PT1712547E - Derivado de éster bicíclico - Google Patents

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PT1712547E
PT1712547E PT05704327T PT05704327T PT1712547E PT 1712547 E PT1712547 E PT 1712547E PT 05704327 T PT05704327 T PT 05704327T PT 05704327 T PT05704327 T PT 05704327T PT 1712547 E PT1712547 E PT 1712547E
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carbonitrile
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oct
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Yasumichi Fukuda
Yoshikazu Asahina
Kohei Ohata
Kazuya Yokota
Toshiyuki Matsui
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Kyorin Seiyaku Kk
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Description

1
Descrição "Derivado de éster bicíclico"
Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a derivados de éster biciclicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que possuem actividade inibidora da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV) e são úteis na prevenção e/ou tratamento da diabetes do tipo II e outras doenças que envolvem a DPP-IV.
Antecedentes da Invenção A dipeptidilpeptidase IV (EC3.4.14.5, referida daqui para a frente como "DPP-IV" ou "CD26") é uma serina protease que hidroliza especificamente polipeptidos possuindo prolina ou alanina na posição 2 no lado do terminal-C destes resíduos de aminoácidos que faz a cisão de dipeptidos Xaa-Pro ou Xaa-Ala do terminal N dos polipéptidos (Xaa pode ser qualquer aminoácido).
Uma função biológica de DPP-IV é a inactivação do péptido 1 análogo à glucagona (GLP-1) hidrolizando o dipéptido de terminal N His-Ala de GLP-1 (Documento 1 que não é patente). 0 GLP-1 é inactivado pela DPP-IV considera-se que actua como um antagonista em receptores GLP-1, diminuindo mais a actividade fisiológica de GLP-1 (Documento 2 que não é patente) . A GLP-1 é uma hormona peptídica secretada a partir de células-L endócrinas encontradas basicamente no epitélio intestinal é conhecida por actuar em células β dos ilhéus pancreáticos de Langerhans de uma maneira dependente do nível de glucose para promover a secreção de insulina diminuindo deste modo o nível de glucose no sangue (Documentos n° 3 e 4 que não 2 são patentes). Possuindo uma capacidade de promover a biossintese de insulina e o crescimento celular β, GLP-1 é um factor essencial para a manutenção das células β (Documentos que não são patentes 5 e 6) . Foi reportado que GLP-1 actua para promover a utilização de glucose pelo tecido periférico e quando administrado por via intraventricular, diminui a absorção de alimentos e mobilidade do tracto GI (Documentos que não são patentes 7 a 10) .
Um inibidor da DPP-IV é considerado aumentar a actividade de GLP-1 suprimindo a decomposição de inibidores GLP-1 inatos. A actividade de GLP-1 acrescida estimula a segregação de insulina e melhora o metabolismo da glucose. Por esta razão, espera-se que inibidores de DPP-IV sejam agentes úteis na prevenção e/ou tratamento da diabetes, em particular da diabete do tipo II (Documentos que não são patentes 11 e 12). Espera-se que os compostos sejam também eficazes na prevenção e/ou no tratamento de outras doenças que são provocadas e ou pioradas pelo mecanismo da glucose diminuído (por exemplo, complicações diabéticas, hiperinsulinemia, hiperglicemia, metabolismo lipídico anormal, e obesidade).
Os papéis de DPP-IV num corpo vivo para além da inactivação da GLP-1 e como a enzima é envolvida no início de várias doenças têm sido descritos em muitos relatórios como descrito abaixo. (a) os inibidores DPP-IV e os seus anticorpos evitam a invasão do HIV nas células. A expressão de CD26 é reduzida nas células T derivadas de doentes infectados com HIV-1 (Documento que não é patente 13) . A proteína HIV-1 Tat liga-se a DPP-IV (Documento que não é patente 14). 3 (b) a DPP-IV encontra-se envolvida nas respostas imunitárias. Os inibidores de DPP-IV e os seus anticorpos suprimem o crescimento de células T estimulado por antigénios (Documento que não é patente 15) . Células T estimuladas por antigénios expressam o nível acrescido de DPP-IV (Documento que não é patente 16). 0 DPP-IV encontra-se envolvido na produção de citocinas e outras funções de células T (Documento que não é patente 17). A DPP-IV liga-se a adenosina desaminase (ADA) à superfície da célula T (Documento que não é patente 18). (c) a expressão de DPP-IV é aumentada nos fibroblastos da pele e doentes com artrite reumatóide, psoríase, e lichen planus (Documento que não é patente 19). (d) actividade DPP-IV elevada é observada em doentes com hipertrofia benigna prostática e no homogeneizado do tecido prostático (Documento que não é patente 20) . A DPP-IV no endotélio dos pulmões actua como uma molécula adesiva para o cancro da mama e cancro prostático de metástases nos pulmões nos ratos (Documento 21 que não é patente). (e) A variante da DPP-IV defectiva de ratinhos F344 possui uma pressão arterial mais baixa do que nos ratinhos F344 do tipo selvagem. A DPP-IV interactua com uma proteína que desempenha um papel crucial na reabsorção do sódio pelo rim (Documentos que são patentes de invenção 1 e 2). (f) A inibição da actividade DPP-IV oferece uma estratégia eficaz para a prevenção e/ou tratamento de doenças mielossupressoras, enquanto se espera que os agentes que activam a DPP-IV sirvam como fármacos para aumentar a contagem de glóbulos brancos e/ou tratar doenças infecciosas (Documento que é uma patente de invenção 3) . 4
Estas observações indicam que inibidores DPP-IV podem ser agentes úteis na prevenção e/ou tratamento da diabetes (em particular, na diabetes do tipo II) e/ou doenças diferentes de complicações diabéticas que envolvem DPP-IV. Por exemplo, espera-se que inibidores DPP-IV sejam úteis na prevenção e/ou tratamento da SIDA após infecção com HIV-1, rejeição após transplante de órgão/tecido, esclerose múltipla, artrite reumatóide, inflamação, alergias, osteoporose, psoriase e lichen planus, hipertrofia prostática benigna, metásteses nos pulmões de cancros da mama e da próstata, hipertensão e doenças infecciosas. Espera-se que também os inibidores DPP-IV sejam utilizados para facilitar a diurese, diminuir a mielossupressão e aumentar a contagem de glóbulos brancos.
Entre os inibidores DPP-IV existentes encontram-se derivados de pirrolidina descritos nos documentos de patente de invenção 4 a 11, derivados heterociclicos descritos nos documentos de patente de invenção 12 e 13, e derivados de β-aminoácidos descritos nos documentos de patentes de invenção 14 e 15. 0 documento de patente de invenção 16, uma patente US revela um único derivado biciclo[2.2.2]octano e possui actividade inibidora DPP-IV. Este composto contudo é completamente diferente dos compostos da presente invenção na sua estrutura e mecanismo para a inibição de DPP-IV. 0 documento que é uma patente de invenção 17 menciona um derivado biciclo estruturalmente semelhante aos compostos da presente invenção. Contudo, não existe nenhuma descrição nesta literatura que diga respeito a qualquer dos compostos da presente invenção nem foram apresentados exemplos quaisquer destes compostos.
Nenhuns dos inibidores de DPP-IV anteriormente descritos são suficientemente práticos em termos de actividade inibitória de DPP-IV, selectividade para DPP-IV, 5 estabilidade, toxicidade e cinética biológica. Assim existe uma necessidade constante de inibidores de DPP-IV eficazes.
[Documento que não é patente 1] American Journal of Phisiology, Vol. 271 (1996): pE458-E464.
[Documento que não é patente 2] European Journal of Pharmacology, vol. 318 (1996): p429-435 [Documento que não é patente 3] European Journal Clinicai Investigation, vol. 22 (1922): pl54 [Documento que não é patente 4] Lancet, vol. 2 (1987) : pl 3 0 0.
[Documento que não é patente 5] Endocrinology, vol. 42 (1992): p.856 [Documento que não é patente 6] Diabetologia, vol. 42 (1999) :p856.
[Documento que não é patente 7] Endocrinology, vol. 135 (1994) : p2070.
[Documento que não é patente 8] Diabetologia, vol. 37 (1994) : pll63.
[Documento que não é patente 9] Digestion, vol. 54 (1993) :p.392.
[Documento que não é patente 10] Dig. Dis. Sei., vol. 43 (1998) :pll3.
[Documento que não é patente 11] Diabetes, vol. 47 (1998) : pl663-167 0 .
[Documento que não é patente 12] Diabetologia, vol. 42 (1999) : p 1324-1331.
[Documento que não é patente 13] Journal of Immunology, vol. 149(1992): p3037.
[Documento que não é patente 14] Journal of Immunology, vol. 150(1993):p2544. 6 [Documento que não é patente 15] Biological Chemistry (1991): p305.
[Documento que não é patente 16] Scandinavian Journal of Immunology, vol. 33(1991): p737.
[Documento que não é patente 17] Scandinavian Journal of Immunology, vol. 29(1989) :pl2 7.
[Documento que não é patente 18] Science, vol. 261(1993) :p4 66.
[Documento que não é patente 19]Journal of Cellular Physiology, vol. 151 (1992) :p378.
[Documento que não é patente 20] European Journal of Clinicai Chemistry and Clinicai Biochemistry, vol. 30(1992): p333.
