WO2014175317A1 - ジカルボン酸化合物 - Google Patents

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ethyl
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芳一 宇都
幹雄 加藤
高橋　秀典
泰之 小川
理 岩本
紘子 河野
青木　一真
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第一三共株式会社
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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for prevention or treatment of hyperphosphatemia or a disease associated with hyperphosphatemia or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Phosphorus is present in various forms in the body as an important component of the body such as DNA, RNA, or bone, and plays an important role in life support activities.
  • Phosphoric acid is mainly absorbed from food in the form of inorganic phosphorus in the digestive tract and excreted in the form of urine from the kidney (Non-patent Document 1). Blood phosphorus levels are maintained at a constant level through the action of vitamin D, parathyroid hormone (PTH), etc., and absorption in the digestive tract, renal excretion, and bone absorption and metabolism are controlled.
  • PTH parathyroid hormone
  • Non-patent Document 2 Excess phosphate binds to blood calcium and causes ectopic calcification in the cardiovascular system, which is considered a risk factor for cardiovascular diseases such as myocardial infarction (Non-patent Document 2).
  • Hyperphosphatemia secondarily causes hypocalcemia and, as a compensation, develops hyperparathyroidism characterized by elevated blood PTH levels, which is a sign of renal osteodystrophy. It is also the main factor.
  • hyperphosphatemia in patients with chronic renal failure decreases the QOL of chronic renal failure patients such as fractures and bone pain, and is a major factor in the death of chronic renal failure patients.
  • Non-patent Document 3 Calcium preparations have been shown to promote vascular calcification by hypercalcemia (Non-patent Document 3), and polymer preparations have problems of compliance with medications by taking a few grams a day and digestive symptoms such as constipation and diarrhea (Non-Patent Document 4).
  • Non-patent Document 5 the risk of accumulation of metal salt preparations in the body has been pointed out (Non-patent Document 5), and there is currently no sufficient therapeutic agent for treating hyperphosphatemia. It is said that sodium-dependent phosphate transporter expressed in small intestinal epithelial cells plays an important role in the absorption of inorganic phosphate in the digestive tract (Non-patent Document 6). Compounds that effectively inhibit the absorption of phosphorus from the gastrointestinal tract more efficiently than oral adsorbents, and improve the compliance with medications, digestive symptoms, and accumulation problems that were problematic in oral adsorbents It is expected to be possible. In view of the above circumstances, it is desired to develop a drug for preventing or treating new hyperphosphatemia or diseases related to hyperphosphatemia. As compounds related to the present invention, there are compounds described in WO02011 / 136269, but the essential partial structure is different from the compounds of the present invention.
  • a compound useful as an active ingredient for the prevention and treatment of hyperphosphatemia or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the present inventors completed the present invention as a result of intensive studies aimed at developing compounds useful as active ingredients for the prevention and treatment of hyperphosphatemia. That is, the present invention is as described below.
  • a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof [Wherein each substituent is defined as follows.
  • R 1 C1-6 alkyl group, C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group, C3-6 cycloalkyl group, or C3-6 cycloalkyl C1-6 alkyl group
  • R 2 hydrogen atom or halogen group
  • R 3 hydrogen atom, halogen group, halogeno C 1-6 alkyl group, halogeno C 1-6 alkoxy group, saturated cyclic amino group, dialkylamino group, C 3-6 cycloalkyl C 1-6 Alkoxy group or alkoxy group
  • X CH or N Y: CH or N Z: CH or N n: an integer selected from 1, 2, 3, or 4]
  • R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a pyrrolidin-1-yl group, a piperidin-1-yl group, a diethylamino group, a cyclo
  • A is a cyclohexane ring.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [17] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a preventive and / or therapeutic agent for hyperphosphatemia and the like.
  • Halogen group Fluorine atom, chlorine atom or bromine atom
  • C1-6 alkyl group A straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group
  • halogeno C1-6 alkyl group A straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen group, preferably a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, 2,2- Difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group
  • halogeno C1-6 alkoxy group A straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen group, preferably a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, 2,2- Diflu
  • the compound having the general formula (I) is preferably a compound described in Examples, and more preferably the following compounds.
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the case of a compound having an acidic group or basic group, it can be converted into a “salt with a base” or an “acid addition salt” by reacting with a base or an acid, so that the salt is shown.
  • the “pharmacologically acceptable salt” also includes hydrates thereof.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • -Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt
  • An amino acid salt such as arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate salt, and preferably an alkali metal salt or alkaline earth metal salt.
  • the pharmacologically acceptable “acid addition salt” of the compound is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, Inorganic acid salts such as perchlorate, sulfate, phosphate, etc .; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfone Allyl sulfonates such as acid salts, organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate, and most preferably hydrohalide salt (
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent.
  • the compound of the present invention may be described in only one form of an isomer.
  • the present invention includes other isomers, separated isomers, or a mixture thereof. Is also included.
  • the compounds of the present invention may have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and optical isomers based on these may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers or mixtures thereof.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with isotopes (for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • the present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a force ruboxyl group or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985). Group described in the above.
  • the compound has an amino group
  • the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated
  • the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4- )) Methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the compound has a hydroxyl group
  • Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated.
  • the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case. Examples of such protecting groups include protecting groups described in PGM Wuts and Green (TW Greene), Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006). The reaction conditions may be appropriately selected and used according to the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of this invention can be manufactured by introduce
  • the reaction can be carried out by applying ordinary methods such as esterification, amidation, dehydration and the like.
  • Method A is a method for producing the compounds (A-II) and (A-III) of the present invention. [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, X, Y, Z, and n are as defined above, and R 4 and R 5 are the same or different and represent a C 1-6 alkyl group. And M represents a metal that forms a salt with a carboxy group. ]
  • Step A-1 Step of hydrolyzing ester
  • the ester of compound (AI) is hydrolyzed in a solvent in the presence of a base to obtain compound (A-II).
  • the base used is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • the solvent used is preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran / methanol.
  • the reaction temperature is usually about 20-60 ° C., and the reaction time is usually about 1-10 hours.
  • Step A-2) Step of chlorinating carboxylic acid
  • the compound (A-II) is chlorinated by treatment with an alkali metal alkoxide such as t-butoxypotassium.
  • the compound (A-II) is made into a solution such as tetrahydrofuran and then chlorinated by adding t-butoxypotassium at about 0-40 ° C. to obtain a potassium salt.
  • Method B is a method for producing compound (B-III), which is a compound corresponding to compound (AI) used in method A.
  • R 1 , R 2 , R 3 , A, X, Y, Z, and n are as defined above, and R 4 and R 5 are the same or different and represent a C 1-6 alkyl group. Any group selected from is shown. ]
  • Step B-1 Step of forming amide by condensation
  • the carboxylic acid of compound (B-II) is activated by reacting with oxalyl chloride and then reacted with compound (BI) to react with compound (BI) B-III) or
  • a step of producing compound (B-III) by reacting compound (B-II) and compound (BI) in the presence of a condensing agent.
  • reaction for example, oxalyl chloride and a small amount of dimethylformamide are added to a methylene chloride solution of compound (B-II) at 0 ° C.-room temperature, left for a while,
  • the reaction is carried out by adding compound (BI) and a base such as pyridine at room temperature.
  • the reaction temperature is about room temperature-80 ° C, and the reaction time is about 1-24 hours.
  • the reaction is performed by adding a base and a condensing agent to a dimethylformamide or methylene chloride solution of the compound (BI) and the compound (B-II).
  • the reaction temperature is about room temperature-80 ° C, and the reaction time is about 1-24 hours.
  • a tertiary amine such as diisopropylethylamine is preferable.
  • the condensing agent used 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate (hereinafter sometimes referred to as HBTU), 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter sometimes referred to as HATU), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate (hereinafter sometimes referred to as DMT-MM) 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (hereinafter sometimes referred to as DMT-MM) 1-
  • Method C is a method for producing compound (C-IV), which is a compound corresponding to compound (BI) used in Method B.
  • step C-1 when the reaction is carried out using a compound having an amino group instead of the nitro group of the compound (CI), the compound (C— IV) can be produced.
  • R 2 , R 3 , X, Y, n are as defined above, and R 4 represents any group selected from C 1-6 alkyl groups.
  • Step C-1 Step of forming an amide by condensation Step of manufacturing under the same conditions as in Step B of Method B
  • Step C-2 Step of reducing nitro group to amino group Compound
  • the solution III is reacted in the presence of a metal catalyst such as 10% palladium carbon under a hydrogen atmosphere.
  • the solvent to be used is preferably an ether such as tetrahydrofuran, an alcohol such as ethanol, or a mixed solvent of tetrahydrofuran / ethanol.
  • the reaction temperature is about room temperature-60 ° C., and the reaction time is 1-10 hours.
  • This step can also be carried out by heating the reduction reaction with iron powder and ammonium chloride to reflux in an ethanol / water solvent.
  • Method D is a method for producing compound (D-IV), which is a compound corresponding to compound (C-III) used in method C.
  • a substituent corresponding to R 3 has already been introduced in the first step, but when the substituent corresponding to R 3 is a group such as a saturated cyclic amino group or a dialkylamino group,
  • R 3 can be introduced through steps D-1 and D-2.
  • a compound having a piperidine group as a group such as a saturated cyclic amino group or a dialkylamino group is shown as an example.
  • R 2 , X, Y and n are as defined above, and R 4 represents any group selected from C 1-6 alkyl groups.
  • Step D-1 Step of forming an amide by condensation Step of manufacturing under the same conditions as in Step C-1 of Step C
  • Step D-2 Step of introducing a substituent onto the benzene ring by substitution reaction Compound
  • a saturated cyclic amine such as pyrrolidine, piperidine, diethylamine or a dialkylamine is added to the solution of D-III to carry out the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran are preferable.
  • the reaction temperature is usually room temperature-80 ° C., and the reaction time is about 1-24 hours.
  • the compound corresponding to the compound (C-II) used in the method C can usually be easily produced by a known method.
  • the compound (C-II) is converted into the compound (C-II).
  • a method for producing compound (E-IV) as the corresponding compound will be described. [Wherein, X and Y are as defined above, and R 4 represents any group selected from C 1-6 alkyl groups. ]
  • Step E-1 Step of forming a double bond by a coupling reaction
  • the base to be used may be a base usually used for this kind of reaction in addition to an alkali metal hydride such as sodium hydride.
