PL207041B1 - Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL207041B1
PL207041B1 PL365520A PL36552001A PL207041B1 PL 207041 B1 PL207041 B1 PL 207041B1 PL 365520 A PL365520 A PL 365520A PL 36552001 A PL36552001 A PL 36552001A PL 207041 B1 PL207041 B1 PL 207041B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
mmol
hydroxy
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PL365520A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365520A1 (pl
Inventor
Jeffrey A. Robl
Richard B. Sulsky
David J. Augeri
David R. Magnin
Lawrence G. Hamann
David A. Betebenner
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL207041(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL365520A1 publication Critical patent/PL365520A1/pl
Publication of PL207041B1 publication Critical patent/PL207041B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki będące inhibitorami dipeptydylopeptydazy IV (DP-4) znajdują zastosowanie do leczenia cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu II, jak również hiperglikemii, zespołu X, powikłań cukrzycowych, hiperinsulinemii, otyłości, miażdżycy naczyń i chorób pokrewnych, jak również różnych chorób immunomodulujących i przewlekł ej choroby zapalnej jelit.
Dipeptydylopeptydaza IV (DP-4) jest związaną z błoną komórkową, nie-klasyczną aminodipeptydazą serynową, znajdującą się w różnych tkankach (jelito, wątroba, płuco, nerka) jak również na krążących limfocytach T (gdzie enzym ten znany jest jako CD-26). Odpowiada on za metaboliczne rozrywanie in vivo pewnych peptydów endogennych (GLP-1(7-36), glukagon) i wykazuje aktywność proteolityczną in vitro względem różnych innych peptydów (GHRH, NPY, GLP-2, VIP).
GLP-1(7-36) jest 29 aminokwasowym peptydem, powstającym wskutek potranslacyjnej obróbki proglukagonu w jelicie cienkim. GLP-1(7-36) ma in vivo wiele funkcji obejmujących stymulację sekrecji insuliny, hamowanie sekrecji glukagonu, wspomaganie powstawania poczucia sytości, i spowalnianie opróżniania żołądka. Opierając się na jej profilach fizjologicznych oczekuje się, że działanie GLP-1(7-36) będzie korzystne przy zapobieganiu i leczeniu cukrzycy typu II i potencjalnie otyłości. Aby poprzeć to stwierdzenie zaobserwowano, że zewnętrzne podawanie GLP-1(7-36) (wlew ciągły) pacjentom z cukrzycą wykazał o u tych pacjentów efektywność. Niestety GLP-1(7-36) jest szybko degradowane in vivo i jak pokazano, ma krótki okres półtrwania in vivo (t1/2=1,5 min). Opierając się na wynikach badań genetycznie modyfikowanych myszy DP-4 KO i w badaniach in vivo/in vitro z zastosowaniem selektywnych inhibitorów DP-4 wykazano, że DP-4 jest podstawowym enzymem degradującym GLP1(7-36) in vivo. GLP-1(7-36) jest skutecznie degradowany przez DP-4 do GLP-1(9-36), który jak się przypuszcza działa jako fizjologiczny antagonista GLP-1(7-36). Zatem, hamowanie DP-4 in vivo powinno zwiększać endogenny poziom GLP-1 (7-36) i zmniejszać powstawanie jego antagonisty GLP1(9-36) i w ten sposób łagodzić stan cukrzycowy.
Wynalazek dotyczy pochodnej cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny o wzorze (I) jako inhibitora dipeptydylopeptydazy IV (I) w którym x oznacza liczbę 0 lub 1 i y oznacza liczbę 0 lub 1 pod warunkiem, że x = 1 gdy y = 0 i x = 0 gdy y = 1, i w którym n oznacza liczbę 0 i R4 nie występuje;
X oznacza CN (tj. grupę cyjanową);
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenyl, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)cykloalkilo(C1-C8)alkil, (C3-C10)bicykloalkil, (C3-C10)tricykloalkil, hyd ro ksy(C1-C8)alkil, hydroksy(C1-C8)alkilo(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)bicyklo-alkil, hydroksy(C3-C10)tricykloalkil, (C1-C8)alkilotio(C1-C8)alkil, fenylo(C1-C8)alkilotio(C1-C8)-alkil, fenyl, fenylo(C1-C8)alkil, tetrahydropiranyl, tetrahydropiranylo(C1-C8)alkil lub indolilo(C1-C8)alkil; wszystkie ewentualnie podstawione na dostępnych atomach węgla przez 1, 2 lub 3 grupy wybrane z grupy obejmującej, atom fluorowca, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenyl, fluoro(C2-C8)alkenyl, hydroksyl, hydroksy(C1-C8)alkil lub grupę cyjanową;
R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C8) alkil; lub
R1 i R3 mogą razem tworzyć pirolidynyl lub piperydynyl ewentualnie podstawiony przez (C1-C8)alkil;
i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i wszystkich jego stereoizomerów.
PL 207 041 B1
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze:
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym:
R3 oznacza H;
R1 oznacza (C1-C8)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)bicykloalkil, (C3-C10)tricykloalkil, (C1-C8)alkilo(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkil, hydroksy(C1-C8)alkilo(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)bicykloalkil lub hydroksy(C3-C10)tricykloalkil;
R2 oznacza H; i
X oznacza CN.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym cyklopropyl skondensowany z pirolidyną ma konfigurację:
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku o wzorze:
PL 207 041 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest związek według wynalazku, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest chlorowodorek lub sól kwasu trifluorooctowego.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze
w którym R1 oznacza (C1-C8)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)bicykloalkil, (C3-C10)tricykloalkil, (C1-C8)alkilo-(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkil, hydroksy(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkilo (C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)bicykloalkil lub hydroksy(C3-C10)tricykloalkil, lub o wzorze
w którym R1 oznacza (C1-C8)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)bicykloalkil, (C3-C10)tricykloalkil, (C1-C8)alkilo-(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkil, hydroksy(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkilo (C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)bicykloalkil lub hydroksy(C3-C10)tricykloalkil.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze
PL 207 041 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza chlorowodorek lub sól kwasu trifluorooctowego tego związku.
Szczególnie korzystny jest wyżej określony związek, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól kwasu trifluorooctowego.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku, że zawiera jako substancję czynną wyżej określony związek o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperinsulinemii lub podwyższonego poziomu wolnych kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, otyłości, zespołu X, zespołu zaburzeń metabolicznych, powikłań cukrzycowych, nadmiaru triglicerydów we krwi, miażdżycy naczyń, zaburzonej homeostazy glukozy, zaburzonej tolerancji glukozy, bezpłodności, zespołu policystycznych jajników, zaburzenia wzrostu, słabowitości, zapalenia stawów, odrzucenia przeszczepu allogenicznego po transplantacji, chorób autoimmunologicznych, AIDS, chorób jelit, zespołu zapalenia jelita, jadłowstrętu psychicznego, osteoporozy, lub choroby immunomodulującej lub przewlekłej choroby zapalnej jelit u ssaków, a zwłaszcza do leczenia cukrzycy typu II i/lub otyłość.
Zatem związki o wzorze (I) według wynalazku mogą mieć następujące wzory
Tak więc związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia cukrzycy, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperisulinemii lub podwyższonego poziomu wolnych kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, otyłości, zespołu X, zespołu zaburzeń metabolicznych, powikłań cukrzycowych, nadmiaru triglicerydów we krwi, miażdżycy naczyń, zaburzonej homeostazy glukozy, zaburzonej tolerancji glukozy, bezpłodności, zespołu policystycznych jajników (zespołu Steina i Laventhala), zaburzenia wzrostu, sł abowitoś ci, zapalenia stawów, odrzucenia przeszczepu allogenicznego po transplantacji, chorób autoimmunologicznych, AIDS, chorób jelit, zespołu zapalenia jelita, jadłowstrętu psychicznego, osteoporozy, lub choroby immunomodulującej lub przewlekłej choroby zapalnej jelit, u ssaków. Stany i choroby nazywane łącznie „zespołem X lub zespołem metabolicznym przedstawiono szczegółowo w pracy Johannssona J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997). Termin „cukrzyca i choroby pokrewne odnosi się do cukrzycy typu II, cukrzycy typu l, zaburzonej tolerancji glukozy, otyłości, hiperglikemii, zespołu X, zaburzeń metabolizmu, powikłań cukrzycowych i hiperinsulinemii. Stany i choroby łącznie nazywane „powikłaniami cukrzycowymi obejmują retinopatię, neuropatię i nefropatię, i inne znane powikłania cukrzycowe.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać sposobami pokazanymi w następujących schematach reakcji i ich opisach.
W odniesieniu do schematu reakcji 1, zwią zek 1, w którym PG1 oznacza zwykłą grupę zabezpieczającą grupę aminową, taką jak Boc, Cbz, lub FMOC i X1 oznacza H lub CO2R9, jak przedstawiono poniżej, można wytwarzać sposobami jak opisano tu lub w literaturze (np. patrz Sagnard i inni, Tet-Lett., 1995, 36, str. 3148-3152, Tverezovsky i inni, Tetrahedron, 1997, 53, str. 14773-14792, Hanessian i inni, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, p. 2123-2128). Usunięcie grupy PG1 typowymi sposobami (np. (1) TFA lub HCl gdy PG1 oznacza Boc, lub (2) H2/Pd/C, TMSI gdy PG1 oznacza Cbz, lub (3) Et2NH gdy PG1 oznacza (FMOC) daje wolną aminę 2. Aminę 2
PL 207 041 B1 można sprzęgać z różnymi zabezpieczonymi aminokwasami, takimi jak związek 3 (w którym PG2 może być dowolną z grup zabezpieczających PG1) stosując standardowe warunki sprzęgania peptydów (np. EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM), z wytworzeniem odpowiedniego dipeptydu 4. Usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową PG2 daje związek la, w którym X=H.
W przypadku, w którym X1 = CO2R9 (w którym R9 oznacza alkil lub aryloalkile takie jak metyl, etyl, tbutyl, lub benzyl), ester można zhydrolizować w rozmaitych warunkach, np. stosując wodny roztwór NaOH w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, THF, lub dioksan, z wytworzeniem kwasu 5.
Konwersję grupy kwasowej do pierwszorzędowego karboksyamidu, z wytworzeniem związku 6 przeprowadza się metodą aktywacji grupy kwasowej (np. stosując i-BuOCOCl/TEA lub EDAC), następnie przez traktowanie NH3 lub równoważnikiem amoniaku w rozpuszczalniku takim jak dioksan, eter, lub metanol. Grupę amidową można przekształcić w nitryl stosując rozmaite warunki standardowe (np. POCl3/pirydyna/imidazol lub chlorek cyjanurowy/DMF lub bezwodnik trifluorooctowy, THF, pirydyna), z wytworzeniem związku 7. Na koniec, usunięcie grupy zabezpieczającej PG2, podobnie jak powyżej, daje związek Ib według wynalazku.
W różnej sekwencji (Schemat 2) związek 1, w którym X1 oznacza CO2R9 można zmydlać do kwasu później amidować jak opisano powyżej, z wytworzeniem amidu 8. Usunięcie grupy PG1, a następnie sprzęganie peptydu ze związkiem 3 daje związek 6, związek pośredni w syntezie związku Ib.
Alternatywnie, grupę karboksyamidową w związku 8 można przekształcić w nitryl jak opisano powyżej, z wytworzeniem związku 9. Odbezpieczenie PG1 daje związek 10, który można poddać reakcji w standardowych warunkach sprzęgania peptydu, z wytworzeniem związku 7, związku pośredniego w syntezie związku Ib. Związek 10 można także wytwarzać metodą utleniania aminy (np. NCS), a nastę pnie w wyniku hydrolizy i póź niejszego traktowania cyjankiem. Zwią zek 10 można otrzymać w postaci mieszaniny stereoizomerów lub pojedynczego izomeru/diastereomeru, który można poddać epimeryzacji (stosując typowe metody), uzyskując mieszaninę stereoizomerów.
Schemat 1
Ib
a. PG1=Boc, TFA lub HCl; PG1 = Cbz, H2/Pd/C lub TMSI; PG1 = FMOC, Et2NH
PL 207 041 B1
b. EDAC, HOBT, DMF lub i-BuOCOCl/ TEA lub PyBop, NMM
c. PG2 = PG1, (patrz warunki dla reakcji a)
d. LiOH lub NaOH MeOH lub THF/H2O lub dioksan
e. i-BuOCOCl/ NMM lub i-BuOCOCl/TEA lub EDAC, następnie NH3 w dioksanie lub Et2O
f. POCI3, pirydyna, imidazol lub chlorek cyjanurowy, DMF lub TFAA, THF, pirydyna.
a. LiOH lub NaOH w MeOH lub THF/H2O lub dioksanie
b. i-BuOCOCl/ NMM lub i-BuOCOCl/TEA lub EDAC, następnie NH3 w dioksanie lub Et2O
c. PG1 = Boc, TFA lub HCl; PG1 = Cbz, H2/Pd/C lub TMSI; PG1=FMOC, Et2NH
d. EDAC, HOBT, DMF lub i-BuOCOCl/ TEA lub PyBop, NMM
e. POCI3, pirydyna, imidazol lub chlorek cyjanurowy, DMF.
W podobny sposób, β -aminokwasy takie jak
można sprzęgać ze związkiem 2, wolną aminą związku 8, lub 10, z wytworzeniem odpowiednich amidów, które można przekształcić w β-aminokwasowe pochodne związku la lub Ib z zastosowaniem takich samych reakcji chemicznych.
Jeśli nie wskazano tego inaczej, stosowany tu termin „niższy alkil, „alkil lub „alk sam lub jako część innej grupy obejmuje zarówno węglowodory prostołańcuchowe, jak i o łańcuchach rozgałęzionych, zawierające 1 do 8 atomów węgla, w łańcuchu podstawowym, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylopentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylopentyl, ich różne izomery o łańcuchu rozgałęzionym itp. także jako grupy zawierające 1 do 3 podstawników takich jak atom fluorowca np. F, Br, Cl lub I, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenyl, fluoro(C2-C8)alkenyl, hydroksyl, hydroksy(C1-C8)alkil lub grupę cyjanową.
Jeśli nie wskazano tego inaczej, stosowany tu termin „cykloalkil sam lub jako część innej grupy obejmuje nasycony lub częściowo nienasycony (zawierając 1 lub 2 wiązania podwójne) cykliczny wę8
PL 207 041 B1 glowodór zawierający 1 do 3 pierścieni, obejmujący monocykliczny alkil, bicykliczny alkil (lub bicykloalkil) i tricykliczny alkil (tricykloalkil), zawierający ogółem 3 do 10 atomów węgla tworzących pierścień, który obejmuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl, cykloheksenyl, adamantyl,
z których każda może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników takich jak atom fluorowca np. F, Br, Cl lub I, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenyl, fluoro(C2-C8)alkenyl, hydroksyl, hydroksy(C1-C8)alkil lub grupę cyjanową.
Jeśli nie wskazano tego inaczej, stosowany tu termin „alkenyl sam lub jako część innej grupy odnosi się do rodników prostołańcuchowych lub o łańcuchach rozgałęzionych, zawierających 2 do 8 atomów węgla w łańcuchu podstawowym, które zawierają jedno do sześciu wiązań podwójnych w łańcuchu podstawowym, takich jak winyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, itp., i które mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 podstawników takich jak atom fluorowca np. F, Br, Cl lub I, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenyl, fluoro(C2-C8)alkenyl, hydroksyl, hydroksy(C1-C8)alkil lub grupę cyjanową.
Gdy zdefiniowane powyżej grupy alkilowe, zawierają wiązania pojedyncze umożliwiające przyłączenie do innych grup przy dwóch różnych atomach węgla, nazywa się je terminem grupy „alkilenowe i mogą one ewentualnie być podstawione, jak zdefiniowano powyżej dla „alkilu.
Gdy zdefiniowane powyżej grupy alkenylowe zawierają wiązania pojedyncze umożliwiające przyłączenie przy dwóch różnych atomach węgla, nazywa się je odpowiednio terminem „grupy alkenylenowe i mogą one ewentualnie być podstawione jak zdefiniowano powyżej dla „alkenylu.
Stosowany tu termin „atom fluorowca lub „fluorowco sam lub jako część innej grupy odnosi się do atomu chloru, bromu, fluoru i jodu, przy czym atom chloru lub fluoru jest korzystny.
Termin „jon metalu odnosi się do jonów metali alkalicznych takich jak sodu, potasu lub litu i jonów metali ziem alkalicznych takich jak magnezu i wapnia, jak również cynk oraz glin.
Jeśli nie wskazano tego inaczej, stosowany tu termin „alkilotio sam lub jako część innej grupy obejmuje dowolny z powyższych alkili z przyłączonym atomem siarki.
