KR20170005861A - 항당뇨병 트리시클릭 화합물 - Google Patents

항당뇨병 트리시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

구조 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 G-단백질 커플링된 수용체 40 (GPR40)의 효능제이고, G-단백질-커플링된 수용체 40에 의해 매개되는 질환의 치료, 예방 및 억제에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제2형 당뇨병, 및 비만 및 지질 장애, 예컨대 혼합형 또는 당뇨병성 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세리드혈증을 포함한, 상기 질환과 종종 연관된 상태의 치료에 유용할 수 있다.
<화학식 I>

Description

항당뇨병 트리시클릭 화합물 {ANTIDIABETIC TRICYCLIC COMPOUNDS}
당뇨병은 다양한 유발 인자로부터 유래되며 공복 상태에서 또는 경구 글루코스 내성 검사 동안 글루코스의 투여 후에 혈장 글루코스의 상승된 수준 (고혈당증)을 특징으로 하는 질환이다. 2종의 일반적으로 인지되는 형태의 당뇨병이 존재한다. 제1형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)에서는, 환자는 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 못한다. 제2형 당뇨병, 또는 비인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)에서, 인슐린은 여전히 체내에서 생산되지만, 환자는 인슐린-감수성 근육, 간 및 지방 조직에서 글루코스 및 지질 대사를 자극하는데 있어서의 인슐린의 효과에 대한 저항성을 갖는다. 제2형 당뇨병 환자는 종종 정상 수준의 인슐린을 가지며, 증가된 양의 인슐린을 분비함으로써 인슐린의 감소된 효과를 보상하기 때문에 고인슐린혈증 (상승된 혈장 인슐린 수준)을 가질 수 있다. 인슐린에 대한 이러한 반응성 결여는 근육에서의 글루코스의 흡수, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린-매개 활성화, 및 지방 조직에서의 지질분해 및 간에서의 글루코스 생산 및 분비의 부적절한 인슐린-매개 억제를 일으킨다.
지속성 또는 비제어된 고혈당증은 증가된 및 조기의 이환율 및 사망률과 연관된다. 비정상적 글루코스 항상성은 비만, 고혈압, 및 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사의 변경, 뿐만 아니라 다른 대사 및 혈류역학 질환과 직접적으로 및 간접적으로 양쪽으로 연관된다. 제2형 당뇨병을 앓는 환자는 아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신병증, 신경병증, 및 망막병증을 포함한 대혈관 및 미세혈관 합병증의 유의하게 증가된 위험을 갖는다. 따라서, 글루코스 항상성, 지질 대사, 비만 및 고혈압의 치료적 제어는 당뇨병의 임상 관리 및 치료에서 결정적으로 중요하다.
인슐린 저항성을 갖는 환자는 종종 대사 증후군 (문헌 [the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670]에 정의된 바와 같음)을 갖는다. 대사 증후군을 앓는 환자는 제2형 당뇨병과 함께 발생하는 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 관상동맥 심장 질환의 발병의 증가된 위험을 갖는다.
제2형 당뇨병에 대해 여러 이용가능한 치료가 존재한다. 신체 운동, 및 칼로리의 식이 섭취에서의 감소는 제2형 당뇨병 및 인슐린 저항성과 연관된 당뇨병전기 상태의 권장되는 1차 치료이나, 순응도는 일반적으로 불량하다. 당뇨병에 대한 약리학적 치료는 병리생리학의 3개의 분야에 주로 집중된 바 있다: (1) 간 글루코스 생산 (비구아니드, 예컨대 펜포르민 및 메트포르민), (2) 인슐린 저항성 (PPAR 효능제, 예컨대 로시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 발라글리타존, 및 피오글리타존), (3) 인슐린 분비 (술포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리피지드 및 글리미피리드); (4) 인크레틴 호르몬 모방체 (GLP-1 유도체 및 유사체, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드 및 타스포글루티드); 및 (5) 인크레틴 호르몬 분해의 억제제 (DPP-4 억제제, 예컨대 시타글립틴, 알로글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 데나글립틴 및 삭사글립틴).
2종의 가장 잘 알려진 비구아니드, 펜포르민 및 메트포르민은 고혈당증의 일부 교정을 유발하지만, 또한 락트산 산증 및 오심/설사를 유도할 수 있다. PPAR 감마 효능제, 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존은 혈장 글루코스 및 헤모글로빈 A1C를 감소시키는데 있어서 적당히 효과적이다. 그러나, 현재 시판되는 글리타존은 지질 대사를 크게 개선시키지 않으며, 지질 프로파일에 대해 부정적 영향을 미칠 수 있다. 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아 (예를 들어 톨부타미드, 글리피지드 및 글리메피리드)의 투여는 저혈당증을 유발할 수 있고; 그의 투여는 따라서 조심스럽게 제어되어야 한다.
글루코스-의존성 인슐린 분비에 의해 제어되는 췌장섬-기반 인슐린 분비에 새롭게 초점이 맞춰진 바 있다. 이러한 접근법은 β-세포 기능의 안정화 및 복구에 있어서 잠재력을 갖는다. β-세포에서 우선적으로 발현되며 글루코스 자극된 인슐린 분비 (GSIS)에 관련되는 여러 고아 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)가 최근에 확인된 바 있다. GPR40은 인간 (및 설치류) 섬 뿐만 아니라 인슐린-분비 세포주에서 고도로 발현되는 세포-표면 GPCR이다. 여러 자연-발생 중쇄 내지 장쇄 지방산 (FA) 뿐만 아니라 PPARγ 효능제의 티아졸리딘디온 부류의 여러 구성원을 포함한 합성 화합물이 최근에 GPR40에 대한 리간드로서 확인된 바 있다 [Itoh, Y. et al., Nature, 422: 173 (2003); Briscoe, C.P. et al., J. Biol. Chem., 278: 11303 (2003); Kotarsky, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 301: 406 (2003)]. 고혈당 상태 하에, GPR40 효능제는 섬 세포로부터 인슐린의 방출을 증대시킬 수 있다. siRNA에 의한 GPR40 활성의 억제가 GSIS의 FA-유도된 증폭을 감쇠시킨다는 것을 제시하는 결과에 의해 상기 반응의 특이성이 시사된다. 이들 발견은, 인슐린 방출을 촉진하는 것으로 여겨지는 FA의 지질-유도체의 세포내 생성에 더하여, FA (및 다른 합성 GPR40 효능제)가 또한 FA-유도된 인슐린 분비를 매개함에 있어서 GPR40에 결합하는 세포외 리간드로서 작용할 수 있음을 나타낸다. 제2형 당뇨병의 치료를 위한 잠재적 표적으로서의 GPR40의 여러 이점이 존재한다. 첫 번째로, GPR40-매개 인슐린 분비가 글루코스 의존성이기 때문에, 저혈당증의 위험이 거의 또는 전혀 없다. 두 번째로, GPR40의 제한된 조직 분포 (주로 섬에서)는 다른 조직에서의 GPR40 활성과 연관된 부작용이 더 적게 발생할 것임을 시사한다. 세 번째로, 섬에서 활성인 GPR40 효능제는 섬 기능을 복구 또는 보존하는 잠재력을 가질 수 있다. 장기간 당뇨병 요법이 종종 섬 활성의 점진적 감소로 이어지기 때문에 이는 유리할 것이고; 연장된 기간의 치료 후에, 이는 매일 인슐린 주사를 맞은 제2형 당뇨병 환자를 치료하는데 종종 필요하다. 섬 기능을 복구 또는 보존함으로써, GPR40 효능제는 제2형 당뇨병 환자에서의 섬 기능의 감소 및 손실을 지연 또는 예방할 수 있다.
G-단백질-커플링된 수용체 40 (GPR40)의 효능제인 화합물은 글루코스 및 지질 대사를 개선하고 체중을 감소시킴으로써, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 이상지혈증, 암 및 대사 증후군, 뿐만 아니라 심혈관 질환, 예컨대 심근경색 및 졸중을 치료하는데 유용할 수 있다. 인간 제약으로서 사용하기에 적합한 약동학적 및 약역학적 특성을 갖는 강력한 GPR40 효능제에 대한 필요가 존재한다.
G-단백질-커플링된 수용체 40 (GPR40) 효능제는 WO 2007/136572, WO 2007/136573, WO 2009/058237, WO 2006/083612, WO 2006/083781, WO 2010/085522, WO 2010/085525, WO 2010/085528, WO 2010/091176, WO 2004/041266, EP 2004/1630152, WO 2004/022551, WO 2005/051890, WO 2005/051373, EP 2004/1698624, WO 2005/086661, WO 2007/213364, WO 2005/063729, WO 2005/087710, WO 2006/127503, WO 2007/1013689, WO 2006/038738, WO 2007/033002, WO 2007/106469, WO 2007/123225, WO 2008/001931, WO 2008/030520, WO 2008/030618, WO 2008/054674, WO 2008/054675, WO 2008/066097, WO 2008/130514, WO 2009/048527, WO 2009/058237, WO 2009/111056, WO 2010/004347, WO y2010/045258, WO 2010/085522, WO 2010/085525, WO 2010/085528, WO 2010/091176, WO 2010/143733, WO 2012/0004187, WO 2012/072691, WO 2013/122028, WO2013/122029, WO2014/022528, 및 GB 2498976에 개시되어 있다.
GPR40 효능제는 또한 문헌 [Walsh et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(11), 3390-3394; Zhou et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(3), 1298-1301; Tan et al., Diabetes (2008), 57(8), 2211-2219; Houze et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2012), 22(2), 1267-1270; Brown et al., ACS Medicinal Chemistry Letters (2012), 3(9), 726-730; Lin et al., PloS One (2011), 6(11), e27270; Lou et al., PloS One (2012), 7(10), e46300; Lin et al., Molecular Pharmacology (2012), 82(5), 843-859; Yang, Lihu, Abstracts of Papers, 239th ACS Meeting, San Francisco, CA, USA March 21-25, 2010 MEDI-313; 및 Houze et al., Abstracts of Papers, 243rd ACS National Meeting & Exposition, San Diego, CA, USA March 25-29, 2012, MEDI-265]에 개시되어 있다.
본 발명은 구조 화학식 I의 신규 치환된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
구조 화학식 I의 화합물 및 그의 실시양태는 G-단백질-커플링된 수용체 40 (GPR40)의 효능제이고, G-단백질-커플링된 수용체 40의 효능작용에 의해 매개되는 질환, 장애 및 상태, 예컨대 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 이상지혈증, 지질 장애, 비만, 고혈압, 대사 증후군 및 아테롬성동맥경화증의 치료, 예방 및 억제에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써, G-단백질-커플링된 수용체 40의 효능작용에 반응성일 수 있는 장애, 질환 및 상태의 치료, 제어 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 장애, 질환 및 상태를 치료, 제어 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 G-단백질-커플링된 수용체 40의 효능작용에 반응성일 수 있는 질환, 장애 및 상태를 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 상기 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용할 수 있는 또 다른 작용제의 치료 유효량과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환, 장애 및 상태를 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 구조 화학식 II의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
여기서
X는
(1) 산소, 및
(2) NR7
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되며,
단 T, U, V 및 W 중 2개 이하는 N 또는 N-옥시드이고;
A는
(1) 비시클릭 아릴 고리, 및
(2) 비시클릭 헤테로아릴 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 비시클릭 아릴 고리 및 비시클릭 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
B는
(1) C1- 6알킬,
(2) 아릴,
(3) 아릴-O-,
(4) C3- 6시클로알킬-,
(5) C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-,
(6) C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-O-,
(7) C2- 5시클로헤테로알킬-,
(8) C3- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
(9) C3- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-O-,
(10) 헤테로아릴,
(11) 헤테로아릴-O-,
(12) 아릴-C1-10 알킬-, 및
(13) 헤테로아릴-C1-10 알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -ORe,
(4) -CN,
(5) -C1- 6알킬, 및
(6) -C3- 6시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2는
(1) 수소,
(2) -C1- 6알킬, 및
(3) -C3- 6시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rj로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -ORe,
(4) -C1- 6알킬,
(5) -C2- 6알케닐,
(6) -C2- 6알키닐,
(7) -C3- 6시클로알킬, 및
(8) -C2- 6시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -ORe,
(4) -C1- 6알킬,
(5) -C2- 6알케닐,
(6) -C2- 6알키닐,
(7) -C3- 6시클로알킬, 및
(8) -C2- 6시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R5는
(1) 수소,
(2) -C1- 3알킬, 및
(3) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
(1) 수소,
(2) -C1- 3알킬, 및
(3) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R7은
(1) 수소,
(2) -C(O)Re, 및
(3) -C1- 10알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
각각의 R8은
(1) 수소,
(2) -C(O)Re, 및
(3) -C1- 10알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
각각의 R9는
(1) 수소, 및
(2) -C1- 6알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 -C1- 6알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로
(1) -C1- 6알킬,
(2) -O-C1- 6알킬,
(3) 할로겐,
(4) 옥소,
(5) -ORe,
(6) -N(Rc)S(O)mRe,
(7) -S(O)mRe,
(8) -S(O)mNRcRd,
(9) -NRcRd,
(10) -C(O)Re,
(11) -OC(O)Re,
(12) -CO2Re,
(13) -CN,
(14) -C(O)NRcRd,
(15) -N(Rc)C(O)Re,
(16) -N(Rc)C(O)ORe,
(17) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(18) -CF3,
(19) -OCF3,
(20) -OCHF2,
(21) -(CH2)p-C3- 6시클로알킬,
(22) -(CH2)p-C2- 10시클로헤테로알킬,
(23) -(CH2)p-아릴, 및
(24) -(CH2)p-헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로
(1) -C1-10 알킬,
(2) -O-C1- 10알킬,
(3) -C2-10 알케닐,
(4) 할로겐,
(5) -OH,
(6) -OC2-10 알케닐,
(7) -O(CH2)pOC1 - 10알킬,
(8) -O(CH2)pC3 - 6시클로알킬,
(9) -O(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알킬,
(10) -O(CH2)p-아릴,
(11) -O(CH2)p-헤테로아릴,
(12) -N(Rc)S(O)mRe,
(13) -S(O)mRe,
(14) -O(CH2)p-S(O)mRe,
(15) -S(O)mNRcRd,
(16) -NRcRd,
(17) -C(O)Re,
(18) -OC(O)Re,
(19) -CO2Re,
(20) -CN,
(21) -C(O)NRcRd,
(22) -N(Rc)C(O)Re,
(23) -N(Rc)C(O)ORe,
(24) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(25) -O(CH2)p-O-C3- 6시클로알킬,
(26) -O(CH2)p-O-C2- 10시클로헤테로알킬,
(27) -CF3,
(28) -OCF3,
(29) -OCHF2,
(30) -(CH2)p-C3- 6시클로알킬,
(31) -(CH2)p-C2- 10시클로헤테로알킬,
(32) -(CH2)p-아릴, 및
(33) -(CH2)p-헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로
(1) 수소,
(2) -C1- 10알킬,
(3) -C2- 10알케닐,
(4) -C3- 6시클로알킬,
(5) C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-,
(6) -C2- 6시클로헤테로알킬,
(7) C2- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
(8) 아릴,
(9) 헤테로아릴,
(10) 아릴-C1- 10알킬-, 및
(11) 헤테로아릴-C1- 10알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 산소, 황 및 N-Rg로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7개의 구성원의 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로
(1) 수소,
(2) -C1- 10알킬,
(3) -C2-10 알케닐,
(4) -C3-6 시클로알킬,
(5) -C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-,
(6) -C2- 5시클로헤테로알킬,
(7) -C2- 5시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
(8) 아릴,
(9) 헤테로아릴,
(10) 아릴-C1- 10알킬-, 및
(11) 헤테로아릴-C1- 10알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rf는
(1) 할로겐,
(2) -C1- 10알킬,
(3) -OH,
(4) -OC1- 6알킬,
(5) -S(O)m-C1- 4알킬,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2, 및
(9) -OCF3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고.
여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rg는
(1) 수소,
(2) -C(O)Re, 및
(3) -C1- 10알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
각각의 Rh는
(1) 할로겐,
(2) -C1- 10알킬,
(3) -OH,
(4) -O-C1- 4알킬,
(5) -S(O)m-C1- 4알킬,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2, 및
(9) -OCF3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Ri는 독립적으로
(1) -C1- 6알킬,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) 할로겐,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3- 6시클로알킬, 및
(20) -C2- 5시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 독립적으로
(1) -C1- 6알킬,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) 할로겐,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3- 6시클로알킬, 및
(20) -C2- 5시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rk는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -C1- 6알킬,
(3) -OH,
(4) 옥소,
(5) -OC1- 6알킬,
(6) -SO2-C1-6 알킬,
(7) -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1 - 6알킬,
(14) -NHC(O)C1 - 6알킬,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2, 및
(17) -P(O)(OC1- 6알킬)2
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
RL은
(1) -C1- 6알킬,
(2) 할로겐,
(3) -ORe,
(4) -N(Rc)S(O)mRe,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3- 6시클로알킬, 및
(20) -C2- 5시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rm은 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -C1-6 알킬,
(3) -OH,
(4) 옥소,
(5) -OC1- 6알킬,
(6) -SO2-C1-6 알킬,
(7) -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1 - 6알킬,
(14) -NHC(O)C1 - 6알킬,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2, 및
(17) -P(O)(OC1- 6알킬)2
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 C1-10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되고;
q는 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
여기서
X는
(1) 산소, 및
(2) NR7
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되며,
단 T, U, V 및 W 중 2개 이하는 N 또는 N-옥시드이고;
A는
(1) 비시클릭 아릴 고리, 및
(2) 비시클릭 헤테로아릴 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 비시클릭 아릴 고리 및 비시클릭 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
B는
(1) 아릴,
(2) 아릴-O-,
(3) C3- 6시클로알킬-,
(4) C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-,
(5) C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-O-,
(6) C2- 5시클로헤테로알킬-,
(7) C3- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
(8) C3- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-O-,
(9) 헤테로아릴,
(10) 헤테로아릴-O-,
(11) 아릴-C1-10 알킬-, 및
(12) 헤테로아릴-C1-10 알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(1) -ORe,
(2) -CN,
(3) -C1- 6알킬, 및
(4) -C3- 6시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2는
(1) 수소,
(2) -C1- 6알킬, 및
(3) -C3- 6시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rj로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -ORe,
(4) -C1- 6알킬,
(5) -C2- 6알케닐,
(6) -C2- 6알키닐,
(7) -C3- 6시클로알킬, 및
(8) -C2- 6시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -ORe,
(4) -C1- 6알킬,
(5) -C2- 6알케닐,
(6) -C2- 6알키닐,
(7) -C3- 6시클로알킬, 및
(8) -C2- 6시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R5는
(1) 수소,
(2) -C1- 3알킬, 및
(3) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
(1) 수소,
(2) -C1- 3알킬, 및
(3) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R7은
(1) 수소,
(2) -C(O)Re, 및
(3) -C1- 10알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
각각의 R8은
(1) 수소,
(2) -C(O)Re, 및
(3) -C1- 10알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로
(1) -C1- 6알킬,
(2) -O-C1- 6알킬,
(3) 할로겐,
(4) 옥소,
(5) -ORe,
(6) -N(Rc)S(O)mRe,
(7) -S(O)mRe,
(8) -S(O)mNRcRd,
(9) -NRcRd,
(10) -C(O)Re,
(11) -OC(O)Re,
(12) -CO2Re,
(13) -CN,
(14) -C(O)NRcRd,
(15) -N(Rc)C(O)Re,
(16) -N(Rc)C(O)ORe,
(17) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(18) -CF3,
(19) -OCF3,
(20) -OCHF2,
(21) -(CH2)p-C3- 6시클로알킬,
(22) -(CH2)p-C2- 10시클로헤테로알킬,
(23) -(CH2)p-아릴, 및
(24) -(CH2)p-헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로
(1) -C1-10 알킬,
(2) -O-C1- 10알킬,
(3) -C2-10 알케닐,
(4) 할로겐,
(5) -OH,
(6) -OC2-10 알케닐,
(7) -O(CH2)pOC1 - 10알킬,
(8) -O(CH2)pC3 - 6시클로알킬,
(9) -O(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알킬,
(10) -O(CH2)p-아릴,
(11) -O(CH2)p-헤테로아릴,
(12) -N(Rc)S(O)mRe,
(13) -S(O)mRe,
(14) -O(CH2)p-S(O)mRe,
(15) -S(O)mNRcRd,
(16) -NRcRd,
(17) -C(O)Re,
(18) -OC(O)Re,
(19) -CO2Re,
(20) -CN,
(21) -C(O)NRcRd,
(22) -N(Rc)C(O)Re,
(23) -N(Rc)C(O)ORe,
(24) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(25) -O(CH2)p-O-C3- 6시클로알킬,
(26) -O(CH2)p-O-C2- 10시클로헤테로알킬,
(27) -CF3,
(28) -OCF3,
(29) -OCHF2,
(30) -(CH2)p-C3- 6시클로알킬,
(31) -(CH2)p-C2- 10시클로헤테로알킬,
(32) -(CH2)p-아릴, 및
(33) -(CH2)p-헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로
(1) 수소,
(2) -C1- 10알킬,
(3) -C2- 10알케닐,
(4) -C3- 6시클로알킬,
(5) C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-,
(6) -C2- 6시클로헤테로알킬,
(7) C2- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
(8) 아릴,
(9) 헤테로아릴,
(10) 아릴-C1- 10알킬-, 및
(11) 헤테로아릴-C1- 10알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 산소, 황 및 N-Rg로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7개의 구성원의 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로
(1) 수소,
(2) -C1- 10알킬,
(3) -C2-10 알케닐,
(4) -C3-6 시클로알킬,
(5) -C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-,
(6) -C2- 5시클로헤테로알킬,
(7) -C2- 5시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
(8) 아릴,
(9) 헤테로아릴,
(10) 아릴-C1- 10알킬-, 및
(11) 헤테로아릴-C1- 10알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rf는
(1) 할로겐,
(2) -C1- 10알킬,
(3) -OH,
(4) -OC1- 6알킬,
(5) -S(O)m-C1- 4알킬,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2, 및
(9) -OCF3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rg는
(1) 수소,
(2) -C(O)Re, 및
(3) -C1- 10알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
각각의 Rh는
(1) 할로겐,
(2) -C1- 10알킬,
(3) -OH,
(4) -O-C1- 4알킬,
(5) -S(O)m-C1- 4알킬,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2, 및
(9) -OCF3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Ri는 독립적으로
(1) -C1- 6알킬,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) 할로겐,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3- 6시클로알킬, 및
(20) -C2- 5시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 독립적으로
(1) -C1- 6알킬,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) 할로겐,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3- 6시클로알킬, 및
(20) -C2- 5시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rk는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -C1- 6알킬,
(3) -OH,
(4) 옥소,
(5) -OC1- 6알킬,
(6) -SO2-C1-6 알킬,
(7) -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1 - 6알킬,
(14) -NHC(O)C1 - 6알킬,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2, 및
(17) -P(O)(OC1- 6알킬)2
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
RL은
(1) -C1- 6알킬,
(2) 할로겐,
(3) -ORe,
(4) -N(Rc)S(O)mRe,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3- 6시클로알킬, 및
(20) -C2- 5시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rm은 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -C1-6 알킬,
(3) -OH,
(4) 옥소,
(5) -OC1- 6알킬,
(6) -SO2-C1-6 알킬,
(7) -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1 - 6알킬,
(14) -NHC(O)C1 - 6알킬,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2, 및
(17) -P(O)(OC1- 6알킬)2
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 C1-10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되고;
q는 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명은 수많은 실시양태를 가지며, 이는 하기 요약된다. 본 발명은 제시된 바와 같은 화합물을 포함하고, 또한 상기 화합물의 개별 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 산소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 NR7이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, X는 NH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; U는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; V는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; W는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 T, U, V 및 W 중 1개 또는 2개는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; U는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; V는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; W는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 T, U, V 및 W 중 1개는 N이거나 어떤 것도 N이 아니다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; U는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; V는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; W는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 T, U, V 및 W 중 1개는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; U는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; V는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; W는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 T, U, V 및 W 중 2개는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH이고, U는 CH이고; V는 N 또는 N-옥시드이고; W는 CH이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, T는 CH이고, U는 CH이고; V는 N이고; W는 CH이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, U는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, U는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, V는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, V는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, V는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, V는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, V는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, W는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, W는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, W는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, W는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH이고, U는 CH이고, V는 N 또는 N-옥시드이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, T는 CH이고, U는 CH이고, V는 N이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, V는 N 또는 N-옥시드이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, V는 N이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 CH이고, V는 N 또는 N-옥시드이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 CH이고, V는 N이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, U는 CH이고, V는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, U는 CH이고, V는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH이고, U는 N 또는 N-옥시드이고, V는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, T는 CH이고, U는 N이고, V는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, U는 N 또는 N-옥시드이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, U는 N이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 N 또는 N-옥시드이고, V는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 N이고, V는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, U는 N 또는 N-옥시드이고, V는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, U는 N이고, V는 CH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 N 또는 N-옥시드이고, U는 CH이고, V는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, T는 N이고, U는 CH이고, V는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N 또는 N-옥시드이고, V는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N이고, V는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N 또는 N-옥시드이고, U는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N이고, U는 CH이고, W는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N 또는 N-옥시드이고, U는 CH이고, V는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N이고, U는 CH이고, V는 CH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH이고, U는 CH이고, V는 CH이고, W는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, T는 CH이고, U는 CH이고, V는 CH이고, W는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, V는 CH이고, W는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, V는 CH이고, W는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, U는 CH이고, W는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이고, U는 CH이고, W는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 CH이고, V는 CH이고, W는 N 또는 N-옥시드이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 CH이고, V는 CH이고, W는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 비시클릭 아릴 고리이고, 여기서 각각의 비시클릭 아릴 고리는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 비시클릭 헤테로아릴 고리이고,
여기서 각각의 비시클릭 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로알킬 고리 및 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄 및 디옥산으로부터 선택된다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로알킬 고리 및 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄 및 1,3 디옥산으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로알킬 고리는 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 옥세탄 및 디옥산으로부터 선택된다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 옥세탄 및 1,3 디옥산으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 또 다른 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 또 다른 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로알킬 고리 및 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄 및 디옥산으로부터 선택된다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로알킬 고리 및 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄 및 1,3 디옥산으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로알킬 고리는 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 옥세탄 및 디옥산으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A 상의 2개의 Ra 치환기에 의해 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 형성된 3-6원 시클로알킬 고리는 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, A는 R3 및 R4로 치환된 탄소에 결합되거나, 또는 n이 0인 경우에 A는 X에 결합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, B는 아릴, 아릴-O-, C3- 6시클로알킬-, C3- 6시클로알킬-C1-10알킬-, C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-O-, C2- 5시클로헤테로알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O-, 아릴-C1-10 알킬-, 및 헤테로아릴-C1-10 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, B는 아릴, 아릴-O-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O-, 아릴-C1-10 알킬-, 및 헤테로아릴-C1-10 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-10 알킬- 및 헤테로아릴-C1-10 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, B는 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, B는 페닐, 피리딘 및 벤즈이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐, 피리딘 및 벤즈이미다졸은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, B는 페닐 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 및 피리딘은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe, -CN, 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 할로겐이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 -C1- 6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rj로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는 수소 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 -C1- 6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rj로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는 -C1- 6알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe, -C1-6알킬, -C2- 6알케닐 및 -C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe, -C1- 6알킬, -C2- 6알케닐 및 -C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 -C1- 6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R3은 -C1- 6알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe, -C1-6알킬, -C2- 6알케닐 및 -C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe, -C1-6알킬, -C2-6알케닐 및 -C2-6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -ORe 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4는 -C1- 6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R4는 -C1- 6알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R5는 수소 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R5는 F이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, -C1- 3알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R6은 수소 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R6은 F이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R7은 수소 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 -C1- 10알킬이고, 여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R7은 -C1- 10알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 수소, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R8은 수소 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 -C1- 10알킬이고, 여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R8은 -C1- 10알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R9는 -C1- 6알킬이고, 여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R9는 -C1- 6알킬이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 R9는 -CH3이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3 또는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R9는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐, 옥소, -ORe, -CO2Re, -(CH2)p-C3- 6시클로알킬, -(CH2)p-C2- 5시클로헤테로알킬, -(CH2)p-아릴 및 -(CH2)p-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐, 옥소, -ORe, -CO2Re, -C3- 6시클로알킬, -C2- 5시클로헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐, 옥소, -ORe, -CO2Re, -(CH2)p-C3- 6시클로알킬, -(CH2)p-아릴 및 -(CH2)p-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐, 옥소, -ORe, -CO2Re, -C3-6시클로알킬, -아릴 및 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, 할로겐, 옥소, -ORe, -CO2Re, -(CH2)p-C3- 6시클로알킬, -(CH2)p-아릴 및 -(CH2)p-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1-6알킬, 할로겐, 옥소, -ORe, -CO2Re, -C3- 6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CH3, F, Br, 옥소, -OH, -CO2C(CH3)3, 시클로프로필, 페닐 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, 할로겐, -(CH2)p-아릴, 및 -(CH2)p-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, 할로겐, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CH3, F, Br, 페닐, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, -(CH2)p-아릴, 및 -(CH2)p-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -C1- 6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CH3, 페닐, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -C1-10 알킬, -O-C1- 10알킬, -C2-10 알케닐, 할로겐, -OH, -OC2-10 알케닐, -O(CH2)pOC1 - 10알킬, -N(Rc)S(O)mRe, -S(O)mRe, -O(CH2)p-S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)ORe, -N(Rc)C(O)NRcRd, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -C1-10 알킬, -O-C1- 10알킬, 할로겐, -OH, -N(Rc)S(O)mRe, -S(O)mRe, -O(CH2)p-S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)ORe, -N(Rc)C(O)NRcRd, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -C1-10 알킬, -O-C1- 10알킬, 할로겐, -OH, -N(Rc)S(O)mRe, -S(O)mRe, -O(CH2)p-S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -C1-10 알킬, -O-C1- 10알킬, 할로겐, -OH, -S(O)mRe, -O(CH2)p-S(O)mRe, -CN, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -C1-10 알킬, -O-C1- 10알킬, 할로겐, -OH, -S(O)mRe, -O(CH2)p-S(O)mRe, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -CH3, -OCH3, -O(CH2)2C(CH3)2CH3, -O(CH2)2C(CH3)3, -O(CH2)2C(CH3)2OH, -O-CH2(CH3)C(CH3)2OH, F, Cl, -OH, -SO2CH3, -O(CH2)3-SO2CH3, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -O-C1- 10알킬 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -OCH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, -C2-10알케닐, -C3- 6시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-, -C2- 6시클로헤테로알킬, C2-6시클로헤테로알킬-C1-10알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 10알킬- 및 헤테로아릴-C1-10알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, -C2-10알케닐, -C3- 6시클로알킬, -C2- 6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, 및 -C2- 10알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 -C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, -C2- 10알케닐, -C3- 6시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-, -C2- 6시클로헤테로알킬, C2- 6시클로헤테로알킬-C1-10알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 10알킬- 및 헤테로아릴-C1- 10알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, -C2- 10알케닐, -C3- 6시클로알킬, -C2- 6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, -C1-10알킬, 및 -C2- 10알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, -C2- 10알케닐, -C3- 6시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-, -C2- 6시클로헤테로알킬, C2- 6시클로헤테로알킬-C1-10알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 10알킬- 및 헤테로아릴-C1- 10알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, -C2- 10알케닐, -C3- 6시클로알킬, -C2- 6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-10알킬, 및 -C2- 10알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 수소, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rd는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, -C2-10 알케닐, -C3-6 시클로알킬, -C2- 5시클로헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소, -C1- 10알킬, 및 -C2-10 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소, -CH3, 및 -C(CH3)3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Re는 -C1- 10알킬이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Re는 -C1- 10알킬이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, 각각의 Re는 독립적으로 -CH3, 및 -C(CH3)3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Re는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 할로겐, -C1- 10알킬, -OH, -OC1- 6알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 할로겐, -C1- 10알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 할로겐, -C1-10알킬, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 할로겐, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rf는 할로겐, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 -C1- 10알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rf는 -C1- 10알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rg는 수소, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rg는 -C1- 10알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rg는 -C1- 10알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rg는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rh는 할로겐, -C1- 10알킬, -OH, -O-C1- 4알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rh는 할로겐, -C1- 10알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rh는 할로겐, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rh는 할로겐, 및 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rh는 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rh는 -C1- 10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rh는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ri는 -C1- 6알킬, 할로겐, -ORe, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ri는 -C1- 6알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ri는 -C1-6알킬, 할로겐, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, Ri는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Ri는 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Ri는 -CF3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 -C1- 6알킬, 할로겐, -ORe, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 -C1- 6알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 -C1-6알킬, 할로겐, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, Rj는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rj는 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rj는 -CF3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OH, 옥소, -OC1- 6알킬, -SO2-C1-6 알킬, -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NHSO2C1 - 6알킬, 및 -NHC(O)C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OH, -OC1-6알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OC1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OC1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OC1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rk는 독립적으로 F, -CH3, -OCH3, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rk는 독립적으로 F, -CH3, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rk는 독립적으로 F 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rk는 독립적으로 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rk는 독립적으로 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rk는 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rk는 독립적으로 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rk는 F이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 -C1- 6알킬, 할로겐, -ORe, -N(Rc)S(O)mRe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -NRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -CO2Re, -CN, -C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)ORe, -N(Rc)C(O)NRcRd, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 -C1- 6알킬, 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -NRcRd, -CO2Re, -CN, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 -C1- 6알킬, 할로겐, -ORe, -CN, -CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 -C1- 6알킬, 할로겐, -ORe, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 -C1- 6알킬, 할로겐, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 -C1- 6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OH, 옥소, -OC1- 6알킬, -SO2-C1-6 알킬, -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NHSO2C1 - 6알킬, 및 -NHC(O)C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OH, -OC1-6알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OC1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OC1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -OC1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rm은 독립적으로 F, -CH3, -OCH3, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐, -C1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rm은 독립적으로 F, -CH3, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rm은 독립적으로 F 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rm은 독립적으로 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 Rm은 독립적으로 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rm은 -CH3이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rm은 독립적으로 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rm은 F.이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 3으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 2 또는 3으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 n은 독립적으로 0 또는 3으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, n은 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, m은 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서 p는 0, 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, p는 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, p는 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, p는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 4이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 5이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 6이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 7이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 8이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 9이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 10이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 q는 독립적으로 1 또는 3으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 q는 독립적으로 2 또는 3으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 1이고; q는 0이고
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00008
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00009
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure pct00011
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00012
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 If>
Figure pct00013
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ig>
Figure pct00014
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 구조 화학식 Ih의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 나타내어진 바와 같이 2개의 입체생성 탄소 중심에서 절대 입체화학을 갖는다.
<화학식 Ih>
Figure pct00015
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 구조 화학식 Ii의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 나타내어진 바와 같이 2개의 입체생성 탄소 중심에서 절대 입체화학을 갖는다.
<화학식 Ii>
Figure pct00016
구조 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 구조 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii 및 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함하거나 그에 적용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00017