  • As the solvent to be used ethers such as tetrahydrofuran are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0-80 ° C., and the reaction time is about 1-24 hours.
  • Method F is a method for producing compound (F-VII), which is a compound corresponding to compound (D-IV) used in method D.
  • the feature of the method F is that the part corresponding to the compound (D-II) in the method D is produced in the subsequent step (step F-3).
  • R 2 , X and Y are as defined above, and R 4 represents any group selected from C 1-6 alkyl groups.
  • Step F-1 Step of forming an amide by condensation Step of manufacturing under the same conditions as in Step C of Method C
  • Step F-2 Step of introducing a substituent onto the benzene ring by a substitution reaction
  • Step D-2 Step of manufacturing under the same conditions as in Step D-2
  • Step F-3 Step of performing coupling reaction using transition metal catalyst
  • Compound (F-IV) is coupled with compound (FV) In this step, compound (F-VI) is produced.
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • a catalyst such as copper (I) iodide, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride
  • an amine such as triethylamine
  • solvent various solvents such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, and ethanol can be used in addition to ethers.
  • a catalyst to be used a catalyst composed of various transition metals and various ligands such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in addition to bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride can be used.
  • various amines such as diisopropylethylamine, diethylamine, and diisopropylamine can be used in addition to triethylamine.
  • Method G is a method for producing compound (G-IV), which is a compound corresponding to compound (B-II) used in method B.
  • R 1 , R 5 , A and Z are as defined above, and Pc represents a protecting group for a carboxy group such as a trimethylsilylethyl group, a benzyl group or a t-butyl group.
  • Step G-1 Esterification and sulfonamidation step (1) This is a step in which compound (GI) is reacted with 2-TMS-ethanol, benzyl alcohol or the like in the presence of a base for esterification.
  • TMS represents a trimethylsilyl group.
  • Pyridine, diisopropylethylamine and the like are suitable as the base, and methylene chloride is usually used as the solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 2 hours.
  • (2) This is a step of reacting with compound (G-II) in the presence of a base to obtain compound (G-III). Pyridine is suitable as the base, and methylene chloride is usually used as the solvent.
  • Step G-2 N-alkylation and deprotection step (1)
  • the step of reacting compound (G-III) with R 1 -I in the presence of a base to perform N-alkylation is there.
  • the base potassium carbonate is suitable, and dimethylformamide is usually used as the solvent.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 60 ° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to 3 days.
  • the reaction is carried out under the usual conditions for deprotecting the carboxy group to obtain the compound (G-IV).
  • the reaction is usually carried out by adding tetrabutylammonium fluoride to a tetrahydrofuran solution.
  • the reaction temperature is usually about room temperature, and the reaction time is usually about 1 hour.
  • the protecting group is a benzyl group
  • the reaction is usually performed in an ethyl acetate solution in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst such as 10% palladium / carbon.
  • the reaction temperature is usually about room temperature, and the reaction time is usually about 4 hours.
  • the protecting group is a t-butyl group
  • the reaction is usually carried out by adding trifluoroacetic acid in a methylene chloride solution.
  • the reaction temperature is usually about room temperature, and the reaction time is usually about 1 hour.
  • the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
  • optical isomers exist when a compound or an intermediate of production has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography.
  • References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • Rat 33 P phosphate oral loading test small intestine phosphate absorption inhibition test
  • the compounds described in the examples were suspended or dissolved (3-6 mg / mL) in a solvent such as 0.5% methylcellulose, and the dosage was 30 mg / mL.
  • Oral gavage was performed to achieve kg.
  • the solvent was administered at 5 mL / kg.
  • Dosage form administration is oral by tablet, pill, force capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection of joint meat, vein meat, intramuscular, suppository, eye drops, eye ointment, transdermal Any form of parenteral administration such as liquid, ointment, transdermal patch, transmucosal liquid, transmucosal patch, and inhalant may be used.
  • Solid compositions for oral administration include Tablets, powders, or granules are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pip. It is mixed with redone and / or magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium ruboxymethyl starch, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. Also good. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration are: Contains pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and contains generally used inert diluents such as purified water or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • Injection for parenteral administration Contains sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or bolisolvate 80.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizers. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • ointments As an external preparation, Includes ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device or nebulizer such as a metered dose inhalation device, the compound is administered as a solution or suspension alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administrations, and a dry powder or a powder-containing power capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
  • a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001-100 mg / kg per body weight, preferably O.1-30 mg / kg, more preferably 0.1-10 mg / kg. Or do it in two or more divided doses.
  • the daily dose is suitably about 0.0001-10 mg / kg per body weight, and is administered once or divided into multiple doses per day.
  • a transmucosal agent about 0.001-100 mg / kg per body weight is administered once a day or divided into multiple times. The dosage is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex and the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender. (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • the splitting pattern is indicated by s for single lines, d for double lines, t for triple lines, q for quadruple lines, m for multiple lines, and br for broad lines.
  • Mass spectrometry (hereinafter referred to as MS) was performed by EI (Electron Ionization) method, ESI (Electron Spray Ionization) method, or FAB (Fast Atom Bombardment) method.
  • Example 1 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5-fluorobenzoyl] amino ⁇ phenyl) Ethyl] benzoic acid (1a) methyl 4- (2- ⁇ 4-[(2-amino-5-fluorobenzoyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate 2-amino-5-fluorobenzoic acid (200 mg) and methyl 4 WSC (370 mg) was added to a DCM (5 mL) suspension of-[2- (4-aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) (329 mg) at room temperature .
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 23 hours, diluted with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 224 mg (44%) of the title compound as a colorless solid.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and the reaction mixture was concentrated and diluted with DCM (2 mL). To this DCM solution was added a DCM (2 mL) solution of the compound (100 mg) obtained in Example (1a) and pyridine (51 microL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, diluted with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 176 mg (90%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 2 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5-chlorobenzoyl] amino ⁇ phenyl) Ethyl] benzoic acid (2a) methyl 4- (2- ⁇ 4-[(2-amino-5-chlorobenzoyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate In the same manner as in Example (1a), 2-amino-5 -Chlorobenzoic acid (161 mg) and methyl 4- [2- (4-aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) (200 mg) to the title compound 186 mg (58%) was obtained as a colorless solid.
  • Example 3 4- [2- (4- ⁇ [5-Bromo-2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) benzoyl] amino ⁇ phenyl) Ethyl] benzoic acid (3a) methyl 4- (2- ⁇ 4-[(2-amino-5-bromobenzoyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate
  • 2-amino-5 -Bromobenzoic acid 100 mg
  • methyl 4- [2- (4-aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) (118 mg) to the title compound 130 mg (62%) was obtained as a colorless solid.
  • Example 4 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [5-Bromo-2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) benzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoate
  • THF THF
  • Methanol 5 mL
  • the reaction mixture was filtered and concentrated to remove insolubles.
  • the residue was triturated in diisopropyl ether and filtered.
  • the obtained solid was purified by reverse phase column chromatography to obtain 1.12 g (90%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 5 4- [2- (4- ⁇ [4-Bromo-2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) benzoyl] amino ⁇ phenyl) Ethyl] benzoic acid (5a) methyl 4- (2- ⁇ 4-[(2-amino-4-bromobenzoyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate 2-amino-4 in the same manner as in Example (1a) -From bromobenzoic acid (203 mg) and methyl 4- [2- (4-aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) (200 mg), the title compound 209 mg (95%) was obtained as a colorless solid.
  • Example 6 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (trifluoromethyl) benzoyl] Amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoic acid (6a) methyl 4- [2- (4- ⁇ [2-amino-5- (trifluoromethyl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate Same as Example (1a) 2-amino-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (193 mg) and methyl 4- [2- (4-aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) ( From 200 mg, 286 mg (83%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Example 7 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (trifluoromethyl) Benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate In the same manner as in Example 4, the title compound was obtained from the compound obtained in Example 6.
  • Example 8 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5-dichlorobenzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoic acid (8a) methyl 4- (2- ⁇ 4-[(2-amino-4,5-dichlorobenzoyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate A method similar to Example (1a) (WSC DMT-MM was used instead) with 2-amino-4,5-dichlorobenzoic acid (CAS Registry Number: 20776-61-8) and methyl 4- [2- (4-aminophenyl) ethyl] benzoate ( CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) (545 mg), 346 mg (37%) of the title compound was obtained as a light yellow solid.
  • Example 9 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (pyrrolidin-1-yl) Benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoic acid (9a) methyl 4- (2- ⁇ 4-[(5-fluoro-2-nitrobenzoyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate
  • 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (4.07 g) and methyl 4- [2- (4-aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) (5.10 g) 6.70 g (79%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 10 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (pyrrolidine-1- Yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • 225 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained as a green solid from the compound (200 mg) obtained in Example 9.
  • Example 11 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) Benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoic acid (11a) Methyl 4- [2- (4- ⁇ [2-nitro-5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • Example (9b ) (Reaction temperature was 50 ° C.), and 10.3 g (95%) of the title compound was obtained as a yellow solid from the compound (9.42 g) obtained in Example (9a) and piperidine (6.6 mL). .
  • Example 12 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine-1- Yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • 16.8 g (94%) of the title compound was obtained as a yellow solid from the compound (16.4 g) obtained in Example 11.
  • Example 13 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (diethylamino) benzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoic acid (13a) Methyl 4- [2- (4- ⁇ [5- (diethylamino) -2-nitrobenzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate Conducted in the same manner as Example (9b) From the compound (2.00 g) obtained in Example (9a) and diethylamine (1.5 mL), 2.12 g (94%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
  • Example 14 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (diethylamino) benzoyl] Amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • 450 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained as a yellow solid from the compound (380 mg) obtained in Example 13.
  • Example 15 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (cyclopropylmethoxy) Benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate (15a) methyl 5- (cyclopropylmethoxy) -2-nitrobenzoate methyl 5-hydroxy-2-nitrobenzoate (1.40 g) and potassium carbonate (2.94 g) in acetone (30 mL) ) was added (bromomethyl) cyclopropane (1.0 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated to 50 ° C.