[Documento que Physiology, vol. [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é [Documento que é não é patente 21] Journal of Cellular 121 (1993): p.1423. patente 1] WO 03/015775 Panfleto patente 2] W003/017936 Panfleto patente 3] W003/080633 Panfleto patente 4] WO95/15309 Panfleto patente 5] W098/19998 Panfleto patente 6] WOOO/34241 Panfleto patente 7] WO02/14271 Panfleto patente 8] W002/30890 Panfleto patente 9] WO02/38541 Panfleto patente 10] W003/002553 Panfleto patente 11] US 02/0193390 Publicação patente 12] WO 02/062764 Panfleto patente 13] WO 03/004496 Panfleto patente 14] WO 03/000180 Panfleto patente 15] WO 03/004498 Panfleto patente 16] US 02/0193390 Publicação 7 [Documento que é patente 17] WO 02/38541 Panfleto Descrição Detalhada da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção É objectivo da presente invenção disponibilizar um novo composto que possui uma actividade inibidora da DPP-IV elevada, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. É um outro objectivo da presente invenção disponibilizar uma composição farmacêutica contendo o novo composto que possui uma actividade inibitória elevada de DPP-IV, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. É ainda um outro objectivo da presente invenção disponibilizar um agente profiláctico e/ou agente terapêutico para a diabetes e complicações associadas, assim como um agente profiláctico e/ou terapêutico para doenças que envolvem DPP-IV.
Meios para Solucionar os Problemas
De acordo com a presente invenção é disponibilizado um novo derivado éster biciclico que possui uma actividade DPP-IV elevada, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. É também disponibilizada uma composição farmacêutica contendo o novo derivado éster biciclico que possui uma actividade inibitória da DPP-IV elevada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. É ainda disponibilizado um agente profiláctico e/ou terapêutico para a diabetes e complicações associadas, e um agente profiláctico e/ou terapêutico para doenças que envolvem DPP-IV.
Assim, a presente invenção diz respeito ao seguinte: 1) Um derivado éster biciclico representado pela fórmula geral seguinte (1): 8
em que R1 é um grupo alquilo Ci a Ce substituído ou não substituído, grupo cicloalquilo C3 a Ce substituído ou não substituído, grupo tetrahidropiranil, grupo arilmetilo substituído, ou não substituído, grupo ariletilo substituído ou não substituído, grupo hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído, anel heterocíclico aromático substituído, ou não substituído, ou anel heterocíclico alifático substituído, ou não substituído; X é CH2, CHF, CF2, CHOH, S, ou 0; e n é 1, 2, ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3) Um produto farmacêutico contendo como princípio activo o derivado de um éster bicíclico de 1) referido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4) Um inibidor da DPP-IV contendo como princípio activo de 1) referido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5) Um agente terapêutico para uma doença contendo DPP-IV contendo como princípio activo o derivado de éster bicíclico de 1) referido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6) Agente terapêutico de acordo com 5) referido acima, em que a doença envolvendo a DPP-IV é a diabetes, ou uma complicação associada. 9 0 termo "grupo alquilo Ci a Ce substituído ou não substituído" quando aqui utilizado diz respeito a um grupo alquilo Cl a C6 (tal como o grupo metilo, grupo ciclopropilmetilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo 1-metiletilo, grupo 1-metilpropilo, grupo 2-metilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, e grupo hexilo) que pode possuir 1 a 5 substituintes seleccionados a partir de átomo de halogéneo, grupo hidróxilo, grupo ciano, grupo alcóxi Ci a C6, grupo arilóxi substituído ou não substituído, grupo alquilcarbonilo Cx a C6, grupo alcóxicarbonilo Ci a C6, grupo alquiltio Ci a C6, grupo amino, grupo alquilamino Ci a Cõ mono ou di-substituído, grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que pode conter 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo alquilcarbonilamino Ci a C6, grupo alcóxicarbonilamino Ci a Ce, grupo alquilsulfonilamino Ci a Ce, e grupo arilsulfonilamino substituído ou não substituído. 0 termo "grupo cicloalquilo C3 a Ce substituído ou não substituído" diz respeito a um grupo cicloalquilo C3 a Ce (tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, e grupo ciclohexilo) que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados a partir de átomo de halogéneo, grupo hidróxido, grupo ciano, grupo alcóxi Ci a C6, grupo arilóxi substituído ou não substituído, grupo alquilcarbonilo Ci a Ce, grupo alcóxicarbonilo Ci a Ce, grupo alquiltio Ci a Ce, grupo amino, grupo alquilamino Ci a Ce mono ou di-substituído, grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que pode conter 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo alquilcarbonilamino Ci a Ce, grupo alcóxicarbonilamino Ci a Ce, grupo alquilsulfonilamino Ci a Ce, e grupo arilsulfonilamino substituído ou não substituído. 10 O termo "grupo arilmetilo substituído ou não substituído" diz respeito a um grupo arilmetilo (tal como grupo fenilmetilo, grupo naftilmetilo, grupo piridilmetilo, grupo quinolilmetilo, e grupo indolilmetilo) que pode ter de 1 a 5 substituintes seleccionados a partir do átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci a Cõ substituído ou não substituído, grupo hidróxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo alcóxi Ci a Ce substituído ou não substituído, grupo arilóxi substituído ou não substituído, grupo alquilcarbonilo C± a C6, grupo alcóxicarbonilo Ci a C6, grupo alquiltio Ci a C6, grupo amino, grupo alquilamino Ci a Ce mono ou di-substituído ou não substituído, grupo arilamino substituído ou não substituído, grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que podem conter 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo alquilcarbonilamino Ci a Ce, grupo alcóxicarbonilo Ci a Ce, grupo alquilsulfonilamino Ci a Ce, e grupo arilsulfonilamino substituído ou não substituído. O termo "grupo etilo substituído ou não substituído" diz respeito a um grupo ariletilo (tal como grupo 1- feniletilo, grupo 2-feniletilo, grupo 1-naftiletilo, e grupo 2-naftiletilo) que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados a partir de átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci a Ce substituído ou não substituído, grupo hidróxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo alcóxi Ci a C6 substituído ou não substituído, grupo arilóxi substituído ou não substituído, grupo alquilcarbonilo Ci a Ce, grupo alcóxicarbonilo Ci a C6, grupo alquiltio Ci a C6, grupo amino, grupo alquilamino Ci a Ce mono ou disubstituído ou não substituído, grupo arilamino substituído ou não substituído, grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que pode conter 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo alquilcarbonilamino Ci a C6, grupo alcóxicarbonilamino Ci a 11 C 6, grupo alquilsulfonilamino Ci a Ce, e grupo arilsulfonilamino substituído ou não substituído. 0 termo "hidrocarboneto aromático substituído e não substituído" diz respeito a um grupo hidrocarboneto aromático (tal como um anel benzénico, anel naftaleno, anel antraceno) que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados a partir de átomo de halogéneo, grupo hidróxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo alcóxi Ci a Ce, grupo alquiltio Ci a Ce, grupo amino, grupo alquilamino Ci a Ce mono ou di-substituído, grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que podem conter 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo alquilcarbonilamino Ci a Ce, grupo alquilsulfonilamino Ci Cõ e grupo arilsulfonilamino substituído ou não substituído. 0 termo " anel heterocíclico aromático substituído ou não substituído" diz respeito a um anel heterocíclico aromático (incluindo um anel heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros ou um anel heterocíclico condensado aromático de 9 a 10 membros, tal como um anel piridina, um anel pirimidina, um anel piridazina, um anel triazina, um anel quinolina, um anel naftilidina, um anel quinazolina, um anel acridina, um anel pirrolo, um anel furano, um anel tiofeno, um anel imidazole, um anel pirazole, um anel oxazole, um anel isoxazole, um anel tiazole, um anel índole, um anel benzofurano, um anel benzotiazole, um anel benzimidazole, um anel benzoxazole, contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados arbitrariamente a partir de azoto, oxigénio e enxofre) que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados a partir de um átomo de halogéneo, um grupo hidróxilo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcóxi Ci a Ce, um grupo alquiltio Ci a Ce, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci a Cô mono ou di-substituído, um grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que pode conter 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo 12 alquilcarbonilamino Ci a Ce, grupo alquilsulfonilamino Ci a Ce, e grupo arilsulfonilamino substituído ou não substituído. O termo "anel heterocíclico alifático substituído ou não substituído" diz respeito a um anel alifático heterocíclico (incluindo um anel heterocíclico monocíclico alifático de 4 a 7 membros, ou um anel heterocíclico condensado alifático de 9 a 10 membros, tal como um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel tetrahidrofurano, um anel piperidina, um anel morfolina, um anel piperazina, contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados arbitrariamente entre azoto, oxigénio e enxofre) que podem ter 1 a 5 substituintes seleccionados a partir de átomos de halogéneo, grupo alquilo Ci a C6 substituído, ou não substituído, grupo hidróxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo alcóxi Ci a C6 substituído, ou não substituído, grupo alcóxi, grupo alquiltio Ci a Ce, grupo amino, grupo alquilamino Ci a C6 mono ou di-substituído, ou não substituído, grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que pode conter 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo alquilcarbonilamino Ci a C6, grupo alcóxicarbonilamino Ci a Ce, grupo alquilsulfonilamino Ci a C6 e grupo arilsulfonilamino substituído ou não substituído. 0 termo "grupo alcóxi Ci a C6 substituído, ou não substituído" diz respeito a um grupo alcóxi Ci a C6 (tal como grupo metóxi, grupo etóxi, grupo butóxi, e grupo hexilóxi) que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados a partir de átomo de halogéneo, grupo hidróxilo, grupo ciano, grupo alcóxi Ci a Ce, grupo alquiltio Ci a Ce, grupo amino, grupo alquilamino Ci a Ce mono ou di-substituído, grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que pode conter 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo alquilcarbonilamino Ci a Ce, grupo alquilsulfonilamino Ci a Ce e grupo arilsulfonilamino substituído, ou não substituído. O termo 13 "grupo protector para um grupo amino" diz respeito a um grupo t-butóxicarbonil, grupo benziloxicarbonilo grupo alcóxicarbonilo, grupo metóxicarbonilo, grupo etóxicarbonilo, grupo 2,2,2-tricloroetóxicarbonilo, grupo trifluoroacetilo, grupo acetilo, grupo benzilo, e grupo 2,4,6-trimetóxibenzilo. 0 termo "átomo de halogéneo" diz respeito a um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
Exemplos preferidos de compostos da presente invenção incluem (2 S, 4S)- 1-[[N- (4-etóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) - 1-[[N- (4-etóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l- il) amino]acetilpirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) -1-[[N- (4 — t — butóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l- il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S)- 1—[[N— (4- (2-tetrahidropiranil)oxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il)amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)- l-[[N-(4-( 2-tetrahidropiranil)oxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) - 1-[[N- (4-etóxicarbonilbiciclo[2.2 . l]hept-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) -1-[[N- (4- etóxicarbonilbiciclo[2.2 . l]hept-l-il) amino]acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N- (4- benzilóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N- (4- ciclopropilmetiloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -4-fluoro-l-[[N- (4- (4- trifluorometil) benziloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l- il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -4- fluoro-1- [[N-( 4-isobutiloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l- 14 il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo e (2S,4S)-4-fluoro- l-[[N-( 4-isopropiloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo .
Vantagem da Invenção
Novos compostos que possuem uma actividade inibidora da DPP-IV elevada, os compostos da presente invenção são agentes úteis na prevenção e/ou tratamento da diabetes e complicações associadas, assim como na prevenção e/ou tratamento das doenças que envolvem DPP-IV.
Breve Descrição das Figuras A Fig. 1 é um gráfico que apresenta os resultados do Exemplo de teste 3.
Melhor Forma de Realizar a Invenção
Quando os compostos da presente invenção formam sais farmaceuticamente aceitáveis, exemplos de tais sais incluem sais com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido palmítico e ácido trifluoroacético; sais metálicos, tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de alumínio e sal de zinco; sais de amónio, tal como sal de amónio e sal de tetrametilamónio; sais orgânicos de aminas, tais como sais com morfolina e 15 piperidina; e sais de aminoácidos, tais como sais com glicina, lisina, arginina, fenilalanina, e prolina.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1) ou seus sais podem conter um único, dois ou vários centros quirais e possuem assim múltiplos isómeros ópticos resultando destes centros quirais. Qualquer um destes isómeros ópticos e diasteriómeros são abrangidos pela presente invenção, assim como são muitas das suas misturas numa proporção arbitrária, incluindo misturas racémicas. Quando os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1) ou os seus sais contêm uma ligação dupla, podem ter as configurações Z ou E e qualquer das misturas destes compostos numa proporção arbitrária são também abrangidos pela presente invenção. Alguns dos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1) ou seus sais podem possuir tautómeros ou isómeros rotacionais, sendo todos abrangidos pela presente invenção, como são quaisquer das suas misturas numa proporção arbitrária.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1), ou os seus sais incluem sais intramoleculares, produtos de adição, solvatos, e seus hidratos.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1), ou os seus sais podem ser utilizados como uma composição farmacêutica individualmente ou em conjunto com um ou vários agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis: podem ser formulados com veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes (tais como amido, lactose, fosfato de cálcio, e carbonato de cálcio), lubrificantes (tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, e ácido esteárico) ligantes (tais como amido, celulose cristalina, carbóximetilcelulose, goma arábica, polivinilpirrolidona e 16 ácido alginico), agentes desintegrantes (tais como talco e carboximetilcelulose de cálcio), ou diluentes (tais como soluções aquosas salinas de glucose, manitol, ou lactose). Utilizando técnicas habituais os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1), ou os seus sais podem ser formulados em comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, grânulos subtis, ampolas, ou injecções para administração oral ou parenteral. Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1), ou seus sais são geralmente administrados a seres humanos e outros mamíferos numa dose de 0,0001 a 1000 mg/kg/dia, enquanto a dose pode variar dependendo do tipo do composto ou sal, via de administração, e idade, peso corporal, e sintomas dos sujeitos. Os compostos da presente invenção ou os seus sais podem ser administrados numa dose única diária ou doses múltiplas por dia.
Quando necessário, os compostos da presente invenção representados pele fórmula geral (1) ou seus sais podem ser utilizados em conjunto com um ou vários agentes terapêuticos diabéticos diferentes dos inibidores de DPP-IV. Entre estes agentes terapêuticos diabéticos para serem utilizados com os compostos da presente invenção ou os seus sais encontra-se a insulina e os seus derivados, GLP-1 e seus derivados, e outros agentes terapêuticos diabéticos orais. Exemplos de agentes terapêuticos diabéticos orais incluem agentes terapêuticos diabéticos de sulfonil ureia, segretagogos de insulina de não sulfonilureia, agentes terapêuticos diabéticos de biguanidina, inibidores da a-glicosidase, antagonistas da glucagona, agonistas GLP-1, agonistas PPAR, agonistas β3, inibidores SGLT, inibidores PKC, inibidores da glucagona sintase cinase 3 (GSK-3), inibidores da proteína da tirosina fosfatase 1B (PTP-1B), agentes para a abertura dos canais de cálcio, sensibilizadores de insulina, moduladores da absorção da 17 glucose, compostos que modificam o metabolismo lipídico, e supressores de apetite.
Exemplos de GLP-1 e dos seus derivados incluem betatropina e NN-2211. Agentes terapêuticos diabéticos da sulfonilureia incluem tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, e glipizida. Exemplos de segretagogos de insulina não sulfonilureias incluem nateglinida, repaglinida, mitiglinida, e JTT-608. Exemplos de agentes terapêuticos diabéticos de biguanidina incluem metformina. Exemplos de inibidores de a-glicosidase incluem voglibose e miglitol. Exemplos de agonistas PPAR incluem troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, ciglitizona, KRP-297 (MK-767), isaglitazona, GI-262570, e JTT-501. Exemplos de agonistas β3 incluem AJ-9677, YM-178, e N-5984.
Os compostos (1) da presente invenção podem ser produzidos através de várias técnicas de síntese. Os compostos (1) da presente invenção podem ser isolados ou purificados, através de meios de separação comuns (tais como extracção, recristalização, destilação, e cromatografia) . Os compostos podem ser obtidos na forma de vários sais utilizando técnicas comuns ou semelhantes (tais como neutralização).
Processos representativos para produzir os compostos da presente invenção e seus sais serão agora descritos.
Processo A
Passo 1 (Processo A) 18
Neste passo, um derivado do ácido haloacético de fórmula geral (4) (em que Y1 é Cl, ou Br, e X encontra-se definido como acima) é feito reagir com um derivado bicicloamina de fórmula geral (3) (em que R1 e n se encontram definidos como acima referido ) para obter um derivado éster biciclico de fórmula geral (D (em que R1, n e X se encontram definidos como acima referido). A reacção é efectuada na presença ou ausência de uma base. A base para ser utilizada nesta reacção pode ser uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de césio, ou uma base orgânica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N,N,N,N-tetrametiletilenediamina, diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, diazabiciclo[4.3.0]-5-nonano, base de fosfazeno, e pentaisopropilguanidina. Quando é desejada a utilização de um catalisador na reacção, um tal catalisador pode ser um catalisador de transferência de fase, ou um sal inorgânico, tal como brometo de tetrametilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, brometo de benziltrietilamónio, brometo de lítio, iodeto de lítio, iodeto de sódio, brometo de potássio, iodeto de potássio, brometo de césio, e iodeto de césio. 0 solvente para ser utilizado na reacção pode ser um solvente inerte como acetona, etanol, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico, éter t-butilmetílico, dimetóxietano, acetato de etilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e N-metil-2-pirrolidona. Esta reacção decorre favoravelmente de 0 a 150°C.
Processo B 19
tolueno,
Neste passo, um derivado de ácido haloacético de fórmula geral (4) (em que X e Y1 são definidos como acima referido) é feito reagir com um derivado bicicloamina de fórmula geral (5) (em que P2 é um grupo protector para um grupo carbóxilo, e n encontra-se definido como referido acima) para obter um derivado bicicloéster de fórmula geral (6) (em que P2 n e X encontram-se definidos como referido acima). A reacção é efectuada na presença, ou ausência de uma base. A base para ser utilizada nesta reacção pode ser uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de césio, ou uma base orgânica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N,N,N,N-tetrametiletilenediamina, diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, base fosfazeno, e pentaisopropilguanidina. Quando se deseja utilizar um catalisador na reacção, o catalisador pode ser um catalisador de transferência de fase, ou um sal inorgânico, tal como brometo de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, brometo de benziltrietilamónio, brometo de litio, iodeto de litio, iodeto de sódio, brometo de potássio, iodeto de potássio, brometo de césio e iodeto de césio. 0 solvente para ser utilizado na reacção pode ser um solvente inerte tal como acetona, etanol, 20 acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico, éter t-butilmetílico, dimetóxietano, acetato de etilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e N-metil-2-pirrolidona. Esta reacção decorre sem problemas de 0 a 150°C.