Wszystkie stereoizomery związków według wynalazku rozpatruje się, albo w mieszaninie albo w czystej lub w zasadzie czystej formie. Związki według niniejszego wynalazku mogą mieć centra asymetrii przy dowolnym atomie węgla, obejmującym także podstawniki R. W konsekwencji, związki o wzorze (I) mogą występować w formach enancjomerycznych lub diastereomerycznych lub jako ich mieszaniny. Sposoby otrzymywania obejmują zastosowanie racematów, enancjomerów lub diastereomerów jako substancji wyjściowych. Gdy wytwarza się produkty diastereomeryczne lub enancjomeryczne, można je rozdzielać typowymi metodami np. chromatograficznie lub z zastosowaniem krystalizacji frakcyjnej.
Kompozycję farmaceutyczną można komponować stosując typowe stałe lub ciekłe rozczynniki lub rozcieńczalniki i dodatki farmaceutyczne typu odpowiedniego do pożądanego sposobu podawania. Związki można podawać gatunkom ssaków obejmującym ludzi, małpy, psy itp. doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, lub można podawać je pozajelitowo w postaci preparatów do wstrzykiwania. Dawka dla dorosłych wynosi korzystnie pomiędzy 10 i 1000 mg dziennie, które można podawać w pojedynczej dawce lub w postaci indywidualnych dawek od 1 do 4 razy dziennie.
Typowa kapsułka do doustnego podawania zawiera związki o wzorze I (250 mg), laktozę (75 mg) i stearynian magnezu (15 mg). Mieszaninę przepuszczono przez sito o oczkach o średnicy 0,252 mm i pakowane w żelatynową kapsułk ę nr 1.
Typowy preparat do wstrzykiwania wytwarza się umieszczając 250 mg związków o wzorze I z zachowaniem jałowości w ampułce, liofilizując jałowo i szczelnie zamykając. Do zastosowania, zawartość fiolki miesza się z 2 ml solanki fizjologicznej, w celu przygotowania preparatu do wstrzykiwania.
PL 207 041 B1
Aktywność hamującą DP4 związków według wynalazku można określić stosując serię testów in vitro, w której mierzy się zwiększanie działania hamującego DP4. Stałe hamowania (wartości Ki) dla inhibitorów DP4 według wynalazku można określić sposobem opisanym poniżej.
Oczyszczanie świńskiej dipeptydylopeptydazy IV
Świński enzym oczyszczono jak opisano uprzednio (1), z kilkoma modyfikacjami. Z otrzymanych od 15-20 zwierząt nerek wyizolowano korę i zamrożono w temperaturze -80°C. Zamrożoną tkankę (2000-2500 g) homogenizowano w 12 L 0,25 M sacharozy w mieszalniku typu Waring. Następnie homogenat pozostawiono w temperaturze 37°C przez 18 godzin w celu ułatwienia oddzielenia się DP-4 od błony komórkowej. Po tym etapie, homogenat sklarowano przez odwirowanie przy 7000 X g przez 20 minut w temperaturze 4°C i zebrano sklarowaną ciecz. Dodano stały siarczan amoniowy do uzyskania 60% nasycenia, osad zebrano przez odwirowanie przy 10000 X g i odrzucono. Do sklarowanej cieczy dodano dodatkową porcję siarczanu amoniowego do uzyskania 80% nasycenia, zebrano 80% grudki i rozpuszczono w 20 mM Na2HPO4, pH 7,4.
Po dializie przeprowadzonej wobec 20 mM Na2HPO4, pH 7,4, preparat sklarowano przez odwirowanie przy 10000 X g. Sklarowany preparat następnie dodano do 300 ml Sefarozy ConA, którą zrównoważono w takim samym buforze. Po przemyciu buforem do uzyskania stałej A280, kolumnę eluowano 5% (wagowo w objętości) α-D-mannopiranozydem metylu. Aktywne frakcje połączono, zatężono i dializowano wobec 5 mM octanu sodu, pH 5,0. Dializowany materiał przepuszczono następnie przez kolumnę Pharmacia Resource S o pojemności 100 ml zrównoważoną takim samym buforem. Zebrano roztwór przepływający przez kolumnę, który zawierał większość aktywności enzymu. Aktywną substancję zatężono ponownie i dializowano wobec 20 mM Na2HPO4, pH 7,4. W końcu, zatężony enzym poddano chromatografii na kolumnie filtracyjnej wypełnionej żelem Pharmacia S-200 w celu usunięcia zanieczyszczeń o małej masie cząsteczkowej. Czystość frakcji kolumnowych zanalizowano redukcyjnego SDS-PAGE i najczystsze frakcje połączono i zatężono. Oczyszczony enzym przechowywano w 20% glicerolu w temperaturze -80°C.
Test świńskiej dipeptydylopeptydazy IV
Enzym badano w opisanych uprzednio ustalonych warunkach (2), stosując gly-pro-p-nitroanilid jako substrat, z następującymi modyfikacjami. Mieszaniny reakcyjne w końcowej objętości 100 μl zawierały, 100 mM Aces, 52 mM TRIS, 52 mM etanoloaminy, 500 μM gly-pro-p-nitroanilidu, 0,2% DMSO, i 4,5 nM enzymu, w temperaturze 25°C, pH 7,4. W poszczególnych testach przy zastosowaniu μM związku testowego, do studzienki 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania dodano bufor, związek i enzym, i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Reakcje rozpoczęto dodając substrat. Stałą produkcję p-nitroaniliny mierzono przy długości fali 405 nm, przez 15 minut, stosując czytnik płytek Molecular Devices Tmax, z odczytami co 9 sekund. Stwierdzono liniową szybkość wytwarzania p-nitroaniliny w liniowym przedziale każdej krzywej wzrostu. Krzywą wzorcową dla absorbancji p-nitroaniliny wykreślano na początku każdego doświadczenia i z krzywej wzorcowej określano ilościowo katalizowaną enzymatycznie produkcję p-nitroaniliny. Związki dające powyżej 50% hamowania wybrano do kolejnej analizy.
W celu analizy działających związków, wyznaczono kinetyczne stałe hamowania w stanie ustalonym jako funkcję stężenia zarówno substratu jak i inhibitora. Krzywe nasycenia substratu otrzymano przy stężeniach gly-pro-p-nitroanilidu od 60 μM do 3600 μM. Dodatkowe krzywe nasycenia otrzymano również w obecności inhibitora. Całkowite doświadczenie hamowania obejmowało badania stężeń substratów i 7 inhibitorów, w trzech powtórzeniach na szerokości płytki. Dla inhibitorów wiążących się ściśle, posiadających Kis poniżej 20 nM, stężenie enzymu obniżono do 0,5 nM i wydłużono czas trwania reakcji do 120 minut. Połączone wyniki z trzech płytek dopasowano do odpowiedniego równania dla hamowania kompetycyjnego, niekompetycyjnego lub częściowo kompetycyjnego.
(1) Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Earth, A., i Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318.
(2) Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, K., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y. i Takemoto, T. (1976) Anal. Blochem., 74, 466-476.
W przykładach i pozostałej części opisu stosuje się następujące skróty:
Ph = fenyl
Bn = benzyl i-Bu = izo-butyl
Me = metyl
Et = etyl
PL 207 041 B1
Pr = propyl
Bu = butyl
TMS = trimetylosilil
FMOC = fluorenylometoksykarbonyl
Boc lub BOC = tert-butoksykarbonyl
Cbz = karbobenzylooksyl lub karbobenzooksyl lub benzylooksykarbonyl
HOAc lub AcOH = kwas octowy
DMF = N,N-dimetyloformamid
EtOAc = octan etylu
THF = tetrahydrofuran
TFA = kwas trifluorooctowy
Et2NH = dimetyloamina
NMM = N-metylomorfolina n-BuLi = n-butylolit
Pd/C = pallad na węglu
PtO2 = tlenek platyny
TEA = trietyloamina
EDAC = chlorowodorek 3-etylo-3'-(dimetyloamino)propylokarbodiimidu (lub chlorowodorek 1-[(3-(dimetylo)amino)-propylo])-3-etylokarbodiimidu)
HOBT lub ΗΟΒΤ·Η2Ο = hydrat 1-hydroksybenzotriazolu HOAT = 1-hydroksy-7-azabenzotriazol odczynnik PyBOP = heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilooksytripirolidynofosfoniowy min = minuta (minuty) h lub hr = godzina (godziny) l = litr ml = mililitr μΐ = mikrolitr g = gram (gramy) mg = miligram (miligramy) mol = mol (mole) mmol = milimol (milimole) meq = milirównoważnik rt = temperatura pokojowa sat lub sat'd = nasycony aq. = wodne
TLC = chromatografia cienkowarstwowa
HPLC = wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa
LC/MS = wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa/spektrometria masowa
MS lub Mass Spec = spektrometria masowa
NMR = jądrowy rezonans magnetyczny mp = temperatura topnienia
W następujących przykładach przedstawiono korzystne rozwiązania według wynalazku.
TFA
O NC
Etap 1.
PL 207 041 B1
B0CN-T7
Μ
COOEt
Tytułowy związek według etapu 1 zsyntetyzowano metodą przedstawioną w publikacji [Stefen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier i Stefen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry letters 8 (1998) 2123-2128] lub modyfikując ją w następujący sposób. Ester etylowy kwasu 1-piroglutaminowego N-zabezpieczono z zastosowaniem karbaminianu t-butylu (Boc2O, DMAP lub NaH), a następnie odwodniono, uzyskując ester etylowy 4,5-dehydroproliny w jednym naczyniu metodą redukcji karbonylu (trietyloborowodorek, toluen, -78°C) po czym odwodniono (TFAA, lutydyna). Związek tytułowy otrzymano metodą cyklopropanowania estru etylowego 4,5-dehydroproliny (Et2Zn, CICH2I, 1,2-dichloroetan, -15°C). Bardziej szczegółowy protokół przedstawiono poniżej:
Synteza estru etylowego 4,5-dehydro-L-proliny: ester etylowy kwasu L-piroglutaminowego (200 g, 1,27 mola) rozpuszczono w 1,2 litra chlorku metylenu i potraktowano kolejno diwęglanem di-tert-butylu (297 g, 1,36 mola) i katalityczną ilością DMAP (1,55 g, 0,013 mola) w temperaturze otoczenia. Po 6 godzinach reakcję zatrzymano nasyconym roztworem solanki i fazę organiczną osuszono (Na2SO4) i przesączono poprzez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, uzyskując 323 g (100%) estru etylowego kwasu N-Boc-L-piroglutaminowego. Ester etylowy kwasu N-Boc-L-piroglutaminowego (160 g, 0,62 mola) rozpuszczono w 1 litrze toluenu, ochłodzono do temperatury -78°C i traktowano trietyloborowodorkiem litu (666 ml 1,0 M HCl w THF), który dodawano kroplami w ciągu 90 minut. Po 3 godzinach dodano kroplami 2,6-lutydynę (423 ml, 3,73 mola), a następnie DMAP (0,2 g, 0,0016 mola). Do tej mieszaniny dodano TFAA (157 g, 0,74 mola) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia w czasie 2 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wodą i części organiczne przemyto 3N HCl, wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu i solanką, osuszono (Na2SO4) i przesączono poprzez warstwę żelu krzemionkowego, uzyskując 165 g surowego estru etylowego 4,5-dehydroproliny, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu:heksany 1:5, uzyskując 120 g, 75% olefiny.
Cyklopropanowanie estru etylowego 4,5-dehydro-L-proliny: Ester etylowy 4,5-dehydro-L-proliny (35,0 g, 0,145 mola) dodano do roztworu czystego Et2Zn (35,8 g, 0,209 mola) w 1 litrze 1,2-dichloroetanu w temperaturze -15°C. Do tej mieszaniny dodawano kroplami CICH2I (102 g, 0,58 mola) w czasie 1 godziny, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 18 godzin. Reakcję zatrzymano nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu i rozpuszczalnik odparowano. Mieszaninę rozpuszczono w EtOAc, przemyto solanką i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując stopniowy gradient układu od 20% EtOAc/heksany do 50% EtOAc/heksany, uzyskując 17,5 g (50%) czystego diastereomerycznie tytułowego związku według Etapu 1.
Etap 2.
TFA ·
COOEt
Do mieszanego roztworu związku według etapu 1 (411 mg, 1,61 mmola) w CH2CI2 (1,5 ml) w temperaturze pokojowej dodano TFA (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono. Pozostałość rozcieńczono CH2CI2, a następnie zatężono i trzy razy zatężono ponownie, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 433 mg, 100% wydajności.
Etap 3.
Do mieszanego roztworu (S)-N-tert-butoksykarbonyloizoleucyny (372,6 mg, 1,61 mmola) i heksafluorofosforanu benzotriazol-1-ilooksytripirolidynofosfoniowego (1,25 g, 2,42 mmola) w CH2CI2 (6 ml)
PL 207 041 B1 w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodano 4-metylomorfolinę (NMM) (0,36 ml, 3,2 mmola). Po 5 minutach dodano roztwór związku według etapu 2 (433 mg, 1,61 mmola) i NMM (0,27 ml, 2,4 mmola) w CH2CI2 (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 (40 ml) i przemyto 4% KHSO4 (10 ml), wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml) i solanką (10 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (1:4 EtOAc/heksan) dało tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju,
530 mg, 89% wydajności.
Etap 4
Do mieszanego roztworu związku według etapu 3 (530 mg, 1,44 mmola) w MeOH (4 ml) i H2O (4 ml) w temperaturze pokojowej dodano LiOH-H2O (91 mg, 2,16 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Do pozostałości dodano wodę (10 ml) i ekstrahowano Et2O (2 x 10 ml). Warstwę wodną zakwaszono do ~pH 4 przez dodanie kroplami 4% KHSO4. Mętny roztwór ekstrahowano EtOAc (15 ml x 3). Połączone warstwy EtOAc przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i odparowano, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego, 440 mg, 90% wydajności.
Etap 5
Do mieszanego roztworu związku według etapu 4 (300 mg, 0,88 mmola) w THF (6 ml) w temperaturze -15°C w atmosferze azotu, dodano 4-metylomorfolinę (0,12 ml, 1,06 mmola), a następnie chloromrówczan izobutylu (0,13 ml, 0,97 mmol) w czasie 2 minut. Powstał biały osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -15°C w atmosferze azotu przez 25 minut, po czym dodano roztwór NH3 w dioksanie (8,8 ml, 4,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -15°C przez 30 minut, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano 4% KHSO4, zakwaszając mieszaninę do ~pH 4 i ekstrahowano EtOAc (20 ml x 3). Ekstrakty połączono, przemyto solanką (10 ml) osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (1:1 EtOAc/heksan) dało tytułowy związek w postaci białej pianki, 268 mg, 90% wydajności.
Etap 6
Do mieszanego roztworu związku według etapu 5 (248 mg, 1,38 mmola) i imidazolu (94 mg, 1,38 mmola) w suchej pirydynie (12 ml) w temperaturze -35°C w atmosferze azotu dodano kroplami POCI3 (0,26 ml, 2,76 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pomiędzy -35°C, a -20°C przez 1 godzinę, po czym odparowano. Dodano CH2CI2 (10 ml) i wytworzył się biały osad. Po filtracji, przesącz zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (2:5 EtOAc/heksan), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 196 mg, 88% wydajności.
PL 207 041 B1
Etap 7
Do mieszanego roztworu związku według etapu 6 (130 mg, 0,4 mmola) w CH2CI2 (2 ml) w temperaturze pokojowej dodano TFA (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano powoli do uprzednio ochłodzonej, rzadkiej zawiesiny NaHCO3 (3,8 g) w H2O (3 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (6 ml x 5) i połączone warstwy CH2CI2 odparowano i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek w postaci białego proszku, 77 mg. 57% wydajności, temperatura topnienia 141-143°C. LC/MS potwierdziła obecność prawidłowego jonu cząsteczkowego [(M+H)+=222] pożądanego związku.
Etap 1
Tytułowy związek według etapu 1 zsyntetyzowano metodą przedstawioną w publikacji. [Stefen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier i Stefen Claridge; Bioorganic & Medical Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128.]
Etap 2
Tytułowy związek wytworzono ze związku według etapu 1, stosując sposób opisany w przykładzie 1, etapy 2-6. LC/MS potwierdziła obecność prawidłowego jonu cząsteczkowego [(M+H)+=222] pożądanego związku.
PL 207 041 B1
Etap 1
Tytułowy związek według etapu 1 wytworzono metodą przedstawioną w publikacji. [Willy D. Kollmeyer, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 4183857].
Etap 2
Do mieszanego roztworu (S)-N-tert-butoksykarbonyloizoleucyny (231 mg, 1 mmol) i heksafluorofosforanu benzotriazol-1-ilooksytripirolidynofosfoniowego (780 mg, 1,5 mmola) w CH2CI2 (6 ml) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodano 4-metylomorfolinę (0,33 ml, 3 mmole). Po 5 minutach, dodano w jednej porcji związek według etapu 1 (120 mg, 1 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono CH2CI2 (30 ml), przemyto 4,1% KHSO4 (10 ml), wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml), solanką (10 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (kolumna 2,4 x 20 cm, 1:3 EtOAc/heksan) dało tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 290 mg, 90% wydajności. LC/MS potwierdziła obecność prawidłowego jonu cząsteczkowego [(M+H)+=297] pożądanego związku.