  • Example 15c Methyl 4- [2- (4- ⁇ [5- (cyclopropylmethoxy) -2-nitrobenzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • Example (15b) From the compound (365 mg) and methyl 4- [2- (4-aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) (357 mg) obtained in 357 mg (78% ) was obtained as a colorless solid.
  • Example 16 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (methyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) ) Benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate (16a) benzyl 3- ⁇ [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzoate 3- (chlorosulfonyl) benzoyl chloride (17.2 g) in DCM (300 mL) A solution of pyridine (5.7 mL) and benzyl alcohol (7.3 mL) in DCM (70 mL) was slowly added to the solution at 0 ° C.
  • Example 17 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (2-methoxyethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine 1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate (17a) benzyl 3- ⁇ [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] (2-methoxyethyl) sulfamoyl ⁇ benzoate Similar to Example (16b) By the method, 11.4 g (90%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid from the compound (11.1 g) obtained in Example (16a) and 2-bromoethyl methyl ether (2.8 mL).
  • Example 18 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (cyclopropylmethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine- 1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate (18a) benzyl 3- ⁇ (cyclopropylmethyl) [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzoate In a manner similar to Example (16b). From the compound (490 mg) obtained in Example (16a) and (bromomethyl) cyclopropane (0.125 mL), 225 mg (41%) of the title compound was obtained as a colorless oil.
  • Example 19 Dipotassium 4- [3- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine-1- Yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) propyl] benzoate (19a) methyl 4- (3- ⁇ 4-[(5-fluoro-2-nitrobenzoyl) amino] phenyl ⁇ propyl) benzoate 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (500 mg) in DCM (3 mL) was added oxalyl chloride (411 mg) and DMF (1 drop) at 0 ° C.
  • Example 20 Dipotassium 4- [2- (3- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine-1- Yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate (20a) methyl 4- (2- ⁇ 3-[(5-fluoro-2-nitrobenzoyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate Method similar to Example (1a) From 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (500 mg) and methyl 4- [2- (3-aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 872450-76-5, FR2872159) (688 mg) Compound 1.11 g (97%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 21 Dipotassium 4- [2- (6- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine-1- Yl) benzoyl] amino ⁇ pyridin-3-yl) ethyl] benzoate (21a) 5-fluoro-N- (5-iodopyridin-2-yl) -2-nitrobenzamide In a manner similar to Example (19a), 1.46 g (70%) of the title compound as a colorless oil from 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (1.00 g) and 5-iodopyridin-2-amine (CAS registry number: 20511-12-0) (1.18 g) Obtained.
  • Example 22 Dipotassium 4- [2- (5- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine-1- Yl) benzoyl] amino ⁇ pyridin-2-yl) ethyl] benzoate (22a) N- (6-bromopyridin-3-yl) -5-fluoro-2-nitrobenzamide In a manner similar to Example (19a), Based on 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (1.00 g) and 6-bromopyridin-3-amine (CAS registry number: 13534-97-9) (923 mg), 1.33 g (72%) of the title compound as a yellow oil Obtained.
  • Example 23 Dipotassium 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ 2-[( ⁇ 5-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino]- 5- (piperidin-1-yl) benzoyl ⁇ amino) phenyl] ethyl ⁇ benzoate (23a) benzyl trans-4- (ethylamino) cyclohexanecarboxylate benzyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate, 4-methylbenzenesulfonate ( 2.78 g) (CAS Registry Number: 67299-47-2, Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1978, 4, 919) and ethyl acetate (20 mL) / water (10 mL) in a mixture of sodium bicarbonate (1.27 g ) Was added at room temperature.
  • Example (1c) In the same manner as in Example (1c), 243 mg of dicarboxylic acid was obtained from monocarboxylic acid (293 mg). In the same manner as in Example 4, the title compound (147 mg, 79%, 3 steps) was obtained as a yellow solid from the dicarboxylic acid (136 mg).
  • Example 24 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5-methoxybenzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoate (24a) methyl 4- (2- ⁇ 4-[(5-methoxy-2-nitrobenzoyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate Sodium hydride (63 wt%, 0.17 g) in methanol (30 mL ) was added in small portions under ice cooling.
  • Example 25 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (2,2, 2-trifluoroethoxy) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate (25a) methyl 4- [2- (4- ⁇ [2-amino-5- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoate potassium t-butoxy (0.300 g) was added to a 2,2,2-trifluoroethanol (0.3 mL) / THF (10 mL) solution at room temperature.
  • Iron powder (0.30 g), water (5 mL), and ammonium chloride (0.057 g) were added to a suspension of ether (0.710 g) in ethanol (20 mL) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through celite and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 0.370 g (74%, 2 steps) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 26 Dipotassium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(cis-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine-1- Yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate (26a) benzyl 3- ⁇ [cis-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzoate In the same manner as in Example (16a), 3- (chlorosulfonyl) From benzoyl chloride (500 mg), benzyl alcohol (0.217 mL), and methyl cis-4-aminocyclohexanecarboxylate hydrochloride (CAS registry number: 61367-16-6) (486 mg), 565 mg (63% ) As a colorless oil.
  • Example 28 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine-1 -Yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • methanol 3 mL
  • sodium hydroxide 159 ⁇ L
  • ethyl acetate was added and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 64 mg (98%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 29 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (diethylamino) benzoyl [Amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • 61 mg (96%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid from the compound (60 mg) obtained in Example 13.
  • Example 30 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (cyclopropylmethoxy ) Benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • 654 mg (95%) of dicarboxylic acid was obtained as a yellow solid from the compound (710 mg) obtained in Example (15e).
  • 27 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained as a pale yellow solid from dicarboxylic acid (25 mg).
  • Example 31 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(cis-4-carboxylatecyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine-1 -Yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • 415 mg of a dicarboxylic acid compound was obtained as a yellow solid from the compound (515 mg) obtained in Example (26d).
  • 26 mg (99%) of the title compound was obtained as a yellow solid from dicarboxylic acid (25 mg).
  • Example 32 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatecyclohexyl) (cyclopropyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidine- 1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate
  • 756 mg of a dicarboxylic acid compound was obtained as a yellow solid from the compound (1.19 g) obtained in Example (27b).
  • 28 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained as a yellow solid from dicarboxylic acid (25 mg).

Abstract

課題は、高リン血症の予防又は治療のため医薬を提供することである。解決手段：一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。［式中、Ｒ１：メチル基等、Ｒ２：水素原子等、Ｒ３：水素原子等、Ａ：シクロヘキシル環等、Ｘ：ＣＨ等、 Ｙ：ＣＨ等、Ｚ：ＣＨ等、ｎ：２等］

Description

ジカルボン酸化合物
本発明は、高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のために有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　リンは、DNA、RNAまたは骨など体に重要な構成成分として生体内に様々な形で存在し、生命維持活動において重要な役割を果たしている。
　リン酸は、主に食物から消化管において無機リンの形で吸収され、腎臓から尿という形で排泄される（非特許文献１）。
　血中リン濃度は、ビタミンDや副甲状腺ホルモン（PTH）などの作用により、消化管での吸収、腎排泄および骨からの吸収・代謝が制御され、一定に維持されている。
　腎不全においては、リン酸の腎からの排泄が低下するために、多くの場合血中リン濃度が異常な高値を示す高リン血症を呈する。過剰なリン酸は血中カルシウムと結合し、心血管系において異所性石灰化を引き起こし、心筋梗塞などの心血管系疾患のリスクファクターとされている（非特許文献２）。
　また、高リン血症は2次的に、低カルシウム血症を引き起こし、その代償として血中PTH濃度上昇を特徴とする副甲状腺機能亢進症を発症し、このことは腎性骨異栄養症の主要因ともなる。以上のように、慢性腎不全患者における高リン血症は、骨折・骨痛などの慢性腎不全患者のQOLを低下させるとともに、慢性腎不全患者の死亡の大きな要因となっている。
