ES2640802T3 - Compuesto de ácido dicarboxílico - Google Patents

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ES2640802T3 ES14787530.6T ES14787530T ES2640802T3 ES 2640802 T3 ES2640802 T3 ES 2640802T3 ES 14787530 T ES14787530 T ES 14787530T ES 2640802 T3 ES2640802 T3 ES 2640802T3
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Yoshikazu Uto
Mikio Kato
Hidenori Takahashi
Yasuyuki Ogawa
Osamu IWAMOTO
Hiroko Kono
Kazumasa Aoki
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que cada sustituyente es como se define a continuación: R1: un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo cicloalquil C3- 6 alquilo C1-6, R2: un átomo de hidrógeno o un grupo halógeno, R3: un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo halógeno alquilo C1-6, un grupo halógeno alcoxi C1-6, un grupo amino cíclico C2-5 saturado, un grupo dialquilamino C1-6, un grupo cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, A: un anillo cicloalquilo C3-6, X: CH o N, Y: CH o N, Z: CH o N, y n: un número entero seleccionado entre 1,2, 3, y 4.

Description

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Compuesto de acido dicarbox^lico Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto que es util para la prevencion o el tratamiento de la hiperfosfatemia o una enfermedad asociada con la hiperfosfatemia, o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.
Tecnica antecedente
El fosforo esta presente en un cuerpo vivo en diversas formas como elementos constitucionales importantes para el cuerpo, tales como el ADN, el ARN o el hueso, y desempena un papel importante en las actividades de soporte vital.
El acido fosforico se absorbe principalmente de los alimentos a traves del tracto digestivo, en forma de fosforo inorganico, y despues se elimina a traves del rinon en forma de orina (Bibliograffa no de patente 1).
La absorcion del fosforo a traves del tracto digestivo, la eliminacion del mismo a traves del rinon, y la absorcion y/o el metabolismo del mismo a partir del hueso, estan controlados por la accion de la vitamina D, la hormona paratiroidea (HPT), etc., y, por lo tanto, la concentracion sangumea del fosforo se mantiene constante.
En el caso de insuficiencia renal, debido a una reduccion en la eliminacion de acido fosforico por el rinon en muchos casos se desarrolla una hiperfosfatemia en la que la concentracion sangumea de fosforo muestra un valor extremadamente alto. Una cantidad excesiva de acido fosforico se une al calcio sangumeo y esto provoca una calcificacion ectopica en el sistema cardiovascular, de manera que esto parece convertirse en un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares tales como el infarto de miocardio (Bibliograffa no de patente 2).
Ademas, la hiperfosfatemia provoca hipocalcemia de forma secundaria y, en compensacion, se desarrolla hiperparatiroidismo caracterizado por un aumento de la concentracion sangumea de HPT. Ademas, esto se vuelve un factor importante para el desarrollo de osteodistrofia renal. Como se menciona anteriormente, la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal cronica reduce la CDV (sigla de "calidad de vida") de los pacientes debido a las fracturas oseas, el dolor oseo, etc., y, al mismo tiempo, se vuelve un factor importante para el fallecimiento de los pacientes con insuficiencia renal cronica.
En el momento actual, como farmaco terapeutico para la hiperfosfatemia se utiliza un adsorbente de fosfato que adsorbe acido fosforico en el tracto digestivo y, de este modo, suprime la absorcion del mismo, asf como una restriccion en la alimentacion. Como adsorbentes orales se han utilizado diversos medicamentos tales como preparaciones de calcio (carbonato de calcio precipitado, etc.), preparaciones polimericas (clorhidrato de sevelamer) y preparaciones de sales metalicas (hidroxido de aluminio y carbonato de lantano). Se senala que las preparaciones individuales presentan problemas.
Con respecto a las preparaciones de calcio, se ha demostrado que se provoca calcificacion vascular debido a la hipercalcemia (bibliograffa no de patente 3) y las preparaciones polimericas son problematicas en terminos de la observancia con respecto al farmaco, provocado por la administracion a una dosis de varios gramos por dfa y por los smtomas digestivos tales como el estrenimiento y/o diarrea (bibliograffa no de patente 4).
Ademas, con respecto a las preparaciones de sales metalicas se ha senalado el riesgo de acumulacion en el cuerpo (bibliograffa no de patente 5). Por lo tanto, todavfa no se han desarrollado farmacos terapeuticos adecuados para la hiperfosfatemia.
Se ha descrito que un transportador de fosfato dependiente de sodio que se expresa en celulas epiteliales intestinales pequenas desempena un papel importante en la absorcion de fosfato inorganico a traves del tracto intestinal (bibliograffa no de patente 6). Se espera que un compuesto que inhibe de forma concreta el transporte activo del fosfato pueda suprimir el absorcion del fosforo a traves del tracto digestivo de forma mas eficaz que los adsorbentes orales y que pueda mejorar le observancia con respecto al farmaco, que ha sido el problema de los adsorbentes orales, y pueda resolver problemas tales como los smtomas digestivos y la acumulacion.
En las circunstancias mencionadas anteriormente, se ha deseado desarrollar una preparacion nueva para la prevencion o el tratamiento de la hiperfosfatemia o de una enfermedad asociada con la hiperfosfatemia.
El compuesto descrito en el documento WO2011/136269 es importante para el compuesto de la presente invencion. Sin embargo, este compuesto difiere del compuesto de la presente invencion en terminos de la estructura esencial parcial.
Listado de citas Bibliograffa de patentes
Bibliograffa de patentes 1: documento WO2011/136269
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Bibliograffa no de patentes
Bibliograffa no de patentes 1: H. Murer y col., Pflugers Arch - Eur J Physiol (2004) 447: 763-767 Bibliograffa no de patentes 2: F. Verbeke y col., Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011)
Bibliograffa no de patentes 3: T. Kakuta y col., Am J Kidney Dis. 57 (3) : 422 (2011)
Bibliograffa no de patentes 4: T. Maruyama y col., CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100 (248), (2009)
Bibliograffa no de patentes 5: M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983)
Bibliograffa no de patentes 6: S. C. Schiavi y col., J Am Soc Nephrol 23: 1691,2012
Sumario de la invencion
Problema tecnico
Es un objeto de la presente invencion proporcionar un compuesto que sea util como un principio activo para su uso en la prevencion y el tratamiento de la hiperfosfatemia, o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.
Solucion al problema
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos dirigidos a desarrollar un compuesto que sea util como un principio activo para su uso en la prevencion y el tratamiento de la hiperfosfatemia. Como resultado, los inventores han consumado la presente invencion. En concreto, la presente invencion es como se describe a continuacion.
[1] Un compuesto representado por la formula general (I) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo:
imagen1
en el que cada sustituyente es como se define a continuacion:
R1: un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo cicloalquil C3-6 alquilo C1-6,
R2: un atomo de hidrogeno o un grupo halogeno,
R3: un atomo de hidrogeno, un grupo halogeno, un grupo halogeno alquilo C1-6, un grupo halogeno alcoxi C1-6, un grupo amino dclico C2-5 saturado, un grupo dialquilamino C1-6, un grupo cicloalquil C3-6 alcoxi C1- 6 o un grupo alcoxi C1-6,
A: un anillo cicloalquilo C3-6,
X: CH o N,
Y: CH o N,
Z: CH o N, y
n: un numero entero seleccionado entre 1, 2, 3, y 4.
[2] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal
farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto representado por la formula general (I) es un compuesto representado por la formula general (I'):
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[3] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con los puntos [1] o [2] anteriores, en el que R1 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxietilo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclopropilmetilo.
[4] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera seleccionado entre los puntos [1] a [3] anteriores, en el que R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de cloro o un atomo de bromo.
[5] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera seleccionado entre los puntos [1] a [4] anteriores, en el que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo dietilamino, un grupo ciclopropilmetoxi o un grupo metoxi.
[6] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera seleccionado entre los puntos [1] a [5] anteriores, en el que A representa un anillo ciclohexano.
[7] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera seleccionado entre los puntos [1] a [6] anteriores, en el que X, Y y Z representa cada uno CH.
[8] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera seleccionado entre los puntos [1] a [7] anteriores, en el que n es 2.
[9] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con los puntos [1] o [2] anteriores, en el que cada sustituyente es uno cualquiera seleccionado entre los siguientes grupos sustituyentes:
R1: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxietilo, un grupo ciclopropilo y un grupo ciclopropilmetilo,
R2: un atomo de hidrogeno, un atomo de cloro y un atomo de bromo,
R3: un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo dietilamino, un grupo ciclopropilmetoxi y un grupo metoxi,
A: un anillo ciclohexano,
X: CH y N,
Y: CH y N,
Z: CH y N, y n: 2 y 3.
[10] El compuesto de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto se selecciona entre el siguiente grupo de compuestos:
5
imagen3
o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal farmacologicamente aceptable del mismo.
[11] El compuesto de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto se representa por la formula siguiente:
imagen4
o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal farmacologicamente aceptable del mismo.
[12] El compuesto de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto se representa por la formula siguiente:
5
10
15
imagen5
o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal farmacologicamente aceptable del mismo.
[13] El compuesto de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto se representa por la formula siguiente:
imagen6
o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal farmacologicamente aceptable del mismo.
[14] El compuesto de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que el compuesto se representa por la formula siguiente:
imagen7
o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal farmacologicamente aceptable del mismo.
[15] La sal farmacologicamente aceptable de acuerdo con uno cualquiera seleccionado de los puntos [10] a [14] anteriores, que es una sal dipotasica.
[16] La sal farmacologicamente aceptable de acuerdo con uno cualquiera seleccionado de los puntos [10] a [14] anteriores, que es una sal disodica.
[17] La sal farmacologicamente aceptable de acuerdo con los puntos [15] o [16] anteriores, que es un hidrato de la misma.
[18] El compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera seleccionado entre los puntos [1] a [17] anteriores para su uso en terapia.
[19] Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o sal farmacologicamente aceptable del
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mismo, o el hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera seleccionado de los puntos [1] a [17] anteriores.
[20] La composicion farmaceutica de acuerdo con [19] anterior, para su uso para prevenir o tratar la hiperfosfatemia.
[21] El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera seleccionado de [1] a [17] para su uso en la prevencion o el tratamiento de la hiperfosfatemia.
Efectos ventajosos de la invencion
El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, puede utilizarse como un agente preventivo y/o terapeutico para la hiperfosfatemia y similares.
Descripcion de las realizaciones
A continuacion, se describira en detalle la presente invencion.
Los terminos tales como sustituyentes usados en la presente descripcion tienen los significados siguientes.
Grupo halogeno:
El grupo halogeno es un atomo de fluor, un atomo de cloro o un atomo de bromo.
Grupo alquilo C1-6:
El grupo alquilo C1-6 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo isopropilo.
Grupo halogeno alquilo C1-6:
El grupo halogeno alquilo C1-6 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que esta sustituido con un grupo halogeno, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo 1,1 -difluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo y un grupo 2,2,2-trifluoroetilo.
Grupo halogeno alcoxi C1-6:
El grupo halogeno alcoxi C1-6 es un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que esta sustituido con un grupo halogeno, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo 1,1 -difluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo y un grupo 2,2,2-trifluoroetilo.
Grupo alcoxi C1-6:
El grupo alcoxi C1-6 es un grupo alquilo C1-6 al cual se une un atomo de oxfgeno, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi y un grupo isopropoxi.
Grupo amino dclico C2-5 saturado:
El grupo amino dclico C2-5 saturado es un grupo dclico saturado de 3-6 miembros que tiene un atomo de nitrogeno como atomo constituyente del anillo, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo azetidina, un grupo pirrolidina, un grupo piperidina, un grupo morfolina y un grupo piperazina.
Grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6:
El grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo alcoxi C1-6, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo metoxipropilo, un grupo etoximetilo y un grupo etoxietilo.
Grupo cicloalquilo C3-6:
El grupo cicloalquilo C3-6 es un grupo alquilo dclico de 3-6 miembros, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
Anillo cicloalquilo C3-6:
El anillo cicloalquilo C3-6 es un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros. Los ejemplos preferidos incluyen un anillo ciclopropilo, un anillo ciclobutilo, un anillo ciclopentilo y un anillo ciclohexilo. Los ejemplos mas preferidos incluyen un anillo ciclobutilo que tiene un enlace en la posicion 1,3, un anillo ciclopentilo que tiene un enlace en la posicion 1,3, y un anillo ciclohexilo que tiene un enlace en la posicion 1,4.
Grupo cicloalquil C3-6 alquilo C1-6:
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El grupo cicloalquil C3-6 alquilo C1-6 es un grupo cicloalquilo C3-6 al cual se ha unido un grupo alquilo C1-6, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo ciclopropiletilo, un grupo ciclobutiletilo, un grupo ciclopentiletilo y un grupo ciclohexiletilo.
Grupo cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6:
El grupo cicloalquilo C3-6 alcoxi C1-6 es un grupo cicloalquilo C3-6 al que se ha unido un grupo alcoxi C1-6, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo ciclobutilmetoxi, un grupo ciclopentilmetoxi, un grupo ciclohexilmetoxi, un grupo ciclopropiletoxi, un grupo ciclobutiletoxi, un grupo ciclopentiletoxi y un grupo ciclohexiletoxi.
Grupo dialquilamino C1-6:
El grupo dialquilamino C 1-6 es un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-6, y los ejemplos preferidos incluyen un grupo dimetilamino, un grupo metiletilamino, un grupo dietilamino, un grupo etilpropilamino y un grupo dipropilamino.
Los ejemplos preferidos del compuesto representado por la formula general (I) incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos, y los ejemplos mas preferidos incluyen los siguientes compuestos:
acido 4-[2-(4-{[5-bromo-2-({3-[(trans-4-
carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico,
acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(pirrolidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico,
acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico,
acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(dietilamino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico,
acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(cis-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico,
acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(ciclopropilmetoxi)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico y
acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(ciclopropil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico.
Las formulas estructurales de estos compuestos son las siguientes.
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(Sal farmacologicamente aceptable)
La expresion "sal farmacologicamente aceptable del mismo" indica una sal que puede usarse como un medicamento. Cuando un compuesto tiene un grupo acido o un grupo basico, puede formarse una "sal con una base" o una "sal de adicion de acido", permitiendo al compuesto reaccionar con una base o un acido. La expresion "sal farmacologicamente aceptable del mismo" indica la sal formada de este modo.
Ademas, la "sal farmacologicamente aceptable del mismo" tambien incluye un hidrato del mismo.
Los ejemplos preferidos de "sal con una base" farmacologicamente aceptable del compuesto incluyen: sales de metales alcalinos, tal como una sal de sodio, una sal de potasio o una sal de litio; sales de metales alcalinoterreos tales como una sal de magnesio o una sal de calcio; sales organicas basicas tales como una sal de N-metilmorfolina, una sal de trietilamina, una sal de tributilamina, una sal de diisopropiletilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N-metilpiperidina, una sal de piridina, una sal 4-pirrolidinpiridina o una sal de picolina; y sales de aminoacidos, tales como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, un glutamato o un aspartato. Los ejemplos preferidos incluyen sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinoterreos.
Los ejemplos preferidos de "sal de adicion de acido" farmacologicamente aceptable del compuesto incluyen: sales acidas inorganicas incluyendo hidrohaluros tales como un fluorhidrato, un clorhidrato, un bromhidrato o un yodhidrato, un nitrato, un perclorato, un sulfato y un fosfato; sales acidas organicas incluyendo alcanosulfonatos inferiores, tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o etanosulfonato, arilsulfonatos tales como bencensulfonato o p-toluensulfonato, un acetato, un malato, un fumarato, un succinato, un citrato, un ascorbato, un tartrato, un oxalato y un maleato; y sales de aminoacidos, tales como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, un glutamato y un aspartato. Entre otros, son mas preferibles los hidrohaluros (en particular, un clorhidrato).
(Hidrato, etc.)
Cuando el compuesto de la presente invencion o una sal farmacologicamente aceptable del mismo se deja al aire o se recristaliza, hay un caso en el que el compuesto o una sal del mismo adsorbe el contenido de agua y de este modo contiene agua adsorbida, o se convierte en un hidrato. La presente invencion incluye distintos tipos de hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos.
