CN102712577A - 取代的3-苯基丙酸和其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新的3-苯基丙酸衍生物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。

Description

取代的3-苯基丙酸和其应用
本申请涉及新的3-苯基丙酸衍生物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。
在哺乳动物细胞中一种最重要的细胞传输系统是环磷酸鸟苷（cGMP）。连同一氧化氮（NO）（其由内皮释放并且发射激素和机械信号）一起，它形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化来自鸟苷三磷酸（GTP）的cGMP的生物合成。迄今公开的该族的代表可以根据结构特点和根据配体的类型划分成两组：可以通过钠尿肽刺激的微粒鸟苷酸环化酶，和可以通过NO刺激的可溶解的鸟苷酸环化酶。可溶解的鸟苷酸环化酶由两个亚单位组成并且很有可能每个杂二聚物包含一个血红素，其是调节部位的一部分。后者对于活化机理具有核心重要性。NO能够与血红素的铁原子结合并且因此显著地增加该酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能通过NO刺激。一氧化碳（CO）还能附着于血红素的中心铁原子，但是通过CO的刺激明显少于通过NO的刺激。
通过cGMP的生产和由此产生的磷酸二酯酶，离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理学过程中，特别是在松弛和平滑肌增生细胞中，在血小板凝聚并且粘附中和在神经元信号传递中，和在由上述过程的损伤引起的疾病中起关键性的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP体系（其可以导致例如高血压症，血小板活化，增加细胞的增殖，内皮功能障碍，动脉粥样硬化，心绞痛，心力衰竭，血栓形成，中风和心肌梗死）可以被抑制。
治疗这种与NO无关和目标是影响生物体内cGMP信号途径的疾病的可能的方法因为预期的高效率和很少的副作用是一种有希望的方法。
化合物，例如有机硝酸酯，其效果基于NO，迄今已经专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗刺激。NO通过生物转化产生并且通过附着于血红素的中心铁原子活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用外，耐受性的发展是该治疗模式的一个关键性的缺点[O.V. Evgenov等，Nature Rev. Drug Disc. 5（2006），755]。
近年来已经鉴别出直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即没有预先释放NO的物质。吲唑衍生物YC-1是第一个描述的的非NO-依赖性的但是血红素-依赖性的sGC刺激剂[ Evgenov等，同上]。基于YC-1，发现进一步的比YC-1更有效并显示无相关的磷酸二酯酶（PDE）的抑制的物质。这导致吡唑并嘧啶衍生物BAY 41-2272，BAY 41-8543和BAY 63-2521的识别。连同最近公开的结构上不同的物质CMF-1571和A-350619一起，这些化合物形成一类新的sGC刺激剂[ Evgenov等，同上]。该类物质的常见的特征是非NO-依赖性的并且选择性活化包含血红素的sGC。另外，与NO结合的sGC刺激剂对于基于亚硝酰-血红素配合物的稳定的sGC活化具有协同效应。sGC刺激剂对sGC的精确结合部位仍然是有争议的。如果由可溶性鸟苷酸环化酶除去血红素基团，酶仍然具有可检测出的催化基本活性，即cGMP仍然在形成。不含血红素的酶的剩余的催化基本活性不能通过任何一种以上提到的刺激剂激活[Evgenov等，同上]。
另外，NO-依赖性的且非血红素依赖性的sGC活化剂，与作为这类原型的BAY 58-2667一起，已被鉴别。这些物质的共同的特征是与NO结合它们仅仅对于酶活化具有累加效应，和氧化的或者不含血红素的酶的活化显著地高于包含血红素的酶的活化[Evgenov等，同上；J.P. Stasch等，Br. J. Pharmacol. 136（2002），773；J.P. Stasch等，J. Clin. Invest. 116（2006），2552]。光谱研究显示BAY 58-2667置换氧化的血红素基团，其，由于铁-组氨酸键的减弱，仅仅微弱地连接到sGC上。还显示特征性的sGC血红素结合主体Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和对于BAY 58-2667的作用是必需的。在这个背景下，假定BAY 58-2667对sGC的结合部位与血红素基团的结合部位是相同的[J.P. Stasch等，J. Clin. Invest. 116（2006），2552]。
在本发明中描述的化合物现在同样能够活化不含血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶。这也被这些新的活化剂首先与NO对包含血红素的酶没有协同作用和其次它们的作用不能通过血红素-依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂，1H-1,2,4-
Figure 109234DEST_PATH_IMAGE001
二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ）阻滞，而是甚至被该抑制剂加强[参看O.V. Evgenov等，Nature Rev. Drug Disc. 5（2006），755；J.P. Stasch等，J. Clin. Invest. 116（2006），2552]的事实证实。
因此，本发明的目的是提供新的化合物，其以上面描述的方式作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂并且可以因此特别用于治疗和预防心血管疾病。
WO 00/64888-A1，EP 1 216 980-A1，EP 1 375 472-A1，EP 1 452 521-A1，US 2005/0187266-A1和US 2005/0234066-A1描述了各种作为PPAR激动剂治疗糖尿病，血脂异常，动脉硬化，肥胖及其它疾病的芳基链烷羧酸衍生物。EP 1 312 601-A1和EP 1 431 267-A1公开了作为PGE2受体拮抗剂治疗例如疼痛，泌尿疾病，阿尔茨海默病和癌症的取代的芳基链烷羧酸。此外，在WO 2005/086661-A2中要求保护作为治疗糖尿病和血脂异常的GPR40调节剂的芳基链烷羧酸，和WO 2004/099170-A2，WO 2006/050097-A1和WO 2006/055625-A2描述了作为PTP-1B抑制剂治疗糖尿病，癌症和神经变性疾病的苯基-取代的羧酸。此外，单独的苯基乙酰氨基-取代的苯基链烷羧酸（其以非-共价的混合物的形式）改进了体内的活性肽化合物的供给，由WO 96/12473-A1和WO 96/30036-A1是已知的。最近，氧代杂环取代的羧酸衍生物（其作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂）已经在WO 2009/127338-A1中公开。
本发明提供了以下通式（I）化合物
Figure 777107DEST_PATH_IMAGE002
(I)
其中
R1A 代表氢，氟，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，正-丙基，环丙基或者环丁基，
R1B 代表氢或者甲基，
R2A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基或者正-丙基，
R2B 代表氢或者甲基，
或者
R1A和R2A彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环丙基环
Figure 556844DEST_PATH_IMAGE003
其中R1B和R2B具有以上提到的意思，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
Figure 952053DEST_PATH_IMAGE004
，其中
n 代表数字1，2或者3，
R3 代表氢，氟，甲基或者三氟甲基，
R4 代表氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基或者乙基，
R5A 代表甲基，三氟甲基或者乙基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环烷基环
Figure 828742DEST_PATH_IMAGE005
R6 代表氢，氟，氯，溴，氰基，（C1-C4）-烷基，（C2-C4）-链烯基，环丙基或者环丁基，其中
（C1-C4）-烷基和（C2-C4）-链烯基可以被氟取代至多三次
和
环丙基和环丁基可以被氟取代至多两次，
和
R7 代表氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或者三氟甲氧基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是式（I）化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，在下文中提到的式的、被式（I）包括的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，和被式（I）包括的、在下文中作为实施方案实施例提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要被式（I）包括的、在下文中提到的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物取决于它们的结构可以以不同的立体异构的形式，即以构型异构体的形式，或者，如合适，也作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转同分异构体情况下的那些）非对映异构体）存在。本发明因此包括对映异构体或者非对映异构体和它们各身的混合物。立体异构一致的组分可以由这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物以已知的方式分离；对于这优选使用层析法，特别是在非手性或者手性相上的HPLC层析。
如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
在本发明的上下文中优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐。也包括本身不适合药用但是可以例如用于分离或者提纯根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理可接受的盐的也特别包括常规的碱的盐，例如和优选，碱金属盐（例如钠和钾盐），碱土金属盐（例如钙和镁盐）和衍生自氨或者具有1-16个C原子的有机胺，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，精氨酸，赖氨酸和乙二胺的铵盐。
在本发明的上下文中溶剂化物被指定为通过与溶剂分子配位形成配合物并呈固态或液态的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位与水发生。在本发明的上下文中水合物是优选的溶剂化物。
本发明此外还包括根据本发明的化合物的药物前体。术语“药物前体”这里表示其本身可以是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间被转换（例如代谢或者水合）成根据本发明的化合物。
本发明特别地包含根据本发明的式（I）羧酸的可水解的酯衍生物。这理解为这样的酯，其可以在生理性介质中，在后面描述的生物试验条件下和特别是在活体内，通过酶或者化学途径，作为主要生物活性的化合物水解成游离的羧酸。（C1-C4）-烷基酯，其中烷基基团可以是直链或者支链的，优选作为这样的酯。特别优选甲酯，乙酯或者叔-丁酯。
在本发明的上下文中，取代基具有以下意思，除非另外说明：
在本发明的上下文中（ C1-C4 ） - 烷基代表具有1-4个碳原子的直链或者支链烷基。可以提到的例如和优选：甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，仲-丁基和和叔-丁基。
在本发明的上下文中（C2-C4）-链烯基和（C2-C3）-链烯基代表具有双键和2-4个或者分别地2个或者3个碳原子的直链或者支链链烯基基团。优选具有2个或者3个碳原子的直链或者支链链烯基基团。可以提到的例如和优选：乙烯基，烯丙基，正-丙-1-烯-1-基，异丙烯基，正-丁-1-烯-1-基，正-丁-2-烯-1-基，正-丁-3-烯-1-基，2-甲基丙-1-烯-1-基和2-甲基丙-2-烯-1-基。
在本发明的上下文中，对于所有的多次存在的基团，其意思彼此独立。如果在根据本发明的化合物中的基团被取代，则基团可以是一-或者多取代的，除非另外说明。优选被一个或者被两个或者被三个相同的或者不同的取代基取代。特别优选被一个或者被两个相同的或者不同的取代基取代。
在某一实施方案中，本发明包括式（I）化合物，其中
R1A 代表氢，氟，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基或者正-丙基，
R1B 代表氢或者甲基，
R2A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基或者正-丙基，
R2B 代表氢或者甲基，
或者
R1A和R2A彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环丙基环
Figure 651205DEST_PATH_IMAGE003
其中R1B和R2B具有以上提到的意思，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
Figure 918238DEST_PATH_IMAGE006
，其中
n 代表数字1，2或者3，
R3 代表氢，氟，甲基或者三氟甲基，
R4 代表氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基或者乙基，
R5A 代表甲基，三氟甲基或者乙基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环烷基环
R6 代表氢，氟，氯，溴，氰基，（C1-C4）-烷基或者（C2-C4）-链烯基，其中（C1-C4）-烷基和（C2-C4）-链烯基本身可以被氟取代至多三次，
和
R7 代表氢，氟，氯或者甲基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，优选式（I）化合物，其中
R1A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基，正-丙基，环丙基或者环丁基，
R1B 代表氢或者甲基，
R2A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基或者正-丙基，
R2B 代表氢或者甲基，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
Figure 599066DEST_PATH_IMAGE008
，其中
n 代表数字1或者2，
R3 代表氢，氟或者甲基，
R4 代表氢，氟，氯，氰基，甲基或者三氟甲基，
R5A 代表甲基或者乙基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环烷基环
Figure 592430DEST_PATH_IMAGE009
R6 代表氟，氯，（C1-C4）-烷基，（C2-C3）-链烯基，环丙基或者环丁基，其中
（C1-C4）-烷基和（C2-C3）-链烯基可以被氟取代至多三次
和
环丙基和环丁基可以被氟取代至多两次，
和
R7 代表氢，氟，氯，甲基或者甲氧基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的进一步的优选实施方案包括式（I）化合物，其中
R1A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基或者正-丙基，
R1B 代表氢或者甲基，
R2A 代表氢，甲基，三氟甲基或者乙基，
R2B 代表氢或者甲基，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
Figure 409077DEST_PATH_IMAGE010
，其中
n 代表数字1或者2，
R3 代表氢或者氟，
R4 代表氢，氟，氯，氰基，甲基或者三氟甲基，
R5A 代表甲基或者乙基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环烷基环
R6 代表氟，氯，（C1-C4）-烷基或者（C2-C3）-链烯基，其中（C1-C4）-烷基和（C2-C3）-链烯基本身可以被氟取代至多三次，
和
R7 代表氢，氟或者氯，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，特别优选式（I）化合物，其中
R1A 代表氢，甲基或者乙基，
R1B 代表氢，
R2A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基或者正-丙基，
R2B 代表氢或者甲基，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
Figure 479593DEST_PATH_IMAGE012
，其中
n 代表数字1或者2，
R3 代表氢，
R4 代表氟，氯或者甲基，
R5A 代表甲基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环戊基环
Figure 909438DEST_PATH_IMAGE013
R6 代表氟，氯，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，异丙基，叔-丁基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，乙烯基，1-氟乙烯基，环丙基，2,2-二氟环丙基，环丁基或者3,3-二氟环丁基，
和
R7 代表氢，氟，氯或者甲基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的进一步的特别优选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1A 代表氢，甲基或者乙基，
R1B 代表氢，
R2A 代表氢或者甲基，
R2B 代表氢，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
，其中
n 代表数字1或者2，
R3 代表氢，
R4 代表氟，氯或者甲基，
R5A 代表甲基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环戊基环
Figure 488503DEST_PATH_IMAGE015
R6 代表氯，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，异丙基，叔-丁基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，乙烯基或者1-氟乙烯基，
和
R7 代表氢或者氟，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的特别的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1A 代表氢，甲基或者乙基
和
R1B，R2A 和R2B各自代表氢，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的进一步的特别的实施方案包括式（I）化合物，其中
R2A 代表甲基，三氟甲基，乙基或者正-丙基
和
R1A，R1B和R2B各自代表氢，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的进一步的特别的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1A和R1B各自代表氢
和
R2A和R2B各自代表甲基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的进一步的特别的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1A和R1B各自代表氢
和
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环丙基或者环丁基环
Figure 131974DEST_PATH_IMAGE016
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的进一步的特别的实施方案包括式（I）化合物，其中
R3 代表氢
和
R4 代表氟或者氯，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的进一步的特别的实施方案包括式（I）化合物，其中
R5A 代表甲基
和
R5B 代表三氟甲基，
或者其盐，溶剂化物或者盐的溶剂化物。
本发明的进一步的特别的实施方案包括式（I）化合物，其中
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环戊基环
Figure 467141DEST_PATH_IMAGE017
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的进一步的特别的实施方案包括下式（I-A）化合物
Figure 9112DEST_PATH_IMAGE018
(I-A),
其中标记苯乙酰胺基团的用*标记的碳原子具有显示的S构型
和
基团R1A，R1B，R2A，R2B，R3，R4，R5A，R5B，R6和R7各自具有以上给出的意思，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在各自的基团组合或者优选的基团组合中具体指明的基团定义不依赖于各自指明的基团组合也按需要被其它组合的基团的定义替换。
非常特别优选两个或多个以上提到的优选范围的组合。
本发明还提供了制备根据本发明的式（I）化合物的方法，特征在于下式（II）羧酸
Figure 87926DEST_PATH_IMAGE019
(II),
其中R5A，R5B，R6和R7具有以上给出的意思
在碱存在的情况下，在惰性溶剂中，借助于缩合剂或者通过相应的烃酰氯的中间体与下式（III）胺偶联
Figure 585904DEST_PATH_IMAGE020
(III)
其中R1A，R1B，R2A，R2B，R3和R4具有以上给出的意思
和
T1 代表（C1-C4）-烷基或者苯甲基，
以产生下式（IV）酰胺
(IV)
其中R1A，R1B，R2A，R2B，R3，R4，R5A，R5B，R6，R7和T1具有以上给出的意思，
和酯基团T1然后通过碱性或者酸性溶剂分解或者，如果T1代表苯甲基，还通过氢解除去，产生式（I）羧酸，
并且任选地式（I）化合物通过本领域技术人员已知的方法分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或与合适的（i）溶剂和/或（ii）碱反应以产生它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
对于方法步骤（II）+（III）→（IV）[酰胺偶联]惰性溶剂是，例如，醚，例如乙醚，叔-丁基甲醚，四氢呋喃，1,4-二
Figure 370506DEST_PATH_IMAGE001
烷，乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，例如丙酮，乙腈，乙酸乙酯，吡啶，二甲基亚砜（DMSO），N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU）或者N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或者这些溶剂的混合物。
对于该偶联反应合适的缩合剂是，例如，碳二亚胺，例如N,N'-二乙基-，N,N'-二丙基-，N,N'-二异丙基，N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）或者N-（3-二甲基氨基异丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），光气衍生物，例如N,N'-羰二咪唑（CDI），1,2-唑
Figure 418544DEST_PATH_IMAGE022
（oxazolium）化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-
Figure 361093DEST_PATH_IMAGE001
唑3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异
Figure 281961DEST_PATH_IMAGE001
唑
Figure 754531DEST_PATH_IMAGE022
高氯酸盐，酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或者氯甲酸异丁酯，1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯，丙烷膦酸酸酐，氰基磷酸二乙酯，双（2-氧代-3-
Figure 867980DEST_PATH_IMAGE001
唑烷基）磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷
Figure 606260DEST_PATH_IMAGE022
六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基三（吡咯烷基）磷
Figure 830568DEST_PATH_IMAGE022
六氟磷酸盐（Py­BOP），O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TBTU），O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure 176416DEST_PATH_IMAGE022
六氟磷酸盐（HBTU），2-（2-氧代-1-（2H）-吡啶基）-1,1,3,3-四甲基脲
Figure 651260DEST_PATH_IMAGE022
四氟硼酸盐（TPTU），O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure 679259DEST_PATH_IMAGE022
六氟磷酸盐（HATU）或者O-（1H-6-氯苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲
Figure 860841DEST_PATH_IMAGE022
四氟硼酸盐（TCTU），任选地与进一步的助剂，例如1-羟基苯并三唑（HOBt）或者N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu），和作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者有机碱，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，吡啶或者4-N,N-二甲基氨基吡啶结合。优选使用O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）或者O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure 760457DEST_PATH_IMAGE022
四氟硼酸盐（TBTU），在每一种情况下与吡啶或者N,N-二异丙基乙胺结合，或者N-（3-二甲基氨基异丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）与1-羟基苯并三唑（HOBt）和三乙胺结合，或者1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯连同吡啶一起。
反应（II）+（III）→（IV）通常在从0℃到+60℃，优选从+10℃到+40℃温度范围进行。
当使用相当于化合物（II）的烃酰氯时，在常见的有机辅助碱，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，4-N,N-二甲基氨基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或者1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）存在的情况下进行与胺组分（III）的偶联。优选使用三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。
胺（III）与烃酰氯的反应通常在从-20℃到+60℃温度范围，优选在从-10℃到+30℃范围进行。
烃酰氯本身以常见的方式通过用亚硫酰氯或者草酰氯处理羧酸（II）制备。
在方法步骤（IV）→（I）中酯基T1的除去通过通常方法通过在惰性溶剂中用酸或者碱处理酯进行，其中在后面的变换方法中开始形成的盐通过用酸处理转化成游离的羧酸。在叔-丁酯情况下，酯裂解优选使用酸进行。苯甲酯优选在合适的催化剂，例如，在活性碳上的钯存在的情况下通过氢解（氢化）裂解。
对于该反应合适的惰性溶剂是水或者对于酯裂解常见的有机溶剂。这些优选包括醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，或者醚，例如乙醚，四氢呋喃，二
Figure 326567DEST_PATH_IMAGE001
烷或者乙二醇二甲醚，或者其它的溶剂，例如丙酮，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。也可以使用所列溶剂的混合物。在碱性酯水解情况下，优选使用水与二
Figure 690552DEST_PATH_IMAGE001
烷，四氢呋喃，甲醇和/或乙醇的混合物。在用三氟乙酸反应的情况下，优选使用二氯甲烷，和在用氯化氢反应的情况下，优选使用四氢呋喃，乙醚，二
Figure 51127DEST_PATH_IMAGE001
烷或者水。
合适的碱是通常的无机碱。这些特别地包括碱金属或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或者氢氧化钡，或者碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾或者碳酸钙。优选氢氧化锂，氢氧化钠或者氢氧化钾。
对于酯裂解合适的酸通常是硫酸，氯化氢/盐酸，溴化氢/氢溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或者三氟甲烷磺酸或者其混合物，任选地添加水。在叔-丁酯情况下优选氯化氢或者三氟乙酸和在甲酯情况下优选盐酸。
酯裂解通常在从-20℃到+100℃，优选在从0℃到+60℃温度范围进行。
式（II）中间体可以例如如下制备：开始在惰性溶剂中借助于碱去质子化下式（V）羧酸酯
Figure 438246DEST_PATH_IMAGE023
(V)
其中R5A和R5B具有以上给出的意思
和
T2 代表（C1-C4）-烷基或者苯甲基，
然后在合适的钯催化剂存在的情况下用下式（VI）苯基溴化物芳基化它
Figure 621096DEST_PATH_IMAGE024
(VI)
其中R6和R7具有以上给出的意思，
以产生下式（VII）化合物
(VII)
其中R5A，R5B，R6，R7和T2具有以上给出的意思，
和随后通过碱性或者酸性溶剂分解或者，在T2代表苯甲基情况下，还通过氢解除去酯基团T2，产生羧酸（II）。
在方法步骤（V）+（VI）→（VII）中芳基化反应优选在甲苯或者甲苯/四氢呋喃混合物中在从+20℃到+100℃温度范围进行。这里，用于酯（V）去质子化的碱优选双（三甲硅烷基）氨基锂。合适的钯催化剂是，例如，醋酸钯（II）或者三（二亚苄基丙酮）二钯，在每一种情况下与富电子的、空间上有要求的膦配体，例如2-二环己基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯或者2-二-叔-丁基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯结合[参看，例如，W.A. Moradi，S.L. Buchwald，J. Am. Chem. Soc. 123，7996-8002（2001）]。
在方法步骤（VII）→（II）中酯基T2的去除以上面描述的类似于酯基团T1的方式进行。
或者，下式（II-A）中间体
Figure 308747DEST_PATH_IMAGE026
(II-A)
其中R6和R7具有以上给出的意思，
还可以如下制备：式（VIII）苯基乙酸酯开始通过碱诱导加成至2-环戊烯-1-酮
Figure 979899DEST_PATH_IMAGE027
(VIII)
其中R6，R7和T2具有以上给出的意思
转化成为下式（IX）化合物
Figure 153392DEST_PATH_IMAGE028
(IX)
其中R6，R7和T2具有以上给出的意思，
其然后在三氟化硼催化下用1,1'-[（三氟-λ4-硫基）亚氨基]双（2-甲氧基乙烷）氟化以产生下式（VII-A）化合物
(VII-A)
其中R6，R7和T2具有以上给出的意思，
和随后再次除去酯基T2产生羧酸（II-A）。
在方法步骤（VIII）→（IX）中，对于酯（VIII）去质子化，优选使用氨化物碱，例如二异丙基氨基锂或者双（三甲硅烷基）氨基锂。对于在转化（IX）→（VII-A）中的去氧氟化（Deoxy-Fluorierung），如合适，也可能使用其它的已知的氟化剂，例如二乙基氨基三氟化硫（DAST）或者吗啉基三氟化硫（morpho-DAST）来替换以上提到的1,1'-[（三氟-λ4-（4-硫基）亚氨基]双（2-甲氧基乙烷）（“Desoxofluor”）[对于反应顺序（VIII）→（IX）→（VII-A），参看，例如，T. Mase等，J. Org. Chem. 66（20），6775-6786（2001）]。
下式（III）中间体可以例如如下制备
[A] 下式（X）磷酰乙酸酯
Figure 945078DEST_PATH_IMAGE030
(X)
其中R1A和T1具有以上给出的意思
和
R8 代表（C1-C4）-烷基，
在惰性溶剂中，在碱诱导的烯化反应中，与下式（XI）3-硝基苯甲酰化合物反应
(XI)
其中R2A，R3和R4具有以上给出的意思，
以产生下式（XII）化合物
Figure 752815DEST_PATH_IMAGE032
(XII)
其中R1A，R2A，R3，R4和T1具有以上给出的意思，
和然后在合适的钯或者铂催化剂存在的情况下，氢化这些以产生下式（III-A）3-（3-氨基苯基）丙酸酯
Figure 680319DEST_PATH_IMAGE033
(III-A)
其中R1A，R2A，R3，R4和T1具有以上给出的意思，
或者
[B] 下式（XIII）丙烯酸酯
Figure 819177DEST_PATH_IMAGE034
(XIII)
其中R1A，R2A，R2B和T1具有以上给出的意思
在惰性溶剂中，（ i ）在铑（I）催化下，与下式（XIV）苯基硼酸
Figure 402605DEST_PATH_IMAGE035
(XIV)
其中R3和R4具有以上给出的意思
和
PG 代表作为惰性的氨基保护基团的苯甲基或者对-甲氧基苄基
或者（ ii ）在铜（I）催化下，与下式（XV）苯基镁试剂反应
Figure 465370DEST_PATH_IMAGE036
(XV)
其中R3，R4和PG具有以上给出的意思
和
Hal1 代表氟或者溴，
以产生下式（XVI）化合物
Figure 450643DEST_PATH_IMAGE037
(XVI)
其中R1A，R2A，R2B，R3，R4，PG和T1具有以上给出的意思，
并且随后根据通常方法通过氢解或者以氧化方式除去氨基保护基团PG，产生下式（III-B）3-（3-氨基苯基）丙酸酯
Figure 760402DEST_PATH_IMAGE038
(III-B)
其中R1A，R2A，R2B，R3，R4和T1具有以上给出的意思，
或者
[C] 下式（XVII）丙烯酸酯
Figure 893443DEST_PATH_IMAGE039
(XVII)
其中R1A，R2A和T1具有以上给出的意思
在惰性溶剂中，在钯催化下，与下式（XVIII）3-氨基-或者3-硝苯基溴化物偶联
Figure 946850DEST_PATH_IMAGE040
(XVIII)
其中R3和R4具有以上给出的意思
和
R9 代表氨基或者硝基，
以产生下式（XIX）化合物
Figure 786630DEST_PATH_IMAGE041
(XIX)
其中R1A，R2A，R3，R4，R9和T1具有以上给出的意思，
和其在合适的钯或者铂催化剂存在的情况下氢化以产生下式（III-C）3-（3-氨基苯基）丙酸酯
Figure 77409DEST_PATH_IMAGE033
(III-C)
其中R1A，R2A，R3，R4和T1具有以上给出的意思，
或者
[D] 下式（XX）酯
Figure 369850DEST_PATH_IMAGE042
(XX)
其中R1A，R1B和T1具有以上给出的意思
在惰性溶剂中，用下式（XXI）3-溴苄基卤化物在α-去质子化后烷基化
Figure 289265DEST_PATH_IMAGE043
(XXI)
其中R3和R4具有以上给出的意思
和
Hal2 代表氯，溴或者碘，
以产生下式（XXII）化合物
Figure 983551DEST_PATH_IMAGE044
(XXII)
其中R1A，R1B，R3，R4和T1具有以上给出的意思，
然后在碱和钯催化剂存在的情况下，其与苄胺反应以产生下式（XXIII）化合物
Figure 635112DEST_PATH_IMAGE045
(XXIII)
其中R1A，R1B，R3，R4和T1具有以上给出的意思，
和然后通过氢解除去N-苯甲基，产生下式（III-D）3-（3-氨基苯基）丙酸酯
Figure 493478DEST_PATH_IMAGE046
(III-D)
其中R1A，R1B，R3，R4和T1具有以上给出的意思。
在烯化反应（X）+（XI）→（XII）中适于膦酸酯（X）去质子化的特别地是非-亲核的强碱，例如，氢化钠或者氢化钾，双（三甲硅烷基）氨基锂，双（三甲硅烷基）氨基钠或者双（三甲硅烷基）氨基钾或者二异丙基氨基锂；优选使用氢化钠。
在方法步骤（XII）→（III-A）或者（XIX）→（III-C）中氢化通常在稳定的氢气氛下在常压下进行。这里，使用的催化剂优选是在活性碳（作为载体材料）上的钯。在转化（XVI）→（III-B）和（XXIII）→（III-D）中氨基保护基团的去除通常通过氢解按照相同的步骤进行；在在（XVI）中PG代表对-甲氧基苄基情况下，这还可以以氧化方式进行，例如借助于2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）或者硝酸铈（IV）铵。
对于反应（XVII）+（XVIII）→（XIX）[赫克反应]钯催化剂优选是与膦配体，例如三苯基-或者三-2-甲苯基膦结合的醋酸钯（II）[用于反应（XIII）+（XIV）→（XVI），参看，例如，N. Miyaura等，Organometallics 16，4229（1997）和T. Hayashi，Synlett，Special Issue 2001，879-887；用于反应（XIII）+（XV）→（XVI），参看，例如，P. Knochel等，Tetrahedron 56，2727-2731（2000），Angew. Chem. 120，6907-6911（2008）]。
在烷基化反应（XX）+（XXI）→（XXII）中特别适于酯（XX）α-去质子化的同样是非-亲核的强碱，例如氢化钠或者氢化钾，双（三甲硅烷基）氨基锂，双（三甲硅烷基）氨基钠或者双（三甲硅烷基）氨基钾或者二异丙基氨基锂；这里，优选使用二异丙基氨基锂。
对于反应（XXII）+苄胺→（XXIII）[Buchwald-Hartwig偶联]，优选使用与作为膦配体的（±）-2,2'-双（二苯基膦基）-1,1'-联萘结合的三（二亚苄基丙酮）二钯（0）作为钯催化剂和作为碱的叔-丁醇钠或者叔丁醇钾[参看，例如，J. P. Wolfe和S. L. Buchwald，Organic Synthesis，累积卷10，423（2004），卷78，23（2002）]。
上面描述的方法步骤可以在常压下，在升压下或者在减压下（例如在从0.5到5巴范围）进行；通常，它们在每一种情况下在常压下进行。
如合适，取决于目的性，可以进行根据本发明的化合物到相应的对映异构体和/或非对映异构体的分离，甚至早在化合物（II），（III），（IV），（VII），（XVI），（XXII）或者（XXIII）阶段，其然后以分离的形式根据以上描述的方法顺序进一步反应。这种立体异构体的分离可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行。优选使用在非手性或者手性分离相上的层析法；在作为中间体或者最终产物的羧酸情况下，分离还可以通过非对映异构体盐进行。
式（V），（VI），（VIII），（X），（XI），（XIII），（XIV），（XV），（XVII），（XVIII），（XX）和（XXI）化合物可商购或者本身在文献中描述，或者它们可以以对本领域技术人员显而易见的方式类似于文献出版的方法制备。制备起始材料的大量详细步骤和参考文献还可以在关于起始材料和中间体的制备的章节中在实验部分中找到。
根据本发明的化合物的制备可以以举例方式通过以下反应方案阐明：
方案 1
Figure 888687DEST_PATH_IMAGE047
方案 2
Figure 437480DEST_PATH_IMAGE048
方案 3
方案 4
方案 5
[PMB =对-甲氧基苄基; A = CH2或者O; R =甲基或者苯甲基].