Passo 2 (Processo B)
Neste passo, o grupo amino secundário do derivado de éster bicíclico de fórmula geral (6) (em que P2, n e X são definidos como referido acima) é protegido para dar um derivado éster bicíclico de fórmula geral (7) de acordo com a reivindicação 2 (em que P1 é um grupo protector de um grupo amino, e P2, n, e X são descritos como acima referido) . 0 grupo protector P1 para o grupo amina secundário pode ser um grupo t-butóxicarbonilo, um grupo benzilóxicarbonilo, ou um grupo trifluoroacetilo. Os grupos protectores podem ser introduzidos, através de técnicas conhecidas: quando P1 é um grupo t-butóxicarbonilo pode ser facilmente introduzido fazendo reagir di-t-butildicarbonato com o derivado de éster bicíclico de fórmula geral (6) (em que P2, n, e X estão definidos de acordo com o referido acima) na presença ou ausência de trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina. Quando P1 é o grupo benzilóxicarbonilo, pode ser facilmente introduzido fazendo reagir cloreto de benzilóxicarbonilo com o derivado éster bicíclico de fórmula geral (6) (em que P2, n, e X estão definidos de acordo com o referido acima) na presença de trietilamina, diisopropiletilamina, ou carbonato de potássio. Quando P1 é o grupo trifluoroacetilo pode ser facilmente introduzido fazendo reagir o anidrido do ácido trifluoroacético com o derivado do éster bicíclico de fórmula geral (6) (em que P2, n, e X estão definidos como 21 referido acima) na presença de trietilamina ou N,N-dimetilaminopiridina.
Passo 3 (Processo B)
Neste passo, o grupo P2 que protege o grupo carboxilo do derivado de éster biciclico de fórmula geral (7) (em que P2, P1, n, e X estão definidos como acima referido) é removido para dar um derivado biciclico de fórmula geral (8) (em que P1, n, e X estão definidos como acima). P2 pode ser removido através de técnicas conhecidas: quando P2 é o grupo t-butilo, pode ser facilmente removido utilizando ácido trifluoroacético, ou uma solução de ácido clorídrico/ dioxano. Quando P2 é o grupo benzilo pode ser facilmente removido utilizando paládio carbono em combinação com hidrogénio ou formato de amónio. Quando P2 é o grupo tetrahidropiranilo pode ser facilmente removido utilizando ácido acético, ácido p-toluenossulfónico, ou ácido clorídrico.
Passo 4 (Processo B)
Neste passo, o derivado biciclico de fórmula geral (8) (em que P1, n, e X estão definidos como referido acima) é esterificado ou alquilado para obter um derivado éster biciclico de fórmula geral (9) (em que R1, P1 n, e X estão definidos como referido acima). Quando o derivado éster biciclico de fórmula geral (9) (em que R1, P1 n, e X estão definidos como referido acima) é produzido por esterificação, o derivado biciclico de fórmula geral (8) (em que P1 n, e X estão definidos como referido acima) é esterificado com um derivado álcool representado por R1OH (em que R1 é definido como referido acima) na presença de um agente de condensação para dar o derivado de éster 22 biciclico de fórmula geral (9) (em que R1, P1 n, e X estão definidos como referido acima). Exemplos de agente de condensação para a esterificação neste passo inclui diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 3-etil-l-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), cloreto de dimetilimidazolinio (DMC),cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, e cloreto de pivaloilo. Estes agentes podem ser adicionados na forma de sólido, liquido, ou uma solução num solvente adequado. Quando se deseja utilizar uma base na reacção de condensação, a base pode ser um carbonato alcalino tal como bicarbonato de sódio e carbonato de potássio, ou uma amina terciária, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno. 0 solvente para ser utilizado na reacção de condensação pode ser um solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter etilico, dimetóxietano, acetato de etilo, tolueno, e diclorometano. A reacção de condensação procede suavemente de -20 a 150°C.
Quando o derivado de éster biciclico de fórmula geral (9) (em que R1, P1 n, e X estão definidos como referido acima) é produzido por alquilação, o derivado biciclico de fórmula geral (8) (em que P1 n, e X estão definidos como referido acima)é feito reagir com um composto representado por R1Y2 (em que Y2 é Cl, Br, I, OMs, OTs ou OTf, e R1 são definidos como referido acima) na presença, ou ausência de uma base para dar um derivado éster biciclico de fórmula geral (9) (em que R1, P1 n, e X são definidos como referido acima). Quando é desejado utilizar uma base na reacção, a base pode ser um carbonato alcalino, tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de césio, ou uma amina terciária, tal como trietilamina, 23 diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.01]-7-undeceno, piridina, 4-dimetilaminopiridina, e 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, e base fosfazeno e pentaisopropilguanidina. Quando se deseja utilizar um catalisador na reacção, o catalisador pode ser um catalisador de transferência de fase ou sal inorgânico, tal como brometo de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, brometo de benziltrietilamónio, brometo de litio, iodeto de lítio, iodeto de sódio, brometo de potássio, iodeto de potássio, brometo de césio, e iodeto de césio. 0 solvente para ser utilizado na reacção pode ser um solvente inerte, tal como acetona, etanol, N,N-dimetilformmida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico, dimetóxietano, acetato de etilo, tolueno, e diclorometano. Esta reacção decorre suavemente de -30 a 150°C.
Passo 5 (Processo B)
Neste passo, o derivado bicíclico de fórmula geral (8) (em que P1 n, e X estão definidos como referido acima) é convertido num derivado éster bicíclico de fórmula geral (10) [em que W é um resíduo reaccional (tais como átomos de halogéneo e halogenetos, imidazolidos, e ésteres activos de ácidos carboxílicos, tais como grupo 1-imidazolil, grupo 4-nitrofenóxi, grupo pentafluorofenóxi, grupo imidoiloxi succinato e 1-benzotriazoliloxi (ou 1-benzotriazolil 3-óxido), P1 n, e X estão definidos como referido acima). Este passo pode ser facilmente efectuado, através de técnicas conhecidas. Quando W é o grupo imidoiloxisuccinato, o derivado bicíclico de fórmula geral (8) (em que P1 n, e X são definidos como referido acima) é feito reagir com ácido N-hidróxisuccínico na presença de um agente de condensação para dar o produto desejado. Quando W 24 é o grupo benzóxitriazoliloxi (ou grupo l-benzotriazolil-3-óxido), o derivado biciclico de fórmula geral (8) (em que P1 n, e X estão definidos como referido acima) é feito reagir com 1-hidróxibenzotriazole na presença de um agente de condensação para dar o produto desejado. Exemplos do agente de condensação para utilizar neste passo incluem diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 3-etil-l-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), cloreto de dimetilimidazolinium (DMC), etilcloroformato, isobutil cloroformato, e cloreto de pivaloilo. Estes agentes podem ser adicionados na forma de sólido, liquido, ou uma solução num solvente adequado. Quando se deseja utilizar uma base na reacção de condensação, a base pode ser um carbonato alcalino, tal como bicarbonato de sódio e carbonato de potássio, ou uma amina terciária, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, piridina, 4- dimetilaminopiridina, e 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno. 0 solvente para ser utilizado na reacção de condensação pode ser um solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éster etílico, dimetóxietano, acetato de etilo, tolueno, e diclorometano. Esta reacção de condensação decorre suavemente de -20 a 150°C. O derivado biciclico resultante de fórmula geral (10) (em que W, P1, n, e X estão definidos como descrito acima) pode ser utilizado no passo posterior após se ter efectuado o isolamento e purificação, ou como o produto em bruto não purificado.
Passo 6 (Processo B)
Neste passo, o derivado biciclico de fórmula geral (10) (em que W, P1, n, e X estão de acordo com o descrito 25 acima) é feito reagir com um derivado álcool representado por R1OH (em que R1 está de acordo com o descrito acima) para dar um derivado éster biciclico de fórmula geral (9) (em que R1, P1, n, e X estão definidos como descrito acima). Quando uma base é utilizada na reacção, a base pode ser um sal inorgânico, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de césio, ou uma base orgânica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiletilenediamina, diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, 4-dimetilaminopiridina, base fosfazeno, e pentaisopropilguanidina. 0 solvente para ser utilizado na reacção pode ser um solvente inerte, tal como tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico, éter t-butilmetílico, dimetóxietano, acetato de etilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e N-metil-2-pirrolidinona. Esta reacção decorre suavemente de -30 a 150°C.
Passo 7 (Processo B)
Neste passo o grupo P1 que protege o grupo amino secundário no derivado éster biciclico de fórmula geral (9) (em que R1, P1, n, e X estão definidos como descrito acima) é removido para dar um derivado éster biciclico de fórmula geral (1) (em que R1, n, e X estão definidos como descrito acima) . P1 pode ser removido, através de técnicas conhecidas: quando P1 é o grupo t-butóxicarbonilo pode ser facilmente removido utilizando ácido trifluoroacético ou uma solução de cloreto de hidrogénio/dioxano. Quando P1 é um grupo benziloxicarbonilo pode ser facilmente removido utilizando carbono paládio em combinação com hidrogénio ou formato de amónio. Quando P1 é o grupo trifluoroacetilo 26 pode ser facilmente removido utilizando uma solução de amónia/metanol.
Processo C
Passo 1 (Processo C)
Neste caso é obtido um derivado éster biciclico de fórmula geral (1) (em que R1, n, e X estão definidos de acordo com o descrito acima), através de esterificação ou alquilação. Quando o derivado éster biciclico de fórmula geral (1) (em que R1, n, e X estão definidos como descrito acima) é obtido, através de esterificação, um derivado biciclico de fórmula geral (11) (em que n, e X estão definidos como descrito acima) é esterificado com um derivado álcool representado por R1OH (em que R1, encontra-se definido como descrito acima) na presença de um agente de condensação para dar um derivado de éster biciclico de fórmula geral (1) (em que R1, n, e X estão definidos como descrito acima). Exemplos do agente de condensação para ser utilizado na esterificação incluem diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 3-etil-l-(3- dimetilaminopropilcarbodiimida (EDCI), cloreto de dimetilimidazolinio (DMC), cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, e cloreto de pivaloilo. Estes agentes podem ser adicionados na forma de sólido, líquido, ou uma solução num solvente adequado. Quando se deseja utilizar uma base na reacção de condensação, a base pode ser um carbonato alcalino, tal como bicarbonato de sódio, e 27 carbonato de potássio, ou uma amina terciária, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, piridina, 4-dimetilaminopiridina, e 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno. 0 solvente para ser utilizado na reacção de condensação pode ser um solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico, dimetóxietano, acetato de etilo, tolueno, e diclorometano. Esta reacção de condensação decorre suavemente de -20 a 150°C. Alternativamente, a reacção de condensação pode ser efectuada, através de um éster activo ou cloreto ácido que possui um grupo 1-imidazolil, grupo 4-nitrofenóxi, grupo pentafluorofenóxi, grupo imidoiloxisuccinato ou grupo 1-benzotriazoliloxi (ou l-benzotriazolil-3-óxido). Num tal caso, um éster activo ou um cloreto de ácido pode ser utilizado no passo seguinte após se ter efectuado o isolamento e purificação ou como o produto em bruto não purificado.
