JPWO2005075421A1 - ビシクロエステル誘導体 - Google Patents
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Description
American Journal of Physiology、271巻、E458−E464頁(1996年) European Journal of Pharmacology、318巻、429−435頁(1996年) European Journal Clinical Investigation、22巻、154頁(1992年) Lancet、2巻、1300頁(1987年) Endocrinology、42巻、856頁(1992年) Diabetologia、42巻、856頁(1999年) Endocrinology、135巻、2070頁(1994年) Diabetologia、37巻、1163頁(1994年) Digestion、54巻、392頁(1993年) Dig. Dis. Sci.、43巻、1113頁(1998年) Diabetes、47巻、1663−1670頁(1998年) Diabetologia、42巻、1324−1331頁(1999年) Journal of Immunology、149巻、3073頁(1992年) Journal of Immunology、150巻、2544頁(1993年) Biological Chemistry、305頁(1991年) Scandinavian Journal of Immunology、33巻、737頁(1991年) Scandinavian Journal of Immunology、29巻、127頁(1989年) Science、261巻、466頁(1993年) Journal of Cellular Physiology、151巻、378頁(1992年) European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry、30巻、333頁(1992年) Journal of Cellular Physiology、121巻、1423頁(1993年)
1)一般式(1)
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
nは1、2または3を示す。]
で表されるビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SまたはOを示し、
nは1、2または3を示し、
P1は、アミノ基の保護基を示す。]
で表される1)に記載のビシクロエステル誘導体の製造中間体、
に関するものである。
(2S,4S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[[N−(4−t−ブトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−1−[[N−(4−ベンジルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−1−[[N−(4−シクロプロピルメチルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−(4−(4−トリフルオロメチル)ベンジルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−(4−イソブチルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−(4−イソプロピルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
等を例示できる。
本工程は、一般式(3)(式中、R1およびnは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式(4)(式中、Y1はClまたはBrを表す。
Xは前記に同じ)で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式(1)(式中、R1、n、およびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドンなどが用いられる。反応は0〜150℃で円滑に進行する。
本工程は、一般式(5)(式中、P2はカルボキシル基の保護基を表し、nは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式(4)(式中、XおよびY1は前記に同じ)で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式(6)(式中、P2、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドンなどが用いられる。反応は0〜150℃で円滑に進行する。
本工程は、一般式(6)(式中、P2、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体の2級アミノ基を保護して、一般式(7)(式中、P1はアミノ基の保護基を表す、P2、nおよびXは前記に同じ)
で表される請求項2記載のビシクロエステル誘導体を製造する工程である。2級アミノ基の保護基であるP1としては、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基などが例示でき、それぞれ公知の方法によって導入される。例えば、P1がt−ブトキシカルボニル基である場合、一般式(6)(式中、P2、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体に、ジ−t−ブチルジカーボネートを、トリエチルアミンや4−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P1がベ
ンジルオキシカルボニル基である場合、一般式(6)(式中、P2、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体に、ベンジルオキシカルボニルクロライドを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P1がトリフルオロアセチル基である場合、一般式(6)(式中、P2、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体に、無水トリフルオロ酢酸を、トリエチルアミンやN,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。
本工程は、一般式(7)(式中、P2、P1、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体のカルボキシル基の保護基であるP2を除去して、一般式(8)(式中、P1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体を製造する工程である。P2の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P2がt−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P2がベンジル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P2がテトラヒドロピラニル基である場合、酢酸やp−トルエンスルホン酸、または塩酸などにより、容易に除去することができる。
本工程は、一般式(8)(式中、P1、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体から、エステル化またはアルキル化によって、一般式(9)(式中、R1、P1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。エステル化により一般式(9)(式中、R1、P1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する場合、一般式(8)(式中、P1、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR1OH(式中、R1は前記に同じ)で表されるアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステル化して、一般式(9)(式中、R1、P1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本工程のエステル化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、3−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ジメチルイミダゾリニウムクロライド(DMC)、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたは1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンなどの3級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばN、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−20〜150℃で円滑に進行する。