여기서
X는 산소이고;
T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
단 T, U, V 및 W 중 1개는 N이고;
A는
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
B는
(1) 아릴, 및
(2) 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐, 및
(3) -C1- 6알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R5 및 R6은
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00019
여기서
X는 산소이고;
T는 CH이고;
V는 N이고;
W는 CH이고;
A는
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
B는
(1) 페닐,
(2) 피리딘, 및
(3) 벤즈이미다졸
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 페닐, 피리딘 및 벤즈이미다졸은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고;
n은 1이다.
예시적으로, 그러나 비제한적으로, G-단백질-커플링된 수용체 40 (GPR40)의 효능제로서 유용한 본 발명의 화합물의 예는 하기 화합물이다:
Figure pct00021
및 그의 제약상 허용되는 염.
상기 기재된 특정한 입체화학이 바람직하더라도, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에피머를 포함한 다른 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 또한 GPR40 매개 질환을 치료하는데 있어서 유용성을 가질 수 있다.
화합물을 제조하는 합성 방법은 하기 제시된 실시예에 개시된다. 합성 상세설명이 실시예에 제공되지 않은 경우에, 화합물은 본원에 제공된 합성 정보를 적용함으로써 의약 화학 또는 합성 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 입체화학적 중심이 규정되지 않은 경우에, 구조는 그 중심에서의 입체이성질체의 혼합물을 나타낸다. 이러한 화합물에 대해, 거울상이성질체, 부분입체이성질체를 포함한 개별 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 또한 본 발명의 화합물이다.
정의:
"Ac"는 CH3C(=O)-인 아세틸이다.
"알킬"은 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일은 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 또한 선형 또는 분지형, 또는 그의 조합일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐 등을 포함한다.
"알케닐"은 달리 정의되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 달리 정의되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"비시클릭 아릴 고리"는 5-14개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 방향족 고리계에서 고리 중 적어도 1개가 아릴 고리이며, 아릴 고리가 C3- 6시클로알킬 고리 또는 N, NH, S, SO, SO2 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 C2-6 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 것을 의미한다. 비시클릭 아릴 고리의 예는 인단, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 비시클릭 아릴 고리는 인단이다.
"비시클릭 헤테로아릴 고리"는 5-14개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 방향족 고리계에서 고리 중 적어도 1개가 헤테로아릴 고리이며, 헤테로아릴 고리가 C3-6시클로알킬 고리 또는 N, NH, S, SO, SO2 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 C2- 6시클로헤테로알킬 고리에 융합된 것을 의미한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리의 예는 크로만, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로벤조푸란, 인돌린 및 인돌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로판, 시클로부탄 및시클로헥산으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 3-6원 시클로알킬 고리는 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택된다.
"시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다.
"시클로헤테로알킬"은 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 시클로헤테로알킬 고리는 고리 탄소 및/또는 고리 질소(들) 상에서 치환될 수 있다. 시클로헤테로알킬의 예는 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 아제티딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 옥세탄 및 테트라히드로피란, 헥소스, 펜토스, 이소소르비드 및 이소만니드, 디안히드로만니톨, 1,4:3,6-디안히드로만니톨, 1,4:3,6-디안히드로[D]만니톨, 헥사히드로푸로[3,2-b]푸란 및 2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 옥세탄, 디옥산 및 1,3 디옥산으로부터 선택된다.
"시클로헤테로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하며 N, NH, S 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다.
"아릴"은 고리 중 적어도 1개가 방향족인, 5-14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. "아릴"은 비시클릭 아릴 고리를 포함한다.
"헤테로아릴"은 1-14개의 탄소 원자를 함유하며 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 헤테로원자 함유 고리 중 적어도 1개가 방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 (S-옥시드 및 디옥시드 포함), 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 디벤조푸라닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘 및 벤즈이미다졸로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 벤즈이미다졸이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피라졸이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 인다졸이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 인돌이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 2,3-디히드로-인덴이다. "헤테로아릴"은 비시클릭 헤테로아릴 고리를 포함한다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 할로겐은 브로민, 염소 또는 플루오린이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 염소 또는 플루오린이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 브로민이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 염소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린이다.
"Me"는 메틸을 나타낸다.
"옥소"는 =O를 의미한다.
임의의 가변기 (예를 들어, R1, Ra 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 초과로 발생할 때, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기 가변기에서 결합을 가로지르는 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에서는, 지정된 측쇄의 말단 부분을 먼저 기재하고, 이어서 부착 지점을 향해 인접한 관능기를 기재한다. 예를 들어, C1-5 알킬카르보닐아미노 C1-6 알킬 치환기는 하기와 같다.
Figure pct00022
예를 들어, -NRcC(O)Re는 -N(Rc)C(O)Re와 같다.
달리 명확히 도시 또는 기재되지 않는 한, "플로팅" 결합을 갖는 구조 화학식에 도시된 치환기, 예컨대 비제한적으로 R1 및 측쇄
Figure pct00023
는 상기 치환기가 부착되어 있는 고리에서의 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 허용된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R1 및 상기 측쇄는 R1 및 상기 측쇄가 부착되어 있는 고리에서의 임의의 CH 상에 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, U는 CH이고, 여기서 CH는 하기 측쇄로 치환된다.
Figure pct00024
본 발명의 화합물을 선택하는데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시되거나 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단을 사용하고 적용가능한 모든 정부 규제를 따르고, 인간 또는 동물에 대한 투여에 안전하고 적합한 화합물, 물질, 조성물, 염 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
용어 "% 거울상이성질체 과잉률" ("ee"로 약기함)은 % 주요 거울상이성질체에서 % 부차 거울상이성질체를 뺀 것을 의미할 것이다. 따라서, 70% 거울상이성질체 과잉률은 85%의 1종의 거울상이성질체 및 15%의 다른 것의 형성에 상응한다. 용어 "거울상이성질체 과잉률"은 용어 "광학 순도"와 동의어이다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하도록 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다.
호변이성질체는 화합물의 1개의 원자로부터 화합물의 또 다른 원자로의 신속한 양성자 이동을 겪는 화합물로 정의된다. 본원에 기재된 화합물 중 일부는 상이한 수소 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-엔올 호변이성질체로서 공지된 케톤 및 그의 엔올 형태일 수 있다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 화학식 I의 화합물에 포괄된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 구조 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H), 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 삼중수소는 방사성이고, 따라서 대사 또는 동역학적 연구에서의 추적자로서 유용한 방사성표지된 화합물을 제공할 수 있다. 구조 화학식 I에 포함되는 동위원소-농축된 화합물은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
광학 이성질체 및 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리하여 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물이 직접 분리될 수도 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
거울상이성질체적으로 순수한 제제로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 라세미 혼합물은 다수의 통상적인 방법 중 임의의 것에 의해 그의 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 이들은 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제를 사용한 유도체화 후의 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리, 및 부분입체이성질체 염의 분별 결정화를 포함한다.
염:
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염, 및 또한, 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약상 허용되지 않는 염을 포함하도록 의도된다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 이용될 수 있다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위한, 관련 기술분야에 공지된 해당 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
본 발명의 화합물의 용매화물 및 특히 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.
유용성
본 발명의 화합물은 GPR40 수용체의 강력한 효능제이다. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 GPR40 리간드에 의해 조정되는 질환의 치료에서 효과적일 수 있으며, 이는 일반적으로 효능제이다. 다수의 이들 질환 중 많은 것들이 하기 요약된다.
이들 질환 중 1종 이상은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 치료될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이들 질환 중 1종 이상을 치료하는데 유용할 수 있는 의약의 제조에 사용될 수 있다: (1) 비-인슐린 의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병); (2) 고혈당증; (3) 인슐린 저항성; (4) 대사 증후군; (5) 비만; (6) 고콜레스테롤혈증; (7) 고트리글리세리드혈증 (트리글리세리드-풍부-지단백질의 상승된 수준); (8) 혼합형 또는 당뇨병성 이상지혈증; (9) 저 HDL 콜레스테롤; (10) 고 LDL 콜레스테롤; (11) 고아포 -B 지단백혈증; 및 (12) 아테롬성동맥경화증.
화합물의 바람직한 용도는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량을 투여함으로써 하기 질환 중 1종 이상을 치료하기 위한 것일 수 있다. 화합물은 이들 질환 중 1종 이상의 치료를 위한 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다: (1) 제2형 당뇨병 및 특히 제2형 당뇨병과 연관된 고혈당증; (2) 대사 증후군; (3) 비만; 및 (4) 고콜레스테롤혈증.
화합물은 당뇨병 환자 및 글루코스 내성 장애를 앓고/거나 당뇨병전기 상태에 있는 비-당뇨병 환자에서 글루코스 및 지질을 강하시키는데 효과적일 수 있다. 화합물은 당뇨병 또는 당뇨병전기 환자에서 종종 발생하는 고인슐린혈증을, 이들 환자에서 종종 발생하는 혈청 글루코스 수준에서의 변동을 조정함으로써 호전시킬 수 있다. 화합물은 또한 인슐린 저항성을 치료 또는 감소시키는데 효과적일 수 있다. 화합물은 임신성 당뇨병을 치료 또는 예방하는데 효과적일 수 있다.
화합물은 또한 지질 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적일 수 있다. 화합물은 당뇨병 관련 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적일 수 있다. 화합물은 또한 비만 관련 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 β-세포 기능을 개선 또는 복구하는데 있어서 유용성을 가질 수 있으며, 이로 인해 이들은 제1형 당뇨병을 치료하는데, 또는 제2형 당뇨병을 앓는 환자의 인슐린 요법 필요를 지연 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 화합물은 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 인슐린 저항성과 연관된 고혈당증 및 이상지혈증을 치료하는데 유용할 수 있다. 화합물은 또한 비만의 치료에 유용할 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 또는 다른 포유동물 환자에서의 제2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제2형 당뇨병의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 인간 또는 다른 포유동물 대상체 또는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 다른 의학적 용도가 본원에 기재된다.
본원에 사용된 용어 "당뇨병"은 인슐린-의존성 당뇨병 (즉, IDDM, 또한 제1형 당뇨병으로서 공지됨) 및 비-인슐린-의존성 당뇨병 (즉, NIDDM, 또한 제2형 당뇨병으로서 공지됨) 둘 다를 포함한다. 제1형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적 결핍의 결과이다. 제2형 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병 (즉, 비-인슐린-의존성 당뇨병)은 종종 정상 수준 또는 심지어 상승된 수준의 인슐린에서도 발병하며, 조직이 인슐린에 적절하게 반응하지 못한 결과인 것으로 보인다. 대부분의 제2형 당뇨병은 또한 비만이다. 본 발명의 조성물은 제1형 및 제2형 당뇨병 둘 다를 치료하는데 유용할 수 있다. 용어 "비만과 연관된 당뇨병"은 비만에 의해 유발되거나 또는 그로부터 유래된 당뇨병을 지칭한다.
당뇨병은 126 mg/dl 이상의 공복 혈장 글루코스 수준을 특징으로 한다. 당뇨병 대상체는 126 mg/dl 이상의 공복 혈장 글루코스 수준을 갖는다. 당뇨병전기 대상체는 당뇨병전기를 앓고 있는 누군가이다. 당뇨병전기는 110 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만의 공복 혈장 글루코스 (FPG) 수준 장애; 또는 글루코스 내성 장애; 또는 인슐린 저항성을 특징으로 한다. 당뇨병전기 대상체는 공복 글루코스 장애 (110 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만의 공복 혈장 글루코스 (FPG) 수준); 또는 글루코스 내성 장애 (≥140 mg/dl 및 <200 mg/dl의 2시간 혈장 글루코스 수준); 또는 인슐린 저항성을 앓으며, 당뇨병 발병의 증가된 위험을 갖는 대상체이다.
당뇨병의 치료는 당뇨병 대상체를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 치료의 한 결과는 상승된 글루코스 수준을 갖는 대상체에서 글루코스 수준을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 상승된 인슐린 수준을 갖는 대상체에서 인슐린 수준을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 상승된 혈장 트리글리세리드를 갖는 대상체에서 혈장 트리글리세리드를 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 고 LDL 콜레스테롤 수준을 갖는 대상체에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것이다. 치료의 또 다른 결과는 저 HDL 콜레스테롤 수준을 갖는 대상체에서 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 인슐린 감수성을 증가시키는 것이다. 치료의 또 다른 결과는 글루코스 불내성을 갖는 대상체에서 글루코스 내성을 증진시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 증가된 인슐린 저항성 또는 상승된 수준의 인슐린을 갖는 대상체에서 인슐린 저항성을 감소시키는 것일 수 있다. 당뇨병, 특히 비만과 연관된 당뇨병의 예방은 당뇨병의 발병의 예방을 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 발병을 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 당뇨병의 예방을 필요로 하는 대상체는 과체중 또는 비만인 당뇨병전기 대상체이다.
용어 "당뇨병 관련 장애"는 당뇨병과 연관되거나, 그에 의해 유발되거나, 또는 그로부터 유래된 장애를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 당뇨병 관련 장애의 예는 망막 손상, 신장 질환 및 신경 손상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아테롬성동맥경화증"은 관련 의학 분야에서 활동중인 의사에 의해 인지 및 이해되는 혈관 질환 및 상태를 포괄한다. 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환 (또한 관상 동맥 질환 또는 허혈성 심장 질환으로서 공지됨), 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환은 모두 아테롬성동맥경화증의 임상 징후이고, 따라서 용어 "아테롬성동맥경화증" 및 "아테롬성동맥경화성 질환"에 포괄된다. 치료 유효량의 항고혈압제와 조합된 치료 유효량의 항비만제로 구성된 조합물은 관상동맥 심장 질환 사건, 뇌혈관 사건 또는 간헐성 파행의 발병 또는 재발 (잠재력이 존재하는 경우)의 위험을 예방 또는 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 관상동맥 심장 질환 사건은 CHD 사망, 심근경색 (즉, 심장 발작) 및 관상동맥 재혈관화 절차를 포함하는 것으로 의도된다. 뇌혈관 사건은 허혈성 또는 출혈성 졸중 (또한 뇌혈관 사고로서 공지됨) 및 일과성 허혈 발작을 포함하는 것으로 의도된다. 간헐성 파행은 말초 혈관 질환의 임상 징후이다. 본원에 사용된 용어 "아테롬성동맥경화성 질환 사건"은 관상동맥 심장 질환 사건, 뇌혈관 사건 및 간헐성 파행을 포괄하는 것으로 의도된다. 이전에 1종 이상의 비-치명적 아테롬성동맥경화성 질환 사건을 경험한 바 있는 사람은 이러한 사건의 재발에 대한 잠재력이 존재하는 사람인 것으로 의도된다. 용어 "아테롬성동맥경화증 관련 장애"는 아테롬성동맥경화증과 연관되거나, 그에 의해 유발되거나, 또는 그로부터 유래된 장애를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "고혈압"은 원인이 공지되지 않거나 또는 고혈압이 1종 초과의 원인, 예컨대 심장 및 혈관 둘 다에서의 변화로 인한 것인 본태성 또는 원발성 고혈압; 및 원인이 공지되어 있는 속발성 고혈압을 포함한다. 속발성 고혈압의 원인은 비만; 신장 질환; 호르몬 장애; 특정 약물, 예컨대 경구용 피임제, 코르티코스테로이드, 시클로스포린 등의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "고혈압"은 수축기압 및 확장기압 수준 둘 다가 상승되는 (≥140 mmHg/≥90 mmHg) 고혈압, 및 단지 수축기압만이 140 mm Hg 이상으로 상승되고 반면에 확장기압은 90 mm Hg 미만인 고립성 수축기 고혈압을 포괄한다. 정상 혈압은 120 mmHg 미만의 수축기압 및 80 mmHg 미만의 확장기압으로서 정의될 수 있다. 고혈압 대상체는 고혈압을 앓는 대상체이다. 고혈압전기 대상체는 120 mmHg 내지 80 mmHg 및 139 mmHg 내지 89 mmHg인 혈압을 갖는 대상체이다. 치료의 한 결과는 고혈압을 앓는 대상체에서 혈압을 감소시키는 것이다. 고혈압의 치료는 고혈압 대상체에서 고혈압을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 고혈압-관련 장애의 치료는 고혈압-관련 장애를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 고혈압 또는 고혈압 관련 장애의 예방은 고혈압 또는 고혈압 관련 장애의 발병을 예방하기 위해 고혈압전기 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 고혈압-관련 장애는 고혈압과 연관되거나, 그에 의해 유발되거나, 또는 그로부터 유래된다. 고혈압-관련 장애의 예는 심장 질환, 심부전, 심장 발작, 신부전 및 졸중을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이상지혈증 및 지질 장애는 1종 이상의 지질 (즉 콜레스테롤 및 트리글리세리드) 및/또는 아포지단백질 (즉, 아포지단백질 A, B, C 및 E) 및/또는 지단백질 (즉, 지질이 혈액 중에 순환하는 것을 허용하는 지질 및 아포지단백질에 의해 형성된 거대분자 복합체, 예컨대 LDL, VLDL 및 IDL)의 비정상적 농도를 특징으로 하는 다양한 상태를 포함한 지질 대사의 장애이다. 고지혈증은 지질, LDL 및 VLDL 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드의 비정상적으로 높은 수준과 연관된다. 이상지혈증의 치료는 이상지혈증 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 이상지혈증의 예방은 전-이상지혈증 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 전-이상지혈증 대상체는 아직 이상지혈증이진 않은, 정상보다 높은 지질 수준을 갖는 대상체이다.
용어 "이상지혈증 관련 장애" 및 "지질 장애 관련 장애"는 이상지혈증 또는 지질 장애와 연관되거나, 그에 의해 유발되거나, 또는 그로부터 유래된 장애를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이상지혈증 관련 장애 및 지질 장애 관련 장애의 예는 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 고밀도 지단백질 (HDL) 수준, 고 혈장 저밀도 지단백질 (LDL) 수준, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 관상 동맥 또는 경동맥 질환, 심장 발작, 및 졸중을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비만"은 체지방의 과잉이 있는 상태이다. 비만의 작동적 정의는, 신장의 제곱미터당 체중 (kg/m2)으로서 계산되는 체질량 지수 (BMI)에 기초한다. "비만"은 그 이외에는 건강한 대상체가 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 것인 상태, 또는 적어도 1종의 동반이환을 앓는 대상체가 27 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 것인 상태를 지칭한다. "비만인 대상체"는 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 그 이외에는 건강한 대상체, 또는 27 kg/m2 이상의 BMI를 가지며 적어도 1종의 동반이환을 앓는 대상체이다. 과체중 대상체는 비만의 위험이 있는 대상체이다. "비만의 위험이 있는 대상체"는 25 kg/m2 내지 30 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 그 이외에는 건강한 대상체, 또는 25 kg/m2 내지 27 kg/m2 미만의 BMI를 가지며 적어도 1종의 동반이환을 앓는 대상체이다.
아시아인에서는 보다 낮은 체질량 지수 (BMI)에서 비만과 연관된 증가된 위험이 발생한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만"은 적어도 1종의 비만-유발 또는 비만-관련 동반이환을 앓고 체중 감소가 필요하거나 체중 감소에 의해 개선될 대상체가 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 것인 상태를 지칭한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만인 대상체"는 적어도 1종의 비만-유발 또는 비만-관련 동반이환을 앓고 체중 감소가 필요하거나 체중 감소에 의해 개선될 것이며, 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 대상체를 지칭한다. 아시아-태평양에서, "비만의 위험이 있는 대상체"는 23 kg/m2 초과 내지 25 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 대상체이다.
본원에 사용된 용어 "비만"은 상기 비만의 정의 모두를 포괄하도록 의도된다.
비만-유발 또는 비만-관련 동반이환은 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병 - 제2형, 비만과 연관된 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 공복 글루코스 장애, 인슐린 저항성 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 비만, 고요산혈증, 통풍, 관상 동맥 질환, 심근경색, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 피크위크 증후군, 지방간과 연관된 고혈압; 뇌경색, 뇌 혈전증, 일과성 허혈 발작, 정형외과적 장애, 변형성 관절염, 요통, 월경병증 및 불임을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 동반이환은 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 글루코스 불내성, 심혈관 질환, 수면 무호흡, 및 다른 비만-관련 상태를 포함한다.
비만 및 비만-관련 장애의 치료는 비만인 대상체의 체중을 감소 또는 유지하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 치료의 한 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전의 비만인 대상체의 체중에 비하여 상기 대상체의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 식이, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이전에 감소된 체중의 체중 복귀를 예방하는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 비만-관련 질환의 발병 및/또는 중증도를 감소시키는 것일 수 있다. 치료는 적합하게는 치료를 필요로 하는 환자에서의 전체 음식물 섭취의 감소 또는 탄수화물 또는 지방과 같은 식이의 특정 성분 섭취의 감소를 포함한 대상체에 의한 음식물 또는 칼로리 섭취 감소; 및/또는 영양분 흡수의 억제; 및/또는 대사율 감소의 억제; 및 체중 감소를 일으킬 수 있다. 치료는 또한 대사율의 변경, 예컨대 대사율 감소의 억제보다는 또는 대사율의 감소의 억제에 더하여 대사율의 증가; 및/또는 체중 손실로부터 정상적으로 발생하는 대사 저항성의 최소화를 일으킬 수 있다.
비만 및 비만-관련 장애의 예방은 비만의 위험이 있는 대상체의 체중을 감소시키거나 또는 유지하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 예방의 한 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전의 비만의 위험이 있는 대상체의 체중에 비하여 상기 대상체의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 식이, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이전에 감소된 체중의 체중 복귀를 예방하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 비만의 위험이 있는 대상체에서 비만의 발병 이전에 치료제를 투여할 경우에 비만이 발병하는 것을 예방하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 비만의 위험이 있는 대상체에서 비만의 발병 이전에 치료제를 투여할 경우에 비만-관련 장애의 발병 및/또는 중증도를 감소시키는 것일 수 있다. 더욱이, 치료를 이미 비만인 대상체에게 개시할 경우에, 이러한 치료는 비만-관련 장애, 예컨대 비제한적으로, 동맥경화증, 제II형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부과 장애, 고혈압, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 담석증의 발병, 진행 또는 중증도를 예방할 수 있다.
본원의 비만-관련 장애는 비만과 연관되거나, 그에 의해 유발되거나, 또는 그로부터 유래된다. 비만-관련 장애의 예는 과식 및 폭식증, 고혈압, 당뇨병, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 저항성, 이상지혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡, 담석증, 담석, 심장 질환, 비정상적 심장 리듬 및 부정맥, 심근경색, 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 돌연사, 졸중, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프롤리히 증후군, GH-결핍 대상체, 정상 변이 저신장, 터너 증후군, 및 감소된 대사 활성 또는 총 지방-제외 체중의 백분율로서의 휴지 에너지 소비량의 감소를 나타내는 다른 병리학적 상태, 예를 들어 소아의 급성 림프모구성 백혈병을 포함한다. 비만-관련 장애의 추가의 예는 증후군 X로서 또한 공지된 대사 증후군, 인슐린 저항성 증후군, 성 기능장애 및 생식 기능장애, 예컨대 불임, 남성에서의 생식선기능저하증 및 여성에서의 다모증, 위장 운동 장애, 예컨대 비만-관련 위-식도 역류, 호흡기 장애, 예컨대 비만-저환기 증후군 (피크위크 증후군), 심혈관 장애, 염증, 예컨대 혈관계의 전신 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭 질환, 통풍 및 신장암이다. 본 발명의 화합물은 또한 비만의 속발성 결과의 위험을 감소시키는데, 예컨대 좌심실 비대증의 위험을 감소시키는데 유용하다.
증후군 X로서 또한 공지된 용어 "대사 증후군"은 [the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670. E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359]에 정의되어 있다. 간략하게, 사람이 복부 비만, 고트리글리세리드혈증, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압 및 고 공복 혈장 글루코스의 장애 중 3종 이상을 갖는 경우에 이 사람은 대사 증후군을 앓는 것으로서 규정된다. 이들에 대한 기준은 ATP-III에 규정되어 있다. 대사 증후군의 치료는 대사 증후군을 앓는 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 대사 증후군의 예방은 대사 증후군을 규정하는 장애 중 2종을 앓는 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 대사 증후군을 규정하는 장애 중 2종을 앓는 대상체는 대사 증후군을 규정하는 장애 중 2종이 발병한 바 있으나, 아직 대사 증후군을 규정하는 장애 중 3종 이상이 발병된 바 없는 대상체이다.
용어 화합물 "의 투여" 및 또는 "을 투여하는 것"은 치료를 필요로 하는 인간 또는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 치료 방법을 실시하기 위한 구조 화학식 I의 화합물의 투여는 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 구조 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 수행된다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여에 대한 필요성은 널리 공지된 위험 인자들의 사용을 통해 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 사례를 담당하는 의사 또는 수의사에 의한 최종 분석에서 결정되지만, 인자들, 예컨대 치료할 정확한 질환, 질환의 중증도, 및 환자가 앓는 다른 질환 또는 상태, 선택된 투여 경로, 환자가 동시에 필요로 할 수 있는 다른 약물 및 치료, 및 의사의 판단에서의 다른 인자에 따라 달라진다.
이들 질환 또는 장애에서 본 발명의 화합물의 유용성은 문헌에 보고된 바와 같은 동물 질환 모델에서 입증될 수 있다.
투여 및 용량 범위
포유동물, 특히 인간에게 유효 용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등아 이용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
GPR40 수용체 활성의 효능작용을 필요로 하는 상태의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500 mg일 것이고, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 보다 바람직하게는 1일에 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 1일에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 치료할 환자에게의 투여량의 대증적 조정을 위해, 조성물은 바람직하게는 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 1일에 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고트리글리세리드혈증 또는 본 발명의 화합물이 지시되는 다른 질환을 치료 또는 예방하는 경우에, 일반적으로 만족스러운 결과는, 본 발명의 화합물이 동물 체중 킬로그램당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 1일 투여량으로 투여되는 경우에, 바람직하게는 단일 1일 용량으로서 또는 1일 2 내지 6회의 분할 용량으로, 또는 지속 방출 형태로서 주어지는 경우에 얻어진다. 대부분의 대형 포유동물의 경우에, 총 1일 투여량은 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 70 kg 성인의 경우에, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 350 mg일 것이다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자의 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 이용되는 구체적 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있으며 그에 의존할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 (a) 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 활성 제약 성분을 포함하는 제약 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유일한 활성 성분인 제약 조성물에 사용될 수 있다.
제약 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합물화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포괄한다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 추가로 다른 치료제와 조합하여 상기 언급된 질환, 장애 및 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 유용하다.
약물을 함께 조합하는 것이 어느 하나의 약물 단독에 비해 보다 안전하거나 효과적인 경우에, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 호전에서 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 따라서 이러한 다른 약물(들)은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 이러한 다른 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물이 상이한 중첩되는 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 이들 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있음이 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물에 더하여 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
개별적으로 또는 본원에 기재된 화학식의 화합물과 조합되어 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 알로글립틴, 오마리글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 테네글립틴); (2) 인슐린 감작제, 예컨대 (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어 피오글리타존, AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 로시글리타존, 및 발라글리타존), 및 다른 PPAR 리간드, 예컨대 (1) PPARα/γ 이중 효능제 (예를 들어, ZYH2, ZYH1, GFT505, 치글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르); (2) PPARα 효능제 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조정제 (SPPARγM) (예를 들어, WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, 및 WO 2004/066963에 개시된 바와 같은 것들); 및 (4) PPARγ 부분 효능제; (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포르민 히드로클로라이드, 및 그의 연장-방출 제제, 예컨대 글루메트자(Glumetza)™, 포르타메트(Fortamet)™, 및 글루코파지(Glucophage)XR™; 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, ISIS-113715 및 TTP814); (3) 인슐린 또는 인슐린 유사체 (예를 들어, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로 및 각각의 흡입가능한 제제); (4) 렙틴 및 렙틴 유도체 및 효능제; (5) 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드); (6) 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 메글리티니드, 나테글리니드 및 레파글리니드); (7) α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨); (8) 글루카곤 수용체 길항제 (예를 들어, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 및 KT6-971); (9) 인크레틴 모방체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체, 및 모방체; 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 둘라글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드, CJC-1131, 및 BIM-51077, 예컨대 비강내, 경피, 및 그의 1회-1주 제제); (10) LDL 콜레스테롤 강하제 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 크리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴), (ii) 담즙산 봉쇄제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티미드, 콜레세발람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 콜레스테롤 흡수의 억제제 (예를 들어, 에제티미브), 및 (iv) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 아바시미브); (11) HDL-상승 약물 (예를 들어, 니아신 및 니코틴산 수용체 효능제, 및 그의 연장-방출 버전; MK-524A, 이는 니아신 연장-방출 및 DP-1 길항제 MK-524의 조합물임); (12) 항비만 화합물; (13) 염증성 상태에 사용하기 위해 의도된 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항염증 약물 또는 NSAID, 글루코코르티코이드, 및 선택적 시클로옥시게나제-2 또는 COX-2 억제제; (14) 항고혈압제, 예컨대 ACE 억제제 (예를 들어,리시노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 퀴나프릴, 및 탄돌라프릴), A-II 수용체 차단제 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄, 텔미사르탄, 및 에프로사르탄), 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌), 베타 차단제, 및 칼슘 채널 차단제; (15) 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370); (16) 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,730,690에 개시된 바와 같은 것들, 및 LY-2523199); (17) CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브, 토르세트라피브, 및 AT-03); (18) 프룩토스 1,6-비스포스포타제의 억제제 (예를 들어, MB-07803, 및 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; 및 6,489,476에 개시된 바와 같은 것들); (19) 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 억제제; (20) AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제 (예를 들어, MB-11055); (21) G-단백질-커플링된 수용체의 다른 효능제: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982 및 PSN821), (iii) GPR-40 (예를 들어, 파시글리팜, JTT-851, P-11187, 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]옥시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드, 5-(4-((3-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)-페닐)페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드, 5-(4-((3-(2-메틸-6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드, 및 5-[4-[[3-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디메틸페닐]페닐]메톡시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드), 및 (iv) GPR-120 (예를 들어, KDT-501); (22) SSTR3 길항제 (예를 들어, 파시레오티드, 및 WO 2009/011836에 개시된 바와 같은 것들); (23) 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, WO 2009/042053에 개시된 바와 같은 것들, 예컨대, 비제한적으로, 뉴로메딘 S (NMS)); (24) SCD 억제제; (25) GPR-105 길항제 (예를 들어, WO 2009/000087에 개시된 바와 같은 것들); (26) SGLT 억제제 (예를 들어, LIK-066, ASP1941, SGLT-3, 에르투글리플로진, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10773, PF-04971729, 레모글로플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, 및 LX-4211); (27) (i) 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1, DGAT-1의 억제제 (예를 들어, 프라디가스탯, 및 P-7435) 및 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2, DGAT-2의 억제제; (28) 지방산 신타제의 억제제; (29) 아실 조효소 A: 모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제; (30) TGR5 수용체의 효능제 (또한 GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 및 M-BAR로서 공지됨) (예를 들어, 타우로콜산나트륨); (31) 회장 담즙산 수송체 억제제 (예를 들어, 엘로빅스배트); (32) PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 3 효능제; (33) PPAR 효능제; (34) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제; (35) IL-1b 항체 및 억제제 (예를 들어, 게보키주맙, 카나키누맙, 다나졸, AC-201, 및 BLX-1002); 및 (36) 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 급속-방출 제제.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제가 특히 관심있다. 이러한 억제제는, 제한 없이, 시타글립틴 (미국 특허 번호 6,699,871에 개시됨), 오마리글립틴, 트렐라글립틴, 테네리글립틴, 비세글립틴, 아나글립틴, LC15-0444, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 멜로글립틴, 리나글립틴, 고소글립틴, 에보글립틴, 게미글립틴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드, 피오글리타존, 로시글리타존, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 또는 술포닐우레아와의 이들 화합물의 고정-용량 조합물을 포함한다.
본원에 기재된 화학식의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 GPR-40은 (1) 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]옥시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드; (2) 5-(4-((3-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)페닐)페닐)-메톡시)-페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드; (3) 5-(4-((3-(2-메틸-6-(3-히드록시프로폭시)-피리딘-3-일)-2-메틸페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드; 및 (4) 5-[4-[[3-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디메틸페닐]페닐]메톡시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화학식의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제는 (1) (2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민; (2) (2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민; (3) (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로)-5-(4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일) 테트라히드로-2H-피란-3-아민; (4) (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-헥사히드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-온; (5) 4-[(3R)-3-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노일]헥사히드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-온 히드로클로라이드; 및 (6) (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-헥사히드로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,4-디아제핀-2-온; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는 항비만 화합물은 토피라메이트; 조니사미드; 날트렉손; 펜테르민; 부프로피온; 부프로피온 및 날트렉손의 조합물; 부프로피온 및 조니사미드의 조합물; 토피라메이트 및 펜테르민의 조합물; 펜플루라민; 덱스펜플루라민; 시부트라민; 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 및 세틸리스타트; 멜라노코르틴 수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제; CCK-1 효능제; 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항제; 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제 (예컨대 MK-0557); CB1 수용체 역 효능제 및 길항제 (예컨대 리모나반트); β3 아드레날린성 수용체 효능제; 그렐린 길항제; 봄베신 수용체 효능제 (예컨대 봄베신 수용체 하위유형-3 효능제); 및 5-히드록시트립타민-2c (5-HT2c) 효능제, 예컨대 로르카세린을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항비만 화합물의 검토를 위해, 문헌 [S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001); D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003); J.A. Fernandez-Lopez, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002); 및 K.M. Gadde, et al., "Combination pharmaceutical therapies for obesity," Exp. Opin. Pharmacother., 10: 921-925 (2009)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 글루카곤 수용체 길항제는 (1) N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌; (2) N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌; (3) N-(4-{1-[3-(2,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌; (4) N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌; (5) N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-클로로페닐)(7-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및 (6) N-(4-{(1S)-1-[(4-클로로페닐)(6-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 작용제 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다: (a) 구조 화학식 I의 화합물; (b) (1) 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제; (2) 인슐린 감작제, 예컨대 (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어 AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 피오글리타존, 로시글리타존, 및 발라글리타존) 및 다른 PPAR 리간드, 예컨대 (1) PPARα/γ 이중 효능제, 예컨대 ZYH1, YYH2, 치글리타자르, GFT505, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르, (2) PPARα 효능제, 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조정제 (SPPARγM), 및 (4) PPARγ 부분 효능제; (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 연장-방출 제제, 예컨대 글루메트자®, 포르타메트®, 및 글루코파지XR®; (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 ISI-113715, 및 TTP814; (3) 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 및 메글리티니드, 예컨대 나테글리니드 및 레파글리니드); (4) α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨); (5) 글루카곤 수용체 길항제; (6) LDL 콜레스테롤 강하제 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 및 로수바스타틴), (ii) 담즙산 봉쇄제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티라민, 콜레스티미드, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 콜레스테롤 흡수의 억제제 (예를 들어, 에제티미브), 및 (iv) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 아바시미브); (7) HDL-상승 약물, 예컨대 니아신 또는 그의 염 및 그의 연장-방출 버전; MK-524A, 이는 니아신 연장-방출 및 DP-1 길항제 MK-524의 조합물임; 및 니코틴산 수용체 효능제; (8) 항비만 화합물; (9) 염증성 상태에 사용하기 위해 의도된 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 글루코코르티코이드, 및 선택적 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제; (10) 항고혈압제, 예컨대 ACE 억제제 (예를 들어, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 퀴나프릴, 및 탄돌라프릴), A-II 수용체 차단제 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄, 텔미사르탄, 및 에프로사르탄), 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌), 베타 차단제 (예를 들어, 칼슘 채널 차단제); (11) 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370, GKM-001, TMG-123, HMS-5552, DS-7309, PF-04937319, TTP-399, ZYGK-1); (12) 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,730,690; WO 03/104207; 및 WO 04/058741에 개시된 바와 같은 것들); (13) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제 (예를 들어, 토르세트라피브, 아나세트라피브, 및 AT-03); (14) 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제 (예를 들어, MB-07803) 및 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; 및 6,489,476에 개시된 바와 같은 것들); (15) 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 억제제; (16) AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제 (예를 들어, MB-11055); (17) G-단백질-커플링된 수용체의 효능제: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982, 및 PSN821), (iii) GPR-40 (예를 들어, 파시글리팜, JTT-851, P-11187, 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]옥시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드, 5-(4-((3-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)페닐)페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드, 5-(4-((3-(2-메틸-6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)메톡시)페닐)-이소티아졸-3-올 1-옥시드, 및 5-[4-[[3-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디메틸페닐]페닐]-메톡시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드), 및 (iv) GPR-120 (예를 들어, KDT-501); (18) SSTR3 길항제 (예를 들어, 파시레오티드, 및 WO 2009/011836에 개시된 바와 같은 것들); (19) 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, WO2009/042053에 개시된 바와 같은 것들, 예컨대, 비제한적으로, 뉴로메딘 S (NMS)); (20) 스테아로일-조효소 A 델타-9 데새투라제 (SCD)의 억제제; (21) GPR-105 길항제 (예를 들어, WO 2009/000087에 개시된 바와 같은 것들); (22) 글루코스 흡수의 억제제, 예컨대 소듐-글루코스 수송체 (SGLT) 억제제 및 그의 다양한 이소형, 예컨대 SGLT-1; SGLT-2 (예를 들어, LIK-066, 에르투글리플로진, ASP1941, 루세오글리플로진, BI10773, 토포글리플로진, LX4211, 카나글리플로진, 다파글리플로진 및 레모글리플로진; 및 SGLT-3); (23) (i) 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1, DGAT-1의 억제제 (예를 들어, 프라디가스탯, 및 P-7435) 및 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2, DGAT-2의 억제제; (24) 지방산 신타제의 억제제; (25) 아실 조효소 A:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제; (26) TGR5 수용체의 효능제 (또한 GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131, 및 M-BAR로서 공지됨) (예를 들어, 타우로콜산나트륨); (28) 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 급속-방출 제제, 및 (29) IL-1b 항체 및 억제제 (예를 들어, 게보키주맙, 카나키누맙, 다나졸, AC-201, 및 BLX-1002)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물; 및 (c) 제약상 허용되는 담체.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 구체적 화합물은 심바스타틴, 메바스타틴, 에제티미브, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 시타글립틴, 오마리글립틴, 메트포르민, 시부트라민, 오를리스타트, 토피라메이트, 날트렉손, 부프리오피온, 펜테르민, 로사르탄, 로사르탄과 히드로클로로티아지드, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진 및 에르투글리플로진을 포함한다.
상기 조합은 1종의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라, 또한 2종 이상의 다른 활성 화합물과의 본 발명의 화합물의 조합물을 포함한다. 비제한적 예는 화합물과 비구아니드, 술포닐우레아, HMG-CoA 리덕타제 억제제, PPARγ 효능제, DPP-4 억제제, 항비만 화합물 및 항고혈압제로부터 선택된 둘 이상의 활성 화합물의 조합물을 포함한다.
본 발명은 또한 G-단백질 커플링된 수용체 40 (GPR40) 매개 질환의 치료를 필요로 하거나 또는 그의 발병 위험에 있는 환자에게 소정량의 GPR40 효능제 및 소정량의 1종 이상의 활성 성분을, 이들이 함께 효과적인 경감을 제공하도록 투여하는 것을 포함하는, GPR40 매개 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, GPR40 효능제 및 1종 이상의 활성 성분을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, GPR40 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 GPR40 효능제 및 1종 이상의 활성 성분의 용도가 제공된다. 따라서, 본 발명의 추가 또는 대안적 측면에서, GPR40 매개 질환의 치료 또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, GPR40 효능제 및 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 생성물이 제공된다. 이러한 조합 제제는, 예를 들어, 트윈 팩 형태일 수 있다.
당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증, 및 그의 관련 장애의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 상기 장애를 치료하는데 효과적인 또 다른 제약 작용제와 함께 사용될 수 있는 것음이 인지될 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증 및 그의 관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 본 발명의 화합물 및 상기 장애를 위협하는데 효과적인 소정량의 또 다른 제약 작용제를, 이들이 함께 효과적인 경감을 제공하도록 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증 및 그의 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증 및 그의 관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 본 발명의 화합물 및 그 특정한 상태를 치료하는데 유용한 소정량의 또 다른 제약 작용제를, 이들이 함께 효과적인 경감을 제공하도록 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증 및 그의 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고, 치료할 장애의 증상의 완화를 포함하는, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 구조 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 신규 치료 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 장애에 대한 것이다. 용어 "포유동물"은 인간, 및 반려 동물 예컨대 개 및 고양이를 포함한다.
화학식 I의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 수 있고, 그에 의존적일 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 DPIV 억제제와 조합되는 경우에, 화학식 I의 화합물 대 DPIV 억제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
본 발명의 화합물의 합성 방법:
하기 반응식 및 실시예는 본 발명에 기재된 구조 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 이용될 수 있는 방법을 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 제조 절차의 보호기, 뿐만 아니라 조건 및 방법의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 또한, 화학 시약 예컨대 보론산 또는 보로네이트가 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에는 언제나, 이러한 화학 시약은 문헌에 기재된 수많은 방법 중 1종에 따라 용이하게 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼 (MS)은 전기분무 이온-질량 분석법 (ESMS)에 의해 또는 대기압 화학적 이온화 질량 분석법 (APCI)에 의해 측정된다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도이다.
약어 목록