　現在、高リン血症治療薬としては、食事制限に加えて、消化管においてリン酸を吸着することによりその吸収を抑制するリン酸吸着薬が処方されている。経口吸着薬としては、カルシウム製剤（沈降炭酸カルシウムなど）、ポリマー製剤（塩酸セベラマー）、金属塩製剤（水酸化アルミニウム、炭酸ランタン）など様々な薬剤が使用されているが、それぞれの薬剤には問題点が指摘されている。
　カルシウム製剤では高カルシウム血症により血管石灰化を助長することが示され（非特許文献３）、ポリマー製剤に関しては1日数g服用による服薬コンプライアンスの問題や便秘・下痢などの消化器症状が問題になっている（非特許文献４）。
　また、金属塩製剤は、体内に蓄積する危険性が指摘されており（非特許文献５）、高リン血症治療薬としては、現在のところ十分な治療薬が存在していない。
　消化管における無機リン酸吸収には小腸上皮細胞に発現しているナトリウム依存性リン酸トランスポーターが重要な役割を果たしているとされており（非特許文献６）、そのリン酸の能動輸送を特異的に阻害する化合物は、経口吸着薬と比べて、効率的に消化管からのリン吸収を抑制でき、経口吸着薬において問題となっていた服薬コンプライアンスの改善、消化器症状、蓄積の問題を解決できると期待される。
　以上のような事情から、新たな高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の開発が望まれている。
　本発明に関連する化合物としては、WO02011/136269に記載の化合物があるが、本発明の化合物とは必須の部分構造が異なる。
WO02011/136269
H. Murer et al. Pflugers Arch - Eur J Physiol (2004) 447:763-767 F. Verbeke et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011) T. Kakuta et al. Am J Kidney Dis. 57(3):422 (2011) T. Maruyama et al. CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100(248), (2009) M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983) S. C. Schiavi et al. J Am Soc Nephrol 23: 1691, 2012
　高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
　本発明者らは、高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物の開発を目的に鋭意研究した結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下に説明する通りである。
［１］
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、
Ｒ２：水素原子、又は、ハロゲン基
Ｒ３：水素原子、ハロゲン基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、飽和環状アミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルコキシ基、又は、アルコキシ基
Ａ：Ｃ３－６シクロアルキル環
Ｘ：ＣＨ、又は、Ｎ
Ｙ：ＣＨ、又は、Ｎ
Ｚ：ＣＨ、又は、Ｎ
ｎ：１、２、３、又は、４から選択される整数］
［２］
一般式（Ｉ）を有する化合物が、一般式（Ｉ’）を有する化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［３］
Ｒ１が、メチル基、エチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、又は、シクロプロピルメチル基である、［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［４］
Ｒ２が、水素原子、塩素原子、又は、臭素原子である、［１］－［３］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［５］
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ピロリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基、ジエチルアミノ基、シクロプロピルメトキシ基、又は、メトキシ基である、［１］－［４］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［６］
Ａが、シクロヘキサン環である、［１］－［５］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［７］
Ｘ、Ｙ、及び、Ｚが、ＣＨである、［１］－［６］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［８］
ｎが、２である、［１］－［７］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［９］
各置換基が以下の置換基群から選択されるいずれか１である、［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ１：メチル基、エチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、及び、シクロプロピルメチル基
Ｒ２：水素原子、塩素原子、及び、臭素原子
Ｒ３：水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ピロリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基、ジエチルアミノ基、シクロプロピルメトキシ基、及び、メトキシ基
Ａ：シクロヘキサン環
Ｘ：ＣＨ、及び、Ｎ
Ｙ：ＣＨ、及び、Ｎ
Ｚ：ＣＨ、及び、Ｎ
ｎ：２、及び、３
［１０］
以下に記載の化合物群から選択されるいずれか１の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［１１］
以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［１２］
以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［１３］
以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［１４］
以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［１５］
薬理上許容される塩が、二カリウム塩である［１０］－［１４］から選択されるいずれか１項に記載の薬理上許容される塩。
［１６］
薬理上許容される塩が、二ナトリウム塩である［１０］－［１４］から選択されるいずれか１項に記載の薬理上許容される塩。
［１７］
薬理上許容される塩が、その水和物である［１５］又は［１６］に記載の薬理上許容される塩。
［１８］
［１］－［１７］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１９］
リンの取り込みを阻害するための［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］
高リン血症の予防又は治療のための［１８］に記載の医薬組成物。
［２１］
高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための［１］－［１７］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［２２］
高リン血症の予防又は治療のための［１］－［１７］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［２３］
［１］－［１７］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬事上許される塩は、高リン血症等の予防及び/又は治療剤として使用できる。
　以下に本発明ついて詳細に説明する。
　本明細書中に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン基：
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子
Ｃ１－６アルキル基：
炭素数１－６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
ハロゲノＣ１－６アルキル基：
炭素数１－６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基にハロゲン基が置換した基であり、好適には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基
ハロゲノＣ１－６アルコキシ基：
炭素数１－６個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基にハロゲン基が置換した基であり、好適には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基
Ｃ１－６アルコキシ基：
Ｃ１－６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
Ｃ２－５飽和環状アミノ基：
３－６員環の飽和基であって、その環を構成する原子として窒素原子を有する基であり、好適には、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モリホリン基、ピペラジン基
Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基：
Ｃ１－６アルキル基にＣ１－６アルコキシ基が置換した基であり、好適には、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基
Ｃ３－６シクロアルキル基：
３－６員環のアルキル基であって、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
Ｃ３－６シクロアルキル環：
３－６員環のアルキル環であって、好適には、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環であって、さらに好適には、１，３位に結合手を有するシクロブチル環、１，３位に結合手を有するシクロペンチル環、１，４位に結合手を有するシクロヘキシル環
Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基：
Ｃ３－６シクロアルキル基にＣ１－６アルキル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基
Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルコキシ基：
Ｃ３－６シクロアルキル基にＣ１－６アルコキシ基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロペンチルエトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基
Ｃ１－６ジアルキルアミノ基：
Ｃ１－６アルキル基が２つ置換したアミノ基であり、好適には、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基
　一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、実施例に記載の化合物であり、より好適には、以下の化合物である。
4-[2-(4-{[5-ブロモ-2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ジエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[2-({3-[(シス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(シクロプロピル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
なお、その構造式は、以下に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（薬理上許容される塩）
　「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、「塩基との塩」又は「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。
　また、「その薬理上許容される塩」とは、その水和物も包含する。
　化合物の薬理上許容される「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である。
　化合物の薬理上許容される「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
（水和物等）
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
（異性体）
　本発明の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　本発明の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
（同位体）
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
（プロドラッグ）
　本発明には、本発明の化合物の薬理学上許容されるプロドラッグも包含する。薬理学上許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、力ルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med.， 5，2157-2161 (1985)
に記載の基が挙げられる。
　当該プロドラッグとして、より具体的には、
　化合物にアミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、
　化合物に水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
　化合物にカルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
　本発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
　その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で、特定の基を導入、あるいは得られた化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等の方法を適用することにより行うことができる。
　以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
［Ａ法］
　Ａ法は、本発明の化合物（Ａ－ＩＩ）及び（Ａ－ＩＩＩ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎは、上記定義のとおりであり、Ｒ４及びＲ５は、同一、又は、異なって、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基であり、Ｍは、カルボキシ基と塩を形成する金属を示す。］
（Ａ－１工程）エステルを加水分解する工程
　化合物（Ａ－Ｉ）のエステルを塩基の存在下、溶媒中で加水分解して、化合物（Ａ－ＩＩ）を得る工程である。
　使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物が好適であり、使用される溶媒は、水とテトラヒドロフラン／メタノールの混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、20‐60℃程度であり、反応時間は、通常、1‐10時間程度である。
（Ａ－２工程）カルボン酸を塩化する工程
　化合物（Ａ－ＩＩ）をｔ－ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド等と処理することによって、塩化する工程である。同様の方法によって、各種無機及び有機塩を製造することができる。
　例えば、化合物（Ａ－ＩＩ）をテトラヒドロフラン等の溶液とした後、0‐40℃程度で、ｔ－ブトキシカリウムを加えることによって塩化を行い、カリウム塩を得る。
［Ｂ法］
　Ｂ法は、Ａ法で使用される化合物（Ａ－Ｉ）に相当する化合物である、化合物（Ｂ－ＩＩＩ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎは、上記定義のとおりであり、Ｒ４及びＲ５は、同一、又は、異なって、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示す。］
（Ｂ－１工程）縮合によりアミドを形成する工程
　（ｉ）化合物（Ｂ－ＩＩ）のカルボン酸をオキザリルクロリドと反応させて活性化してから、化合物（Ｂ－Ｉ）と反応させて化合物（Ｂ－ＩＩＩ）を製造するか、（ｉｉ）化合物（Ｂ－ＩＩ）と、化合物（Ｂ－Ｉ）とを縮合剤の存在下、反応させて化合物（Ｂ－ＩＩＩ）を製造する工程である。
（ｉ）の場合には、例えば、化合物（Ｂ－ＩＩ）の塩化メチレン溶液中に、オキザリルクロリドと少量のジメチルホルムアミドを0℃‐室温にて加えて、しばらく放置してから、0℃‐室温にて化合物（Ｂ－Ｉ）とピリジン等の塩基を加えることによって行う。通常、反応温度を室温‐80℃程度として、反応時間を1‐24時間程度とする。
（ｉｉ）の場合には、例えば、化合物（Ｂ－Ｉ）及び化合物（Ｂ－ＩＩ）のジメチルホルムアミド又は塩化メチレン溶液に、塩基及び縮合剤を加えて反応を行う。通常、反応温度は、室温－80℃程度であり、反応時間は、1‐24時間程度である。
　使用する塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンが好適である。
　使用する縮合剤としては、
　1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート（以下、HBTUと称することがある。）、
2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（以下、HATUと称することがある。）、
　4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド n-水和物（以下、DMT-MMと称することがある。）
　1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（以下、WSC、又は、EDCIと称することがある。）等が挙げられる。
［Ｃ法］
　Ｃ法は、Ｂ法で使用される化合物（Ｂ－Ｉ）に相当する化合物である、化合物（Ｃ－ＩＶ）を製造する方法である。