Etap 3
Mieszaninę reakcyjną związku według etapu 2 (220 mg 0,74 mmola) i 4M HCl w dioksanie (1,5 ml, 6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano Et2O i wytworzył się osad. Et2O zdekantowano trzy razy. Osad osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białego proszku, 130 mg (76% wydajności), temperatura topnienia 205-206°C. LC/MS potwierdziła obecność prawidłowego jonu cząsteczkowego [(M+H)+=197] pożądanego związku.
Etap 1
PL 207 041 B1
Tytułowy związek według etapu 1, w postaci enancjomerów w proporcji 1:1 wytworzono metodą przedstawioną w publikacji. [Willy D. Kollmeyer, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 4183857.]
Etap 2
Rzadką zawiesinę (S)-N-tert-butoksykarbonyloizoleucyny (92,5 mg, 0,4 mmola), 1-[(3-(dimetylo)amino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (77 mg, 0,4 mmola) i HOAT (54,4 mg, 0,4 mmola) w CICH2CH2CI (0,3 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie dodano związek według etapu 1 (22 mg, 0,2 mmola), po czym dodano Et3N (0,015 ml, 0,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono CH2CI2 (3 ml), przemyto H2O (1 ml), wodnym roztworem NaHCO3 (1 ml) i solanką (1 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (kolumna 2,4 x 12 cm, 2:7 EtOAc/heksan) dało tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 33 mg, 51% wydajności. LC/MS potwierdziła obecność prawidłowego jonu cząsteczkowego [ (M+H)+=322] pożądanego związku.
Etap 3
(Przykład 4) (Przykład 4A)
Do mieszanego roztworu związku według etapu 2 (30 mg, 0,4 mmola) w CH2CI2 (0,5 ml) w temperaturze pokojowej dodano TFA (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano powoli do uprzednio ochłodzonej rzadkiej zawiesiny NaHCO3 (0,8 g) w H2O (1 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (2 ml x 5) i połączone warstwy CH2CI2 zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowe związki w postaci mieszaniny diastereomerów, w proporcji 1:1, 22 mg, 73% wydajności. LC/MS potwierdziła obecność prawidłowego jonu cząsteczkowego [ (M+H)+=222] pożądanych związków.
Etap 1
Do roztworu związku według przykładu 4, etapu 1 (150 mg, 1,39 mmola) w 2-propanolu (0,8 ml), dodano NaCN (40 mg, 1,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie zawieszono w Et2O (5 ml). Po filtracji, przesącz zatężono, uzyskując związki według przykładu 4, etapu 1 i przykładu 5, etapu 1 (140 mg, 93%) w postaci mieszaniny diastereomerów w proporcji 2:1, każdy w postaci mieszaniny racemicznej.
PL 207 041 B1
Etap 2
Rzadką zawiesinę (S)-N-tert-butoksykarbonyloizoleucyny (595 mg, 2,57 mmola), 1-[(3-(dimetylo)amino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (493 mg, 2,57 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (350 mg, 2,57 mmola) w CICH2CH2CI (2 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie dodano mieszaninę związku według etapu 1 (139 mg, 1,28 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono CH2CI2 (30 ml), przemyto H2O (10 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml) i solanką (10 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (kolumna 2,4 x 20 cm, 1:3 EtOAc/heksan) dało związek według przykładu 4, etapu 2 (260 mg) i tytułowe związki (105 mg) w postaci mieszaniny diastereomerów w proporcji 1:1. LC/MS potwierdziła obecność prawidłowego jonu cząsteczkowego [ (M+H)+=322] pożądanych związków.
Etap 3
Do mieszanego roztworu związku według etapu 2 (104 mg, 0,32 mmola) w CH2CI2 (1 ml) w temperaturze pokojowej dodano TFA (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano powoli do uprzednio ochłodzonej rzadkiej zawiesiny NaHCO3 (2 g) w H2O (2 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (4 ml x 4) i połączone warstwy CH2CI2 odparowano i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek według przykładu 5 (36 mg) i przykładu 5A (36 mg). LC/MS potwierdziła obecność prawidłowego jonu cząsteczkowego [(M+H)+=222] pożądanych związków.
P r z y k ł a d 6
Ogólna metoda A: Metoda syntezy równoległej otrzymywania inhibitorów z dostępnych w handlu aminokwasów. Jak pokazano na schemacie 3, ester 11, opisany w przykładzie 1 w etapie 1, zmydlono do kwasu stosując LiOH w THF/H2O i przekształcono w amid 12, traktując mieszaniną chloromrówczan izobutylu/NMM po czym amoniakiem w dioksanie. Grupę zabezpieczającą Boc usunięto w warunkach kwasowych, stosując TFA w chlorku metylenu, uzyskując związek 13. Sól TFA sprzężono z Boc-t-butyloglicyną, stosując albo EDAC/HOBT/DMF albo EDAC/DMAP/ CH2CI2, uzyskując związek
14. Amid odwodniono do nitrylu 15, stosując mieszaninę POCl3/imidazol w pirydynie w temperaturze -20°C i na koniec odbezpieczono TFA w CH2CI2 w temperaturze otoczenia, uzyskując pożądany związek 16.
Schemat 3: Ogólna metoda A (Przykłady 6-27)
PL 207 041 B1
a. LiOH w THF/H2O lub MeOH/H2O
b. i-BuOCOCl/ NMM lub i-BuOCOCl/TEA w temperaturze -30°C lub EDAC, następnie NH3 w dioksanie lub Et2O w temperaturze pokojowej
c. TFA, CH2CI2, temperatura pokojowa
d. Boc-t-butyloglicyna i PyBop/ NMM lub EDAC, DMAP, CH2CI2
e. POCI3, pirydyna, imidazol, -20°C
f. TFA, CH2CI2, temperatura pokojowa
Etap 1
Do mieszanego roztworu związku według przykładu 1, etapu 1 (1,40 g, 5,49 mmola) w 40 ml mieszaniny 1:1 metanol:woda w temperaturze pokojowej dodano wodorotlenek litu (0,20 g, 8,30 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono równymi objętościami eteru i wody (50 ml), a następnie zakwaszono KHSO4 do pH 3. Mętny roztwór ekstrahowano eterem (3 X 20 ml). Połączone warstwy eterowe osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość wytrącono z toluenu (2 X 10 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci gęstego syropu, 1,20 g, 96%.
Etap 2
Do mieszanego roztworu związku według etapu 1 (1,20 g, 5,28 mmola) w THF (20 ml) w temperaturze -15°C w atmosferze azotu dodano 4-metylomorfolinę (0,71 ml, 6,50 mmola), a następnie dodawano chloromrówczan izobutylu (0,78 ml, 6,00 mmola) w czasie 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -15°C przez 30 minut, ochłodzono do temperatury -30°C i potraktowano roztworem NH3 w dioksanie (50 ml, 25 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -30°C przez 30 minut, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Reakcję zatrzymano roztworem kwasu cytrynowego (pH 4) i mieszaninę ekstrahowano eterem (3 X 50 ml). Połączone organiczne frakcje przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem EtOAc, dało związek według etapu 2, 1,00 g, 84%.
Etap 3
PL 207 041 B1
Do mieszanego roztworu związku według etapu 2 (0.90 g, 4,00 mmola) w CH2CI2 (3 ml) w temperaturze 0°C dodano TFA (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu wytworzenia tytułowego związku w postaci gęstego oleju, 0,98 g, 100%. Olej stopniowo zestalił się.
Etap 4
νη2
Osuszoną w piecu probówkę o pojemności 15 ml napełniono związkiem według etapu 3 (56 mg, 0,22 mmola), N-tert-butoksykarbonylo-(L)-tert-leucyną (53 mg, 0,23 mmola), dimetyloaminopirydyną (0,11 g, 0,88 mmola) i CH2CI2 (4 ml). Probówkę uszczelniono w atmosferze azotu i mieszaninę potraktowano 1-[(3-(dimetylo)amino)propylo]-3-etylokarbodiimidem (84 mg, 0,44 mmola). Probówkę umieszczono w wytrząsarce i wirowano przez noc. Produkt oczyszczono ekstrahując w fazie stałej z zastosowaniem kolumny United Technology SCX (2 g sorbentu w 6 ml kolumnie), umieszczając substancję w jonowymiennej kolumnie SCX i kolejno przemywaj ą c CH2CI2 (5 ml), 30% metanolem w CH2CI2 (5 ml), 50% metanolem w CH2CI2 (5 ml) i metanolem (10 ml). Frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądany amid. Następnie substancję oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii kolumnowej w odwróconym układzie faz, stosując kolumnę YMC S5 ODS 20 X 250 mm, otrzymując tytułowy związek, 50 mg (68% wydajności). Warunki oczyszczania: wymywanie układem: gradient rozpuszczalników od 30% metanol/woda/0,1 TFA do 90% metanol/woda/0,1 TFA w czasie 15 minut. W czasie 5 minut 90% metanol/woda/0,1 TFA. Szybkość przepływu: 20 ml/minutę. Długość fali detektora: 220. Czas retencji: 14 minut.
Etap 5
Osuszoną w piecu probówkę o pojemności 15 ml napełniono związkiem według etapu 4 (50 mg, 0,15 mmola), imidazolem (31 mg, 0,46 mmola) i pirydyną (1 ml). Probówkę uszczelniono w atmosferze azotu i ochłodzono do temperatury -30°C. Powoli dodano POCI3 (141 mg, 88 pi, 0,92 mmola), uzyskując po wymieszaniu gęstą zawiesinę. Mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 3 godziny i części lotne odparowano.
Produkt oczyszczono metodą ekstrakcji w fazie stałej, stosując kolumnę ekstrakcyjną wypełnioną krzemionką (United Technology) (2 g sorbentu w 6 ml kolumnie) metodą umieszczania substancji w kolumnie wypełnionej krzemionką i kolejno wymywając CH2CI2 (5 ml), 5% metanolem w CH2CI2 (5 ml), 7% metanolem w CH2CI2 (5 ml) i 12% metanolem w CH2CI2 (10 ml).
Produkty zawierające frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek, 46 mg, 96%.
PL 207 041 B1
Etap 6
Osuszoną w piecu probówkę o pojemności 15 ml napełniono związkiem według etapu 5 (0,45 mg, 0,14 mmola), CH2CI2 (1 ml) i TFA (1 ml). Mieszaninę reakcyjną w probówce wirowano przez 40 minut w temperaturze pokojowej, rozcieńczono toluenem (4 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując gęsty olej. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej kolumnowej chromatografii w odwróconym układzie faz, z zastosowaniem kolumny YMC S5 CDS 20 X 250 mm, uzyskując związek według Przykładu 6, 14 mg, 35%. Warunki oczyszczania: eluowanie gradientem układu 10% metanol/woda/0,1 TFA do 90% metanol/woda/0, 1 TFA w czasie 18 minut. W czasie 5 minut układem 90% metanol/woda/0,1 TFA. Szybkość przepływu: 20 ml/minutę. Długość fali detektora: 220. Czas retencji: 10 minut.
Związki według przykładów 7-27 wytworzono z aminokwasów dostępnych w handlu, według procedury opisanej w przykładzie 6.
Tablica 1
CN
Nr przykładu R [M+H]
7 Cr h2n A 302
8 Q HN- r> h2n Λ 295
9 h2n 240
10 7 h2n 222
11 V h2n < 222
PL 207 041 B1
Nr przykładu R [M+H]
12 I 'Άλ Aa ^-NH 222
13 ΛΛ h2n 208
14 c *->Α h2n 270
15 = νχ·Λ· h2n 222
16 [ aA il 0 206
17 c 0 256
18 A h2n 0 268
19 ν Ar H II 0 220
20 A' Γχίχ ν Ar H II o 220
21 sS~ I H 1 nh2 210
PL 207 041 B1
Nr przykładu R [M+H]
22 262
c J / \> h2n
23 i 242
h2n V*
0
24 210
r\ h2n
25 NCX X 281
Ό H2N
26 281
NC' X XXO X h2n
27 272
HO ΛΧ
Etap 1
P r z y k ł a d 27
o conh2 (2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolinokarboksyamid, sól TFA (53 mg, 0,22 mmola) sprzężono z eterem N-Boc-L-tyrozynowobenzylowym (82 mg, 0,22 mmola) stosując PyBop (172 mg, 0,33 mmola) i N-metylomorfolinę (67 mg, 0,66 mmola) w 4 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, rozpuszczono w EtOAc, przemyto H2O, 1N wodnym roztworem HCl, solanką, następnie zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując sprzężony produkt (FAB MH+480).
PL 207 041 B1
Etap 2
Amid według etapu 1 odwodniono do nitrylu, stosując ogólną metodę C (według przykładu 29) (FAB MH+ 462).
Etap 3
Eter benzylowy według etapu 2 rozerwano metodą katalitycznej hydrogenolizy, stosując 10% pallad na węglu i gazowy wodór pod ciśnieniem 1 atmosfery w MeOH w temperaturze pokojowej przez
1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono, uzyskując olej, którego użyto bez dalszego oczyszczania (FAB MH+372).
Etap 4
N-[N-Boc-L-tyrozyno]-(2S,4S,5S)-2-cyjano-4,5-metano-L-proliloamid według etapu 3 rozpuszczono w CH2CI2 i dodano TFA w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, zatężono, po czym oczyszczono metodą preparatywnej HPLC jak opisano w ogólnej metodzie B (przedstawionej w przykładzie 29), uzyskując tytułowy związek (FAB MH+272).
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania (2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolinokarboksyamidu, soli TFA, związku opisanego w przykładzie 6 etapie 3 z N-(tert-butylooksykarbonylohydroksywaliną. Po zabezpieczeniu grupy hydroksylowej z zastosowaniem chlorku trietylosililu i dehydratacji amidu z zastosowaniem mieszaniny POCl3/imidazol w pirydynie i odbezpieczeniu (N-końcowy atom azotu i grupa hydroksylowa waliny) z zastosowaniem TFA według Ogólnej metody C (FAB MH+ 224) otrzymano związek tytułowy.
PL 207 041 B1
Etap 1
N-Boc-L-homoserynę (1,20 g, 5,47 mmol) w czasie traktowania chlorkiem tert-butylodimetylosililu (1,67 g, 11,04 mmola) i imidazolem (938 mg, 13,8 mmola) w THF (17 ml) mieszano w postaci gęstej zawiesiny przez 48 godzin w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano i surową substancję rozpuszczono w MeOH (10 ml). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i surową substancję rozcieńczono CH2CI2 (50 ml) i potraktowano 0,1N HCl (2 x 10 ml). Warstwę CH2CI2 przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Usunięcie części lotnych dało tytułowy związek w postaci oleju (1,8 g), który użyto bez dalszego oczyszczania (LC/MS, + jon): 334 (M+H).
Etap 2
Do mieszanego roztworu związku według etapu 1 (333 mg, 1,0 mmol) w 6 ml CH2CI2 dodano chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (256 mg, 1,32 mmola). Następnie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie dodano sól TFA aminy uzyskanej w przykładzie 6, etapie 3 (160 mg, 0,66 mmola) i 4-(dimetyloamino)pirydynę (244 mg, 2,0 mmola). Następnie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono CH2CI2 (5 ml) i przemyto kolejno H2O, 10% kwasem cytrynowym, solanką, następnie osuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując tytułowy związek (350 mg), którego użyto bez dalszego oczyszczania (LC/Mas, + jon): 442 (M+H).
Etap 3
Osuszoną w piecu okrągłodenną kolbę o pojemności 10 ml napełniono związkiem otrzymanym w etapie 2 (350 mg, 0,79 mmola), imidazolem (108 mg, 1,58 mmola), pirydyną (3 ml). Kolbę w atmosferze argonu ochłodzono do temperatury -30°C. Powoli dodano POCI3 (0,30 ml, 3,16 mmola), otrzymując po wymieszaniu gęstą zawiesinę. Gęstą zawiesinę mieszano w temperaturze -30°C przez 3 godziny i części lotne odparowano. Następnie dodano dichlorometan (5 ml) i nierozpuszczone ciało stałe usunięto przez filtrację. Warstwę organiczną przemyto H2O, 10% kwasem cytry24
PL 207 041 B1 nowym, solanką i osuszono nad Na2SO4. Usunięcie rozpuszczalnika dało surowy pożądany nitryl (330 mg) (LC/MS, + jon): 424 (M+H).
Etap 4
Kwas trifluorooctowy (3,3 ml) dodano do mieszanego roztworu związku według Etapu 3 (330 mg, 0,58 mmola) w 3,3 ml CH2CI2. Następnie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano kilka kropel wody i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono CH2CI2 (5 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując gęsty olej. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej kolumnowej chromatografii w odwróconym układzie faz, z zastosowaniem kolumny YMC S5 ODS 20x100 mm, uzyskując tytułowy związek, 59 mg, 17%. Warunki oczyszczania: eluowanie gradientem układu 10% metanol/woda/0,1 TFA do 90% metanol/woda/0,1 TFA w czasie 15 minut. Przez 5 minut układem 90% metanol/woda/0,1 TFA. Szybkość przepływu: 20 ml/minutę Długość fali detektora: 220. Czas retencji 10 minut. (LC/MS, + jon): 210 (M+H).