で表されるビシクロ誘導体とR1Y2(式中、Y2は、Cl、Br、I、OMs、OTs、またはOTfを表す、R1は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式(9)(式中、R1、P1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたは1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの3級アミン類が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本反応は−30〜150℃で円滑に進行する。
本工程は、一般式(8)(式中、P1、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を、一般式(10)[式中、Wは反応性残基(例えばハロゲン原子、1−イミダゾリル基、4−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または1−ベンゾトリアゾリルオキシ基(または1−ベンゾトリアゾリル 3−オキシド基)などで表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル)を表す、P1、nおよびXは前記に同じ]
で表されるビシクロエステル誘導体に変換する工程である。本工程は、公知の方法によって容易に実施できる。例えば、Wがコハク酸イミドイルオキシ基の場合、一般式(8)(式中、P1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体と、N−ヒドロキシコハク酸を縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。また、Wがベンゾトリアゾリルオキシ基(または1−ベンゾトリアゾリル 3−オキシド基)の場合、一般式(8)(式中、P1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、3−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ジメチルイミダゾリニウムクロライド(DMC)、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたは1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンなどの3級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばN、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−20〜150℃で円滑に進行する。一般式(10)[式中、W、P1、nおよびXは前記に同じ]
で表されるビシクロ誘導体は、単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
本工程は、一般式(10)[式中、W、P1、nおよびXは前記に同じ] で表されるビシクロ誘導体と、R1OH(式中、R1は前記に同じ)で表されるアルコール誘導体を反応させて、一般式(9)(式中、R1、P1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、4−ジメチルアミノピリジン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドンなどが用いられる。反応は−30〜150℃で円滑に進行する。
本工程は、一般式(9)(式中、R1、P1、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体の2級アミノ基の保護基であるP1を除去して、一般式(1)(式中、R1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。P1の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P1がt−ブトキシカルボニル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P1がベンジルオキシカルボニル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P1がトリフルオロアセチル基である場合、アンモニア−メタノール溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。
本工程は、エステル化またはアルキル化によって、一般式(1)(式中、R1、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。エステル化により一般式(1)(式中、R1、nおよびXは前記に同じ)で表されるビシクロエステル誘導体を製造する場合、一般式(11)(式中、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体とR1OH(式中、R1は前記に同じ)で表されるアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステル化して、一般式(1)(式中、R1、nおよびXは前記に同じ)で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本工程のエステル化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、3−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ジメチルイミダゾリニウムクロライド(DMC)、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたは1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンなどの3級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばN、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−20〜150℃で円滑に進行する。また本縮合反応は、1−イミダゾリル基、4−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または1−ベンゾトリアゾリルオキシ基(または1−ベンゾトリアゾリル 3−オキシド基)を有する活性エステルや酸クロライドを経由しても実施することができ、この場合、活性エステルや酸クロライドは単離精製し
て次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
で表されるビシクロ誘導体とR1Y2(式中、Y2およびR1は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式(1)(式中、R1、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたは1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの3級アミン類が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本反応は−30〜150℃で円滑に進行する。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルの合成
第一工程:
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチルの合成
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1、4−ジカルボン酸水素メチル (25.0 g)、アジ化ジフェニルホスホリル (32.5 g)、トリエチルアミン (17.3
mL) およびトルエン (500 mL) を混合して室温で2時間撹拌し、次いで2時間加熱還流した。反応混合物にベンジルアルコール (122 mL) を加えて、さらに17時間加熱還流した。冷後、反応混合物を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル
(32.2 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 318 (MH+).
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸の合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル (64.3 g) をエタノール (1100 mL) に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液
(1000 mL) を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液中のエタノールを減圧留去し、残渣をジエチルエーテル (500 mL) で洗浄した後、濃塩酸で酸性(pH1)とした。析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥して4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
(56.1 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 304 (MH+).