Ac는 아세틸이고; AcO는 아세톡시이고; AcOK는 아세트산칼륨이고; AcONa는 아세트산나트륨이고; HOAc 또는 AcOH는 아세트산이고; aq 또는 aq.는 수성이고; Alk는 알킬이고; APCI는 대기압 화학적 이온화이고; AgNO3은 질산은이고; aq 또는 aq.는 수성이고; Ar은 아릴이고; atm은 대기압이고; BH3 DMS는 보란 디메틸술피드 착물이고; BINAP는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이고; Boc는 tert-부톡시카르보닐이고; Boc2O는 디-tert-부틸카르보네이트이고; br은 넓음이고; n-BuLi는 n-부틸 리튬이고; s-Bu는 sec-부틸이고; t-Bu는 tert-부틸이고; t-BuO는 tert-부톡시드이고; t-BuOK는 포타슘 tert-부톡시드이고; t-BuOH는 tert-부틸 알콜이고; t-BuONa는 소듐 tert-부톡시드이고; Brett-Phos 팔라다사이클은 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)이고; ℃는 섭씨 온도이고; CO는 일산화탄소이고; conc 또는 conc.는 진한이고; Cu(OTf)2는 트리플산구리이고; d는 이중선이고; DAST는 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드이고; DCM은 디클로로메탄이고; DEA는 디에틸아민이고; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트이고; DIBAL-H는 디-이소부틸알루미늄 히드라이드이고; DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; DMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고; DPPA는 디페닐포스포릴-아지드이고; dppf는 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센이고; DTBPF-PdCl2는 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이고; ESI는 전기분무 이온화이고; EA 또는 EtOAc는 에틸 아세테이트이고; Et는 에틸이고; EtOH는 에탄올이고; Et3N은 트리에틸아민이고; Et3SiH는 트리에틸실란이고; g 또는 gm은 그램이고; h 또는 hr 또는 hrs는 시간이고; HMPA는 헥사메틸포스포르아미드이고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고; kg은 킬로그램이고; KHMDS는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드이고; L은 리터이고; LC-MS는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법이고; LAH는 수소화알루미늄리튬이고; LDA는 리튬 디이소프로필 아미드이고; LHMDS 및 LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고; MeMgBr은 메틸마그네슘 브로마이드이고; m은 다중선이고; mL 또는 ml는 밀리리터이고; m-CPBA, MCPBA 또는 mCPBA는 메타 클로로퍼벤조산이고; mg는 밀리그램이고; min 또는 mins는 분이고; mol은 몰이고; mmol은 밀리몰이고; MeI는 메틸 아이오다이드이고; MeOH는 메틸 알콜이고; Me2S는 디메틸술피드이고; MS는 질량 분광분석법이고; MsCl 또는 Ms-Cl은 메탄 술포닐 클로라이드이고; MOMCl은 메톡시메틸 클로라이드이고; MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르이고; N은 노르말이고; NaHMDS는 소듐 헥사메틸디실라지드이고; NBS는 N-브로모 숙신아미드이고; NFSI는 N-플루오로벤젠-술폰이미드이고; NIS는 N-아이오도 숙신아미드이고; NMP는 1-메틸-2-피롤리디논이고; NMR은 핵 자기 공명 분광분석법이고; PCC는 피리디늄 클로로크로메이트이고; PE는 석유 에테르이고; Pd(OAc)2는 아세트산팔라듐 (II)이고; P(Cy)3은 트리시클로헥실 포스핀이고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)이고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐 (II)이고; PdCl2(dffp)는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물이고; Pd(dtbpf)Cl2는 [1, 1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐 (II)이고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)이고; PG는 보호기이고; Tf2NPh 및 PhNTf2 및 PhN(Tf)2는 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)이고; PMB는 파라-메톡시벤질이고; PMBCl은 파라-메톡시벤질 클로라이드이고; PPh3은 트리페닐 포스핀이고; PPA는 폴리인산이고; PPTS는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트이고; Rh(PPh)3Cl은 클로로트리스(트리페닐포스핀)-로듐(I)이고; Rh(OAc)2는 아세트산로듐 (II)이고; prep. TLC 또는 정제용 TLC는 정제용 박층 크로마토그래피이고; RBF는 둥근 바닥 플라스크이고; RCM은 폐환 복분해 반응이고; rt 또는 rt. 또는 r.t. 또는 RT는 실온이고; s는 단일선이고; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고; s-phos는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐이고; t는 삼중선이고; T3P는 프로필포스폰산 무수물이고; TEA는 트리에틸 아민이고; THF는 테트라히드로푸란이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물이고; Tf2O는 트리플루오로메탄술폰산 무수물이고; Tf2NPh는 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)이고; TIPS는 트리이소프로필실릴이고; TIPSCl은 클로로 트리이소프로필실란이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; TMSCl은 트리메틸 실릴 클로라이드이고; TMSCN은 트리메틸실릴 시아나이드이고; tol은 톨루엔이고; TosCl은 p-톨루엔 술포닐 클로라이드이고; p-TsOH는 p-톨루엔술폰산이고, Xant-phos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐이고, xphos는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능거나, 또는 문헌에 공지된 절차에 의해 또는 예시된 바와 같이 제조된다. 본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 구조 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일부 경우에 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해 규정된다.
중간체 1-9
4-히드록시-1,1a,6,6a-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1-9)
Figure pct00025
단계 A: (4-브로모-피리딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민 (1-2)
DMF (1.8 L) 중 수소화나트륨 (오일 중 60%, 93 g, 2.32 mol)의 현탁액에 DMF (500 mL) 중 4-브로모-2-아미노피리딘 1-1 (100 g, 0.58 mol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 보호 하에 0.5시간 동안 교반되도록 하였다. PMBCl (227 g, 1.45 mol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 온도를 0-10℃ 사이로 유지하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 조심스럽게 붓고, 생성된 고체 침전물을 수집하고, 여과하고, PE (150 mL x 3)로 세척하였다. 생성된 여과물을 농축시켜 화합물 1-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 414.1/416.1.
단계 B: (4-브로모-5-아이오도-피리딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민 (1-3)
DMF (2.8 L) 중 화합물 1-2 (140 g, 0.34 mol)의 교반 용액에 NIS (115 g, 0.51 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, 일정하게 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 수집하고, 여과하고, PE (100 mL x 3)로 세척하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 1-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 540,541 (M+H+).
단계 C: (4-브로모-5-비닐-피리딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민 (1-4)
톨루엔 (2 L) 중 화합물 1-3 (144 g, 267 mmol)의 교반 용액에 트리부틸 (비닐) 주석 (85 g, 267 mmol), Pd(PPh3)4 (15.4 g, 13.4 mmol), 및 KF (31 g, 534 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 N2 하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, KF (300 mL, 2 mol/L)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물 층을 분리하였다. 유기 층을 수집하고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 1-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 439.8/441 8.
단계 D: (4-알릴-5-비닐-피리딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민 (1-5)
THF (2 L) 중 화합물 1-4 (90 g, 205 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (134 g, 410 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7.5 g, 10.3 mmol), 및 알릴트리부틸주석 (136 g, 410 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 N2 하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, KF (300 mL, 2 mol/L)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물 층을 분리하였다. 유기 층을 수집하고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=30:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 1-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 440.1.
단계 E: 비스-(4-메톡시-벤질)-(5H-[2]피리딘-3-일)-아민 (1-6)
DCM (700 mL) 중 화합물 1-5 (55 g, 138 mmol)의 교반 용액에 그럽스 시약 (II) (3.5 g, 4.14 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 N2 하에 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 용액으로서의 조 화합물 1-6을 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 373.2.
단계 F: 4-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]-인덴 -1-카르복실산 에틸 에스테르 (1-7) DCM (0.7 L) 중 조 화합물 1-6 (52 g, 138 mmol)의 교반 용액에 Rh(OAc)2 (1.6 g, 6.9 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 디아조아세테이트 (126 g, 1.1 mol)를 완만한 환류 하에 3시간에 걸쳐 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 1-7의 트랜스-이성질체 혼합물을 수득하였다. 1-7의 트랜스-이성질체 혼합물을 키랄 칼럼 크로마토그래피 (SFC 분해 조건: 기기: 타르(Thar) 200; 칼럼: AD 250mm x 50mm, 10um; 이동상: 초임계 CO2, B EtOH (0.05%NH3 .H2O), 200mL/분에서 A/B=60/40; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220nm)에 의해 분리하여 목적 거울상이성질체 1-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 459.1.
단계 G: 4-아미노-1,1a,6,6a-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1-8) DCM (130 mL) 중 화합물 1-7 (19 g, 41.4 mmol)의 교반 용액에 TFA (130 mL)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시켜 화합물 1-8을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 219.1.
단계 H: 4-히드록시-1,1a,6,6a-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1-9) H2SO4 (200 mL, 15%) 중 화합물 1-8 (23 g, 조 물질)의 교반 용액에 NaNO2 (14.4 g, 209 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 2N NaOH를 사용하여 pH=5-6으로 염기성화시키고, 수성 NaHCO3을 첨가하여 여과물을 pH=7로 조정하였다. 생성된 현탁액을 DCM (300 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1에서 20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 1-9를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 220 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.52 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.38.(s, 1H), 4.14 (dd, 2H, J=7.2 및 14.4 Hz), 3.18 (dd, 1H, J=6.0 및 12.0 Hz), 2.94 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.77 (dd, 1H, J=2.4 및 6.4 Hz), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 4H).
중간체 1-10
(5aR,6S,6aS)-에틸3-클로로-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타 [1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1-10)
Figure pct00026
단계 A: (5aR,6S,6aS)-에틸3-클로로-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타 [1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1-10) POCl3 (50 mL) 중 중간체 1-9 (5.0 g, 22.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 EA로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EA:PE=15:85로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 1-10을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 238.5.
중간체 1-11
(5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-클로로-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1-11)
Figure pct00027
단계 A: (E)-메틸 5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-클로로이소니코티네이트 (1-11b)
THF (200 mL) 및 톨루엔 (800 mL) 중 5-브로모-2-클로로이소니코틴산 1-11a (콤비-블록스(Combi-Blocks), 100 g, 423 mmol)의 용액에 DMF (1.6 mL, 21.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리에 옥살릴 클로라이드 (47 mL, 529 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이어서, MeOH (100 mL)를 천천히 첨가하면서 수조에서 냉각시켰다. 실온에서 2시간 후, 수성 K2HPO4 (1 M, 423 mL, 423 mmol)를 천천히 첨가하면서 수조에서 여전히 냉각시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (1 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 솔카-플록(Solka-Floc) 셀룰로스를 통해 여과한 다음, 물 (1 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 메틸 에스테르 중간체를 수득하였다. 톨루엔 (2 L) 중 메틸 에스테르 중간체에 클로로[트리스(2-메틸페닐)포스핀] [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (2.6 g, 4.23 mmol, 1%) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 (226 mL, 1057 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 탈기한 다음, t-부틸 아크릴레이트를 단일 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 추가의 클로로[트리스(2-메틸페닐)포스핀] [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (1.3 g, 2.12 mmol, 0.5%)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 ml)로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수 (1 x 500 ml)로 세척한 다음, 실리카 겔 (150 g)의 플러그를 통해 여과하고, 헥산 중 20% EtOAc로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 -10℃에서 헥산 중 EtOAc (1:1)로부터 재결정화하여 화합물 1-11b를 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 242.2.
단계 B: (E)-5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-클로로이소니코틴산 (1-11c)
THF (10 ml) 중 화합물 1-11b (1 g, 3.36 mmol)의 용액에 물 (2 ml) 중 수산화리튬 수화물 (0.155 g, 3.69 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 5 mL 물로 희석하고, 빙냉 1N HCl 용액 (4.03 mL)으로 천천히 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 1-11c를 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 284.2.
단계 C: (E)-tert-부틸 3-(6-클로로-4-((E)-2-클로로-2-히드라조노아세틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (1-11d) DMF (25 μl, 0.323 mmol)를 디클로로메탄 (55 mL) 중 화합물 1-11c (1.73 g, 6.10 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1,2-디클로로에탄으로 공증발시켰다. 이어서, DCM (24 ml)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 DCM (14 mL) 중 (이소시아노이미노)트리페닐포스포란테 (2.77 g, 9.15 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (6.6 ml, 366 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EA:헥산=0:100에서 30:70으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 1-11d를 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 344, 346, 348.
단계 D: (E)-tert-부틸 3-(6-클로로-4-(2-디아조아세틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (1-11e)
무수 브로민화아연 (325 mg, 1.443 mmol)을 DCM (20 ml) 중 화합물 1-11d (2.09 g, 6.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (1.2 ml, 8.42 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1% 에틸렌디아민 테트라아세트산 사나트륨염으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EA:헥산=0:100에서 30:70으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 1-11e를 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 308, 310.
단계 E: (5aR,6R,6aS)-tert-부틸 3-클로로-5-옥소-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타-[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1-11f) THF (1 mL) 중 2,2-비스((S)-4-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)아세토니트릴 (5.17 mg, 0.016 mmol), 구리(I)트리플루오로메탄술포네이트 톨루엔 착물 (3.36 mg, 6.50 μmol) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 (29.2 μl, 0.130 mmol)의 용액을 25℃로 가온한 다음, THF (3 mL) 중 화합물 1-11e (400 mg, 1.300 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL) 및 MTBE (3 mL)로 희석하고, 0.5 M 수성 시트르산 (6 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EA:헥산=0:100에서 30:70으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 1-11f를 수득하였다. ee를 EtOAc (6 mL/g) 중에 용해시켜 95%로 업그레이드하고, 여과에 의해 라세미체를 제거하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 267.1.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-클로로-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1-11) 수소화붕소나트륨 (1.6 mg, 0.071 mmol)을 0℃에서 MeOH (0.4 mL) 중 화합물 1-11e (20 mg, 0.071 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE 중에 재용해시키고, 물로 1회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 알콜 중간체를 수득하였다. 알콜 중간체를 THF (400 μL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (2 당량, 0.142 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 진한 수성 HCl (5 당량, 0.355 mmol)을 첨가하고, 이어서 아연 분진 (9.3 mg, 0.142 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EA:헥산=10:90에서 20:80으로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 1-11을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27(s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.18 (dd, J = 6.35Hz, 12.2Hz, 1H), 2.97(d, J=18.5Hz, 1H), 2.83 (d, J = 6.35Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.09(br.s, 1H). MS (ESI) m/e (M+H+): 280.1.
중간체 1-12
(5aR,6R,6aS)-tert-부틸 3-클로로-5-디플루오로-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1-12)
Figure pct00028
단계 A: (5aR,6R,6aS)-tert-부틸 3-클로로-5-디플루오로-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]-시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1-12) DCM (50 mL) 중 화합물 1-11f (5g, 17.88 mmol)의 용액을 (디에틸아미노)디플루오로술포늄 테트라플루오로보레이트 (16.37g, 4당량), 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (17.2 g, 6 당량) 및 트리에틸아민 (3.6 g, 2당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EA:헥산=0:100에서 100:0으로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 1-12를 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 302.2.
중간체 2-7
에틸 6-플루오로-1,1-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (2-7)
Figure pct00029
단계 A: (E)-에틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐) 아크릴레이트 (2-1)
무수 THF (800 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (133.00 g, 591 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (14.19 g, 591 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (80.00 g, 394 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 조심스럽게로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH=7로 산성화시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=50:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 2-1을 수득하였다.
단계 B: 에틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (2-2)
THF (400 mL) 및 t-BuOH (400 mL) 중 화합물 2-1 (83.00 g, 304 mmol) 및 Rh(PPh)3Cl (8.44 g, 9.12 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=50:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 2-2를 수득하였다.
단계 C: 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 (2-3)
화합물 2-2 (45.00 g, 164 mmol) 및 CF3SO3H (300 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 여과하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 2-3을 수득하였다.
단계 D: 에틸 6-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (2-4)
EtOH (500 mL) 중 화합물 2-3 (30.00 g, 131 mmol), 아세트산나트륨 (21.49 g, 262 mmol) 및 PdCl2(dppf) (4.79 g, 6.55 mmol)의 혼합물을 CO 분위기 (55 psi) 하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 불용성 부분을 제거하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10: 1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 2-4를 수득하였다.
단계 E: 에틸 3-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (2-5)
빙조에 들은 THF (150 mL) 중 화합물 2-4 (15.00 g, 67.5 mmol) 및 트리에틸아민 (20.49 g, 203 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (35.71 g, 135 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl을 반응물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 2-5를 수득하였다.
단계 F: 에틸 3-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)-6-플루오로-1,1-디메틸-1H-인덴-5-카르복실레이트 (2-6) -78℃에서 THF (170 mL) 및 HMPA (17 mL) 중 화합물 2-5 (17.05 g, 50.5 mmol) 및 아이오도메탄 (64.50 g, 455 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 LHMDS (THF 중 1N, 116 mL, 116 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 2-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 G: 에틸 6-플루오로-1,1-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (2-7)
DCM (150 mL) 중 화합물 2-6 (38.03 g, 31.3 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이어서, 수성 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 2-7을 수득하였다.
중간체 3-6
메틸 3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (3-6)
Figure pct00030
단계 A: 6-브로모-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (3-2)
건조 THF (10 mL) 중 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (495 mg, 2.2 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 0.88 mL, 2.2 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF (5 mL) 중 7-브로모-1-인다논 3-1 (422 mg, 2.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 3-2를 수득하였다.
단계 B: 3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실산 (3-3)
건조 THF (20 mL) 중 화합물 3-2 (1.0 g, 2.8 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 3.4 mL, 8.4 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이산화탄소를 혼합물 내로 30분 버블링하였다. 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -20℃로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 묽은 HCl (1N)을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 3-3을 수득하였다.
단계 C: 메틸 3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (3-4) DMF (6 mL) 중 화합물 3-3 (318 mg, 0.99 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (178 mg, 1.98 mmol)을 0℃에서 한 번에 첨가하고, 이어서 MeI (282 mg, 20 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 3-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 319.3 (-17).
단계 D: 메틸 3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (3-5)
건조 DCM (5 mL) 중 화합물 3-4 (317 mg, 0.94 mmol) 및 Et3SiH (274 mg, 2.36 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFA (2 mL)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 반응물에 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 3-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 319.3.
단계 E: 메틸 3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (3-6)
탄소 상 팔라듐 (10%) (20 mg)을 MeOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 화합물 3-5 (120 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 atm의 H2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트(Celite)™ 패드 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 중간체 3-6을 수득하였으며, 이를 다른 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) (ESI) m / e (M+H+): 321.1.
중간체 4-4
Figure pct00031
단계 A: 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (4-2)
TsOH (80 mL) 중 브로모벤젠 (15 g, 0.1 mol) 및 3-메틸부트-2-엔산 4-1 (10 g, 0.1 mol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 (1.5 L)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 4-2를 수득하였다.
단계 B: 메틸 1,1-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (4-3)
DMF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 화합물 4-2 (2 g, 8.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.31 g, 0.42 mmol)의 혼합물에 Et3N (4.3 g, 42.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 CO 분위기 (55 Psi) 하에 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 불용성 부분을 제거하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EA 및 물을 사용하여 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EA로 2회 추출하였다. 합한 EA 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 4-3을 수득하였다.
단계 C: 메틸 1,1-디메틸-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (4-4)
건조 THF (6 mL) 중 화합물 4-3 (110 mg, 0.5 mmol)의 용액에 KHMDS (THF 중 1 M, 0.75 mL, 0.75 mmol)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, Tf2NPh (268 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, HCl의 수용액 (2N)을 사용하여 pH=7로 중화시켰다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 분리하고, EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 정제용 TLC (PE:EA=6:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 4-4를 수득하였다.
중간체 (5-4) 및 (5-5)
Figure pct00032
단계 A: 2-브로모테레프탈산 (5-1)
t-BuOH (50 mL) 및 H2O (50 ml) 중 3-브로모-4-메틸-벤조산 (10.0g, 46.5 mmol)의 혼합물에 실온에서 KMnO4 (43 g, 5.7 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 50℃로 냉각시킨 후, 뜨거운 반응물을 여과하고, 잔류물을 H2O로 세척하였다. 여과물을 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시킨 다음, 100 ml로 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 5-1을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (2-브로모-1,4-페닐렌)디메탄올 (5-2)
THF (80 mL) 중 화합물 5-1 (7.2 g, 29.3 mmol)의 현탁액에 BH3 (6.0 ml, 2.0 당량)을 적가한 다음, 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 반응물을 MeOH (무수)로 0℃에서 천천히 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켜 화합물 5-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 199.2/201.1.
단계 C: 2-브로모-1,4-비스((메톡시메톡시)메틸)벤젠 (5-3)
DMF (15 mL) 중 화합물 5-2 (2.5 g, 11.52 mmol) 및 DIPEA (4.47 g, 3.0 당량)의 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 MOMCl (2.32 g, 3.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 5-3을 수득하였다.
단계 D: (2,5-비스((메톡시메톡시)메틸)페닐)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (5-4)
무수 THF (15 mL) 중 화합물 5-3 (2.5 g, 8.24 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 4.26 ml, 1.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (1.71 g, 1.2당량)를 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 5-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 400.0.
단계 E: (2,5-비스((메톡시메톡시)메틸)페닐)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (5-5)
DCM (10 mL) 중 중간체 5-4 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 0℃에서 DMP (1.26 g, 1.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(Celite)™ 상에서 여과하고, DCM으로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=2:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 5-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+Na+): 421.0.
실시예 1
(5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판- 1,1'-인덴]-5'-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A1-8)
Figure pct00033
단계 A: 메틸 1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A1-1)
1,4-디옥산 (15 mL) 중 화합물 3-5 (1.0 g, 3.14 mmol)의 혼합물에 SeO2 (1.047g, 9.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트™를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A1-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 333.1.
단계 B: 메틸 1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A1-2)
Rh(PPh)3Cl (118 mg, 1.27 mmol)을 t-BuOH (10 mL) 및 THF (10 mL)의 공용매 중 화합물 A1-1 (848 mg, 2.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 풍선 분위기 하에 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A1-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 335.1.
단계 C: 메틸 1-메틸렌-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A1-3) 디아이오도메탄 (400 mg, 1.5 mmol)을 THF (2 mL) 중 아연 분말 (176 mg, 2.7 mmol)의 교반하는 현탁액에 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 30분 후, TiCl4의 디클로로메탄 용액 (57 mg, 0.3 mmol, 0.3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 암갈색 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 화합물 A1-2 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1N HCl (5 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A1-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 333.1.
단계 D: 메틸 3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-5'- 카르복실레이트 (A1-4) 디에틸아연의 용액 (1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 DCM (2 mL)이 충전된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM (0.3 mL) 중 TFA (137 mg, 1.2 mmol)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 DCM (0.3 mL) 중 CH2I2 (322 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (0.3 mL) 중 화합물 A1-3 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 14시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A1-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 347.1.
단계 E: (3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-5'-일) 메탄올 (A1-5) 0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 LiAlH4 (46 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에 THF (1 mL) 중 조 A1-4 (68 mg, 0.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A1-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 301.1 (-17).
단계 F: 5'-(브로모메틸)-3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'- 인덴] (A1-6) 0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 조 화합물 A1-5 (61 mg, 0.19 mmol)의 용액에 PBr3 (41 mg, 0.15 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 혼합물을 pH=7로 중화시켰다. 반응물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A1-6을 수득하였다.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판- 1,1'-인덴]-5'-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A1-7) 톨루엔 (1.5 mL) 중 화합물 A1-6 (40 mg, 0.10 mmol), 중간체 1-9 (27 mg, 0.12 mmol) 및 Ag2CO3 (72 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A1-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 520.2.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판- 1,1'-인덴]-5'-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A1-8) THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A1-7 (40 mg, 0.077 mmol)의 혼합물에 NaOH (24 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A1-8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.435 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=6.3, 18.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J=18.4 Hz 1H), 2.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=9.0, 12.9 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.06 (dd, J=7.0, 12.9 Hz, 1H), 1.07 - 0.93 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 2H). MS (ESI) m / e (M+H+): 492.1.
<표 1> 실시예 2 (화합물 A1-9)는 실시예 1 (화합물 A1-8)과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00034
실시예 3
(5aR,6S,6aS)-3-((1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A2-6)
Figure pct00035
단계 A: 메틸 1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A2-1)
-78℃에서 THF (2 ml) 및 HMPA (0.4 ml) 중 화합물 3-5 (0.1 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 KHMDS (THF 중 1.0 M, 0.93 mL, 0.93 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, THF (0.2 mL) 중 MeI (107 mg, 0.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 천천히 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A2-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 347.2
단계 B: 메틸 1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A2-2) 탄소 상 팔라듐 (10%) (20 mg)을 MeOH (4 mL) 및 THF (2 mL)의 혼합물 중 화합물 A2-1 (100 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 풍선 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A2-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 349.1.
단계 C: (1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (A2-3)
0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 LiAlH4 (58 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 THF (2 mL) 중 화합물 A2-2 (105 mg, 0.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A2-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 303.1 (-17).
단계 D: 5-(브로모메틸)-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 (A2-4) 0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 조 화합물 A2-3 (32 mg, 0.1 mmol)의 용액에 PBr3 (23 mg, 0.08mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, pH=7일 때까지 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A2-4를 수득하였다.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A2-5) 톨루엔 (0.5 mL) 중 화합물 A2-4 (14 mg, 0.037 mmol), 중간체 1-9 (8 mg, 0.037 mmol) 및 Ag2CO3 (25 mg, 0.091 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A2-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 522.2.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A2-6) THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 A2-5 (12 mg, 0.023 mmol)의 혼합물에 NaOH (10 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 HCl (2 N)에 의해 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A2-6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz ,1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 6.51 (s, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 4.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=4.9, 18.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.81 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02 (br. s., 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 494.2.
실시예 4
(5aR,6S,6aS)-3-((1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일) 메톡시)-5,5a,6,6a- 테트라히드로시클로프로파 [4,5] 시클로펜타 [1,2-c] 피리딘-6-카르복실산 (화합물 A3-5)
Figure pct00036
단계 A: (1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-일)메탄올 (A3-2)
0℃에서 건조 THF (4 mL) 중 LiAlH4 (53 mg, 1.4 mmol)의 현탁액에 THF (2 mL) 중 화합물 A2-1 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A3-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 5-(브로모메틸)-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 (A3-3) 0℃에서 건조 THF (5 mL) 중 조 화합물 A3-2 (90 mg, 0.3 mmol)의 용액에 PBr3 (80 mg, 0.3mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 7로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A3-3을 수득하였다.
단계 C: (5aR,6S,6aS)-에틸3-((1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸) 페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일) 메톡시)- 5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5] 시클로펜타 [1,2-c] 피리딘-6- 카르복실레이트 (A3-4) 톨루엔 (0.3 mL) 중 화합물 A3-3 (80 mg, 0.21 mmol), 중간체 1-9 (46 mg, 0.21 mmol) 및 Ag2CO3 (173 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A3-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 520.22.
단계 D: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일) 메톡시)-5,5a,6,6a- 테트라히드로시클로프로파 [4,5] 시클로펜타 [1,2-c] 피리딘-6-카르복실산 (A3-5) THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 A3-4 (60 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 NaOH (23 mg, 0.58 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 HCl (2 N)에 의해 pH = 7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (YMC-액투스 트리아트(YMC-Actus Triart) C18 (150*20mm*5um)이 구비된 길슨(GILSON) 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 25-54% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A3-5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=9.2 Hz ,2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (s., 1H), 6.34 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.39 (dd, J=4.9, 18.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.27 (s., 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 492.17.
실시예 5
(5aR,6S,6aS)-3-((1-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시) -5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A4-5)
Figure pct00037
단계 A: 메틸 1-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A4-1) MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 A1-3 (44 mg, 0.13 mmol)의 용액에 실온에서 10% Pd/C (40 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A4-1을 수득하였다.
단계 B: (1-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (A4-2)
0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 LiAlH4 (30 mg, 0.789 mmol)의 현탁액에 THF (1 mL) 중 조 화합물 A4-1 (35 mg, 0.104 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A4-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 (A4-3)
0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 조 화합물 A4-2 (32 mg, 0.104 mmol)의 용액에 PBr3 (24 mg, 0.09 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A4-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M-Br): 289.1.
단계 D: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 -5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A4-4) 톨루엔 (1.5 mL) 중 화합물 A4-3 (36 mg, 0.10 mmol), 중간체 1-9 (21.9 mg, 0.1 mmol) 및 Ag2CO3 (55 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 화합물 A4-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 508.2.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-3-((1-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시) -5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A4-5) THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 A4-4 (30 mg, 0.059 mmol)의 혼합물에 NaOH (24 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (YMC-액투스 트리아트 C18 (150*30mm*5um)이 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 45-65% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A4-5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.61-4.66 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (d, J=6.8 Hz, 2H),1.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.2 (s, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 480.2.
실시예 6
(5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로부탄-1,1' -인덴]-5'-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A5-6)
Figure pct00038
단계 A: 메틸 3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)스피로[시클로부탄-1,1'-인덴]-5'-카르복실레이트 (A5-1) -78℃에서 THF/HMPA (4:1) (10 mL) 중 화합물 3-5 (320 mg, 1 mmol)의 용액에 KHMDS (1 M/L, 2.5 ml, 2.5 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,3-디브로모프로판 (240 mg,1.2 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 화합물 A5-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 359.1.
단계 B: 메틸3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로부탄-1,1'-인덴]-5'-카르복실레이트 (A5-2) 10% Pd/C (5 mg)를 건조 MeOH (5 ml) 중 화합물 A5-1 (36 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A5-2를 수득하였다.
단계 C: (3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로부탄-1,1'-인덴]-5'-일)메탄올 (A5-3) 0℃에서 건조 THF (5 mL) 중 LiAlH4 (19 mg, 0.5 mmol)의 현탁액에 THF (5 mL) 중 화합물 A5-2 (36 mg, 0.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A5-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 333.1.
단계 D: 5'-(브로모메틸)-3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로 [시클로부탄-1,1'-인덴] (A5-4) 0℃에서 건조 THF (5 mL) 중 조 화합물 A5-3 (30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 PBr3 (25 mg, 0.09mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 실리카 TLC에 의해 정제하여 화합물 A5-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 395.26.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-에틸3-((3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로 [시클로부탄-1,1'-인덴]-5'-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A5-5) 톨루엔 (3 mL) 중 화합물 A5-4 (32 mg, 0.08 mmol), 중간체 1-9 (21 mg, 0.09 mmol) 및 Ag2CO3 (56 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A5-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 535.2.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-3-((3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로부탄-1,1' -인덴]-5'-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A5-6) THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A5-5 (4 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 NaOH (15 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트(Waters XSELECT) C18 (150*30mm*5um)이 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 41-61% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A5-6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.45 (t, J=6.0 Hz, 1H); 7.40~7.32 (m ,2H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, J=8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.28 (s, 2H); 4.67 ( t, J=6 Hz, 1H), 3.39~3.32 (m, 1H), 3.19~3.14 (m, 1H), 3.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.86~2.81 (m, 1H); 2.64~2.60 (m, 1H); 2.53~2.49 (m, 1H), 2.32~2.26 (m, 1H), 2.15~2.05 (m, 5H), 1.25 (s, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 506.2.
실시예 7 및 8
(화합물 A6-15 및 A6-18)
Figure pct00039
단계 A: 6-브로모-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (A6-1)
질소 분위기 하에 -78℃에서 건조 THF (100 mL) 중 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (10 g, 47.4 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 28.4 mL, 71 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조 THF (25 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (16 g, 71 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 339.0 (-17).
단계 B: 5-브로모-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴 (A6-2) 톨루엔 (100 mL) 중 화합물 A6-1 (9.2 g, 25.8 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (500 mg, 2.6 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-2를 수득하였다.
단계 C: 디메틸 5-브로모-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1,1-디카르복실레이트 (A6-3)
질소 분위기 하에 -78℃에서 건조 THF (60 mL) 중 화합물 A6-2 (2 g, 6 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 7.4 mL, 18 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF (5 mL) 중 메틸 2-클로로아세테이트 (3.8 g, 18 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 455.0,457.0.
단계 D: 5-에틸 1,1-디메틸 3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1,1,5-트리카르복실레이트 (A6-4) EtOH (10 mL) 중 A6-3 (4.5 g, 9.9 mmol)의 혼합물에 NaOAc (1.62 g, 19.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (731 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 CO 압력 (50 psi) 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=100:0에서 60:40으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 449.1.
단계 E: 5-에틸 1,1-디메틸 3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴- 1,1,5-트리카르복실레이트 (A6-5) 탄소 상 팔라듐 (10%) (500 mg)을 MeOH (150 mL) 중 화합물 A6-4 (3.7 g, 8.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 A6-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 451.1.
단계 F: (3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1,1,5-트리일)트리메탄올 (A6-6)
0℃에서 건조 THF (50 mL) 중 LiAlH4 (2.5 g, 66.6 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 A6-5 (2 g, 4.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 10% 수성 NaOH로 조심스럽게 켄칭한 다음, 추가로 THF 10 mL로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1에서 20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 335.1(-17).
단계 G: (2,2-디메틸-3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[[1,3]디옥산 -5,1'-인덴]-5'-일)메탄올 (A6-7) 0℃에서 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 화합물 A6-6 (300 mg, 0.85 mmol)의 용액에 촉매량의 PPTS (21 mg)를 첨가하고, 이어서 2-메톡시프로펜 (92 mg, 1.26 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 3시간 후, 트리에틸아민 (0.6 mL)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (30 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 A6-7을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 H: 5'-((벤질옥시)메틸)-2,2-디메틸-3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'- 디히드로스피로[[1,3]디옥산-5,1'-인덴] (A6-8) N2 하에 0℃에서 건조 THF (20 mL) 중 화합물 A6-7의 용액에 60% NaH (51 mg, 1.28 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 벤질 브로마이드 (218 mg, 1.28 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL), 및 염수 (30 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-8을 수득하였다.
단계 I: (5-((벤질옥시)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 -1,1-디일)디메탄올 (A6-9) 실온에서 THF (5 mL) 중 화합물 A6-8 (310 mg, 0.64 mmol)의 용액에 1N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 1N NaOH를 첨가하여 pH를 pH 7.0으로 조정함으로써 반응을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-9를 수득하였다.
단계 J: (5-((벤질옥시)메틸)-1-(히드록시메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3 -디히드로-1H-인덴-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (A6-10) 질소 하에 -30℃에서 THF (5 mL) 중 화합물 A6-9 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.1 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고, 이어서, 20분 후, THF (1.0 mL) 중 토실 클로라이드 (47 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 추가로 20분 동안 교반한 다음, 12시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 최종 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A6-10을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 619.2.
