CN107531654A - 制备二羧酸化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种优异治疗剂的优异制备方法。本发明的解决方案如以下方案所示：[式1]其中R1表示C1‑C6烷基，R2表示C1‑C6烷基，并且R3表示C1‑C6烷基。

Description

制备二羧酸化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种有效制备二羧酸化合物的方法，并且可以以低成本高效率地制备高纯度二羧酸化合物。
背景技术
迄今为止，已知可用于预防或治疗高磷酸盐血症或高磷酸盐血症相关疾病的化合物或其药理学上可接受的盐。这样的化合物的实例包括WO2014/175317(专利文献1)中公开的以下化合物及其药理学上可接受的盐。
[式1]
。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO2014/175317
专利文献2：日本专利第4389683号
专利文献3：WO2013/062065
专利文献4：WO2014/003153
专利文献5：WO2000/7073934
专利文献6：日本专利特开第2003-95703号
专利文献7：日本专利第4389683号。
发明概述
技术问题
从工业的角度来看，专利文献1中公开的二羧酸化合物的制备方法不一定是有效的制备方法。此外，就产率和可操作性而言，需要改进制备方法。因此，本发明人不断地进行深入研究，从而完成了本发明。
问题的解决方案
本发明将在下面描述。
[1]
一种制备由式(13)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i) 以下步骤：
1) 使由式(10)表示的化合物或由式(11)表示的化合物与3-(氯磺酰基)苯甲酰氯在溶剂中反应以获得缩合物，然后
2) 使所述缩合物与由式(3)表示的化合物在碱存在下在溶剂中反应以制备由式(12)表示的化合物：
[式2]
其中R1表示C1-C6烷基，R2表示C1-C6烷基，R3表示C1-C6烷基，并且HX表示酸；和
(ii) 使先前步骤中制备的由式(12)表示的化合物在碱水溶液存在下在溶剂中进行水解反应以制备由式(13)表示的化合物的步骤：
[式3]
其中R1表示C1-C6烷基，R2表示C1-C6烷基，并且R3表示C1-C6烷基。
[2]
根据上述[1]的方法，其中在所述步骤(i)，1)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或乙腈-四氢呋喃；在所述步骤(i)，2)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或乙腈-四氢呋喃，并且所述碱为三乙胺、二乙基异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苄胺或碳酸铯；并进一步加入少量的三甲基氯硅烷。
[3]
根据上述[1]或[2]的方法，其中在所述步骤(ii)中，所述碱水溶液为氢氧化钠水溶液，并且所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、甲醇-四氢呋喃(体积比：1:0.5-2)或甲醇-乙腈(体积比：1:0.5-2)。
[4]
一种制备在根据选自上述[1]至[3]中任一项的方法中使用的由式(10)表示的化合物或由式(11)表示的化合物的方法，所述方法包括：
(i) 使由式(6)表示的化合物与5-氯-2-硝基苯甲酰氯在碱存在下在溶剂中进行缩合反应以制备由式(8)表示的化合物的步骤：
[式4]
其中R3表示C1-C6烷基；
(ii) 使先前步骤中制备的由式(8)表示的化合物与哌啶在溶剂中反应以制备由式(9)表示的化合物的步骤：
[式5]
其中R3表示C1-C6烷基；和
(iii) 在氢气氛下在催化剂存在下在溶剂中用酸处理先前步骤中制备的由式(9)表示的化合物以制备由式(10)表示的化合物的步骤；或者在氢气氛下在催化剂存在下在溶剂中处理先前步骤中制备的由式(9)表示的化合物以制备由式(11)表示的化合物的步骤：
[式6]
其中R3表示C1-C6烷基并且HX表示酸。
[5]
根据上述[4]的方法，其中在所述步骤(i)中，所述5-氯-2-硝基苯甲酰氯是通过使用亚硫酰氯或草酰氯作为氯化剂，还使用N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂制备的，并且缩合反应中的碱和溶剂分别为吡啶、三乙胺或二异丙胺，和四氢呋喃或四氢呋喃-甲苯。
[6]
根据上述[4]或[5]的方法，其中在所述步骤(ii)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
[7]
根据选自上述[4]至[6]中任一项的制备由式(10)表示的化合物的方法，其中在所述步骤(iii)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺和乙酸乙酯或甲醇的混合溶剂，并且所述催化剂为5%钯碳，并且所述方法进一步包括用氯化氢处理获得的化合物的步骤。
[8]
一种制备根据选自上述[4]至[7]中任一项的方法中使用的由式(6)表示的化合物的方法，所述方法包括：
(i) 使由式(4)表示的化合物与1-甲基-4-硝基苯在C1-C6烷基甲酸酯和碱存在下在溶剂中反应以制备由式(5)表示的化合物的步骤：
[式7]
其中R3表示C1-C6烷基；和
(ii) 在氢气氛下在氢化催化剂和催化剂毒物存在下在溶剂中处理先前步骤中制备的由式(5)表示的化合物以制备由式(6)表示的化合物的步骤：
[式8]
其中R3表示C1-C6烷基。
[9]
根据上述[8]的方法，其中在所述步骤(i)中，所述溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，所述C1-C6烷基甲酸酯为甲酸甲酯，并且所述碱为甲醇钠的甲醇溶液。
[10]
根据上述[8]或[9]的方法，其中在所述步骤(ii)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，所述氢化催化剂为3%铂碳、0.8%铂-0.3%钼碳、3%铂-0.3%铁碳或1%铂-0.1%铜碳，并且所述催化剂毒物为二甲基亚砜。
[11]
一种制备根据选自上述[1]至[3]中任一项的方法中使用的由式(3)表示的化合物的方法，所述方法包括：
(i) 在氢气氛下在C1-C6烷基胺和钯催化剂存在下在溶剂中处理由式(1)表示的化合物以获得由式(2)表示的化合物的步骤；和
(ii) 在氯化氢存在下在溶剂中加热和处理先前步骤中制备的由式(2)表示的化合物以获得由式(3)表示的化合物的步骤：
[式9]
其中R1表示C1-C6烷基并且R2表示C1-C6烷基。
[12]
根据上述[11]的方法，其中R1表示乙基并且R2表示乙基。
[13]
根据上述[11]或[12]的方法，其中在所述步骤(i)中，所述溶剂为乙醇，所述C1-C6烷基胺为乙胺，并且所述钯催化剂为5%钯碳。
[14]
根据选自上述[11]至[13]中任一项的方法，其中在所述步骤(ii)中，所述溶剂为二甲苯。
[15]
根据选自上述[1]至[3]中任一项的制备由式(13)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，其中由式(3)表示的化合物是通过根据选自上述[11]至[14]中任一项的方法制备的，然后使用由式(3)表示的化合物。
发明的有益效果
根据本发明，可以以良好产率以及低成本制备可以工业上用作药品的由式(13)表示的化合物或其盐。此外，本发明提供了以良好产率和低成本制备用于制备式(13)化合物的制备中间体的方法。
实施方案描述
在下文中，将详细描述本发明。
在本说明书中，“卤素”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“C1-C6烷基”是含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基、戊基和己基。
在本说明书中，“C1-C6烷基胺”是含有1至6个碳原子的直链或支链烷基胺，并且实例包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、仲丁胺、戊胺和己胺。
在本说明书中，由“HX”表示的酸的实例包括：无机酸，包括卤化氢如氟化氢、氯化氢、溴化氢或碘化氢，硝酸，高氯酸，硫酸和磷酸；有机酸，包括低级烷磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸，包括苯磺酸和对甲苯磺酸，乙酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，柠檬酸，抗坏血酸，酒石酸，草酸酸和马来酸；和氨基酸如甘氨酸，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，谷氨酸或天冬氨酸。其中，卤化氢(特别是氯化氢)是最优选的。