　また、Ｃ－１工程において、化合物（Ｃ－Ｉ）のニトロ基に代えてアミノ基を有する化合物を用いて反応を行った場合には、Ｃ－２工程を行わなくても、化合物（Ｃ－ＩＶ）を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｎは、上記定義のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示す。］
（Ｃ－１工程）縮合によりアミドを形成する工程
　Ｂ法Ｂ－２工程と同様の条件により、製造を行う工程
（Ｃ－２工程）ニトロ基を還元してアミノ基とする工程
　化合物（Ｃ－ＩＩＩ）の溶液を、水素雰囲気下、10％パラジウム炭素等の金属触媒の存在下、反応を行う工程である。
　使用する溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテル類、エタノール等のアルコール類、又は、テトラヒドロフラン／エタノールの混合溶媒が好適である。
　通常、反応温度は、室温－60℃程度であり、反応時間は、1‐10時間である。
　また、本工程は、鉄粉と塩化アンモニウムによる還元反応を、エタノール／水溶媒中で還流加熱することによっても行うことができる。
［Ｄ法］
　Ｄ法は、Ｃ法で使用される化合物（Ｃ－ＩＩＩ）に相当する化合物である、化合物（Ｄ－ＩＶ）を製造する方法である。Ｃ法では、Ｒ３に相当する置換基が、すでに最初の工程において導入されているが、Ｒ３に相当する置換基が、飽和環状アミノ基、ジアルキルアミノ基のような基の場合には、Ｄ法のように、Ｄ－１工程、Ｄ－２工程のような工程を経ることによってＲ３を導入することができる。ここでは、飽和環状アミノ基、ジアルキルアミノ基のような基として、ピペリジン基を有する化合物を例として示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎは、上記定義のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示す。］
（Ｄ－１工程）縮合によりアミドを形成する工程
　Ｃ法Ｃ－１工程と同様の条件により、製造を行う工程
（Ｄ－２工程）置換反応によりベンゼン環上に置換基を導入する工程
　化合物（Ｄ－ＩＩＩ）の溶液に、ピロリジン、ピペリジン、ジエチルアミン等の飽和環状アミン、又は、ジアルキルアミンを加えて反応を行う工程である。
　使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。
　反応温度は、通常、室温－80℃であり、反応時間は、1‐24時間程度である。
［Ｅ法］
　Ｃ法で使用される化合物（Ｃ－ＩＩ）に相当する化合物は、通常、公知の方法によって容易に製造することが可能であるが、その例示として、Ｅ法において、化合物（Ｃ－ＩＩ）に相当する化合物として化合物（Ｅ－ＩＶ）を製造する方法を説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｘ、Ｙは、上記定義のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示す。］
（Ｅ－１工程）カップリング反応により二重結合を形成する工程
　化合物（Ｅ－Ｉ）を塩基処理した後に、化合物（Ｅ－ＩＩ）と反応させて、化合物（Ｅ－ＩＩＩ）を得る工程である。
　使用する塩基としては、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物の他、通常、この種の反応に用いられる塩基であればよい。
　使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。
　反応温度は、通常、0‐80℃であり、反応時間は、1‐24時間程度である。（Ｅ－２工程）水素添加反応により二重結合を還元する工程
　Ｃ法Ｃ－２工程と同様の条件により、製造を行う工程
［Ｆ法］
　Ｆ法は、Ｄ法で使用される化合物（Ｄ－ＩＶ）に相当する化合物である、化合物（Ｆ－ＶＩＩ）を製造する方法である。Ｆ法では、Ｄ法における化合物（Ｄ－ＩＩ）に相当する部分を、後の工程（Ｆ－３工程）で製造することがその特徴である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙは、上記定義のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示す。］
（Ｆ－１工程）縮合によりアミドを形成する工程
　Ｃ法Ｃ－１工程と同様の条件により、製造を行う工程
（Ｆ－２工程）置換反応によりベンゼン環上に置換基を導入する工程
　Ｄ法Ｄ－２工程と同様の条件により、製造を行う工程
（Ｆ－３工程）遷移金属触媒を用いてカップリング反応を行う工程
　化合物（Ｆ－ＩＶ）を、化合物（Ｆ－Ｖ）とカップリング反応させて、化合物（Ｆ－ＶＩ）を製造する工程である。例えば、化合物（Ｆ－ＩＶ）をテトラヒドロフラン等のエーテル類の溶液とした後、よう化銅（Ｉ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド等の触媒、トリエチルアミン等アミンを添加して、室温‐60℃程度で、1‐24時間程度反応を行う。
　使用する溶媒としては、エーテル類の他、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、エタノールのような各種溶媒を用いることができる。
　使用する触媒としては、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリドの他、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等、各種遷移金属及び各種配位子からなる触媒を用いることができる。
　使用するアミンとしては、トリエチルアミンの他、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の各種アミンを用いることができる。
（Ｆ－４工程）水素添加反応により三重結合を還元する工程
　Ｃ法Ｃ－２工程と同様の条件により、製造を行う工程
［Ｇ法］
　Ｇ法は、Ｂ法で使用される化合物（Ｂ－ＩＩ）に相当する化合物である、化合物（Ｇ－ＩＶ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ａ、Ｚは、上記定義のとおりであり、Ｐｃは、トリメチルシリルエチル基、ベンジル基、ｔ－ブチル基等のカルボキシ基の保護基を示す。］
（Ｇ－１工程）エステル化、及び、スルホンアミド化工程
（１）化合物（Ｇ－Ｉ）を、塩基の存在下、2‐TMS-エタノール、ベンジルアルコール等と反応させてエステル化する工程である（TMSは、トリメチルシリル基を示す）。
　塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が好適であり、溶媒としては、通常、塩化メチレンが使用される。
　反応温度は、通常、0℃‐室温であり、反応時間は、通常、2時間程度である。
（２）さらに、塩基の存在下、化合物（Ｇ－ＩＩ）と反応させて化合物（Ｇ－ＩＩＩ）を得る工程である。
　塩基としては、ピリジンが好適であり、溶媒としては、通常、塩化メチレンが使用される。
　反反応温度は、通常、0‐40℃程度であり、反応時間は、通常、2時間程度である。
（Ｇ－２工程）Ｎ-アルキル化、及び、脱保護基化工程
（１）化合物（Ｇ－ＩＩＩ）を、塩基の存在下、Ｒ１－Ｉと反応させて、N‐アルキル化する工程である。
　塩基としては、炭酸カリウムが好適であり、溶媒としては、通常、ジメチルホルムアミドが使用される。
　反応温度は、通常、室温－60℃程度であり、反応時間は、通常、1時間‐3日程度である。
（２）さらに、通常のカルボキシ基の脱保護の条件で反応を行い、化合物（Ｇ－ＩＶ）を得る工程である。
　その保護基が、TMS‐エチル基の場合には、通常、テトラヒドロフラン溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリドを添加して、反応を行う。
　反応温度は、通常、室温程度であり、反応時間は、通常、1時間程度である。
　その保護基が、ベンジル基の場合には、通常、酢酸エチル溶液中で、水素雰囲気下、10％パラジウム／炭素等の触媒の存在下、反応を行う。
　反応温度は、通常、室温程度であり、反応時間は、通常、4時間程度である。
　その保護基が、ｔ－ブチル基の場合には、通常、塩化メチレン溶液中で、トリフルオロ酢酸を添加して、反応を行う。
　反応温度は、通常、室温程度であり、反応時間は、通常、1時間程度である。
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
　本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例）ラット33Pリン酸経口負荷試験（小腸リン酸吸収抑制試験）
　前日に絶食した雄性SDラット(5-7週齢)を用いて、実施例に記載の化合物を0.5%メチルセルロースなどの溶媒に懸濁または溶解（3‐6mg/mL）し、投与量が30mg/kgとなるように強制経口投与を行なった。また、コントロール群については、溶媒を5mL/kgとなるように投与した。投与30分後に33Pリン酸液（8.3mM NaH2PO4, 0.35MBq/mL）を7.2mL/kgとなるように強制経口投与し、その15, 30, 60, 120分後に、イソフルラン麻酔下で頸静脈から採血を行なった。血清50μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定し、放射活性値からAUC0-60minを算出しリン酸吸収量とした。化合物のリン酸吸収阻害活性については、以下の数式から算出した。
リン酸吸収阻害活性(%)＝[(100-化合物投与群のリン酸吸収量)/コントロール群のリン酸吸収量]×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
（投与形態）
　投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節肉、静脈肉、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、頼粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や力ルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す漉過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
（投与量）
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
（併用）
　本発明の化合物は、その化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
（製剤例１） 散剤
　本発明の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例２） 顆粒剤
　本発明の化合物5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３） 錠剤
　本発明の化合物5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230～400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学　Chromatorex NH（200 - 350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Purif-α2　もしくは　Purif-espoir2　)を適宜使用した。溶出溶媒はTLC観察を基に決定した。
なお、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，MHz : メガヘルツ。
DCM：ジクロロメタン
DMF:N,N‐ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
WSC：1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Water Soluble Carbodiimide）
DMT-MM：4（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物
HBTU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HATU：2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
　質量分析（以下、MS)は、EI(Electron Ionization)法、ESI（Electron Spray Ionization)法、もしくはFAB(Fast Atom Bombardment)法で行った。
（実施例１）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)（エチル）サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-フルオロベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（１ａ）メチル 4-(2-{4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　2-アミノ-5-フルオロ安息香酸（200 mg）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（329 mg）のDCM（5 mL）懸濁液にWSC（370 mg）を室温で加えた。反応混合物を室温で23時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物224 mg（44%）を無色固体として得た。
（１ｂ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-フルオロベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
  3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（100 mg）のDCM（3 mL）溶液にオキザリルクロリド（44 microL）とDMF（1滴）を室温で加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、反応混合物を濃縮し、DCM（2 mL）で希釈した。このDCM溶液に、実施例（１ａ）で得られた化合物（100 mg）とピリジン（51 microL）のDCM（2 mL）溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物176 mg （90%）を無色固体として得た。
（１ｃ）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-フルオロベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｂ）で得られた化合物（168 mg）のTHF／メタノール（1:1, 2 mL）溶液に、1N NaOH水溶液（2 mL）を室温で加えた。反応混合物を60 ℃に加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N HClを加え（反応混合物が白濁する量）、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、そしてメタノール中ですりつぶし、標記化合物81 mg（50%）を薄ピンク色固体として得た。
（実施例２）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-クロロベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（２ａ）メチル 4-(2-{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　実施例（１ａ）と同様の方法で、2-アミノ-5-クロロ安息香酸（161 mg）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（200 mg）から標記化合物186 mg（58％）を無色固体として得た。
（２ｂ）メチル 4-{2-[4-({5-クロロ-2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
  実施例（１ｂ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（191 mg）と実施例（２ａ）で得られた化合物（176 mg）から、標記化合物262 mg（80％）を無色固体として得た。
（２ｃ）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-クロロベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（２ｂ）で得られた化合物（252 mg）から標記化合物209 mg（86％）を無色固体として得た。
（実施例３）4-[2-(4-{[5-ブロモ-2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（３ａ）メチル 4-(2-{4-[(2-アミノ-5-ブロモベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　実施例（１ａ）と同様の方法で、2-アミノ-5-ブロモ安息香酸（100 mg）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（118 mg）から標記化合物130 mg（62％）を無色固体として得た。
（３ｂ）メチル 4-{2-[4-({5-ブロモ-2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（120 mg）と実施例（３ａ）で得られた化合物（123 mg）から、標記化合物144 mg（66％）を無色固体として得た。
（３ｃ）4-[2-(4-{[5-ブロモ-2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（３ｂ）で得られた化合物（132 mg）から標記化合物22 mg（17％）を無色固体として得た。
（実施例４）ジカリウム 4-[2-(4-{[5-ブロモ-2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例３で得られた化合物（1.13 g）のTHF（10 mL）懸濁液にｔ－ブトキシカリウム（327 mg）を室温で加えた。得られた反応混合物にメタノール（5 mL）を加えた（大部分溶解するが、一部不溶物が残る）。不溶物を取り除くため、反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテル中で磨り潰し、ろ過した。得られた個体を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.12 g（90%）を無色固体として得た。