단계 K: 5-((벤질옥시)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-옥세탄] (A6-11) 조 화합물 A6-10을 tert-부틸 알콜 (15 mL) 중에 용해시킨 다음, t-BuOK (62 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=15:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-11을 수득하였다.
단계 L: (3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-옥세탄]-5-일)메탄올 (A6-12) 탄소 상 팔라듐 (10%) (10 mg)을 MeOH (10 mL) 중 화합물 A6-11 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=2:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-12를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 317.1.
단계 M: (3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-옥세탄] -5-일)메틸 메탄술포네이트 (A6-13) 0℃에서 DCM (5 mL) 중 화합물 A6-12 (33 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 MsCl (23 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (20 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A6-13을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 N: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-옥세탄]-5 -일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A6-14A)
Figure pct00040
톨루엔 (10 mL) 중 조 화합물 A6-13의 혼합물에 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (15 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 중간체 1-9 (20 mg, 0.08mmol) 및 Ag2CO3 (74 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE: EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-14A 및 화합물 A6-14B를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 536.2
단계 O: (5aR,6S,6aS)-3-((3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로스피로[인덴 -1,3'-옥세탄]-5-일)메톡시) -5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A6-15) THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 A6-14A (28 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 NaOH (41 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 (150*30mm*5um)이 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 55-75% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A6-15를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 1.11 (br. s., 1 H) 2.28 - 2.37 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.89 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 3.21 (dd, J=18.59, 4.11 Hz, 1 H) 4.72 - 4.79 (m, 3 H) 4.91 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H) 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 508.2
단계 P: (2,2-디메틸-3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[[1,3]디옥산- 5,1'- 인덴]-5'-일)메틸 메탄술포네이트 (A6-16) DCM (30 mL) 중 화합물 A6-7 (330 mg, 0.84 mmol) 및 TEA (170 mg, 1.68 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (193 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A6-16을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 Q: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((2,2-디메틸-3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'- 디히드로스피로 [[1,3]디옥산-5,1'-인덴]-5'-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A6-17) 톨루엔 (10 mL) 중 조 화합물 A6-16의 혼합물에 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (15 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 중간체 1-9 (205 mg, 0.94 mmol) 및 Ag2CO3 (774 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-17을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 594.2.
단계 R: (5aR,6S,6aS)-3-((2,2-디메틸-3'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2',3'-디히드로스피로[[1,3] 디옥산-5,1'-인덴]-5'-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A6-18) THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 화합물 A6-17 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 NaOH (67 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl을 사용하여 pH=6.0으로 중화시키고, EtOAc (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (DCM:MeOH=20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A6-18을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 1.11 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 1.43 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.20 (dd, J=18.39, 4.70 Hz, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 3.88 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.79 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 5.15 - 5.21 (m, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 566.2.
실시예 9
(5aR,6S,6aS)-3-((1,1-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a -테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A7-7)
Figure pct00041
단계 A: 메틸 1,1-디메틸-3-페닐-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A7-2)
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 4-4 (120 mg, 0.34 mmol), 페닐보론산 (50 mg, 0.41 mmol), K3CO3 (117 mg, 0.85 mmol) 및 PdCl2(dffp) (15 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 질소 분위기 하에 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 여과물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A7-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 278.1.
단계 B: 메틸 1,1-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A7-3)
탄소 상 팔라듐 (10%) (20 mg)을 MeOH (10 mL) 중 조 화합물 A7-2 (150 mg, 조 물질)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A7-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 280.1.
단계 C: (1,1-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (A7-4)
0℃에서 건조 THF (5 mL) 중 LiAlH4 (65 mg, 1.7 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 화합물 A7-3 (120 mg, 조 물질)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A7-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 252.1 (-17).
단계 D: 5-(브로모메틸)-1,1-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴 (A7-5)
0℃에서 건조 DCM (5 mL) 중 화합물 A7-4 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 PBr3 (46 mg, 0.17 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A7-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-에틸3-((1,1-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)- 5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A7-6)
톨루엔 (8 mL) 중 화합물 A7-5 (80 mg, 조 물질), 중간체 1-9 (31 mg, 0.14 mmol) 및 Ag2CO3 (94 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 A7-6을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A7-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 454.6.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a -테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A7-7)
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A7-6 (30 mg, 0.066 mmol)의 혼합물에 NaOH (26 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A7-7을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.97 - 8.09 (m, 1 H) 7.27 (q, J=6.91 Hz, 3 H) 7.11 - 7.21 (m, 4 H) 6.73 - 6.84 (m, 1 H) 6.57 - 6.71 (m, 1 H) 5.13 - 5.27 (m, 2 H) 4.37 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 3.15 - 3.28 (m, 1 H) 2.87 - 3.07 (m, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 1.93 (t, J=11.15 Hz, 1 H) 1.40 (s, 3 H) 1.23 (br. s., 3 H) 1.10 - 1.17 (m, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 426.2.
<표 2> 실시예 10-17 (화합물 A7-8 내지 A7-16)은 실시예 9 (화합물 A7-7)와 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 18 및 19
(5aR,6S,6aS)-3-((1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시) -5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A8-7A 및 A8-7B)
Figure pct00045
단계 A: 에틸 1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인덴-6-카르복실레이트 (A8-1) 실온에서 DCM (20 mL) 중 화합물 A1-2 (1.0 g, 2.87 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 (1.179 g, 5.74 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.782 g, 6.32 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A8-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 481.0.
단계 B: 에틸 3-페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-6-카르복실레이트 (A8-2)
1,4-디옥산 (4 ml) 및 물 (1.5 ml) 중 화합물 A8-1 (1.2 g, 2.123 mmol), 페닐보론산 (0.311 g, 2.55 mmol), K2CO3 (0.734 g, 5.31 mmol) 및 PdCl2 (dppf) (0.078 g, 0.106 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 질소 분위기 하에 마이크로웨이브로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A8-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 409.1.
단계 C: 에틸 1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A8-3) 10% Pd/C (15.63 mg, 0.147 mmol)를 MeOH (30 ml) 중 화합물 A8-2 (600 mg, 1.469 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A8-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 411.1.
단계 D: (1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (A8-4)
0℃에서 건조 THF (20 mL) 중 LiAlH4 (277 mg, 7.31 mmol)의 현탁액에 THF (30 mL) 중 화합물 A8-3 (600 mg, 1.462 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaOH로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A8-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 368.1(-17).
단계 E: 5-(브로모메틸)-1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 (A8-5)
0℃에서 건조 DCM (20 mL) 중 화합물 A8-4 (450 mg, 1.222 mmol)의 용액에 PBr3 (0.115 ml, 1.222 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A8-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 430.1, 432.1.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시) -5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A8-6)
톨루엔 (5 mL) 중 Ag2CO3 (252 mg, 0.912 mmol), 화합물 A8-5 (315 mg, 0.547 mmol) 및 중간체 1-9 (80 mg, 0.365 mmol)의 혼합물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 A8-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 570.2.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-3-((1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시) -5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A8-7A 및 A8-7B)
Figure pct00046
THF (2 ml), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 A8-6 (40 mg, 0.070 mmol)의 혼합물에 NaOH (28.1 mg, 0.702 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B:아세토니트릴. 구배: 64-84% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A8-7A 및 화합물 A8-7B를 수득하였다.
화합물 A8-7A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.13 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 7.23 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.53 Hz, 3 H), 7.07 (m, 3 H), 5.33 (m, 2 H), 5.02 (t, J=7.03 Hz, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.54 (m, 2 H), 1.26 (t, J=2.51 Hz, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 542.2; 화합물 A8-7B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.17 (s, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.45 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.34 (s, 7 H), 7.20 (s, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 4.77 - 4.85 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 1.29 - 1.31 (m, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 542.2.
실시예 20
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5 -일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A9-9)
Figure pct00047
단계 A: 6-브로모-5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (A9-1) 건조 THF (50 mL) 중 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.90 g, 13.1 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 5.24 mL, 13.1 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF (20 mL) 중 화합물 2-3 (2 g, 8.73 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=50:1에서 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A9-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 375.0.
단계 B: 6-플루오로-3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실산 (A9-2) 건조 THF (50 mL) 중 화합물 A9-1 (2.3 g, 6.1 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 7.32 mL, 18.3 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이산화탄소를 혼합물에 30분 내로 버블링하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, -20℃로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 다음, 묽은 HCl (1N)을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르로 세척하여 화합물 A9-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 C: 메틸 6-플루오로-3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5- 카르복실레이트 (A9-3) 0℃에서 DMF (15 mL) 중 화합물 A9-2 (1.1 g, 3.23 mmol)의 용액에 K2CO3 (891 mg, 6.46 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 MeI (891 mg, 6.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A9-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 338.1 (-17).
단계 D: 메틸 6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A9-4)
건조 톨루엔 (20 mL) 중 화합물 A9-3 (1g, 2.82 mmol) 및 TsOH (107 mg, 0.565 mmol)의 용액을 환류 하에 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A9-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 337.1.
단계 E: 에틸 6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A9-5) MeOH (30 ml) 중 화합물 A9-4 (500 mg, 1.427 mmol)의 용액에 10% Pd/C (15.19 mg, 0.143 mmol)를 첨가하고, 반응물을 H2 (1 atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A9-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 F: (6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (A9-6)
0℃에서 건조 THF (15 ml) 중 조 화합물 A9-5 (440 mg, 1.249 mmol)의 현탁액에 수소화알루미늄리튬 (III) (95 mg, 2.498 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaOH로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A9-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 G: (6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메틸 메탄술포네이트 (A9-7) 0℃에서 건조 DCM (5 ml) 중 화합물 A9-6 (100 mg, 0.322 mmol) 및 트리에틸아민 (98 mg, 0.967 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (73.8 mg, 0.645 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A9-7을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5 -일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A9-8)
톨루엔 (10 mL) 중 조 화합물 A9-7 (50 mg, 0.129 mmol), 중간체 1-9 (28.2 mg, 0.129 mmol) 및 Ag2CO3 (35.5 mg, 0.129 mmol)의 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A9-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 512.2.
단계 I: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A9-9) THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 A9-8 (52 mg, 0.102 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 (24.35 mg, 1.017 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (2 N)에 의해 pH=4로 산성화시키고, EtOAc (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 53-68% B, 0-9분; 100% B, 9-11분)에 의해 정제하여 화합물 A9-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.07-8.14 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.08-3.21 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 484.1.
<표 3> 실시예 21 (화합물 A9-10)은 실시예 20 (화합물 A9-9)과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하지만, 단계 D 및 E 없이, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00048
실시예 22 및 23
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H- 인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A10-6A 및 A10-6B)
Figure pct00049
단계 A: 메틸 6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A10-1) THF (20 mL) 및 HMPA (3 mL) 중 화합물 A9-4 (757 mg, 2.25 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 KHMDS (THF 중 1.0 M, 6.75 mL, 6.75 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, MeI의 용액 (0.43 mL, 6.75 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 천천히 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A10-1을 수득하였다.
단계 B: 메틸 6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A10-2) 탄소 상 팔라듐 (10%) (120 mg)을 MeOH (20 mL) 및 THF (10 mL) 중 화합물 A10-1 (657 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A10-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 367.1.
단계 C: (6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (A10-3) 0℃에서 건조 THF (20 mL) 중 LiAlH4 (87 mg, 2.30 mmol)의 현탁액에 THF (2 mL) 중 화합물 A10-2 (560 mg, 1.53 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A10-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 322.1 (-17).
단계 D: 5-(클로로메틸)-6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H- 인덴 (A10-4) 0℃에서 건조 DCM (5 mL) 중 조 화합물 A10-3 (200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 Et3N (171 mg, 1.77 mmol) 및 SOCl2 (105 mg, 0.885 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A10-4를 수득하였다.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A10-5) 톨루엔 (4 mL) 중 화합물 A10-4 (150 mg, 0.42 mmol), 중간체 1-9 (92 mg, 0.42 mmol) 및 Ag2CO3 (347 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=6:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A10-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 540.2.
화합물 A10-5의 키랄 SFC 분해 (화합물 A10-5A 및 A10-5B):
Figure pct00050
화합물 A10-5는 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-3 150x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: 5%에서 40%의 CO2 중 이소-프로판올 (0.05% DEA); 유량: 2.5 mL/분; 파장: 220nm)에 의해 정제하여 화합물 A10-5A 및 A10-5B를 수득하였다.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H- 인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A10-6A 및 A10-6B) THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 A10-5A (50 mg, 0.093 mmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (38 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 정제용 HPLC. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 68-88% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A10-6A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.07 (s, 1 H), 7.68 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=10.17 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.83 (d, J=6.65 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.76 (t, J=8.61 Hz, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 2.97 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 2.42 - 2.55 (m, 2 H), 1.95 (t, J=11.35 Hz, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 512.2.
유사한 방식에서, 화합물 A10-5B를 LiOH로 처리하여, 역 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 150*30mm*4um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 정제용 HPLC. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 62-92% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의한 정제 후, 화합물 A10-6B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.10 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.14 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 2 H), 6.87 (d, J=6.65 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 4.78 (t, J=8.61 Hz, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 1 H), 3.11 - 3.24 (m, 1 H), 3.00 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 2.43 - 2.57 (m, 2 H), 1.97 (t, J=11.35 Hz, 1 H), 1.44 (s, 3 H), 1.27 (s, 4 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 512.2.
실시예 24
(5aR,6R,6aR)-5,5-디플루오로-3-((6 -플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A11-3)
Figure pct00051
단계 A: (5aR,6R,6aR)-tert-부틸 5,5-디플루오로-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A11-2) 톨루엔 (10 ml) 중 화합물 A10-3 (50 mg, 0.166 mmol)의 용액에 중간체 1-12 (67.3 mg, 0.199 mmol), Cs2CO3 (162 mg, 0.497 mmol) 및 Bret-Phos 팔라다사이클 (13.24 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A11-2를 수득하였으며, 이를 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 604.2.
단계 B: (5aR,6R,6aR)-5,5-디플루오로-3-((6 -플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A11-3) MeOH (1.00 mL), THF (1.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중 화합물 A11-2 (조 물질, 65 mg)의 혼합물에 LiOH (120 mg, 5.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (YMC-액투스 트리아트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.05%암모니아 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 51-81% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A11-3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.17 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.65 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.02 (d, J=10.17 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.73-4.81 (m, 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.49 (dd, J=7.43, 12.52 Hz, 1H), 1.95 (t, J=11.35 Hz, 1H), 1.88 (br. s., 1H), 1.44 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). MS (ESI) m / e (M+H+): 548.1.
실시예 25
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3- 디히드로- 1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A12-8)
Figure pct00052
단계 A: 에틸 6-플루오로-1,1-디메틸-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A12-1) 0℃에서 건조 DCM (40 mL) 중 중간체 2-7 (3.50 g, 13.99 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.89 g, 28.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하고, DCM (50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=100:0에서 90:10으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A12-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 254.2.
단계 B: 에틸 6-플루오로-1,1-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 -디옥사보롤란-2-일)-1H-인덴-5 -카르복실레이트 (A12-2) 1,4-디옥산 (15 mL) 중 화합물 A12-1 (1.50 g, 1.962 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (598 mg, 2.354 mmol), 아세트산칼륨 (0.578 g, 5.89 mmol) 및 PdCl2(dppf) (144 mg, 0.196 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2의 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=100:0에서 90:10으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A12-2를 수득하였다.
단계 C: 에틸 6-플루오로-1,1-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A12-3) THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 A12-2 (200 mg, 0.555 mmol), 4-브로모-3-(트리플루오로메틸) 피리딘 (125 mg, 0.555 mmol), K3PO4 (354 mg, 1.666 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (36 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 100℃로 30분 동안 질소 분위기 하에 마이크로웨이브로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A12-3을 수득하였다.
단계 D: 에틸 6-플루오로-1,1-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴 -5-카르복실레이트 (A12-4) MeOH (15 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 A12-3 (165 mg, 0.435 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (9 mg, 0.087 mmol)를 첨가하고, 반응물을 H2 (1 atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A12-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 382.2.
단계 E: (6-플루오로-1,1-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H- 인덴-5 -일) 메탄올 (A12-5) THF (5 mL) 중 A12-4 (156 mg, 0.409 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (III) (39 mg, 1.023 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (0.03 mL) 및 NaOH (0.03mL, 15%)로 조심스럽게로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A12-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 F: (6-(브로모메틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3 - (트리플루오로메틸)피리딘 (A12-6) 0℃에서 건조 DCM (5.00 mL) 중 조 화합물 A12-5 (110 mg, 0.324 mmol)의 용액에 PBr3 (43.9 mg, 0.162 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 7로 중화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A12-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일) -2,3 - 디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A12-7) 톨루엔 (5.00 mL) 중 조 화합물 A12-6 (90 mg, 0.224 mmol), 중간체 1-9 (49.1 mg, 0.224 mmol) 및 Ag2CO3 (154 mg, 0.559 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=100:0에서 70:30으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A12-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 541.3.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3- 디히드로- 1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A12-8) THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 A12-7 (80 mg, 0.148 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 (35 mg, 1.480 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=4로 산성화시키고, EtOAc (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 51-70% B, 0-9분; 100% B, 9-11분)에 의해 정제하여 화합물 A12-8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.89 (br. s., 1 H), 8.66 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.24 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=10.17 Hz, 1 H), 7.00 (br. s., 1 H), 6.92 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.15 (d, J=19.17 Hz, 1 H), 2.99 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 2.48 - 2.59 (m, 2 H), 1.99 (br. s., 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.21 (s, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 513.2.
<표 4> 실시예 26 및 27 (화합물 A12-9 및 A12-10)은 실시예 25 (화합물 A12-8)와 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00053
실시예 28
(6S)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸- 3-(4-(3-(메틸술포닐) 프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A13-6)
Figure pct00054
단계 A: 에틸 6-플루오로-1,1-디메틸- 3-(4-(3-(메틸술포닐) 프로폭시)- 2-(트리플루오로메틸) 페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A13-1) THF/H2O (2 mL/0.5 mL) 중 화합물 A12-2 (130 mg, 0.36 mmol), 1-브로모-4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)-2 -(트리플루오로메틸)벤젠 (143 mg, 0.39 mmol; WO2014/022528에 따라 제조됨), K2CO3 (99 mg, 0.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O (10 mL)로 희석한 다음, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A13-1을 수득하였다.
단계 B: 에틸 6-플루오로-1,1-디메틸- 3-(4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)- 2-(트리플루오로메틸) 페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A13-2) MeOH (5 mL) 중 화합물 A13-1 (130 mg, 0.25 mmol) 및 10% Pd/C (20 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소화 (1 atm)시켰다. 이어서, 반응물을 여과하고; 여과물을 농축시켜 조 화합물 A13-2를 수득하였다.
단계 C: (6-플루오로-1,1-디메틸-3-(4-(3-(메틸술포닐) 프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)- 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (A13-3) 건조 THF (5 mL) 중 LiAlH4 (14 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 실온에서 화합물 A13-2 (132 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 NaOH로 조심스럽게로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A13-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 D: 5-(브로모메틸)- 6-플루오로-1,1-디메틸- 3-(4-(3-(메틸술포닐) 프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 (A13-4) 실온에서 건조 DCM (5 mL) 중 조 화합물 A13-3 (45 mg, 0.095 mmol)의 교반 용액에 PBr3 (27 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 화합물 A13-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 E: (6S)-에틸 3-((6-플루오로-1,1-디메틸- 3-(4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)- 2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A13-5) 톨루엔 (2 mL) 중 조 화합물 A13-4 (22 mg, 0.041 mmol), 중간체 1-9 (8 mg, 0.037 mmol) 및 Ag2CO3 (20 mg, 0.074 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 H2O (10 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A13-5를 수득하였다.
단계 F: (6S)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸- 3-(4-(3-(메틸술포닐) 프로폭시)-2-(트리플루오로-메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]-시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A13-6) THF/MeOH/H2O (3 mL/0.5 mL/0.5 mL) 중 화합물 A13-5 (10 mg, 0.014 mmol) 및 LiOH (4 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 최종 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 70-9% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A13-6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.96 (d, J=9.59 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.59 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.72 Hz, 1H), 6.58 (br. s., 1H), 5.23 (d, J=5.09 Hz, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 4.17 (t, J=5.77 Hz, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 1H), 2.94-3.10 (m, 4H), 2.89 (br. s., 1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 1.89 (d, J=6.65 Hz, 1H), 1.42 (br. s., 3H), 1.28 (br. s., 3H), 1.12 (br. s., 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 648.6.
<표 5> 실시예 29 내지 31 (화합물 A13-7 내지 A13-9)은 실시예 28 (화합물 A13-6)과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00055
실시예 32
(5aR,6S,6aS)-3-((5-플루오로-3,3-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A14-7)
Figure pct00056
단계 A: 5-플루오로-3,3-디메틸인돌린 (A14-1) 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (10.00 g, 61.50 mmol)를 AcOH (180 mL) 중 이소부티르알데히드 (4.43 g, 61.50 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,2-디클로로에탄 (180 mL)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시히드로-보레이트 (13.04 g, 61.50 mmol)를 여러 부분으로 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 Na2CO3으로 세척하고, EtOAc (300 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 수산화나트륨 (150 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=50:1에서 10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A14-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 166.1.
단계 B: 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸인돌린 (A14-2) 98% H2SO4 (5 mL) 중 화합물 A14-1 (400 mg, 2.42 mmol)의 용액에 Ag2SO4 (400 mg, 1.28 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 N2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, Br2 (0.125 mL, 2.42 mmol)를 5분에 걸쳐 천천히 첨가하면서 온도를 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 mL 물/얼음에 천천히 붓고, 셀라이트™ 상에서 여과하였다. 여과물을 50% 수성 NaOH로 pH= 9-10까지 처리하고, EtOAc (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=50:1에서 10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A14-2를 수득하였다.
단계 C: 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린 (A14-3) N2 분위기 하에 0℃에서 건조 NMP (10 mL) 중 화합물 A14-2 (600 mg, 2.46 mmol) 및 1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1210 mg, 7.37 mmol)의 현탁액에 수소화나트륨 (177 mg, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 80℃로 서서히 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE 100%로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A14-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 388.0, 390.0.
단계 D: 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린 (A14-4) MeOH (60 mL), DMF (20 mL) 및 Et3N (20 mL) 중 화합물 A14-3 (650 mg, 1.67 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (61 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 80℃에서 CO 분위기 (50 psi) 하에 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, EtOAc (50 mL) 2회로 추출하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A14-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 368.1.
단계 E: 메틸 5-플루오로-3,3-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카르복실레이트 (A14-5) 0℃에서 건조 THF (3 mL) 중 화합물 A14-4 (110 mg, 0.29 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (III) (13 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 무수 Na2SO4 (2 g) 및 물 (1 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, EtOAc (20 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 A14-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-에틸3-((5-플루오로-3,3-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A14-6)
톨루엔 (10 mL) 중 화합물 A14-5 (60 mg, 0.25 mmol), 중간체 1-10 (85 mg, 0.25 mmol), Brett-Phos 팔라다사이클 (10 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3 (204 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A14-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 541.2.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-3-((5-플루오로-3,3-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A14-7) THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A14-6 (80 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (62 mg, 1.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 58-88% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A14-7을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 1.21 (br. s., 1 H) 1.37 (br. s., 6 H) 2.42 - 2.54 (m, 1 H) 2.96 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 3.06 - 3.16 (m, 1 H) 3.39 - 3.66 (m, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.12 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 6.85 - 6.99 (m, 2 H) 7.39 - 7.52 (m, 2 H) 7.67 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 513.2.
실시예 33
(5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라 히드로 시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A15-6)
Figure pct00057
단계 A: 1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (A15-1) 0℃에서 건조 NMP (10 mL) 중 1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (600 mg, 2.46 mmol) 및 1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1210 mg, 7.37 mmol)의 현탁액에 N2 하에 수소화나트륨 (177 mg, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응을 80℃로 서서히 3시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A15-1을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 메틸 1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카르복실레이트 (A15-1) TFA (10 mL) 중 화합물 A15-1 (300 mg, 0.94 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 0℃에서 NaCNBH3 (975 mg, 14.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 전체 반응을 수성 Na2CO3 (4M, 150 mL)에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A15-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 322.1.
단계 C: (1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-일)메탄올 (A15-3) 0℃에서 건조 THF (15 mL) 중 LiAlH4 (63 mg, 1.66 mmol)의 현탁액에 THF (2 mL) 중 화합물 A15-2 (266 mg, 0.83 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A15-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 294.1.
단계 D: 6-(브로모메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린 (A15-4) 0℃에서 건조 DCM (8 mL) 중 조 화합물 A15-3 (190 mg, 0.65 mmol)의 용액에 PBr3 (193 mg, 0.71 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 화합물 A15-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 356.0, 358.0.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a- 테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A15-5) 톨루엔 (3 mL) 중 화합물 A15-4 (139 mg, 0.39 mmol), 중간체 1-9 (85 mg, 0.39 mmol) 및 Ag2CO3 (322 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A15-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 495.2.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라 히드로 시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A15-6) THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 A15-5 (96 mg, 0.195 mmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (80 mg, 1.95 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 빙조에서 산성화시킨 다음, 여과하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 A15-6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.99 (s, 1 H), 7.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H), 7.12 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.12 (br. s., 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 2.90 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 1.12 (br. s., 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 467.2.
<표 6> 실시예 34 내지 37 (화합물 A15-7 내지 A15-10)은 실시예 33 (화합물 A15-6)과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00058
실시예 38 및 39
(화합물 A16-8 및 A16-9)
Figure pct00059
단계 A: 2-(4-(에톡시카르보닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)페닐)-2-메틸프로판산 (A16-1) CCl4 (10 mL), 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (15 mL) 중 화합물 3-5 (1.50 g, 4.16 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (7.12 g, 33.30 mmol)의 2상 시스템에 염화류테늄 (III) (0.432 g, 2.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬히 밤새 교반한 다음, DCM 10 mL 및 H2O 5 mL를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 DCM (35 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A16-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 409.1.
단계 B: 에틸 1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이소인돌-5-카르복실레이트 (A16-2)
1,4-디옥산 (20 mL) 중 화합물 A16-1 (900 mg, 2.20 mmol)의 용액에 디페닐 포스포르아지데이트 (607 mg, 2.20 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (223 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl 6 mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, pH=10일 때까지 포화 수성 Na2CO3으로 처리한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=2:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A16-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 362.2.
단계 C: 에틸 1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-5-카르복실레이트 (A16-3)
10% Pd/C (88. mg, 0.83 mmol)를 2-프로판올 (50 mL) 중 화합물 A16-2 (300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 A16-3을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 364.1.
단계 D: (1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-5-일)메탄올 (A16-4)
0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 LiAlH4 (75 mg, 1.97 mmol)의 현탁액에 THF (2 mL) 중 화합물 A16-3 (143 mg, 0.39 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 10% 수성 NaOH로 조심스럽게 켄칭하고, 추가로 THF 10 mL로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 A16-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 322.1.
단계 E: 5-(브로모메틸)-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린 (A16-5)
0℃에서 건조 CH2Cl2 (15 mL) 중 조 화합물 A16-4 (45.0 mg, 0.14 mmol)의 용액에 PBr3 (30.3 mg, 0.11 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, pH=7일 때까지 포화 수성 NaHCO3으로 중화시킨 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A16-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 F: 5-(브로모메틸)-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린 (A16-6)
톨루엔 (20 mL) 중 조 화합물 A16-5 (88 mg, 0.23 mmol), 중간체 1-9 (50 mg, 0.23 mmol) 및 Ag2CO3 (189 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A16-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 523.3.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1,1,2-트리메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐) 이소인돌린 -5-일)메톡시-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A16-7)
DMF (10 mL) 중 화합물 A16-6 (40 mg, 0.08 mmol), 아이오도메탄 (22 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (32 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (30 mL)에 이어서 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A16-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 537.3.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1,2-트리메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린 -5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A16-8) THF (1mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1mL) 중 화합물 A16-7 (40 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 LiOH (37 mg, 1.53 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 23-43% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A16-8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.01 (s, 2 H), 7.77 - 7.82 (m, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.55 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 6.88 (br. s., 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.08 (br. s., 1 H), 5.26 - 5.36 (m, 2 H), 3.24 (br. s., 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 2.89 - 2.97 (m, 4 H), 2.47 (br. s., 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.12 - 1.18 (m, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 509.2.
단계 I: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-5-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A16-9)
THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 A16-6 (40 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 LiOH (37 mg, 1.53 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, EtOAc (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역 정제용 HPLC (YMC-팩 ODS-AQ 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 정제용 HPLC. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 25-55% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A16-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.02 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.61 - 7.75 (m, 3 H), 7.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.30 - 5.40 (m, 2 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 2.99 - 3.10 (m, 1 H), 2.93 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 1.80 (s, 6 H), 1.13 (dt, J=6.09, 2.85 Hz, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 495.2.
실시예 40
(5aR,6S,6aS)-3-((3-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A17-4)
Figure pct00060
단계 A: 1-(2,5-비스((메톡시메톡시)메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올 (A17-1) 무수 DCM (3 mL) 중 중간체 5-5 (300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 MeMgBr (0.75 ml, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온되도록 한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM 및 H2O로 희석한 다음, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A17-1을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 6-(클로로메틸)-1-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란 (A17-2) 1,4-디옥산 (5.0 mL) 및 진한 HCl (5.0 mL) 중 화합물 A17-1 (230 mg, 0.555 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE: EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A17-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 327.2.
단계 C: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((3-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A17-3) 톨루엔 (2 mL) 중 화합물 A17-2 (20 mg, 0.06 mmol)의 용액에 Ag2CO3 (25.3 mg, 1.5당량) 및 중간체 1-9 (13.2 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 셀라이트™를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A17-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 524.4
단계 D: (5aR,6S,6aS)-3-((3-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A17-4) THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 A17-3 (10.0 mg, 0.019 mmol)의 혼합물에 LiOH (5.0 mg, 10.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, HCl (2 N)을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, EtOAc (5 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A17-4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8HZ, 1H), 7.60 (d, J=8HZ, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J=8HZ, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.00 (d, J=12HZ, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.04 (d, J=16HZ, 1H), 2.93 (d, J=8HZ, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.14 (s, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 496.2.
실시예 41
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란 -5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A18-9)
Figure pct00061
단계 A: (2-브로모-5-플루오로-1,4-페닐렌)디메탄올 (A18-2) 질소 하에 0℃에서 THF (10 ml) 중 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-포르밀벤조에이트 A18-1 (1.0 g, 3.83 mmol)의 혼합물을 LiAlH4 (0.363 g, 9.58 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, Na2SO4 (6.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물로 천천히 켄칭한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A18-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M-OH-): 216.3/218.3.
단계 B: 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스((메톡시메톡시)메틸)벤젠 (A18-3) 0℃에서 DMF (5.0 ml) 중 화합물 A18-2 (0.5 g, 2.127 mmol)의 용액을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.412 g, 3.19 mmol)으로 처리하고, 이어서 클로로(메톡시)메탄 (0.685 g, 8.51 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (10 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=8:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A18-3을 수득하였다.
단계 C: (4-플루오로-2,5-비스((메톡시메톡시)메틸)페닐)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (A18-4) -78℃에서 THF (5.0 ml) 중 화합물 A18-3 (0.4 g, 1.238 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5N, 0.743 ml, 1.857 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF 0.5 ml 중 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.323 g, 1.857 mmol)를 반응에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A18-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+Na+): 441.4.
단계 D: 6-(클로로메틸)-5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란 (A18-5) 1,4-디옥산 (4 ml) 및 진한 HCl (4.00 ml) 중 화합물 A18-4 (100 mg, 0.239 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 ml)으로 추출하고, DCM 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A18-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H++ACN): 394.2.
단계 E: 5-(클로로메틸)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소벤조푸란-1(3H)-온 (A18-6) 무수 DCM (3 ml) 중 화합물 A18-5 (60.0 mg, 0.181 mmol) 및 PCC (78 mg, 0.363 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™ 패드를 통해 여과하고, 잔류물을 DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A18-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 345.2.
단계 F: 2-(4-(클로로메틸)-5-플루오로-2-(히드록시(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-페닐)프로판-2-올 (A18-7) 0℃에서 THF (2.0 ml) 중 화합물 A18-6 (35 mg, 0.102 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.085 ml, 0.254 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 A18-7을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3 -디히드로이소벤조푸란-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A18-8) 톨루엔 (3 ml) 중 화합물 A18-7 (30 mg, 0.064 mmol)의 용액에 Ag2CO3 (26.3 mg, 0.096 mmol) 및 중간체 1-9 (16.76 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A18-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 541.2.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란 -5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A18-9) THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A18-8 (15 mg, 0.028 mmol)의 혼합물에 LiOH (3.32 mg, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, HCl (2 N)을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, EtOAc (8 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지 C18 100*21.2 mm*4um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1% TFA 함유, v/v), 이동상 B:아세토니트릴. 구배: 66-86% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A18-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.02 (d, J=3.6 HZ, 1H), 7.77 (d, J=8.0 HZ, 1H), 7.64 (t, J=8.0 HZ, 1H), 7.50 (t, J=8.0 HZ, 1H), 7.37 (d, J=7.2HZ, 1H), 7.13 (d, J=9.6 HZ, 1H), 6.92 (t, J=8.0 HZ, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.31 (br. s., 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (d, J=5.6 HZ, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.16 (s, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 513.2.
실시예 42
(5aR,6S,6aS)-3-((8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A19-9A)
Figure pct00062
단계 A: 메틸 8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A19-2) DMF (20mL) 및 MeOH (300 mL) 중 7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 A19-1 (15 g, 67 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.75 g, 3.4 mmol)의 혼합물에 Xant-Phos (3.9 mg, 4.7 mmol) 및 Et3N (34 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 CO 분위기 (55 psi) 하에 70℃로 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EA와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A19-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 204.1/205.1.
단계 B: 메틸 8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A19-3)
-78℃에서 건조 THF (60 mL) 중 화합물 A19-2 (3 g, 15 mmol)의 용액에 KHMDS (THF 중 1 M, 20 mL, 20 mmol)를 적가하고, 이어서 Tf2NPh (6.43 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 수성 HCl (2N)을 사용하여 pH=7로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A19-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 336.0/337.1.
단계 C: 메틸 8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A19-5)
1,4-디옥산 (5mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A19-3 (300 mg, 0.89 mmol), 2-CF3-페닐 보론산 (204 mg, 1.07 mmol), K2CO3 (308 mg, 2.23 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 100℃로 30분 동안 질소 분위기 하에 마이크로웨이브로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A19-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 332.1/333.0.
단계 D: 메틸 8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A19-5) MeOH (10 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 A19-4 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 10% Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2 (1 atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A19-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 334.1/335.2.
단계 E: (8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)메탄올 (A19-6) 0℃에서 건조 THF (6 mL) 중 LiAlH4 (137 mg, 3.6 mmol)의 혼합물에 THF (4 mL) 중 화합물 A19-5 (120 mg, 0.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A19-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 306.2/307.1.
단계 F: 7-(브로모메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (A19-8)
0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 화합물 A19-6 (80 mg, 0.26 mmol)의 용액에 PBr3 (57 mg, 021 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A19-7을 수득하였다.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)메톡시)- 5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A19-10) 톨루엔 (3 mL) 중 화합물 A19-7 (100 mg, 0.27 mmol), 중간체 1-9 (54 mg, 0.24 mmol) 및 Ag2CO3 (186 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A19-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 507.2/507.5.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)메톡시)- 5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A19-9) THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 A19-8 (80 mg)의 용액에 NaOH (32 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=5로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A19-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.12 (s, 1H), 7.67 (d,J=8 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-6.99 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.84(s, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.30 (d, J=2.8 Hz, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 480.5.
화합물 A19-9의 키랄 SFC 분해 (화합물 A19-9A) 화합물 A19-9를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-3 150x4.6 mm I.D., 3um; 이동상: 10%에서 50%의 CO2 중 이소-프로판올; 유량: 2.5 mL/분; 파장: 220nm)에 의해 정제하였다. 보다 짧은 체류 시간을 갖는 제1 피크는 이성질체 A19-9A이다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.12 (s, 1H), 7.67 (d,J=8 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-6.99 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.84(s, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.30 (d, J=2.8 Hz, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 480.5.
<표 7> 실시예 43 내지 45 (화합물 A19-10 내지 A19-12)는 실시예 42 (화합물 A19-9)와 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00063
실시예 46
(5aR,6S,6aS)-3-((7-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A20-9)
Figure pct00064
단계 A: 메틸 7-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A20-2) N2 하에 -78℃에서 THF (8 mL) 중 DIPEA (1.11 g, 0.011 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 N, 4.2 mL, 0.011 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 -78℃에서 2시간에 걸쳐 THF (50 mL) 중 화합물 A19-2 (2.04 g, 0.01 mol) 및 HMPA (18 g, 0.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액에 THF (5 mL) 중 MeI (1.7 g, 0.012 mol)의 용액을 시린지를 통해 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 및 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A20-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 218.3.
단계 B: 메틸 7-메틸-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A20-3) N2 하에 -78℃에서 THF (20 mL) 중 화합물 A20-2 (1.0 g, 4.59 mmol)의 혼합물을 KHMDS (THF 중 1 N, 9.2 mL, 9.17 mmol)로 천천히 처리하고 이어서, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 PhN(Tf)2 (2.10 g, 5.86 mmol)로 천천히 처리하였다. 반응물을 6시간 동안 교반한 다음, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 및 물의 첨가에 의해 추가로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A20-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 350.1
단계 C: 메틸 7-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A20-4) THF (30 mL) 및 H2O (10 mL) 중 화합물 A20-3 (600 mg, 1.7 mmol), K3PO4 (600 mg, 2.9 mmol) 및 (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (423 mg, 2.2 mmol)의 용액에 DTBPF-PdCl2 (80 mg)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 30분 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A20-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 346.2
단계 D: 메틸 7-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A20-5) MeOH/THF (25 mL/5 mL) 중 화합물 A20-4 (500 mg, 1.445 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 A20-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 348.4.
단계 E: (7-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)메탄올 (A20-6) N2 하에 0℃에서 THF (15 mL) 중 화합물 A20-5 (150 mg, 0.431 mmol)의 용액에 LiAlH4 (150 mg, 3.95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, NaOH 및 물로 천천히 켄칭하고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A20-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 320.1 (-17).
단계 F: 7-(브로모메틸)-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (A20-7) 0℃에서 THF (5 mL) 중 화합물 A20-6 (50 mg, 0.156 mmol)의 교반 용액에 PBr3 (42 mg, 0.156 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A20-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 382.3.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((7-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌 -2-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A20-8) 톨루엔 (10 mL) 중 화합물 A20-7 (50 mg, 0.1309 mmol) 및 중간체 1-9 (23.8 mg, 0.109 mmol)의 교반 용액에 Ag2CO3 (72 mg, 0.26 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 120℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 A20-8을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 521.2.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((7-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A20-9) THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 A20-8 (60 mg, 조 물질)의 혼합물에 NaOH (46 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, HCl (2 N)을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (YMC-액투스 트리아트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B:아세토니트릴. 구배: 49-79% B, 0-11분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A20-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.05 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.0 Hz ,1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.14 (s ,2H), 7.00 (dd, J=8.0 Hz ,1H), 6.82 (s ,1H), 6.60 (s ,1H), 5.09 (s ,2H), 4.64 (dd, J=8.0 Hz ,1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.15 (s, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 493.2.
<표 8> 실시예 47 (화합물 A20-10)은 실시예 46 (화합물 A20-9)과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하지만, 단계 D 없이, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00065
실시예 48
(5aR,6S,6aS)-3-((4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a -테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A21-10)
Figure pct00066
단계 A: 6-브로모-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-4-올 (A21-2) N2 하에 -78℃에서 건조 THF (50 mL) 중 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (4.5 g, 0.02 mol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 8 mL, 0.02 mol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF (20 mL) 중 6-브로모크로만-4-온 A21-1 (2.27 g, 0.01 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A21-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 372.0 (-17).
단계 B: 4-히드록시-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-6-카르복실산 (A21-3) N2 하에 -78℃에서 건조 THF (20 mL) 중 화합물 A21-2 (1.2 g, 3.22 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 3.86 mL, 9.66 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 이산화탄소를 혼합물 내로 30분 동안 버블링하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -20℃로 천천히 가온하였다. 반응물을 물로 켄칭한 다음, 묽은 HCl (1N)을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A21-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 C: 메틸 4-히드록시-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-6-카르복실레이트 (A21-4) 0℃에서 DMF (20 mL) 중 조 화합물 A21-3 (1.247 mg, 3.69 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (764 mg, 5.54 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 MeI (1.048 g, 7.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (15 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A21-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 352.1 (-17).
단계 D: 메틸 4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-크로멘-6-카르복실레이트 (A21-5) 건조 DCM (20 mL) 중 화합물 A21-4 (400 mg, 1.136 mmol) 및 Et3SiH (264 mg, 2.276 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA (1.2 mL)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A21-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 334.1.
단계 E: 메틸 4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-6-카르복실레이트 (A21-6) 탄소 상 팔라듐 (10%) (60 mg)을 MeOH (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 화합물 A21-5 (500 mg, 조 물질)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A21-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 336.1.
단계 F: (4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-6-일)메탄올 (A21-7) 0℃에서 건조 THF (10 mL) 중 LiAlH4 (400 mg, 10.53 mmol)의 현탁액에 THF (20 mL) 중 조 화합물 A21-6 (600 mg, 조 물질)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A21-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 308.1 (-17).
단계 G: 6-(클로로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만 (A21-8) 0℃에서 건조 DCM (5 mL) 중 화합물 A21-7 (60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 SOCl2 (23 mg, 0.19 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 수성 포화 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시키고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A21-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 327.1.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a- 테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A21-9) 톨루엔 (1 mL) 중 화합물 A21-8 (30 mg, 0.092 mmol), 중간체 1-9 (16.8 mg, 0.077 mmol) 및 Ag2CO3 (275 mg, 0.184 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A21-9를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 510.2.
단계 I: (5aR,6S,6aS)-3-((4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)크로만-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a -테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A21-10) THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A21-9 (25 mg, 0.049 mmol)의 혼합물에 NaOH (20 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A21-10을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.07 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=7.24, 3.72 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 4.88 - 4.97 (m, 2 H) 4.49 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.04 - 4.10 (m, 1 H) 3.05 (dd, J=18.39, 4.30 Hz, 1 H) 2.80 - 2.88 (m, 1 H) 2.64 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 0.92 (br. s., 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 482.2.
<표 9> 실시예 49 (화합물 A21-11)는 실시예 48 (화합물 A21-10)과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하지만, 단계 D 및 E 없이, 필요한 경우에 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00067
실시예 50
(5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a- 테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A22-8)
Figure pct00068
단계 A: 메틸 4-(2-옥소에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)벤조에이트 (A22-2) -78℃에서 DCM (50 mL) 중 중간체 3-5 (1.2 g, 3.77 mmol)의 교반하는 혼합물에 20분 동안 오존 버블링한 다음, 용액을 Me2S (0.93 g, 15 mmol)로 적가 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A22-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 351.3.
단계 B: 메틸 3-(히드록시(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(2-히드록시에틸)벤조에이트 (A22-3) 0℃에서 MeOH (50 mL) 중 화합물 A22-2 (1.5 g, 조 물질)의 용액에 NaBH4 (750 mg, 23 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A22-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 354.1 (-17).
단계 C: 메틸 1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-카르복실레이트 (A22-4) 톨루엔 (40 mL) 중 화합물 A22-3 (1.5 g, 조 물질) 및 H3PO4 (4 mL)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A22-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 337.1.
단계 D: (1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-일)메탄올 (A22-5) 0℃에서 건조 THF (10 mL) 중 LiAlH4 (115 mg, 2.97 mmol)의 현탁액에 THF (20 mL) 중 화합물 A22-4 (200 mg, 0.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A22-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 308.1(-17).
단계 E: 7-(브로모메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만 (A22-6) 0℃에서 건조 DCM (10 mL) 중 화합물 A22-5 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 PBr3 (87 mg, 0.32 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응물 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A22-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 372.0/374.0.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a -테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A22-7) 톨루엔 (5 mL) 중 화합물 A22-6 (60 mg, 0.16 mmol), 중간체 1-9 (29 mg, 0.13 mmol) 및 Ag2CO3 (90 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A22-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 510.2.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a- 테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A22-8) THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 A22-7 (40 mg, 0.079 mmol)의 혼합물에 NaOH (32 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A22-8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.90 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.20 (q, J=7.83 Hz, 3 H) 6.56 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.06 (s, 1 H) 5.07 - 5.14 (m, 2 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 3.92 (td, J=11.05, 3.33 Hz, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 2.88 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 2.78 (d, J=16.43 Hz, 1 H) 2.41 (br. s., 1 H) 1.10 (br. s., 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 482.2.
실시예 51
(5aR,6S,6aS)-3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 C6-6)
Figure pct00069
단계 A: 에틸 8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7- 카르복실레이트 (C6-2) MeOH (7.0 mL) 중 화합물 C4-9B (350 mg, 0.890 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 10% Pd/C (35 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C6-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 396.2.
단계 B: (8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메탄올 (C6-3) N2 하에 0℃에서 건조 THF (10.0 mL) 중 LAH (144 mg, 3.79 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 THF (5.0 mL) 중 조 화합물 C6-2 (300 mg, 0.759 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0.2 mL H2O, 0.2 mL NaOH (15%) 및 0.2 mL H2O로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C6-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 354.2.
단계 C: 7-(브로모메틸)-8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (C6-4) N2 하에 0℃에서 DCM (5.0 mL) 중 조 화합물 C6-3 (100 mg, 283 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PBr3 (76.6 mg, 0.283 mmol, 1.0 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3의 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH = 7로 조정한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (5.0 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 C6-4를 수득하였다.
단계 D: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C6-5) 톨루엔 (2.0 mL) 중 화합물 C6-4 (22.8 mg, 0.0548 mmol, 1.2 당량) 및 중간체 1-9 (10 mg, 0.0457 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Ag2CO3 (37.8 mg, 0.137 mmol, 3.0 당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C6-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 555.2.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C6-6) THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 C6-5 (12.0 mg, 0.0222 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH.H2O (9.31 mg, 0.222 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, EtOAc (5.00 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (다이아몬실(Diamonsil) (150*20mm*5um)이 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 10-40% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C6-6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73~7.61 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.28~3.21 (m, 3H), 3.05 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45~2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.13 (t, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 527.3.
실시예 52
(5aR,6S,6aS)-3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 -7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A24-8)
Figure pct00070
단계 A: 2-플루오로-3-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아닐린 (A24-2) 1,4-디옥산 (100 mL) 중 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (133 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3 (19.53 g, 59.91 mmol), Pd2(dba)3 (183 mg, 0.21 mmol), 1-브로모-2-(트리플루오로메틸) 벤젠 (13.48 g, 59.91 mmol) 및 2-플루오로-3-메틸-아닐린 A24-1 (6.00 g, 22.29 mmol)의 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE;EA=100:0에서 95:5로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A24-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 270.1.
단계 B: N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔아미드 (A24-3) DMF (50 mL) 중 화합물 A24-2 (5.00 g, 18.57 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 60% NaH (1.49 g, 37.11 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-메틸-부트-2-에노일 클로라이드 (2.64 g, 22.29 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 30℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 세척하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A24-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 352.1.
단계 C: 8-플루오로-4,4,7-트리메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (A24-4) 트리플루오로메탄술폰산 (5.00 mL, 1.42 mmol) 중 화합물 A24-3 (500 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A24-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 352.1.
단계 D: 8-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산 (A24-5) 물 (15.00 mL) 및 t-BuOH (15.00 mL, 157.00 mmol) 중 화합물 A24-4 (600 mg, 1.71 mmol) 및 KMnO4 (1.35 g, 8.54 mmol)의 혼합물을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH = 10으로 염기성화시키고, EtOAc로 2회 세척하였다. 수층을 HCl (2 N)을 사용하여 pH = 5로 산성화시킨 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A24-5를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 382.1.
단계 E: (8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메탄올 (A24-6) 0℃에서 THF (10 mL) 중 조 화합물 A24-5 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 BH3.DMS (0.52 mL, 5.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 A24-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 354.1.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4 -테트라히드로퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A24-7) 톨루엔 (15 mL) 중 Brett-Phos 팔라다사이클 (27 mg, 0.034 mmol), 화합물 A24-6 (120 mg, 0.34 mmol), 중간체 1-11 (108 mg, 0.41 mmol) 및 Cs2CO3 (277 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=4:1)에 의해 정제하여 화합물 A24-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 583.3.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 -7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A24-8) THF (5 mL), MeOH (5mL) 및 H2O (5 mL) 중 화합물 A24-7 (90 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 NaOH (30 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액을 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B:아세토니트릴. 구배: 71-93% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A24-8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.11 (s, 1 H), 7.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.35 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 3.10 - 3.24 (m, 1 H), 2.99 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 1 H), 1.44 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.25 (br. s., 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 527.2.
실시예 53
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A25-10)
Figure pct00071
단계 A: N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-메틸부트-2-엔아미드 (A25-1) N2 하에 0℃에서 피리딘 (10 mL) 중 3-브로모-4-플루오로아닐린 (2.00 g, 10.53 mmol) 및 DMAP (0.129 g, 1.05 mmol)의 용액에 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드 (2.50 g, 21.05 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A25-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 272.0, 274.0.
단계 B: 7-브로모-6-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (A25-2) N2 하에 DCM (10 mL) 중 화합물 A25-1 (2.60 g, 9.55 mmol)의 용액에 삼염화알루미늄 (1.91 g, 14.33 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 1N NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 7-브로모-6-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 및 화합물 A25-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 271.9, 273.9.
단계 C: 에틸 6-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트 (A25-3)
EtOH (100 mL) 중 7-브로모-6-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 A25-2 (200 mg, 0.74 mmol), PdCl2(dppf) (54 mg, 0.073 mmol) 및 아세트산나트륨 (121 mg, 1.47 mmol)의 혼합물을 CO 분위기 (50 psi) 하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=2:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A25-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 266.2.
단계 D: 에틸 6-플루오로-4,4-디메틸-1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트 (A25-4) N2 하에 DMSO (5 ml) 중 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.30 g, 6.22 mmol) 및 화합물 A25-3 (1.10 g, 4.15 mmol)의 용액에 t-BuOK (0.93 g, 8.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 완결될 때까지 실온에서 교반한 다음, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A25-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 477.4.
단계 E: 에틸 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소- 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트 (A25-5) 10% Pd/C (995 mg, 9.35 mmol)를 MeOH (50 mL) 중 화합물 A25-4 (850 mg, 1.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (50 atm) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A25-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 411.1.
단계 F: 메틸6-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트 (A25-6) tert-부틸 니트라이트 (109 mg, 1.06 mmol)를 실온에서 DMF (10 ml) 중 조 화합물 A25-5 (300 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A25-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 396.1.
단계 G: 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (A25-7)
Figure pct00072
건조 THF (10 mL) 중 조 화합물 A25-6 (200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 LiBH4 (32 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 빙수를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 H2O (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=2:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A25-7 및 화합물 A25-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 368.1.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-((6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4 -테트라히드로퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A25-9) 톨루엔 (20 ml) 중 화합물 A25-8 (60 mg, 0.17 mmol), 중간체 1-11 (45 mg, 0.17 mmol), Brett-Phos 팔라다사이클 (13.6 mg, 0.017 mmol), 및 탄산세슘 (138 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A25-9를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 583.2.
단계 I: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A25-10) THF (1mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1mL) 중 화합물 A25-9 (40 mg, 0.069 mmol)의 혼합물에 LiOH (49 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, HCl (1 N)을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지 C18 100*21.2 mm*4um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 55-74% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A25-10을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.03 - 8.09 (m, 1 H), 7.82 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.54 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=6.85 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=11.35 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 5.21 (br.s., 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.40 (d, J=15.65 Hz, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 2.54 (br. s., 1 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.78 - 1.87 (m, 1 H), 1.40 (d, J=9.78 Hz, 6 H), 1.28 (br s., 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 527.2.
<표 10> 실시예 54 (화합물 A25-11)는 실시예 53 (화합물 A25-10)과 유사한 방식으로 화합물 A25-7 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00073
실시예 55
(5aR,6S,6aS)-3-((3-플루오로-5,5-디메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A26-16)
Figure pct00074
단계 A: (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올 (A26-1) 0℃에서 MeOH (200 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-벤즈알데히드 (20 g, 99.5 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.7g, 150 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 화합물 A26-1을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (A26-2) 0℃에서 건조 DCM (200 mL) 중 화합물 A26-1 (19 g, 조 물질)의 용액에 PBr3 (13.7 g, 50 mmol)을 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A26-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (A26-3) 에탄올 (150 mL) 및 물 (50 ml) 중 화합물 A26-2 (20 g, 75 mmol) 및 KCN (8.6 g, 138 mmol)의 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O (50 mL)에 녹이고, EtOAc (80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A26-3을 수득하였다.
단계 D: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 (A26-4) 실온에서 N2 하에 THF (100 ml) 중 화합물 A26-3 (9.6 g, 45 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2M, 56 ml)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아이오도메탄 (22.3g, 157.5 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (50 mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE: EA=10: 1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A26-4를 수득하였다.
단계 E: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판알 (A26-5) 질소 하에 -78℃에서 DCM (40 mL) 중 화합물 A26-4 (4 g, 16.5 mmol)의 교반 용액에 DIBAl-H의 용액 (톨루엔 중 1.0 M, 33 mL)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, H2O 1.3 mL를 첨가하고, 이어서 15% 수성 NaOH 1.3 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A26-5를 수득하였다.
단계 F: (E)-에틸 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (A26-6) 0℃에서 건조 THF 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (3.8g, 17.1 mmol)의 교반 용액에 60% NaH (912 mg, 22.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 10 ml 중 화합물 A26-5 (2.8 g,17.1 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, HCl (1 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A26-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 315.
단계 G: 에틸 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-메틸펜타노에이트 (A26-7) 0℃에서 EtOH 80 ml 중 조 화합물 A26-6 (2.6 g, 8 mmol) 및 염화비스무트 (III) (5.1 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 NaBH4로 조금씩 처리하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트™를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 EtOAc에 녹였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A26-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 317.
단계 H: 7-브로모-6-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (A26-8) TFA 10 ml 중 화합물 A26-7 (2.0 g, 6.3 mmol) 및 트리플산 (10 ml)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 생성물 A26-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 271/273.
단계 I: 메틸 3-플루오로-5,5-디메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A26-9)
DMF (10mL) 및 MeOH (50 mL) 중 화합물 A26-8 (1.5 g, 5.5 mmol), Et3N (10 ml) 및 Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 10%)의 혼합물을 CO 분위기 (55 psi) 하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc 및 물을 사용하여 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=8:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A26-9를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 251.
단계 J: 메틸 3-플루오로-5,5-디메틸-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로나프탈렌- 2- 카르복실레이트 (A26-10) 질소 하에 -78℃에서 건조 THF (10 mL) 중 화합물 A26-9 (500 mg, 2 mmol)의 현탁액에 LiHMDS (THF 중 1 M, 3 mL)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 THF 2 ml 중 PhNTf2의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 수성 HCl (2N)을 사용하여 pH=7로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 A26-10을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 383.
단계 K: 메틸 3-플루오로-5,5-디메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (A26-11) THF (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 화합물 A26-10 (550 mg, 1.4 mmol), 2-CF3-페닐보론산 (408 mg, 2.1 mmol), K3PO4 (890 mg, 4.25 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (50 mg)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 질소 분위기 하에 마이크로웨이브로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A26-11을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 380.
단계 L: 메틸 3-플루오로-5,5-디메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌- 2-카르복실레이트 (A26-12) MeOH 중 화합물 A26-11 (487 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (48 mg)를 첨가하고, 반응물을 H2 (55 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A26-12를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 381.
단계 M: (3-플루오로-5,5-디메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)메탄올 (A26-13) 0℃에서 건조 THF (10 mL) 중 조 화합물 A26-12 (450 mg, 조 물질)의 용액에 LiAlH4 (90 mg, 2.36 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A26-13을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+-18): 336.
단계 N: 6-(브로모메틸)-7-플루오로-1,1-디메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4 -테트라히드로나프탈렌 (A26-14) 0℃에서 건조 DCM (5 mL) 중 조 화합물 A26-13 (340 mg, 조 물질)의 용액에 SOCl2 (350 mg, 3 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A26-14를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 370,372.