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(56.0 g) をN,N−ジメチルホルムアミド (1000 mL) に溶解して、炭酸水素ナトリウム
(46.6 g)、次いでヨウ化エチル (22.2 mL) を加え、50〜60℃で5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム (46.6 g) およびヨウ化エチル
(22.2 mL) を追加し、50〜60℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル (700 mL) に溶解して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1→酢酸エチル)で精製し、4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル
(56.8 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 332 (MH+).
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル (40.0 g) をエタノール (400 mL) に溶解して10%パラジウム−炭素
(4.00 g) を加え、水素気流中、室温で6時間撹拌した。反応混合物中の触媒をセライトパッドを用いて濾去し、触媒およびセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル
(23.9 g) を得た。
MS (EI+) m/z: 197 (M+).
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの合成
第一工程:
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボン酸1,1−ジメチルエチル メチルの合成
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1、4−ジカルボン酸水素メチル (500 mg) をジクロロメタン (5 mL) に溶解して硫酸 (50 μL) を加え、食塩−氷浴上で冷却しながらイソブテンを5分間吹き込んだ後、室温で4時間撹拌してさらに4日間放置した。反応混合物にジクロロメタン
(5 mL) を加えて希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥し、ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボン酸1,1−ジメチルエチル
メチル (497 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 269 (MH+).
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボン酸1,1−ジメチルエチル 水素の合成
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボン酸1,1−ジメチルエチル メチル (495 mg) をメタノール (5 mL) に溶解して2mol/L水酸化ナトリウム水溶液
(0.92 mL) を加え、室温で8時間さらに50℃で2時間撹拌した。反応混合物中のメタノールを減圧留去して、残渣に水を加えてジエチルエーテルで洗浄後、3mol/L塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して水洗後、減圧乾燥してビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボン酸1,1−ジメチルエチル
水素 (344 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.72-1.87 (m, 12H).
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの合成
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボン酸1,1−ジメチルエチル 水素(340 mg) を用いて、参考例1の第一工程と同様に反応を行い、4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
(433 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.84 (s, 12H), 4.48-4.62
(br, 1H), 5.03 (s, 2H),7.28-7.38 (m, 5H).
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル (425 mg) を用いて、参考例1の第四工程と同様に反応を行い、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(218
mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.52-1.56 (m, 6H),
1.80-1.84 (m, 6H).
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニルの合成
第一工程:
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニルの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(1.00 g) をジクロロメタン (10 mL) に懸濁して、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
(1.20 mL)、次いでp−トルエンスルホン酸・1水和物 (6.3 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル
(1.18 g) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.95 (m, 18H), 3.67-3.71 (m, 1H),
3.82-3.89 (m, 1H), 4.59(br, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.95 (br, 1H), 7.29-7.38 (m,
5H).
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニルの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル (548 mg) を用いて、参考例1の第四工程と同様に反応を行い、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル
(357 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 253 (M+).
(2S、4S)−1−(2−クロロアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルの合成
文献記載(WO02/38541 パンフレット)の(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル
)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルの製法に準じて、(2S、4S)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩 (5.00 g) およびクロロアセチルクロリド
(2.60 mL) から、(2S、4S)−1−(2−クロロアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル (4.96 g) を得た。
MS (EI+) m/z: 190 (M+).
HRMS (EI+) for C7H8ClFN2O(M+):
calcd, 190.0309; found, 190.0283.
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル (92.0 mg) をアセトニトリル (2 mL) に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン
(100 μL) を加えた後、氷冷下で(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル (100 mg) のアセトニトリル
(1 mL) 溶液を滴下した。氷冷下でさらに1.5時間撹拌後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=5:1)で精製し、(2S,4S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(132 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 351 (M+).
HRMS (EI+) for C18H26FN3O3 (M+):
calcd, 351.1958; found, 351.1982.
