JP2013509369A5

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Publication number: JP2013509369A5
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Filing date: 2010-10-21
Publication date: 2015-01-08
Anticipated expiration: 2030-10-21

Description

本願発明の化合物は、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載される化合物がまだ塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物でない限りにおいて、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物；式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物；および式（Ｉ）に含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。

（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルおよび（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケニルは、本願発明に関して、各々、一個の二重結合と、炭素数２ないし４、または個々に、２または３の直鎖または分岐鎖アルケニル基をいう。炭素数２または３の直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：ビニル、アリル、ｎ−プロパ−１−エン−１−イル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−１−エン−１−イル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル、ｎ−ブタ−３−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イルおよび２−メチルプロパ−２−エン−１−イルに言及され得る。

本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示し、
Ｒ^１Ｂが水素またはメチルを示し、
Ｒ^２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを示し、
Ｒ^２Ｂが水素またはメチルを示すか、または
Ｒ^２ＡおよびＲ^２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：

［式中、ｎは１または２の数を表す］
で示される環状基を形成し、
Ｒ^３が水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ^４が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ^５Ａがメチルまたはエチルを表し、
Ｒ^５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ^５ＡおよびＲ^５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ−置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^６がフッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、およびシクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で２回まで置換されていてもよく、
Ｒ^７が水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを意味する、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が好ましい。

本願発明に関して、心不全なる語は、心不全の急性および慢性の両方の症状をいい、ならびに特定の、または関連する型の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、広域不全（global failure）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓蓄積障害およびまた、拡張期および収縮期心不全を包含する。

本願発明の化合物は、加えて、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、耳鳴、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、クレスト症候群、エリテマトーデス、爪甲真菌症およびリウマチ性障害の治療および／または防止に使用され得る。

さらには、本願発明の化合物は、腎臓疾患、特に腎機能不全または腎不全の治療および／または防止に適する。本願発明に関して、腎機能不全または腎不全なる語は、急性および慢性の両方のその症状を含み、ならびに、根本のまたは関連する腎疾患、例えば腎血流量の低下、透析中の血圧低下、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害性疾患、腎炎、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発の腎疾患などの免疫学的腎疾患、有害物質誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、およびネフローゼ症候群を含むのであって、診断的には、例えば、異常に少ないクレアチニンおよび／または水の排泄、異常に高い尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎酵素の活性の変化、尿浸透圧または尿容量の変化、微量アルブミン尿の上昇、大量アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管膨張、高リン血症、および／または透析の必要性によって特徴付けることができる。本願発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、高血圧、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物の代謝の異常を治療および／または防止するための本願発明の化合物の使用を含む。

本願発明において記載される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核麻痺を含む前頭葉の変性を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の治療、および食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。

その活性プロフィールに基づいて、本願発明の化合物は、特に、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症などの心血管障害の治療および／または防止に適している。

本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

Ａ．実施例
略語および頭字語：
ａｂｓ．無水
Ａｃアセチル
ＡＩＢＮ２,２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｑ．水性、水溶液
ＡＴＰアデノシン５'−トリホスフェート
Ｂｎベンジル
Ｂｒｉｊ（登録商標）ポリエチレングリコールドデシルエーテル
ＢＳＡウシ血清アルブミン
Ｅｘ．実施例
Ｂｕブチル
ｃ濃度
ｃａｔ．触媒
ＣＩ化学イオン化（ＭＳにおいて）
ｄ日（複数でも可）
ＤＡＳＴジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ直接的化学イオン化（ＭＳにおいて）
ＤＤＱ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ｄｅジアステレオマー過剰率
ＤＩＢＡＨ水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＴＴジチオスレイトール
ＥＤＣＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩
ｅｅエナンチオマー過剰率
ＥＩ電子衝撃イオン化（ＭＳにおいて）
ｅｎｔエナンチオマーとして純粋、エナンチオマー
ｅｑ．当量（複数でも可）
ＥＳＩ電子噴射イオン化（ＭＳにおいて）
Ｅｔエチル
ＧＣガスクロマトグラフィー
ｓａｔ．飽和
ＧＴＰグアノシン５'−トリホスフェート
ｈ時間（複数でも可）
ＨＡＴＵＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ高圧、高性能液体クロマトグラフィー
ｉＰｒイソプロピル
ｃｏｎｃ．濃縮
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳリチウムヘキサメチルジシラジド［リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド］
Ｍｅメチル
ｍｉｎ分（複数でも可）
ＭＳ質量分析
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ核磁気共鳴分光法
ｐパラ
Ｐｄ／Ｃ活性炭上パラジウム
Ｐｈフェニル
ＰＭＢｐ−メトキシベンジル
Ｐｒプロピル
ｒａｃラセミの、ラセミ体
Ｒｆ保持指標（ＴＬＣにおける）
ＲＰ逆相（ＨＰＬＣにおける）
ＲＴ室温
Ｒ_ｔ保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ｔＢｕ tert−ブチル
ＴＥＡトリエタノールアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＵＶ紫外分光法
ｖ／ｖ容量：容量割合（溶液の）

ＧＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置： Micromass GCT、GC 6890；カラム：Restek RTX-35、１５ｍｘ２０μｍｘ０．３３μｍ；ヘリウムの一定流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；注入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。

方法８（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT、GC 6890；カラム：Restek RTX-35、１５ｍｘ２００μｍｘ０.３３μｍ；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；注入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（１２分間維持）。

方法１０（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Thermo DFS、Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX-35、１５ｍｘ２００μｍｘ０.３３μｍ；ヘリウムの一定流速：１.２０ｍｌ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３.３３分間維持）。