단계 O: (5aR,6S,6aS)-3-((3-플루오로-5,5-디메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌-2-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A26-15) 톨루엔 (5 mL) 중 화합물 A26-14 (170 mg, 0.46 mmol), 중간체 1-9 (110 mg, 0.5 mmol) 및 Ag2CO3 (248 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A26-15를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 554
단계 P: (5aR,6S,6aS)-3-((3-플루오로-5,5-디메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산( A26-16) THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 화합물 A26-15 (80 mg)의 혼합물에 LiOH (56 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 정제용 HPLC (YMC-팩 ODS-AQ YMC-액투스 트리아트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 56-76% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A26-16을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 1.17 (br. s., 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.39 (s, 3 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 1.88 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 2.06 (br. s., 1 H) 2.45 (br. s., 1 H) 2.92 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=18.78 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.62 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 6.92 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=11.74, 2.74 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.67 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=11.35 Hz, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 526.2.
실시예 56
(5aR,6S,6aS)-3-((5-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,3-디메틸인돌린-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A28-5)
Figure pct00075
단계 A: 6-브로모-5-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,3-디메틸인돌린 (A28-1) 톨루엔 (30 mL) 중 BINAP (255 mg, 0.41 mmol), t-BuONa (787 mg, 8.2 mmol), Pd2(dba)3 (188 mg, 0.21 mmol), 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시벤젠 (1.26 g, 6.14 mmol) 및 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸인돌린 A14-2 (1.0 g, 4.10 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A28-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 368.0, 370.0.
단계 B: 5-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,3-디메틸인돌린-6-카르브알데히드 (A28-2) THF (15 mL) 중 화합물 A28-1 (900 mg, 2.44 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.17 ml, 2.93 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, DMF (0.28 mL, 3.67 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 A28-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 318.1.
단계 C: (5-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,3-디메틸인돌린-6-일)메탄올 (A28-3) NaBH4 (274 mg, 7.25 mmol)를 MeOH (20 mL) 중 화합물 A28-2 (460 mg, 1.45 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A28-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 319.1(-17).
단계 D: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-((5-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,3-디메틸인돌린-6-일) 메톡시) -5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A28-4) 톨루엔 (15 mL) 중 Brett-Phos 팔라다사이클 (8.75 mg, 11 μmol), 화합물 A28-3 (70 mg, 0.22 mmol), 중간체 1-11 (64 mg, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3 (179 mg, 0.548 mmol)의 혼합물을 N2의 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A28-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 549.2.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-3-((5-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,3-디메틸인돌린-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A28-5) THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A28-4 (58 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 NaOH (42.3 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 정제용 HPLC. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 60-80% B, 0-10분; 100% B,10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A28-5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.36 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 3 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.51 - 6.59 (m, 1 H), 5.30 (br. s., 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.27 - 3.40 (m, 1 H), 3.02 - 3.19 (m, 2 H), 2.51 - 2.62 (m, 1 H), 1.34 (s, 6 H), 1.28 (br. s., 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 493.2.
실시예 57
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3- 디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A29-8A)
Figure pct00076
단계 A: 5-브로모-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온 (A29-1) 1,4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 A9-4 (0.5 g, 1.400 mmol) 및 이산화셀레늄 (0.777 g, 7.00 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A29-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 371.2, 373.1.
단계 B: 에틸 6-플루오로-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A29-2) EtOH (10 mL) 중 화합물 A29-1 (400 mg, 1.08 mmol), PdCl2(dppf) (79 mg, 0.108 mmol), 및 아세트산나트륨 (177 mg, 2.156 mmol)의 혼합물을 80℃에서 CO 분위기 (50 psi) 하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. EtOAc 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=2:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A29-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 365.2.
단계 C: 에틸 6-플루오로-1-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (A29-3) 10% Pd-C (35 mg)를 MeOH (30 ml) 중 화합물 A29-2 (350 mg, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (P:E=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A29-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 369.1.
단계 D: 에틸 1-클로로-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5- 카르복실레이트 (A29-4) N2 하에 0℃에서 건조 DCM (3 mL) 중 화합물 A29-3 (180 mg, 0.489 mmol) 및 트리에틸아민 (99 mg, 0.977 mmol)의 용액에 MsCl (0.076 mL, 0.977 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A29-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 387.2.
단계 E: 에틸 1-클로로-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5- 카르복실레이트 (A29-5A 및 A29-5B)
Figure pct00077
DMF (4 mL) 중 화합물 A29-4 (250 mg, 0.65 mmol), 1H-피라졸 (440 mg, 6.46 mmol) 및 K2CO3 (268 mg, 1.94 mmol)의 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지 C18 100*21.2 mm*4um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 56-71% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A29-5A에 이어서 화합물 A29-5B를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 둘 다에 대해 419.2.
단계 F: 에틸 6-플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 -5-카르복실레이트 (A29-6A) N2 하에 0℃에서 건조 THF (10 mL) 중 화합물 A29-5A (35 mg, 0.082 mmol)의 용액에 LiBH4 (8 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A29-6A를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 377.2.
단계 G: 에틸 6-플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 -5-카르복실레이트 (A29-7A) 톨루엔 (10 mL) 중 화합물 A29-6A (14 mg, 0.037 mmol), 중간체 1-11 (9.89 mg, 0.037 mmol), Brett-Phos 팔라다사이클 (3 mg, 4 μmol), 및 탄산세슘 (36.4 mg, 0.112 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (P:E=7:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A29-7A를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 606.2.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1-(1H-피라졸-1-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3- 디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A29-8A) MeOH (1 mL), THF (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 A29-7A (10 mg, 0.017 mmol)의 혼합물에 LiOH (6 mg, 0.165 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (YMC-액투스 트리아트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 40-70% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 생성물 A29-8A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.07 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 7.43 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=9.39 Hz, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.14 (dd, J=7.83, 3.52 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 5.16 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 2.63 (dt, J=13.99, 7.29 Hz, 1 H), 2.49 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.26 (m, 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 550.2.
<표 11> 실시예 58 (화합물 A29-8B)은 실시예 57 (화합물 A29-8A)과 유사한 방식으로 화합물 A29-5B 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00078
실시예 59
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a -테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 A30-6A)
Figure pct00079
단계 A: 에틸 2-플루오로-4-(2-옥소에틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)벤조에이트 (A30-1) 용액이 청색으로 변할 때까지 오존을 -78℃에서 N2 하에 DCM (80 mL) 중 화합물 A9-4 (1.5 g, 4.28 mmol)의 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응을 디메틸술판 (1.33 g, 21.4 mmol)을 적가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 A30-1을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 383.1.
단계 B: 에틸 2-플루오로-5-(히드록시(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(2-히드록시에틸)벤조에이트 (A30-2) 0℃에서 MeOH (15 mL) 중 조 화합물 A30-1 (1.2 g, 2.040 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (0.386 g, 10.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A30-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 386.1(-17).
단계 C: 에틸 6-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-카르복실레이트 (A30-3) 0℃에서 DCM (20 ml) 중 화합물 A30-2 (450 mg, 1.17 mmol) 및 Ph3P (397 mg, 1.514 mmol)의 혼합물을 DIAD (0.27 mL, 1.40 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A30-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 369.1.
단계 D: (6-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-일)메탄올 (A30-4) 0℃에서 건조 THF (5 mL) 중 LiAlH4 (54 mg, 1.43 mmol)의 현탁액에 THF (5 mL) 중 화합물 A30-3 (350 mg, 0.95 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1N NaOH 수용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF로 희석하고, 셀라이트™를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A30-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 326.1(-17).
단계 E: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-((6-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-일)메톡시) -5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (A30-5) 톨루엔 (15 mL) 중 Brett-Phos 팔라다사이클 (9.55 mg, 0.012 mmol), 화합물 A30-4 (78 mg, 0.24 mmol), 중간체 1-11 (69.9 mg, 0.263 mmol) 및 Cs2CO3 (195 mg, 0.598 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 A30-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 556.2.
화합물 A30-5의 키랄 SFC 분해 (화합물 A30-5A 및 A30-5B):
Figure pct00080
화합물 A30-5를 키랄 정제용 SFC (칼럼: AD 250 X 30 mm,5 um; 조건: EtOH 중 25% NH4OH; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 화합물 A30-5A 및 A30-5B를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 둘 다에 대해 556.2.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소크로만-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a -테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (A30-6A)
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 A30-5A (43 mg, 0.077 mmol)의 혼합물에 NaOH (31 mg, 0.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1% TFA 함유, v/v), 이동상 B:아세토니트릴. 구배: 53-73% B, 0-11분; 100% B,10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 A30-6A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (s, 1 H), 7.71 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.36 - 7.53 (m, 2 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 6.92 (d, J=10.04 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.14 - 5.30 (m, 2 H), 4.27 (dd, J=11.54, 4.52 Hz, 1 H), 3.89 - 4.04 (m, 1 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 3.04 (d, J=18.57 Hz, 2 H), 2.78 (d, J=16.56 Hz, 1 H), 2.54 (br. s., 1 H), 1.22 (br. s., 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 500.1.
<표 12> 실시예 60 (화합물 A30-6B)은 실시예 59 (화합물 A30-6A)와 유사한 방식으로 화합물 A30-5B 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00081
실시예 61
(5aR,6S,6aS)-3-((4-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 B15-7)
Figure pct00082
단계 A: 메틸 4-히드록시-3-(페닐아미노)벤조에이트 (B15-2) 아이오딘화구리 (I) (190 mg,0.1 mmol) 및 N,N-디메틸렌디아민 (180 mg,0.2 mmol)을 DMF (20 ml) 중 메틸 3-아미노-4-히드록시벤조에이트 B15-1 (1.67 g,10 mmol), 아이오도벤젠 (2.45 g,12 mmol) 및 K3PO4 (6.36 g, 3.0 mmol)의 현탁액에 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 110℃로 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 B15-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 244.1.
단계 B: 메틸 4-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (B15-3) 건조 DMF (20 ml) 중 화합물 B15-2 (1.5 g, 6.18 mmol), 및 K2CO3 (4.26 g, 30.88 mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (2.3 g, 12.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 처리한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 B15-3을 수득하였다.
단계 C: (4-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메탄올 (B15-4) THF (10 mL) 중 화합물 B15-3 (870 mg, 3.23 mmol)의 용액에 0℃에서 LAH (184 mg, 4.85 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (0.5 mL)에 이어서 15% NaOH (0.2 mL)로 켄칭하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B15-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 D: (4-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (B15-5) 0℃에서 DCM (15 mL) 중 화합물 B15-4 (130 mg, 0.54 mmol)의 용액에 Et3N (109 mg, 1.08mol), TosCl (113 mg, 0.60 mol) 및 DMAP (촉매량)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, DCM (15 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B15-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 396.3.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((4-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (B15-6) 톨루엔 (10 mL) 중 화합물 B15-5 (190 mg, 0.49 mmol)의 용액에 중간체 1-9 (118 mg, 0.54 mmol) 및 Ag2CO3 (406 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 B15-6을 수득하였다.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-3-((4-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (B15-7) EtOH (2.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 B15-6 (27 mg, 0.06 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (26 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, HCl (1M)을 사용하여 pH=2.5로 산성화시키고, EtOAc (5mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 B15-7을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.00 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.22 (dd, J=6.3, 18.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.14 (br. s.,1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 415.2.
실시예 62
(5aR,6S,6aS)-3-((1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 B16-8)
Figure pct00083
단계 A: (Z)-메틸 8-(히드록시이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (B16-2) MeOH (10 mL) 중 화합물 B16-1 (1.0 g, 5.68 mmol)의 용액에 실온에서 NH2OH.HCl (431 mg, 6.25 mmol) 및 NaOAc (513 mg, 6.25 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 환류 하에 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=8:1)에 의해 정제하여 화합물 B16-2를 수득하였다.
단계 B: 메틸 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카르복실레이트 (B16-3) PPA (3 mL) 중 화합물 B16-2 (300 mg, 1.4 mmol)의 용액을 120℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O를 첨가하고, 용액을 EtOAc (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B16-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 220.1.
단계 C: 메틸 2-옥소-1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카르복실레이트 (B16-4) 1,4-디옥산 (5 mL) 중 조 화합물 B16-3 (120 mg, 0.55 mmol)의 용액에 아이오도벤젠 (167 mg, 0.82 mmol), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (4.8 mg, 0.06 mmol), CuI (5.2 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4 (348 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B16-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 295.9.
단계 D: (1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일)메탄올 (B16-5) THF (10.0 mL) 중 화합물 B16-4 (20 mg, 0.07 mmol)의 용액에 LiAlH4 (21 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, NaOH로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B16-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 254.2.
단계 E: 8-(브로모메틸)-1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀 (B16-6) 0℃에서 DCM (2 mL) 중 화합물 B16-5 (15 mg, 0.06 mmol)의 용액에 PBr3 (19 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=2:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B16-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 316.3.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (B16-7) 톨루엔 (2.0 mL) 중 화합물 B16-6 (15 mg, 0.05 mmol)의 용액에 중간체 1-9 (13 mg, 0.06 mmol) 및 Ag2CO3 (42 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B16-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 455.4.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-3-((1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (B16-8) THF (3.0 mL), MeOH (1.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 화합물 B16-7 (13 mg, 0.03 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (5 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 HCl (1 M)을 사용하여 pH=5로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 B16-8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.04 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.23 (dd, J=6.1, 18.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.14 (br. s., 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 427.5.
실시예 63
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 B18-9)
Figure pct00084
단계 A: 6-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌 (B18-1) -78℃에서 THF (100 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌 (10 g, 74.0 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 29.6 mL, 74.0 mmol)를 적가하고, 이어서 클로로트리이소프로필실란 (17.12 g, 89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (50 mL) 및 tert-부틸메틸에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B18-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 292.3.
단계 B: 6-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-5-카르복실산 (B18-2) -78℃에서 THF (30 mL) 중 화합물 B18-1 (2980 mg, 10.22 mmol)의 교반 용액에 s-BuLi (12.27 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, CO2를 혼합물 내로 환기시켰다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 염수 (100 mL)로 세척하고, EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=3:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B18-2를 수득하였다.
단계 C: 메틸 6-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (B18-3) 건조 DCM (2 mL) 중 화합물 B18-2 (90 mg, 0.268 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (102 mg, 0.805 mmol)에 이어서 DMF (1.961 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TEA (136 mg, 1.341 mmol)를 첨가하고, 이어서 MeOH (1 mL)를 느리게 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=15:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B18-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 350.3.
단계 D: 메틸 3-브로모-6-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (B18-4) DMF (30 mL) 중 화합물 B18-3 (6.00 g, 17.17 mmol)의 용액에 Br2 (3.4 g, 20.60 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 5% Na2SO3 (200 mL) 및 염수 (350 mL)로 세척하고, EtOAc (150 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B18-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 E: 메틸 6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (B18-5) THF (60 mL) 및 물 (10 mL) 중 K3PO4 (3228 mg, 34.0 mmol), PdCl2(dppf) (1244 mg, 1.700 mmol), 조 화합물 B18-4 (4624 mg, 17.00 mmol) 및 (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (6456 mg, 34.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 염수 (150 mL)로 처리하고, EtOAc (80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B18-5를 수득하였다.
단계 F: 메틸 6-플루오로-1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (B18-6)
톨루엔 (1.5 mL) 중 K3PO4 (47.2 mg, 0.222 mmol), 화합물 B18-5 (30 mg, 0.089 mmol), N, N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (3.80 mg, 0.027 mmol), 아이오딘화구리 (I) (1.694 mg, 8.89 μmol) 및 아이오도벤젠 (21.78 mg, 0.107 mmol)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE: EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B18-6을 수득하였다.
단계 G: (6-플루오로-1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-일)메탄올 (B18-7) 0℃에서 THF (1.5 mL) 중 화합물 B18-6 (25 mg, 0.060 mmol)의 용액에 LAH (2.099 mg, 0.302 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1 방울의 물 및 1 방울의 15% NaOH로 켄칭한 다음, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B18-7을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 368.1.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-((6-플루오로-1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (B18-8) 톨루엔 (1 mL) 중 Brett-Phos 팔라다사이클 (2.089 mg, 3.89 μmol), Cs2CO3 (7.01 mg, 0.117 mmol), 화합물 B18-7 (15 mg, 0.039 mmol) 및 중간체 1-11 (10.34 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100-110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EtOAc=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B18-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 352.1.
단계 I: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (B18-9) THF (1 mL), 물 (0.4 mL) 및 MeOH (1mL) 중 화합물 B18-8 (10 mg, 0.016 mmol)의 용액에 LiOH (2.258 mg, 0.325 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 첨가함으로써 산성화시키고, EtOAc (3 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (YMC-액투스 트리아트 C18 150*30mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.05%암모니아 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 49-79% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 B18-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.00 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.58 (br. s., 6 H), 7.38 - 7.51 (m, 3 H), 7.30 (d, J=10.96 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.19 (dd, J=18.78, 6.26 Hz, 1 H), 2.98 (d, J=18.39 Hz, 1 H), 2.81 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 2.33 (d, J=3.13 Hz, 1 H), 1.06 (br. s., 1 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 559.1.
실시예 64
(5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 화합물 (B19-9B)
Figure pct00085
단계 A: 4-브로모-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (B19-2)
질소 하에 -78℃에서 THF (150 mL) 중 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (13.86 g, 61.6 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (56.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (50 mL) 중 4-브로모-1-인다논 B19-1 (13.00 g, 61.6 mmol)의 혼합물을 반응물에 천천히 첨가하고, 반응을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 10시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B19-2를 수득하였다.
단계 B: 7-브로모-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴 (B19-3) 톨루엔 (80 mL) 중 화합물 B19-2 (6.5 g, 18.2 mmol)의 혼합물에 p-TsOH (0.35 g, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B19-3을 수득하였다.
단계 C: 에틸 3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-7-카르복실레이트 (B19-4) EtOH (50 mL) 중 아세트산나트륨 (1.45 g, 17.7 mmol), PdCl2(dppf) (0.54 g, 0.74 mmol) 및 화합물 B19-3 (2.5 g, 7.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 CO 분위기 (50 psi) 하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=10: 1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B19-4를 수득하였다.
단계 D: 에틸 1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복실레이트 (B19-5)
10% Pd-C (0.3 g, 2.82 mmol)를 EtOH 중 화합물 B19-4의 교반 용액 (40 ml)에 첨가하고, 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B19-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 335.1.
화합물 B19-5의 키랄 SFC 분해 (화합물 B19-5A 및 B19-5B):
Figure pct00086
화합물 B19-5를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 250x4.6 mm I.D., 5um; 이동상: 5%에서 40%의 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA); 유량: 2.35 mL/분; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 화합물 B19-5A에 이어서 화합물 B19-5B를 수득하였다.
단계 E: (1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메탄올 (B19-6B) LiAlH4 (136 mg, 3.59 mmol)를 THF (10 mL) 중 화합물 B19-5B (600 mg, 1.80 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (0.1 mL), NaOH (0.1 mL, 15%), 및 H2O (0.3 mL)의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B19-6B를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m / e (M-18+): 275.1.
단계 F: 4-(브로모메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 (B19-7B) 0℃에서 THF (5 mL) 중 조 화합물 B19-6B (200 mg, 0.684 mmol)의 교반 혼합물에 PBr3 (0.129 ml, 1.368 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 B19-7B를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (B19-8B) 톨루엔 (5 mL) 중 조 화합물 B19-7B (80 mg, 0.23 mmol) 및 중간체 1-9 (49.4 mg, 0.225 mmol)의 교반 혼합물에 Ag2CO3 (155 mg, 0.563 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B19-8B를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 494.2.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (B19-9B) MeOH (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 B19-8B (45 mg, 0.091 mmol)의 교반 혼합물에 LiOH (38.3 mg, 0.912 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 B19-9B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.86 (d, J=7.43 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.76-4.90 (m, 1H), 3.27 (dd, J=5.87, 18.39 Hz, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.94-3.10 (m, 3H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.26 -1.20 (m, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 466.1.
<표 13> 실시예 65 (화합물 B19-9A)를 실시예 64 (화합물 B19-9B)와 유사한 방식으로 화합물 B19-5A 및 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00087
실시예 66
(1S,1aS,6aR)-에틸 4-((1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메톡시)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[a]인덴-1-카르복실레이트 (화합물 B20-5)
Figure pct00088
단계 A: 메틸 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트 (B20-2) 톨루엔 (6.33 ml) 중 아세트산팔라듐 (II) (53.3 mg, 0.237 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비나프틸 B20-1 (163 mg, 0.261 mmol)의 용액에 브로모벤젠 (0.5 ml, 4.75 mmol), 메틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트 (1090 mg, 5.70 mmol) 및 t-BuOK (746 mg, 6.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 탈기한 다음, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EA=100:0에서 70:30으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B20-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 267.9.
단계 B: (1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메탄올 (B20-3) -78℃에서 THF (15.99 mL) 중 화합물 B20-2 (641.3 mg, 2.399 mmol)의 용액에 LAH (THF 중 1 M, 2.999 mL, 3.00 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 15시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 천천히 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EA=100:0에서 0:100으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B20-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 240.0.
단계 C: (1S,1aS,6aR)-에틸 4-((1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메톡시)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[a]인덴-1-카르복실레이트 (B20-4) 0℃에서 톨루엔 (925 μL) 중 화합물 B20-3 (110.7 mg, 0.463 mmol), (1S,1aS,6aR)-에틸 4-히드록시-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[a]인덴-1-카르복실레이트 (101 mg, 0.463 mmol) 및 트리페닐포스핀 (121 mg, 0.463 mmol, WO2009/058237에 개시된 절차에 따라 제조됨)의 용액에 DIAD (90 μL, 0.463 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 18시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EA=100:0에서 70:30으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 B20-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 439.9.
단계 D: (1S,1aS,6aR)-4-((1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메톡시)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 (B20-5) THF (5.0 mL) 및 MeOH (3.3 mL) 중 화합물 B20-4 (144.5 mg, 0.329 mmol)의 용액에 1 M NaOH (1644 μL, 1.644 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (길슨 기기 상에서 페노메넥스 제미니 칼럼 5 μm C18 110A 21.20x150 mm를 사용함; 구배 용리 10-100% (10분; 20 mL/분) CH3CN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 B20-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 412.2.
<표 14> 실시예 67 내지 68 (화합물 B20-6 및 B20-7)은 실시예 66 (화합물 B20-5)과 유사한 방식으로 상업적으로 입수가능한 물질을 사용하며, 필요한 경우 본 출원에 걸쳐 기재된 절차를 포함하여 제조하였다.
Figure pct00089
실시예 69 및 70
(5aR,6S,6aS)-3-((1,1,6-트리플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 C1-11A 및 C1-11B)
Figure pct00090
단계 A: 6-브로모-5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (C1-2)
질소 하에 -78℃에서 건조 THF (10.0 mL) 중 2-브로보벤조트리플루오라이드 (495 mg, 2.17 mmol, 1.5 당량)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 0.868 mL, 2.17 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조 THF (5.0 mL) 중 화합물 2-3 (337 mg, 1.48 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc (5.0 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C1-2를 수득하였다.
단계 B: 6-플루오로-3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실산 (C1-3) 질소 분위기 하에 -78℃에서 건조 THF (20.0 mL) 중 화합물 C1-2 (1.00 g, 2.67 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 3.4 mL, 8.02 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이산화탄소를 혼합물 내로 30분 동안 버블링하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -20℃로 천천히 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 묽은 HCl (1.0 N)을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, EtOAc (5.0 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (5.0 mL)로 세척하여 화합물 C1-3을 수득하였다.
단계 C: 메틸 6-플루오로-3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C1-4) 0℃에서 DMF (6.0 mL) 중 화합물 C1-3 (318 mg, 0.935 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 K2CO3 (258 mg, 1.87 mmol, 2.0 당량)을 한번에 첨가하고, 이어서 MeI (266 mg, 1.87 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 혼합물을 EtOAc (15.0 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C1-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 메틸 6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C1-5) 건조 DCM (5 mL) 중 조 화합물 C1-4 (317 mg, 0.895 mmol, 1.0 당량) 및 Et3SiH (274 mg, 2.39 mmol, 2.5 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA (2.0 mL)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 반응물에 첨가하여 중화시키고, 반응 혼합물을 EtOAc (5.0 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C1-5를 수득하였다.
단계 E: 메틸 1,1,6-트리플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C1-6) 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF/HMPA (2.0 mL/0.4 ml) 중 화합물 C1-5 (0.100 g, 0.298 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 KHMDS (THF 중 1.0 M, 0.930 mL, 0.893 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (0.20 mL) 중 NFSI (225 mg, 0.714 mmol, 2.4 당량)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (5.0 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA= 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C1-6을 수득하였다.
단계 F: 메틸 1,1,6-트리플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C1-7) MeOH (4.0 mL) 및 THF (2.0 mL) 중 화합물 C1-6 (100 mg, 0.376 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (20.0 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C1-7을 수득하였다.
단계 G: (1,1,6-트리플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (C1-8) 0℃에서 건조 THF (2.0 mL) 중 LiAlH4 (58.0 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 THF (2.0 mL) 중 화합물 C1-7 (105 mg, 0.306 mmol, 0.2 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.06 mL H2O, 0.06 mL NaOH (15%) 및 0.18 mL H2O를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA 100:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C1-8을 수득하였다.
단계 H: 5-(브로모메틸)-1,1,6-트리플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴 (C1-9) 0℃에서 건조 THF (2.0 mL) 중 화합물 C1-8 (32.0 mg, 0.0925 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PBr3 (25.1 mg, 0.0925 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (1.0 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 혼합물을 pH=7로 중화시키고, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C1-9를 수득하였다.
단계 I: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((1,1,6-트리플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C1-10) 톨루엔 (0.5 mL) 중 화합물 C1-9 (14.0 mg, 0.0370 mmol, 1.0 당량), 중간체 1-9 (8 mg, 0.0370 mmol, 1.0 당량) 및 Ag2CO3 (25.0 mg, 0.0910 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C1-10을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 548.2.
단계 J: (5aR,6S,6aS)-3-((1,1,6-트리플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C1-11) THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 C1-10 (12.0 mg, 0.0230 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (10.0 mg, 0.230 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 YMC-액투스 트리아트 (150*30mm*5um)가 구비된 길슨 281 기기. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 40-70% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 C1-11을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 3H), 7.12 (t, J=8.0 Hz ,1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.11-3.12 (m, 3H), 2.97 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.57 (m, 2H), 1.15 (q, J=3.2 Hz, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 520.1.
화합물 C1-11의 키랄 SFC 분해 (화합물 C1-11A 및 C1-11B):
화합물 C1-11 (150 mg, 0.290 mmol)을 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-3 150x4.6mm I.D., 3um; 이동상: 5%에서 40%의 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA); 유량: 2.5mL/분; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 화합물 C1-11A에 이어서 화합물 C1-11B를 수득하였다. 화합물 C1-11A: MS (ESI) m / e (M+H+): 520.1. 화합물 C1-11B: MS (ESI) m / e (M+H+): 520.1.
실시예 71
Figure pct00091
단계 A: 에틸 1,1-디메틸-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C3-2)
Figure pct00092
질소 하에 -78℃에서 건조 THF (400 mL) 중 화합물 C3-1 (중간체 2-4와 유사하게 제조됨; 20.0 g, 86.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 KHMDS (THF 중 1 M, 259 mL, 259 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF 100 mL 중 PhNTf2 (92.2 g, 259 mmol, 3.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (100 ml)로 켄칭하고, 수성 HCl (2N)을 사용하여 pH=7로 중화시키고, EtOAc (300 ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=100:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C3-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 365.
단계 B: 에틸 1,1-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C3-3) 1,4-디옥산 (500 mL) 중 화합물 C3-2 (25.0 g, 68.6 mmol, 1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (26.1 g, 103 mmol, 1.5 당량), AcOK (20.2 g, 206 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.502 g, 0.686 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc (300 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=100:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C3-3을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 343.
단계 C: 에틸 1,1-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C3-4) 1,4-디옥산 (40.0 mL) 및 H2O (10.0 ml) 중 화합물 C3-3 (3.91 g, 11.4 mmol, 1.2 당량), 4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (2.00 g, 9.52 mmol, 1 당량), K2CO3 (3.94 g, 28.6 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.348 g, 0.476 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc (300 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C3-4를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 347.
단계 D: 에틸 1,1-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C3-5) THF (40.0 mL) 중 화합물 C3-4 (2.00 g, 5.78 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.200 g)를 첨가하고, 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C3-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 349.
단계 E: (1,1-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (C3-6) N2 분위기 하에 0℃에서 건조 THF (20.0 mL) 중 LiAlH4 (983 mg, 25.9 mmol, 5.0 당량)의 현탁액에 THF (10.0 mL) 중 조 화합물 C3-5 (1.80 g, 5.17 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O 1.0 mL, NaOH (10%) 1.0 mL 및 H2O 3.0 mL로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C3-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 307.
단계 F: 4-(6-(브로모메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (C3-7) N2 하에 0℃에서 DCM (40.0 mL) 중 화합물 C3-6 (1.40 g, 4.57 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PBr3 (1.24 g, 4.57 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3의 용액을 pH = 7일 때까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (20.0 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15.0 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C3-7을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 369, 371.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-메틸 3-((1,1-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5- 일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C3-8) N2 분위기 하에 톨루엔 (10.0 mL) 중 조 화합물 C3-7 (300 mg, 0.812 mmol, 1.0 당량) 및 중간체 1-9 (180 mg, 0.812 mmol, 1.1 당량)의 용액에 Ag2CO3 (672 mg, 2.44 mmol, 3.0 당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=2:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C3-8을 수득하였다.
화합물 C3-8의 키랄 SFC 분해 (화합물 C3-8A 및 C3-8B):
Figure pct00093
화합물 C3-8을 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-3 50*4.6mm I.D., 3um; 이동상: 5%에서 40%의 CO2 중 에탄올 (0.05% DEA) ; 유량: 4 mL/분; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 화합물 C3-8A에 이어서 화합물 C3-8B를 수득하였다: MS (ESI) m / e (M+H+): 둘 다에 대해 508.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-1,1-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5 -일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C3-9A) THF (1.0 mL), MeOH (1.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 화합물 C3-8A (70.0 mg, 0.138 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH.H2O (58.0 mg, 1.38 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (5.00 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5.00 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 (다이아몬실 150*20mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 0.1%TFA 함유 물, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 24.5-44.5% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C3-9A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.09-3.04 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.95-2.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.04(t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (s, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 480.2.
실시예 72
(5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 C4-16A1)
Figure pct00094
단계 A: (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올 (C4-2) 질소 하에 0℃에서 MeOH (1.00 L) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 C4-1 (100 g, 0.493 mol, 1.0 당량)의 용액에 NaBH4 (28.0 g, 0.739 mol, 1.5 당량)를 조금씩 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA=10:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C4-2를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 228, 230.