方案 6
Figure 270121DEST_PATH_IMAGE053
[Bn =苯甲基].
方案 7
Figure 529064DEST_PATH_IMAGE054
方案 8
Figure 283394DEST_PATH_IMAGE056
方案 9
Figure 82722DEST_PATH_IMAGE057
。
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和治疗人和动物的疾病。
根据本发明的化合物是有效的可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂。它们导致血管舒张，抑制血小板凝聚并降低血压和增加冠状动脉血流量。这些效果通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接非血红素依赖性的活化和细胞内cGMP的增加介导。
另外，根据本发明的化合物具有良好的药物动力学性质，特别是考虑到它们的生物利用度和它们在体内的半衰期。
根据本发明的化合物因此可以用于用来治疗和/或预防心血管疾病，例如，高血压症（高血压）和心力衰竭，稳定型和不稳定型心绞痛，肺动脉高压（PAH）和其它形式的肺动脉高压（PH），肾性高血压，外周和心血管疾病，和心律不齐，用来治疗血栓栓塞疾病和缺血，例如，心肌梗死，中风，暂时性和缺血性发作和外周血流扰动，血栓溶解治疗后再狭窄的预防，经皮腔内血管成形术（PTA），经皮腔内冠状动脉血管成形术（PTCA）和分流术，用来治疗动脉硬化，用来促进伤口愈合和用于治疗骨质疏松症，青光眼和胃轻瘫的药物。
在本发明的上下文中，术语心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性表现形式，和更特定或者相关类型的疾病，例如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，整体衰竭，缺血性心肌病，扩张性心肌病，肥厚型心肌病，特发性心肌病，先天性心室缺陷，心脏瓣膜缺陷，与心脏瓣膜缺陷有关的心力衰竭，二尖瓣狭窄，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣闭锁不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣关闭不全，肺动脉口狭窄，肺动脉瓣不全，混合心脏瓣膜缺陷，心肌炎症（心肌炎），慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心脏病，心蓄积病，和舒张性和收缩性心力衰竭。
根据本发明的化合物另外可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺氏现象，微循环损伤，跛行，耳鸣，外周和自发神经病，糖尿病性微血管病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肢端溃疡，Crest综合症，狼疮，甲癣和风湿性疾病。
另外，根据本发明的化合物可以用于防止缺血-和/或再灌注-有关的器官或者组织损害和作为人或者动物来源的器官，部分器官，组织或者部分组织的灌注和保存溶液的添加剂，特别是用于外科手术或者在移植医学领域。
此外，根据本发明的化合物适于治疗和/或预防肾疾病，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明的上下文中，术语肾机能不全和肾衰竭包含其急性和慢性表现形式，和潜在的或者相关的肾疾病，例如肾Hyperfusion，透析相关性高血压，梗阻性尿路病，肾小球病，肾小球性肾炎，急性肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾小管-间质疾病，肾病，例如，原发性和先天性肾病，肾炎，免疫学肾疾病，例如肾移植排斥和免疫复合物-诱导的肾疾病，通过有毒物质诱导的肾病，通过造影剂诱导的肾病，糖尿病性和非-糖尿病性肾病，肾盂肾炎，肾囊肿，肾硬化，高血压性肾硬化和肾病综合征，其可以例如通过异常减少的肌酐和/或水排泄，异常升高的血液脲，氮，钾和/或肌酐浓度，肾酶，例如谷氨酰合成酶活性的改变，改变的尿渗透性或者尿量，增加的微量清蛋白尿，Makroalbuminurie，对于肾小球和微动脉的损伤，管扩张，高磷酸盐血症和/或需要透渗析诊断性表征。本发明还包含根据本发明的化合物对于治疗和/或预防肾机能不全后遗症，例如高血压，肺水肿，心力衰竭，尿毒症，贫血症，电解质紊乱（例如高钙血症，低钠血症）和在骨质和碳水化合物机理中失调的应用。
另外，根据本发明的化合物适于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病，例如，膀胱活动亢进，排尿失调，下尿路综合症（LUTS），失禁，良性前列腺增生（BPH），勃起功能障碍和雌性性功能障碍。
根据本发明的化合物此外可以用于治疗气喘疾病，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和呼吸困难综合征。
在本发明中描述的化合物还代表用于控制中枢神经系统疾病的活性化合物，其特征在于NO/cGMP体系的失调。它们特别适合于改进认知损伤后的知觉，专心，学习或者记忆，像特别是与状态/疾病/综合症，例如温和的认知损伤，年龄-相关的学习或者记忆损伤，年龄-相关的记忆损失，血管痴呆，颅脑外伤，中风，中风后发生的痴呆（中风后痴呆），外伤后的颅脑外伤，全身性专心损伤，在患有学习和记忆问题的孩子中的专心损伤，阿尔茨海默病，莱维小体病痴呆，伴有前叶突退化的痴呆包括Pick综合征，帕金森病，渐进性核性麻痹，伴有皮质基底核退化的痴呆，肌萎缩侧索硬化（ALS），亨廷顿病，多发性脑硬化，丘脑退化，克-雅痴呆，HIV痴呆，伴有痴呆的精神分裂症或者柯萨可夫精神病相关发生的那些。它们还适合治疗中枢神经系统疾病，例如焦虑状态，紧张和抑郁症，CNS-相关的性功能障碍和睡眠失调，和用于控制食物，兴奋药和上瘾物质的摄入的病理失调。
根据本发明的化合物此外还适于控制脑血流量和因此代表用于控制偏头痛的有效药剂。它们还适于预防和控制脑梗死（脑卒中）的后遗症，例如中风，大脑缺血和颅脑外伤。根据本发明的化合物同样可以用于控制所述的疼痛。
另外，根据本发明的化合物具有抗炎作用和可以因此用作用于治疗和/或预防败血症，多器官衰竭，炎性肾疾病，慢性肠炎，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病，胰腺炎，腹膜炎，类风湿性疾病，炎性皮肤病疾病和炎性眼病的消炎药剂。
由于它们的活性特征，根据本发明的化合物特别适于治疗和/或预防心血管疾病，例如心力衰竭，心绞痛，高血压，肺动脉高压，缺血，血管疾病，微循环的失调，血栓栓塞疾病和动脉硬化。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的应用。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物对于生产治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的药物的应用。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法中的应用。
本发明进一步涉及通过使用有效量的至少一种根据本发明的化合物，治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。
根据本发明的化合物可以单独或者，如果需要，与其它的活性化合物结合使用。本发明进一步提供了包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种进一步的活性化合物，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病的药物。可以优选提到的合适的组合活性化合物的例子是：
· 有机硝酸酯和NO供体，例如，硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇，二硝酸异山梨醇酯，脉心导敏或者SIN-1，和吸入NO；
· 抑制环磷酸鸟苷（cGMP）分解的化合物，例如，磷酸二酯酶（PDE）1，2和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂，例如西地那非，伐地那非和他达那非；
· 鸟苷酸环化酶的非NO-依赖性但血红素-依赖性的激活剂，例如，特别是在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；
· 具有抗血栓药活性的药剂，例如和优选自血小板聚集抑制剂，抗凝剂或者纤维蛋白溶解物质；
· 降血压的活性化合物，例如和优选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，和利尿剂；和/或
· 改进脂类代谢的活性化合物，例如和优选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂酶抑制剂，聚胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。
具有抗血栓药作用的药剂，优选意思是来自血小板聚集抑制剂，抗凝剂或者纤维蛋白溶解物质的化合物。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选，阿斯匹林，氯吡格列，噻氯匹定或者双嘧达莫结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制因子，例如和优选，希美加群，美拉加群，比伐卢定或者克赛结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选，替罗非班或者阿昔单抗结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选，利伐沙班，阿哌沙班，非德沙班，雷扎沙班，磺达肝素，艾屈肝素，DU-176b，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或者SSR-128428结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或者与低分子量（LMW）肝素衍生物结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选，香豆素结合服用。
降低血压的药剂优选意思是来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，和利尿剂的化合物。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选，硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或者地尔硫
Figure 606108DEST_PATH_IMAGE058
结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选，哌唑嗪结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选，普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗咯尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，三甲苯心安，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他索洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，奈必洛尔，依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选，氯沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦或者恩布沙坦结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选，依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，奎诺普利，培哚普利或者群多普利结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与内皮肽拮抗剂，例如和优选波生坦，达卢生坦，安立生坦或者司他生坦结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑，SPP-600或者SPP-800结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选螺甾内酯或者依普利酮结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂，例如和优选，利尿磺胺结合服用。
改进脂类代谢的药剂优选意思是来自CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或 PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂，脂酶抑制剂和脂蛋白拮抗剂的化合物。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂,例如和优选，托彻普（CP-529 414）， JJT-705或者CETP疫苗（Avant）结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选，D-甲状腺素，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3），CGS 23425或者axitirome（CGS 26214）结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自抑制素一类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选，洛弗斯特丁，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀或者匹伐他汀结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选，BMS-188494或者TAK-475结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选，阿伐麦布，甲亚油酰胺，帕替麦布，伊鲁麦布或者SMP-797结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选，英普他派，BMS-201038，R-103757或者JTT-130结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选，匹格列酮或者罗格列酮结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-Δ激动剂，例如和优选，GW-501516或者BAY 68-5042结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选，依泽替米，替奎安或者帕马喹结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂酶抑制剂，例如和优选奥利司他结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与聚没食子酸吸附剂，例如和优选消胆胺，考来替泊，Colesolvam，考来胶或者Colestimid结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选，ASBT（=IBAT）抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或者SC-635结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白（a）拮抗剂，例如和优选，吉卡宾钙（CI-1027）或者烟酸结合服用。
本发明进一步的目的是包含至少一种根据本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药物合适的赋形剂的药物，和它们对于上述目的的应用。
根据本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式，例如通过口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，表皮，经皮，结膜或者耳途径或者作为植入物或者支架服用。
根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式服用。
适合于口服的是根据现有技术作用并且迅速地和/或以改进的方式传递根据本发明的化合物，并且包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的本发明的化合物的服用形式，例如片剂（无涂层的或者糖衣片剂，例如具有不能溶解或者延迟溶解和控制释放本发明的化合物的肠溶衣或者涂层），在口中迅速地分解的片剂，或者膜/薄膜，膜/冻干物，胶囊（例如硬的或者软的明胶胶囊），糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳剂，悬浮液，烟雾剂或者溶液。
肠胃外投药可以避免吸收步骤（例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内）或者同时包括吸收（例如，皮下，皮内，经皮或者腹内）地进行。适合于肠胃外投药的服用形式是特别地用于注射的制剂和以溶液形式的浸剂，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌的粉末。
适合于另一个给药途径的是，例如用于吸入（尤其是粉末吸入器，雾化器）的药物形式，滴鼻剂，溶液，喷雾剂；用于舌，舌下或者颊服用的片剂，膜/薄膜或者胶囊，栓剂，用于耳和眼的制剂，阴道胶囊，水悬浮液（洗液，振荡混合物），亲油性的悬浮液，软膏，乳膏，经皮吸收体系（例如贴剂），乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架。
优选口或者肠胃外服用，更特别地口服和静脉内服用。
根据本发明的化合物可以转变为所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂包括，尤其是，载体（例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇），溶剂（例如液体聚乙二醇），乳化剂和分散剂或者润湿剂（例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯），粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮），合成的和天然的聚合物（例如白蛋白），稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸），着色剂（例如无机颜料，例如铁氧化物）和掩蔽香料和/或增味剂。
通常已经证明关于肠胃外施药投药量大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重以取得有效的结果是有利的，并且关于口服，剂量是大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg，和非常特别优选大约0.1-10mg/kg体重。
然而如合适偏离所述的量，特别是依据体重，给药途径，对于活性成分的个体反应，制剂性质和服用发生的时间或者间隔可能是必须的。因此，在一些情况下，设法服用小于以上提到的最低量可能是足够的，而在其它情况下必须超过提到的上限。如果相对大量服用，一天将这些分配成为多个单独的剂量可能是合理的。
以下实施例实施方案举例说明本发明。本发明不局限于实施例。
除非另外指明，在以下试验和实施例中百分比数据是重量百分率；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据在每一种情况下是基于体积。
A. 实施例
缩写和缩略词：
abs. 绝对的
Ac 乙酰基
AIBN 2,2'-偶氮双（2-甲基丙腈）
aq. 含水的，水溶液
ATP 5'-三磷酸腺苷
Bn 苄基
Brij® 聚乙二醇十二烷基醚
BSA 牛血清白蛋白
Ex. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
cat. 催化的
CI 化学电离（在MS中）
d 天
DAST 二乙基氨基三氟化硫
TLC 薄层色谱
DCI 直接化学电离（在MS中）
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
de 非对映异构体过量
DIBAH 二异丁基氢化铝
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDC N'-（3-二甲基氨基丙基）-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
ee 对映异构体过量
EI 电子碰撞电离（在MS中）
ent 对映体纯的，对映异构体
eq. 当量
ESI 电喷射离子化（在MS中）
Et 乙基
GC 气相色谱
sat. 饱和的
GTP 5'-三磷酸鸟嘌呤核苷
h 小时
HATU O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure 35952DEST_PATH_IMAGE022
六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压高效液相色谱
iPr 异丙基
conc. 浓的
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂[双（三甲硅烷基）氨基锂]
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振谱
p 对
Pd/C 在活性碳上的钯
Ph 苯基
PMB 对 -甲氧基苄基
Pr 丙基
rac 消旋的，消旋体
Rf 保留指数（在TLC中）
RP 反相（在HPLC中）
RT 室温
Rt 保留时间（在HPLC中）
tBu 叔 -丁基
TEA 三乙醇胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱法
v/v （溶液的）体积与体积比。
GC-MS和LC-MS方法：
方法 1 （ GC-MS ）：
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15m × 200μm × 0.33μm；恒定氦流速：0.88ml/min；炉：70℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃（维持3min）。
方法 2 （ LC-MS ）：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm × 3.00mm；流动相A：1 l水+ 0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→2.5min 30%A→3.0min 5%A→4.5min 5%A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法 3 （ LC-MS ）：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm × 4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.1min 90%A→3.0min 5%A→4.0min 5%A→4.01min 90%A；流速：2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法 4 （ LC-MS ）：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm × 1mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.1min 90%A→1.5min 10%A→2.2min 10%A；流速：0.33ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法 5 （ LC-MS ）：
MS仪器类型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm × 4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 100%A→3.0min 10%A→4.0min 10%A→4.01min 100%A（流速2.5ml/min）→5.00min 100%A；炉：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
方法 6 （ LC-MS ）：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50mm × 1mm；流动相A：1 l水+0.25ml 99%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.25ml 99%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A；流速：0.40ml/min；炉：50℃；UV检测：210-400nm。
方法 7 （ LC-MS ）：
MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm × 4mm；流动相A：1 l水+ 0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 100%A→3.0min 10%A→4.0min 10%A→4.1min 100%A（流速2.5ml/min）；炉：55℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
方法 8 （ GC-MS ）：
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15m × 200μm × 0.33μm；恒定氦流速：0.88ml/min；炉：70℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min（310℃（维持12min）。
方法 9 （ LC-MS ）：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm × 1mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.3min 90%A→3.0min 10%A→4.8min 10%A；流速：0.33ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法 10 （ GC-MS ）：
仪器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35，15m × 200μm × 0.33μm；恒定氦流速：1.20ml/min；炉：60℃；进口：220℃；梯度：60℃，30℃/min（300℃（维持3.33min）。
起始化合物和中间体：
实施例1A
3-（3-氨基-2-甲基苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 825048DEST_PATH_IMAGE059
在氩下，向100g（463mmol）1-溴-2-甲基-3-硝基苯，322ml（2.31mol）三乙胺，28.18g（92.58mmol）三-2-甲苯基膦和10.39g（46.29mmol）醋酸钯（II）在2升DMF中的溶液中滴加201ml（1.39mol）丙-2-烯酸叔-丁酯，并且混合物然后在125℃下搅拌36h。冷却到室温后，反应混合物和饱和的氯化铵水溶液一起搅拌并分离掉有机相。含水相用叔-丁基甲醚提取三次，并且合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂至干燥。获得的残余物通过在在硅胶上快速层析提纯（流动相石油醚/乙酸乙酯9：1）。这产生89g（338mmol，理论的73%）作为无色固体的中间体（2E）-3-（2-甲基-3-硝苯基）丙-2-烯酸叔-丁酯。88g（334mmol）该固体溶于2升乙醇，在室温下加入7g在碳上的钯（10%）并且混合物在常压下氢化18h。完全转化后，反应溶液通过硅藻土过滤并且获得的滤液在减压下浓缩。这产生61.3g（260.5mmol，理论的78%）作为无色固体的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.84 min; m/z = 236 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.77 (1H, t), 6.47 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.14 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.95 (3H, s), 1.39 (9H, s)。
实施例2A
3-（3-氨基-2-甲基苯基）丙酸乙酯
Figure 365750DEST_PATH_IMAGE060
在氩下，向7.8g（36.1mmol）1-溴-2-甲基-3-硝基苯，25ml（180.5mmol）三乙胺，2.197g（7.22mmol）三-2-甲苯基膦和810mg（3.6mmol）醋酸钯（II）在200ml DMF中的溶液中滴加10.844g（108mmol）丙-2-烯酸乙酯，并且混合物然后在125℃下搅拌36h。冷却至室温后，反应混合物和饱和的氯化铵水溶液一起搅拌并且分离掉有机相。含水相用叔-丁基甲醚提取三次，并且合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤并通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂至干燥。获得残余物通过在在硅胶上快速层析提纯（流动相石油醚/乙酸乙酯3：1）。这产生6.6g（27.2mmol，理论75%）作为无色固体除的中间体（2E）-3-（2-甲基-3-硝苯基）丙-2-烯酸乙酯。6.6g（27.2mmol，含量97%）该固体溶于200ml乙醇，在室温下加入500mg在碳上的钯（10%）并且混合物在常压下氢化过夜。该反应已经完全完成后，反应溶液通过硅藻土过滤并且获得的滤液在减压下浓缩。这产生5.47g（26.38mmol，理论97%）作为无色固体的标题化合物。
LC-MS (方法3): Rt = 1.07 min; m/z = 208 (M+H)+。
实施例3A
（2E）-3-（4-氟-3-硝苯基）丙烯酸叔-丁酯
在氩下，开始在25ml THF中加入0.65g（16.3mmol）氢化钠（作为在矿物油中60%悬浮液）并冷却到0℃。然后慢慢滴加4.29g（17mmol）二乙基膦酰乙酸叔-丁酯。30min后，加入2.5g（14.8mmol）4-氟-3-硝基苯甲醛。反应混合物在RT下搅拌3h和然后倒入100ml水中并在每一种情况下用100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过快速层析提纯（硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生3.37g（理论的85%）标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 6.45 min; m/z = 211 (M-tBu)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49 (s, 9H), 6.69 (d, 1H), 7.59-7.76 (m, 2H), 8.19 (ddd, 1H), 8.50 (dd, 1H)。
实施例4A
3-（3-氨基-4-氟苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 406705DEST_PATH_IMAGE062
535mg（2.00mmol）（2E）-3-（4-氟-3-硝苯基）丙-2-烯酸叔-丁酯溶于1ml乙醇和1ml THF，并且加入21.3mg在碳上的钯（10%）。在RT下，混合物在一氢氛下在常压下氢化过夜。然后通过硅藻土用抽吸滤掉反应混合物，残余物用THF洗涤并且浓缩滤液。这产生479mg（理论的100%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.06 min; m/z = 184 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.84 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.36 (s, 9H)。
实施例5A
（2E）-3-（4-氯-3-硝苯基）丙-2-烯酸叔-丁酯
Figure 135626DEST_PATH_IMAGE063
在氩下，1.19g（29.64mmol，60%）氢化钠悬浮在25ml甲苯和25ml THF中，并且混合物冷却到0℃。然后慢慢滴加7.28ml（30.99mmol）（二乙氧基磷酰）乙酸叔-丁酯，并且混合物在0℃下搅拌30min。然后向反应混合物中加入5g（26.94mmol）4-氯-3-硝基苯甲醛，并且混合物随后暖至室温。混合物在室温下搅拌2h，并且然后加入50ml水。分离掉有机相，并且含水相然后用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯9：1）。这产生6.77g（23.86mmol，理论的77%）标题化合物。
MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.46 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 1.49 (s, 9H)。
实施例6A
3-（3-氨基-4-氯苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 214441DEST_PATH_IMAGE064
在室温下，向6.74g（23.76mmol）（2E）-3-（4-氯-3-硝苯基）丙-2-烯酸叔-丁酯在200ml乙醇和20ml THF中的溶液中加入500mg在碳上的钯（10%），并且混合物在常压下氢化12h。该反应已经完成后（通过TLC监控；流动相环己烷/乙酸乙酯1：1），反应溶液通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩滤液。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯4：1→2：1）之后。这产生1.40g（5.47mmol，理论的23%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.14 min; m/z = 256 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.08 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。
实施例7A
3-（3-氨基-4-氯苯基）丙酸甲酯
Figure 522538DEST_PATH_IMAGE065
在回流下，向1.0g（3.91mmol）3-（3-氨基-4-氯苯基）丙酸叔-丁酯在20ml甲醇中的溶液中滴加0.86ml（11.7mmol）亚硫酰氯。混合物在回流下搅拌1.5h和然后，冷却后，用二氯甲烷稀释。向水中加入该溶液，并且相分离后有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在高度真空下干燥。这产生745mg（理论的90.3%）目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 0.91 min; m/z = 213/215 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.52-2.60 (m, 2H), 2.62-2.77 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.06 (d, 1H)。
实施例8A
{1-[3-（二苄基氨基）-4-氟苯基]环丙基}乙酸甲酯
Figure 28605DEST_PATH_IMAGE066
溶液A的制备：在氩下，688mg（16.2mmol）氯化锂溶于50ml THF，并且然后加入789mg（32.5mmol）镁屑和23μl（0.023mmol）二异丁基氢化铝在THF中的1M溶液。反应溶液在室温下搅拌10min和然后然后冷却到-10℃。然后加入5g（13.5mmol）N,N-二苄基-5-溴-2-氟苯胺（CAS Reg.-No. 869529-97-5），并且溶液在-10℃下搅拌大约1h。
溶液B的制备：在氩下，在室温下，110mg（2.6mmol）氯化锂和128mg（1.3mmol）氯化亚铜（I）悬浮在10ml THF中，并且然后加入1.65ml（12.98mmol）氯（三甲基）硅烷和1.46g（12.98mmol）环丙叉基乙酸甲酯（CAS Reg.-No. 110793-87-8）。随后，溶液在RT下再搅拌1h。
以上获得的溶液A在冷却到-40℃。然后慢慢滴加溶液B。合并的溶液慢慢暖至-20℃并在该温度下再搅拌1h。然后向反应混合物中加入50ml冰冷的半饱和的氯化铵溶液。相分离，含水相然后用乙酸乙酯再提取三次并且合并的有机相通过硫酸镁干燥并浓缩至干燥。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生2.1g（5.2mmol，理论的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.33-7.25 (8H, m), 7.25-7.18 (2H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 6.78-6.69 (2H, m), 4.27 (4H, s), 3.43 (3H, s), 2.48 (2H, s), 0.78-0.73 (2H, m), 0.63-0.58 (2H, m).
LC-MS (方法5): Rt = 2.99 min; m/z = 404 (M+H)+。
实施例9A
[1-（3-氨基-4-氟苯基）环丙基]乙酸甲酯
Figure 244823DEST_PATH_IMAGE067
在室温下，向2.1g（5.2mmol）{1-[3-（二苄基氨基）-4-氟苯基]环丙基}乙酸甲酯在100ml乙醇中的溶液中加入200mg在碳上的钯（10%），并且混合物在常压下氢化12h。该反应已经完成后（通过TLC监控；流动相环己烷/乙酸乙酯1：1），反应溶液通过硅藻土过滤并在减压下浓缩滤液。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生647mg（2.9mmol，理论的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.88-6.78 (1H, m), 6.70-6.62 (1H, m), 6.44-6.35 (1H, m), 4.98 (2H, br. s), 3.51 (3H, s), 2.55 (2H, s), 0.84-0.79 (2H, m), 0.78-0.73 (2H, m).
GC-MS (方法1): Rt = 5.67 min; m/z = 224 (M+H)+。
实施例10A
5-溴-2-氯-N,N-双（4-甲氧基苄基）苯胺
在氩下，5.07g（126.93mmol，60%）氢化钠悬浮在150ml THF中，并且混合物冷却到0℃。然后慢慢滴加10.70g（51.81mmol）溶于10ml THF的5-溴-2-氯苯胺，并且混合物在0℃下搅拌30min。然后向反应混合物中加入25g（124.34mmol）4-甲氧基氯化苄，并且混合物随后暖至室温。混合物在RT下搅拌2h和然后慢慢倒150ml冰-水到上。分离掉有机相，并且含水相用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂，粗产物色谱提纯[柱：Kromasil Si 6012，350mm × 30mm；流动相A：异己烷，流动相B：乙酸乙酯；梯度：0min 98%A→4.65min 98%A→13min 87%A→13.01min 98%A→13.28min 98%A；流速：70ml/min；温度：20℃；UV检测：265nm]。这产生12.37g（27.69mmol，理论的57%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.37 (1H, d), 7.26-7.19 (5H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.86 (4H, d), 4.11 (4H, s), 3.71 (6H, s).
LC-MS (方法4): Rt = 1.68 min; m/z = 446 (M)+。
实施例11A
{3-[双（4-甲氧基苄基）氨基]-4-氯苯基}硼酸
Figure 542129DEST_PATH_IMAGE069
在氩下和在-78℃下，向5.2g（11.64mmol）5-溴-2-氯-N,N-双（4-甲氧基苄基）苯胺在100ml THF /乙醚（1：1）中的溶液中慢慢滴加6.1ml（15.25mmol）正-丁基锂在己烷中的2.5M溶液。反应溶液在-78℃下搅拌60min，并且然后慢慢加入4.3ml（18.62mmol）硼酸三异丙酯。反应溶液然后在-78℃下再搅拌15min，然后慢慢暖至室温并且在该温度下再搅拌3h。然后计量加入150ml冰-水。分离掉有机相，并且含水相然后用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相：开始环己烷/乙酸乙酯10：1→9：1→4：1，然后二氯甲烷/甲醇95：5）。这产生2.54g（6.17mmol，理论的53%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.20 min; m/z = 412 (M+H)+。
实施例12A
氧杂环丁-3-叉基（oxetan-3-yliden）乙酸苯甲酯
Figure 297727DEST_PATH_IMAGE070
在氩下和在0℃下，3.0g（41.63mmol）氧杂环丁-3-酮（CAS Reg.-No. 6704-31-0）溶于50ml二氯甲烷，并且然后加入18.8g（45.79mmol）（三苯基-λ5-膦烯(phosphanyliden)）乙酸苯甲酯。反应混合物然后慢慢暖至室温并再搅拌15分钟。反应溶液然后浓缩至干燥。残余物在25ml乙醚中吸收并搅拌，并且混合物在4℃下保持12h。滤掉沉淀的三苯基氧化膦并浓缩滤液至干燥。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯4：1→1：1）。这产生4.2g（20.57mmol，理论的49%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.42-7.30 (5H, m), 5.85-5.80 (1H, m), 5.39-5.34 (2H, m), 5.27-5.22 (2H, m), 5.13 (2H, s).
MS (DCI): m/z = 205 (M+H)+。
实施例13A
（3-{3-[双（4-甲氧基苄基）氨基]-4-氯苯基}氧杂环丁-3-基）乙酸苯甲酯
Figure 735661DEST_PATH_IMAGE071
在氩下和在室温下，依次向45mg（0.09mmol）（1Z,5Z）-环辛-1,5-二烯/氯化铑（I）二聚物在25ml二
Figure 156278DEST_PATH_IMAGE001
烷中的溶液中加入1.6ml（2.37mmol）1.5M氢氧化钾水溶液，272mg（1.82mmol）氧杂环丁-3-叉基乙酸苯甲酯和750mg（1.82mmol）{3-[双（4-甲氧基苄基）氨基]-4-氯苯基}硼酸。反应溶液然后在室温下搅拌4h。该反应已经完成后，溶液浓缩至干并且残余物在25ml水和25ml乙酸乙酯中吸收。相分离并且含水相用乙酸乙酯再提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥和浓缩至干燥。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯4：1→1：1）。这产生669mg（1.17mmol，理论的64%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.34-7.26 (4H, m), 7.18-7.13 (4H, m), 7.12-7.07 (2H, m), 6.86-6.76 (6H, m), 4.90 (2H, s), 4.72 (2H, d), 4.57 (2H, d), 4.01 (6H, s), 3.08 (2H, s).
