RU2286986C2 - Ингибиторы дипептидилпептидазы iv на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и способ их применения - Google Patents

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и способ их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2286986C2
RU2286986C2 RU2002125491/04A RU2002125491A RU2286986C2 RU 2286986 C2 RU2286986 C2 RU 2286986C2 RU 2002125491/04 A RU2002125491/04 A RU 2002125491/04A RU 2002125491 A RU2002125491 A RU 2002125491A RU 2286986 C2 RU2286986 C2 RU 2286986C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
mmol
saturated
compound
inhibitor
Prior art date
Application number
RU2002125491/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002125491A (ru
Inventor
Джеффри А. РОБЛ (US)
Джеффри А. Робл
Ричард Б. САЛСКИ (US)
Ричард Б. Салски
Дэвид Дж. ОДЖЕРИ (US)
Дэвид Дж. Оджери
Дэвид Р. МЭГНИН (US)
Дэвид Р. МЭГНИН
Лоуренс Г. ХЭМЭНН (US)
Лоуренс Г. ХЭМЭНН
Дэвид А. БЕТЕБЕННЕР (US)
Дэвид А. Бетебеннер
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2286986(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Ко. filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Ко.
Publication of RU2002125491A publication Critical patent/RU2002125491A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2286986C2 publication Critical patent/RU2286986C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

Изобретение относится к новым конденсированным циклопропилпирролидинам формулы:
Figure 00000001
где х обозначает 0 или 1 и у обозначает 0 или 1, при условии, что х обозначает 1, когда у обозначает 0 и х обозначает 0, когда у обозначает 1; и где n обозначает 0 или 1; Х обозначает Н или CN; R1, R2, R3 и R4 одинаковы или различны и независимо выбираются из Н, C1-С10 алкила, C2-C12 алкенила, насыщенного C3-С10 циклоалкила, насыщенного C3-С10 циклоалкил C1-С10 алкила, насыщенного C3-С10 бициклоалкила, насыщенного C3-С10 трициклоалкила, гидроксил C1-С10 алкил насыщенного С3-С10 циклоалкила, C1-С10 алкилтио C1-С10 алкила, C6-С10 арил C1-С10 алкилтио C1-С10 алкила, C6-С10 арил C1-С10 алкила, 5- или 6- членного гетероарила, содержащего один атом N или один атом О, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего один атом N конденсированный с C6-С10 арильным кольцом, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего один атом N или один атом О C1-С10 алкила, циклогетероалкила, который является C5-С8 насыщенным кольцом, содержащим один гетероатом, такой как N или О; все, при необходимости, имеют в качестве заместителей при соответствующем атоме углерода 1, 2, 3, 4 или 5 групп, выбираемых из галоида, C1-С10 алкила, C2-C12 алкенила, гидрокси, гидрокси C1-С10 алкила или циано, и R1 и R4 могут, при необходимости, вместе образовывать - (CR5R6)m-, где m обозначает 2-6, а R5 и R6 одинаковы или различны и независимо выбираются из гидрокси, Н или C1-С10 алкила, включая все их стереоизомеры; и их фармацевтически приемлемые соли, или пролекарственные сложные эфиры и все их стереоизомеры. Соединения ингибируют дипептидазу IV, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях при лечении диабета типа 2. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам дипептидилпептидазы IV (DP-4) на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и к способу лечения диабета, в частности диабета типа II, а также гипергликемии, синдрома X, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний, а также различных иммуномодуляторных заболеваний и хронического воспалительного заболевания кишечника, использующему конденсированные циклопропилпирролидины, одни или в комбинации с антидиабетическим агентом другого типа и/или терапевтическим агентом другого типа.
Дипептидилпептидаза (IV - 4) представляет собой мембраносвязанную неклассическую сериновую аминопептидазу, которая локализуется в ряде тканей (кишечник, печень, легкие, почки), а также на Т-лимфоцитах крови (где фермент известен как CD-26). Она ответственна за метаболическое расщепление эндогенных пептидов (GLP-1 (7-36), глюкагона) in vivo и проявила протеолитическую активность в отношении ряда других пептидов (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) представляет собой пептид из 29 аминокислот, образующийся при посттрансляционном процессировании проглюкагона в малом желудочке. GLP-1 (7-36) проявляет различную активность in vivo, включая стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, промотирование насыщения и замедление опорожнения желудка. Исходя из его физиологического профиля, полагают, что GLP-1 (7-36) оказывает положительное воздействие по предупреждению и лечению диабета типа II и потенциально ожирения. Это положение подтверждается тем, что экзогенное введение GLP-1 (7-36) (непрерывное вливание) диабетическим больным продемонстрировало эффективность в этой группе больных. К сожалению, GLP-1 (7-36) быстро разлагается in vivo и, как было показано, имеет короткий полупериод существования in vivo (t1/2≅1,5 мин). Изучение генетически выведенных мышей DP-4 и in vivo/in vitro испытания с применением селективных ингибиторов DP-4 показали, что DP-4 является первичным ферментом GLP-1 (7-36), распадающимся in vivo. GLP-1 эффективно расщепляется с помощью DP-4 до GLP-1 (9-36), который, как предполагают, ведет себя как физиологический антагонист GLP-1 (7-36). Следовательно, ингибирование DP-4 in vivo увеличивает уровни эндогенного GLP-1 (7-36) и уменьшает образование его антагониста GLP-1 (9-36) и таким образом способствует ослаблению симптомов диабета.
В соответствии с настоящим изобретением созданы соединения ряда конденсированных циклопропилпирролидинов, которые ингибируют DP-4 и имеют структуру I
Figure 00000003
где х обозначает 0 или 1 и у обозначает 0 или 1 (при условии, что
х=1, когда у=0 и
х=0, когда у=1);
n=0 или 1;
Х обозначает Н или CN (т.е. цианогруппа);
R1, R2, R3 и R4 одинаковы или различны и независимо выбираются из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, бициклоалкила, трициклоалкила, алкилциклоалкила, гидроксиалкила, гидроксиалкилциклоалкила, гидроксициклоалкила, гидроксибициклоалкила, гидрокситрициклоалкила, бициклоалкилалкила, алкилтиоалкила, арилалкилтиоалкила, циклоалкенила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклогетероалкила, и циклогетероалкилалкила, все, при необходимости, имеют в качестве заместителей при соответствующем атоме углерода 1, 2, 3, 4 или 5 групп, выбираемых из водорода, галоида, алкила, полигалоидалкила, алкокси, галоидалкокси, полигалоидалкокси, алкоксикарбонила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, полициклоалкила, гетероариламино, ариламино, циклогетероалкила, циклогетероалкилалкила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, циано, амино, замещенной амино, алкиламино, диалкиламино, тиола, алкилтио, алкилкарбонила, ацила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиниламинокарбонила, алкиламинокарбонила, алкениламинокарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкалбониламино, алкилсульфониламино, алкиламинокарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкилсульфинила, сульфонамидо или сульфонила;
и R1 и R3 могут, при необходимости, вместе образовывать (CR5R6)m-, где m обозначает 1-6, а R5 и R6 одинаковы или различны и независимо выбираются из гидрокси, алкокси, циано, Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклогетероалкила, галоида, амино, замещенной амино, циклогетероалкилалкила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкоксикарбонила или алкиламинокарбониламино, или R1 и R2, при необходимости, могут вместе образовывать (CR7R8)p, где р обозначает 2-6, а R7 и R8 одинаковы или различны и независимо выбираются из гидрокси, алкокси, циано, Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклогетероалкила, галоида, амино, замещенной амино, циклогетероалкилалкила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила или алкиламинокарбониламино, или, при необходимости, R1 и R3 вместе с
Figure 00000004
образуют 5-7-членный цикл, содержащий в целом 2-4 гетероатома, выбираемых из N, О, S, SO или SO2;
или, при необходимости, R1 и R3 вместе с
Figure 00000004
образуют 4-8-членный циклогетероалкил, при этом циклогетероалкильное кольцо содержит, при необходимости, конденсированный с ним арильный цикл, или, при необходимости, конденсированный с ним 3-7-членный циклоалкил;
и включая их фармацевтически приемлемые соли и их пролекарственные сложные эфиры и все их изомеры.
Таким образом, соединения формулы I по изобретению имеют следующее строение
Figure 00000005
Figure 00000006
Кроме того, в соответствии с данным изобретением предлагается способ лечения диабета, в частности диабета типа III, а также нарушенный гомеостаз глюкозы, пониженную толерантность к глюкозе, бесплодие, синдром поликистоза яичников, нарушения роста, слабость, артрит, отторжение аллотрансплантата при трансплантации, аутоиммунные заболевания (такие как склеродермия и рассеянный склероз), различные иммуномодуляторные заболевания (такие как красная волчанка или псориаз), СПИД, кишечные заболевания (такие как некротический энтерит, заболевание с включениями микроворсин или заболевание брюшной полости), синдром воспаления кишечника, атрофию или поражение слизистой оболочки кишечника, вызванные химиотерапией, нервную анорексию, остеопороз, Синдром X, дисметаболический синдром, осложнения при диабете, гиперинсулинемию, ожирение, атеросклероз и родственные заболевания, а также воспалительные заболевания кишечника (такие как болезнь Крона и язвенный колит), при этом больному, нуждающемуся в лечении, назначают прием терапевтически эффективного количества соединения строения I (которое ингибирует DP 4).
Состояния, нарушения и заболевания, в целом называемые «Синдром X» или метаболический синдром, подробно описаны в Johansson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997).
Кроме того, согласно данному изобретению предлагается способ лечения диабета и родственных выше- и нижеуказанных заболеваний, при этом нуждающемуся в лечении больному назначают прием терапевтически эффективного количества комбинации соединения строения I и одного, двух, трех или более антидиабетических агентов других типов (которые можно применять для лечения диабета и родственных заболеваний) и/или одного, двух или трех или более терапевтических агентов других типов.
Термин «диабет и родственные заболевания» относится к диабету типа II, диабету типа I, пониженной толерантности к глюкозе, ожирению, гипергликемии, Синдрому X, дисметаболическому синдрому, осложнениям при диабете и гиперинсулинемии.
Состояния, нарушения и заболевания, в целом называемые «осложнения при диабете (осложнения, вызванные диабетом)», включают ретинопатию, невропатию и нефропатию и другие известные осложнения, вызванные диабетом.
Термин «другой(ие) тип(ы) терапевтических агентов», применяемый в данном описании, относится к одному или более диабетическому агенту (отличному от ингибиторов DP4 формулы I, одному или более агенту против ожирения, и/или одному или более липид-модулирующему агенту (включая антисклеротические агенты), и/или одному или более агенту против бесплодия, одному или более агенту для лечения синдрома поликистоза яичников, одному или более агенту для лечения нарушения роста, одному или более агенту для лечения слабости, одному или более агенту для лечения артрита, одному или более агенту для предупреждения отторжения аллотрансплантата при тансплантапии, одному или более агенту для лечения аутоиммунных заболеваний, одному или более агенту против СПИДА, одному или более агенту против остеопороза, одному или более агенту для лечения иммуномодуляторных заболеваний, одному или более агенту для лечения хронического кишечного заболевания или синдрома и/или одного или более агента для лечения нервной анорексии.
Термин «липид-модулирующий» агент, применяемый в данном описании, относится к веществам, которые понижают LDL и/или повышают HDL, и/или понижают содержание триглицеридов, и/или понижают общий холестерин, и/или другие механизмы терапевтического лечения липидных нарушений.
В вышеприведенных способах по изобретению соединения строения I применяется в весовом отношении к антидиабетическому агенту или терапевтическому агенту другого типа (в зависимости от способа его действия), примерно, 0,01:1-500:1, предпочтительно, около 0,01:1-100:1, наиболее предпочтительно, около 0,2:1-10:1.
Предпочтительны соединения формулы I, в которых R3 обозначает Н или алкил, R1 обозначает Н, алкил, циклоалкил, бициклоалкил, трициклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, гидрокситрициклоалкил, гидроксициклоалкил, гидроксибициклоалкил или гидроксиалкилциклоалкил, R2 обозначает Н или алкил, n обозначает 0, Х обозначает CN, х обозначает 0 или 1 и у обозначает 0 или 1.
Наиболее предпочтительны соединения формулы I, описанные выше,
где Х обозначает
Figure 00000007
или
Figure 00000008
,
и/или где конденсированная циклопропильная группа определяется как
Figure 00000009
.
Следовательно, предпочтительные соединения формулы I по изобретению содержат фрагмент:
Figure 00000010
Figure 00000011
или
Figure 00000012
Особенно предпочтительными являются следующие соединения:
Figure 00000013
где R1 обозначает алкил, циклоалкил, бициклоалкил, трициклоалкил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкилциклоалкил, гидроксибициклоалкил или гидрокситрициклоалкил;
Figure 00000014
где R1 обозначает алкил, циклоалкил, бициклоалкил, трициклоалкил, гидроксибициклоалкил, гидрокситрициклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил или гидроксиалкилциклоалкил, а также следующие:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
и
Figure 00000022
Соединения строения I можно получать способами, представленными на приведенных ниже реакционных схемах и в их описании.
Относительно Реакционной схемы 1: соединение 1, где PG1 обозначает обычную защитную группу, такую как Boc, Cbz, или FMOC, а X1 обозначает Н или CO2R9, как представлено ниже, можно получать методами, представленными в данном описании или в литературе (например, см. Sagnard et al. Tet-Lett., 1995. 36. Pp.3148-3152, Tverezovsky et al., Tetrahedron, 1997, 53, pp.14773-14792, Hanessian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, p. 2123-2128). Снятие защитной группы (PG1) обычными методами (например, (1) ТФК или HCl, когда PG1 обозначает Boc, или (2) Н2/Pd/С, TMSI, когда PG1 обозначает Cbz, или (3) Et2NH, когда PG1 обозначает FMOC), дает свободный амин 2. Амин 2 может присоединяться к защищенным аминокислотам, таким как 3 (где PG2 может обозначать любую из PG1 защитных групп), в стандартных условиях реакций пептидов (например, EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM), давая соответствующий дипептид 4. Снятие с аминогруппы защитной группы PG2 дает соединение Ia по изобретению, где Х=Н.
В случае, когда Х1=СО2R9 (где R9 обозначает алкильную или аралкильную группу, такую как метил, этил, трет-бутил или бензил), сложный эфир можно гидролизовать в разных условиях, например водной NaOH в соответствующем растворителе, таком как метанол, ТГФ или диоксан, получая кислоту 5. Превращение кислотной группы в первичный карбоксамид с образованием 6 можно активировать с помощью кислотной группы (например, применяя i-BuOCOCl/TEA или EDAC) с последующей обработкой NH3 или эквивалентом аммиака в растворителе, таком как диоксан, эфир или метанол. Амидную группу можно превратить в нитрильную рядом стандартных методов (например, POCl3/пиридин/имидазол или хлорангидрид циануровой кислоты/ДМФА или трифторуксусный ангидрид, ТГФ, пиридин) с образованием 7. Наконец, снятие PG2 защитной группы, аналогичной приведенной выше, дает соединение по изобретению Ib.
При другой последовательности (Схема 2) соединение 1, где X1 обозначает CO2R9, можно омылить до кислоты, а затем амидировать, как описано выше, получая амид 8. Снятие PG1 группы с последующим взаимодействием пептида с3 дает соединение 6, интермедиат в синтезе Ib.
Или же карбоксамидную группу в 8 можно превратить в нитрил, как описано выше, с образованием 9. Снятие PG1 дает 10, который в стандартных условиях присоединения пептидов дает 7, промежуточное соединение в синтезе Ib. Соединение 10 можно также получать окислением амина 2 (например, NCS) с последующими гидролизом и обработкой нитрила. Соединение 10 можно получать в виде смеси стереоизомеров или в виде одного изомера/стереоизомера, который можно эпимеризовать (используя соответствующие методики) с образованием смеси стереоизомеров.
Схема 1
Figure 00000023
Схема 2
Figure 00000024
Подобным же образом β-аминокислоты, такие как
Figure 00000025
можно конденсировать с 2, свободным амином соединения 8, или 10 с образованием соответствующих амидов, которые могут быть превращены в производные аминокислот соединения Ia или Ib после аналогичной процедуры.
Если не указано иначе, термин «низший алкил», «алкил» или «alk», употребляемый в данном описании один или как часть другой группы, включает как линейные, так и разветвленные углеводородные цепи, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно, 1-10 атомов углерода, более предпочтительно, 1-8 атомов углерода в нормальной цепи, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, их различные изомеры с разветвленной цепью и т.п., а также такие группы, содержащие 1-4 заместителя, таких как галоид, например F, Br, Cl или I или CF3, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галоидалкил, тригалоидалкил и/или алкилтио.
Если не указано иначе, термин «циклоалкил», применяемый в данном описании один или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие 1-3 цикла, включающие моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) и трициклический алкил (трициклоалкил), имеющие всего 3-20 углеродных атомов, образующих цикл, предпочтительно, 3-10 углеродных атомов, образующих цикл, и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими циклами, как описано для арила, которые охватывают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил, адамантил
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
причем каждый из этой группы может, при необходимости иметь 1-4 заместителя, таких как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси. Арилалкил, циклоалкил, гидроксиалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или любой заместитель для алкила.
Термин «циклоалкенил», применяемый в данном описании один или как часть другой группы, относится к циклическим углеводородам, содержащим 3-12 атомов углерода, предпочтительно, 5-10 атомов углерода и 1 или 2 двойные связи. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклогексадиенил и циклогептадиенил, которые, при необходимости, являются замещенными, как это определено для циклоалкила.
Термин «циклоалкилен», применяемый в данном описании, относится к «циклоалкильной» группе, которая содержит свободные связи и, следовательно, является связывающей группой, такой как
Figure 00000034
Figure 00000035
и т.п., и могут, при необходимости, быть замещенными, как определено для «циклоалкила».
Термин «алканоил», применяемый в данном описании один или как часть другой группы, относится к алкилу, связанному с карбонильной группой. Если не указано иначе, термин «низший алкенил» или «алкенил», применяемый в данном описании сам по себе или как часть другой группы, относится к линейным или разветвленным радикалам, содержащим 2-20 углеродных атомов, предпочтительно, 2-12 углеродных атомов и, более предпочтительно, 1-8 атомов углерода в нормальной цепи, таким как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и т.п., и которые, при необходимости, могут иметь 1-4 заместителя, а именно галоген, галоидалкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гидрокси, гетероарил, циклогетероалкил, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, алкилтио и/или любой представленный в данном описании алкильный заместитель.
Если не указано иначе, термин «низший алкинил» или «алкинил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к линейным или разветвленным радикалам, содержащим 2-20 углеродных атомов, предпочтительно, 2-12 углеродных атомов и, более предпочтительно, 2-8 углеродных атомов в нормальной цепи, которые имеют одну тройную связь в нормальной цепи, таким как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и т.п., и которые, при необходимости, могут иметь 1-4 заместитель, а именно галоген, галоидалкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гетероарил, циклогетероалкил, гидрокси, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио, и/или любой из представленных в данном описании алкильных заместителей.
Термины «арилалкенил» и «арилалкинил», применяемые в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относятся к алкенильным и алкинильным группам, описанным выше, имеющим арильный заместитель.
Если алкильные группы, описанные выше, имеют простые (ординарные) связи для связывания с другими группами у двух различных атомов углерода, они называются «алкиленовыми» группами и, при необходимости, могут иметь заместители, описанные выше для «алкила».
Если описанные выше алкенильные группы и описанные выше алкинильные группы, соответственно, имеют простые связи для присоединения у двух различных углеродных атомов, они именуются «алкениленовые группы» и «алкиниленовые группы», соответственно, и могут, при необходимости, иметь заместители, указанные выше для «алкенила» и «алкинила».
Термин «галоген» или «галоид» («гало»), применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору и йоду, а также к CF3, при этом предпочтительными являются хлор или фтор.
Термин «ион металла» относится к ионам щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий, и ионам щелочно-земельных металлов, таких как магний или кальций, а также к ионам цинка и алюминия.
Если не указано иначе, термин «арил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим 6-10 атомов углерода в циклическом фрагменте (таком как фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил), и, при необходимости, могущим иметь один-три дополнительных цикла, конденсированных с карбоциклическим фрагментом или гетероциклическим фрагментом (такие как арил, циклоалкил, гетероарил или циклогетероалкил, например
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
и, при необходимости, могущие иметь, при соответствующих атомах углерода, иметь в качестве заместителей 1, 2 или 3 группы, выбираемые из водорода, галоида, галоидалкила, алкила, алкокси, галоидалкокси, алкенила, алкенила, трифторметила, трифторметокси, алкинила, циклоалкилалкила, циклогетероалкила, циклогетероалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, арилалкокси, арилтио, арилазо, гетероарилалкенила, гетероарилгетероарила, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенная аминогруппа, причем амино включает 1 или 2 заместителя (которыми являются алкил, арил или любой другой из указанных в определениях арильных соединений), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино или арилсульфон - аминокарбонила и/или любого из алкильных заместителей, представленного в данном описании.
Если не указано иначе, термин «низший алкокси», «алкокси», «арилокси» или «аралкокси», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, включает любую из вышеприведенных алкильных, аралкильных или арильных групп, связанную с атомом кислорода.
Если не указано иначе, термин «замещенный(ая) амино», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к аминогруппе, имеющей один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоидалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Эти заместители могут быть дополнительно замещены любой из R1-групп или заместителей для R1, указанных выше. Кроме того, заместители при аминогруппе вместе с атомом азота, с которым они связаны, образовывать 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-азепинил, при необходимости, имеющий заместители алкил, алкокси, алкилтио, галоид, трифторметил или гидрокси.