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(Isomero)
El compuesto de la presente invencion incluye tautomeros o isomeros geometricos, dependiendo de los tipos de sustituyentes. En la presente descripcion, el compuesto de la presente invencion se describe unicamente como una forma de un isomero. Sin embargo, la presente invencion tambien incluye otros isomeros, y ademas, incluye isomeros separados o una mezcla de los mismos.
Hay un caso en el que el compuesto de la presente invencion tiene atomos de carbono asimetricos o es axialmente quiral, y por lo tanto, pueden estar presentes isomeros opticos basados en estos. La presente invencion tambien incluye opticos separados o una mezcla de los mismos.
(Isotopo)
El compuesto de la presente invencion incluye una forma marcada, a saber, un compuesto, en el que uno o dos o mas atomos estan sustituidos con isotopos (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, etc.).
(Profarmaco)
La presente divulgacion incluye un profarmaco farmacologicamente aceptable del compuesto de la presente invencion. El profarmaco farmacologicamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar mediante solvolisis o en condiciones fisiologicas. Los ejemplos de dicho grupo que forman un profarmaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985).
Los ejemplos mas espedficos del profarmaco incluyen: cuando los compuestos tienen grupos amino,
compuestos cuyos grupos amino estan acilados, alquilados o fosforilados (por ejemplo, compuestos cuyos grupos amino estan eicosanoilados, alanilados, pentilaminocarbonilados, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilados, tetrahidrofuranilados, pirrolidilmetilados, pivaloiloximetilados o ferc-butilados); cuando los compuestos tienen grupos hidroxilo,
compuestos cuyos grupos hidroxilo estan acilados, alquilados, fosforilados o borados (por ejemplo, compuestos cuyos grupos hidroxilo estan acetilados, palmitoilados, propanoilados, pivaloilados, succinilados, fumarilados, alanilados, o dimetilaminometilcarbonilados); y cuando los compuestos tienen grupos carboxi,
compuestos cuyos grupos carboxi estan esterificados o amidados (por ejemplo compuestos cuyos grupos carboxi estan etilesterificados, fenilesterificados, carboximetilesterificados, dimetilaminometilesterificados, pivaloiloximetilesterificados, etoxicarboniloxietilesterificados, amidados o metilamidados).
(Procedimiento de produccion)
El compuesto de la presente invencion y una sal farmacologicamente aceptable pueden producirse aplicando diversos procedimientos sinteticos conocidos, utilizando caractensticas basadas en la estructura basica de los mismos o los tipos de sustituyentes.
Tras su produccion, hay un caso en el que es eficaz en terminos de tecnologfa de fabricacion que un grupo funcional se sustituya con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse facilmente en el grupo funcional) durante una etapa a partir de un material en bruto en un intermedio, dependiendo del tipo del grupo funcional. Los ejemplos de dicho grupo protector incluyen los grupos protectores descritos en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edicion, 2006). Estos grupos protectores pueden seleccionarse y usarse de forma adecuada, dependiendo de las condiciones de reaccion.
En dicho procedimiento, despues de que se haya introducido el grupo protector y de que se haya efectuado la reaccion, puede obtenerse un compuesto deseado eliminando el grupo protector, segun sea necesario. Ademas, al igual que el en caso del grupo protector anteriormente mencionado, puede producirse el profarmaco del compuesto de la presente invencion introduciendo un grupo espedfico durante una etapa a partir de un material en bruto en un intermedio, o llevando a cabo despues otra reaccion usando el compuesto obtenido. La reaccion puede realizarse aplicando procedimientos habituales tales como esterificacion, amidacion o deshidratacion.
En lo sucesivo, se describiran procedimientos para producir el compuesto. Sin embargo, el procedimiento de produccion no se limita a los siguientes procedimientos.
[Procedimiento A]
El Procedimiento A es un procedimiento para producir los compuestos (A-II) y (A-III) de la presente invencion. Procedimiento A
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en el que R1, R2, R3, A, X, Y, Z y n son como se han definido anteriormente,
R4 y R5, que son iguales o diferentes, representan cada uno cualquier grupo seleccionado entre los grupos alquilo C1-6, y M representa un metal que forma una sal con un grupo carboxi.
5 (Etapa A-1) Etapa de hidrolizacion del ester
Esta es la etapa de hidrolizacion de un ester del compuesto (A-I) en presencia de una base en un disolvente para obtener el compuesto (A-II).
Los ejemplos preferidos de la base usada en el presente documento incluyen hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio o hidroxido de litio. Un ejemplo preferido del disolvente usado en el presente documento es 10 un disolvente mixto de agua y tetrahidrofurano/metanol.
La temperatura de reaccion generalmente es de aproximadamente 20°C a 60°C, y el tiempo de reaccion generalmente es de aproximadamente 1 a 10 horas.
(Etapa A-2) Etapa de conversion del acido carboxflico en sal
Esta es una etapa de tratamiento del compuesto (A-II) con un alcoxido de metal alcalino tal como t-butoxi potasio 15 para convertirlo en una sal. Mediante el mismo procedimiento, pueden producirse diversas sales organicas e inorganicas.
Por ejemplo, el compuesto (A-II) se disuelve en una solucion tal como tetrahidrofurano, y despues se le anade t- butoxi potasio a la solucion a una temperatura de aproximadamente 0°C a 40°C, de modo que el compuesto se convierte en una sal, obteniendo de este modo una sal de potasio.
20 [Procedimiento B]
El Procedimiento B es un procedimiento para producir un compuesto (B-III) correspondiente al compuesto (A-I) usado en el Procedimiento A.
Procedimiento B
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en el que R1, R2, R3, A, X, Y, Z y n son como se han definido anteriormente,
R4 y R5, que son iguales o diferentes, representa cada uno cualquiera de los grupos seleccionados de los grupos alquilo C1-6.
(Etapa B-1) Etapa de formacion de amida mediante condensacion
Esta es una etapa de produccion del compuesto (B-III) (i) dejando que un acido carboxflico del compuesto (B-II) reaccione con cloruro de oxalilo para activarlo y despues dejando que el compuesto resultante (B-II) reaccione con el compuesto (B-I), o (ii) dejando que el compuesto (B-II) reaccione con el compuesto (B-I) en presencia de un agente de condensacion.
En el caso de (i), por ejemplo, se anaden cloruro de oxalilo y una pequena cantidad de dimetilformamida en una solucion del compuesto (B-II) en cloruro de metileno a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, y despues se deja reposar la mezcla obtenida durante un momento y posteriormente se anaden el compuesto (B-I) y una base, tal como piridina, a la solucion de reaccion a una temperatura de 0°C hasta temperatura ambiente. En general, la temperatura de reaccion se ajusta a de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, y el tiempo de reaccion se ajusta a aproximadamente de 1 a 24 horas.
En el caso de (ii), por ejemplo, se anaden una base y un agente de condensacion a una solucion del compuesto (B-I) y el compuesto (B-II) en dimetilformamida o cloruro de metileno, y despues se lleva a cabo una reaccion. En general, la temperatura de reaccion es de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, y el tiempo de reaccion es de aproximadamente 1 a 24 horas.
Como base usada en el presente documento, es preferible una amina terciaria tal como diisopropiletilamina.
Los ejemplos de agente de condensacion usados en el presente documento incluyen:
Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolio-3-oxido (en lo sucesivo tambien denominado "HBTU"),
Hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (en lo sucesivo tambien denominado "HATU"),
N-hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (en lo sucesivo tambien denominado "DMT-MM"), y
clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (en lo sucesivo tambien denominado "WSC" o "EDCI").
El procedimiento C es un procedimiento para producir un compuesto (C-IV) correspondiente al compuesto (B-I) usado en el procedimiento B.
En la Etapa C-1, cuando la reaccion se lleva a cabo usando un compuesto (C-I) cuyo grupo nitro esta sustituido con un grupo amino, el compuesto (C-IV) puede producirse sin realizar la Etapa C-2.
Procedimiento C
Procedimiento C
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en el que R2, R3, X, Y y n son como se han definido anteriormente, y R4 representa cualquier grupo seleccionado entre los grupos alquilo C1-6.
5 (Etapa C-1) Etapa de formacion de amida mediante condensacion
Esta es una etapa de produccion de una amida en las mismas condiciones que las de la Etapa B-2 del Procedimiento B.
(Etapa C-2) Etapa de reduccion del grupo nitro para formar el grupo amino
Esta es una etapa de hacer reaccionar una solucion del compuesto (C-III) en una atmosfera de hidrogeno en 10 presencia de un catalizador metalico tal como paladio carbono al 10 %.
Los ejemplos preferidos del disolvente usado en el presente documento incluyen eteres tales como tetrahidrofurano, alcoholes tales como etanol, y disolventes mixtos de tetrahidrofurano/etanol.
En general, la temperatura de reaccion es de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60°C, y el tiempo de reaccion es de aproximadamente 1 a 10 horas.
15 Ademas, la presente etapa tambien puede llevarse a cabo efectuando la reaccion de reduccion usando polvo de hierro y cloruro de amonio calentandolos a reflujo en un disolvente de etanol/agua.
[Procedimiento D]
El procedimiento D es un procedimiento para producir un compuesto (D-IV) correspondiente al compuesto (C-III) usado en el Procedimiento C. En el Procedimiento C, ya se ha introducido un sustituyente correspondiente a R3 20 durante la etapa inicial. Cuando el sustituyente correspondiente a R3 es un grupo tal como un grupo amino ciclico saturado o un grupo dialquilamino, puede introducirse R3 llevando a cabo etapas tales como la Etapa D-1 y la Etapa D-2, como en el caso del Procedimiento D. En el presente documento, un compuesto que tiene un grupo piperidina se ejemplifica como un grupo tal como un grupo amino dclico saturado o un grupo dialquilamino.
Procedimiento D
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en el que R2, X, Y y n son como se han definido anteriormente, y R4 representa cualquier grupo seleccionado entre los grupos alquilo C1-6.
(Etapa D-1) Etapa de formacion de amida mediante condensacion
5 Esta es una etapa de produccion de una amida en las mismas condiciones que las de la etapa C-1 del Procedimiento C.
(Etapa D-2) Etapa de introduccion del sustituyente en el anillo de benceno mediante reaccion de sustitucion
Esta es una etapa de adicion de una amina ciclica saturada tal como pirrolidina, piperidina o dietilamina, o dialquilamina, a una solucion del compuesto (D-III), y despues llevar a cabo una reaccion.
10 Como disolvente usado en el presente documento, son preferibles eteres tales como tetrahidrofurano.
La temperatura de reaccion generalmente es de temperatura ambiente a 80°C, y el tiempo de reaccion es de aproximadamente 1 a 24 horas.
[Procedimiento E]
En general, puede producirse facilmente un compuesto correspondiente al compuesto (C-II) usado en el 15 Procedimiento C de acuerdo con un procedimiento conocido. A modo de ejemplo, en el Procedimiento E, se describira un procedimiento para producir un compuesto (E-IV) que corresponde al compuesto (C-II).
Procedimiento E
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en el que X e Y son como se han definido anteriormente, y R4 representa cualquier grupo seleccionado entre los grupos alquilo C1-6.
(Etapa E-1) Etapa de formacion de doble enlace mediante reaccion de acoplamiento
5 Esta es una etapa de tratamiento del compuesto (E-I) con una base y despues permitir que el compuesto tratado (EI) reaccione con el compuesto (E-II) para obtener el compuesto (E-MI).
Como base usada en el presente documento, ademas de un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, pueden usarse las bases que se usan generalmente en este tipo de reaccion.
Como disolvente usado en el presente documento, son preferibles eteres tales como tetrahidrofurano.
10 La temperatura de reaccion generalmente es de 0°C a 80°C, y el tiempo de reaccion es de aproximadamente 1 a 24 horas.
(Etapa E-2) Etapa de reduccion del doble enlace mediante reaccion de hidrogenacion
Esta es una etapa de produccion del compuesto (E-IV) en las mismas condiciones que las de la Etapa C-2 del Procedimiento C.
15 [Procedimiento F]
El Procedimiento F es un procedimiento para producir un compuesto (F-VII) correspondiente al compuesto (D-IV) usado en el Procedimiento D. El Procedimiento F se caracteriza por que una parte correspondiente al compuesto (DII) en el Procedimiento D se produce en la siguiente etapa (Etapa F-3).
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Procedimiento F
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en el que R2, X, e Y son como se han definido anteriormente, y R4 representa cualquier grupo seleccionado entre los grupos alquilo C1-6.
(Etapa F-1) Etapa de formacion de amida mediante condensacion
Esta es una etapa de produccion del compuesto (F-VII) en las mismas condiciones que las de la Etapa C-1 del Procedimiento C.
(Etapa F-2) Etapa de introduccion del sustituyente en el anillo de benceno mediante reaccion de sustitucion
Esta es una etapa de produccion del compuesto (F-IV) en las mismas condiciones que las de la Etapa D-2 del Procedimiento D.
(Etapa F-3) Etapa de llevar a cabo una reaccion de acoplamiento usando catalizador de metal de transicion
Esta es una etapa de someter el compuesto (F-IV) a una reaccion de acoplamiento con el compuesto (F-V) para producir el compuesto (F-VI). Por ejemplo, se disuelve el compuesto (F-lV) en eter, tal como tetrahidrofurano, y despues se anaden un catalizador tal como yoduro de cobre (I) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(M) y amina tal como trietilamina a la solucion obtenida. A continuacion, se lleva a cabo una reaccion a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C durante aproximadamente de 1 a 24 horas.
Como disolvente usado en el presente documento, ademas de los eteres, pueden usarse diversos disolventes tales como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo o etanol.
Como catalizador usado en el presente documento, ademas de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), pueden usarse catalizadores que consisten en diversos metales de transicion y diversos ligandos tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
Como amina usada en el presente documento, ademas de trietilamina, pueden usarse diversas aminas tales como diisopropiletilamina, dietilamina o diisopropilamina.
(Etapa F-4) Etapa de reduccion del tripe enlace mediante reaccion de hidrogenacion
Esta es una etapa de produccion del compuesto (F-VII) en las mismas condiciones que las de la Etapa C-2 del Procedimiento C.
[Procedimiento G]
El Procedimiento G es un procedimiento de produccion del compuesto (G-IV) correspondiente al compuesto (B-II)
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usado en Procedimiento B. Procedimiento G
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en el que R1, R5, A, y Z son como se han definido anteriormente, y Pc representa un grupo protector para grupos carboxi, tal como un grupo trimetilsililetilo, un grupo bencilo o un grupo t-butilo.
(Etapa G-1) Etapas de esterificacion y sulfonamidacion
(1) Esta es una etapa de dejar que el compuesto (G-I) reaccione con 2-TMS-etanol, alcohol bendlico o similar en presencia de una base para esterificarlo (en la que TMS indica un grupo trimetilsililo).
Como base, se prefieren piridina, diisopropiletilamina o similares, y como disolvente, generalmente se usa cloruro de metileno.
La temperatura de reaccion generalmente es de 0°C a temperatura ambiente, y el tiempo de reaccion generalmente es de aproximadamente 2 horas.
(2) Esta es una etapa de dejar que el compuesto resultante (G-I) reaccione adicionalmente con el compuesto (G- II) en presencia de una base para obtener el compuesto (G-lIl).
Como base, es preferible piridina, y como disolvente, generalmente se usa cloruro de metileno.
La temperatura de reaccion generalmente es de aproximadamente 0°C a 40°C, y el tiempo de reaccion generalmente es de aproximadamente 2 horas.
(Etapa G-2) Etapas de N-alquilacion y desproteccion
(1) Esta es una etapa de dejar que el compuesto (G-III) reaccione con R1-I en presencia de una base para N- alquilarlo.
Como base, es preferible carbonato potasico, y como disolvente, generalmente se usa dimetilformamida.
La temperatura de reaccion generalmente es de aproximadamente temperatura ambiente a 60°C, y el tiempo de reaccion generalmente es de aproximadamente 1 hora a 3 dfas.
