KR20060130641A - 비시클로에스테르 유도체 - Google Patents

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요시카즈 아사히나
코헤이 오하타
카즈야 요코타
코지 무라카미
토시유키 마츠이
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 디시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
일반식(1)
[화학식 1]
Figure 112006055790477-PCT00032
으로 나타내는 신규의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염(구체예:(2S,4S)-1-[[N-(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴).
디시클로에스테르, 당뇨병, 디펩티딜펩티다제, 저해활성, 인슐린

Description

비시클로에스테르 유도체{BICYCLOESTER DERIVATIVE}
본 발명은 디펩티딜펩티다제(dipeptidylpeptidase) IV(DPP-IV) 저해활성을 가지고 II형 당뇨병 등의 DPP-IV가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다제 IV(EC3.4.14.5, 이하 DPP-IV 또는 CD26)는 N말단에서 2번째에 프롤린(proline) 또는 알라닌(alanine)을 가지는 폴리펩티드쇄에서, Xaa-Pro 또는 Xaa-Ala(Xaa는 임의의 아미노산을 나타냄)로 나타내는 디펩티드를 C말단측에서 특이적으로 가수분해하는 세린프로테아제(serine protease)의 1종이다.
DPP-IV의 생체 내에서의 기능의 하나로서, 글루카곤 같은 펩티드-1(이하, GLP-1)의 N단말에 있는 His-Ala의 디펩티드를 가수분해함으로써 GLP-1을 불활성화하는 것이 알려지고 있다(비특허문헌 1). 그것에 부가해서 DPP-IV에 의해서 불활성화된 불활성형 GLP-1가 GLP-1 수용체에 대해서 길항작용을 나타냄으로써 GLP-1의 생리적 작용이 더욱 감약(減弱)한다고 생각되고 있다(특허문헌 2). GLP-1은 주로 소장장관상피에 존재하는 내분비세포인 L세포에서 분비되는 펩티드 호르몬이며, 글루코오스 농도 의존적으로 췌장(膵臟) 랑게르한스섬(Langerhans'islets)에 존재하는 β세포에 작용하여 인슐린의 방출을 촉진함으로써 혈당을 강하시키는 것이 알려 지고 있다(비특허문헌 3, 4). 또한 GLP-1는 인슐린의 생합성을 항진(亢進)하고, β세포의 증식도 촉진하는 점에서 β세포의 유지에 있어서도 없어서는 안 되는 인자이다(비특허문헌 5, 6). 나아가 GLP-1에는 말초조직에 있어서 당의 이용을 항진하는 작용이나, GLP-1의 뇌실 내 투여에 의한 섭식억제작용, 소화관운동억제작용이 보고되고 있다(비특허문헌 7-10).
DPP-IV의 효소활성을 저해하는 물질은 그 저해작용에 의해 내재성의 GLP-1의 분해를 억제함으로써 GLP-1의 작용을 높이고, 그 결과 인슐린 분비가 항진해 당대사를 개선할 수 있다고 생각되고 있다. 그 때문에 DPP-IV 저해제는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병에 대한 예방 및/또는 치료제가 될 수 있음이 기대되고 있다(비특허문헌 11, 12). 또한 당대사의 저하에 의해서 야기, 혹은 증악(增惡)되는 기타의 질환(예를 들면 당뇨병 합병증, 고인슐린혈증, 과혈당, 지질대사이상, 비만 등)에 있어서의 예방 및/또는 치료에 대한 효과도 기대되고 있다.
GLP-1의 불활성화 이외에도 DPP-IV의 생체내에 있어서의 역할이나 질환과의 관계에 대해서는 이하와 같은 보고가 있다.
(a)DPP-IV의 저해제 또는 그 항체가, HIV 바이러스의 세포내로의 침입을 저해한다. HIV-1 감염환자 유래의 T세포에서는 CD26의 현상이 감소해 있다(특허문헌 13). 또한 HIV-1 Tat 단백은 DPP-IV에 결합한다(비특허문헌 14).
(b)DPP-IV는 면역응답에 관여한다. DPP-IV의 저해제 또는 그 항체는 길원자극에 의한 T세포의 증식을 억제한다(비특허문헌 15). 또한 항원자극에 의해 T세포에서의 DPP-IV의 발현이 증가한다(비특허문헌 16). DPP-IV는 사이토카인(sytokine) 생성 등의 T세포의 기능에 관여하고 있다(비특허문헌 17). 또한 DPP-IV는 세포표면에서 아데노신 탈아미노효소(ADA)와 결합한다(비특허문헌 18).
(c)만성관절류마티즘, 건선 및 편평태선 환자의 피부의 섬유아세포에 있어서 DPP-IV의 발현이 증가한다(비특허출원 19).
(d)양성전립선비대의 환자 및 전립선 조직의 균질화(homogenate)에 있어서, DPP-IV 활성이 항진하고 있다(비특허문헌 20). 폐내피에 존재하는 DPP-IV는 쥐의 폐전이성 유방암 및 전립선암에 대해서 접착분자로서 작용한다(비특허문헌 21).
(e)DPP-IV 활성을 결손하고 있는 변이형 F344 쥐는 야생형 F344 쥐와 비교해서 혈압이 낮은 점, 및 간장에서 나트륨의 재흡수에 중요한 역할을 담당하고 있는 단백질과 DPP-IV가 상호 작용한다(특허문헌 1, 2).
(f)DPP-IV 활성을 저해함으로써 골수억제성 질환의 예방 및/또는 치료가 기대되며, DPP-IV 활성제가 백혈구수 증가제 및/또는 감염증 치료제로서 기대할 수 있다(특허문헌 3).
이들의 지견에서 DPP-IV 저해제는 당뇨병(특히 II형 당뇨병) 및/또는 당뇨병합병증 이외의 DPP-IV가 관여하는 질병의 예방 및/또는 치료제가 될 수 있음이 기대된다. 예를 들면 HIV-1 감염에 기초한 AIDS, 장기·조직이식에 있어서의 거절반응, 다발성 경화증, 만성관절류마티즘, 염증, 알러지, 골다공증(osteoporosis), 건선 및 편평태선, 양성전립선비대, 유방암 및 전립선암의 폐전이 억제, 고혈압, 이뇨, 골수 억제의 저감, 백혈구수 증가, 및 감염증 등에 사용되는 약제로서 유용하다고 생각된다.
현재까지 DPP-IV 저해제로서 (특허문헌 4-11)에 피롤리딘 유도체가, (특허문헌 12, 13)에 헤테로환 유도체가, (특허문헌 14, 15)에 β아미노산 유도체가 개시되어 있다.