단계 B: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (C4-3) 질소 하에 0℃에서 DCM (1.00 L) 중 화합물 C4-2 (95.5 g, 0.466 mol, 1.0 당량)의 교반 용액에 PBr3 (63.0 g, 0.233 mol, 0.5 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, pH를 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (500 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=20:1에서 10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C4-3을 수득하였다.
단계 C: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (C4-4) CH3CN (1.50 L) 중 화합물 C4-3 (116 g, 0.431 mol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TMSCN (64.2 g, 0.647 mol, 1.5당량) 및 K3PO4 (275 g, 1.29 mol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 부분적으로 감압 하에 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 (1.00 L)에 붓고, EtOAc (500 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C4-4를 수득하였다.
단계 D: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 (C4-5) N2 하에 0℃에서 DMF (800 mL) 중 화합물 C4-4 (76.5 g, 0.357 mol, 1.0 당량)의 교반 용액에 아이오도메탄 (152 g, 1.07 mol, 3.0 당량)을 첨가하고 이어서, 5분 후에 60% NaH (21.5 g, 0.894 mol, 2.5 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (400 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C4-5를 수득하였다.
단계 E: 에틸 4-(2-시아노프로판-2-일)-2-플루오로벤조에이트 (C4-6) EtOH (200 mL) 중 화합물 C4-5 (10.0 g, 41.3 mmol, 1.0 당량) 및 AcONa (6.77 g, 82.6 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (3.02 g, 4.13 mmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 CO 분위기 (50 psi) 하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C4-6을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 236.3.
단계 F: 에틸 4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-플루오로벤조에이트 (C4-7) MeOH (400 mL) 중 화합물 C4-6 (8.00 g, 34.0 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Pd/C (800 mg, 10%) 및 진한 HCl (8.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C4-7을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 240.0.
단계 G: 에틸 2-플루오로-4-(2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)프로판-2-일)벤조에이트 (C4-8) 0℃에서 DCM (50.0 mL) 및 DMF (50.0 mL) 중 조 화합물 C4-7 (5.00g, 20.9 mmol, 1.0 당량) 및 2-(트리플루오로메틸)-벤조산 (3.97 g, 20.9 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 DIPEA (16.2 g, 125 mmol, 6.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 프로필포스폰산 무수물 (19.9 g, 62.7 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물 (200 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C4-8을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 412.1.
단계 H: 에틸 6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-카르복실레이트 (C4-9A) 및 에틸 8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-카르복실레이트 (C4-9B)
Figure pct00095
톨루엔 (100 mL) 중 화합물 C4-8 (5.10 g, 12.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 오산화인 (5.28 g, 37.2 mmol, 3.0 당량) 및 옥시염화인 (15.2 g, 99.2 mmol, 8.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 반응물을 빙수에 붓고, NaOH (10%)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (시너지 (250*50*10um)가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 28-58% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C4-9A 및 화합물 C4-9B를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 둘 다에 대해 394.1.
단계 I: 에틸 6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7- 카르복실레이트 (C4-10A) MeOH (20 mL) 중 화합물 C4-9A (1.51 g, 3.84 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 10% Pd/C (150 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C4-10A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 396.2.
단계 J: (6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메탄올 (C4-11A) N2 분위기 하에 0℃에서 건조 THF (20.0 mL) 중 LAH (649 mg, 17.1 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 THF (10.0 mL) 중 화합물 C4-10A (1.35 g, 3.41 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0.65 mL H2O, 0.65 mL NaOH (15%) 및 0.65 mL H2O의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C4-11A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 354.2.
단계 K: tert-부틸 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4- 디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (C4-12A) DCM (10.0 mL) 중 조 화합물 C4-11A (800 mg, 2.26 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Boc2O (543 mg, 2.49 mmol, 1.1 당량) 및 TEA (686 mg, 6.79 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C4-12A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 398.2.
단계 L: tert-부틸 7-(브로모메틸)-6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4- 디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (C4-13A) 0℃에서 DCM (10 mL) 중 조 화합물 C4-12A (900 mg, 1.99 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TEA (602 mg, 5.98 mmol, 4.0 당량) 및 PBr3 (538 mg, 1.99 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 C4-13A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 503.1.
단계 M: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸- 페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C4-14A) 및 (5aR,6S,6aS)-에틸 3-(((R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-플루오로-4,4- 디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)- 페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a- 테트라히드로시클로프로파-[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C4-14A-2) 톨루엔 (5.0 mL) 중 화합물 C4-13A (389 mg, 0.753 mmol, 1.1 당량) 및 중간체 1-9 (150 mg, 0.685 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 Ag2CO3 (567 mg, 2.05 mmol, 3.0 당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE: EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C4-14A를 수득하였다.
화합물 C4-14A의 키랄 SFC 분해 (화합물 C4-14A1 및 C4-14A2):
Figure pct00096
화합물 C4-14A를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3um; 이동상: 5%에서 40%의 CO2 중 에탄올 (0.05% DEA); 유량: 2.5mL/분; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 화합물 C4-14A1에 이어서 화합물 C4-14A2를 수득하였다: MS (ESI) m / e (M+H+): 둘 다에 대해 655.3.
단계 O: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-(((S)-6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C4-15A1) 0℃에서 건조 DCM (2.5 mL) 중 화합물 C4-14A1 (50 mg, 0.076 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 화합물 C4-15A1을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 555.2.
단계 P: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C4-16A1) THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 C4-15A1 (8.0 mg, 0.0144 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH.H2O (6.05 mg, 0.144 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, EtOAc (5 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니 C18 (150*30mm*5um)이 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 30-36% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C4-16A1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56~7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.33~5.21 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23~3.13 (m, 2H), 2.97 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10 (t, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 527.3.
실시예 73
(5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-플루오로-2,4,4-트리메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 C5-3)
Figure pct00097
단계 A: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-(((S)-6-플루오로-2,4,4-트리메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C5-2) THF (1.0 mL) 중 화합물 C4-15A1 (10 .0 mg, 0.0180 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포르말린 (1.08 mg, 0.0360 mmol, 2.0 당량) 및 아세트산 (2.16 mg, 0.0360 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 과량의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 한 번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (8.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C5-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 569.3.
단계 B: (5aR,6S,6aS)-3-(((S)-6-플루오로-2,4,4-트리메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C5-3) THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 C5-2 (8.00 mg, 0.0141 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH.H2O (5.92 mg, 0.141 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, EtOAc (5.00 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (YMC-팩 ODS-AQ (150*30mm*5um)가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 34-64% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B,13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C5-3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68~7.55 (m, 3H), 7.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24~5.13 (m, 3H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.02~2.95 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.01~2.00 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.21 (t, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 541.4.
실시예 74
(5aR,6S,6aS)-3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (화합물 C6-6)
Figure pct00098
단계 A: 에틸 8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7- 카르복실레이트 (C6-2)
Figure pct00099
MeOH (7.0 mL) 중 화합물 C4-9B (350 mg, 0.890 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 10% Pd/C (35 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C6-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 396.2.
단계 B: (8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메탄올 (C6-3)
Figure pct00100
N2 하에 0℃에서 건조 THF (10.0 mL) 중 LAH (144 mg, 3.79 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 THF (5.0 mL) 중 조 화합물 C6-2 (300 mg, 0.759 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0.2 mL H2O, 0.2 mL NaOH (15%) 및 0.2 mL H2O로 켄칭하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 C6-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 354.2.
단계 C: 7-(브로모메틸)-8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 (C6-4)
Figure pct00101
N2 하에 0℃에서 DCM (5.0 mL) 중 조 화합물 C6-3 (100 mg, 283 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PBr3 (76.6 mg, 0.283 mmol, 1.0 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3의 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH = 7로 조정한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 C6-4를 수득하였다.
단계 D: (5aR,6S,6aS)-에틸 3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C6-5)
Figure pct00102
톨루엔 (2.0 mL) 중 화합물 C6-4 (22.8 mg, 0.0548 mmol, 1.2 당량) 및 중간체 1-9 (10 mg, 0.0457 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Ag2CO3 (37.8 mg, 0.137 mmol, 3.0 당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EA=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C6-5를 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 555.2.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-3-((8-플루오로-4,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C6-6)
Figure pct00103
THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 C6-5 (12.0 mg, 0.0222 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH.H2O (9.31 mg, 0.222 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, EtOAc (5.00 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (다이아몬실 (150*20mm*5um)이 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 10-40% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C6-6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73~7.61 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.28~3.21 (m, 3H), 3.05 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45~2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.13 (t, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI) m / e (M+H+): 527.3.
실시예 75
(5aS,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C7-9)
Figure pct00104
단계 A: 4-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-아민 (C7-1)
Figure pct00105
THF (120 mL) 및 물 (30 mL) 중 포타슘 트리플루오로 (프로프-1-엔-2-일)보레이트 (3.02 g, 20.40 mmol), PdCl2(dppf) (0.679 g, 0.927 mmol), 중간체 1-3 (10 g, 18.55 mmol) 및 탄산나트륨 (4.91 g, 46.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=85:15로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C7-1을 수득하였다. MS (ESI) m / e (M+H+): 453.1/455.1.
단계 B: 4-알릴-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-아민 (C7-2)
Figure pct00106
THF (90 mL) 및 물 (30 mL) 중 PdCl2(dtbpf) (0.431 g, 0.662 mmol), 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.34 g, 19.85 mmol), 화합물 C7-1 (6 g, 13.23 mmol) 및 K2CO3 (4.57 g, 33.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2 하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지 Max-RP 250*50mm*10 um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1% TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 30-60% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C7-2를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: N,N-비스(4-메톡시벤질)-7-메틸-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-아민 (C7-3)
Figure pct00107
화합물 C7-2 (2.5 g, 6.03 mmol)를 건조 톨루엔 (50 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 그럽스 시약 (II) (0.512 g, 0.603 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 플라스크를 3회 배기시키고, 질소로 재충전하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=90:10으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C7-3을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 387.2.
단계 D: (5aS,6S,6aS)-에틸 3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1-F) & (5aS,6R,6aS)-에틸 3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C7-4 및 C7-5)
Figure pct00108
DCM (80 mL) 중 화합물 C7-3 (2 g, 5.17 mmol)의 현탁액에 아세트산로듐 (II) 이량체 (0.229 g, 0.517 mmol)를 첨가하였다. 이어서, DCM (15 ml) 중 에틸 디아조아세테이트 (4.29 ml, 41.4 mmol)를 43℃에서 5시간 동안 천천히 첨가하였다. 혼합물을 43℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=20:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C7-4 및 조 생성물 C7-5를 수득하였다. 조 생성물 C7-5를 추가로 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지 Max-RP 250*80 10u가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 정제용 HPLC. 이동상 A: 물 (0.1% TFA 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 30-60% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C7-5를 수득하였다.
단계 E: (5aS,6S,6aS)-에틸 3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C7-4-1 및 C7-4-2)
Figure pct00109
화합물 C7-4 (635 mg, 1.344 mmol)를 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-H 250x4.6mm I.D., 5um 이동상: CO2 중 40%의 이소-프로판올 (0.05% DEA), 유량: 2.5mL/분 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 화합물 C7-4-1에 이어서 화합물 C7-4-2를 수득하였다.
단계 F: (5aS,6R,6aS)-에틸 3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C7-5-1 및 C7-5-2)
Figure pct00110
화합물 C7-5 (460 mg, 0.973 mmol)를 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-H 250x4.6 mm I.D., 5 um 이동상: CO2 중 40%의 메탄올 (0.05% DEA), 유량: 2.5mL/분 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 화합물 C7-5-1에 이어서 화합물 C7-5-2를 수득하였다.
단계 G: (5aS,6S,6aS)-에틸 3-아미노-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]-시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C7-6)
Figure pct00111
화합물 C7-4-2 (200 mg, 0.423 mmol)를 DCM (5 mL) 중 TFA (5 mL)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물 C7-6을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 233.2.
단계 H: (5aS,6S,6aS)-에틸 3-히드록시-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로-펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C7-7)
Figure pct00112
아질산나트륨 (137 mg, 1.989 mmol)을 물 (6 mL) 중 (5aS,6S,6aS)-에틸 3-아미노-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 C7-6 (140 mg, 0.398 mmol) 및 진한 H2SO4 (1 mL)의 교반, 혼합물에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2N NaOH를 사용하여 pH = 8로 알칼리화시키고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EtOAc=1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C7-7을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 234.1.
단계 I: (5aR,6S,6aR)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-일 프로피오네이트 (C7-8)
Figure pct00113
탄산은 (284 mg, 1.029 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중 화합물 C7-7 (80 mg, 0.343 mmol) 및 화합물 A10-4 (151 mg, 0.377 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EtOAc=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C7-8을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 554.3.
단계 J: (5aS,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-6a-메틸-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C7-9)
Figure pct00114
화합물 C7-8 (100 mg, 0.181 mmol)을 MeOH (3 ml), THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중 수산화리튬 일수화물 (114 mg, 2.71 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH = 7로 산성화시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니 C18 250*21.2mm*5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 정제용 HPLC. 이동상 A: 물 (0.1% NH4HCO3 함유, v/v), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 33-63% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C7-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.19 (d, J = 3.75 Hz, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.67 (s, 3 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.24 - 2.34 (m, 1 H) 2.48 (dd, J = 12.57, 7.50 Hz, 1 H) 2.92 (d, J = 18.30 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J = 18.41, 5.84 Hz, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 1 H) 5.19 - 5.30 (m, 2 H) 6.57 (s, 1 H) 6.83 (d, J = 6.62 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 10.14 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.70 (d, J = 7.94 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H). MS (ESI) m/e (M+H+): 526.2.
실시예 76
(5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C8-11)
Figure pct00115
단계 A: (Z) -에틸3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-시아노부트-2-에노에이트 및 (E)-에틸 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-시아노부트-2-에노에이트 (C8-2)
Figure pct00116
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)에타논 C8-1 (6 g, 27.6 mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트 (3.75 g, 33.2 mmol)를 건조 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 순수한 TiCl4 (6.10 ml, 55.3 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 건조 피리딘 (1.8 mL)을 적가하였다. 빙조를 후속적으로 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 건조 피리딘 (5.4 mL)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 3M HCl (110 mL)에 붓고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 C8-2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 에틸 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-시아노-3-메틸부타노에이트 (C8-3)
Figure pct00117
메틸리튬 (24.03 mL, 38.4 mmol)을 THF (20 mL) 중 CuI (3.66 g, 19.22 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 N2 하에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 30분 동안 N2 하에 교반한 다음, 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, THF (60 mL) 중 화합물 C8-2 (3.0 g, 9.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 10시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄 (포화, 20 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C8-3을 수득하였다.
단계 C: 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-메틸부탄산 (C8-4)
Figure pct00118
화합물 C8-3 (2.2 g, 6.70 mmol)을 에틸렌 글리콜 (60 mL) 중에 용해시키고, 물 (12 mL) 중 KOH (3.76 g, 67.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수성 HCl (3M)을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2 x 30 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 C8-4를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 에틸 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 (C8-5)
Figure pct00119
3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-메틸부탄산 C8-4 (3.3 g, 12.00 mmol), 브로모에탄 (2.61 g, 23.99 mmol), K2CO3 (3.32 g, 23.99 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (포화, 100 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C8-5를 수득하였다.
단계 E: 4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,4-디메틸펜탄-2-올 (C8-6)
Figure pct00120
MeMgBr (3.08 ml, 9.24 mmol) 에톡시에탄 용액을 THF (5 mL) 중 화합물 C8-5 (700 mg, 2.309 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (포화, 20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (포화, 30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=20:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C8-6을 수득하였다.
단계 F: 5-브로모-6-플루오로-1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴 (C8-7)
Figure pct00121
메탄술폰산 (30 mL) 중 화합물 C8-6 (580 mg, 2.006 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 20℃로 10시간 동안 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=20:1에서 5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C8-7을 수득하였다.
단계 G: 에틸 6-플루오로-1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C8-8)
Figure pct00122
화합물 C8-7 (480 mg, 1.770 mmol), PdCl2(dppf) (130 mg, 0.177 mmol), 아세트산나트륨 (363 mg, 4.43 mmol) 및 EtOH (40 mL)의 혼합물을 CO (50 Psi) 분위기 하에 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 90:10으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C8-8을 수득하였다.
단계 H: (6-플루오로-1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (C8-9)
Figure pct00123
LAH (25.8 mg, 0.681 mmol)를 THF (3 mL) 중 화합물 C8-8 (90 mg, 0.340 mmol)의 0℃ 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4 (1 g) 및 물 (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 여과하고, EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 화합물 C8-9를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 I: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-((6-플루오로-1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로 -1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C8-10)
Figure pct00124
C8-9 (60 mg, 0.270 mmol), 중간체 1-11 (86 mg, 0.324 mmol), Cs2CO3 (88 mg, 0.270 mmol), Brett-Phos 팔라다사이클 (21.56 mg, 0.027 mmol) 및 톨루엔 (3 mL)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 70:30으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C8-10을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 452.2.
단계 J: (5aR,6S,6aS)-3-((6-플루오로-1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴 -5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C8-11)
Figure pct00125
THF (2 mL), MeOH (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 화합물 C8-10 (85 mg, 0.188 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (79 mg, 1.882 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, HCl 수성 (1 M)을 사용하여 pH = 7로 중화시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역 정제용 HPLC (YMC-액투스 트리아트 C18 150*30mm*5um가 구비된 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 정제용 HPLC. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v) 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 44-74% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C8-11을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.21 (d, J=6.65 Hz, 1H), 6.85 (d, J=10.17 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 1H), 2.94 (d, J=4.70 Hz, 1H), 2.45 (d, J=2.74 Hz, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.27 (d, J=4.70 Hz, 12H), 1.18 (t, J=2.54 Hz, 1H). MS (ESI) m/e (M+H+): 396.2.
실시예 77
(5aR,6S,6aS)-3-((5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C9-9)
Figure pct00126
단계 A: 6-브로모-5-플루오로-1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸 (C9-2)
Figure pct00127
NaH (209 mg, 5.23 mmol) (오일 중 60%)를 DMF (5 mL) 중 상업적으로 입수가능한 6-브로모-5-플루오로-1H-인다졸 C9-1 (750 mg, 3.49 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-벤젠 (729 mg, 3.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 물 (70 mL)에 붓고, 여과하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 9:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C9-2를 수득하였다.
단계 B: 4-(6-브로모-5-플루오로-1H-인다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (C9-3)
Figure pct00128
EtOH (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 6-브로모-5-플루오로-1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H -인다졸 C9-2 (700 mg, 1.732 mmol), 철 (484 mg, 8.66 mmol) 및 염화암모늄 (927 mg, 17.32 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, EtOH (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 (30 mL)로 세척하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물 C9-3을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H++41): 415, 417.
단계 C: 6-브로모-5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸 (C9-4)
Figure pct00129
DMF (4 mL) 중 C9-3 (600 mg, 1.604 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (248 mg, 2.406 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 9:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C9-4를 수득하였다.
단계 D: 메틸 5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸 -6-카르복실레이트 (C9-5)
Figure pct00130
EtOH (50 mL) 중 화합물 C9-4 (550 mg, 1.532 mmol), PdCl2(dppf) (112 mg, 0.153 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.205 ml, 3.83 mmol)의 혼합물을 CO (50 psi) 분위기 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 9:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C9-5를 수득하였다.
단계 E: (5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-6-일)메탄올 (C9-6)
Figure pct00131
LAH (43.1 mg, 1.135 mmol)를 THF (3 mL) 중 화합물 C9-5 (200 mg, 0.568 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4 (500 mg) 및 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 화합물 C9-6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H++41): 311.1.
단계 F: 6-(브로모메틸)-5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸 (C9-7)
Figure pct00132
트리페닐포스핀 (298 mg, 1.135 mmol)을 DCM (2 mLl) 중 화합물 C9-6 (176 mg, 0.567 mmol) 및 테트라브로모메탄 (377 mg, 1.135 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 9:1)에 의해 직접 정제하여 화합물 C9-7을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 373.1, 375.1.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-에틸-3-((5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C9-8)
Figure pct00133
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 C9-8 (45 mg, 0.121 mmol), 중간체 1-9 (29.8 mg, 0.121 mmol) 및 탄산은 (100 mg, 0.362 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 75:25로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C9-8을 수득하였다.
단계 H: (5aR,6S,6aS)-3-((5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H -인다졸-6-일) 메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타 -[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C9-9)
Figure pct00134
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 C9-8 (50 mg, 0.093 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (38.9 mg, 0.927 mmol)의 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, HCl 수성 (1 M)을 사용하여 pH = 7로 중화시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 역 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) 정제용 OBD C18 150*30mm*5um가 구비된 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하는 정제용 HPLC. 이동상 A: 물 (0.1%NH3.H2O 함유, v/v), B: 아세토니트릴. 구배: 20-50% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C9-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.24 (s, 1H), 7.93-8.04 (m, 2H), 7.71-7.90 (m, 2H), 7.47-7.62 (m, 2H), 7.28 (d, J=5.09 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.20 (dd, J=6.06, 18.59 Hz, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.84 (d, J=5.48 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 1.07 (br. s., 1H). MS (ESI) m/e (M+H+): 484.2.
실시예 78
(5aR,6S,6aS)-3-((5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C10-7)
Figure pct00135
단계 A: (2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (C10-1)
Figure pct00136
NaBH4 (0.435 g, 11.49 mmol)를 MeOH (10 ml) 중 2-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드 (1g, 5.74 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (30 ml)로 세척하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 70:30으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C10-1을 수득하였다.
단계 B: 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (C10-2)
Figure pct00137
트리페닐포스핀 (1899 mg, 7.24 mmol)을 화합물 C10-1 (850 mg, 4.83 mmol)의 0℃ 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이어서 N2 하에 DCM (10 ml) 중 CBr4 (1920 mg, 5.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 85:15로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C10-2를 수득하였다.
단계 C: 6-브로모-5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌 (C10-3)
Figure pct00138
DMF (10 ml) 중 상업적으로 입수가능한 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌 (500 mg, 2.336 mmol)의 용액에 NaH (112 mg, 2.80 mmol)를 0℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 화합물 C10-2 (586 mg, 2.453 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 9:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C10-3을 수득하였다.
단계 D: 에틸 5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (C10-4)
Figure pct00139
EtOH (20 ml) 중 화합물 C10-3 (230 mg, 0.618 mmol), 아세트산나트륨 (0.083 ml, 1.545 mmol) 및 PdCl2(dppf) (90 mg, 0.124 mmol)의 혼합물을 CO (50 psi) 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 85:15로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C10-4를 수득하였다.
단계 E: (5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-6-일)메탄올 (C10-5)
Figure pct00140
0℃에서 THF (3 ml) 중 화합물 C10-4 (160 mg, 0.438 mmol)의 용액에 LAH (33.2 mg, 0.876 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Na2SO4 (2.5 g) 및 물 (1 mL)로 켄칭하고, 여과하고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 C10-5를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-((5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H -인돌-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C10-6)
Figure pct00141
Brett-Phos 팔라다사이클 (19.38 mg, 0.024 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중 화합물 C10-5 (58.8 mg, 0.182 mmol), 중간체 1-11 (30 mg, 0.121 mmol) 및 Cs2CO3 (119 mg, 0.364 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트™ 상에서 여과하였다. 여과물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (PE:EtOAc=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C10-6을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 553.3.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-3-((5-플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-6-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C10-7)
Figure pct00142
THF (3 ml), MeOH (1 ml) 및 물 (1 ml) 중 화합물 C10-6 (32 mg, 0.058 mmol) 및 LiOH.H2O (24.30 mg, 0.579 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 정제용 OBD C18 150*30 5um가 구비된 길슨 281 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.005 NH3H2O v/v 함유), 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 30-60% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C10-7을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H). MS (ESI) m/e (M+H+): 497.2.
실시예 79
(5aR,6S,6aS)-3-(((1S,3S)-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산, 또는 (5aR,6S,6aS)-3-(((1R,3R)-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로-프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C11-8-1)
Figure pct00143
단계 A: 에틸 6-플루오로-1-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C11-1)
Figure pct00144
소듐 테트라히드로보레이트 (0.310 g, 8.19 mmol)를 THF (10 mL) 중 에틸-6-플루오로-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (1.5 g, 4.09 mmol, 실시예 1, 단계 B의 절차에 따라 A9-3으로부터 제조됨)의 냉각된 0℃ 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C11-1을 수득하였다. MS(ESI) m/e (M+H+): 369.0.
단계 B: 에틸 1-브로모-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C11-2)
Figure pct00145
트리페닐포스핀 (1.685 g, 6.42 mmol)을 DCM (10 ml) 중 화합물 C11-1 (1.5 g, 4.28 mmol) 및 테트라브로모메탄 (1.704 g, 5.14 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C11-2를 수득하였다.
단계 C: 시스-에틸 1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C11-3) & 트랜스-에틸 1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (C11-4)
Figure pct00146
K2CO3 (2.404 g, 17.39 mmol)을 DMF (10 mL) 중 화합물 C11-2 (1.5 g, 3.48 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.851 g,10.44 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 아이오다이드 (0.642 g, 1.739 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 12시간에 걸쳐 가온하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=5:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C11-3 및 C11-4를 수득하였다.
단계 D: 트랜스-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올 (C11-5)
Figure pct00147
LAH (202 mg, 5.31 mmol)를 THF (20 mL) 중 화합물 C11-4 (700 mg, 1.770 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2SO4 (0.5 g) 및 물 (2 ml)을 적가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc=99:1에서 70:30으로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 C11-5를 수득하였다.
단계 E: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-((트랜스-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐) -2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파 -[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C11-6)
Figure pct00148
톨루엔 (10 mL) 중 화합물 C11-5 (300 mg, 0.849 mmol), 중간체 1-11 (293 mg, 1.104 mmol), Brett-Phos 팔라다사이클 (67.8 mg, 0.085 mmol) 및 Cs2CO3 (830 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (TFA 조건)에 의해 정제하여 화합물 C11-6을 수득하였다. MS(ESI) m/e (M+H+): 583.0.
단계 F: (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-(((1S,3S)-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로-메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]-시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 및 (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-(((1R,3R)-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트, 및 (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-(((1R,3R)-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 및 (5aR,6S,6aS)-tert-부틸 3-(((1R,3R)-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로-프로파-[4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C11-7-1 및 C11-7-2, 구조 비할당됨)
Figure pct00149
화합물 C11-6 (200 mg, 326 mmol)을 SFC (칼럼: 키랄팩AD-H 250x4.6mm I.D., 5um 이동상: 5%에서 40%의 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 유량: 2.5mL/분 파장: 230 nm)에 의해 분리하여 제1 용리 화합물 C11-7-1, 이어서 화합물 C11-7-2 ((CH3)2N 치환기 및 2-CF3-페닐 치환기의 입체화학은 할당되지 않음)를 수득하였다.
단계 G: (5aR,6S,6aS)-3-(((1S,3S)-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파 [4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산, 또는 (5aR,6S,6aS)-3-(((1R,3R)-1-(디메틸아미노)-6-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-5,5a,6,6a-테트라히드로시클로프로파 [4,5]시클로펜타[1,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C11-8-1)
Figure pct00150
수산화리튬 일수화물 (50.4 mg, 1.20 mmol)을 THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 단계 F의 제1 용리 화합물 (C11-7-1, 70 mg, 0.120 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 셀라이트™ 상에서 여과하였다. 여과물을 pH ~ 6-7로 조정하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역 정제용 HPLC (YMC-액투스 트리아트 C18 150*30mm*5um가 구비된 기기 상에서 물 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용함. 이동상 A: 물 (0.1%TFA 함유, v/v) 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 44-74% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분)에 의해 정제하여 화합물 C11-8-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.12 (br. s., 1 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 2.72 - 2.95 (m, 7 H) 2.97 - 3.08 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 3.23 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 5.00 - 5.07 (m, 1 H) 5.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.32 - 5.41 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.94 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.73 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H). MS(ESI) m/e (M+H+): 527.0.
제약 조성물의 예
경구 제약 조성물의 구체적 실시양태로서, 100 mg 효력 정제는 100 mg의 상기 실시예 중 임의의 하나, 268 mg 미세결정질 셀룰로스, 20 mg의 크로스카르멜로스 소듐 및 4 mg의 스테아르산마그네슘으로 구성된다. 우선, 활성인 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스를 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 스테아르산마그네슘에 의해 윤활하고, 정제로 압착한다.
생물학적 검정
GPR40-발현 세포의 생성:
인간 및 마우스 GPR40 안정한 세포주를, NFAT BLA (베타-락타마제)를 안정하게 발현하는 CHO 세포에서 생성하였다. 인간 GPR40 안정한 세포주를 에쿼린 발현 리포터를 안정하게 발현하는 HEK 세포에서 생성하였다. 발현 플라스미드를 리포펙타민 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 형질감염시켰다. 약물 선택에 따라 안정한 세포주를 생성하였다.
FLIPR 검정:
FLIPR (형광측정 영상화 플레이트 판독기, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 검정을 수행하여 안정한 클론의 효능제-유도된 칼슘 가동화를 측정하였다. FLIPR 검정을 위해, 검정 1일 전에, GPR40/CHO NFAT BLA 세포를 1.4 x 10e4개 세포 / 20 μL 배지 / 웰로 흑색-벽-투명-바닥 384-웰 플레이트 (코스타(Costar)) 내에 시딩하였다. 세포를 8μM 플루오-4,AM, 0.08% 플루론산을 함유하는 검정 완충제 (HBSS, 0.1 % BSA, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4) 20 μl / 웰과 함께 실온에서 100분 동안 인큐베이션하였다. 형광 출력을 FLIPR을 사용하여 측정하였다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 검정 완충제를 사용하여 목적 농도로 희석하였다. 화합물 용액 13.3 μL/웰을 첨가하였다. 실시예 1-79에서의 화합물은 상기 기재된 FLIPR 검정에서 100 나노몰 (nM) 미만의 EC50 값을 가졌으며, 이는 표 I에 열거된다.
이노시톨 포스페이트 전환 (IP1) 검정
검정은 384-웰 포맷으로 수행하였다. 인간 GPR40을 안정하게 발현하는 HEK 세포를 성장 배지 (DMEM/10% 소 태아 혈청) 중에 웰당 15,000개 세포로 플레이팅하였다. 이어서, 세포 플레이트를 37도에서 16시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
이노시톨 포스페이트 전환 (IP1)의 측정은 시스바이오 IP-원(CisBio IP-One) 키트 (부품 번호 62IPAPEB)를 사용하여 수행하였다. 16시간 인큐베이션 후, 세포를 HEPES 완충제로 세척하고, 10ul의 자극 완충제 (키트에 기재된 바와 같이 제조됨)를 각 웰에 첨가하였다. 개별 플레이트에서, 화합물을 DMSO 중에 희석하고 (검정 웰에서의 최종 농도에 비해 400배), 25nl를 검정 세포 플레이트 내의 적절한 웰에 음향 전달하였다. 이어서, 플레이트를 37도에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 10ul의 검출 완충제 (또한 IP-원 키트에 기재된 바와 같이 제조됨)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어둠 속에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer EnVision) 또는 FRET를 측정할 수 있는 등가의 판독기에서 판독하였다. 이어서, 665 및 620 nm에서의 방출의 형광 비를 검정 시에 제조된 IP1 표준 곡선으로부터 역 계산함으로써 IP1 농도로 변환하였다. 실시예 1-79에서의 화합물은 상기 기재된 이노시톨 포스페이트 전환 (IP1) 검정에서 1000 나노몰 (nM) 미만의 EC50 값을 가지며, 이는 표 I에 열거된다.
생체내 연구:
수컷 C57BL/6N 마우스 (7-12주령)를 케이지당 10마리씩 수용하고, 정상 식이 설치류 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 마우스를 치료군에 무작위로 배정하고, 4 내지 6시간 동안 금식시켰다. 기준선 혈액 글루코스 농도를 꼬리 닉 혈액으로부터 혈당계에 의해 결정하였다. 이어서, 동물을 비히클 (0.25% 메틸셀룰로스) 또는 시험 화합물로 경구로 치료하였다. 혈액 글루코스 농도를 치료 이후 세트 시점 (t = 0분)에서 측정하고, 이어서 마우스에 덱스트로스 (2 g/kg)를 복강내로 투여하였다. 비히클-치료된 마우스의 한 군에 염수를 음성 대조군으로서 투여하였다. 덱스트로스 투여 후 20, 40, 60분째에 취한 꼬리 출혈로부터 혈액 글루코스 수준을 결정하였다. t = 0에서 t = 60분까지의 혈액 글루코스 변동 프로파일을 사용하여 각각의 치료에 대한 곡선하 면적 (AUC)을 적분하였다. 각각의 치료에 대한 퍼센트 억제 값을 염수-투여 대조군에 대해 정규화한 AUC 데이터로부터 생성하였다.
<표 I> 인간 GPR40 FLIPR 및 IP1 검정에서의 실시예의 효력
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
ND는 결정되지 않음
청구범위의 범주는 실시예에 제시된 바람직한 실시양태에 의해 제한되어서는 안되지만, 기재내용과 전체적으로 일치하는 가장 광범위한 해석이 주어져야 한다.
본 발명은 그의 특정의 특별한 실시양태를 참조로 기재 및 예시된 바 있으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 변경, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 추가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 본원에 상기 제시된 바와 같은 특별한 투여량과 다른 유효 투여량이, 임의의 징후에 대해 상기 나타내어진 본 발명의 화합물로 치료되는 포유동물의 반응성의 변동 결과로서 적용가능할 수 있다. 관찰된 구체적인 약리학적 반응은 선택된 특별한 활성 화합물, 또는 존재하는 제약 담체가 있는지의 여부, 뿐만 아니라, 제제의 유형 및 이용되는 투여 방식에 따라 및 이에 의존하여 달라질 수 있고, 결과에 있어서 이러한 예상되는 변경 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려된다.