Quando o derivado éster bicíclico de fórmula geral (1) (em que R1, n, e X estão definidos como descrito acima) é obtido através de alquilação, um derivado bicíclico de fórmula geral (11) (em que n, e X estão definidos como descrito acima) é feito reagir com um composto representado por R1Y2 (em que Y2 e R1 estão definidos como descrito acima) na presença ou ausência de uma base para dar o derivado éster bicíclico de fórmula geral (1) (em que R1, n, e X estão definidos como descrito acima). Quando se deseja utilizar uma base na reacção, a base pode ser um carbonato alcalino, tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de césio, ou uma amina terciária, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, piridina, 4-dimetilamino piridina, e 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, 28 e base fosfazeno e pentoisopropilguanidina. Quando se deseja utilizar um catalisador na reacção, o catalisador pode ser um catalisador de transferência de fase ou sal inorgânico, tal como brometo de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, brometo de benziltrietilamónio, brometo de litio, iodeto de litio, iodeto de sódio, brometo de potássio, iodeto de potássio, brometo de césio, e iodeto de césio. 0 solvente para ser utilizado na reacção pode ser um solvente inerte, tal como acetona, etanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico, dimetóxietano, acetato de etilo, tolueno, e diclorometano. A reacção decorre suavemente de -30 a 150°C.
As caracteristicas vantajosas da presente invenção vão ser agora descritas em relação a experiências e exemplos, que não se destinam a limitar de algum modo o âmbito da invenção. <Exemplo de Referência 1> Síntese de etil 4-aminobiciclo[2.2.2loctano-l-carboxilato
Passo 1: Síntese de metil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilato
Misturou-se metil hidrogénio biciclo[2.2.2]octano-l,4-dicarboxilato (25,0 g), azida de difenilfosforilo (32,5 g), trietilamina (17,3 mL) e tolueno (500 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e foi aquecida em refluxo durante 2 horas. À mistura resultante, adicionou-se álcool benzílico (122 mL) e a mistura foi aquecida e refluxada durante 17 horas. Posteriormente deixou-se a mistura arrefecer e foi lavada sequencialmente 29 com ácido cítrico aquoso a 10%, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e salmoura saturada. A mistura foi então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano:acetato de etilo=2:l) para dar metil -4- benziloxicarbonilaminobicilo[2.2.2]octano-l-carboxilato (32,2 g). MS (FAB+) m/z : 318 (MH+) .
Passo 2: Síntese de ácido 4-benziloxi-carbonilaminobiciclo- [2.2.21 octano-l-carboxílico
Dissolveu-se metil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilato (64,3 g) em etanol (1100 ml).
Adicionou-se a esta solução 1 mol/1 de solução aquosa de hidróxido de sódio (1000 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. Foi evaporado o etanol na mistura sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éster dietilico (500 ml) seguindo-se de adição de ácido clorídrico concentrado para ajustar o pH para ácido (pH 1) . Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com água, e secos sob pressão reduzida para dar ácido 4- benziloxicarbonilamino biciclo- [2.2.2] octano-l-carboxílico (56,1 g) . MS (FAB+) m/z : 304 (MH+)
Passo 3 Síntese_de_etil_4-benziloxicarbonilamino-biciclo [2.2.2]octano-l-carboxilato 30
Dissolveu-se ácido 4-benziloxicarbonilamino biciclo-[2.2.2] octano-l-carboxilico (56,0 g) em N,N-dimetilformamida (1000 ml). A esta solução adicionou-se bicarbonato de sódio (46,6 g) e depois iodeto de etilo (22,2 ml) e a mistura foi agitada de 50 a 60°C durante 5 horas. Seguidamente adicionou-se mais bicarbonato de sódio (46,6 g) e iodeto de etilo (22,2 ml) e a mistura foi agitada durante mais 3 horas. Os materiais insolúveis na mistura foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (700 ml) e a solução foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, e seca sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo=2:1—>acetato de etilo) para dar etil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (56,8 g). MS (FAB+) m/z : 332 (MH+)
Passo 4: Síntese de etil 4-aminobiciclo[2.2.2loctano-l-carboxilato
Dissolveu-se etil 4-benziloxicarbonilamino- biciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (40,0 g) em etanol (400 ml). A esta solução, adicionou-se (4,00 g) de mistura a 10% de carbono paládio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas numa corrente de hidrogénio. O catalisador na mistura reaccional foi filtrado através de um leito de celite e o catalisador filtrado juntamente com o leito de celite foram lavados com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi seco sob pressão 31 reduzida para dar etil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo [2.2.2]octano-l-carboxilato (23,9 g) . MS (EI+) m/z:197(M+) . <Exemplo de Referência 2> Síntese de 1,1-dimetiletil 4-aminobiciclo[2.2.2loctano-l-carboxilato
Passo 1: Síntese de 1,1-dimetiletil metil biciclo[2.2.2]octano-l, 4-dicarboxilato
Dissolveu-se metil hidrogénio biciclo[2.2.2]octano-l,4-dicarboxilato (500 mg) em diclorometano (5 ml) e adicionou-se à solução (50 μΐ) de ácido sulfúrico. A mistura foi borbulhada com isobuteno durante 5 minutos enquanto arrefecida num banho de sal/gelo. A mistura foi então agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e foi deixada durante 4 dias. Seguidamente a mistura reaccional foi diluída com diclorometano (5 ml), lavada sequencialmente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para dar 1,1-dimetiletil .metil biciclo[2.2.2]octano-l, 4- dicarboxilato (497 mg). MS(FAB+)m/z:2 69(MH+)
Passo 2: 32 Síntese de 1,1-dimetiletil hidrogénio biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato
Dissolveu-se 1,1-dimetiletil metil biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato (495 mg) em metanol (5 ml) . A esta solução, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 2 mol/1 (0,92 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas e depois a 50°C durante 2 horas. O metanol na mistura foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo resultante e a mistura foi lavada com éter dietílico e foi neutralizada com 3 mol/1 de ácido clorídrico. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com água, e secos sob pressão reduzida para dar 1,1-dimetiletil hidrogénio biciclo [2.2.2] octano-1,4-dicarboxilato (344 mg). 1HRMN (CDC13) δ 1,41 (s, 9H) , 1,72-1,87 (m, 12H) .
Passo 3: Síntese de 1,1-dimetiletil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato
Utilizando 1,1-dimetiletil hidrogénio biciclo [2.2.2] octano-1,4-dicarboxilato (340 mg), foi seguido o mesmo procedimento que no passo 1 do exemplo de referência 1 para dar 1,1-dimetiletil 4-benziloxicarbonilamino- biciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (433 mg). 1HRMN (CDCI3) δ 1,41 (s, 9H) , 1,84 (s, 12H) , 4,48-4, 62 (br, 1H) , 5, 03(s, 2H) , 7,28-7,38(m, 5H) .
Passo 4: 33 Síntese de 1,1-dimetiletil 4-aminobiciclo[2.2.2loctano-l-carboxilato
Utilizando 1,1-dimetiletil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (425 mg) seguiu-se o mesmo procedimento que no passo 4 do Exemplo de referência 1 para dar 1,1-dimetiletil 4-amino-biciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (218 mg). 1HRMN (CDC13) δ 1,41 (s, 9H) , 1,52-1,56 (m, 6H) , 1,80- 1, 84(m, 6H) . < Exemplo de Referência 3> Síntese de 2-tetrahidropiranil 4-aminobiciclo[2.2.2loctano-1-carboxilato
Passo 1: Síntese de 2-tetrahidropiranil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo[2.2.21octano-l-carboxilato
Suspendeu-se ácido 4-benziloxicarbonilamino- biciclo[2.2.2] octano-l-carboxílico (1,00 g) em diclorometano (10 ml). A esta suspensão adicionou-se 3,4-dihidro-2H-pirano (1,20 ml) e depois adicionou-se (6,3 mg) de monohidrato do ácido p-toluenossulfónico e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente a mistura reaccional foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado, através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluente:hexano:acetato de etilo=4:l) para dar 2- 34 tetrahidropiranil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo [2.2.2]octano-l-carboxilato (1,18 g) . 1HRMN (CDC13) δ 1,53-1, 95 (m, 18H) , 3, 67-3, 71 (m, 1H) , 3,82- 3,89 (m, 1H) , 4,59(br, 1H) , 5,03(s, 2H) , 5, 95 (br, 1H) , 7,29-7,38(m, 5H).
Passo 2: Síntese_de_2-tetrahidropiranil_4-aminobiciclo [2.2.2loctano-l-carboxilato
Utilizando 2-tetrahidropiranil 4-benziloxicarbonilamino-biciclo [2.2.2]octano-l-carboxilato (548 mg) foi seguido o mesmo procedimento que no passo 4 do exemplo de referência 1 para dar 2-tetrahidropiranil 4-aminobiciclo [2.2.2]octano-l-carboxilato (357 mg). MS (EI + ) m/z:253(M+). <Exemplo de Referência 4> Síntese de (2S, 4S)-1-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
De acordo com o processo de produção de (2S, 4S)-l-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo descrito no panfleto da WO02/38541, cloridrato de (2S, 4S)-4- fluoropirrolidina-2-carboxamida (5,00 g) e cloreto de cloroacetilo (2,60 ml) foram utilizados para obter (2 S, 4S)-1-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (4,96 g) . MS (EI+)m/z: 190 (M+) . HRMN (EI + ) para C7H8C1FN20 (M+) : calcd., 190.0309; encontrado, 190.0283. 35 Exemplo 1
EtOjC.