Если не указано иначе, термин «низший алкилтио», «алкилтио», «арилтио» или «аралкилтио», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, включает любую из вышеприведенных алкильных, аралкильных или арильных групп, связанную с атомом серы.
Если не указано иначе, термин «низший алкиламино», «алкиламино», «ариламино» или «арилалкиламино», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, включает любую из вышеприведенных алкильных, арильных или арилалкильных групп, связанную с атомом азота.
Если не указано иначе, термин «ацил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы по определению в данном описании, относится к органическому радикалу, связанному с карбонильной
Figure 00000049
группой; примеры ацильных групп включают любую R1-группу, связанную с карбонилом, такую как алканоил, алкеноил, ароил, аралканоил, гетероароил, циклоалканоил, циклогетероалканоил и т.п.
Если не указано иначе, термин «циклогетероалкил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к 5-, 6- или 7-членному насыщенному или частично ненасыщенному циклу, который содержит 1-2 гетероатома, таких как азот, кислород и/или сера, связанных через атом углерода или гетероатом, где это возможно, при необходимости, через линкер (СН2)r (где r обозначает 1, 2 или 3), например:
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
и т.п. Вышеприведенные группы могут включать 1-4 заместителя, таких как алкил, галоид, оксо и/или любой из алкильных заместителей, представленных в данном описании. Кроме того, любой из циклогетероалкильных циклов может быть конденсирован с циклоакильным, арильным, гетероарильным или циклогетероалкильным кольцом.
Если не указано иначе, термин «гетероарил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к 5- или 6-членному ароматическому циклу, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, таких как азот, кислород или сера, и такие циклы конденсированы с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или циклогетероалкильным кольцом (например, безотиофенил, индолил) и могут включать N-оксиды. Гетероарильная группа может, при необходимости, включать 1-4 заместителя, такого как любой из заместителей, указанных выше для алкила. Примеры гетероарильных групп включают следующие:
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Термин «циклогетероалкилалкил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к циклогетероалкильным группам по определению выше, связанным через атом С или гетероатом с цепью (СН2)r.
Термин «гетероарилалкил» или «гетероарилалкенил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к гетероарильной группе по определению (см. выше), связанной через атом С или гетероатом с -(CH2)r-цепью, алкиленом или алкениленом по определению (см. выше).
Термин «полигалоидалкил», применяемый в данном описании, относится к «алкильной» группе по определению выше, которая содержит 2-9, предпочтительно, 2-5, галоидных заместителей, таких как F или Cl, предпочтительно, F, например, CF3СН2, CF3 или CF3CF3СН2.
Термин «полигалоидалкокси», применяемый в данном описании, относится к «алкокси» или «алкилокси»-группе по определению выше, которая содержит 2-9, предпочтительно, 2-5 галоидных заместителей, таких как F или Cl, предпочтительно, F, такой как CF3СН2О, CF3O или CF3CF3СН2О.
Охватываются все стереоизомеры соединений по данному изобретению, либо в смеси, либо чистом или практически чистом виде. Соединения по данному изобретению могут иметь асимметрические центры при любом атоме углерода, включая любой из заместителей R. Следовательно, соединения формулы I могут существовать в энантиомерной или диастереомерной формах или в виде их смесей. В процессе получения можно использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных веществ. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, их можно разделять обычными методами, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией.
Если требуется, соединения строения I можно применять в комбинации с одним или более антидиабетических агентов других типов (применяемых для лечения диабета и родственных заболеваний) и/или одним или более терапевтических агентов других типов, которые можно вводить перорально в той же лекарственной форме, в виде отдельной пероральной лекарственной формы или в виде инъекции.
Антидиабетический агент другого типа, который можно, при необходимости, применять в комбинации с ингибитором DP4 формулы I, может представлять собой 1, 2, 3 или более антидиабетических агентов или антигипергликемических агентов, включая средства, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина, или другие антидиабетические агенты, предпочтительно, имеющие механизм действия, отличный от ингибирования DP4, и может включать бигуаниды, сульфонилмочевины, ингибиторы глюкозидазы, PPAR γ агонисты. Такие как тиазолидиндионы, ингибиторы SGLT2, PPAR α/γ двойные агонисты, ингибиторы аР2, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы конечных продуктов «прогрессивного» гликозилирования (AGE), и/или меглитиниды, а также инсулин и/или глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) или их миметики.
Полагают, что применение соединений строения I в сочетании с 1, 2, 3 или более других антидиабетических агентов дает лучшие антигипергликемические результаты, чем можно ожидать в случае самостоятельного применения каждого из этих медикаментов, и лучшие, чем аддитивный гипергликемический эффект этих медикаментов.
Другой антидиабетический агент может представлять собой пероральный антигипергликемический агент, предпочтительно, бигуанид, такой как метформин или фенформин или их соли, предпочтительно, метформин HCl.
Если другой антидиабетический агент представляет собой бигуанид, соединения структуры I применяют в весовом отношении к бигуаниду, примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно. Около 0,1:1-5:1.
Другой антидиабетический агент может также предпочтительно представлять собой сульфонилмочевину, такую как глибурид (также известный как глибенкламид), глимепирид (описанный в Патенте США 4379785), глипизид, гликлазид или хлорпропамид, другие известные сульфонилмочевины или другие антигипергликемические агенты, которые действуют на АТФ-зависимый канал β-клеток, при этом предпочтительными являются глибурид и глипизид, которые можно вводить в виде общей или раздельных пероральных лекарственных форм.
Соединения структуры I применяют с сулфонилмочевинами в весовом соотношении, примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно, около 0,05:1-5:1.
Пероральный диабетический агент может также представлять собой ингибитор глюкозидазы, такой как акарбоза (описанная в Патенте США 4904769) или миглитол (описанный в Патенте США 4639436), которые можно вводить в виде общей или раздельных пероральных лекарственных доз.
Соединения структуры I применяют в весовом отношении к ингибитору глюкозидазы, примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно, около 0,2:1-50:1.
Соединения структуры I можно применять в комбинации с PPAR γ агонистом, таким как пероральный антидиабетический агент ряда тиазолидиндиона, или другими сенсибилизаторами инсулина (которые повышают чувствительность к инсулину у больных NIDDM), такими как троглитазон (Rezulin® фирмы Warner - Lambert, раскрываемый в Патенте США 4572912), розиглитазон (SKB), пиоглитазон (Takeda), MCC-555 фирмы Mitsubishi (раскрываемый в Патенте США 5594016), GL-262570 фирмы Glaxo - Wellcome, эглитазон (СР-68722, Pfizer) или дарглитазон (СР-86325, Pfizer), изаглитазон (MIT/J and J), JTT-501 (JPNT/P and U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) или YM (Yamanouchi), предпочтительно, розиглитазон и пиоглитазон.
Соединения структуры I применяются в весовом отношении к тиазолидиндиону, примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно, около 0,1:1-10:1.
Сульфонилмочевина и тиазолидиндион в количествах менее, примерно, 150 мг перорального антидиабетического агента могут входить в состав единой таблетки с соединениями строения I.
Соединения строения I могут также применяться в комбинации с антигипергликемическим агентом, таким как инсулин, или с глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1), таким как амид GLP-1 (1-36), амид GLP-1 (7-36), амид GLP-1 (7-37) (раскрываемый в Патенте США 5614492, выданном Habener, который вводится в данное описание в качестве ссылки) или имитатор (миметик) GLP-1, такой как АС2993 или Exendin - 4 (Amylin) и LY-315902 или LY-307167 ((Lilly) и NN2211 (Novo - Nordisk), которые можно вводить с помощью инъекции, интраназально или с помощью трансдермальных или внутриротовых устройств.
Если присутствуют метформин, сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, хлорпропамид и гликлазид, и ингибиторы глюкозидазы акарбоза или миглитол, или инсулин (инъецируемая, легочная, внутриротовая или пероральная форма), то они применяются в препаратах, как описано выше, в количествах и дозировках, указанных в Настольном врачебном справочнике (PDR).
Если присутствуют метформин или его соль, то они применяются в количествах около 500-2000 мг в день, которые можно вводить в виде разовой дозы или в виде разделенных доз один-четыре раза в день.
Антидиабетический агент ряда тиазолидиндиона, при его наличии, может применяться в количествах около 0,01-2000 мг/день, которые можно вводить в виде однократной (разовой) или разделенных доз один-четыре раза в день.
Инсулин, при его наличии, можно применять в рецептурах, количествах и дозировках, указанных в Настольном врачебном справочнике.
Пептиды GLP-1, при их наличии, можно вводить в виде трансбуккальных (внутриротовых) рецептур, назально (например, спрей для ингаляции) или парентерально, как описано в Патентах США 5346701 (TheraTech), 5614492 и 5631224, которые вводятся в данное описание в качестве ссылки.
Другой антидиабетический агент может также представлять собой PPAR α/γ двойной агонист, такой как AR-НO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo - Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), а также антидиабетические агенты, описанные Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47,1841-1847 (1998), и в заявке на Патент США 09/664598, поданной 18 сентября 2000 года (№ дела у поверенного LA29NP), которые вводятся в данное описание во всей полноте в качестве ссылки, применяемые в указанных там дозах, при этом соединения, признанные в этих ссылках предпочтительными, являются предпочтительными для применения по данному описанию.
Другим антидиабетическим агентом может быть ингибитор SGTL2, такой как раскрываемый в заявке на Патент США 09/679027, поданной 4 октября 2000 года (№ дела у поверенного LA49NP), которая вводится в данное описание в качестве ссылки, применяющийся в указанных в данном описании дозах. Предпочтительными являются соединения, признанные предпочтительными в вышеуказанной заявке.
Другим антидиабетическим агентом, который можно, при необходимости, применять в комбинации с ингибитором DP4 формулы I, может быть ингибитор аР2, такой как раскрываемый в заявке на Патент США 09/391053, поданной 7 сентября 1999 года, и в заявке на Патент США 09/519079, поданной 6 марта 2000 года (дело у патентного поверенного ДФ27NP), которые вводятся в данное описание в качестве ссылки, в дозировках по данному описанию.
Другим диабетическим агентом, который, при необходимости, можно применять в комбинации с ингибитором DP4 формулы I, может быть ингибитор гликогенфосфорилазы, такой как раскрываемый в Международных заявках WO 96/39384, WO 96/39385, ЕР 978279, WO 2000/47206, WO 99/43663 и заявках на Патент США 5952322 и 5998463, Международной заявке WO 99/26659 и Европейской заявке ЕР 1041068.
Меглитинид, который может, при необходимости, применяться в комбинации с соединением формулы I по изобретению, может представлять собой репаглинид, натеглинид (Novartis) или KAD (PF/Kissei), при этом репаглинид является предпочтительным.
Ингибитор DP4 формулы I применяют в примерном весовом соотношении с меглитинидом, PPAR α/γ двойным агонистом, ингибитором SGLT2, ингибитором аР2 или ингибитором гликогенфосфорилазы 0,01:1-100:1, предпочтительно, около 0,1:1-10:1.
Гиполипидемический агент или липид-модулирующий агент, который, при необходимости, можно применять в комбинации с соединениями формулы I по изобретению, может включать 1, 2, 3 или более ингибиторов МТР, ингибиторы HMG СоА редуктазы, ингибиторы сквален-синтетазы, производные фибриновой кислоты, ингибиторы АСАТ, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы всасывания (абсорбции) холестерина, ингибиторы котранспортера Na+ / желчные кислоты в подвздошной кишке, положительные регуляторы LDL-рецепторной активности, ингибиторы цитрат-лиазы АТФ, белковые ингибиторы переноса холестериновых сложных эфиров, вещества, усиливающие секрецию желчных кислот, и/или никотиновую кислоту и ее производные.
Ингибиторы МТР, применяемые по данному описанию, охватывают ингибиторы МТР, раскрываемые в Патентах США 5595872, 5739135, 5712279, 5760246, 5827875, 5885983 и заявке на Патент США 09/175180, поданной 20 октября 1998 года, в настоящее время Патент США 5962440. Предпочтительными является каждый предпочтительный ингибитор МТР, раскрываемый в каждой из вышеуказанных патентов и заявок.
Все вышеуказанные Патенты и заявки на Патенты США вводятся в данное описание в качестве ссылки.
Наиболее предпочтительные ингибиторы для применения в соответствии с настоящим изобретением включают предпочтительные ингибиторы МТР, подробно описанные в Патентах США 5739135, 5712279 и 5760246, а также имплитапид (Bayer). Наиболее предпочтительным ингибитором МТР является 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]амино]-1-пиперидинил]бутил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-флуорен-9-карбоксамид.
Figure 00000086
Гиполипидемический агент может являться ингибитором HMG СоА редуктазы, который включает, без ограничения, мевастатин и родственные соединения, раскрываемые в Патенте США 3983140, ловастатин (мевинолин) и родственные соединения, раскрываемые в Патенте США 4231938, правастатин и родственные соединения, например, такие, которые раскрываются в Патенте США 4346227, симвастатин и родственные соединения. Раскрываемые в Патентах США 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые можно применять по данному описанию, включают, но без ограничения, флувастатин, раскрываемый в Патенте США 5354772, церивастатин, описанный в Патентах США 5006530 и 5177080, аторвастатин, описанный в Патентах США 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (нисвастатин фирмы Nissan/Sankyo (NK-104)), описанный в Патенте США 5011930, визастатин (visastatin) Shionogi - Astra/Zeneca (ZD-4522), раскрываемый в Патенте США 5260440.
Ингибиторы сквален-синтетазы, пригодные для применения по данному описанию, включают, но без ограничения, α-фосфонсульфонаты, раскрываемые в Патенте США 5712396, α-фосфонсульфонаты, описанные Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp 1869-1871, включая изопреноидные (фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы сквален-синтетазы, например, описываемые в Патентах США 4871721 и 4924024 и в Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Далее, другие ингибиторы сквален-синтетазы, пригодные для применения по данному описанию, охватывают терпеноидные пирофосфаты, описанные Р.Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem. 1977, 20, 243-249, аналог А фарнезилдифосфата и аналоги прескваленпирофосфата (PSQ-РР), описанные Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-249, фосфинилфосфонаты, о которых сообщает McClard, R.W. et al., J.А.С.S., 1987, 109, 5544, и циклопропаны, описанные Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Другие гиполипидемические агенты, пригодные для применения по данному описанию, включают, но без ограничения, производные фибриновой кислоты, такие как фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, пипрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и родственные соединения, раскрываемые в Патенте США 3674836, при этом предпочтительными являются пробукол и гемфиброзил, вещества, усиливающие секрецию желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и DEAE - Sephadex (Secholex®, Policexide® ), а также липостабил (Rhone - Poulenc), Eisai E-5050 ( производное N-замещенного этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (THL), истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche), аминоциклодекстрин (Tanabe Seioku), Ajimoto AJ-814 (производные азулена), мелинамид (Sumimoto), Sandoz 58-035, CL-277082 и CL-283546 фирмы American Cyanamid (производные дизамещенной мочевины), никотиновую кислоту, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловую кислоту, аспирин, производные поли(диаллилметиламина), такие как описанные в Патенте США 4759923, соль четвертичного аммониевого основания поли(диаллилдиметиламмонийхлорид) и иононы, такие как раскрываемые в Патенте США 4027009, и другие известные агенты, понижающие содержание холестерина в сыворотке.
Другой гиполипидемический агент может представлять собой ингибитор АСАТ, такой как описанный в Drugs in Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); " The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannonb, Irel). (1998), 137(1), 77-85; The pharmalogical prophile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of hepatic secretion of АроВ100 - containing lipoprotein", Ghiselli, giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl - diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert., Jr; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton? Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyi - CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyi-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series substituted N-phenyl N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity". Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, или TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).
Гиполипидемический агент может быть позитивным регулятором LD2 рецепторной активности, таким как MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co Ltd.) и LY295427 (Eli Lilly).
Гиполипидемический агент может быть ингибитором всасывания холестерина, предпочтительно, SCH484461 фирмы Schering - Plough, а также ингибиторы всасывания холестерина, раскрываемые в Atherosclerosis 115,45-63 (1995) и J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Гиполипидемический агент может представлять собой ингибитор котранспортера Na+/желчные кислоты, таким как описанные в Drugs in Future, 24, 425 430 (1999).
Липид-модулирующий агент может представлять собой ингибитор белка - носителя эфиров холестерина (СЕТР), такой как СР 529414 фирмы Pfizer (Международная заявка WO/0038722 и Европейская заявка ЕР 818448) и SC-744 и SC-795 фирмы Pharmacia.
Ингибитор АТФ - цитрат-лиазы, который можно применять в комбинации по изобретению, может включать, например, ингибитор, раскрываемый в Патенте США 5447954.
Предпочтительными гиполипидемическими агентами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин и ZD-4522.
Вышеуказанные патенты США вводятся в данное описание в качестве ссылок. Применяются количества и дозы, указанные в Настольном врачебном справочнике и/или в приведенных выше патентах.
Соединения формулы I по изобретению применяются в весовом отношении к гиполипидемическому агенту (если он присутствует), примерно, 500:1-1:500, предпочтительно, около 100:1-1:100.
Применяемую дозу следует тщательно корректировать в соответствии с возрастом, весом и состоянием больного, а также со способом применения, лекарственной формой и схемой приема и ожидаемым результатом.
Дозы и рецептуры гиполипидемического агента такие, как описываемые в различных патентах и заявках, обсуждаемых выше.
Дозы и препараты другого применяемого гиполипидемического агента, в случае его применения, берут из последнего издания Настольного врачебного справочника.
В случае перорального применения удовлетворительных результатов можно достичь, применяя ингибитор МТР в количествах около 0,01 мг/кг - 500 мг, предпочтительно, около 0,1 мг - 100 мг один - четыре раза в день.
Предпочтительная пероральная лекарственная форма, такая как таблетки или капсулы, содержит ингибитор МТР в количестве около 1-500 мг, предпочтительно, около 2-400 мг и, наиболее предпочтительно, около 5-250 мг один - четыре раза в день.
При пероральном приеме удовлетворительные результаты достигаются при применении ингибитора HMG СоА редуктазы, например, правастатина, ловастатина, симвастатина, аторвастатина, флувастатина или церивастатина в дозах, предписываемых Настольным врачебным справочником, например, в количествах около 1-2000 мг, и предпочтительно, около 4-200 мг.
Ингибитор сквален-синтетазы можно применять в дозах, примерно, 10-2000 мг, и предпочтительно, около 25-200 мг.
Предпочтительная пероральная лекарственная форма, такая как таблетки или капсулы, содержит ингибитор в количестве около 0,1-100 мг, предпочтительно, около 5-80 мг, и более предпочтительно, около 10-40 мг.
Предпочтительная пероральная лекарственная форма, такая как таблетки или капсулы, содержит ингибитор сквален-синтетазы в количестве около 10-500 мг, предпочтительно, около 25-200 мг.
Другой гиполипидемический агент может также быть ингибитором липоксигеназы, включая ингибитор 15-липоксигеназы (15-LO), такой как производные бензимидазола, описываемые в Международной заявке WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, описываемые WO 97/12613, изотиазолоны, подобные раскрываемым в WO 96/38144, и ингибиторы 15-LO, описываемые Sendobry et al., "Attenuation of diet - induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15 - Lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120б 1199 - 1206б, и Comicelli et al., "15 - Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Соединения формулы I и гиполипидемический агент могут применяться вместе в виде одной и той же лекарственной формы или в виде раздельных лекарственных форм, принимаемых одновременно.
Вышеописанные композиции можно принимать в представленных выше лекарственных формах в виде однократной или разделенных доз один - четыре раза в день. Желательно больному начинать с комбинации низких доз и постепенно доходить до комбинации высоких доз.
Предпочтительным гиполипидемическим агентом является правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин или церивастатин.
Другим типом терапевтического агента, который, при необходимости, можно применять с ингибитором DP4 формулы I, может являться 1, 2, 3 или более агентов против ожирения, включая бета 3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор повторного поглощения серотонина (и дофамина), препарат тироидного рецептора бета, средство, снижающее аппетит, и/или позитивный регулятор окисления жирных кислот.
Бета 3 адренергический агонист, который можно, при необходимости, применять в комбинации с соединением формулы I, может представлять собой AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) или СР331648 (Pfizer) или другой известный бета 3 агонист, описанный в Патентах США 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, при этом предпочтительными являются AJ9677, 1750355 и СР331648.
Ингибитор липазы, который можно, при необходимости, применять в комбинации с соединением формулы I, может представлять собой орлистат или ATL-962 (Alizyme), при этом предпочтительным является орлистат.
Ингибитор повторного поглощения серотонина (и дофамина), который, при необходимости, может применяться в комбинации с соединением формулы I, может представлять собой сибутрамин, топирамат (Johnson and Johnson) или аксокин (Regeneron), при этом предпочтительными являются сибутрамин и топирамат.
Тироидный рецептор бета, который, при необходимости, можно применять в комбинации с соединением формулы I, может представлять собой лиганд тироидного рецептора, описанный в WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) и в английском патенте GB 98/284425 (KaroBio), при этом предпочтительными являются соединения заявителей KaroBio.
Веществом, снижающим аппетит, который, при необходимости, можно применять в комбинации с соединением формулы I, может быть дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, причем предпочтительными является дексамфетамин.
Позитивный регулятор (активатор) окисления жирных кислот, который, при необходимости, применяют в комбинации с соединением формулы I, может представлять собой фамоксин (Genset).
Различные вышеописанные вещества против ожирения могут применяться в одной лекарственной форме с соединением формулы I или в различных лекарственных формах, дозы и схемы приема обычно известны из уровня техники или из PDR.
