JP2013509369A - 置換3−フェニルプロピオン酸およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中
R1Aは水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、n−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示し、
R1Bは水素またはメチルを示し、
R2Aは水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはn−プロピルを示し、
R2Bは水素またはメチルを示すか、または
R1AおよびR2Aは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示されるシクロプロピル環を形成するか、または
R2AおよびR2Bは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示される環状基を形成し、
R3は水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し、
R4は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを示し、
R5Aはメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを示し、
R5Bはトリフルオロメチルを示すか、または
R5AおよびR5Bは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
R6は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示し、ここで
(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニルはフッ素で3回まで置換されていてもよく、および
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で2回まで置換されていてもよく、ならびに
R7は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを示す]
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を提供する。
R1Aが水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはn−プロピルを示し、
R1Bが水素またはメチルを示し、
R2Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはn−プロピルを示し、
R2Bが水素またはメチルを示すか、または
R1AおよびR2Aが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示されるシクロプロピル環を形成するか、または
R2AおよびR2Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示される環状基を形成し、
R3が水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し、
R4が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを示し、
R5Aがメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを示し、
R5Bがトリフルオロメチルを示すか、または
R5AおよびR5Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
R6が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキルまたは(C2−C4)−アルケニルを示し、ここでその部分としての(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニルはフッ素で3回まで置換されていてもよく、および
R7が水素、フッ素、塩素またはメチルである、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R1Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示し、
R1Bが水素またはメチルを示し、
R2Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはn−プロピルを示し、
R2Bが水素またはメチルを示すか、または
R2AおよびR2Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
R3が水素、フッ素またはメチルを表し、
R4が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R5Aがメチルまたはエチルを表し、
R5Bがトリフルオロメチルを表すか、または
R5AおよびR5Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
R6がフッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C3)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C3)−アルケニルはフッ素で3回まで置換されていてもよく、およびシクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で2回まで置換されていてもよく、
R7が水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを意味する、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が好ましい。
R1Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはn−プロピルを表し、
R1Bが水素またはメチルを表し、
R2Aが水素、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
R2Bが水素またはメチルを表すか、または
R2AおよびR2Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示される環状基を形成し、
R3が水素またはフッ素を表し、
R4が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R5Aがメチルまたはエチルを表し、
R5Bがトリフルオロメチルを表すか、または
R5AおよびR5Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
R6がフッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたは(C2−C3)−アルケニルを表し、ここでその部分としての(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C3)−アルケニルはフッ素で3回まで置換されていてもよく、および
R7が水素、フッ素または塩素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R1Aが水素、メチルまたはエチルを表し、
R1Bが水素を表し、
R2Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはn−プロピルを表し、
R2Bが水素またはメチルを表すか、または
R2AおよびR2Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示される環状基を形成し、
R3が水素を表し、
R4がフッ素、塩素またはメチルを表し、
R5Aがメチルを表し、
R5Bがトリフルオロメチルを表すか、または
R5AおよびR5Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
R6がフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、ビニル、1−フルオロビニル、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチルまたは3,3−ジフルオロシクロブチルを表し、および
R7が水素、フッ素、塩素またはメチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が特に好ましい。
R1Aが水素、メチルまたはエチルを表し、
R1Bが水素を表し、
R2Aが水素またはメチルを表し、
R2Bが水素を表すか、または
R2AおよびR2Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示される環状基を形成し、
R3が水素を表し、
R4がフッ素、塩素またはメチルを表し、
R5Aがメチルを表し、
R5Bがトリフルオロメチルを表すか、または
R5AおよびR5Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
R6が塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、ビニルまたは1−フルオロビニルを表し、および
R7が水素またはフッ素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R1Aが水素、メチルまたはエチルを表し、および
R1B、R2AおよびR2Bが、各々、水素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R2Aがメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはn−プロピルを表し、および
R1A、R1BおよびR2Bが、各々、水素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R1AおよびR1Bが、各々、水素を表し、および
R2AおよびR2Bが、各々、メチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R1AおよびR1Bが、各々、水素を表し、および
R2AおよびR2Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R3が水素を表し、および
R4がフッ素または塩素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R5Aがメチルを表し、および
R5Bがトリフルオロメチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
R5AおよびR5Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
[式中、フェニルアセトアミド基の*の記号で標識される炭素原子は図示されるようにS配置であり、R1A、R1B、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6およびR7は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
[R5A、R5B、R6およびR7は上記した意義を有する]
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の助けにより、または塩基の存在下、対応する塩化カルボニルの中間体を介して、式(III):
[式中、R1A、R1B、R2A、R2B、R3およびR4は上記と同意義であり、T1は(C1−C4)−アルキルまたはベンジルを意味する]
で示されるアミンとカップリングさせ、式(IV):
[式中、R1A、R1B、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7およびT1は上記と同意義を有する]
で示されるカルボキシアミドを得、ついでエステル基T1を塩基性または酸性加溶媒分解に付して除去するか、またはT1がベンジルを表す場合、水素化分解によってもまた、式(I)のカルボン酸を得、および
式(I)の化合物を、要すれば、当該分野に既知の方法によりそのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、および/または、要すれば、適当な(i)溶媒、および/または(ii)塩基と反応させ、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得る。
[式中、R5AおよびR5Bは上記と同意義であり、および
T2は(C1−C4)−アルキルまたはベンジルを表す]
で示されるカルボン酸エステルを、最初に、不活性溶媒中、塩基を用いて脱プロトン化し、ついでそれを適当なパラジウム触媒の存在下にて、式(VI):
[式中、R6およびR7は上記と同意義である]
で示される臭化フェニルを用いてアリール化し、式(VII):
[式中、R5A、R5B、R6、R7およびT2は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
その後で、塩基性または酸性加溶媒分解に付して、または、T2がベンジルである場合には、水素化分解によってもエステル基T2を除去してカルボン酸(II)を得る。
[式中、R6およびR7は上記と同意義である]
の中間体はまた、最初に、式(VIII):
[式中、R6、R7およびT2は上記と同意義である]
で示されるフェニル酢酸エステルを、塩基誘発の2−シクロペンテン−1−オン付加に付して、式(IX):
[式中、R6、R7およびT2は上記と同意義である]
で示される化合物に変換され、
ついで、この化合物を1,1’−[(トリフルオロ−λ4−スルファニル)イミノ]ビス(2−メトキシエタン)を用いて、三フッ化ホウ素触媒の下でフッ素化し、式(VII−A):
[式中、R6、R7およびT2は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
その後で該エステル基T2を再び除去し、カルボン酸(II−A)を得る。
[A]式(X):
[式中、R1AおよびT1は上記と同意義であり、R8は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示されるホスホノ酢酸エステルを、不活性溶媒中、塩基誘発のオレフィン化反応にて、式(XI):
[式中、R2A、R3およびR4は上記と同意義である]
で示される3−ニトロベンゾイル化合物と反応させ、式(XII):
[式中、R1A、R2A、R3、R4およびT1は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
ついで、これらの化合物を、適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下にて水素添加して、式(III−A):
[式中、R1A、R2A、R3、R4およびT1は上記と同意義である]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか、または
[式中、R1A、R2A、R2BおよびT1は上記と同意義である]
で示されるアクリル酸エステルを、不活性溶媒中、(i)ロジウム(I)触媒の下、式(XIV):
[式中、R3およびR4は上記と同意義であり、PGは不活性なアミノ保護基としてのベンジルまたはp−メトキシベンジルを表す]
で示されるフェニルボロン酸と、あるいは(ii)銅(I)触媒の下、式(XV):
[式中、R3、R4およびPGは上記と同意義であり、Hal1は塩素または臭素を意味する]
で示されるフェニルマグネシウム試薬と、反応させて式(XVI):
[式中、R1A、R2A、R2B、R3、R4、PGおよびT1は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
その後で、慣用的操作に従って、水素化分解により、または酸化的にアミノ保護基PGを除去し、式(III−B):
[式中、R1A、R2A、R2B、R3、R4およびT1は上記と同意義である]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか、または
[式中、R1A、R2AおよびT1は上記と同意義である]
で示されるアクリル酸エステルを、不活性溶媒中、パラジウム触媒の下で、式(XVIII):
[式中、R3およびR4は上記と同意義であり、R9はアミノまたはニトロを表す]
で示される3−アミノ−または3−ニトロフェニルブロミドとカップリングさせ、式(XIX):
[式中、R1A、R2A、R3、R4、R9およびT1は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
これらの化合物を適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下にて水素添加し、式(III−C):
[式中、R1A、R2A、R3、R4およびT1は上記と同意義である]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか、または
