要求1-23所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗有此需要的哺乳动物中对G-蛋白偶联受体40的激动有应答的障碍、病症或疾病。
26.权利要求1-23的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗II型糖尿病。
27.根据权利要求1-23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
28.一种治疗或预防有此需要的患者中对G-蛋白偶联受体40的激动有应答的障碍、病症或疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29. 一种治疗需要治疗的患者中的II型糖尿病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含
(1)权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；
(2)一种或多种选自以下的化合物：
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂；
(b)双胍类；
(c)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(e)胰岛素或胰岛素模拟物；
(f)磺酰脲类；
(g)α-葡萄糖苷酶抑制剂；
(h)改善患者的血脂谱的药剂，所述药剂选自：(i) HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸多价螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv) PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(vii) CETP抑制剂和(viii)酚类抗氧化剂；
(i)PPARα/γ双重激动剂，
(j)PPARδ激动剂，
(k)抗肥胖化合物，
(l)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(m)抗炎剂；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；
(q)GLP-1类似物；
(r)HSD-1抑制剂；
(s)SGLT 1抑制剂；和
(t)SGLT 2抑制剂；和
(3)药学上可接受的载体。
31.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和选自辛伐他汀、依折麦布和西格列汀的化合物；和药学上可接受的载体。
32.结构式1-10的化合物：
。
33.结构式1-11的化合物：
。
34.结构式1-12的化合物：
。
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