Агент против бесплодия, который, при необходимости, может применяться в комбинации с ингибитором DP4 по изобретению, может представлять собой 1, 2 агента или более из кломифен цитрата (Clomid®, Aventis), бромкриптина мезилат (Parlodel®, Novartis), аналоги LHRH, Lupron (TAP Pharm.), даназол, Danocrine (Sanofi), прогестогены или глюкокортикоиды, которые могут применяться в количествах, предписываемых PDR.
Агент против синдрома поликистоза яичников, который, при необходимости, можно применять в комбинации с ингибитором DP4 по изобретению, может представлять собой 1,2 или более агентов, выбираемых из гонадотропин-релизинг-гормона (GnRH), лейпролида (Lupron®), Clomid®, Parlodel®, пероральных контрацептивов или сенсибилизаторов инсулина, таких как агонисты PPAR, или других обычно применяемых для этой цели агентов, которые назначают в количествах, предписываемых PDR.
Агент для лечения нарушений роста и/или слабости, который можно, при необходимости, применять в сочетании с ингибитором DP4 по изобретению, может представлять собой 1, 2 или более агентов, выбираемых из гормона роста или вещества, стимулирующего секрецию гормона роста, такого как МК-677 (Merck), CP-424391 (Pfizer) и соединения, описанные в заявке на Патент США 09/506749, поданной 18 февраля 2000 года (№ дела у патентного поверенного LA26), а также из селективных модуляторов рецепторов андрогена (SARM), которые вводятся в данное описание в качестве ссылки, и их можно применять в количествах, рекомендуемых в PDR.
Агент для лечения артрита, который можно, при необходимости, применять в комбинации с ингибитором DP4 по изобретению, может представлять собой 1, 2 или более веществ, выбираемых из аспирина, индометацина, ибупрофена, диклофенак-натрия, напроксена, набуметона (Relafen®, SmithKline), толметин-натрия (Tolectin®, Ortho - McNeil), пироксикама (Feldene®, Phizer), кеторолак-трометамина (Toradol®, Roche), целекоксиба (Celebrex®, Searle), рофекоксиба (Vioxx®, Merck) и т.п., которые можно назначать в количествах, предписываемых PDR.
Обычные агенты для предупреждения отторжения аллотрансплантата при трансплантации, такие как циклоспорин, Sandimmune (Novartis), азатиоприн, Immuran (Faro) или метотрексат, можно, при необходимости, применять с ингибиторами по изобретению в количествах, рекомендуемых в PDR.
Общепринятые агенты для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, и иммуномодуляторных заболеваний, таких как красная волчанка, псориаз, например азатиоприн, иммуран, циклофосфамид, НПВС (NSAIDS), такие как ибупрофен, ингибиторы сох 2, такие как Vioxx и Celebrex, глюкокортикоиды и гидроксихлорокин, можно, при необходимости, применять в комбинации с ингибитором DP4 по изобретению в количествах, рекомендуемых в PDR.
Агенты против СПИД'а, которые можно, при необходимости, применять с ингибитором DP4 по изобретению, могут представлять собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеаз и/или противоинфекционные средства при СПИД'е, могут представлять собой 1, 2 или более агентов, выбираемых из дронабинола (Marinol®, Roxane Labs), диданозина (Videx®, Bristol - Myers Squibb), магестрола ацетата (Megace®, Bristol - Myers Squibb), ставудина (Zerit®, Bristol - Myers Squibb), делавердинмезилата (Rescriptor®, Pharmacia), ламивудина/зидовудина (Combivir ™, Glaxo), ламивудина (Epivir™, Glaxo), зальцитабина (Hivid®, Roche), зидувидина (Retrovir®, Glaxo), индинавира сульфата (Crixivan®, Merck), саквинавира (Fortovase™, Roche), саквиновирмезилата (hivirase®, Roche), ритиновира (Norvir®, Abbot), нельфинавира (Viracept®, Agouron).
Вышеперечисленные агенты против СПИД'а можно применять в количествах, рекомендуемых в PDR.
Агент для лечения воспалительного кишечного заболевания или синдрома, который, при необходимости, можно применять в комбинации с ингибитором DP4 по изобретению, может представлять собой 1, 2 или более агентов из сульфасалазина, салицилатов, мезаламина (Asacol®, P and G) или Zeimac® (Bristol - Myers Squibb), которые можно назначать в количествах, рекомендуемых в PDR или каким-либо другим способом известных из уровня техники.
Агент для лечения остеопороза, который, при необходимости, применять в комбинации с ингибитором DP4 по изобретению, может представлять собой 1, 2 или более агентов из группы: алендронат-натрий (Fosamax®, Merck), тилудронат (Skelid®, Sanofi), этидронат-динатрий (Didronel®, P and G), ралоксифен HCl (Evista®, Lilly), которые можно применять в количествах, определенных в PDR.
При осуществлении способа по изобретению применяется фармацевтическая композиция, содержащая соединения строения I, с другим антидиабетическим агентом и/или терапевтическим агентом другого типа или без этих агентов, в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем. Можно приготовить фармацевтическую композицию, использующую обычные твердые или жидкие носители или разбавители и фармацевтические добавки, соответствующие заданному способу применения. Соединения можно вводить различным видам млекопитающих, включая человека, обезьян, собак и т.д., перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул или порошков, или их можно вводить парентерально в виде инъецируемых препаратов. Доза для взрослых, предпочтительно, составляет около 10-1000 мг в день, это количество можно вводить в виде разовой дозы или в виде раздельных доз 1-4 раза в день.
Типичная капсула для перорального применения содержит соединения строения I (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сита 60 меш и помещают в желатиновую капсулу №1.
Типичный инъецируемый препарат готовят помещая в асептических условиях 250 мг соединений строения I в ампулу, лиофилизируют и запаивают в асептических условиях. В момент использования содержимое ампулы смешивают с 2 мл физиологического раствора, получая инъецируемый раствор.
DP4-ингибиторную активность соединений по изобретению можно определять, применяя in vitro аналитическую систему, которая измеряет потенциирование ингибирования DP4. Ингибиторные константы (Ki) для ингибиторов DP4 по изобретению можно определять описанным ниже способом.
Очистка дипептидилпептидазы IV свиньи.
Фермент свиньи очищают как описано ранее (1) с некоторыми изменениями. Получают почки 15-20 животных, отсекают корковое вещество и замораживают при -80°С. Замороженные ткани (2000-2500 г) гомогенизируют в 12 л 0,25 М сахарозы в гомогенизаторе Уоринга. Затем гомогенат оставляют при 38°С на 18 часов для более легкого отщепления DP-4 от клеточных мембран. После стадии расщепления гомогенат осветляют при 7000Х g в течение 20 мин при 4°С, а супернатант собирают. Добавляют твердый сульфат аммония до 60% насыщения и осадок собирают центрифугированием при 10000Х g и отбрасывают. Снова насыщают супернатант сульфатом аммония до 80% и собирают 80% дебриса и растворяют в 20 мМ Na2HPO4, pH 7,4.
После диализа против 20 мМ Na2HPO4, pH 7,4, препарат осветляют центрифугированием при 100000Х g. Затем осветленный препарат добавляют к 300 мл ConA-сефарозы, уравновешенной в том же буфере. После отмывания в том же буфере до постоянного А280 колонку элюируют 5% (вес/объем) раствором α-D-маннопиранозида. Активные фракции объединяют, концентрируют и подвергают диализу против 5 мМ ацетата натрия, pH 5,0. Затем продукт диализа пропускают через 100 мл колонку Pharmacia Resource S, уравновешенную в том же буфере. Элюат собирают, и он содержит основную часть ферментной активности. Активный материал снова концентрируют и подвергают диализу в 20 мМ Na2HPO4, pH 7,4. Наконец, сконцентрированный фермент хроматографируют на колонке для гель-фильтрации Pharmacia S-200 для удаления низкомолекулярных примесей. Чистоту фракций с колонки анализируют с помощью восстановительного SDS-PAGE и самые чистые фракции собирают и концентрируют. Очищенный фермент хранят в 20% глицерине при -80°С.
Анализ дипептидилпептидазы IV свиньи.
Фермент анализируют в стационарных условиях, как описано ранее (2) с гли-про-п-нитроанилидом в качестве субстрата, со следующими изменениями. Реакционная смесь в конечном объеме 100 мкл содержит 100 мМ Aces, 52 мМ TRIS, 52 мМ этаноламина, 500 мкМ гли-про-п-нитроанилида, 2% ДМСО и 4,5 нМ фермента при 25°С, рН 7,4. Для отдельного анализа при 10 мкМ испытуемого соединения буфер, соединение и фермент помещают в лунки 96-луночного титрационного микропланшета и инкубируют при комнатной температуре 5 минут. Реакция начинается при добавлении субстрата. Непрерывное образование п-нитроанилина определяют при 405 нМ в течение 15 минут с помощью планшет-ридера Molecular Device Tmax, считывая каждые 9 секунд. Линейную скорость образования п-нитроанилина наблюдают на линейном участке кривой. Стандартную кривую оптической плотности п-нитроанилина строят в начале каждого эксперимента, и по стандартной кривой количественно определяют катализируемое ферментом образование п-нитроанилина. Для последующего анализа отбирают соединения, ингибирующие более чем на 50%.
Для анализа позитивных соединений определяют стационарные кинетические ингибиторные константы как функцию концентрации как субстрата, так и ингибитора. Кривые насыщения для субстрата получают при концентрациях гли-про-п-нитроанилида 60-3600 мкМ. Также снимают дополнительные кривые насыщения в присутствии ингибитора. Полный эксперимент по ингибированию включает 11 концентраций субстратов и 7 концентраций ингибиторов, при трехкратном повторении определения по всем планшетам. Для более тесного связывания ингибиторов при значении Кi менее 20 нМ концентрацию фермента уменьшают до 0,5 нМ, а время реакции увеличивают до 120 минут. Полученный набор данных для трех планшетов вводят в соответствующее уравнение конкурентного и неконкурентного ингибирования.
(1) Rahfeld, J. Schutkowski, M., J. Faust, J., Neubert., Barth., and Heins, J. (1991) Biol.Chem. Hoppe - Seyler, 372, 313-318.
(2) Nagatsu, Т., Hino, M., Ffuyamada, H., Hayakawa, Т., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., and Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.
В Примерах и по всему данному описанию применяются следующие сокращения:
Ph = фенил
Bn = бензил
i-Bu = изо-бутил
Me = метил
Et = этил
Pr = пропил
Bu = бутил
ТМС, TMS = триметилсилил
FMOC = флуоренилметоксикарбонил
Boc или ВОС = трет-бутоксикарбонил
Cbz = карбобензилокси или карбобензокси или бензилоксикарбонил
НОАс или АсОН = уксусная кислота
ДМФА = N,N-диметилформамид
EtOAc = этилацетат
ТГФ = тетрагидрофуран
ТФК, TFA = трифторуксусная кислота
Et2NH = диэтиламин
NMM = N-метилморфолин
Н-BuLi = н-бутиллитий
Pd/C = палладий на угле
PtO2 = двуокись платины, оксид платины
TEA, ТЭА = триэтиламин
EDAC = 3-этил-3'-(диметиламино)пропил-карбодиимид гидрохлорид (или 1-[3-(диметил)амино)пропил])-3-этилкарбодиимид гидрохлорид)
НОВТ или НОВТ•Н2О = 1-гидроксибензотриазол гидрат
НОАТ = 1-гидрокси-7-азабензотриазол
РуВОР реагент = бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат
мин = минута(ы)
ч, час = час(ы)
л = литр
мл = миллилитр
мкл = микролитр
г = грамм
мг = миллиграмм
мол = моль (моли)
ммол = миллимоль (миллимоли)
мэкв = миллиэквивалент
rt = комнатная температура
нас (sat или sat'd) = насыщенный
aq. = водный
ТСХ = тонкослойная хроматография
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
LC/MS (ЖХ/Масс-спектрометрия) = высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
MS или масс-спектр = масс-спектрометрия
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
mp, т.пл. = температура плавления
В нижеследующих Примерах представлены предпочтительные варианты изобретения.
Пример 1.
Figure 00000087
Стадия 1
Figure 00000088
Соединение стадии 1 синтезируют по литературной методике [Stephen Hanessian, Ulrich Reinold, Michel Saulnier, and Stephen Claridge; Bioorganic and Medicinal Chemistry 8 (1998) 2123-2128] или с нижеследующими изменениями. Этиловый эфир L-пироглутаминовой кислоты защищают по атому азота, превращая в трет-бутилкарбамат (Вос2О, DMAP или NaH), а затем дегидратируют до этилового эфира 4,5-дегидропролина в одной колбе восстановлением карбонила (триэтилборгидрид, толуол, -78°С) с последующей дегидратацией (TFAA, лутидин). Заглавное соединение получают циклопропанированием этилового эфира 4,5-дегидропролина (Et2Zn, CICH2I, 1,2-дихлорэтан, -15°С). Ниже дано более подробное описание.
Синтез этилового эфира 4,5-дегидро-L-пролина: Этиловый эфир L-пироглутаминовой кислоты (200 г, 1,27 мол) растворяют в 1,2 литра хлористого метилена и обрабатывают последовательно дитрет-бутилдикарбонатом (297 г, 1,36 мол) и катализатором DMAP (1,55 г, 0,013 мол) при комнатной температуре. Через 6 ч к смеси добавляют (гасят) рассол и органическую фазу сушат (Na2SO4) и фильтруют через короткую колонку с силикагелем, получая 323 г (100%) этилового эфира N-Boc-L-пироглутаминовой кислоты. Этиловый эфир N-Boc-L-пироглутаминовой кислоты (160 г, 0,62 мол) растворяют в 1 литре толуола, охлаждают до -78°С и обрабатывают триэтилборгидридом (666 мл 1 М раствора в ТГФ), добавляя по каплям в течение 90 минут. Через 3 часа по каплям добавляют 2,6-лутидин (423 мл, 3,73 мол), а затем DMAP (0,2 г, 0,0016 мол). К этой смеси прибавляют TFAA (157 г, 0,74 мол) и реакционную смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют EtOH, водой и органический слой промывают 3N HCl, водой, водным бикарбонатом и рассолом и сушат (Na2SO4) фильтруют через слой силикагеля, получая 165 г сырого этилового эфира 4,5-дегидропролина, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат: смесь гексанов 1:5, получают 120 г, 75% олефина.
Циклопропанирование этилового эфира 4,5-дегидро-L-пролина: Этиловый эфир 4,5-дегидро-L-пролина (35,0 г, 0,145 мол) добавляют к раствору чистого Et2Zn (35,8 г, 0,209 мол) в 1 литре дихлорэтана при -15°С. К этой смеси по каплям добавляют ClCH2I (102 г, 0,58 мол) за 1 час и смесь перемешивают при -15°С 18 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор бикарбоната и растворитель упаривают, добавляют EtOAc, промывают рассолом и очищают хроматографией на силикагеле, применяя постадийный градиент от 20% EtOAc/смесь гексанов до 50% EtOAc/смесь гексанов, получают 17,5 г (50%) диастереомерно чистого соединения стадии 1.
Стадия 2.
Figure 00000089
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 1 (411 мг, 1,61 ммол) в CH2Cl2 (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют ТФК (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа и упаривают. Остаток разбавляют СН2Cl2, а затем упаривают и повторяют упаривание три раза, получают заглавное соединение в виде бесцветного масла, 433 мг, выход 100%.
Стадия 3.
Figure 00000090
К перемешиваемому раствору (S)-N-трет-бутоксикарбонилизолейцина (372,6 мг, 1,61 ммол) и гексафтопирфосфата бензотриазол-1-илоксипирролидинфосфония (1,25 г, 2,42 ммол) в CH2Cl2 (6 мл) под азотом при комнатной температуре добавляют 4-метилморфолин (NMM) (0,36 мл, 3,2 ммол). Через 5 мин добавляют раствор соединения Стадии 2 (433 мг, 1,61 ммол) и NMM (0,27 мл, 2,4 ммол) в CH2Cl2 (1 мл). После прибавления реакционную смесь перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 (40 мл) и промывают 4% KHSO4 (10 мл), водным раствором NaHCO3 (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Очистка с помощью флеш-хроматографии (1:4 EtOAc/гексан) дает заглавное соединение в виде бесцветного масла, 530 мг, выход 89%).
Стадия 4
Figure 00000091
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 3 (530 мг, 1,44 ммол) в МеОН (4 мл) и Н2О (4 мл) при комнатной температуре добавляют LiOH-Н2О (91 мг, 2,16 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают. К остатку добавляют воду (10 мл) и экстрагируют Et2O (2×10 мл). Водный слой подкисляют до рН ~4 добавлением по каплям 4% KHSO4. Молочный «раствор» экстрагируют EtOAc (15 мл × 3). Объединенные вытяжки EtOAc промывают рассолом, сушат Na2SO4 и упаривают, получают заглавное соединение в виде белого твердого вещества, 440 мг, выход 90%.
Стадия 5
Figure 00000092
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 4 (300 мг, 0,88 ммол) в ТГФ (6 мл) при -15°С под азотом прибавляют 4-метилморфолин (0,12 мл, 1,06 ммол), а затем изобутилхлорформиат (0,13 мл, 0,97 ммол) за 2 мин. Образуется белый осадок. Реакционную смесь перемешивают при -15°С под азотом в течение 25 мин и добавляют раствор NH3, в диоксане (8,8 мл, 4,4 ммол). Реакционную смесь перемешивают при -15°С 30 мин, доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи при rt. Реакцию прекращают (гасят), добавляя 4% KHSO4 до рН ~4 и экстрагируют EtOAc (20 мл × 3). Объединенные вытяжки промывают рассолом (10 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Очистка с помощью флеш-хроматографии на колонке (1:1 EtOAc/гексан) дает заглавное соединение в виде белой пены, 268 мг, выход 90%.
Стадия 6
Figure 00000093
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 5 (248 мг, 1,38 ммол) и имидазола (94 мг, 1,38 ммол) в сухом пиридине (12 мл) при 35°С под азотом по каплям добавляют POCl3 (0,26 мл, 2,76 ммол). Реакционную смесь перемешивают при - 35÷-20°С 1 час и упаривают. Добавляют CH2Cl2 (10 мл), образуется белый осадок. Фильтруют, фильтрат упаривают и очищают флеш-хроматографией (2:5 EtOAc/гексан), получают заглавное соединение в виде бесцветного масла, 196 мг, выход 88%.
Стадия 7
Figure 00000094
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 6 (130 мг, 0,4 ммол) в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре добавляют ТФК (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 2 ч и медленно прибавляют к предварительно охлажденной эмульсии NaHCO3 (3,8 г) в Н2О (3 мл). Смесь экстрагируют СН2Cl2 (6 мл × 5), объединенные CH2Cl2 вытяжки упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая заглавное соединение в виде белого порошка, 77 мг, выход 57%, т.пл 141-143°С. LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+Н)+=222] заданного соединения.
Пример 2.
Figure 00000095
Стадия 1
Figure 00000096
Заглавный продукт Стадии 1 синтезируют по известной методике [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier and Stephen Claridge; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128.
Стадия 2
Figure 00000097
Заглавное соединение получают из соединения Стадии 1, используя методику, описанную в Примере 1, Стадии 2-6. LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+Н)+=222] заданного соединения.
Пример 3.
Figure 00000098
Стадия 1
Figure 00000099
Заглавное соединение Стадии 1 получают по известной методике. [Willy D. Kollmeyer, Патент США 4183857].
Стадия 2
Figure 00000100
К перемешиваемому раствору (S)-трет-бутоксикарбонилизолейцина (231 мг, 1 ммол) и бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония гексафторфосфата (780 мг, 1,5 ммол) в CH2Cl2 (6 мл) под азотом при комнатной температуре добавляют 4-метилморфолин (0,33 мл, 3 ммол). Через 5 мин добавляют сразу все количество соединения Стадии 1 (120 мг, 1 ммол). Реакционную смесь перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляют CH2Cl2 (30 мл), промывают 4,1% раствором KHSO4 (10 мл), водным раствором NaHCO3 (10 мл), рассолом (10 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле (колонка 2,4×20 см, EtOAc/гексан 1:3) дает заглавное соединение в виде бесцветное масло, 290 мг, выход 90%. LC/MS дает корректный молекулярный ион [(+H)+=297] заданного соединения.
Стадия 3
Figure 00000098
Реакционную смесь соединения Стадии 2 (220 мг, 0.74 ммол) и 4 М HCl в диоксане (1,5 мл, 6 ммол) перемешивают при комнатной температуре 2 часа и упаривают в вакууме. К остатку добавляют Et2O, образуется осадок. Осадок сушат в вакууме. Осадок сушат в вакууме, получают заглавное соединение в виде белого порошка, 130 мг (выход 76%), т.пл 205-206°С. LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+H)+=197] заданного соединения.
Примеры 4-4А
Figure 00000101
Стадия 1
Figure 00000102
Соединение Стадии 1 получают в виде смеси энантиомеров 1:1 получают по известной методике. [Willy D. Kollmeyer, Патент США 4183857].
Стадия 2
Figure 00000103
Суспензию (S)-N-трет-бутоксикарбонилизолейцина (92,5 мг, 0,4 ммол), 1-[(3-(диметил)амино)пропил]-3-этилкарбодиимида (77 мг, 0,4 ммол) и НОАТ (54,4 мг, 0,4 ммол) в ClCH2CH2Cl (0,3 мл) перемешивают под азотом при комнатной температуре 1 ч, добавляют соединение Стадии 1 (22 мг, 0,2 ммол), а затем Et3N (0,015 мл, 0,1 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют CH2Cl2 (3 мл), промывают Н2О (1 мл), водным раствором NaHCO3 (1 мл) и рассолом (1 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Очисткой флеш-хроматографией на силикагеле (колонка 2,4×12 см, EtOAc/гексан 2:7) получают заглавное соединение в виде бесцветного масла, 33 мг, выход 51%. LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+H)+=322] заданного соединения.