[式中、R1A、R1BおよびT1は上記と同意義である]
で示されるエステルを、不活性溶媒中、α−脱プロトン化に付した後、式(XXI):
[式中、R3およびR4は上記と同意義であり、Hal2は塩素、臭素またはヨウ素を意味する]
で示される3−ブロモベンジルハライドを用いてアルキル化し、式(XXII):
[式中、R1A、R1B、R3、R4およびT1は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
ついで、その化合物を、塩基およびパラジウム触媒の存在下にてベンジルアミンと反応させ、式(XXIII):
[式中、R1A、R1B、R3、R4およびT1は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
ついで、水素化分解に付してN−ベンジル基を除去し、式(III−D):
[式中、R1A、R1B、R3、R4およびT1は上記と同意義である]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか
のいずれかにて調製され得る。
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入性NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤;
・NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群から選択される、抗血栓活性を有する剤;
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群より選択される、降圧作用を有する有効化合物;および/または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群より選択される、脂質代謝を修飾する有効化合物
である。
略語および頭字語:
abs. 無水
Ac アセチル
AIBN 2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
aq. 水性、水溶液
ATP アデノシン5'−トリホスフェート
Bn ベンジル
Brij(登録商標) ポリエチレングリコールドデシルエーテル
BSA ウシ血清アルブミン
Ex. 実施例
Bu ブチル
c 濃度
cat. 触媒
CI 化学イオン化(MSにおいて)
d 日(複数でも可)
DAST ジエチルアミノサルファートリフルオリド
TLC 薄層クロマトグラフィー
DCI 直接的化学イオン化(MSにおいて)
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
de ジアステレオマー過剰率
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオスレイトール
EDC N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩
ee エナンチオマー過剰率
EI 電子衝撃イオン化(MSにおいて)
ent エナンチオマーとして純粋、エナンチオマー
eq. 当量(複数でも可)
ESI 電子噴射イオン化(MSにおいて)
Et エチル
GC ガスクロマトグラフィー
sat. 飽和
GTP グアノシン5'−トリホスフェート
h 時間(複数でも可)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高圧、高性能液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
conc. 濃縮
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド[リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド]
Me メチル
min 分(複数でも可)
MS 質量分析
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴分光法
p パラ
Pd/C 活性炭上パラジウム
Ph フェニル
PMB p−メトキシベンジル
Pr プロピル
rac ラセミの、ラセミ体
Rf 保持指標(TLCにおける)
RP 逆相(HPLCにおける)
RT 室温
Rt 保持時間(HPLCにおける)
tBu tert−ブチル
TEA トリエタノールアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外分光法
v/v 容量:容量割合(溶液の)
方法1(GC−MS)
装置: Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX-35、15mx20μmx0.33μm;ヘリウムの一定流速:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
MS装置型:Micromass ZQ;HPLC装置型:HP 1100 Series;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30mm x 3.00mm;移動相A:1Lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→2.5分の30%A→3.0分の5%A→4.5分の5%A;流速:0.0分の1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分の2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
MS装置型:Micromass ZQ;HPLC装置型:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury 20mmx4mm;移動相A:1リットルの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→0.1分の90%A→3.0分の5%A→4.0分の5%A→4.01分の90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mmx1mm;移動相A:1Lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→0.1分の90%A→1.5分の10%A→2.2分の10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置型:Waters Micromass Quattro Micro;HPLC装置型:Agilent 1100 Serie;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mmx4mm;移動相A:1Lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の100%A→3.0分の10%A→4.0分の10%A→4.01分の100%A(流速 2.5ml/分)→5.00分の100%A;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mmx1mm;移動相A:1Lの水+0.25mlの99%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.25mlの99%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→1.2分の5%A→2.0分の5%A;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm。
MS装置型:Waters ZQ;HPLC装置型:Agilent 1100 Series;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mmx4mm;移動相A:1Lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の100%A→3.0分の10%A→4.0分の10%A→4.1分の100%A(流速 2.5ml/分);オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
装置:Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX-35、15mx200μmx0.33μm;ヘリウムの一定流速:0.88ml/分;オーブン:70℃;内部温度:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(12分間維持)。
装置:Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mmx1mm;移動相A:1Lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→0.3分の90%A→3.0分の10%A→4.8分の10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Thermo DFS、Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX-35、15mx200μmx0.33μm;ヘリウムの一定流速:1.20ml/分;オーブン:60℃;内部温度:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):6.77(1H,t)、6.47(1H,d)、6.36(1H,d)、4.72(2H,s)、2.14(2H,t)、2.36(2H,t)、1.95(3H,s)、1.39(9H,s)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.49(s,9H)、6.69(d,1H)、7.59−7.76(m,2H)、8.19(ddd,1H)、8.50(dd,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=6.84(dd,1H)、6.58(dd,1H)、6.36−6.29(m,1H)、5.00(s,2H)、2.64(t,2H)、2.42(t,2H)、1.36(s,9H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.46(d,1H)、8.07(dd,1H)、7.71(d,1H)、7.51(d,1H)、6.75(d,1H)、1.49(s,9H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.08(d,1H)、6.62(s,1H)、6.39(dd,1H)、5.22(s,2H)、2.66(t,2H)、2.45(t,2H)、1.37(s,9H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.52−2.60(m,2H)、2.62−2.77(m,2H)、5.22(s,2H)、6.39(dd,1H)、6.62(d,1H)、7.06(d,1H)
LC−MS(方法5):Rt=2.99分;m/z=404(M+H)+
GC−MS(方法1):Rt=5.67分;m/z=224(M+H)+
LC−MS(方法4):Rt=1.68分;m/z=446(M)+
MS(DCI):m/z=205(M+H)+
LC−MS(方法6):Rt=1.45分;m/z=572(M)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.43(s,2H)、6.66−6.85(m,3H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.48(s,9H)、5.27(s,2H)、6.45(d,1H)、6.73−7.02(m,3H)、7.59(d,1H).
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.36(s,9H)、2.45(t,2H)、2.74(t,2H)、5.00(s,2H)、6.24−6.46(m,1H)、6.51−6.66(m,1H)、6.66−6.82(m,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):E異性体:δ[ppm]=1.28(t,3H)、4.22(q,2H)、7.59−7.73(m,2H)、7.92(ddd,1H)、8.24(dd,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.04(d,3H)、1.12(t,3H)、2.46−2.50(m,1H)、2.55−2.66(m,1H)、2.66−2.78(m,1H)、4.01(q,2H)、5.00(s,2H)、6.18−6.35(m,1H)、6.55(dd,1H)、6.84(dd,1H)
LC−MS(方法6):Rt=0.97分;m/z=226(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.04(d,3H)、1.12(t,3H)、2.46−2.50(m,1H)、2.55−2.66(m,1H)、2.66−2.78(m,1H)、4.01(q,2H)、5.00(s,2H)、6.18−6.35(m,1H)、6.55(dd,1H)、6.84(dd,1H)
[α]D 20=+18.3°、c=0.465、クロロホルム
LC−MS(方法6):Rt=0.97分;m/z=226(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.04(d,3H)、1.12(t,3H)、2.46−2.50(m,1H)、2.55−2.66(m,1H)、2.68−2.79(m,1H)、4.01(q,2H)、5.00(br.s,2H)、6.30(dd,1H)、6.55(dd,1H)、6.84(dd,1H)
[α]D 20=−31.4°、c=0.520、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):E異性体:δ[ppm]=1.28(t,3H)、2.06(d,3H)、4.22(q,2H)、7.56−7.67(m,1H)、7.75−7.87(m,2H)、8.17(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.05(d,3H)、1.12(t,3H)、2.47−2.50(m,1H)、2.56−2.67(m,1H)、2.67−2.78(m,1H)、4.02(q,2H)、5.23(s,2H)、6.35(dd,1H)、6.58(d,1H)、7.05(d,1H)
LC−MS(方法7):Rt=2.27分;m/z=196/198
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.05(d,3H)、1.12(t,3H)、2.47−2.50(m,1H)、2.54−2.66(m,2H)、2.68−2.80(m,1H)、4.02(q,2H)、5.23(s,2H)、6.35(dd,1H)、6.58(d,1H)、7.05(d,1H)
[α]D 20=−35.8°、c=0.560、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.05(d,3H)、1.12(t,3H)、2.47−2.50(m,1H)、2.56−2.67(m,1H)、2.67−2.81(m,1H)、4.02(q,2H)、5.23(br.s,2H)、6.35(dd,1H)、6.58(d,1H)、7.05(d,1H)
[α]D 20=+35.1°、c=0.525、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.84(t,3H)、1.10(t,3H)、1.42−1.59(m,2H)、2.40−2.80(m,4H)、4.01(q,2H)、5.23(s,2H)、6.34(dd,1H)、6.58(d,1H)、7.05(d,1H)
LC−MS(方法6):Rt=1.14分;m/z=210
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.84(t,3H)、1.10(t,3H)、1.42−1.56(m,2H)、2.39−2.48(m,1H)、2.56−2.73(m,3H)、4.01(q,2H)、5.11−5.27(m,2H)、6.34(dd,1H)、6.58(d,1H)、7.05(d,1H)
[α]D 20=−28.1°、c=0.510、クロロホルム
LC−MS(方法6):Rt=1.15分;m/z=210.
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.84(t,3H)、1.10(t,3H)、1.46−1.55(m,2H)、2.42−2.49(m,1H)、2.54−2.69(m,3H)、4.01(q,2H)、5.22(s,2H)、6.34(dd,1H)、6.57(d,1H)、7.05(d,1H)
[α]D 20=+34.1°、c=0.550、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.14(d,3H)、1.31(s,9H)、2.19−2.45(m,2H)、2.95(q,1H)、5.20(s,2H)、6.42(dd,1H)、6.65(d,1H)、7.06(d,1H).