在本说明书中，“其药理学上可接受的盐”表示可用作药物的盐。当化合物具有酸性基团或碱性基团时，可以通过使化合物与碱或酸反应来形成碱式盐或酸式盐。术语“其药理学上可接受的盐”表示由此形成的盐。
化合物的药理学上可接受的“碱式盐”的优选实例包括：碱金属盐如钠盐、钾盐或锂盐；碱土金属盐如镁盐或钙盐；有机碱式盐如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基吡啶盐或甲基吡啶盐；和氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。优选的实例包括碱金属盐(例如钠盐)。
化合物的药理学上可接受的“酸式盐”的优选实例包括：无机酸盐，包括氢卤酸盐如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，包括低级烷磺酸盐如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐，芳基磺酸盐如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐和天冬氨酸盐。其中，氢卤酸盐(特别是盐酸盐)是最优选的。
当本发明的化合物或其药理学上可接受的盐置于空气中或重结晶时，化合物或其盐可以吸收水分，从而含有吸收的水，或者可以转化成水合物。本发明包括各种类型的这种水合物、溶剂合物和结晶多晶型物。
本发明的化合物、其药理学上可接受的盐或其溶剂合物可以包括各种类型的异构体，包括几何异构体如顺式异构体和反式异构体，互变异构体和光学异构体如d异构体和l异构体，这取决于取代基的类型，或其组合。然而，本发明化合物包括所有这种异构体、立体异构体和包含这些异构体和立体异构体的任意给定比例的混合物，除非另有说明。这些异构体的混合物可以通过已知的分离方法来分离。
在下文中，将在每个制备步骤中描述本发明。
[步骤A] 还原胺化反应
[式10]
其中R1表示C1-C6烷基，并且R2表示C1-C6烷基。
该步骤是根据还原胺化反应在氢气氛下在C1-C6烷基胺和钯催化剂存在下在溶剂中搅拌由式(1)表示的化合物，以制备由式(2)表示的化合物的步骤。
该步骤中使用的溶剂是含有1至6个碳原子的直链或支链脂族醇，并且实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、戊醇和己醇。优选地，适当的是使用对应于用作起始材料的本发明酯的R1的醇，并且甲醇或乙醇是优选的。溶剂的使用量为0.1至10倍，以重量计，并且优选4至6倍，以重量计。
该步骤中使用的C1-C6烷基胺是直链或支链烷基胺，并且实例包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、仲丁胺、戊胺和己胺。其中，甲胺或乙胺是优选的。C1-C6烷基胺的使用量为1.0至4.0当量，并且优选1.5至2.5当量。
该步骤中使用的催化剂的实例包括钯催化剂如钯-碳、钯黑、氢氧化钯或钯-硫酸钡，铂催化剂如氧化铂或铂黑，铑催化剂如铑-氧化铝或三苯基膦-氯化铑，和镍如雷尼镍。其中，钯碳是优选的，并且5%钯碳(由N. E. Chem cat制造的PE型，或由Kawaken FineChemicals Co.，Ltd.制造的M型)是更优选的。钯催化剂以干基计的使用量为0.03至0.8倍，以重量计，并且优选0.04至0.2倍，以重量计。
该步骤中的氢气压力为例如0.0至1.0 MPaG，并且优选0.1至0.5 MPaG。
该步骤中的反应温度为0℃至100℃，优选20℃至60℃，并且更优选30℃至50℃。
该步骤中的反应时间为1至14小时，并且优选2至5小时。
[步骤B] 反式异构体和顺式异构体的分离
[式11]
其中R1和R2如上文所定义，并且HX表示酸。
该步骤是在酸存在下在溶剂中加热和搅拌由式(2)表示的化合物，以制备由式(3)表示的化合物的步骤。
在该反应中，可以通过加入适量的酸来加速反应速率，从而可降低工作量。此外，通过加入适量的酸，可以分离反式异构体的盐酸盐(3)，而不用通过结晶或蒸馏除去由顺式异构体生成的内酰胺，从而可进一步降低工作量。
当反式异构体(3)以盐酸盐的形式分离时，如果存在过量的氯化氢，则发生内酰胺污染，结果是晶体变得潮解。因此，重要的是调节酸的量。
此外，尽管反式异构体的盐酸盐(3)是盐，但其容易溶于溶剂如乙腈中。因此，为了进行该步骤，选择用于结晶的溶剂也是重要的。
该步骤的反应中使用的溶剂的实例包括溶剂如均三甲苯、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸丁酯，并且可以混合几种溶剂。在这些溶剂中，均三甲苯、二甲苯和甲苯是优选的，并且二甲苯是更优选的。这种二甲苯可以是与区域异构体或乙苯的混合物的形式。关于这种溶剂的使用量，基于(2)的反式异构体的重量，二甲苯的使用量为5至15倍，并且优选8至10倍。
该步骤的反应中使用的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。在这些酸中，氯化氢、溴化氢和碘化氢是优选的，并且氯化氢是更优选的。也可以使用溶于非水溶剂如乙酸乙酯溶液或二噁烷溶液中的氯化氢。基于(2)的反式异构体的量，酸的使用量为0.6至1.2当量，并且优选0.7至0.8当量。
作为该步骤的结晶操作中使用的溶剂，可以原样使用反应中使用的溶剂。优选地，溶剂是二甲苯和乙酸乙酯的混合溶剂，并且二甲苯也可以是与区域异构体的混合物。关于溶剂的使用量，基于(2)的反式异构体的重量，二甲苯的使用量为5至15倍，并且优选8至10倍。此外，基于(2)的反式异构体的重量，乙酸乙酯的使用量为0至11.5倍，并且优选5.0至6.5倍。
该步骤的结晶操作中使用的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。在这些酸中，氯化氢、溴化氢和碘化氢是优选的，并且氯化氢是更优选的。也可以使用溶于非水溶剂如乙酸乙酯溶液或二噁烷溶液中的氯化氢。关于酸的总使用量，基于(2)的反式异构体的量，酸的使用量为1.0至1.2当量，并且优选1.0至1.1当量。
该步骤中的反应温度为100℃至150℃，并且优选120℃至140℃。
该步骤中的反应时间为1至24小时，并且优选6至12小时。
[步骤C]
[式12]
其中R3表示C1-C6烷基。
该步骤是一种制备由式(5)表示的化合物的方法，其包括在C1-C6烷基甲酸酯和碱存在下，在溶剂中，搅拌由式(4)表示的化合物和廉价的起始材料1-甲基-4-硝基苯。该步骤的特征在于，其包括使具有酯和醛二者的化合物如由式(4)表示的化合物与1-甲基-4-硝基苯反应。
在该步骤中，1-甲基-4-硝基苯的使用量为0.5至3.0当量，并且优选0.8至1.2当量。
该步骤中使用的溶剂的实例包括二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和N,N'-二甲基丙烯基脲，并且在这些溶剂中，二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺是优选的。溶剂的使用量为2至50倍，以重量计，优选5至30倍，以重量计，并且更优选8至20倍，以重量计。
该步骤中使用的C1-C6烷基甲酸酯是由甲酸和C1-C6烷基醇形成的酯，并且优选地，适当的是使用对应于用作起始材料的本发明酯的R3的醇。实例包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯和甲酸异丙酯，并且其中甲酸甲酯是优选的。C1-C6烷基甲酸酯的使用量为1至10当量，并且优选1.5至4当量。在该步骤中，重要的是加入C1-C6烷基甲酸酯，因为反应可以通过其加入而以高产率进行。
作为该步骤中使用的碱，适当的是使用对应于用作起始材料的本发明酯的R3的醇的醇化物。本文使用的碱的优选实例包括碱金属盐如甲醇钠、甲醇钾或甲醇锂。更优选地，碱为甲醇钠，并且甲醇钠的甲醇溶液可能是优选的。碱的使用量为0.5至3当量，并且优选1.2至2.5当量。
该步骤中的反应温度为0℃至50℃，并且优选10℃至30℃。
该步骤中的反应时间为0.5至20小时，并且优选0.5至5小时。
[步骤D]
[式13]
其中R3表示C1-C6烷基。
该步骤是在氢气氛下在氢化催化剂和催化剂毒物存在下在溶剂中搅拌由式(5)表示的化合物，以制备由式(6)表示的化合物的步骤。该步骤的特征在于可在双键存在下仅选择性氢化硝基。
该步骤中使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮和N,N'-二甲基丙烯基脲，并且在这些溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是优选的。溶剂的使用量为5至30倍，以重量计，并且优选6至15倍，以重量计。