(2) Esta es una etapa de llevar a cabo otra reaccion en condiciones para la desproteccion convencional de un grupo carboxi para obtener el compuesto (G-IV).
Cuando el grupo protector es un grupo TMS-etilo, generalmente se le anade fluoruro de tetrabutilamonio a una solucion de tetrahidrofurano, y despues se lleva a cabo la reaccion.
La temperatura de reaccion generalmente es de aproximadamente temperatura ambiente, y el tiempo de reaccion generalmente es de aproximadamente 1 hora.
Cuando el grupo protector es un grupo bencilo, la reaccion se lleva a cabo generalmente en una solucion de acetato de etilo en una atmosfera de hidrogeno y en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono al 10 %.
La temperatura de reaccion generalmente es de aproximadamente temperatura ambiente, y el tiempo de reaccion generalmente es de aproximadamente 4 horas.
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Cuando el grupo protector es un grupo t-butilo, en general, se anade acido trifluoroacetico, y la reaccion se lleva a cabo en una solucion de cloruro de metileno.
La temperature de reaccion generalmente es de aproximadamente temperatura ambiente, y el tiempo de reaccion generalmente es de aproximadamente 1 hora.
El compuesto producido por el procedimiento anteriormente descrito puede aislarse y purificarse de acuerdo con un procedimiento conocido tal como extraccion, precipitacion, destilacion, cromatograffa, recristalizacion fraccional o recristalizacion.
Ademas, cuando el compuesto o un producto intermedio tiene un carbono asimetrico, hay presentes isomeros opticos. Cada uno de estos isomeros opticos puede aislarse y purificarse mediante un procedimiento ordinario tal como recristalizacion fraccional (fraccionamiento de sal) que implica la recristalizacion con una sal adecuada, o cromatograffa en columna. Un documento de referencia para un procedimiento de fraccionamiento de un isomero optico a partir de un racemato puede ser J. Jacques y col., "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.".
La actividad farmacologica del compuesto de la presente invencion se confirmo mediante el siguiente ensayo. (Ejemplo de ensayo) Ensayo de exposicion oral de 33P (ensayo de supresion de la absorcion intestinal de fosfato)
Utilizando ratas SD macho (de 5-7 semanas) que se habfan dejado en ayunas el dfa anterior, el compuesto descrito en los Ejemplos se resuspendio o disolvio en un disolvente tal como metilcelulosa al 0,5 % (3-6 mg/ml) y la solucion asf obtenida se administro a cada rata a una dosis de 30 mg/kg mediante administracion oral forzada. Por otro lado, con respecto al grupo de control, el disolvente se administro a cada rata a una dosis de 5 ml/kg. Treinta minutos despues de la administracion se administro a las ratas una solucion de P33 fosfato (NaH2PO4 8,3 mM, 0,35 MBq/ml) a una dosis de 7,2 ml/kg mediante administracion oral forzada. Despues, a los 15, 30, 60 y 120 minutos despues de la administracion se recogio sangre de la vena yugular de cada rata, con anestesia utilizando isoflurano. Se midio la radiactividad en 50 pl de suero utilizando un contador de centelleo ffquido y despues se calculo el ABC0-60min a partir del valor de radiactividad. El valor obtenido se definio como una cantidad de fosfato absorbida. La actividad de inhibicion de la absorcion de fosfato del compuesto se calculo de acuerdo con la siguiente expresion.
Actividad de inhibicion de la absorcion de fosfato (%) = [(100 - la cantidad de fosfato absorbido del grupo de administracion del compuesto)/la cantidad de fosfato absorbido del grupo de control] x 100
[Tabla 1]
Ejemplo N.°
Actividad de inhibicion de la absorcion de fosforo (%)
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42
10
53
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79
14
76
15
82
26
60
27
57
28
60
29
72
30
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(Forma de dosificacion)
La administracion puede llevarse a cabo por administracion oral utilizando ya sea un comprimido, una pfldora, una capsula, un granulado, un polvo, un lfquido o similar, o por administracion parenteral utilizando una inyeccion, tal como una inyeccion intrarticular, una inyeccion intravenosa o una inyeccion intramuscular, un supositorio, una preparacion oftalmica, una pomada ocular, un lfquido transdermico, una pomada, un parche transdermico, un lfquido transmucoso, un parche transmucoso, un inhalatorio o similares.
Como composicion solida para la administracion oral puede utilizarse un comprimido, un polvo, un granulado o similar. En tal composicion solida se mezclan uno o dos, o mas, principios activos con al menos un excipiente
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inactivo, por ejemplo, con lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidon, polivinilpirrolidona y/o alumino metasilicato de magnesio. La composicion puede comprender aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un disgregante tal como carboximetil almidon de sodio, un agente estabilizante un adyuvante de disolucion de acuerdo con un procedimiento habitual. El comprimido o pfldora puede estar recubierto con una pelfcula recubierta de azucar o una pelfcula de una substancia gastrorresistente o enterica, segun sea necesario.
Una composicion lfquida para la administracion comprende una emulsion farmaceuticamente aceptable, una solucion, una suspension, un jarabe, un elixir, etc., y tambien comprende un diluyente inactivo usado habitualmente, tal como agua purificada o etanol. La composicion lfquida tambien puede comprender un adyuvante tal como un agente de solubilizacion, un agente humectante, o un agente de suspension, un agente edulcorante, un agente saborizante, un aromatico y un antiseptico, asf como un diluyente inactivo.
Una inyeccion para la administracion parenteral comprende una solucion acuosa o no acuosa aseptica, una suspension, o una emulsion. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyeccion y solucion salina normal. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato 80. Tal composicion puede comprender adicionalmente un agente de tonicidad, un antiseptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un adyuvante de disolucion. Estos se esterilizan, por ejemplo, por filtracion utilizando un filtro de retencion de bacterias o mezclando un bactericida, o por irradiacion. Ademas, tambien es posible producir una composicion solida aseptica y antes del uso disolver o suspender la composicion solida en agua esteril o en un disolvente aseptico para inyeccion, y utilizarlo a continuacion.
Los ejemplos de agente externo incluyen una pomada, una tirita, una crema, un gel, una cataplasma, una pulverizacion, una locion, una preparacion oftalmica y una pomada ocular. El agente externo comprende una base de pomada utilizada habitualmente, una base de locion, un lfquido acuoso o no acuoso, una suspension, una emulsion, etc. Los ejemplos de tal base de pomada o emulsion incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, monoesterato de glicerilo, alcohol esteanlico, alcohol cetilico, lauromacrogol y sesquioleato de sorbitan.
Como agente transmucoso tal como un agente inhalatorio o transnasal, se utiliza un tipo solido, lfquido o semisolido, y puede producirse de acuerdo con un procedimiento convencionalmente conocido. Por ejemplo, puede anadirse un excipiente conocido y, adicionalmente, un agente de ajuste del pH, un antiseptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizante, un agente espesante, etc., segun fuese apropiado. Para la administracion puede utilizarse un dispositivo para inhalacion o insuflacion. Por ejemplo, utilizando un dispositivo conocido tal como un inhalador dosificador o un pulverizador, el compuesto puede administrarse solo o en forma de un polvo de una mezcla prescrita del mismo, o en combinacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable y en forma de una solucion o una suspension. Para la administracion individual o la administracion multiple puede utilizarse un inhalador de polvo seco o similar, y puede utilizarse un polvo seco o una capsula que contenga polvo seco. Como alternativa, el agente transmucoso tambien puede tener la forma de una pulverizacion en aerosol presurizado o similar, en la que se utilice un expulsor adecuado, por ejemplo clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o un gas preferente tal como dioxido de carbono.
(Dosis)
En el caso de la administracion oral general, es adecuado que la dosis por dfa sea aproximadamente de 0,001- 100mg/kg, preferentemente de 0,1-30 mg/kg, mas preferentemente de 0,1-10 mg/kg de peso corporal. El agente oral se administra una vez o dividido en dos o mas administraciones. En el caso de la administracion intravenosa, la dosis por dfa es, adecuadamente, de aproximadamente 0,0001-10 mg/kg de peso corporal, y tal dosis del compuesto se administra una vez por dfa o dividida en varias administraciones. Ademas, un agente transmucoso se administra a una dosis de aproximadamente 0,001-100 mg/kg de peso corporal una vez al dfa o dividida en varias administraciones. Teniendo en cuenta los smtomas, la edad, el sexo, etc., la dosis aplicada se determina, segun sea apropiado, dependiendo del caso individual.
(Uso combinado)
El compuesto de la presente invencion puede utilizarse en combinacion con diversos agentes terapeuticos o agentes preventivos para enfermedades frente a las que se considera que el presente compuesto presenta eficacia. En el uso combinado, el presente compuesto y otros agentes pueden coadministrarse, o los presentes compuestos y los otros agentes pueden administrarse de forma separada, de forma continua o a los intervalos deseados. Las preparaciones para la coadministracion pueden ser ya sea farmacos de combinacion o preparaciones que se formulan de forma separada.
(Ejemplo de Formulacion 1) Polvo
Para obtener un polvo se mezclan, utilizando un mezclador, 5 g del compuesto de la presente invencion, 895 g de lactosa y 100 g de almidon de mafz.
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(Ejemplo de Formulacion 2) Granulado
Se mezclan 5 g del compuesto de la presente invencion, 865 g de lactosa y 100 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, y despues de eso se anaden a la mezcla 300 g de una solucion acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10 %, seguido de amasado. El producto amasado se granula utilizando una granuladora de extrusion y despues de seca para obtener un granulado.
(Ejemplo de Formulacion 3) Comprimido
Se mezclan, utilizando un mezclador, 5 g del compuesto de la presente invencion, 90 g de lactosa, 34 g de almidon de mafz, 20 g de celulosa microcristalina y 1 g de estearato de magnesio, y la mezcla obtenida se somete a una maquina para la fabricacion de comprimidos para obtener un comprimido.
Ejemplos
A continuacion, la presente invencion se describira con mas detalle en los siguientes Ejemplos y ejemplos de ensayo. Sin embargo, estos ejemplos no pretenden limitar el ambito de la presente invencion.
La elucion de la columna de cromatograffa realizada en los Ejemplos se llevo a cabo con control mediante CCF (cromatograffa en capa fina). En el control por CCF se utilizo como placa de CCF gel de sflice 60F254 fabricado por Merck y como disolvente de desarrollo se utilizo el disolvente utilizado como disolvente de elucion en la columna de cromatograffa. Como procedimiento de deteccion se utilizo un detector de UV. Como gel de sflice para la columna de cromatograffa se utilizo gel de sflice SK-85 (mallas de 230-400) fabricado por Merck o Chromatorex NH (mallas de 200-350) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. Ademas de la cromatograffa en columna habitual se utilizo un aparato de cromatograffa automatica (Purif-a2 o Purif-espoir2) de SHOKO SCIENTIFIC Co., Ltd. segun fuese apropiado. El disolvente de elucion se determino a base del control por CCF.
Las abreviaturas usadas en los Ejemplos tienen los siguientes significados:
mg: miligramo; g: gramo; ml: mililitro; y MHz: megahertzios
DCM: diclorometano
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DIPEA: diisopropiletilamina
WSC: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (carbodiimida soluble en agua)
DMT-MM: hidrato de cloruro de 4(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio HBTU: hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio-3-oxido HATU: hexafluorofosfato de 2-(lH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
En los siguientes Ejemplos, los espectros de la resonancia magnetica nuclear (que se denominaran en lo sucesivo en el presente documento "RMN 1H") se describen usando tetrametilsilano como una sustancia patron, con un valor de cambio qmmico que es un valor 8 (ppm). Con respecto a los patrones de division, un singlete se indica como s, un duplete se indica como d, un triplete se indica como t, un cuadruplete se indica como c, un multiplete se indica como m y ancho se indica como a.
Se realizo espectrometffa de masas (que se denominara en lo sucesivo en el presente documento "EM") mediante un procedimiento de EI (electroionizacion), un procedimiento IEN (ionizacion por electronebulizacion), o un procedimiento FAB (bombardeo rapido del atomo).
(Ejemplo 1) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
fluorobenzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(la) 4-(2-{4-[(2-amino-5-fluorobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se anadio WSC (370 mg) a una suspension de acido 2-amino-5-fluorobenzoico (200 mg) y 4-[2-(4- aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-01-3, documento WO2011136269) (329 mg) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 23 horas y posteriormente la solucion de reaccion se diluyo con una solucion saturada de cloruro de amonio, y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico saturado y una solucion salina saturada, y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 224 mg del compuesto del fftulo (44 %) en forma de un solido incoloro.
(lb) 4-{2-[4-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5- fluorobenzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
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minutes y posteriormente la mezcla de reaccion se concentro y despues se diluyo con DCM (2 ml). A esta solucion en DCM se le anadio una solucion del compuesto (100 mg) obtenida en el Ejemplo (1a) y piridina (51 microl) en DCM (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y posteriormente la solucion de reaccion se diluyo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 176 mg del compuesto del fftulo (90%) en forma de un solido incoloro.
(1c) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-fluorobenzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se le anadio una solucion de NaOH 1 N (2 ml) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo (1b) (168 mg) en THF/metanol (1:1,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 60°C, y despues se agito durante 4 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se anadio a la mezcla HCl 1 N (en una cantidad en la que la mezcla de reaccion se enturbio). La mezcla obtenida se diluyo con agua, y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna y despues se molio en metanol para obtener 81 mg del compuesto del fftulo (50 %) en forma de solido de color rosa palido.
(Ejemplo 2) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
clorobenzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(2a) 4-(2-{4-[(2-amino-5-clorobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se obtuvieron 186 mg del compuesto del fftulo (58 %) en forma de un solido incoloro a partir de acido 2-amino-5- clorobenzoico (161 mg) y 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-01-3, documento WO2011136269) (200 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1a).
(2b) 4-{2-[4-({5-cloro-2-[(3-{etil[trans-4-
(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 262 mg del compuesto del fftulo (80 %) en forma de un solido incoloro a partir de acido 3-{etil[trans-4- (metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (191 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (2a) (176 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1b).
(2c) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
clorobenzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se obtuvieron 209 mg del compuesto del fftulo (86 %) en forma de un solido incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (2b) (252 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
(Ejemplo 3) Acido 4-[2-(4-{[5-bromo-2-({3-[(trans-4-
carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(3a) 4-(2-{4-[(2-amino-5-bromobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se obtuvieron 130 mg del compuesto del fftulo (62%) en forma de un solido incoloro a partir de acido 2-amino-5- bromobenzoico (100 mg) y 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-01-3, documento WO2011136269) (118 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1a).
(3b) 4-{2-[4-({5-bromo-2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino] }amino}fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 144 mg del compuesto del fftulo (66%) en forma de un solido incoloro a partir de acido 3-{etil[trans-4- (metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (120 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (3a) (123 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1b).
(3c) Acido 4-[2-(4-{[5-bromo-2-({3-[(trans-4-
carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se obtuvieron 22 mg del compuesto del fftulo (17%) en forma de un solido incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (3b) (132 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
(Ejemplo 4) 4-[2-(4-{[5-bromo-2-({3-[(trans-4-
carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de dipotasio
Se anadio t-butoxi potasio (327 mg) a una suspension del compuesto (1,13 g) obtenido en el Ejemplo 3 en THF (10
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ml) a temperature ambiente. Se anadio metanol (5 ml) a la mezcla de reaccion obtenida (disolviendose la mayona de la mezcla de reaccion en su interior, pero quedando una parte en forma de materia insoluble). Para eliminar dicha materia insoluble, la mezcla de reaccion se filtro y despues se concentro. El residuo se molio en eter diisoprc^lico, y despues se filtro. El solido obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa para obtener 1,12 g del compuesto del tftulo (90 %) en forma de un solido incoloro.
(Ejemplo 5) Acido 4-[2-(4-{[4-bromo-2-({3-[(trans-4-
carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(5a) 4-(2-{4-[(2-amino-4-bromobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se obtuvieron 209 mg del compuesto del tftulo (95%) en forma de un solido incoloro a partir de acido 2-amino-4- bromobenzoico (203 mg) y 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-01-3, documento WO2011136269) (200 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1a).