（実施例５）4-[2-(4-{[4-ブロモ-2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（５ａ）メチル 4-(2-{4-[(2-アミノ-4-ブロモベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　実施例（１ａ）と同様の方法で、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸（203 mg）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（200 mg）から標記化合物209 mg（95％）を無色固体として得た。
（５ｂ）メチル 4-{2-[4-({4-ブロモ-2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（181 mg）と実施例（５ａ）で得られた化合物（202 mg）から、標記化合物304 mg（85％）を無色固体として得た。
（５ｃ）4-[2-(4-{[4-ブロモ-2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（５ｂ）で得られた化合物（297 mg）から標記化合物200 mg（70％）を薄黄色固体として得た。
（実施例６）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（６ａ）メチル 4-[2-(4-{[2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ａ）と同様の方法で、2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸（193 mg）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（200 mg）から標記化合物286 mg（83％）を無色固体として得た。
（６ｂ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（254 mg）と実施例（６ａ）で得られた化合物（277 mg）から、標記化合物281 mg（56％）を無色固体として得た。
（６ｃ）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（６ｂ）で得られた化合物（271 mg）から標記化合物182 mg（70％）を無色固体として得た。
（実施例７）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例４と同様の方法で、実施例６で得られた化合物から標記化合物を得た。
（実施例８）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5-ジクロロベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（８ａ）メチル 4-(2-{4-[(2-アミノ-4,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　実施例（１ａ）と同様の方法（WSCの代わりにDMT-MMを使用した）で、2-アミノ-4,5-ジクロロ安息香酸（CAS Registry Number: 20776-61-8）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（545 mg）から標記化合物346 mg（37％）を薄黄色固体として得た。
（８ｂ）メチル 4-{2-[4-({4,5-ジクロロ-2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（432 mg）と実施例（８ａ）で得られた化合物（345 mg）から、標記化合物365 mg（59％）を無色固体として得た。
（８ｃ）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5-ジクロロベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（８ｂ）で得られた化合物（365 mg）から標記化合物297 mg（84％）を無色固体として得た。
（実施例９）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（９ａ）メチル 4-(2-{4-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　実施例（１ａ）と同様の方法で、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（4.07 g）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（5.10 g）から標記化合物6.70 g（79％）を薄黄色固体として得た。
（９ｂ） メチル 4-[2-(4-{[2-ニトロ-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ａ）で得られた化合物（1.98 g）とピロリジン（1.15 mL）のTHF（15 mL）溶液を室温で22時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチル中で攪拌し、濃縮した。残渣物をエタノール中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、標記化合物2.30 g（定量的収量）を黄色固体として得た。
（９ｃ）メチル 4-[2-(4-{[2-アミノ-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｂ）で得られた化合物（2.30 g）とパラジウム炭素（10wt%, 0.46 g）のTHF／エタノール（1:1, 40 mL）懸濁液を水素雰囲気下50 ℃で6時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた個体をジイソプロパノール中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、標記化合物1.70 g（82%）を緑色固体として得た。
（９ｄ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（９ｃ）で得られた化合物（500 mg）、3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（500 mg）、HBTU（857 mg）、DIPEA（0.500 mL）のDMF（5 mL）溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物870 mg（97％）を黄色固体として得た。
（９e）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（９ｄ）で得られた化合物（865 mg）から標記化合物 498 mg（60％）を黄色固体として得た。
（実施例１０）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例４と同様の方法で、実施例９で得られた化合物（200 mg）から標記化合物 225 mg（定量的収量）を緑色固体として得た。
（実施例１１）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（１１ａ） メチル 4-[2-(4-{[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｂ）と同様の方法で（反応温度は50 ℃）、実施例（９ａ）で得られた化合物（9.42 g）とピペリジン（6.6 mL）から、標記化合物10.3 g（95%）を黄色固体として得た。
（１１ｂ）メチル 4-[2-(4-{[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｃ）と同様の方法で、実施例（１１ａ）で得られた化合物（10.3 g）から標記化合物9.30 g（96%）を緑色アモルファスとして得た。
（１１ｃ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
 実施例（９ｄ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（9.0 g）と実施例（１１ｂ）で得られた化合物（9.29 g）から、標記化合物15.4 g（94％）を黄色固体として得た。
（１１ｄ）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１１ｃ）で得られた化合物（15.4 g）から標記化合物14. 7g（98％）を黄色固体として得た。
（実施例１２）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例４と同様の方法で、実施例１１で得られた化合物（16.4 g）から標記化合物16.8 g（94%）を黄色固体として得た。
（実施例１３）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ジエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
（１３ａ） メチル 4-[2-(4-{[5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｂ）と同様の方法で、実施例（９ａ）で得られた化合物（2.00 g）とジエチルアミン（1.5 mL）から、標記化合物2.12 g（94%）を黄色固体として得た。
（１３ｂ）メチル 4-[2-(4-{[2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｃ）と同様の方法で、実施例（１３ａ）で得られた化合物（2.11 g）から標記化合物1.97 g（99%）を黄色固体として得た。
（１３ｃ）メチル 4-{2-[4-({5-(ジエチルアミノ)-2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（９ｄ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（495 mg）と実施例（１３ｂ）で得られた化合物（500 mg）から、標記化合物782 mg（88％）を黄色固体として得た。
（１３ｄ）4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ジエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１３ｃ）で得られた化合物（775 mg）から標記化合物597 mg（80％）を黄色固体として得た。
（実施例１４）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ジエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例４と同様の方法で、実施例１３で得られた化合物（380 mg）から標記化合物450 mg（定量的収量）を黄色固体として得た。
（実施例１５）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（１５ａ）メチル 5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンゾエート
　メチル 5-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート（1.40 g）と炭酸カリウム（2.94 g）のアセトン（30 mL）の懸濁液に（ブロモメチル）シクロプロパン（1.0 mL）を室温で加えた。反応混合物を50 ℃に加熱し７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、DMF（30 mL）で希釈し、60 ℃で9時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物を絡むクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.68 g（94%）を黄色オイルとして得た。
（１５ｂ）5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロ安息香酸
　実施例（１５ａ）で得られた化合物（1.67 g）のメタノール／THF（1:1, 20 mL）に5 N 水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）と水（4 mL）を室温で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、2 N 塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物を減圧下乾燥し、標記化合物1.40 g（89%）を薄黄色固体として得た。
（１５ｃ）メチル 4-[2-(4-{[5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ａ）と同様の方法で、実施例（１５ｂ）で得られた化合物（365 mg）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（357 mg）から標記化合物 520 mg（78％）を無色固体として得た。
（１５ｄ）メチル 4-[2-(4-{[2-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｃ）と同様の方法で、実施例（１５ｃ）で得られた化合物（512 mg）から標記化合物462 mg（96%）を黄色固体として得た。
（１５e）メチル 4-{2-[4-({5-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（９ｄ）と同様の方法で、3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（454 mg）と実施例（１３ｂ）で得られた化合物（455 mg）から、標記化合物715 mg（88％）を薄赤色固体として得た。
（１５ｆ）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１５e）で得られた化合物（710 mg）からジカルボン酸 654 mg（95％）を黄色固体として得た。実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸（445 mg）から標記化合物 505 mg（定量的収量）を黄色固体として得た。
（実施例１６）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(メチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（１６ａ）ベンジル 3-{[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾエート
　3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド（17.2 g）のDCM（300 mL）溶液にピリジン（5.7 mL）とベンジルアルコール（7.3 mL）のDCM（70 mL）溶液を0 ℃で１５分以上かけてゆっくりと加えた。２時間後、反応混合物に、メチル トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩（CAS registry number:  61367-07-5 , Journal of Medicinal Chemistry 1977, 20, 279-90.）（14.3 g）とDIPEA（25 mL）を室温で加えた。反応中に析出する沈殿物を効率良く攪拌するために、DIPEA（25 mL）を更に加えた。17時間攪後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物24.5 g（81%）を薄黄色オイルとして得た。
（１６ｂ）ベンジル 3-{[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル](メチル)サルファモイル}ベンゾエート 
　実施例（１６ａ）で得られた化合物（8.61 g）のDMF（200 mL）溶液に炭酸カリウム（5.52 g）を室温で加え、そしてヨードメタン（1.40 mL）を室温で滴下した。反応混合物を３日間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルとヘキサンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物8.47 g（95%）を薄黄色オイルとして得た。
（１６ｃ）3-{[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル](メチル)サルファモイル}安息香酸
　実施例（１６ｂ）で得られた化合物（8.47 g）とパラジウム炭素（10 wt%, 0.85 g）の酢酸エチル（100 mL）懸濁液を水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物を減圧下乾燥し、標記化合物6.76 g（92%）を無色固体として得た。
（１６ｄ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル](メチル)サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１６ｃ）で得られた化合物（605 mg）とHATU（865 mg）のDMF（10 mL）溶液に実施例（１１ｂ）で得られた化合物（553 mg）とDIPEA（0.800 mL）のDMF（5 mL）溶液を室温で滴下した。反応混合物を80 ℃で24時間加熱し、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／ヘキサン（4:1）で抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物549 mg（61％）を黄色オイルとして得た。
（１６e）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(メチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１６ｄ）で得られた化合物（545 mg）からジカルボン酸化合物 526 mgを無色固体として得た。
　実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸化合物（229 mg）から標記化合物 184 mg（75%、２工程）を薄黄色固体として得た。
（実施例１７）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(2-メトキシエチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（１７ａ）ベンジル 3-{[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル](2-メトキシエチル)サルファモイル}ベンゾエート
　実施例（１６ｂ）と同様の方法で、実施例（１６ａ）で得た化合物（11. 1 g）と２－ブロモエチルメチルエーテル（2.8 mL）から標記化合物11.4 g（90%）を薄黄色固体として得た。