该步骤中使用的氢化催化剂的实例是铂碳，并且铂碳可以包含铁、铜或钼。所使用的氢化催化剂可能优选为0.5至5%铂碳，并且更优选0.8至3%铂碳，并且进一步优选0.8%铂-0.3%钼碳(由BASF制造)、3%铂-0.3%铁碳(由Evonik制造)或1%铂-0.1%铜碳(由Evonik制造)。氢化催化剂以干基计的使用量为0.005至0.5倍，以重量计，并且优选0.02至0.3倍，以重量计。
该步骤中使用的催化剂毒物为二甲基亚砜，并且催化剂毒物的使用量为0.02至0.5倍，以重量计，并且优选0.03至0.2倍，以重量计。
该步骤中的反应压力为0至1.0 MPaG，并且优选0至0.5 MPaG。也可以使用氢源如甲酸铵。
该步骤中的反应温度为0℃至150℃，优选20℃至100℃，并且更优选30℃至60℃。
该步骤中的反应时间为0.5至30小时，并且优选1至6小时。
[步骤E]
[式14]
其中R3表示C1-C6烷基。
该步骤是根据还原反应在氢气氛下在钯催化剂存在下在溶剂中搅拌由式(5)表示的化合物，以制备由式(7)表示的化合物的步骤。
该步骤中使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮和N,N'-二甲基丙烯基脲，并且在这些溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是优选的。溶剂的使用量为3至30倍，以重量计，并且优选5至15倍，以重量计。
该步骤中使用的催化剂的实例包括钯催化剂如钯-碳、钯黑、氢氧化钯或钯-硫酸钡，铂催化剂如氧化铂或铂黑，铑催化剂如铑-氧化铝或三苯基膦-氯化铑，和镍催化剂如雷尼镍。其中，钯碳是优选的，并且5%钯碳是更优选的。钯催化剂的使用量为0.03至0.8倍，以重量计，并且优选0.04至0.2倍，以重量计。
在该步骤中，反应在氢气氛下进行。反应压力为例如0.0至1.0 MPaG，并且优选0.1至0.5 MPaG。
该步骤中的反应温度为0℃至150℃，优选20℃至100℃，并且更优选30℃至50℃。
该步骤中的反应时间为1至14小时，并且优选2至5小时。
[步骤F]
[式15]
其中R3表示C1-C6烷基。
该步骤是根据缩合反应在溶剂中搅拌由式(6)表示的化合物与由用作廉价起始材料的5-氯-2-硝基苯甲酸获得的5-氯-2-硝基苯甲酰氯，以制备由式(8)表示的化合物的步骤。由式(8)表示的化合物也可以不经分离即在后续步骤中使用。
5-氯-2-硝基苯甲酰氯通过将5-氯-2-硝基苯甲酸和氯化剂在催化剂存在下在溶剂中搅拌来合成。
基于缩合步骤中使用的式(6)化合物的量，5-氯-2-硝基苯甲酸在合成酰氯的步骤中的使用量为0.9至2.0当量，并且优选1.0至1.2当量。
合成酰氯的步骤中使用的氯化剂为亚硫酰氯、草酰氯或磷酰氯，并且优选亚硫酰氯或草酰氯。氯化剂的使用量为1.0至10当量，并且优选1.0至2.0当量。
合成酰氯的步骤中使用的催化剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，催化剂的使用量为0.001倍至0.1倍，以重量计，并且优选0.005倍至0.03倍，以重量计。
合成酰氯的步骤中使用的溶剂没有特别限制，只要其为不抑制反应的溶剂即可。溶剂的实例包括芳族烃如甲苯，酯如乙酸乙酯，醚如四氢呋喃，脂族烃如环己烷，和腈如乙腈。在这些溶剂中，甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈是优选的，并且甲苯和乙酸乙酯是更优选的。溶剂的使用量为3至10倍，以重量计。
合成酰氯的步骤中应用的反应温度为30℃至110℃，并且优选50℃至70℃。
合成酰氯的步骤中应用的反应时间为0.5至24小时，并且优选1至5小时。
缩合步骤中使用的碱的实例包括三乙胺、二乙基异丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二甲基苄胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶和2,6-二甲基吡啶。在这些碱中，吡啶、三乙胺和二异丙胺是优选的。碱的使用量为1.1至10当量，并且优选1.5至3.0当量。
缩合步骤中使用的溶剂没有特别限定，只要其为不抑制反应的溶剂即可。溶剂的实例包括芳族烃如甲苯，酯如乙酸乙酯，醚如四氢呋喃，脂族烃如环己烷，和腈如乙腈。在这些溶剂中，四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯及其混合溶剂是优选的，并且四氢呋喃和四氢呋喃-甲苯是更优选的。
缩合步骤中应用的反应温度为0℃至100℃，并且优选10℃至60℃。
缩合步骤中应用的反应时间为0.5至24小时，并且优选1至5小时。
[步骤G]
[式16]
其中R3表示C1-C6烷基。
该步骤是使由式(8)表示的化合物与哌啶反应并在溶剂中搅拌它们以制备由式(9)表示的化合物的步骤。
哌啶在该步骤中的使用量为1至10当量，并且优选3至5当量。
该步骤中的反应温度为80℃至150℃，并且优选90℃至110℃。
该步骤中使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N'-二甲基丙烯基脲和二甲基亚砜，并且在这些溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是优选的。溶剂的使用量为3至30倍，以重量计，优选5至20倍，以重量计，并且更优选8至15倍，以重量计。
该步骤中的反应时间为1至24小时，并且优选2至6小时。
[步骤H]
[式17]
其中R3表示C1-C6烷基，并且HX表示酸。
该步骤是根据还原反应在氢气氛下在催化剂存在下在溶剂中搅拌由式(9)表示的化合物，以制备由式(11)表示的化合物的步骤；或者是根据还原反应在氢气氛下在催化剂存在下在溶剂中搅拌由式(9)表示的化合物，然后用合适的酸处理它，以制备由式(10)表示的化合物的步骤。
该步骤中使用的溶剂的实例包括单独使用的极性溶剂如N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮和N,N'-二甲基丙烯基脲，以及通过将这些极性溶剂与乙酸乙酯或甲醇混合而获得的混合溶剂。在这些溶剂中，单独使用的极性溶剂如N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，以及通过将这些极性溶剂与乙酸乙酯或甲醇混合而获得的混合溶剂是优选的，并且单独的N,N-二甲基乙酰胺和极性溶剂与乙酸乙酯或甲醇的混合溶剂是更优选的。关于混合比，基于定义为1的极性溶剂的重量，乙酸乙酯或甲醇的使用量为9倍或更少，优选1至5倍，并且更优选1至2倍。另外，溶剂的使用量为3至30倍，以重量计，优选5至15倍，以重量计，并且更优选10至15倍，以重量计。
该步骤中使用的催化剂的实例包括钯催化剂如钯-碳、钯黑、氢氧化钯或钯-硫酸钡，铂催化剂如氧化铂或铂黑，铑催化剂如铑-氧化铝或三苯基膦-氯化铑，和镍如雷尼镍。其中，钯碳是优选的，并且5%钯碳是更优选的。钯催化剂的使用量为0.03至0.8倍，以重量计，并且优选0.05至0.2倍，以重量计。
该步骤在氢气氛下进行。反应压力为例如0.0至1.0 MPaG，并且优选0.1至0.5MPaG。
该步骤中的反应温度为0℃至150℃，优选20℃至100℃，并且更优选40℃至70℃。
该步骤中的反应时间为1至24小时，并且优选1至5小时。
在除去催化剂之后，作为该步骤的后处理进行合适的处​​理，从而可以以晶体的形式获得与酸形成的盐或游离胺。
该步骤的后处理中使用的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。在这些酸中，氯化氢、溴化氢和碘化氢是优选的，并且氯化氢是更优选的。也可以使用溶于非水溶剂如乙酸乙酯溶液或二噁烷溶液中的氯化氢。酸的使用量为0.8至2.0当量，并且优选1至1.2当量。
[步骤I]
[式18]
其中R1表示C1-C6烷基，R2表示C1-C6烷基，R3表示C1-C6烷基，并且HX表示酸。
该步骤是在溶剂中搅拌分别制备的由式(10)表示的化合物和3-(氯磺酰基)苯甲酰氯，然后在溶剂中搅拌通过酰胺化反应获得的中间体(其中该中间体也可以作为盐酸盐分离)和由式(3)表示的化合物以进行磺酰胺化反应，以便制备由式(12)表示的化合物的步骤。
可以原样使用由式(10)表示的化合物，或者使用由式(11)表示的化合物，或者必要时使用溶液形式的由式(11)表示的化合物。
3-(氯磺酰基)苯甲酰氯在酰胺化反应中的使用量为0.8至1.5当量，并且优选1.0至1.2当量。