(5b) 4-{2-[4-({4-bromo-2-[(3-{etil[trans-4-
(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 304 mg del compuesto del tftulo (85%) en forma de un solido incoloro a partir de acido 3-{etil[trans-4- (metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (181 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (5a) (202 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1b).
(5c) Acido 4-[2-(4-{[4-bromo-2-({3-[(trans-4-
carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se obtuvieron 200 mg del compuesto del tftulo (70 %) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (5b) (297 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
(Ejemplo 6) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(6a) 4-[2-(4-{[2-amino-5-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 286 mg del compuesto del tftulo (83 %) en forma de un solido incoloro a partir de acido 2-amino-5- (trifluorometil)benzoico (193 mg) y 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-013, documento WO2011136269) (200 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1a).
(6b) 4-{2-[4-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-
(trifluorometil)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 281 mg del compuesto del tftulo (56%) en forma de un solido incoloro a partir de acido 3-{etil[trans-4- (metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (254 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (6a) (277 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1b).
(6c) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se obtuvieron 182 mg del compuesto del tftulo (70%) en forma de un solido incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (6b) (271 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
(Ejemplo 7) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvo el compuesto del tftulo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 8) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-4,5-
diclorobenzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(8a) 4-(2-{4-[(2-amino-4,5-diclorobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se obtuvieron 346 mg del compuesto del tftulo (37 %) en forma de un solido de color amarillo palido a partir de acido 2-amino-4,5-diclorobenzoico (numero de registro CAS: 20776-61-8) y 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-01-3, documento WO2011136269) (545 mg) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (1a) (en el que se uso DMT-MM en lugar de WSC).
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Se obtuvieron 365 mg del compuesto del tftulo (59%) en forma de un solido incoloro a partir de acido 3-{etil[trans-4- (metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (432 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (8a) (345 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1b).
(8c) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-4,5-
diclorobenzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se obtuvieron 297 mg del compuesto del tftulo (84%) en forma de un solido incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (8b) (365 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
(Ejemplo 9) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(pirrolidin-1- il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(9a) 4-(2-{4-[(5-fluoro-2-nitrobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se obtuvieron 6,70 g del compuesto del tftulo (79 %) en forma de un solido de color amarillo palido a partir de acido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (4,07 g) y 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-01-3, documento WO2011136269) (5,10 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1a).
(9b) 4-[2-(4-{[2-nitro-5-(pirrolidin-1-il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se agito una solucion del compuesto (1,98 g) obtenido en el Ejemplo (9a) y pirrolidina (1,15 ml) en THF (15 ml) a temperatura ambiente durante 22 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro, despues se agito en agua y acetato de etilo y despues se concentro. El residuo se molio en etanol, despues se recogio por filtracion y despues se seco a presion reducida para obtener 2,30 g del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo) en forma de un solido de color amarillo.
(9c) 4-[2-(4-{[2-amino-5-(pirrolidin-1-il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se agito una suspension del compuesto (2,30 g) obtenido en el Ejemplo (9b) y paladio carbono (10 % en peso, 0,46 g) en THF/etanol (1,40 ml) en atmosfera de hidrogeno a 50°C durante 6 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro con Celite, y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna. El solido obtenido se molio en diisopropanol, se recogio por filtracion, y despues se seco a presion reducida para obtener 1,70 g del compuesto del tftulo (82 %) en forma de un solido de color verde.
(9d) 4-{2-[4-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-(pirrolidin-1-
il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Una solucion del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo (9c), acido 3-{etil[trans-4- (metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (500 mg), HBTU (857 mg), y DIPEA (0,500 ml) en DMF (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua, y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y despues se seco sobre sulfato de magnesio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 870 mg del compuesto del tftulo (97 %) en forma de un solido de color amarillo.
(9e) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(pirrolidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se obtuvieron 498 mg del compuesto del tftulo (60%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (9d) (865 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
(Ejemplo 10) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(pirrolidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 225 mg del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo) en forma de un solido de color verde a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 9 (200 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 11) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1- il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(lla) 4-[2-(4-{[2-nitro-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 10,3 g del compuesto del tftulo (95 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (9a) (9,42 g) y piperidina (6,6 ml) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (9b) (temperatura de la reaccion: 50°C).
(llb) 4-[2-(4-{[2-amino-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
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45
Se obtuvieron 9,30 g del compuesto del tftulo (96 %) en forma de una sustancia amorfa de color verde a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (11a) (10,3 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9c).
(llc) 4-{2-[4-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1- il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 15,4 g del compuesto del tftulo (94%) en forma de un solido de color amarillo a partir de acido 3- {etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (9,0 g) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (11b) (9,29 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9d).
(lld) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se obtuvieron 14,7 g del compuesto del tftulo (98%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (11c) (15,4 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
(Ejemplo 12) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 16,8 g del compuesto del tftulo (94 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (16,4 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 13) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(dietilamino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
(13a) 4-[2-(4-{[5-(dietilamino)-2-nitrobenzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 2,12 g del compuesto del tftulo (94 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (9a) (2,00 g) y dietilamina (1,5 ml) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9b).
(13b) 4-[2-(4-{[2-amino-5-(dietilamino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 1,97 g del compuesto del tftulo (99%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (13a) (2,11 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9c).
(13c) 4-{2-[4-({5-(dietilamino)-2-[(3-(etil[trans-4-
(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 782 mg del compuesto del tftulo (88%) en forma de un solido de color amarillo a partir de acido 3- {etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (495 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (13b) (500 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9d).
(13d) Acido 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(dietilamino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoico
Se obtuvieron 597 mg del compuesto del tftulo (80%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (13c) (775 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
(Ejemplo 14) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(dietil-
amino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 450 mg del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (380 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 15) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(ciclopropilmetoxi)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
(15a) 5-(ciclopropilmetoxi)-2-nitrobenzoato de metilo
Se anadio (bromometil)ciclopropano (1,0 ml) a una suspension de 5-hidroxi-2-nitrobenzoato de metilo (1,40 g) y carbonato potasico (2,94 g) en acetona (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 50°C, y despues se agito durante 7 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se diluyo con DMF (30 ml), seguido de agitacion a 60°C durante 9 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con agua y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de magnesio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 1,68 g del compuesto del tftulo (94 %) en forma de un aceite de color amarillo.
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(15b) Acido 5-(ciclopropilmetoxi)-2-nitrobenzoico
Se anadieron una solucion acuosa de hidroxido sodico 5 N (4 ml) y agua (4 ml) a una solucion de metanol/THF (1:1,20 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo (15a) (1,67 g) a temperature ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora, y se anadio una solucion acuosa de acido clortffdrico 2 N a la solucion de reaccion para convertirla en una solucion acida. La solucion obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y despues se seco sobre sulfato de magnesio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se seco a presion reducida para obtener 1,40 g del compuesto del tftulo (89 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
(15c) 4-[2-(4-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-nitrobenzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 520 mg del compuesto del tftulo (78 %) en forma de un solido incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (15b) (365 mg) y 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-01-3, documento WO2011136269) (357 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1a).
(15d) 4-[2-(4-{[2-amino-5-(ciclopropilmetoxi)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 462 mg del compuesto del tftulo (96%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (15c) (512 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9c).
(15e) 4-{2-[4-({5-(ciclopropilmetoxi)-2-[(3-{etil[trans-4-
(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 715 mg del compuesto del tftulo (88 %) en forma de un solido de color rojo palido a partir de acido 3- {etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (454 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (13b) (455 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9d).
(15f) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(ciclopropilmetoxi)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 654 mg de acido dicarboxflico (95 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (15e) (710 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c). Despues, se obtuvieron 505 mg del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo) en forma de un solido de color amarillo a partir de acido dicarboxflico (445 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 16) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(metil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
(16a) 3-{[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoato de bencilo
Se anadio lentamente una solucion de piridina (5,7 ml) y alcohol bendlico (7,3 ml) en DCM (70 ml) a una solucion de cloruro de 3-(clorosulfonil)benzofto (17,2 g) en DCM (300 ml) a 0°C durante 15 minutos o mas. Dos horas despues, se anadieron clorhidrato de trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (numero de registro CAS: 61367-07-5, Journal of Medicinal Chemistry 1977, 20, 279-90.) (14,3 g) y DIPEA (25 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. Para agitar de manera eficiente el precipitado generado durante la reaccion, se le anadio mas cantidad de DIPEA (25 ml) a la mezcla. Despues de que la mezcla se agitase durante 17 horas, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, despues se lavo con agua y una solucion salina saturada, y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 24,5 g del compuesto del tftulo (81%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
(16b) 3-{[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil](metil)sulfamoil}benzoato de bencilo
Se anadio carbonato potasico (5,52 g) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo (16a) (8,61 g) en DMF (200 ml) a temperatura ambiente, y despues se le anadio yodometano (1,40 ml) gota a gota a la solucion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 3 dfas, despues se diluyo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y despues se extrajo con acetato de etilo y hexano. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 8,47 g del compuesto del tftulo (95%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
(16c) Acido 3-{[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil](metil)sulfamoil}benzoico
Una suspension del compuesto (8,47 g) obtenido en el Ejemplo (16b) y paladio carbono (10 % en peso, 0,85 g) en acetato de etilo (100 ml) se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro con Celite, y despues se concentro. El residuo se seco a presion reducida para obtener 6,76 g del compuesto del tftulo (92 %) en forma de un solido incoloro.
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(16d) 4-{2-[4-({2-[(3-{[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil](metil)sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se anadio una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo (11b) (553 mg) y DIPEA (0,800 ml) en DMF (5 ml) gota a gota a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo (16c) (605 mg) y HATU (865 mg) en DMF (10 ml) a temperature ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 24 horas y posteriormente se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y despues se extrajo con acetato de etilo/hexano (4:1). La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 549 mg del compuesto del tftulo (61%) en forma de un aceite de color amarillo.
(16e) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxiciclohexil)(metil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 526 mg de un compuesto de acido dicarboxflico en forma de un solido incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (16d) (545 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
Despues, se obtuvieron 184 mg del compuesto del tftulo (75 %, dos etapas) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del compuesto de acido dicarboxflico (229 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 17) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(2-metoxietil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1- il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
(17a) 3-{[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil](2-metoxietil)sulfamoil}benzoato de bencilo
Se obtuvieron 11,4 g del compuesto del tftulo (90%) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (16a) (11,1 g) y metileter de 2-bromoetilo (2,8 ml) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16b).
(17b) Acido 3-{[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil](2-metoxietil)sulfamoil}benzoico
Se obtuvieron 8,99 g del compuesto del tftulo (97%) en forma de un aceite de color amarillo palido a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (17a) (11,4 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16c).
(17c) 4-{2-[4-({2-[(3-{[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil](2-metoxietil)sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 819 mg del compuesto del tftulo (69 %) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (17b) (856 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (11b) (650 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16d).
(17d) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(2-metoxietil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 761 mg de un compuesto de acido dicarboxflico (99 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (17c) (798 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
Despues, se obtuvieron 357 mg del compuesto del tftulo (91 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto de acido dicarboxflico (360 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 18) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(ciclopropilmetil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1- il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
(18a) 3-{(ciclopropilmetil)[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoilbenzoato de bencilo
Se obtuvieron 225 mg del compuesto del tftulo (41 %) en forma de un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (16a) (490 mg) y (bromometil)ciclopropano (0,125 ml) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16b).
(18b) 4-{2-[4-({2-[(3-{(ciclopropilmetil)[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvo acido carboxflico a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (18a) (225 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16c). Despues, se obtuvieron 409 mg del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo, dos etapas) en forma de un aceite de color amarillo a partir del acido carboxflico y el compuesto obtenido en el Ejemplo (11b) (381 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16d).
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Se obtuvieron 331 mg de un compuesto de acido dicarboxflico (84%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (18b) (409 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
Despues, se obtuvieron 220 mg del compuesto del tftulo (94 %) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo a partir del compuesto de acido dicarboxflico (214 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 19) 4-[3-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin1-
il)benzoil]amino}fenil)propil]benzoato dipotasico
(19a) 4-(3-{4-[(5-fluoro-2-nitrobenzoil)amino]fenil}propil)benzoato de metilo
Se anadieron cloruro de oxalilo (411 mg) y DMF (1 gota) a una solucion de acido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (500 mg) en DCM (3 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se concentro y despues se diluyo con DCM (3 ml). Se anadio una solucion de 4-[3-(4-aminofenil)propil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 1346136-02-4, documento WO2011136269) (726 mg) y piridina (255 mg) en DCM (3 ml) a esta solucion en DCM. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 510 mg del compuesto del tftulo (39 %) en forma de un aceite incoloro.
(19b) 4-[3-(4-{[2-nitro-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}fenil)propil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 580 mg del compuesto del tftulo (99 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (19a) (510 mg) y piperidina (300 mg) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (9b) (la temperatura de reaccion: 70°C).
(19c) 4-[3-(4-{[2-amino-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}fenil)propil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 570 mg del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (19b) (580 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9c).
(19d) 4-{3-[4-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)fenil]propil}benzoato de metilo
Se agito una solucion del compuesto (150 mg) obtenido en el Ejemplo (19c), acido 3-{etil[trans-4- (metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (140 mg), HBTU (241 mg), DIPEA (123 mg) y DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas, y despues se extrajo con acetato de etilo (x 3). La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 250 mg del compuesto del tftulo (96 %) en forma de un aceite de color amarillo palido.
(19e) 4-[3-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)propil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 220 mg de acido dicarboxflico a partir del compuesto (250 mg) obtenido en el Ejemplo (19d) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c). Despues, se obtuvieron 129 mg del compuesto del tftulo (49 %, dos etapas) en forma de un solido de color blanco amarillento a partir del acido dicarboxflico mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 20) 4-[2-(3-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
(20a) 4-(2-{3-[(5-fluoro-2-nitrobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se obtuvieron 1,11 g del compuesto del tftulo (97%) en forma de un aceite incoloro a partir de acido 5-fluoro-2- nitrobenzoico (500 mg) y 4-[2-(3-aminofenil)etil]benzoato de metilo (numero de registro CAS: 872450-76-5, documento FR2872159) (688 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1a).
(20b) 4-[2-(3-{[2-nitro-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 1,33 g del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (20a) (1,10 g) y piperidina (660 mg) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (9b) (la temperatura de reaccion: 70°C).
(20c) 4-[2-(3-{[2-amino-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 1,00 g del compuesto del tftulo (80%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (20b) (1,33 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9c).
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il)benzoil}amino)fenil]etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 195 mg del compuesto del tftulo (74%) en forma de un aceite de color amarillo a partir de acido 3- {etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (145 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (20c) (150 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (19d).
(20e) 4-[2-(3-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 160 mg de acido dicarboxflico a partir del compuesto (195 mg) obtenido en el Ejemplo (20d) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c). Despues, se obtuvieron 103 mg del compuesto del tftulo (50 %, dos etapas) en forma de un solido de color blanco amarillento a partir del acido dicarboxflico (100 mg) mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 4.
(Ejemplo 21) 4-[2-(6-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}piridin-3-il)etil]benzoato dipotasico
(21a) 5-fluoro-N-(5-yodopiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
Se obtuvieron 1,46 g del compuesto del tftulo (70%) en forma de un aceite incoloro a partir de acido 5-fluoro-2- nitrobenzoico (1,00 g) y 5-yodopiridin-2-amina (numero de registro CAS: 20511-12-0) (1,18 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (19a).
(21b) N-(5-yodopiridin-2-il)-2-nitro-5-(piperidin-1-il)benzamida
Se obtuvieron 570 mg del compuesto del tftulo (98%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (21a) (500 mg) y piperidina (328 mg) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (9b) (la temperatura de reaccion: 80°C).
(21c) 4-[(6-{[2-nitro-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}piridin-3-il)etinil]benzoato de metilo
Se agito una suspension del compuesto (570 mg) obtenido en el Ejemplo (21b), 4-etinilbenzoato de metilo (Numero de Registro CAS: 3034-86-4, Angewandte Chemie, Edicion Internacional, 2009, 48, 4017-4021) (302 mg), yoduro de cobre (I) (24 mg), bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) (88 mg) y trietilamina (381 mg) en THF (10 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reaccion se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 580 mg del compuesto del tftulo (95%) en forma de un solido de color amarillo.