Стадия 3
Figure 00000101
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 2 (30 мг, 0,4 ммол) в CH2Cl2 (0,5 мл) при комнатной температуре добавляют ТФК (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь медленно добавляют к предварительно охлажденной суспензии NaHCO3 (0,8 г) в Н2О (1 мл). Смесь экстрагируют CH2Cl2 (2 мл × 5), объединенные CH2Cl2 - вытяжки упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получают заглавные соединения с соотношением стереоизомеров 1:1, 22 мг, выход 73%. LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+Н)+=222] заданных соединений.
Примеры 5-5A
Figure 00000104
Стадия 1
Figure 00000105
К раствору соединения Стадии 1 из Примера 4 (150 мг, 1,39 ммол) в 2-пропаноле (0,8 мл) добавляют NaCN (40 мг, 1,0 ммол). Реакционную смесь кипятят 3 часа. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь упаривают, а затем суспендируют в Et2O (5 мл), фильтруют, фильтрат упаривают, получают смесь соединения Стадии 1 Примера 4 и Стадии 1 Примера 5 (140 мг, 98%) при соотношении диастереоизомеров 2:1, причем каждый является рацемической смесью.
Стадия 2
Figure 00000106
Суспензию (S)-N-трет-бутоксикарбонилизолейцина (595 мг, 2,57 ммол), 1-[(3-(диметил)амино)пропил]-3-этилкарбодиимида (493 мг, 2,57 ммол) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (350 мг, 2,57 ммол) в ClCH2CH2Cl (2 мл) перемешивают под азотом при комнатной температуре 1 час, затем прибавляют смесь соединений Стадии 1 (139 мг, 1,28 ммол). Реакционную смесь перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют CH2Cl2 (30 мл), промывают Н2О (10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают.
Очисткой с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (колонка 2,4×20 см, EtOAc/гексан) получают соединение Стадии 2 из Примера 4 (260 мг) и заглавные соединения (105 мг) с соотношением диастереомеров 1:1. LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+Н)+=322] для заданных соединений.
Стадия 3
Figure 00000104
К перемешиваемому раствору соединений Стадии 2 (104 мг, 0,32 ммол) в СН2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре прибавляют ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 2 часа и медленно прибавляют к предварительно охлажденной суспензии NaHCO3 (2 г) в Н2О (2 мл). Смесь экстрагируют CH2Cl2 (4 мл × 4), объединенные CH2Cl2-вытяжки упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получают заглавное соединение Примера 5 (36 мг) и Примера 5А (36 мг). LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+H)+=222] для заданных соединений.
Пример 6
Общий метод А: Синтетические методы получения ингибиторов из промышленных аминокислот аналогичны. Как показано на Схеме 3, сложный эфир 11, описанный в Примере 1 Стадия 1, омыляют до кислоты, действуя LiOH в ТГФ/Н2О, и превращают в амид 12 обработкой изобутилхлорформиатом/NMM, а затем аммиаком в диоксане. Защитную группу, Boc, снимают в кислой среде, применяя ТФК в хлористом метилене, получают 13. Соль ТФК реагирует с Boc-трет.-бутилглицином либо под действием EDAC/НОВТ/ДМФА, либо в присутствии EDAC/DMAP/CH2Cl2, давая 14. Амид дегидратируют до нитрила 15, применяя POCl3/ имидазол в пиридине при -20°С, и, наконец, снимают защиту с помощью ТФК в СН2Cl2 при комнатной температуре, получая целевое соединение 16.
Схема 3, Общий метод А (Примеры 6-27)
Figure 00000107
Figure 00000108
Стадия 1
Figure 00000109
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 1 Примера 1 (1,40 г, 5,49 ммол) в 40 мл водного метанола (1:1) при комнатной температуре добавляют гидроксид лития (0,20 г, 8,30 ммол). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 18 ч, а затем 2 ч греют при 50°С. Смесь разбавляют равными объемами эфира и воды (50 мл), а затем подкисляют KHSO4 до рН 3. «Молочный раствор» экстрагируют эфиром (3×20 мл). Объединенные эфирные вытяжки сушат Na2SO4 и упаривают. Остаток летучих отгоняют с толуолом (2×10 мл), сушат в вакууме, получают заглавное соединение в виде вязкого сиропа, 1,20 г, 96%.
Стадия 2
Figure 00000110
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 1 (1,20 г, 5,28 ммол) в ТГФ (20 мл) при -15°С под азотом прибавляют 4-метилморфолин (0,71 мл, 6,50 ммол), а затем за 5 мин прибавляют изобутилхлорформиат (0,78 мл, 6,00 ммол). Реакционную смесь перемешивают при -15° 30 мин, охлаждают до -30° и обрабатывают раствором NH3 в диоксане (50 мл, 25 ммол). Перемешивают при -30°С 30 мин, доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют раствор лимонной кислоты (рН 4) и экстрагируют эфиром (3×50 мл). Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат Na2SO4 и концентрируют. После очистки флеш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюентом - EtOAc получают соединение стадии 2, 1,00 г, 84%.
Стадия 3
Figure 00000111
К перемешиваемому раствору соединения Стадии 2 (0,90 г, 4,00 ммол) в CH2Cl2 (3 мл) при 0°С добавляют ТФК (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 18 ч, упаривают в вакууме, получая заглавное соединение в виде вязкого масла, 0,98 г, 100%. Масло постепенно кристаллизуется при продолжительном стоянии.
Стадия 4
Figure 00000112
В высушенную в сушильном шкафу пробирку на 15 мл помещают соединение Стадии 3 (56 мг, 0,22 ммол), N-трет-бутоксикарбонил-(L)-трет-лейцин (53 мг, 23 ммол), диметиламинопиридин (0,11 г, 0,88 ммол) и CH2Cl2 (4 мл). Пробирку герметично закрывают под азотом, прибавляют 1-[(3-(диметил)амино)пропил]-3-этилкарбодиимид (84 мг, 0,44 ммол). Смесь помещают в вибратор (качалку) и встряхивают в течение ночи. Продукт очищают экстракцией из твердой фазы, применяя колонку United Technology SCX (2 г сорбента в колонке 6 мл), материал наносят на SCX - ионообменную колонку и последовательно промывают СН2Cl2 (5 мл), 30%-ным метанолом в CH2Cl2 (5 мл), 50%-ным метанолом в CH2Cl2 (5 мл) и метанолом (10 мл). Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме, получая заданный амид. Дополнительная очистка обращенно-фазовой препаративной хроматографией на колонке YMC S5 ODS 20 Х 250 мм дает заглавное соединение, 50 мг (выход 68%). Условия очистки: градиентная элюция от 30% метанол /вода /0,1 ТФК до 91% метанол/вода/0,1 ТФК за 15 мин. 5 мин выдерживают с элюентом 90% метанол/вода/0,1 ТФК. Скорость потока 20 мл/мин. Детектируют при длине волны 220. Время удерживания 14 мин.
Стадия 5
Figure 00000113
В высушенную в сушильном шкафу пробирку на 15 мл помещают соединение Стадии 4 (50 мг, 0,15 ммол), имидазол (31 мг, 0,46 ммол) и пиридин (1 мл). Пробирку герметично закрывают под азотом и охлаждают до - 30°С.Медленное прибавление POCl3 (141 мг, 88 мкл, 0,92 ммол) дает при перемешивании густую суспензию. Содержимое пробирки перемешивают при - 30°С 3 час и летучие упаривают. Продукт очищают твердофазной экстракцией на экстракционной колонке United Technology с силикагелем (2 г сорбента в колонке на 6 мл), материал наносят на колонку с силикагелем и последовательно промывают СН2Cl2 (5 мл), 7% метанолом в СН2Cl2 (5 мл) (10 мл). Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме, получая заглавное соединение, 46 мг, 96%.
Стадия 6
Figure 00000114
В высушенную в сушильном шкафу пробирку на 15 мл помещают соединение Стадии 5 (0,45 мг, 0,14 ммол), CH2Cl2 (1 мл) и ТФК (1 мл). Реакционную смесь встряхивают 40 мин при комнатной температуре, добавляют толуол (4 мл) и упаривают в вакууме до густого масла. Продукт очищают обращенно-фазовой препаративной хроматографией на колонке YMC S5 ODS 20 Х 250 мм, получая конечное соединение Примера 6, 14 мг, 35%. Условия очистки: градиентная элюция от 10% метанол/вода/0,1 ТФК за 15 мин; 5-минутная выдержка при 90% метанол/вода/0,1 ТФК. Скорость тока: 20 мл/мин. Определение при длине волны 220. Время удерживания: 10 мин.
Соединения в Примерах 7-27 получают из выпускаемых промышленностью аминокислот по методике из Примера 6.
Таблица 1
Figure 00000115
Пример R [M+H]
7
Figure 00000116
 302
8
Figure 00000117
 295
9
Figure 00000118
 240
10
Figure 00000119
 222
11
Figure 00000120
 222
12
Figure 00000121
 222
13
Figure 00000122
 208
14
Figure 00000123
 270
15
Figure 00000124
 222
16
Figure 00000125
 206
17
Figure 00000126
 256
18
Figure 00000127
 268
19
Figure 00000128
 220
20
Figure 00000129
 220
21
Figure 00000130
 210
22
Figure 00000131
 262
23
Figure 00000132
 242
24
Figure 00000133
 210
25 281
26
Figure 00000135
 281
27
Figure 00000136
 272
Пример 27
Figure 00000137
Стадия 1
Figure 00000138
ТФК-соль карбоксиламида (2S, 4S, 5S)-4,5-метан-L-пролина (53 мг, 0,22 ммол) реагирует с N-Boc-L-тирозинбензиловым эфиром (82 мг, 0,22 ммол) в присутствии PyBop (172 мг), 33 ммол) N-метилморфолина (67 мг, 66 ммол) в 4 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивают 16 ч, добавляют EtOAc, промывают H2O, 1 N водной HCl, рассолом, затем упаривают и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, получают продукт конденсации (MS, ББА: МН+ 480).
Стадия 2
Figure 00000139
Амид, полученный на Стадии 1, дегидратируют до нитрила согласно общему методу С (описан после Примера 29) (ББА МН+ 462).
Стадия 3
Figure 00000140
Бензиловый эфир, полученный на Стадий 2, расщепляют каталитическим гидрогенолизом при давлении водорода 1 атмосфера в метаноле в присутствии палладия на угле при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и упаривают, получают масло, которое используют без дополнительной очистки (ББА MH+ 372).
Стадия 4
Figure 00000137
N-[N-Boc-L-Тирозин-]-(2S,4S,5S)-2-циано-4,5-метан-L-пролиламид (продукт Стадии 3) растворяют в CH2Cl2 и при комнатной температуре добавляют ТФК. Реакционную смесь перемешивают 1 час, упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, как описано в общем методе В (описан после Примера 29), получают заглавное соединение (ББА MH+ 272).
Пример 28.
Figure 00000141
Заглавное соединение получают реакцией ТФК соли карбоксиламида(2S,4S,5S)-метан-L-пролина, описанной в Примере 6, Стадия 3, с N-(трет-бутилоксикарбонилгидроксивалином. После защиты гидроксильной группы с помощью триэтилсилилхлорида, дегидратации амида в присутствии POCl3 / имидазол в пиридине и снятия защиты (N-концевой азот и гидроксил валина) под действием ТФК по общему методу С (ББА MH+ 224) получают заглавное соединение.
Пример 29
Figure 00000142
Стадия 1
Figure 00000143
Густую суспензию N-Boc-L-гомосерина (1,20 г, 5,47 ммол), трет-бутилдиметилсилилхлорида (1,67 г, 11,04 ммол) и имидазола (938 мг, 13,8 ммол) в ТГФ (17 мл) перемешивают под азотом 48 ч. Растворитель упаривают, сырой продукт растворяют в МеОН (10 мл). Полученный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривают и сырой продукт растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и обрабатывают 0,1 N HCl (2×10 мл). Слой CH2Cl2 промывают рассолом и сушат MgSO4. Удаление летучих дает заглавное соединение в виде масла (1,8 г), которое используют без дополнительной очистки (LC/Macc-спектр., + ион): 334 (М+Н).
Стадия 2
Figure 00000144
К раствору соединения Стадии 2 (333 мг, 1,0 ммол) в 6 мл CH2Cl2 при перемешивании прибавляют 1-[3-(диметиламино)-пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (256 мг, 1,32 ммол). Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин, а затем добавляют ТФК-соль амина из Примера 6, Стадия 3 (160 мг, 0,66 ммол) и 4-(диметиламино)пиридин (244 мг, 2,0 ммол). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют СН2Cl2 (5 мл) и промывают последовательно Н2О, 10% лимонной кислотой, рассолом, сушат Na2SO4 и упаривают, получают заглавное соединение (350 мг), которое используют без дополнительной очистки (LC/Macc-спектр., + ион): 442 (М+Н).
Стадия 3
Figure 00000145
В высушенную сушильном шкафу круглодонную колбу на 10 мл помещают соединение Стадии 2 (350 мг, 0,79 ммол), имидазол (108 мг, 1,58 ммол), пиридин (3 мл). Колбу под аргоном охлаждают до -30°С. При медленном прибавлении POCl3 при перемешивании густая эмульсия. Эмульсию перемешивают 3 часа при -30°С и летучие упаривают. Затем добавляют хлористый метилен (5 мл) и нерастворимые твердые вещества отфильтровывают. Органический слой промывают H2O, 10% лимонной кислотой, рассолом, сушат Na2SO4. Удаление растворителя дает сырой заданный нитрил (330 мг) (LC/Macc-спектр. + ион): 424 (М+Н).
Стадия 4
Figure 00000146
К раствору соединения Стадии 3 (330 мг, 0,58 ммол) в 3,3 мл CH2Cl2 при перемешивании прибавляют трифторуксусную кислоту (3,3 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин, добавляют несколько капель воды и смесь перемешивают 0,5 ч, разбавляют CH2Cl2 (5 мл) и упаривают в вакууме до густого масла. Продукт очищают обращенно-фазовой препаративной хроматографией на колонке YMC S5 ODS 20×100, получают заглавное соединение, 59 мг.17%. Условия очистки: градиентная элюция от 10% метанол/вода/0,1 ТФК до 90% метанол/вода/0,1 ТФК за 15 мин; выдерживают 5 мин при 90% метанол/вода/0,1 ТФК. Скорость тока: 20 мл/мин. Длина волны при детектировании: 220. Время удерживания 10 мин. (LC/Macc-спектр, + ион): 210 (М+Н).
Общий метод В: Перегруппировка Кляйзена дает Вос-защищенные аминокислоты.
Figure 00000147
Общий метод В дает четвертичные Вос-защищенные аминокислоты. В Примерах 30-47 даны аминокислоты с винильной группой в боковой цепи, представителем является соединение 20 на Схеме 4. Циклопентанон «олефинируют» по реакции Хорнера - Эванса, получая соединение 17, которое восстанавливают до аллилового спирта 18 с помощью DEBAL-Н в толуоле от -78°С до комнатной температуры. Аллиловый спирт 18 этерифицируют N-Вос-глицином в присутствии DCC/DMAP в СН2Cl2, получают соединение 19. Глициновый эфир 19 в результате перегруппировки Кляйзена под действием кислоты Льюиса, а именно путем образования комплекса с безводным хлористым цинком и депротонирования при -78°С диизопропиламидом лития с последующим нагреванием до комнатной температуры получают 20.
Схема 4, Общий метод В, Примеры 30-47
Figure 00000148
Figure 00000149
Стадия 1
Этиловый эфир диклопентилиденуксусной кислоты.
В высушенную на пламени (горелки) круглодонную колбу на 500 мл, в которую помещен NaH (5,10 г 60% суспензии в минеральном масле, 128 ммол 1,10 эквив) в 120 мл сухого ТГФ, при 0°С под аргоном из капельной воронки добавляют триэтилфосфонацетат (25,6 мл, 128 ммол, 1,10 эквив). Смесь доводят до комнатной температуры, перемешивая еще 1 ч. По каплям в течение 20 мин добавляют циклопентанон (10,3 мл, 116 ммол) в 10 мл безводного ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. Затем добавляют эфир (200 мл) и воду (100 мл), слои разделяют. Органическую фазу промывают последовательно водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают в вакууме, получая 17,5 г (98%) заданного эфира в виде бесцветного масла.
Стадия 2
2-Циклопентинилиденэтанол
В высушенную на пламени круглодонную колбу на 500 мл с помещенным в нее этиловым эфиром циклопентилиденуксусной кислоты (17,5 г, 113 ммол) в 100 мл безводного толуола при -78°С под аргоном по каплям из капельной воронки за 30 мин добавляют DIBAL-Н (189 мл 1,5 М раствора в толуоле, 284 ммол, 2,50 эквив), доводят смесь до комнатной температуры, перемешивают 18 ч. Затем реакционную смесь снова охлаждают до -78°С и разбавляют, осторожно добавляя 30 мл безводного МеОН. Доводят до комнатной температуры, добавляют 1 N соль Rochelle (100 мл) и перемешивают смесь 90 мин. Двухфазную реакционную смесь разбавляют Et2O (200 мл) в делительной воронке и слои разделяют. Органический слой промывают рассолом (100 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают в вакууме. Очистка флеш-хроматографией (силикагель, CH2Cl2/EtOAc, 10:1) дает 11,6 г (92%) заданного аллилового спирта в виде бесцветного масла.
Стадия 3
(2-Циклопентилиденэтил)N-(трет-бутилоксикарбонил)глицинат
Figure 00000150
В высушенную на пламени круглодонную колбу на 500 мл, содержащую N-(трет-бутилоксикарбонил)глицин (13,45 г, 76,75 ммол) в 100 мл CH2Cl2 при комнатной температуре добавляют соединение Стадии 2 (8,61 г, 76,75 ммол, 1 эквив) в 20 мл СН2Cl2, а затем дициклогексилкарбодиимид (16,63 мг, ммол, 1,05 эквив) в 80 мл СН2Cl2. К этой реакционной смеси добавляют диметиламинопиридин (0,94 мг, ммол, 0,10 эквив), смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют через воронку со стеклянным фильтром, промывают 100 мл СН2С2 и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (силикагель, смесь гексанов/EtOAc, градиент от 20:1 до 1:1), получают 19,43 г (94%) заданного глицинилового эфира в виде бесцветного масла.
Стадия 4
N-(трет-бутилоксикарбонил)(1'-винилциклопентил)-глицин
Figure 00000147
В высушенную на пламени круглодонную колбу на 500 мл под аргоном помещают ZnCl2 (11,8 г, ммол, 1,20 эквив) и 20 мл толуола. Смесь нагревают в вакууме при энергичном перемешивании, отгоняя следы влаги азеотропной перегонкой с толуолом и повторяя этот процесс (2 х). Колбу охлаждают под аргоном до комнатной температуры, добавляют (2-циклопентилиденэтил)-N-(трет-бутилксикарбонил)глицинат (19,36 г, 71,88 ммол) в виде раствора в 180 мл ТГФ через иглу, смесь охлаждают до -78°С. В отдельной высушенной на пламени круглодонной колбе на 200 мл, содержащей диизопропиламин (26,3 мл, ммол, 2,60 эквив) в 90 мл ТГФ при -78°С добавляют н-бутиллитий (71,89 мл 2,5 М раствора в смеси гексанов, ммол, 2,5 эквив) и температуру смеси доводят до 0°С за 30 мин, прежде чем охладить ее до -78°С. Полученный таким образом литийдиизопропиламин добавляют через иглу по каплям к ZnCl2 - эфирной смеси с постоянной скоростью за 40 мин, образующуюся реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Желтую реакционную смесь выливают в делительную воронку, разбавляют 300 мл Et2O и образующийся органический раствор промывают последовательно 300 мл 1 N HCl и 300 мл рассола, сушат (Na2SO4) и упаривают в вакууме. Очистка флеш-хроматографией (силикагель, 3% МеОН в CH2Cl2 с 0,5% НОАс) дает 17,8 г (92%) заданного аминокислотного продукта в виде белого твердого вещества. (ББА МН+ 270).
Пример 30
Общий метод С: Конденсация пептида с 4,5-метанпролинамидом, дегидратация амида и конечное снятие защиты.
Figure 00000151
ТФК-соль амида 13 конденсируют с рядом рацемических защищенных аминокислот с четвертичным атомом азота в присутствии HOBT/EDC в ДМФА при комнатной температуре, получают смесь D/L диастереоизомеров по N-концевой аминокислоте. Заданный L-диастереоизомер выделяют хроматографически либо как амид 21, либо как нитрил 22. Нитрил 22 получают обработкой амида POCl3/имидазол в пиридине при -20°С. Конечный целевой 23 получают в кислой среде, применяя ТФК в CH2Cl2.
Схема 5, Общий Метод С
Figure 00000152
Стадия 1
Figure 00000153
Соединение Стадии 3 Примера 6 (877 мг, 3,65 ммол) и N-Boc-циклопентилвиниламинокислоту, описанную на Стадии 4 Общего метода В (1,13 г, 4,20 ммол) растворяют в 20 мл безводного ДМФА, охлаждают до 0°С и к этой смеси добавляют EDAC (1,62 г, 8,4 ммол), HOBT гидрат (2,54 г, 12,6 ммол) и TEA (1,27 г, 12,6 ммол), реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 24 часа. Добавляют EtOAc (100 мл), промывают Н2О (3×20 мл), сушат (Na2SO4) и очищают флеш-хроматографией на колонке (100% EtOAc), получают 1,38 г (86%) соединение Стадии 1 (МН+, 378).