Ogólna metoda B: Sekwencja przegrupowania Claisen'a dla Boc-zabezpieczonych aminokwasów.
Według ogólnej metody B uzyskuje się czwartorzędowe, Boc-zabezpieczone aminokwasy. Związki według przykładów 30-47 zawierające winylowy łańcuch boczny wprowadzony metodą sprzęgania aminokwasów mają budowę, przedstawioną dla związku 20 w Schemacie 4. Cyklopentanon poddano olefinowaniu w warunkach Horner-Emmons, uzyskując związek 17, który zredukowano do alkoholu allilowego 18 stosując DIBAL-H w toluenie, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej. Alkohol allilowy 18 estryfikowano z N-Boc-glicyną stosując DCC/DMAP w CH2CI2, uzyskując związek 19. Ester glicyny 19 poddano przegrupowaniu Claisen'a z pośrednictwem kwasu Lewis'a metodą kompleksowania z bezwodnym chlorkiem cynku i odprotonowania w temperaturze -78°C z diizopropylamidkiem litu, a następnie ogrzewano do temperatury otoczenia, uzyskując związek 20.
Schemat 4: Ogólna metoda B, przykłady 30-47
a. Fosfonooctan trietylu, NaH, THF O C do temperatury pokojowej
b. DIBAL-H, toluen, -78°C do temperatury pokojowej
c. N-Boc glicyna, DCC, DMAP, CH2CI2, temperatura pokojowa
d. ZnCl2, THF, LDA, -78°C do temperatury pokojowej
PL 207 041 B1
Etap 1
Ester etylowy kwasu cyklopentylidenooctowego.
Do osuszonej w płomieniu okrągłodennej kolby o pojemności 500 ml, zawierającej NaH (5,10 g 60% dyspersja w oleju mineralnym, 128 mmoli, 1,10 równoważnika) w 120 ml bezwodnego THF w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodano kroplami poprzez wkraplacz fosfonooctan trietylu (25,6 ml, 128 mmoli, 1,10 równoważnika). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszając jeszcze przez 1 godzinę. Dodano kroplami roztwór cyklopentanonu (10,3 ml, 116 mmoli) w 10 ml bezwodnego THF w ciągu 20 minut poprzez wkraplacz i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Następnie dodano eter (200 ml) i wodę (100 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 17,5 g (98%) pożądanego estru w postaci bezbarwnego oleju.
Etap 2
2-cyklopentylidenoetanol
Do osuszonej w płomieniu okrągłodennej kolby o pojemności 500 ml, zawierającej ester etylowy kwasu cyklopentylidenooctowego (17,5 g, 113 mmoli) w 100 ml bezwodnego toluenu w temperaturze -78°C w atmosferze argonu dodano kroplami DIBAL-H (189 ml, 1,5M roztwór w toluenie, 284 mmole, 2,50 równoważnika) w ciągu 30 minut poprzez wkraplacz i następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszając przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ponownie oziębiono do temperatury -78°C i reakcję zatrzymano ostrożnie dodając 30 ml bezwodnego MeOH. Podczas ogrzewania do temperatury pokojowej dodano 1N soli Rochelle'a (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 90 minut. Następnie dwufazową mieszaninę reakcyjną rozcieńczono Et2O (200 ml) w rozdzielaczu i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką (100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2CI2 / EtOAc, 10:1) dało 11,6 g (92%) pożądanego alkoholu allilowego w postaci bezbarwnego oleju.
Etap 3
Glicynian (2-cyklopentylidenoetylo)-N-(tert-butylooksykarbonylu)
Do osuszonej w płomieniu okrągłodennej kolby o pojemności 500 ml, zawierającej N-(tertbutylooksykarbonylo)-glicynę (13,45 g, 76,75 mmola) w 100 ml CH2CI2 w temperaturze pokojowej dodano związek otrzymany w etapie 2 (8,61 g, 76,75 mmola, 1,00 równoważnik) w 20 ml CH2CI2, a następnie dicykloheksylokarbodiimid (16,63 g, mmol, 1,05 równoważnika) w 80 ml CH2CI2. Następnie do tej mieszaniny reakcyjnej dodano 4-dimetyloaminopirydynę (0,94 mg, mmol, 0,10 równoważnika) i mieszaninę mieszano przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez średniej wielkości lejek ze spiekiem, przepłukano 100 ml CH2CI2 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/EtOAc, gradient układu rozpuszczalników 20:1 do 1:1), uzyskując 19,43 g (94%) pożądanego estru glicynylowego w postaci bezbarwnego oleju.
Etap 4
N-(tert-butylooksykarbonylo) (1'-winylocyklopentylo)-glicyna
BocHN
OH
PL 207 041 B1
W osuszonej w płomieniu okrągłodennej kolbie o pojemności 500 ml umieszczono ZnCl2 (11,8 g, mmola, 1,20 równoważnika) i 20 ml toluenu atmosferze argonu. Mieszaninę ogrzewano pod zmniejszonym ciśnieniem energicznie mieszając w celu azeotropowego usunięcia śladowych ilości wilgoci podczas destylowania toluenu, proces powtórzono (2 x). Następnie kolbę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano N-(tert-butylooksykarbonylo)glicynian (2-cyklopentylidenoetylu) (19,36 g, 71,88 mmola) w atmosferze argonu, poprzez rurkę, w formie roztworu w 180 ml THF i mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury -78°C. Do drugiej osuszonej w płomieniu okrągłodennej kolby o pojemności 200 ml, zawierającej diizopropyloaminę (26,3 ml, mmola, 2,60 równoważnika) w 90 ml THF w temperaturze -78°C dodano n-butylolit (71,89 ml 2,5M roztwór w heksanach, mmola, 2,5 równoważnika) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C przez 30 minut, zanim ponownie oziębiono do temperatury -78°C. Następnie wytworzoną w ten sposób litodiizopropyloaminę dodano kroplami poprzez rurkę do mieszaniny estrowej ZnCl2 ze stałą szybkością w czasie 40 minut i uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie żółtą mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza, rozcieńczono 300 ml Et2O i uzyskany organiczny roztwór przemyto kolejno 300 ml 1N HCl i 300 ml solanki, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 3% MeOH w CH2CI2 z 0,5% HOAc) dało 17,8 g (92%) pożądanego aminokwasu w postaci białego ciała stałego. (FAB MH+ 270).
P r z y k ł a d 30
Ogólna metoda C: Sprzęganie peptydu z 4,5-metanoprolinoamidem, dehydratacja amidu i końcowe odbezpieczenie
Sól TFA amidu 13 sprzężono z rozmaitymi racemicznymi czwartorzędowo zabezpieczonymi aminokwasami, stosując HOBT/EDC w DMF w temperaturze pokojowej, uzyskując mieszaninę diastereomerów D/L przy N- końcu aminokwasu. Pożądany diastereomer L wydzielono chromatograficznie albo w postaci amidu 21 albo w postaci nitrylu 22. Nitryl 22 otrzymano, traktując amid mieszaniną POCl3/imidazol w pirydynie w temperaturze -20°C. Końcowy produkt 23 otrzymano metodą odbezpieczenia w warunkach kwasowych, z zastosowaniem TFA w CH2CI2.
Schemat 5: Ogólna metoda C
a. EDAC, HOBT, DMF
b. POCI3, pirydyna, imidazol, -20°C
c. TFA, CH2CI2, temperatura pokojowa
PL 207 041 B1
Etap 1
Związek według Przykładu 6, Etapu 3 (877 mg, 3,65 mmola) i kwas N-Boc-cyklopentylowinyloaminowy, wytworzony metodą opisaną w etapie 4, Ogólnej metody B (1,13 g, 4,20 mmola) rozpuszczono w 20 ml bezwodnego DMF, ochłodzono do temperatury 0°C i do tej mieszaniny dodano EDAC (1,62 g, 8,4 mmola), hydrat HOBT (2,54 g, 12,6 mmola i TEA (1,27 g, 12,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w EtOAc (100 ml), przemyto H2O (3 x 20 ml), osuszono (Na2SO4) i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100% EtOAc), uzyskując 1,38 g (86%) związku według Etapu 1 (MH+, 378).
Etap 2
Związek według etapu 1 (1,38 g, 3,65 mmola) i imidazol (497 mg, 7,30 mmola) osuszono metodą azeotropu z toluenem (5 ml x 2), rozpuszczono w 10 ml bezwodnej pirydyny, ochłodzono do temperatury -30°C w atmosferze azotu i dodano poprzez strzykawkę POCI3 (2,23 g, 14,60 mmola). Reakcja zakończyła się po upływie 1 godziny. Substancję zatężono do suchej masy i pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Pierwsze oczyszczenie (100% EtOAc) wykonano w celu wyizolowania mieszaniny diastereomerów (1,15 g, 88%) z produktów ubocznych reakcji. Drugie oczyszczenie (gradient układu rozpuszczalników 25% EtOAC/heksany do 50% EtOAc/heksany) wykonano w celu rozdzielania mieszaniny diastereomerów i otrzymano 504 mg pożądanego nitrylu według Etapu 2 (MH+360).
Etap 3
Związek według etapu 2 (32 mg, 0,09 mmola) rozpuszczono w 1 ml CH2CI2 i dodano 1 ml TFA. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i zatężono do suchej masy. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej kolumnowej chromatografii w odwróconym układzie faz, z zastosowaniem kolumny YMC S5 CDS 20 X 250 mm, uzyskując 12 mg soli TFA tytułowego związku (liofilizowano z wody lub wydzielono po zatężeniu eluentu i rozcieraniu z eterem) Warunki oczyszczania: eluowanie gradientem układu 10% metanol/woda/0,1 TFA do 90% metanol/woda/0,1 TFA w czasie 18 minut. Przez 5 minut eluowanie układem 90% metanol/woda/0,1 kwas trifluorooctowy. Szybkość przepływu: 20 ml/minutę. Długość fali detektora: 220.
Przykłady 30-39 wytworzono sposobami przedstawionymi w ogólnej metodzie B i ogólnej metodzie C, wychodząc odpowiednio z cyklopentanonu, cyklobutanonu, cykloheksanonu, cykloheptanonu, cyklooktanonu, cis-3,4-dimetylocyklopentanonu i 4-piranonu, hemiacetalu cyklopropanoetylu, acetonu i 3-pentanonu.
PL 207 041 B1
Tablica 2 o
Nr przykładu . R MS [Μ + H]
30 260
31 z 246
32 a fx 274
33 ć H 288
34 ć 7 302
35 288
36 £ 276
37 -z 232
38 A; 234
PL 207 041 B1
Nr przykładu R MS [Μ + H]
39 Y 262
* Związek według etapu 3 wytworzono sposobem opisanym w Tetrahedron Letters 1986, 1281-1284.
Etap 1
Związek według etapu 1 wytworzono, stosując ogólną metodę B, wychodząc z cyklopentanonu i 2-fluorofosfonooctanu trietylu zamiast fosfonooctanu trietylu.
Etap 2
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania peptydowego kwasu według etapu 1, a następnie przez dehydratację i końcowe odbezpieczenie, jak opisano w ogólnej metodzie C [MS (M+H) 278].
Etap 1
PL 207 041 B1
Związek według etapu 1 wytworzono, stosując ogólną metodę B wychodząc z cyklobutanonu i 2-fluorofosfonooctanu trietylu zamiast fosfonooctanu trietylu.
Etap 2
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania peptydowego kwasu według etapu 1, a następnie przez dehydratację i końcowe odbezpieczenie jak opisano w Ogólnej metodzie C. MS (M+H) 264.
Etap 1
Związek według etapu 1 wytworzono, stosując ogólną metodę B, wychodząc z cyklopentanonu i fosfonopropionianu trietylu zamiast fosfonooctanu trietylu.
Etap 2
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania peptydowego kwasu według etapu 1, a następnie przez dehydratację i końcowe odbezpieczenie, jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 274
PL 207 041 B1
Etap 1
Związek według etapu 1 wytworzono, stosując ogólną metodę B, wychodząc z cyklobutanonu i fosfonopropionianu trietylu zamiast fosfonooctanu trietylu.
Etap 2
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania peptydowego kwasu według etapu 1, następnie przez dehydratację i końcowe odbezpieczenie, jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 260.
P r z y k ł a d 44
Ogólna metoda D: Utleniające oderwanie podstawnika winylowego metodą ozonolizy. Zabezpieczony cyklopentylo-winylonitryl 22 traktowano ozonem przez 6-8 minut i reakcję przerwano redukcyjnie stosując borowodorek sodu, uzyskując bezpośrednio analog hydroksymetylowy 24. Związek ten odbezpieczono w warunkach kwasowych z zastosowaniem TFA w CH2CI2 w temperaturze 0°C, uzyskując związek 25.
Schemat 6: Ogólna metoda D, przykłady 44, 46, 48
a. O3, MeOH:CH2Cl2, 10:4, -78°C; następnie NaBH4, -78°C do 0°C, 79%
b. TFA:CH2Cl2, 1:2, 0°C.
Etap 1
Związek cyklopentylowinylowy, wytworzony według etapu 2 ogólnej metody C (1,28 g, 3,60 mmola) rozpuszczono w 56 ml mieszaniny CH2CI2:metanol 2:5, uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C i traktowano strumieniem ozonu aż mieszanina reakcyjna zmieniła barwę na niebieską. Dodano NaBH4 (566 mg, 15,0 mmoli, 4,2 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C. Po upływie 30 minut, reakcję zatrzymano dodając 2 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną
PL 207 041 B1 zatężono do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Dodano małą ilość wody w celu rozpuszczenia nieorganicznych substancji i warstwy rozdzielono. Warstwę EtOAc osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, uzyskując olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując EtOAc, otrzymując 922 mg (71%) związku według etapu 1. MS(M+H) 364.
Etap 2
Związek według etapu 1 (900 mg, 2,48 mmol) rozpuszczono w 60 ml CH2CI2, mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano 20 ml świeżo destylowanego TFA. Reakcja zakończyła się w ciągu 80 minut i mieszaninę zatężono do suchej masy i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (YMC S5 CDS 30 x 100 mm, przez 18 minut, gradient układu rozpuszczalników 80% rozpuszczalnik A:rozpuszczalnik B do 100% rozpuszczalnika B, Rozpuszczalnik A = 10% MeOH - 90% H2O 0,1% TFA, Rozpuszczalnik B = 90% MeOH-10% H2O-0,1% TFA, produkt zebrano w czasie 5,1-6,5 minuty), uzyskując, po liofilizacji z wody, 660 mg (71%) tytułowego związku, soli TFA w postaci białego liofilizatu. (MH+264).
P r z y k ł a d 45
Ogólna metoda E: Utleniające oderwanie podstawnika winylowego przez traktowanie mieszaniną tetratlenek osmu -nadjodan sodu, następnie redukcję borowodorkiem sodu do alkoholu. Cyklobutyloolefinę 26 potraktowano tetratlenkiem osmu i nadjodanem sodu w mieszaninie THF:woda, 1:1. Związek pośredni, aldehyd, wydzielono w stanie surowym i bezpośrednio zredukowano borowodorkiem sodu, uzyskując związek 27 z 56% wydajnością. Stosując standardowe warunki odbezpieczenia z zastosowaniem TFA otrzymano pożądany związek 28.
Schemat 7: Ogólna metoda E, przykłady 45, 47
a. OsO4, THF:H2O, 1:1; NaIO4; obróbka, następnie NaBH4, MeOH, temperatura pokojowa. 56%
b. TFA:CH2Cl2, 1:2, 0°C do temperatury pokojowej.
Etap 1
PL 207 041 B1
N-Boc zabezpieczony związek cyklobutylowinylowy (przykład 31, wytworzony według ogólnej metody C) (0,16 g, 0,46 mmola) rozpuszczono w 10 ml mieszaniny THF:woda 1:1 i potraktowano OsO4 (12 mg, katalizator) i NaIO4 (0,59 g, 2,76 mmol, 6 równoważników). Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml eteru i 10 ml wody. Warstwy zrównoważono i organiczną frakcję przemyto jeden raz roztworem NaHCO3, osuszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując ciemny olej. Olej rozcieńczono 10 ml metanolu i potraktowano NaBH4 (0,08 g, 2,0 mmola). Mieszanina zmieniła barwę na bardzo ciemną. Po upływie 30 minut mieszaninę rozcieńczono eterem i reakcję zatrzymano wodnym roztworem NaHCO3. Mieszaninę zrównoważono i warstwy rozdzielono. Organiczną frakcję przemyto roztworami NaHCO3 i 0,1M HCl. Części organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując 90 mg (56%) Związek według Etapu 1 w postaci ciemnego oleju.