アルゴン下、２０１ｍｌ（１.３９モル）のtert−ブチル−プロパ−２−エノエートを、１００ｇ（４６３ミリモル）の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン、３２２ｍｌ（２.３１モル）のトリエチルアミン、２８.１８ｇ（９２.５８ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンおよび１０.３９ｇ（４６.２９ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートの、２リットルのＤＭＦ中溶液に滴下し、ついで該混合物を１２５℃で３６時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液と一緒に攪拌し、有機相を分離した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去して乾固させた。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相石油エーテル／酢酸エチル９：１）に付して精製した。この操作により、８９ｇ（３３８ミリモル、理論値の７３％）の中間体であるtert−ブチル−（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエートを無色固体として得た。８８ｇ（３３４ミリモル）のこの固体を２リットルのエタノールに溶かし、７ｇの炭素上（１０％）パラジウムを室温で添加し、該混合物を外界圧の下で１８時間水素添加した。完全に変換した後、該反応溶液を珪藻土を介して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。この操作により、６１.３ｇ（２６０.５ミリモル、理論値の７８％）の標記化合物を無色固体として得た。

室温で、２００ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、２.１ｇ（５.２ミリモル）のメチル｛１−［３−（ジベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル］シクロプロピル｝アセテートの、１００ｍｌのエタノール中溶液に添加し、該混合物を外界圧で１２時間水素添加した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター観察；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）、該反応溶液を珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。この操作により、６４７ｍｇ（２.９ミリモル、理論値の５６％）の標記化合物を得た。

アルゴン下、５.０７ｇ（１２６.９３ミリモル、６０％）の水素化ナトリウムを、１５０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、該混合物を０℃に冷却した。次に、１０ｍｌのＴＨＦに溶かした１０.７０ｇ（５１.８１ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロアニリンをゆっくりと滴下し、該混合物を０℃で３０分間攪拌した。ついで、２５ｇ（１２４.３４ミリモル）の４−メトキシベンジルクロリドを該反応混合物に加え、その後で該混合物を室温に加温した。該混合物を室温で２時間攪拌し、ついで１５０ｍｌの氷水上にゆっくりと注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー［カラム：Kromasil Si 6012、３５０ｍｍｘ３０ｍｍ；移動相Ａ：イソヘキサン、移動相Ｂ：酢酸エチル；勾配：０分９８％Ａ→４.６５分９８％Ａ→１３分８７％Ａ→１３.０１分９８％Ａ→１３.２８分９８％Ａ；流速：７０ｍｌ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２６５ｎｍ］に付して精製した。この操作により、１２.３７ｇ（２７.６９ミリモル、理論値の５７％）の標記化合物を得た。

アルゴン下、室温で、１.６ｍｌ（２.３７ミリモル）の１.５Ｍ水酸化カリウム水溶液、２７２ｍｇ（１.８２ミリモル）のベンジルオキセタン−３−イリデンアセテートおよび７５０ｍｇ（１.８２ミリモル）の｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝ボロン酸を続けて、４５ｍｇ（０.０９ミリモル）の（１Ｚ,５Ｚ）−シクロオクタ−１,５−ジエン／ロジウム（Ｉ）クロリドダイマーの、２５ｍｌのジオキサン中溶液に加えた。ついで、該反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、該溶液を濃縮して乾固させ、残渣を２５ｍｌの水および２５ｍｌの酢酸エチルに溶かした。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）に付して精製した。この操作により、６６９ｍｇ（１.１７ミリモル、理論値の６４％）の標記化合物を得た。

室温で、５７６ｍｇ（２.５４ミリモル）の２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を、６６０ｍｇ（１.１５ミリモル）のベンジル（３−｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝オキセタン−３−イル）アセテートの、３０ｍｌのジクロロメタンおよび６ｍｌの水中溶液に加え、該混合物を２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター観察；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）、２５ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を該反応溶液に添加した。相を分離し、該水相を次にジクロロメタンでさらに３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に付して精製した。この操作により、３６０ｍｇ（０.９８ミリモル、含有率９０％、理論値の８５％）の標記化合物を得た。

５.２ｍｌ（３７.１ミリモル）のトリエチルアミンを、１.４１ｇ（７.４２ミリモル）の３−ブロモ−２−フルオロアニリンおよび２.８５ｇ（２２.３ミリモル）のtert−ブチルアクリレートの、８ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。フラスコをアルゴンで排出および通気を３回繰り返し、ついで４５１ｍｇ（１.４８ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンおよび１６６.６ｍｇ（０.７４ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートを加えた。もう一度、該反応容器をアルゴンで排出および通気を２回繰り返し、次に該混合物を約１４０℃に加熱した。激しく２時間撹拌した後、該反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液に添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）に付して精製した。この操作により、１６６０ｍｇの標的生成物（理論値の９４.３％）を得た。

上記にて得られたラセミ体を、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.１５ｍｌ；温度：３５℃；移動相：５０％イソヘキサン／５０％イソプロパノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付して、エナンチオマーに分離した。１０.３ｇのラセミ体より、４.０ｇのエナンチオマー１（実施例２６Ａ）および３.７ｇのエナンチオマー２（実施例２７Ａ）を得た：

１.１９ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２９.６４ミリモル）を５０ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ混合物（１：１）に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、７.３ｍｌ（３０.９９ミリモル）のトリエチル２−ホスホノブチレートを滴下した。３０分後、５.０ｇ（２６.９４ミリモル）の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを−１０℃で少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を０℃で５時間攪拌し、ついで一夜にわたって室温にゆっくりと加温した。次に、反応混合物を水に加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）に付して精製した。この操作により、７.０５ｇ（理論値の９２.１％）の標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物として得た。