LC-MS (方法6): Rt = 1.45 min; m/z = 572 (M)+。
以下化合物类似于合成实施例13A获得：
Figure 691165DEST_PATH_IMAGE072
实施例15A
[3-（3-氨基-4-氯苯基）氧杂环丁-3-基]乙酸苯甲酯
Figure 539035DEST_PATH_IMAGE073
在室温下，向660mg（1.15mmol）（3-{3-[双（4-甲氧基苄基）氨基]-4-氯苯基}氧杂环丁-3-基）乙酸苯甲酯在30ml二氯甲烷和6ml水中的溶液中加入576mg（2.54mmol）2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ），并且混合物搅拌2h。该反应已经完成后（通过TLC监控；流动相环己烷/乙酸乙酯2：1），向反应溶液中加入25ml饱和的碳酸氢钠溶液。相分离并且含水相然后用二氯甲烷再提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥并浓缩至干燥。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯5：1）。这产生360mg（0.98mmol，含量90%，理论的85%）标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.18 min; m/z = 332 (M+H)+。
以下化合物类似于合成实施例15A获得：
实施例17A
3-溴-2-氟苯胺
Figure 501623DEST_PATH_IMAGE075
2.0g（9.09mmol）3-溴-2-氟硝基苯溶于10ml二
Figure 828699DEST_PATH_IMAGE001
烷，并且在RT下加入8.62g（45.45mmol）氯化亚锡（II）。添加几滴1N盐酸后，混合物在70℃下加热2h。冷却后，反应混合物在减压下浓缩并且残余物在乙酸乙酯中吸收。溶液依次用1N氢氧化钠水溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤两次，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生997mg（理论的57.7%）目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 0.88 min; m/z = 189/191 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.43 (s, 2H), 6.66-6.85 (m, 3H)。
实施例18A
（2E）-3-（3-氨基-2-氟苯基）丙烯酸叔-丁酯
Figure 113050DEST_PATH_IMAGE076
向1.41g（7.42mmol）3-溴-2-氟苯胺和2.85g（22.3mmol）丙烯酸叔-丁酯在8ml DMF中的溶液中加入5.2ml（37.1mmol）三乙胺。该烧瓶抽空三次并用氩排气，然后加入451mg（1.48mmol）三-2-甲苯基膦和166.6mg（0.74mmol）醋酸钯（II）。再一次，反应容器抽空两次并用氩排气，并且混合物然后加热到大约140℃。剧烈搅拌2h后，反应混合物冷却并加入到饱和的碳酸氢钠溶液中。混合物用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生1660mg目标产物（理论的94.3%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.12 min; m/z = 279 (M+H+CH3CN)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.48 (s, 9H), 5.27 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.73-7.02 (m, 3H), 7.59 (d, 1H)。
实施例19A
3-（3-氨基-2-氟苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 525577DEST_PATH_IMAGE077
向1660mg（7.0mmol）（2E）-3-（3-氨基-2-氟苯基）丙烯酸叔-丁酯在5ml乙醇和3ml THF的混合物中的溶液中加入在碳上的钯（10%），并且混合物在常压下在氢氛下剧烈搅拌过夜。反应混合物然后通过硅藻土过滤并且滤渣多次用乙醇/THF洗涤。合并的滤液在减压下浓缩并且残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1→10：1）。这产生1350mg目标产物（理论的80.6%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.07 min; m/z = 225.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H), 2.45 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.24-6.46 (m, 1H), 6.51-6.66 (m, 1H), 6.66-6.82 (m, 1H)。
实施例20A
（E/Z）-3-（4-氟-3-硝苯基）-2-甲基丙-2-烯酸乙酯
Figure 350313DEST_PATH_IMAGE078
3.17g氢化钠（在矿物油中60%悬浮液，79.36mmol）悬浮在90ml THF/DMF混合物（2：1）中。混合物冷却到0℃，并滴加19.76g（82.96mmol）2-膦酰丙酸三乙酯在60ml的THF/DMF（2：1）中的溶液。30min后，在0℃下滴加12.2g（72.14mmol）4-氟-3-硝基苯甲醛在60ml THF/DMF（2：1）中的溶液。添加已经结束后，反应混合物慢慢暖至RT并在该温度下搅拌2h。反应混合物然后加入到水中。混合物用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生15.2g（理论的83.2%）作为E/Z同分异构体混合物（E/Z 91:9）的目标产物。
LC-MS (方法6): Z同分异构体: Rt = 1.11 min; m/z = 254 (M+H)+; E同分异构体: Rt = 1.14 min; m/z = 254 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): E同分异构体: δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.59-7.73 (m, 2H), 7.92 (ddd, 1H), 8.24 (dd, 1H)。
实施例21A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丙酸乙酯
Figure 531896DEST_PATH_IMAGE079
向15.2g（60.02mmol）在100ml乙醇和100ml THF的混合物中的（E/Z）-3-（4-氟-3-硝苯基）-2-甲基丙-2-烯酸乙酯（E/Z 91:9）中加入在碳上的钯（10%），并且混合物在常压下在氢氛下剧烈搅拌过夜。反应混合物然后通过硅藻土过滤，残余物用乙醇/二氯甲烷洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。产物在高度真空下干燥。这产生13.34g目标产物（理论的98.7%）。
LC-MS (方法6): Rt = 0.98 min; m/z = 226 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.18-6.35 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H)。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.15ml；温度：30℃；流动相：90%异己烷/10%乙醇；流速：15ml/min；检测：220nm]。7.25g消旋物产生3.43g对映异构体1（实施例22A）和3.35g对映异构体2（实施例23A）：
实施例22A
（+）-（2S）-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丙酸乙酯
Figure 987148DEST_PATH_IMAGE080
产率：3.43g
LC-MS (方法6): Rt = 0.97 min; m/z = 226 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.18-6.35 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H).
[α]D 20 = +18.3°, c = 0.465, 氯仿。
实施例23A
（-）-（2R）-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丙酸乙酯
产率：3.35g
LC-MS (方法6): Rt = 0.97 min; m/z = 226 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 5.00 (br. s, 2H), 6.30 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H).
[α]D 20 = -31.4°, c = 0.520, 氯仿。
实施例24A
（E/Z）-3-（4-氯-3-硝苯基）-2-甲基丙-2-烯酸乙酯
Figure 266131DEST_PATH_IMAGE082
4.74g氢化钠（在矿物油中60%悬浮液，118.56mmol）悬浮在93ml THF/DMF混合物（1：1）中。混合物冷却到0℃，并且滴加26.6ml（123.95mmol）2-膦酰丙酸三乙酯。30min后，在0℃下加入20.0g（107.78mmol）4-氯-3-硝基苯甲醛。添加已经结束后，反应混合物慢慢暖至RT并在该温度下再搅拌3h。然后向水中加入反应混合物。混合物用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯70：1→50：1）。这产生26.7g（理论的91.9%）作为E/Z同分异构体混合物（E/Z 91:9）的目标产物。
LC-MS (方法4): Z同分异构体: Rt = 1.32 min; m/z = 255; E同分异构体: Rt = 1.36 min; m/z = 270 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): E isomer: δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 2.06 (d, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.75-7.87 (m, 2H), 8.17 (d, 1H)。
实施例25A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-甲基丙酸乙酯
Figure 302220DEST_PATH_IMAGE083
10.0g（37.08mmol）（E/Z）-3-（4-氯-3-硝苯基）-2-甲基丙-2-烯酸乙酯（E/Z 91:9）溶于25ml乙酸乙酯和25ml乙酸，并且加入在碳上的钯（10%）。反应混合物在常压下在氢氛下剧烈搅拌总共6h，2h后另加入25ml乙酸和进一步批次的10%在碳上的钯。混合物然后通过硅藻土过滤并且残余物用乙醇/二氯甲烷洗涤。合并的滤液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯30：1→10：1）。这产生4.01g目标产物（理论的44.7%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.06 min; m/z = 242 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H)。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.15ml；温度：35℃；流动相：50%异己烷/50%异丙醇；流速：15ml/min；检测：220nm]。10.3g消旋物产生4.0g对映异构体1（实施例26A）和3.7g对映异构体2（实施例27A）：
实施例26A
（-）-（2R）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-甲基丙酸乙酯
Figure 990690DEST_PATH_IMAGE084
产率：4.0g
LC-MS (方法7): Rt = 2.27 min; m/z = 196/198.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
[α]D 20 = -35.8°, c = 0.560, 氯仿。
实施例27A
（+）-（2S）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-甲基丙酸乙酯
Figure 377809DEST_PATH_IMAGE085
产率：3.7g
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 5.23 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
[α]D 20 = +35.1°, c = 0.525, 氯仿。
实施例28A
（2E/Z）-2-（4-氯-3-硝基苄叉基）丁酸乙酯
Figure 482032DEST_PATH_IMAGE086
1.19g氢化钠（在矿物油中60%悬浮液，29.64mmol）悬浮在50ml THF/DMF混合物（1：1）中。混合物冷却到0℃，并滴加7.3ml（30.99mmol）2-膦酰丁酸三乙酯。30min后，在-10℃下，分批加入5.0g（26.94mmol）4-氯-3-硝基苯甲醛。添加已经结束后，反应混合物在0℃下搅拌5h和然后慢慢暖至RT过夜。然后向水中加入反应混合物。混合物用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯6：1）。这产生7.05g（理论的92.1%）作为E/Z同分异构体混合物的目标产物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.24 min和1.26 min; 无离子化。
实施例29A
（+/-）-2-（3-氨基-4-氯苄基）丁酸乙酯
Figure 448326DEST_PATH_IMAGE087
7.05g（24.84mmol）（2E/Z）-2-（4-氯-3-硝基苄叉基）丁酸乙酯溶于35ml乙酸乙酯和35ml乙酸，并且加入在碳上的钯（10%）。反应混合物在常压下在氢氛下剧烈搅拌总共6h，4h后加入进一步批次的10%在碳上的钯。混合物然后通过硅藻土过滤并且残余物用乙酸乙酯/THF洗涤。合并的滤液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯30：1→10：1）。这产生4.12g目标产物（理论的64.9%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.14 min; m/z = 210.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.42-1.59 (m, 2H), 2.40-2.80 (m, 4H), 4.01 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H)。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.43ml；温度：30℃；流动相：乙醇；流速：15ml/min；检测：220nm]。3.22g消旋物产生1.22g对映异构体1（实施例30A）和1.27g对映异构体2（实施例31A）：
实施例30A
（-）-（2R）-2-（3-氨基-4-氯苄基）丁酸乙酯
Figure 245381DEST_PATH_IMAGE088
产率：1.22g
LC-MS (方法6): Rt = 1.14 min; m/z = 210.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.42-1.56 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.56-2.73 (m, 3H), 4.01 (q, 2H), 5.11-5.27 (m, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
[α]D 20 = -28.1°, c = 0.510, 氯仿。
实施例31A
（+）-（2S）-2-（3-氨基-4-氯苄基）丁酸乙酯
Figure 854217DEST_PATH_IMAGE089
产率：1.27g
LC-MS (方法6): Rt = 1.15 min; m/z = 210.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.46-1.55 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 3H), 4.01 (q, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
[α]D 20 = +34.1°, c = 0.550, 氯仿。
实施例32A
（2E/Z）-3-（4-氯-3-硝苯基）丁-2-烯酸叔-丁酯
Figure 90026DEST_PATH_IMAGE090
2.87g氢化钠（在矿物油中60%悬浮液，71.65mmol）悬浮在80ml THF中。混合物冷却到0℃，并滴加17.6ml（74.9mmol）（二乙氧基膦酰）乙酸叔-丁酯。在0℃下30min后，加入13.0g（65.1mmol）4-氯-3-硝基苯乙酮。添加已经结束后，反应混合物慢慢暖至RT并在RT下再搅拌1.5h，混合物然后加入到水中。混合物用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1→10：1）。这产生17.03g（%理论的87.8）作为E/Z同分异构体混合物（E/Z大约1：1）的目标产物。
LC-MS (方法5):同分异构体1: Rt = 2.61 min; m/z = 255;同分异构体2: Rt = 2.77 min; m/z = 224。
实施例33A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）丁酸叔-丁酯
Figure 100707DEST_PATH_IMAGE091
11.5g（38.62mmol）（2E/Z）-3-（4-氯-3-硝苯基）丁-2-烯酸叔-丁酯（E/Z大约1：1）溶于60ml乙酸乙酯和60ml乙酸，并且加入在碳上的钯（10%）。反应混合物在常压下在氢氛下剧烈搅拌6h。混合物然后通过硅藻土过滤并且残余物用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯30：1）。这产生3.90g（理论的37.4%）目标产物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.38 (dd, 2H), 2.95 (q, 1H), 5.21 (br. s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.06 (d, 1H)。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.15ml；温度：30℃；流动相：90%异己烷/10%乙醇；流速：15ml/min；检测：220nm]。5.0g消旋物产生2.1g对映异构体1（实施例34A）和1.8g对映异构体2（实施例35A）：
实施例34A
（+）-（3S）-3-（3-氨基-4-氯苯基）丁酸叔-丁酯
Figure 68663DEST_PATH_IMAGE092
LC-MS (方法4): Rt = 1.34 min; m/z = 270 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.19-2.45 (m, 2H), 2.95 (q, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
[α]D 20 = +20.9°, c = 0.670,氯仿。
实施例35A
（-）-（3R）-3-（3-氨基-4-氯苯基）丁酸叔-丁酯
Figure 977845DEST_PATH_IMAGE093
LC-MS (方法4): Rt = 1.34 min; m/z = 214 (M+H-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.38 (dd, 2H), 2.95 (q, 1H), 5.20 (br. s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
[α]D 20 = -24.1°, c = 0.570,氯仿。
实施例36A
（2E/Z）-3-（4-氟-3-硝苯基）丁-2-烯酸叔-丁酯
Figure 423869DEST_PATH_IMAGE094
4.81g氢化钠（在矿物油中60%悬浮液，120.13mmol）悬浮在120ml THF和120ml DMF的混合物中。混合物冷却到0℃，并滴加29.5ml（125.59mmol）（二乙氧基膦酰）乙酸叔-丁酯。30min后，在0℃下，加入20.0g（109.21mmol）4-氟-3-硝基苯乙酮。添加已经结束后，反应混合物慢慢暖至RT并在RT下再搅拌3.5h，其后向水中加入混合物。混合物用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生7.24g（理论的23.6%）作为E/Z同分异构体混合物（E/Z大约1.2：1）的目标产物。
LC-MS (方法4):同分异构体1: Rt = 1.34 min; m/z = 208;同分异构体2: Rt = 1.42 min; m/z = 208。
实施例37A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氟苯基）丁酸叔-丁酯
Figure 554636DEST_PATH_IMAGE095
7.24g（25.74mmol）（2E/Z）-3-（4-氟-3-硝苯基）丁-2-烯酸叔-丁酯（E/Z大约1.2：1）溶于200ml乙醇，并加入在碳上的钯（10%）。反应混合物在常压下在氢氛下剧烈搅拌过夜。混合物然后通过硅藻土过滤，并且残余物用乙酸乙酯洗涤两次。合并的滤液在减压下浓缩并且残余物在高度真空下干燥。这产生6.02g目标产物（理论的92.4%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.37 (dd, 2H), 2.95 (q, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H)。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.15ml；温度：35℃；流动相：65%异己烷/35%乙醇；流速：15ml/min；检测：220nm]。6.0g消旋物产生2.44g对映异构体1（实施例38A）和1.92g对映异构体2（实施例39A）：
实施例38A
（+）-（3S）-3-（3-氨基-4-氟苯基）丁酸叔-丁酯
Figure 755811DEST_PATH_IMAGE096
LC-MS (方法6): Rt = 1.11 min; m/z = 254 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.18-2.46 (m, 2H), 2.95 (q, 1H), 4.99 (br. s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H).
[α]D 20 = +22.5°, c = 0.570,氯仿。
实施例39A
（-）-（3R）-3-（3-氨基-4-氟苯基）丁酸叔-丁酯
Figure 339239DEST_PATH_IMAGE097
LC-MS (方法6): Rt = 1.11 min; m/z = 254 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.26-2.45 (m, 2H), 2.95 (q, 1H), 4.99 (br. s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H).
[α]D 20 = -23.2°, c = 0.510,氯仿。
实施例40A
3-（3-溴-4-氟苯基）丙烯酸乙酯
Figure 588954DEST_PATH_IMAGE098
向6.5g（31.7mmol）3-溴-4-氟苄醇和13.25g（38mmol）乙氧基羰基亚甲基磷烷在390ml甲苯中的溶液中加入9.65g（111mmol）二氧化锰。反应混合物在回流下加热，1h后进一步加入9.65g二氧化锰并继续回流加热过夜。冷却后，混合物通过硅藻土过滤并且滤液浓缩。残余物通过在硅胶上快速层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯5：1）。这产生7.05g（理论的81%）以E/Z同分异构体混合物形式的目标产物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.33 min and 和1.35 min; m/z = 273/275 (M+H)+。
实施例41A
消旋-2-（3-溴-4-氟苯基）-反-环丙烷羧酸乙酯
Figure 387277DEST_PATH_IMAGE099
在氩下，开始在20ml DMSO中加入381mg（9.52mmol）氢化钠（在石蜡油中60%），并且在RT下一次加入2.1g（9.52mmol）碘化三甲基氧化锍(Trimethylsulfoxoniumiodid)。气体释放已经停止后，慢慢滴加2.0g（7.3mmol）溶于10ml DMSO的3-（3-溴-4-氟苯基）丙烯酸乙酯。反应混合物在50℃下加热过夜，然后冷却到RT，并且没有进一步后处理，通过在硅胶上快速层析提纯（流动相异己烷/乙酸乙酯100：1）。这产生907mg（理论的43%）目标产物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.20 min; m/z = 289 (M+H)+.
GC-MS (方法1): Rt = 5.85 min; m/z = 287/289 (M+H)+.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.20-1.33 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.28 (d, 1H)。
实施例42A
消旋-2-[3-（苄基氨基）-4-氟苯基]-反-环丙烷羧酸乙酯
Figure 697036DEST_PATH_IMAGE100
在氩下，361.5mg（3.8mmol）叔-丁醇钠悬浮在12.9ml甲苯中，并依次加入900mg（3.1mmol）（+/-）-反-2-（3-溴-4-氟苯基）环丙烷羧酸乙酯，403mg（3.8mmol）苄胺，28.7mg（0.03mmol）三（二苄叉基丙酮）二钯和19.5mg（0.03mmol）消旋-2,2'-双（二苯基膦基）-1,1'-联萘。混合物在110℃下加热4h。反应混合物然后冷却到RT，加入100ml乙酸乙酯和50ml饱和的氯化铵溶液并且混合物通过硅藻土过滤。分离掉有机相，在每一种情况下用50ml饱和的氯化铵溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。这产生262mg（理论的18%）66%纯度的目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.28 min; m/z = 314 (M+H)+。
实施例43A
消旋-2-[3-氨基-4-氟苯基]-反-环丙烷羧酸乙酯
Figure 767760DEST_PATH_IMAGE101
262mg（纯度66%，0.55mmol）（+/-）-2-[3-（苄基氨基）-4-氟苯基]-反-环丙烷羧酸乙基酯溶于5ml乙醇/THF（1：1），加入26mg在碳上的钯（10%）并且混合物在RT下使用1巴氢压氢化24h。反应混合物然后通过硅藻土过滤，残余物用乙醇洗涤并且滤液浓缩。以这种方式获得的粗产物通过制备HPLC提纯。这产生87mg（理论的69%）目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 0.96 min; m/z = 224 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17-1.23 (m, 3H), 1.23-1.28 (m, 1H), 1.39 (dt, 1H), 1.67-1.81 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 6.31 (ddd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H)。
实施例44A
3-氨基-4-氟苯乙酮
Figure 883484DEST_PATH_IMAGE102
在0℃下，经过15min向3g（16.4mmol）4-氟-3-硝基苯乙酮在7.8ml 12N盐酸中的溶液中滴加11.1g（89mmol）氯化锡二水合物在12ml水中的溶液。反应混合物然后在回流下加热15min并且随后在RT下搅拌过夜。反应混合物然后倒在冰上，使用50%浓度氢氧化钠水溶液调整到pH 12并且用乙酸乙酯提取。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并且浓缩。这产生2.47g（纯度90%，理论的87%）目标化合物。
LC-MS (方法5): Rt = 1.32 min; m/z = 154 (M+H)+。
实施例45A和实施例46A
（2E）-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丁-2-烯酸乙酯
和
（2Z）-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丁-2-烯酸乙酯
Figure 723264DEST_PATH_IMAGE103
在0℃下，向1.29g氢化钠（在石蜡油中60%；32.3mmol）在24.7ml THF中的悬浮液中慢慢滴加6.92ml（7.68g，32.3mmol）2-膦酰丙酸三乙酯。反应混合物搅拌30分钟，并且然后加入2.47g（纯度90%，14.5mmol）3-氨基-4-氟苯乙酮。反应混合物开始在RT下搅拌1h和然后在回流下2h，然后冷却回到RT并搅拌过夜。混合物然后倒入水中并在每一种情况下用100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥和浓缩并且残余物通过在硅胶上快速层析提纯（流动相甲苯/乙酸乙酯5：1）。这以分离的形式产生612mg（理论的15%）2E同分异构体（实施例45A）和529mg（理论的13%）2Z同分异构体（实施例46A）。
2E 同分异构体（实施例 45A ）：
LC-MS (方法6): Rt = 1.05 min; m/z = 238 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22-1.29 (m, 3H), 1.69 (d, 3H), 2.11 (d, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.30 (ddd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H).
2Z 同分异构体（实施例 46A ）：
LC-MS (方法6): Rt = 0.99 min; m/z = 238 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 (t, 3H), 1.86-1.92 (m, 3H), 1.94-2.01 (m, 3H), 3.82 (q, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H)。
实施例47A
消旋-苏-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丁酸乙酯
Figure 203924DEST_PATH_IMAGE104
向48mg（0.2 mmol）（2E）-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丁-2-烯酸乙酯在5ml甲醇中的溶液中加入4.8mg在碳上的钯（10%）。反应混合物在1巴氢压下氢化过夜。混合物然后通过硅藻土过滤并且滤液浓缩。这产生35.8mg（理论的74%）包含大约20%赤式异构体的标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.02 min; m/z = 240 (M+H)+。
实施例48A
消旋-赤-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丁酸乙酯
Figure 496365DEST_PATH_IMAGE105
向30mg（0.13mmol）（2Z）-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丁酸乙酯在3.1ml甲醇中的溶液中加入3mg在碳上的钯（10%）。反应混合物在1巴氢压下氢化过夜。混合物然后通过硅藻土过滤并且滤液浓缩。这产生22.5mg（理论的74%）包含大约5%苏式异构体的标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.04 min; m/z = 240 (M+H)+。
实施例49A
（2E）-3-（4-氟-3-硝苯基）丙烯酸叔-丁酯
Figure 166512DEST_PATH_IMAGE061
在氩下，开始在25ml THF中加入0.65g氢化钠（在石蜡油中60%；16.3mmol），并且混合物冷却到0℃。然后慢慢滴加4.29g（17mmol）二乙基磷酰乙酸叔-丁酯。搅拌30min后，加入2.5g（14.8mmol）4-氟-3-硝基苯甲醛。反应混合物在RT下搅拌3h，然后倒入100ml水中并且在每一种情况下用100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上快速层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生3.37g（理论的85%）目标产物。
GC-MS (方法1): Rt = 6.45 min; m/z = 211 (M-tBu)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49 (s, 9H), 6.69 (d, 1H), 7.59-7.76 (m, 2H), 8.19 (ddd, 1H), 8.50 (dd, 1H)。
实施例50A
（2E）-3-（4-氰基-3-硝苯基）丙烯酸叔-丁酯
向500mg（1.87mmol）（2E）-3-（4-氟-3-硝苯基）丙烯酸叔-丁酯在5.4ml DMF中的溶液中加入134mg（2.06mmol）氰化钾。反应混合物在RT下搅拌过夜和然后直接通过在硅胶上快速层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯混合物）。这产生57mg（理论的11%）标题化合物。
LC-MS (方法5): Rt = 2.40 min; m/z = 292 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39-1.58 (m, 9H), 6.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.26-8.38 (m, 1H), 8.72 (d, 1H)。
实施例51A
3-（3-氨基-4-氰基苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 512359DEST_PATH_IMAGE107
向48.9mg（0.18mmol）（2E）-3-（4-氰基-3-硝苯基）丙烯酸叔-丁酯在4.4ml乙醇中的溶液中加入4.9mg在碳上的钯（10%）。反应混合物在RT下使用1巴氢压氢化过夜。混合物然后通过硅藻土过滤并且滤液浓缩。这产生43.5mg（理论的99%）85%纯度的目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.06 min; m/z = 247 (M+H)+。
实施例52A
（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
Figure 619993DEST_PATH_IMAGE108
在室温下，慢慢向在580ml乙醇中的287g（1.65mol）（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸[A. Gerlach 和 U. Schulz，Speciality Chemicals Magazine 24（4），37-38（2004）；CAS Acc.-No. 142：179196]中加入133ml（1.82mmol）亚硫酰氯。反应溶液然后加热到80℃并且在该温度下搅拌2h。混合物然后冷却至室温，慢慢加入250ml水并且混合物在每一种情况下用150ml叔-丁基甲醚提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，溶剂在300毫巴减压下在30℃下除去。粗产物然后在100毫巴和65℃顶温（Kopftemperatur）下蒸馏。这产生225.8g（113mol，理论的74%）作为无色液体的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.10 (2H, q), 2.88-2.72 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 2.46-2.36 (1H, m), 1.19 (3H, t), 1.11 (3H, d).
GC-MS (方法1): Rt = 1.19 min; m/z = 184 (M)+.
[α]D 20 = +16.1°, c = 0.41,甲醇。
实施例53A
4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-甲苯基）丁酸乙酯（非对映异构体混合物）
Figure 15202DEST_PATH_IMAGE109
在氩下，开始在50ml无水甲苯中加入196.9mg（0.88mmol）醋酸钯（II）和724.8mg（1.84mmol）2-二环己基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯。然后反应溶液慢慢加入43.8ml（43.8mmol）六甲基二硅基氨基锂在THF中的1M溶液，并且在RT下搅拌10min。反应溶液然后冷却到-10℃，慢慢加入7g（38.0mmol）（+/-）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯并且混合物在-10℃下搅拌10min。然后滴加溶于50ml甲苯的5g（29.2 mmol）4-溴甲苯，并且反应溶液开始暖至RT和然后至80℃。混合物在该温度下搅拌2h，然后冷却到RT并搅拌过夜。该反应已经完成后（通过TLC监控；流动相环己烷/二氯甲烷2：1），反应混合物通过硅藻土过滤，残余物多次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相石油醚/二氯甲烷4：1→3：1）。这产生3.91g（14.3mmol，理论的48.8%）作为无色液体的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d).
GC-MS (方法1): Rt = 4.20 min; m/z = 275 (M+H)+ (非对映异构体1); Rt = 4.23 min; m/z = 275 (M+H)+ (非对映异构体2)。
实施例54A
（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
溶液A的制备：在氩下，163.9ml六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到-10℃至-20℃（用丙酮/干冰冷却），并且慢慢加入20g（108.6mmol）溶于150ml甲苯的（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯，其中注意不超过-10℃温度。溶液然后在不超过-10℃下搅拌10min。
溶液B的制备：在氩下，在RT下，27.03g（141.2mmol）1-溴-4-氯苯溶于100ml甲苯，并加入731mg（3.26mmol）醋酸钯（II）和2.693g（6.84mmol）2'-（二环己基膦基）-N,N-二甲基联苯-2-胺。溶液在RT下再搅拌10min。
开始，由溶液A除去冷却浴。然后向仍然是冷的溶液A中慢慢滴加溶液B。合并的溶液慢慢暖至RT并在该温度下搅拌1h。反应溶液然后暖到80℃（内部温度）并在该温度下搅拌3h。反应溶液然后慢慢冷却到RT并再搅拌12h。反应混合物然后通过硅藻土过滤，残余物多次用甲苯洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/二氯甲烷4：1）。这以3：1的非对映异构体比率产生27.4g（92.98mmol，理论的86%）作为黄色油的标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 4.45 min; m/z = 294 (M)+ (非对映异构体1); Rt = 4.48 min; m/z = 294 (M)+ (非对映异构体2)。
以下化合物类似于合成实施例53A和54A获得：
Figure 462156DEST_PATH_IMAGE111
Figure 729189DEST_PATH_IMAGE112
实施例59A
2-[4-（溴甲基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
Figure 662510DEST_PATH_IMAGE113
在36ml三氯甲烷中的2.25g（8.2mmol）4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-甲基苯基）丁酸乙酯，1.53g（8.6mmol）N-溴代琥珀酰亚胺和67mg（0.41mmol）2,2'-偶氮双-2-甲基丙腈在回流下搅拌过夜。该反应已经完成后，滤掉琥珀酰亚胺，滤渣用二氯甲烷再洗涤并且滤液在减压下浓缩。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）。这分离出2.667g（7.5mmol，理论的92%）淡黄色的油。
GC-MS (方法1): Rt = 5.72 min; m/z = 373 (M-Br)+ (非对映异构体1); Rt = 5.74 min; m/z = 373 (M-Br)+ (非对映异构体2)。
实施例60A
4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（2,2,2-三氟乙基）苯基]丁酸乙酯
Figure 393706DEST_PATH_IMAGE114
向在40ml 1-甲基吡咯烷-2-酮中的3.77g（10.67mmol）2-[4-（溴甲基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯中加入529mg（2.78mmol）碘化铜（I）和4g（20.82mmol）2,2-二氟-2-（氟磺酰）乙酸甲酯，并且混合物在80℃下搅拌过夜。该反应已经完成后，反应溶液慢慢倒到100ml冰-水上。获得的混合物然后用乙醚提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/二氯甲烷4：1）。这产生1.48g（4.32mmol，理论的41%）作为淡黄色的油的标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 4.06 min; m/z = 342 (M)+ (非对映异构体1); Rt = 4.09 min; m/z = 342 (M)+ (非对映异构体2).
