JP2017537957A - 置換されたピリジル−シクロアルキル−カルボン酸類、それらを含む組成物およびそれらの医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
・婦人科疾患、例えば原発性および続発性月経困難症、性交疼痛、子宮内膜症、および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状[前記症状は、特には月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。];子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;
・膀胱排尿障害関連の尿路疾患状態;尿失禁状態、例えば膀胱容量の減少、排尿頻度上昇、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、または膀胱過敏症;良性前立腺肥大症;前立腺過形成;前立腺炎;排尿筋過反射;過敏性膀胱および過敏性膀胱関連の症状[前記症状は特に、頻尿、夜尿症、尿意逼迫または急迫性尿失禁である。];骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症;腎臓疾患、例えば高プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群;
・癌、癌性疼痛および癌悪液質;
・癲癇、部分および全身性発作;
・呼吸器障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、気管支痙攣;
・消化管障害、例えば過敏性大腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石疝痛および他の胆道疾患、腎疝痛、下痢主徴(diarrhea−dominant)IBS;胃食道逆流、消化管膨満、クローン病など;
・脂肪肝障害、特にNASH(非アルコール性脂肪性肝炎);線維症、例えば肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症;代謝症候群、例えばインスリン耐性、高血圧、難治性高血圧、異リポタンパク血症および肥満、真性糖尿病、特にII型糖尿病、心筋梗塞;アテローム性動脈硬化;脂質障害;
・神経変性障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷;
・掻痒症;
・創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節変性、強直性脊椎炎。
R1は、ハロゲン、C1−C4−アルキルまたはO−(C1−C4−アルキル)を表し、C1−C4−アルキルおよびO−(C1−C4−アルキル)は1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く;
R2は、水素、ハロゲン、C1−C4−アルキルまたはO−(C1−C4−アルキル)を表し、C1−C4−アルキルおよびO−(C1−C4−アルキル)は1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く;
Xは、−C2H4、−CH2−Y−、−CH2−CR6R7−、−CR6R7−CH2−または1,2−シクロプロピリデンであり;
R3は、C3−C6−シクロアルキルであり、それは1以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲンまたはC1−C4−アルキルから選択され;
R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−C4−アルキル、−O−(C1−C4−アルキル)、(CH2)n−OHを表し、
前記C1−C4−アルキルは1以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲンまたはC1−C4−アルキルから選択され;
R5はピリジンであり、それは1個もしくは2個の置換基で置換されており、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲン、C1−C4−アルキル、−O−(C1−C4−アルキル)、OH、CN、−CH2−OH、−CH2−O−(C1−C4−アルキル)、C3−C6−シクロアルキル、−O−(C3−C6−シクロアルキル)、3から7員の複素環アルキル−、および−O−(3から7員の複素環アルキル)からなる群から選択され、
前記C1−C4−アルキルおよび−O−(C1−C4−アルキル)は、1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く;
R6およびR7は異なっており、水素、ハロゲン、C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択され;
R8は、水素またはC1−C4−アルキルを表し;
Yは、OまたはNR8を表し;
nは0、1または2である。
R1は、置換されていても良いC1−C4−アルキルを表し;
R2からR8は上記で定義のものと同じ意味を有する。]
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を網羅する。
R2が水素またはハロゲンを表し;
R1およびR3からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する、式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキルを表し;
R1、R2、R4からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物、
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
2個の置換基R4aおよびR4bについて定義のnが1であり;
R1からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する、上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R4aおよびR4bが水素、ハロゲンまたはC1−C4−アルキルを表し;
R1からR3およびR5からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R4aがR5に対してオルト位であり;
R1からR3、R5からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R4aがR5に対してオルト位であり;
R4bがR5に対してメタ位であり;
R1からR3およびR5からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R5がピリジン−3−イルを表し、それが1個もしくは2個の置換基で置換されており、その置換基が同一もしくは異なっており、ハロゲン、C1−C4−アルキル、−O−(C1−C4−アルキル)、C3−C6−シクロアルキル、および−O−(C3−C6−シクロアルキル)からなる群から選択され;
前記C1−C4−アルキルおよび−O−(C1−C4−アルキル)が1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く;
R1からR3、R4aおよびR4bならびにR6からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物、
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R5がピリジン−3−イルを表し、それがハロゲンまたはC1−C4−アルキルで置換されており、前記C1−C4−アルキルが1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く;
R1からR3、R4aおよびR4bならびにR6からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R5がピリジン−3−イルを表し、それがハロゲンで置換されており、C1−C4−アルキルでさらに置換されており;
前記C1−C4−アルキルが1から5個のフッ素原子で置換されていても良く;
R1からR3、R4aおよびR4bならびにR6からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R1が、置換されていないC1−C4−アルキルを表し;
R2が、水素を表し;
R3からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R1が、置換されていないC1−C4−アルキルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキルを表し;
R4aおよびR4bならびにR5からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R1が、置換されていないC1−C4−アルキルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキルを表し;
R4aおよびR4bが両方とも水素を表し;
R5からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R1が、置換されていないC1−C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2は、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し;
R4aおよびR4bが両方とも水素を表し;
R5が、1個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されたピリジン−3−イルを表し;
R6からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R1が、置換されていないC1−C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し;
R4aが、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素;またはC1−C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R4bが、水素、C1−C4−アルキル、好ましくはメチル;またはハロゲン、好ましくはフッ素を表し;
R5が、1個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されたピリジン−3−イル;またはおよび1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良いC1−C4−アルキルを表し;
R6からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R1が、置換されていないC1−C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し;
R4aが、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表し;
R4bが、水素またはC1−C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R5が、1個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されたピリジン−3−イルを表し;
R6からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
R1が、置換されていないC1−C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し;
R4aが、ハロゲン、好ましくはフッ素を表し;
R4bが、ハロゲン、好ましくはフッ素を表し;
R5が、1個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されたピリジン−3−イルを表し;
R6からR8が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例1)
(−)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例2)
(+)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例3)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例4)
(−)3−{3−[(シクロペンチル{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例5)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例6)
(R/S)3−[3−({[4−(6−シアノピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例7)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例8)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例9)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例10)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例11)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(4−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例12)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例13)
3−[3−({シクロペンチル[4−(5−シクロプロピルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例14)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例15)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例16)
(−)(R)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例17)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例18)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例19)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例20)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例21)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例22)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチル−フェニル]プロパン酸(実施例23)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例24)
(+)(S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例25)
(−)(R)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例26)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例27)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例28)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例29)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例30)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロプロピル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例31)
3−{3−[(シクロプロピル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例32)
(R/S){3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}酢酸(実施例33)
(−){3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}酢酸(実施例34)
(+){3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}酢酸(実施例35)
(R/S)[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェノキシ]酢酸(実施例36)
(−)[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェノキシ]酢酸(実施例37)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}−アミノ)−6−メトキシ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例38)
(−)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−6−メトキシ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例39)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−6−メトキシ−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例40)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{3−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例41)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例42)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例43)
(−)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例44)
(+)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例45)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例46)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例47)
(−)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例48)
(+)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例49)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−フルオロ−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例50)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例51)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例52)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例53)
(R/S)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例54)
(−)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例55)
(+)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例56)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロブチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例57)
(R/S)3−[3−({シクロブチル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例58)
(R/S)3−[3−({シクロブチル[4−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例59)
(R/S)3−[3−({シクロブチル[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例60)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロブチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例61)
(R/S)3−[3−({[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロブチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例62)
(R/S)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例63)
(R/S)3−[3−({シクロブチル[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例64)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロヘキシル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例65)