アルゴン下、３６１.５ｍｇ（３.８ミリモル）のナトリウムtert−ブトキシドを１２.９ｍｌのトルエンに懸濁させ、９００ｍｇ（３.１ミリモル）の（＋／−）−トランス−エチル２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート、４０３ｍｇ（３.８ミリモル）のベンジルアミン、２８.７ｍｇ（０.０３ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび１９.５ｍｇ（０.０３ミリモル）のｒａｃ−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルを連続して添加した。混合物を１１０℃で４時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液を加え、該混合物をセライトを介して濾過した。有機相を分離し、各々、５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。この操作により、２６２ｍｇの標的化合物を６６％の純度で得た（理論値の１８％）。

実施例４５Ａおよび実施例４６Ａ
エチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−２−エノエートおよびエチル（２Ｚ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−２−エノエート

０℃で、６.９２ｍｌ（７.６８ｇ、３２.３ミリモル）のトリエチル２−ホスホノプロピオネートを、１.２９ｇの水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％；３２.３ミリモル）の、２４.７ｍｌのＴＨＦ中懸濁液にゆっくりと滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、ついで２.４７ｇ（純度９０％、１４.５ミリモル）の３−アミノ−４−フルオロアセトフェノンを添加した。反応混合物をまず室温で１時間攪拌し、次に還流下で２時間攪拌し、ついで冷却して室温に戻し、一夜攪拌した。ついで、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回（各々、１００ｍｌ）抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相トルエン／酢酸エチル５：１）に付して精製した。この操作により、分離した形態にて、６１２ｍｇ（理論値の１５％）の２Ｅ異性体（実施例４５Ａ）および５２９ｍｇ（理論値の１３％）の２Ｚ異性体（実施例４６Ａ）を得た。

４.８ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、４８ｍｇ（０.２ミリモル）のエチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−２−エノエートの、５ｍｌのメタノール中溶液に添加した。反応混合物を１バールの水素圧で一夜水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。この操作により、３５.８ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を得、それは約２０％のエリトロ異性体を含有した。

溶液Ａの調製：アルゴン下、１６３.９ｍｌのリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液を−１０℃ないし−２０℃（アセトン／ドライアイスで冷却しながら）に冷却し、１５０ｍｌのトルエンに溶かした２０ｇ（１０８.６ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートを、温度が−１０℃を越えないように注意しながら、ゆっくりと添加した。次に、該溶液をせいぜい−１０℃で１０分間攪拌した。

まず、冷却浴を溶液Ａより取り外した。ついで、溶液Ｂをまだ冷たい溶液Ａにゆっくりと滴下した。合わせた溶液を室温にゆっくりと加温し、この温度で１時間攪拌した。ついで、該反応溶液を８０℃（内部温度）に加温し、この温度で３時間攪拌した。ついで、該反応溶液をゆっくりと室温にまで冷却し、さらに１２時間攪拌した。次に、該反応混合物を珪藻土を通して濾過し、残渣をトルエンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１）に付して精製した。この操作により、２７.４ｇ（９２.９８ミリモル、理論値の８６％）の標記化合物を、黄色油として、３：１のジアステレオマー比率で得た。

２.２５ｇ（８.２ミリモル）のエチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタノエート、１.５３ｇ（８.６ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび６７ｍｇ（０.４１ミリモル）の２,２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルの、３６ｍｌのトリクロロメタン中混合物を、還流下で一夜攪拌した。反応が完了した後、スクシンイミドを濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１）に付して精製した。この操作により、２.６６７ｇ（７.５ミリモル、理論値の９２％）の黄色油を得た。

５２９ｍｇ（２.７８ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）および４ｇ（２０.８２ミリモル）のメチル２,２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートを、３.７７ｇ（１０.６７ミリモル）のエチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートの、４０ｍｌの１−メチルピロリジン−２−オン中混合物に加え、該混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応が完了した後、該反応溶液をゆっくりと１００ｍｌの氷水上に注いだ。ついで、得られた混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１）に付して精製した。この操作により、１.４８ｇ（４.３２ミリモル、理論値の４１％）の標記化合物を黄色油として得た。

２４.４ｍｌ（２４.４ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドの、トルエン中１Ｍ溶液を−１０℃に冷却し、３.０ｇ（１６.２９ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートの、１５ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。該混合物を１０分間撹拌した。−１０℃の、上記製造の、３.９２ｇ（２１.１８ミリモル）の１−ブロモ−４−エチルベンゼン、１１０ｍｇ（０.４９ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび４０４ｍｇ（１.０３ミリモル）の２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの、２０ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。得られた反応混合物を、最初、室温で１時間撹拌し、ついで８０℃で３時間撹拌した。ついで、該混合物を減圧下で濃縮させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、水に加えた。水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：第一に、シクロヘキサン、第二に、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配２００：１→５０：１）に付して、３.０５１ｇの標記化合物（理論値の６４.９％、ジアステレオマー比率約３：１）を得た。

アルゴン下、１４.８ｍｌ（１０５.６ミリモル）のジイソプロピルアミンを、最初に、１５０ｍｌのＴＨＦに充填し、該混合物を−３０℃に冷却し、４２.３ｍｌ（１０５.７５ミリモル）のｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液をゆっくりと添加した。ついで、該反応溶液を−２０℃に加温し、９０ｍｌのＴＨＦに溶かした１５ｇ（８１.２５ミリモル）のメチル（４−クロロフェニル）アセテートをゆっくりと添加し、該混合物をこの温度で２時間撹拌した。次に、該反応溶液を−７８℃に冷却し、６０ｍｌのＴＨＦに溶かした７.２ｍｌ（８６.１ミリモル）の２−シクロペンテン−１−オンをゆっくりと添加した。添加終了後、該溶液をこの温度で１時間攪拌した。ＴＬＣチェック（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）に付した後、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、該混合物を酢酸エチルに溶かした。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）に付して精製した。この操作により、１５.６５ｇ（５８.６７ミリモル、理論値の７２％）の標記化合物を黄色油として得た。