Etap 2
Związek według etapu 1 (90 mg, 0,26 mmola) rozpuszczono w 3 ml CH2CI2, ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano 3 ml świeżo destylowanego TFA. Reakcja zakończyła się w ciągu 80 minut, mieszaninę odparowano do suchej masy i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (YMC S5 CDS 30 x 100 mm, przez 10 minut gradient układu rozpuszczalników 100%A do 100%B, Rozpuszczalnik A=10% MeOH-90% H2O-0,1% TFA, Rozpuszczalnik B=90% MeOH-10% H2O-0,1% TFA, uzyskując, po usunięciu wody, 50 mg (60%) tytułowego związku. (MH+250).
Tablica 3 o
Nr przykładu R Metoda obróbki [M+H]
44 ozonoliza/borowodorek 264
HO^
45 osm/nadj odan/borowodorek 250
Her
46 0 ozonoliza/borowodorek 278
HO-' z
47 ( 7~- osm/nadj odan/borowodorek 292
HCr
PL 207 041 B1
Nr przykładu R Metoda obróbki [M+H]
48 ή. ozonoliza/borowodorek 292
T HO
Etap 1
P r z y k ł a d 49
Część A. Kolbę o pojemności 50 ml napełniono dihydro-4,4-dimetylo-2,3-furanodionem (5,0 g, 39,0 mmoli), kwasem octowym (10 ml), octanem sodu (3,82 g, 39,0 mmoli) i chlorowodorkiem hydroksyloaminy (2,71 g, 39,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia większości kwasu octowego. Pozostałość wylano do wody (100 ml) i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 X 40 ml). Części organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując bezbarwny olej, który zestalił się po odstaniu.
Część B. Okrągłodenną kolbę o pojemności 200 ml napełniono ciałem stałym uzyskanym w części A (39 mmoli) i rozcieńczono 80 ml etanolu i 39 ml 2N HCl (78 mmoli). Mieszaninę potraktowano 1,0 g mieszaniny 5% Pd/węgiel i mieszaninę odgazowano. Kolbę umieszczono w atmosferze wodoru w czasie 8 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zatężono, uzyskując białawe ciało stałe.
Część C. Okrągłodenną kolbę o pojemności 250 ml napełniono ciałem stałym uzyskanym w części B i rozcieńczono THF (50 ml) i wodą (15 ml). Mieszaninę potraktowano diwęglanem di-tertbutylu (12,7 g, 117 mmoli) i wodorowęglanem sodu (10,0 g, 117 mmoli). Po 4 godzinach mieszania mieszaninę rozcieńczono 50 ml eteru i 50 ml wody. Warstwy rozdzielono i organiczną frakcję osuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując 30% EtOAc w heksanach, uzyskując 2,00 g (22% ogólna wydajność) związku według etapu 1 w postaci białego ciała stałego.
Etap 2
Do mieszanego roztworu związku według etapu 1 (1,00 g, 3,80 mmola) w THF (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano hydrat LiOH (0,16 g, 3,80 mmola), a następnie wodę
PL 207 041 B1 (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 0,5 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężono do suchej masy i pozostałość odpędzono z THF (2X), toluenu (2X) i THF (1X). Pozostałe szkliste ciało stałe rozcieńczono 5 ml THF i potraktowano imidazolem (0,63 g, 9,19 mmola), a następnie chlorkiem t-butylodimetylosililu (1,26 g, 8,36 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i reakcję zatrzymano 10 ml metanolu. Po 1 godzinie mieszania mieszaninę zatężono. Dodano dodatkową część metanolu i mieszaninę zatężono. Olej rozcieńczono eterem i 0,1N HCl (pH 2). Warstwy zrównoważono i warstwy wodne oddzielono. Organiczną frakcję osuszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując 1,25 g (83%) związek według Etapu 2 jako bezbarwne szkliste ciało stałe.
Etap 3
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania peptydowego kwasu karboksylowego według etapu 2 z aminą według przykładu 6, Etapu 3, a następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak przedstawiono w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 238.
Ogólna metoda F: Katalityczne uwodornienie podstawnika winylowego. Jak pokazano na schemacie 8, zabezpieczony aminokwas z podstawnikiem winylowym 20 przekształcono w odpowiedni nasycony analog 29 metodą katalitycznego uwodornienia, stosując 10% Pd/C i wodór pod ciśnieniem atmosferycznym.
Schemat 8: Ogólna metoda F, przykłady 50-56
O O
29
a. 10% Pd/C, H2 pod ciśnieniem 1 atm., MeOH, 12h, 100%
Etap 1
N-(tert-butylooksykarbonylo)(1'winylocyklopentylo)-glicynę (2,23 g, 8,30 mmola) rozpuszczono w 50 ml MeOH i umieszczono w naczyniu do uwodorniania przedmuchanym argonem. Do tej mieszaniny dodano 10% Pd-C (224 mg, 10% wagowo) i mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę metanol:CH2CI2 1:9, uzyskując związek według etapu 1 w postaci szklistego ciała stałego. (FAB MH+ 272)
Związki według przykładów 50-56 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego aminokwasów (w których podstawnik winylowy uwodorniano według ogólnej metody F), a następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C.
T a b l i c a 4
PL 207 041 B1
Nr przykładu R1, R2 MS [M + H]
50 cyklopentyl 262
51 cyklobutyl 248
52 cykloheptyl 290
53 4-piranyl 278
54 metyl, metyl 236
55 etyl, etyl 264
56 metyl, etyl 250
Tytułowy związek według przykładu 57 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego cyklobutanu aminokwasu izopropylu (w którym podstawnik olefinowy uwodorniano według ogólnej metody F), następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w Ogólnej metodzie C.
Tytułowy związek według przykładu 58 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego aminokwasu cyklopentanu izopropylu (w którym podstawnik olefinowy uwodorniano według ogólnej metody F), następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 276
Ogólna metoda G: L-aminokwasy zsyntetyzowano metodą asymetrycznej reakcji Strecker'a. Dostępny w handlu kwas adamantylokarboksylowy estryfikowano albo stosując MeOH z HCl w temperaturze wrzenia albo stosując trimetylosililodiazometan w mieszaninie Et2O/metanol, uzyskując związek 30. Ester zredukowano do alkoholu 31 stosując LAH w THF, a następnie poddano utlenianiu Swern'a, uzyskując aldehyd 32.
Aldehyd 32 przekształcono w związek 33 stosując warunki asymetryczne Strecker'a, stosując KCN, NaHSO3 i R-(-)-2-fenyloglicynol. Nitryl 33 zhydrolizowano w warunkach silnie kwasowych, stosując 12M HCl w HOAc, uzyskując związek 34.
Chiralną substancję pomocniczą usunięto metodą katalitycznej redukcji, stosując katalizator Pearlman'a w kwasowym metanolu pod ciśnieniem 3,45x102 kPa wodoru, uzyskując związek 35 i uzyskaną grupę aminową zabezpieczono uzyskując karbaminian t-butylu, uzyskują c zwią zek 36.
PL 207 041 B1
Schemat 9: Ogólna metoda G, przykłady 59-64
36
a. LAH, THF, 0°C do temperatury pokojowej, 96%
b. ClCOCOCl, DMSO, CH2CI2, -78°C, -98%
c. R-(-)-2-fenyloglicynol, NaHSO3, KCN
d. 12M HCl, HOAc, 80°C, 16 godzin, 78%
e. 20% Pd(OH)2, 3,45x102 kPa, MeOH:HOAc, 5:1
f. (Boc)2O, K2CO3, DMF, 92%, 2 etapy Etap 1
Kwas adamantano-1-karboksylowy (10,0 g, 55 mmoli, 1 równoważnik) rozpuszczono w mieszaninie Et2O (160 ml) i MeOH (40 ml) i potraktowano diazometanem trimetylosililu (2,0M w heksanie, 30 ml, 60 mmoli, 1,1 równoważnika) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Części lotne następnie usunięto na wyparce obrotowej. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5x15 cm) z zastosowaniem mieszaniny 40% CH2Cl2/heksany, uzyskując produkt w postaci białego krystalicznego ciała stałego (10,7 g, 100%).
Etap 2
Związek według etapu 1 (10,7 g, 0,055 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w bezwodnym THF (150 ml) w atmosferze argonu i potraktowano roztworem LiAlH4 (1M w THF, 69 ml, 69 mmoli, 1,25 równoważnika). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję zatrzymano stosując kolejno H2O (5,1 ml), 15% wodny roztwór NaOH (5,1 ml) i H2O (10,2 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 minut zawiesinę przesączono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i ciało stałe przemyto EtOAc (2 x 100 ml). Prze38
PL 207 041 B1 sącz zatężono na wyparce obrotowej i uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 x 15 cm) z zastosowaniem 10% EtOAc/CH2Cl2. Uzyskując produkt według etapu 2 w postaci białego ciała stałego (8,74 g, 96%).
Etap 3
OHC
Osuszoną w piecu trójszyjną kolbę o pojemności 125 ml, zaopatrzoną we wkraplacz, napełniono bezwodnym CH2CI2 (150 ml) i bezwodnym DMSO (10,3 ml, 0,145 mola, 2,5 równoważnika) w atmosferze argonu i ochłodzono do temperatury -78°C. Powoli dodano kroplami chlorek oksalilu (6,7 ml, 0,0768 mola, 1,32 równoważnika), a następnie mieszając, w czasie 15 minut wprowadzono aktywowany addukt DMSO. Mieszaninę potraktowano roztworem związku według Etapu 2 (9,67 g, 58,2 mmola, 1 równoważnik) w suchym CH2CI2 (75 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Uzyskaną białą mieszaninę potraktowano kroplami trietyloaminą (40,5 ml, 0,291 mola, 5 równoważników). Po upływie 30 minut, łaźnię chłodzącą usunięto i reakcję zatrzymano, stosując kolejno zimny 20% wodny roztwór KH2PO4 (25 ml) i zimny H2O (150 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 minut mieszaninę rozcieńczono Et2O (400 ml) i warstwy rozdzielono. Części organiczne przemyto kolejno zimnym 10% wodnym roztworem KH2PO4 (3 x 150 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (100 ml). Części organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 x 10 cm) z zastosowaniem CH2CI2, uzyskując związek według Etapu 3 w postaci białego ciała stałego (9,40 g, 98%).
Etap 4
Związek według etapu 3 (9,40 g, 57 mmoli, 1 równoważnik) zawieszono w H2O (145 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Mieszaninę potraktowano NaHSO3 (5,95 g, 57 mmoli, 1 równoważnik), KCN (4,0 g, 59 mmoli, 1,04 równoważnika) i roztworem (R) -(-)-fenyloglicynolu (8,01 g, 57 mmoli, równoważnik) w MeOH (55 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 200 ml EtOAc. Po wymieszaniu przez 15 minut warstwy rozdzielono. Frakcję wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc przemyto solanką (50 ml), osuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i przesącz zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (6,4 x 20 cm) z zastosowaniem mieszaniny 20% EtOAc/heksany, uzyskując pożądany (R,S) produkt w postaci białego ciała stałego (11,6 g, 37,4 mmola, 65%): MS m/e 311 (M+H)+.
Etap 5
Nitryl według etapu 4 (5,65 g, 18 mmoli) ogrzewano w stężonym HCl (120 ml) i HOAc (30 ml) w temperaturze 80°C przez 18 godzin, po czym mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej. Próżniowa filtracja uzyskanego osadu dała pożądany produkt w postaci białego ciała stałego (5,21 g, 14 mmoli, 78%). MS m/e 330 (m+H)+.
PL 207 041 B1
Etap 6
Związek według etapu 5 (5,21 g, 14 mmola) rozpuszczono w MeOH (50 ml) i HOAc (10 ml) i uwodorniano z zastosowaniem H2 (pod ciśnieniem 3,45x102 kPa) oraz zastosowano katalizator Pearlman'a (20% Pd(OH)2, 1,04 g, 20% wagowo), przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez filtr membranowy z PTFE i katalizator przemyto MeOH (3 x 25 ml). Przesącz zatężono na wyparce obrotowej, uzyskując białe ciało stałe. Produkt użyto w etapie 7 bez dalszego oczyszczania.
Etap 7
Surowy związek według etapu 6 (14 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (50 ml) w atmosferze argonu i potraktowano K2CO3 (5,90 g, 42 mmole, 3 równoważniki) i diwęglanem di-tertbutylu (3,14 g, 14 mmoli, 1 równoważnik) w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Po 19 godzinach, DMF usunięto na wyparce obrotowej (pompa) i pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z H2O (100 ml) i Et2O (100 ml), warstwy rozdzielono i alkaliczną warstwę wodną przemyto Et2O (2 x 100 ml) w celu usunięcia produktu ubocznego z etapu hydrogenolizy. Warstwy wodne ochłodzono do temperatury 0°C, rozcieńczono EtOAc (200 ml) i mieszano energicznie oraz ostrożnie zakwaszono do pH 3, stosując 1N wodny roztwór HCl. Warstwy rozdzielono i warstwy wodne ekstrahowano EtOAc (100 ml). Połączone ekstrakty EtOAc przemyto solanką (50 ml), osuszono (Na2SO4), przesączono i przesącz zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując kolumnę (5 x 12 cm), eluując układem 5% MeOH/CH2Cl2 +0,5% HOAc. Produkt odpędzono z heksanów, uzyskując produkt w postaci białej pianki (4,07 g, 13 mmoli, 92%): MS m/e 310 (m+H)+.
Tytułowy związek według przykładu 59 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego związku według etapu 7, według ogólnej metody G, następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C. MS m/e 300 (m+H)+.
PL 207 041 B1
Roztwór KMnO4 (337 mg, 2,13 mmola, 1,1 równoważnika) w 2% wodnym roztworze KOH (6 ml) ogrzano do temperatury 60°C i porcjami dodano związek według etapu 7, uzyskany według ogólnej metody G (600 mg, 1,94 mmola, 1 równoważnik) i ogrzewanie kontynuowano, zwiększając temperaturę do 90°C. Po 1,5 godzinie mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, EtOAc (50 ml) dodano i mieszaninę ostrożnie zakwaszono do pH 3, stosując 1N HCl. Warstwy rozdzielono i warstwy wodne ekstrahowano EtOAc (50 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując kolumnę (3,8 x 15 cm), eluując układem 2% (200 ml), 3% (200 ml), 4% (200 ml) i 5% (500 ml) MeOH/CH2Cl2 +0,5% HOAc. Po oddzieleniu produktu, substancję odpędzono z heksanów, uzyskują c biał e ciał o stał e (324 mg, 51%): MS m/e 326 (m+H)+.
Etap 2
Związek według etapu 1 (404 mg, 1,24 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w bezwodnym DMF (10 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano: sól uzyskaną według przykładu 6, etapu 3 (328 mg, 1,37 mmola, 1,1 równoważnika), HOBT (520 mg, 3,85 mmola, 3,1 równoważnika), EDAC (510 mg, 2,61 mmola, 2,1 równoważnika) i TEA (0,54 ml, 3,85 mmola, 3,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc i DMF usunięto na wyparce obrotowej (pompa). Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (100 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (50 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (25 ml), osuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono na wyparce obrotowej. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując kolumnę (3,8 x 15 cm) z zastosowaniem gradientu układu rozpuszczalników 6% (200 ml), 7% (200 ml) i 8% (500 ml) MeOH/CH2Cl2, uzyskując produkt w postaci białego ciała stałego (460 mg, 1,06 mmola, 85%): MS m/e 434 (m+H)+.
Etap 3
Związek według etapu 2 (95 mg, 0,22 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (2,5 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono do temperatury -78°C. Mieszaninę potraktowano diizopropyloetyloaminą (65 pl, 0,37 mmola, 1,7 równoważnika) i trifluorometanosulfonianem trietylosililu (75 pl, 0,33 mmola, 1,5 równoważnika) i mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z MeOH (0,5 ml), żelem krzemionkowym (200 mg) i H2O (2 krople) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując kolumnę (2,5 x 10 cm), eluując układem rozpuszczalników 4% MeOH/CH2Cl2, uzyskując produkt (92 mg, 0,17 mmola, 77%): MS m/e 548 (m+H)+.
PL 207 041 B1
Etap 4
Związek według etapu 3 (90 mg, 0,16 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (2 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono do temperatury -30°C. Potraktowano imidazolem (24 mg, 0,35 mmola, 2,1 równoważnika) i tlenochlorkiem fosforu (66 pl, 0,67 mmola, 4,1 równoważnika) i mieszanie kontynuowano w temperaturze -30°C przez 45 minut, uzyskując gęstą zawiesinę. Części lotne usunięto na wyparce obrotowej, placek filtracyjny osuszono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując kolumnę (2,5 x 10 cm), eluując układem rozpuszczalników 7% EtOAc/CH2Cl2, uzyskując produkt w postaci białej pianki (76 mg, 87%): MS m/e 530 (m+H)+
Etap 5
Związek według etapu 4 (76 mg, 0,14 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (1 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C, potraktowano TFA (1 ml), H2O (2 krople) i mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej, a pozostałość odpędzono z toluenu (5 ml), po czym osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt roztarto z Et2O, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (54 mg, 88%): MS m/e 316 (m+H)+.