(R/S)3−{3−[(シクロヘキシル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例66)
(R/S)3−[3−({シクロヘキシル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例67)
(2R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例68)
(2R)−3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例69)
(2S)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例70)
(2R)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例71)
(2S)−3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例72)
(2R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例73)
(2R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例74)
(2S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例75)
(2R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例76)
(2S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例77)
(2R/2S)−3−[3−({(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例78)
(2R/2S)−3−[3−({(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例79)
(2R/2S)−3−(3−{[(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例80)
(2R/2S)−3−[3−({(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−メチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例81)
(2R/2S)−3−[3−({(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例82)
(2R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例83)
(2S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例84)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例85)
(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例86)
(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例87)
(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例88)
(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例89)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例90)
(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例91)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例92)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例93)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例94)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例95)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例96)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例97)
(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例98)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例99)
(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例100)
(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例101)
(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例102)
(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例103)
(3R/S)−3−[3−({(2RS)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例104)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例105)
3−[3−({[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例106)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例107)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例108)
(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例109)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例110)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例111)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例112)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例113)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例114)
(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例115)
(3R)−3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例116)
(3S)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例117)
(3R)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例118)
(3S)−3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例119)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例120)
(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例121)
(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例122)
(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例123)
(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例124)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例125)
(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例126)
(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例127)
(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例128)
(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例129)
(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例130)
(3R)−3−(3−{[(2R)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例131)
(3S)−3−(3−{[(2S)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例132)
(3R)−3−(3−{[(2S)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例133)
(3S)−3−(3−{[(2R)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例134)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例135)
(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例136)
(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例137)
(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例138)
(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例139)
(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−c(実施例140)
(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例141)
(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例142)
(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例143)
(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例144)
(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロブチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例145)
3−{3−[(シクロブチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ブタン酸(実施例146)
(3R)−3−(3−{[(2R)−2−シクロブチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例147)
(3S)−3−(3−{[(2R)−2−シクロブチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例148)
((3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例149)
(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例150)
(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例151)
(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例152)
(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例153)
2−[3−({2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}(実施例154)
2−[3−({2−シクロペンチル−2−[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]シクロプロパンカルボン酸(実施例155)
2−(3−{[2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(実施例156)
2−(3−{[2−シクロペンチル−2−{4−[5−クロロピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(実施例157)
(R/S)3−(3−{[{2−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例161)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−5−フルオロ−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例167)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}−アミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例168)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例169)
(R/S)3−[3−({[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}−アミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例170)
(R/S)N−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}グリシン(実施例171)
(R/S)3−[3−({[2−クロロ−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルフェニル]−(シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例172)
(R/S)3−(3−{[{2−クロロ−5−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例173)
(R/S)3−[3−({[2−クロロ−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例174)
(R/S)3−(3−{[(2R)−2−{3−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−シクロペンチルアセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例175)
(R/S)3−[3−({[3−クロロ−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−(シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例176)
(R/S)3−[3−({[3−クロロ−4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例177)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例178)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{2,5−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例179)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−(シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例180)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル]−(シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例181)
(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−2−フルオロ−5−メチル−フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例182)
(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{2−フルオロ−5−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例183)
3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−6−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例184)
3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}−アミノ)−6−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例185)
N−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]−N−メチルグリシン(実施例186)
N−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−N−メチルグリシン(実施例187)
N−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−N−メチルグリシン(実施例188)
3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(2−メチルプロピル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例189)
3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例190)
3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例191)
3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例192)
3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]−3−ヒドロキシプロパン酸(実施例193)
3−[3−({シクロペンチル[3−フルオロ−4−(5−イソブチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例194)
3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例195)
(−)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例196)
(−)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例197)
(−)3−[3−({シクロペンチル[3−フルオロ−4−(5−イソブチル−6−メチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例198)
(−)3−[3−({シクロペンチル[3−フルオロ−4−(5−イソプロポキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例199)
3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ペンタン酸(実施例200)
3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ペンタン酸(実施例201)
3−[3−({(2R)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−イソブチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例202)
3−[3−({(2R)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−イソプロポキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例203)
3−[3−({(2R)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例204)
3−{3−[(シクロブチル{3−フルオロ−4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例205)
(−)3−{3−[(シクロブチル{3−フルオロ−4−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例206)
3−[3−({シクロブチル[3−フルオロ−4−(5−イソブチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例207)
(−)3−{3−[(シクロブチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例208)