Claims (34)

  1. 구조 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>

    여기서
    X는
    (1) 산소, 및
    (2) NR7
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    단 T, U, V 및 W 중 2개 이하는 N 또는 N-옥시드이고;
    A는
    (1) 비시클릭 아릴 고리, 및
    (2) 비시클릭 헤테로아릴 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 비시클릭 아릴 고리 및 비시클릭 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    B는
    (1) C1- 6알킬,
    (2) 아릴,
    (3) 아릴-O-,
    (4) C3- 6시클로알킬-,
    (5) C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-,
    (6) C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-O-,
    (7) C2- 5시클로헤테로알킬-,
    (8) C3- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
    (9) C3- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-O-,
    (10) 헤테로아릴,
    (11) 헤테로아릴-O-,
    (12) 아릴-C1-10 알킬-, 및
    (13) 헤테로아릴-C1-10 알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -ORe,
    (4) -CN,
    (5) -C1- 6알킬, 및
    (6) -C3- 6시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R2는
    (1) 수소,
    (2) -C1- 6알킬, 및
    (3) -C3- 6시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rj로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -ORe,
    (4) -C1- 6알킬,
    (5) -C2- 6알케닐,
    (6) -C2- 6알키닐,
    (7) -C3- 6시클로알킬, 및
    (8) -C2- 6시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -ORe,
    (4) -C1- 6알킬,
    (5) -C2- 6알케닐,
    (6) -C2- 6알키닐,
    (7) -C3- 6시클로알킬, 및
    (8) -C2- 6시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R5는
    (1) 수소,
    (2) -C1- 3알킬, 및
    (3) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은
    (1) 수소,
    (2) -C1- 3알킬, 및
    (3) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R5 및 R6은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R7은
    (1) 수소,
    (2) -C(O)Re, 및
    (3) -C1- 10알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
    각각의 R8은
    (1) 수소,
    (2) -C(O)Re, 및
    (3) -C1- 10알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
    각각의 R9는
    (1) 수소, 및
    (2) -C1- 6알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 6알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로
    (1) -C1- 6알킬,
    (2) -O-C1- 6알킬,
    (3) 할로겐,
    (4) 옥소,
    (5) -ORe,
    (6) -N(Rc)S(O)mRe,
    (7) -S(O)mRe,
    (8) -S(O)mNRcRd,
    (9) -NRcRd,
    (10) -C(O)Re,
    (11) -OC(O)Re,
    (12) -CO2Re,
    (13) -CN,
    (14) -C(O)NRcRd,
    (15) -N(Rc)C(O)Re,
    (16) -N(Rc)C(O)ORe,
    (17) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (18) -CF3,
    (19) -OCF3,
    (20) -OCHF2,
    (21) -(CH2)p-C3- 6시클로알킬,
    (22) -(CH2)p-C2- 10시클로헤테로알킬,
    (23) -(CH2)p-아릴, 및
    (24) -(CH2)p-헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로
    (1) -C1-10 알킬,
    (2) -O-C1- 10알킬,
    (3) -C2-10 알케닐,
    (4) 할로겐,
    (5) -OH,
    (6) -OC2-10 알케닐,
    (7) -O(CH2)pOC1 - 10알킬,
    (8) -O(CH2)pC3 - 6시클로알킬,
    (9) -O(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알킬,
    (10) -O(CH2)p-아릴,
    (11) -O(CH2)p-헤테로아릴,
    (12) -N(Rc)S(O)mRe,
    (13) -S(O)mRe,
    (14) -O(CH2)p-S(O)mRe,
    (15) -S(O)mNRcRd,
    (16) -NRcRd,
    (17) -C(O)Re,
    (18) -OC(O)Re,
    (19) -CO2Re,
    (20) -CN,
    (21) -C(O)NRcRd,
    (22) -N(Rc)C(O)Re,
    (23) -N(Rc)C(O)ORe,
    (24) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (25) -O(CH2)p-O-C3- 6시클로알킬,
    (26) -O(CH2)p-O-C2- 10시클로헤테로알킬,
    (27) -CF3,
    (28) -OCF3,
    (29) -OCHF2,
    (30) -(CH2)p-C3- 6시클로알킬,
    (31) -(CH2)p-C2- 10시클로헤테로알킬,
    (32) -(CH2)p-아릴, 및
    (33) -(CH2)p-헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1- 10알킬,
    (3) -C2- 10알케닐,
    (4) -C3- 6시클로알킬,
    (5) C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-,
    (6) -C2- 6시클로헤테로알킬,
    (7) C2- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
    (8) 아릴,
    (9) 헤테로아릴,
    (10) 아릴-C1- 10알킬-, 및
    (11) 헤테로아릴-C1- 10알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 산소, 황 및 N-Rg로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7개의 구성원의 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Re는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1- 10알킬,
    (3) -C2-10 알케닐,
    (4) -C3-6 시클로알킬,
    (5) -C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-,
    (6) -C2- 5시클로헤테로알킬,
    (7) -C2- 5시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
    (8) 아릴,
    (9) 헤테로아릴,
    (10) 아릴-C1- 10알킬-, 및
    (11) 헤테로아릴-C1- 10알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rf는
    (1) 할로겐,
    (2) -C1- 10알킬,
    (3) -OH,
    (4) -OC1- 6알킬,
    (5) -S(O)m-C1- 4알킬,
    (6) -CN,
    (7) -CF3,
    (8) -OCHF2, 및
    (9) -OCF3
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rg는
    (1) 수소,
    (2) -C(O)Re, 및
    (3) -C1- 10알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
    각각의 Rh는
    (1) 할로겐,
    (2) -C1- 10알킬,
    (3) -OH,
    (4) -O-C1- 4알킬,
    (5) -S(O)m-C1- 4알킬,
    (6) -CN,
    (7) -CF3,
    (8) -OCHF2, 및
    (9) -OCF3
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    Ri는 독립적으로
    (1) -C1- 6알킬,
    (2) -ORe,
    (3) -N(Rc)S(O)mRe,
    (4) 할로겐,
    (5) -S(O)mRe,
    (6) -S(O)mNRcRd,
    (7) -NRcRd,
    (8) -C(O)Re,
    (9) -OC(O)Re,
    (10) -CO2Re,
    (11) -CN,
    (12) -C(O)NRcRd,
    (13) -N(Rc)C(O)Re,
    (14) -N(Rc)C(O)ORe,
    (15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (16) -CF3,
    (17) -OCF3,
    (18) -OCHF2,
    (19) -C3- 6시클로알킬, 및
    (20) -C2- 5시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rj는 독립적으로
    (1) -C1- 6알킬,
    (2) -ORe,
    (3) -N(Rc)S(O)mRe,
    (4) 할로겐,
    (5) -S(O)mRe,
    (6) -S(O)mNRcRd,
    (7) -NRcRd,
    (8) -C(O)Re,
    (9) -OC(O)Re,
    (10) -CO2Re,
    (11) -CN,
    (12) -C(O)NRcRd,
    (13) -N(Rc)C(O)Re,
    (14) -N(Rc)C(O)ORe,
    (15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (16) -CF3,
    (17) -OCF3,
    (18) -OCHF2,
    (19) -C3- 6시클로알킬, 및
    (20) -C2- 5시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rk는 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -C1- 6알킬,
    (3) -OH,
    (4) 옥소,
    (5) -OC1- 6알킬,
    (6) -SO2-C1-6 알킬,
    (7) -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬,
    (8) -CN,
    (9) -CF3,
    (10) -OCHF2,
    (11) -OCF3,
    (12) -NH2,
    (13) -NHSO2C1 - 6알킬,
    (14) -NHC(O)C1 - 6알킬,
    (15) =N(OCH3),
    (16) -P(O)(OH)2, 및
    (17) -P(O)(OC1- 6알킬)2
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    RL은
    (1) -C1- 6알킬,
    (2) 할로겐,
    (3) -ORe,
    (4) -N(Rc)S(O)mRe,
    (5) -S(O)mRe,
    (6) -S(O)mNRcRd,
    (7) -NRcRd,
    (8) -C(O)Re,
    (9) -OC(O)Re,
    (10) -CO2Re,
    (11) -CN,
    (12) -C(O)NRcRd,
    (13) -N(Rc)C(O)Re,
    (14) -N(Rc)C(O)ORe,
    (15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (16) -CF3,
    (17) -OCF3,
    (18) -OCHF2,
    (19) -C3- 6시클로알킬, 및
    (20) -C2- 5시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rm은 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -C1-6 알킬,
    (3) -OH,
    (4) 옥소,
    (5) -OC1- 6알킬,
    (6) -SO2-C1-6 알킬,
    (7) -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬,
    (8) -CN,
    (9) -CF3,
    (10) -OCHF2,
    (11) -OCF3,
    (12) -NH2,
    (13) -NHSO2C1 - 6알킬,
    (14) -NHC(O)C1 - 6알킬,
    (15) =N(OCH3),
    (16) -P(O)(OH)2, 및
    (17) -P(O)(OC1- 6알킬)2
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 C1-10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되고;
    q는 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  2. 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00155

    여기서
    X는
    (1) 산소, 및
    (2) NR7
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 CH, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    단 T, U, V 및 W 중 2개 이하는 N 또는 N-옥시드이고;
    A는
    (1) 비시클릭 아릴 고리, 및
    (2) 비시클릭 헤테로아릴 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 비시클릭 아릴 고리 및 비시클릭 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    B는
    (1) 아릴,
    (2) 아릴-O-,
    (3) C3- 6시클로알킬-,
    (4) C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-,
    (5) C3- 6시클로알킬-C1- 10알킬-O-,
    (6) C2- 5시클로헤테로알킬-,
    (7) C3- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
    (8) C3- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-O-,
    (9) 헤테로아릴,
    (10) 헤테로아릴-O-,
    (11) 아릴-C1-10 알킬-, 및
    (12) 헤테로아릴-C1-10 알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -ORe,
    (4) -CN,
    (5) -C1- 6알킬, 및
    (6) -C3- 6시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Ri로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R2는
    (1) 수소,
    (2) -C1- 6알킬, 및
    (3) -C3- 6시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rj로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -ORe,
    (4) -C1- 6알킬,
    (5) -C2- 6알케닐,
    (6) -C2- 6알키닐,
    (7) -C3- 6시클로알킬, 및
    (8) -C2- 6시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -ORe,
    (4) -C1- 6알킬,
    (5) -C2- 6알케닐,
    (6) -C2- 6알키닐,
    (7) -C3- 6시클로알킬, 및
    (8) -C2- 6시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R5는
    (1) 수소,
    (2) -C1- 3알킬, 및
    (3) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은
    (1) 수소,
    (2) -C1- 3알킬, 및
    (3) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R5 및 R6은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R7은
    (1) 수소,
    (2) -C(O)Re, 및
    (3) -C1- 10알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
    각각의 R8은
    (1) 수소,
    (2) -C(O)Re, 및
    (3) -C1- 10알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로
    (1) -C1- 6알킬,
    (2) -O-C1- 6알킬,
    (3) 할로겐,
    (4) 옥소,
    (5) -ORe,
    (6) -N(Rc)S(O)mRe,
    (7) -S(O)mRe,
    (8) -S(O)mNRcRd,
    (9) -NRcRd,
    (10) -C(O)Re,
    (11) -OC(O)Re,
    (12) -CO2Re,
    (13) -CN,
    (14) -C(O)NRcRd,
    (15) -N(Rc)C(O)Re,
    (16) -N(Rc)C(O)ORe,
    (17) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (18) -CF3,
    (19) -OCF3,
    (20) -OCHF2,
    (21) -(CH2)p-C3- 6시클로알킬,
    (22) -(CH2)p-C2- 10시클로헤테로알킬,
    (23) -(CH2)p-아릴, 및
    (24) -(CH2)p-헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 Ra는 비치환되거나 또는 Rm으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로
    (1) -C1-10 알킬,
    (2) -O-C1- 10알킬,
    (3) -C2-10 알케닐,
    (4) 할로겐,
    (5) -OH,
    (6) -OC2-10 알케닐,
    (7) -O(CH2)pOC1 - 10알킬,
    (8) -O(CH2)pC3 - 6시클로알킬,
    (9) -O(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알킬,
    (10) -O(CH2)p-아릴,
    (11) -O(CH2)p-헤테로아릴,
    (12) -N(Rc)S(O)mRe,
    (13) -S(O)mRe,
    (14) -O(CH2)p-S(O)mRe,
    (15) -S(O)mNRcRd,
    (16) -NRcRd,
    (17) -C(O)Re,
    (18) -OC(O)Re,
    (19) -CO2Re,
    (20) -CN,
    (21) -C(O)NRcRd,
    (22) -N(Rc)C(O)Re,
    (23) -N(Rc)C(O)ORe,
    (24) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (25) -O(CH2)p-O-C3- 6시클로알킬,
    (26) -O(CH2)p-O-C2- 10시클로헤테로알킬,
    (27) -CF3,
    (28) -OCF3,
    (29) -OCHF2,
    (30) -(CH2)p-C3- 6시클로알킬,
    (31) -(CH2)p-C2- 10시클로헤테로알킬,
    (32) -(CH2)p-아릴, 및
    (33) -(CH2)p-헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 Rk로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1- 10알킬,
    (3) -C2- 10알케닐,
    (4) -C3- 6시클로알킬,
    (5) C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-,
    (6) -C2- 6시클로헤테로알킬,
    (7) C2- 6시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
    (8) 아릴,
    (9) 헤테로아릴,
    (10) 아릴-C1- 10알킬-, 및
    (11) 헤테로아릴-C1- 10알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 산소, 황 및 N-Rg로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7개의 구성원의 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Re는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1- 10알킬,
    (3) -C2-10 알케닐,
    (4) -C3-6 시클로알킬,
    (5) -C3-6 시클로알킬-C1- 10알킬-,
    (6) -C2- 5시클로헤테로알킬,
    (7) -C2- 5시클로헤테로알킬-C1- 10알킬-,
    (8) 아릴,
    (9) 헤테로아릴,
    (10) 아릴-C1- 10알킬-, 및
    (11) 헤테로아릴-C1- 10알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 Rh로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rf는
    (1) 할로겐,
    (2) -C1- 10알킬,
    (3) -OH,
    (4) -OC1- 6알킬,
    (5) -S(O)m-C1- 4알킬,
    (6) -CN,
    (7) -CF3,
    (8) -OCHF2, 및
    (9) -OCF3
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rg는
    (1) 수소,
    (2) -C(O)Re, 및
    (3) -C1- 10알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
    각각의 Rh는
    (1) 할로겐,
    (2) -C1- 10알킬,
    (3) -OH,
    (4) -O-C1- 4알킬,
    (5) -S(O)m-C1- 4알킬,
    (6) -CN,
    (7) -CF3,
    (8) -OCHF2, 및
    (9) -OCF3
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    Ri는 독립적으로
    (1) -C1- 6알킬,
    (2) -ORe,
    (3) -N(Rc)S(O)mRe,
    (4) 할로겐,
    (5) -S(O)mRe,
    (6) -S(O)mNRcRd,
    (7) -NRcRd,
    (8) -C(O)Re,
    (9) -OC(O)Re,
    (10) -CO2Re,
    (11) -CN,
    (12) -C(O)NRcRd,
    (13) -N(Rc)C(O)Re,
    (14) -N(Rc)C(O)ORe,
    (15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (16) -CF3,
    (17) -OCF3,
    (18) -OCHF2,
    (19) -C3- 6시클로알킬, 및
    (20) -C2- 5시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rj는 독립적으로
    (1) -C1- 6알킬,
    (2) -ORe,
    (3) -N(Rc)S(O)mRe,
    (4) 할로겐,
    (5) -S(O)mRe,
    (6) -S(O)mNRcRd,
    (7) -NRcRd,
    (8) -C(O)Re,
    (9) -OC(O)Re,
    (10) -CO2Re,
    (11) -CN,
    (12) -C(O)NRcRd,
    (13) -N(Rc)C(O)Re,
    (14) -N(Rc)C(O)ORe,
    (15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (16) -CF3,
    (17) -OCF3,
    (18) -OCHF2,
    (19) -C3- 6시클로알킬, 및
    (20) -C2- 5시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rk는 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -C1- 6알킬,
    (3) -OH,
    (4) 옥소,
    (5) -OC1- 6알킬,
    (6) -SO2-C1-6 알킬,
    (7) -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬,
    (8) -CN,
    (9) -CF3,
    (10) -OCHF2,
    (11) -OCF3,
    (12) -NH2,
    (13) -NHSO2C1 - 6알킬,
    (14) -NHC(O)C1 - 6알킬,
    (15) =N(OCH3),
    (16) -P(O)(OH)2, 및
    (17) -P(O)(OC1- 6알킬)2
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    RL은
    (1) -C1- 6알킬,
    (2) 할로겐,
    (3) -ORe,
    (4) -N(Rc)S(O)mRe,
    (5) -S(O)mRe,
    (6) -S(O)mNRcRd,
    (7) -NRcRd,
    (8) -C(O)Re,
    (9) -OC(O)Re,
    (10) -CO2Re,
    (11) -CN,
    (12) -C(O)NRcRd,
    (13) -N(Rc)C(O)Re,
    (14) -N(Rc)C(O)ORe,
    (15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
    (16) -CF3,
    (17) -OCF3,
    (18) -OCHF2,
    (19) -C3- 6시클로알킬, 및
    (20) -C2- 5시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rm은 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -C1-6 알킬,
    (3) -OH,
    (4) 옥소,
    (5) -OC1- 6알킬,
    (6) -SO2-C1-6 알킬,
    (7) -C1- 6알킬-SO2C1 - 6알킬,
    (8) -CN,
    (9) -CF3,
    (10) -OCHF2,
    (11) -OCF3,
    (12) -NH2,
    (13) -NHSO2C1 - 6알킬,
    (14) -NHC(O)C1 - 6알킬,
    (15) =N(OCH3),
    (16) -P(O)(OH)2, 및
    (17) -P(O)(OC1- 6알킬)2
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 C1-10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -OC1- 6알킬, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되고;
    q는 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00156
  4. 제1항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, X는 산소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    단 T, U, V 및 W 중 1개는 N인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, T는 CH이고; U는 CH이고; V는 N이고; W는 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    A는 비시클릭 아릴 고리이고,
    여기서 각각의 비시클릭 아릴 고리는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00157

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00158

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00159

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, B는
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, B는
    (1) 페닐,
    (2) 피리딘 및
    (3) 벤즈이미다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 페닐, 피리딘 및 벤즈이미다졸은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐, 및
    (3) -C1- 6알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, R2는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, R5 및 R6은
    (1) 수소, 및
    (2) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, R5 및 R6은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, 2개의 입체생성 탄소 중심에서의 절대 입체화학이 하기에 나타내어진 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1h>
    Figure pct00160
  21. 제1항에 있어서, 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00161

    여기서
    X는 산소이고;
    T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    단 T, U, V 및 W 중 1개는 N이고;
    A는
    Figure pct00162

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 2개의 Ra 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-6원 시클로알킬 고리 또는 산소, 황, 및 NR8로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 3-6원 시클로알킬 고리 및 각각의 3-6원 시클로헤테로알킬 고리는 비치환되거나 또는 -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    B는
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3 및 R4는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐, 및
    (3) -C1- 6알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 RL로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R5 및 R6은
    (1) 수소, 및
    (2) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1이다.
  22. 제1항에 있어서, 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00163

    여기서
    X는 산소이고;
    T는 CH이고;
    V는 N이고;
    W는 CH이고;
    A는
    Figure pct00164

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    B는
    (1) 페닐,
    (2) 피리딘, 및
    (3) 벤즈이미다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 페닐, 피리딘 및 벤즈이미다졸은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고;
    n은 1이다.
  23. 제22항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00165

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  25. G-단백질-커플링된 수용체 40의 효능작용에 반응성인 장애, 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 상기 장애, 상태 또는 질환의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. 제2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, G-단백질-커플링된 수용체 40의 효능작용에 반응성인 장애, 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 장애, 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  29. 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
  30. (1) 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물:
    (a) PPAR 감마 효능제 및 부분 효능제;
    (b) 비구아니드;
    (c) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제;
    (d) 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-IV) 억제제;
    (e) 인슐린 또는 인슐린 모방체;
    (f) 술포닐우레아;
    (g) α-글루코시다제 억제제;
    (h) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 담즙산 격리제, (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 그의 염, (iv) PPARα 효능제, (v) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vi) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, (vii) CETP 억제제, 및 (viii) 페놀계 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택된, 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 작용제;
    (i) PPARα/γ이중 효능제,
    (j) PPARδ 효능제,
    (k) 항비만 화합물,
    (l) 회장 담즙산 수송체 억제제;
    (m) 항염증제;
    (n) 글루카곤 수용체 길항제;
    (o) GLP-1;
    (p) GIP-1;
    (q) GLP-1 유사체;
    (r) HSD-1 억제제;
    (s) SGLT 1 억제제; 및
    (t) SGLT 2 억제제; 및
    (3) 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  31. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 심바스타틴, 에제티미브 및 시타글립틴으로부터 선택된 화합물; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  32. 구조 화학식 1-10의 화합물.
    <화학식 1-10>
    Figure pct00166
  33. 구조 화학식 1-11의 화합물.
    <화학식 1-11>
    Figure pct00167
  34. 구조 화학식 1-12의 화합물.
    <화학식 1-12>
    Figure pct00168
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