MS (DCI): m/z = 360 (M+NH4)+。
实施例61A
1-溴-4-（2-溴-1-氟乙基）苯
Figure 652649DEST_PATH_IMAGE115
5.0g（27.31mmol）4-溴苯乙烯溶于40ml二氯甲烷并冷却到0℃，并加入13.21g（81.94mmol）三乙胺三氟化氢。然后分三份加入5.83g（32.78mmol）N-溴代琥珀酰亚胺。混合物在RT下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释后，反应混合物倒到冰-水上。有机相依次用1N盐酸，水和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相戊烷）。这产生4.14g（理论的53.8%）标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 4.94 min; m/z = 277/281/283 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 3.75-4.04 (m, 2H), 5.84 (dt, 1H), 7.31-7.51 (m, 2H), 7.55-7.78 (m, 2H)。
实施例62A
1-溴-4-（1-氟乙烯基）苯
分几份向1.0g（3.55mmol）1-溴-4-（2-溴-1-氟乙基）苯在10ml戊烷中的冷却到0℃的溶液中加入796mg（7.09mmol）叔丁醇钾。产生的悬浮液在0℃下搅拌30min和然后在RT下搅拌1h。滤掉固体，并且滤液用饱和的氯化铵溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下小心地浓缩。这产生0.61g（理论的85.6%）标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 3.14 min; m/z = 200/202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 5.10 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H)。
实施例63A
（3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）
Figure 957040DEST_PATH_IMAGE117
24.4ml（24.4mmol）六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到10℃，并且滴加3.0g（16.29mmol）（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯在15ml无水甲苯中的溶液。混合物再搅拌10min。在-10℃下，然后滴加预先制备的3.92g（21.18mmol）1-溴-4-乙苯，110mg（0.49mmol）醋酸钯（II）和404mg（1.03mmol）2'-二环己基膦基-2-（N,N-二甲基氨基）联苯在20ml无水甲苯中的溶液。开始产生的反应混合物在RT下搅拌1h，然后在80℃下搅拌3h。混合物然后在减压下浓缩并且残余物在乙酸乙酯中吸收并加入到水中。含水相用乙酸乙酯反提取，并且合并的有机相用饱和的氯化铵溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相：开始环己烷，然后梯度环己烷/乙酸乙酯200：1→50：1）后，由残余物产生3.051g标题化合物（理论的64.9%，非对映异构体比率大约3：1）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.52 min; m/z = 289 (M+H)+ (次要非对映异构体); Rt = 1.54 min; m/z = 289 (M+H)+ (主要非对映异构体).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 主要非对映异构体: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H)。
以下两种化合物以类似的方式由（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯和合适的溴化苯制备：
实施例64A
（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-乙烯基苯基）丁酸乙酯（非对映异构体混合物）
Figure 480425DEST_PATH_IMAGE118
GC-MS (方法1): Rt = 4.64 min和4.66 min; m/z = 286 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):主要非对映异构体: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H)。
实施例65A
（3R）-4,4,4-三氟-2-[4-（1-氟乙烯基）苯基]-3-甲基丁酸乙酯
Figure 707007DEST_PATH_IMAGE119
GC-MS (方法1): Rt = 4.60 min和4.63 min; m/z = 304 (M)+.
LC-MS (方法6): Rt = 1.29 min和1.30 min; m/z = 279.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):主要非对映异构体: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.97 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 2H)。
实施例66A
（4-氯苯基）（3-氧代环戊基）乙酸甲酯
Figure 948632DEST_PATH_IMAGE120
在氩下，开始在150ml THF中加入14.8ml（105.6mmol）二异丙胺，混合物冷却到30℃并慢慢加入42.3ml（105.75mmol）正-丁基锂在己烷中的2.5M溶液。反应溶液然后暖至- 20℃，慢慢加入溶于90ml THF的15g（81.25mmol）（4-氯苯基）乙酸甲酯并且混合物在该温度下再搅拌2h。反应溶液然后冷却到-78℃，并慢慢加入溶于60ml THF的7.2ml（86.1mmol）2-环戊烯-1-酮。添加已经结束后，溶液在该温度下再搅拌1h。TLC检验（流动相环己烷/乙酸乙酯9：1）后，加入饱和的氯化铵溶液并且混合物在乙酸乙酯中吸收。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相通过硫酸镁干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯4：1）。这产生15.65g（58.67mmol，理论的72%）作为淡黄色的油的标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 7.02 min; m/z = 266 (M)+ (非对映异构体1); Rt = 7.04 min; m/z = 266 (M)+ (非对映异构体2).
MS (DCI): m/z = 284 (M+NH4)+。
实施例67A
（4-氯苯基）（3,3-二氟环戊基）乙酸甲酯
Figure 489335DEST_PATH_IMAGE121
在氩下，开始加入82.5ml（82.14mmol）1,1'-[（三氟-λ4-（4-硫基）亚氨基]双（2-甲氧基乙烷）（Desoxofluor）在THF中的50%浓度溶液，用200ml甲苯稀释，并冷却到5℃，并且慢慢加入744μl（5.87mmol）三氟化硼/乙醚配合物的1M溶液。混合物在5℃下搅拌2h。然后慢慢加入15.65g（58.67mmol）溶于200ml甲苯的（4-氯苯基）（3-氧代环戊基）乙酸甲酯，并且混合物随后暖至55℃并在该温度下搅拌60h。然后向冷却到0℃的由100ml甲苯和100ml 2M氢氧化钠水溶液组成的混合物中加入反应混合物。分离掉有机相，并且含水相用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯7：1）。这产生13.24g（45.86mmol，理论的78%）作为无色的油的标题化合物。
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+.
GC-MS (方法1): Rt = 5.83 min; m/z = 288 (M)+ (非对映异构体1); Rt = 5.86 min; m/z = 288 (M)+ (非对映异构体2)。
实施例68A
（+/-）-（2,2-二氟环戊基）乙酸乙酯
Figure 867227DEST_PATH_IMAGE122
在RT下，向52.8ml（399.5mmol）二乙基氨基三氟化硫（DAST）在150ml无水二氯甲烷中的溶液中滴加17.0g（99.88mmol）（+/-）-2-氧代环戊基乙酸乙酯。混合物在回流下加热过夜。冷却后，进一步加入13.2ml（99.88mmol）二乙基氨基三氟化硫（DAST），并且混合物再一次在回流下搅拌36h。冷却后，混合物用二氯甲烷稀释，小心地加入饱和的碳酸氢钠溶液并且混合物然后剧烈搅拌。有机相依次用饱和的碳酸氢钠溶液，两次用1N盐酸和用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。由棕褐色的残余物，产物通过在硅胶上柱层析分离（流动相戊烷/二氯甲烷10：1→1：1）。这产生7.52g（理论的39%）标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 2.88 min; m/z = 172.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.18 (t, 3H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.92-2.20 (m, 3H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.43-2.60 (m, 2H), 4.07 (q, 2H)。
实施例69A
（4-氯苯基）（2,2-二氟环戊基）乙酸乙酯（非对映异构体混合物）
Figure 281022DEST_PATH_IMAGE123
22.6ml（22.6mmol）六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到-20℃，并滴加2.90g（15.09mmol）（+/-）-（2,2-二氟环戊基）乙酸乙酯在20ml无水甲苯中的溶液。混合物在-20℃下搅拌10min。除去冷却，并且然后滴加预先制备的3.75g（19.61mmol）4-溴-氯苯，110mg（0.49mmol）醋酸钯（II）和374mg（0.95mmol）2'-二环己基膦基-2-（N,N-二甲基氨基）联苯在20ml无水甲苯中的溶液。开始在RT下产生的反应混合物搅拌1h，并且在90℃下搅拌2h。冷却后，向水中加入反应混合物。含水相用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）后，残余物产生2.70g标题化合物（理论的59.1%，非对映异构体比率大约1：4.3）。
GC-MS (方法1): Rt = 6.09 min和6.20 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.01-1.27 (m, 3H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.51-1.75 (m, 3H), 1.94-2.23 (m, 3H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 2H), 7.29-7.53 (m, 4H)。
实施例70A
（+）-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸
Figure 744364DEST_PATH_IMAGE124
5.086g（17.26mmol）（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯溶于68ml二
Figure 88758DEST_PATH_IMAGE125
烷，并加入34ml 1N氢氧化钠水溶液。混合物在50℃下搅拌2h。反应混合物然后用1N盐酸酸化至ph 1并多次用二氯甲烷提取。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生3.9g（14.63mmol，理论的85%，83% de）目标化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.95-12.73 (1H, br. s), 7.49-7.34 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.31-3.18 (1H, m), 1.20 (0.25H, d), 0.78 (2.75H, d).
GC-MS (方法1): Rt = 4.85 min; m/z = 266 (M)+.
[α]D 20 = +57.2°, c = 0.41,甲醇。
在下表中列出的化合物类似于合成实施例70A制备：
Figure 649052DEST_PATH_IMAGE126
Figure 30486DEST_PATH_IMAGE127
Figure 246704DEST_PATH_IMAGE128
实施例78A
（3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）
Figure 129209DEST_PATH_IMAGE129
3.0g（3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（纯度大约88%，大约9.16mmol；非对映异构体混合物）在每一种情况下溶于12.4ml甲醇，THF和水的混合物，并且分批加入5.49g（137.35mmol）氢氧化钠。反应混合物在40℃下搅拌9h。冷却后，在减压下除去大多数挥发性溶剂并且残余物用水稀释。混合物通过添加盐酸酸化，并且含水相用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩，并且残余物在高度真空下干燥。这产生2.61g作为不被进一步提纯的粗产物的标题化合物（非对映异构体比率大约9：1）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.08 min; m/z = 259 (M-H)- (次要非对映异构体); Rt = 1.11 min; m/z = 259 (M-H)- (主要非对映异构体).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):主要非对映异构体: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54-2.66 (m, 4H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 12.58 (br. s, 1H)。
以类似的方式（反应温度：RT到40℃；反应时间：9-12h），以下两种羧酸衍生物由相应的酯制备：
实施例79A
（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-乙烯基苯基）丁酸（非对映异构体混合物）
Figure 481693DEST_PATH_IMAGE130
非对映异构体比率大约10：1。
LC-MS (方法6): Rt = 1.04 min; m/z = 257 (M-H)- (次要非对映异构体); Rt = 1.06 min; m/z = 257 (M-H)- (主要非对映异构体).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):主要非对映异构体: δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 2H), 12.74 (br. s, 1H)。
实施例80A
（3R）-4,4,4-三氟-2-[4-（1-氟乙烯基）苯基]-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）
Figure 992219DEST_PATH_IMAGE131
非对映异构体比率大约9：1。
GC-MS (方法1): Rt = 4.97 min; m/z = 276.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):主要非对映异构体: δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 3.16-3.29 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.58-7.69 (m, 2H), 12.83 (br. s, 1H)。
实施例81A
（4-氯苯基）（2,2-二氟环戊基）乙酸（非对映异构体混合物）
Figure 430154DEST_PATH_IMAGE132
2.70g（8.92mmol）（4-氯苯基）（2,2-二氟环戊基）乙酸乙酯（非对映异构体混合物）溶于10ml甲醇，10ml THF和5ml水，并且在RT下，加入7.13g（89.18mmol）50%浓度氢氧化钠水溶液。在RT下，反应混合物搅拌过夜。混合物然后用水稀释和用盐酸酸化。含水相用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩并且残余物在高度真空下干燥。这产生2.39g标题化合物（理论的97.6%，非对映异构体比率大约1：1）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.05 min和1.07 min; m/z = 273 (M-H)-。
实施例82A
（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯
Figure 178667DEST_PATH_IMAGE133
19.5g（73.13mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶于860ml二氯甲烷，并且加入0.5ml DMF。然后，在从-5℃至-10℃（冰/丙酮冷却浴）下，慢慢滴加73ml（146.26mmol）草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液，并且混合物在该温度下再搅拌1h。该反应已经完成后，反应溶液在减压下蒸发浓缩并且获得的残余物在200ml二氯甲烷中吸收和然后再一次浓缩至干燥。这产生20.1g（70.5mmol，理论的96%）作为无色的油的标题化合物。没有进一步提纯和没有进一步的光谱表征，获得的产物以这种方式用于随后的反应。
在下表中列出的化合物以类似的方式制备：
Figure 385657DEST_PATH_IMAGE134
Figure 499107DEST_PATH_IMAGE135
实施例89A
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 237387DEST_PATH_IMAGE136
18g（70.38mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯溶于500ml THF，加入18.4ml（105.57mmol）N,N-二异丙基乙胺并且混合物冷却到-10℃。然后慢慢加入20.07g（70.38mmol）溶于500ml THF的3-（3-氨基-4-氯苯基）丙酸叔-丁酯，同时注意在添加期间不超过0℃的反应温度。该混合物然后再搅拌1h。然后向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离掉有机相并且含水相用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生30.13g（59.74mmol，理论的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.82 (1H, s), 7.50-7.42 (4H, m), 7.39-7.32 (2H, m), 7.07-7.01 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.42-3.29 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.46 (2H, t), 1.31 (9H, s), 0.80 (3H, d).
LC-MS (方法7): Rt = 3.03 min; m/z = 502/504 (M-H)-。
在下表中列出的化合物以类似的方式获得：
Figure 461695DEST_PATH_IMAGE137
Figure 135439DEST_PATH_IMAGE139
Figure 282386DEST_PATH_IMAGE140
Figure 310385DEST_PATH_IMAGE141
实施例100A
[1-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）环丙基]乙酸甲酯
70mg（0.31mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸，84mg（0.31mmol）[1-（3-氨基-4-氟苯基）环丙基]乙酸甲酯，179mg（0.47mmol）2（1H-7-氮杂苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲
Figure 760269DEST_PATH_IMAGE022
六氟磷酸盐（HATU）和0.6ml吡啶在2.4ml DMF中的溶液在室温下搅拌过夜。反应已经结束后，没有进一步后处理，混合物直接通过制备HPLC分离。这产生106mg（0.22mmol，理论的72%）作为无色的油的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.02 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 7.52-7.38 (4H, m), 7.15-7.06 (1H, m), 7.05-6.98 (1H, m), 4.11 (1H, d), 3.48 (3H, s), 3.42-3.25 (1H, m), 2.57 (2H, s), 0.90-0.84 (2H, m), 0.81-0.74 (5H, m).
LC-MS (方法6): Rt = 1.33 min; m/z = 472 (M+H)+。
以下化合物以类似的方式获得：
Figure 660092DEST_PATH_IMAGE143
一般步骤 1 ：4,4,4-三氟-3-甲基-2-苯基丁酸衍生物与苯胺的HATU-调节的酰胺偶联
在RT下，向所述的4,4,4-三氟-3-甲基-2-苯基丁酸衍生物（大约0.8至1.5当量，0.15至1.5mol/L）和苯胺（大约0.8至1.5当量，0.15至1.5mol/L）在DMF和吡啶的混合物（混合比大约3：1至1.5：1）中的溶液中加入HATU（1.0至2.0当量）。或者，替换吡啶，也可以使用N,N-二异丙基乙胺（2.0至5.0当量）。产生的混合物在从RT至60℃温度下搅拌4h到48h。如合适，24h后进一步加入苯胺或者羧酸和HATU。反应已经结束后，在减压下除去溶剂后，粗产物可以通过制备RP-HPLC（流动相：乙腈/水梯度）或者，反应混合物含水后处理后，通过在硅胶上层析（流动相：环己烷/乙酸乙酯或者二氯甲烷/甲醇混合物）提纯。
以下实施例根据一般步骤1制备：
Figure 288519DEST_PATH_IMAGE144
Figure 324609DEST_PATH_IMAGE145
Figure 763811DEST_PATH_IMAGE146
Figure 255152DEST_PATH_IMAGE148
Figure 473644DEST_PATH_IMAGE149
Figure 80819DEST_PATH_IMAGE150
Figure 689654DEST_PATH_IMAGE151
实施例123A
（2R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸乙酯
Figure 597568DEST_PATH_IMAGE152
500mg（2.07mmol）（-）-（2R）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-甲基丙酸乙酯和607mg（2.28mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶于2.0ml DMF和1.0ml吡啶的混合物，并在室温下加入1022mg（2.69mmol）HATU。反应混合物在RT下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，并且溶液先后用1N盐酸，水，饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）。这产生998mg（理论的98.4%）目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.41 min; m/z = 490/492 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 0.99-1.09 (m, 6H), 1.54-1.74 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 4H), 9.81 (s, 1H)。
实施例124A
（+）-（2S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸乙酯
Figure 670566DEST_PATH_IMAGE153
方法 A ：
1.50g（6.21mmol）（+）-（2S）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-甲基丙酸乙酯和1.82g（6.83mmol）（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（作为大约9：1非对映异构体混合物）溶于6.3ml DMF和3.2ml吡啶的混合物，并在RT下加入2.83g（7.45mmol）HATU。反应混合物在RT下搅拌过夜。混合物然后用乙酸乙酯稀释，并且溶液先后用饱和的氯化铵溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1→40：1）。在提纯期间获得的混合级分（其包含次要的非对映异构体）通过另一个色谱在硅胶上分离（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）。这产生总共2.46g（理论的80.8%）目标化合物。
方法 B ：
向7.60g（28.50mmol）（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（大约9：1-非对映异构体混合物）中加入30ml二氯甲烷和一滴DMF。向已经冷却到-10℃的溶液中滴加4.48ml（51.3mmol）草酰氯，以致温度不超过-5℃。反应混合物在从-5℃到0℃下搅拌1h和然后没有冷却下大约30min暖到RT和随后在减压下浓缩。残余物在二氯甲烷中吸收并且溶液再一次在减压下浓缩。再次重复该步骤，并且获得的酰氯然后短时间地在高度真空下干燥和没有进一步提纯地直接进一步反应。
向6.05g（25.03mmol）（+）-（2S）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-甲基丙酸乙酯在25ml无水THF中的溶液中加入6.1ml（35.04mmol）N,N-二异丙基乙胺。产生的溶液冷却到-10℃，并滴加以上制备的酰氯（7.85g，27.5mmol）在大约10ml无水THF中的溶液，温度保持在0℃以下。反应混合物然后在从-10℃到0℃下搅拌1h，并且然后加入乙酸乙酯和三滴水。10min后，混合物（其已经进一步用乙酸乙酯稀释）先后用1N盐酸，饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物与50ml二异丙基醚一同研磨4h。过滤后，获得的固体再次与40ml二异丙基醚一同研磨。获得的固体彻底地在高度真空下干燥。这产生8.32g目标化合物。合并以上获得的滤液并在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）后，由残余物进一步产生1.75g产物。以这种方式，获得总共10.07g（理论的82.1%）标题化合物。
LC-MS (方法7): Rt = 2.95 min; m/z = 490 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.00-1.10 (m, 6H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.96 (q, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 4H), 9.82 (s, 1H).
[α]D 20 = +94°, c = 0.58,氯仿。
实施例125A
（+）-（2S）-2-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苄基）丁酸乙酯
Figure 638522DEST_PATH_IMAGE154
向3.3g（12.38mmol）（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（作为大约9：1非对映异构体混合物）中加入13ml二氯甲烷和一滴DMF。向已经冷却到-10℃的溶液中滴加1.94ml（22.28mmol）草酰氯，以致温度不超过-5℃。反应混合物然后在从-5℃到0℃下搅拌1h，并随后在减压下浓缩。残余物在二氯甲烷中吸收，并且溶液再次在减压下浓缩。再次重复该步骤，并且获得的酰氯然后短时间地在高度真空下干燥并没有进一步提纯地直接进一步反应。
向1.22g（4.77mmol）（+）-（2S）-2-（3-氨基-4-氯苄基）丁酸乙酯在4.8ml无水THF中的溶液中加入1.2ml（6.68mmol）N,N-二异丙基乙胺。产生的溶液冷却到-10℃，并且滴加以上制备的酰氯（1.5g，5.25mmol）在2ml无水THF中的溶液，温度保持在0℃以下。反应混合物然后在从-10℃到0℃下搅拌1h并且然后加入乙酸乙酯和三滴水。10min后，混合物（其已经进一步用乙酸乙酯稀释）先后用1N盐酸，饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。想要的产物通过残余物在硅胶上层析分离（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）。这产生2.13g（理论的88.5%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.46 min; m/z = 504 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.88 (m, 6H), 1.02 (t, 3H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.47 (d, 1H), 2.72 (d, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.93 (qd, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 9.81 (s, 1H).
[α]D 20 = +62.6°, c = 0.515,氯仿。
以下化合物根据类似的步骤制备：
实施例126A
（+）-（2R）-2-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苄基）丁酸乙酯
Figure 734654DEST_PATH_IMAGE155
LC-MS (方法6): Rt = 1.46 min; m/z = 504/506 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 0.84 (t, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.46-1.56 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.95 (q, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 9.81 (s, 1H).
[α]D 20 = +52.3°, c = 0.485,氯仿。
实施例127A
2-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-反-环丙烷羧酸乙酯
Figure 259307DEST_PATH_IMAGE156
向90mg（0.34mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸在1.5ml DMF和吡啶的4：1混合物中的溶液中加入167mg（0.44mmol）HATU。在RT下搅拌30min后，加入83mg（0.37mmol）消旋-2-[3-氨基-4-氟苯基]-反-环丙烷羧酸乙酯。反应混合物在RT下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯（大约50ml）稀释和用饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥和浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯。这产生123mg（理论的77%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.35 min; m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.42 (dt, 1H), 1.73-1.91 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 1H), 3.96-4.20 (m, 3H), 6.83-7.00 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.57-7.68 (m, 1H), 10.06 (s, 1H)。
实施例128A
苏-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丁酸乙酯
Figure 390074DEST_PATH_IMAGE157
向35.5mg（0.13mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸在0.98ml DMF中的溶液中加入15μl（0.19mmol）吡啶和75.8mg（0.2mmol）HATU。反应混合物在RT下搅拌30min，并且然后加入35mg（0.15mmol）消旋-苏-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丁酸乙酯。反应混合物搅拌过夜和然后直接通过制备HPLC提纯。这产生34mg（理论的52%）标题化合物。
LC-MS (方法5): Rt = 2.89 min; m/z = 488 (M+H)+。
实施例129A
赤-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丁酸乙酯
向22.3mg（84μmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸在0.62ml DMF中的溶液中加入9.5μl（117μmol）吡啶和47.7mg（125μmol）HATU。反应混合物在RT下搅拌30min，并且然后加入22mg（92μmol）消旋-赤-3-（3-氨基-4-氟苯基）-2-甲基丁酸乙酯。反应混合物搅拌过夜和然后直接通过制备HPLC提纯。这产生10.7mg（理论的24%）标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.57 min; m/z = 488 (M+H)+。
实施例130A
3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基} -4-氰基苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 909097DEST_PATH_IMAGE159
在0℃下，向41.3mg（0.16mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸在1.16ml二氯甲烷中的溶液中加入155μl（0.31mmol）草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液和一滴DMF。在0℃下搅拌1h后，混合物浓缩，剩余残余物溶于1ml THF，加入32μl（0.19mmol）N,N-二异丙基乙胺，混合物冷却到0℃并且加入42mg（0.17mmol）3-（3-氨基-4-氰基苯基）丙酸叔-丁酯在2ml THF中的溶液。反应混合物在RT下搅拌过夜。混合物然后倒入10ml水中并用乙酸乙酯提取。合并的有机相通过硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过制备HPLC提纯。这产生16.5mg（理论的22%）标题化合物。
LC-MS (方法7): Rt = 2.86 min; m/z = 439 (M-tBu)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.81 (d, 3H), 1.27-1.35 (m, 9H), 2.83 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 10.47 (s, 1H)。
实施例131A
（2E）-3-（2-甲基-3-硝苯基）丙烯酸甲酯
Figure 424392DEST_PATH_IMAGE160
在氩下，向100g（0.463mol）2-溴-6-硝基甲苯，323ml（2.31mol）三乙胺，28.2g（92.6mmol）三-2-甲苯基膦和10.4g（46.3mmol）醋酸钯（II）在2.0升DMF中的混合物中滴加119.5g（1.39mol）丙烯酸甲酯，并且混合物然后在125℃下搅拌36h。冷却至室温后，反应混合物和4升饱和的氯化铵水溶液一起搅拌并用总共5升乙醚提取三次。合并的有机相用水和饱和的氯化钠溶液洗涤并通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂至干燥。获得的残余物通过在硅胶上快速层析提纯（流动相石油醚/乙酸乙酯6：1）。产物是与庚烷一同研磨，并且抽吸滤掉和在高度真空下干燥获得的固体。这产生48.7g标题化合物（理论的46.6%）。
MS: m/z = 162 (M-C2H3O2)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 2.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.00 (d, 1H)。
实施例132A
3-（3-氨基-2-甲苯基）丙酸甲酯
Figure 222715DEST_PATH_IMAGE161
48.7g（220.1mmol）（2E）-3-（2-甲基-3-硝苯基）丙烯酸甲酯溶于2.2升甲醇，并且在连续流动氢化反应器（Durchfluss-Hydrierapparatur）（来自Thales Nano的“H-Cube midi”，布达佩斯)中在6-10ml/min流速下和在35-40℃反应温度和最大氢压下氢化。反应已经结束后，包含产物的溶液在减压下浓缩。这产生40.0g作为固体的目标产物（理论的92.1%）。
MS: m/z = 194 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.97 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.79 (t, 1H)。
实施例133A
3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）丙酸甲酯
Figure 532474DEST_PATH_IMAGE162
在RT下，向2.0g（10.3mmol）3-（3-氨基-2-甲苯基）丙酸甲酯在10ml乙腈中的溶液中加入1.38g（10.3mmol）N-氯代琥珀酰亚胺。反应混合物搅拌30min和然后用乙酸乙酯稀释。混合物依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥和在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）后，粗产物产生279mg目标产物（理论的11.8%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.11 min; m/z = 228 (M+H)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.98 (d, 1H)。
实施例134A
3-溴-6-氯-2-甲基苯胺
Figure 337619DEST_PATH_IMAGE163
在RT下，向12.0g（64.5mmol）3-溴-2-甲基苯胺在150ml乙腈中的溶液中加入8.61g（64.5mmol）N-氯代琥珀酰亚胺。反应混合物在60℃下搅拌7h和，冷却后，在减压下浓缩。残余物在二氯甲烷中吸收，并且混合物依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1至20：1）后，粗产物产生3.78g目标产物（理论的26.6%）。
GC-MS (方法1): Rt = 5.07 min; m/z = 218/220 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 2.24 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.03 (d, 1H)。
实施例135A
（2E）-3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）-2-甲基丙烯酸叔-丁酯
和
2-（3-氨基-4-氯-2-甲苄基）丙烯酸叔-丁酯
Figure 453342DEST_PATH_IMAGE164
1.50g（6.80mmol）3-溴-6-氯-2-甲基苯胺，2.90g（20.4mmol）甲基丙烯酸叔-丁酯和4.74ml（34.0mmol）三乙胺溶于10.0ml DMF。反应溶液抽空三次并且在每一种情况下再次用氩排气。添加152.7mg（0.68mmol）醋酸钯（II）和414.1mg（1.36mmol）三-2-甲苯基膦后，混合物再次抽空两次和在每一种情况下用氩排气。反应混合物然后在150℃下搅拌2h。冷却后，混合物通过硅藻土过滤并且残余物再用DMF洗涤。在减压下浓缩滤液并且残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯100：1）。这产生1.59g两种标题化合物的混合物（比率大约2：1，理论的83%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.45 min; m/z = 226 (M-C4H8)+和Rt = 1.49 min; m/z = 282 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):（2E）-3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）-2-甲基丙烯酸叔-丁酯: δ [ppm] = 1.49 (s, 9H), 1.75 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.51 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):2-（3-氨基-4-氯-2-甲苄基）丙烯酸叔-丁酯: δ [ppm] = 1.42 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.15 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H)。
实施例136A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）-2-甲基丙酸叔-丁酯
向354mg（14.6mmol）镁切屑和几粒碘中加入1.58g（5.61mmol）（2E）-3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）-2-甲基丙烯酸叔-丁酯和2-（3-氨基-4-氯-2-甲苄基）丙烯酸叔-丁酯（实施例135A）的混合物在5.0ml甲醇中的溶液。混合物在RT下搅拌（开始伴随冷却）过夜。然后伴随冰-冷却加入50ml 1N盐酸。通过添加10%浓度氢氧化钠水溶液，混合物的pH然后调整到大约10。混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1至40：1）后，粗产物产生962mg目标产物（理论的60.5%）。
LC-MS (方法9): Rt = 2.30 min; m/z = 284 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.02 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 4.94 (br. s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.97 (d, 1H)。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak OJ-H上，5μm，250mm × 20mm；流速：20ml/min；检测：220nm；注射体积：0.28ml；温度：22℃；流动相：93%异己烷/7%异丙醇]。由962mg消旋物产生434mg对映异构体1（实施例137A）和325mg对映异构体2（实施例138A）：
实施例137A
（-）-（2R）-3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）-2-甲基丙酸叔-丁酯
Figure 773782DEST_PATH_IMAGE166
产率：434mg
LC-MS (方法4): Rt = 1.44 min; m/z = 284 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.03 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.97 (d, 1H).