또한 (특허문헌 16)에 DPP-IV 저해활성을 가지는 비시클로[2.2.2]옥탄 유도체가 1화합물만 개시되어 있는데, 본 발명은 당해 미국특허와는 구조, DPP-IV 저해활성의 면에서도 전혀 다른 것이다. 또한 (특허문헌 17)에는 본 발명에 구조상 근사한 비시클로 유도체를 시사하는 기술이 보이지만, 그 기술 내용은 구체적으로 본 발명화합물을 전혀 설명하지 않고, 또한 본 발명 화합물의 어떤 것도 실시예에 의해서 설명하고 있는 것은 아니다.
지금까지 개시되고 있는 DPP-IV 저해제는 어느 것도 DPP-IV 저해활성, DPP-IV 선택성, 안정성, 독성, 및 체내동태에 있어서 만족할 만한 것은 아니며, 뛰어난 DPP-IV 저해제가 항상 요망되고 있다.
비특허문헌 1: American Journal of Physiology, vol. 271, ppE458-E464(1996)
비특허문헌 2: European Journal of Pharmacology, vol. 318, pp429-435(1996)
비특허문헌 3: European Journal Clinical Investigation, vol. 22, p154(1992)
비특허문헌 4: Lancet, vol. 2, p1300(1987)
비특허문헌 5: Endocrinology, vol. 42, p856(1992)
비특허문헌 6: Diabetologia, vol. 42, p856(1999)
비특허문헌 7: Endocrinology, vol. 135, p2070(1994)
비특허문헌 8: Diabetologia, vol. 37, p1163(1994)
비특허문헌 9: Digestion, vol. 54, p392(1993)
비특허문헌 10: Dig. Dis. Sci., vol. 43, p1113(1998)
비특허문헌 11: Diabetes, vol. 47, pp1663-1670(1998)
비특허문헌 12: Diabetologia, vol. 42, pp1324-1331(1999)
비특허문헌 13: Journal of Immunology, vol. 149, p3073(1992)
비특허문헌 14: Journal of Immunology, vol. 150, p2544(1993)
비특허문헌 15: Biological Chemistry, p305(1991)
비특허문헌 16: Scandinavian Journal of Immunology, vol. 33, p737(1991)
비특허문헌 17: Scandinavian Journal of Immunology, vol. 29, p127(1989)
비특허문헌 18: Science, vol. 261, p466(1993)
비특허문헌 19: Journal of Cellular Physiology, vol. 151, p378(1992)
비특허문헌 20: European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, vol. 30, p333(1992)
비특허문헌 21: Journal of Cellular Physiology, vol. 121, p1423(1993)
특허문헌 1: WO03/015775 팜플랫
특허문헌 2: WO 03/017936 팜플랫
특허문헌 3: WO 03/080633 팜플랫
특허문헌 4: WO 95/15309 팜플랫
특허문헌 5: WO 98/19998 팜플랫
특허문헌 6: WO 00/34241 팜플랫
특허문헌 7: WO 02/14271 팜플랫
특허문헌 8: WO 02/30890 팜플랫
특허문헌 9: WO 02/38541 팜플랫
특허문헌 10: WO 03/002553 팜플랫
특허문헌 11: US O2/0193390 팜플랫
특허문헌 12: WO 02/062764 팜플랫
특허문헌 13: WO 03/004496 팜플랫
특허문헌 14: WO 03/000180 팜플랫
특허문헌 15: WO 03/004498 팜플랫
특허문헌 16: US 02/0193390 팜플랫
특허문헌 17: WO 02/38541 팜플랫
본 발명이 해결하고자 하는 문제점은 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제공하는 것에 있다. 또한 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 포함하는 의약조성물, 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및/또는 치료제 혹은 DPP-IV가 관여하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명은 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 비시클로에스테르 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 제공한다. 또한 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 포함하는 의약조성물, 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및/또는 치료제 혹은 DPP-IV가 관여하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료제를 제공한다.
즉 볼 발명은
1)일반식(1)
Figure 112006055790477-PCT00001
[식 중, R1은 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 테트라히드로피라닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내고,
X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타냄]
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염,
2)일반식(2)
Figure 112006055790477-PCT00002
[식 중, R1은 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 테트라히드로피라닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내고, X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
P1은 아미노기의 보호기를 나타냄]
으로 나타내는 1)에 기재의 비시클로에스테르 유도체의 제조중간체,
3) 1)에 기재의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약,
4) 1)에 기재의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV 저해제,
5) 1)에 기재의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV가 관여하는 질환의 치료제,
6) DPP-IV가 관여하는 질환이 당뇨병 및 그 합병증인 5)기재의 치료제에 관한 것이다.
여기서 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기라 함은 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, C1~C6의 알콕기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C1~C6의 알킬카르보닐기, C1~C6의 알콕시카르보닐기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기(메틸기, 시클로프로필메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 부틸기, t-부틸기, 및 헥실기 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기라 함은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, C1~C6의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C1~C6의 알킬카르보닐기, C1~C6의 알콕시카르보닐기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기(시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 및 시클로헥실기 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기라 함은 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C1~C6의 알킬카르보닐기, C1~C6의 알콕시카르보닐기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬아미노기, 치환되어 있어도 좋은 아릴아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택되는 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴메틸기(페닐메틸기, 나프틸메틸기, 피리딜메틸기, 퀴놀릴메틸기, 및 인돌릴메틸기 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기라 함은 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C1~C6의 알킬카르보닐기, C1~C6의 알콕시 카르보닐기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬아미노기, 치환되어 있어도 좋은 아릴아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴에틸기(1-페네틸기, 2-페네틸기, 1-나프틸기에틸기, 및 2-나프틸에틸기 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소라 함은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족탄화수소(벤젠환, 나프탈렌환, 및 안트라센환 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환이라 함은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9 원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아킬설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족 헤테로환(질소원자, 산소원자, 유황원자 중에서 임의로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 단환식 복소원, 혹은 9원 또는 10원의 방향족 축합복소원, 예를 들면 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 트리아진환, 퀴놀린환, 나프틸리딘환, 퀴나졸린환, 아크리딘환, 피롤환, 푸란환, 티오펜환, 이미다졸환, 피라졸환, 옥자졸환, 이소옥사졸환(isoxazole ring), 티아졸환, 인돌환, 벤조푸란환, 벤조티아졸환, 벤지미다졸환, 및 벤조옥사졸환 등)를 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환이라 함은 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 헤테로환(질소원자, 산소원자, 및 유황원자 중에서 임의로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~7원의 지방족 단환식 복소환, 혹은 9원 또는 10원의 지방족 축합복소환, 예를 들면 아제티딘환, 피페리딘환, 모르폴린환, 및 피페라진환 등)을 의미한다.