H § CN Síntese de (2S, 4S)~ 1-ÍÍN- ( 4-etóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct- 1-il) aminolacetill-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Dissolveu-se etil 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (92,0 mg) em acetonitrilo (2 ml) e adicionou-se à solução (100 μΐ)diisopropilamina. Enquanto a mistura foi arrefecida num banho de gelo adicionou-se gota a gota (2S, 4S)-1-(2- bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (100 mg) em acetonitrilo (1 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 horas enquanto se arrefeceu num banho de gelo. Seguidamente adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de cromatografia de sílica gel (eluente: acetato de etilo :metanol=5 :1) para dar (2S, 4S)-1-[[N- (4- etóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (132 mg). MS (EI+) m/z: 351 (M+) . HRNN (EI + ) para C18H26FN3O3 (M+):calcd, 351.1958; det., 351.1982
Exemplo 2
36 Síntese de (2S)-1- Mzí 4-etóxicarbonilbiciclo[2.2.2loct-l- il) aminolacetillpirrolidina-2-carbonitrilo
Dissolveu-se etil 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (115 mg) em N, N-dimetlformamida (1,5 ml) e adicionou-se diisopropiletilamina (100 μΐ) à solução. Foi então adicionado gota a gota à temperatura ambiente (2 S)-1-(2-bromoacetil)pirrolidina-2-carbonitrilo (120 mg) em N,N-dimetilformamida (1 ml) . A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e foi concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente:clorofórmio:metanol=10:1) para dar (2S)-1-[[N- (4-etóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l- il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo (95,1 mg). MS (EI + ) m/z: 333 (M+) . HRMN (EI+) para C18H27N3O3 (M+) : calcd, 333.2052; det. 333.2037.
Exemplo 3
Síntese de (2S)-1-[[N- (4-t-butóxicarbonilbiciclo[2.2.2loct-1-il) aminolacetillpirrolidina-2-carbonitrilo
De uma forma semelhante ao Exemplo 2, utilizou-se t-butil 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (100 mg) e (2S) — 1-(2-bromoacetil)pirrolidina-2-carbonitrilo (90,0 mg) para 37 obter (2S) — 1 — [[N— (4-t-butóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l- il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo (97,6 mg). MS (EI + ) m/z : 361 (M+) . HRMN (EI+) para C20H31N3O3 (M+) : calcd, 361.2365; det, 361.2373.
Exemplo 4
«'Vi
H § CN Síntese_de_(2S, 4S) -1-ffN- (4- (2-tetrahidropiranil) óxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) aminol acetill~4-flúor- pirrolidina-2-carbonitrilo
De uma forma semelhante ao Exemplo 2, utilizou-se 2-tetrahidropiranil 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-l-carboxilato (62,9 mg) e (2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (53,1 mg) para obter (2S,4S)-l-[[N-[4-(2-tetrahidropiranil)óxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il]amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (73, 3 mg) . MS(FAB+)m/z:408(MH+). HRMS (FAB+) para C21H31FN3O4 (MH+):calcd, 408.2299; det, 408.2295.
Exemplo 5
38 Síntese de (2 S) — 1-ΓΓΝ-Γ4- (2-tetrahidropiranil) óxicarbonil biciclo_[2.2.2]_oct-l-il1amino]acetil1-pirrolidina-2- carbonitrilo
De uma forma semelhante ao exemplo 2, utiliza-se 2-tetrahidropiranil 4-aminobiciclo [2.2.2] octano-1-carboxilato (90,0mg) e (2S)-1-(2-bromoacetil)pirrolidina-2-carbonitrilo (70,0 mg) para obter (2S) — 1—[[N—[4— (2 — tetrahidropiranil)óxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-1- il]amino]acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo (85,2 mg). MS (EI+) m/z:389(M+). HRMS (EI+) para C21H31N3O4 (M+) : calcd, 389.2315; det., 389.2296.
Exemplo 6
eOaC
Síntese_de_(2S, 4S) -l-[[N-[4- (2-etóxicarbonil biciclo[2.2. l]hept-l-il1amino1acetil]-4-f luoropirrolidina-2-carbonitrilo
Dissolveu-se etil 4-amino biciclo [2.2.1] heptano-1-carboxilato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e adicionou-se carbonato de potássio (40,0 mg) à solução. Foi então adicionado gota a gota à temperatura ambiente (2 S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (64,2 mg) em N,N-dimetilformamida (1 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Os materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de 39 sílica gel (NH sílica, eluente:acetato de etilo) para dar (2S, 4S) — 1 — [[N— (4-etóxicarbonil biciclo [2.2.1] hept-1- il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (89, 0 mg). MS(FAB+) m/z:338(MH+). HRMS (FAB+) para C17H25FN3O3 (MH+):calcd, 338.1880; det. 338.1835.
Exemplo 7
Síntese de (2S)-1-[[N-(4-etóxicarbonilbiciclo[2.2 . l]hept-l-il) amino]acetillpirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 6, utilizou-se etil 4-aminobiciclo [2.2.1] heptano-l-carboxilato (50,0 mg) e (2 S)-1-(2-bromoacetil)pirrolidina-2-carbonitrilo (59,3 mg) para obter (2S)-1-[[N- (4-etóxicarbonilbiciclo[2.2 . l]hept-l-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo (79,4 mg). MS(FAB+) m/z;320 (MH+). HRMS (FAB+) para C17H26N3O3 (MH+) : calcd, 320.1974; encontrado, 320.1975.
Exemplo 8
40 Síntese_de_(2S,_4S) -1-[[N- (4-benziloxicarbonil biciclo[2.2.2loct-l-il) aminolacetill-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Dissolveu-se (2S, 4S) — 1 —[[N— (4-carbóxibiciclo[2.2.2]oct-l- il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30, 0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) e adicionou-se à solução carbonato de césio (45, 3 mg) . Seguidamente adicionou-se brometo de benzilo (17,5 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml), enquanto a mistura foi arrefecida num banho de gelo e a mistura foi agitada durante 1 hora. Seguidamente adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado cromatografia em coluna de sílica gel (eluente:diclorometano:metanol=l0:1) para dar (2S,4S)—1— [[N- (4benziloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,6 mg). MS(FAB+)m/z:414(MH+). HRMS (FAB+) para C23H29FN3O3 (MH+) : calcd, 414.2193; det. 414.2176.
Exemplo 9
Síntese de (2S,4S)~ 1-ΓΓΝ- ( 4-ciclopropil metiloxi carbonil biciclo [2.2.21 oct-l-il) aminolacetill -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo 41
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S, 4S)-1-[[N-(4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (20,0 mg) e brometo de ciclopropilmetilo (12,8 mg) para obter (2S, 4S)-1-[[N- (4-ciclopropil metiloxi carbonil biciclo [2.2.2] oct-1-il) amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (13,7 mg) . MS(FAB+)m/z:37 8(MH+) . HRMS (FAB+) para C20H29FN3O3 (MH+): calcd, 378.2193; det. 378.2207.
Exemplo 10
Síntese de (2S,4S)-4- f luoro-l-[[N-[4-(4-trif luoro metilbenzil)oxi carbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)amino] acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1 — [[N— (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino] acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (20,0 mg) e brometo de 4-trifluorometilbenzilo (16,2 mg) para obter (2S,4S)-4-fluoro-1- [[N-[4- (4-trifluorometilbenzil)oxi carbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)amino]acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo (22,2 mg) . MS(FAB+)m/z:482(MH+). HRMS (FAB+) para C24H28F4N3O3 (MH+) : calcd, 482.2067; det. 482.2068. 42
Exemplo 11
Síntese de_(2S, 4S) -4-fluoro- 1-ΓΓΝ-Γ4- (2-metilpropil)oxi carbonil biciclo [2.2.21 oct-l-il)aminolacetill pirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1-[[N- (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (20,0 mg) e brometo de isobutilo (9,3 mg) para obter (2S, 4S)-4-fluoro-l-[[N- (4- (2-metil-propil)oxi carbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il ) amino]acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo (14,2 mg). MS(FAB+)m/z:3 8 0(MH+) . HRMS (FAB+) para C20H31FN3O3 (MH+) : calcd, 380.2349/ det. 380.2361.
Exemplo 12
* § CH Síntese_de_(2S, 4S) -4-fluoro-l-[[N-[4- (2-metiletil) oxi carbonil biciclo [2.2.21 oct-l-il]amino]acetill pirrolidina-2-carbonitrilo 43
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S, 4S)-1-[[N-(4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (20,0 mg) e iodeto de isopropilo (10,5 mg) para obter (2S, 4S)-4-f luoro-l-[[N-[4-(2-metil)oxi carbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il]amino]acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo (11,2 mg). MS (EI+)m/z:365(M+) . HRMS (EI+) para C19H28FN3O3 (M+) : calcd, 365.2115; det. 365.2096.
Exemplo 13
O
BOtC
cn Síntese_de_(2S, 4S) -l-[[N-[4- (4-etoxi_carbonil benzil) oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1-[[N- (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (32,3 mg) e brometo de 4-etóxicarbonilbenzilo (28,1 mg) para obter (2S, 4S)-l-[[N-[4-(4-etóxicarbonilbenzil)oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (34,7 mg) . MS(EI+)m/z:485(MH+). HRMS (EI+) para C26H32FN3O5 (MH+) : calcd, 485.2326; det. 485.2309.