[α]D 20=+20.9°、c=0.670、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.14(d,3H)、1.31(s,9H)、2.38(dd,2H)、2.95(q,1H)、5.20(br.s,2H)、6.42(dd,1H)、6.65(d,1H)、7.06(d,1H)
[α]D 20=−24.1°、c=0.570、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.14(d,3H)、1.31(s,9H)、2.18−2.46(m,2H)、2.95(q,1H)、4.99(br.s,2H)、6.36(ddd,1H)、6.61(dd,1H)、6.85(dd,1H)
[α]D 20=+22.5°、c=0.570、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.14(d,3H)、1.31(s,9H)、2.26−2.45(m,2H)、2.95(q,1H)、4.99(br.s,2H)、6.36(ddd,1H)、6.62(dd,1H)、6.85(dd,1H)
[α]D 20=−23.2°、c=0.510、クロロホルム
GC−MS(方法1):Rt=5.85分;m/z=287/289(M+H)+
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.20−1.33(m,4H)、1.56−1.63(m,1H)、1.80−1.88(m,1H)、2.43−2.52(m,1H)、4.17(q,2H)、7.00−7.06(m,2H)、7.28(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.17−1.23(m,3H)、1.23−1.28(m,1H)、1.39(dt,1H)、1.67−1.81(m,1H)、2.21−2.31(m,1H)、4.09(q,2H)、6.31(ddd,1H)、6.55(dd,1H)、6.86(dd,1H)
エチル(2E)−3−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−2−エノエートおよびエチル(2Z)−3−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−2−エノエート
LC−MS(方法6):Rt=1.05分;m/z=238(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.22−1.29(m,3H)、1.69(d,3H)、2.11(d,3H)、4.17(d,2H)、6.30(ddd,1H)、6.56(dd,1H)、6.97(dd,1H)
LC−MS(方法6):Rt=0.99分;m/z=238(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.85(t,3H)、1.86−1.92(m,3H)、1.94−2.01(m,3H)、3.82(q,2H)、6.24(ddd,1H)、6.51(dd,1H)、6.87(dd,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.49(s,9H)、6.69(d,1H)、7.59−7.76(m,2H)、8.19(ddd,1H)、8.50(dd,1H)
LC−MS(方法5):Rt=2.40分;m/z=292(M+NH4)+
GC−MS(方法1):Rt=1.19分;m/z=184(M)+
[α]D 20=+16.1°、c=0.41、メタノール
GC−MS(方法1):Rt=4.20分;m/z=275(M+H)+(ジアステレオマー 1);Rt=4.23分;m/z=275(M+H)+(ジアステレオマー 2).
MS(DCI):m/z=360(M+NH4)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.75−4.04(m,2H)、5.84(dt,1H)、7.31−7.51(m,2H)、7.55−7.78(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.10(dd,1H)、5.47(dd,1H)、7.48−7.61(m,2H)、7.62−7.72(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):主ジアステレオマー:δ[ppm]=0.76(d,3H)、1.13(t,3H)、1.17(t,3H)、2.55−2.63(m,2H)、3.21−3.31(m,1H)、3.67(d,1H)、3.95−4.16(m,2H)、7.15−7.23(m,2H)、7.25−7.31(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):主ジアステレオマー:δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.12(t,3H)、3.22−3.32(m,1H)、3.73(d,1H)、3.99−4.17(m,2H)、5.28(d,1H)、5.84(d,1H)、6.72(dd,1H)、7.34−7.40(m,2H)、7.45−7.51(m,2H)
LC−MS(方法6):Rt=1.29分および1.30分;m/z=279
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):主ジアステレオマー:δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.12(t,3H)、3.34−3.38(m,1H)、3.81(d,1H)、3.99−4.17(m,2H)、4.97(dd,1H)、5.42(dd,1H)、7.46−7.49(m,2H)、7.63(d,2H)
MS(DCI):m/z=284(M+NH4)+
GC−MS(方法1):Rt=5.83分;m/z=288(M)+(ジアステレオマー 1);Rt=5.86分;m/z=288(M)+(ジアステレオマー 2)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.18(t,3H)、1.33−1.48(m,1H)、1.61−1.77(m,2H)、1.92−2.20(m,3H)、2.24−2.38(m,1H)、2.43−2.60(m,2H)、4.07(q,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.01−1.27(m,3H)、1.37−1.50(m,1H)、1.51−1.75(m,3H)、1.94−2.23(m,3H)、2.84−3.07(m,1H)、3.55−3.79(m,1H)、3.93−4.20(m,2H)、7.29−7.53(m,4H)
GC−MS(方法1):Rt=4.85分;m/z=266(M)+
[α]D 20=+57.2°、c=0.41、メタノール
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):主ジアステレオマー:δ[ppm]=0.76(d,3H)、1.17(t,3H)、2.54−2.66(m,4H)、3.10−3.29(m,1H)、3.56(d,1H)、7.14−7.22(m,2H)、7.22−7.32(m,2H)、12.58(br.s,1H)
実施例79A
(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−ビニルフェニル)ブタン酸(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法6):Rt=1.04分;m/z=257(M−H)−(副ジアステレオマー);Rt=1.06分;m/z=257(M−H)−(主ジアステレオマー)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):主ジアステレオマー:δ[ppm]=0.78(d,3H)、3.18−3.31(m,1H)、3.62(d,1H)、5.28(d,1H)、5.84(d,1H)、6.73(dd,1H)、7.31−7.39(m,2H)、7.40−7.54(m,2H)、12.74(br.s,1H)
GC−MS(方法1):Rt=4.97分;m/z=276
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):主ジアステレオマー:δ[ppm]=0.78(d,3H)、3.16−3.29(m,1H)、3.70(d,1H)、4.96(dd,1H)、5.34(d,1H)、5.47(d,1H)、7.39−7.51(m,2H)、7.58−7.69(m,2H)、12.83(br.s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):9.82(1H,s)、7.50−7.42(4H,m)、7.39−7.32(2H,m)、7.07−7.01(1H,m)、4.12(1H,d)、3.42−3.29(1H,m)、2.75(2H,t)、2.46(2H,t)、1.31(9H,s)、0.80(3H,d)
LC−MS(方法6):Rt=1.33分;m/z=472(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、0.99−1.09(m,6H)、1.54−1.74(m,1H)、2.59−2.73(m,2H)、2.74−2.88(m,1H)、3.97(q,2H)、4.12(d,1H)、6.99(dd,1H)、7.25−7.37(m,2H)、7.40−7.55(m,4H)、9.81(s,1H)
(+)−エチル(2S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパノエート
1.50g(6.21ミリモル)のエチル(+)−(2S)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノエートおよび1.82g(6.83ミリモル)の(3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸(約9:1のジアステレオマー混合物として)を6.3mlのDMFおよび3.2mlのピリジンの混合液に溶かし、2.83g(7.45ミリモル)のHATUを室温で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 50:1→40:1)に付して精製した。精製の間に得られた混合フラクション(副ジアステレオマーを含有したフラクション)を別のシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 40:1)に付して精製した。この操作により、合計2.46g(理論値の80.8%)の標的化合物を得た。
30mlのジクロロメタンおよび一滴のDMFを、7.60g(28.50ミリモル)の(3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸(約9:1−ジアステレオマー混合物)に加えた。4.48ml(51.3ミリモル)の塩化オキサリルを、温度が−5℃を越えないように、−10℃に冷却した該溶液に滴下した。反応混合物を−5℃ないし0℃で1時間撹拌し、ついで冷却することなく室温に加温しながら約30分間撹拌し、その後で減圧下で濃縮させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、該溶液をもう一度減圧下で濃縮させた。この操作をもう一度繰り返し、ついで得られた酸クロリドを高真空下で軽く乾燥させ、さらに精製することなく、さらに直接反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.00−1.10(m,6H)、2.58−2.72(m,2H)、2.72−2.83(m,1H)、3.34−3.44(m,1H)、3.96(q,2H)、4.12(d,1H)、6.99(dd,1H)、7.27−7.38(m,2H)、7.42−7.51(m,4H)、9.82(s,1H)
[α]D 20=+94°、c=0.58、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.88(m,6H)、1.02(t,3H)、1.45−1.56(m,2H)、2.47(d,1H)、2.72(d,2H)、3.34−3.43(m,1H)、3.93(qd,2H)、4.12(d,1H)、6.98(dd,1H)、7.29−7.38(m,2H)、7.40−7.52(m,4H)、9.81(s,1H)
[α]D 20=+62.6°、c=0.515、クロロホルム
実施例126A
エチル(+)−(2R)−2−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)ブタノエート
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、0.84(t,3H)、1.04(t,3H)、1.46−1.56(m,2H)、2.45−2.49(m,1H)、2.70−2.74(m,2H)、3.34−3.42(m,1H)、3.95(q,2H)、4.12(d,1H)、6.98(dd,1H)、7.30−7.37(m,2H)、7.42−7.50(m,4H)、9.81(s,1H)
[α]D 20=+52.3°、c=0.485、クロロホルム
エチル2−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−トランス−シクロプロパンカルボキシレート
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.19(t,3H)、1.25−1.34(m,1H)、1.42(dt,1H)、1.73−1.91(m,1H)、2.31−2.45(m,1H)、3.96−4.20(m,3H)、6.83−7.00(m,1H)、7.13(dd,1H)、7.45(s,4H)、7.57−7.68(m,1H)、10.06(s,1H)
LC−MS(方法5):Rt=2.89分;m/z=488(M+H)+
LC−MS(方法4):Rt=1.57分;m/z=488(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.81(d,3H)、1.27−1.35(m,9H)、2.83(t,2H)、4.01(d,1H)、7.21(dd,1H)、7.30(s,1H)、7.40−7.52(m,4H)、7.69(d,1H)、10.47(s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.41(s,3H)、3.76(s,3H)、6.63(d,1H)、7.48(t,1H)、7.84−7.95(m,2H)、8.00(d,1H).