P r z y k ł a d 61
Etap 1
Oz NH2
Osuszoną w piecu kolbę odpowietrzono, stosując argon i napełniono bezwodnym CH2CI2 (3 ml), ochłodzono do temperatury -78°C. Potraktowano trifluorkiem dietyloaminosiarki (DAST, 60 pi, 0,45 mmola, 1,5 równoważnika), a następnie roztworem związku według przykładu 60, etapu 2 (131 mg, 0,30 mmola, 1 równoważnik) w suchym CH2CI2 (3 ml). Po 15 minutach, mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza zawierającego nasycony wodny roztwór NaHCO3 (25 ml) i warstwy rozdzielono. Frakcję wodną ekstrahowano CH2CI2 (25 ml), następnie połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (10 ml), osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując kolumnę (2,5 x 10 cm), eluując układem rozpuszczalników 5% MeOH/CH2Cl2, uzyskując związek według Etapu 1 (124 mg, 0,29 mmola, 94%): MS m/e 436 (m+H)+.
PL 207 041 B1
Etap 2
Fluorowany amid uzyskany według etapu 1 (161 mg, 0,37 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (4 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono do temperatury -30°C. Mieszaninę potraktowano imidazolem (54 mg, 0,77 mmola, 2,1 równoważnika), tlenochlorkiem fosforu (143 pl,
1,52 mmola, 4,1 równoważnika) i mieszano w temperaturze -30°C przez 40 minut. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując kolumnę (2,5 x 10 cm), eluując układem rozpuszczalników 5% EtOAc/CH2Cl2, uzyskując związek według Etapu 2 w postaci białej pianki (126 mg, 82%): MS m/e 418 (m+H)+.
Etap 3
Związek według etapu 2 (125 mg, 0,30 mmola) rozpuszczono w TFA/CH2CI2 (1:1 objętościowo, 2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 30 minut, rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej, pozostałość odpędzono z toluenu (2 x 5 ml), ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarto z Et2O, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego. (93 mg, 0,21 mmola, 72%): MS m/e 318 (m+H)+.
P r z y k ł a d 62
Etap 1
A
BocHN
Najpierw wytworzono związek według etapu 1, stosując 2-adamantanal i obróbkę do homochiralnego Boc-aminokwasu metodą asymetrycznej syntezy Strecker'a, według ogólnej metody G.
Etap 2
PL 207 041 B1
Tytułowy związek według przykładu 62 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego aminokwasu 2-adamantylu, opisanego w etapie 1, następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 300.
Etap 1
Osuszoną w piecu kolbę zaopatrzoną w skraplacz i rurkę osuszającą napełniono kwasem norbornano-2-karboksylowym (4,92 g, 35 mmoli, 1 równoważnik) i potraktowano bromem (2,1 ml, 41 mmoli, 1,15 równoważnika) i trichlorkiem fosforu (0,153 ml, 1,8 mmola, 0,05 równoważnika). Mieszaninę zabezpieczoną przed dostępem światła ogrzewano w temperaturze 85°C przez 7 godzin. Dodano dodatkową ilość bromu (0,4 ml, 7,8 mmola, 0,22 równoważnika) i ogrzewanie kontynuowano przez godzinę . Mieszaninę ochł odzono do temperatury pokojowej i dodano Et2O (100 ml). Mieszaninę przemyto 10% wodnym roztworem NaHSO3 (50 ml), H2O (2 x 50 ml) i solanką (25 ml). Frakcję eterową osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono na wyparce obrotowej. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując kolumnę (5 x 15 cm), eluując układem 2% do 4% MeOH/CH2Cl2+0,5% HOAc. Produkt odpędzono z heksanów w celu usunięcia pozostałej ilości HOAc. Wydzielona substancja składała się z dwóch nierozdzielonych składników (4,7 g), substancji użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Powyższy surowy produkt, kwas ekso-2-bromonorbornano-1-karboksylowy (4,7 g, zanieczyszczony) w Et2O (80 ml) i MeOH (20 ml), mieszano z trimetylosilildiazometanem (2,0M w heksanie, 11,8 ml, 23,6 mola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.
Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Oczyszczanie oleju metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 x 18 cm) z zastosowaniem gradientu układu rozpuszczalników CH2Cl2/heksany (600 ml każdego z 20% i 30%), a następnie CH2CI2 dało produkt w postaci białego ciała stałego (3,97 g, 0,017 mol, wydajność dwóch etapów 79%): MS m/e 233/235 (m+H)+.
Ekso-2-bromonorbornano-1-karboksylan metylu (2,0 g, 8,58 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w bezwodnym THF (50 ml) w osuszonej w piecu trójszyjnej kolbie zaopatrzonej w skraplacz i przemytej argonem. Mieszanin ę potraktowano AIBN (288 mg, 1,71 mmola, 0,2 równoważnika) i wodorkiem tributylocyny (3,6 ml, 12,87 mmola, 1,5 równoważnika), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Kolbę ochłodzono do temperatury pokojowej i THF usunięto na wyparce
PL 207 041 B1 obrotowej, uzyskując surowy produkt. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 x 10 cm), eluując układem rozpuszczalników 5% EtOAc/heksany. Uzyskaną substancję użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2
Najpierw wytworzono związek według etapu 1 stosując 1-norbonylokarboksylan metylu i poddano obróbce do homochiralnego Boc aminokwasu metodą asymetrycznej syntezy Strecker'a według ogólnej metody G.
Etap 3
Tytułowy związek według przykładu 63 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego 1-norbonyloaminokwasu jak opisano w etapie 2, następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 260.
Etap 1
Najpierw wytworzono związek według etapu 1, stosując 4-formylopiran i poddano obróbce do homochiralnego Boc aminokwasu metodą asymetrycznej syntezy Strecker'a według ogólnej metody G.
Etap 2
PL 207 041 B1
Tytułowy związek według przykładu 64 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego 4-piranyloaminokwasu jak opisano w etapie 2, następnie przez dehydratację i odbezpieczenie, jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 250.
Ogólna metoda H: Synteza Strecker'a aminokwasów racemicznych.
Schemat 10: Ogólna metoda H - Przykłady 65-66
a. celit, PCC, CH2CI2, temperatura pokojowa, 91%
b. NH4CI, NaCN, MeOH; 12M HCl, HOAc; (Boc)2O, TEA, DMF.
Etap 1
Do mieszanego roztworu kwasu 1-fenylocyklo-1-pentano-karboksylowego (5,00 g, 26,3 mmola) w 25 ml THF w temperaturze 0°C dodano LAH (52 ml, 52 mmole, 1M) w THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Reakcję zatrzymano, stosując metodę Fieser'a: ostrożnie dodano 2 ml wody; 6 ml 15% NaOH w wodzie; i 2 ml wody. Dwufazową mieszaninę rozcieńczono 100 ml eteru i ziarniste białe ciało stałe odsączono. Frakcję eterową osuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując 4,30 g (93%) związku według etapu 1.
Etap 2
Do mieszanego roztworu związku według etapu 1 (0,80 g, 4,50 mmola) w 15 ml CH2CI2 w temperaturze pokojowej dodano celit (5 g), a następnie PCC (1,95 g, 5,00 mmola). Po wymieszaniu przez 3 godziny mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 40 ml CH2CI2 i przesączono przez celit. Przesącz przesączono dodatkowo poprzez warstwę żelu krzemionkowego, otrzymując w efekcie bezbarwny przesącz. Frakcję CH2CI2 odparowano, uzyskując 0,72 g (91%) aldehydu w postaci bezbarwnego oleju.
Etap 3
PL 207 041 B1
Do okrągłodennej kolby o pojemności 50 ml, zawierającej związek według etapu 2 (0,72 g, 4,20 mmola) w 8 ml wody w temperaturze pokojowej dodano NaCN (0,20 g, 4,20 mmola), a następnie NH4CI (0,20 g, 5,00 mmola). Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano następnie metanol (8 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem (2 x 15 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt reakcji Strecker'a.
Do okrągłodennej kolby o pojemności 100 ml, zawierającej surowy produkt reakcji Strecker'a dodano 10 ml HOAc i 10 ml stężonego HCl. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółte ciało stałe. Ciało stałe roztarto z 5 ml mieszaniny eteru i heksanów w proporcji 1:1. Białe ciało stałe potraktowano trietyloaminą (1,4 ml, 9,99 mmola) i diwęglanem di-tert-butylu (1,00 g, 4,60 mmola) w 50 ml DMF. Po 4 godzinach pH mieszaniny uregulowano do 9, stosując nasycony Na2CO3 roztwór. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 3 godziny, po czym mieszaninę ekstrahowano układem eter i heksany 1:1. Frakcję wodną zakwaszono do pH 2, stosując roztwór 5% KHSO4. Fazę wodną przemyto eterem (2 x 40 ml), części organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem rozpuszczalników 8:92 metanol: CH2CI2, uzyskując 0,3 g (23%) Boc-zabezpieczonego aminokwasu w postaci jasnego oleju (M-H, 318).
Etap 1
Syntezę związku według etapu 1 opisano w ogólnej metodzie H syntezy racemicznych aminokwasów Strecker'a.
Etap 2
PL 207 041 B1
Tytułowy związek według przykładu 65 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego aminokwasu cyklopentylofenylowego jak opisano w etapie 1 i ogólnej metodzie H, następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 310.
Etap 1
Związek według etapu 1 wytworzono stosując racemiczną syntezę Strecker'a według ogólnej metody H, wychodząc z kwasu 2,2-dimetylofenylooctowego.
Etap 2
Tytułowy związek według przykładu 66 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego aminokwasu dimetylofenylowego jak opisano w Etapie 1, następnie przez dehydratację i odbezpieczenia jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 284.
Etap 1
N-(Benzylooksykarbonylo)sukcynoimid (5,6 g, 22,4 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (25 ml) i roztwór dodano do ochł odzonego do temperatury 0°C i mieszanego roztworu chlorowodorku aminomalonianu dietylu (5,0 g, 23,6 mmola) i trietyloaminy (13,4 ml, 95 mmola) w CH2CI2 (125 ml). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór przemyto 10% kwasem cytrynowym (2 x 50 ml),10% wodorowęglanem sodu (2 x 50 ml) i wodą (50 ml), a następnie osuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskując N-benzylooksykarbonyloaminomalonian dietylu w postaci bezbarwnego oleju, który krystalizował po odstaniu w temperaturze 0°C (6,3 g) (LC/MS + jon): 310 (M+H).
Etap 2
PL 207 041 B1
Związek według etapu 1 (6,18 g, 20 mmola) rozpuszczono w suchym etanolu (30 ml) i dodano do roztworu etanolanu sodu (2,85 g, 8,8 mmola; 21% wagowo, roztwór w etanolu (6 ml)). Dodano roztwór 3-metylo-2-butenalu (1,68 g, 20 mmoli) w etanolu (12 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Dodano kwas octowy (0,56 ml) i roztwór uwodorniano pod ciśnieniem 3,45x102 kPa przez 24 godziny, stosując 10% Pd/C (2,0 g) jako katalizator. Roztwór przesączono, odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, eluując układem rozpuszczalników CH2Cl2/EtOAc (9:1), uzyskując 2,2-dikarboetoksy-3,3-dimetylopirolidynę (1,6 g) (LC/MS, + jon): 244 (M+H).
Uzyskany diester (850 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 5M kwasie chlorowodorowym (10 ml)/TFA (1 ml) przez 8 godzin, uzyskując po odparowaniu białe ciało stałe w postaci proszku, które krystalizowano z mieszaniny metanol/eter i uzyskano chlorowodorek 3,3-di-metylo-dl-proliny (190 mg) w postaci białych kryształów; temperatura topnienia 110-112°C.
Etap 3
Związek według etapu 2 (173 mg, 0,97 mmola) rozpuszczono w mieszaninie DMF (3 ml)/woda (3 ml). Do tego klarownego roztworu dodano trietyloaminę (0,46 ml, 3,18 mmola) i diwęglan di-t-butylu (0,23 g, 1,06 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Roztwór zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę CH2Cl2/metanol (9:1) jako eluent, uzyskując t-butylooksy-karbonylo-3,3-di-metylo-dl-prolinę (200 mg) w postaci oleju (LC/MS, + jon) : 244 (M+H).
Etap 4
Tytułowy związek według przykładu 67 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego aminokwasu t-butylooksykarbonylo-3,3-dimetylo-dl-proliny jak opisano w Etapie 3, następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C. MS (M+H) 220.
Etap 1
Etanolan sodu (940 mg 21% wagowych, roztwór w etanolu, 2,9 mmola) w etanolu (2 ml) dodano do mieszanego roztworu acetamidomalonianu dietylu (4,31g, 19,8 mmola) w EtOH (23 ml) w temPL 207 041 B1 peraturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i dodano kroplami trans-2-pentenal (1,51 g, 18,0 mmola), utrzymują c temperaturę mieszaniny reakcyjnej < 5°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 4 godziny, następnie reakcję zatrzymano kwasem octowym (460 μΐ). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (25 ml), przemyto 10% roztworem NaHCO3 (2 x 5 ml), solanką i osuszono (MgSO4). Roztwór przesączono i zatężono, uzyskano roztwór o objętości 10 ml, który następnie ogrzano do temperatury wrzenia i rozcieńczono heksanem (20 ml). Po oziębieniu do temperatury pokojowej, tytułowy związek wytrącił się i zebrano go, uzyskując 3,0 g (50%) związku według etapu 1 (temperatura topnienia 106-109°C; LC/MS: + jony, 324 M+Na).
Etap 2
Do roztworu związku według etapu 1 (2,87 g, 9,5 mmol) i trietylosilanu (2,28 ml, 14,3 mmola) w CH2CI2 (30 ml) w atmosferze argonu kroplami dodano TFA (7,35 ml, 95,3 mmola) i mieszaninę mieszano, utrzymując temperaturę 25°C za pomocą łaźni lodowej. Po wymieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór zatężono. Pozostałość rozcieńczono CH2CI2 (100 ml), następnie potraktowano H2O (50 ml) i stałym Na2CO3 energicznie mieszając aż mieszanina zmieniła odczyn na zasadowy. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4), przesączono, następnie zatężono, uzyskując związek według Etapu 2 w postaci żółtego oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania (LC/MS: + jony, 308 M+Na).
Etap 3
Związek według etapu 2 (3,73 g, 9,5 mmola) zawieszono w 6N HCl (20 ml) i HOAc (5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono, przemyto EtOAc (20 ml), następnie zatężono, uzyskując olej, który krystalizował podczas rozcierania z eterem. Uzyskano tytułowy związek (1,2 g, 70,6%) (LC/MS, + jon): 144 (M+H).
Etap 4
związek według etapu 3 (692 mg, 3,76 mmola) rozpuszczono w mieszaninie aceton (12 ml)/woda (12 ml). Do tego klarownego roztworu dodano trietyloaminę (1,9 ml, 12,8 mmola) i diwęglan di-t-butylu (928 mg, 4,24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, eluując układem rozpuszczalników 1:9 metanol:CH2CI2, uzyskując związek według etapu 4 w postaci oleju (LC/MS: + jony, 266 M+Na).
Etap 5
PL 207 041 B1
Związek według przykładu 68 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego aminokwasu według etapu 4, następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C (MS (M+H) 234).
Etap 1
Etanolan sodu (940 mg, 2,9 mmola; roztwór 21% wagowych w etanolu) w etanolu (2 ml) dodano do mieszanego roztworu acetamidomalonianu dietylu (4,31 g, 19,8 mmola) w EtOH (23 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C; i dodano kroplami 4-metylo-2-pentenal (1,77 g, 18,0 mmola), utrzymując temperaturę reakcji < 5°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 4 godziny, następnie reakcję zatrzymano, stosując kwas octowy (460 μθ. Roztwór zatężono i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (25 ml). Części organiczne przemyto 10% roztworem NaHCO3 (2 x 5 ml), solanką i osuszono (MgSO4). Roztwór przesączono i zatężono do objętości 10 ml, następnie ogrzano do temperatury wrzenia i potraktowano heksanem (20 ml). Po oziębieniu, związek według etapu 1 wytrącił się, wówczas zebrano go, uzyskując (3,3 g) (LC/MS, + jon): 338 (M+Na).
Etap 2
Do roztworu związku według etapu 1 (3,0 g, 9,5 mmola) i trietylosilanu (2,28 ml, 14,3 mmola) w CH2CI2 (30 ml) w atmosferze argonu dodano kroplami TFA (7,35 ml, 95,3 mmola), roztwór mieszano, utrzymując temperaturę 25°C, za pomocą łaźni lodowej. Po wymieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór zatężono, pozostałość rozcieńczono CH2CI2 (100 ml), a następnie potraktowano H2O (50 ml) i stałym Na2CO3, energicznie mieszając aż mieszanina zmieni odczyn na zasadowy. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4), przesączono, następnie zatężono, uzyskując tytułowy związek w postaci oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania. (LC/MS:+ jony, 300 M+H).