Exemplo 14 44
Ρ
CM Síntese_de_(2S, 4S) -l-[[N-[4-[4- (2,2 — dimetiletilbenzil) oxicarbonil biciclo_[2.2.2]_oct-1- il)aminolacetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1-[[N- (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,0 mg) e brometo de 4-(2,2-dimetiletilbenzilo (23,2 mg) para obter (2S, 4S)-1-[[N-[4 — [4 — (2,2-dimetiletil)benzil]oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (29,9 mg) . MS(FAB+)m/z:4 7 0 (MH+) . HRMS (FAB+) para C27H37FN3O3 (MH+) : calcd, 470.2819/ det. 470.2859.
Exemplo 15
Síntese de (2S, 4S) — 1 —f[N—[4— (4-clorobenzil) oxi carbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo 45
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1 — [[N— (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,0 mg) e brometo de 4-clorobenzilo (21,0 mg) para obter (2S, 4S) — 1—[[N—[4— (4 — clorobenzil)oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-1- il) amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (25,5 mg) . MS(FAB+)m/z:4 4 8(MH+) . HRMS (FAB+) para C23H28CIFN3O3 (MH+) : calcd, 448.1803/ det. 448.1794.
Exemplo 16
Síntese_de_(2S, 4S) -4-fluoro-l-[[N-[4- (4-metil benzil)oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)amino]acetil] -pirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S) — l-[[N-( 4-carboxibiciclo[2,2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,0 mg) e brometo de 4-metilbenzilo (18,9 mg) para obter (2S, 4S)-4-f luoro-l-[[N-[4-(4-metilbenzil)oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l- il ) amino]acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo (9,2 mg). MS(FAB+)m/z:428(MH+). HRMS (FAB+) para C24H31FN3O3 (MH+) : calcd, 428.2349; det. 428.2382.
Exemplo 17 46
Síntese_de_(2S, 4S) -4-f luoro-l-[[N-[4- (4-metoxi benzil) oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) aminolacetill -pirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1-[[N- (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,0 mg) e cloreto de 4-metóxibenzilo (16,0 mg) para obter (2S, 4S)-4-fluoro-l-[[N-[4-(4-metóxibenzil)oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il ) amino]acetil] -pirrolidina-2-carbonitrilo (29,8 mg). MS(FAB+)m/z:4 4 4 (MH+) . HRMS (FAB+) para C24H31FN3O4 (MH+) : calcd, 444.2299/ det. 444.2269.
Exemplo 18
Síntese de_(2S, 4S) -4-fluoro-l-[[N-[4- (2-trifluorometil benzil) oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil] -pirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1—[[N— (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4- 47 fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,0 mg) e brometo de 2-trifluorometilbenzilo (25,4 mg) para obter (2S,4S)-4-fluoro-1- [[N— [4 — (2-trifluorometilbenzil)oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo (39,9 mg) . MS (EI+)m/z:481(M+) . HRMS (EI+) para C24H27F4N3O3 (M+) : calcd, 481.1989; det. 481.1944.
Exemplo 19
Síntese de (2S, 4S)-l-[[N-[4- (2, 6-diclorobenzil) oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetill -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1-[[N- (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,0 mg) e brometo de 2, 6-diclorobenzilo (24,5 mg) para obter (2S, 4S) —1 —[[N—[4 — (2,6-diclorobenzil)oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il ) amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (40,0 mg) . MS (EI+)m/z:481(M+) . HRMS (EI+) para C23H26CI2FN3O3 (M+): calcd, 481.1335; det. 481.1366.
Exemplo 20 48
η 8
€Η Síntese de (2S, 4S)-4-f luoro-l-[[N-[4- (2,3, 4,5, 6-pentafluoro benzil)oxicarbonil biciclo [2.2.21 oct-l-il)aminolacetill -pirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1-[[N- (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,0 mg) e brometo de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzilo (26,6 mg) para obter (2S,4S)-4-fluoro-l-[[N-[4- (2,3,4,5, 6-pentafluorobenzil) oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil]pirrolidina-2- carbonitrilo (41,9 mg). MS (EI+) m/ z:509(MH+) . HRMS (EI+) para C23H23F6N3O3 (M+) : calcd, 503.1644; det. 503.1681.
Exemplo 21
Síntese_de_(2S, 4S) -4-fluoro-l-[[N-[4- (2- metilbenzil) oxicarbonil_biciclo_[2.2.2]_oct-l- il) amino]acetil] -pirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 8 utilizou-se (2S,4S)-1—[[N— (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4- 49 fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (30,0 mg) e brometo de 2-metilbenzilo (18,9 mg) para obter (2S, 4S)-4-f luoro-l-[[N-[4-(2-metilbenzil)oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-1- il)amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo (34,1 mg). MS(EI+)m/z:509(MH+). HRMS (EI+) para C24H30FN3O3 (M+): calcd, 427.2271; det. 427.2312.
Exemplo 22
Síntese de (2S,4S, 1' S)-1-[[N- (1-feniletilòxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
Dissolveu-se (2S,4S)- 1-[[N- (4-carboxi biciclo [2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-f luoropirrolidina-2-carbonitrilo (50,0 mg) e brometo de 1-hidróxibenzotriazole (26,0 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (32,5 mg), álcool 1 (IS)-fenetilico (0,094 ml) em N,N-dimetilformamida (0,9 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 dias e foi posteriormente concentrada a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em camada fina (eluente:diclorometano:metanol=10:1) para dar (2S,4S, l'S)-1 —[[N— (l-feniletilóxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l- il ) amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (4,6 mg) . 50 MS (FAB+) m/z : 42 8 (MH+) . HRMS (FAB+) para C24H31FN3O3 (M+) : calcd, 428.2349; det. 428.2369.
Exemplo 23
Síntese de (2S,4S, 1' R)-1-[[N- (1-feniletilóxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)aminolacetill -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
De forma semelhante ao Exemplo 22 utilizou-se (2S,4S)-1-[[N— ( 4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (50,0 mg), 1- hidróxibenzotriazole (26,0 mg), e álcool (IR)-fenetilico (0, 094 ml) para obter (2S, 4S, 1' R)-1-[[N-(1- feniletilóxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)amino]acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (3,6 mg). MS(FAB+)m/z:42 8(MH+) . HRMS (FAB+) para C24H3iFN303 (MH+) : calcd, 428.2349; det. 428.2342.
Exemplo 24
51 Síntese_de_(2S,_4S) - 4-fluoro-l-[[-5-hidróxipentil oxicarbonil_biciclo_[2.2.2]_oct-l-il) amino]acetil]- pirrolidina-2-carbonitrilo
Misturou-se (2S, 4S)-1-[[N- (4-carboxibiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo (50, 0 mg), 5-bromo-l-pentanol (18,7 μΐ) , carbonato de potássio (23,5 mg), e N, N-dimetilformamida (1,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Os materiais insolúveis na mistura foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em coluna de sílica gel (eluente:clorofórmio:metanol=10:1) para dar (2 S, 4S)-4- fluoro-1- [[N- 5-hidróxipentil oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il)amino]acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo (32,4 mg) . MS(FAB+)m/z:410(MH+). HRMS (FAB+) para C21H33FN3O4 (MH+) : calcd, 410.2455; det. 410.2420. <Exemplo de Teste 1> [Teste para a capacidade dos compostos da invenção inibirem a actividade da dipeptidilpeptidase IV]
Foi determinada por fluorometria a concentração da 7-amino-4-metil-cumarina (AMC) gerada por hidrólise do substrato H-Gly-Pro-AMC.HBr pela dipeptidilpeptidase IV do plasma. Método
Adicionou-se a 20 μΐ de tampão (25 mmol/1 de hepes, 140 mmol/1 de cloreto de sódio, 1% de albumina de soro de bovino, 80 mmol/1 de hexahidrato de cloreto de magnésio, pH 52 7,4) contendo cada um dos compostos 20 μΐ de plasma diluído 8 vezes com soro fisiológico num poço de uma placa de 96 poços de fundo plano. A placa foi deixada à temperatura ambiente durante 5 minutos e adicionou-se a cada poço 10 μΐ de 0,1 mmol/1 de solução de H-Gly-Pro-AMC.HBr para iniciar a reacção. A placa foi deixada no escuro à temperatura ambiente durante 20 minutos, altura em que se adicionou 20 μΐ de ácido acético a 25% para terminar a reacção. Utilizando um leitor de placa fluorescente, a concentração de AMC livre foi determinada excitando as amostras a 355 nm e medindo a intensidade de fluorescência a 460 nm. Utilizando Prism 3.02 (GraphPad Software), os resultados foram analisados para determinar a concentração de 50% inibição (IC50). Os resultados são apresentados na Tabela 1.
[Tabela 1]
Actividade inibidora in vitro da dipeptidilpeptidase IV Composto teste IC5o (nmol/1) Exemplo 1 0, 25 Exemplo 9 0, 48 Exemplo 10 0, 23 Exemplo 11 0, 13 Composto A 3,3
Composto A: (2S) — 1 — [[ (3-hidróxi-l-adamantil) amino]acetil]-2-cianopirrolidina (LAF-237) <Exemplo Teste 2> [Teste para a inibição da actividade da dipeptidilpeptidase IV em ratinhos por administração oral dos compostos da invenção]
Cada composto foi suspenso em 0,3% de carbóximetilcelulose de sódio numa concentração de 0,1 53 mg/ml. A preparação foi administrada oralmente a um ratinho ICR macho de 8 semanas de idade (Charles River Laboratories Japan) numa dose de 10 ml/kg. Utilizando um tubo capilar tratado com EDTA 2K, amostras de sangue foram recolhidas a partir da veia da cauda antes da administração e 30 minutos após administração. As amostras de sangue foram centrifugadas a 6000 rpm durante 2 minutos para separar o plasma. A actividade enzimática foi determinada utilizando o mesmo procedimento que no Exemplo de Teste 1. A inibição foi determinada a partir da diminuição da actividade enzimática a partir da actividade inicial (% inibição=<i (actividade antes da administração - actividade após administração)/(actividade antes da administração) hclOO) . Os resultados são indicados na Tabela 2.