Стадия 2
Figure 00000154
Соединение Стадии 1 (1,38 г, 3,65 ммол) и имидазол (497 мг, 7,30 ммол) сушат азеотропной отгонкой воды с толуолом (5 мл х 2), растворяют в 10 мл сухого пиридина, охлаждают до -30°С под азотом и шприцом добавляют POCl3 (2,23 г, 14,60 ммол). Реакция заканчивается через 1 час, реакционную смесь упаривают досуха, остаток очищают повторяемой дважды флеш-хроматографией на колонке с силикагелем. Первую колонку (100% EtOAc) применяют для очистки смеси стереоизомеров (1,15 г, 88%) от побочных продуктов реакции. На второй колонке (градиент от 25% EtOAc/смесь гексанов до 50% EtOAc/смесь гексанов) разделяют смесь диастереомеров и получают 504 мг заданного нитрила Стадии 2 (МН+ 360).
Стадия 3
Figure 00000155
Соединение Стадии 2 (32 мг, 0,09 ммол) растворяют в 1 мл СН2Cl2 и добавляют 1 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и упаривают досуха. Продукт очищают обращенно-фазовой препаративной хроматографией на колонке YMC S5 ODS 20 Х 250 мм, получают 12 мг ТФК-соли (лиофилизированной из воды или выделенной после упаривания элюента и затирания с эфиром) заглавного соединения. Условия очистки: градиентная элюция из 10% метанол/вода/0,1 ТФК до 90% метанол/вода/0,1 ТФК за 18 мин; 5 мин выдерживают при 90% метанол/вода/0,1 трифторуксусной кислоты. Скорость потока: 20 мл/мин. Определяемая длина волны: 220.
Соединения примеров 30-39 получают методами, описанными в Общем методе В и в Общем методе С, исходными являются циклопентанон, циклобутанон, циклогексанон, циклогептанон, циклооктанон, цис-3,4,-диметилциклопентанон и 4-пиранон, циклопропанэтилполуацеталь, ацетон и 3-пентанон соответственно.
Таблица 2
Figure 00000156
Пример R MS [М+Н]
30
Figure 00000157
 260
31
Figure 00000158
 246
32
Figure 00000159
 274
33
Figure 00000160
 288
34
Figure 00000161
 302
35
Figure 00000162
 288
36
Figure 00000163
 276
37*
Figure 00000164
 232
38
Figure 00000165
 234
39
Figure 00000166
 262
- Соединение Стадии 3 получают по методу, описанному в Tetrahedron Letters, 1986, 1281-1284.
Пример 40.
Figure 00000167
Стадия 1
Figure 00000168
Соединение Стадии 1 получают, применяя общий метод В, исходя из циклопентанона и 2-фторфосфонацетата вместо триэтилфосфонацетата
Стадия 2
Figure 00000169
Заглавное соединение получают пептидным синтезом из кислоты Стадии 1 с последующей дегидратацией и конечным снятием защиты по общему методу С [MS (М+Н) 278].
Пример 41.
Figure 00000170
Стадия 1
Figure 00000171
Соединение Стадии 1 получают по общему методу В из исходных циклобутанона и 2-фтортриэтилфосфонацетата вместо триэтилфосфонацетата.
Стадия 2
Figure 00000172
Заглавное соединение получают пептидным синтезом из кислоты Стадии 1 с последующей дегидратацией и финальным снятием защиты по общему методу С. MS (М+Н) 264.
Пример 42
Figure 00000173
Стадия 1
Figure 00000174
Соединение Стадии 1 получают по общему методу В из исходных циклопентанона и триэтилфосфонопропионата вместо триэтилфосфонацетата.
Стадия 2
Figure 00000173
Заглавное соединение получают пептидным синтезом из кислоты Стадии 1 с последующей дегидратацией и финальным снятием защиты по общему методу С. MS (М+Н) 274.
Пример 43.
Figure 00000175
Стадия 1
Figure 00000176
Соединение Стадии 1 получают по общему методу В из исходных циклобутанона и триэтилфосфонпропионата вместо триэтилфосфонацетата.
Стадия 2
Figure 00000175
Заглавное соединение получают пептидным синтезом из кислоты Стадии 1 с последующей дегидратацией и финальным снятием защиты по общему методу С. MS (М+Н) 260.
Пример 44.
Общий Метод D: Окислительное расщепление винильного заместителя с помощью озонолиза. Защищенный циклопентилвинильный нитрил 22 обрабатывают озоном 6-8 минут и подвергают восстановительному разложению с непосредственным образованием гидроксиметильного аналога 24. Это соединение депротекционируют в кислой среде ТФК в CH2Cl2 при 0°С, получая заглавное соединение 25.
Схема 6. Общий Метод D, Примеры 44, 46, 48
Figure 00000177
Стадия 1
Figure 00000178
Циклопентилвинильное соединение, полученное на Стадии 2 общего метода С (1,28 г, 3,60 ммол), растворяют в 56 мл смеси CH2Cl2: метанол 2:5, охлаждают до -78°С и пропускают ток озона до появления голубой окраски, в это время добавляют NaBH4 (566 мг, 15,0 ммол, 4,2 эквив) и доводят температуру реакционной смеси до 0°С. Через 30 мин добавляют 2 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривают досуха и добавляют EtOAc. Добавляют небольшое количество воды для растворения неорганических примесей и разделяют слои. EtOAc слой сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают, получая масло, которое очищают колоночной флеш-хроматографией на силикагеле с EtOAc, получают 922 мг (71%) соединения Стадии 1. MS (M+H) 364.
Стадия 2
Figure 00000179
Соединение стадии 1 (900 мг, 2,48 ммол) растворяют в 60 мл СН2Cl2, охлаждают до 0°С и обрабатывают 20 мл свежеперегнанной ТФК. Реакция заканчивается через 80 мин, и смесь упаривают досуха и очищают препаративной ВЭЖХ (YMC S5 ODS 30×100 мм, 18-минутный градиент от 80% Раств. А: Раств. В до 100% Раств. В. Растворитель А=10% МеОН - 90% Н2О - 0,1% ТФК, Растворитель В=90% МеОН - 10% Н2О - 0,1% ТФК), собирают продукт от 5,1-6,5 мин, после лиофилизации из воды получают 660 мг (71%) ТФК соли заглавного соединения в виде белого лиофилизата. (МН+ 264).
Пример 45
Общий метод Е: Окислительное расщепление винильного заместителя тетроксидом осмия - периодатом натрия с последующим восстановлением натрийборгидридом до спирта. Циклобутилолефин 26 обрабатывают тетроксидом осмия и периодатом натрия в смеси ТГФ: вода, 1: 1, и промежуточный альдегид выделяют в сыром виде и сразу же восстанавливают натрийборгидридом, получая 27 с выходом 56%. Стандартные условия депротекционирования с применением ТФК дают целевое соединение 28.
Схема 7, общий метод Е, Примеры 45, 47
Figure 00000180
Figure 00000181
Стадия 1
Figure 00000182
Циклобутилвинильное соединение с N-Boc-защитной группой (Пример 31, получено общим методом С) (0,16 г, 0,46 ммол) растворяют в 10 мл смеси ТГФ: вода (1:1) и обрабатывают OsO4 (12 мг, катализатор) и NaIO4 (0,59 г, 2,76 ммол, 6 эквив). Через 2 ч реакционную смесь разбавляют 50 мл эфира и 10 мл воды. Слои уравновешивают и органическую фракцию промывают один раз раствором NaHCO3, сушат MgSO4 и упаривают, получая темное масло. Масло разбавляют 10 мл метанола и обрабатывают NaBH4 (0,08 г, 2,0 ммол). Смесь становится очень темной, и через 30 мин ее разбавляют эфиром и добавляют к ней водный раствор NaHCO3. Смесь уравновешивают и слои разделяют. Органическую фракцию промывают раствором NaHCO3 и 0,1 М HCl. Органические вытяжки сушат MgSO4 и упаривают, получают 90 мг (56%) соединения Стадии 1 в виде темного масла.
Стадия 2
Figure 00000181
Соединение Стадии 1 (90 мг, 0,26 ммол) растворяют в 3 мл CH2Cl2, охлаждают до 0°С и обрабатывают 3 мл свежеперегнанной ТФК. Реакция заканчивается через 30 мин, реакционную смесь упаривают досуха и очищают препаративной ВЭЖХ (YMC S5 ODS 30×100 мм, 10-минутный градиент от 100% А до 100% В, Растворитель А=10% МеОН - 90% Н2О - 0,1% ТФК, Растворитель В=90% МеОН - 10% Н2O - 0,1% ТФК), получают, после удаления растворителя, 50 мг (60%) заглавного соединения. (МН+ 250).
Таблица 3
Figure 00000183
Пример R Способ получения [М+Н]
44
Figure 00000184
 озонолиз/боргидрид 264
45
Figure 00000185
 осмий/периодат/боргидрид 250
46
Figure 00000186
 озонолиз/боргидрид 278
47
Figure 00000187
 осмий/периодат/боргидрид 292
48
Figure 00000188
 озонолиз/боргидрид 292
Пример 49
Figure 00000189
Стадия 1
Figure 00000190
Часть А. В колбу на 50 мл помещают дигидро-4,4-диметил-2,3-фурандион (5,0 г, 39 ммол). уксусную кислоту (10 мл), ацетатнатрия (3,82 г, 39 ммол) и гидроксиламин гидрохлорид (2,71 г, 39,0 ммол). Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме для удаления основной части уксусной кислоты. Остаток выливают в воду (100 мл) и водную фазу экстрагируют EtOAc (3×40 мл). Органический слой сушат Na2SO4 и упаривают, получая бесцветное масло, затвердевающее при стоянии.
Часть В. В круглодонную колбу на 200 мл помещают твердое вещество Части А (~39 ммол) и добавляют 80 мл этанола и 39 мл 2 N HCl (78 ммол). Смесь обрабатывают 1,0 г 5% Pd/C и дегазируют. Колбу помещают в атмосферу Н2 на 8 ч, фильтруют через целит и фильтрат упаривают, получая грязно-белое твердое вещество.
Часть С. В круглодонную колбу на 250 мл помещают твердое вещество из Части В и добавляют ТГФ (50 мл) и воду (15 мл). Смесь обрабатывают дитрет-бутилкарбонатом (12,7 г, 117 ммол) и бикарбонатом натрия (10,0 г, 117 ммол). После 4-часового перемешивания к смеси добавляют 50 мл эфира и 50 мл воды. Разделяют слои и органический слой сушат MgSO4 и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем с 30% EtOAc в смеси гексанов, получают 2,00 г (22% общий выход) соединения Стадии 1 в виде белого твердого вещества.
Стадия 2
Figure 00000191
К раствору соединения Стадии 1 (1,00 г, 3,80 ммол) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре под азотом при перемешивании добавляют LiOH гидрат (0,16 г, 3,80 ммол), а затем воду (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40°С 0,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь упаривают досуха и остаток упаривают из ТГФ (2Х), толуола (2Х) и ТГФ (1X). Остаток - стекловидное вещество - разбавляют 5 мл ТГФ и добавляют имидазол (0,63 г, 9,19 ммол), а затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,26 г, 8,36 ммол). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и добавляют 10 мл метанола. Перемешивают 1 час и упаривают. Добавляют еще одну порцию метанола и смесь упаривают. Масло разбавляют эфиром и 0,1 N HCl (рН 2). Слои уравновешивают и водный слой отбрасывают. Органическую фракцию сушат MgSO4 и упаривают, получают 1,25 г (83%) соединения Стадии 2 в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия 3
Figure 00000189
Заглавное соединение получают пептидным синтезом из карбоновой кислоты Стадии 2 и амина из Примера 6 Стадия 3 с последующей дегидратацией и депротекционированием по Общему методу С. MS (M+H) 238.
Общий Метод F: Каталитическое гидрирование винильного заместителя. Как показано на Схеме 8, защищенная аминокислота 20 превращается в соответствующий насыщенный аналог 29 каталитическим гидрированием на 10% Pd/C при атмосферном давлении водорода.
Схема 8, Общий Метод F, Примеры 50-56
Figure 00000192
Стадия 1.
N-(трет-Бутилоксикарбонил)(1'-винилциклопентил)глицин (2,23 г, 8,30 ммол) растворяют в 50 мл МеОН и помещают в сосуд для гидрирования, продутый аргоном. К этой смеси добавляют 10% Pd/С (224 мг, 10 вес %) и перемешивают при 1 атм Н; при комнатной температуре 12 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и упаривают, очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент 1:9 метанол: СН2Cl2, получают стекловидное соединение Стадии 1. (ББА МН+ 272).
Соединения из Примеров 50-56 получают пептидным синтезом из аминокислот (в которых винильный заместитель гидрируют по Общему методу F) с последующей дегидратацией и снятием защиты по Общему методу С.
Таблица 4
Figure 00000193
Пример R1, R2 MS [M+H]
50 Циклопентил 262
51 Циклобутил 248
52 Циклогептил 290
53 4-пиранил 278
54 Метил, метил 236
55 Этил, этил 264
56 Метил, этил 250
Пример 57.
Figure 00000194
Заглавное соединение в Примере 57 получают пептидным синтезом из изопропилциклобутановой аминокислоты, в которой олефиновый заместитель гидрирован по Общему методу F) с последующей дегидратацией и депротекционированием по общему методу С.
Пример 58.
Figure 00000195
Заглавное соединение в Примере 58 получают пептидным синтезом из изопропилциклопентановой аминокислоты (в которой олефиновый заместитель гидрирован по Общему методу F) с последующей дегидратацией и депротекционированием по Общему методу С. MS (M+H) 276.
Общий Метод G: L-Аминокислоты, полученные асимметрическим синтезом Штреккера. Получаемые промышленно адамантилкарбоновые кислоты этерифицируют либо в метаноле с HCl при кипячении, либо в присутствии триметилсилилдиазометана в Et2О/метаноле, получая 30. Простой эфир восстанавливают в спирт 31 LAH в ТГФ, а затем окисляют по Сверну, получая альдегид 32. Альдегид 32 в условиях асимметрического синтеза Штреккера в присутствии KCN, NaHSO3 и R-(-)-2-фенилглицинола превращается в 33. Нитрил 33 в присутствии сильной кислоты - 12 М HCl в НОАс - дает 34. Хиральное соединение каталитическим восстановлением в присутствии катализатора Перлмана в метаноле, содержащем кислоту, при давлении водорода 50 psi (344, 738 кПа), превращают в 35, а образующуюся аминогруппу защищают в виде трет-бутилкарбамата, соединение 36.
Схема 9, Общий Метод G, Примеры 59-64
Figure 00000196
Стадия 1
Figure 00000197
Адамантан-1-карбоновую кислоту (10,0 г, 55 ммол, 1 эквив) растворяют в смеси Et2O (160 мл) и МеОН (40 мл), прибавляют триметилсилилдиазометан (2,0 М в гексане, 30 мл, 60 ммол, 1,1 эквив) и перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Летучие отгоняют на роторном испарителе и продукт очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (5×15 см), элюент 40% СН2Cl2/смесь гексанов, получают продукт в виде белого кристаллического вещества (10,7 г, 100%).
Стадия 2
Figure 00000198
Соединение Стадии 1 (10,7 г, 0,055 ммол, 1 эквив) растворяют в безводном ТГФ (150 мл) под аргоном и обрабатывают раствором LiAlH4 (1 M в ТГФ, 69 мл, 69 ммол, 1,25 эквив). Перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, охлаждают до 0°С и последовательно промывают Н2О (5,1 мл), 15% водн. NaOH (5,1 мл) и Н2О (10,2 мл). Перемешивают 15 мин при комнатной температуре, суспензию фильтруют под вакуумом, твердый осадок промывают EtOAc (2×100 мл). Фильтрат упаривают на роторном испарителе, а твердый остаток очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (5×15 см), элюент 10% EtOAc/CH2Cl2. При этом получают продукт Стадии 2 в виде белого твердого вещества (8,74 г, 96%).
Стадия 3
Figure 00000199
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую колбу с капельной воронкой на 125 мл под аргоном помещают сухой CH2Cl2 (150 мл) и сухой ДМСО (10,3 мл, 0,145 мол, 2,5 эквив) и охлаждают до -78°С. По каплям медленно прибавляют оксалилхлорид (6,7 мл, 0,0768 мол, 1,32 эквив), перемешивают 15 мин, получая активированный аддукт с ДМСО. Прибавляют раствор соединения Стадии 2 (9,67 г, 58,2 ммол, 1 эквив) в сухом CH2Cl2 (75 мл) и перемешивают реакционную смесь 1 ч. К образовавшейся смеси белого цвета по каплям прибавляют триэтиламин (40,5 мл, 0,291 мол, 5 эквив). Через 30 мин отставляют охлаждающую баню, и реакционную смесь промывают последовательно холодным 20% водным раствором КН2РО4 (25 мл) и холодной водой (150 мл). Перемешивают при комнатной температуре 15 мин, добавляют Et2О (400 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают холодным 10%-ным водным раствором КН2PO4 (3×150 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (100 мл), сушат Na2SO4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент СН2Cl2, получают соединение Стадии 3 в виде белого твердого вещества (9,40 г, 98%).
Стадия 4
Figure 00000200
Соединение Стадии 3 (9,40 г, 57 ммол, 1 эквив) суспендируют в Н2О (145 мл) и охлаждают до 0°С. Смесь обрабатывают NaHSO3 (5,95 г, 57 ммол, 1 эквив), KCN (4,0 г, 59 ммол, 1,04 эквив) и раствором (R)-(-)-фенилглицинола (8,01 г, 57 ммол, 1 эквив) в МеОН (55 мл). Образующуюся смесь 2 часа перемешивают при комнатной температуре, затем кипятят 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 200 мл EtOAc. Перемешивают 15 мин и слои разделяют. Водную фракцию экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc вытяжки промывают рассолом (50 мл) сушат безводным Na2SO4, фильтруют и фильтрат упаривают. Продукт очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (6,4×20 см), элюент 20% EtOAc/смесь гексанов, получают заданный (R,S)-продукт в виде белого твердого вещества (11,6 г, 37,4 ммол, 65%): MS m/e 311 (M+H)+.
Стадия 5
Figure 00000201
Нитрил Стадии 4 (5,65 г, 18 ммол) нагревают в концентрированной HCl (120 мл) и НОАс (30 мл) при 80°С 18 ч. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом. Фильтрование под вакуумом дает заданный продукт в виде белого твердого вещества (5,21 г, 14 ммол, 78%). MS m/e 330 (M+H)+.
Стадия 6
Figure 00000202
Соединение стадии 5 (5,21 г, 14 ммол) растворяют в МеОН (50 мл) и НОАс (10 мл) и гидрируют Н2 (50 psi) в присутствии катализатора Перлмана (20% Pd(OH)2, 1,04 г, 20 вес.%) 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через мембранный фильтр PTFE и катализатор промывают МеОН (3×25 мл). Фильтрат упаривают на роторном испарителе, получают белое твердое вещество. Продукт используют на Стадии 7 без дополнительной очистки.
Стадия 7
Figure 00000203
Сырое соединение Стадии 6 (~14 ммол) растворяют в безводном ДМФА (50 мл) под аргоном и обрабатывают К2СО3 (5,90 г, 42 ммол, 3 эквив) и дитрет-бутилкарбонатом (3,14 г, 14 ммол, 1 эквив) под аргоном при комнатной температуре. Через 19 ч ДМФА отгоняют на роторном испарителе (насос) и остаток сушат дополнительно в вакууме, смешивают с водой (100 мл) и Et2О (100 мл), слои разделяют и щелочной водный раствор промывают Et2O для удаления побочных продуктов гидрогенолиза. Водный слой охлаждают до 0°С, добавляют EtOAc (200 мл) и при энергичном перемешивании подкисляют 1 N водн HCl до рН 3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные EtOAc-вытяжки промывают рассолом (50 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флеш-хроматографией на колонке с SiO2 (5×12 см), элюент 5% МеОН/СН2Cl2+0,5% НОАс. Продукт затирают с гексаном, получают белую пену (4,07 г, 13 ммол, 92%). MS m/e 310 (М+Н)+.
Пример 59.
Figure 00000204
Заглавное соединение в Примере 59 получают пептидным синтезом из соединения Стадии 7 по Общему методу G с последующей дегидратацией и депротекционированием по Общему методу С. MS m/e 300 (m+H)+.
Пример 60.
Figure 00000205
Стадия 1
Figure 00000206
Раствор KMnO4 (337 мг, 2,13 ммол, 1,1 эквив) в 2% водн. КОН (6 мл) нагревают до 60°С и порциями добавляют соединение Стадии 7, полученное по Общему методу G (600 мг, 1,94 ммол, 1 эквив). Нагревают до 90°С. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют EtOAc (50 мл) и смесь осторожно подкисляют 1 N HCl до рН 3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (50 мл). Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат Na2SO4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (3,8×15 см), элюент 2% (200 мл), 3% (200 мл), 4% (200 мл) и 5% (500 мл) МеОН/СН2Cl2+0,5% НОАс. После выделения продукт затирают с гексаном, получают белое твердое вещество (324 мг, 51%): MS m/e 326 (m+H)+.