(−)3−[3−({シクロブチル[3−フルオロ−4−(5−イソプロポキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例209)
(−)3−[3−({シクロブチル[4−(5−エチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例210)
(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例211)
3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メトキシフェニル]プロパン酸(実施例212)
3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メトキシフェニル}プロパン酸(実施例213)
3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}−アミノ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(実施例214)
3−[3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(実施例215)
に関するものである。
本発明の一般式(I)の化合物の一般的合成
下記の段落は、式(I)の化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するのに好適ないくつかの合成手法を説明するものである。
次に、前記式(IV)のカルボキサミドについて、式(V)の有機ホウ素化合物[R5は式(I)で定義の通りであり、Qは基−BF3 −M+を表し、M+はアルカリ金属、好ましくはナトリウムもしくはカリウムのカチオンを表し、またはQは基−B(OR)2を表し、それはボロン酸(R=−H)または前記ボロン酸のエステル、例えばそのイソプロピルエステル(R=−CH(CH3)2)、または好ましくはボロン酸中間体が4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(R−R=−C(CH3)2−C(CH3)2−)を形成しているピナコールから誘導されるエステルを表す。]とのパラジウム触媒スズキカップリングを行って、式(VI)の中間体を得ることができる。
式(II)のアニリン誘導体は、市販されていない場合、式(VIII)の前駆体[R1およびR2は式(I)で定義の通りであり、Yは式(II)のアニリン誘導体中に存在する−X−C(=O)O−RE部分の生成に好適な官能基を表し、Xは式(I)で定義の通りであり、REはC1−C6−アルキルまたはベンジル基その他のエステル化に好適な基を表し、前記官能基Yはブロモ、ヨード、−C(=O)H、−C(=O)CH3、−OH、−CH2OH、−CH2C(=O)OHから選択される。]から出発して、例えば図式3に示したような当業者に公知の各種方法を用いて製造することができる。次に、前記前駆体を、下記に例示の当業者に公知の反応(これらに限定されるものではない):
式(VIII)の前駆体[Yはブロモまたはヨードを表す。]を、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒存在下に式H2C=C(=O)O−REのアクリル酸エステルと反応させることによる、ヘックオレフィン化;
水素化ナトリウムまたはn−ブチルリチウムなどの塩基の存在下に、式(VIII)の前駆体[Yは−C(=O)Hまたは−C(=O)CH3を表す。]をホスホン酸エステル、例えば(C1−C3−アルコキシ)2−P(=O)−L−C(=O)O−RE[Lは、式(IX)について定義のX′基の形成に好適なリンカー、例えば−C(CH3)(H)−を表す。]と反応させることによるホーナー・ワズワース・エモンスオレフィン化(例えば、下記の実験セクション中の中間体72aおよび75aの製造プロトコール参照);
当業者に公知の方法によって、好適な塩基の存在下に式(VIII)の前駆体[Yは−OH、−CH2OH、−CH2C(=O)OHを表す。]を式RE−LGのハライド[LGは上記で定義の脱離基を表し、REはC1−C6−アルキルもしくはベンジル基を表す。]と反応させることによるヒドロキシまたはカルボキシ基のアルキル化(例えば、下記実験セクション中の中間体39a、43aおよび49aの製造プロトコール参照)
によって、式(IX)のニトロベンゼン誘導体[X′は、式(I)で定義の基X、またはその不飽和類縁体、例えばエチレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、1−エチルエチレン、2−エチルエチレンを表す。]に変換する(下記実験セクション中の中間体1bの製造プロトコールを参照)。
式(III)の置換されたフェニル酢酸誘導体は当業者に公知であり、図式4に従って、例えば式(X)のフェニル酢酸アルキル[R4は式(I)で定義の通りであり、LGは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表し、RPはC1−C3−アルキル基を表す。]を式(XI)の化合物[R3は式(I)で定義の通りであり、LGは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表す。]と反応させることで製造して、式(XII)のエステルを得ることができ、次にそれを当業者に公知の方法を用いて、好ましくは式C1−C3−アルキル−OHの脂肪族アルコール水溶液中でアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いる塩基性加水分解によって加水分解して、式(III)の置換されたフェニル酢酸誘導体を得る。
あるいは、そして図式5に示したように、前記式(III)の置換されたフェニル酢酸誘導体は、例えばカリウムビス−(トリメチルシリル)アミドなどの塩基の存在下に式(XIV)のホスホニウム塩[Hal−はクロライド、ブロミドもしくはヨージドアニオンを表し、Phはフェニルを表す。]を用いるウィティッヒオレフィン化によって式(XV)のエノールエーテルを得て、それについて次に、例えばテトラヒドロフラン中塩酸を用いる酸性加水分解を行って、式(XVI)のアルデヒドを得ることによって、式(XIII)のケトン[R3およびR4は式(I)で定義の通りであり、LGは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表す。]から製造することもできる。前例えば2−メチル−2−ブテンおよびリン酸二水素ナトリウム水溶液の存在下に酸化剤として亜塩素酸ナトリウムを用いることで、記式(XVI)のアルデヒドを酸化して、式(III)のフェニル酢酸誘導体を得ることができる。
一般式(I)の化合物はキラルであり、R3基を有する炭素で少なくとも一つの立体中心を含む。それらのエナンチオマーの分離は、キラルクロマトグラフィーによって可能である。キラル中間体(IV)、(VI)および(VII)の立体異性体は、キラルクロマトグラフィーによって分離することもできる。式(III)のキラル中間体のエナンチオマーを、キラル塩基、例えば2−フェネチルアミンを用いるジアステレオマー塩分離によって分離することができる。
本明細書に記載の試験実験例は本発明を説明するためのものであり、本発明は提示の例に限定されるものではない。
分析HPLC、方法1:
システム:Agilent:1260AS、MWD、Aurora SFC−Modul;カラム:Chiralpak ID 3μm 100×4.6mm;温度:37.5℃;検出:DAD254nm。
システム:Dionex:ポンプ680、ASI 100、UVD170U;カラム:Chiralpak AD−H 5μm 150×4.6mm;温度:25℃;検出:UV254nm。
システム:Waters:Alliance2695、DAD996、ESA:Corona;カラム:Chiralpak ID−3 100×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Agilent:1260/Agilent 1290;カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Agilent:1200;カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Waters:Alliance2695、DAD996、ESA:Corona;カラム:Chiralpak IE 3μm 100×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Waters:Alliance2695、DAD996、ESA:Corona;カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Waters:Alliance2695、DAD 996、ESA:Corona;カラム:Chiralpak IB 3μm 100×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Agilent:1200;カラム:Chiralpak ID3μm 150×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Agilent:1260AS、MWD、Aurora SFC−Modul;カラム:Chiralpak IA 5μm 100×4.6mm;温度:37.5℃;検出:DAD254nm。
システム:Agilent:1260/Agilent 1290;カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Agilent:1260/Agilent 1290;カラム:Chiralpak ID 3μm 100×4.6mm;温度:25℃;検出:DAD254nm。
システム:Waters Acquity UPLC−MS:Binary Sovent Manager、Sample Manager/Organizer、Column Manager、PDA、ELSD、SQD3001;カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;温度:60℃;注入:2μL;検出:DAD走査範囲210から400nm、MSESI+走査範囲170−800m/z;溶媒:A=H2O+0.1%HCOOH、B=アセトニトリル;流量:0.8mL/分;勾配:0−1.6分1−99%B、1.6−2.0分99%B。
システム:Sepiatec:Prep SFC100;カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;温度:40℃、検出:UV254nm。
システム:Agilent:Prep 1200、Prep Pump2台、DLA、MWD、Prep FC;カラム:Chiralpak AD−H5μm250×30mm;温度:RT;検出:UV254nm。
システム:Labomatic Pumpe HD−3000 2台、SD3000、Labomatic AS−3000、Knauer DAD2600、Labomatic Labcol Vario 4000 Plus;カラム:Chiralpak ID 5μm 250×50mm;温度:RT;検出:UV254nm。
システム:Agilent:Prep 1200、Prep Pump2台、DLA、MWD;カラム:Chiralpak IA 5μm 250×30mm;温度:RT;検出:UV254nm。
システム:Agilent:Prep 1200、Prep Pump2台、DLA、MWD;カラム:Chiralpak IB5μm250×30mm;温度:RT;検出:UV254nm。
システム:Agilent:Prep 1200、Prep Pump2台、DLA、MWD;カラム:Chiralpak IE 5μm 250×20mm;温度:RT;検出:UV254nm。
システム:Sepiatec:Prep SFC100;カラム:Chiralpak ID 5μm 250×30mm;温度:40℃、検出:UV254nm。
システム:Sepiatec:Prep SFC100;カラム:Chiralpak IA 5μm 250×20mm;温度:40℃、検出:UV254nm。
Biotools, 17546 Bee Line Hwy・Jupiter, FL・33458が出来高払いで測定した。
システム:Dual PEM搭載Chiral IR2X;溶媒:DMSO−d6;獲得時間:20時間;濃度:7.8mL/0.2mL;経路長100μM;Gaussianバージョン:Gaussian 09;理論DFT−レベル:B3LYP/6−31G(d)。
(4−ブロモフェニル)酢酸エチル25gのDMF(100mL)中溶液を、DMF(150mL)中のカリウム−tert−ブチレート13.8gに0℃で滴下し、0℃でさらに30分間撹拌した。次に、ブロモシクロペンタン18.4gを0℃で滴下し、反応混合物を反応完了するまで撹拌した。混合物を水に投入し、EEで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。収量:35.6g(それ以上精製せずに次の段階で用いた)。
2N NaOH 571mLを、エタノール(775mL)中の(R/S)(4−ブロモフェニル)(シクロペンチル)酢酸エチル35.6gに加えた。変換完了するまで、反応を加熱還流した。混合物を水で希釈し、希塩酸を用いてpH1から2に調節し、EEで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。収量:29.4g。
アクリル酸tert−ブチル201mLを、DMF(2リットル)中の1−ブロモ−2−メチル−3−ニトロベンゼン100g、トリ−2−トリルホスフィン28.2g、酢酸パラジウム(II)10.4gおよびTEA 322mLに加えた。混合物を125℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液中で撹拌し、EEで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲル(ヘキサン/EE9:1)を用いるクロマトグラフィーによって精製した。収量:123g。
パラジウム/活性炭(10%)25gを、(2E)−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリル酸tert−ブチル121gのエタノール(1.2リットル)中溶液に加え、室温で水素雰囲気下に変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、得られた溶液を溶媒留去して乾固させた。収量:99g。
(メトキシメチル)(トリフェニル)ホスホニウムクロライド6.85gのTHF(40mL)中溶液に0℃で、0.5Mカリウムビス−(トリメチルシリル)アミド溶液/トルエン40mLを加え、室温で1.5時間撹拌し、次にTHF(10mL)中の(4−ブロモフェニル)(シクロプロピル)メタノン3.0gを加えた。反応混合物を変換完了するまで室温で撹拌し、冷却して0℃とし、水100mLで反応停止し、EEで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製した。収量:E/Z異性体の混合物として3.37g。
(E/Z)−2−(4−ブロモフェニル)−2−シクロプロピルビニルメチルエーテル3.37gのTHF(50mL)中溶液に、6M塩酸6mLを加えた。反応混合物を変換完了するまで還流し、冷却して室温とし、水で反応停止し、DCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製した。収量:2.8g。
前記アルデヒド2.8gのTHF中溶液に0℃で、2−メチル−2−ブテン19.6mL、10%リン酸二水素ナトリウム1水和物24.2mLおよび25%亜塩素酸ナトリウム13.1mLを加え、変換完了するまで0℃で撹拌した。0℃で氷冷10%チオ硫酸ナトリウム9.8mLを加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物をEEで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。収量:標題化合物3.72g(それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。)。
中間体3と同様にして、中間体2 839mgを(R/S)(4−ブロモフェニル)(シクロプロピル)酢酸1.0gと反応させて、標題化合物2.25gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2−メチル−3−ニトロフェノール2.0gのDMF(12mL)中溶液に、K2CO3 3.61g、TBAI 7.24gおよびクロル酢酸メチル1.72mLを加え、変換完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、EEで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製した。収量:2.09g。
パラジウム/活性炭(10%)2.45gを、(2−メチル−3−ニトロフェノキシ)酢酸メチル2.09gのメタノール中溶液に加え、室温で水素雰囲気下に変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、得られた溶液を溶媒留去して乾固させた。収量:標題化合物1.87g(それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。)。
中間体3と同様にして、中間体1 2.98gを前記アニリン1.87gと反応させて、標題化合物2.13gを得た。
段階2.1に記載のヘックカップリング条件と同様にして、2−ブロモ−1−メトキシ−3−メチル−4−ニトロベンゼンおよび1−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−5−ニトロベンゼンを含む混合物2.52gをアクリル酸tert−ブチル13.4gと反応させ、次にHPLCによる精製を行って、標題化合物1.13gを(2E)−3−(2−メトキシ−4−メチル−5−ニトロフェニル)アクリル酸tert−ブチル393mgとともに得た。
段階2.2に記載の水素化条件と同様にし、メタノール/THF(100mL、1:1)中の(2E)−3−(6−メトキシ−2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリル酸tert−ブチル1.13gの反応によって、標題化合物950mgを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体3と同様にして、3−(3−アミノ−6−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル1.0gおよび中間体1 1.17gの反応とそれに続くシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物1.46gを得た。
段階1.1に記載のアルキル化条件と同様にして、(4−ブロモ−3−メチルフェニル)酢酸メチル1.48gのブロモシクロペンタン2.17gとの反応によって標題化合物2.04gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階1.2に記載のケン化条件と同様にして、メタノール中の(R/S)(4−ブロモ−3−メチルフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル2.03gから標題化合物1.84gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体3と同様にして、(R/S)(4−ブロモ−3−メチルフェニル)(シクロペンチル)酢酸1.83gの中間体2 1.59gとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物2.41gを得た。
段階1.1に記載のアルキル化条件と同様にして、(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)酢酸エチル2gとブロモシクロペンタン1.37gおよび次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物2.39gを得た。
段階1.2に記載のケン化条件と同様にして、エタノール中の(R/S)(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸エチル2.39gから標題化合物2.35gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体3と同様にして、60℃での(R/S)(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸2gの中間体2 1.42gとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物2.44gを得た。
段階1.1に記載のアルキル化条件と同様にして、(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)酢酸エチル2gとブロモシクロペンタン1.37gおよび次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物2.17gを得た。
段階1.2に記載のケン化条件と同様にして、エタノール中の(R/S)エチル(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸2.17gから、標題化合物2.15gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体3と同様にして、60℃での(R/S)(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸2gの中間体2 1.42gとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物2.42gを得た。
段階1.1に記載のアルキル化条件と同様にして、(4−ブロモフェニル)酢酸エチル1gとブロモシクロブタン666mgおよび次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物1.06gを得た。