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.97(s,3H)、2.45(t,2H)、2.78(t,2H)、3.58(s,3H)、4.75(s,2H)、6.37(d,1H)、6.50(d,1H)、6.79(t,1H)
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.06(s,3H)、2.46(t,2H)、2.78(t,2H)、3.58(s,3H)、4.94(s,2H)、6.42(d,1H)、6.98(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.24(s,3H)、5.39(s,2H)、6.80(d,1H)、7.03(d,1H).
tert−ブチル(2E)−3−(3−アミノ−4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチルアクリレートおよび
tert−ブチル2−(3−アミノ−4−クロロ−2−メチルベンジル)アクリレート
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):tert−ブチル(2E)−3−(3−アミノ−4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチルアクリレート:δ[ppm]=1.49(s,9H)、1.75(d,3H)、2.02(s,3H)、5.12(s,2H)、6.44(d,1H)、7.11(d,1H)、7.51(s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):tert−ブチル2−(3−アミノ−4−クロロ−2−メチルベンジル)アクリレート:δ[ppm]=1.42(s,9H)、1.98(s,3H)、3.45(s,2H)、4.97(s,2H)、5.15(d,1H)、6.01(d,1H)、6.38(d,1H)、7.02(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.02(d,3H)、1.32(s,9H)、2.06(s,3H)、2.46(dd,1H)、2.80(dd,1H)、4.94(br.s,2H)、6.38(d,1H)、6.97(d,1H)
LC−MS(方法4):Rt=1.44分;m/z=284(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.03(d,3H)、1.32(s,9H)、2.06(s,3H)、2.46(dd,1H)、2.80(dd,1H)、4.93(s,2H)、6.38(d,1H)、6.97(d,1H)
[α]D 20=−37.3°、c=0.455、クロロホルム
LC−MS(方法4):Rt=1.44分;m/z=284(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.03(d,3H)、1.32(s,9H)、2.06(s,3H)、2.46(dd,1H)、2.80(dd,1H)、4.93(s,2H)、6.38(d,1H)、6.97(d,1H)
[α]D 20=+35.0°、c=0.455、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.04(t,3H)、4.03(q,2H)、6.96(d,1H)、7.67−7.76(m,1H)、7.78−7.86(m,1H)、8.16(dd,1H)
LC−MS(方法6):Rt=0.97分;m/z=280(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.08(t,3H)、2.85(dd,1H)、2.99(dd,1H)、3.81−3.92(m,1H)、3.94−4.07(m,2H)、5.21(s,2H)、6.40−6.58(m,1H)、6.77(dd,1H)、6.96(dd,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.84(m,3H)、1.01(d,3H)、1.33−1.41(m,1H)、1.39(s,9H)、1.48−1.55(m,1H)、2.13−2.26(m,1H)
199.0g(0.845モル)の3−ブロモ−4−クロロ安息香酸を2.5リットルのTHFに溶かし、該混合物を−10℃に冷却し、1.69リットル(1.69モル)のボランのTHF中1M溶液をこの温度で添加した。反応混合物を一夜室温に加温し、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。水を添加した後、該混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。これから、粗生成物として、206gの(3−ブロモ−4−クロロフェニル)メタノールを得、それをさらに精製することなく、この後の工程に使用した。
260g(約1.05モル)の粗(3−ブロモ−4−クロロフェニル)メタノールを2.86リットルのジクロロメタンに溶かし、該混合物を−5℃に冷却し、127.1g(44.6ml、460ミリモル)の三臭化リンをゆっくりと添加した。添加終了後、−5℃での撹拌を1時間続け、ついで該混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。これより、粗生成物として、280.5g(理論値の約84%)の2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−クロロベンゼンを得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.71(s,2H)、7.49(dd,1H)、7.63(d,1H)、7.89(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.83(t,3H)、0.93(s,3H)、1.32−1.45(m,10H)、1.60−1.73(m,1H)、2.62(d,1H)、2.91(d,1H)、7.18(dd,1H)、7.47−7.56(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.70(t,3H)、1.13−1.22(m,1H)、1.35(s,9H)、1.39(s,3H)、1.39−1.50(m,1H)、2.42(d,1H)、2.66(d,1H)、4.26−4.46(m,2H)、6.00(t,1H)、6.26−6.35(m,1H)、7.11(d,1H)、7.16−7.23(m,1H)、7.28−7.34(m,4H)、7.45−7.55(m,1H)
LC−MS(方法6):Rt=1.32分;m/z=298(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.81(t,3H)、0.93(s,3H)、1.28−1.37(m,1H)、1.38(s,9H)、1.59−1.71(m,1H)、2.45(d,1H)、2.74(d,1H)、5.14−5.22(m,2H)、6.31(dd,1H)、6.57(d,1H)、7.04(d,1H)
[α]D 20=−11.8°、c=0.50、クロロホルム
LC−MS(方法6):Rt=1.32分;m/z=298(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.85(m,3H)、0.93(s,3H)、1.30−1.37(m,1H)、1.39(s,9H)、1.58−1.70(m,1H)、2.45(d,1H)、2.74(d,1H)、5.09−5.23(m,2H)、6.31(dd,1H)、6.57(d,1H)、7.04(d,1H)
[α]D 20=+12.0°、c=0.420、クロロホルム
GC−MS(方法1):Rt=3.19分;m/z=150(M−CF3)+
MS(DCI):m/z=335(M+H2O)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.17/1.50(2s,共同9H)、6.93/7.14(2d,共同1H)、7.74−7.94(m,2H)、8.16/8.23(2s,共同1H)、8.30−8.42(m,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(s,9H)、2.70(dd,1H)、2.89(dd,1H)、3.62−3.79(m,1H)、5.11−5.17(m,2H)、6.43−6.56(m,3H)、6.99(t,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(s,9H)、2.72(dd,1H)、2.91(dd,1H)、3.74−3.86(m,1H)、5.43(s,2H)、6.55(dd,1H)、6.79(d,1H)、7.17(d,1H)
LC−MS(方法6):Rt=1.17分;m/z=324(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(s,9H)、2.72(dd,1H)、2.91(dd,1H)、3.75−3.85(m,1H)、5.40−5.46(m,2H)、6.55(dd,1H)、6.79(d,1H)、7.17(d,1H)
[α]D 20=−69.4°、c=0.520、クロロホルム
LC−MS(方法6):Rt=1.17分;m/z=324(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(s,9H)、2.71(dd,1H)、2.91(dd,1H)、3.74−3.86(m,1H)、5.38−5.46(m,2H)、6.55(dd,1H)、6.73−6.80(m,1H)、7.17(d,1H)
[α]D 20=+66.3°、c=0.495、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.38(s,9H)、1.60−1.89(m,5H)、1.95−2.11(m,2H)、2.28(d,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.05−0.14(m,2H)、0.38−0.51(m,2H)、0.81−0.99(m,1H)、1.40(s,9H)、2.10(d,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(s,9H)、1.71−1.84(m,4H)、1.90−1.94(m,1H)、1.96−2.04(m,1H)、2.33−2.44(m,1H)、2.53−2.60(m,1H)、2.61−2.71(m,1H)、7.22(dd,1H)、7.52(d,1H)、7.57(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.22(tt,2H)、0.40−0.50(m,2H)、0.82−0.93(m,1H)、1.28(s,9H)、1.82−1.88(m,1H)、2.81−2.89(m,2H)、7.24(dd,1H)、7.52(d,1H)、7.60(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.26(s,9H)、1.54−1.76(m,4H)、1.78−1.86(m,2H)、2.19−2.38(m,2H)、2.38−2.45(m,2H)、4.33−4.44(m,2H)、5.95(t,1H)、6.25−6.40(m,2H)、7.11(d,1H)、7.23(td,1H)、7.27−7.37(m,4H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.29(s,9H)、1.68−1.86(m,4H)、1.87−1.95(m,1H)、1.96−2.07(m,1H)、2.32−2.48(m,4H)、5.21(s,2H)、6.33(dd,1H)、6.57(d,1H)、7.04(d,1H)
LC−MS(方法4):Rt=1.70分;m/z=254(M−C4H7)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.29(s,9H)、1.68−1.85(m,4H)、1.87−1.94(m,1H)、1.96−2.06(m,1H)、2.31−2.48(m,4H)、5.21(s,2H)、6.33(dd,1H)、6.57(d,1H)、7.04(d,1H)
LC−MS(方法4):Rt=1.71分;m/z=254(M−C4H7)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.29(s,9H)、1.67−1.84(m,4H)、1.87−1.94(m,1H)、1.95−2.05(m,1H)、2.32−2.48(m,4H)、5.22(s,2H)、6.33(dd,1H)、6.57(d,1H)、7.04(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.10−0.18(m,1H)、0.19−0.26(m,1H)、0.37−0.52(m,2H)、0.79−0.92(m,1H)、1.30(s,9H)、1.73(td,1H)、2.65−2.74(m,2H)、5.10−5.25(m,2H)、6.35(dd,1H)、6.59(d,1H)、6.99−7.06(m,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):メチル3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)ヘキサ−2−エノエート:δ[ppm]=0.85(t,3H)、1.29−1.41(m,2H)、2.92−3.00(m,2H)、3.46(s,3H)、5.45(s,2H)、5.98(s,1H)、6.69(dd,1H)、6.94(d,1H)、7.20(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):メチル3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)ヘキサ−3−エノエート:δ[ppm]=1.00(t,3H)、2.15(q,2H)、3.56(s,3H)、3.66(s,2H)、5.26−5.31(m,2H)、5.84(t,1H)、6.54(dd,1H)、6.79(d,1H)、7.09(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(t,3H)、1.03−1.15(m,2H)、1.39−1.56(m,2H)、2.46(dd,1H)、2.59(dd,1H)、2.78−2.89(m,1H)、3.50(s,3H)、5.22(br.s,2H)、6.39(dd,1H)、6.61(d,1H)、7.06(d,1H)