(21d) 4-[2-(6-{[2-amino-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}piridin-3-il)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 310 mg del compuesto del tftulo (91%) en forma de un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (21c) (360 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9c).
(21e) 4-{2-[6-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)piridin-3-il]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 195 mg del compuesto del tftulo (73%) en forma de un aceite de color amarillo palido a partir de acido 3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (145 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (21d) (150 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (19d).
(21f) 4-[2-(6-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}piridin- 3-il)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 145 mg de acido dicarboxflico a partir del compuesto (195 mg) obtenido en el Ejemplo (21e) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c). Despues, se obtuvieron 80 mg del compuesto del tftulo (69 %, dos etapas) en forma de un solido blanco amarillento a partir del acido dicarboxflico (81 mg) mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 4.
(Ejemplo 22) 4-[2-(5-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}piridin-2-il)etil]benzoato dipotasico
(22a) N-(6-bromopiridin-3-il)-5-fluoro-2-nitrobenzamida
Se obtuvieron 1,33 g del compuesto del tftulo (72 %) en forma de un aceite de color amarillo a partir de acido 5- fluoro-2-nitrobenzoico (1,00 g) y 6-bromopiridin-3-amina (numero de registro CAS: 13534-97-9) (923 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (19a).
(22b) N-(6-bromopiridin-3-il)-2-nitro-5-(piperidin-1-il)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se obtuvieron 1,17 g del compuesto del tftulo (74%) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (22a) (1,33 g) y piperidina (998 mg) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (9b) (la temperatura de reaccion: 70°C).
(22c) 4-[(5-{[2-nitro-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}piridin-2-il)etinil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 292 mg del compuesto del tftulo (81 %) en forma de un aceite de color pardo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (22b) (300 mg) y 4-etinilbenzoato de metilo (numero de registro CAS: 3034-86-4, Angewandte Chemie, Edicion Internacional, 2009, 48, 4017-4021) (142 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (21c).
(22d) 4-[2-(5-{[2-amino-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}piridin-2-il)etil]benzoato de metilo
Se obtuvieron 173 mg del compuesto del tftulo (63%) en forma de un aceite de color amarillo palido a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (22c) (291 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9c).
(22e) 4-{2-[5-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)piridin-2-il]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 218 mg del compuesto del tftulo (71%) en forma de un solido de color amarillo a partir de acido 3- {etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (209 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (22d) (173 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1b).
(22f) 4-[2-(5-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-il)benzoil]amino}piridin- 2-il)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 138 mg de acido dicarboxflico a partir del compuesto (218 mg) obtenido en el Ejemplo (22e) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c). Despues, se obtuvieron 108 mg del compuesto del tftulo (64 %, dos etapas) en forma de un solido de color amarillo a partir del acido dicarboxflico (100 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 23) 4-{2-[4-({2-[({5-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]piridin-3-il}carbonil)amino]-5-(piperidin-1- il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato dipotasico
(23a) Trans-4-(etilamino)ciclohexanocarboxilato de bencilo
Se anadio hidrogenocarbonato de sodio (1,27 g) a una mezcla de trans-4-aminociclohexanocarboxilato de bencilo, 4- metilbencenosulfonato (2,78 g) (numero de registro CAS: 67299-47-2, Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1978, 4, 919) y acetato de etilo (20 ml)/agua (10 ml) a temperatura ambiente. Diez minutos despues, se anadio cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (1,67 g) a la mezcla de reaccion, y ademas, 15 minutos despues, se anadio hidrogenocarbonato de sodio (0,576 g) a la mezcla. Treinta minutos despues, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (x 2). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se diluyo con una solucion mixta de DCM/hexano y despues se dejo durante una noche. El solido precipitado se recogio por filtracion y despues se lavo con eter diefflico para obtener 2,64 g de sulfonamida. Una mezcla DMF (20 ml) de esta sulfonamida (2,64 g), yoduro de etilo (1,0 ml) y carbonato de cesio (4,11 g) se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas y despues se concentro. El residuo se diluyo con acetato de etilo, despues se lavo con agua y una solucion salina saturada, y despues se seco sobre sulfato de magnesio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 3,01 g de una forma etilada. Una mezcla de esta forma etilada (3,01 g), acido 4-sulfanilbenzoico (1,95 g), carbonato potasico (2,62 g) y DMF (20 ml) se calento a 60°C durante 3 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se diluyo con acetato de etilo. El resultante se lavo con agua y una solucion salina saturada, y despues se seco sobre sulfato de magnesio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 1,16 g del compuesto del tftulo (64 %, tres etapas) en forma de un aceite incoloro.
(23b) 5-[{trans-4-[(benciloxi)carbonil]ciclohexil}(etil)sulfamoil]piridina-3-carboxilato de metilo
Se anadio 2-cloro-5-(clorosulfonil)piridina-3-carboxilato de metilo (1,20 g) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo (23a) (1,16 g) y DIPeA (1,16 ml) en DCM (22 ml) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 4,5 horas, y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 680 mg de una forma de sulfonamida. Se calento una suspension de esta forma sulfonamida (680 mg) y polvo de cinc (180 mg) en acido acetico (7 ml) a 80°C durante 3,5 horas. Para promover la reaccion al maximo, se le anadio mas polvo de cinc (180 mg) a la mezcla de reaccion. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 542 mg del compuesto del tftulo (26%, dos etapas) en forma de un aceite incoloro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se obtuvo acido monocarboxflico a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (23b) (358 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16c). Una mezcla de este acido monocarboxflico, dicarbonato de di-ferc-butilo (340 mg), 4-dimetilaminopiridina (29 mg) y t-butanol (8 ml)/THF (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 174 mg del compuesto del tftulo (52%, dos etapas) en forma de un aceite incoloro.
(23d) 4-[2-(4-{[2-{[(5-([trans-4-(ferc-butoxicarbonil)ciclohexil](etil)sulfamoil}piridin-3-il)carbonil]aminol-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N (0,715 ml) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo (23c) (203 mg) en metanol (4 ml) a una temperatura de 0°C. Cuatro horas despues, la mezcla de reaccion se convirtio en una solucion acida (pH 4) a 0°C mediante la adicion de acido clortffdrico 1 N, y despues se extrajo con acetato de etilo (x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, despues se filtro y despues se concentro. Por lo tanto, se obtuvieron 188 mg de acido carboxflico en forma de un aceite incoloro. Despues, se obtuvieron 327 mg del compuesto del tftulo (80 %, dos etapas) a partir del acido carboxflico (187 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (11b) (262 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (19d).
(23e) 4-{2-[4-({2-[({5-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]piridin-3-il}carbonil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato dipotasico RHC-0626; C55964130A1
Se agito una mezcla del compuesto (327 mg) obtenido en el ejemplo (23d), acido trifluoroacetico (2 ml) y DCM (4 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 293 mg de acido monocarboxflico. Despues, se obtuvieron 243 mg de acido dicarboxflico a partir del acido monocarboxflico (293 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c). A continuacion, se obtuvieron 147 mg del compuesto del tftulo (79%, tres etapas) en forma de un solido de color amarillo a partir del acido dicarboxflico (136 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 24) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-metoxi-
benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
(24a) 4-(2-{4-[(5-metoxi-2-nitrobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se anadio hidruro de sodio (63 % en peso, 0,17 g), poco a poco, a metanol (30 ml) con enfriamiento en hielo. Se anadio el 4-(2-{4-[(5-fluoro-2-nitrobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (9a) (0,570 g) a la solucion de metanol a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 60°C-65°C y despues se agito durante 4,5 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se concentro. El residuo se diluyo con una solucion acuosa de acido cftrico y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 0,450 g del compuesto del tftulo (77 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
(24b) 4-(2-{4-[(2-amino-5-metoxibenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo
Se obtuvieron 0,370 g del compuesto del tftulo (88 %) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (24a) (0,450 g) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (16c) (en el que se uso THF como disolvente).
(24c) 4-{2-[4-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-
metoxibenzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 0,301 g del compuesto del tftulo (44%) en forma de un solido de color blanco a partir de acido 3- {etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (0,450 g) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (24b) (0,370 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (19a).
(24d) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
metoxibenzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 0,291 g de acido dicarboxflico a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (24c) (0,301 g) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (1c) (en el que se uso monohidrato de hidroxido de litio). Despues, se obtuvieron 0,221 g del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo, dos etapas) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del acido dicarboxflico (0,195 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 25) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(2,2,2-
trifluoroetoxi)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
(25a) 4-[2-(4-{[2-amino-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato de metilo
Se anadio t-butoxi potasio (0,300 g) a una solucion de 2,2,2-trifluoroetanol (0,3 ml)/THF (10 ml) a temperatura
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ambiente. Se anadio el 4-(2-{4-[(5-fluoro-2-nitrobenzoil)amino]fenil}etil)benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (9a) (0,500 g) a la solucion de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas, y despues se calento a reflujo durante 2 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues, se diluyo con una solucion acuosa de acido cftrico y una solucion salina saturada, y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio. El resultante se filtro y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 0,710 g de una forma de eter en forma de un solido de color amarillo. A una suspension de la forma de eter (0,710 g), se le anadio polvo de hierro (0,30 g), agua (5 ml) y cloruro de amonio (0,057 g) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se calento despues a reflujo durante 1 hora. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se filtro con Celite y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para obtener 0,370 g del compuesto del tftulo (74%, dos etapas) en forma de un solido de color amarillo palido.
(25b) 4-{2-[4-({2-[(3-{etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-
(2,2,2)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 0,299 g del compuesto del tftulo (46%) en forma de un solido de color blanco a partir de acido 3- {etil[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico (numero de registro CAS: 1346136-17-1, documento WO2011136269) (0,400 g) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (25a) (0,370 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (19a).
(25c) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(2,2,2-
trifluoroetoxi)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 0,281 g de acido dicarboxflico a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (25b) (0,299 g) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (1c) (en el que se uso monohidrato de hidroxido de litio). Despues, se obtuvieron 0,229 g del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo, dos etapas) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del acido dicarboxflico (0,204 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 26) 4-[2-(4-{[2-({3-[(cis-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
(26a) 3-{[cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoato de bencilo
Se obtuvieron 565 mg del compuesto del tftulo (63 %) en forma de un aceite incoloro a partir de cloruro de 3- (clorosulfonil)benzofto (500 mg), cloruro de bencilo (0,217 ml), y clorhidrato de cis-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (numero de registro CAS: 61367-16-6) (486 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16a).
(26b) 3-{etil[cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoato de bencilo
Se obtuvieron 523 mg del compuesto del tftulo (88 %) en forma de un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (26a) (558 mg) y yoduro de etilo (0,117 ml) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16b).
(26c) Acido 3-{etil[cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoico
Se obtuvieron 382 mg del compuesto del tftulo (92%) en forma de un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (26b) (518 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16c).
(26d) 4-{2-[4-({2-[(3-{etil[cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvieron 522 mg del compuesto del tftulo (97%) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (26c) (375 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo (11b) (304 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (9d).
(26e) 4-[2-(4-{[2-({3-[(cis-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 415 mg de un compuesto de acido dicarboxflico en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (26d) (515 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
Despues, se obtuvieron 350 mg del compuesto del tftulo (84%, dos etapas) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del compuesto de acido dicarboxflico (295 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 27) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(ciclopropil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1- il)benzoil]aminolfenil)etil]benzoato dipotasico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se obtuvieron 2,06 g del compuesto del tftulo (84%) en forma de un aceite amarillo a partir de cloruro de 3- (clorosulfonil)benzofto (1,54 g), alcohol bendlico (0,665 ml) y 4-(ciclopropilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo (numero de registro CAS: 1083048-96-7, documento WO 2010138588) (1,07 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16a).
(27b) 4-{2-[4-({2-[(3-{ciclopropil[4-(etoxicarbonil)cidohexil]sulfamoil}benzoil)amino]-5-(piperidin-1-
il)benzoil}amino)fenil]etil}benzoato de metilo
Se obtuvo acido carbox^lico a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (27a) (730 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16c). Despues, se obtuvieron 1,19 g del compuesto del tftulo (95 %, dos etapas) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo a partir del acido carboxflico y el compuesto obtenido en el Ejemplo (11b) (1,24 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (16d).
(27c) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(ciclopropil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato dipotasico
Se obtuvieron 756 mg de un compuesto de acido dicarboxflico en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (27b) (1,19 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
Despues, se obtuvieron 411 mg del compuesto del tftulo (44%, dos etapas) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto de acido dicarboxflico (622 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4.
(Ejemplo 28) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato disodico
Se anadio hidroxido de sodio 1 N (159 pl) a una suspension del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (62 mg) en metanol (3 ml), y despues la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El concentrado se disolvio de nuevo en metanol (1 ml), y despues se le anadio acetato de etilo (5 ml) a la solucion, seguido de concentracion al vado, para obtener 64 mg del compuesto del tftulo (98 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
(Ejemplo 29) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(dietil-
amino)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato disodico
Se obtuvieron 61 mg del compuesto del tftulo (96%) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (60 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 28.
(Ejemplo 30) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-
(ciclopropilmetoxi)benzoil]amino}fenil)etil]bezoato disodico
Se obtuvieron 654 mg de acido dicarboxflico (95 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (15e) (710 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
Despues, se obtuvieron 27 mg del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo) en forma de un solido de color amarillo palido a partir del acido dicarboxflico (25 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 28.
(Ejemplo 31) 4-[2-(4-{[2-({3-[(cis-4-carboxilatociclohexil)(etil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1-
il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato disodico
Se obtuvieron 415 mg de un compuesto de acido dicarboxflico en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (26d) (515 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
Despues, se obtuvieron 26 mg del compuesto del tftulo (99 %) en forma de un solido de color amarillo a partir del acido dicarboxflico (25 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 28.
(Ejemplo 32) 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxilatociclohexil)(ciclopropil)sulfamoil]benzoil}amino)-5-(piperidin-1- il)benzoil]amino}fenil)etil]benzoato disodico
Se obtuvieron 756 mg de un compuesto de acido dicarboxflico en forma de un solido de color amarillo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (27b) (1,19 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1c).
Despues, se obtuvieron 28 mg del compuesto del tftulo (rendimiento cuantitativo) en forma de un solido de color amarillo a partir de acido dicarboxflico (25 mg) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 28.
La formula estructural de los compuestos producidos en los y los datos fisicoqmmicos de los mismos se muestran a continuacion.
N.° Ej. indica el numero de cada ejemplo.
N.° Ej.
Formula estructural N.° Ej. Formula estructural
1
o o q. 0 U ^ 6 o f^'OH f o fXX “ 0or^o„ ° U'sj'^
2
o O o fV°H 7 o f o FIX„" o.or/0- 0XqtsXU
3
o ° ^Xnh o o U J 8 o YYj*V°H ° c'YYXh^ ° C|-^^^NH 0 o YY^OH °Ytj
4
o o ^"nhH °- ° XY10'" oXcrs/u 9 o XYnhH o q ^Aoh oJtxsxu
5
o f^l\'OH o PfW o Br^^^NH o o rV^OH °YvS'n U ^ 10 o o^xjoY^T *^S»h ,.<y Yj
N.° Ej.
Formula estructural N.° Ej. Formula estructural
11
0 cXJUOA ^nh 0 o r>^0H 01Xr8)^ 16 o ^Ahh o o u
12
0 OyJIn^X^ U ; „.,or/o- 0 tVs'n u ^ 17 O GyAj:AJ9 U: ..Wo- °^VVs'n
13
0 ^^nhH o ,o Aoh °^AvS'n 18 o CUXXTA U: 0..or/o-
14
0 ^ 0 VnAnV o o, 0 A^o'k A A 19 fA 0 ^V'K U; ,#rr^ o\vs'n ■"A1 uO
15
0 A ° U " o, ,0 r^0'" oAvs-n UO 20 0.0 V 'K 9 Gy^jO „ q-° CX^°'K UO
N.° Ej.