酰胺化反应中使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N'-二甲基丙烯基脲、二甲基亚砜、乙腈和乙腈-四氢呋喃，并且在这些溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺、乙腈和乙腈-四氢呋喃是优选的。溶剂的使用量为5至30倍，以重量计，优选8至20倍，以重量计，并且更优选15至18倍，以重量计。
酰胺化反应中应用的反应温度为0℃至60℃，优选10℃至40℃，并且更优选10℃至30℃。
酰胺化反应中应用的反应时间为0.5至24小时，并且优选1至5小时。
由式(3)表示的化合物在磺酰胺化反应中的使用量为1.0至3.0当量，并且优选1.1至2.0当量。
磺酰胺化反应中使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N'-二甲基丙烯基脲、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙腈-四氢呋喃等，并且在这些溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和乙腈-四氢呋喃是优选的。溶剂的使用量为3至30倍，以重量计，优选8至20倍，以重量计，并且更优选15至18倍，以重量计。
磺酰胺化反应中三甲基氯硅烷的使用量设定为0.5至1.2当量，并且优选0.7至1.0当量。通过使用三甲基氯硅烷，可以提高产率。
磺酰胺化反应中使用的碱的实例包括三乙胺、二乙基异丙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、二甲基苄胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、碳酸铯和碳酸钾，并且在这些溶剂中，三乙胺、二乙基异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苄胺和碳酸铯是优选的。碱的使用量为3至10当量，并且优选4至7当量。
磺酰胺化反应中应用的反应温度为0℃至30℃，并且优选5℃至20℃。
磺酰胺化反应中应用的反应时间为0.5至24小时，并且优选1至6小时。
[步骤J]
[式19]
其中R1表示C1-C6烷基，R2表示C1-C6烷基，并且R3表示C1-C6烷基。
该步骤是在碱水溶液存在下在溶剂中搅拌由式(12)表示的化合物以进行水解反应，以便制备由式(13)表示的化合物的步骤。
该步骤中使用的碱水溶液的实例包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液和氢氧化钡水溶液。在这些水溶液中，氢氧化钠水溶液是优选的。该水溶液的使用量为2.1至10当量，并且优选3至5当量，水溶液的浓度为1至10 N，并且优选3至5 N。
该步骤中使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N'-二甲基丙烯基脲、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷和乙腈，其各自单独使用，或作为其混合溶剂使用。溶剂的优选实例包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、甲醇-四氢呋喃和甲醇-乙腈，并且其中N,N-二甲基乙酰胺、甲醇-四氢呋喃(体积比：1:0.5-2 )和甲醇-乙腈(体积比：1:0.5-2)是更优选的。溶剂的使用量为3至30倍，以重量计，优选5至15倍，以重量计，并且更优选8至15倍，以重量计。
反应温度为0℃至100℃，优选20℃至60℃，并且更优选40℃至60℃。
反应时间为2至24小时，并且优选3至8小时。
每个步骤中使用的各化合物各自以游离形式或其盐的形式分离和纯化。这种分离和/或纯化通过在普通有机合成化学中进行的操作来执行，例如萃取、分级结晶和各种类型的色谱法。
实施例
在下文中，将在以下实施例中更详细地描述本发明。然而，这些实施例并不旨在限制本发明的范围。
使用四甲基硅烷作为核磁共振光谱(NMR)中的内标物质。表示多重性的缩写如下：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，并且br s=宽单峰。
(实施例1)
4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(5-m)
[式20]
在减压下将15.00Kg (0.091kmol) 4-甲酰基苯甲酸甲酯和12.53Kg (1.0当量) 1-甲基-4-硝基苯在N,N-二甲基乙酰胺(56.4L)中的溶液脱气，然后将11.00Kg 2.0当量)甲酸甲酯加入到溶液中。在氮气氛下，在14℃至23℃的内部温度下经约1小时将该溶液滴加到已在减压下脱气的26.44Kg(1.5当量)28%甲醇钠的甲醇溶液在N,N-二甲基乙酰胺(141.0Kg)中的溶液中，随后用已在减压下脱气的14.1Kg N,N-二甲基乙酰胺充分洗涤。将所得混合物在相同温度下搅拌2.25小时，然后在相同温度下经10分钟向其中滴加已在减压下脱气的8.30Kg (1.5当量)乙酸。在21℃至25℃下经约0.5小时向其中滴加已在减压下脱气的75L水。将所得混合物在相同温度下搅拌过夜，然后过滤沉淀的晶体。依次用81.5L脱气的N,N-二甲基乙酰胺和水(3:1)的混合溶剂，然后用81.5L水洗涤晶体。将获得的湿晶体在60℃的外部温度下减压干燥以获得21.44Kg 4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(产率：82.8%)。熔点：195.4℃。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：3.865 (3H，s)，7.579 (1H，d，J=14.0Hz)，7.621 (1H，d，J=14.0 Hz)，7.817 (2H，dd，J=2.0，6.5 Hz)，7.920 (2H，ddd，J=2.5，4.5，9.5 Hz)，7.995 (2H，ddd，J=2.5，4.5，9.5 Hz)。
(实施例2)
4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(5-m)
[式21]
将4.17g (30.45mmol) 1-甲基-4-硝基苯、5.5g (1.1当量) 4-甲酰基苯甲酸甲酯和3.73mL (2.0当量)甲酸甲酯溶于50mL N,N-二甲基乙酰胺中。在20℃至25℃的内部温度下经约1小时向该溶液中滴加通过用20mL N,N-二甲基乙酰胺稀释8.81g (1.5当量) 28%甲醇钠的甲醇溶液而制备的溶液，随后用5mL N,N-二甲基乙酰胺充分洗涤。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时，然后经30分钟向其中滴加2.61mL (1.5当量)乙酸。在20℃至25℃下经约1小时向该反应溶液中滴加0.5g亚硫酸氢钠在水(25mL)中的溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌1.5小时。此后，过滤沉淀的晶体，并依次用35mL N,N-二甲基乙酰胺和水(3:1)的混合溶液，然后用25mL水洗涤。将获得的湿晶体在60℃的外部温度下减压干燥，获得7.68g标题化合物(产率：89.0%)。
(实施例3)
4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(6-m)
[式22]
在氮气氛下，加入实施例1中制备的10.54Kg 4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.037 kmol基准)、69.4Kg N,N-二甲基乙酰胺、0.57Kg 3%铂-0.3%铁碳(由Evonik制造，58.9%湿产品)和0.58Kg二甲基亚砜。通过氢气氛置换后，将所得混合物在12℃至58℃下在0.5MPaG的氢气压力下搅拌约4.5小时。
通过氮气氛置换后，将混合物冷却至约25℃并静置过夜。将混合物加热至55℃的内部温度，然后过滤催化剂。用29.7Kg N,N-二甲基乙酰胺洗涤催化剂，然后合并滤液。将获得的溶液加热至约60℃的内部温度，并在相同温度下向其中滴加84.3L脱气自来水约1小时。此后，将所得混合物在相同温度下搅拌约1小时。将混合物冷却至约25℃的内部温度，然后在相同温度下搅拌约0.5小时。随后，使反应溶液静置过夜。
过滤沉淀的晶体并用31.6L脱气的N,N-二甲基乙酰胺和自来水(10:8)的混合溶剂洗涤。将获得的湿晶体在40℃的外部温度下减压干燥以获得8.80Kg粗4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(产率：93.4%)。