LC−MS(方法6):Rt=1.09分;m/z=240(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.97(t,3H)、2.98(q,2H)、3.66(s,3H)、5.45(s,2H)、5.96(s,1H)、6.70(dd,1H)、6.95(d,1H)、7.21(d,1H)
LC−MS(方法6):Rt=1.00分;m/z=240(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.75(d,3H)、3.47(s,2H)、3.56(s,3H)、5.28(s,2H)、5.94(q,1H)、6.54(dd,1H)、6.77(d,1H)、7.09(d,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.71(t,3H)、1.42−1.49(m,1H)、1.55−1.61(m,1H)、2.42−2.48(m,1H)、2.60(dd,1H)、2.68−2.78(m,1H)、3.50(s,3H)、5.22(s,2H)、6.39(dd,1H)、6.61(d,1H)、7.05−7.08(m,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):主ジアステレオマーδ[ppm]=0.80(d,3H)、1.08−1.19(m,3H)、3.34−3.41(m,1H)、3.88(d,1H)、4.01−4.18(m,2H)、7.28−7.34(m,1H)、7.51−7.64(m,2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):両方のジアステレオマー δ[ppm]=0.80/1.17(2d,共同3H)、1.10−1.15(m,3H)、3.30−3.41(m,1H)、3.89/3.94(2d,共同1H)、4.01−4.18(m,2H)、7.38−7.48(m,約1H)、7.59−7.68(m,約1H)、7.74/7.75(2d,共同1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):主ジアステレオマーδ[ppm]=0.87(d,3H)、3.27−3.37(m,1H)、4.02(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.45−7.52(m,2H)、13.02(br.s,1H)
GC−MS(方法1):Rt=4.79分;m/z=284(M)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):両方のジアステレオマー δ[ppm]=0.80/1.19(2d,共同3H)、3.18−3.29(m,1H)、3.74/3.77(2dd,共同1H)、7.28(d,1H)、7.43−7.65(m,2H)、12.91/13.24(2 br.s,共同1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):両方のジアステレオマー δ[ppm]=0.78/1.11(2d,共同3H)、2.31/2.32(2s,共同3H)、3.24−3.30(m,1H)、3.61/3.64(2d,共同1H)、7.20−7.50(m,5H)、12.80(br.s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):両方のジアステレオマーsδ[ppm]=0.76/1.11(2d,共同3H)、2.34/2.36(2s,共同3H)、3.33−3.38(m,約1H、不明瞭)、3.81/3.88(2d,共同1H)、7.27−7.41(m,3H)、12.81(br.s,1H)
(+)−エチル(2S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパノエート
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.86(d,3H)、1.02−1.12(m,6H)、2.63−2.72(m,2H)、2.76−2.86(m,1H)、3.34−3.44(m,1H)、3.93−4.02(m,2H)、4.36(d,1H)、7.03(dd,1H)、7.25−7.29(m,1H)、7.32−7.38(m,2H)、7.51(dd,1H)、7.61(t,1H)、10.02(s,1H)
[α]D 20=+90°、c=0.30、クロロホルム
LC−MS(方法6):Rt=1.25分;m/z=476(M+H)+
(+)−tert−ブチル(2R)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパノエート
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.03(br.s,3H)、1.30(s,9H)、1.50(br.s,1H)、2.15(br.s,1H)、2.42(br.s,1H)、2.69−2.92(m,1H)、3.34−3.45(m,1H)、3.94(d,1H)、7.03(d,1H)、7.23(br.s,1H)、7.45(s,4H)、9.83/9.91(2 br.s,共同1H)[回転異性体のため、そのシグナルは極めてブロードである]
[α]D 20=+68.9°、c=0.50、クロロホルム
実施例199A
(+)−tert−ブチル(2S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパノエート
LC−MS(方法6):Rt=1.51分;m/z=530(M−H)−
[α]D 20=+116.1°、c=0.520、クロロホルム
(+)−tert−ブチル2−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−2−メチルブタノエート(ジアステレオマー A)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.83(m,6H)、0.91(s,3H)、1.31(s,9H)、1.33−1.40(m,1H)、1.57−1.67(m,1H)、2.57(d,1H)、2.85(d,1H)、3.35−3.43(m,1H)、4.07−4.13(m,1H)、6.95(dd,1H)、7.30−7.36(m,2H)、7.41−7.48(m,4H)、9.82(s,1H)
[α]D 20=+63.2°、c=0.365、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):両方のジアステレオマー δ[ppm]=0.74−0.85(m,6H)、0.98−1.16(m,2H)、1.42−1.61(m,2H)、2.49(dd,約1H、不明瞭)、2.64(dd,1H)、2.84−3.02(m,1H)、3.37−3.42(m,1H)、3.47/3.48(2s,共同3H)、4.12(d,1H)、7.05(dd,1H)、7.31−7.38(m,2H)、7.41−7.55(m,4H)、9.83(s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):両方のジアステレオマー δ[ppm]=0.65−0.74(m,3H)、0.80(d,3H)、1.43−1.67(m,2H)、2.49(dd,約1H、不明瞭)、2.65(dd,1H)、2.80−2.92(m,1H)、3.35−3.43(m,1H)、3.47/3.48(2s,共同3H)、4.13(d,1H)、7.05(dd,1H)、7.36(dd,2H)、7.43−7.51(m,4H)、9.84(s,1H)
(+)−tert−ブチル(3S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタノエート
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.21(s,9H)、2.77(dd,1H)、2.94(dd,1H)、3.36−3.46(m,1H)、3.99−4.09(m,1H)、4.15(d,1H)、7.17−7.29(m,1H)、7.42−7.52(m,5H)、7.59−7.65(m,1H)、9.94(s,1H).
[α]D 20=+84.0°、c=0.48、クロロホルム
実施例204A
(+)−tert−ブチル(3R)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタノエート
LC−MS(方法4):Rt=1.75分;m/z=570(M−H)−
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.21(s,9H)、2.78(dd,1H)、2.93(dd,1H)、3.35−3.47(m,1H)、3.99−4.10(m,1H)、4.15(d,1H)、7.19−7.28(m,1H)、7.40−7.52(m,5H)、7.60−7.66(m,1H)、9.93(s,1H)
[α]D 20=+42.7°、c=0.48、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):6.77(1H,t)、6.47(1H,d)、6.36(1H,d)、4.72(2H,s)、2.14(2H,t)、2.36(2H,t)、1.95(3H,s)、1.39(9H,s)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):7.05(1H,d)、6.57(1H,d)、6.32(1H,dd)、5.20(2H,s)、2.60(2H,s)、1.38(9H,s)、1.05(6H,s)
LC−MS(方法6):Rt=1.21分;m/z=352(M+H)+
GC−MS(方法1):Rt=3.01分;m/z=112(M−C4H8)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):1.18−1.26(m,2H)、1.34−1.41(m,3H)、1.44(s,9H)、6.06−6.13(m,1H)
GC−MS(方法1):Rt=6.52分、m/z=286(M−C2H2O)+(ジアステレオマー1);Rt=6.55分、m/z=286(M−C2H2O)+(ジアステレオマー2)
MS(DCI):m/z=368(M+NH4)+
MS(DCI):m/z=354(M+NH4)+
tert−ブチル3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):Δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.02(s,3H)、1.05(s,3H)、1.26(s,9H)、2.65−2.78(m,2H)、3.27−3.44(m,1H、H2Oシグナルにより一部不明瞭)、4.10(d,1H)、6.96(dd,1H)、7.31(d,1H)、7.35(d,1H)、7.41−7.51(m,4H)、9.83(s,1H)
LC−MS(方法4):Rt=1.57分;m/z=482(M−H)−
GC−MS(方法1):Rt=6.19分;m/z=312(M)+
GC−MS(方法1):Rt=4.99分;m/z=240/242(M)+
GC−MS(方法1):Rt=6.39分;m/z=285(M)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.00(t,3H)、1.38(s,6H)、2.74(s,2H)、3.89(q,2H)、7.66−7.76(m,2H)、8.03(d,1H)
一般的操作2:トリフルオロ酢酸を用いるtert−ブチルエステルのその対応するカルボン酸への切断
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、2.63−2.82(m,4H)、3.58−3.66(m,1H)、4.08(d,1H)、5.27(d,1H)、5.83(d,1H)、6.72(dd,1H)、6.89−7.03(m,1H)、7.12(dd,1H)、7.41(d,2H)、7.47(d,2H)、7.65(dd,1H)、10.00(s,1H)、12.12(br.s,1H)
[α]D 20=+149.5°、c=0.310、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、2.48(t,2H)、2.76(t,2H)、3.35−3.42(m,1H)、4.09(d,1H)、5.27(d,1H)、5.84(d,1H)、6.73(dd,1H)、7.04(dd,1H)、7.34(d,1H)、7.39−7.52(m,5H)、9.79(s,1H)、12.14(br.s,1H)
[α]D 20=+88.8°、c=0.325、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.81(d,3H)、2.47(t,2H)、2.76(t,2H)、3.35−3.43(m,1H)、4.15(d,1H)、4.95(dd,1H)、5.39(dd,1H)、7.04(dd,1H)、7.26−7.44(m,2H)、7.44−7.59(m,2H)、7.59−7.68(m,2H)、9.82(s,1H)、12.11(br.s,1H)
[α]D 20=+69.2°、c=0.405、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):12.14(1H,s)、9.83(1H,s)、7.50−7.43(4H,m)、7.39(1H,d)、7.35(1H,d)、7.05(1H,dd)、4.12(1H,d)、3.43−3.28(1H,m)、2.76(2H,t)、2.48(2H,t)、0.80(3H,d)
[α]D 20=+100.1°、c=0.42、メタノール
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.02(d,3H)、2.55−2.62(m,2H)、2.78−2.88(m,1H)、3.35−3.43(m,1H)、4.12(d,1H)、7.01(dd,1H)、7.32−7.39(m,2H)、7.42−7.50(m,4H)、9.83(s,1H)、12.16(br.s,1H).