치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기라 함은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환의 C1~C6의 알킬아미노기, 1~3의 헤테로원자를 포함하고 있어도 좋은 4~9원의 환상아미노기, 포르밀아미노기, C1~C6의 알킬카르보닐아미노기, C1~C6의 알킬설포닐아미노기, 및 치환되어 있어도 좋은 아릴설포닐아미노기 등에서 선택된 1~5개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1~C6의 알콕시기(메톡시기, 에톡시기, 부톡시기, 및 헥실옥시기 등)를 의미한다. 아미노기의 보호기라 함은 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 벤질기, 및 2,4,6-트리메톡시벤질기를 의미한다. 여기서 할로겐 원자라 함은 불소원자, 염소원자, 취소원자, 및 옥소원자를 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물이라 함은,
(2S,4S)-1-[[N-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S)-1-[[N-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S)-1-[[N-(4-t-부톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피 롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S,4S)-1-[[N-[4-(2-테르라히드로피라닐)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S)-1-[[N-[4-(2-테트라히드로피라닐)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S,4S)-1-[[N-에톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵토-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S)-1-[[N-에톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵토-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S,4S)-1-[[N-(4-벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S,4S)-1-[[N-(4-시클로프로필메틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-(4-(4-트리플루오로메틸)벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-(4-이소부틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴,
(2S,4S)-4-플루오로-1[[N-(4-이소프로필옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴 등을 예시할 수 있다.
<발명의 효과>
본 발명 화합물은 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 화합물이며, 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및/또는 치료제 혹은 DPP-IV가 관여하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료제에 제공한다.
도 1은 시험예 3의 측정결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명 화합물이 약리학상 허용의 염을 형성할 경우, 염산, 취화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등의 무기산, 또는 초산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 젖산, 사과산, 주석산, 구연산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 스테아르산, 팔미트산, 및 트리플루오로초산 등의 유기산과의 염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염, 및 아연염 등의 금속염, 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염 등의 암모니아염, 모르폴린, 및 피페리딘 등과의 유기아민염, 및 글리신, 리진, 아르기닌, 페닐알라닌 및 프롤린 등의 아미노산과의 부가염을 예시할 수 있다.
상기 일반식(1)에서 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염에는 1개 또는 2개 이상의 부제중심(chiral center)에 기초한 광학이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명은 이들의 광학이성체 혹은 디아스테레오 이성체의 모두를 포함하고, 또한 그들의 임의의 비율을 나타내는 혼합물 또는 라세미체(racemic mixture)도 포함하는 것이다. 또한 상기 일반식(1)에서 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염에 이중결합을 포함할 경우에는, 그 배치는 Z 또는 E 중 어느 것이라도 좋고, 이들의 임의의 비율 을 나타내는 혼합물도 본 발명에 포함된다. 나아가서 상기 일반식(1)에서 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염 중에는 호변이성체나 회전이성체가 존재할 수 있는데, 각각의 이성체 및 그들의 임의의 비율을 나타내는 혼합물도 본 발명에 포함된다.
상기 일반식(1)에서 나타내는 본 발명 화합물 또는 염은 분자내 염이나 부가물, 그들의 용매화물 혹은 수화물 등 모두 포함하는 것이다.
상기 일반식(1)으로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염은 단독으로 또는 1종 이상의 제제(製劑)상 허용되는 보조제와 함께 의약 조성물로서 사용할 수 있고, 약리학상 허용되는 담체, 부형제(예를 들면, 전분, 젖당, 인산칼슘, 또는 탄산칼슘 등), 활택제(예를 들면 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘탤크, 또는 스테아린산 등), 결합제(예를 들면 전분, 결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈, 또는 알긴산 등), 붕괴제(예를 들면, 탤크, 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등), 희석제(예를 들면, 생리식염수, 글루코오스, 만니톨, 또는 락토오스 등의 수용액 등) 등과 혼합하고, 통상의 방법에 의해 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 엠플(ampoul)제, 또는 주사제 등의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 상기 일반식(1)으로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염의 종류, 투여방법, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 의해 다르지만, 통상 사람을 포함하는 포유동물에 대해서 상기 일반식(1)으로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염으로서 0.0001~1000mg/kg/일이다. 투여는 예를 들면 1일 1회 또는 수회로 분할해서 투여한다.
상기 일반식(1)으로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염은 필요하다면 1종 이상의 DPP-IV 저해제 이외의 당뇨병 치료제와 병용할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 염과 병용되는 당뇨병 치료제로서는 인슐린이나 그 유도체, GLP-1이나 그 유도체, 그 외의 경구 당뇨병 치료제를 들 수 있다. 경구 당뇨병 치료제로서는 설포닐우레아계 당뇨병 치료제, 비설포닐우레아계 인슐린 분비촉진제, 비구아나이드계 당뇨병 치료제, α-글리코시다제 저해제, 글루카곤안타고니스트, GLP-1 아고니스트, PPAR 아고니스트, β3 아고니스트, SGL 저해제, PKC 저해제, 글루카곤신테스키나제-3(glucagon synthase kinase 3; GSK-3) 저해제, 프로테인티로신포스파타제-1B(protein tyrosine phosphatase 1B; PTP-1B) 저해제, 칼륨채널오프너(potassium channel opener), 인슐린증감제, 글루코오스 취입 조절제, 지질대사작용제, 식욕억제제 등을 들 수 있다.
이들 중 GLP-1이나 그 유도체로서는 베타트로핀(betatropin), 또는 NN-2211 등을 들 수 있으며, 설포닐우레아계 당뇨병 치료제로서는 톨부타미드(tolbutamide), 글리벤클라미드(glibeclamide), 글리클라지드(gliclamide), 글리메피리드(glimepiride), 또는 글리피지드(glipizide) 등을 들 수 있으며, 비설포닐우레아 인슐린 분비촉진제로서는 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide), 미티글리니드(mitiglinide), 또는 JTT-608 등을 들 수 있으며, 비구아나이드(biguanide)계 당뇨병 치료제로서는 메트포르민(metformin) 등을 들 수 있으며, α-글루코시다제 저해제로서는 보글리보스(boglibose) 또는 미글리톨(miglitol) 등을 들 수 있으며, PPAR 아고니스트로서는 트로글리타존(troglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 시글 리타존(ciglitazone), KRP-297(MK-767), 이사글리타존(isaglitazone), GI-262570, JTT-501 등을 들 수 있으며, β3 아고니스트로서는 AJ-9677, YM-178, 또는 N-5984 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)은 각종의 합성법에 의해서 제조할 수 있다. 본 발명 화합물(1)은 통상의 분리수단(예를 들면 추출, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)에 의해서 단리, 정제할 수 있다. 또한 얻어진 화합물이 염을 형성하는 것과 같은 경우에는 통상의 방법 혹은 그것에 준하는 방법(예를 들면 중화 등)에 의해서 각종의 염을 제조할 수 있다.
다음으로 본 발명 화합물 및 그 염의 대표적인 제조공정에 대해서 설명한다.