Стадия 2
Figure 00000207
Соединение Стадии 1 (404 мг, 1,24 ммол, 1 эквив) растворяют в безводном ДМФА (10 мл) под аргоном и охлаждают до 0°С. Следующие агенты добавляют в таком порядке: соль из Примера 6 Стадия 3 (328 мг, 1,37 ммол, 1,1 эквив), НОВТ (520 мг, 3,85 ммол, 3,1 эквив), EDAC (510 мг, 2,61 ммол, 2,1 эквив) и TEA (0,54 мл, 3,85 ммол, 3,1 эквив). Реакционную смесь в течение ночи доводят до комнатной температуры и отгоняют ДМФА на роторном испарителе (насос). Остаток сушат дополнительно в вакууме, растворяют в EtOAc (100 мл), промывают нас. водн. NaCl (25 мл), сушат безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Продукт очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (3,8×15 см) с градиентом 6% (200 мл), 7% (200 мл) и *% (500 мл) MeOH/CH2Cl2, получают продукт в виде белого твердого вещества (460 мг, 1,06 ммол, 85%): MS m/e 434 (m+H)+.
Стадия 3
Figure 00000208
Соединение Стадии 2 (95 мг, 0,22 ммол, 1 эквив) растворяют в безводном CH2Cl2 (2,5 мл) под аргоном и охлаждают до -78°С. Смесь обрабатывают диизопропилэтиламином (65 мкл, 37 ммол, 1,7 эквив) и триэтилсилилтрифлатом (75 мкл, 0,33 ммол, 1,5 эквив) и перемешивают при 0°С 1,5 ч. Смешивают с МеОН (0,5 мл), силикагелем (200 мг) и Н2О (2 капли) и перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (2,5×10 см), элюент MeOH/CH2Cl2, получают продукт (92 мг, 0,17 ммол, 77%): MS m/e 548 (m+H)+.
Стадия 4
Figure 00000209
Соединение Стадии 3 (90 мг, 0,16 ммол, 1 эквив) под аргоном растворяют в безводном пиридине (2 мл) и охлаждают до -30°С. Обработка имидазолом (24 мг, 0,35 ммол, 2,1 эквив) хлорокисью фосфора (ббмкл, 0,67 ммол, 4,1 эквив) и последующее нагревание при -30°С в течение 45 мин дает густую суспензию. Летучие удаляют отгонкой на роторном испарителе, а твердый остаток сушат в вакууме. Продукт очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (2,5×10 см), элюент 7% EtOAc/СН2Cl2. Получают белую пену (76 мг, 87%): MS m/e 530 (m+H)+.
Стадия 5
Figure 00000210
Соединение Стадии 4 (76 мг, 0,14 ммол) растворяют в безводном CH2Cl2 (1 мл) и охлаждают до 0°С, добавляют ТФК (1 мл) и Н2О (2 капли) и перемешивают 1,5 ч при 0°С. Растворители удаляют отгонкой на роторном испарителе, к остатку добавляют толуол (5 мл) и сушат в вакууме. Затирают с Et2O и получают заглавное соединение в виде белого твердого вещества (54 мг, 88%): MS m/e 316 (m+H)+.
Пример 61.
Figure 00000211
Стадия 1
Figure 00000212
В высушенную в сушильном шкафу, продутую аргоном колбу помещают безводный СН2Cl2 (3 мл) и охлаждают до -78°С. Прибавляют диэтиламиносульфуртрифторид (DAST, 60 мкл, 45 ммол, 1,5 эквив), а затем раствор соединения Стадии 2 Пример 60 (131 мг, 0,30 ммол, 1 эквив) в сухом CH2Cl2 (3 мл). Через 15 мин реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую нас. водн. NaHCO3 (25 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (25 мл), объединенные органические вытяжки промывают рассолом (10 мл), сушат (Na2SO4), отфильтровывают и упаривают. Продукт очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (2,5×10 см), элюент 5% MeOH/CH2Cl2, получают соединение Стадии 1 (124 мг, 0,29 ммол, 94%): MS m/e 436 (m+H)+.
Стадия 2
Figure 00000213
Фторсодержащий амид Стадии 1 (161 мг, 0,37 ммол, 1 эквив) растворяют в безводном пиридине (4 мл) под аргоном и охлаждают до -30°С. К смеси добавляют имидазол (54 мг, 0,77 ммол, 2,1 эквив) и хлорокись фосфора (143 мкл, 1,52 ммол, 4,1 эквив) и перемешивают при -30°С 40 мин. Растворитель отгоняют на роторном испарителе дополнительно сушат в вакууме. Продукт очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (2,5×10 см), элюент 5% EtOAc/CH2Cl2. Получают соединение Стадии 2 в виде белой пены (126 мг, 82%): MS m/e 418 (m+H)+.
Стадия 3
Figure 00000211
Соединение Стадии 2 (125 мг, 0,30 ммол) растворяют в ТФК/СН2Cl2 (1:1 об/об, 2 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин растворители отгоняют на роторном испарителе, дважды добавляют и отгоняют толуол (2×5 мл), твердый остаток сушат в вакууме. Затирают с Et2О, получают заглавное соединение в виде белого твердого вещества (93 мг, 0,21 ммол, 72%): MS m/e 318 (m+H)+.
Пример 62.
Figure 00000214
Стадия 1
Figure 00000215
Соединение Стадии 1, гомохиральную Boc-аминокислоту, получают из 2-адамантаналя асимметрическим синтезом Штреккера по Общему методу G.
Стадия 2
Figure 00000216
Заглавное соединение в Примере 62 получают пептидным синтезом из 2-адамантиламинокислоты, описанной на Стадии 1, с последующей дегидратацией и депротекционированием по Общему методу С. MS (M+H) 300.
Пример 63.
Figure 00000217
Стадия 1
Figure 00000218
В высушенную в сушильном шкафу колбу с холодильником и осушительной трубкой помещают норборнан-2-карбоновую кислоту (4,92 г, 35 ммол, 1 эквив) и добавляют бром (2,1 мл, 41 ммол, 1,15 эквив) и треххлористый фосфор 90.153 мл, 1,8 ммол, 0,05 эквив). Смесь греют при 85°С 7 ч в темноте. Добавляют бром (0,4 мл, 7,8 ммол, 0,22 эквив) и греют еще 1 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют Et2О (100 мл). Смесь промывают 10 NaHSO3 (50 мл), Н2О (2×50 мл) и рассолом (25 мл). Эфирный слой сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Продукт очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (5×15 см), элюент 2-4% MeOH/СН2Cl2+0,5% НОАс. Выделенный продукт содержит два неразделяющихся компонента (4,7 г) и его используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Figure 00000219
Сырой продукт, полученный выше, экзо-2-бромнорборнан-1 карбоновую кислоту (4,7 г, неочищенная) в Et2О (80 мл) и МеОН (20 мл) смешивают с триметилсилилдиазометаном (2,0 М в гексане, 11,8 мл, 23,6 мол) и перемешивают при комнатной температуре 1 час. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, масло очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (5×18 см) в градиенте СН2Cl2/смеси гексанов (600 мл каждого, 20% и 30%), затем СН2Cl2, получают продукт в виде белого твердого вещества (3,97 г, 0,017 мол, 79% на 2 стадии): MS m/e 233/235 (m+Н)+.
Figure 00000218
Метиловый эфир экзо-2-бромборнан-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 8,58 ммол, 1 эквив) растворяют в безводном ТГФ (50 мл) в колбе, высушенной в сушильном шкафу, снабженной холодильником и продутой аргоном. К смеси добавляют AIBN (288 мг, 1,71 ммол, 0,2 эквив), а затем греют при кипении 2 ч. Колбу охлаждают до комнатной температуры, ТГФ отгоняют на роторном испарителе и получают сырой продукт. Очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (5×10 см), элюент 5% EtOAc/смесь гексанов. Образующийся продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2
Figure 00000220
Соединение Стадии 2, гомохиральную Boc-аминокислоту получают исходя из 1-норборнилметилкарбоксилата асимметрическим синтезом Штреккера по Общему методу G.
Стадия 3
Figure 00000221
Заглавное соединение в Примере 63 получают пептидным синтезом из описанной на Стадии 1 1-норборниламинокислоты с последующей дегидратацией и снятием защиты по Общему методу С. MS (M+H) 260.
Пример 64.
Figure 00000222
Стадия 1
Figure 00000223
Соединение Стадии 1, гомохиральную Boc-аминокислоту, получают исходя из 4-формилпирана, с применением асимметрического синтеза Штреккера по Общему методу G.
Стадия 2
Figure 00000224
Заглавное соединение в Примере 64 получают пептидным синтезом описанной на стадии 2 4-пираниламинокислоты с последующей дегидратацией и депротекционированием по Общему методу С. MS (M+H) 250.
Общий Метод Н: Синтез рацемических аминокислот по Штреккеру.
Схема 10, Общий Метод Н, Примеры 65-66
Figure 00000225
Стадия 1
Figure 00000226
К раствору 1-фенилцикло-1-пентанкарбоновой кислоты (5,00 г, 26,3 ммол) в 25 мл ТГФ при 0°С при перемешивании добавляют LAH (52 мл, 52 ммол, 1 М) в ТГФ. Реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры, а затем кипятят 18 ч. Реакцию прекращают по методу Физера: осторожно добавляют 2 мл Н2О; 6 мл 15% NaOH в воде; и 2 мл воды. Двухфазную смесь разбавляют 100 мл эфира и отфильтровывают белые гранулы. Эфирную фракцию сушат над Na2SO4 и упаривают, получают 4,30 г (93%) соединения Стадии 1.
Стадия 2
Figure 00000227
К раствору соединения Стадии 1 (0,80 г, 4,50 ммол) в 15 мл СН2Cl2 при перемешивании при комнатной температуре добавляют целит (5 г), а затем РСС (1,95 г, 5,00 ммол). Перемешивают при этой температуре 3 ч, добавляют 40 мл СН2Cl2 и фильтруют через целит. Фильтрат еще раз фильтруют через силикагель, получают бесцветный фильтрат. СН2Cl2 - раствор упаривают, получают 0,72 г (91%) альдегида в виде бесцветного масла.
Стадия 3
Figure 00000228
К соединению Стадии 2 (0,72 г, 4,20 ммол) в круглодонной колбе на 50 мл в 8 мл воды при комнатной температуре добавляют NaCN (0,20 г, 4,20 ммол), а затем NH4Cl (0,20 г, 5,00 ммол). К этой реакционной смеси добавляют метанол (8 мл) и перемешивают ее в течение ночи. Экстрагируют эфиром (2×15 мл), сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, получают сырой продукт реакции Штреккера.
В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую продукт Штреккера, помещают 10 мл НОАс и 10 мл конц. HCl. Смесь кипятят в течение ночи, упаривают в вакууме, получают желтый твердый остаток. Его затирают с 5 мл смеси эфир: смесь гексанов 1:1. К белому твердому веществу добавляют триэтиламин (1,4 мл, 9,99 ммол) и дитрет-бутилкарбонат (1,00 г, 4,60 ммол) в 50 мл ДМФА. Через 4 ч рН смеси доводят до 9 насыщенным раствором Na2CO3. Перемешивают 3 ч и экстрагируют смесью эфир: смесь гексанов 1:1, водный слой подкисляют 5% раствором KHSO3 до рН 2. Водную фазу промывают эфиром (2×40 мл), органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают, получают масло, которое очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент метанол: СН2Cl2 8:92, получают 0,3 г (23%) Boc-защищенной аминокислоты в виде легкого масла (М-Н, 318).
Пример 65.
Figure 00000229
Стадия 1
Figure 00000228
Синтез соединения Стадии 1 описан при описании общего метода Н для синтеза рацемических аминокислот по Штреккеру.
Стадия 2
Figure 00000230
Заглавное соединение в Примере 65 получают пептидным синтезом из циклопентилфениламинокислоты, описанной на Стадии 1, по общему методу Н с последующими дегидратацией и снятием защиты по Общему методу С. MS (M+H) 310.
Пример 66.
Figure 00000231
Стадия 1
Figure 00000232
Соединение Стадии 1 получают по методу Штреккера для синтеза рацемических соединений по Общему методу Н из 2,2-диметилфенилуксусной кислоты.
Стадия 2
Figure 00000233
Заглавное соединение в Примере 66 получают пептидным синтезом из диметилфениламинокислоты, описанной на Стадии 1, с последующими дегидратацией и снятием защиты по Общему методу С. MS (M+H) 284.
Пример 67.
Figure 00000234
Стадия 1
N-(Бензилоксикарбонил) сукцинимид (5,6 г, 22,4 ммол) растворяют в CH2Cl2 (25 мл) и прибавляют этот раствор к перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору диэтиламиномалоната гидрохлорида (5,0 г, 23,6 ммол) и триэтиламина (13,4 мл, 95 ммол) в CH2Cl2 (125 мл). Образовавшийся раствор перемешивают при 0°С 10 мин, а затем при комнатной температуре 1 час. Раствор промывают 10% лимонной кислотой (2×50 мл), 10% бикарбонатом натрия (2×50 мл) и водой (50 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают, получают диэтиловый эфир N-бензилоксикарбониламиномалоновой кислоты в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии при 0°С (6,3 г) (LC/Macc, + ион): 310 (M+H).
Стадия 2
Figure 00000235
Соединение стадии 1 (6,18 г, 20 ммол) растворяют в сухом этаноле (30 мл) и прибавляют к раствору этилата (этоксида) натрия (2,85 г, 8,8 ммол; 21 вес.% раствор в этаноле (6 мл). Добавляют раствор 3-метил-2-бутеналя (1,68 г, 20 ммол) в этаноле (12 ммол) и перемешивают 24 ч при 25°С. Добавляют уксусную кислоту и гидрируют при 50 psi 24 ч с 10% Pd/C (2,0 г) в качестве катализатора. Раствор фильтруют, упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюент CH2Cl2/EtOAc (9:1), получают 2,2-дикарбэтокси-3,3-диметилпирролидин (1,6 г) (LC/Macc, + ион): 244 (M+H).
Этот диэфир (850 мг) 8 ч кипятят в 5 М соляной кислоте (10 мл)/ТФК (1 мл), получают, после упаривания, белый порошок. Перекристаллизацией из смеси метанол/эфир получают 3,3-диметил-d1-пролин (190 мг) в виде белых кристаллов, т.пл 110-112°С.
Стадия 3
Figure 00000236
Соединение Стадии 2 (173 мг, 0,97 ммол) растворяют в смеси ДМФА (3 мл)/вода (3 мл). К этому прозрачному раствору добавляют триэтиламин (0,46 мл, 3,18 ммол) и дитрет-бутилдикарбонат (0,23 г, 1,06 ммол) и перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Раствор упаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюент CH2Cl2/метанол (9:1), получают трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметил-d1-пролин (200 мг) в виде масла (LC/Macc, + ион): 244 (М+Н).
Стадия 4
Figure 00000237
Заглавное соединение в Примере 67 получают пептидным синтезом аминокислоты, трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметил-d1-пролина, описанной на Стадии 3, с последующими дегидратацией и депротекционированием по Общему методу С. MS (М+Н) 220.
Пример 68.
Figure 00000238
Стадия 1
Figure 00000239
К раствору диэтилацетамидмалоната (4,31 г, 19,8 ммол) в EtOH (23 мл) при перемешивании при комнатной температуре под аргоном прибавляют этилат натрия (940 мг 21 вес.% раствора в этаноле, 2,9 ммол). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям прибавляют транс-2-пентеналь (1,51 г, 18,0 ммол), поддерживая температуру <5°С. Доводят до комнатной температуры, перемешивают 4 ч, добавляют уксусную кислоту (460 мкл). Раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в EtOAc (25 мл), промывают 10% раствором NaHCO3 (2×5 мл), рассолом и сушат (MgSO4). Раствор фильтруют и упаривают до объема 10 мл, затем нагревают до кипения и разбавляют гексаном (20 мл). По охлаждении до комнатной температуры заглавное соединение выпадает. Осадок собирают, получают 3,0 г (50%) соединения Стадии 1 (т.пл 106-109°С LC/Macc: + ионы, 324 M+Na).
Стадия 2
Figure 00000240
К раствору соединения Стадии 1 (2,87 г, 9,5 ммол) и триэтилсилана (2,28 мл, 14,3 ммол) в CH2Cl2 (30 мл) под аргоном при перемешивании прибавляют по каплям ТФК (7,35 мл, 95,3 ммол), поддерживая внутри колбы температуру 25°С с помощью бани со льдом. После 4 часов перемешивания при комнатной температуре раствор упаривают. Остаток разбавляют CH2Cl2 (100 мл), при энергичном перемешивании добавляют воду (50 мл) и твердую Na2СО3, фильтруют, упаривают, получают соединение Стадии 2 в виде желтого масла, которое используют без дополнительной очистки (LC/Macc: + ионы, 308 M+Na).
Стадия 3
Figure 00000241
Соединение Стадии 2 (3,73 г, 9,5 ммол) суспендируют в 6 N HCl (20 мл) и НОАс (5 мл) и кипятят 20 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают EtOAc (20 мл), упаривают, получают масло, которое кристаллизуется при затирании с эфиром, давая заглавное соединение (1,2 г, 70,6%) (LC/Macc, + ион): 144 (М+Н).
Стадия 4
Figure 00000242
Соединение Стадии 3 (695 мг, 3,76 ммол) растворяют в смеси ацетон (12 мл)/вода (12 мл). К этому прозрачному раствору прибавляют триэтиламин (1,9 мл, 12,8 ммол) и дитрет-бутилдикарбонат (928 мг, 4,24 ммол). Перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Растворители упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле смесью метанол: CH2Cl2 1:9, получают соединение Стадии 4 в виде масла (LC/Macc: + ионы, 266 M+Na).
Стадия 5
Figure 00000243
Соединение Примера 68 получают пептидным синтезом из аминокислоты Стадии 4 с последующими дегидратацией и депротекционированием по Общему методу С (MS (М+Н) 234).
Пример 69.
Figure 00000244
Стадия 1
Figure 00000245
К раствору диэтилацетамидмалоната (4,31 г, 19,8 ммол) в EtOH (23 мл) при перемешивании при комнатной температуре под аргоном прибавляют этилат натрия (940 мг, 2,9 ммол; 21 вес.% раствор в этаноле) в этаноле (2 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С; прибавляют по каплям 4-метил-2-пентеналь (1,77 г, 18,0 ммол), поддерживая температуру в ней <5°С. Доводят до комнатной температуры, перемешивают 4 ч, прибавляют уксусную кислоту (460 мкл). Раствор упаривают, остаток растворяют в EtOAc (25 мл). Органический слой промывают 10% раствором NaHCO3 (2×5 мл), рассолом и сушат (MgSO4). Раствор фильтруют и упаривают до объема 10 мл, нагревают до кипения и обрабатывают гексаном (20 мл). По охлаждении соединение Стадии 1 выпадает и его собирают (3,3 г) (LC/Macc, + ион) 338 (M+Na).
Стадия 2
Figure 00000246
К раствору соединения Стадии 1 (3,0 г, 9,5 ммол) и триэтилсилана (2,28 мл, 14,3 ммол) в CH2Cl2 (30 мл) при перемешивании под аргоном по каплям прибавляют ТФК (7,35 мл, 95,3 ммол), поддерживая температуру в колбе 25°С с помощью бани со льдом. После четырехчасового перемешивания при комнатной температуре раствор упаривают, к остатку добавляют CH2Cl2 (100 мл), обрабатывают водой (50 мл) и твердым Na2CO3 при энергичном перемешивании до щелочной реакции среды (смеси). Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), упаривают, получают заглавное соединение в виде масла, которое используют без дополнительной очистки (LC/Macc: + ионы, 300 М+Н).
Стадия 3
Figure 00000247
Соединение Стадии 2 (3,8 г, 9,5 ммол) суспендируют в 6 N HCl (20 мл) и НОАс (5 мл) и кипятят 20 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают EtOAc (20 мл), упаривают, получают масло, которое кристаллизуется при затирании с эфиром. Получают 1,4 г (76,0%) соединения Стадии 3. LC/Macc: + ионы, 158 (М+Н).
Стадия 4
Figure 00000248
Соединение Стадии 3 (728 мг, 3,76 ммол) растворяют в смеси ацетон/вода 1:1 (24 мл). К этому прозрачному раствору добавляют триэтиламин (19 мл, 128 ммол) и дитрет-бутилдикарбонат (928 мг, 4,24 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Растворители упаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюент CH2Cl2/метанол (9:1), получают заглавное соединение в виде масла (LC/Macc, + ион): 258 (М+Н).
Стадия 5
Figure 00000244
Соединение из Примера 69 получают пептидным синтезом аминокислоты Стадии 4 с последующими дегидратацией и снятием защиты по Общему методу С (MS (M+H) 248).
Пример 70.
Figure 00000249
Стадия 1
Figure 00000250
Соединение 1 получают по методике, описанной в Общем Методе С, с N-Вос-S-трет-бутилцистеином в качестве исходного.
Стадия 2
Figure 00000251
В круглодонную колбу на 25 мл, снабженную магнитной мешалкой и вводом для азота, помещают соединение Стадии 1 (78 мг, 0,21 ммол) и хлороформ (3 мл). Смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают м-хлорбензойной кислотой (85 мг, 0,44 ммол) в CHCl3 (2 мл). Через 3 час к раствору прибавляют CHCl3 (7 мл), промывают 5% NaHCO3 (2×5 мл), Н2О и сушат Na2SO4. Отгонка растворителя дает сырой сульфоксид, который используют без дополнительной очистки (LC/Macc, + ионы): 384 (M+H).