[α]D 20=+60.56°、c=0.530、クロロホルム
2.45g(5.0ミリモル)のエチル(2S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパノエート、6.0mlの酢酸および20mlの20%濃度の水性硫酸の混合物を還流下で7時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水に加えた。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。残渣をもう一度酢酸エチルに溶かし、2、3滴の炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えた水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→4:1)に付して精製した。この操作により、1.88g(理論値の81.4%)の標記化合物を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.02(d,3H)、2.55−2.61(m,2H)、2.78−2.88(m,1H)、3.35−3.43(m,1H)、4.12(d,1H)、7.01(dd,1H)、7.32−7.39(m,2H)、7.43−7.50(m,4H)、9.83(s,1H)、12.16(br.s,1H)
[α]D 20=+101.2°、c=0.590、クロロホルム
12.99g(26.49ミリモル)の(+)−エチル(2S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパノエート、60mlの酢酸および60mlの30%濃度の水性硫酸の混合物を、還流下で3時間攪拌した(浴温度 140℃)。冷却後、反応混合物を水に加えた。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣を高真空下で一夜乾燥させた。この方法にて得られた粗生成物を90mlのジイソプロピルエーテルと一緒に、最初は50℃で1時間、次は室温で4時間攪拌した。濾過に付した後、固体を高真空下で乾燥させた。この操作により、7.84g(理論値の64%)の標的化合物(フラクション1)を得た。濃縮し、30mlのジイソプロピルエーテルで新たに処理した後で、さらなるチャージを濾液より単離した。高真空下での乾燥に付し、1.65g(理論値の13.5%)のわずかに汚染された標的化合物(フラクション2)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.02(d,3H)、2.55−2.61(m,2H)、2.77−2.88(m,1H)、3.34−3.43(m,1H)、4.12(d,1H)、7.01(dd,1H)、7.31−7.39(m,2H)、7.41−7.51(m,4H)、9.83(s,1H)、12.15(s,1H)
[α]D 20=+127.6°、c=0.575、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):10.03(1H,s)、7.69−7.59(1H,m)、7.52−7.34(4H,m)、7.11−7.00(2H,m)、4.11(1H,d)、3.43−3.27(1H,m)、2.36(2H,s)、0.88−0.82(2H,m)、0.78(3H,d)、0.72−0.64(2H,m)
[α]D 20=+108.7°、c=0.36、メタノール
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):12.76−11.52(1H,br.s)、9.88(1H,s)、7.52(1H,d)、7.50−7.39(5H,m)、7.10(1H,dd)、4.79−4.71(2H,m)、4.71−4.64(2H,m)、4.14(1H,d)、3.42−3.28(1H,m)、3.03(2H,s)、0.80(3H,d).
[α]D 20=+88.4°、c=0.355、メタノール
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):11.88(1H,br.s)、9.95(0.5H,s)、9.81(0.5H,s)、7.54−7.31(6H,m)、7.06−6.96(1H,m)、4.14(1H,d)、3.43−3.27(0.5H,m)、3.27−3.14(0.5H,m)、2.70(1H,s)、2.69(1H,s)、2.34−2.17(4H,m)、2.10−1.95(1H,m)、1.81−1.66(1H,m)、1.25(1.5H,d)、0.80(1.5H,d)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、0.82−0.89(m,3H)、1.42−1.54(m,2H)、2.41(t,1H)、2.64(dd,1H)、2.75(dd,1H)、4.12(d,1H)、7.00(dd,1H)、7.31−7.39(m,1H)、7.42−7.50(m,3H)、9.82(s,1H)、12.16(br.s,1H)
[α]D 20=+92.7°、c=0.380、メタノール
実施例30
(+)−(2S)−2−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)ブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、0.85(t,3H)、1.43−1.52(m,2H)、2.26−2.47(m,1H)、2.59−2.69(m,1H)、2.70−2.82(m,1H)、3.34−3.44(m,1H)、4.12(d,1H)、7.00(dd,1H)、7.30−7.39(m,2H)、7.40−7.52(m,4H)、9.82(s,1H)、12.13(br.s,1H)
[α]D 20=+143.1°、c=0.380、クロロホルム
3−[4−クロロ−3−({4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)フェニル]プロパン酸(エナンチオマー1および2)
(+)−3−[4−クロロ−3−({(2S,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]ブタノイル}−アミノ)フェニル]プロパン酸(エナンチオマー1)
Rt=5.75分;化学的純度>99%;>99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5um、250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%TFA+1%水)85:15(v/v);流速:1ml/分;温度:35℃;UV検出:220nm]
[α]D 20=+91.8°、c=0.405、メタノール.
LC−MS(方法4):Rt=1.33分;m/z=496(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、δ/ppm):12.24−12.02(1H,br.s)、9.80(1H,s)、7.46(2H,d)、7.43−7.39(1H,m)、7.35(3H,t)、7.04(1H,dd)、4.11(1H,d)、3.64(2H,q)、3.44−3.27(1H,m)、2.76(2H,t)、2.48(2H,t)、0.79(3H,d)
(−)−3−[4−クロロ−3−({(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)フェニル]プロパン酸(エナンチオマー2)
Rt=6.85分;化学的純度>97.4%;>99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5um、250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%TFA+1%水)85:15(v/v);流速:1ml/分;温度:35℃;UV検出:220nm]
[α]D 20=−94.3°、c=0.40、メタノール
LC−MS(方法4):Rt=1.33分;m/z=496(M+H)+
収量:8mg
Rt=6.49分;化学的純度>99%
[カラム:Daicel Chiralpak AS-H、5um、250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:35℃]
収量:11mg
Rt=9.08分;化学的純度>98.5%
[カラム:Daicel Chiralpak AS-H、5um、250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:35℃]
収量:12mg
Rt=7.19分;化学的純度>99%
[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5um、250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]
収量:9mg
Rt=8.58分;化学的純度>97.5%
[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5um、250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]
LC−MS(方法6):Rt=1.18分;m/z=446(M+H)+
3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(ジアステレオマー1および2)
(+)−(2S)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.01(d,3H)、2.51−2.58(m,2H)、2.76−2.86(m,1H)、3.35(dd,1H)、4.11(d,1H)、6.87−7.00(m,1H)、7.12(dd,1H)、7.41−7.49(m,4H)、7.63(dd,1H)、10.04(s,1H)、12.11(br.s,1H)
[α]D 20=+150.4°、c=0.50、クロロホルム
(+)−(2R)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.02(d,3H)、2.53−2.58(m,2H)、2.77−2.87(m,1H)、3.30−3.41(m,1H)、4.11(d,1H)、6.89−7.00(m,1H)、7.12(dd,1H)、7.41−7.48(m,4H)、7.63(dd,1H)、10.04(s,1H)、12.12(br.s,1H)
[α]D 20=+131.6°、c=0.530、クロロホルム
3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパン酸(ジアステレオマー1および2)
(+)−(2R)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、0.98−1.05(m,3H)、1.17(t,3H)、2.55−2.63(m,4H)、2.78−2.88(m,1H)、3.28−3.37(m,1H)、4.06(d,1H)、6.99(dd,1H)、7.20(d,2H)、7.34(dd,3H)、7.41(d,1H)、9.73(s,1H)、12.15(s,1H)
[α]D 20=+52°、c=0.500、クロロホルム
(+)−(2S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.78(d,3H)、1.02(d,3H)、1.17(t,3H)、2.54−2.64(m,4H)、2.77−2.87(m,1H)、3.28−3.37(m,1H)、4.06(d,1H)、6.99(dd,1H)、7.21(d,2H)、7.34(dd,3H)、7.41(d,1H)、9.74(s,1H)、12.16(br.s,1H)
[α]D 20=+75.0°、c=0.640、クロロホルム
3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(ジアステレオマー1および2)
(+)−(2S)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.77(d,3H)、1.01(d,3H)、1.17(t,3H)、2.55−2.63(m,4H)、2.76−2.86(m,1H)、3.25−3.39(m,1H)、4.05(d,1H)、6.88−6.98(m,1H)、7.11(dd,1H)、7.17−7.24(m,2H)、7.29−7.38(m,2H)、7.66(dd,1H)、9.97(s,1H)、12.13(br.s,1H)
[α]D 20=+162.1°、c=0.500、クロロホルム
(+)−(2R)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.77(d,3H)、1.01(d,3H)、1.17(t,3H)、2.53−2.64(m,4H)、2.76−2.87(m,1H)、3.26−3.38(m,1H)、4.04(d,1H)、6.87−6.97(m,1H)、7.11(dd,1H)、7.17−7.23(m,2H)、7.28−7.38(m,2H)、7.65(dd,1H)、9.97(s,1H)、12.12(br.s,1H)
[α]D 20=+94.0°、c=0.620、クロロホルム
3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)ブタン酸(ジアステレオマー1および2)
(+)−(3S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)ブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.13−1.21(m,6H)、2.45(d,2H)、2.59(q,2H)、3.08(q,1H)、3.27−3.38(m,1H)、4.07(d,1H)、7.06(dd,1H)、7.21(d,2H)、7.35(dd,3H)、7.46(d,1H)、9.72(s,1H)、12.05(br.s,1H)
[α]D 20=+86.8°、c=0.440、クロロホルム
(+)−(3R)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)ブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.11−1.22(m,6H)、2.45(d,2H)、2.55−2.63(m,2H)、3.08(q,1H)、3.28−3.38(m,1H)、4.08(d,1H)、7.06(dd,1H)、7.20(d,2H)、7.35(dd,3H)、7.47(d,1H)、9.72(s,1H)、12.05(br.s,1H)
[α]D 20=+68.0°、c=0.415、クロロホルム
3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−クロロフェニル)ブタン酸(ジアステレオマー1および2)
(+)−(3S)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−クロロフェニル)ブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.16(d,3H)、2.45(d,2H)、3.03−3.14(m,1H)、3.33−3.42(m,1H)、4.13(d,1H)、7.08(dd,1H)、7.36(d,1H)、7.41(d,1H)、7.43−7.51(m,4H)、9.81(s,1H)、12.05(s,1H)
[α]D 20=+88.6°、c=0.435、クロロホルム
(+)−(3R)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−クロロフェニル)ブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.16(d,3H)、2.45(d,2H)、3.09(q,1H)、3.33−3.42(m,1H)、4.13(d,1H)、7.08(dd,1H)、7.35(d,1H)、7.42(d,1H)、7.43−7.51(m,4H)、9.81(s,1H)、12.05(s,1H)
[α]D 20=+57.9°、c=0.365、クロロホルム