段階1.2に記載のケン化条件と同様にして、エタノール中の(R/S)(4−ブロモフェニル)(シクロブチル)酢酸エチル1.06gから、標題化合物800mgを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体3と同様にして、60℃での(R/S)(4−ブロモフェニル)(シクロブチル)酢酸800mgの中間体2 636mgとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物700mgを得た。
段階1.1に記載のアルキル化条件と同様にして、(4−ブロモフェニル)酢酸エチル1gのブロモシクロヘキサン805mgとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物610mgを得た。
段階1.2に記載のケン化条件と同様にして、(R/S)(4−ブロモフェニル)(シクロヘキシル)酢酸エチル600mgのエタノール中でのケン化によって、標題化合物506mgを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体3と同様にして、60℃での(R/S)(4−ブロモフェニル)(シクロヘキシル)酢酸506mgの中間体2 366mgとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物410mgを得た。
2−メチル−3−ニトロベンズアルデヒド1gおよび2−(ジエトキシホスホリル)プロパン酸エチル1.44gのDMF中溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%)266mgを加えた。反応混合物を室温で変換完了するまで撹拌し、水を加え、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物をEEで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(ヘキサン/EE)によって精製した。収量:958mg。
段階2.2に記載の水素化条件と同様にして、(2E)−2−メチル−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリル酸エチル958mgのメタノール/THF(2:1)中での水素化および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物790mgを得た。
中間体3と同様にして、60℃での(R/S)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸エチル790mgの中間体1 1.11gとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物1.68gを得た。
段階2.2に記載の水素化条件と同様にして、25バールおよび50℃での(2E)−2−メチル−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリル酸エチル1.67gのTHF中での水素化によって、(R/S)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸エチル1.54gを得て、それを分取キラルHPLC(方法2;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン70:30:0.1(体積);流量:50mL/分;溶液:DCM/エタノール15mL中1.54g;注入容量:30×0.5mL)を用いて2個のエナンチオマーに分離して、(+)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸エチル(Rt:5.6−6.4分)585mgを相当する(−)−エナンチオマー545mgとともに得た。
中間体3と同様にして、60℃での(+)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸エチル585mgの中間体1 898mgとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物630mgを得た。
段階2.2に記載の水素化条件と同様にして、25バールおよび50℃での(2E)−2−メチル−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリル酸エチル1.67gのTHF中での水素化によって、(R/S)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸エチル1.54gを得て、それを、分取キラルHPLC(方法2)を用いて2個のエナンチオマーに分離して、(−)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸エチル(Rt:4.9−5.4分)545mgを相当する(+)−エナンチオマー585mgとともに得た。
中間体3と同様にして、60℃での(−)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸エチル540mgの中間体1 829mgとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物1.04gを得た。
パラジウム/活性炭(10%)272mgを(2E)−2−メチル−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリル酸エチル6.37gのTHF(100mL)中溶液に加え、室温で1バール水素雰囲気下に変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、フィルターケーキをTHFで洗浄し、得られた溶液を溶媒留去して乾固させ、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、標題化合物1.67gを化合物混合物の主成分として得た。
中間体3と同様にして、60℃での(2E)−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチルアクリル酸エチル2.1gの中間体1 2.96gとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物1.1gを化合物混合物の主要成分として得た。
1,4−ジオキサン(100mL)中の1−ブロモ−2−メチル−3−ニトロベンゼン8.2gおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)2.12gを、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン13.4mLで処理し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、2N塩酸20mLで処理し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を、NaOH溶液6mL(塩化ナトリウム5g、水酸化ナトリウム30g、水90mLから調製)でpH約8に調節し、EEで抽出し、溶媒留去して乾固させ、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、標題化合物4.85gを得た。
1−(2−メチル−3−ニトロフェニル)エタノン4.85gおよび(ジエトキシホスホリル)酢酸tert−ブチル6.83gのDMF(97mL)中溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%)1.19gを加えた。反応混合物を室温で変換完了するまで撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、EEで希釈し、水を加え、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物をEEで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(ヘキサン/EE)によって精製して、標題化合物4.46gを得た。
パラジウム/活性炭(10%)1.72gを(2E)−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)ブタ−2−エン酸tert−ブチル4.4gのメタノール(238mL)中溶液に加え、室温で水素雰囲気下に変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、得られた溶液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物3.75gを得た。
HATU 5.45gおよびDIPEA 6.8mLを、DMF(15mL)中の(R/S)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)ブタン酸tert−ブチル3.25gおよび中間体1 4.06gに加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、水およびDCMを加え、相を分離し、水相をDCMで4回抽出した。合わせた有機層を飽和Na2CO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、中間体15 2.54gを得た。
この反応はアルゴン雰囲気下に行った。(+/−)−BINAP 206mgおよびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体72mgをTHF 2.6mLで処理し、室温で25分間撹拌した。この溶液を(2E)−ペンタ−2−エン酸メチル1.11g、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン2.5g、水酸化カリウム粉末656mgおよび1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)エタン1.41gのTHF(40mL)中混合物に加え、60℃で14時間撹拌した。水を加え、混合物を10分間撹拌し、相を分離した。有機層を溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、標題化合物820mgを得た。
HATU 2.26gおよびDIPEA 3.18mLを、DMF(12mL)中の(3R/S)−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)ペンタン酸メチル822mgおよび中間体1 1.58gに加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EEで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、中間体16 1.56gを得た。
この反応はアルゴン雰囲気下に行った。(+/−)−BINAP 189mgおよびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体66mgをTHF 2.5mLで処理し、室温で30分間撹拌した。この溶液を、(2E)−3−シクロプロピルアクリル酸tert−ブチル1.5g、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン2.3g、水酸化カリウム粉末600mgおよび1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)エタン1.28gのTHF(40mL)中混合物に加え、60℃で16時間撹拌した。水およびEEを加え、相を分離した。水相をEEで3回抽出し、合わせた有機相を溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、標題化合物1.57gを得た。
HATU 1.16gおよびDIPEA 1.55mLを、DMF(6.5mL)中のtert−ブチル(3R/S)−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸メチル577mgおよび中間体1 809mgに加えた。反応混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、EEで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、中間体17 520mgを得た。
この反応はアルゴン雰囲気下に行った。(+/−)−BINAP 410mgおよびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体143mgを、THF 4.4mLで処理し、室温で30分間撹拌した。この溶液を(2E)−ブタ−2−エン酸メチル2.32g、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン4.51g、水酸化カリウム粉末1.3mgおよび1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)エタン2.79gのTHF(66mL)中混合物に加え、60℃で16時間撹拌した。酢酸、水およびEEを加え、相を分離した。水相をEEで3回抽出し、合わせた有機相を溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、標題化合物1.7gした。
HATU 1.57gおよびDIPEA 2.4mLを、DMF(20mL)中の(3R/S)−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)ブタン酸メチル628mgおよび(R/S)(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸(段階9.2で製造)830mgに加えた。反応混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を水およびEEで処理し、相を分離した。水層をEEで3回抽出し、合わせた有機層を溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、中間体18 990mgを得た。
段階1.1に記載のアルキル化条件と同様にして、(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)酢酸エチル2.0gとブロモシクロブタン1.24gおよび次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物1.69gを得た。
段階1.2に記載のケン化条件と同様にして、(2R/S)−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロブチル)酢酸エチル1.69gを、エタノール/水(30mL/10mL)中のNaOH(32%)6.7gで処理して、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)後に標題化合物600mgを得た。
HATU 1.19gおよびDIPEA 1.82mLを、DMF(20mL)中の(3R/S)−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)ブタン酸メチル(段階18.1で製造)476mgおよび(R/S)(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロブチル)酢酸600mgに加えた。反応混合物を75℃で16時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)によって精製して、中間体20 640mgを得た。
中間体2段階2.1と同様にして、tert−ブチル(3−ブロモ−2−メチルフェニル)カーバメート2.0g(6989μmol)をプロパ−2−エン酸メチルで変換して、粗標題化合物3.01gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
トリメチルスルホキソニウムヨージド3.07g(13.94mmol)のDMSO(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム1.98g(13.76mmol)を室温で加えた。1時間後、(2E)−3−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパ−2−エン酸メチル2.9g(6.97mmol)を加え、混合物を100℃で2時間加熱して、後処理および精製後に、標題化合物486mg(23%)を得た。
2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルフェニル}シクロプロパンカルボン酸メチル241mg(552μmol)を、TFA/DCM 1:1(20mL)中で室温で3時間撹拌して、溶媒留去後に、粗標題化合物294mgを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2−メチル−3−ニトロフェノール14.95g(97.6mmol)を、中間体6段階6.1と同様にして2−クロロプロパン酸メチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物19.66g(84%)を得た。
段階24.1に従って製造した2−(2−メチル−3−ニトロフェノキシ)プロパン酸メチル18.6g(77.9mmol)を、中間体6段階6.2と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物16.1g(98%)を得た。
2−メチル−3−ニトロフェノール3.45g(22.5mmol)を、中間体6段階6.1と同様にしてブロモ(シクロプロピル)酢酸エチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物6.11g(97%)を得た。
段階26.1に従って製造したシクロプロピル(2−メチル−3−ニトロフェノキシ)酢酸エチル6.1g(21.9mmol)を、中間体6段階6.2と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物5.4g(99%)を得た。
1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンゼン9g(38.5mmol)を、中間体2段階2.1と同様にしてプロパ−2−エン酸tert−ブチルと反応させて、後処理後に、粗標題化合物15.4g(142%)を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階28.1に従って製造した(2E)−3−(5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロフェニル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル12.5g(44.5mmol)を、中間体2段階2.2と同様にして変換させて、後処理後に標題化合物8.3g(73%)を得た。
2−メチル−3−ニトロアニリン15g(98.5mmol)を、中間体6段階6.1と同様にしてブロモ酢酸メチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物20.76g(94%)を得た。
段階30.1に従って製造したメチルN−(2−メチル−3−ニトロフェニル)グリシネート19.8g(88.1mmol)を、中間体6段階6.2と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物16.94g(99%)を得た。
(4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルフェニル)酢酸メチル2.25g(8.1mmol)を、中間体1段階1.1と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物2.42g(86%)を得た。
段階32.1に従って製造した(R/S)(4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル2.32g(6.7mmol)を、中間体1段階1.2と同様にしてケン化して、後処理および精製後に、標題化合物2.39g(107%)を得た。
(4−ブロモ−3−クロロフェニル)酢酸メチル3g(11.4mmol)を、中間体1段階1.1と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理後に標題化合物3.65g(86%)を得た。
段階36.1に従って製造した(R/S)(4−ブロモ−3−クロロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル3.65g(11mmol)を、中間体1段階1.2と同様にしてケン化して、後処理後に標題化合物3.7g(105%)を得た。
(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)酢酸メチル4.85g(18.3mmol)を、中間体1段階1.1と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理後に標題化合物6.09g(97%)を得た。
段階38.1に従って製造した(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル6.09g(18.3mmol)を、中間体1段階1.2と同様にしてケン化して、後処理後に標題化合物5.7g(98%)を得た。
4.0g(15.3mmol)(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)酢酸メチルを、中間体1段階1.1と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物2.17g(43%)を得た。
段階40.1に従って製造した(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル2.16g(6.56mmol)を、中間体1段階1.2と同様にしてケン化して、後処理後に、標題化合物2.0g(97%)を得た。