Стадия 3
Figure 00000252
К охлажденному до 0°С раствору соединения Стадии 2 (100 мг, 0,26 ммол) в 5 мл CH2Cl2 прибавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Раствор перемешивают при 0°С 1,5 ч и упаривают в вакууме, получают вязкое масло. Продукт очищают обращенно-фазовой препаративной хроматографией на колонке YMC S5 ODS 20×100 мм, получают заглавное соединение Примера 70,17 мг, 16%. Условия очистки: градиентная элюция от 10% метанол/вода/0,1 ТФК до 90% метанол/вода/0,1 ТФК за 15 мин, 5 мин при 90% метанол/вода/0,1 ТФК. Скорость тока: 20 мл/мин. Длина волны при детектировании: 220. Время удерживания 10 мин (LC/Macc, + ион): 284 (М+Н).
Пример 71.
Figure 00000253
Стадия 1
Figure 00000254
В круглодонную колбу на 25 мл, снабженную магнитной мешалкой и вводом для азота, помещают соединение Стадии 1, Пример 70 (78 мг, 0,21 ммол) в хлороформе (3 мл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют м-хлорбензойную кислоту (144 мг, 0,84 ммол) в CHCl3 (2 мл). Через 30 мин при комнатной температуре добавляют CHCl3 (7 мл), промывают 5% NaHCO3 (2×10 мл), Н2O и сушат Na2SO4. После удаления растворителя получают сырой сульфон (110 мг), который используют далее без дополнительной очистки (LC/Macc, + ион): 344 (М+Н - Bu).
Стадия 2
Figure 00000255
К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору соединения Стадии 1 (100 мг, 0,26 ммол) в 5 мл CH2Cl2 прибавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Раствор перемешивают при 0°С 30 мин, добавляют (5 мл) и упаривают в вакууме, получают вязкое масло. Продукт очищают обращенно-фазовой препаративной хроматографией на колонке YMC S5 ODS 20×100 мл, получают заглавное соединение, 14 мг, 17%. Условия очистки: градиентная элюция от 10% метанол/вода/0,1 ТФК до 90% метанол/вода/0,1 ТФК. Скорость тока: 20 мл/мин. Длина волны при детектировании: 220. Время удерживания 10 мин. (LC/Macc, + ион): 300 (М+Н).
Пример 72.
Figure 00000256
Заглавное соединение получают по известной методике (Sasaki et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3149, Sasaki et al. Tetrahedron 1994, 50, 7093), применяемой для синтеза (2S,3R,4S)-N-Вос-3,4-метан-L-пролинкарбоксилата. Соответствующий амид получают по Общему методу А и депротекционируют, действуя солью ТФК, также по Общему методу А.
Пример 73.
Figure 00000257
Заглавное соединение получают конденсацией (2S,3R,4S)-3,4-метан-L-пролинкарбоксамид-N-трифторацетата, описанного в Примере 72, с L-циклогексилглицином, а затем дегидратируют до амида POCl3/имидазолом и депротекционируют N-концевой азот) с помощью ТФК по Общему методу С (ББА МН+248).
Пример 74.
Figure 00000258
Заглавное соединение получают конденсацией (2S,3R,4S)-3,4-метан-L-пролинкарбоксамид-N-трифторацетата, описанного в Примере 72, с L-трет-бутилглицином, а затем дегидратируют в амид, действуя POCl3/имидазолом, и депротекционируют (N-концевой азот) ТФК по Общему методу С (ББА МН+222).
Пример 75.
Figure 00000259
Заглавное соединение получают конденсацией (2S,3R,4S)-3,4-метан-L-пролинкабоксамид-N-трифторацетата, описанного в Примере 72, с L-валином, а затем депротекционируют (N-концевой азот) ИФК по Общему методу С (ББА МН+207).
Пример 76.
Figure 00000260
Заглавное соединение получают конденсацией (2S,3R,4S)-3,4-метан-L-пролинкарбоксамид-N-трифторацетата, описанного в Примере 72, с N-(трет-бутилоксикарбонил)-(1'-этилциклопентил) глицином, описанным в Общем методе В, а затем дегидратируют до амида с помощью POCl3/имидазола и депротекционируют (N-концевой азот) ТФК по Общему методу С (ББА МН+262).
Пример 77.
Figure 00000261
Заглавное соединение получают конденсацией (2S,3R,4S)-3,4-метан-L-пролинкарбоксамид-N-трифторацетата, описанного в Примере 72, с N-(трет-бутилоксикарбонил)-(1'-винилциклопентил)глицином, описанным в Общем методе В, а затем дегидратируют в амид POCl3/имидазолом и депротекционируют (N-концевой азот) ТФК по Общему методу С (ББА МН+260).
Пример 78.
Figure 00000262
N-[((S)-циклопентилвинил)-N-трет-бутоксикарбонилглицинил]-(2S,4S,5S)-2-циан-4,5-метан-L-пролиламид (70 мг, 0,19 ммол), описанный в Общем методе С, Стадия 2, растворяют в смеси 2 мл трет-BuOH/3 мл ТГФ и добавляют N-метилморфолин-N-оксид (33 мг, 0,28 ммол), а затем тетраоксид осмия (0,1 ммол, 50 мол.%). К реакционной смеси добавляют 1 мл 10% водного раствора Na2SO4, экстрагируют EtOAc и промывают Н2О (5 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют, упаривают и очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (5% МеОН/CH2Cl2), получают 41 мг (55%) защищенного диола в виде масла. Заглавное соединение получают депротекционированием аминогруппы ТФК по Общему методу С (ББА МН+294).
Пример 79.
Figure 00000263
Общая методика I: Синтез четвертичных аминокислот присоединением к малонатам по реакции Михаэля с последующими селективным гидролизом и перегруппировкой Курциуса. Примеры 79-84.
Циклогексанон конденсируют с диэтилмалонатом по Кневенагелю в присутствии четыреххлористого титана в ТГФ и CCl4 с образованием 40. Реакцией Гриньяра в присутствии меди (I) из метилмагнийбромида получают 41, который селективно омыляют до 42. Перегруппировкой Курциуса с «захватом» бензилового спирта получают 43, который превращают в 44 стандартным методом депротекционирования-протекционирования. Эфир 44 омыляют, получая четвертичную аминокислоту 45.
Схема 11, Общий Метод I
Figure 00000264
Стадия 1
Figure 00000265
По литературной методике (Tetrahedron 1973, 29, 435) смесь сухого тетрагидрофурана (400 мл) и сухого четыреххлористого углерода (50 мл) охлаждают до 0°С (снег + соль) и добавляют четыреххлористый титан (22,0 мл, 0,2 мол). Образующуюся желтую суспензию перемешивают при 0°С 5 мин, прибавляют последовательно циклогексанон (10,3 мл, 0,1 мол) и перегнанный диэтилмалонат (15,2 мл, 0,1 мол), перемешивают при 0°С 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают раствором сухого пиридина (32 мл, 0,40 мол) в сухом ТГФ (60 мл), перемешивают при 0°С 1,0 час, затем при комнатной температуре 72 ч. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл), перемешивают 5 мин, затем экстрагируют эфиром (2×200 мл). Объединенные эфирные вытяжки промывают насыщенным раствором хлористого натрия (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл), фильтруют и упаривают. Флеш-хроматографией с 5% EtOAc в гексане в качестве элюента получают соединение Стадии 1 в виде легкого желтого масла. Выход: 5,25 г (22%). MS (M+Na) 263.
Стадия 2
Figure 00000266
В соответствии с литературной методикой (Org.Syn. VI, 442, 1988; LiebigsAnn. Chem. 1981, 748) смесь 3,0 M метилмагнийиодида (3,1 мл, 0,36 ммол) и хлорида меди (9 мг) перемешивают при 0°С (баня соль - снег), прибавляют за 5 мин раствор соединения Стадии 1 (1,5 г, 6,24 ммол) в сухом эфире (1,8 мл) и перемешивают при 0°С 1 час, затем при комнатной температуре 40 мин. Смесь медленно выливают в смесь льда с водой, прибавляют по каплям 10% HCl (3,7 мл), экстрагируют EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки промывают 1% тиосульфатом натрия (2,0 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (2,0 мл), сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент 5% эфир в гексане) получают продукт Стадии 2 в виде прозрачного сиропа. Выход: 1,09 г (68%). MS (М+Н) 257.
Стадия 3
Figure 00000267
К раствору соединения Стадии 2 (1,09 г, 4,03 ммол) в смеси метанола (5,4 мл) и воды (2,7 мл) прибавляют 1 N раствор гидроксида натрия (4,84 мл, 4,84 ммол или 1,2 эквив) и перемешивают при комнатной температуре 6 дней. В реакционной смеси все еще имеется исходное, поэтому добавляют ТГФ (4,0 мл) и смесь перемешивают еще 2 дня. Раствор упаривают досуха и образовавшийся сироп распределяют между водой (8,0 мл) и эфиром (15 мл). Водную фазу подкисляют 1 N соляной кислотой (4,8 мл) до рН 2-3 и экстрагируют EtOAc (3×25). Объединенные органические вытяжки промывают рассолом (10,0 мл), сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получают соединение Стадии 3 в виде вязкого сиропа. Выход: 875 мг (95,1%). MS (M+H) 229.
Или же (альтернатива): растворы диэфира в смеси этанола, ТГФ, диоксана и воды или их смеси можно гидролизовать гидроксидом натрия.
Стадия 4
Figure 00000268
По литературной методике (J. Org. Chem 1994, 59, 8215) к раствору соединения Стадии 3 (0,875 г, 3,83 мл) в сухом бензоле (4.0 мл) прибавляют триэтиламин (0,52 мл, 3,83 ммол) и дифенилфосфорилазид (0,85 мл, 3,83 ммол), кипятят под азотом 1 час и охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют бензиловый спирт (0,60 мл, 5,75 ммол или 1,5 эквив), кипятят 17 час, охлаждают и добавляют эфир (40 мл). Раствор промывают 10% водной лимонной кислотой (2×3 мл), снова промывают эфиром (40 мл) слой лимонной кислоты. Объединенные органические вытяжки промывают 5% раствором бикарбоната натрия (2×3 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Флеш-хроматографией сырого продукта на силикагеле (10% EtOAc в гексане, 1,0 л) получают соединение Стадии 4 в виде прозрачного сиропа. Выход: 1,15 г (90%). Ms (M+H) 334.
Стадия 5
Figure 00000269
К раствору соединения Стадии 4 (1,15 г, 3,46 ммол) в EtOAc (60 мл) прибавляют гидроксид палладия на угле (298 мг) и гидрируют при комнатной температуре 20 ч. Смесь фильтруют через целит, целит промывают EtOAc (3×25 мл), фильтрат упаривают, получают свободный амин. Раствор амина в тетрагидрофуране (12 мл) обрабатывают дитрет-бутилдикарбонатом (1,0 г, 4,58 ммол или 1,48 эквив) и карбонатом калия (854 мг, 6,18 ммол или 2,0 эквив), перемешивают при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь распределяют между водой (8 мл) и диэтиловым эфиром (3×40 мл) и объединенные органические вытяжки промывают рассолом (8 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Флеш-хроматографией сырого продукта 10% EtOAc в гексане (1 л) получают соединение Стадии 5 в виде прозрачного вязкого сиропа. Выход: 1,18 г (100%). MS: (М+Н) 300.
Можно также применять другие методы, например: метод, приведенный в Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2983, где раствор бензилкарбамата в этаноле можно обрабатывать триэтилсиланом (2 эквив), дитрет-бутилдикарбонатом (1,1 эквив), катализатором ацетатом палладия и триэтиламином (0,3 эквив), при этом получают ВОС-защищенный амин «в одной колбе».
Или же: Растворы бензилкарбамата в метаноле можно подвергнуть гидрогенолизу в присутствии дитрет-бутилдикарбоната с образованием ВОС-защищенного амина «в одной колбе».
Стадия 6
Figure 00000270
К раствору соединения Стадии 5 (1,18 г, 3,09 ммол) в диоксане (8 мл) прибавляют IN раствор гидроксида натрия (9,1 мл, 9,1 ммол или 3,0 эквив) и перемешивают при 60°С (масляная баня) 28 ч. Реакционную смесь упаривают до сиропа, который растворяют вводе (15 мл) и экстрагируют эфиром (25 мл). Водный слой подкисляют до рН 2-3 1 N соляной кислотой (9,2 мл), экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают, получают соединение Стадии 6 желтовато-белого цвета. Выход: 808 мг (96%). MS (M+H) 272.
Стадия 7
Figure 00000263
Заглавное соединение получают из соединения Стадии 6 по методике Общего метода С, в которой конденсируют аминокислоту, амиддегидратируют и защитную группу удаляют, получая заглавное соединение. MS (M+H) 262.
Соединения 90-100 получают по Общему методу I и по Общему методу С, в качестве исходных берут циклогексанон, циклопентанон и циклобутанон, в качестве реагентов Гриньяра используют метил -, этил-, аллил- и пропилмагнийгалогениды
Таблица 5
Figure 00000271
Пример № Циклоалкан R Данные MS М+Н
79 Циклогексан Метил 262
80 Циклогексан Этил 276
81 Циклопентан Метил 248
82 Циклопентан Аллил 274
83 Циклопентан Пропил 276
84 Циклобутан Метил 234
Пример 85.
Figure 00000272
Стадия 1
Figure 00000273
По методике из Примера 79: Сухой четыреххлористый углерод (50 мл) (смесь ?) охлаждают до 0°С (баня лед + соль) и добавляют четыреххлористый титан (11,0 мл, 0,1 мол). Образовавшуюся желтую суспензию перемешивают при 0°С 5 мин, прибавляют последовательно циклопентанон (4,42 мл, 0,05 мол) и перегнанный диэтилмалонат (7,6 мл, 0,05 мол), перемешивают при 0°С 30 мин. К реакционной смеси прибавляют сухой пиридин (16 мл, 0,20 мол) в сухом ТГФ (30 мл), перемешивают при 0°С 1 час, затем при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл), перемешивают 5 мин и экстрагируют эфиром (2×100 мл). Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Флеш-хроматографией с 5% EtOAc в гексане получают соединение Стадии 1 в виде легкого желтого масла. Выход: 7,67 г (68%). MS (M+H) 226.
Стадия 2
Figure 00000274
К раствору соединения Стадии 1 (1,00 г, 4,42 ммол) в метаноле (50 мл) добавляют 10% Pd/C (0,20 г, 10 мол.%) и гидрируют (баллон) при комнатной температуре 20 ч. Добавляют метанол и фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент 7% EtOAc в смеси гексанов, получают 0,84 г (91%) соединения Стадии 2. MS (M+H) 229.
Стадия 3
Figure 00000275
Соединение Стадии 3 получают по методу, описанному в Общем Методе Н, где сложный эфир претерпевает гидролиз, далее следует перегруппировка Курциуса, снятие защитной группы и снова гидролиз сложного эфира.
Стадия 4
Figure 00000276
Заглавное соединение получают из соединения Стадии 3 по методике из Общего Метода С, по которой конденсируют аминокислоту, дегидратируют амид и снимают защитную группу заглавного соединения. MS (M+H) 234.
Соединения из Примеров 86 и 87 получают по методикам из Примера 85, применяя в качестве исходных циклогексанон и циклобутанон, соответственно.
Figure 00000277
Пример № Циклоалкан Масс-спектр M+H
85 Циклопентил 234
86 Циклогексил 248
87 Циклобутил 220
Пример 89.
Figure 00000278
Стадия 1
Figure 00000279
Соединение Стадии 1 получают по методике из Примера 6 Стадия 1.
Стадия 2
Figure 00000280
Заглавное соединение получают из соединения Стадии 1 по методике из Общего Метода С, в которой карбоновая кислота вступает в реакцию пептидного синтеза, далее идет дегидратация амида и снятие защитной группы. MS (M+H) 218.
Примеры 90-99.
Соединения в Примерах, где Х=Н, включают следующие, которые можно получить по представленным ранее в данном описании методикам.
Figure 00000281
Ex. # n x y R1 R2 R3 R4
90 0 0 1 t-Bu H H -
91 0 0 1 адамантил H H -
92 0 0 1
Figure 00000282
 H H -
93 0 0 1
Figure 00000283
 H Me -
94 0 1 0 t-Bu H H -
95 0 1 0 адамантил H H -
96 0 1 0
Figure 00000282
 H H -
97 0 1 0
Figure 00000283
 H Me -
98 1 0 1 H H H t-Bu
99 1 1 0 Me H H t-Bu
Примеры 100-109.
Соединения в примерах, где n=1, включают следующие, которые можно получать по методикам, представленным в данном описании ранее.
Figure 00000284
Ex. # X x y R1 R2 R3 R4
100 CN 0 1 H H H t-Bu
101 CN 0 1 H H H адамантил
102 CN 0 1 H Me H
Figure 00000282
103 CN 0 1
Figure 00000283
 H Me H
104 CN 1 0 t-Bu H H H
105 CN 1 0 адамантил H H Me
106 CN 1 0
Figure 00000282
 Et H H
107 CN 1 0 H H Me
Figure 00000283
108 H 0 1 t-Bu H H H
109 H 1 0 Me H H t-Bu
Пример 110
Figure 00000285
A.
трет-Бутил-2-((1S,3S,5S)-3-карбамоил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбонил)циклометилкарбамат (смесь двух диастереомеров)
Figure 00000286
Смесь рацемической 2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты (47 мг, 0.21 ммоля), (1S,3S,5S)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (HCl соль, гомохиральная, 34 мг, 0.21 ммоля), EDC (59 мг, 0.31 ммоля), DIPEA (100 мкл) и DMAP (38 мг, 0.31 ммоля) в DCM (3 мл) перемешивают при rt. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают 1 N раствором HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде смеси двух диастереомеров (44 мг). (М+Н)=360.
В.
трет-Бутил-2-((1S,3S,5S)-3-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбонил)циклометилкарбамат (смесь двух диастереомеров)
Figure 00000287
К раствору соединения из раздела А (смесь двух изомеров, 44 мг, 0.13 ммоля) в ТГФ (300 мкл) прибавляют пиридин (100 мкл). Смесь охлаждают до -10°С и одной порцией прибавляют TFAA (71 мкл). Смесь перемешивают 1 минуту при -10°С и отставляют охлаждающую баню. Реакционную смесь перемешивают 25 минут. LC-MS показывает, что заданный продукт реагирует с ТФК (TFA), давая TFA амид заданного продукта. Для гидролиза этих амидов прибавляют насыщенный раствор К2СО3 (300 мкл) и КОН (47 мг) и перемешивают при rt. в течение 24 ч. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение (37 мг) в виде смеси двух диастереомеров, изомер А, ТСХ (50% EtOAc/гексан) Rt=0.53 и изомер В, ТСХ (50% EtOAc/гексан) Rf=0.27. Смесь используют в неочищенном виде.
С.
(1S,3S,5S)-2-((1R,2S)-2-Аминоциклопентанкарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (один диастереомер)
Соединение из раздела В (смесь двух диастереомеров, 37 мг) обрабатывают 20% TFA/DCM (1.5 мл) при rt. в течение 2 минут. Реакционную смесь упаривают и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Phenomenex Luna 5 мк С 18 4.6×50 мм, 0-100% растворителя В в 10 мин градиенте, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм, растворитель А=10% МеОН + 90% воды + 0.1% TFA (ТФК), растворитель В=90% МеОН + 10% воды + 0.1% TFA), получают два диастереомера. Изомер А, титульное соединение (10.4 мг), LCMS (M+H)+=220.10, rt=1.08 мин (YMC ODS S5 С18 4.6×50 мм, 4 мин градиент, 0-100% В, скорость потока 4 мл/мин, А=10% МеОН/Вода + 0.1% TFA, В=90% МеОН/Вода + 0.1% TFA). Изомер В (8.1 мг), LCMS (M+H)=220.1, rt=0.75 мин.
Пример 111
Figure 00000288
Дихлорэтан (100 мкл) прибавляют в реакционную пробирку, содержащую N-α,β-дотрет-бутоксикарбонил-L-α,β-диаминопропионовую кислоту (13.09 мг, 0.043 ммоля). Прибавляют раствор 1,3- диизопропилкарбодиимида (7.07 мкл, 0.045 ммоля) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (6.15 мг, 0.045 ммоля) в дихлорэтане: прибавляют раствор N,N-диметилформамид (1:1) (100 мкл). Прибавляют раствор триэтиламина (5.77 мкл, 0.041 ммоля) в дихлорэтане (50 мкл). Прибавляют раствор вторичного амина 52939-103-31 (4.50 мг, 0.038 ммоля) в N,N-диметилформамиде (100 мкл).
Реакционную пробирку плотно закрывают и смесь встряхивают в течение 14 часов. Встряхивание прекращают. Прибавляют аминометильную смолу (15 мг), а затем дихлорэтан (200 мкл). Раствор встряхивают 3 часа и сливают в микропробирку. Смолу промывают дихлорэтаном (200 мкл), который сливают в микропробирку. Раствор упаривают на концентраторе speed-vac. В микропробирку, содержащую интермедиат с защитной Boc-группой, прибавляют раствор трифторуксусной кислоты и дихлорэтана (1:2, 600 мкл). Пробирку закрывают и реакционную смесь встряхивают в течение 4 ч. Затем раствор концентрируют на speed-vac. Остаток растворяют в МеОН (1.0 мл) и остаток помещают сверху на слой SCX (сильная катионообменная смола) (300 мг). Смолу промывают МеОН (2×1.5 мл) и 0.1 М раствором аммиака в МеОН (1.5 мл). Затем продукт элюируют 2 М раствором аммиака в МеОН (1.5 мл). Раствор, содержащий продукт, упаривают с помощью speed-vac. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (10-100% градиент растворителя В за 10 мин при скорости потока 30 мл/мин, колонка = YMC S5 ODS 30×100 мм; растворитель А=90% Н2О, 10% МеОН, 0.1% TFA; растворитель В=10% Н2O 90% МеОН, 0.1% TFA). Получают 5.5 мг (выход 36%) BMS-644105. Масс-спектрометрия: (М+Н)+ вычислено = 170, найдено = 170.