アルゴン下、２００ｍｌのトルエンで希釈した、８２.５ｍｌ（８２.１４ミリモル）の１,１’−［（トリフルオロ−λ^４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）（Desoxofluor）の、ＴＨＦ中５０％濃度の溶液を最初に充填し、５℃に冷却し、７４４μｌ（５.８７ミリモル）の三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル複合体の１Ｍ溶液をゆっくりと添加した。該混合物を５℃で２時間撹拌した。次に、２００ｍｌのトルエンに溶かした１５.６５ｇ（５８.６７ミリモル）のメチル（４−クロロフェニル）（３−オキソシクロペンチル）アセテートをゆっくりと添加し、該混合物をその後で５５℃に加温し、この温度で６０時間撹拌した。ついで、該反応混合物を、０℃に冷却した、１００ｍｌのトルエンおよび１００ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液からなる混合物に添加した。該有機相を分離し、該水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）に付して精製した。この操作により、１３.２４ｇ（４５.８６ミリモル、理論値の７８％）の標記化合物を無色油として得た。

室温で、１７.０ｇ（９９.８８ミリモル）の（＋／−）−エチル２−オキソシクロペンチルアセテートを、５２.８ｍｌ（３９９.５ミリモル）のジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）の、１５０ｍｌの無水ジクロロメタン中溶液に滴下した。混合物を還流下で一夜加熱した。冷却後、さらに１３.２ｍｌ（９９.８８ミリモル）のジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）を添加し、該混合物をもう一度還流下で３６時間攪拌した。冷却後、該混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を注意して加え、ついで該混合物を激しく攪拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、１Ｎ塩酸で２回、および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。その暗褐色残渣から、生成物をカラムシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相ペンタン／ジクロロメタン１０：１→１：１）で精製した。この操作により、７.５２ｇ（理論値の３９％）の標記化合物を得た。

２２.６ｍｌ（２２.６ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液を、−２０℃に冷却し、２.９０ｇ（１５.０９ミリモル）の（＋／−）−エチル（２,２−ジフルオロシクロペンチル）アセテートの、２０ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。該混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。冷却媒体を除去し、次に上記製造の３.７５ｇ（１９.６１ミリモル）の４−ブロモクロロベンゼン、１１０ｍｇ（０.４９ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび３７４ｍｇ（０.９５ミリモル）の２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの、２０ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。得られた反応混合物を最初に室温で１時間撹拌し、ついで９０℃で２時間撹拌した。冷却後、該反応混合物を水に加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）に付し、２.７０ｇの標記化合物（理論値の５９.１％、ジアステレオマー比率約１：４.３）を得た。

５.０８６ｇ（１７.２６ミリモル）のエチル（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートを６８ｍｌのジオキサンに溶かし、３４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。該混合物を５０℃で２時間撹拌した。ついで、該反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この操作により、３.９ｇ（１４.６３ミリモル、理論値の８５％、８３％ｄｅ）の標的化合物を得た。

３.０ｇのエチル（３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（純度約８８％、約９.１６ミリモル；ジアステレオマー混合物）を、それぞれ１２.４ｍｌのメタノール、ＴＨＦおよび水の混合液に溶かし、５.４９ｇ（１３７.３５ミリモル）の水酸化ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を４０℃で９時間撹拌した。冷却後、揮発性溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。該混合物を塩酸を添加して酸性にし、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、２.６１ｇの標記化合物を粗生成物として得、それをさらに精製しなかった（ジアステレオマー比率約９：１）。

２.７０ｇ（８.９２ミリモル）のエチル（４−クロロフェニル）（２,２−ジフルオロシクロペンチル）アセテート（ジアステレオマー混合物）を１０ｍｌのメタノール、１０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水に溶かし、７.１３ｇ（８９.１８ミリモル）の５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。次に、該混合物を水で希釈し、塩酸で酸性にした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、２.３９ｇの標記化合物（理論値の９７.６％、ジアステレオマー比率約１：１）を得た。

１９.５ｇ（７３.１３ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を８６０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０.５ｍｌのＤＭＦを添加した。次に、−５℃から−１０℃（氷／アセトン冷却浴）で、７３ｍｌ（１４６.２６ミリモル）の塩化オキサリルのジクロロメタン中２Ｍ溶液をゆっくりと滴下し、該混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、該反応溶液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を２００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ついでもう一度濃縮して乾固させた。この操作により、２０.１ｇ（７０.５ミリモル、理論値の９６％）の標記化合物を無色油として得た。さらなる精製に付すことなく、また、さらなる分光学的同定に付すことなく、この方法にて得られた生成物をその後の反応に用いた。

１８ｇ（７０.３８ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリドを５００ｍｌのＴＨＦに溶かし、１８.４ｍｌ（１０５.５７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、該混合物を−１０℃に冷却した。ついで、５００ｍｌのＴＨＦに溶かした、２０.０７ｇ（７０.３８ミリモル）のtert−ブチル−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロパノエートをゆっくりと添加し、その間に反応温度が０℃を越えないように注意した。次に、該混合物をさらに１時間撹拌した。ついで、水および酢酸エチルを該反応溶液に添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）に付して精製した。この操作により、３０.１３ｇ（５９.７４ミリモル、理論値の８５％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ／ｐｐｍ）：９.８２（１Ｈ，ｓ）、７.５０−７.４２（４Ｈ，ｍ）、７.３９−７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.０７−７.０１（１Ｈ，ｍ）、４.１２（１Ｈ，ｄ）、３.４２−３.２９（１Ｈ，ｍ）、２.７５（２Ｈ，ｔ）、２.４６（２Ｈ，ｔ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）