Formula estructural N.° Ej. Formula estructural
21
b ^ o=( o { °" 'z^\ y=\ . w ' X? p ° o 25 0 F 0 F>^°Y^b'Nb^ 0 Uj o. „ °bXru
22
0 Oy^nXxn^^J1' b^NHH o,,p r"V'°'K °^Sr^Vs'N u j 26 o ^b^NHH o, ,0 p/°'K 0<:Sr^Vs'N>L^J Ub
23
0 27 o 0^NXX^b urH . „ry1.-' °bbx
24
a o p^^pr' — bJrH q o byxu
N.° Ej.
Formula estructural N.° Ej. Formula estructural
28
o U: o 0 r/-”-"1 U 2 31 o Oy^nXT^ 0. o ^^°'Na oVyw u ,j
29
o Ony>i„X) „ v-’O^0'1* o^Sr^V 'n U ^ 32 0 cuxxr^; ° ^x" y
30
0 0 o. o ^Ao-Ns 0 usj
[Tabla 6]
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
1 (1a)
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 (ppm)= 8,00-7,92 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,49-7,43 (2H, m), 7,22 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J= 9,0 y 2,7 Hz), 7,14 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,02 (1H, ddd, J= 9,0, 7,8 y 3,1 Hz), 6,69 (1H, dd, J= 9,0 y 4,7Hz), 5,25 (s a, 2H), 3,91 (3H, s), 3,02-2,89 (4H, m).
1 (1b)
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 (ppm)=11,84 (1H, s), 8,69 (1H, dd, J= 9,3 y 4,9Hz), 8,49-8,44 (1H, m), 8,22 (1H, s a), 8,14 (1H, dd, J= 7,8 y 1,0Hz), 8,02 (1H, dd, J= 7,8 y 1,0Hz), 7,95 (2H, d, J= 8,3Hz), 7,64 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,55 (2H, d, J= 8,3Hz), 7,34 (1H, dd, J= 8,5 y 2,7 Hz), 7,25-7,12 (5H, m), 3,91 (3H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,30 (2H, c, J= 7,3Hz), 3,06-2,86 (4H, m), 2,21-2,08 (1H, m), 2,02-1,93 (2H, m), 1,781,65 (2H, m), 1,54-1,37 (4H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,1 Hz).
1 (1c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 11,54 (1H, s), 10,58 (1H, s), 8,31 (1 H, s), 8,27 (1H, dd, J= 9,2 y 5,3Hz), 8,14 (1H, d, J= 7,8Hz), 8,07 (1H, d, J= 7,8Hz), 7,85 (2H, d, J= 7,8Hz), 7,81-7,72 (2H, m), 7,60 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,50 (1H, td, J= 8,6 y 2,7 Hz), 7,34 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,2 Hz), 3,68-3,53 (1H, m), 3,22 (2H, c, J= 6,8Hz), 3,00-2,81 (4H, m), 2,15-2,03 (1H, m), 1,84 (2H, d a, J= 12,5Hz), 1,54-1,25 (6H, m), 1,14 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 716 (M + H)+.
2 (2a)
RMN 1H (400MHz, CDCh): 8 (ppm)=7,95 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,63 (1H, s), 7,49-7,40 (3H, m), 7,24-7,19 (3H, m), 7,15 (2H, d, J= 8,6Hz), 6,67 (1H, d, J= 9,0Hz), 5,49 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,02-2,87 (4H, m).
2 (2b)
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 (ppm)=11,98 (1H, s), 8,76 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,47 (1H, s), 8,15 (1H, d, J= 7,8Hz), 8,06-7,98 (2H, m), 7,95 (2H, d, J= 8,3Hz), 7,68-7,61 (2H, m), 7,55-7,50 (3H, m), 7,23 (2H, d, J= 8,3Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,3Hz), 3,91 (3H, s), 3,73-3,61 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,30 (2H, c, J= 6,9Hz), 3,022,92 (4H, m), 2,20-2,09 (1H, m), 2,02-1,93 (2H, m), 1,75-1,68 (2H, m), 1,51-1,42 (4H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,1 Hz).
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
2 (2c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 (ppm)= 11,72 (1H, s), 10,56 (1H, s), 8,36 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,31 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,14 (1H, d, J= 8,2 Hz), 8,08 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,97 (1H, d, J= 2,7Hz), 7,85 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,79 (1 H, t, J= 7,8Hz), 7,69 (1H, dd, J= 8,8 y 2,5Hz), 7,61 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J= 8,6Hz), 3,67-3,55 (1H, m), 3,22 (2H, c, J= 6,9Hz), 3,00-2,85 (4H, m), 2,08 (1H, tt, J= 12,1 y 3,2Hz), 1,84 (2H, d a, J= 11,4Hz), 1,55-1,41 (4H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 1,14 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 733 (M + H)+
3 (3a)
RMN 1H (400MHz, CDCI3): 8 (ppm)=7,95 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,61 (1H, s), 7,56 (1H, d, J= 2,4Hz), 7,46 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J= 8,6 y 2,4Hz), 7,22 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J= 8,6Hz), 6,62 (1H, d, J= 8,6Hz), 5,51 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,00-2,90 (4H, m).
3 (3b)
RMN 1H (400MHz, CDCI3): 8 (ppm)=11,99 (1H, s), 8,74 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,46 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,19-8,11 (1H, m), 8,05-8,00 (1H, m), 7,95 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,91 (1H, s), 7,80 (1H, d, J= 2,4Hz), 7,68 (1H, dd, J= 8,8 y 2,2Hz), 7,64 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,50 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,6Hz), 3,91 (3H, s), 3,72-3,61 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,30 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,01-2,93 (4H, m), 2,19-2,09 (1H, m), 2,02-1,93 (2H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,51-1,40 (4H, m), 1,25 (3H, t, J= 7,0Hz).
3 (3c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 11,73 (1H, s), 10,56 (1H, s), 8,34-8,26 (2H, m), 8,14 (1H, d, J= 8,2 Hz), 8,10-8,04 (2H, m), 7,88-7,75 (4H, m), 7,60 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,66-3,55 (1H, m), 3,22 (2H, c, J= 6,9Hz), 2,99-2,85 (4H, m), 2,14-2,02 (1H, m), 1,84 (2H, d a, J= 11,7Hz), 1,53-1,41 (4H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 1,14 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 776 (M + H)+.
[Tabla 7]
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
4
RMN 1H (400MHz, CD3OD): 8(ppm)= 8,58 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,43 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,19 (1H, dc, J= 7,8 y 0,9Hz), 8,10 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,08 (1H, dc, J= 7,8 y 0,9Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,78-7,72 (2H, m), 7,59 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,23-7,15 (4H, m), 3,70-3,60 (1H, m), 3,33-3,27 (2H, m), 2,99-2,89 (4H, m), 2,02-1,86 (3H, m), 1,62-1,34 (6H, m), 1,23 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 776 (M + H)+.
5 (5a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 7,94 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,62 (1H, s), 7,44 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,30 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,22 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J= 8,2 Hz), 6,89 (1H, d, J= 2,0Hz), 6,82 (1H, dd, J= 8,2 y 2,0Hz), 5,61 (2H, s a), 3,90 (3H, s), 3,01-2,89 (4H, m).
5 (5b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 12,17 (1H, s), 9,00 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,44 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,23 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J= 8,2 y 1,2Hz), 8,02 (1H, dc, J= 7,8 y 0,9Hz), 7,95 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,65 (1H, t, J= 8,0Hz), 7,54 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,50 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,24-7,20 (3H, m), 7,17 (2H, d, J= 8,6Hz), 3,90 (3H, s), 3,71-3,59 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,29 (2H, c, J= 7,3Hz), 3,02-2,91 (4H, m), 2,18-2,08 (1H, m), 2,02-1,94 (2H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,53-1,38 (4H, m), 1,25 (3H, t, J= 7,0Hz).
5 (5c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 12,00 (1H, s), 10,55 (1H, s), 8,67 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,31 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,14 (1H, dd, J= 8,0 y 1,4Hz), 8,09 (1H, d, J= 7,8Hz), 7,93-7,76 (4H, m), 7,61 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,55 (1H, dd, J= 8,6 y 2,0Hz), 7,34 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,20 (2H, d, J= 8,6Hz), 3,61 (1H, tt, J= 10,1 y 5,3Hz), 3,23 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,00-2,85 (4H, m), 2,09 (1H, tt, J= 11,9 y 3,3Hz), 1,85 (2H, d a, J= 11,4Hz), 1,55-1,41 (4H, m), 1,32 (2H, cd, J= 12,2 y 4,5Hz), 1,14 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 777 (M + H)+.
6 (6a)
RMN 1H (400MHz, CDCI3): 8 (ppm)=7,95 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,70 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,50-7,44 (3H, m), 7,22 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J= 8,2 Hz), 6,75 (1H, d, J= 8,6Hz), 5,89 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,022,89 (4H, m).
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
6 (6b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 12,25 (1H, s), 8,99 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,48 (1H, t, J= 1,8Hz), 8,17 (1H, td, J=8,2 y 1,4H), 8,04 (1H, td, J= 7,8 y 1,4Hz), 8,00-7,89 (4H, m), 7,84 (1H, dd, J= 9,0 y 2,0Hz), 7,66 (1H, t, J=7,8Hz), 7,52 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,72-3,60 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,30 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,03-2,92 (4H, m), 2,20-2,08 (1H, m), 2,02-1,94 (2H, m), 1,771,67 (2H, m), 1,51-1,37 (4H, m), 1,25 (3H, t, J= 7,0Hz).
6 (6c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 12,03 (1H, s), 10,69 (1H, s), 8,60 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,33 (1H, t, J= I, 6Hz), 8,25 (1H, s), 8,16 (1H, d, J= 8,2 Hz), 8,10 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 8,00 (1 H, dd, J= 8,8 y 1,8Hz), 7,85 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,81 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,60 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,34 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J= 8,6Hz), 3,67-3,55 (1H, m), 3,23 (2H, c, J= 6,9Hz), 3,00-2,86 (4H, m), 2,14-2,02 (1H, m), 1,84 (2H, d a, J= II, 4Hz), 1,55-1,40 (4H, m), 1,39-1,26 (2H, m), 1,14 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 766 (M + H)+.
7
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8(ppm)= 8,88 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,46 (1H, t, J= 1,8Hz), 8,26 (1H, s), 8,22 (1H, dc, J= 7,8 y 0,9Hz), 8,09 (1H, dc, J= 7,9 y 1,0Hz), 7,89 (1H, dd, J= 8,8 y 1,8Hz), 7,85 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,77 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,60 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,21 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,6Hz), 3,72-3,59 (1H, m), 3,35-3,23 (2H, m), 2,94 (4H, s), 2,02-1,84 (3H, m), 1,63-1,33 (6H, m), 1,23 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 766 (M + H)+.
[Tabla 8]
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
8 (8a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8(ppm)= 7,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,01-2,89 (4H, m).
8 (8b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8(ppm)= 12,10 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,46 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,14 (1H, dt, J = 7,8 y 1,5 Hz), 8,04 (1H, dc, J = 8,0 y 1,0 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,90 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,703,61 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,29 (2H, c, J = 6,9 Hz), 3,01-2,94 (4H, m), 2,16-2,09 (1H, m), 2,01-1,93 (2H, m), 1,75-1,66 (2H, m), 1,50-1,39 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz).
8 (8c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 11,85 (1H, s), 10,58 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,26 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,62-3,50 (1H, m), 3,19 (2H, c, J = 6,8 Hz), 2,95-2,82 (4H, m), 2,11-1,99 (1H, m), 1,81 (2H, d, J = 10,9 Hz), 1,49-1,36 (4H, m), 1,36-1,18 (2H, m), 1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz).
9 (9a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8,22 (1H, dd, J = 9,0, 4,7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, s), 7,35-7,28 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,91 (3H, s), 2,992,94 (4H, m).
9 (9b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,53-6,50 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 6,5 Hz), 2,97-2,93 (4H, m), 2,10-2,07 (4H, m).
9 (9c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8,46 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,83-6,62 (3H, m), 4,49 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,26 (4H, m a), 2,98-2,92 (4H, m), 2,05-1,97 (4H, m).
9 (9d)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 11,33 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,43 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,98-7,96 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,91 (3H, s), 3,70-3,66 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,30 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,25 (4H, t, J = 6,1 Hz), 3,01-2,93 (4H, m), 2,152,10 (1H, m), 1,96 (6H, t, J = 6,6 Hz), 1,73 (2H, d a, J = 9,0 Hz), 1,46 (4H, dd, J = 21,1, 11,7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz).
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
9 (9e)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Da) 8: 11,14 (1H, s), 10,33 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 3,64-3,56 (1H, m), 3,33-3,26 (4H, m), 3,21 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,96-2,86 (4H, m), 2,11-2,06 (1H, m), 1,99 (4H, t, J = 6,5 Hz), 1,84 (2H, d, J = 12,1 Hz), 1,50-1,40 (4H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz). EM(IEN) m/z: 767 (M + H)+.
10
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 8,39 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,04-8,02 (1H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (4H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 3,67-3,63 (1H, m), 3,40-3,37 (4H, m), 3,30-3,29 (2H, m), 2,93 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,09-2,04 (4H, m), 1,99-1,86 (3H, m), 1,61-1,54 (2H, m), 1,52-1,36 (4H, m), 1,22 (3H, t, J = 6,8 Hz). EM(IEN) m/z: 767 (M + H)+.
[Tabla 9]
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
11 (a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,84-6,78 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,50-3,42 (4H, m), 3,00-2,87 (4H, m), 1,74-1,64 (6H, m).
11 (11b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,94 (2H, s a), 3,90 (3H, s), 3,02-2,90 (8H, m), 1,76-1,71 (4H, m), 1,58-1,52 (2H, m).
11 (11c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 11,54 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,44 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19-7,14 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,69-3,64 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,29 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,00-2,93 (4H, m), 2,18-2,08 (1H, m), 2,02-1,94 (2H, m), 1,781,69 (6H, m), 1,64-1,58 (2H, m), 1,50-1,40 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz).
11 (11d)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8: 11,38 (1H, s), 10,39 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,15-8,08 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (3H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (3H, d, J = 8,2 Hz), 3,66-3,55 (1H, m), 3,25-3,18 (6H, m), 2,98-2,85 (4H, m), 2,12-2,03 (1H, m), 1,84 (2H, d a, J = 12,1 Hz), 1,70-1,62 (4H, m), 1,60-1,52 (2H, m), 1,51-1,41 (4H, m), 1,38-1,25 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz). EM(IEN) m/z: 781 (M + H)+.
12
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,15 (1H, dt, J = 7,8, 1,4 Hz), 8,04 (1H, dc, J = 7,9, 0,9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,22-7,16 (5H, m), 3,69-3,60 (1H, m), 3,28-3,21 (6H, m), 2,93 (4H, s), 2,001,85 (3H, m), 1,80-1,71 (4H, m), 1,67-1,54 (4H, m), 1,53-1,36 (4H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz).
13 (13a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8,11 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,64-6,60 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,47 (4H, c, J = 7,2 Hz), 3,00-2,90 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,0 Hz).
13 (13b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8,32 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, s a), 6,85 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,63 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,24 (4H, c, J = 7,0 Hz), 3,00-2,90 (4H, m), 1,10 (6H, t, J = 7,0 Hz).
13 (13c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 11,24 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,43 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,12-8,08 (1H, m), 7,99-7,92 (4H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9,2, 2,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,91 (3H, s), 3,69-3,64 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,36 (4H, c, J = 7,0 Hz), 3,29 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,00-2,92 (4H, m), 2,16-2,10 (1H, m), 2,00-1,95 (2H, m), 1,75-1,70 (2H, m), 1,51-1,40 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,17 (6H, t, J = 7,0 Hz).
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
13 (13d)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Da) 8: 10,99 (1H, s), 10,32 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 3,65-3,55 (1H, m), 3,41 (4H, c, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6,9 Hz), 2,96-2,85 (4H, m), 2,12-2,04 (1H, m), 1,84 (2H, d a, J = 12,1 Hz), 1,50-1,41 (4H, m), 1,37-1,25 (2H, m), 1,13 (3H, t, J= 7,0Hz), 1,13 (6H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 769 (M + H)+.