将17.06Kg由此合成的粗4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯溶于198.2Kg N,N-二甲基乙酰胺中，同时温热至约60℃。在相同温度下经1小时向其中滴加168.6L水，然后将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。将混合物冷却至30℃或更低，然后在20℃至30℃下搅拌约0.5小时。此后，过滤沉淀的晶体并用63.2L甲醇洗涤。
将获得的湿晶体在约40℃的外部温度下减压干燥以获得16.44Kg 4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(产率：96.4%)。
熔点：218.2℃。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：3.836 (3H，s)，5.426 (2H，s)，6.575 (2H，d，J=7.0 Hz)，6.960 (1H，d，J=16.5 Hz)，7.233 (1H，d，J=16.5 Hz)，7.323(2H，1H，J=8.5 Hz)，7.616 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.896 (2H，d，J=8.5 Hz)。
(实施例4)
4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(6-m)
[式23]
在氮气氛下，加入实施例2中制备的5.0g 4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(17.65mmol基准)、35mL N,N-二甲基乙酰胺、328mg 3%铂-0.3%铁碳(由Evonik制造，61.9%湿产品)和0.25mL二甲基亚砜。通过氢气氛置换后，将所得混合物在20℃至55℃下在0.5MPaG的氢气压力下搅拌约5小时。通过氮气氛置换后，将混合物冷却至约25℃，并过滤催化剂。用15mL N,N-二甲基乙酰胺洗涤催化剂，然后合并滤液。将获得的溶液加热至约60℃的内部温度，并在相同温度下经约1小时向其中滴加0.5g亚硫酸氢钠在水(25mL)中的溶液。此后，将所得混合物在相同温度下搅拌约1小时。将混合物冷却至约40℃的内部温度，然后在相同温度下搅拌约1小时。过滤沉淀的晶体并用20mL N,N-二甲基乙酰胺和自来水(2:1)的混合溶剂，然后用20mL甲醇洗涤。将获得的湿晶体在40℃的外部温度下减压干燥以获得4.26g标题化合物(产率：95.3%)。
(实施例5)
4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(7-m)
[式24]
在氮气氛下，加入实施例1中制备的30g 4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.037mol基准)、150mL N,N-二甲基甲酰胺、450mL四氢呋喃和6.34g 5%钯碳(53%湿产品)。通过氢气氛置换后，将所得混合物在50℃下在0.3MPaG的氢气压力下搅拌约3小时。通过氮气氛置换后，将混合物冷却至约25℃，并静置过夜。在减压下蒸除四氢呋喃，并向残余物中加入300mL自来水。过滤沉淀的晶体并用60mL 90% N,N-二甲基甲酰胺水溶液和60mL自来水洗涤。将获得的湿晶体在50℃的外部温度下减压干燥以获得24.99g 4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(产率：92.4%)。
熔点：121.8℃。1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ：2.795 (2H，dd，J=6.0，8.5 Hz)，2.905(2H，dd，J=6.0，8.5 Hz)，6.638 (2H，ddd，J=2.0，2.5，8.5 Hz)，6.887 (2H，ddd，J=2.0，2.5，8.5 Hz)，7.237 (2H，ddd，J=2.0，3.0，8.5 Hz)，7.878 (2H，ddd，J=2.0，3.0，8.5 Hz)。
(实施例6)
4-[(E)-2-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(9-m)
[式25]
在氮气氛下，在约15℃的内部温度下将11.46kg (1.4当量)草酰氯滴加到14.18Kg(1.1当量) 5-氯-2-硝基苯甲酸、70.5Kg甲苯和0.15Kg N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液中。将该反应溶液温热至约67℃，并搅拌2.5小时，然后减压浓缩至40.5L的液体体积，以获得5-氯-2-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液。
另一方面，在氮气氛下，在16℃至33℃的内部温度下将上述获得的5-氯-2-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液滴加到实施例3或实施例4中制备的16.2Kg(0.064kmol)4-[(E)-2- (4-氨基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯、16.38g(2.5当量)三乙胺和216.3Kg四氢呋喃的混合溶液中，随后用7.05Kg甲苯充分洗涤。将所得混合物在约50℃下搅拌2小时，然后向其中加入60.9Kg N,N-二甲基乙酰胺，并将所得混合物减压浓缩至162L或更小的液体体积。该操作进行三次，以获得4-[(E)-2-(4-{[5-氯-2-硝基苯甲酰基]氨基}苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液。
向该溶液中加入27.30Kg(5.0当量)哌啶，然后将所得混合物在95℃至98℃的内部温度下搅拌3小时。将混合物冷却至50℃的内部温度，然后向其中加入128.0Kg丙酮。在约50℃的内部温度下经1小时向其中滴加130mL水。将所得混合物冷却至约30℃的内部温度，然后在相同温度下搅拌30分钟。此后，过滤沉淀的晶体。
依次用81.0L 50%甲醇-水，然后用81.0L甲醇洗涤晶体。将获得的湿晶体在40℃的外部温度下减压干燥，以获得27.96Kg黄色晶体形式的4-[(E)-2-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(产率：90.0%)。
熔点：248.4℃ (dec.)。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：1.578 (4H，m)，1.638 (2H，m)，3.543 (4H，m)，3.857 (3H，s)，7.007 (1H，d，J=3.0 Hz)，7.048 (1H，dd，J=3.0，9.5Hz)，7.268 (1H，d，J=16.0 Hz)，7.402 (1H，d，J=16.0 Hz)，7.639 (2H，d，J=9.5 Hz)，7.719(4H，m)，7.948 (2H，d，J=8.0 Hz)，8.043 (1H，d，J=9.5 Hz)，10.534 (1H，s)。
(实施例7)
4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(10-m)
[式26]
在氮气氛下，加入实施例6中制备的13.86Kg 4-[(E)-2-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.029kmol基准)、65.1Kg N,N-二甲基乙酰胺、62.4Kg乙酸乙酯和1.54Kg 5%钯碳(由N. E. Chem cat制造的PE型，55.38%湿产品)。
将所得混合物加热至约50℃的内部温度，随后通过氢气氛置换。将混合物在50℃至60℃下在0.5MPaG的氢气压力下搅拌约2小时。
通过氮气氛置换后，过滤催化剂。用37.4Kg乙酸乙酯洗涤催化剂，然后合并滤液。
向其中加入49.9Kg乙酸乙酯，并在约40℃的内部温度下经约1.5小时将4N氯化氢的乙酸乙酯(6.5kg)溶液滴加至反应溶液中。确认结晶，并将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后冷却至30℃的内部温度。将混合物在25℃至30℃下搅拌45分钟，然后过滤沉淀的晶体并用37.4Kg乙酸乙酯洗涤。将获得的湿晶体在40℃的外部温度下减压干燥，以获得13.60Kg精细黄色晶体形式的4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(产率：96.4%)。