3−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルアニリン4.47g(21.9mmol)を、中間体2段階2.1と同様にしてプロパ−2−エン酸tert−ブチルと反応させて、後処理後に粗標題化合物3.2g(58%)を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階41.1に従って製造した(2E)−3−(3−アミノ−6−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル3.2g(12.7mmol)を、中間体2段階2.2と同様にして変換させて、後処理後に標題化合物3.1g(97%)を得た。
N,2−ジメチル−3−ニトロアニリン10g(60.2mmol)を、中間体6段階6.1と同様にしてブロモ酢酸メチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物13.71g(95%)を得た。
段階49.1に従って製造したメチルN−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)グリシネート13.7g(58mmol)を、中間体6段階6.2と同様にして変換させて、後処理後に標題化合物12.4g(105%)を得た。
3−tert−ブトキシ−3−オキソプロパン酸(150.0g、1.0当量)のTHF(1.5リットル)中溶液を撹拌しながら、それにマグネシウムエトキシド(128.7g、1.2当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応完了後、白濁固体を濾過し、粗化合物をそのまま次の段階に用いた。
2−メチル−3−ニトロ安息香酸(100.0g、1.0当量)のTHF中溶液を撹拌しながら、それにCDI(134.2g、1.5当量)を加え、得られた内容物を室温で2時間撹拌し、次にビス(3−tert−ブトキシ−3−オキソプロパン酸マグネシウム)(151.6g、1.5当量)を加えた。得られた混合物を16時間加熱還流した。反応進行をTLCによってモニタリングした。反応完了(TLC)後、反応混合物を冷却して室温とし、濃HClを用いてpH約2の酸性とし、EtOAc(100mL)で希釈し、1N HCl溶液、NaHCO3溶液およびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、標題化合物56.0g(36%)をオフホワイト固体として得た。
中間体51.2(40.0g、1.0当量)のエタノール(400mL)中溶液に、窒素雰囲気下に、−10℃から室温で水素化ホウ素ナトリウム(4.3g、0.8当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応進行をTLCによってモニタリングした。反応完了(TLC)後、反応混合物を減圧下に完全に濃縮し、1N HCl(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(100mLで2回)、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物26.0g(65%)をオフホワイト固体として得た。
中間体51.3(40.0g、1.0当量)のエタノール中溶液に、10%Pd/Cを加え、混合物を水素雰囲気下に約0.28MPa(40psi)で2時間還元した。反応進行をTLCによってモニタリングした。反応完了(TLC)後、反応混合物をセライト層で濾過し、エタノール(50mL)で2回洗浄し、次に減圧下に濃縮乾固させて、標題化合物26.0g(73%)を明黄色固体として得た。
中間体53に従って製造した(−)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)ペンタン酸メチル1g(4519μmol)を、中間体3と同様にして、中間体54に従って製造した(−)(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロペンチル)エタン酸と反応させて、後処理後に、標題化合物2350mg(105%)を得た。
段階52.1に従って製造した3−(3−{[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ペンタン酸メチル、単一エナンチオマー2.35g(4519μmol)を、MeOH 40mLおよびNaOH水溶液(2M)24mLでケン化して、後処理後に標題化合物2130mg(93%)を得た。
中間体2に従って製造した3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル1g(3970μmol)を、中間体3と同様にして中間体54に従って製造した(−)(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロペンチル)エタン酸と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物2060mg(94%)を得た。
段階55.1に従って製造した3−(3−{[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル、単一エナンチオマー2.06g(3973μmol)をDCM(15mL)中のTFA 15mLと反応させて、後処理後に標題化合物1810mg(98%)を得た。
中間体53に従って製造した(−)3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)ペンタン酸メチル1g(4519μmol)を、中間体3と同様にして、中間体46に従って製造した(2R)−(4−ブロモフェニル)(シクロペンチル)エタン酸と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物2130mg(97%)を得た。
段階56.1に従って製造した3−(3−{[(2R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−シクロペンチルアセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ペンタン酸メチル2.13g(4379μmol)をMeOH(40mL)中NaOH(2M)22mLでケン化して、後処理後に標題化合物2280mg(107%)を得た。
中間体2に従って製造した3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル2.24g(9498μmol)を、中間体3と同様にして、中間体58に従って製造した(−)−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(シクロブチル)エタン酸と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物3430mg(72%)を得た。
段階57.1に従って製造した3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル、単一エナンチオマー3.43g(6799μmol)を、DCM(10mL)中のTFA 10mLおよび水200μLと反応させて、後処理後に標題化合物3040mg(100%)を得た。
1−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロベンゼン1g(4.3mmol)を、中間体2段階2.1と同様にしてプロパ−2−エン酸tert−ブチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物427mg(30%)を得た。
段階60.1に従って製造した(2E)−3−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル530mg(1.9mmol)を、中間体2段階2.2と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物226mg(47%)を得た。
1−ブロモ−3−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン5g(18.5mmol)を、中間体2段階2.1と同様にしてプロパ−2−エン酸tert−ブチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物2.41g(41%)を得た。
段階62.1に従って製造した(2E)−3−[3−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ−2−エン酸tert−ブチル2410mg(7.6mmol)を、中間体2段階2.2と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物2.01g(91%)を得た。
1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)24.4mgおよび1M K2CO3溶液0.24mLを、THF(2mL)中の中間体3 100mgおよび[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸76.3mgに加え、変換完了するまで還流下に加熱した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、粗取得物(259mg)をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
tert−ブチルエステル259mgのDCM(4.4mL)およびTFA(3.5mL)中溶液に加え、室温で1時間撹拌した。混合物、トルエン添加下に繰り返し溶媒留去して乾固させた。取得物をHPLCによって精製して、標題化合物50mgを得た。
実施例1と同様にして、中間体3 500mgの[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]メタノール352mgとの反応、次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(ヘキサン/EE)による精製によって、標題化合物309mgを得た。
前記アルコール309mgのDCM中溶液に、モレキュラーシーブス1gを加え、混合物を冷却して10℃とした。2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(50%)0.50mLを加え、原料が完全に消費されるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。混合物を冷却して10℃とし、飽和NaHCO3溶液を注意深く加え、混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/EE)と、次に分取HPLCによって精製して、標題化合物20mgを得た。
実施例1と同様にして、tert−ブチルエステル20mgのTFA(0.14mL)およびDCM(0.41mL)中でのエステル開裂、次にHPLCによる精製によって、標題化合物10.4mgを得た。
実施例55:(−)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸
実施例1におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体14 177mgの2,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン127mgとの反応、次にNaOH(32%)195mg/エタノール/水(3:1)(6mL)によるエチルエステルケン化によって、標題化合物50mgを化合物混合物の主要化合物として得た。
粗メチルアクリル酸78.1 50mgを、THF/メタノール1:1 10mLに溶かし、パラジウム/活性炭(10%)50mgを加え、反応混合物を1バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取HPLCによって精製して、標題化合物17.2mgを得た。
実施例1におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体14 85mgの3−クロロ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン66mgとの反応、次にNaOH(32%)164mg/エタノール/水(3:1)(6mL)によるエチルエステルケン化によって、標題化合物58mgを化合物混合物の主要化合物としてを得た。
粗メチルアクリル酸79.1 58mgをTHF/メタノール1:1(10mL)に溶かし、パラジウム/活性炭(10%)50mgを加え、反応混合物を1バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取HPLCによって精製して、標題化合物18mgを得た。
実施例1におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体14 177mgのカリウム[5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル](トリフルオロ)ボレート137mgとの反応、次にNaOH(32%)182mg/エタノール/水(3:1)(5.6mL)によるエチルエステルケン化によって、標題化合物70mgを化合物混合物の主要化合物として得た。
粗メチルアクリル酸79.1 70mgをTHF/メタノール1:1(10mL)に溶かし、パラジウム/活性炭(10%)50mgを加え、反応混合物を1バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取HPLCによって精製して、標題化合物19mgを得た。
実施例1におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体14 177mgの(5−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸75mgとの反応、次にNaOH(32%)351mg/エタノール/水(3:1)(6mL)によるエチルエステルケン化によって、標題化合物80mgを化合物混合物の主要化合物として得た。
粗メチルアクリル酸81.1 80mgをTHF/メタノール1:1(10mL)に溶かし、パラジウム/活性炭(10%)50mgを加え、反応混合物を1バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取HPLCによって精製して、標題化合物6.3mgを得た。
実施例1におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体14 85mgの(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸41mgとの反応、次にNaOH(32%)73mg/エタノール/水(3:1)(4mL)によるエチルエステルケン化によって、標題化合物16mgを化合物混合物の主要化合物として得た。
粗メチルアクリル酸82.1 16mgをTHF/メタノール1:1(10mL)に溶かし、パラジウム/活性炭(10%)50mgを加え、反応混合物を1バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取HPLCによって精製して、標題化合物5.1mgを得た。
本発明はまた1以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を用いて、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理効果を達成することができる。患者は、本発明に関して、特定の状態または疾患の治療を必要とするヒトなどの哺乳動物である。従って、本発明は、医薬として許容される担体および医薬として有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬として許容される担体は好ましくは、担体が原因である副作用が有効成分の有益な効果を損ねないように、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に比較的非毒性かつ無害である担体である。医薬として有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対してある結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で公知の医薬として許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位製剤を使用して、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、眼球投与、経耳投与、舌下投与、直腸投与、膣投与等することができる。
アルカリ化剤(例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
吸着剤(例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。);
エアロゾル噴霧剤(例としては、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3などがあるが、これらに限定されるものではない。);
空気置換剤(例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗真菌保存料(例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗微生物保存料(例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗酸化剤(例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
結合物質(例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
緩衝剤(例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。);
輸送剤(例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。);
キレート剤(例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。);
着色料(例としては、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。);
清澄剤(例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。);
乳化剤(例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン50モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
封入剤(例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
香味剤(例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
保湿剤(humectant)(例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
研和剤(例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
油(例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。);
軟膏基剤(例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
可塑剤(例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
溶媒(例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。);
硬化剤(例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
坐薬基剤(例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)などがあるが、これらに限定されるものではない。);
界面活性剤(例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
懸濁剤(例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
甘味剤(例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤抗付着剤(例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤結合剤(例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤コーティング剤(例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤直接圧縮添加物(例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。);
錠剤崩壊剤(例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤滑剤(例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤滑沢剤(例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。);
錠剤艶出し剤(例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
増粘剤(例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
等張化剤(例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
粘度上昇剤(例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。);および
湿展剤(例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。)。
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツとして提供され得る。
本発明は、本発明の化合物およびその組成物を使用して、ヒトPTGES酵素を選択的に阻害してPGE2形成を低下させる方法に関する。