（１７ｂ）3-{[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル](2-メトキシエチル)サルファモイル}安息香酸
　実施例（１６ｃ）と同様の方法で、実施例（１７ａ）で得られた化合物（11.4 g）から、標記化合物8.99 g（97%）を薄黄色オイルとして得た。
（１７ｃ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル](2-メトキシエチル)サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１６ｄ）と同様の方法で、実施例（１７ｂ）で得られた化合物（856 mg）と実施例（１１ｂ）で得られた化合物（650 mg）から標記化合物819 mg（69%）を黄色アモルファスとして得た。
（１７ｄ）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(2-メトキシエチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１７ｃ）で得られた化合物（798 mg）からジカルボン酸化合物 761 mg（99%）を黄色固体として得た。
　実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸化合物（360 mg）から標記化合物 357 mg（91%）を黄色固体として得た。
（実施例１８）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(シクロプロピルメチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（１８ａ）ベンジル 3-{(シクロプロピルメチル)[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾエート
　実施例（１６ｂ）と同様の方法で、実施例（１６ａ）で得た化合物（490 mg）と（ブロモメチル）シクロプロパン（0.125 mL）から標記化合物225 mg（41%）を無色オイルとして得た。
（１８ｂ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{(シクロプロピルメチル)[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１６ｃ）と同様の方法で、実施例（１８ａ）で得られた化合物（225 mg）から、カルボン酸を得た。実施例（１６ｄ）と同様の方法で、カルボン酸と実施例（１１ｂ）で得られた化合物（381 mg）から標記化合物409 mg（定量的収量、２工程）を黄色オイルとして得た。
（１８ｃ）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(シクロプロピルメチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１８ｂ）で得られた化合物（409 mg）からジカルボン酸化合物 331 mg（84%）を黄色固体として得た。
　実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸化合物（214 mg）から標記化合物 220 mg（94%）を黄色アモルファスとして得た。
（実施例１９）ジカリウム 4-[3-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾエート
（１９ａ）メチル 4-(3-{4-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾエート
　5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（500 mg）のDCM（3 mL）溶液にオキザリルクロリド（411 mg）とDMF（1滴）を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、DCM（3 mL）で希釈した。このDCM溶液に、メチル 4-[3-(4-アミノフェニル)プロピル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-02-4, WO2011136269 ）（726 mg）とピリジン（255 mg）のDCM（3 mL）溶液を加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌し濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物510 mg（39％）を無色オイルとして得た。
（１９ｂ） メチル 4-[3-(4-{[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾエート
　実施例（９ｂ）と同様の方法で（反応温度は70 ℃）、実施例（１９ａ）で得られた化合物（510 mg）とピペリジン（300 mg）から、標記化合物580  mg（99%）を黄色固体として得た。
（１９ｃ）メチル 4-[3-(4-{[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾエート
　実施例（９ｃ）と同様の方法で、実施例（１９ｂ）で得られた化合物（580 mg）から、標記化合物570 mg（定量的収量）を黄色オイルとして得た。
（１９ｄ）メチル 4-{3-[4-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾエート
  実施例（１９ｃ）で得られた化合物（150 mg）、3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（140 mg）、HBTU（241 mg）、DIPEA（123 mg）とDMF（3 mL）の混合物を16時間室温で攪拌し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物250 mg（96％）を薄黄色オイルとして得た。
（１９e）ジカリウム 4-[3-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１９ｄ）で得られた化合物（250 mg）からジカルボン酸 220 mgを得た。実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸から標記化合物 129 mg（49%, 2工程）を黄白色固体として得た。
（実施例２０）ジカリウム 4-[2-(3-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（２０ａ）メチル 4-(2-{3-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　実施例（１ａ）と同様の方法で、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（500 mg）とメチル 4-[2-(3-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number:  872450-76-5,  FR2872159 ）（688 mg）から標記化合物1.11 g（97％）を無色オイルとして得た。
（２０ｂ） メチル 4-[2-(3-{[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｂ）と同様の方法で（反応温度は70 ℃）、実施例（２０ａ）で得られた化合物（1.10 g）とピペリジン（660 mg）から、標記化合物1.33 g（定量的収量）を黄色固体として得た。
（２０ｃ）メチル 4-[2-(3-{[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｃ）と同様の方法で、実施例（２０ｂ）で得られた化合物（1.33 g）から、標記化合物1.00 g（80%）を黄色固体として得た。
（２０ｄ）メチル 4-{2-[3-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１９ｄ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（145 mg）と実施例（２０ｃ）で得られた化合物（150 mg）から、標記化合物195 mg（74％）を黄色オイルとして得た。
（２０e）ジカリウム 4-[2-(3-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（２０ｄ）で得られた化合物（195 mg）からジカルボン酸 160mgを得た。実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸（100 mg）から標記化合物 103 mg（50%, 2工程）を黄白色固体として得た。
（実施例２１）ジカリウム 4-[2-(6-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-3-イル)エチル]ベンゾエート
（２１ａ）5-フルオロ-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-2-ニトロベンズアミド
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（1.00 g）と5-ヨードピリジン-2-アミン（CAS registry number: 20511-12-0）（1.18 g）から標記化合物1.46 g（70％）を無色オイルとして得た。
（２１ｂ） N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
　実施例（９ｂ）と同様の方法で（反応温度は80 ℃）、実施例（２１ａ）で得られた化合物（500 mg）とピペリジン（328 mg）から、標記化合物570 mg（98%）を黄色固体として得た。
（２１ｃ）メチル 4-[(6-{[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-3-イル)エチニル]ベンゾエート
　実施例（２１ｂ）で得られた化合物（570 mg）、メチル 4-エチニルベンゾエート（CAS Registry Number: 3034-86-4、Angewandte Chemie, International Edition, 2009, 48, 4017-4021）（302 mg）、 よう化銅（Ｉ）（24 mg）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド（88 mg）、トリエチルアミン（381 mg）のTHF（10 mL）懸濁液を室温で14時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物580 mg（95%）を黄色固体として得た。
（２１ｄ）メチル 4-[2-(6-{[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-3-イル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｃ）と同様の方法で、実施例（２１ｃ）で得られた化合物（360 mg）から、標記化合物310 mg（91%）を無色オイルとして得た。
（２１e）メチル 4-{2-[6-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)ピリジン-3-イル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１９ｄ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（145 mg）と実施例（２１ｄ）で得られた化合物（150 mg）から、標記化合物195 mg（73％）を薄黄色オイルとして得た。
（２１ｆ）ジカリウム 4-[2-(6-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-3-イル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（２１e）で得られた化合物（195 mg）からジカルボン酸145 mgを得た。実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸（81 mg）から標記化合物 80 mg（69%, 2工程）を黄白色固体として得た。
（実施例２２）ジカリウム 4-[2-(5-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)エチル]ベンゾエート
（２２ａ）N-(6-ブロモピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（1.00 g）と6-ブロモピリジン-3-アミン（CAS registry number: 13534-97-9）（923 mg）から標記化合物1.33 g（72％）を黄色オイルとして得た。
（２２ｂ） N-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
　実施例（９ｂ）と同様の方法で（反応温度は70 ℃）、実施例（２２ａ）で得られた化合物（1.33 g）とピペリジン（998 mg）から、標記化合物1.17 g（74%）を黄色固体として得た。
（２２ｃ）メチル 4-[(5-{[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)エチニル]ベンゾエート
　実施例（２１ｃ）と同様の方法で、実施例（２２ｂ）で得られた化合物（300 mg）、メチル 4-エチニルベンゾエート（CAS Registry Number: 3034-86-4、Angewandte Chemie, International Edition, 2009, 48, 4017-4021）（142 mg）から標記化合物292 mg（81%）を茶色オイルとして得た。
（２２ｄ）メチル 4-[2-(5-{[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)エチル]ベンゾエート
　実施例（９ｃ）と同様の方法で、実施例（２２ｃ）で得られた化合物（291 mg）から、標記化合物173 mg（63%）を薄黄色オイルとして得た。
（２２e）メチル 4-{2-[5-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)ピリジン-2-イル]エチル}ベンゾエート
  実施例（１ｂ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（209 mg）と実施例（２２ｄ）で得られた化合物（173 mg）から、標記化合物218 mg（71％）を黄色固体として得た。
（２２ｆ）ジカリウム 4-[2-(5-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（２２e）で得られた化合物（218 mg）からジカルボン酸138 mgを得た。実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸（100 mg）から標記化合物 108 mg（64%, 2工程）を黄色固体として得た。
（実施例２３）ジカリウム 4-{2-[4-({2-[({5-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
（２３ａ）ベンジル トランス-4-(エチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート
　ベンジル トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボキシラート, 4-メチルベンゼンスルホナート （2.78 g）（CAS Registry Number: 67299-47-2,  Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1978, 4, 919）と酢酸エチル（20 mL）／水（10 mL）の混合物に、炭酸水素ナトリウム（1.27 g）を室温で加えた。10分後、反応混合物に2-ニトロベンゼンスルホニル クロリド（1.67 g）を加え、更に15分後、炭酸水素ナトリウム（0.576 g）を加えた。30分後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をDCM／ヘキサンの混合溶液で希釈し、一晩放置した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、スルホンアミド2.64 gを得た。このスルホンアミド（2.64 g）、ヨウ化エチル（1.0 mL）、炭酸セシウム（4.11 g）のDMF（20 mL）混合物を室温で4.5時間攪拌し、濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル化体3.01 gを得た。このエチル化体（3.01 g）、4-スルファニル安息香酸（1.95 g）、炭酸カリウム（2.62 g）とDMF（20 mL）の混合物を60 ℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.16 g（64%, 3工程）を無色オイルとして得た。
（２３ｂ）メチル 5-[{トランス-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]シクロヘキシル}(エチル)サルファモイル]ピリジン-3-カルボキシラート
　実施例（２３ａ）で得られた化合物（1.16 g）とDIPEA（1.16 mL）のDCM（22 mL）溶液にメチル 2-クロロ-5-(クロロスルホニル)ピリジン-3-カルボキシラート（1.20 g）を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で4.5時間攪拌し濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、スルホンアミド体680 mgを得た。このスルホンアミド体（680 mg）と亜鉛粉末（180 mg）の酢酸（7 mL）懸濁液を80 ℃で3.5時間加熱した。反応を最大限進行させるため、亜鉛粉末（180 mg）を更に加えた。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物542 mg (26%、２工程)を無色オイルとして得た。
（２３ｃ）メチル 5-{[トランス-4-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル](エチル)サルファモイル}ピリジン-3-カルボキシラート
　実施例（１６ｃ）と同様の方法で、実施例（２３ｂ）で得られた化合物（358 mg）からモノカルボン酸を得た。このモノカルボン酸、ジ-tert-ブチル ジカーボネート （340 mg）、４－ジメチルアミノピリジン（29 mg）とｔ－ブタノール（8 mL）／THF（4 mL）の混合物を室温で４日間攪拌し濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物174 mg（52%, ２工程）を無色オイルとして得た。