室温で、ＨＡＴＵ（１.０ないし２.０当量）を、目的とする４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−フェニルブタン酸誘導体（約０.８ないし１.５当量、０.１５ないし１.５モル／ｌ）およびアニリン（約０.８ないし１.５当量、０.１５ないし１.５モル／ｌ）の、ＤＭＦおよびピリジン（混合比約３：１ないし１.５：１）の混合液中溶液に添加する。別法として、ピリジンの代わりに、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.０ないし５.０当量）を用いることも可能である。得られた混合物を室温ないし６０℃の温度で４時間ないし４８時間撹拌する。適切な場合、２４時間後に、さらにアニリンまたはカルボン酸を、およびＨＡＴＵを添加する。反応が完了した後、該粗生成物は、溶媒を減圧下で除去した後に分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配）に付すことで、または別に、反応混合物を水性後処理に供した後にシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノール混合物）に付すことで精製され得る。

実施例１３５Ａ
tert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリレートおよび
tert−ブチル２−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルベンジル）アクリレート

１.５８ｇ（５.６１ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリレートおよびtert−ブチル２−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルベンジル）アクリレート（実施例１３５Ａ）の混合物の、５.０ｍｌのメタノール中溶液を、３５４ｍｇ（１４.６ミリモル）のマグネシウム削り屑および少量のヨウ素に添加した。該混合物を室温で（最初は冷却しながら）一夜攪拌した。ついで、５０ｍｌの１Ｎ塩酸を氷冷しながら添加した。次に、１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を添加することで、混合物のｐＨを約１０に調整した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１から４０：１）に付し、９６２ｍｇの標的生成物（理論値の６０.５％）を得た。

工程１：
１９９.０ｇ（０.８４５モル）の３−ブロモ−４−クロロ安息香酸を２.５リットルのＴＨＦに溶かし、該混合物を−１０℃に冷却し、１.６９リットル（１.６９モル）のボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液をこの温度で添加した。反応混合物を一夜室温に加温し、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。水を添加した後、該混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。これから、粗生成物として、２０６ｇの（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノールを得、それをさらに精製することなく、この後の工程に使用した。

アルゴン下、５.８ｍｌ（４１.６ミリモル）のジイソプロピルアミンを５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、該混合物を−３０℃に冷却した。１６.６ｍｌ（４１.６ミリモル）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下し、得られた混合物を０℃に加温し、ついで−７０℃に冷却した。５.０６ｇ（３２.０ミリモル）のtert−ブチル２−メチルブタノエートの２０ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加し、反応温度を−６０℃より低く保持した。−６０℃で４時間撹拌した後、１０.０ｇ（３５.２ミリモル）の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼンの、３０ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加し、温度をもう一度−６０℃より低く維持した。ついで、該反応混合物を一夜にて室温にゆっくりと加温し、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加した。相分離の後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１）に付して精製した。この操作により、７.６２ｇ（理論値の６５.９％）の標記化合物を得た。

アルゴン下、１.５９ｇ（１６.６ミリモル）のナトリウム tert−ブトキシドを乾燥フラスコ中に秤量し、３４.６ｍｌの無水トルエンを添加した。５.０ｇ（１３.８ミリモル）の（＋／−）−tert−ブチル−２−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−メチルブタノエート、１.８ｍｌ（１６.６ミリモル）のベンジルアミン、６３３ｍｇ（０.６９ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび３４４ｍｇ（０.５５ミリモル）の（＋／−）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルを連続して添加した。ついで、該反応混合物を１１０℃で２.０時間撹拌した。冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを加え、反応混合物を珪藻土を介する吸引濾過に付した。相分離の後、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル８０：１）に付して精製した。この操作により、４.４４ｇの標記化合物をまだわずかに汚染された形態にて得た（理論値の約８３％）。

２０.０ｇ（１１４.９ミリモル）の２,２,２−トリフルオロアセトフェノンを、最初に、８０ｍｌの濃硫酸に充填し、該混合物を−１０℃に冷却した。−１０℃の上記で製造した４.８ｍｌ（１１４.８ミリモル）の硝酸の、２０ｍｌの濃硫酸中溶液を、反応温度が−５℃を越えないように、この混合物に滴下した。添加終了後、反応混合物を−１０℃と０℃の間で１時間撹拌し、氷水上に注意して添加した。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を添加し、該混合物のｐＨを約９−１０に調節した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相最初はシクロヘキサン／ジクロロメタン２：１から１：１で、最後は純粋なジクロロメタン）に付して精製した。この操作により、１９.２ｇの標的生成物（理論値の７６.２％）を得た。

２５.９ｍｌ（１１０.４ミリモル）のtert−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテートを、０℃に冷却した、４.４１ｇ（鉱油中６０％、１１０.４ミリモル）の水素化ナトリウムの、３７.２ｍｌのＴＨＦおよび３７.２ｍｌのＤＭＦの混合液中懸濁液に滴下した。３０分後、１８.６ｇ（８４.９ミリモル）の２,２,２−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）エタノンを添加し、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、該反応混合物を水に加え、塩化ナトリウムで飽和させた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１から２０：１）に付して精製した。この操作により、１８.０ｇの標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物（理論値の６６.８％）として得た。