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチル (115 mg) をN,N−ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン(100
μL) を加えた後、室温で(2S)−1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル (120 mg) のN,N−ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液を滴下した。室温でさらに2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、(2S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(95.1 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 333 (M+).
HRMS (EI+) for C18H27N3O3 (M+):
calcd, 333.2052; found, 333.2037.
実施例2と同様にして、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸t−ブチル(100 mg) および(2S)−1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(90.0 mg) から、(2S)−1−[[N−(4−t−ブトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(97.6 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 361 (M+).
HRMS (EI+) for C20H31N3O3 (M+):
calcd, 361.2365; found, 361.2373.
実施例2と同様にして、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル (62.9 mg) および(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(53.1 mg) から、(2S,4S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(73.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 408 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H31FN3O4 (MH+):
calcd, 408.2299; found, 408.2295.
実施例2と同様にして、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル (90.0 mg) および(2S)−1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(70.0 mg) から、(2S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(85.2 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 389 (M+).
HRMS (EI+) for C21H31N3O4 (M+):
calcd, 389.2315; found, 389.2296.
4−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸エチル (50.0 mg) をN,N−ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解して炭酸カリウム
(40.0 mg) を加え、(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル (64.2 mg) のN,N−ジメチルホルムアミド
(1 mL) 溶液を室温で滴下して、1時間撹拌した。不溶物を濾去した濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカ、溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、(2S,4S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(89.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 338 (MH+).
HRMS (FAB+) for C17H25FN3O3 (MH+):
calcd, 338.1880; found, 338.1835.
実施例6と同様にして、4−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸エチル (50.0 mg) および(2S)−1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(59.3 mg) から、(2S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(79.4 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 320 (MH+).
HRMS (FAB+) for C17H26N3O3 (MH+):
calcd, 320.1974; found, 320.1975.
(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) をN,N−ジメチルホルムアミド (1.0 mL) に溶解して炭酸セシウム (45.3 mg) を加え、氷冷下でベンジルブロミド (17.5
mg) のN,N−ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液を加えて1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、(2S,4S)−1−[[N−(4−ベンジルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 414 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H29FN3O3 (MH+):
calcd, 414.2193; found, 414.2176.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(20.0 mg) およびシクロプロピルメチルブロミド (12.8 mg) から、(2S,4S)−1−[[N−(4−シクロプロピルメチルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(13.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 378 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H29FN3O3 (MH+):
calcd, 378.2193; found, 378.2207.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(20.0 mg) および4−トリフルオロメチルベンジルブロミド (16.2 mg) から、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−[4−(4−トリフルオロメチルベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピ
ロリジン−2−カルボニトリル (22.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 482 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H28F4N3O3
(MH+): calcd, 482.2067; found, 482.2068.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(20.0 mg) およびイソブチルブロミド (9.3 mg) から、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−[4−(2−メチルプロピル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(14.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 380 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H31FN3O3(MH+):
calcd, 380.2349; found, 380.2361.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(20.0 mg) およびイソプロピルヨージド (10.5 mg) から、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−[4−(2−メチルエチル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(11.2 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 365 (M+).
HRMS (EI+) for C19H28FN3O3 (M+):
calcd, 365.2115; found, 365.2096.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(32.3 mg) および4−エトキシカルボニルベンジルブロミド (28.1 mg) から、(2S,4S)−1−[[N−[4−(4−エトキシカルボニルベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(34.7 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 485 (M+).