・婦人科疾患、例えば原発性および続発性月経困難症、性交疼痛、子宮内膜症、および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(その症状は、特に月経困難症、性交疼痛、排尿障害または排便障害である。);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;
・膀胱排尿障害関連の尿路疾患状態;尿失禁状態、例えば膀胱容量の減少、排尿頻度上昇、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、または膀胱過敏症;良性前立腺肥大症;前立腺過形成;前立腺炎;排尿筋過反射;過敏性膀胱および過敏性膀胱関連の症状(その症状は特に頻尿、夜尿症、尿意逼迫または急迫性尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症;腎臓疾患、例えば高プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群;
・癌、癌性疼痛および癌悪液質;
・癲癇、部分および全身性発作;
・呼吸器障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、気管支痙攣;
・消化管障害、例えば過敏性大腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石疝痛および他の胆道疾患、腎疝痛、下痢主徴(diarrhea−dominant)IBS;胃食道逆流、消化管膨満、クローン病など;
・脂肪肝障害、特にNASH(非アルコール性脂肪性肝炎);線維症、例えば肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症;代謝症候群、例えば、インスリン耐性、高血圧、難治性高血圧、異リポタンパク血症および肥満、真性糖尿病、特にII型糖尿病、心筋梗塞;アテローム性動脈硬化;脂質障害;
・神経変性障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷;
・掻痒症。
PTGESによって影響される障害および/または疾患の治療のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上記で特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの状態のうちの一つの治療において投与される有効成分の量は、利用される特定の化合物および用量単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
実施例について、選択された生物アッセイで1回または複数回試験を行った。複数回試験を行う場合、データは、平均値としてまたは中央値として報告され、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、および
・中央値は、昇順または降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は2つの中央の値の算術平均である。
PTGES(ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ1)は、還元グルタチオン(GSH)の存在下にプロスタグランジンH2(PGH2)をプロスタグランジンE2(PGE2)に変換する酵素である。
雌SDラットについて、発情期に子宮内膜症手術を行った。4個の子宮断片を腸間膜動脈弓(小腸近く(closed to))に縫いつけ、他の断片数個(>2)を、遠位結腸壁に縫いつけた。並行して、後の筋電図検査(EMG)記録のための電極を腹壁に埋め込んで、内臓運動応答の記録を可能とした。トレーニング後、内臓運動応答(VMR)/膣膨満(VD)試験を、術後5および6週で発情前期に行った。膣膨満セッションのため、膨らんでいない風船を潤滑し、膣管中央部に挿入し、位置決めして、膨らました時であってもそれが子宮頸部に当たらないようにした。コンピュータ制御ポンプを用いて各種容量の水で風船を膨らませることで、膣管を拡張させた。並行して、EMG記録を収集して、膨満関連のVMRを測定した。第6週で、術後子宮内膜症病変および子宮内膜を切除して、病変分析を行った。病変および子宮内膜のRNA発現分析を行った。DNase消化を行うRNeasy mini Kit(Qiagen)を用いてグアニジニウム・チオシアネート中で組織を均質化した後、病変および子宮内膜のRNAを単離した。SuperScript III First−Strand Synthesis System(Invitrogen)を用い、RNA 1μgを、ランダム六量体で逆転写した。リアルタイムTaqman PCR分析を、7900HT Real Time PCR−System(Applied Biosystems)を用いて行った。バリデーション済みプローブおよびMki67(モノクローナル抗体Ki−67によって確認された抗原;カタログ番号Rn01451446_m1)および内因性対照TBP*(図1A参照;TATAボックス結合タンパク質;カタログ番号Rn01455646_m1)用プライマーを、Applied Biosystemsから購入した。RQ−Managerソフトウェア(Applied Biosystems)を用いる比較CT法を用いて、相対mRNAレベルを計算した。
ヒトPTGES酵素を発現する雌トランスジェニックマウス(Taconic、Xu et al. 2008)に対して、イソフルラン麻酔下に左後足に完全フロイントアジュバント(CFA)(30μL、1mg/mL、Sigma)の足底内注射を行った。動物には、実施例2、17、44、48、55、87の単回経口投与を行った。実験終了後(CFAから48時間後、投与から1時間後)、後足組織を採取して、PGE2レベルの分析を行う(ELISA、Cayman Chemical品番514531)。データは、調べた全ての化合物が同側の炎症を起こした後足でのCFA誘発PGE2形成を有意に阻害したことを示している(表2参照)。図2は、足へのCFA注射後のhu KIマウスの足におけるPGE23放出の阻害に対する実施例17および実施例44の強い効力を示しており、さらに、実施例17および実施例44処理動物において、PGE2放出は完全には遮断されていない。実施例17および実施例44による処理後のPGE2レベルはなお、PBS処理動物のPGE2レベルの範囲内であり、それは、PTGES阻害後に残留PGE2レベルが維持されることを示している。一元配置分散分析と、次にGraphPad PRISMソフトウェア、*p<0.05、**p<0.01を用いる媒体対照と比較したボンフェローニの多重比較検定によって統計解析を行う。
野生型(WT)雌c57bl/6マウス(Taconic)に対して、イソフルラン麻酔下に左後足に、完全フロイントアジュバント(CFA)(30μL、1mg/mL、Sigma)の足底内注射を行った。動物には、CFA注射後第2日に、実施例17(30、100mg/kg、n=10/群)および実施例44(30、75mg/kg、n=10/群)の単回経口投与を行った。公開およびバリデーションされたプロトコール:Robinson I, Sargent B, Hatcher JP, Neurosci Lett. 2012 Aug30;524(2):107−10. Use of dynamic weight bearing as a novel end−point for the assessment of Freund’s Complete Adjuvant induced hypersensitivity in mice; Tetreault P. Dansereau MA, Dore−Savard L, Beaudet N, Sarret P. Physiol Behav. 2011 Sep 1;104(3):495−502 Weight bearing evaluation in inflammatory, neuropathic and cancer chronic pain in freely moving rats; Gruen M, Laux−Biehlmann A, Zollner TM, Nagel J. J Neurosci Methods. 2014 Jul 30;232:118−24. Use of dynamic weight bearing as a novel end−point for the assessment of abdominal pain in the LPS−induced peritonitis model in the ratに従って、自動ダイナミック体重負荷装置(DWB, Bioseb, France)を用いて、自由に動く動物での自発的疼痛関連行動を評価した。行動試験のため、動物をプレキシグラスチャンバ内部に入れ、装置内を5分間自由に動かせ、その後、さらに5分間の試験期間にわたり、疼痛行動を記録する。実施例17および実施例44の両方が、有意かつ用量依存的に、CFA誘発炎症後DWBによって評価した疼痛行動を低減させた(図3参照)。
NASHを実験的に誘発させるため、雄2日齢C57BL/6マウス45匹において、ストレプトゾトシン(STZ;Sigma−Aldrich、USA)200μgをそれぞれ注射する。4週齢から開始して、これらの動物に高脂肪飼料(HFD;57kcal%脂肪、CLEA(日本)からの#HFD32)を自由に摂取させる。6週齢で、動物を無作為に3群に分ける(各群15匹)。これらの群のうちの一つには全く処置を施さず、他の2群には、4週間かけて1日1回、媒体または試験物質を経口投与する。4週間の処置後、全ての動物を麻酔下に無痛で屠殺し、肝臓を摘出し、ブアン固定液での組織学試験のために固定する(H. Denk、″Fixierung histologischer Praparate″[Fixing of Histological Preparations], in: P. Boeck (ed.):″Romeis Mikroskopische Technik″ [Romei′s Microscopy Techniques]、Urban&Schwarzenberg、Munich−Vienna−Baltimore 1989, 17th edition, page97, ISBN3−541−11227−1)。その後、肝臓サンプルをパラフィンに包埋し、厚さ5μmのパラフィン切片を作る。各肝臓の組織切片を、a)ヘマトキシリン・エオジン(HC)によるNAFLD活性スコア(NAS)の測定のため、およびb)ピクロシリウスレッド(Waldeck、Germany)による肝臓線維症の測定のために染色する。NAFLD活性スコアを、D.E. Kleiner et al., Hepatology 41(2005), 1313−1321によって推奨された基準に基づいてヘマトキシリン・エオジン切片で求める(表1)。線維性領域の組織学的定量のため、顕微鏡倍率200倍下で各切片についてデジタル写真5枚(DFC280;Leica, Germany)を撮り、ImageJソフトウェア(国立衛生研究所、USA)を用いて線維症のパーセントを求める。
30雄8週齢db/dbマウス30匹を用いる。このモデルは、肥満、インスリン耐性および2型糖尿病の一般に認められているモデルである(Aileen JF King; The use of animal models in diabetes research; British Journal of Pharmacology 166 (2012), 877−894)。実験中、動物には、標準的な飼料(RM1(E)801492、SDS)および水道水を自由に摂取させる。動物を3群に無作為に分け(群当たり10匹)、6週にわたり試験物質を経口投与する。試験期間中、異なる時間点(処理開始前、処理開始3週間後、および処理終了2日前)で動物から採血を行って、インシュリン感受性パラメータ(例えばHbA1c、グルコース含有量、インシュリン含有量)を測定する。さらに、インシュリン感受性を求めるためのパラメータとしてのOGTT(経口ブドウ糖負荷試験)を、処理開始1日前および処理終了2日前に行う。さらに、HOMA−IR指数(空腹時インシュリンレベル(mU/L)×空腹時グルコースレベル(mmol/L)/22.5)を計算する。
試験化合物の抗炎症活性を求めるため、試験化合物について、関節炎モデルでのそれらのイン・ビボ効力を調べる。このために、第0日に、雄ルイスラットそれぞれに、完全フロイントアジュバント(CFA)溶液(不完全フロイントアジュバント[Difco Lab、カタログ番号−263910]に溶かしたM. tuberculosis H37Ra [Difo Lab、カタログ番号−231141])100μLを尾根に皮下投与する。健常対照群および疾患対照群の両方を試験に含める。各対照群に、試験物質の媒体のみを経口投与する。各種用量の試験物質による処理を、予防的に、すなわち第0日から出発して、経口投与によって行う。第0日に、動物の開始条件を、疾患活性スコア(点数システムに基づいて関節炎の重度を評点)でさらに決定する。ここで、関節炎症の程度に従って、両方の後足についての関節腫脹を含めた紅斑の存在に関して0から4のポイントを与え(0=なし;1=軽度;2=中等度;3=明瞭;4=重度)、合計する。試験化合物の抗炎症効力を求めるため、評点動物が最初に関節炎の徴候を示す第8日から出発して、その後は1週当たり3回、終了まで(第20日)、動物の疾患活性を疾患活性評点によって評点する。単一因子分散分析(ANOVA)を用い、多重比較解析(ダネット検定)による対照群との比較によって、統計解析を行う。
試験化合物の抗炎症効果を、更なるマウス関節炎モデルで調べる。このために、第0日に、雌Balb/cマウスそれぞれに、コラーゲン抗体カクテル(10mg/mL;ArthritoMab、MD Bioproducts)200μLを尾静脈に静注する(試験に含まれる対照群を除く)。第6日に、これらのマウスそれぞれに、LPS 200μLのさらなる腹腔内注射を行う。健常対照群および疾患対照群の両方を試験に含める。各対照群に、試験物質の媒体のみを経口投与する。異なる用量の試験物質投与を、予防的に、すなわち第0日から出発して、経口投与によって行う。実験期間にわたり、4本の足全てでの疾患活性スコアについてのポイント付与システムに基づいて、疾患程度を評点する。このポイント付与においては、下記に示すように、健常な足にはポイントは付与せず、つま先から中足関節を通り足首関節までに生じた関節炎症の特定の程度について、各場合で1[例えばつま先の軽度炎症]から4[足全体に広がる重度の炎症]のポイントを付与する。
・1=足根または足首またはつま先に限定される紅斑および軽度腫脹
・2=足首から中足まで広がる紅斑および軽度腫脹(2節)
・3=足首から中足関節という遠くまで広がる
・4=中足、足部分およびつま先を包含する紅斑および重度腫脹。
本試験の目的は、癌悪液質のマウスモデルに対する試験化合物の効力を示すことにある。標準実験室条件下にマウスを飼育する。感受性BALB/cマウス(C26マウス)でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶かしたC26細胞(Cell Line Service、CLS、Eppelheim、Germany)の片側皮下接種によってC26腫瘍モデルを誘発する。シャム対照マウスには、代わりにPBSの片側皮下注射を行う(シャムマウス)。
この試験の目的は、シクロホスファミド処理ラットでの過敏性膀胱ならびに膀胱炎に対するP2×3受容体拮抗薬の効力を調べることにある。
Claims (26)
- 下記一般式(I)の化合物または該化合物の互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
R1は、ハロゲン、C1−C4−アルキルまたはO−(C1−C4−アルキル)を表し、C1−C4−アルキルおよびO−(C1−C4−アルキル)は1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く;
R2は、水素、ハロゲン、C1−C4−アルキルまたはO−(C1−C4−アルキル)を表し、C1−C4−アルキルおよびO−(C1−C4−アルキル)は1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く;
Xは、−C2H4、−CH2−Y−、−CH2−CR6R7−、−CR6R7−CH2−または1,2−シクロプロピリデンであり;
R3は、C3−C6−シクロアルキルであり、それは1以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲンまたはC1−C4−アルキルから選択され;
R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−C4−アルキル、−O−(C1−C4−アルキル)、(CH2)n−OHを表し、
前記C1−C4−アルキルは1以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲンまたはC1−C4−アルキルから選択され;
R5はピリジンであり、それは1個もしくは2個の置換基で置換されており、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲン、C1−C4−アルキル、−O−(C1−C4−アルキル)、OH、CN、−CH2−OH、−CH2−O−(C1−C4−アルキル)、C3−C6−シクロアルキル、−O−(C3−C6−シクロアルキル)、3から7員の複素環アルキル−、および−O−(3から7員の複素環アルキル)からなる群から選択され、
前記C1−C4−アルキルおよび−O−(C1−C4−アルキル)は、1から5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く;
R6およびR7は異なっており、水素、ハロゲン、C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択され;
R8は、水素またはC1−C4−アルキルを表し;
Yは、OまたはNR8を表し;
nは0、1または2である。] - R4aがR5に対してオルト位である請求項1に記載の化合物。
- R1が、置換されていても良いC1−C4−アルキルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が水素またはハロゲンを表す、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキルを表す、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aおよびR4bが水素、ハロゲンまたはC1−C4−アルキルを表す、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4bがR5に対してメタ位にある請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、1個もしくは2個の置換基で置換されたピリジン−3−イルを表し、その置換基が同一もしくは異なっており、ハロゲン、C1−C4−アルキル、−O−(C1−C4−アルキル)、C3−C6−シクロアルキル、および−O−(C3−C6−シクロアルキル)からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、ハロゲンで置換されているピリジン−3−イルを表す、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がC1−C4−アルキルでさらに置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R1が、置換されていないC1−C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が水素を表す、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、置換されていないC1−C4−アルキルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキルを表す、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、置換されていないC1−C4−アルキルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキルを表し;
R4aおよびR4bが両方とも水素を表す、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、置換されていないC1−C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、置換されていないC3−C6−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し;
R4aおよびR4bが両方とも水素を表し;
R5が、1個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されているピリジン−3−イルを表す、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。 - 1)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例1)
2)(−)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例2)
3)(+)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例3)
4)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例4)
5)(−)3−{3−[(シクロペンチル{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例5)
6)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例6)
7)(R/S)3−[3−({[4−(6−シアノピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例7)
8)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例8)
9)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例9)