[α]D 20 = -37.3°, c = 0.455,氯仿。
实施例138A
（+）-（2S）-3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）-2-甲基丙酸叔-丁酯
Figure 144852DEST_PATH_IMAGE167
产率：325mg
LC-MS (方法4): Rt = 1.44 min; m/z = 284 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.03 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.97 (d, 1H).
[α]D 20 = +35.0°, c = 0.455,氯仿。
实施例139A
4,4,4-三氟-3-（4-氟-3-硝苯基）丁-2-烯酸乙酯
向冰-冷却的1.86g（在矿物油中60%，46.4mmol）氢化钠在70ml THF和20ml DMF的混合物中的悬浮液中慢慢滴加添加10.9g（48.5mmol）二乙基膦酰乙酸乙酯。添加已经结束后，混合物在0℃下再搅拌30min，并且然后加入10.0g（42.2mmol）2,2,2-三氟-1-（4-氟-3-硝苯基）乙酮。反应混合物在RT下搅拌过夜和然后加入到水中。混合物用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1至10：1）后，粗产物产生9.23g目标产物（理论的71.2%）。
GC-MS (方法1): Rt = 4.51 min; m/z = 262 (M-C2H5O)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.04 (t, 3H), 4.03 (q, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.67-7.76 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H)。
实施例140A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氟苯基）-4,4,4-三氟丁酸乙酯
Figure 696236DEST_PATH_IMAGE169
5.0g（16.3mmol）4,4,4-三氟-3-（4-氟-3-硝苯基）丁-2-烯酸乙酯溶于133ml乙醇，并且在氩下，加入866mg在碳上的钯（10%）。在RT下，反应混合物在氢氛下（大气压）剧烈搅拌过夜。然后通过硅藻土滤掉混合物并且残余物用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液并且获得的残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生3.91g目标产物（理论的85.9%）。
LC-MS (方法6): Rt = 0.97 min; m/z = 280 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.08 (t, 3H), 2.85 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.81-3.92 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.40-6.58 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H)。
实施例141A
2-甲基丁酸叔-丁酯
Figure 410114DEST_PATH_IMAGE170
15.0g（124.4mmol）2-甲基丁酰氯溶于150ml无水THF并冷却到0℃，并且滴加114ml（114mmol）叔-丁醇钾在THF中的1M溶液。添加已经结束后，混合物在0℃下搅拌1h和然后在RT下搅拌5h，并且然后在减压下除去大约一半溶剂。添加乙醚后，伴随剧烈搅拌滴加饱和的碳酸氢钠溶液。相分离后，含水相用乙醚提取，并且合并的有机相用饱和的碳酸钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物通过真空蒸馏（19mm汞，40-45℃）提纯。这产生总共6.35g目标产物（理论的32.3%）。
GC-MS (方法1): Rt = 1.53 min; m/z = 85.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.84 (m, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H)。
实施例142A
2-溴-4-（溴甲基）-1-氯苯
Figure 189851DEST_PATH_IMAGE171
步骤 1 ：
199.0g（0.845mol）3-溴-4-氯苯甲酸溶于2.5升THF，混合物冷却到-10℃并在该温度下加入1.69升（1.69 mol）甲硼烷在THF中的1M溶液。反应混合物暖至RT过夜，并且然后加入饱和的氯化铵水溶液。添加水后，混合物用乙酸乙酯提取两次并且合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。作为粗产物，这产生206g（3-溴-4-氯苯基）甲醇，其在随后的步骤中没有进一步提纯地使用。
步骤 2 ：
260g（大约1.05mol）粗（3-溴-4-氯苯基）甲醇溶于2.86升二氯甲烷，混合物冷却到-5℃并且慢慢加入127.1g（44.6ml，460mmol）三溴化磷。添加已经结束后，继续在-5℃下搅拌1h，并且混合物然后用二氯甲烷和水稀释。分离掉有机相，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。作为粗产物，这产生280.5g（理论的大约84%）2-溴-4-（溴甲基）-1-氯苯。
GC-MS (方法1): Rt = 5.36 min; m/z = 281/283/285 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 4.71 (s, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)。
实施例143A
（+/-）-2-（3-溴-4-氯苄基）-2-甲基丁酸叔-丁酯
Figure 585060DEST_PATH_IMAGE172
在氩下，5.8ml（41.6mmol）二异丙胺溶于50ml无水THF，并且混合物冷却到-30℃。滴加16.6ml（41.6mmol）正-丁基锂溶液（在己烷中2.5M），并且产生的混合物暖到0℃和然后冷却到-70℃。加入5.06g（32.0mmol）2-甲基丁酸叔-丁酯在20ml THF中的溶液，反应温度保持在-60℃以下。在-60℃下搅拌4h后，加入10.0g（35.2mmol）2-溴-4-（溴甲基）-1-氯苯在30ml THF中的溶液，并且温度再次保持在-60℃以下。反应混合物然后慢慢暖至RT过夜，并然后加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯。相分离后，含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯100：1）。这产生7.62g（理论的65.9%）标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 6.52 min; m/z = 306 (M-C4H7)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.83 (t, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.32-1.45 (m, 10H), 1.60-1.73 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H)。
实施例144A
（+/-）-2-[3-（苄基氨基）-4-氯苄基]-2-甲基丁酸叔-丁酯
Figure 209552DEST_PATH_IMAGE173
在氩下，1.59g（16.6mmol）叔-丁醇钠称量到干燥的烧瓶中，并加入34.6ml无水甲苯。依次加入5.0g（13.8mmol）（+/-）-2-（3-溴-4-氯苄基）-2-甲基丁酸叔-丁酯，1.8ml（16.6mmol）苄胺，633mg（0.69mmol）三（二苄叉基丙酮）二钯和344mg（0.55mmol）（+/-）-2,2'-双（二苯基膦基）-1,1'-联萘。反应混合物然后在110℃下搅拌2.0h。冷却后，加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯并且通过硅藻土抽吸滤掉反应混合物。相分离后，有机相用饱和的氯化铵溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯80：1）。这产生4.44g以仍然轻微污染的形式的标题化合物（理论的大约83%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.57 min; m/z = 388 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.70 (t, 3H), 1.13-1.22 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 4.26-4.46 (m, 2H), 6.00 (t, 1H), 6.26-6.35 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 1H)。
实施例145A
（+/-）-2-（3-氨基-4-氯苄基）-2-甲基丁酸叔-丁酯
Figure 32015DEST_PATH_IMAGE174
2.20g（大约5.67mmol）（+/-）-2-[3-（苄基氨基）-4-氯苄基]-2-甲基丁酸叔-丁酯溶于130ml乙酸乙酯，并加入100mg在碳上的钯（10%）。在RT下，反应混合物在氢氛下在常压下搅拌过夜。然后通过硅藻土抽吸滤掉反应混合物，残余物彻底地用乙酸乙酯洗涤并且浓缩合并的滤液。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1到30：1）。这产生924mg（理论的54.7%）目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.34 min; m/z = 298 (M+H)+。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 20mm；流速：20ml/min；检测：220nm；注射体积：0.30ml；温度：35℃；流动相：70%异己烷/30%乙醇]。924mg消旋物产生405mg对映异构体1（实施例146A）和403mg对映异构体2（实施例147A）：
实施例146A
（-）-2-（3-氨基-4-氯苄基）-2-甲基丁酸叔-丁酯（对映异构体1）
Figure 299048DEST_PATH_IMAGE174
产率：405mg
LC-MS (方法6): Rt = 1.32 min; m/z = 298 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.81 (t, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.59-1.71 (m, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 5.14-5.22 (m, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[α]D 20 = -11.8°, c = 0.50,氯仿。
实施例147A
（+）-2-（3-氨基-4-氯苄基）-2-甲基丁酸叔-丁酯（对映异构体2）
Figure 560265DEST_PATH_IMAGE174
产率：403mg
LC-MS (方法6): Rt = 1.32 min; m/z = 298 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.75-0.85 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.58-1.70 (m, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 5.09-5.23 (m, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[α]D 20 = +12.0°, c = 0.420,氯仿。
实施例148A
2,2,2-三氟-1-（3-硝苯基）乙酮
Figure 229144DEST_PATH_IMAGE175
开始在80ml浓硫酸中加入20.0g（114.9mmol）2,2,2-三氟苯乙酮，并且混合物冷却到-10℃。4.8ml（114.8mmol）硝酸在20ml浓硫酸中的溶液（其在-10℃下预先制备）滴加到该混合物中以致反应温度不超过-5℃。添加已经结束后，反应混合物在-10℃至0℃搅拌1h和然后小心地加入到冰-水中。通过添加50%浓度氢氧化钠水溶液，混合物的pH调整到大约9-10。混合物用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相开始环己烷/二氯甲烷2：1到1：1，最后纯的二氯甲烷）。这产生19.2g目标产物（理论的76.2%）。
LC-MS (方法6): Rt = 0.81 min; m/z = 236.
GC-MS (方法1): Rt = 3.19 min; m/z = 150 (M-CF3)+。
实施例149A
（2E/Z）-4,4,4-三氟-3-（3-硝苯基）丁-2-烯酸叔-丁酯
Figure 222508DEST_PATH_IMAGE176
向冷却到0℃的4.41g（在矿物油中60%，110.4mmol）氢化钠在37.2ml THF和37.2ml DMF的混合物中的悬浮液中滴加25.9ml（110.4mmol）（二乙氧基膦酰）乙酸叔-丁酯。30min后，加入18.6g（84.9mmol）2,2,2-三氟-1-（3-硝苯基）乙酮，除去冷却浴并且反应混合物在RT下搅拌2h。然后向水中加入反应混合物，并用氯化钠饱和后，用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯100：1到20：1）。这产生18.0g作为E/Z同分异构体混合物的目标产物（理论的66.8%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.25 min;无离子化.
MS (DCI): m/z = 335 (M+H2O)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.17/1.50 (2s,连同9H), 6.93/7.14 (2d,连同1H), 7.74-7.94 (m, 2H), 8.16/8.23 (2s,连同1H), 8.30-8.42 (m, 1H)。
实施例150A
（+/-）-3-（3-氨基苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯
Figure 789886DEST_PATH_IMAGE177
18.0g（56.7mmol）（2E/Z）-4,4,4-三氟-3-（3-硝苯基）丁-2-烯酸叔-丁酯溶于100ml乙醇并且用氩去氧。添加1.21g在碳上的钯（10%）后，在RT下，在氢氛下，在常压下，混合物剧烈搅拌过夜。反应混合物然后通过硅藻土过滤，残余物彻底地用乙醇洗涤，滤液在减压下浓缩并且获得的产物在高度真空下干燥过夜。这产生13.7g目标产物（理论的83.7%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.02 min; m/z = 290 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 2.70 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.62-3.79 (m, 1H), 5.11-5.17 (m, 2H), 6.43-6.56 (m, 3H), 6.99 (t, 1H)。
实施例151A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯
开始在100ml乙腈中加入13.6g（47.0mmol）（+/-）-3-（3-氨基苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯，并且在RT下加入6.28g（47.0mmol）N-氯代琥珀酰亚胺。反应混合物开始在60℃下搅拌12h和然后使其能够在RT下静止3天。在减压下浓缩后，残余物通过在硅胶上层析分离（流动相环己烷/乙酸乙酯100：1），并且分离想要的目标产物。这产生4.49g标题化合物（理论的29.5%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.17 min; m/z = 324 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 2.72 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.17 (d, 1H)。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；注射体积：0.20ml；温度：35℃；流动相：70%异己烷/30%异丙醇]。4.49g消旋物产生2.02g对映异构体1（实施例152A）和2.04g对映异构体2（实施例153A）：
实施例152A
（-）-（3R）-3-（3-氨基- 4-氯苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯
Figure 315863DEST_PATH_IMAGE179
产率：2.02g
LC-MS (方法6): Rt = 1.17 min; m/z = 324 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 2.72 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 5.40-5.46 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.17 (d, 1H).
[α]D 20 = -69.4°, c = 0.520,氯仿。
实施例153A
（+）-（3S）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯
Figure 542445DEST_PATH_IMAGE180
产率：2.04g
LC-MS (方法6): Rt = 1.17 min; m/z = 324 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 2.71 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 5.38-5.46 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.73-6.80 (m, 1H), 7.17 (d, 1H).
[α]D 20 = +66.3°, c = 0.495,氯仿。
实施例154A
环丁基乙酸叔-丁酯
Figure 784070DEST_PATH_IMAGE181
4.0g（35.0mmol）环丁基乙酸溶于20ml二氯甲烷，加入一滴DMF并且冷却到0℃后滴加4.0ml（45.6mmol）草酰氯。反应混合物在0℃至10℃搅拌2h和然后在冷中在减压下浓缩。残余物在无水二氯甲烷中吸收和再次在冷中在减压下浓缩。再次重复该步骤，并且获得的酰氯然后短时间地在高度真空下干燥5min。残余物然后在20ml无水THF中吸收并冷却到0℃，和滴加28ml（28mmol）叔丁醇钾在THF中的1M溶液。添加已经结束后，除去冷却并且混合物在RT下搅拌1h和然后加入到水中。混合物用二氯甲烷提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这产生3.88g粗目标产物（理论的大约65%）。
GC-MS (方法1): Rt = 2.29 min; m/z = 97 (M-C3H5O2)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.38 (s, 9H), 1.60-1.89 (m, 5H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.28 (d, 2H)。
实施例155A
环丙基乙酸叔-丁酯
Figure 324773DEST_PATH_IMAGE182
10.0g（99.9mmol）环丙基乙酸溶于50ml二氯甲烷，加入一滴DMF并且冷却到0℃后滴加9.6ml（109.9mmol）草酰氯。反应混合物在0℃-10℃搅拌2h和然后在冷中在减压下浓缩。残余物短时间地（大约5min）在高度真空下干燥和然后在20ml无水THF中吸收并冷却到0℃，并滴加89.9ml（89.9mmol）叔丁醇钾在THF中的1M溶液。添加已经结束后，在减压（至多150mm汞柱，水浴大约30℃）下除去大多数THF前，除去冷却并且混合物在RT下搅拌2h。向残余物中加入乙醚和0.5N氢氧化钠水溶液。相分离后，有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩，残余物短时间地在高度真空下干燥。这产生8.38g粗目标产物（理论的大约53%）。
GC-MS (方法1): Rt = 1.80 min; m/z = 100 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.05-0.14 (m, 2H), 0.38-0.51 (m, 2H), 0.81-0.99 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 2.10 (d, 2H)。
实施例156A
（+/-）-3-（3-溴-4-氯苯基）-2-环丁基丙酸叔-丁酯
Figure 515714DEST_PATH_IMAGE183
在氩下，2.9ml（20.8mmol）二异丙胺溶于30ml无水THF，并且混合物冷却到-20℃。滴加8.3ml（20.8mmol）正-丁基锂溶液（在己烷中2.5M），并且产生的混合物-20℃搅拌30min和然后冷却到-78℃。在该温度下，加入2.60g（大约15.3mmol，粗）环丁基乙酸叔-丁酯在10mlTHF中的溶液。在-78℃下搅拌4h后，加入3.95g（13.9mmol）2-溴-4-（溴甲基）-1-氯苯在10ml THF中的溶液。反应混合物慢慢暖至RT过夜，并且然后加入饱和的氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。剩余固体与30ml环己烷/二氯甲烷（1：1）一同研磨成粉末并且过滤掉。固体再次与10ml环己烷/二氯甲烷（1：1）一同研磨成粉末并且再次滤掉；再次重复该步骤。收集所有的滤液，合并并在减压下浓缩。该残余物然后通过在硅胶上层析进一步提纯（流动相从纯的环己烷到环己烷/二氯甲烷20：1到10：1）。这产生2.24g标题化合物（理论的43.2%）。
GC-MS (方法1): Rt = 6.92 min; m/z = 318 (M-C4H7)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.57 (d, 1H)。
以下实施例以类似的方式获得：
实施例157A
3-（3-溴-4-氯苯基）-2-环丙基丙酸叔-丁酯
Figure 116459DEST_PATH_IMAGE184
由环丙基乙酸叔-丁酯和2-溴-4-（溴甲基）-1-氯苯，获得3.13g标题化合物（理论的45%）。
GC-MS (方法1): Rt = 6.41 min; m/z = 301/304 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.22 (tt, 2H), 0.40-0.50 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (d, 1H)。
实施例158A
（+/-）-3-[3-（苄基氨基）-4-氯苯基]-2-环丁基丙酸叔-丁酯
在氩下，848.6mg（8.83mmol）叔-丁醇钠，337mg（0.39 mmol）三（二苄叉基丙酮）二钯和183mg（0.29mmol）消旋-2,2'-双（二苯基膦基）-1,1'-联萘称量到干燥烧瓶中，在高度真空下保持10min和然后用氩排气。依次加入5ml无水甲苯，0.96ml（8.83mmol）苄胺和2.75g（7.36mmol）（+/-）-3-（3-溴-4-氯苯基）-2-环丁基丙酸叔-丁酯在5ml无水甲苯中的溶液。反应混合物再抽空三次和在每一种情况下用氩排气，并且混合物然后在110℃下搅拌3h。冷却后，向饱和的氯化铵水溶液中加入反应混合物。混合物用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/二氯甲烷4：1到2：1，然后纯的二氯甲烷）。这产生1.95g标题化合物（理论的65.1%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.90 min; m/z = 400 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.26 (s, 9H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.19-2.38 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 2H), 5.95 (t, 1H), 6.25-6.40 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.27-7.37 (m, 4H)。
以下实施例以类似的方式获得：
实施例159A
3-[3-（苄基氨基）-4-氯苯基]-2-环丙基丙酸叔-丁酯
Figure 986512DEST_PATH_IMAGE186
由3-（3-溴-4-氯苯基）- 2-环丙基丙酸叔-丁酯和苄胺，获得2.51g标题化合物（理论的74.7%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.55 min; m/z = 386 (M+H)+。
实施例160A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-环丁基丙酸叔-丁酯
Figure 218911DEST_PATH_IMAGE187
1.85g（4.63mmol）（+/-）-3-[3-（苄基氨基）-4-氯苯基]-2-环丁基丙酸叔-丁酯溶于10ml乙酸乙酯并用氩去氧，并加入98mg（0.093mmol）在碳上的钯（10%）。反应混合物在RT下在氢氛下在常压下搅拌4h和然后使其能够静止度过周末。混合物通过硅藻土过滤，残余物再用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩滤液并且滤液的残余物在高度真空下干燥。残余物（起始材料和目标产物大约1：1的混合物）再一次溶于大约10ml乙酸乙酯并用氩去氧，并且再一次加入98mg（0.093mmol）在碳上的钯（10%）。反应混合物再次在RT下在氢氛下在常压下搅拌4h。混合物然后通过硅藻土过滤，残余物用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩滤液并且残余物在高度真空下干燥。在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）产生1.12g目标产物（理论的78.2%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.34 min; m/z = 310 (M+H)+, 254 (M-C4H7)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.29 (s, 9H), 1.68-1.86 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。
以上获得的消旋物通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H上，5μm，250mm × 20mm；流速：20ml/min；检测：230nm；注射体积：0.80ml；温度：25℃；流动相：95%异己烷/5%乙醇]。790mg消旋体产生318mg对映异构体1（实施例161A）和339mg对映异构体2（实施例162A）：
实施例161A
3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-环丁基丙酸叔-丁酯（对映异构体1）
Figure 990558DEST_PATH_IMAGE187
产率：318mg
LC-MS (方法4): Rt = 1.70 min; m/z = 254 (M-C4H7)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.29 (s, 9H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。
实施例162A
3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-环丁基丙酸叔-丁酯（对映异构体2）
Figure 754245DEST_PATH_IMAGE187
产率：339mg
LC-MS (方法4): Rt = 1.71 min; m/z = 254 (M-C4H7)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.29 (s, 9H), 1.67-1.84 (m, 4H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。
实施例163A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-环丙基丙酸叔-丁酯
Figure 636751DEST_PATH_IMAGE188
2.50g（4.63mmol）（+/-）-3-[3-（苄基氨基）-4-氯苯基]-2-环丙基丙酸叔-丁酯溶于160ml乙酸乙酯，混合物用氩去氧并加入150mg在碳上的钯（10%）。反应混合物在RT下在氢氛下在常压下搅拌8h。混合物然后通过硅藻土过滤，残余物用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩滤液并且残余物在高度真空下干燥。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相纯的环己烷到环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生1.41g目标产物（理论的73.6%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.28 min; m/z = 240 (M-C4H7)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.10-0.18 (m, 1H), 0.19-0.26 (m, 1H), 0.37-0.52 (m, 2H), 0.79-0.92 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.73 (td, 1H), 2.65-2.74 (m, 2H), 5.10-5.25 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H)。
实施例164A
3-（3-氨基-4-氯苯基）己-2-烯酸甲酯
和
3-（3-氨基-4-氯苯基）己-3-烯酸甲酯
Figure 989235DEST_PATH_IMAGE189
向10.0g（48.4mmol）5-溴-2-氯苯胺和8.69g（67.8mmol）（2E）-己-2-烯酸甲酯在100ml DMF中的混合物中加入33.8ml（242.2mmol）三乙胺。混合物抽空三次并且在每一种情况下用氩排气。添加1.09g（4.84mmol）醋酸钯（II）和2.95g（9.69mmol）三-2-甲苯基膦后，混合物再抽空两次并且在每一种情况下用氩排气，并且反应混合物然后在150℃下搅拌4h。冷却后，向水中加入混合物，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下，最后在高度真空下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生7.70g两种标题化合物的混合物（理论的62.7%，比率大约1.5：1 ，α,β-不饱和的同分异构体较多）。
LC-MS (方法6):3-（3-氨基-4-氯苯基）己-2-烯酸甲酯: Rt = 1.04 min, m/z = 254 (M+H)+; 3-（3-氨基-4-氯苯基）己-3-烯酸甲酯: Rt = 1.12 min, m/z = 254 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):3-（3-氨基-4-氯苯基）己-2-烯酸甲酯: δ [ppm] = 0.85 (t, 3H), 1.29-1.41 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.20 (d, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):3-（3-氨基-4-氯苯基）己-3-烯酸甲酯: δ [ppm] = 1.00 (t, 3H), 2.15 (五重峰, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 5.26-5.31 (m, 2H), 5.84 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (d, 1H)。
实施例165A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）己酸甲酯
Figure 994100DEST_PATH_IMAGE190
7.70g（30.3mmol）3-（3-氨基-4-氯苯基）己-2-烯酸甲酯和3-（3-氨基-4-氯苯基）己-3-烯酸甲酯的混合物（大约1.5：1，实施例164A）溶于45ml乙酸乙酯，加入646mg（0.303mmol）在碳上的钯（5%）并且混合物在氢氛下在常压和RT下搅拌。10h后，通过硅藻土滤掉反应混合物，残余物再用乙酸乙酯洗涤并且滤液浓缩。残余物在大约50ml乙酸乙酯中吸收，另加入大约650mg在碳上的钯（5%）并且混合物在氢氛下在常压和RT下搅拌。再过36h后，反应混合物再次通过硅藻土滤掉，残余物用乙酸乙酯洗涤并且滤液浓缩。残余物在800ml乙酸乙酯中吸收，再次加入大约650mg在碳上的钯（5%）并且混合物在氢氛下在常压和RT下搅拌24h。再次通过硅藻土滤掉反应混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤并且浓缩滤液。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1到10：1）。这产生总共4.79g目标产物和起始材料的混合物。该混合物溶于180ml乙酸乙酯，另加入603mg（0.566mmol）在碳上的钯（10%）并且混合物在氢氛下在常压和RT下搅拌过夜。通过硅藻土滤掉反应混合物，残余物再用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液并且残余物在高度真空下干燥。这产生4.45g（理论的大约57%）目标产物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.50 min; m/z = 256 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (t, 3H), 1.03-1.15 (m, 2H), 1.39-1.56 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.22 (br. s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H)。
实施例166A和实施例167A
3-（3-氨基-4-氯苯基）戊-2-烯酸甲酯
和
3-（3-氨基-4-氯苯基）戊-3-烯酸甲酯
Figure 432034DEST_PATH_IMAGE191
向5.0g（24.2mmol）5-溴-2-氯苯胺和5.53g（48.4mmol）2-戊酸甲酯在50ml DMF中的混合物中加入16.9ml（121mmol）三乙胺。混合物抽空三次并且在每一种情况下用氩排气。添加544mg（2.42mmol）醋酸钯（II）和1.47g（4.84mmol）三-2-甲苯基膦后，混合物抽空两种再次和在每一种情况下用氩排气，并且反应混合物然后在150℃下搅拌6h。冷却后，混合物保持在RT下过夜和然后加入到水中。混合物用乙酸乙酯提取三次。有机相合并，通过硫酸镁干燥，在减压下浓缩并且残余物在高度真空下干燥。通过在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1到10：1），残余物以分离的形式产生两种同分异构的目标产物。这产生0.85g 3-（3-氨基-4-氯苯基）戊-2-烯酸甲基酯（理论的14.6%）和3.05g 3-（3-氨基-4-氯苯基）戊-3-烯酸甲基酯（理论的52.5%）。
3- （ 3- 氨基 -4- 氯苯基）戊 -2- 烯酸甲基酯（实施例 166A ）：
LC-MS (方法6): Rt = 1.09 min; m/z = 240 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.98 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.21 (d, 1H).
3- （ 3- 氨基 -4- 氯苯基）戊 -3- 烯酸甲基酯（实施例 167A ）：
LC-MS (方法6): Rt = 1.00 min; m/z = 240 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.75 (d, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.94 (q, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H)。
实施例168A
（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）戊酸甲酯
Figure 118231DEST_PATH_IMAGE192
3.05g（12.7mmol）3-（3-氨基-4-氯苯基）戊-3-烯酸甲酯和0.85g（3.55mmol）3-（3-氨基-4-氯苯基）戊-2-烯酸甲酯一起溶解于500ml乙酸乙酯，加入346mg（0.325mmol）在碳上的钯（10%）并且混合物在RT下在氢氛下在常压下搅拌过夜。然后通过硅藻土滤掉反应混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤并且滤液浓缩。残余物在高度真空下干燥产生3.73g目标产物（理论的94.8%）。
GC-MS (方法1): Rt = 6.07 min; m/z = 242 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.71 (t, 3H), 1.42-1.49 (m, 1H), 1.55-1.61 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H)。
实施例169A
（3R）-2-（4-氯-2-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）
Figure 135341DEST_PATH_IMAGE193
81.5ml（81.5mmol）六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到-20℃，并滴加10.0g（50.3mmol）（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯在50ml无水甲苯中的溶液。混合物搅拌10min。在-20℃下，然后滴加预先制备的14.8g（70.6mmol）1-溴-4-氯-2-氟苯，366mg（1.63mmol）醋酸钯（II）和1.35g（3.42mmol）2-二环己基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯在50ml无水甲苯中的溶液。添加已经结束后，除去冷却并且产生的反应混合物开始在RT下搅拌1h和然后在80℃下过夜。冷却后，混合物通过硅藻土过滤，多次用甲苯洗涤，并且获得的滤液在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯100：1→100：4）后，残余物产生，4.26g标题化合物（理论的25.1%）。
GC-MS (方法1): Rt = 4.21 min; m/z = 312 (M)+.