熔点：239.5℃ (dec.)。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：1.490-2.100 (6H，m)，2.895 (1H，d，J=14.5 Hz)，2.903 (1H，dd，J=2.5，9.0 Hz)，2.955 (1H，dd，J=2.5，9.0 Hz)，2.968 (1H，d，J=14.5 Hz)，3.477 (4H，br s)，6.627 (2H，br s)，6.853 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.185 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.362 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.538 (2H，d，J=6.5 Hz)，7.593 (1H，m)，7.864 (2H，dd，J=1.5，6.5 Hz)，7.953 (1H，br s)，10.179 (1H，s)，11.865 (1H，br s)。
(实施例8)
4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯(11-m)
[式27]
在氮气氛下，加入实施例6中制备的50.0g 4-[(E)-2-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.103mol基准)、250mL N,N-二甲基乙酰胺、250mL乙酸乙酯和5.60g 5%钯碳(由N. E. Chem cat制造的PE型，55.38%湿产品)。
将所得混合物加热至约50℃的内部温度，随后通过氢气氛置换。将混合物在50℃至60℃下在0.5MPaG的氢气压力下搅拌约4小时。
通过氮气氛置换后，过滤催化剂。用150ml乙酸乙酯洗涤催化剂，然后合并滤液。将该滤液减压浓缩并溶于500mL乙酸乙酯中，然后用300mL水洗涤3次。将有机层减压浓缩。
将所得浓缩物溶于250mL乙腈中，然后将所得溶液减压浓缩。将所得浓缩物溶于100mL乙腈中，然后将所得溶液用实施例9中制备的晶种接种。将溶液在冰冷却下搅拌15分钟，然后过滤沉淀的晶体并用50mL冷乙腈洗涤。将获得的湿晶体在室温下减压干燥，以获得深黄绿色晶体形式的38.16g 4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯(产率：81.0%)。
熔点：115.6℃。1H-NMR与实施例9的化合物相同。
(实施例9)
4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯(11-m)的晶种
[式28]
将实施例7中制备的30.0g (0.061mol) 4- [2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐和450mL乙酸乙酯加入到40.0g碳酸氢钾的水(227mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌约30分钟。分离后，用150mL水洗涤有机层，并减压浓缩。将所得浓缩物溶于90mL乙腈中并减压浓缩。向其中加入90mL甲苯，并将所得混合物减压浓缩至干。向沉淀的晶体中加入30mL乙腈，并将所得混合物在冰冷却下搅拌约30分钟。此后，过滤晶体并用30mL冷乙腈洗涤。将获得的湿晶体在室温下减压干燥，以获得22.98g黄色晶体形式的4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯(产率：82.7%)。
熔点：117.0℃。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：1.483 (2H，m)，1.628 (4H，m)，2.860-2.960 (8H，m)，3.828 (3H，s)，5.729 (2H，s)，6.667 (1H，d，J=8.5 Hz)，6.942 (1H，d，J=9.0 Hz)，7.092 (1H，s)，7.152 (2H，d，J=7.5.0 Hz)，7.363 (2H，d，J=7.0 Hz)，7.559(2H，d，J=7.0 Hz)，7.864 (2H，d，J=7.0 Hz)，9.897 (1H，s)。
(实施例10)
4-{2-[4-({2-{[反式-4-(乙氧基羰基)环己基](乙基)氨磺酰基}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯(12-me)
[式29]
在氮气氛下，将240L乙酸乙酯、通过与实施例7相同的制备方法制备的20.00Kg(0.040kmol) 4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐、152L水和26.60Kg碳酸氢钾的混合溶液在室温下搅拌约1小时。
分离后，用180L水和20.00Kg粗盐洗涤有机层。分离后，将有机层减压浓缩至45L的液体体积。向其中加入200L乙腈，并将所得混合物减压浓缩至45L的液体体积。该操作进行两次，并向其中加入15L乙腈。向其中加入60L四氢呋喃，以获得4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯的乙腈-四氢呋喃溶液。
另一方面，在氮气氛下，将16.19kg (3.0当量)草酰氯滴加到96L乙酸乙酯、9.53Kg(1.05当量) 3-羧基苯磺酸钠和94g N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中。将所得混合物逐渐加热，并在60℃至67℃的内部温度下加热5小时。冷却后，将混合物减压浓缩至25L的液体体积。向其中加入96L乙腈，并将所得混合物减压浓缩至25L的液体体积。该操作进行四次。将4L乙腈加入到所得浓缩物中，以获得3-(氯磺酰基)苯甲酰氯的乙腈溶液。
将100L乙腈和40L四氢呋喃加入到溶液中，并在22℃至27℃的内部温度下向其中滴加上述获得的4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯的乙腈-四氢呋喃溶液。用50L四氢呋喃充分洗涤后，将所得混合物在24℃至25℃的内部温度下搅拌4小时。
将实施例13中制备的11.45kg (1.2当量)反式-4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐加入到混合物中，并将所得混合物冷却至9℃的内部温度。
向其中加入4.40Kg (1.0当量)三甲基氯硅烷，并在5℃至9℃的内部温度下经约30分钟向其中滴加24.58Kg (6.0当量)三乙胺。将所得混合物在9℃至14℃的内部温度下搅拌约3小时。在14℃至17℃的内部温度下经8分钟向其中滴加150L水，并将所得混合物在17℃至20℃的内部温度下搅拌12小时。此后，过滤沉淀的晶体，并用30L四氢呋喃和30L水的混合溶液洗涤。
将获得的湿晶体在50℃的外部温度下减压干燥，以获得30.84Kg 4-{2-[4-({2-{[反式-4-(乙氧基羰基)环己基](乙基)氨磺酰基}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯(产率：92.6%)。
熔点：187.5℃。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：1.119 (6H，m)，1.332 (2H，m)，1.400-1.500 (4H，m)，1.561 (2H，m)，1.651 (4H，m)，1.824 (2H，d，J=12.0 Hz)，2.156(1H，m)，2.898 (2H，m)，2.946 (2H，m)，3.212 (6H，m)，3.605 (2H，m)，3.829 (3H，s)，3.985(2H，ddd，J=3.0，7.0，10.0 Hz)，7.200-7.225 (3H，m)，7.330 (1H，d，J=3.0 Hz)，7.359(2H，dd，J=2.5，8.5 Hz)，7.753 (1H，dt，J=3.0，8.0 Hz)，7.857 (2H，ddd，2.5，4.5，8.5Hz)，8.037 (1H，d，J=8.0 Hz)，8.115 (1H，dt，J=1.0，7.0 Hz)，8.271 (1H，dd，J=2.0，3.0Hz)，10.374 (1H，s)，11.389 (1H，s)。
(实施例11)
4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]}苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸(13)