（２３ｄ）メチル 4-[2-(4-{[2-{[(5-{[トランス-4-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル](エチル)サルファモイル}ピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（２３ｃ）で得られた化合物（203 mg）のメタノール（4 mL）溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液（0.715 mL）を0 ℃で加えた。4時間後、反応混合物を0 ℃で1 N塩酸で酸性にし（pH 4）、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そし濃縮した。カルボン酸188 mgを無色オイルとして得た。実施例（１９ｄ）と同様の方法で、カルボン酸（187 mg）と実施例（１１ｂ）で得られた化合物（262 mg）から、標記化合物327 mg(80%, 2工程)を得た。
（２３e）ジカリウム 4-{2-[4-({2-[({5-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート  RHC-0626;  C55964130A1
　実施例（２３ｄ）で得られた化合物（327 mg）とトリフルオロ酢酸（2 mL）とDCM（4 mL）の混合物を室温で30分攪拌し濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、モノカルボン酸293 mgを得た。　実施例（１ｃ）と同様の方法で、モノカルボン酸（293 mg）からジカルボン酸243 mgを得た。実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸（136 mg）から標記化合物147 mg（79%, 3工程）を黄色固体として得た。
（実施例２４）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（２４ａ）メチル 4-(2-{4-[(5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　水素化ナトリウム（63wt%, 0.17 g）をメタノール（30 mL）に氷冷下で少量ずつ加えた。実施例（９ａ）で得られたメチル 4-(2-{4-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート（0.570 g）をメタノール溶液に室温で加えた。反応混合物を60~65 ℃に加熱し4.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣物をクエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.450 g（77％）を淡黄色固体として得た。
（２４ｂ）メチル 4-(2-{4-[(2-アミノ-5-メトキシベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　実施例（１６ｃ）と同様の方法で（THFを溶媒として使用）、実施例（２４ａ）で得られた化合物（0.450 g）から、標記化合物0.370 g（88%）を淡黄色固体として得た。
（２４ｃ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-メトキシベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
  実施例（１９ａ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（0.450 g）と実施例（２４ｂ）で得られた化合物（0.370 g）から、標記化合物0.301 g（44％）を白色固体として得た。
（２４ｄ）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で（水酸化リチウム　１水和物を使用）、実施例（２４ｃ）で得られた化合物（0.301 g）からジカルボン酸0.291 gを得た。実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸（0.195 g）から標記化合物0.221 g（定量的収量、 2工程）を淡黄色固体として得た。
（実施例２５）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（２５ａ）メチル 4-[2-(4-{[2-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　t-ブトキシカリウム（0.300 g）を2,2,2-トリフルオロエタノール（0.3 mL）／THF（10 mL）溶液に室温で加えた。実施例（９ａ）で得られたメチル 4-(2-{4-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート（0.500 g）を反応溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、クエン酸水溶液と飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル体0.710 gを黄色固体として得た。エーテル体（0.710 g）のエタノール（20 mL）懸濁液に鉄粉（0.30 g）、水（5 mL）、そして塩化アンモニウム（0.057 g）を室温で加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.370 g（74%、2工程）を淡黄色固体として得た。
（２５ｂ）メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
  実施例（１９ａ）と同様の方法で、 3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸（CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 ）（0.400 g）と実施例（２５ａ）で得られた化合物（0.370 g）から、標記化合物0.299 g（46％）を白色固体として得た。
（２５ｃ）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で（水酸化リチウム　１水和物を使用）、実施例（２５ｂ）で得られた化合物（0.299 g）からジカルボン酸0.281 gを得た。実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸（0.204 g）から標記化合物0.229 g（定量的収量、 2工程）を淡黄色固体として得た。
（実施例２６）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(シス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（２６ａ）ベンジル 3-{[シス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾエート
　実施例（１６ａ）と同様の方法で、3-(クロロスルホニル)ベンゾイル クロリド（500 mg）とベンジルアルコール（0.217 mL）、そしてメチル シス-4-アミノシクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩（CAS registry number: 61367-16-6 ）（486 mg）から、標記化合物 565 mg（63%）を無色オイルとして得た。
（２６ｂ）ベンジル 3-{エチル[シス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾエート
　実施例（１６ｂ）と同様の方法で、実施例（２６ａ）で得られた化合物（558 mg）とヨウ化エチル（0.117 mL）から標記化合物523 mg（88%）を無色オイルとして得た。
（２６ｃ）3-{エチル[シス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸
　実施例（１６ｃ）と同様の方法で、実施例（２６ｂ）で得られた化合物（518 mg）から標記化合物382 mg（92%）を無色オイルとして得た。
（２６ｄ）メチル4-{2-[4-({2-[(3-{エチル[シス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（９ｄ）と同様の方法で、 実施例（２６ｃ）で得られた化合物（375 mg）と実施例（１１ｂ）で得られた化合物（304 mg）から、標記化合物522 mg（97％）を黄色アモルファスとして得た。
（２６e）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(シス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（２６ｄ）で得られた化合物（515 mg）からジカルボン酸化合物 415 mgを黄色固体として得た。
　実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸化合物（295 mg）から標記化合物 350 mg（84%、２工程）を薄黄色固体として得た。
（実施例２７）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(シクロプロピル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
（２７ａ）ベンジル 3-{シクロプロピル[4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾエート
　実施例（１６ａ）と同様の方法で、3-(クロロスルホニル)ベンゾイル クロリド（1.54 g）とベンジルアルコール（0.665 mL）、そしてエチル 4-(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート（CAS Registry Number: 1083048-96-7,  WO 2010138588 ）（1.07 g）から、標記化合物2.06 g（84%）を黄色オイルとして得た。
（２７ｂ） メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{シクロプロピル[4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
　実施例（１６ｃ）と同様の方法で、実施例（２７ａ）で得られた化合物（730 mg）からカルボン酸を得た。実施例（１６ｄ）と同様の方法で、カルボン酸と実施例（１１ｂ）で得られた化合物（1.24 g）から、標記化合物1.19 g（95%, 2工程）を黄色アモルファスとして得た。
（２７ｃ）ジカリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(シクロプロピル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（２７ｂ）で得られた化合物（1.19 g）からジカルボン酸化合物 756 mgを黄色固体として得た。
　実施例４と同様の方法で、ジカルボン酸化合物（622 mg）から標記化合物411 mg（44%、２工程）を黄色固体として得た。
（実施例２８）ジナトリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例１１で得られた化合物（62 mg）のメタノール（3 mL）懸濁液に、1Nの水酸化ナトリウム（159 μL）を加えて、反応混合物を減圧下に濃縮した。メタノール（1 mL）に再度溶解させた後、酢酸エチル（5 mL）を加えて減圧濃縮することで、標記化合物64 mg（98%）を薄黄色固体として得た。
（実施例２９）ジナトリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ジエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例２８と同様の方法で、実施例１３で得られた化合物（60 mg）から標記化合物61 mg（96%）を薄黄色固体として得た。
（実施例３０）ジナトリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１５e）で得られた化合物（710 mg）からジカルボン酸 654 mg（95％）を黄色固体として得た。
　実施例２８と同様の方法で、ジカルボン酸（25 mg）から標記化合物27 mg（定量的収率）を薄黄色固体として得た。
（実施例３１）ジナトリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(シス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（２６ｄ）で得られた化合物（515 mg）からジカルボン酸化合物 415 mgを黄色固体として得た。
　実施例２８と同様の方法で、ジカルボン酸（25 mg）から標記化合物26 mg（99%）を黄色固体として得た。
（実施例３２）ジナトリウム 4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシラートシクロヘキシル)(シクロプロピル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（２７ｂ）で得られた化合物（1.19 g）からジカルボン酸化合物 756 mgを黄色固体として得た。
　実施例２８と同様の方法で、ジカルボン酸（25 mg）から標記化合物28 mg（定量的収率）を黄色固体として得た。
　以下に、実施例で製造された化合物の構造式及び物理化学的データを示す。
　Ex No.は、実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039

Claims (23)

  1. 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    Ｒ１：Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、
    Ｒ２：水素原子、又は、ハロゲン基
    Ｒ３：水素原子、ハロゲン基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－５飽和環状アミノ基、Ｃ１－６ジアルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルコキシ基、又は、Ｃ１－６アルコキシ基
    Ａ：Ｃ３－６シクロアルキル環
    Ｘ：ＣＨ、又は、Ｎ
    Ｙ：ＣＨ、又は、Ｎ
    Ｚ：ＣＨ、又は、Ｎ
    ｎ：１、２、３、又は、４から選択される整数］
  2. 一般式（Ｉ）を有する化合物が、一般式（Ｉ’）を有する化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. Ｒ１が、メチル基、エチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、又は、シクロプロピルメチル基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ２が、水素原子、塩素原子、又は、臭素原子である、請求項１－３から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ピロリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基、ジエチルアミノ基、シクロプロピルメトキシ基、又は、メトキシ基である、請求項１－４から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. Ａが、シクロヘキサン環である、請求項１－５から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. Ｘ、Ｙ、及び、Ｚが、ＣＨである、請求項１－６から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. ｎが、２である、請求項１－７から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 各置換基が以下の置換基群から選択されるいずれか１である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Ｒ１：メチル基、エチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、及び、シクロプロピルメチル基
    Ｒ２：水素原子、塩素原子、及び、臭素原子
    Ｒ３：水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ピロリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基、ジエチルアミノ基、シクロプロピルメトキシ基、及び、メトキシ基
    Ａ：シクロヘキサン環
    Ｘ：ＣＨ、及び、Ｎ
    Ｙ：ＣＨ、及び、Ｎ
    Ｚ：ＣＨ、及び、Ｎ
    ｎ：２、及び、３
  10. 以下に記載の化合物群から選択されるいずれか１の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  11. 以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  12. 以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  13. 以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  14. 以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  15. 薬理上許容される塩が、二カリウム塩である請求項１０－１４から選択されるいずれか１項に記載の薬理上許容される塩。
  16. 薬理上許容される塩が、二ナトリウム塩である請求項１０－１４から選択されるいずれか１項に記載の薬理上許容される塩。
  17. 薬理上許容される塩が、その水和物である請求項１５又は１６に記載の薬理上許容される塩。
  18. 請求項１－１７から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
  19. リンの取り込みを阻害するための請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 高リン血症の予防又は治療のための請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための請求項１－１７から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  22. 高リン血症の予防又は治療のための請求項１－１７から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  23. 請求項１－１７から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。
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