A법
Figure 112006055790477-PCT00003
A법 제1공정
본 공정은 일반식(3)(식 중, R1 및 n은 상기와 동일)으로 나타내는 비시클로아민 유도체에, 일반식(4)(식 중, Y1은 Cl 또는 Br를 나타낸다. X는 상기와 같음)으로 나타내는 할로초산 유도체를 반응시켜서, 일반식(1)(식 중, R1, n, 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조하는 공정이다. 본 반응은 염기의 존재하 또는 비존재하에 행해진다. 본 반응에 염기를 사용할 경우에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 포스파젠베이스 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 유기염기를 예시할 수 있다. 본 반응에 촉매를 사용할 경우에는 테트라부틸암모늄브로미드, 테트라부틸암모늄요오드화, 벤질트리에틸암모늄브로미드, 취화리튬, 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 취화칼륨, 요오드화칼륨, 취화세슘, 요오드화세슘 등의 상관이동촉매 또는 무기염을 예시할 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면 아세톤, 에탄올, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸-2-피롤리돈 등이 사용된다. 반응은 0~150℃에서 원활하게 진행한다.
B법
Figure 112006055790477-PCT00004
B법 제1공정
본 공정은 일반식(5)(식 중, P2는 카르복실기의 보호기를 나타내고, n은 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로아민 유도체에, 일반식(4)(식 중, X 및 Y1은 상기와 같음)으로 나타내는 할로초산 유도체를 반응시켜서, 일반식(6)(식 중, P2, n, 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조하는 공정이다. 본 반응은 염기의 존재하 또는 비존재하에 행해진다. 본 반응에 염기를 사용할 경우에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 포스파젠베이스 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 유기염기를 예시할 수 있다. 본 반응에 촉매를 사용할 경우에는 테트라부틸암모늄브로미드, 테트라부틸암모늄요오드화, 벤질트리에틸암모늄브로미드, 취화리튬, 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 취화칼륨, 요오드화칼륨, 취화세슘, 요오드화세슘 등의 상관이동촉매 또는 무기염을 예시할 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않은 불활성한 용매, 예를 들면 아세톤, 에탄올, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸-2-피롤리돈 등이 사용된다. 반응은 0~150℃에서 원활하게 진행한다.
B법 제2공정
본 공정은 일반식(6)(식 중, P2, n 및 X는 상기와 상기 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체의 2급 아미노기를 보호하고, 일반식(7)(식 중, P1은 아미노기의 보호기를 나타내고, P2, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 청구항 2 기재의 비시클로에스테르 유도체를 제조하는 공정이다. 2급 아미노기의 보호기인 P1로서는 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 등을 예시할 수 있고, 각각 공지의 방법에 의해서 도입된다. 예를 들면 P1이 t-부톡시카르보닐기인 경우, 일반식(6)(식 중, P2, n 및 X은 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체에, 디-t-부틸디카보네이트를, 트리에틸아민이나 4-디메틸아미노피리딘의 존재하 또는 비존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. P1이 벤질옥시카르보닐기인 경우, 일반식(6)(식 중, P2, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체에, 벤질옥시카르보닐클로라이드를, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 탄산칼륨의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. P1이 트리플루오로아세틸기인 경우, 일반식(6)(식 중, P2, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 디시클로에스테르 유도체에, 무수트리풀루오로초산을, 트리에틸아민 이나 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
B법 제3공정
본 공정은 일반식(7)(식 중, P2, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체의 카르복실기의 보호기인 P2를 제거하고, 일반식(8)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로 유도체를 제조하는 공정이다. P2의 제거는 공지의 방법에 의해서 실시할 수 있다. 예를 들면, P2가 t-부틸기인 경우, 트리플루오로초산이나 염화수소-디옥산 용액 등을 사용함으로써 용이하게 제거할 수 있다. 또한 P2가 벤질기인 경우, 팔라듐 탄소와 수소나 팔라듐 탄소와 개미산암모늄의 조합에 의한 방법으로 용이하게 제거할 수 있다. 또한 P2가 테트라히드로피라닐기인 경우, 초산이나 p-톨루엔설폰산, 또는 염산 등에 의해 용이하게 제거할 수 있다.
B법 제4공정
본 공정은 일반식(8)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로 유도체에서 에스테르화 또는 알킬화에 의해서 일반식(9)(식 중, R, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조하는 공정이다. 에스테르화에 의해 일반식(9)(식 중, R1, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조할 경우, 일반식(8)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로 유도체와 R1OH(식 중, R1은 상기와 같음)으로 나타내는 알코올 유도체를, 축합제의 존재하에서 에스테르화하고, 일반식(9)(식 중, R1, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조한다. 본 공정의 에스테르화 반응의 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI), 디메틸이미다졸리늄클로라이드(DMC), 클로로개미산에틸, 클로로개미산부틸, 또는 피발로일클로라이드 등을 들 수 있으며, 이들은 고체상, 액체상 또는 적당한 용매로 녹인 용액으로서 첨가된다. 본 축합반응에 있어서 염기를 사용할 경우에는 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 축합반응에 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 사용된다. 본 축합반응은 -20도~150도로 원 활하게 진행한다.
알킬화에 의해 일반식(9)(식 중, R1, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조할 경우, 일반식(8)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로 유도체와 R1Y2(식 중, Y2는 Cl, Br, I, OMs, OTs, 또는 OTf를 나타낸다. R1은 상기와 같음)를 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시켜서 일반식(9)(식 중, R1, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조한다. 본 반응에 염기를 사용할 경우에는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 알칼리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 포스파젠베이스 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 반응에 촉매를 사용할 경우에는 테트라부틸암모늄브로미드, 테트라부틸암모늄요오드화, 벤질트리에틸암모늄브로미드, 취화리튬, 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 취화칼륨, 요오드화칼륨, 취화세슘, 요오드화세슘 등의 상관이동촉매 또는 무기염을 예시할 수 있다. 본 반응에 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면 아세톤, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 초산 에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 -30~150℃에서 원활하게 진행한다.
B법 제5공정
본 공정은 일반식(8)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로 유도체를, 일반식(10)[식 중, W는 반응성잔기(예를 들면 할로겐원자, 1-이미다졸릴기, 4-니트로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 숙신산이미도일옥시기, 또는 1-벤조트리아졸릴옥시기(또는 1-벤조트리아졸릴 3-옥시드기) 등으로 나타내는 카르본산의 할라이드, 카르본산의 이미다졸리드, 카르본산의 활성에스테르)를 나타내는 P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체로 변환하는 공정이다. 본 공정은 공지의 방법에 의해서 용이하게 실시할 수 있다. 예를 들면, W가 숙신산이미도일옥시기의 경우, 일반식(8)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로 유도체와, N-히드록시숙신산을 축합제의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또한 W가 벤조트리아졸릴옥시기(또는 1-벤조트리아졸릴 3-옥시드기)의 경우, 일반식(8)(식 중, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 표시되는 비시클로 유도체와, 1-히드록시벤조트리아졸을 축합제의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용되는 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDCI), 디메틸이미다졸리늄클로라이드(DMC), 클로로개미산에틸, 클로로개미산이소부틸, 또는 피발로일클로라이드 등을 들 수 있으며, 이들은 고체상, 액체상 또는 적당한 용매로 녹인 용액으로서 첨가된다. 본 축합반응에 있어서 염기를 사용할 경우에는 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 축합반응에 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 사용된다. 본 축합반응은 -20~150℃에서 원활하게 진행한다. 일반식(10)[식 중, W, P1, n 및 X은 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로 유도체는 단리(單離) 정제해 다음 공정으로 사용하는 것도, 단리하지 않고 조제(粗製) 그대로 다음 공정으로 사용할 수도 있다.