[式30]
在氮气氛下，将75L甲醇、实施例10中制备的15.00Kg (0.018kmol) 4-{2-[4-({2-{[反式-4-(乙氧基羰基)环己基](乙基)氨磺酰基}苯甲酰基)氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯、75L四氢呋喃、9L水和11.66kg (4.0当量) 25%氢氧化钠水溶液的混合溶液在45℃至51℃的内部温度下搅拌4小时。
冷却后，将13.3L 6N盐酸加入到混合溶液中以调节pH至4.75。搅拌3.5小时后，向其中加入38mL 6N盐酸以调节pH至5.0。向其中加入120L水，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。
过滤沉淀的晶体，并依次用23 L甲醇和23 L水的混合溶液，然后用45 L甲醇洗涤。将获得的湿晶体在40℃的外部温度下减压干燥，以获得13.86Kg浅黄色晶体形式的4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]}苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸(产率：97.4%)。
熔点：236.5℃。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：1.133 (3H，t，J=7.0 Hz)，1.304(2H，m)，1.400-1.510 (4H，m)，1.523 (2H，m)，1.656 (4H，m)，1.841 (2H，br d，J=11.5Hz)，2.079 (1H，tt，J=3.0，12.0 Hz)，2.880 (1H，d，J=2.5，9.0 Hz)，2.894 (1H，d，J=8.0Hz)，2.940 (1H，d，J=8.0 Hz)，2.955 (1H，dd，J=2.5，9.0 Hz)，3.220 (6H，m)，3.600 (1H，m)，7.182 (3H，d，J=8.5 Hz)，7.335 (3H，d，J=7.5 Hz)，7.583 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.758(1H，t，J=8.0 Hz)，7.841 (2H，d，8.0 Hz)，8.036 (1H，d，J=8.5 Hz)，8.107 (1H，d，J=8.0Hz)，8.124 (1H，d，J=8.5 Hz)，8.272 (1H，s)，10.376 (1H，s)，11.383 (1H，s)，12.490(2H，br s)。
(实施例12)
合成4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(2-e)的方法
[式31]
。
•还原胺化法
将17.90Kg (0.105kmol) 4-氧代环己烷甲酸乙酯、90L乙醇、1.00Kg 5%钯碳(水含量为55.38%的产物)和13.69Kg 70%乙胺水溶液加入到反应容器中，并将所得混合物在氮气氛下温热至约40℃。用氢气吹扫反应容器后，将混合物在39℃至50℃下在0.3MPaG的氢气压力下搅拌2.25小时。
冷却至约30℃后，用氮气吹扫反应容器，并过滤催化剂。用36L乙醇洗涤催化剂，并合并滤液。将获得的滤液减压浓缩至45L的液体体积。向其中加入90L二甲苯，并将所得混合物减压浓缩至54L的液体体积。再次向其中加入90L二甲苯，并将所得混合物减压浓缩至39L的液体体积。此后，向其中加入51L二甲苯以将内部体积调节至90L，获得4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯在二甲苯中的溶液(反式异构体含量：10.30Kg，反式:顺式=约1:1)。分析条件-(GC)保留时间：反式异构体4.6min，顺式异构体4.5 min，柱：CP，CP-SIL 8CB (用于胺)，0.25MM*30M，DF=0.25，柱温：150℃，保持3min，20℃/min→250℃，入口温度：250℃，样品注射法：分流法，分流比：1:20(=柱流速：分流流速)，吹扫流速：3mL/min，检测器温度：250℃，H2流速：30mL/min，空气流速：400mL/min，补偿气流速(He)：25mL/min，分析时间：8min。
(实施例13)
合成反式-4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(3-e)的方法
[式32]
将9.3L(0.75当量) 4.16N氯化氢-乙酸乙酯溶液加入到4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯的二甲苯溶液中，其已通过还原胺化法制备(10.30Kg(净量)反式-4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯，计算以下操作中添加量的基础)，并将所得混合物加热至132℃的内部温度，同时蒸除溶剂。此后，将混合物在129℃至133℃的内部温度下间歇搅拌总共10小时。
冷却后，将52L乙酸乙酯加入到混合物中，并在22℃至27℃的内部温度下进一步向其中加入3.17L (0.26当量) 4.24N氯化氢-乙酸乙酯溶液和1.25L(0.1当量) 4.12N氯化氢-乙酸乙酯溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌约1.5小时。过滤沉淀的晶体，并用15L二甲苯和15L乙酸乙酯的混合溶液洗涤。将获得的湿晶体在40℃的外部温度下减压干燥，以获得12.11kg反式-4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(实施例12的总产率：48.8%)。熔点：140.6℃。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6) δ：9.0 (2H，br s)，4.0 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.95 (1H，tt，J=4.0，11.5 Hz)，2.89 (2H，q，J=7.0 Hz)，2.23 (1H，tt，J=3.5，11.5 Hz)，2.14-2.04(2H，m)，2.02-1.88 (2H，m)，1.46-1.29 (4H，m)，1.20 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.15 (3H，t，J=7.0 Hz)，分析条件-(GC)保留时间：反式异构体4.6min，柱：CP，CP-SIL 8CB (用于胺)，0.25MM*30M，DF=0.25，柱温：150℃，保持3min，20℃/min→250℃，入口温度：250℃，样品注射法：分流法，分流比：1:20(=柱流速：分流流速)，吹扫流速：3mL/min，检测器温度：250℃，H2流速：30mL/min，空气流速：400mL/min，补偿气流速(He)：25mL/min，分析时间：8min。
- 通过加入氯化氢加速反应的效果
根据实施例13的操作方法，在反应期间加入氯化氢的情况与反应期间不加氯化氢的情况之间比较反应速率，结果总结在下表中。
发现通过加入氯化氢获得了加速反应速率的效果。
[表1]
条目 溶剂 氯化氢　　(当量) 温度　　　(℃) 反应完成时间　　(h) 反式异构体(%) 顺式异构体(%) 内酰胺(%)
1 二甲苯 0 130 24 61.4 0.9 37.7
2 二甲苯 0.6 130 9 61.9 1.2 37.0
3 二甲苯 1 130 12 61.3 0.7 38.0
[式33]
。
- 结晶期间氯化氢的量的变化和质量
根据实施例13的操作方法，结晶期间氯化氢的量与产物的含量之间的关系总结在下表中。
发现结晶期间氯化氢的量对反式异构体的纯度有很大的影响。
[表2]
条目 总氯化氢　　　　(当量) 反式异构体(%) 顺式异构体(%) 内酰胺(%)
起始 - 58.2 1.68 40.2
1 1.00 98.9 0.59 0.31
2 1.05 99.1 0.56 0.08
3 1.10 99.0 0.52 0.28
4 1.15 97.3 0.59 2.0
5 1.20 92.6 0.48 6.8
- 结晶期间加入乙酸乙酯的效果
此外，研究了通过在结晶期间加入乙酸乙酯而获得的效果，并且总结在下表中。
发现结晶期间乙酸乙酯的量对反式异构体的纯度有影响。
[表3]
条目 乙酸乙酯的添加量(倍，mL/g*) 氯化氢的添加量(eq) 反式异构体(%) 顺式异构体(%) 内酰胺　　　(%)
起始 - - 58.5 1.33 40.2
1 0 1.1 99.6 0.18 0.20
2 0 1.2 99.8 0.17 0.13