10)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例10)
11)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例11)
12)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(4−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例12)
13)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例13)
14)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−シクロプロピルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例14)
15)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例15)
16)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例16)
17)(−)(R)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例17)
18)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例18)
19)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例19)
20)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例20)
21)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例21)
22)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例22)
23)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチル−フェニル]プロパン酸(実施例23)
24)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例24)
25)(+)(S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例25)
26)(−)(R)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例26)
27)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例27)
28)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例28)
29)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例29)
30)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例30)
31)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロプロピル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例31)
32)3−{3−[(シクロプロピル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例32)
33)(R/S){3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}酢酸(実施例33)
34)(−){3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}酢酸(実施例34)
35)(+){3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}酢酸(実施例35)
36)(R/S)[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェノキシ]酢酸(実施例36)
37)(−)[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェノキシ]酢酸(実施例37)
38)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}−アミノ)−6−メトキシ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例38)
39)(−)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−6−メトキシ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例39)
40)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−6−メトキシ−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例40)
41)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{3−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例41)
42)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例42)
43)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例43)
44)(−)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例44)
45)(+)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸
46)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例46)
47)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例47)
48)(−)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例48)
49)(+)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例49)
50)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−フルオロ−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例50)
51)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例51)
52)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例52)
53)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例53)
54)(R/S)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例54)
55)(−)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例55)
56)(+)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例56)
57)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロブチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例57)
58)(R/S)3−[3−({シクロブチル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例58)
59)(R/S)3−[3−({シクロブチル[4−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例59)
60)(R/S)3−[3−({シクロブチル[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例60)
61)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロブチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例61)
62)(R/S)3−[3−({[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロブチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例62)
63)(R/S)3−{3−[(シクロブチル{4−[5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例63)
64)(R/S)3−[3−({シクロブチル[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例64)
65)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロヘキシル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例65)
66)(R/S)3−{3−[(シクロヘキシル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例66)
67)(R/S)3−[3−({シクロヘキシル[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例67)
68)(2R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例68)
69)(2R)−3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例69)
70)(2S)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例70)
71)(2R)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例71)
72)(2S)−3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例72)
73)(2R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例73)
74)(2R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例74)
75)(2S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例75)
76)(2R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例76)
77)(2S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例77)
78)(2R/2S)−3−[3−({(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例78)
79)(2R/2S)−3−[3−({(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例79)
80)(2R/2S)−3−(3−{[(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(実施例80)
81)(2R/2S)−3−[3−({(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−メチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例81)
82)(2R/2S)−3−[3−({(2R/2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例82)
83)(2R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例83)
84)(2S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパン酸(実施例84)
85)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例85)
86)(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例86)
87)(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例87)
88)(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例88)
89)(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例89)
90)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸
91)(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例91)
92)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例92)
93)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例93)
94)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例94)
95)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例95)
96)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例96)
97)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例97)
98)(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例98)
99)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例99)
100)(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例100)
101)(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例101)
102)(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例102)
103)(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例103)
104)(3R/S)−3−[3−({(2RS)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例104)
105)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例105)
106)3−[3−({[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例106)
107)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例107)
108)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例108)
109)(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例109)
110)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例110)
111)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例111)
112)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例112)
113)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例113)
114)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−3−シクロプロピルプロパン酸(実施例114)
115)(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例115)
116)(3R)−3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例116)
117)(3S)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例117)
118)(3R)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例118)
119)(3S)−3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例119)
120)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例120)
121)(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例121)
122)(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例122)
123)(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例123)
124)(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例124)
125)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例125)
126)(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例126)
127)(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例127)
128)(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例128)
129)(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例129)
130)(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例130)
131)(3R)−3−(3−{[(2R)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例131)
132)(3S)−3−(3−{[(2S)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例132)
133)(3R)−3−(3−{[(2S)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例133)
134)(3S)−3−(3−{[(2R)−2−シクロブチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例134)
135)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例135)
136)(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例136)
137)(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例137)
138)(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例138)
139)(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例139)
140)(3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−c(実施例140)
141)(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例141)
142)(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例142)
143)(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例143)
144)(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例144)
145)(3R/S)−3−(3−{[(2R/S)−2−シクロブチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例145)
146)3−{3−[(シクロブチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ブタン酸(実施例146)
147)(3R)−3−(3−{[(2R)−2−シクロブチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例147)
148)(3S)−3−(3−{[(2R)−2−シクロブチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ブタン酸(実施例148)