[Tabela 2]
Inibição da actividade da dipeptidilpeptidase IV do plasma por administração oral Composto teste % inibição Exemplo 1 100 Exemplo 9 94 Exemplo 11 93 Composto A 81
Composto A: (2S) — 1 — [[ (3-hidróxi-l-adamantil) amino]acetil]-2-cianopirrolidina (LAF-237) <Exemplo de Teste 3> [Teste de tolerância à glucose oral em ratinhos] 0 composto da presente invenção do Exemplo 1 foi suspenso em 0,3% de carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na, Sigma). Ratinhos ICR machos de sete semanas (Charles River 54
Laboratories Japan) foram aclimatizados durante 1 semana. Durante o período de aclimatização, os animais foram deixados consumir livremente alimentação padrão (CE-2, Clea Japan) e água. Os ratinhos ICR que atingem 8 semanas de idade foram deixados jejuar durante 16 horas. Posteriormente foi administrado oralmente aos animais 0,3% CMC-Na (10 ml/kg) ou Composto 1 (1 mg/kg, 10 ml/kg) e foi imediatamente administrada uma solução de glucose oralmente numa dose de 5 g/kg. Utilizando um tubo capilar tratado com EDTA 2K, foram recolhidas amostras de sangue da veia da cauda antes da administração de uma solução de glucose e a 15, 30, 60, e 120 minutos após administração. O nível de glucose no sangue foi determinado utilizando o teste-B de glucose da Wako (Wako Pure Chemical Industries) . Os resultados foram indicados como médias ± desvio padrão. Foi efectuada uma análise estatística utilizando o teste t com um nível de confiança inferior a 5%. Os resultados são apresentados na Fig. 1. <Exemplo Teste 4>[Teste de eficácia dos compostos da invenção contra hipoleucocitose induzida por fármacos] A eficácia dos compostos da invenção contra hipoleucocitose induzida por fármacos foi avaliada efectuando uma experiência de acordo com o processo descrito por Okabe et al. (Japanese Pharmacology and Therapeutics, Vol. 19, N° 6(1991) :p55) .
Foi administrado por via intraperitonial a ratinhos ICR machos de oito semanas de idade (Charles River Laboratories, Japão) uma dose única de ciclofosfamida (200 mg/kg) no dia 0. Começando no dia seguinte ao grupo de controlo foi administrado soro fisiológico e ao grupo de teste foi administrado oralmente o composto da presente invenção (1 a 2 00 mg/kg) uma ou duas vezes ao dia durante 55 um período de cinco dias. Foram recolhidas amostras de sangue nos dias 2, 4, 6 e 8 após o início do teste e o número de glóbulos brancos foi monitorizado ao longo do tempo. O número de glóbulos brancos do grupo de teste num determinado momento foi comparado com o número de glóbulos brancos antes da administração de ciclofosfamida para avaliar a eficácia do composto da presente invenção contra a hipoleucócitose induzida por fármacos. Os resultados indicam que a diminuição no número de glóbulos brancos foi suprimida significativamente no grupo ao qual foi administrado o composto da presente invenção, quando comparada com o grupo de controlo. <Exemplo de Teste 5> [Teste para a capacidade dos compostos da invenção aumentarem o nível de G-CSF do sangue]
Foram utilizados ratinhos ICR machos de sete semanas de idade (Charles River Laboratories, Japão). Ao grupo de controlo foi administrado soro fisiológico e ao grupo de teste foi administrado oralmente o composto da presente invenção (1 a 2 00 mg/kg) uma ou duas vezes ao dia durante um período de cinco dias. Os ratinhos foram anestesiados no dia após a cessação da administração e foram recolhidas amostras de sangue. Foi determinado o nível plasmático de G-CSF utilizando o kit ELISA de G-CSF de ratinhos (R&D System). Os resultados indicam que o nível de plasma G-CSF foi significativamente aumentado no grupo ao qual foi administrado o composto da presente invenção, quando comparado com o grupo de controlo.
Aplicabilidade Industrial
Como apresentado os compostos da presente invenção são novos derivados de éster bicíclicos e seus sais 56 farmaceuticamente aceitáveis que possuem uma actividade inibidora da DPP-IV elevada. Composições farmacêuticas que contêm o composto da presente invenção como um princípio activo são úteis na prevenção e/ou no tratamento da diabetes e complicações diabéticas associadas, assim como na prevenção e/ou tratamento de outras doenças que envolvem DPP-IV.
Lisboa, 24 de Fevereiro de 2012.

Claims (13)

1 Reivindicações 1. Derivado éster biciclico representado pela fórmula geral (1) seguinte:
em que R1 é um grupo alquilo Ci a C6 substituído, ou não substituído, grupo cicloalquilo C3 a Οβ substituído ou não substituído, grupo tetrahidropiranilo, grupo arilmetilo substituído, ou não substituído, grupo ariletilo substituído ou não substituído, grupo hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído, anel heterocíclico aromático substituído, ou não substituído, ou anel heterocíclico alifático substituído, ou não substituído; X é CH2, CHF, CF2, CHOH, S, ou 0; e n é 1, 2, ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Derivado éster biciclico de acordo com a reivindicação 1 representado pela fórmula geral (1) seguinte:
em que R1 é um grupo alquilo Ci a Cõ substituído, ou não substituído, grupo arilmetilo substituído, ou não substituído, ou grupo ariletilo substituído ou não substituído; X é CH2, CHF, ou CF2; e n é 1, ou 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2
3. Derivado éster 1, ou um seu sal ch2. bicíclico de acordo com a reivindicação farmaceuticamente aceitável, em que X é
4. Derivado éster bicíclico de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que X é CHF.
5. Derivado éster bicíclico de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 1.
6. Derivado éster bicíclico de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 2.
7. Derivado éster bicíclico de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável em que R1 é um grupo alquilo Ci a C6 que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados a partir do grupo compreendendo um átomo de halogéneo, um grupo hidróxilo, um grupo ciano, um grupo alcóxi Ci a C6, um grupo arilóxi substituído ou não substituído, um grupo alquilcarbonilo Ci a C6, um grupo alcóxicarbonilo Ci a C6, um grupo alquiltio Ci a C6, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci a Οβ mono ou disubstituído, um grupo amino cíclico de 4 a 9 membros que pode conter 1 a 3 heteroátomos, um grupo formilamino, um grupo alquilcarbonilamino Ci a Ce, um grupo alcóxicarbonilamino Ci a C6, um grupo alquilsulfonilamino Ci a Ce, e um grupo arilsulfonilamino substituído, ou não substituído.
8. Derivado éster bicíclico de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é um grupo alquilo Ci a Ce seleccionado a partir do grupo 3 constituído por um grupo metilo, grupo ciclopropilmetilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo 1-metiletilo, grupo 1-metilpropilo, grupo 2-metilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, e grupo hexilo.
9. Derivado de éster bicíclico de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o derivado de éster bicíclico é seleccionado a partir do grupo constituído por: (2S, 4S) — 1—[[N— (4-etóxicarbonil biciclo[2.2.2] oct-l-il) amino] acetil] -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2 S)-1- [[N- (4-etóxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l-il)amino] acetilpirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) — 1 —[[N— (4-t-butóxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l-il) amino] acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N-(4-(2-tetrahidropiranil)oxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil]-4-f luoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) -1-[[N- (4- (2 -tetrahidropiranil)oxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N- (4-etóxicarbonilbiciclo[2.2 . l]hept-l- il) amino]acetil]-4-f luoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) -1-[[N- (4-etóxicarbonilbiciclo[2.2 . l]hept-l-il) amino]acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) — 1 — [[N— (4 -benzilóxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-l-il) amino]acetil]-4-f luoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N- (4 -ciclopropilmetiloxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil]-4-f luoropirrolidina-2-carbonitrilo, 4 (2S, 4S) -4-fluoro-l-[[N- (4- (4-trifluorometil) benzil oxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) amino] acetil] pirrolidina-2-carbonitrilo, (2 S,4S)-4-fluoro-l-[[N-(4-isobutiloxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo e (2 S,4S)-4-fluoro- 1-[[N- ( 4-isopropiloxicarbonil biciclo [2.2.2] oct-l-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo .
10. Produto farmacêutico contendo como principio activo o derivado éster biciclico de acordo com a reivindicação 1 a 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Inibidor da DPP-IV contendo como principio activo o derivado éster biciclico de acordo com a reivindicação 1 a 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento e/ou na prevenção de uma patologia médica seleccionado a partir do grupo que consiste em diabetes, complicações diabéticas, hiperinsulinemia, hiperglicémia, metabolismo lipidico anormal, obesidade, SIDA após infecção com HIV-1, rejeição após transplante do órgão/ tecido, esclerose múltipla, artrite reumatóide, inflamação, alergia, osteoporose, psoriase e lichen planus, hipertrofia benigna da próstata, mestástases nos pulmões de cancro da mama e do fígado, hipertensão e doenças infecciosas.
13. Composto para ser utilizado no tratamento e/ou prevenção de uma patologia médica de acordo com a reivindicação 12, em que a patologia médica é a diabetes ou complicações diabéticas. Lisboa, 24 de Fevereiro de 2012.
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