B법 제6공정
본 공정은 일반식(10)[식 중, W, P1, n 및 X는 상기와 같음]으로 나타내는 비시클로 유도체와, R1OH(식 중, R1은 상기와 같음)로 나타내는 알코올 유도체를 반응시켜서, 일반식(9)(식 중, R1, P1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조하는 공정이다. 본 반응에 염기를 사용할 경우에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 4-디메틸아미노피리딘, 포스파젠베이스 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 유기염기를 예시할 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있다. 반응은 -30~150℃에서 원활하게 진행한다.
B법 제7공정
본 공정은 일반식(9)(식 중, R1, P1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체의 2급 아미노기의 보호기인 P1을 제거하고, 일반식(1)(식 중, R1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조하는 공정이다. P1의 제거는 공지의 방법에 의해서 실시할 수 있다. 예를 들면 P1이 t-부톡시카르보닐기인 경우, 트리플루오로초산이나 염화수소-디옥산용액 등을 사용함으로써 용이하게 제거할 수 있다. 또한 P1이 벤질옥시카르보닐기인 경우, 팔라듐 탄소와 수소나 팔라듐 탄소와 개미산 암모늄의 조합에 의한 방법으로 용이하게 제거할 수 있다. 또한 P1이 트리플루오로아세틸기인 경우, 암모니아-메탄올 용액 등을 사용함으로써 용이하게 제거할 수 있다.
C법
Figure 112006055790477-PCT00005
본 공정은 에스테르화 또는 알킬화에 의해서 일반식(1)(식 중, R1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조하는 공정이다. 에스테르화에 의해 일반식(1)(식 중, R1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조할 경우, 일반식(11)(식 중, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로 유도체와 R1OH(식 중, R1은 상기와 같음)으로 나타내는 알코올 유도체를, 축합제의 존재하에서 에스테르화하고, 일반식(1)(식 중, R1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조한다. 본 공정의 에스테르화 반응의 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI), 디메틸이미다졸리늄클로라이드(DMC), 클로로개미산에틸, 클로로개미산이소부틸, 또는 피발로일클로라이드 등을 들 수 있으며, 이들은 고체상, 액체상 또는 적당한 용매로 녹인 용액으로서 첨가된다. 본 축합반응에 있어서, 염기를 사용할 경우에는 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 축합반응에 사용하는 용액으로서는 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 사용된다. 본 축합반응은 -20~150℃에서 원활하게 진행한다. 또한 본 축합반응은 1-이미다졸릴기, 4-니트로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 숙신산이미도일옥시기, 또는 1-벤조트리아졸릴옥시기(또는 1-벤조트리아졸릴 3-옥시드기)를 가지는 활성에스테르나 산(酸)클로라이드를 경유해도 실시할 수 있고, 이 경우, 활성에스테르나 산클로라이드는 단리 정제해서 다음 공정에 사용해도, 단리하지 않고 조제 그대로 다음 공정에 사용할 수도 있다.
알킬화에 의해 일반식(1)(식 중, R1, n 및 X는 상기와 같음)으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조할 경우, 일반식(11)(식 중, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 유도체 R1Y2(식 중, Y2 및 R1은 상기와 같음)을 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시켜서, 일반식(1)(식 중, R1, n 및 X는 상기와 같음)
으로 나타내는 비시클로에스테르 유도체를 제조한다. 본 반응에 염기를 사용할 경우에는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 알칼리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 포스파젠베이스 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 반응에 촉매를 사용할 경우에는 테트라부틸암모늄브로미드, 테트라부틸암모늄요오드화, 벤질트리에틸암모늄브로미드, 취화리튬, 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 취화칼륨, 요오드화칼륨, 취화세슘, 요오드화세슘 등의 상관이동촉매 또는 무기염을 예시할 수 있다. 본 반응에 사용하는 용매로서 반응에 관여하지 않는 불활성한 용매, 예를 들면 아세톤, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 -30~150℃에서 원활하게 진행한다.
이하의 실험예 및 실시예에 의해 본 발명의 유용성을 나타내는데 본 발명은 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<참고예 1>
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르본산에틸의 합성
제1공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1- 카르본산메틸의 합성
비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르본산수소메틸(25.0g), 아지화디페닐포스포릴 (32.5g), 트리에틸아민(17.3mL) 및 톨루엔(500mL)을 혼합해서 실온에서 2시간 교반하고, 다음으로 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 벤질알코올(122mL)을 첨가해, 더욱 17시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 10% 구연산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액, 및 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)로 정제하고, 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산메틸(32.2g)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 318(MH+).
제2공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산메틸(64.3g)을 에탄올(1100mL)에 용해하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액(1000mL)을 첨가하고, 50도에서 1시간 교반하였다. 반응액 중의 에탄올을 감압 유거해, 잔사를 디에틸에테르(500mL)로 세정한 후, 농염산으로 산성(pH1)으로 하였다. 석출(析出)한 결정을 여과 채취하고, 물로 세정 후, 감압 건조해 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(56.1g)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 304(MH+).
제3공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1- 카르본산에틸의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(56.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(1000mL)에 용해해, 탄산수소나트륨(46.6g), 다음으로 요오드화에틸(22.2mL)을 첨가하고, 50~60℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨(46.6g) 및 요오드화에틸(22.2mL)을 추가하고, 50~60℃에서 더욱 3시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여거(濾去)하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(700mL)에 용해해 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 건조하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산:초산에틸=2:1->초산에틸)로 정제하고, 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산에틸(56.8g)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 332(MH+).
제4공정:
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르본산에틸의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산에틸(40.0g)을 에탄올(400mL)에 용해해, 10% 팔라듐-탄소(4.00g)를 첨가해, 수소기류 중, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 촉매를 셀라이트패드(Celite pad)를 사용해서 여거하고, 촉매 및 셀라이트패드를 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 함께 감압 농축하고, 잔사를 감압 건조해 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산에틸(23.9g)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 197(M+).
<참고예 2>
2- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1-카르본산 1,1-디메틸에틸의 합성
제1공정:
비시클로[2.2.2]옥탄 -1,4- 디카르본산 1,1-디메틸에틸 메틸의 합성
비시클로[2.2.2]옥탄-1.4-디카르본산수소메틸(500mg)을 디클로로메탄(5mL)에 용해해 황산(50μL)을 첨가해, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 이소부텐을 5분간 불어넣은 후, 실온에서 4시간 교반해 4일간 방치하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(5mL)을 첨가해서 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액 다음으로 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 감압 건조해, 비시클로[2.2.2]옥탄-1.4-디카르본산 1,1-디메틸에틸 메틸(497mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z:269(MH+).
제2공정:
비시클로[2.2.2]옥탄 -1,4- 디카르본산 1,1-디메틸에틸 수소의 합성
비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르본산 1,1-디메틸에틸 메틸(495mg)을 메탄올(5mL)에 용해해서 2mol/L 수산화나트륨수용액(0.92mL)을 첨가해, 실온에서 8시간 더욱더 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 메탄올을 감압 유거하고, 잔사에 물을 첨가해 디에틸에테르로 세정 후, 3mol/L 염산으로 중화하였다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 물로 세정 후, 감압 건조해 비시클로[2.2.2]옥탄-1.4-디카르본산 1,1-디메틸에틸 수소(344mg)를 얻었다.
1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H), 1.72-1.87(m,12H).
제3공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 1,1-디메틸에틸의 합성
비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르본산 1,1-디메틸에틸 수소(340mg)을 사용해, 참고예 1의 제1공정과 동일하게 반응을 행하고, 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 1,1-디메틸에틸(433mg)을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H), 1.84(s,12H), 4.48-4.62(br,1H), 5.03(s,2H), 7.28-7.38(m,5H).
제4공정
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1-카르본산 1,1-디메틸에틸의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 1,1-디메틸에틸(425mg)을 사용해, 참고예 1의 제4공정과 동일하게 반응을 행하고, 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 1,1-디메틸에틸(218mg)을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H), 1.52-1.56(m,6H), 1.80-1.84(m,6H).
<참고예 3>
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1-카르본산 2- 테트라히드로피리닐의 합성
제1공정:
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 2- 테트라히드로피라닐의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산(1.00g)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁하고, 3.4-디히드로-2H-피란(1.20mL), 다음으로 p-톨루엔설폰산·1수화물(6.3mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액, 다음으로 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)로 정제하고, 4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 2-테트라히드로피라닐(1.18g)을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)δ1.53-1.95(m,18H), 3.67-3.71(m,1H), 3.82-3.89(m,1H), 4.59(br,1H), 5.03(s,2H), 5.95(br,1H), 7.29-7.38(m,5H).
제2공정
4- 아미노비시클로[2.2.2]옥탄 -1-카르본산 2- 테트라히드로피라닐의 합성
4-벤질옥시카르보닐아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 2-테트라히드로피라닐(548mg)을 사용해서, 참고예 1의 제4공정과 동일하게 반응을 행하고, 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 2-테트라히드로피라닐(357mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 253(M+).
<참고예>
(2S,4S)-1-(2- 클로로아세틸 )-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성
문헌기재(WO 02/38541 팜플렛)의 (2S,4S)-1-(2-브로모아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 제법에 준해서, (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(5.00g) 및 클로로아세틸클로리드(2.60mL)에서 (2S,4S)-1-(2-클로로아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(4.96)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 190(M+).
HRMS(EI+) for C7H8ClFN2O(M+):
calcd, 190.0309; found, 190.0283.
실시예 1
Figure 112006055790477-PCT00006
(2S,4S)-1-[[N-(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산에틸(92.0mg)을 아세토니트릴(2mL)에 용해해, 디이소프로필에틸아민(100μL)을 첨가한 후, 빙냉하에서 (2S,4S)-1-(2-브로모아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(100mg)의 아세토니트릴(1mL) 용액을 적하하였다. 빙냉하에서 더욱 1.5시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가해서 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:초산에틸:메탄올=5:1)로 정제하고, (2S,4S)-1-[[N-(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(132mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 351(M+).
HRMS(EI+) for C18H26FN3O3(M+): calcd, 351.1958; found, 351.1982.
실시예 2
Figure 112006055790477-PCT00007
(2S)-1-[[N-(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸] 피롤 리딘-2-카르보니트릴의 합성
4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산에틸(115mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)에 용해해, 디이소프로필에틸아민(100μL)을 첨가한 후, 실온에서 (2S)-1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(120mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 더욱 2시간 교반 후, 반응액을 감액 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, (2S)-1-[[N-(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(95.1mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 333(M+).
HRMS(EI+) for C18H27N3O3(M+): calcd, 333.2052; found, 333.2037.
실시예 3
Figure 112006055790477-PCT00008
(2S)-1-[[N-(4-t- 부톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸] 피롤리딘 -2-카르보니트릴의 합성
실시예 2와 동일하게 해서, 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 t-부틸(100mg) 및 (2S)-1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(90.0mg)에서, (2S)-1-[[N-(4-t-부톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(97.6mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 361(M+).
HRMS(EI+) for C20H31N3O3(M+): calcd, 361.2365; found, 361.2337.
실시예 4
Figure 112006055790477-PCT00009
(2S,4S)-1-[[N-[4-(2- 테트라히드로피라닐 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 2와 동일하게 해서, 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 2-테트라히드로피라닐(62.9mg) 및 (2S,4S)-1-(2-브로모아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(53.1mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(2-테트라히드로피라닐)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(73.3mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 408(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H31FN3O4(MH+): calcd, 408.2299; found, 408.2295.
실시예 5
Figure 112006055790477-PCT00010
(2S)-1-[[N-[4-(2- 테트라히드로피라닐 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 2와 동일하게 해서, 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르본산 2-테트라히드로피라닐(90.0mg) 및 (2S)-1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(70.0mg)에서, (2S)-1-[[N-[4-(2-테트라히드로피라닐)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(85.2mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 389(M+).
HRMS(EI+) for C21H31N3O4(M+): calcd, 389.2315; found, 389.2296.
실시예 6
Figure 112006055790477-PCT00011
(2S,4S)-1-[[N-(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르본산에틸(50.0mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해해 탄산칼륨(40.0mg)을 첨가하고, (2S,4S)-1-(2-브로모아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(64.2mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액을 실온에서 적하해, 1시간 교반하였다. 부용물을 여거한 여과액을 농축해서 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(NH실리카, 용출용매:초산에틸)로 정제하고, (2S,4S)-1-[[N-(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(89.0mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 338(MH+).
HRMS(FAB+) for C17H25FN3O4(MH+): calcd, 338.1880; found, 338.1835.
실시예 7
Figure 112006055790477-PCT00012
(2S)-1-[[N-(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트 -1-일)아미노]아세틸] 피롤리딘 -2-카르보니트릴의 합성
실시예 6과 동일하게 해서 4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르본산에틸(50.0mg) 및 (2S)-1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(59.3mg)에서, (2S)-1-[[N-(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(79.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 320(MH+).
HRMS(FAB+) for C17H26N3O3(MH+): calcd, 320.1974; found, 320.1975.
실시예 8
Figure 112006055790477-PCT00013
(2S,4S)-1-[[N-(4- 벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니크릴(30.0mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)에 용해해 탄산세슘(45.3mg)을 첨가해 빙냉하에서 벤질브로미드(17.5mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 용액을 첨가해 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가해 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하고, (2S,4S)-1-[[N-(4-벤질옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 414(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H29FN3O3(MH+): calcd, 414.2193; found, 414.2176.
실시예 9
Figure 112006055790477-PCT00014
(2S,4S)-1-[[N-(4-시클로프로필메틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(20.0mg) 및 시클로프로필메틸브로미드(12.8mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-(4-시클로프로필메틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(13.7mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 378(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H29FN3O3(MH+): calcd, 378.2193; found, 378.2207.
실시예 10
Figure 112006055790477-PCT00015
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(4- 트리플루오로메틸벤질 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(20.0mg) 및 4-플루오로메틸벤질브로미드(16.2mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)옥시카르보닐시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(22.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 482(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H28F4N3O3(MH+): calcd, 482.2067; found, 482.2068.
실시예 11
Figure 112006055790477-PCT00016
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(2- 메틸프로필 ) 옥시카르보닐시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(20.0mg) 및 이소부틸브로미드(9.3mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(2-메틸프로필)옥시카르보닐시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(14.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 380(MH+).
HRMS(FAB+) for C20H31FN3O3(MH+): calcd, 380.2349; found, 380.2361.
실시예 12
Figure 112006055790477-PCT00017
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(2- 메틸에틸 ) 옥시카르보닐시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(20.0mg) 및 이소프로필요오드화(10.5mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(2-메틸에틸)옥시카르보닐시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(11.2mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 365(M+).
HRMS(EI+) for C19H28FN3O3(M+): calcd, 365.2115; found, 365.2096.
실시예 13
Figure 112006055790477-PCT00018
(2S,4S)-1-[[N-[4-(4- 에톡시카르보닐벤질 ) 옥시카르보닐시클로 [2.2.2] 옥트 -1- 일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(32.3mg) 및 4-에톡시카르보닐벤질브로미드(28.1mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(4-에톡시카르보닐벤질)옥시카르보닐시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(34.7mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 495(M+).
HRMS(EI+) for C26H32FN3O5(M+): calcd, 485.2326; found, 485.2309.
실시예 14
Figure 112006055790477-PCT00019
(2S,4S)-1-[[N-[4-[4-(2,2-디메틸에틸)벤질] 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 4-(2,2-디메틸에틸)벤질브로미드(23.2mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-[4-(2,2-디메틸에틸)벤질]옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보 니트릴(29.9mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z:470(MH+).
HRMS(FAB+) for C27H37FN3O3(MH+): calcd, 470.2819; found, 470.2859.
실시예 15
Figure 112006055790477-PCT00020
(2S,4S)-1-[[N-[4-(4- 클로로벤질 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 4-클로로벤질브로미드(21.0mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(4-클로로벤질)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(25.5mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 448(MH+).
HRMS(FAB+) for C23H28FN3O3(MH+): calcd, 448.1803; found, 448.1794.
실시예 16
Figure 112006055790477-PCT00021
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(4- 메틸벤질 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 4-메틸벤질브로미드(18.9mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(4-메틸벤질)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(9.2mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 428(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H31FN3O3(MH+): calcd, 428.2349; found, 428.2382.
실시예 17
Figure 112006055790477-PCT00022
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(4-메톡시벤질) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트- 1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 4-메톡시벤질클로리드(16.0mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(4-메톡시벤질)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(29.8mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 444(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H31FN3O4(MH+): calcd, 444.2299; found, 444.2269.
실시예 18
Figure 112006055790477-PCT00023
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(2- 트리플루오로메틸벤질 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 2-트리플루오로메틸벤질브로미드(25.4mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(2-트리플루오로메틸벤질)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(39.9mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 481(M+).
HRMS(EI+) for C24H27F4N3O3(M+):calcd, 481.1989; found, 481.1944.
실시예 19
Figure 112006055790477-PCT00024
(2S,4S)-1-[[N-[4-(2,6- 디클로로벤질 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 2,6-디클로로벤질브로미드(24.5mg)에서, (2S,4S)-1-[[N-[4-(2,6-디클로로벤질)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(40.0mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 481(M+).
HRMS(EI+) for C23H26Cl2FN3O3(M+): calcd, 481.1335; found, 481.1366.
실시예 20
Figure 112006055790477-PCT00025
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로벤질 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질브로미드(26.6mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(41.9mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 503(M+).
HRMS(EI+) for C23H23F6N3O3(M+):calcd, 503.1644; found, 503.1681.
실시예 21
Figure 112006055790477-PCT00026
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-[4-(2- 메틸벤질 ) 옥시카르보닐비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 8과 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30.0mg) 및 2-메틸벤질브로미드(18.9mg)에서, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[N-[4-(2-메틸벤질)옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(34.1mg)을 얻었다.
MS(EI+)m/z: 427(M+).
HRMS(EI+) for C24H30FN3O3(M+):calcd, 427.2271; found, 427.2312.
실시예 22
Figure 112006055790477-PCT00027
(2S,4S,1'S)-1-[[N-(1- 페닐에틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg), 1-히드록시벤조트리아졸(26.0mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(32.5mg) 및 (1S)-페네틸알코올(0.094mL)을 N,N-디메틸포름아미드(0.9mL)에 용해해, 실온에서 22일간 교반한 후, 감압 농축하였다.
잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하고, (2S,4S,1'S)-1-[[N-(1-페닐에틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(4.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 428(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H31FN3O3(MH+): calcd, 428.2349; found, 428.2369.
실시예 23
Figure 112006055790477-PCT00028
(2S,4S,1'R)-1-[[N-(1- 페닐에틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
실시예 22와 동일하게 해서, (2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg), 1-히드록시벤조트리아졸(26.0mg) 및 (IR)-페네틸알코올(0.094mL)에서, (2S,4S,1'R)-1-[[N-(1-페닐에틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(3.6mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 428(MH+).
HRMS(FAB+) for C24H31FN3O3(MH+):calcd, 428.2349; found, 428.2342.
실시예 24
Figure 112006055790477-PCT00029
(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[[N-(5-히드록시펜틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴의 합성
(2S,4S)-1-[[N-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(50.0mg), 5-브로모-1-펜탄올(18.7μL), 탄산칼륨(23.5mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)를 혼합하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 부용물을 여거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:클로로포름:메탄올=10:1)으로 정제하고, (2S,4S)-4-플루오로-1-[[5-히드록시펜틸옥시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(32.4mg)을 얻었다.
MS(FAB+)m/z: 410(MH+).
HRMS(FAB+) for C21H33FN3O4(MH+): calcd, 410.2455; found, 410.2420.