149)((3R/S)−3−[3−({(2R/S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例149)
150)(3R)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例150)
151)(3S)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例151)
152)(3R)−3−[3−({(2S)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例152)
153)(3S)−3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−2−シクロブチルアセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(実施例153)
154)2−[3−({2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}(実施例154)
155)2−[3−({2−シクロペンチル−2−[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]シクロプロパンカルボン酸(実施例155)
156)2−(3−{[2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(実施例156)
157)2−(3−{[2−シクロペンチル−2−{4−[5−クロロピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(実施例157)
158)(R/S)3−(3−{[{2−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例161)
159)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−5−フルオロ−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例167)
160)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}−アミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例168)
161)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例169)
162)(R/S)3−[3−({[4−(5−エトキシピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}−アミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例170)
163)(R/S)N−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}グリシン(実施例171)
164)(R/S)3−[3−({[2−クロロ−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−メチルフェニル]−(シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例172)
165)(R/S)3−(3−{[{2−クロロ−5−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例173)
166)(R/S)3−[3−({[2−クロロ−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例174)
167)(R/S)3−(3−{[(2R)−2−{3−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−シクロペンチルアセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例175)
168)(R/S)3−[3−({[3−クロロ−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−(シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例176)
169)(R/S)3−[3−({[3−クロロ−4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例177)
170)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル](シクロペンチル)−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例178)
171)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{2,5−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例179)
172)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−(シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例180)
173)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル]−(シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例181)
174)(R/S)3−[3−({[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)−2−フルオロ−5−メチル−フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例182)
175)(R/S)3−{3−[(シクロペンチル{2−フルオロ−5−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例183)
176)3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−6−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例184)
177)3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}−アミノ)−6−フルオロ−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例185)
178)N−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]−N−メチルグリシン(実施例186)
179)N−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチル−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]−N−メチルグリシン(実施例187)
180)N−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)−N−メチルグリシン(実施例188)
181)3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(2−メチルプロピル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例189)
182)3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例190)
183)3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例191)
184)3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(実施例192)
185)3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]−3−ヒドロキシプロパン酸(実施例193)
186)3−[3−({シクロペンチル[3−フルオロ−4−(5−イソブチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例194)
187)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−エチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例195)
188)(−)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例196)
189)(−)3−{3−[(シクロペンチル{3−フルオロ−4−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例197)
190)(−)3−[3−({シクロペンチル[3−フルオロ−4−(5−イソブチル−6−メチルピリジン−3−イル)−フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例198)
191)(−)3−[3−({シクロペンチル[3−フルオロ−4−(5−イソプロポキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例199)
192)3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ペンタン酸(実施例200)
193)3−(3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)ペンタン酸(実施例201)
194)3−[3−({(2R)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−イソブチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例202)
195)3−[3−({(2R)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−イソプロポキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例203)
196)3−[3−({(2R)−2−シクロペンチル−2−[4−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]ペンタン酸(実施例204)
197)3−{3−[(シクロブチル{3−フルオロ−4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル]−フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例205)
198)(−)3−{3−[(シクロブチル{3−フルオロ−4−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例206)
199)3−[3−({シクロブチル[3−フルオロ−4−(5−イソブチルピリジン−3−イル)フェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例207)
200)(−)3−{3−[(シクロブチル{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(実施例208)
201)(−)3−[3−({シクロブチル[3−フルオロ−4−(5−イソプロポキシピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例209)
202)(−)3−[3−({シクロブチル[4−(5−エチルピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]アセチル}−アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例210)
203)(R/S)3−[3−({シクロペンチル[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸(実施例211)
204)3−[3−({[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メトキシフェニル]プロパン酸(実施例212)
205)3−{3−[(シクロペンチル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メトキシフェニル}プロパン酸(実施例213)
206)3−[3−({(2R)−2−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}−アミノ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(実施例214)
207)3−[3−{[(2R)−2−シクロペンチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−アセチル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(実施例215)
である請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物、および医薬として許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
- 疾患の予防または治療のための、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 疾患の予防もしくは治療のための医薬製造のための、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 前記疾患が、泌尿生殖器、消化管、増殖または疼痛関連の疾患、状態もしくは障害;癌;線維症、例えば肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症;婦人科疾患、例えば月経困難症、性交疼痛、子宮内膜症および腺筋症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(その症状は、特に子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎;特発性膀胱過敏症;消化管障害、例えば過敏性大腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石疝痛および他の胆道疾患、腎疝痛、下痢主徴(diarrhea−dominant)IBS、胃食道逆流、消化管膨満、クローン病など;パーキンソン病;アルツハイマー病;心筋梗塞;アテローム性動脈硬化;脂質障害;および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患(例えば、過敏性大腸症候群)、関節炎(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)、火傷、片頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌、外傷性神経損傷、外傷後損傷(例えば、骨折およびスポーツでの怪我)、三叉神経痛、小径線維ニューロパシー、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連する神経痛、HIVおよびHIV治療誘発神経障害、掻痒症からなる群から選択される疼痛関連疾患;創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節変性、強直性脊椎炎である請求項18または19に記載の使用。
- 前記疾患が、婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛または子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状(その症状は、特に子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。)である、請求項18から20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記疾患が、疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛など)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、子宮内膜症関連疼痛、線維症関連疼痛、中心性疼痛、口腔しゃく熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、癌疼痛、ウィルス、寄生虫もしくは細菌感染による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷(例えば、骨折およびスポーツでの怪我)による疼痛、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーによる疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、消化管膨満関連の疼痛、慢性関節痛および関連する神経痛、および癌関連疼痛、化学療法関連疼痛、HIV関連疼痛およびHIV治療誘発神経障害関連疼痛;および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患(例えば、過敏性大腸症候群)および関節炎(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛に関連するものである請求項18から21のいずれか1項に記載の使用。
- 医薬製造のための、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
- 泌尿生殖器、消化管、増殖または疼痛関連の疾患、状態もしくは障害;癌;線維症、例えば肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症;婦人科疾患、例えば月経困難症、性交疼痛および子宮内膜症;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(その症状は、特に子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎;特発性膀胱過敏症;消化管障害、例えば過敏性大腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石疝痛および他の胆道疾患、腎疝痛、下痢主徴(diarrhea−dominant)IBS、胃食道逆流、消化管膨満、クローン病など;パーキンソン病;アルツハイマー病;心筋梗塞;アテローム性動脈硬化;脂質障害;および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患(例えば、過敏性大腸症候群)、関節炎(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)、火傷、片頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌、外傷性神経損傷、外傷後損傷(例えば、骨折およびスポーツでの怪我)、三叉神経痛、小径線維ニューロパシー、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連する神経痛、HIVおよびHIV治療誘発神経障害、掻痒症からなる群から選択される疼痛関連疾患;創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節変性、強直性脊椎炎の治療用の、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
- 疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛など)、好ましくは炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、子宮内膜症関連疼痛、線維症関連疼痛、中心性疼痛、口腔しゃく熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、癌疼痛、ウィルス、寄生虫もしくは細菌感染による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷(例えば、骨折およびスポーツでの怪我)による疼痛、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーによる疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、消化管膨満関連の疼痛、慢性関節痛および関連する神経痛、および癌関連疼痛、化学療法関連疼痛、HIV関連疼痛およびHIV治療誘発神経障害関連疼痛;および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患(例えば、過敏性大腸症候群)および関節炎(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)からなる群より選択される疾患または障害に関連する疼痛の治療用の、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
- 婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛または子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状(その症状は、特に子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。)の治療用の、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
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