HRMS (EI+) for C26H32FN3O5 (M+):
calcd, 485.2326; found, 485.2309.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) および4−(2,2−ジメチルエチル)ベンジルブロミド (23.2 mg) から、(2S,4S)−1−[[N−[4−[4−(2,2−ジメチルエチル)ベンジル]オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(29.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 470 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H37FN3O3 (MH+):
calcd, 470.2819; found, 470.2859.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) および4−クロロベンジルブロミド (21.0 mg) から、(2S,4S)−1−[[N−[4−(4−クロロベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(25.5 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 448 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H28ClFN3O3 (MH+):
calcd, 448.1803; found, 448.1794.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) および4−メチルベンジルブロミド (18.9 mg) から、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−[4−(4−メチルベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニト
リル (9.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN3O3 (MH+):
calcd, 428.2349; found, 428.2382.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) および4−メトキシベンジルクロリド (16.0 mg) から、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−[4−(4−メトキシベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(29.8 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 444 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN3O4 (MH+):
calcd, 444.2299; found, 444.2269.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) および2−トリフルオロメチルベンジルブロミド (25.4 mg) から、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−[4−(2−トリフルオロメチルベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピ
ロリジン−2−カルボニトリル (39.9 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 481 (M+).
HRMS (EI+) for C24H27F4N3O3
(M+): calcd, 481.1989; found, 481.1944.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) および2,6−ジクロロベンジルブロミド (24.5 mg) から、(2S,4S)−1−[[N−[4−(2,6−ジクロロベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2
−カルボニトリル (40.0mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 481 (M+).
HRMS (EI+) for C23H26Cl2FN3O3
(M+): calcd, 481.1335; found, 481.1366.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) および2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルブロミド (26.6 mg) から、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−[4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(41.9 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 503 (M+).
HRMS (EI+) for C23H23F6N3O3
(M+): calcd, 503.1644; found, 503.1681.
実施例8と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(30.0 mg) および2−メチルベンジルブロミド (18.9 mg) から、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−[4−(2−メチルベンジル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(34.1 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 427 (M+).
HRMS (EI+) for C24H30FN3O3 (M+):
calcd, 427.2271; found, 427.2312.
(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(50.0 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (26.0 mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 (32.5
mg) および(1S)−フェネチルアルコール (0.094 mL) をN,N−ジメチルホルムアミド (0.9 mL) に溶解し、室温で22日間撹拌した後、減圧濃縮した。
(4.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN3O3 (MH+):
calcd, 428.2349; found, 428.2369.
実施例22と同様にして、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(50.0 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (26.0 mg) および(1R)−フェネチルアルコール (0.094 mL) から、(2S,4S,1’R)−1−[[N−(1−フェニルエチルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(3.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN3O3 (MH+):
calcd, 428.2349; found, 428.2342.
(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル(50.0mg)、5−ブロモ−1−ペンタノール(18.7μL)、炭酸カリウム(23.5mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)を混合し、室温で4時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−(5−ヒドロキシペンチルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル(32.4mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 410 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H33FN3O4 (MH+):
calcd, 410.2455; found, 410.2420.
基質であるH−Gly−Pro−AMC (7−アミノ−4−メチル−クマリン)・HBrが血漿ジペプチジルペプチダーゼ IVにより分解されて遊離するAMC濃度を蛍光強度により測定した。
方法
平底96穴プレートを用いて、生理食塩水で8倍希釈した血漿20μLに化合物を溶解させた緩衝液(25mmol/L ヘペス、140 mmol/ L 塩化ナトリウム、1%
ウシ血清アルブミン、80mmol/ L 塩化マグネシウム・6水和物、pH7.4)20μLを添加し室温で5分間放置した後、0.1mmol/LのH−Gly−Pro−AMC・HBr溶液10μLを添加して反応を開始した。遮光下室温で20分間放置した後、25%酢酸溶液20μLを添加して反応を停止させた。遊離したAMC濃度を、蛍光プレートリーダーを用いて355nmで励起させた時の460nmの蛍光強度を測定した。得られた結果から50%阻害濃度(IC50値)をプリズム3.02
(グラフパッド ソフトウェア) を用いて算出した。結果を表1に記載した。
0.3% カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を0.1 mg/mLの濃度で懸濁し、8週齢の雄性ICRマウス (日本チャールスリハ゛ー) に10mL/kgで経口投与した。投与前および投与後30分にEDTA・2K処理毛細管を用いて尾静脈から採血を行い、採取した各血液を6000回転で2分間遠心分離して血漿を得た。試験例1と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少率を阻害率として算出した[阻害率={(投与前値−投与後値)÷投与前値}×100]。結果を表2に記載した。
実施例1の本発明化合物(以下化合物1)を0.3%カルボキシメチル-セルロース ナトリウム塩 (CMC-Na, シグマ) で懸濁した。7週齢の雄性ICRマウス(日本チャールスリバー)を1週間予備飼育した。この時、標準食(CE-2,
日本クレア) および水は自由摂取させた。8週齢のICRマウスを16時間絶食し、0.3%CMC-Na (10 mL/kg) または化合物1(1 mg/kg,
10 mL/kg) を経口投与した後、直ちにグルコース溶液を5 g/kgの用量で経口投与した。採血はEDTA-2K処理毛細管を用いて、グルコース溶液投与前および投与15,
30, 60および120分後に尾静脈から行った。血漿グルコース値の測定にはグルコース Bテストワコー (和光純薬工業) を用いた。結果は平均値 ± 標準誤差で示した。統計解析はt検定を用いて、有意水準は5%未満とした。結果を図1に記した。
本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価実験をOkabeらの方法(薬理と治療、19巻、6号、55頁、1991年)に準じて行った。
8週齢の雄性ICR系マウス(日本チャールスリハ゛ー)を用いて、Day0にシクロホスファミド(200mg/kg)を単回腹腔内投与した。翌日から対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物(1〜200mg/kg)を1日1〜2回、5日間経口投与した。試験開始から2,4,6,および8日後にそれぞれ採血を行い、白血球数を経時的に測定し、シクロホスファミド投与前の白血球数をコントロールとすることによって、本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効を評価した。コントロールと比較して、本発明化合物は白血球の減少を有意に抑制した。
7週齢の雄性ICR系マウス(日本チャールスリバー)を用いて、対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物(1〜200mg/kg)を1日1〜2回、5日間経口投与した。投与終了翌日に麻酔下で採血し、マウスG−CSF ELISA測定キット(R&D SYSTEM社)を用いて血漿中のG−CSF濃度を測定した。コントロールと比較して、本発明化合物は血漿中のG−CSF濃度を有意に増加させた。
Xは、CH2、CHFまたはCF 2 を示し;
nは1または2を示す。]
で表されるビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、
2)
一般式(1)において、XがCH 2 である、1)のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
3)
一般式(1)において、XがCHFである、1)記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
4)
一般式(1)において、nが1である、1)から3)の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
5)
一般式(1)において、nが2である、1)から3)記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
6)
一般式(1)において、R 1 が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C 1 〜C 6 のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、C 1 〜C 6 のアルキルカルボニル基、C 1 〜C 6 のアルコキシカルボニル基、C 1 〜C 6 のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のC 1 〜C 6 のアルキルアミノ基、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい4〜9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、C 1 〜C 6 のアルキルカルボニルアミノ基、C 1 〜C 6 のアルコキシカルボニルアミノ基、C 1 〜C 6 のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよいC 1 〜C 6 のアルキル基である、1)から5)記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
7)
一般式(1)において、R 1 が、メチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、ブチル基、およびヘキシル基から選ばれる一のアルキル基である、1)から5)記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
8)
一般式(1)で表される化合物が、
(2S,4S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[[N−(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−1−[[N−(4−ベンジルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−(4−(4−トリフルオロメチル)ベンジルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−(4−イソブチルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
および(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[N−(4−イソプロピルオキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルから選ばれる一の化合物である、1)記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
1)から8)の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
1)から8)の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤。
1)から8)の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病、糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満、HIV-1感染に基づくAIDS、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬、偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌若しくは前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加、または感染症の治療剤。
1)から8)の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病及び/または糖尿病合併症の治療剤。
Claims (6)
- 請求項1記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
- 請求項1記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤。
- 請求項1記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするDPP-IVが関与する疾患の治療剤。
- DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である請求項5記載の治療剤。
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