<시험예 1> [디펩티딜펩티다제 IV 활성저해 시험
기질인 H-Gly-Pro-AMC(7-아미노-4-메틸-쿠마린)·HBr이 혈장 디펩티딜펩티다제 IV에 의해 분해되어 유리하는 AMC 농도를 현광강도에 의해 측정하였다.
방법
평저(平底) 96구멍 플레이트를 사용해서 생리식염수로 8배 휘석한 혈장 20μL에 화합물을 용해시킨 완충액(25mmol/L 헤페스, 140mmol/L 염화나트륨, 1% 소혈청알부민, 80mmol/L 염화마그네슘·6수화물, pH 7.4) 20μL를 첨가한 실온에서 5분간 방치한 후, 0.1mmol/L의 H-Gly-Pro-AMC·HBr 용액 10μL를 첨가해서 반응을 개시하였다. 차광하 실온에서 20분간 방치한 후, 25% 초산용액 20μL를 첨가해서 반응을 정지시켰다. 유리한 AMC 농도를 현광 플레이트리더를 사용해서 355nm로 여기시켰을 때의 460nm의 현광강도를 측정하였다. 얻어진 결과에서 50% 저해농도(IC50값)을 프리즘 3.02(그래프패드 소프트웨어)를 사용해서 산출하였다. 결과를 표 1에 기재하였다.
표 1:인비트로 디펩티딜펩티다제 IV 저해활성
시험화합물 IC 50(nmol/L)
실시예 1 0.25
실시예 9 0.48
실시예 10 0.23
실시예 11 0.13
화합물 A 3.3
화합물 A:(2S)-1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노피롤리딘(LAF-237)
<시험예 2> [경구투여에 있어서의 쥐의 디펩티딜펩티다제 IV 활성저해 시험]
0.3% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염을 사용해서 화합물을 0.1mg/mL의 농도로 현탁하고, 8주 된 수컷성 ICR쥐(Charles River Laboratories Japan)에 10mL/kg으로 경구투여하였다. 투여전 및 투여후 30분으로 EDTA·2K 처리모세관을 사용해서 미정맥에서 채혈을 행해, 채취한 각 혈액을 6000회전으로 2분간 원심분리해 혈장을 얻었다. 시험예 1과 동일한 방법을 사용해서 효소활성을 측정하였다. 투여전의 산소활성값으로부터의 감소율을 저해율로서 산출한 [저해율={(투여전값-투여후값)÷투여전값}×100]. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2:경구투여에 있어서의 쥐의 혈장중 펩티딜펩티다제 IV 활성저해율
시험화합물 저해율(%)
실시예 1 100
실시예 9 94
실시예 11 93
화합물 A 81
화합물 A: (2S)-1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노피롤리딘(LAF-237)
<시험예 3> [경구투여에 있어서의 쥐의 내당능(耐糖能) 시험]
실시예 1의 본 발명 화합물(이하 화합물 1)을 0.3% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na, 시그마)을 1주간 예비 사육하였다. 이때, 표준식(CE-2, 니혼클레아) 및 물은 자유롭게 섭취시켰다. 8주 된 ICR쥐를 16시간 절식(絶食)하고, 0.3% CMC-Na(10mL/kg) 또한 화합물(1mg/kg, 10mL/kg)을 경구투여한 후, 바로 글루코오스 용액을 5g/kg의 용량으로 경구투여하였다. 채혈은 EDTA-2K 처리모세관을 사용해서 글루코오스 용액 투여전 및 투여 15, 30, 60 및 120분 후에 미정맥에서 행하였다. 혈장 글루코오스값의 측정에는 글루코오스 B-test Wako(와코쥰야쿠코교)를 사용하였다. 결과는 평균값 ±표준오차로 나타내었다. 통계해석은 t 검정을 사용해서 유의수준은 5% 미만으로 하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
<시험예 4> [약제성 백혈구 감소증에 대한 약효 평가시험]
본 발명 화합물의 약제성 백혈구 감소증에 대한 약효평가 실험을 Okabe들의 방법(약리와 치료, 19권, 6호, p55, 1991년)에 준해서 행하였다.
8주 된 수컷성 ICR계 쥐(Charles River Laboratories Japan)를 사용해서 DayO에 시클로포스파미드(200mg/kg)를 단회 복강(腹腔)내 투여하였다. 다음날부터 대조군에는 생리식염수를 투여하고, 약물투여군에는 본 발명 화합물(1~200mg/kg)을 1일 1~2회, 5일간 경구투여하였다. 시험개시로부터 2, 4, 6 및 8일 후에 각각 채혈을 행하고, 백혈구수를 경시적으로 측정하고, 시클로포스파미드 투여전의 백혈구수를 컨트롤함으로써 본 발명 화합물의 약제성 백혈구 감소증에 대한 약효를 평가하였다. 컨트롤과 비교해서 본 발명 화합물은 백혈구의 감소를 상당히 억제하였다.
<시험예 5> [혈중 G-CSF 농도의 증가작용 시험]
7주 된 수컷성 ICR계 쥐(Charles River Laboratories Japan)를 사용해서 대조군에는 생리식염수를 투여하고, 약물투여군에는 본 발명 화합물(1~200mg/kg)을 1일 1~2회, 5일간 경구투여하였다. 투여종료 다음날에 마취하에서 채혈하고, 쥐 G-CSF ELISA 측정도구(R&D SYSTEM사)를 사용해서 혈장 중의 G-CSF 농도를 측정하였다. 컨트롤과 비교해서 본 발명 화합물은 혈장 중의 G-CSF 농도를 상당히 증가시켰다.
본원 화합물은 뛰어난 DPP-IV 저해활성을 가지는 신규의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염이다. 본원 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약학 조성물은 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및/또는 치료제 혹은 DPP-IV가 관여하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 일반식(1)
    [화학식 1]
    Figure 112006055790477-PCT00030
    [식 중, R1은 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 테트라히드로피라닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내고,
    X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
    n은 1, 2 또는 3을 나타냄]
    으로 나타내는 것을 특징으로 하는 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  2. 일반식(2)
    [화학식 2]
    Figure 112006055790477-PCT00031
    [식 중, R1은 치환되어 있어도 좋은 C1~C6의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C3~C6의 시클로알킬기, 테트라히드로피라닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족헤테로환을 나타내고,
    X는 CH2, CHF, CF2, CHOH, S 또는 O를 나타내고,
    n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
    P1은 아미노기의 보호기를 나타냄]
    으로 나타내는 것을 특징으로 하는 제1항에 기재의 비시클로에스테르 유도체의 제조 중간체.
  3. 제1항에 기재의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 제1항에 기재의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV 저해제.
  5. 제1항에 기재의 비시클로에스테르 유도체, 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV가 관여하는 질환의 치료제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 DPP-IV가 관여하는 질환이 당뇨병 및 그 합병증인 것을 특징으로 하는 치료제.
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