[Tabla 10]
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
14
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 8,38 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,15-8,10 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (4H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 3,68-3,61 (1H, m), 3,47 (4H, c, J = 6,8 Hz), 3,29-3,26 (2H, m), 2,93 (4H, s a), 2,02-1,89 (3H, m), 1,59-1,38 (6H, m), 1,24-1,17 (9H, m). EM(IEN) m/z: 769 (M + H)+.
15 (15a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8,05-8,01 (1H, m), 7,04-7,00 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,34-1,25 (1H, m), 0,69-0,68 (2H, m), 0,43-0,32 (2H, m).
15 (15b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8,03 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 3,93 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,35-1,24 (1H, m), 0,74-0,67 (2H, m), 0,43-0,36 (2H, m).
15 (15c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, dt, J = 10,7, 3,7 Hz), 3,92 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 3,01-2,90 (4H, m), 1,35-1,25 (1H, m), 0,70 (2H, c, J = 6,3 Hz), 0,38 (2H, c, J = 5,2 Hz).
15 (15d)
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,97 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,77 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,00-2,89 (4H, m), 1,29-1,21 (1H, m), 0,66-0,63 (2H, m), 0,34 (2H, c, J = 5,2 Hz).
15 (15e)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 11,73 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,46 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,14 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,00-7,96 (4H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,16 (5H, m), 7,09 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 3,91 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,73-3,65 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,30 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,01-2,92 (4H, m), 2,17-2,09 (1H, m), 2,01-1,95 (2H, m), 1,75-1,69 (2H, m), 1,53-1,38 (4H, m), 1,26 (4H, t, J = 7,0 Hz), 0,69-0,65 (2H, m), 0,36 (2H, c, J = 5,1 Hz).
15 (15f)
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8: 8,42 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,35 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,04 (1H, dt, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,19-7,14 (5H, m), 3,92 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,69-3,62 (1H, m), 3,33-3,27 (2H, m), 2,92 (4H, s a), 1,98-1,87 (3H, m), 1,62-1,35 (6H, m), 1,32-1,27 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 6,3 Hz), 0,66-0,61 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m). EM(IEN) m/z: 768 (M + H)+.
16 (16a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,54 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,47-7,37 (5H, m), 5,40 (2H, s), 4,40 (1H, d, J= 8,0 Hz), 3,64 (3H, s), 3,17-3,12 (1H, m), 2,21-2,14 (1H, m), 1,98-1,88 (4H, m), 1,48-1,37 (2H, m), 1,23-1,12 (2H, m). EM(IEN) m/z: 432 (M + H)+.
16 (16b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,47 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (1H, dt, J = 7,8 y 1,4 Hz), 8,07 (1H, dt, J = 9,4 y 1,4 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46-7,34 (5H, m), 5,40 (2H, s), 3,85-3,77 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,17-2,09 (1H, m), 2,01-1,97 (2H, m), 1,60-1,34 (6H, m). EM(IEN) m/z: 446 (M + H)+.
16 (16c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 13,56 (1H, s a), 8,24 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 7,8 y 1,4 Hz), 8,07 (1H, dt, J = 7,8 y 1,4 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,74-3,65 (1H, m), 3,56 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,22-2,15 (1H, m), 1,89-1,84 (2H, m), 1,51-1,29 (6H, m).
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
16 (16d)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,52 (1H, s a), 8,55-8,52 (1H, m), 8,38 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,95-7,90 (3H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,54-7,47 (3H, m), 7,21-7,09 (5H, m), 3,87 (3H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,11-3,06 (4H, m), 2,98-2,89 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,11-2,03 (1H, m), 1,971,90 (2H, m), 1,66-1,27 (12H, m). EM(IEN) m/z: 795 (M + H)+.
16 (16e)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) = 11,34 (1H, s a), 10,36 (1H, s a), 8,20 (1H, s), 8,08 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,77-7,72 (3H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,16-7,10 (3H, m), 3,68-3,60 (1H, m), 3,20-3,16 (4H, m), 2,93-2,83 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,07-1,99 (1H, m), 1,82-1,75 (2H, m), 1,65-1,58 (4H, m), 1,55-1,49 (2H, m), 1,40-1,20 (6H, m). EM(IEN) m/z: 767 (M + H)+.
17 (17a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,50 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,25 (1H, dt, J = 7,8 y 1,4 Hz), 8,02 (1H, dt, J = 8,2 y 1,4 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47-7,34 (5H, m), 5,40 (2H, s), 3,65-3,62 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,33-3,29 (5H, m), 2,19-2,11 (1H, m), 2,02-1,89 (2H, m), 1,68-1,62 (2H, m), 1,52-1,39 (4H, m). EM(IEN) m/z: 490 (M + H)+.
17 (17b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm) = 8,53 (1H, t, J =1,6 Hz), 8,26 (1H, dt, J = 7,8 y 1,4 Hz), 8,05 (1H, dt, J = 8,2 y 1,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,66-3,58 (5H, m), 3,54 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,33-3,22 (4H, m), 2,132,09 (1H, m), 2,00-1,86 (2H, m), 1,66-1,58 (2H, m), 1,52-1,38 (4H, m). EM(IEN) m/z: 400 (M + H)+.
17 (17c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,50 (1H, s a), 8,55 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,01-7,87 (3H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51-7,45 (3H, m), 7,26-7,11 (5H, m), 3,87 (3H, s), 3,61-3,58 (4H, m), 3,53 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,34-3,26 (5H, m), 3,14-3,10 (4H, m), 2,96-2,88 (4H, m), 2,14-2,05 (1H, m), 1,98-1,89 (2H, m), 1,73-1,36 (12H, m). EM(IEN) m/z: 840 (M + H)+.
17 (17d)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) = 11,22 (1H, s a), 10,34 (1H, s a), 8,17 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03-7,99 (2H, m), 7,71 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (1H, d, J =2,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 9,2 y 2,7 Hz), 7,07-7,01 (4H, m), 3,61-3,50 (1H, m), 3,38 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,21-3,16 (7H, m), 2,88-2,84 (4H, m), 2,16-2,09 (1H, m), 1,81-1,76 (2H, m), 1,64-1,48 (6H, m), 1,33-1,14 (6H, m), 1,00 (2H, d, J = 6,3 Hz). EM(IEN) m/z: 811 (M + H)+.
18 (18a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm) = 8,54 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,23 (1H, dt, J = 7,8 y 1,4 Hz), 8,04 (1H, dt, J = 8,6 y 1,6 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46-7,36 (5H, m), 5,39 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,63-3,56 (1H, m), 3,11 (2H. d, J = 6,7 Hz), 2,20-2,15 (1H, m), 2,05-1,99 (2H, m), 1,77-1,74 (2H, m), 1,54-1,43 (4H, m), 0,990,93 (1H, m), 0,54-0,44 (2H, m), 0,30-0,26 (2H, m). EM(IEN) m/z: 486 (M + H)+.
18 (18b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,46 (1H, s a), 8,51 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,43 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,00-7,90 (3H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,14-7,07 (5H, m), 3,87 (3H, s), 3,62-3,54 (4H, m), 3,17-3,06 (6H, m), 2,98-2,89 (4H, m), 1,98-1,93 (3H, m), 1,77-1,38 (12H, m), 1,03-0,97 (1H, m), 0,53-0,46 (2H, m), 0,27-0,22 (2H, m). EM(IEN) m/z: 835 (M + H)+.
18 (18c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) = 11,33 (1H, s a), 10,41 (1H, s a), 8,21 (1H, s), 8,07-7,99 (3H, m), 7,74-7,71 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,15-7,07 (5H, m), 3,56-3,46 (1H, m), 3,19-3,15 (4H, m), 3,01 (2H, d, J = 7,8 Hz), 2,89-2,80 (4H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 1,64-1,14 (12H, m), 0,99-0,90 (1H, m), 0,43-0,38 (2H, m), 0,21-0,17 (2H, m). EM(IEN) m/z: 807 (M + H)+.
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
19 (19a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm) = 8,11 (1H, dd, J= 9,0 y 4,7Hz), 8,07 (1H, s a), 7,93 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,32-7,11 (6H, m), 3,88 (3H, s), 2,69 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,63 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,001,90 (2H, m).
19 (19b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,01 (1H, d, J= 9,4 Hz), 7,95 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,66 (1H, s a), 7,51 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J= 8,2 Hz), 6,80 (1H, d, J= 2,7Hz), 6,75 (1H, dd, J= 9,4 y 2,7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,48-3,38 (4H, m), 2,69 (2H, t, J= 7,8Hz), 2,62 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,00-1,90 (2H, m), 1,73-1,60 (6H, m).
19 (19c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,00-7,90 (3H, m), 7,49 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,28-7,14 (5H, m), 7,03 (1H, dd, J= 8,6 y 2,7 Hz), 6,70 (1H, d, J= 9,0Hz), 5,32-4,72 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,09-2,99 (4H, m), 2,70 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,64 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,02-1,91 (2H, m), 1,83-1,71 (4H, m), 1,62-1,51 (2H, m).
19 (19d)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,5 (1H, s), 8,57 (1H, s a), 8,47-8,40 (2H, m), 8,14-8,08 (1H, m), 8,02-7,94 (3H, m), 7,66-7,57 (3H, m), 7,26 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,21 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,09 (1H, d, J= 2,4Hz), 7,00 (1H, dd, J= 9,0 y 2,7 Hz), 3,90 (3H, s), 3,73-3,64 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,30 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,042,96 (4H, m), 2,72 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,66 (2H, t, J= 7,6Hz), 2,18-2,07 (1H, m), 2,04-1,91 (4H, m), 1,82-1,66 (2H, m), 1,62-1,36 (10H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,0Hz).
19 (19e)
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 (ppm) = 8,38 (1H, s), 8,32 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,16 (1H, d, J= 7,8Hz), 8,04 (1H, d, J= 7,8Hz), 7,88 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,71 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,7Hz), 7,25-7,16 (5H, m), 3,70-3,57 (1H, m), 3,30-3,21 (6H, m), 2,68 (2H, t, J= 7,4Hz), 2,64 (2H, t, J= 7,4Hz), 2,05-1,85 (5H, m), 1,80-1,70 (4H, m), 1,68-1,30 (8H, m), 1,20 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 795 (M + H)+.
20 (20a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,39 (1H, s a), 8,05 (1H, dd, J= 9,0 y 4,7Hz), 7,88 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,43 (1H, s), 7,34 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,25-7,12 (5H, m), 6,94 (1H, d, J= 7,8Hz), 3,85 (3H, s), 2,98-2,82 (4H, m).
20 (20b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm) = 8,09 (1H, d, J= 9,4Hz), 7,95 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,30-7,20 (3H, m), 6,94 (1H, d, J= 7,4Hz), 6,85-6,77 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,51-3,40 (4H, m), 3,06-2,90 (4H, m), 1,83-1,56 (6H, m).
20 (20c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 7,98 (1H, s a), 7,96 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,51 (1H, s), 7,37 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,29-7,22 (3H, m), 7,13 (1H, d, J= 2,7Hz), 7,02 (1H, dd, J= 8,6 y 2,7 Hz), 6,93 (1H, d, J= 7,8Hz), 6,71 (1H, J= 8,6Hz), 5,10-4,80 (2H, s a), 3,90 (3H, s), 3,08-2,91 (8H, m), 1,78-1,70 (4H, m), 1,60-1,51 (2H, m).
20 (20d)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,5 (1H, s), 8,51 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,46 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,12 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,99 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,95 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,62 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,54-7,47 (2H, m), 7,34-7,24 (3H, m), 7,13 (1H, d, J= 2,7Hz), 7,08 (1H, dd, J= 9,0 y 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J= 7,4Hz), 3,89 (3H, s), 3,73-3,61 (4H, m), 3,28 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,14-3,07 (4H, m), 3,06-2,95 (4H, m), 2,18-2,07 (1H, m), 2,021,92 (2H, m), 1,78-1,36 (12H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,0Hz).
20 (20e)
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) = 11,8 (1H, s a), 10,9 (1H, s a), 8,30 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 7,8Hz), 7,97 (1H, d, J= 7,4Hz), 7,91 (1H, d, J= 7,8Hz), 7,76 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,72-7,62 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,23-7,05 (4H, m), 6,93 (1H, d, J= 7,8Hz), 3,59-3,47 (1H, m), 3,25-3,16 (4H, m), 3,10 (2H, c, J= 7,0Hz), 2,87-2,75 (4H, m), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,69-1,50 (6H, m), 1,42-1,14 (6H, m), 1,03 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 781 (M + H)+.
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
21 (21a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,59 (1H, s a), 8,32 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,23 (1H, dd, J= 9,0 y 4,7Hz), 8,18-8,10 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J= 8,6 y 2,3Hz), 7,39-7,29 (2H, m).
21 (21b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 9,47 (1H, s a), 8,20 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,05 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,98 (1H, dd, J= 9,0 y 2,4Hz), 7,89 (1H, d, J= 2,4Hz), 6,85 (1H, dd, J= 9,4 y 2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 2,7Hz), 3,493,40 (4H, m), 1,73-1,62 (6H, m).
21 (21c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,88 (1H, s a), 8,38 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,17 (1H, dd, J= 2,4 y 0,8Hz), 8,09 (1H, d, J= 9,8Hz), 8,05 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,89 (1H, dd, J= 8,6 y 2,4Hz), 7,60 (2H, d, J= 8,6Hz), 6,846,80 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,50-3,40 (4H, m), 1,77-1,60 (6H, m).
21 (21d)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,57 (1H, s a), 8,23 (1H, d, J= 8,2 Hz), 8,04 (1H, d, J= 2,4Hz), 7,96 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J= 8,6 y 2,4Hz), 7,21 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,11 (1H, d, J= 2,7Hz), 7,04 (1H, dd, J= 9,0 y 2,7 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,6Hz), 5,20-5,05 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,02-2,90 (8H, m), 1,77-1,68 (4H, m), 1,58-1,50 (2H, m).
21 (21e)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,7 (1H, s a), 9,02 (1H, s a), 8,64 (1H, d, J= 9,4Hz), 8,48 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,27 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,17 (1H, dt, J= 8,2 y 1,6Hz), 8,04-7,93 (4H, m), 7,64 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,55 (1H, d, J= 8,6 y 2,6Hz), 7,24-7,13 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,77-3,64 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,31 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,19-3,10 (4H, m), 3,03-2,87 (4H, m), 2,22-1,93 (3H, m), 1,81-1,31 (12H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,0Hz).
21 (21f)
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 (ppm)= 8,42 (1H, t, J= 2,0Hz), 8,27 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,17 (1H, dt, J= 6,7 y 1,2Hz), 8,13 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,10 (1H, d, J= 2,4Hz), 8,06 (1H, ddd, J= 7,8, 2,0 y 1,2Hz), 7,85 (2H, dt, J= 8,2 y 2,0Hz), 7,77-7,69 (2H, m), 7,45 (1H, d, J= 2,7Hz), 7,23 (1H, dd, J= 9,0 y 2,7 Hz), 7,17 (2H, dt, J= 8,2 y 2,0Hz), 3,74-3,63 (1H, m), 3,35-3,28 (2H, m), 3,28-3,23 (4H, m), 2,98-2,94 (4H, m), 2,04-1,87 (3H, m), 1,811,71 (4H, m), 1,68-1,35 (8H, m), 1,24 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 782 (M + H)+.
22 (22a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,38 (1H, s), 8,27-8,09 (3H, m), 7,51 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,40-7,28 (2H, m).
22 (22b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,36 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,07 (1H, d, J= 9,0Hz), 7,62 (1H, s a), 7,48 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,85-6,74 (2H, m), 3,56-3,41 (4H, m), 1,78-1,63 (6H, m).
22 (22c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,58 (1H, s), 8,54 (1H, d, J= 2,3Hz), 8,34 (1H, dd, J= 8,6 y 2,3Hz), 8,00 (2H, d, J= 6,7Hz), 7,97 (1H, d, J= 9,4Hz), 7,59 (2H, d, J= 6,7Hz), 7,51 (1H, d, J= 8,6Hz), 6,77 (1H, d, J= 2,7Hz), 6,74 (1H, dd, J= 9,4 y 2,7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,45-3,40 (4H, m), 1,70-1,62 (6H, m).