3 2.5 1 99.9 0.08 0.01
4 2.5 1.1 99.9 0.05 0.03
5 2.5 1.2 100 0.01 痕量
6 5 1 99.9 0.06 痕量
7 5 1.1 99.8 0.05 0.07
8 5 1.2 100 0.01 痕量
9 10 1 99.9 0.04 痕量
10 10 1.1 99.7 0.08 0.20
*乙酸乙酯的体积(mL)/反式-4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯的克数。
(参考例1)
合成4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐的方法
[式34]
。
•核还原法
将7.0g (0.042mol) 4-氨基苯甲酸乙酯、70mL 2-丙醇、4.0g(1当量)氯化镁和1.4g 5%铑碳(含水量为51.8%的产物)加入到反应容器中，并将所得混合物在氮气氛下加热至约80℃。用氢气吹扫反应容器后，将混合物在相同温度下在0.7MPaG的氢气压力下搅拌24小时。
冷却至约30℃后，用氮气吹扫反应容器，并过滤催化剂。用少量2-丙醇洗涤催化剂，然后合并滤液。将所得滤液浓缩至干，以获得6.55g 4-氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(产率：74.4%，反式:顺式=约1:3)。
加入5.0g (0.029mol)该混合物、50mL乙醇、1.4g 5%铑碳(含水量为51.8%的产物)和1.87mL (1.5当量)乙醛。用氢气吹扫反应容器后，将所得混合物在相同温度下在0.7MPaG的氢气压力下搅拌22小时。向其中加入0.2mL (0.1当量)乙醛，并使所得混合物进一步反应16小时。
过滤催化剂，然后用少量乙醇洗涤，并减压浓缩至干。将晶体与少量乙酸丁酯一起搅拌，然后过滤。将获得的湿晶体用少量乙酸丁酯过滤，获得4.22g 4-乙基氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(反式异构体含量：0.34g，反式:顺式=约1:10)。分析条件-(GC)保留时间：反式异构体4.6min，柱：CP，CP-SIL 8CB (用于胺)，0.25MM*30M，DF=0.25，柱温：150℃，保持3min，20℃/min→250℃，入口温度：250℃，样品注射法：分流法，分流比：1:20(=柱流速：分流流速)，吹扫流速：3mL/min，检测器温度：250℃，H2流速：30mL/min，空气流速：400mL/min，补偿气流速(He)：25mL/min，分析时间：8min。

Claims (15)

1.一种制备由式(13)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i) 以下步骤：
1) 使由式(10)表示的化合物或由式(11)表示的化合物与3-(氯磺酰基)苯甲酰氯在溶剂中反应以获得缩合物，然后
2) 使所述缩合物与由式(3)表示的化合物在碱存在下在溶剂中反应以制备由式(12)表示的化合物：
[式1]
其中R1表示C1-C6烷基，R2表示C1-C6烷基，R3表示C1-C6烷基，并且HX表示酸；和
(ii) 使先前步骤中制备的由式(12)表示的化合物在碱水溶液存在下在溶剂中进行水解反应以制备由式(13)表示的化合物的步骤：
[式2]
其中R1表示C1-C6烷基，R2表示C1-C6烷基，并且R3表示C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中在所述步骤(i)，1)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或乙腈-四氢呋喃；在所述步骤(i)，2)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或乙腈-四氢呋喃，并且所述碱为三乙胺、二乙基异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苄胺或碳酸铯；并进一步加入少量的三甲基氯硅烷。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在所述步骤(ii)中，所述碱水溶液为氢氧化钠水溶液，并且所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、甲醇-四氢呋喃(体积比：1:0.5-2)或甲醇-乙腈(体积比：1:0.5-2)。
4.一种制备在根据选自权利要求1至3中任一项的方法中使用的由式(10)表示的化合物或由式(11)表示的化合物的方法，所述方法包括：
(i) 使由式(6)表示的化合物与5-氯-2-硝基苯甲酰氯在碱存在下在溶剂中进行缩合反应以制备由式(8)表示的化合物的步骤：
[式3]
其中R3表示C1-C6烷基；
(ii) 使先前步骤中制备的由式(8)表示的化合物与哌啶在溶剂中反应以制备由式(9)表示的化合物的步骤：
[式4]
其中R3表示C1-C6烷基；和
(iii) 在氢气氛下在催化剂存在下在溶剂中用酸处理先前步骤中制备的由式(9)表示的化合物以制备由式(10)表示的化合物的步骤；或者在氢气氛下在催化剂存在下在溶剂中处理先前步骤中制备的由式(9)表示的化合物以制备由式(11)表示的化合物的步骤：
[式5]
其中R3表示C1-C6烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中在所述步骤(i)中，所述5-氯-2-硝基苯甲酰氯是通过使用亚硫酰氯或草酰氯作为氯化剂，还使用N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂制备的，并且缩合反应中的碱和溶剂分别为吡啶、三乙胺或二异丙胺，和四氢呋喃或四氢呋喃-甲苯。
6.根据权利要求4或5的方法，其中在所述步骤(ii)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据选自权利要求4至6中任一项的制备由式(10)表示的化合物的方法，其中在所述步骤(iii)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺和乙酸乙酯或甲醇的混合溶剂，并且所述催化剂为5%钯碳，并且所述方法进一步包括用氯化氢处理获得的化合物的步骤。
8.一种制备根据选自权利要求4至7中任一项的方法中使用的由式(6)表示的化合物的方法，所述方法包括：
(i) 使由式(4)表示的化合物与1-甲基-4-硝基苯在C1-C6烷基甲酸酯和碱存在下在溶剂中反应以制备由式(5)表示的化合物的步骤：
[式6]
其中R3表示C1-C6烷基；和
(ii) 在氢气氛下在氢化催化剂和催化剂毒物存在下在溶剂中处理先前步骤中制备的由式(5)表示的化合物以制备由式(6)表示的化合物的步骤：
[式7]
其中R3表示C1-C6烷基。
9.根据权利要求8的方法，其中在所述步骤(i)中，所述溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，所用C1-C6烷基甲酸酯为甲酸甲酯，并且所述碱为甲醇钠的甲醇溶液。
10.根据权利要求8或9的方法，其中在所述步骤(ii)中，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，所述氢化催化剂为3%铂碳、0.8%铂-0.3%钼碳、3%铂-0.3%铁碳或1%铂-0.1%铜碳，并且所述催化剂毒物为二甲基亚砜。
11.一种制备根据选自权利要求1至3中任一项的方法中使用的由式(3)表示的化合物的方法，所述方法包括：
(i) 在氢气氛下在C1-C6烷基胺和钯催化剂存在下在溶剂中处理由式(1)表示的化合物以获得由式(2)表示的化合物的步骤；和
(ii) 在氯化氢存在下在溶剂中加热和处理先前步骤中制备的由式(2)表示的化合物以获得由式(3)表示的化合物的步骤：
[式8]
其中R1表示C1-C6烷基并且R2表示C1-C6烷基。
12.根据权利要求11的方法，其中R1表示乙基并且R2表示乙基。
13.根据权利要求11或12的方法，其中在所述步骤(i)中，所述溶剂为乙醇，所述C1-C6烷基胺为乙胺，并且所述钯催化剂为5%钯碳。
14.根据选自权利要求11至13中任一项的方法，其中在所述步骤(ii)中，所述溶剂为二甲苯。
15.根据权利要求1至3中任一项的制备由式(13)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，其中由式(3)表示的化合物是通过根据选自权利要求11至14中任一项的方法制备的，然后使用由式(3)表示的化合物。
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