以下实施例以类似的方式获得：
实施例170A
（3R）-2-（4-氯-3-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）
Figure 248790DEST_PATH_IMAGE194
由2.0g（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯和2.96g 1-溴-4-氯-3-氟苯，获得2.47g目标化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 4.33 min + 4.36 min;两者m/z = 312 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):主要非对映异构体δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.08-1.19 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 2H)。
实施例171A
（3R）-2-（4-氯-2-甲苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）
Figure 174021DEST_PATH_IMAGE195
22.5ml（22.5mmol）六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到-20℃，并滴加2.76g（50.3mmol）（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯在15ml无水甲苯中的溶液。混合物再搅拌10min。在-20℃下，然后滴加预先制备的4.0g（19.5mmol）2-溴-5-氯甲苯，101mg（0.45mmol）醋酸钯（II）和371mg（0.94mmol）2-二环己基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯在15ml无水甲苯中的溶液。添加已经结束后，除去冷却并且产生的反应混合物开始在RT下搅拌1h和然后在100℃下过夜。冷却后，混合物通过硅藻土过滤，多次用甲苯洗涤并且获得的滤液在减压下浓缩。这产生3.10g作为粗产物的标题化合物，其直接进一步反应。
GC-MS (方法1): Rt = 4.72 min; m/z = 308 (M)+。
实施例172A
（3R）-2-（4-氯-3-甲苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）
Figure 460646DEST_PATH_IMAGE196
29.2ml（29.2mmol）六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到-10℃，并滴加4.30g（23.4mmol）（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯在26ml无水甲苯中的溶液。混合物搅拌10min。然后在-10℃下，滴加预先制备的的5.0g（19.5mmol，80%纯）5-溴-2-氯甲苯，131mg（0.58mmol）醋酸钯（II）和483mg（1.23mmol）2-二环己基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯在26ml无水甲苯中溶液。产生的反应混合物开始在RT下搅拌1h和然后在80℃下4h。冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生7.80g作为粗产物的标题化合物，其直接进一步反应。
LC-MS (方法4): Rt = 1.55 min; m/z = 309 (M+H)+。
以下实施例以类似的方式获得：
实施例173A
（3R）-2-（3,4-二氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）
由3.91g（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯和5.0g 4-溴-1,2-二氯苯，获得7.54g作为粗产物的目标化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.54 min; m/z = 329 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.80/1.17 (2d,连同3H), 1.10-1.15 (m, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H), 3.89/3.94 (2d,连同1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 7.38-7.48 (m,大约1H), 7.59-7.68 (m,大约1H), 7.74/7.75 (2d,连同1H)。
实施例174A
（3R）-2-（4-氯-2-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）
4.26g（13.6mmol）（3R）-2-（4-氯-2-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）溶于22ml甲醇，22ml THF和11ml水的混合物，并且在0℃下加入10.9g 50%浓度氢氧化钠水溶液。反应混合物在RT下搅拌过夜。然后在减压下除去大多数有机溶剂。剩余混合物用水稀释和用乙醚提取。相分离后，丢弃有机相并且含水相用半浓盐酸（pH大约2）酸化并多次用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生3.38g（理论的76.7%）作为非对映异构体的混合物的目标产物，其可以没有进一步提纯地用于随后的反应。
LC-MS (方法4): Rt = 1.25 min; m/z = 283 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):主要非对映异构体δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 13.02 (br. s, 1H)。
以下两种羧酸以类似的方式获得：
实施例175A
（3R）-2-（4-氯-3-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）
Figure 32070DEST_PATH_IMAGE199
非对映异构体比率大约1：1。
GC-MS (方法1): Rt = 4.79 min; m/z = 284 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.80/1.19 (2d,连同3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.74/3.77 (2dd,连同1H), 7.28 (d, 1H), 7.43-7.65 (m, 2H), 12.91/13.24 (2 br. s,连同1H)。
实施例176A
（3R）-2-（4-氯-3-甲苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）
Figure 60068DEST_PATH_IMAGE200
非对映异构体比率大约5：1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.78/1.11 (2d,连同3H), 2.31/2.32 (2s,连同3H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.61/3.64 (2d,连同1H), 7.20-7.50 (m, 5H), 12.80 (br. s, 1H)。
实施例177A
（3R）-2-（4-氯-2-甲苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）
Figure 241651DEST_PATH_IMAGE201
3.10g（粗，大约10.04mmol）（3R）-2-（4-氯-2-甲苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）溶于10ml甲醇，10ml THF和5ml水的混合物，并且在0℃下加入8.03g 50%浓度氢氧化钠水溶液。反应混合物在RT下搅拌过夜。混合物然后用1N盐酸（pH大约2）酸化并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1到4：1）。这产生1.46g（理论的51.8%）作为非对映异构体的混合物（大约5：1）的目标产物。
GC-MS (方法1): Rt = 5.14 min; m/z = 280 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.76/1.11 (2d,连同3H), 2.34/2.36 (2s,连同3H), 3.33-3.38 (m,大约1H, 掩盖的), 3.81/3.88 (2d,连同1H), 7.27-7.41 (m, 3H), 12.81 (br. s, 1H)。
实施例178A
（3R）-2-（3,4-二氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）
Figure 572269DEST_PATH_IMAGE202
3.77g（粗，大约11.5mmol）（3R）-2-（3,4-二氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）溶于14ml甲醇，14ml THF和5ml水的混合物，并且在0℃下加入9.16g 50%浓度氢氧化钠水溶液。反应混合物在40℃下搅拌大约6h。混合物然后用1N盐酸（pH大约2）酸化和用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生3.94g作为粗产物的目标化合物，其可以没有进一步提纯地用于随后的反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.80/1.19 (2d,连同3H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 12.97 (br. s, 1H)。
实施例179A
（3R）-2-（4-氯-2-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯（非对映异构体混合物）
Figure 206513DEST_PATH_IMAGE203
660mg（2.32mmol）（3R）-2-（4-氯-2-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）溶于2ml二氯甲烷。添加一小滴DMF后，反应溶液冷却到-5℃到0℃，并滴加0.4ml（4.64mmol）草酰氯。除去冷却并且反应混合物在RT下搅拌1h，直到气体释放已经停止。混合物然后在减压下浓缩。残余物在无水二氯甲烷中吸收两次，在每一种情况下在减压下再浓缩并且残余物最后在高度真空下干燥。这产生640mg目标产物，其没有进一步提纯地直接进一步反应。
以下的实施例根据一般步骤1制备（HATU-介导的4,4,4-三氟-3-甲基-2-苯基丁酸衍生物与苯胺在DMF中使用作为碱的吡啶或者N,N-二异丙基乙胺的酰胺偶联）：
Figure 834940DEST_PATH_IMAGE204
Figure 136609DEST_PATH_IMAGE205
Figure 762762DEST_PATH_IMAGE206
Figure 697351DEST_PATH_IMAGE207
Figure 67153DEST_PATH_IMAGE208
Figure 223328DEST_PATH_IMAGE209
Figure 82699DEST_PATH_IMAGE210
Figure 691535DEST_PATH_IMAGE211
实施例196A
（+）-（2S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯-2-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸乙酯
Figure 599448DEST_PATH_IMAGE212
280.7mg（1.16mmol）（+）-（2S）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-2-甲基丙酸乙酯溶于1.5ml无水THF，加入0.26ml（1.48mmol）N,N-二异丙基乙胺，和冷却到-10℃后，滴加就地制备的320mg（粗，大约1.06mmol）（3R）-2-（4-氯-2-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯在0.5ml无水THF中的溶液。添加已经结束后，反应混合物在-10℃至0℃搅拌30min。添加几滴水后，混合物然后用二氯甲烷稀释。混合物用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物开始通过制备RP-HPLC（流动相甲醇/水）和然后通过在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）提纯。这产生144mg目标化合物（理论的26.9%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.42 min; m/z = 508 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.86 (d, 3H), 1.02-1.12 (m, 6H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.36 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 10.02 (s, 1H).
[α]D 20 = +90°, c = 0.30,氯仿。
实施例197A
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-2-甲苯基）丙酸甲酯
Figure 420249DEST_PATH_IMAGE213
265mg（1.16mmol）3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）丙酸甲酯溶于1.5ml无水THF，加入0.28ml（1.63mmol）N,N-二异丙基乙胺，和冷却到-10℃后，滴加就地制备的398mg（粗，大约1.40mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯在0.5ml的无水THF中的溶液。添加已经结束后，反应混合物经过1h从-10℃暖到RT和然后用乙酸乙酯稀释。混合物用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC提纯（流动相甲醇/水）。这产生485mg目标化合物（理论的87.5%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.25 min; m/z = 476 (M+H)+。
实施例198A
（+）-（2R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-2-甲苯基）-2-甲基丙酸叔-丁酯
Figure 388205DEST_PATH_IMAGE214
200mg（0.705mmol）（-）-（2R）-3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）-2-甲基丙酸叔-丁酯溶于1ml无水THF，加入0.17ml（0.987mmol）N,N-二异丙基乙胺，和冷却到-10℃后，滴加就地制备的241mg（粗，大约0.846mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯在0.2ml无水THF中的溶液。添加已经结束后，反应混合物经过2h从-10℃暖到RT和然后加入到水中。含水相用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩，并且残余物在高度真空下干燥。这产生282mg目标化合物（理论的75.2%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.45 min; m/z = 530 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.03 (br. s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.50 (br. s, 1H), 2.15 (br. s, 1H), 2.42 (br. s, 1H), 2.69-2.92 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.45 (s, 4H), 9.83/9.91 (2 br. s,连同1H) [因为旋转异构体，该信号非常宽]
[α]D 20 = +68.9°, c = 0.50,氯仿。
以下实施例以类似的方式获得：
实施例199A
（+）-（2S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-2-甲苯基）-2-甲基丙酸叔-丁酯
由200mg（+）-（2S）-3-（3-氨基-4-氯-2-甲苯基）-2-甲基丙酸叔-丁酯和241mg新制备的（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯，获得287mg目标产物（理论的75.2%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.51 min; m/z = 530 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.04 (br. s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.51 (br. s, 1H), 2.15 (br. s, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.79 (br. s, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.94 (br. d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.45 (s, 4H), 9.87 (br. s, 1H) [因为旋转异构体，该信号非常宽]
[α]D 20 = +116.1°, c = 0.520,氯仿。
实施例200A
（+）-2-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苄基）-2-甲基丁酸叔-丁酯（非对映异构体A）
Figure 258258DEST_PATH_IMAGE216
225mg（0.756mmol）（-）-2-（3-氨基-4-氯苄基）-2-甲基丁酸叔-丁酯（对映异构体1）和231mg（0.907mmol）（+）-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶于0.9ml吡啶和2.7ml DMF，并且在RT下加入345mg（0.907mmol）HATU。反应混合物在45℃下搅拌过夜，和然后进一步加入0.5当量（+）-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸和0.6当量HATU。反应混合物在45℃下再搅拌3h和然后，冷却后，用乙酸乙酯稀释。混合物用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC（流动相乙腈/水）和随后在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）提纯。这产生177mg目标产物（理论的35.6%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.97 min; m/z = 544 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.76-0.83 (m, 6H), 0.91 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 4H), 9.82 (s, 1H).
[α]D 20 = +63.2°, c = 0.365,氯仿。
实施例201A
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）己酸甲酯（非对映异构体混合物）
Figure 123446DEST_PATH_IMAGE217
1.45g（5.67mmol）（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）己酸甲酯和1.81g（6.80mmol）（+）-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶于5.0ml吡啶和10.0ml DMF，并且在RT下加入2.80g（7.37mmol）HATU。反应混合物在RT下搅拌过夜和然后用乙酸乙酯稀释。混合物用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相开始环己烷，然后环己烷/乙酸乙酯50：1）。在两种级分中，获得总计2.02g目标产物（理论的70.6%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.43 min; m/z = 504 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.74-0.85 (m, 6H), 0.98-1.16 (m, 2H), 1.42-1.61 (m, 2H), 2.49 (dd,大约1H,掩蔽的, 2.64 (dd, 1H), 2.84-3.02 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.47/3.48 (2s,连同3H), 4.12 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.41-7.55 (m, 4H), 9.83 (s, 1H)。
实施例202A
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）戊酸甲酯（非对映异构体混合物）
Figure 262303DEST_PATH_IMAGE218
500mg（2.07mmol）（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）戊酸甲酯和668.9mg（2.48mmol）（+）-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶于1.7ml吡啶和3.3ml DMF，并且在RT下加入1.02g（2.69mmol）HATU。反应混合物在RT下搅拌过夜和然后用乙酸乙酯稀释。混合物用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相开始环己烷，然后环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生675mg目标产物（理论的66.6%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.39 min; m/z = 490 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.65-0.74 (m, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.43-1.67 (m, 2H), 2.49 (dd,大约1H,模糊的, 2.65 (dd, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.47/3.48 (2s,连同3H), 4.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.43-7.51 (m, 4H), 9.84 (s, 1H)。
实施例203A
（+）-（3S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯
Figure 658781DEST_PATH_IMAGE219
2.0g（6.18mmol）（+）-（3S）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯和1.98g（7.41mmol）（+）-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶于5.0ml吡啶和10.0ml DMF，并且在RT下加入3.05g（8.03mmol）HATU。反应混合物在RT下搅拌过夜，和然后进一步加入1.98g（7.41mmol）（+）-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸和3.05g（8.03mmol）HATU。反应混合物在40℃下再搅拌8h和然后，冷却后，用乙酸乙酯稀释。混合物用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相开始环己烷，然后环己烷/乙酸乙酯50：1）。以这种方式获得的产物（2.7g）再次通过在硅胶上的另一层析重提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯100：1）。这产生1.80g目标产物（理论的50.9%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.74 min; m/z = 570 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.21 (s, 9H), 2.77 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.17-7.29 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 5H), 7.59-7.65 (m, 1H), 9.94 (s, 1H).
[α]D 20 = +84.0°, c = 0.48,氯仿。
以下实施例以类似的方式制备：
实施例204A
（+）-（3R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯
Figure 174076DEST_PATH_IMAGE220
由1.0g（3.09mmol）（-）-（3R）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯和988mg（3.71mmol）（+）-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸获得1.2g（理论的68%）目标产物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.75 min; m/z = 570 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.21 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.60-7.66 (m, 1H), 9.93 (s, 1H).
[α]D 20 = +42.7°, c = 0.48,氯仿。
实施例205A
3-（3-氨基-2-甲苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 893770DEST_PATH_IMAGE221
在氩下，向100g（463mmol）1-溴-2-甲基-3-硝基苯，322ml（2.31mol）三乙胺，28.18g（92.58mmol）三-2-甲苯基膦和10.39g（46.29mmol）醋酸钯（II）在2升DMF中的溶液中滴加201ml（1.39mol）丙-2-烯酸叔-丁酯，并且混合物然后在125℃下搅拌36h。冷却到室温后，反应混合物和饱和的氯化铵水溶液一起搅拌，并且分离掉有机相。含水相用叔-丁基甲醚提取三次，并且合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂至干燥。获得的残余物通过在硅胶上快速层析提纯（流动相石油醚/乙酸乙酯9：1）。这产生89g（338mmol，理论的73%）作为无色固体的中间体（2E）-3-（2-甲基-3-硝苯基）丙-2-烯酸叔-丁酯。
88g（334mmol）该固体溶于2升乙醇，在室温下加入7g在碳上的钯（10%）并且混合物在常压下氢化18h。该反应已经完成后，反应溶液通过硅藻土过滤并且获得的滤液在减压下浓缩。这产生61.3g（260.5mmol，理论的78%）作为无色固体的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.84 min; m/z = 236 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.77 (1H, t), 6.47 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.14 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.95 (3H, s), 1.39 (9H, s)。
实施例206A
3-（3-溴-4-氯苯基）-2,2-二甲基丙酸叔-丁酯
Figure 265845DEST_PATH_IMAGE222
在氩下，4.0ml（28.8mmol）二异丙胺溶于50ml无水THF，并且混合物冷却到-30℃。滴加11.5ml（28.8mmol）正-丁基锂溶液（在己烷中2.5M）。产生的混合物暖到0℃和然后冷却到-70℃。然后加入2.77g（19.2mmol）2-甲基丙酸叔-丁酯在20ml THF中的溶液，温度保持在-60℃以下。在-60℃下搅拌4h后，加入6.0g（21.1mmol）2-溴-4-（溴甲基）-1-氯苯在30ml THF中的溶液，反应温度再次保持在-60℃以下。反应混合物慢慢暖到RT搅拌过夜，和然后加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯。相分离后，含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1→4：1）。这产生5.6g（理论的84%）标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 6.16 min; m/z = 290/292 (M-C4H8)+。
实施例207A
3-[3-（苄基氨基）-4-氯苯基]-2,2-二甲基丙酸叔-丁酯
Figure 336570DEST_PATH_IMAGE223
在氩下，1.73g（17.95mmol）叔-丁醇钠称量到干燥的烧瓶中，并加入40ml无水甲苯。依次加入5.2g（14.96mmol）3-（3-溴-4-氯苯基）-2,2-二甲基丙酸叔-丁酯，1.96ml（17.95mmol）苄胺，685mg（0.75mmol）三（二苄叉基丙酮）二钯和373mg（0.60mmol）（+/-）-2,2'-双（二苯基膦基）-1,1'-联萘。反应混合物在110℃下搅拌2.0h，然后冷却到RT并在该温度下搅拌过夜。然后加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并且通过硅藻土抽吸滤掉反应混合物。相分离后，有机相用饱和的氯化铵溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯（流动相乙腈/水）。这产生2.78g标题化合物（理论的50%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.53 min; m/z = 374/376 (M+H)+。
实施例208A
3-（3-氨基-4-氯苯基）-2,2-二甲基丙酸叔-丁酯
Figure 389976DEST_PATH_IMAGE224
2.7g（大约7.22mmol）3-[3-（苄基氨基）-4-氯苯基]-2,2-二甲基丙酸叔-丁酯溶于150ml乙酸乙酯，并加入100ml在碳上的钯（10%）。反应混合物在RT下在氢氛下在常压下搅拌过夜。然后通过硅藻土抽吸滤掉混合物，残余物彻底地用乙酸乙酯洗涤并且浓缩合并的滤液。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1→7：1）。这产生1.49g（理论的72.7%）目标化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.46 min; m/z = 284/286 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.05 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.32 (1H, dd), 5.20 (2H, s), 2.60 (2H, s), 1.38 (9H, s), 1.05 (6H, s)。
实施例209A
N,N-二苄基-5-溴-2-氯苯胺
在氩下，9.69g（242.16mmol，在矿物油中60%）氢化钠悬浮在100ml THF中，并且混合物冷却到0℃。然后慢慢滴加20.0g（96.86mmol）溶于50ml THF的5-溴-2-氯苯胺，并且混合物在0℃下搅拌30min。然后慢慢向反应混合物中加入39.76g（232.47mmol）溶于150ml THF的溴化苄，并且混合物然后暖到室温。混合物在RT下搅拌过夜和然后小心地倒到150ml冰-水上。分离掉有机相，并且含水相然后用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。向获得的粗产物中加入异丙醇，并且抽吸滤掉形成的结晶和在40℃下在高度真空下干燥。这产生14g标题化合物。滤液蒸发并且获得的残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这进一步产生7.57g标题化合物（总收率：21.57g，理论的58%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.53 min; m/z = 386/388 (M+H)+。
以下化合物类似于实施例209A获得：
Figure 523466DEST_PATH_IMAGE226
实施例211A
[4-氯-3-（二苄基氨基）苯基]硼酸
Figure 81486DEST_PATH_IMAGE227
在氩下和在-78℃下，向15g（38.79mmol）N,N-二苄基-5-溴-2-氯苯胺在350ml THF/乙醚（1：1）中的溶液中慢慢滴加20.2ml（50.42mmol）正-丁基锂在己烷中的2.5M溶液。反应溶液在-78℃下搅拌60min，并且然后慢慢加入14.3ml（62.1mmol）硼酸三异丙酯。反应溶液随后在-78℃下再搅拌15min，然后慢慢暖到室温，并且在该温度下继续搅拌过夜。然后计量加入150ml冰-水。分离掉有机相，并且含水相然后用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1→4：1）。这产生9g（理论的66%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.21 min; m/z = 352 (M+H)+。
实施例212A
环丁叉基乙酸叔-丁酯
Figure 735321DEST_PATH_IMAGE228
在氩下和在室温下，3.0g（42.8mmol）环丁酮溶于160ml二氯甲烷，和然后加入20.95g（55.64mmol）（三苯基-λ5-膦烯）乙酸叔-丁酯和0.68g（5.56mmol）苯甲酸。反应混合物在室温下搅拌过夜和然后浓缩至干燥。残余物与25ml乙醚一同研磨，并且混合物在4℃下存储12h。滤掉沉淀的三苯基氧化膦并且浓缩滤液至干燥。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生9.3g（理论的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.47-5.41 (1H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 2.82-2.74 (2H, m), 2.06-1.95 (2H, m), 1.50 (9H, s).
GC-MS (方法1): Rt = 3.01 min; m/z = 112 (M-C4H8)+。
实施例213A
环丙叉基乙酸叔-丁酯
Figure 429608DEST_PATH_IMAGE229
在室温下，向9.65g（55.34mmol）[（1-乙氧基环丙基）氧基]（三甲基）硅烷，25g（66.41mmol）（三苯基-（λ5-膦烯）乙酸叔-丁酯和8.11g（66.41mmol）苯甲酸在240ml THF中的溶液中滴加55ml（55mmol）四正-丁基氟化铵在THF中的1M溶液。搅拌1h后，反应混合物加热到80℃并在该温度下再搅拌2h。然后使用旋转蒸发器馏出溶剂（200毫巴，浴温40℃）。获得的残余物在乙醚中吸收并且混合物冷却到4℃和使其在该温度下静止1h。过滤掉产生的沉淀（三苯基氧化膦）。然后使用旋转蒸发器，滤液除去溶剂。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生3.58g（理论的42%）标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 2.45 min; m/z = 98 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.18-1.26 (m, 2H), 1.34-1.41 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 6.06-6.13 (m, 1H)。
实施例214A
（3,3-二甲氧基环丁叉基）乙酸乙酯
Figure 346748DEST_PATH_IMAGE230
3.93g（44.59mmol）1,1-二甲氧基乙烯和5g（44.59mmol）丁-2,3-二烯酸乙酯在50ml甲苯中的溶液在回流下加热并搅拌24h。冷却到室温后，反应混合物除去溶剂，并且获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生1.9g（理论的21%）作为无色液体的标题化合物，其没有进一步特征记述地用于随后的反应。
实施例215A
{1-[4-氯-3-（二苄基氨基）苯基]环丙基}乙酸叔-丁酯
Figure 939534DEST_PATH_IMAGE231
溶液A的制备：在氩下，300mg（0.69mmol）N,N-二苄基-2-氯-5-碘苯胺溶于3ml THF，并且溶液冷却到-78℃。然后慢慢滴加0.4ml（0.80mmol）异丙基氯化镁在THF中的2M溶液。反应溶液然后慢慢暖至-40℃并在该温度下搅拌30min。
溶液B的制备：在氩下和在室温下，6mg（0.14mmol）氯化锂和13mg（0.07mmol）氯化亚铜（I）悬浮在12ml THF中，和然后加入84μl（0.66mmol）氯化三甲基硅烷和102mg（0.66mmol）环丙叉基乙酸叔-丁基酯。溶液然后在RT下再搅拌1h。
溶液B冷却到-40℃和慢慢滴加到溶液A中。获得的反应混合物然后在-40℃下再搅拌1h。然后向反应混合物中加入20ml冰冷的半饱和的氯化铵水溶液。相分离，含水相用乙酸乙酯再提取三次并且合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩至干燥。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生135mg（理论的42%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.73 min; m/z = 462/464 (M+H)+。
以下化合物类似于实施例13A获得：
实施例218A
{1-[4-氯-3-（二苄基氨基）苯基]-3-氧代环丁基}乙酸乙酯
Figure 149116DEST_PATH_IMAGE233
770mg（1.52mmol）{1-[4-氯-3-（二苄基氨基）苯基]-3,3-二甲氧基环丁基}乙酸乙酯溶于10ml THF，加入2ml 1M盐酸并且混合物在50℃下搅拌1h。反应溶液然后用10ml水和10ml乙酸乙酯稀释。相分离，并且有机相然后通过硫酸镁干燥，过滤并使用旋转蒸发器浓缩至干燥。这产生607mg标题化合物（理论的87%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.44 min; m/z = 462/464 (M+H)+。
实施例219A
{1-[4-氯-3-（二苄基氨基）苯基]-3,3-二氟环丁基}乙酸乙酯
Figure 33895DEST_PATH_IMAGE234
在氩下，向2ml二氯甲烷中加入0.3ml（2.27mmol）[乙基（三氟-λ4-硫基）氨基]乙烷。反应溶液冷却到0℃，并且然后慢慢加入175mg（0.38mmol）在3ml二氯甲烷中的{1-[4-氯- 3-（二苄基氨基）苯基]-3-氧代环丁基}乙酸乙酯。溶液然后慢慢暖至室温并在该温度下搅拌过夜。反应混合物然后倒入50ml冰-水中，并且分离掉有机相。含水相用二氯甲烷再提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥。过滤后，在减压下除去溶剂并且获得的粗产物通过制备HPLC提纯（流动相甲醇/水8：2）。这产生59mg标题化合物（理论的32%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.53 min; m/z = 484/486 (M+H)+。
实施例 220A
[1-（3-氨基-4-氯苯基）环丙基]乙酸叔-丁酯
135mg（0.29mmol）{1-[4-氯-3-（二苄基氨基）苯基]环丙基}乙酸叔-丁酯溶于10ml乙酸乙酯，加入15mg在碳上的钯（10%）并且混合物在RT下在氢氛下在常压下搅拌2h。然后通过硅藻土滤掉反应混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤并且滤液浓缩。这产生73mg标题化合物（理论的89%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.15 min; m/z = 282/284 (M+H)+。
以下化合物类似于实施例220A获得：
Figure 499829DEST_PATH_IMAGE236
实施例223A
（2E）-3-（3-氨基-4-氰基苯基）-2-甲基丙烯酸叔-丁酯
Figure 978827DEST_PATH_IMAGE237
在氩下，2.0g（10.15mmol）2-氨基-4-溴苯甲腈，2.165g（2.5ml，15.23mmol）2-甲基丙烯酸叔-丁酯，93mg（0.10mmol）三（二苄叉基丙酮）二钯，41mg（0.20mmol）三-叔-丁基膦和2.4ml（11.17mmol）N,N-二环己基甲胺在20ml二
Figure 972191DEST_PATH_IMAGE001
烷中的混合物加热至120℃并在该温度下搅拌过夜。检查该反应（TLC，流动相环己烷/乙酸乙酯9：1），并且然后再加入10mg三（二苄叉基丙酮）二钯，10mg三-叔-丁基膦和500μl2-甲基丙烯酸叔-丁酯并且混合物在120℃下再搅拌4h。反应混合物然后通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯 9：1→4：1）。这产生1.375g标题化合物（理论的52%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.33 min; m/z = 259 (M+H)+。
实施例224A
3-（3-氨基-4-氰基苯基）-2-甲基丙酸叔-丁酯
Figure 726520DEST_PATH_IMAGE238
1370mg（5.3mmol）（2E）-3-（3-氨基-4-氰基苯基）-2-甲基丙烯酸叔-丁酯溶于30ml乙酸乙酯，加入282mg在碳上的钯（10%）并且混合物在RT下在氢氛下在常压下搅拌三天。反应混合物然后通过硅藻土滤掉，滤渣再用乙酸乙酯洗涤并且合并的滤液浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯（流动相乙腈/水）。这产生870mg标题化合物（理论的63%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.04 min; m/z = 261 (M+H)+。
以下化合物类似于实施例54A获得：
Figure 525849DEST_PATH_IMAGE239
实施例226A
（3R）-2-[4-（2,2-二氯-3-氧代环丁基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
Figure 49234DEST_PATH_IMAGE240
3.83g（13.38mmol）（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-乙烯基苯基）丁酸乙酯溶于50ml乙醚，并且依次加入2.67g（20.74mmol）锌-铜偶（Zink-Kupfer-Paar）和6.5ml 1,2-二甲氧基乙烷。然后慢慢向获得的悬浮液中滴加4ml（36.1mmol）三氯乙酰氯。反应溶液然后回流加热并搅拌过夜。添加二氯甲烷后，反应混合物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。获得的粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相：环己烷/乙酸乙酯4：1）。这产生4.57g（理论的86%）以淡黄色的油的形式的标题化合物，其没有进一步表征地用于随后的反应。
实施例227A
（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（3-氧代环丁基）苯基]丁酸乙酯
Figure 479079DEST_PATH_IMAGE241
向在100mlTHF中的4.57g（11.51mmol）（3R）-2-[4-（2,2-二氯-3-氧代环丁基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯和3.76g（57.5mmol）锌粉中加入100ml饱和的氯化铵水溶液，并且混合物然后在75℃下搅拌5h。冷却到室温并添加二氯甲烷后，反应混合物用水洗涤。相分离后，含水相用二氯甲烷反提取三次。合并的有机相然后通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。这产生1.21g标题化合物（理论的32%）。
GC-MS (方法1): Rt = 6.52 min, m/z = 286 (M-C2H2O)+ (非对映异构体1); Rt = 6.55 min, m/z = 286 (M-C2H2O)+ (非对映异构体2).
MS (DCI): m/z = 346 (M+NH4)+。
实施例228A
（3R）-2-[4-（3,3-二氟环丁基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
Figure 533753DEST_PATH_IMAGE242
在氩下，开始加入7.3ml（5.16mmol）1,1'-[（三氟-λ4-硫基）亚氨基]双（2-甲氧基乙烷）（Desoxofluor）在THF中的50%浓度溶液，用20ml甲苯稀释，混合物冷却到5℃并慢慢加入47μl（0.37mmol）1M三氟化硼乙醚配合物溶液。混合物在5℃下搅拌2h。然后慢慢向反应溶液中加入1.21g（3.69mmol）溶于20ml甲苯的（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（3-氧代环丁基）苯基]丁酸乙酯，并且混合物然后暖到55℃并在该温度下再搅拌48h。然后向冷却到0℃的由20ml甲苯和20ml 2M氢氧化钠水溶液组成的混合物中加入反应混合物。分离掉有机相，并且含水相用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生558mg（理论的43%）作为淡黄色的液体的标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 5.40 min, m/z = 350 (M)+ (非对映异构体1); Rt = 5.44 min, m/z = 350 (M)+ (非对映异构体2).
MS (DCI): m/z = 368 (M+NH4)+。
实施例229A
（3R）-2-[4-（2,2-二氟环丙基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
Figure 808877DEST_PATH_IMAGE243
1.58g（5.52mmol）（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-乙烯基苯基）丁酸乙酯，23mg（0.55mmol）氟化钠和24mg（0.11mmol）2,6-二-叔-丁基-4-甲酚加热到110℃并搅拌5分钟。然后慢慢滴加1.9ml（9.38mmol）三甲基甲硅烷基二氟（氟磺酰）乙酸酯，并且混合物在110℃下搅拌60min（注意：大约30min后放出气体）。冷却到室温并添加乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液后，分离掉有机相，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物在硅胶上色谱提纯（流动相环己烷/二氯甲烷4：1）。这产生1.5g标题化合物（理论的81%）。
GC-MS (方法1): Rt = 4.99 min, m/z = 336 (M)+ (非对映异构体1); Rt = 5.01 min, m/z = 336 (M)+ (非对映异构体2).
MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+。
在下表中列出的化合物类似于实施例70A制备：
Figure 452348DEST_PATH_IMAGE244
Figure 849831DEST_PATH_IMAGE245
在下表中列出的化合物类似于实施例82A制备：
实施例235A
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲氧基丁酰]氨基}苯基）-2,2-二甲基丙酸叔-丁酯
Figure 657567DEST_PATH_IMAGE247
400mg（1.50mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶于24ml二氯甲烷，加入320mg（2.40mmol）1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并且混合物在室温下搅拌30min。然后加入364μl（4.5mmol）吡啶和510mg（1.80mmol）3-（3-氨基-4-氯苯基）-2,2-二甲基丙酸叔-丁酯，并且混合物在室温下搅拌2h。反应混合物然后在减压下浓缩，并且获得的粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生462mg目标化合物（理论的58%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.53 min; m/z = 530/532 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.27-3.44 (m, 1H,部分被H2O信号遮蔽), 4.10 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.83 (s, 1H)。
在下表中列出的化合物以类似的方式制备：
Figure 968594DEST_PATH_IMAGE248
Figure 740241DEST_PATH_IMAGE249
Figure 690879DEST_PATH_IMAGE250
Figure 988186DEST_PATH_IMAGE252
在下表中列出的化合物类似于实施例89A制备：
Figure 930734DEST_PATH_IMAGE253
Figure 181718DEST_PATH_IMAGE254
实施例247A
3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲氧基丁酰]氨基}-2-甲基苯基）丙酸叔-丁酯
Figure 602335DEST_PATH_IMAGE255
100mg（0.38mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸，88mg（0.38mmol）3-（3-氨基-2-甲基苯基）丙酸叔-丁酯，213mg（0.56mmol）2-（1H-7-氮杂苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲
Figure 74904DEST_PATH_IMAGE022
六氟磷酸盐（HATU）和1ml吡啶在4ml DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。反应已经结束后，没有进一步后处理，反应混合物通过制备HPLC直接分离成它的组分（流动相乙腈/水）。这产生151mg（理论的83%）作为无色的油的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.46 (4H, s), 7.09-6.93 (3H, m), 3.94 (1H, d), 3.43-3.28 (1H, m,部分被H2O信号遮蔽), 2.78 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.91 (3H, s), 1.35 (9H, s), 0.80 (3H, d).
LC-MS (方法4): Rt = 1.57 min; m/z = 482 (M-H)-。
以下化合物以类似的方式获得：
Figure 250671DEST_PATH_IMAGE256
实施例249A
[2-（4-氯苯基）丙-2-基]丙二酸二乙酯
在氩下，慢慢向254mg（10.45mmol）在5ml乙醚中的镁切屑中加入1g（5.23mmol）在2.5ml乙醚中的1-溴-4-氯苯。该反应已经开始后。进一步向反应混合物中计量加入1g（5.23mmol）在2.5ml乙醚中的1-溴-4-氯苯。反应混合物在室温下搅拌30min，加入103mg（1.05mmol）氯化亚铜（I）并且混合物然后冷却到-10℃。然后慢慢滴加2.09g（10.45mmol）丙-2-叉基丙二酸二乙酯。反应混合物随后加热至回流并在该温度下搅拌3h。然后非常缓慢地加入20ml冰冷的1M盐酸。相分离后，含水相用乙醚再提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥和然后浓缩至干燥。粗产物通过制备HPLC提纯（流动相甲醇/水70：30）。这产生800mg标题化合物（理论的25%）。
MS (DCI): m/z = 330 (M+NH4)+.
GC-MS (方法1): Rt = 6.19 min; m/z = 312 (M)+。
实施例250A
3-（4-氯苯基）-3-甲基丁酸乙酯
Figure 400209DEST_PATH_IMAGE258
796mg（2.55mmol）[2-（4-氯苯基）丙-2-基]丙二酸二乙酯，216mg（5.10mmol）氯化锂和46μl（2.55mmol）水在5ml DMSO中的溶液加热至回流并在该温度下搅拌4h。冷却到室温后，向反应混合物中加入20ml乙醚和20ml水。相分离后，有机相用水再洗涤三次，并且有机相通过硫酸镁干燥和然后浓缩至干燥。粗产物通过制备HPLC提纯（流动相甲醇/水70：30）。这产生276mg标题化合物（理论的45%）。
MS (DCI): m/z = 258 (M+NH4)+.
GC-MS (方法1): Rt = 4.99 min; m/z = 240/242 (M)+。
实施例251A
3-（4-氯-3-硝苯基）-3-甲基丁酸乙酯
Figure 271826DEST_PATH_IMAGE259
276mg（1.45mmol）3-（4-氯苯基）-3-甲基丁酸乙酯溶于10ml二氯甲烷，并且混合物冷却到0℃。然后分批加入278mg（1.38mmol）四氟硼酸硝
Figure 556177DEST_PATH_IMAGE022
（Nitronium），并且混合物在0℃-10℃温度下搅拌4h。然后加入10ml水和10ml二氯甲烷，并且相分离。有机相通过硫酸镁干燥并浓缩至干燥。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生223mg标题化合物（理论的68%）。
MS (DCI): m/z = 303 (M+NH4)+.
GC-MS (方法1): Rt = 6.39 min; m/z = 285 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.00 (t, 3H), 1.38 (s, 6H), 2.74 (s, 2H), 3.89 (q, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 8.03 (d, 1H)。
实施例252A
3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-甲基丁酸乙酯
向213mg（0.75mmol）3-（4-氯-3-硝苯基）-3-甲基丁酸乙酯在10ml乙酸乙酯中的的溶液中加入40mg在碳上的钯（10%）。反应混合物在RT下使用1巴氢压氢化过夜。混合物然后通过硅藻土过滤，并且滤液浓缩。这产生166mg（理论的87%）作为淡黄色的油的目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.05 min; m/z = 256/258 (M+H)+。
以下化合物类似于实施例235A获得：
Figure 59019DEST_PATH_IMAGE261
实施例实施方案：
一般步骤 2 ：使用三氟乙酸将叔-丁酯裂解成相应的羧酸
在从0℃到RT下，向所述的叔-丁酯在二氯甲烷中的溶液（浓度大约0.1到2.0mol/l；另外任选一滴水）中滴加三氟乙酸（TFA），直到达到二氯甲烷/TFA比率大约2：1到1：2（v/v）。混合物在RT下搅拌1-24h；如需要，混合物暖至40℃直到取得完全转化。反应混合物然后在减压下浓缩。粗产物可以通过在硅胶上层析（用二氯甲烷/乙酸乙酯或者环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，如合适添加少量的乙酸，或者用二氯甲烷/甲醇混合物），通过由乙腈或者水/乙腈混合物结晶或者通过制备RP-HPLC（流动相：乙腈/水梯度）提纯。
以下实施例根据一般步骤2制备：
Figure 240602DEST_PATH_IMAGE262
Figure 430275DEST_PATH_IMAGE263
Figure 709258DEST_PATH_IMAGE265
Figure 10926DEST_PATH_IMAGE266
Figure 433817DEST_PATH_IMAGE267
实施例12
（+）-3-（4-氟-3-{[（2S,3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-乙烯基苯基）丁酰]氨基}苯基）丙酸
苯基）-2-甲基丙酸
990mg（2.02mmol）（2R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸乙酯溶于5.7ml乙酸，并加入2.7ml浓盐酸。混合物在100℃下搅拌1h。冷却后，混合物在减压下浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并多次用水洗涤，伴随添加几滴饱和的碳酸氢钠溶液。有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相：开始二氯甲烷，然后二氯甲烷/乙酸乙酯10：1）。这产生652mg（理论的69.9%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.21 min; m/z = 462 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +60.56°, c = 0.530,氯仿。
实施例17
（+）-（2S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸
Figure 190737DEST_PATH_IMAGE269
249.0mg（0.502mmol）（+）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-乙烯基苯基）丁酰]氨基}苯基）丙酸叔-丁酯溶于3.8ml氯化氢在二
Figure 894382DEST_PATH_IMAGE001
烷中的4N溶液，并且混合物在RT下搅拌24h。反应混合物然后冻结（-78℃）和随后在高度真空下冻干。残余物通过制备RP-HPLC提纯（流动相：乙腈/水梯度）。这产生167.4mg（理论的75.8%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.16 min; m/z = 440 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.48 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 9.79 (s, 1H), 12.14 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +88.8°, c = 0.325,氯仿。
实施例14
（+）-3-[4-氯-3-（{（2S,3R）-4,4,4-三氟-2-[4-（1-氟乙烯基）苯基]-3-甲基丁酰}氨基）苯基]丙酸
Figure 691437DEST_PATH_IMAGE270
向212mg（0.449mmol）（+）-3-[4-氯-3-（{（2S,3R）-4,4,4-三氟-2-[4-（1-氟乙烯基）苯基]-3-甲基丁酰}氨基）苯基]丙酸甲酯在各自1.0ml甲醇，THF和水的混合物中的冷却到0℃的溶液中加入16.1mg（0.674mmol）氢氧化锂。混合物然后暖至RT并在RT下搅拌3h，然后用水稀释和用1N盐酸酸化（pH大约2）。混合物用乙酸乙酯提取三次。有机相合并并在减压下浓缩。粗产物开始通过RP-HPLC预提纯（流动相：乙腈/水梯度）。然后通过制备HPLC在手性相上除去在碱性水解期间形成的2R非对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.25ml；温度：35℃；流动相：90%异己烷/10%乙醇；流速：15ml/min；检测：220nm]。这产生74.0mg（理论的36.0%）标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.33 min; m/z = 458 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.81 (d, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 5.39 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.26-7.44 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 9.82 (s, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +69.2°, c = 0.405,氯仿。
实施例15
（+）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）丙酸
30.13g（59.74mmol）3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）丙酸叔-丁酯溶于1000ml二氯甲烷，并且在RT下加入92ml三氟乙酸。反应混合物在RT下搅拌3.5h。然后加入二氯甲烷和水。分离掉有机相，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物彻底地在高度真空下干燥。这产生26.31g（理论的98.3%）目标化合物。
LC-MS (方法7): Rt = 2.51 min; m/z = 446/448 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.14 (1H, s), 9.83 (1H, s), 7.50-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 3.43-3.28 (1H, m), 2.76 (2H, t), 2.48 (2H, t), 0.80 (3H, d).
[α]D 20 = +100.1°, c = 0.42,甲醇。
实施例16
（+）-（2R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸
Figure 536082DEST_PATH_IMAGE268
990mg（2.02mmol）（2R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸乙酯溶于5.7ml乙酸，并加入2.7ml浓盐酸。混合物在100℃下搅拌1h。冷却后，混合物在减压下浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并多次用水洗涤，伴随添加几滴饱和的碳酸氢钠溶液。有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相：开始二氯甲烷，然后二氯甲烷/乙酸乙酯10：1）。这产生652mg（理论的69.9%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.21 min; m/z = 462 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +60.56°, c = 0.530,氯仿。
实施例17
（+）-（2S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸
Figure 546764DEST_PATH_IMAGE272
方法 A ：
2.45g（5.0mmol）（2S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸乙酯，6.0ml乙酸和20ml 20%浓度含水的硫酸的混合物在回流下搅拌7h。冷却后，反应混合物加入到水中。含水相用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相在减压下浓缩。残余物再次在乙酸乙酯中吸收并多次用水洗涤，伴随添加几滴饱和的碳酸氢钠溶液。有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1→4：1）。这产生1.88g（理论的81.4%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.22 min; m/z = 462 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +101.2°, c = 0.590,氯仿。
方法 B ：
12.99g（26.49mmol）（+）-（2S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸乙酯，60ml乙酸和60ml 30%浓度含水的硫酸的混合物在回流下搅拌3h（浴温140℃）。冷却后，反应混合物加入到水中。含水相用乙酸乙酯提取三次，并且合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在高度真空下干燥过夜。以这种方式获得的粗产物用90ml二异丙醚搅拌，开始在50℃下1h和然后在RT下4h。过滤后，固体在高度真空下干燥。这产生7.84g（理论的64%）目标化合物（级分1）。浓缩并用30ml二异丙醚重新处理后，由滤液分离更多的装料。在高度真空下干燥产生1.65g（理论的13.5%）轻微污染的目标化合物（级分2）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.39 min; m/z = 461/463 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).
[α]D 20 = +127.6°, c = 0.575,氯仿。
实施例18
（+）-[1-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-环丙基]乙酸
Figure 514720DEST_PATH_IMAGE273
106mg（0.23mmol）[1-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）环丙基]乙酸甲酯溶于4ml冰醋酸和2ml浓盐酸，并且混合物在100℃下搅拌1h。反应混合物然后用10ml水稀释并且水溶液随后在每一种情况下用10ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。获得的粗产物通过制备RP-HPLC提纯（流动相：乙腈/水梯度）。这产生64mg标题化合物（0.14mmol，理论的89%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.34 min; m/z = 458 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ/ppm): 10.03 (1H, s), 7.69-7.59 (1H, m), 7.52-7.34 (4H, m), 7.11-7.00 (2H, m), 4.11 (1H, d), 3.43-3.27 (1H, m), 2.36 (2H, s), 0.88-0.82 (2H, m), 0.78 (3H, d), 0.72-0.64 (2H, m).
[α]D 20 = +108.7°, c = 0.36,甲醇。
一般步骤 3 ：使用盐酸或者硫酸与乙酸的混合物将乙或者甲酯裂解成相应的羧酸
所述的乙酯或者甲酯在乙酸和浓盐酸或者乙酸和10%浓度或者半浓硫酸的混合物中的溶液在从80℃到130℃温度下（如合适在回流下）搅拌30min到12h。冷却后，反应混合物直接在减压下浓缩或加入到水中，含水相用乙酸乙酯或者二氯甲烷提取并且合并的有机相在减压下浓缩。粗产物可以通过在硅胶上层析（用二氯甲烷/乙酸乙酯或者环己烷/乙酸乙酯混合物，如合适添加少量的乙酸，或者用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱），通过由乙腈或者水/乙腈混合物结晶或者通过制备RP-HPLC（流动相：乙腈/水梯度）提纯。
以下实施例根据一般步骤3制备：
Figure 63010DEST_PATH_IMAGE276
Figure 201867DEST_PATH_IMAGE277
实施例27
（+）-[3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-氧杂环丁-3-基]乙酸
Figure 785295DEST_PATH_IMAGE278
向120mg（0.21mmol）[3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）氧杂环丁-3-基]乙酸苯甲酯在15ml乙酸乙酯中的溶液中加入25mg在碳上的钯（10%）。在氢氛下，混合物在常压下氢化2h。反应混合物然后通过Tonsil过滤，滤渣再用乙酸乙酯洗涤并且合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩。这产生98mg（0.2mmol，理论的97%）标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.28 min; m/z = 488/490 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ/ppm): 12.76-11.52 (1H, br. s), 9.88 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.50-7.39 (5H, m), 7.10 (1H, dd), 4.79-4.71 (2H, m), 4.71-4.64 (2H, m), 4.14 (1H, d), 3.42-3.28 (1H, m), 3.03 (2H, s), 0.80 (3H, d).
[α]D 20 = +88.4°, c = 0.355,甲醇。
实施例28
[1-（4-氯-3-{[（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）环丁基]乙酸
Figure 845130DEST_PATH_IMAGE279
38mg（0.08mmol）[1-（4-氯-3-{[（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）环丁基]乙酸甲酯溶于9.5ml二
Figure 830404DEST_PATH_IMAGE001
烷，并加入0.15ml 1N氢氧化钠水溶液。混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后用1N盐酸酸化到pH 1并且多次用乙酸乙酯提取。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。这产生22mg（0.05mmol，理论的60%）目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.28 min; m/z = 488/490 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ/ppm): 11.88 (1H, br. s), 9.95 (0.5H, s), 9.81 (0.5H, s), 7.54-7.31 (6H, m), 7.06-6.96 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.43-3.27 (0.5H, m), 3.27-3.14 (0.5H, m), 2.70 (1H, s), 2.69 (1H, s), 2.34-2.17 (4H, m), 2.10-1.95 (1H, m), 1.81-1.66 (1H, m), 1.25 (1.5H, d), 0.80 (1.5H, d)。
实施例29
（+）-（2R）-2-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苄基）丁酸
Figure 140163DEST_PATH_IMAGE280
向1.96g（3.89mmol）（+）-（2R）-2-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苄基）丁酸乙酯中加入15.2ml乙酸和7.6ml浓盐酸。反应混合物在回流下搅拌5h（浴温140℃）。冷却后，加入水。混合物多次用二氯甲烷提取，并且合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1→2：1）产生1.46g（理论的78.6%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.25 min; m/z = 476 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 0.82-0.89 (m, 3H), 1.42-1.54 (m, 2H), 2.41 (t, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 3H), 9.82 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +92.7°, c = 0.380,甲醇。
以下化合物根据类似的步骤制备：
实施例30
（+）-（2S）-2-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苄基）丁酸
Figure 210887DEST_PATH_IMAGE281
LC-MS (方法5): Rt = 2.66 min; m/z = 476 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 0.85 (t, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 2.26-2.47 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +143.1°, c = 0.380,氯仿。
实施例31和实施例32
3-[4-氯-3-（{4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（2,2,2-三氟乙基）苯基]丁酰}氨基）苯基]丙酸（对映异构体1和2）
120mg（0.24mmol）消旋的3-[4-氯-3-（{4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（2,2,2-三氟乙基）苯基]丁酰}氨基）苯基]丙酸（实施例5）通过制备HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/乙醇85：15（v/v）；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度：35℃]：
实施例 31
（+）-3-[4-氯-3-（{（2S,3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（2,2,2-三氟乙基）苯基]丁酰}-氨基）苯基]丙酸（对映异构体1）
Figure 166390DEST_PATH_IMAGE283
产率：48mg
Rt = 5.75 min;化学纯度>99%; >99% ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：异己烷/（乙醇+0.2% TFA+1%水）85：15（v/v）；流速：1ml/min；温度：35℃；UV检测：220nm]。
[α]D 20 = +91.8°, c = 0.405,甲醇.
LC-MS (方法4): Rt = 1.33 min; m/z = 496 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ/ppm): 12.24-12.02 (1H, br. s), 9.80 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.43-7.39 (1H, m), 7.35 (3H, t), 7.04 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 3.64 (2H, q), 3.44-3.27 (1H, m), 2.76 (2H, t), 2.48 (2H, t), 0.79 (3H, d)。
实施例 32
（-）-3-[4-氯-3-（{（2R,3S）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（2,2,2-三氟乙基）苯基]丁酰}氨基）苯基]丙酸（对映异构体2）
Figure 522416DEST_PATH_IMAGE284
产率：52mg
Rt = 6.85 min;化学纯度>97.4%; >99% ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：异己烷/（乙醇+0.2% TFA+1%水）85：15（v/v）；流速：1ml/min；温度：35℃；UV检测：220nm]。
[α]D 20 = -94.3°, c = 0.40,甲醇.
LC-MS (方法4): Rt = 1.33 min; m/z = 496 (M+H)+。
实施例33-36
3-（4-氯-3-{[（4-氯苯基）（3,3-二氟环戊基）乙酰]氨基}苯基）丙酸（同分异构体1-4）
Figure 814858DEST_PATH_IMAGE285
44mg（0.096mmol）3-（4-氯-3-{[（4-氯苯基）（3,3-二氟环戊基）乙酰]氨基}苯基）丙酸（实施例6）的非对映异构体混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/乙醇70：30（v/v）；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度：35℃]。这产生四种不同的级分，每种由两种同分异构体的混合物组成。通过在手性相上再次制备HPLC，这些级分分离成单独的同分异构体[级分1和2：柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/异丙醇75：25（v/v）；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度：35℃。级分3和4：柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/乙醇80：20（v/v）；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度：35℃]：
实施例 33 （同分异构体 1 ）：
产率：8mg
Rt = 6.49 min;化学纯度>99%
[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：异己烷/异丙醇75：25（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：35℃]。
实施例 34 （同分异构体 2 ）：
产率：11mg
Rt = 9.08 min;化学纯度>98.5%
[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：异己烷/异丙醇75：25（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：35℃]。
实施例 35 （同分异构体 3 ）：
产率：12mg
Rt = 7.19 min;化学纯度>99%
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：异己烷/乙醇80：20（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。
实施例 36 （同分异构体 4 ）：
产率：9mg
Rt = 8.58 min;化学纯度 >97.5%
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：异己烷/乙醇80：20（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。
实施例37
3-（3-{[（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸（非对映异构体混合物）
Figure 485004DEST_PATH_IMAGE286
300mg（0.633mmol）3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸乙酯（非对映异构体混合物）溶于在每一种情况下1.0ml甲醇，THF和水的混合物，并且在0℃下加入265.5mg（6.33mmol）氢氧化锂。混合物开始在0℃下搅拌1h和然后在RT下搅拌1h。溶液然后用水稀释和用1N盐酸酸化（pH大约2）。含水相用乙醚提取三次和用乙酸乙酯提取一次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生294mg（理论的99.7%）作为四种非对映异构体的混合物的标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.18 min; m/z = 446 (M+H)+。
实施例38和实施例39
3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸（非对映异构体1和2）
Figure 179291DEST_PATH_IMAGE287
以上获得的非对映异构体3-（3-{[（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸（实施例37）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.25ml；温度：40℃；流动相：90%异己烷/10%（乙醇+0.2% TFA+1%水）；流速：15ml/min；检测：220nm]。260mg非对映异构体混合物产生，除两种进一步的同分异构体外，还有52mg同分异构体1（实施例38）和54mg的同分异构体2（实施例39）：
实施例 38 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（2S）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸
同分异构体1再次通过制备RP-HPLC重提纯（流动相乙腈/水）。这产生32mg。
LC-MS (方法6): Rt = 1.18 min; m/z = 446 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 6.87-7.00 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +150.4°, c = 0.50,氯仿。
实施例 39 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（2R）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸
Figure 938485DEST_PATH_IMAGE289
同分异构体2再次通过制备RP-HPLC重提纯（流动相乙腈/水）。这产生21mg。
LC-MS (方法6): Rt = 1.18 min; m/z = 446 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.77-2.87 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +131.6°, c = 0.530,氯仿。
实施例40和实施例41
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸（非对映异构体1和2）
Figure 333695DEST_PATH_IMAGE290
以上获得的非对映异构体3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸（实施例24）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：手性硅胶相基于选择剂聚（N-甲基丙烯酰-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺），430mm × 40mm；注射体积：2.0ml；温度：24℃；流动相：40%异己烷/60%乙酸乙酯；流速：80ml/min；检测：265nm]。514mg非对映异构体混合物产生178mg非对映异构体1（实施例40）和218mg非对映异构体2（实施例41）：
实施例 40 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（2R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸
Figure 882488DEST_PATH_IMAGE291
LC-MS (方法6): Rt = 1.25 min; m/z = 456 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 0.98-1.05 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55- 2.63 (m, 4H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.28-3.37 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (dd, 3H), 7.41 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).
[α]D 20 = +52°, c = 0.500,氯仿。
实施例 41 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（2S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸
Figure 783579DEST_PATH_IMAGE292
LC-MS (方法6): Rt = 1.27 min; m/z = 456 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54-2.64 (m, 4H), 2.77-2.87 (m, 1H), 3.28-3.37 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (dd, 3H), 7.41 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +75.0°, c = 0.640,氯仿。
实施例42和实施例43
3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸（非对映异构体1和2）
以上获得的非对映异构体3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸（实施例23）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.30ml；温度：30℃；流动相：92%异己烷/8%（乙醇+0.2% TFA+1%水）；流速：15ml/min；检测：220nm]。509mg非对映异构体混合物产生209mg非对映异构体1（实施例42）和220mg非对映异构体2（实施例43）：
实施例 42 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（2S）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸
Figure 311829DEST_PATH_IMAGE294
LC-MS (方法6): Rt = 1.22 min; m/z = 440 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55-2.63 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.25-3.39 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 9.97 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +162.1°, c = 0.500,氯仿。
实施例 43 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（2R）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-2-甲基丙酸
LC-MS (方法6): Rt = 1.22 min; m/z = 440 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.53-2.64 (m, 4H), 2.76-2.87 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 9.97 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +94.0°, c = 0.620,氯仿。
实施例44和实施例45
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）丁酸（非对映异构体1和2）
Figure 974072DEST_PATH_IMAGE296
以上获得的非对映异构体3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）丁酸（实施例7）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.20ml；温度：30℃；流动相：90%异己烷/10%（异丙醇+0.2% TFA+1%水）；流速：15ml/min；检测：220nm]。210mg非对映异构体混合物产生110mg非对映异构体1（实施例44）和99mg非对映异构体2（实施例45）：
实施例 44 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（3S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-苯基）丁酸
LC-MS (方法6): Rt = 1.26 min; m/z = 456 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.13-1.21 (m, 6H), 2.45 (d, 2H), 2.59 (q, 2H), 3.08 (q, 1H), 3.27-3.38 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.35 (dd, 3H), 7.46 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +86.8°, c = 0.440,氯仿.
实施例 45 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（3R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-苯基）丁酸
Figure 298970DEST_PATH_IMAGE298
LC-MS (方法6): Rt = 1.26 min; m/z = 456 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.11-1.22 (m, 6H), 2.45 (d, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.08 (q, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (dd, 3H), 7.47 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +68.0°, c = 0.415,氯仿。
实施例46和实施例47
3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氯苯基）丁酸（非对映异构体1和2）
Figure 822355DEST_PATH_IMAGE299
以上获得的非对映异构体3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氯苯基）丁酸（实施例8）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.30ml；温度：30℃；流动相：90%异己烷/10%异丙醇；流速：15ml/min；检测：220nm]。250mg非对映异构体混合物产生116mg非对映异构体1（实施例46）和113mg非对映异构体2（实施例47）：
实施例 46 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（3S）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氯苯基）丁酸
Figure 314516DEST_PATH_IMAGE300
LC-MS (方法4): Rt = 1.36 min; m/z = 462 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.45 (d, 2H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
[α]D 20 = +88.6°, c = 0.435,氯仿。
实施例 47 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（3R）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氯苯基）丁酸
Figure 290563DEST_PATH_IMAGE301
LC-MS (方法4): Rt = 1.36 min; m/z = 462 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.45 (d, 2H), 3.09 (q, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
[α]D 20 = +57.9°, c = 0.365,氯仿。
实施例48和实施例49
3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）丁酸（非对映异构体1和2）
Figure 831265DEST_PATH_IMAGE302
以上获得的非对映异构体3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）丁酸（实施例9）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.25ml；温度：30℃；流动相：85%异己烷/15%异丙醇；流速：15ml/min；检测：220nm]。295mg非对映异构体混合物产生121mg非对映异构体1（实施例48）和111mg非对映异构体2（实施例49）：
实施例 48 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（3S）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）丁酸
Figure 287786DEST_PATH_IMAGE303
LC-MS (方法6): Rt = 1.14 min; m/z = 446 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.44 (d, 2H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.68 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.03 (s, 1H).
[α]D 20 = +142.0°, c = 0.350,氯仿。
实施例 49 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（3R）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）丁酸
Figure 622952DEST_PATH_IMAGE304
LC-MS (方法6): Rt = 1.14 min; m/z = 446 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.44 (d, 2H), 3.08 (q, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.94-7.06 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.68 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +139.8°, c = 0.405,氯仿。
一般步骤 4 ：乙酯的酸性水解
所述的乙酯溶于冰醋酸和浓盐酸（大约10ml/mmol底物）的7：2混合物并在100℃下加热直到该反应已经完成（通常1h-8h）。混合物然后冷却，倒入水中并多次用二氯甲烷提取。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤三次，通过硫酸镁干燥和浓缩。如需要，残余物通过快速层析或者制备HPLC提纯。
以下实施例化合物根据一般步骤4制备：
Figure 351874DEST_PATH_IMAGE305
Figure 493005DEST_PATH_IMAGE306
实施例53和实施例54
2-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-反-环丙烷羧酸（非对映异构体1和2）
Figure 990982DEST_PATH_IMAGE307
71mg 2-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-反-环丙烷羧酸（实施例52）的非对映异构体混合物溶于2ml乙醇和2ml异己烷并进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 200mm；注射体积：0.25ml；温度：30℃；流动相：15%异丙醇/85%异己烷；流速：15ml/min；检测：220nm]。这产生36mg非对映异构体1（实施例53）和37mg非对映异构体2（实施例54）：
实施例 53 （非对映异构体 1 ）：
LC-MS (方法6): Rt = 1.15 min; m/z = 444 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.24 (ddd, 1H), 1.38 (dt, 1H), 1.64-1.80 (m, 1H), 2.35 (ddd, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.85-7.01 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.37-7.56 (m, 4H), 7.62 (dd, 1H), 10.06 (s, 1H).
[α]D 20 = +291.4°, c = 0.48,氯仿。
实施例 54 （非对映异构体 2 ）：
LC-MS (方法6): Rt = 1.15 min; m/z = 444 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.24 (ddd, 1H), 1.38 (dt, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.92 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.62 (dd, 1H), 10.06 (s, 1H).
[α]D 20 = +44.3°, c = 0.40,氯仿。
实施例55
3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氰基苯基）丙酸
Figure 497050DEST_PATH_IMAGE308
16.5mg（33μmol）3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氰基苯基）丙酸叔-丁酯溶于1.1ml二氯甲烷，并加入275μl三氟乙酸。反应混合物在RT下搅拌1.5h，然后用20ml二氯甲烷稀释并在减压下浓缩。残余物在高度真空下干燥过夜。这产生14.8mg（理论的97%）标题化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.10 min; m/z = 439 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.81 (d, 3H), 2.80-2.94 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 10.48 (s, 1H)。
实施例56
（+/-）-3-（3-{[2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-2-氟苯基）丙酸（非对映异构体1）
Figure 526317DEST_PATH_IMAGE309
270mg（0.553mmol）（+/-）-3-（3-{[2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-2-氟苯基）丙酸叔-丁基酯（非对映异构体1，实施例102A）溶于0.2ml二氯甲烷，并在RT下加入0.85ml三氟乙酸。反应混合物在RT下搅拌4h和然后在减压下浓缩。残余物通过制备RP-HPLC提纯（乙腈/水混合物）。这产生188mg（理论的78.7%）目标化合物。
LC-MS (方法6): Rt = 1.16 min; m/z = 432 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 6.88-7.13 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 4H), 7.54-7.76 (m, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.19 (br. s, 1H)。
以下化合物以类似的方式制备：
实施例57
（+/-）-3-（3-{[2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-2-氟苯基）丙酸（非对映异构体2）
Figure 408823DEST_PATH_IMAGE309
LC-MS (方法6): Rt = 1.15 min; m/z = 432 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.22 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (td, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)。
以下实施例根据一般步骤2制备（使用三氟乙酸将叔-丁酯裂解成相应的羧酸）：
Figure 761306DEST_PATH_IMAGE310
Figure 766172DEST_PATH_IMAGE311
Figure 204106DEST_PATH_IMAGE312
Figure 624723DEST_PATH_IMAGE313
Figure 758212DEST_PATH_IMAGE315
实施例71
（+）-2-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苄基）-2-甲基丁酸（非对映异构体A）
Figure 970068DEST_PATH_IMAGE317
302mg（0.553mmol）（+）-2-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苄基）-2-甲基丁酸叔-丁酯（非对映异构体A）溶于2.3ml二氯甲烷并且在RT下加入2ml TFA。30min后，反应混合物在减压下浓缩并且残余物在高度真空下干燥。残余物然后通过制备RP-HPLC提纯（流动相乙腈/水）。这产生110.8mg目标产物（理论的40.9%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.50 min; m/z = 490 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.71-0.86 (m, 6H), 0.92 (s, 3H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 6.86-7.00 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.28 (s, 1H).
[α]D 20 = +74.0°, c = 0.280,氯仿。
以下实施例根据一般步骤3制备（在盐酸或者硫酸与乙酸的混合物中将甲酯或者乙酯裂解成相应的羧酸）：
Figure 297144DEST_PATH_IMAGE318
Figure 804141DEST_PATH_IMAGE320
Figure 566561DEST_PATH_IMAGE321
实施例79和实施例80
（+）-3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-4,4,4-三氟丁酸（非对映异构体1和2）
Figure 810461DEST_PATH_IMAGE322
以上获得的非对映异构体3-（3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-4-氟苯基）-4,4,4-三氟丁酸（实施例78）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；流速：15ml/min；检测：230nm；注射体积：0.80ml；温度：45℃；流动相：92%异己烷/8%异丙醇]。1.95g非对映异构体混合物产生556mg非对映异构体1（实施例79）和730mg非对映异构体2（实施例80）：
实施例 79 （非对映异构体 1 ）：
非对映异构体1再次通过制备RP-HPLC重提纯（流动相甲醇/水）。这产生418mg。
LC-MS (方法4): Rt = 1.49 min; m/z = 500 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 4.02 (td, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 12.53 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +130°, c = 0.29,氯仿。
实施例 80 （非对映异构体 2 ）：
非对映异构体2再次通过制备RP-HPLC重提纯（流动相甲醇/水）。这产生352mg。
LC-MS (方法6): Rt = 1.18 min; m/z = 500 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.17-7.33 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 10.18 (s, 1H).
[α]D 20 = +104°, c = 0.260,氯仿。
实施例81
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）己酸（非对映异构体混合物）
Figure 265713DEST_PATH_IMAGE323
1.50g（2.97mmol）3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）己酸甲酯（非对映异构体混合物）溶于5ml乙酸，加入5ml 30%浓度硫酸并且混合物在回流下加热（浴温大约140℃）。1.5h后，进一步加入2.5ml乙酸，并且在回流下再搅拌2.5h。冷却后，使混合物能够在RT下静止过夜，然后加入到水中并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用5%浓度碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩，并且残余物在高度真空下干燥。这产生1.44g目标产物（理论的98.8%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.29 min; m/z = 490 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.74-0.83 (m, 6H), 0.99-1.14 (m, 2H), 1.37-1.60 (m, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 6.97-7.10 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H)。
实施例82和实施例83
（+）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）己酸（非对映异构体1和2）
以上获得的非对映异构体3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）己酸（实施例81）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；流速：20ml/min；检测：230nm；注射体积：0.60ml；温度：25℃；流动相：95%异己烷/5%异丙醇]。59.2mg非对映异构体混合物产生19mg非对映异构体1（实施例82）和17mg非对映异构体2（实施例83）：
实施例 82 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（3S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-苯基）己酸
Figure 544695DEST_PATH_IMAGE324
LC-MS (方法6): Rt = 1.27 min; m/z = 490 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.72-0.86 (m, 6H), 0.98-1.19 (m, 2H), 1.37-1.61 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.41-7.63 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (s, 1H).
[α]D 20 = +52°, c = 0.30,氯仿。
更大量（1.40g）的非对映异构体3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）己酸（实施例81）也通过相同的制备HPLC方法分离。在这种情况下，获得的非对映异构体1再次通过RP-HPLC重提纯[柱：Sunfire 250mm × 20mm；流动相：80%乙腈/5%含水的TFA（1%浓度）/15%水]。这产生337mg纯的非对映异构体1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.74-0.86 (m, 6H), 0.97-1.16 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.41-7.54 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +86°, c = 0.480,氯仿。
实施例 83 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（3R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}-苯基）己酸
Figure 580784DEST_PATH_IMAGE325
LC-MS (方法6): Rt = 1.27 min; m/z = 490 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 6H), 1.00-1.12 (m, 2H), 1.41-1.60 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.43-7.64 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +22.1°, c = 0.40,氯仿。
实施例84和实施例85
（+）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸（非对映异构体1和2）
Figure 206938DEST_PATH_IMAGE326
以上获得的非对映异构体3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸（实施例66）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；注射体积：0.25ml；温度：30℃；流动相：93%异己烷/7%异丙醇]。150mg非对映异构体混合物产生70mg非对映异构体1（实施例84）和79mg非对映异构体2（实施例85）：
实施例 84 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（3S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸
Figure 656374DEST_PATH_IMAGE327
LC-MS (方法6): Rt = 1.18 min; m/z = 516 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 4.06 (td, 1H), 4.14 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.54 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +78°, c = 0.52,氯仿。
或者，（+）-（3S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸也可以通过以下途径制备：
1.76g（3.08mmol）（+）-（3S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯（实施例203A）溶于4.9ml二氯甲烷，并且在RT下加入4.7ml TFA。反应混合物在RT下搅拌2h和然后在减压下浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC提纯（流动相甲醇/水）。这产生1.30g目标产物（理论的81.9%）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.46 min; m/z = 515 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 4.06 (td, 1H), 4.14 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.56 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +79.9°, c = 0.475,氯仿。
实施例 85 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（3R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸
Figure 760596DEST_PATH_IMAGE328
LC-MS (方法6): Rt = 1.19 min; m/z = 516 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.28-3.44 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.57-7.70 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.55 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +40.2°, c = 0.52,氯仿。
或者，（+）-（3R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸也可以通过以下途径制备：
1.17g（2.04mmol）（+）-（3R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）-4,4,4-三氟丁酸叔-丁酯（实施例204A）溶于4.9ml二氯甲烷，并且在RT下加入3.2ml TFA。反应混合物在RT下搅拌2h和然后在减压下浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC提纯（流动相甲醇/水）。这产生0.76g目标产物（理论的72%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.19 min; m/z = 516 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.83 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.58-7.66 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.57 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +44.8°, c = 0.47,氯仿。
实施例86
3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）戊酸（非对映异构体混合物）
Figure 916771DEST_PATH_IMAGE329
650mg（1.33mmol）3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）戊酸甲酯（非对映异构体混合物）溶于2ml乙酸，加入1ml 30%浓度硫酸并且混合物在回流下加热（浴温大约140℃）。1.5h后，反应混合物冷却并加入到水中。混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在高度真空下干燥后，残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生600mg目标产物（理论的95%）。
LC-MS (方法6): Rt = 1.24 min; m/z = 476 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):两种非对映异构体δ [ppm] = 0.69 (td, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 4H), 9.84 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H)。
实施例87和实施例88
（+）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）戊酸（非对映异构体1和2）
以上获得的非对映异构体3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）戊酸（实施例86）的混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；流速：18ml/min；检测：230nm；注射体积：0.25ml；温度：25℃；流动相：95%异己烷/5%异丙醇]。545mg非对映异构体混合物产生140mg非对映异构体1（实施例87）和156mg非对映异构体2（实施例88）：
实施例 87 （非对映异构体 1 ）：
（+）-（3S）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）戊酸
Figure 135711DEST_PATH_IMAGE330
LC-MS (方法4): Rt = 1.47 min; m/z = 476 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.69 (t, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.37-1.51 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 3.36-3.40 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.03 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +87.0, c = 0.47,氯仿。
实施例 88 （非对映异构体 2 ）：
（+）-（3R）-3-（4-氯-3-{[（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰]氨基}苯基）戊酸
Figure 309203DEST_PATH_IMAGE331
LC-MS (方法4): Rt = 1.47 min; m/z = 476 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.69 (t, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +71.4, c = 0.48,氯仿。
以下实施例根据一般步骤2制备（使用三氟乙酸将叔-丁酯裂解成相应的羧酸）：
Figure 382201DEST_PATH_IMAGE332
Figure 350157DEST_PATH_IMAGE333
Figure 705364DEST_PATH_IMAGE335
Figure 836131DEST_PATH_IMAGE336
以下实施例根据一般步骤3制备（在盐酸或者硫酸与乙酸的混合物中将甲酯或者乙酯裂解成相应的羧酸）：
Figure 37305DEST_PATH_IMAGE337
Figure 620733DEST_PATH_IMAGE338
Figure 870449DEST_PATH_IMAGE339
实施例103和实施例104
（2S）-3-[4-氯-3-（{4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（2,2,2-三氟乙基）苯基]丁酰}氨基）苯基]-2-甲基丙酸（非对映异构体1和2）
Figure 665842DEST_PATH_IMAGE340
74mg（0.15mmol）（2S）-3-[4-氯-3-（{4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（2,2,2-三氟乙基）苯基]丁酰}氨基）苯基]-2-甲基丙酸（实施例99）的同分异构体混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel chiralpak AY-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/乙醇1：1（v/v）；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度：45℃]：
实施例 103 （非对映异构体 1 ）：
产率：39mg
Rt = 3.72 min;化学纯度>98%; >99% de
[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/（异丙醇+0.2% TFA+1%水）70：30（v/v）；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm]。
LC-MS (方法6): Rt = 1.16 min; m/z = 508/510 (M-H)-。
实施例 104 （非对映异构体 2 ）：
产率：39mg
Rt = 6.09 min;化学纯度>98%; >99% de
[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/（异丙醇+0.2% TFA+1%水）70：30（v/v）；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm]。
LC-MS (方法6): Rt = 1.16 min; m/z = 508/510 (M-H)-。
实施例105-108
（2S）-3-（4-氯-3-{[（4-氯苯基）（3,3-二氟环戊基）乙酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸（同分异构体1-4）
Figure 975600DEST_PATH_IMAGE341
205mg（0.44mmol）（2S）-3-（4-氯-3-{[（4-氯苯基）（3,3-二氟环戊基）乙酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸（实施例20）的非对映异构体混合物进一步通过制备HPLC在手性相上分离[柱：Daicel chiralcel OJ-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/乙醇70：30（v/v）；流速：25ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。这产生两种每一种由两种同分异构体的混合物组成的不同的级分。这两种级分通过再一次制备HPLC在手性相上分离成单独的同分异构体[级分1：柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/异丙醇80：20（v/v）；流速：20ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃。级分2：柱：Daicel chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/乙醇90：10（v/v）；流速：20ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]：
实施例 105 （同分异构体 1 ）：
产率：30mg
Rt = 15.70 min;化学纯度>89.8%
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/异丙醇70：30（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。
LC-MS (方法6): Rt = 1.22 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.02 (d, 3H), 1.21-1.35 (m, 1H), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.84-2.20 (m, 3H), 2.28-2.43 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H,部分被DMSO信号遮蔽), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.32-7.49 (m, 6H), 9.74 (s, 1H), 12.04-12.35 (br. s, 1H)。
实施例 106 （同分异构体 2 ）：
产率：35mg
Rt = 20.07 min;化学纯度>98.9%
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/异丙醇70：30（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。
LC-MS (方法5): Rt = 2.58 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.02 (d, 3H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 1H), 1.98-2.29 (m, 3H), 2.52-2.62 (m, 2H,部分被DMSO信号遮蔽), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.78 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.33-7.48 (m, 6H), 9.78 (s, 1H), 12.04-12.26 (br. s, 1H)。
实施例 107 （同分异构体 3 ）：
产率：37mg
Rt = 14.17 min;化学纯度>95.7%
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/乙醇90：10（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。
LC-MS (Method 方法5): Rt = 2.57 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
1H-NMR:参见实施例106（同分异构体2）。
实施例 108 （同分异构体 4 ）：
产率：29mg
Rt = 17.77 min;化学纯度>99.5%
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/乙醇90：10（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。
LC-MS (方法5): Rt = 2.58 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
1H-NMR:参见实施例105（同分异构体1）。
实施例109 - 112
（2R）-3-（4-氯-3-{[（4-氯苯基）（3,3-二氟环戊基）乙酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸（同分异构体1-4）
Figure 46325DEST_PATH_IMAGE342
160mg（0.32mmol）（2R）-3-（4-氯-3-{[（4-氯苯基）（3,3-二氟环戊基）乙酰]氨基}苯基）-2-甲基丙酸（实施例21）的非对映异构体混合物通过制备HPLC分离成四种同分异构体[柱：Daicel chiralcel OJ-H，5μm，250mm × 20mm；流动相：异己烷/乙醇/甲醇90：5：5（v/v）；流速：20ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]：
实施例 109 （同分异构体 1 ）：
产率：16.7mg
Rt = 10.49 min;化学纯度>92.8%
[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/乙醇/甲醇90：5：5（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。
LC-MS (方法4): Rt = 1.39 min; m/z = 470/472 (M+H)+。
实施例 110 （同分异构体 2 ）：
产率：24.4mg
Rt = 12.26 min;化学纯度>94.7%
[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/乙醇/甲醇90：5：5（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。
LC-MS (方法4): Rt = 1.39 min; m/z = 470/472 (M+H)+。
实施例 111 （同分异构体 3 ）：
产率：22mg
Rt = 18.89 min;化学纯度>97.8%
[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/乙醇/甲醇90：5：5（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。
LC-MS (方法4): Rt = 1.39 min; m/z = 470/472 (M+H)+。
实施例 112 （同分异构体 4 ）：
产率：25mg
Rt = 28.37 min;化学纯度>97.8%
[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250mm × 4mm；流动相：异己烷/乙醇/甲醇90：5：5（v/v）；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。
LC-MS (方法4): Rt = 1.39 min; m/z = 470/472 (M+H)+。
以下实施例根据一般步骤3制备：
Figure 162048DEST_PATH_IMAGE343
B. 药理学活性的评价
根据本发明的化合物的药理学效果可以在以下试验中显示：
B-1. 在活体外重组的可溶性鸟苷酸环化酶（ sGC ）的刺激：
对于重组的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）通过根据本发明的化合物在有和没有硝普酸钠，和有和没有血红素-依赖性sGC抑制剂1H-1,2,4-
Figure 1828DEST_PATH_IMAGE001
二唑并-（4,3a）-喹喔啉-1-酮（ODQ）下的刺激的研究通过在以下参考文献中详细描述的方法进行：M. Hoenicka，E.M. Becker，H. Apeler，T. Sirichoke，H. Schroeder，R. Gerzer和J.-P. Stasch，“Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system：Stimulation by YC-1，nitric oxide，and carbon oxide”，J. Mol. Med. 77（1999），14-23。通过向样品缓冲液（以最终浓度0.5%）中加入吐温20获得不含血红素的鸟苷酸环化酶。
sGC通过试验物质的活化报告为基本活性的x-倍刺激。对于实施例15的结果在表1A中显示和对于实施例17的结果在表1B中显示：
表 1A ： 重组的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在活体外通过实施例15刺激（x-倍）
Figure 482488DEST_PATH_IMAGE344
表 1B ： 重组的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在活体外被实施例17刺激（x-倍）
Figure 587978DEST_PATH_IMAGE345
[[DEA/NO=2-(N,N-二乙基氨基)二氮烯-2-氧；ODQ=1H-1,2,4-
Figure 445076DEST_PATH_IMAGE001
二唑并[4,3-a]-喹喔啉-1-酮]。
由表1A和1B显然看出获得了包含血红素的和不含血红素的酶的刺激。此外，实施例15或者实施例17和2-（N,N-二乙基氨基）二氮烯-2-氧（DEA/NO），一种NO供体，的组合显示无协同效应，即DEA/NO的效果没有如在通过血红素-依赖性机理起作用的sGC活化剂情况下预期的那样被加强。另外，根据本发明的sGC活化剂的效果不被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素-依赖性抑制剂1H-1,2,4-
Figure 139363DEST_PATH_IMAGE001
二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ）阻滞，而是甚至被它增加。在表1A和1B中的结果因此证实了根据本发明的化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂的作用机理。
B-2. 在重组的鸟苷酸环化酶报道细胞系下作用
根据本发明的化合物的细胞作用在重组的鸟苷酸环化酶报道细胞系下测定，如在F. Wunder等，Anal. Biochem. 339，104-112（2005）中描述。
对于根据本发明化合物的代表性的结果在表2中列出：
表 2 ： 在体外在CHO报道细胞中sGC-活化的活性
实施例号 MEC [nM]
2 0.3
5 3.0
7 0.2
10 5.2
15 10
17 4.8
18 10
28 1.0
30 0.3
37 10
50 30
53 300
71 10
81 0.3
82 0.23
84 1
87 1
89 3
90 1
96 1
99 10
100 3
102 1
105 30
(MEC =最小的有效浓度)。
B-3. sGC 酶活性的刺激
可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸酯（PPi）。PPi借助于以下描述的试验检测。在该试验中产生的信号随着该反应进行而增加并且作为在给出的刺激下sGC酶活性的度量标准。
为进行该试验，开始向微量培养板中加入29μl酶溶液[在50mM TEA中的0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶（根据Hönicka等，J. Mol. Med. 77，14-23（1999）制备），2mM MgCl2，0.1% BSA（级分V），0.005% Brij®，pH 7.5]，并且加入1μl要试验的物质（作为在DMSO中系列稀释的溶液）。混合物在室温下培养10min。然后加入20μl检测混合物[1.2nM荧光虫荧光素酶（Photinus pyralis荧光素酶，Promega），29μM脱氢萤光素（根据Bitler & McElroy，Arch. Biochem. Biophys. 72，358（1957）制备），122μM莹光素（Promega），153μM ATP（Sigma）和0.4mM在50mm TEA中的DTT（Sigma），2mM MgCl2，0.1% BSA（级分V），0.005% Brij®，pH 7.5]。酶反应通过加入20μl底物溶液[在50mM TEA中的1.25mM鸟嘌呤核苷5'-三磷酸酯（Sigma），2 mM MgCl2，0.1% BSA（级分V），0.005% Brij®，pH 7.5]起动并且连续在光度计中测定。由被要试验的物质带来的刺激的程度可以相对于未刺激的反应的信号测定。
不含血红素的鸟苷酸环化酶的活化通过向酶溶液中添加25μM 1H-1,2,4-
Figure 853241DEST_PATH_IMAGE125
二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ）并且随后培养30分钟检测，并且与原始的酶的刺激比较。
对于根据本发明化合物的代表性的结果在表3中列出：
表 3 ： 对体外sGC酶的活化作用
实施例号 MEC [nM] EC50 [nM]
15 10 290
17 7 130
(MEC = 最小的有效浓度; EC50 = 在50%最大值效力下的浓度)。
B-4. 对于有知觉的 SH 大鼠无线电遥测血压和心率
对于以下描述的有知觉的SH大鼠，来自Data Sciences International DSI，美国的可商购的遥测系统用于该测定。
该体系由3个主要部分组成：（1）可植入式发射器，（2）接收器，其通过多路调制器连接到（3）数据采集计算机。遥测系统使在有知觉的动物的通常的生长环境中连续记录它们的血压和心率成为可能。
对于具有＞200g体重的成年的雌自生高血压大鼠（SH鼠）进行研究。发射器植入后，实验动物单独地在类型3 Makrolon笼中居住。它们自由获得标准饲料和水。在实验室中的白天/夜晚节奏通过在上午6.00点和在下午7.00点的室内照明改变。
首次实验应用前至少14天，使用的遥测发射机（TAM PA-C40 DSI））在无菌条件下通过手术植入实验动物。伤口愈合和植入物安放后以这种方法装有测量仪表的动物可以反复使用。
对于该植入，绝食的动物用戊巴比妥（Nembutal，Sanofi，50mg/kg i.p）麻醉并剃毛和对大面积的它们的腹部消毒。腹腔已经沿着腹白线打开后，体系的充满液体的测定导管沿头部方向在分叉以上被插入降主动脉中并用组织粘合剂（VetBonDTM，3M）固定。发射器外壳腹膜内固定到腹壁肌上，并且进行伤口的分层闭合。手术后服用抗生素（Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg s.c）预防感染。
实验概况：
在每一种情况下要研究的物质通过强饲法给一组动物（n=6）口服。试验物质溶于合适的溶剂混合物，或者悬浮在0.5%浓度Tylose中，适于服用的体积5ml/kg体重。一组溶剂治疗的动物用作对照。
为24个动物装备遥测测量装置。每一个实验在实验号下记录。
在该体系中生存的每一个装有测量仪表的大鼠被分配单独的接收天线（1010接收器，DSI）。植入的发射器可以通过并入式磁开关外部活化并且在实验的预备阶段转到发射。发射的信号可以通过数据采集系统（DataquestTM A.R.T. for Windows，DSI）在线检测并且适当处理。数据在每一种情况下在为此目的建立和具有实验号的文件中存储。
在标准步骤中，下面是在每一种情况下对10-秒钟周期的测定：（1）收缩压（SBP），（2）舒张压（DBP），（3）平均动脉压（MAP）和（4）心率（HR）。
在计算机控制下以5-分钟间隔重复采集测定值。获得的源数据作为绝对值在具有现时测定的大气压的图表中校正并且作为单独的数据存储。在来自制造公司（DSI）的文献中给出了进一步的技术细节。
试验物质在实验当天上午9.00点服用。服用后，经过24小时测定上面描述的参数。实验结束后，获得的单独的数据使用分析软件（DataquestTM A.R.T. Analysis）分类。空值被假设为物质服用前时间2小时时间点，使得选用数据组包含从实验当天上午7.00点到第二天上午9.00点的时间段。
经过可预先设定的时间通过测定平均值（15-分钟平均值，30-分钟平均值）消除数据波动并且作为文本文件转到存储介质。以这种方法预分类和压缩的测定值转移到Excel模板中和制表。
C. 药物组合物的实施例实施方案
根据本发明的化合物可以以以下方法转化成药物制剂：
片剂：
组合物：
100mg本发明的化合物，50mg乳糖（一水化物），50mg玉米淀粉（国产），10mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP 25）（来自BASF，Ludwigshafen，德国）和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
生产：
根据本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5%浓度溶液（m/m）造粒。颗粒干燥并且与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用常规压片机压缩（对于片剂的形式参见上面）。对于压缩指导压力是15kN。
其可以口服的悬浮液：
组合物：
1000mg根据本发明的化合物，1000mg乙醇（96%），400mg Rhodigel®（来自FMC的黄原胶，宾夕法尼亚，美国）和99g水。
10ml口服悬浮液相当于100mg根据本发明的化合物的单剂量。
生产：
Rhodigel悬浮在乙醇中，并且向悬浮液中加入本发明的化合物。伴随搅拌添加水。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel的膨胀完成。
可以口服的溶液：
组合物：
500mg根据本发明化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液对应于100mg根据本发明化合物的单剂量。
生产：
本发明的化合物伴随搅拌悬浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌过程直到根据本发明的化合物已经完全溶解。
静脉内溶液：
根据本发明的化合物以低于在生理耐受的溶剂（例如等渗压盐溶液，5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中的饱和溶解度的浓度溶解。溶液通过过滤杀菌并用于无菌和无热原地灌装注射容器。

Claims (11)

1.下式（I）化合物
(I),
其中
R1A 代表氢，氟，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，正-丙基，环丙基或者环丁基，
R1B 代表氢或者甲基，
R2A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基或者正-丙基，
R2B 代表氢或者甲基，
或者
R1A和R2A彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环丙基环
Figure 587272DEST_PATH_IMAGE002
其中R1B和R2B具有以上提到的意思，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
，其中
n 代表数字1，2或者3，
R3 代表氢，氟，甲基或者三氟甲基，
R4 代表氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基或者乙基，
R5A 代表甲基，三氟甲基或者乙基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环烷基环
Figure 762219DEST_PATH_IMAGE004
R6 代表氢，氟，氯，溴，氰基，（C1-C4）-烷基，（C2-C4）-链烯基，环丙基或者环丁基，其中
（C1-C4）-烷基和（C2-C4）-链烯基可以被氟取代至多三次
和
环丙基和环丁基可以被氟取代至多两次，
和
R7 代表氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或者三氟甲氧基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1的式（I）化合物，其中
R1A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基，正-丙基，环丙基或者环丁基，
R1B 代表氢或者甲基，
R2A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基或者正-丙基，
R2B 代表氢或者甲基，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
，其中
n 代表数字1或者2，
R3 代表氢，氟或者甲基，
R4 代表氢，氟，氯，氰基，甲基或者三氟甲基，
R5A 代表甲基或者乙基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环烷基环
Figure 54846DEST_PATH_IMAGE006
R6 代表氟，氯，（C1-C4）-烷基，（C2-C3）-链烯基，环丙基或者环丁基，其中
（C1-C4）-烷基和（C2-C3）-链烯基可以被氟取代至多三次
和
环丙基和环丁基可以被氟取代至多两次，
和
R7 代表氢，氟，氯，甲基或者甲氧基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.根据权利要求1或者2的式（I）化合物，其中
R1A 代表氢，甲基或者乙基，
R1B 代表氢，
R2A 代表氢，甲基，三氟甲基，乙基或者正-丙基，
R2B 代表氢或者甲基，
或者
R2A和R2B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
Figure 321879DEST_PATH_IMAGE007
，其中
n 代表数字1或者2，
R3 代表氢，
R4 代表氟，氯或者甲基，
R5A 代表甲基，
R5B 代表三氟甲基，
或者
R5A和R5B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式二氟-取代的环戊基环
R6 代表氟，氯，甲基，三氟甲基，乙基，1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，异丙基，叔-丁基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，乙烯基，1-氟乙烯基，环丙基，2,2-二氟环丙基，环丁基或者3,3-二氟环丁基，
和
R7 代表氢，氟，氯或者甲基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.制备如在权利要求1-3任何一项中定义的式（I）化合物的方法，特征在于下式（II）羧酸
Figure 127341DEST_PATH_IMAGE009
(II),
其中R5A，R5B，R6和R7具有在权利要求1-3任何一项中给出的意思
在碱存在的情况下，在惰性溶剂中，借助于缩合剂或者通过相应的烃酰氯的中间体与下式（III）胺偶联
(III)
其中R1A，R1B，R2A，R2B，R3和R4具有在权利要求1-3任何一项中以上给出的意思
和
T1 代表（C1-C4）-烷基或者苯甲基，
以产生下式（IV）酰胺
Figure 406193DEST_PATH_IMAGE011
(IV)
其中R1A，R1B，R2A，R2B，R3，R4，R5A，R5B，R6，R7和T1具有以上给出的意思，
和酯基团T1然后通过碱性或者酸性溶剂分解或者，如果T1代表苯甲基，还通过氢解除去，产生式（I）羧酸，
并且任选地式（I）化合物通过本领域技术人员已知的方法分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或与合适的（i）溶剂和/或（ii）碱反应以产生它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
5.如在权利要求1-3任何一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.如在权利要求1-3任何一项定义中的化合物，其用于用来治疗和/或预防心力衰竭，心绞痛，高血压，肺动脉高压，缺血，血管疾病，损伤的微循环，血栓栓塞疾病和动脉硬化的方法中。
7.如在权利要求1-3任何一项中定义的化合物用于制备用来治疗和/或预防心力衰竭，心绞痛，高血压，肺动脉高压，缺血，血管疾病，损伤的微循环，血栓栓塞疾病和动脉硬化的药物的应用。
8.包含与一种或多种惰性的、无毒的、药物合适的赋形剂结合的、根据权利要求1-3任何一项中定义的的化合物的药物。
9.包含与一种或多种选自有机硝酸酯，NO供体，cGMP-PDE抑制剂，鸟苷酸环化酶的激活剂，具有抗血栓药活性的药剂，降血压药剂，和改变脂类代谢的药剂的进一步的活性化合物结合的、如在权利要求1-3任何一项中定义的化合物的药物。
10.根据权利要求8或者9的药物，其用于治疗和/或预防心力衰竭，心绞痛，高血压，肺动脉高压，缺血，血管疾病，损伤的微循环，血栓栓塞疾病和动脉硬化。
11.通过服用有效量的至少一种如在权利要求1-3任何一项中定义的化合物，或者如在权利要求8到10任何一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物心力衰竭，心绞痛，高血压，肺动脉高压，缺血，血管的疾病，损伤的微循环，血栓栓塞疾病和动脉硬化的方法。
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