3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)ブタン酸(ジアステレオマーs 1および2)
(+)−(3S)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)ブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.16(d,3H)、2.44(d,2H)、3.02−3.12(m,1H)、3.33−3.42(m,1H)、4.12(d,1H)、7.00−7.04(m,1H)、7.13(dd,1H)、7.43−7.48(m,4H)、7.68(dd,1H)、10.04(s,1H)、12.03(s,1H)
[α]D 20=+142.0°、c=0.350、クロロホルム
(+)−(3R)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)ブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.15(d,3H)、2.44(d,2H)、3.08(q,1H)、3.30−3.42(m,1H)、4.12(d,1H)、6.94−7.06(m,1H)、7.13(dd,1H)、7.40−7.50(m,4H)、7.68(dd,1H)、10.04(s,1H)、12.04(br.s,1H)
[α]D 20=+139.8°、c=0.405、クロロホルム
問題のエチルエステルを氷酢酸および濃塩酸の7:2混合液(約10ml/ミリモル基質)に溶かし、反応が完了するまで(一般に、1時間と8時間の間)100℃で加熱する。ついで、該混合物を冷却し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。要すれば、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取性HPLCに付して精製する。
2−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−トランス−シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー1および2)
LC−MS(方法6):Rt=1.15分;m/z=444(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.24(ddd,1H)、1.38(dt,1H)、1.64−1.80(m,1H)、2.35(ddd,1H)、4.12(d,1H)、6.85−7.01(m,1H)、7.13(dd,1H)、7.37−7.56(m,4H)、7.62(dd,1H)、10.06(s,1H)
[α]D 20=+291.4°、c=0.48、クロロホルム
LC−MS(方法6):Rt=1.15分;m/z=444(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.24(ddd,1H)、1.38(dt,1H)、1.64−1.76(m,1H)、2.29−2.40(m,2H)、4.12(d,1H)、6.92(ddd,1H)、7.13(dd,1H)、7.39−7.52(m,4H)、7.62(dd,1H)、10.06(s,1H)
[α]D 20=+44.3°、c=0.40、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.81(d,3H)、2.80−2.94(m,2H)、4.01(d,1H)、7.22(dd,1H)、7.32(s,1H)、7.40−7.52(m,4H)、7.69(d,1H)、10.48(s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、2.48−2.53(m,2H)、2.82(t,2H)、3.35−3.48(m,1H)、4.13(d,1H)、6.88−7.13(m,2H)、7.37−7.51(m,4H)、7.54−7.76(m,1H)、10.04(s,1H)、12.19(br.s,1H).
実施例57
(+/−)−3−(3−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸(ジアステレオマー2)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.22(d,3H)、2.52−2.56(m,2H)、2.83(t,2H)、3.22(dd,1H)、4.15(d,1H)、6.98−7.10(m,2H)、7.36−7.43(m,2H)、7.45−7.53(m,2H)、7.62(td,1H)、10.13(s,1H)、12.19(s,1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.71−0.86(m,6H)、0.92(s,3H)、1.30−1.43(m,1H)、1.54−1.69(m,1H)、2.60(d,1H)、2.86(d,1H)、3.34−3.45(m,1H)、4.11(d,1H)、6.86−7.00(m,1H)、7.25−7.36(m,2H)、7.39−7.52(m,4H)、9.83(s,1H)、12.28(s,1H)
[α]D 20=+74.0°、c=0.280、クロロホルム
(+)−3−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸(ジアステレオマー1および2)
ジアステレオマー1を分取性RP−HPLC(移動相 メタノール/水)に付してもう一度精製した。この操作により、418mgを得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、2.82(dd,1H)、2.94(dd,1H)、3.37−3.44(m,1H)、4.02(td,1H)、4.13(d,1H)、7.17−7.30(m,2H)、7.40−7.50(m,4H)、7.87(d,1H)、10.18(s,1H)、12.53(br.s,1H)
[α]D 20=+130°、c=0.29、クロロホルム
ジアステレオマー2を分取性RP−HPLC(移動相 メタノール/水)に付してもう一度さらに精製した。この操作により、352mgを得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,3H)、2.82(dd,1H)、2.94(dd,1H)、3.94−4.08(m,1H)、4.13(d,1H)、7.17−7.33(m,2H)、7.40−7.52(m,4H)、7.88(d,1H)、10.18(s,1H)
[α]D 20=+104°、c=0.260、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):両方のジアステレオマー δ[ppm]=0.74−0.83(m,6H)、0.99−1.14(m,2H)、1.37−1.60(m,2H)、2.39(dd,1H)、2.85−2.99(m,1H)、3.36−3.44(m,1H)、4.13(d,1H)、6.97−7.10(m,1H)、7.32−7.40(m,2H)、7.42−7.53(m,4H)、9.83(s,1H)、12.02(br.s,1H)
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)ヘキサン酸(ジアステレオマー1および2)
(+)−(3S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)ヘキサン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.72−0.86(m,6H)、0.98−1.19(m,2H)、1.37−1.61(m,2H)、2.34−2.44(m,1H)、2.88−2.97(m,1H)、3.34−3.43(m,1H)、4.13(d,1H)、7.05(dd,1H)、7.26−7.40(m,2H)、7.41−7.63(m,4H)、9.82(s,1H)、12.02(s,1H)
[α]D 20=+52°、c=0.30、クロロホルム
[α]D 20=+86°、c=0.480、クロロホルム
(+)−(3R)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)ヘキサン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.77−0.83(m,6H)、1.00−1.12(m,2H)、1.41−1.60(m,2H)、2.35−2.44(m,1H)、2.88−2.98(m,1H)、3.35−3.45(m,1H)、4.13(d,1H)、7.05(dd,1H)、7.32−7.40(m,2H)、7.43−7.64(m,4H)、9.82(s,1H)、12.04(br.s,1H)
[α]D 20=+22.1°、c=0.40、クロロホルム
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸(ジアステレオマー1および2)
(+)−(3S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、2.84(dd,1H)、2.95(dd,1H)、3.36−3.43(m,1H)、4.06(td,1H)、4.14(d,1H)、7.26(dd,1H)、7.40−7.52(m,5H)、7.60(d,1H)、9.95(s,1H)、12.54(br.s,1H)
[α]D 20=+78°、c=0.52、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、2.83(dd,1H)、2.95(dd,1H)、3.37−3.45(m,1H)、4.06(td,1H)、4.14(d,1H)、7.26(dd,1H)、7.43−7.52(m,5H)、7.60(d,1H)、9.95(s,1H)、12.56(br.s,1H)
[α]D 20=+79.9°、c=0.475、クロロホルム
(+)−(3R)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、2.84(dd,1H)、2.95(dd,1H)、3.28−3.44(m,1H)、3.95−4.11(m,1H)、4.15(d,1H)、7.22−7.30(m,1H)、7.41−7.53(m,5H)、7.57−7.70(m,1H)、9.95(s,1H)、12.55(br.s,1H)
[α]D 20=+40.2°、c=0.52、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、2.83(dd,1H)、2.94(dd,1H)、3.37−3.47(m,1H)、3.93−4.10(m,1H)、4.15(d,1H)、7.26(dd,1H)、7.43−7.52(m,5H)、7.58−7.66(m,1H)、9.95(s,1H)、12.57(br.s,1H)
[α]D 20=+44.8°、c=0.47、クロロホルム
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):両方のジアステレオマー δ[ppm]=0.69(td,3H)、0.80(d,3H)、1.40−1.52(m,1H)、1.55−1.68(m,1H)、2.40(dd,1H)、2.55−2.59(m,1H)、2.78−2.89(m,1H)、3.36−3.43(m,1H)、4.13(d,1H)、7.04(dd,1H)、7.31−7.41(m,2H)、7.42−7.57(m,4H)、9.84(s,1H)、12.04(br.s,1H)
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー1および2)
(+)−(3S)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)ペンタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.69(t,3H)、0.80(d,3H)、1.37−1.51(m,1H)、1.54−1.68(m,1H)、2.35−2.44(m,1H)、2.55−2.59(m,1H)、2.80−2.87(m,1H)、3.36−3.40(m,1H)、4.13(d,1H)、7.04(dd,1H)、7.32−7.40(m,2H)、7.42−7.50(m,4H)、9.83(s,1H)、12.03(br.s,1H)
[α]D 20=+87.0、c=0.47、クロロホルム
(+)−(3R)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)ペンタン酸
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.69(t,3H)、0.80(d,3H)、1.39−1.50(m,1H)、1.56−1.65(m,1H)、2.35−2.45(m,1H)、2.52−2.58(m,1H)、2.80−2.87(m,1H)、3.35−3.41(m,1H)、4.13(d,1H)、7.04(dd,1H)、7.31−7.41(m,2H)、7.42−7.52(m,4H)、9.83(s,1H)、12.04(br.s,1H)
[α]D 20=+71.4、c=0.48、クロロホルム
(2S)−3−[4−クロロ−3−({4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロパン酸(ジアステレオマー1および2)
収量:39mg
Rt=3.72分;化学的純度>98%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AY-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%TFA+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;温度:45℃;UV検出:220nm]
LC−MS(方法6):Rt=1.16分;m/z=508/510(M−H)−
収量:39mg
Rt=6.09分;化学的純度>98%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AY-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%TFA+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;温度:45℃;UV検出:220nm]
LC−MS(方法6):Rt=1.16分;m/z=508/510(M−H)−
収量:30mg
Rt=15.70分;化学的純度>89.8%
[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.02(d,3H)、1.21−1.35(m,1H)、1.45−1.58(m,1H)、1.84−2.20(m,3H)、2.28−2.43(m,1H)、2.53−2.62(m,2H,DMSOシグナルにより部分的に不明瞭)、2.76−2.90(m,2H)、3.75(d,1H)、7.03(dd,1H)、7.32−7.49(m,6H)、9.74(s,1H)、12.04−12.35(br.s,1H)
収量:35mg
Rt=20.07分;化学的純度>98.9%
[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.02(d,3H)、1.52−1.69(m,2H)、1.81−1.96(m,1H)、1.98−2.29(m,3H)、2.52−2.62(m,2H,DMSOシグナルにより部分的に不明瞭)、2.78−2.92(m,2H)、3.78(d,1H)、7.03(dd,1H)、7.33−7.48(m,6H)、9.78(s,1H)、12.04−12.26(br.s,1H)
収量:37mg
Rt=14.17分;化学的純度>95.7%
[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]
1H−NMR:実施例106(異性体2)を参照のこと
収量:29mg
Rt=17.77分;化学的純度>99.5%
[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃].
1H−NMR:実施例105(異性体1)を参照のこと
収量:16.7mg
Rt=10.49分;化学的純度>92.8%
[カラム:Daicel Chiralpak OJ-H、5um、250mmx4mm;移動相 :イソヘキサン/エタノール/ メタノール 90:5:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]
収量:24.4mg
Rt=12.26分;化学的純度>94.7%
[カラム:Daicel Chiralpak OJ-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/エタノール/ メタノール 90:5:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]
LC−MS(方法4):Rt=1.39分;m/z=470/472(M+H)+
収量:22mg
Rt=18.89分;化学的純度>97.8%
[カラム:Daicel Chiralpak OJ-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/エタノール/ メタノール 90:5:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]
収量:25mg
Rt=28.37分;化学的純度>97.8%
[カラム:Daicel Chiralpak OJ-H、5um、250mmx4mm;移動相:イソヘキサン/エタノール/ メタノール 90:5:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]
本願発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにて明らかにされ得る:
ニトロプルシドナトリウムと共にまたはなしで、およびヘム依存性sGC阻害剤 1H−1,2,4−オキサジアゾロ−(4,3a)−キノキサリン−1−オン(ODQ)と共にまたはなしで、本願発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激についての調査を、以下の文献で詳細に記載される方法により実施する:M. Hoenicka、E.M. Becker、H. Apeler、T. Sirichoke、H. Schroeder、R. GerzerおよびJ.-P. Stasch、"Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system:Stimulation by YC-1, nitric oxide,およびcarbon oxide"、J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼは、Tween 20をサンプルバッファーに添加することで得られる(最終濃度0.5%)。
本願発明の化合物の細胞作用を、F. Wunderら、Anal. Biochem. 339、104-112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、刺激において、GTPをcGMPおよびピロリン酸(PPi)に変換する。PPiは以下に記載のアッセイを利用して検出される。該アッセイで生成されるシグナルは、反応の進行と共に増加し、所定の刺激の下でsGC酵素活性の尺度として供する。
Data Sciences International DSI、USAより市販されているテレメトリーシステムを利用し、自覚のあるSHラットについて以下に記載されるように測定する。
試験されるべき物質を、各ケースにて、一群6匹の動物に強制経口投与する。試験物質を、体重1kg当たり5mlの容量を投与するのに適する、適当な溶媒混合物に溶かすか、または0.5%濃度のTyloseに懸濁させる。溶媒処置群を対照として用いる。
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換され得る:
組成:
100mgの本願発明の化合物、50mgのラクトース(モノ水和物)、50mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF製、Ludwigshafen、Germany)および2mgのステアリン酸マグネシウム
錠剤量 212mg、直径 8mm、曲率半径 12mm
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をPVPの水中5%濃度溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を一般的な打錠器で圧縮する(上記の錠剤のフォーマットを参照のこと)。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。
組成:
1000mgの本願発明の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(キサンタンガム、FMC製、Pennsylvania、USA)および99gの水
10mlの経口用懸濁液は、100mgの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。水を攪拌しながら添加する。該混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約6時間攪拌する。
組成:
500mgの本願発明の化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400
20gの経口用液剤は、100mgの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒(例、等張セイライン、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を濾過による滅菌処理に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器を充填するのに用いる。
Claims (11)
- 式(I):
[式中
R1Aは水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、n−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
R1Bは水素またはメチルを表し、
R2Aは水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはn−プロピルを表し、
R2Bは水素またはメチルを表すか、または
R1AおよびR2Aは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示されるシクロプロピル環を形成するか、または
R2AおよびR2Bは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
(式中、nは1、2または3の数を表す)
で示される環状基を形成し、
R3は水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
R5Aはメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
R5Bはトリフルオロメチルを表すか、または
R5AおよびR5Bは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示されるジフルオロ置換のシクロアルキル環を形成し、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで
(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニルはフッ素で3回まで置換されていてもよく、および
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で2回まで置換されていてもよく、ならびに
R7は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す]
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。 - 式(I)の化合物であって、
R1Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
R1Bが水素またはメチルを表し、
R2Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはn−プロピルを表し、
R2Bが水素またはメチルを表すか、または
R2AおよびR2Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
[式中、nは1または2の数を表す]
R3が水素、フッ素またはメチルを表し、
R4が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R5Aがメチルまたはエチルを表し、
R5Bがトリフルオロメチルを表すか、または
R5AおよびR5Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示されるジフルオロ−置換のシクロアルキル環を形成し、
R6がフッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C3)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C3)−アルケニルはフッ素で3回まで置換されていてもよく、およびシクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で2回まで置換されていてもよく、
R7が水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを意味する、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である、請求項1記載の化合物。 - 式(I)の化合物であって、
R1Aが水素、メチルまたはエチルを表し、
R1Bが水素を表し、
R2Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはn−プロピルを表し、
R2Bが水素またはメチルを表すか、または
R2AおよびR2Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
[式中、nは1または2の数を表す]
で示される環状基を形成し、
R3が水素を表し、
R4がフッ素、塩素またはメチルを表し、
R5Aがメチルを表し、
R5Bがトリフルオロメチルを表すか、または
R5AおよびR5Bが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式:
で示されるジフルオロ−置換のシクロペンチル基を形成し、
R6がフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、ビニル、1−フルオロビニル、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチルまたは3,3−ジフルオロシクロブチルを表し、および
R7が水素、フッ素、塩素またはメチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である、請求項1または2記載の化合物。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)の化合物の製法であって、式(II):
[式中、R5A、R5B、R6およびR7は請求項1〜3のいずれかに記載されるとおりである]
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の助けにより、または塩基の存在下、対応する塩化カルボニルの中間体を介して、式(III):
[式中、R1A、R1B、R2A、R2B、R3およびR4は請求項1〜3のいずれかに記載されるとおりであり、T1は(C1−C4)−アルキルまたはベンジルを意味する]
で示されるアミンとカップリングさせ、式(IV):
[式中、R1A、R1B、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7およびT1は上記と同意義を有する]
で示されるカルボキシアミドを得、ついでエステル基T1を塩基性または酸性加溶媒分解に付して除去するか、またはT1がベンジルを表す場合、水素化分解によってもまた、式(I)のカルボン酸を得、および
式(I)の化合物を、要すれば、当該分野に既知の方法によりそのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、および/または、要すれば、適当な(i)溶媒、および/または(ii)塩基と反応させ、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。 - 疾患を処置および/または予防するための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防にて用いるための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防用の医薬を製造するための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を、1種または複数の不活性で非毒性の医薬的に適する賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する剤、降圧作用を有する剤、および脂質代謝を修飾する剤からなる群より選択される1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防用の請求項8または9に記載の医薬。
- ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、または請求項8〜10のいずれかに記載の医薬を投与することを含む、方法。
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