Пример 112
Figure 00000289
Figure 00000290
A.
К раствору (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(2-фторфенил)бутановой кислоты (200 мг, 0.673 ммоля) и (1S,3S,5S)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (132 мг, 0.81 ммоля) в сухом хлористом метилене (дихлорметане, DCM, 7 мл) прибавляют РуВОР (562 мг, 1.08 ммоля) и 4-метилморфолин (0.22 мл, 2.0 ммоля), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 17.0 ч. Смесь распределяют между 5% бисульфатом калия (10 мл) и хлористым метиленом (3×50 мл), снова промывают объединенные органические вытяжки 5% бисульфатом калия (10 мл). Органическую фазу перемешивают с 2.0 М раствором карбоната натрия (25 мл) в течение 20 минут, промывают рассолом (10 мл), сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают досуха. Очистка колоночной хроматографией (40 г; градиент СН3ОН:СН2Cl2) дает титульное соединение в виде белой твердой пены (175.4 мг, 64.3%). LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+Н)+=406] для заданного соединения.
Figure 00000291
B.
К охлажденному (-30°С) раствору соединения из раздела А (75 мг, 0.185 ммоля) и имидазола (26 мг, 0.38 ммоля) в сухом пиридине (2.6 мл) прибавляют оксихлорид фосфора (66.5 мкл, 0.71 ммоля) и перемешивают при температуре -20°С÷-30°С в течение 1.0 часа. Реакционную смесь упаривают, получают сироп, который промывают хлористым метиленом (25 мл) и эфиром (25 мл). Сироп растирают с хлористым метиленом (2×10 мл), получают твердый осадок, который отфильтровывают. Фильтрат упаривают, получают сироп, очистка которого хроматографией (12 г, градиент EtOAc: Гексан) дает титульное соединение в виде сиропа (52.9 мг, 73.8%). LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+Н)+=388] для заданного соединения.
Figure 00000289
С.
Раствор соединения из раздела В (53 мг, 0.137 ммоля) в сухом хлористом метилене (0.90 мл) и трифторуксусной кислоте (0.22 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1.0 часа. К реакционной смеси прибавляют хлористый метилен (1.0 мл), упаривают досуха и полученный сироп промывают (chase) толуолом (3.0 мл) и эфиром (2×10 мл). Сырой продукт растирают с эфиром (0.8 мл), получают желтую пену (48 мг, 87%). Препаративной хроматографией 24 мг получают титульное соединение в виде белого лиофилизата (11.0 мг). LC/MS дает корректный молекулярный ион [(M+H+)=288] для заданного соединения.
Пример 113
Figure 00000292
Figure 00000293
А.
К раствору (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(2-фторфенил)бутановой кислоты (40 мг, 0.13 ммоля) и гидрохлорида (1S,5R)-2-азабицикло[3.1.0]гексана (18.3 мг, 0.15 ммоля) в сухом хлористом метилене (дихлорметане, DCM, 1.2 мл) прибавляют РуВОР (108 мг, 0.2 ммоля) и 4-метилморфолин (42 мкл, 0.31 ммоля), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь распределяют между 5% бисульфатом калия (1.3 мл) и хлористым метиленом (3×10 мл) и органическую фазу перемешивают с 2.0 М раствором карбоната натрия (2.5 мл) в течение 5 минут, промывают рассолом (2 мл), сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают досуха. Очистка колоночной хроматографией (12 г; градиент CH3OH:CH2Cl2, затем 4.0 г; EtOAc: Гексан) дает титульное соединение в виде белой твердой пены (43.8 мг, 93%). LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+Н)+=363] для заданного соединения.
Figure 00000292
В.
Раствор соединения из раздела А (43.8 мг, 0.12 ммоля) в сухом хлористом метилене (0.80 мл) и трифторуксусной кислоте (0.20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1.0 часа. К реакционной смеси прибавляют хлористый метилен (1.0 мл), упаривают досуха и полученный сироп промывают (chase) толуолом (3.0 мл) и эфиром (2×10 мл). Сырой продукт растирают с эфиром (0.8 мл), затем лиофилизируют, получают белый лиофилизат (37.0 мг, 82%). LC/MS дает корректный молекулярный ион [(М+Н)+=263] для заданного соединения.
В нижеследующей таблице 1* представлены сведения об ингибирующей (DP4) активности отдельных представителей заявленных соединений.
Таблица 1.*
In Vitro ингибиторные константы свиной DPP-IV (Дипептидилпептидазы IV)
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Соединения N-концевая аминокислота Замещенный пролинэнитрил Ингибиторная константа (К1)(нМ)b
1 Ile prolinenitrile 2±0,5
2 Ile trans-4,5- 1620±80
3 Ile trans-2,3- 7500±200
4 Ile cis-4,5- 25±1
5 Ile cis-3,4- 15±1
6 Val cis-4,5- 29±1
7 Val cis-3,4- 12±1
8 tert-Leu prolinenitrile 8±0,5
9 tert-Leu cis-4,5- 7±0,5
10 tert-Leu cis-3,4- 14±1
11 Phe cis-4,5- 65±3
12 Trp cis-4,5- 230±10
13 N-Me-Val cis-4,5- 1940±80
14 Pro cis-4,5- 107±5
15 Pip cis-4,5- 10000
16 Met cis-4,5- 135±10
17 Cb-Gly cis-4,5- 12±0,5
18 Cp-Gly cis-4,5- 4±0,5
19 Ch-Gly cis-4,5- 15±1
20 (1-Me-Cb-1-yl)-Gly cis-4,5- 11±0,5
21 (1-Me-Cp-1-yl)-Gly cis-4,5- 7±0,5
22 (1-Me-Ch-1-yl)-Gly cis-4,5- 8±0,5
a Cb = Циклобутил; Ср = Циклопентил; Ch = Циклогексил
b Представленные величины являются средними значениями ± стандартная
погрешность измерения (SEM) и результатом, по меньшей мере, троекратного определения.

Claims (20)

1. Конденсированные циклопропилпирролидины, имеющие структуру
Figure 00000298
где х обозначает 0 или 1 и у обозначает 0 или 1, при условии, что
х обозначает 1, когда у обозначает 0 и
х обозначает 0, когда у обозначает 1; и где
n обозначает 0 или 1;
Х обозначает Н или CN;
R1, R2, R3 и R4 одинаковы или различны и независимо выбираются из водорода, C1-С10 алкила, C2-С12 алкенила, насыщенного C3-С10 циклоалкила, насыщенного C3-С10 циклоалкил C1-С10 алкила, насыщенного C3-С10 бициклоалкила, насыщенного C3-С10 трициклоалкила, гидроксил C1-С10 алкил насыщенного C3-С10 циклоалкила, C1-С10 алкилтио C1-С10 алкила, C6-С10 арил C1-С10 алкилтио C1-С10 алкила, C6-С10 арил C1-С10 алкила, 5 или 6-членного гетероарила, содержащего один атом N или один атом О, 5 или 6-членного гетероарила, содержащего один атом N конденсированный с C6-С10 арильным кольцом, 5 или 6-членного гетероарила, содержащего один атом N или один атом О C1-С10 алкила, циклогетероалкила, который является C5-С8 насыщенным кольцом, содержащим один гетероатом, такой как N или О; все при необходимости, имеют в качестве заместителей при соответствующем атоме углерода 1, 2, 3, 4 или 5 групп, выбираемых из галоида, C1-С10 алкила, C2-С12 алкенила, гидрокси, гидрокси C1-С10 алкила или циано, и R1 и R4 могут, при необходимости, вместе образовывать -(CR5R6)m-, где m обозначает 2-6, а R5 и R6 одинаковы или различны и независимо выбираются из гидрокси, Н или C1-С10 алкила,
включая все их стереоизомеры;
и их фармацевтически приемлемые соли, или пролекарственные сложные эфиры и все их стереоизомеры.
2. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.1, имеющие структуру:
Figure 00000299
3. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.1, имеющие структуру:
Figure 00000300
4. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.1, имеющие структуру
Figure 00000301
5. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.1, имеющие структуру:
Figure 00000302
6. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.1, отличающиеся тем, что
R3 обозначает Н, R1 обозначает Н, C1-С10 алкил, насыщенный C3-С10 циклоалкил, насыщенный C3-С10 бициклоалкил, насыщенный C3-С10 трициклоалкил, гидрокси C1-С10 алкил насыщенный C3-С10 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси или гидрокси C1-С10 алкилом;
R2 обозначает Н или C1-С10 алкил, n обозначает О,
Х обозначает CN.
7. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.1, отличающиеся тем, что циклопропил, конденсированный с пирролидином, имеет конфигурацию:
Figure 00000303
8. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.1, имеющие структуру:
Figure 00000304
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.8, отличающиеся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид или соль трифторуксусной кислоты.
10. Конденсированные циклопропилпирролидины по п.1, которые представляют собой
Figure 00000312
или
Figure 00000313
где R1 обозначает C1-С10 алкил, насыщенный C3-С10 циклоалкил, насыщенный C3-С10 бициклоалкил, насыщенный C3-С10 трициклоалкил, гидрокси C1-С10 алкил насыщенный C3-С10 циклоалкил.
11. Фармацевтическая композиция, ингибирующая дипептидазу IV, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая антидиабетический агент, иной, нежели ингибитор DP4, и агент против ожирения и/или липид-модулирующий агент.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая соединение по п.1 и антидиабетический агент.
14. Композиция по п.13, у которой антидиабетический агент представляет собой 1, 2, 3 или более веществ, выбираемых из бигуанида, сульфонилмочевины, ингибитора глюкозидазы, PPAR γ агониста, PPAR α/γ двойного агониста, ингибитора SGLT2, ингибитора аР2, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора AGE, сенсибилизатора инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) или его миметика, инсулина и/или меглитинида.
15. Композиция по п.14, у которой антидиабетический агент представляет собой 1, 2, 3 или более веществ, выбираемых из метформина, глибурида, глимепирида, глипирида, глипизида, хлорпропамида, гликлазида, акарбозы, миглитола, пиоглитазона, троглитазона, розиглитазона, инсулина, G1-262570, изаглитазона, JTT-501, NN2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, репаглинида, натеглинида, KAD1 129, AR-HО39242, GW-409544, KRP297, AC2993, Эксендина-4, LY307161, NN2211 и/или LY315902.
16. Композиция по п.12, у которой агент против ожирения представляет собой бета 3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор повторного поглощения серотонина и дофамина, тироидный рецептор бета, средство, вызывающее анорексию, и/или активатор окисления жирных кислот.
17. Композиция по п.16, у которой агент против ожирения представляет собой орлистат, ATL-962, AJ9677, L750355, СР331648, сибутрамин, топирамат, аксокин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин, фамоксин и/или мазиндол.
18. Композиция по п.12, у которой липид-модулирующий агент представляет собой ингибитор МТР, ингибитор HMG СоА редуктазы, ингибитор сквален - синтетазы, производное фибриновой кислоты, активатор LDL-рецепторной активности, ингибитор липоксигеназы, ингибитор АСАТ, ингибитор белка - переносчика холестериловых эфиров или ингибитор АТР-цитрат-лиазы.
19. Композиция по п.18, у которой липид-модулирующий агент представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, нисвастатин, визастатин, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, имплитапид, СР-529414, авазимиб, TS - 962, MD-700 и/или LY295427.
20. Способ лечения диабета типа 2, который заключается во введении нуждающемуся в лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
RU2002125491/04A 2000-03-10 2001-03-05 Ингибиторы дипептидилпептидазы iv на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и способ их применения RU2286986C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10
US60/188,555 2000-03-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002125491A RU2002125491A (ru) 2004-01-10
RU2286986C2 true RU2286986C2 (ru) 2006-11-10

Family

ID=22693638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002125491/04A RU2286986C2 (ru) 2000-03-10 2001-03-05 Ингибиторы дипептидилпептидазы iv на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и способ их применения

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (ru)
EP (4) EP1261586B1 (ru)
JP (5) JP4460205B2 (ru)
KR (2) KR100758407B1 (ru)
CN (2) CN1698601A (ru)
AR (1) AR027634A1 (ru)
AT (1) ATE396176T1 (ru)
AU (2) AU2001245466B2 (ru)
BE (2) BE2010C008I2 (ru)
BR (1) BRPI0109115B8 (ru)
CA (1) CA2402894C (ru)
CO (1) CO5280198A1 (ru)
CY (3) CY1108273T1 (ru)
CZ (3) CZ307821B6 (ru)
DE (3) DE122010000008I1 (ru)
DK (1) DK1261586T3 (ru)
EG (1) EG25854A (ru)
ES (4) ES2305062T3 (ru)
FR (1) FR10C0010I2 (ru)
HK (2) HK1049330B (ru)
HU (5) HU230347B1 (ru)
IL (4) IL151372A0 (ru)
LU (2) LU91650I2 (ru)
MX (1) MXPA02008837A (ru)
MY (1) MY124512A (ru)
NL (1) NL300436I1 (ru)
NO (3) NO324227B1 (ru)
NZ (1) NZ520821A (ru)
PE (1) PE20020771A1 (ru)
PL (1) PL207041B1 (ru)
PT (1) PT1261586E (ru)
RU (1) RU2286986C2 (ru)
SG (1) SG152030A1 (ru)
TW (2) TW200624420A (ru)
UY (2) UY26613A1 (ru)
WO (1) WO2001068603A2 (ru)
ZA (1) ZA200206816B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2539590C2 (ru) * 2009-04-09 2015-01-20 Сандоз Аг Кристаллические формы саксаглиптина
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа

Families Citing this family (308)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
IL158923A0 (en) * 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) * 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
JP4300108B2 (ja) * 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003097038A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
JP4504924B2 (ja) * 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1997533B8 (en) * 2003-11-12 2014-10-29 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterocyclic boronic acid compounds, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
US7470810B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
KR101130433B1 (ko) * 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007016353A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EA200800710A1 (ru) 2005-08-31 2008-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение почечной недостаточности, ожогов, ран и повреждений спинного мозга селективными модуляторами андрогенового рецептора
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1971614A1 (en) 2005-11-14 2008-09-24 Probiodrug AG Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
EP2014648A4 (en) * 2006-04-17 2010-10-13 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR PRODUCING A POLYCYCLIC PROLIN DERIVATIVE OR ACID ADDITIONAL SALT THEREOF
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
PT2038252T (pt) 2006-07-12 2016-12-16 Univ Tennessee Res Found Acilanilidos substituidos e métodos de utilização dos mesmos
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TWI430806B (zh) * 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
ME01239B (me) 2007-02-01 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals Co Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
US20110020797A1 (en) * 2007-02-09 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods For Identifying Patients With An Increased Likelihood Of Responding To DPP-IV Inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
DE602008005462D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-21 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
US20100183716A1 (en) * 2007-06-22 2010-07-22 Bristo-Meyers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
WO2009002823A2 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
DK2170292T3 (da) * 2007-06-22 2014-04-07 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavirholdige sammensætninger i tabletform
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2993239A1 (en) 2008-05-16 2016-03-09 AstraZeneca AB Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CA2732984A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
ES2650621T3 (es) 2008-10-17 2018-01-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1
EP2344519B1 (en) 2008-11-07 2016-09-28 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1)
EP2352722A4 (en) * 2008-11-19 2012-07-25 Auspex Pharmaceuticals Inc DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HYDROXYADAMANTYL INHIBITORS
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
MX2011009852A (es) 2009-03-27 2011-09-29 Bristol Myers Squibb Co Metodos para prevenir episodios cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.
RU2011142829A (ru) 2009-03-27 2013-05-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Препарат матричного типа с пролонгированным высвобождением, содержащий базисную добавку
CN102459610B (zh) * 2009-04-08 2014-12-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 表达pdh和fdh酶的遗传稳定性质粒
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
TWI468171B (zh) * 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
PL2498758T3 (pl) 2009-11-13 2019-02-28 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek dwuwarstwowych
MX2012005365A (es) 2009-11-13 2012-05-29 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de tableta de liberacion inmediata.
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
EP2601175A1 (en) 2010-08-06 2013-06-12 Sandoz AG A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
EP2601176A1 (en) 2010-08-06 2013-06-12 Sandoz AG Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
RU2546520C2 (ru) 2010-08-30 2015-04-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP2608788A1 (en) 2010-10-04 2013-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP3009136A1 (en) 2011-01-31 2016-04-20 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
WO2012106303A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013006692A2 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
EA201490556A1 (ru) 2011-09-07 2014-08-29 Сановел Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Составы ингибитора дпп-4
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2013-06-06 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2841419A1 (en) 2012-04-25 2015-03-04 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CA2885957C (en) 2012-05-24 2019-10-22 Apotex Pharmachem India Pvt. Ltd Salts of saxagliptin with organic acids
AU2013285078A1 (en) 2012-07-02 2015-01-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN108143728A (zh) 2012-07-13 2018-06-12 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂在治疗乳癌中的用途
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
DK2925735T3 (da) 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
US20150250734A1 (en) 2012-12-21 2015-09-10 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
UA114360C2 (uk) 2013-04-22 2017-05-25 Каділа Хелткере Лімітед Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (ru) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
US9416105B2 (en) 2013-08-28 2016-08-16 Amneal Pharmaceuticals Llc Process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
RU2016132342A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
SG11201604706TA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
RS64300B1 (sr) 2014-12-12 2023-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
US20180243263A1 (en) 2016-12-09 2018-08-30 Cadila Healthcare Ltd. Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
WO2019241574A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
EA202190226A1 (ru) 2018-07-19 2021-06-16 Астразенека Аб СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ
CA3113037A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-(2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl)phenl)butanamide and methods of their synthesis
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (ru) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (ru) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3536687A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
DK0610317T3 (da) 1991-10-22 2001-02-19 New England Medical Center Inc Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
ATE178794T1 (de) 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
DK0832065T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)glycinamider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
SK51998A3 (en) 1995-10-25 1998-09-09 Du Pont Herbicidal sulfonamides
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (ru) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Композиция ингибитора альдозоредуктазы и ингибитора гликогенфосфорилазы
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
EP1056729B1 (en) 1998-02-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia
PT1064298E (pt) * 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
JP2002523365A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 基質の活性の調節
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
CA2360305A1 (en) 1999-02-09 2000-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of fxa and method
EP1150674A1 (en) 1999-02-12 2001-11-07 Novo Nordisk A/S Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
EP1041068B1 (en) 1999-04-01 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Compounds for treating and preventing diabetic complications
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HUP0304058A2 (hu) 2001-01-30 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Xa faktor szulfonamid-laktám inhibitorok és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
EP1789376A1 (en) 2004-09-17 2007-05-30 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
BRPI0611966B1 (pt) 2005-06-17 2022-05-03 Apogee Biotechnology Corporation Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica os compreendendo

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2539590C2 (ru) * 2009-04-09 2015-01-20 Сандоз Аг Кристаллические формы саксаглиптина
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
WO2021173036A1 (ru) * 2020-02-25 2021-09-02 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Фармацевтическая композиция на основе ингибитора дипептидилпептидазы-4

Also Published As

Publication number Publication date
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
TWI258468B (en) 2006-07-21
CZ307821B6 (ru) 2019-05-29
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
NO20024295L (no) 2002-11-06
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
NO324227B1 (no) 2007-09-10
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
UY26613A1 (es) 2001-10-25
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
AU4546601A (en) 2001-09-24
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
SG152030A1 (en) 2009-05-29
US6395767B2 (en) 2002-05-28
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
MY124512A (en) 2006-06-30
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
ES2305062T3 (es) 2008-11-01
IL177019A0 (en) 2006-12-10
CA2402894C (en) 2012-04-17
ES2553573T3 (es) 2015-12-10
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
IL177018A0 (en) 2009-02-11
IL151372A0 (en) 2003-04-10
UY34691A (es) 2014-10-31
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
EP2995615B1 (en) 2019-12-18
CN1213028C (zh) 2005-08-03
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
IL177019A (en) 2013-02-28
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
TW200624420A (en) 2006-07-16
BE2012C016I2 (ru) 2020-01-30
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
HU228110B1 (en) 2012-11-28
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
CZ307784B6 (cs) 2019-05-02
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
PL365520A1 (en) 2005-01-10
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
CZ304355B6 (cs) 2014-03-26
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
NZ520821A (en) 2004-11-26
HU230347B1 (hu) 2016-02-29
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
BR0109115A (pt) 2003-12-30
IL151372A (en) 2009-12-24
ZA200206816B (en) 2003-11-26
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
AR027634A1 (es) 2003-04-02
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
EG25854A (en) 2012-09-11
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
PL207041B1 (pl) 2010-10-29
HK1049330B (zh) 2008-11-14
HK1152516A1 (zh) 2012-03-02
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
CN1698601A (zh) 2005-11-23
CN1427826A (zh) 2003-07-02
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
BE2010C008I2 (ru) 2020-01-30
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
HU230380B1 (hu) 2016-03-29
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
PT1261586E (pt) 2008-08-04
LU91650I9 (ru) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286986C2 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и способ их применения
AU2001245466A1 (en) Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl IV, processes for their preparation, and their use
JP4361275B2 (ja) ジペプチジル・ペプチダーゼｉｖの２，１−オキサゾリンおよび１，２−ピラゾリンに基づくインヒビターおよび方法
EP1658066B9 (en) Adamantylglycine- based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv for the treatment of diabetes
EP1553937B1 (en) Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1, 11

Extension date: 20250306

TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -ND4A- IN JOURNAL: 7-2011

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20140620