Etap 3
PL 207 041 B1
Związek według etapu 2 (3,8 g, 9,5 mmola) zawieszono w 6N HCl (20 ml) i HOAc (5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto EtOAc (20 ml), następnie zatężono, uzyskując olej, który krystalizował podczas rozcierania z eterem, uzyskując związek według etapu 3 (1,4 g, 76,0%). LC/MS: + jony, 158 (M+H).
Etap 4
Związek według etapu 3 (728 mg, 3,76 mmola) rozpuszczono w roztworze aceton/woda 1:1 (24 ml). Do tego klarownego roztworu dodano trietyloaminę (1,9 ml, 12,8 mmola) i diwęglan di-tbutylu (928 mg, 4,24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę CH2CI2/metanol (9:1) jako eluent, uzyskując tytułowy związek w postaci oleju (LC/MS, + jon): 258 (M+H)
Etap 5
Związek według przykładu 69 wytworzono metodą sprzęgania peptydowego aminokwasu według Etapu 4, następnie przez dehydratację i odbezpieczenie jak opisano w ogólnej metodzie C (MS (M+H) 248).
P r z y k ł a d 70
Etap 1
CN
Związek według etapu 1 wytworzono metodą opisaną w ogólnej metodzie C, wychodząc z N-BocS-t-butylocysteiny.
Etap 2
CN
PL 207 041 B1
Do okrągłodennej kolby o pojemności 25 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i dopływ N2, wprowadzono związek według Etapu 1 (78 mg, 0,21 mmola) i chloroformem (3 ml). Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano kwasem m-chloroperoksybenzoesowym (85 mg, 0,44 mmola) w CHCI3 (2 ml). Po 3 godzinach roztwór rozcieńczono CHCI3 (7 ml), przemyto 5% NaHCO3 (2x5 ml), H2O i osuszono nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy sulfotlenek (100 mg), którego użyto bez dalszego oczyszczania (LC/MS, + jony): 384 (M+H).
Etap 3
Kwas trifluorooctowy (1,5 ml) dodano do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu związku według etapu 2 (100 mg, 0,26 mmola) w 5 ml CH2CI2. Następnie roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny, rozcieńczono CH2CI2 (5 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując gęsty olej. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej kolumnowej chromatografii w odwróconym układzie faz, z zastosowaniem kolumny YMC S5 ODS 20x100 mm, uzyskując tytułowy związek według przykładu 70, 17 mg, 16%. Warunki oczyszczania: eluowanie gradientem układu rozpuszczalników 10% metanol/woda/0,1 TFA do 90% metanol/woda/0,1 TFA w czasie 15 minut, w czasie 5 minut układem 90% metanol/woda/0,1 TFA. Szybkość przepływu: 20 ml/minutę; długość fali detektora: 220. Czas retencji 10 minut (LC/MS, + jon): 284 (M+H).
P r z y k ł a d 71
Etap 1
Do okrągłodennej kolby o pojemności 25 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i dopływ N2 wprowadzono związek według przykładu 70, etapu 1 (78 mg, 0,21 mmola) w chloroformie (3 ml). Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano kwasem m-chloroperoksybenzoesowym (144 mg, 0,84 mmola) w CHCI3 (2 ml). Po upływie 30 minut w temperaturze pokojowej, roztwór rozcieńczono CHCI3 (7 ml), przemyto 5% NaHCO3 (2 x 10 ml), H2O i osuszono nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy sulfon (100 mg), którego użyto bez dalszego oczyszczania (LC/MS, + jon) : 344 (M+H-Bu).
Etap 2
Kwas trifluorooctowy (1,5 ml) dodano do ochłodzonego do temperatury 0°C i mieszanego roztworu związku według etapu 1 (100 mg, 0,26 mmola) w 5 ml CH2CI2. Roztwór mieszano w temperatuPL 207 041 B1 rze 0°C przez 30 minut, rozcieńczono CH2CI2 (5 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując gęsty olej. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej kolumnowej chromatografii w odwróconym układzie faz, z zastosowaniem kolumny YMC S5 CDS 20x100 mm, uzyskując tytułowy związek, 14 mg, 17%. Warunki oczyszczania: eluowanie gradientem układu rozpuszczalników 10% metanol/woda/0,1 TFA do 90% metanol/woda/0,1 TFA w czasie 15 minut. Przez 5 minut układem 90% metanol/woda/0,1 TFA. Szybkość przepływu: 20 ml/minutę Długość fali detektora: 220. Czas retencji 10 minut. (LC/MS, + jon): 300 (M+H).
P r z y k ł a d 72
conh2
Tytułowy związek wytworzono według następującej, opublikowanej metody (Sasaki i in. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3149, Sasaki i in. Tetrahedron 1994, 50, 7093), otrzymując karboksylan (25,3R,4S)-N-Boc-3,4-metano-L-proliny. Odpowiedni amid wytworzono według ogólnej metody A i odbezpieczono stosując TFA, uzyskując sól TFA, także jak opisano w ogólnej metodzie A.
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania karboksyamido-N-trifluorooctanu (2S,3R,4S)3,4-metano-L-proliny opisanego w przykładzie 72, z 1-cykloheksyloglicyną, a następnie dehydratacji do amidu z zastosowaniem mieszaniny POCl3/imidazol i odbezpieczenia (atomu azotu na końcu N), stosując TFA, z zastosowaniem ogólnej metody C (FAB MH+ 248).
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania karboksyamido-N-trifluorooctanu (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-proliny opisanego w przykładzie 72 z 1-tert-butyloglicyną, a następnie odwodnienia do amidu z zastosowaniem mieszaniny POCl3/imidazol i odbezpieczenia (atomu azotu na końcu N) z zastosowaniem TFA, stosując ogólną metodę C (FAB MH+ 222).
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania karboksyamido-N-trifluorooctanu (2S, 3R, 4S)-3,4-metano-L-proliny opisanego w przykładzie 72 z 1-waliną, a następnie odwodnienia do amidu
PL 207 041 B1 z zastosowaniem mieszaniny POCI3/ imidazol i odbezpieczenia (atomu azotu na końcu N) z zastosowaniem TFA, stosując ogólną metodę C (FAB MH+ 207).
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania karboksyamido-N-trifluorooctanu (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-proliny opisanego w przykładzie 72 z N-(tert-butylooksykarbonylo)-(1'etylocyklopentylo)glicyną opisaną w ogólnej metodzie B, a następnie odwodnienia do amidu z zastosowaniem mieszaniny POCl3/imidazol i odbezpieczenia (atomu azotu na końcu N) z zastosowaniem TFA, stosując ogólną metodę C (FAB MH+ 262).
Tytułowy związek wytworzono metodą sprzęgania karboksyamido-N-trifluorooctanu (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-proliny opisanego w przykładzie 72 z N-(tert-butylooksykarbonylo)-(1' winylocyklopentylo) glicyną opisaną w ogólnej metodzie B, a następnie odwodnienia do amidu z zastosowaniem mieszaniny POCl3/imidazol i odbezpieczenia (atomu azotu na końcu N) z zastosowaniem TFA, stosując ogólną metodę C (FAB MH+ 260).
N-[((S)-Cyklopentylowinylo)-N-tert-butoksykarbonyloglicynylo]-(2S,4S,5S)-2-cyjano-4,5-metano-L-proliloamid (70 mg, 0,19 mmola) opisany w ogólnej metodzie C, etapie 2 rozpuszczono w mieszaninie 2 ml t-BuOH/3 ml THF i dodano N-tlenek N-metylomorfoliny (33 mg, 0,28 mmola), a następnie dodano tetratlenek osmu (0,1 mmol, 50% molowych). Reakcję zatrzymano 1 ml 10% wodnego roztworu Na2SO3, substancję rozpuszczono w EtOAc i przemyto 5 ml H2O, osuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% MeOH/CH2Cl2), uzyskując 41 mg (55%) zabezpieczonego diolu w postaci oleju. Związek tytułowy otrzymano metodą odbezpieczenia grupy aminowej z zastosowaniem TFA według ogólnej metody C (FAB MH+ 294).
PL 207 041 B1
Ogólna Procedura I: Synteza czwartorzędowych aminokwasów poprzez addycję Michaela do malonianów, a następnie selektywną hydrolizę i przegrupowanie Curtius'a. Przykłady 79-84.
Cykloheksanon i malonian dietylu poddano kondensacji Knoevenagel'a, w której pośredniczył tetrachlorek tytanu w THF i CCI4, uzyskując związek 40. Addycja Grignard'a z pośrednictwem miedzi (I) bromku metylomagnezowego dała związek 41, który selektywnie zmydlono do związku 42. Przegrupowanie Curtius'a z wychwytem produktu w alkoholu benzylowym dało związek 43, który przekształcono w związek 44 standardową metodą odbezpieczenia-zabezpieczenia. Ester 44 zmydlono, uzyskując czwartorzędowe aminokwasy 45.
Schemat 11: Ogólna metoda I
a. THF, CCI4, TiCl4, malonian dietylu, 0°C; pirydyna, THF, 0°C do temperatury pokojowej 72 godziny
b. MeMgBr, Cul, Et2 O, 0°C
c. 1N NaOH, EtOH, temperatura pokojowa 6 dni
d. PH2PON3, TEA, temperatura pokojowa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, do temperatury pokojowej, BnOH
e. 10% Pd(OH)2/C, EtOAc; (Boc)2O, K2CO3, THF
f. 1N NaOH, dioksan
Etap 1
Według procedury literaturowej (Tetrahedron 1973, 29, 435), mieszaninę zawierającą suchy tetrahydrofuran (400 ml) i suchy tetrachlorek węgla (50 ml) ochłodzono do temperatury 0°C (łaźnia lódsól) i potraktowano tetrachlorkiem tytanu (22,0 ml, 0,2 mola). Uzyskaną żółtą zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut, potraktowano kolejno cykloheksanonem (10,3 ml, 0,1 mola) i destylowanym malonianem dietylu (15,2 ml, 0,1 mola), następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną potraktowano roztworem suchej pirydyny (32 ml, 0,40 mola) w suchym THF (60 ml), mieszano w temperaturze 0°C przez 1,0 godzinę, następnie w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Reakcję zatrzymano wodą (100 ml), mieszaninę mieszano przez 5 minut, następnie ekstrahowano eterem (2 x 200 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Szybka chromatografia, z zastosowaniem 5% EtOAc w heksanie, dała związek według Etapu 1 w postaci jasnożółtego oleju. Wydajność: 5,25 g (22%). MS (M + Na) 263.
PL 207 041 B1
Etap 2
Według literatury (Org. Syn. VI, 442, 1988; Liebigs Ann. Chem. 1981, 748) mieszaninę 3,0M jodku metylomagnezu (3,1 ml, 9,36 mmola) i chlorku miedzi I (9,0 mg) mieszano w temperaturze 0°C (łaźnia wodna lód-sól), w czasie 5 minut potraktowano roztworem związku według Etapu 1 (1,5 g, 6,24 mmola) w suchym eterze (1,8 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Mieszaninę powoli dodano do zawiesiny lodu w wodzie (15 ml), potraktowano kroplami 10% HCl (3,7 ml), następnie ekstrahowano EtOAc (3 x 25 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto 1% tiosiarczanem sodu (2,0 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (2,0 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Szybka chromatografia w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z zastosowaniem 5% eteru w heksanie (1,0 l) dała związek według Etapu 2 w postaci klarownego syropu. Wydajność: 1,09 g, (68%). MS (M+H) 257.
Etap 3
Roztwór związku według etapu 2 (1,09 g, 4,03 mmola) w mieszaninie metanolu (5,4 ml) i wody (2,7 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodu (4,84 ml, 4,84 mmola lub 1,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 dni. Mieszanina reakcyjna wciąż, zawierała substancję wyjściową, więc dodano THF (4,0 ml) i całą mieszaninę mieszano przez kolejne 2 dni. Roztwór zatężono do suchej masy i uzyskany syrop podzielono pomiędzy wodę (8,0 ml) i eter (15 ml). Fazę wodną zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym (4,8 ml) do pH 2-3 i ekstrahowano EtOAc (3 x 25 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (10,0 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, uzyskując związek według etapu 3 w postaci gęstego syropu. Wydajność: 875 mg, (95,1%). MS (M + H) 229.
Lub zamiennie: roztwory diestru w mieszaninie etanolu, THF, dioksanu i wody lub ich mieszaniny mogą być zhydrolizowane z wodorotlenkiem sodu.
Etap 4
Według literatury (J. Org. Chem 1994, 59, 8215), roztwór związku według etapu 3 (0,875 g, 3,83 mmola) w suchym benzenie (4,0 ml) potraktowano trietyloaminą (0,52 ml, 3,83 mmola) i azydkiem difenylofosforylu (0,85 ml, 3,83 mmola), mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór potraktowano alkoholem benzylowym (0,60 ml, 5,75 mmola lub 1,5 równoważnika), ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin, ochłodzono, następnie rozcieńczono eterem (40 ml). Roztwór przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (2x3 ml), popłuczyny kwasu cytrynowego ekstrahowano ponownie eterem (40 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyPL 207 041 B1 to 5% roztworem wodorowęglanu sodu (2x3 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Szybka chromatografia na żelu krzemionkowym surowego produktu, z zastosowaniem 10% EtOAc w heksanie (1,0 l) dała związek według Etapu 4 w postaci klarownego gęstego syropu. Wydajność: 1,15 g (90%). MS(M+H) 334.
Etap 5
Roztwór związku według etapu 4 (1,15 g, 3,46 mmola) w EtOAc (60 ml) potraktowano wodorotlenkiem palladu na węglu (298 mg) i uwodorniano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono poprzez placek filtracyjny z celitu, a następnie placek filtracyjny przemyto obficie EtOAc (3 x 25 ml), po czym przesącz zatężono, uzyskując wolną aminę. Roztwór aminy w tetrahydrofuranie (12 ml) i wody (12 ml) potraktowano diwęglanem di-t-butylu (1,0 g, 4,58 mmola lub 1,48 równoważnika) i węglanem potasu (854 mg, 6,18 mmola lub 2,0 równoważniki), następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę (8 ml) i eter dietylowy (3 x 40 ml) i połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (8 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Szybka chromatografia surowego produktu z zastosowaniem 10% EtOAc w heksanie (1 L) dała związek według etapu 5 w postaci klarownego gęstego syropu. Wydajność: 1,18 g (100%). MS:(M+H) 300.
Można także stosować inne metody np.: według Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2983, w której roztwór karbaminianu benzylu w etanolu można potraktować trietylosilanem (2 równoważniki), diwęglanem di-t-butylu (1,1 równoważnika), katalityczną ilością octanu palladu i trietyloaminą (0,3 równoważnika), uzyskując BOC-zabezpieczoną aminę sposobem „w jednym naczyniu.
Albo inaczej: roztwory karbaminianu benzylu w metanolu można poddać hydrogenolizie w obecności diwęglanu di-t-butylu, uzyskując BOC-zabezpieczoną aminę sposobem „w jednym naczyniu.
Etap 6
Roztwór związku według etapu 5 (1,18 g, 3,09 mmola) w dioksanie (8,0 ml) potraktowano 1N wodorotlenkiem sodu (9,1 ml, 9,1 mmola lub 3,0 równoważniki) i mieszano w temperaturze 60°C (w łaźni olejowej) przez 28 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując syrop, który rozpuszczono w wodzie (15 ml) i ekstrahowano eterem (25 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 2-3, stosując 1N kwas chlorowodorowy (9,2 ml), następnie mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu (10 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, uzyskując związek według etapu 6 w postaci białawego ciała stałego. Wydajność: 808 mg (96%). MS (M+H) 272.
Etap 7
PL 207 041 B1
Tytułowy związek wytworzono ze związku według etapu 6 według ogólnej metody C, w której aminokwas sprzężono, amid odwodniono i usunięto grupę zabezpieczającą, uzyskując tytułowy związek MS (M+H) 262.
Związki 90-100 wytworzono według ogólnej metody I i ogólnej metody C, wychodząc z cykloheksanonu, cyklopentanonu i cyklobutanonu, stosując halogenki metylo-, etylo-, allilo- i propylomagnezowe jako odczynniki Grignard'a.
Nr przykładu cykloalkan R MS Dane M+H
79 cykloheksan metyl 262
80 cykloheksan etyl 276
81 cyklopentan metyl 248
82 cyklopentan allil 274
83 cyklopentan propyl 276
84 cyklobutan metyl 234
Etap 1
Według Przykładu 79: Mieszaninę suchego tetrachlorku węgla (50 ml) ochłodzono do temperatury 0°C (łaźnia lód-sól) i potraktowano tetrachlorkiem tytanu (11,0 ml, 0,1 mola). Uzyskaną żółtą zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut, potraktowano kolejno cyklopentanonem (4,42 ml, 0,05 mola) i destylowanym malonianem dietylu (7,6 ml, 0,05 mola), następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną potraktowano roztworem suchej pirydyny (16 ml, 0,20 mola) w suchym THF (30 ml), mieszano w temperaturze 0°C przez 1,0 godzinę, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Reakcję zatrzymano wodą (50 ml), mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml), nasyconym wodorowęglanem sodu (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Szybka chromatografia
PL 207 041 B1 z zastosowaniem 5% EtOAc w heksanie dała związek według etapu 1 w postaci jasnożó łtego oleju. Wydajność: 7,67 g (68%). MS (M + H) 226.