22 (22d)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,77 (1H, s), 8,70 (1H, d, J= 2,3Hz), 8,07 (1H, dd, J= 8,4 y 2,4Hz), 7,93 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,55 (1H, s), 7,24 (2H, d, J= 7,8Hz), 7,10 (1 H, dd, J= 8,8 y 2,5Hz), 7,04 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,68 (1H, d, J= 8,6Hz), 3,90 (3H, s), 3,16-3,10 (4H, m), 3,11-3,07 (4H, m), 1,90-1,82 (4H, m), 1,621,55 (2H, m).
22 (22e)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,39 (1H, s), 8,69 (1H, d, J= 2,3 Hz), 8,47 (1H, d, J= 9,4 Hz), 8,41 (1H, t, J= 1,6 Hz), 8,22 (1H, s), 8,09-8,03 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, dt, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12-7,01 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,67-3,61 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,25 (2H, c, J= 7Hz), 3,11-3,09 (4H, m), 3,08-3,01 (4H, m), 2,15-2,16 (1H, m), 1,98-1,90 (2H, m), 1,72-1,66 (2H, m), 1,66-1,58 (4H, m), 1,52-1,35 (6H, m), 1,22 (3H, t, J= 7Hz).
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
22 (22f)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 (ppm)= 8,55-8,48 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,26-8,20 (2H, m), 7,91-7,84 (2H, m), 7,73 (2H, d, J= 7,8Hz), 7,69-7,58 (2H, m), 7,07 (2H, d, J= 7,8Hz), 7,04-6,98 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,15 (2H, c, J= 6,7Hz), 3,11-3,04 (4H, m), 2,95-2,90 (4H, m), 2,02 (1H, m), 1,79-1,76 (2H, m), 1,69-1,62 (4H, m), 1,56-1,51 (2H, m), 1,39-1,34 (4H, m), 1,21-1,15 (2H, m), 1,12 (3H, t, J= 7,0Hz). EM(IEN) m/z: 782 (M + H)+.
23 (23a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 7,38-7,30 (5H, m), 5,11 (2H, s), 2,67 (2H, c, J= 7,2Hz), 2,45 (1H, tt, J = 11,0 y 3,7 Hz), 2,31 (1H, tt, J = 12,1 y 3,5Hz), 2,06-1,96 (4H, m), 1,55-1,44 (4H, m), 1,10 (4H, t, J= 7,2Hz).
23 (23b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 9,34 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,38-7,31 (5H, m), 5,10 (2H, s), 4,00 (3H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,27 (2H, c, J= 7,0 Hz), 2,23 (1H, m), 2,08-2,05 (2H, m), 1,73-1,71 (2H, m), 1,56-1,47 (4H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,0 Hz).
23 (23c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 9,35 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,18 (1H, d, J= 2,3Hz), 8,67 (1H, t, J= 2,2 Hz), 4,01 (3H, s), 3,69-3,65 (1H, m), 3,27 (2H, c, J= 7,0 Hz), 2,07-2,03 (1H, m), 2,02-1,96 (2H, m), 1,74-1,67 (2H, m), 1,54-1,43 (4H, m), 1,42 (9H, s), 1,26 (3H, t, J= 7,0Hz).
23 (23d)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,77 (1H, s), 9,32 (1H, d, J= 2,0Hz), 9,16 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,64 (1H, t, J= 2,0 Hz), 8,56 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 9,0Hz), 7,95 (2H, d, J= 7,8Hz), 7,62 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,09 (1H, d, J= 2,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J= 9,4 y 2,7 Hz), 3,90 (3H, s), 3,72-3,67 (1H, m), 3,30 (2H, c, J= 7,0 Hz), 3,05-3,01 (4H, m), 3,00-2,93 (4H, m), 2,07-2,03 (1H, m), 2,011,94 (2H, m), 1,78-1,71 (2H, m), 1,62-1,55 (4H, m), 1,54-1,43 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,26 (3H, t, J= 7,0Hz).
23 (23e)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 9,26 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,52 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,68 (2H, d, J= 7,8Hz), 7,52-7,34 (3H, m), 7,13-7,00 (6H, m), 3,67-3,58 (1H, m), 3,38 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,20-3,11 (4H, m), 2,90-2,82 (4H, m), 2,06-1,94 (1H, m), 1,84-1,76 (2H, m), 1,69-1,61 (4H, m), 1,58-1,51 (2H, m), 1,43-1,21 (6H, m), 1,10 (4H, t, J= 7,0 Hz). EM(IEN) m/z: 782 (M + H)+.
24 (24a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,19 (1H, d, J= 9,0Hz), 7,95 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,51 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,34 (1H, s a), 7,22 (2H, d, J= 8,4Hz), 7,15 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,06-7,02 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,99-2,92 (4H, m).
24 (24c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,67 (1H, s), 8,65 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,46 (1H, s a), 8,13 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,04-8,00 (2H, m), 7,95 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,63 (1H, t, J= 7,8Hz), 7,53 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,23 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,15 (1H, d, J= 2,7Hz), 7,09 (1H, dd, J= 2,7 y 9,0Hz), 3,91 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,70-3,59 (1H, m), 3,30 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,00-2,93 (4H, m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,99-1,96 (2H, m), 1,74-1,71 (2H, m), 1,52-1,43 (4H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,0Hz).
24 (24d)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 8,26 (1H, s a), 8,12-8,09 (3H, m), 7,96-7,88 (1H, m), 7,65 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,50-7,39 (3H, m), 7,05-6,69 (5H, m), 3,78 (3H, s), 3,57-3,49 (1H, m), 3,58-3,07 (2H, m), 2,81 (4H, s a), 1,76-1,70 (3H, m), 1,33-1,14 (6H, m), 1,07 (3H, t, J= 6,8Hz). EM(IEN) m/z: 728 (M + H)+.
25 (25a)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 7,94 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,85 (1H, s a), 7,47 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,11-7,15 (3H, m), 6,95 (1H, dd, J= 3,0 y 8,8Hz), 6,72 (1H, d, J= 8,8Hz), 5,11 (2H, s a), 4,30 (2H, c, J= 8,2 Hz), 3,90 (3H, s), 2,99-2,91 (4H, m).
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
25 (25b)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,79 (1H, s), 8,75 (2H, d, J= 9,0Hz), 8,46-8,45 (1H, m), 8,15-8,12 (1H, m), 8,02-7,94 (3H, m), 7,65-7,49 (3H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 7,22 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,15-7,12 (1H, m), 4,41 (2H, c, J= 7,8Hz), 3,91 (3H, s), 3,68-3,63 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,29 (2H, c, J= 7,0Hz), 3,00-2,93 (1H, m), 2,19-2,08 (1H, m), 1,99-1,96 (2H, m), 1,73-1,70 (2H, m), 1,49-1,42 (4H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,0Hz).
25 (25c)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm)= 8,32 (1H, s a), 8,22-8,14 (3H, m), 7,69-7,62 (4H, m), 7,63 (1H, s), 7,56-7,42 (2H, m), 7,07-7,01 (5H, m), 4,84-4,75 (2H, m), 3,60-3,52 (1H, m), 3,16-3,09 (2H, m), 2,85-2,83 (4H, m), 1,99-1,76 (3H, m), 1,42-1,19 (6H, m), 1,12-1,09 (3H, m). EM(IEN) m/z: 796 (M + H)+.
26 (26a)
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8: 8,54 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, dt, J = 7,7, 1,3 Hz), 8,06 (1H, dt, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47-7,35 (5H, m), 5,40 (2H, s), 4,57 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,66 (3H, s), 3,41-3,33 (1H, m), 2,44-2,38 (1H, m), 1,87-1,78 (2H, m), 1,65-1,45 (6H, m).
26 (26b)
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8: 8,49 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,23 (1H, dt, J = 7,8, 1,4 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46-7,34 (5H, m), 5,39 (2H, s), 3,73-3,63 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,21 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,58 (1H, s a), 2,14 (2H, d a, J = 11,7 Hz), 1,63-1,37 (6H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz).
26 (26c)
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8: 8,42 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,24 (1H, dt, J = 7,7, 1,3 Hz), 8,05 (1H, dc, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,68-3,64 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,63-2,59 (1H, m), 2,17-2,10 (2H, m), 1,67-1,51 (4H, m), 1,46-1,41 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz).
26 (26d)
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8: 11,55 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,45 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, s a), 7,99 (1H, dc, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16-7,10 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,77-3,68 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,25 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,3 Hz), 2,99-2,94 (4H, m), 2,52 (1H, s a), 2,11 (2H, d a, J = 10,9 Hz), 1,71-1,69 (4H, m), 1,58-1,47 (8H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz).
26 (26e)
RMN 1H (CD3OD, 500MHz) 8: 8,43 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,23-7,15 (5H, m), 3,74-3,67 (1H, m), 3,27-3,23 (6H, m), 2,97-2,90 (4H, m), 2,27 (1H, s a), 2,12 (2H, d a, J = 14,2 Hz), 1,79-1,60 (8H, m), 1,42-1,27 (4H, m), 1,24 (3H, t, J = 6,8 Hz). EM(IEN) m/z: 781 (M + H)+.
27 (27a)
(isomero cis + isomero trans) RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 8,50-8,49 (1H, m), 8,25-8,21 (1H, m), 8,03-8,00 (1H, m), 7,59-7,55 (1H, m), 7,43-7,32 (5H, m), 5,36 (1.6H, s), 5,26 (0.4H, s), 4,10-4,05 (2H, m), 3,88-3,76 (1H, m), 2,54-1,42 (10H, m), 1,23-1,19 (3H, m), 0,93-0,88 (2H, m), 0,72-0,65 (2H, m). EM(IEN) m/z: 486 (M + H)+.
27 (27b)
(isomero cis + isomero trans) RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,52-11,51 (1H, m), 8,58-8,54 (1H, m), 8,45-8,43 (1H, m), 8,14-8,12 (2H, m), 7,99-7,83 (4H, m), 7,62-7,58 (1H, m), 7,45-7,43 (2H, m), 7,20-7,12 (5H, m), 4,11-4,02 (2H, m), 3,88-3,87 (3H, m), 3,14-3,11 (4H, m), 2,96-2,89 (4H, m), 2,48-1,43 (16H, m), 1,24-1,22 (1H, m), 1,21-1,16 (3H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,73-0,69 (2H, m). EM(IEN) m/z: 835 (M + H)+.
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
27 (27c)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm)= 11,30 (1H, s a), 10,42 (1H, s a), 8,21-7,98 (4H, m), 7,79-7,63 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 6,6 y 2,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 6,6 y 2,5 Hz), 7,08-7,01 (4H, m), 3,65-3,60 (1H, m), 3,20-3,13 (4H, m), 2,93-2,87 (4H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 1,99-1,76 (4H, m), 1,65-1,48 (6H, m), 1,43-1,15 (5H, m), 0,81-0,74 (2H, m), 0,67-0,60 (2H, m). EM(IEN) m/z: 793 (M + H)+.
[Tabla 17]
N.° Ej.
Datos fisicoqmmicos
28
RMN 1H (CD3OD) 8: 8,40 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,15 (1H, dt, J = 7,8, 1,4 Hz), 8,05 (1H, dt, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,22 -7,16 (5H, m), 3,69-3,60 (1H, m), 3,26-3,23 (6H, m), 2,93 (4H, s), 2,01-1,86 (3H, m), 1,79-1,73 (4H, m), 1,65-1,56 (4H, m), 1,52-1,36 (4H, m), 1,22 (3H, t, J = 6,5 Hz).
29
RMN 1H (CD3OD) 8: 8,38 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,14-8,11 (2H, m), 8,04 (1H, dt, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (4H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 3,68-3,62 (1H, m), 3,47 (4H, c, J = 6,9 Hz), 3,28-3,26 (2H, m), 2,92 (4H, s a), 2,01-1,89 (3H, m), 1,59-1,36 (6H, m), 1,24-1,18 (9H, m).
30
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8: 8,41 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, dt, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20-7,14 (5H, m), 3,93 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,68-3,63 (1H, m), 3,33-3,28 (2H, m), 2,93 (4H, s a), 1,97-1,87 (3H, m), 1,61-1,36 (6H, m), 1,31-1,27 (1H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,66-0,61 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m).
31
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8: 8,42 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,23-7,16 (5H, m), 3,75-3,66 (1H, m), 3,28-3,22 (6H, m), 2,97-2,88 (4H, m), 2,27 (1H, s a), 2,12 (2H, d a, J = 13,3 Hz), 1,79-1,60 (8H, m), 1,43-1,29 (4H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz).
32
RMN 1H (CD3OD) 8: 8,39-8,38 (1H, m), 8,35 (1H, dd, J = 13,5, 9,2 Hz), 8,20 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,08-8,06 (1H, m), 7,85 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,55-7,53 (2H, m), 7,42 (1H, t, J = 3,5 Hz), 7,217,18 (5H, m), 3,85-3,76 (1H, m), 3,24 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,28-1,52 (16H, m), 1,44-1,29 (4H, m), 0,94-0,90 (2H, m), 0,78-0,71 (2H, m).

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la formula general (I) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en la que cada sustituyente es como se define a continuacion:
    R1: un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo cicloalquil C3- 6 alquilo C1-6,
    R2: un atomo de hidrogeno o un grupo halogeno,
    R3: un atomo de hidrogeno, un grupo halogeno, un grupo halogeno alquilo C1-6, un grupo halogeno alcoxi C1-6, un grupo amino dclico C2-5 saturado, un grupo dialquilamino C1-6, un grupo cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6,
    A: un anillo cicloalquilo C3-6,
    X: CH o N,
    Y: CH o N,
    Z: CH o N, y
    n: un numero entero seleccionado entre 1,2, 3, y 4.
  2. 2. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto representado por la formula general (I) es un compuesto representado por la formula general (I'):
    imagen2

  3. 3. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal
    farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 representa un grupo
    metilo, un grupo etilo, un grupo metoxietilo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclopropilmetilo.

  4. 4. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal
    farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de cloro o un atomo de bromo.

  5. 5. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal
    farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo dietilamino, un grupo ciclopropilmetoxi o un grupo metoxi.

  6. 6. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal
    farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A representa un anillo ciclohexano.

  7. 7. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal
    farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X, Y y Z representa cada uno CH.

  8. 8. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal
    10
    15
    farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 1 a 7, en el que n es 2.
  9. 9. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que cada sustituyente es uno cualquiera seleccionado entre los siguientes grupos sustituyentes:
    R1: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxietilo, un grupo ciclopropilo y un grupo ciclopropilmetilo,
    R2: un atomo de hidrogeno, un atomo de cloro y un atomo de bromo,
    R3: un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo dietilamino, un grupo ciclopropilmetoxi y un grupo metoxi,
    A: un anillo ciclohexano,
    X: CH y N,
    Y: CH y N,
    Z: CH y N, y
    n: 2 y 3.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona entre el siguiente grupo de compuestos:
    imagen3
    o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se representa por la formula siguiente:
    imagen4
    o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo.
    5
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se representa por la formula siguiente:
    imagen5
    o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se representa por la formula siguiente:
    imagen6
    10 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se representa por la formula siguiente:
    imagen7
    o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo.
  15. 15. La sal farmacologicamente aceptable de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 10 a
    5 14, que es una sal dipotasica.
  16. 16. La sal farmacologicamente aceptable de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 10 a 14, que es una sal disodica.
  17. 17. La sal farmacologicamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 15 o 16, que es un hidrato de la misma.
    10 18. El compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o sal
    farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en terapia.
  18. 19. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
    15 seleccionada de las reivindicaciones 1 a 17.
  19. 20. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 19, para su uso para prevenir o tratar hiperfosfatemia.
  20. 21. El compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o sal farmacologicamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera seleccionada de las reivindicaciones 1 a
    20 17, para su uso en la prevencion o tratamiento de hiperfosfatemia.
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