４.０ｇ（３５.０ミリモル）のシクロブチル酢酸を２０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、一滴のＤＭＦを加え、０℃に冷却した後、４.０ｍｌ（４５.６ミリモル）の塩化オキサリルを滴下した。反応混合物を０℃と１０℃の間で２時間撹拌し、ついで減圧下で冷却しながら濃縮した。残渣を無水ジクロロメタンに溶かし、もう一度減圧下で冷却しながら濃縮した。この操作をもう一度繰り返し、ついで得られた酸クロリドを高真空下で５分間簡単に乾燥させた。ついで、該残渣を２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却し、２８ｍｌ（２８ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液を滴下した。添加終了後、冷却媒体を取り外し、該混合物を室温で１時間攪拌し、ついで水に加えた。該混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この操作により、３.８８ｇの粗標的生成物（理論値の約６５％）を得た。

アルゴン下、２.９ｍｌ（２０.８ミリモル）のジイソプロピルアミンを３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、該混合物を−２０℃に冷却した。８.３ｍｌ（２０.８ミリモル）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下し、得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、ついで−７８℃に冷却した。この温度で、２.６０ｇ（約１５.３ミリモル、粗製）のtert−ブチルシクロブチルアセテートの、１０ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加した。−７８℃で４時間撹拌した後、３.９５ｇ（１３.９ミリモル）の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼンの１０ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加した。反応混合物を室温にてゆっくりと一夜加温し、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残りの固体を３０ｍｌのシクロヘキサン／ジクロロメタン（１：１）でトリチュレートし、濾過した。該固体を１０ｍｌのシクロヘキサン／ジクロロメタン（１：１）でもう一度トリチュレートし、再び濾過した；この操作をもう一度繰り返した。すべての濾液を集め、合わせて減圧下で濃縮させた。ついで、該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相純粋なシクロヘキサンからシクロヘキサン／ジクロロメタン２０：１から１０：１）に付してさらに精製した。この操作により、２.２４ｇの標記化合物（理論値の４３.２％）を得た。

アルゴン下、８４８.６ｍｇ（８.８３ミリモル）のナトリウム tert−ブトキシド、３３７ｍｇ（０.３９ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび１８３ｍｇ（０.２９ミリモル）のｒａｃ−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルを乾燥フラスコ中に秤量し、高真空下で１０分間保持し、ついでアルゴンを通気した。５ｍｌの無水トルエン、０.９６ｍｌ（８.８３ミリモル）のベンジルアミンおよび２.７５ｇ（７.３６ミリモル）の（＋／−）−tert−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−シクロブチルプロパノエートの５ｍｌの無水トルエン中溶液を連続して添加した。該反応混合物をさらに３回排出し、その各々でアルゴンで通気し、ついで該混合物を１１０℃で３時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に添加した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。該有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。該粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１から２：１、ついで純粋なジクロロメタン）に付して精製した。この操作により、１.９５ｇの標記化合物（理論値の６５.１％）を得た。

３３.８ｍｌ（２４２.２ミリモル）のトリエチルアミンを、１０.０ｇ（４８.４ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロアニリンおよび８.６９ｇ（６７.８ミリモル）のメチル（２Ｅ）−ヘキサ−２−エノエートの、１００ｍｌのＤＭＦ中混合物に添加した。該混合物を３回排出し、その各々でアルゴンで通気した。１.０９ｇ（４.８４ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび２.９５ｇ（９.６９ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンを添加した後、該混合物をさらに２回排出し、その各々でアルゴンで通気し、ついで該反応混合物を１５０℃で４時間撹拌した。冷却後、該混合物を水に加え、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で、最後に高真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）に付して精製した。この操作により、７.７０ｇの２種の標記化合物の混合物（理論値の６２.７％、α,β−不飽和異性体が優勢で約１.５：１の比率）を得た。

１６.９ｍｌ（１２１ミリモル）のトリエチルアミンを、５.０ｇ（２４.２ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロアニリンおよび５.５３ｇ（４８.４ミリモル）のメチル２−ペンタエノエートの、５０ｍｌのＤＭＦ中混合物に添加した。該混合物を３回排出し、その各々でアルゴンで通気した。５４４ｍｇ（２.４２ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび１.４７ｇ（４.８４ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンを添加した後、該混合物をさらに２回排出し、その各々でアルゴンで通気し、ついで該反応混合物を１５０℃で６時間撹拌した。冷却後、該混合物を室温に一夜保持し、ついで水に加えた。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１から１０：１）に付し、２種の異性標的生成物を分離した形態にて得た。この操作により、０.８５ｇのメチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−２−エノエート（理論値の１４.６％）および３.０５ｇのメチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−３−エノエート（理論値の５２.５％）を得た。

２００ｍｇの（＋）−tert−ブチル（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエートおよび２４１ｍｇの新たに調製した（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリドから、２８７ｍｇの標的生成物（理論値の７５.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ−Ｈ）⁻

アルゴン下、４.０ｍｌ（２８.８ミリモル）のジイソプロピルアミンを５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、該混合物を−３０℃に冷却した。１１.５ｍｌ（２８.８ミリモル）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下した。得られた混合物を０℃に加温し、ついで−７０℃に冷却した。２.７７ｇ（１９.２ミリモル）のtert−ブチル−２−メチルプロパノエートの、２０ｍｌのＴＨＦ中溶液を次に添加し、その温度を−６０℃より下に維持した。−６０℃で４時間攪拌した後、６.０ｇ（２１.１ミリモル）の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼンの、３０ｍｌのＴＨＦ中溶液を加え、反応温度をもう一度−６０℃より下に維持した。反応混合物を一夜攪拌し、室温にまでゆっくりと加温し、次に塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加した。相分離の後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）に付して精製した。この操作により、５.６ｇ（理論値の８４％）の標記化合物を得た。

アルゴン下、１.７３ｇ（１７.９５ミリモル）のナトリウム tert−ブトキシドを乾燥フラスコ中に秤量し、４０ｍｌの無水トルエンを添加した。５.２ｇ（１４.９６ミリモル）のtert−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２,２−ジメチルプロパノエート、１.９６ｍｌ（１７.９５ミリモル）のベンジルアミン、６８５ｍｇ（０.７５ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび３７３ｍｇ（０.６０ミリモル）の（＋／−）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルを連続して加えた。反応混合物を１１０℃で２.０時間攪拌し、ついで室温に冷却し、この温度で一夜攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを次に添加し、該反応混合物を珪藻土を介する吸引濾過に付した。相分離の後、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相アセトニトリル／水）に付して精製した。この操作により、２.７８ｇの標記化合物（理論値の５０％）を得た。

アルゴン下、室温で、３.０ｇ（４２.８ミリモル）のシクロブタノンを１６０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、２０.９５ｇ（５５.６４ミリモル）のtert−ブチル（トリフェニル−λ ^５−ホスファニリデン）アセテートおよび０.６８ｇ（５.５６ミリモル）の安息香酸を次に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮して乾固させた。残渣を２５ｍｌのジエチルエーテルでトリチュレートし、混合物を４℃で１２時間貯蔵した。沈殿したトリフェニルホスファンオキシドを濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）に付して精製した。この操作により、９.３ｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。

３.９３ｇ（４４.５９ミリモル）の１,１−ジメトキシエテンおよび５ｇ（４４.５９ミリモル）のエチルブタ−２,３−ジエノエートの、５０ｍｌのトルエン中溶液を還流温度で加熱し、２４時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を溶媒を含まないようにし、得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）に付して精製した。この操作により、１.９ｇ（理論値の２１％）の標記化合物を無色液体として得、それをその後の反応のためにさらに特徴付けることなく用いた。

溶液Ｂを−４０℃に冷却し、溶液Ａにゆっくりと滴下した。得られた反応混合物を次に−４０℃でさらに１時間攪拌した。２０ｍｌの氷冷した塩化アンモニウム半飽和水溶液を次に該反応混合物に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）に付して精製した。この操作により、１３５ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物を得た。

アルゴン下、０.３ｍｌ（２.２７ミリモル）の［エチル（トリフルオロ−λ^４−スルファニル）アミノ］エタンを２ｍｌのジクロロメタンに加えた。反応溶液を０℃に冷却し、１７５ｍｇ（０.３８ミリモル）のエチル｛１−［４−クロロ−３−（ジベンジルアミノ）フェニル］−３−オキソシクロブチル｝アセテートの、３ｍｌのジクロロメタン中混合物を次にゆっくりと添加した。該溶液をついでゆっくりと室温に加温し、この温度で一夜攪拌した。該反応混合物を次に５０ｍｌの氷水中に注ぎ、有機相を分離した。水相をジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相メタノール／水８：２）に付して精製した。この操作により、５９ｍｇ（理論値の３２％）の標記化合物を得た。

アルゴン下、２０ｍｌのトルエンで希釈した、７.３ｍｌ（５.１６ミリモル）の１,１’−［（トリフルオロ−λ^４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）（Desoxofluor）のＴＨＦ中５０％濃度の溶液を、最初に充填し、該混合物を５℃に冷却し、４７μｌ（０.３７ミリモル）の１Ｍの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体の溶液をゆっくりと添加した。該混合物を５℃で２時間攪拌した。２０ｍｌのトルエンに溶かした、１.２１ｇ（３.６９ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（３−オキソシクロブチル）フェニル］ブタノエートを次に該反応溶液にゆっくりと添加し、該混合物を次に５５℃に加温し、この温度で４８時間攪拌した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却した、２０ｍｌのトルエンおよび２０ｍｌの水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液からなる混合物に添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）に付して精製した。この操作により、５５８ｍｇ（理論値の４３％）の標記化合物を黄色液体として得た。

アルゴン下、１ｇ（５.２３ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロベンゼンの、２.５ｍｌのジエチルエーテル中混合物を、２５４ｍｇ（１０.４５ミリモル）のマグネシウム削り屑の、５ｍｌのジエチルエーテル中混合物にゆっくりと添加した。反応が開始した後、さらに１ｇ（５.２３ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロベンゼンの、２.５ｍｌのジエチルエーテル中混合物を、該反応混合物に計量して添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１０３ｍｇ（１.０５ミリモル）の塩化銅（Ｉ）を添加し、該混合物をついで−１０℃に冷却した。２.０９ｇ（１０.４５ミリモル）のジエチルプロパン−２−イリデンマロネートを次にゆっくりと滴下した。反応混合物をその後で加熱して還流させ、この温度で３時間攪拌した。ついで、２０ｍｌの氷冷した１Ｍ塩酸を極めてゆっくりと添加した。相の分離後に、水相をジエチルエーテルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで濃縮して乾固させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相メタノール／水７０：３０）に付して精製した。この操作により、８００ｍｇ（理論値の２５％）の標記化合物を得た。

７９６ｍｇ（２.５５ミリモル）のジエチル［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］マロネート、２１６ｍｇ（５.１０ミリモル）の塩化リチウムおよび４６μｌ（２.５５ミリモル）の水の、５ｍｌのＤＭＳＯ中溶液を加熱して還流させ、この温度で４時間攪拌した。室温に冷却した後、２０ｍｌのジエチルエーテルおよび２０ｍｌの水を該反応混合物に加えた。相を分離した後、有機相を水でさらに３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで濃縮して乾固させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相メタノール／水７０：３０）に付して精製した。この操作により、２７６ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を得た。

４０ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、２１３ｍｇ（０.７５ミリモル）のエチル３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエートの、１０ｍｌの酢酸エチル中溶液に添加した。反応混合物を１バールの水素圧を用い、室温で一夜水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。この操作により、１６６ｍｇ（理論値の８７％）の標的化合物を黄色油として得た。

０℃ないし室温で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、問題のtert−ブチルエステルのジクロロメタン中溶液（約０.１ないし２.０モル／ｌの濃度；所望により１滴の水が加えられてもよい）に、ジクロロメタン／ＴＦＡの割合が約２：１ないし１：２（ｖ／ｖ）に達するまで、滴下する。該混合物を室温で１−２４時間攪拌し；要すれば、変換が完全になされるまで、該混合物を４０℃に加温する。ついで、該反応混合物を減圧下で濃縮させる。粗生成物はシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチルまたはシクロヘキサン／酢酸エチルの混合液での溶出、適切な場合、少量の酢酸、またはジクロロメタン／メタノールの混合液を添加してもよい）に付すこと、アセトニトリルまたは水／アセトニトリルの混合液より結晶化すること、あるいは分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配）に付すことで精製され得る。

１６.１ｍｇ（０.６７４ミリモル）の水酸化リチウムを、０℃に冷却した、２１２ｍｇ（０.４４９ミリモル）の（＋）−３−［４−クロロ−３−（｛（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−２−［４−（１−フルオロビニル）フェニル］−３−メチルブタノイル｝アミノ）フェニル］プロパノエートの、各々が１.０ｍｌの、メタノール、ＴＨＦおよび水の混合物中溶液に添加した。ついで、該混合物を室温に加温し、室温で３時間攪拌し、ついで水で希釈し、１Ｎ塩酸（ｐＨ約２）で酸性にした。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配）で予め精製した。ついで、塩基性加水分解の間に形成された２Ｒジアステレオマーをキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.２５ｍｌ；温度：３５℃；移動相：９０％イソヘキサン／１０％エタノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付して除去した。この操作により、７４.０ｍｇ（理論値の３６.０％）の標記化合物を得た。

Claims

式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中
Ｒ^１Ａは水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ^１Ｂは水素またはメチルを表し、
Ｒ^２Ａは水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ^２Ｂは水素またはメチルを表すか、または
Ｒ^１ＡおよびＲ^２Ａは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
（式中、Ｒ^１ＢおよびＲ^２Ｂは上記と同意義である）
で示されるシクロプロピル環を形成するか、または
Ｒ^２ＡおよびＲ^２Ｂは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：

（式中、ｎは１、２または３の数を表す）
で示される環状基を形成し、
Ｒ^３は水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ^４は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ^５Ａはメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ^５Ｂはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ^５ＡおよびＲ^５Ｂは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^６は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、および
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で２回まで置換されていてもよく、ならびに
Ｒ^７は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す］
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ^１Ｂが水素またはメチルを表し、
Ｒ^２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ^２Ｂが水素またはメチルを表すか、または
Ｒ^２ＡおよびＲ^２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：

で示される環状基を形成し、
［式中、ｎは１または２の数を表す］
Ｒ^３が水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ^４が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ^５Ａがメチルまたはエチルを表し、
Ｒ^５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ^５ＡおよびＲ^５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ−置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^６がフッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、およびシクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で２回まで置換されていてもよく、
Ｒ^７が水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを意味する、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１Ａが水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^１Ｂが水素を表し、
Ｒ^２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ^２Ｂが水素またはメチルを表すか、または
Ｒ^２ＡおよびＲ^２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：

［式中、ｎは１または２の数を表す］
で示される環状基を形成し、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４がフッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ^５Ａがメチルを表し、
Ｒ^５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ^５ＡおよびＲ^５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ−置換のシクロペンチル環を形成し、
Ｒ^６がフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、ビニル、１−フルオロビニル、シクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチルまたは３,３−ジフルオロシクロブチルを表し、および
Ｒ^７が水素、フッ素、塩素またはメチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である、請求項１または２記載の化合物。
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
［式中、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^６およびＲ^７は請求項１〜３のいずれかに記載されるとおりである］
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の助けにより、または塩基の存在下、対応する塩化カルボニルの中間体を介して、式（ＩＩＩ）：
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１〜３のいずれかに記載されるとおりであり、Ｔ^１は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはベンジルを意味する］
で示されるアミンとカップリングさせ、式（ＩＶ）：
（ＩＶ）
［式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７およびＴ^１は上記と同意義を有する］
で示されるカルボキシアミドを得、ついで、塩基性もしくは酸性加溶媒分解によって、またはＴ^１がベンジルを表す場合には該加溶媒分解もしくは水素化分解によって、エステル基Ｔ ^１を除去して、式（Ｉ）のカルボン酸を得、および
式（Ｉ）の化合物を、要すれば、当該分野に既知の方法によりそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、要すれば、適当な（ｉ）溶媒、および／または（ｉｉ）塩基と反応させ、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
疾患を処置および／または予防するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防にて用いるための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、１種または複数の不活性で非毒性の医薬的に適する賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する剤、降圧作用を有する剤、および脂質代謝を修飾する剤からなる群より選択される１種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の請求項８または９に記載の医薬。
ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、または請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬を投与することを含む、方法。