Etap 2
Roztwór związku według etapu 1 (1,00 g, 4,42 mmola) w metanolu (50 ml) potraktowano 10%
Pd/C (0,20 g, 10% molowych) i uwodorniano (ciśnienie balonu) w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę rozcieńczono metanolem i przesączono poprzez warstwę celitu. Przesącz zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując 7% EtOAc w heksanach, uzyskując 0,84 g (91%) związku według etapu 2. MS (M+H) 229.
Etap 3
Związek według etapu 3 wytworzono metodą przedstawioną w ogólnej metodzie H, w której ester poddano hydrolizie, przegrupowaniu Curtius'a, wymianie grupy zabezpieczającej i końcowy ester ponownie poddano hydrolizie.
Etap 4
Tytułowy związek wytworzono ze związku według etapu 3, jak opisano w ogólnej metodzie C, w której aminokwas sprzężono, amid odwodniono i usunięto grupę zabezpieczającą, uzyskując tytułowy związek MS (M+H) 234.
Związki według przykładów 86 i 87 wytworzono metodą wykorzystaną w przykładzie 85, wychodząc odpowiednio z cykloheksanonu i cyklobutanonu.
Nr przykładu Cykloalkan Spektrometria Masowa M+H
85 Cyklopentyl 234
86 Cykloheksyl 248
87 Cyklobutyl 220
PL 207 041 B1
Etap 1
Związek według etapu 1 wytworzono w przykładzie 6, etapie 1. Etap 2
Tytułowy związek wytworzono ze związku według etapu 1, według ogólnej metody C, w której kwas karboksylowy poddano sprzęganiu peptydowemu, amid poddano dehydratacji i usunięto grupę zabezpieczającą. MS (M+H) 218.
P r z y k ł a d y od 90 do 99
Przykłady związków, w których X = H obejmują związki, które można wytworzyć, stosując metody jak opisane powyżej.
PL 207 041 B1
Nr przykładu n X y R1 R2 R3 R4
90 0 0 1 t-Bu H H
91 0 0 1 adamantyl H H
92 0 0 1 o X H H -
93 0 0 1 Q H Me -
94 0 1 0 t-Bu H H —
95 0 1 0 adamantyl H H —
96 0 1 0 H°xX H H -
97 0 1 0 $ H Me -
98 1 0 1 H H H t-Bu
99 1 1 0 Me H H t-Bu
Zastrzeżenia patentowe

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny o wzorze (I) jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV w którym x oznacza liczbę 0 lub 1 i y oznacza liczbę 0 lub 1, pod warunkiem, że x = 1 gdy y = 0 i x = 0 gdy y = 1, i w którym n oznacza liczbę 0 i R4 nie występuje;
    X oznacza CN;
    R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenyl, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)cykloalkilo(C1-C8)alkil, (C3-C10)bicykloalkil, (C3-C10)tricykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkil, hydroksy(C1-C8)-alkilo(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10) bicykloalkil, hydroksy(C3-C10)tricykloalkil, (C1-C8)alkilotio(C1-C8)alkil, fenylo(C1-C8)alkilotio(C1-C8)-alkil, fenyl, fenylo(C1-C8)alkil, tetrahydropiranyl, tetrahydropiranylo(C1-C8)alkil lub indolilo(C1-C8)alkil; wszystkie ewentualnie podstawione na dostępnych atomach węgla przez 1, 2 lub 3 grupy wybrane z grupy obejmującej, atom fluorowca, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenyl, fluoro(C2-C8)alkenyl, hydroksyl, hydroksy (C1-C8)alkil lub grupę cyjanową;
    R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C8)alkil; lub
    R1 i R3 mogą razem tworzyć pirolidynyl lub piperydynyl ewentualnie podstawiony przez (C1-C8)alkil;
    PL 207 041 B1 i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól i wszystkie jego stereoizomery.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
  3. 3. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
  4. 4. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
  5. 5. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym:
    R3 oznacza H;
    R1 oznacza (C1-C8)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)-bicykloalkil, (C3-C10)tricykloalkil, (C1-C8)alkilo(C3-C10)-cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkil, hydroksy(C1-C8)alkilo(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10) cykloalkil, hydroksy(C3-C10)bicykloalkil lub hydroksy(C3-C10) tricykloalkil;
    R2 oznacza H; i
    X oznacza CN.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym cyklopropyl skondensowany z pirolidyną ma konfigurację:
  8. 8. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
    PL 207 041 B1 ΗθχΡ Ą h2nVV
    O CN lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest chlorowodorek lub sól kwasu trifluorooctowego.
  10. 10. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym R1 oznacza (C1-C8)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)bicykloalkil, (C3-C10)tricykloalkil, (C1-C8)alkilo(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkil, hydroksy(C3-C10)-cykloalkil, hydroksy(C1-C8) alkilo(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)bicykloalkil lub hydroksy(C3-C10)tricykloalkil, lub o wzorze
    PL 207 041 B1 w którym R1 oznacza (C1-C8)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)bicykloalkil, (C3-C10)tricykloalkil, (C1-C8)alkilo(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkil, hydroksy(C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C1-C8)alkilo (C3-C10)cykloalkil, hydroksy(C3-C10)bicykloalkil lub hydroksy(C3-C10)tricykloalkil.
  11. 11. Związek według zastrz. 8, którym jest związek o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest chlorowodorek lub sól kwasu trifluorooctowego.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól kwasu trifluorooctowego.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek jak określono w zastrz. 1.
  15. 15. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperisulinemii lub podwyższonego poziomu wolnych kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, otyłości, zespołu X, zespołu zaburzeń metabolicznych, powikłań cukrzycowych, nadmiaru triglicerydów we krwi, miażdżycy naczyń, zaburzonej homeostazy glukozy, zaburzonej tolerancji glukozy, bezpłodności, zespołu policystycznych jajników, zaburzenia wzrostu, słabowitości, zapalenia stawów, odrzucenia przeszczepu allogenicznego po transplantacji, chorób autoimmunologicznych, AIDS, chorób jelit, zespołu zapalenia jelita, jadłowstrętu psychicznego, osteoporozy, lub choroby immunomodulującej albo przewlekłej choroby zapalnej jelit u ssaków.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15 do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy typu II i/lub otyłości.
PL365520A 2000-03-10 2001-03-05 Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna PL207041B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10
PCT/US2001/007151 WO2001068603A2 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl iv, processes for their preparation, and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365520A1 PL365520A1 (pl) 2005-01-10
PL207041B1 true PL207041B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=22693638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365520A PL207041B1 (pl) 2000-03-10 2001-03-05 Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (pl)
EP (4) EP1261586B1 (pl)
JP (5) JP4460205B2 (pl)
KR (2) KR100758407B1 (pl)
CN (2) CN1698601A (pl)
AR (1) AR027634A1 (pl)
AT (1) ATE396176T1 (pl)
AU (2) AU2001245466B2 (pl)
BE (2) BE2010C008I2 (pl)
BR (1) BRPI0109115B8 (pl)
CA (1) CA2402894C (pl)
CO (1) CO5280198A1 (pl)
CY (3) CY1108273T1 (pl)
CZ (3) CZ307821B6 (pl)
DE (3) DE122010000008I1 (pl)
DK (1) DK1261586T3 (pl)
EG (1) EG25854A (pl)
ES (4) ES2305062T3 (pl)
FR (1) FR10C0010I2 (pl)
HK (2) HK1049330B (pl)
HU (5) HU230347B1 (pl)
IL (4) IL151372A0 (pl)
LU (2) LU91650I2 (pl)
MX (1) MXPA02008837A (pl)
MY (1) MY124512A (pl)
NL (1) NL300436I1 (pl)
NO (3) NO324227B1 (pl)
NZ (1) NZ520821A (pl)
PE (1) PE20020771A1 (pl)
PL (1) PL207041B1 (pl)
PT (1) PT1261586E (pl)
RU (1) RU2286986C2 (pl)
SG (1) SG152030A1 (pl)
TW (2) TW200624420A (pl)
UY (2) UY26613A1 (pl)
WO (1) WO2001068603A2 (pl)
ZA (1) ZA200206816B (pl)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
IL158923A0 (en) * 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) * 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
JP4300108B2 (ja) * 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003097038A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
JP4504924B2 (ja) * 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1997533B8 (en) * 2003-11-12 2014-10-29 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterocyclic boronic acid compounds, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
US7470810B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
KR101130433B1 (ko) * 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007016353A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EA200800710A1 (ru) 2005-08-31 2008-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение почечной недостаточности, ожогов, ран и повреждений спинного мозга селективными модуляторами андрогенового рецептора
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1971614A1 (en) 2005-11-14 2008-09-24 Probiodrug AG Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
EP2014648A4 (en) * 2006-04-17 2010-10-13 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR PRODUCING A POLYCYCLIC PROLIN DERIVATIVE OR ACID ADDITIONAL SALT THEREOF
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
PT2038252T (pt) 2006-07-12 2016-12-16 Univ Tennessee Res Found Acilanilidos substituidos e métodos de utilização dos mesmos
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TWI430806B (zh) * 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
ME01239B (me) 2007-02-01 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals Co Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
US20110020797A1 (en) * 2007-02-09 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods For Identifying Patients With An Increased Likelihood Of Responding To DPP-IV Inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
DE602008005462D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-21 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
US20100183716A1 (en) * 2007-06-22 2010-07-22 Bristo-Meyers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
WO2009002823A2 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
DK2170292T3 (da) * 2007-06-22 2014-04-07 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavirholdige sammensætninger i tabletform
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2993239A1 (en) 2008-05-16 2016-03-09 AstraZeneca AB Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CA2732984A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
ES2650621T3 (es) 2008-10-17 2018-01-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1
EP2344519B1 (en) 2008-11-07 2016-09-28 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1)
EP2352722A4 (en) * 2008-11-19 2012-07-25 Auspex Pharmaceuticals Inc DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HYDROXYADAMANTYL INHIBITORS
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
MX2011009852A (es) 2009-03-27 2011-09-29 Bristol Myers Squibb Co Metodos para prevenir episodios cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.
RU2011142829A (ru) 2009-03-27 2013-05-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Препарат матричного типа с пролонгированным высвобождением, содержащий базисную добавку
CN102459610B (zh) * 2009-04-08 2014-12-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 表达pdh和fdh酶的遗传稳定性质粒
CA2757934C (en) * 2009-04-09 2017-12-19 Sandoz Ag Crystal forms of saxagliptin
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
TWI468171B (zh) * 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
PL2498758T3 (pl) 2009-11-13 2019-02-28 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek dwuwarstwowych
MX2012005365A (es) 2009-11-13 2012-05-29 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de tableta de liberacion inmediata.
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
EP2601175A1 (en) 2010-08-06 2013-06-12 Sandoz AG A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
EP2601176A1 (en) 2010-08-06 2013-06-12 Sandoz AG Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
RU2546520C2 (ru) 2010-08-30 2015-04-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP2608788A1 (en) 2010-10-04 2013-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP3009136A1 (en) 2011-01-31 2016-04-20 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
WO2012106303A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013006692A2 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
EA201490556A1 (ru) 2011-09-07 2014-08-29 Сановел Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Составы ингибитора дпп-4
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2013-06-06 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2841419A1 (en) 2012-04-25 2015-03-04 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CA2885957C (en) 2012-05-24 2019-10-22 Apotex Pharmachem India Pvt. Ltd Salts of saxagliptin with organic acids
AU2013285078A1 (en) 2012-07-02 2015-01-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN108143728A (zh) 2012-07-13 2018-06-12 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂在治疗乳癌中的用途
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
DK2925735T3 (da) 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
US20150250734A1 (en) 2012-12-21 2015-09-10 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
UA114360C2 (uk) 2013-04-22 2017-05-25 Каділа Хелткере Лімітед Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (pl) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
US9416105B2 (en) 2013-08-28 2016-08-16 Amneal Pharmaceuticals Llc Process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
RU2016132342A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
SG11201604706TA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
RS64300B1 (sr) 2014-12-12 2023-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
US20180243263A1 (en) 2016-12-09 2018-08-30 Cadila Healthcare Ltd. Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
WO2019241574A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
EA202190226A1 (ru) 2018-07-19 2021-06-16 Астразенека Аб СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ
CA3113037A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-(2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl)phenl)butanamide and methods of their synthesis
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (pl) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (pl) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3536687A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
DK0610317T3 (da) 1991-10-22 2001-02-19 New England Medical Center Inc Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
ATE178794T1 (de) 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
DK0832065T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)glycinamider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
SK51998A3 (en) 1995-10-25 1998-09-09 Du Pont Herbicidal sulfonamides
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
EP1056729B1 (en) 1998-02-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia
PT1064298E (pt) * 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
JP2002523365A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 基質の活性の調節
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
CA2360305A1 (en) 1999-02-09 2000-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of fxa and method
EP1150674A1 (en) 1999-02-12 2001-11-07 Novo Nordisk A/S Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
EP1041068B1 (en) 1999-04-01 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Compounds for treating and preventing diabetic complications
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HUP0304058A2 (hu) 2001-01-30 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Xa faktor szulfonamid-laktám inhibitorok és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
EP1789376A1 (en) 2004-09-17 2007-05-30 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
BRPI0611966B1 (pt) 2005-06-17 2022-05-03 Apogee Biotechnology Corporation Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica os compreendendo

Also Published As

Publication number Publication date
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
TWI258468B (en) 2006-07-21
CZ307821B6 (pl) 2019-05-29
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
NO20024295L (no) 2002-11-06
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
NO324227B1 (no) 2007-09-10
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
UY26613A1 (es) 2001-10-25
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
AU4546601A (en) 2001-09-24
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
SG152030A1 (en) 2009-05-29
US6395767B2 (en) 2002-05-28
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
MY124512A (en) 2006-06-30
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
ES2305062T3 (es) 2008-11-01
IL177019A0 (en) 2006-12-10
CA2402894C (en) 2012-04-17
ES2553573T3 (es) 2015-12-10
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
IL177018A0 (en) 2009-02-11
IL151372A0 (en) 2003-04-10
UY34691A (es) 2014-10-31
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
EP2995615B1 (en) 2019-12-18
CN1213028C (zh) 2005-08-03
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
IL177019A (en) 2013-02-28
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
TW200624420A (en) 2006-07-16
BE2012C016I2 (pl) 2020-01-30
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
HU228110B1 (en) 2012-11-28
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
CZ307784B6 (cs) 2019-05-02
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
PL365520A1 (pl) 2005-01-10
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
CZ304355B6 (cs) 2014-03-26
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
NZ520821A (en) 2004-11-26
HU230347B1 (hu) 2016-02-29
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
BR0109115A (pt) 2003-12-30
IL151372A (en) 2009-12-24
ZA200206816B (en) 2003-11-26
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
AR027634A1 (es) 2003-04-02
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
EG25854A (en) 2012-09-11
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
RU2286986C2 (ru) 2006-11-10
HK1049330B (zh) 2008-11-14
HK1152516A1 (zh) 2012-03-02
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
CN1698601A (zh) 2005-11-23
CN1427826A (zh) 2003-07-02
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
BE2010C008I2 (pl) 2020-01-30
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
HU230380B1 (hu) 2016-03-29
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
PT1261586E (pt) 2008-08-04
LU91650I9 (pl) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207041B1 (pl) Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
US5346907A (en) Amino acid analog CCK antagonists
EP1697308B1 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
EP1888562B1 (en) Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
AU2005210285B2 (en) Bicycloester derivative
RU2396257C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина
JP5815746B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5139307B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
US4297346A (en) Pseudopeptides used as medicaments
CA2557275C (en) Bicyclo derivative
KR100254757B1 (ko) N-아실-알파-아미노산 유도체
EP1951709B1 (en) Imidazolidinone compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JPH0381256A (ja) レニン阻害剤
JP2004534815A (ja) 抗糖尿病薬としての３−フルオロ−ピロリジン
CH676988A5 (pl)
WO2013005045A1 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
TWI395582B (zh) 氮雜雙環烷類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
Žukauskaitė et al. Synthesis of new functionalized aziridine-2-and azetidine-3-carboxylic acid derivatives of potential interest for biological and foldameric applications
JP2010120851A (ja) 二量化シクロ誘導体
JPH0449545B2 (pl)
CA2062755A1 (en) Amino acid analog cck antagonists
KR20080059297A (ko) 전압-개폐 나트륨 채널의 조절제로서의 ４급알파-아미노카르복스아미드 유도체
KR20150013285A (ko) Alx 수용체 작용제로서의 플루오르화 브릿지된 스피로［２.４］헵탄 유도체
JPH0759590B2 (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
RU2152953C1 (ru) Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification