TWI258468B - Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV - Google Patents

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TWI258468B
TWI258468B TW090104965A TW90104965A TWI258468B TW I258468 B TWI258468 B TW I258468B TW 090104965 A TW090104965 A TW 090104965A TW 90104965 A TW90104965 A TW 90104965A TW I258468 B TWI258468 B TW I258468B
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Jeffrey A Robl
Richard B Sulsky
David J Augeri
David R Magnin
Lawrence G Hamann
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Bristol Myers Squibb Co
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1258468 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於以經環丙基稠合的吡咯烷爲主結構的二 肽基肽酶抑制劑I V ( D P - 4 )，以及治療糖尿症（尤 其是第I I型糖尿病）與高糖血症、X症候群、糖尿病倂 發症、高血胰島素症、肥胖、動脈粥瘤硬化及相關的疾病 、以及各種免疫調控疾病及慢性發炎性腸道疾病之方法， 其係單獨使用該經環丙基稠合的吡咯烷或合倂另一類抗糖 尿病藥劑及/或其它類型治療劑。 二肽基肽酶I V ( D P - 4 )是與細胞膜結合的非典型 絲胺酸胺基二肽酶，其係位於各種組織（小腸、肝、肺、 腎臟）與在全身循環的T -淋巴細胞（其中之酵素爲習知 的C D — 2 6 )。彼在活體中可代謝切除某些內生性肽（ GLP-1 (7-36)、升糖素），在活體外並具有蛋 白質水解活性對抗各種其它肽（G H R Η、N P Y、 G L Ρ - 2、V I Ρ )。 G L P - 1 ( 7 - 3 6 )爲小腸內前升糖素經過後轉 譯作用後產生的具有2 9個胺基酸之肽。在活體中G L P 一 1 ( 7 — 3 6 )具有多重作用，其中包括：刺激胰島素 分泌、抑制升糖素分泌，增進飽足感、及遲緩胃之傾空。 基於彼生理的表現形式，一般認爲G L P - 1 ( 7 — 3 6 )之作用有利於預防及治療第I I型糖尿病’並可能預防 及治療肥胖。爲了支持此說法而對糖尿病的病人外生性投 用GLP— 1 (7 — 3 6)(連續灌入）。不幸地是在活 體中GLP — 1 (7 — 36)會被快速降解，其活體中之 半生期非常短（t ! / 2 ;約1 · 5分鐘）。基於以D P 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258468 A7 B7 五、發明説明（3) 、多環烷基、雑芳基胺基、芳胺基、環雜烷基、環雜院基 烷基、羥基、羥烷基、硝基、氰基、胺基、經取代的胺基 、烷胺基、二烷胺基、硫醇基、烷硫基、烷羰基、醯基、 院氧羯基、胺羯基、炔基胺羰基、垸胺羰基、烯基胺羰基 、院羯基氧基、院基羰基胺基、芳基鑛基胺基、院基磺醯 胺基、烷胺羰基胺基、烷氧羰基胺基、烷磺醯基、胺磺醯 基、烷亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基； R1及R3可視需要共同形成—（CR5R6)m—，其中m爲2 至6，R5及R6可相同或不同，其係獨立選自：羥基、烷氧 基、氰基、Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基 、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜 烷基、鹵素、胺基、經取代的胺基、環雜烷基烷基、烷基 類基胺基、芳基羰基胺基、烷氧羰基胺基、芳氧基羰基胺 基、烷氧羰基、芳氧基羰基、或烷胺羰基胺基，或及R4 可視需要共同形成一（CR7R8)P—，其中p爲2至6，R7及R8 可相同或不同，其係獨立選自：羥基、烷氧基、氰基、H、 院基、燃基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基 、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、鹵素、胺 基、經取代的胺基、環雜烷基烷基、烷基羰基胺基、芳基 鑛基胺基、烷氧羰基胺基、芳氧基羰基胺基、烷氧羰基、 芳氧基羰基、或烷胺羰基胺基。或視需要R1及R3可共同與
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） ---------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 形成5至7員環，其中內含總共2至4個選自下列之雜原 子：？^、〇、8、3〇、或3〇2; 或視需要R1及R3共同與
T 形成4至8員環雜烷基環，其中環雜院基環可選擇性 的與芳基環稠合或選擇性的與3至7員環烷基環稠合·’ 其中包括其醫藥學上可接受的鹽類、其前藥物酯類、 及其所有之立體異構物。
因此，本發明之式I化合物，包括下列構造 IA
IB
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，依據本發明，提供治療糖尿症（尤其是第I I 型糖尿病）、葡萄糖恆定性受損、葡萄糖耐受性受損、π 孕症、多囊性卵巢症候群、生長病症、虛弱、關節炎、穆 植時異體移植排斥、自體免疫疾病（例如硬皮病及多發僧 硬化）、各種免疫調控疾病（例如紅斑性狼瘡或牛皮癬） 、愛滋病、腸性疾病（例如壞死性腸炎、微絨毛包涵物疫 病或腹腔的疾病）、發炎性腸道症候群、化學治療誘發的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -7- 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腸黏膜萎縮或損傷、神經性厭食症、骨質疏鬆、X症候群 、代謝障礙症候群、糖尿病倂發症、高血胰島素症、肥胖 、動脈粥瘤硬化及相關的疾病、及發炎性腸道疾病（例如 局部性迴腸炎及潰瘍性結腸炎）之方法，其中對須要治療 的人類病人投用有效治療量之結構I化合物（抑制D P 4 )。 症狀、疾病、及疾病統稱> X症候群〃或代謝的症候 群，可詳細的參見 Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 727-734 ( 1997 )。 此外，依據本發明，提供治療糖尿症及定義如上之相 關疾病以及以下提及之任何其他疾病狀態的方法。其中有 效治療量之結構I化合物可合倂一種、二種、三種或多種 其它類型之抗糖尿病藥劑（其可用於治療糖尿症及相關的 疾病）及/或對須要治療的人類病人投用一種、二種、三 種或多種其它類型治療劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文之 ''糖尿症及相關的疾病〃意指第I I型糖尿病 、第I型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、肥胖、高糖血症、 X症候群、代謝障礙症候群、糖尿病倂發症、代謝障礙症 候群及高血胰島素症。 症狀、疾病及疾病統稱爲 ''糖尿病倂發症〃包括：視 網膜病變、神經變性病及腎病、以及其它習知的糖尿症倂 發症。 本文之 '、其它類型之治療劑〃意指一種或多種抗糖尿 病劑（式I之D P 4抑制劑除外）、一種或多種抗肥胖劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 1258468 A7 B7 五、發明説明（c) 6 、及/或一種或多種脂質調控劑（其中包括抗動脈粥瘤硬 化劑）、及/或一種或多種不孕症劑、一種或多種治療多 囊性卵巢症候群之藥劑、一種或多種治療生長病症之藥劑 、一種或多種治療虛弱之藥劑、一種或多種治療關節炎之 藥劑、一種或多種預防移植時異體移植排斥之藥劑、一種 或多種治療自體免疫疾病之藥劑、一種或多種抗-愛滋病 之樂劑、一種或多種抗骨質疏鬆之藥劑、一種或多種治療 免疫調控疾病之藥劑、一種或多種治療慢性發炎性腸道疾 病或症候群之藥劑、及/或一種或多種治療神經性厭食症 之藥劑。 本文之 ''脂質調控〃藥劑意指降低L D L及/或升高 高密度脂蛋白及/或降低三酸甘油酯及/或降低的總膽固 醇及/或其它治療上治療脂質病症習知機制的藥劑。 本發明上述方法，使用之結構I化合物與抗糖尿病藥 劑或其它類型治療劑（取決於治療模式）之重量比例介於 約〇 · 〇 1 : 1至約5 〇 0 : 1 ，較佳者約〇 · 1 ·· 1至 約1 ◦ 0 ·· 1 ，更佳者約〇 · 2 : 1至約1 〇 : 1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 : 烷 R 環 中三 其 、 ， 基 物烷 合環 化二 _—I 、 式基 的烷 佳環 較、 基 烷 Η 爲 1 R 基 烷 或 Η 爲 烷 羥 \3/ 、 基 烷 環 基 烷 基 烷 2 1 式 環R 或之 三，ο述 基基爲上 羥烷 y 以 、 環 ， 基基 1 基 烷 環 基 羥 V3/ 基 烷 或 Η 爲 物· 合 化 爲 ， 二.二 η 佳 、 最 爲 基 烷 環 C 二爲 基X 羥 ’ Ν
烷或 經 ο \3/ 或爲 、 X 爲 X 中 其 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 冬 1258468 A7 B7 五、發明説明（ 7 及/或其中的稠合環丙基爲 因此，本發明較佳的式I化合物將包括以下之部份
Νγ^) CNifr^t y 或 (ί)
y 尤佳的化合物如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中R1爲烷基、環烷基、二環烷基、三環烷基、烷基環烷 基、羥烷基、羥基環烷基、羥烷基環烷基、羥基二環烷基 或羥基三環烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^^衣-------1T------AW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 10-
[1R,2S,3(2S),5S] 其中R 1爲烷基、環烷基、二環烷基、三環 衣仇S、羥基二環 環烷基 燒基、羥基三環烷基、烷基環烷基、羥烷某 或羥烷基環烷基如下列：
及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結構I之化合物可用下列反應流程及其方法產生。 S應k f壬1 Φ ’其中化合物1之P G !爲一般的胺保護 基團，例如Bo c 、Cb z、或FMOC，χι爲H或以下 之C〇2R9，其產生方法如本文所述或可參見文獻（ Sagnard et al, Tet-Lett., 1 995， 36， pp. 3 1 48-3 1 52,
Tverezovsky et al, Tetrahedron, 1997, 53, pp. 14773-14792, 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（9 )
Hanessian et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1 998, 8, p. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2123 J128 )。可用習見的方法去除p G i基團（例如：（ 1) TFA 或 HC1 當 PG1爲Boc，或（2) H2/ Pd/C、TMSI ，當卩〇1爲〇乜2 ，或（3) Et2NH，當？〇1爲（？“〇（：））以產生自由胺2。 胺2可使用標準肽偶合條件（例如e d A C / Μ〇A T、 異一BuCOCOC 1/TEA、PyBop/NMM) 親合至各種經保護的胺基酸，例如3 (其中P G 2可爲任何 之P G i保護基團），得到對應的二肽4。去除胺保護基團 p G 2後可得到本發明之化合物I a，其中X = Η。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若其中Xi=C〇2r9 (其中R9爲烷基或芳烷基基團 ’例如甲基、乙基、第三丁基，或苄基），則酯可在各種 條件下水解，例如在適當的溶劑，例如甲醇、Τ Ή F或二 鸣烷中用N a 0 Η水溶液水解得到酸5。酸基轉化成一級 羧醯胺後可得到6，接著用等價之Ν Η 3或氨水在溶劑例如 二腭烷、醚或甲醇中處理可活化（例如使用異 —Bu〇C〇C 1/ΤΕΑ或EDAC)酸基。醯胺官能 基用各種標準條件（例如P〇C 1 3 /吡烷/咪唑或三聚氰 酸氯化物/ D M F或三氟乙酸酐、T H F、吡烷）下處理 可轉換成腈基以生成7。最後’用相似的方法去除p G 2保 護基團可得到本發明化合物I b。 在不同的程序中（圖解2)，化合物1，其中X1爲 C〇2R9可爲皂化成酸，接著用上述方法醯胺化以生成醯 胺8。接著去除P G i基團，肽偶合至3可得到合成I b之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） 1258468 A7 五、發明説明（1〇 ) 中間物化合物6。 或者’ 8之羧醯胺基可用以上之方法轉換成腈，以生 成化合物9。去保護P G 1後可產生1 〇，在標準肽偶合條 件下得到合成I b中間物之7。氧化胺2 (例如N c S ) 接著水解及後續的用氰化物處理亦可產生化合物1 〇。得 到之化合物1 〇可爲立體異構物混合物或單一的同分異構 物/非鏡像異構物，其可表異構化（使用習見的方法）胃 到立體異構物之混合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1258468 A7 B7 五、發明説明（11 流程1
PG 0x^1;ΐ R3、 R2
(，r<| HN^ ( )y2ΐ T PG, X1 = H, C02R9 R2 ( )x R3、 R1 ()y pg2
X1:H d1 R2 ( )x^ rVn^Y^( ^ 0 la x1 = co2r9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
a. PGi = Boc、TFA 或 HC1 ； PGi= Cbz、H2/ Pd/ C 或丁MSI ；PGi= FM〇C、Et2NH
b. EDAC 、 HOBT 、 DMF 或 i-Bu〇C〇Cl/TEA 或 PyBop 、 NMM c. PG2 = PGi (參見a之條件） d. Li〇H或Na〇H MeOH或THF / H2〇或二口等烷 e. i-Bu〇C〇Cl / NMM 或 i-BU〇C〇Cl / TEA 或 EDAC ，然後 用內含NH3之二Df烷或Et2〇 f. POCI3、吼烷、咪唑或三聚氰酸氯化物、DMF或TFAA、 THF、吼烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（12 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ()-<] HN^( )y 2 a. Li〇H或Na〇H之Me〇H或THF / H2〇或二卩等烷 b. i-Bu〇C〇Cl / NMM 或 i-Bu〇C〇Cl / TEA 或 EDAC ，然後 用內含NH3之二哼烷或Et2〇
c. PGi^Boc、TFA 或 HC1 ； PGi= Cbz、H2/ Pd / C 或 TMSI ；PGi= FM〇C、Et2NH
d. EDAC 、 HOBT 、 DNAF 或 i-Bu〇C〇Cl / TEA 或 PyBop 、 NMM e. P〇C1、吡烷、咪唑或三聚氰酸氯化物、DMF。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在類似方法中，/3 —胺基酸例如 R3 R2 R1
可與2的自由胺8、或1 0耦合以生成對應的醯胺， 其可用相同的化學方法轉換成化合物I a或I b之0 -胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 1258468 nq . ..： ： A7 B7 五、發明説明（13) 基酸衍生物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 除非特別說明，本文之 ''較低碳數烷基〃、”烷基〃 或'、烷基〃爲單獨部分或另一基團之一部分，其係包括直 鏈的及支鏈的烴，其中內含1至2 0個碳’較佳者1至 1 0個碳，更佳者1至8個碳；正常鏈，例如甲基、乙基 、丙基、異丙基、丁基，第三丁基、異丁基、戊基、己基 、異己基、庚基、4 ’ 4 — 一甲基戊基、羊基、2 ’ 2 ’ 4 一三甲基—戊基、壬基、癸基、十一碳烷基、十二烷基 ;其各種支鏈的同分異構物、及該基團之類似者’其中包 括1至4個取代基，例如鹵素，例如F、B r、C 1或I 或CF3、院基、院氧基、芳基、芳氧基、芳基（芳基）或 二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧、烯基、環烷基、環烷基 烷基、環烷基烷基氧、胺基、羥基、羥烷基、醯基、雜芳 基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基 、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、烷醯 基胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇基、鹵烷基、 三鹵烷基及/或烷硫基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除非特別說明，本文之 ''環烷基〃爲單獨部分或另一 基團之部分，其包括飽和的或局部不飽和的（其中內含1 或2個雙鍵）環烴基，其中內含1至3個環，其中包括單 環烷基、二環烷基及三環烷基，其中內含總共3至2 0個 碳形成之環，較佳者3至1 0個碳，所形成之環可如同描 述於芳基般與1或2個芳香族環稠合，其係包括：環丙基 、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29*7公釐） -16- 1258468 Μ Β7 五、發明説明（ 14 環十二院基、環己嫌基、金剛院基
，△ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任何基團可視需要經1至4個取代基取代，取代基爲 例如：鹵素、院基、院氧基、邀基、芳基、芳氧基、芳基 烷基、環烷基、羥烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、酮基 、醯基、芳基羰基胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇基及/ 或烷硫基及/或任何烷基之取代基。 本文之★環嫌基〃可爲單獨部分或另一基團（意指環 烴）之一部分，其中內含3至1 2個碳，較佳者5至1 〇 個碳及1或2個雙鍵。舉列的環烯基包括：環戊烯基、環 己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環己二烯基、及環庚二燒 基，其可視需要經上述之定義取代成 ''環烷基〃。 本文之 ''環伸烷基〃意指 '"環烷基〃，其係包括自由 鍵結及聯結至基團例如V, -0— 及其類似者之基團，可視需要經以上定 義之 ''環烷基〃取代 本文之、、烷醯基〃爲單獨部分或另一基團之一部分（ 指烷基聯結至羰基基）。 除非特別說明，本文之'\較低的烯基〃或''烯基〃爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 * · -17- 1258468 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（α) 15 其本身或另一基團之一部分，意指直鏈的或支鏈的2至 2 0個碳之自由基，較佳者2至1 2個碳，更佳者1至8 個碳之正常的鏈，其可包括1至6個雙鍵之正常的鏈，例 如··乙烯基、2 —丙烯基、3 — 丁烯基、2 —丁烯基、4 一戊烯基、3 -戊烯基、2 —己烯基、3 —己烯基、2 -庚燦基、3 -庚烯基、4 一庚烯基、3 -辛烯基、3 -壬 燦基、4 —癸烯基、3 -十一烯基、4 一十二烯基、4， 8，1 2 —十四烷三烯基、及其類似者，其可視需要經1 至4個取代基取代，換言之爲：鹵素、幽烷基、烷基、院 氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、胺基、經 基、雜芳基、環雜烷基、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳基 .基-胺基、硝基、氰基、硫醇基、院硫基及/或任何本 文提及之烷基取代基。 除非特別說明，本文之'、較低的炔基〃或'、炔基〃爲 其本身或另一基團之一部分，意指直鏈的或支鏈的2至 2 0個碳之自由基，較佳者2至1 2個碳，更佳者爲2至 8個碳之正常的鏈，包括一個參鍵之正常的鏈，如2 一丙 炔基、3 —丁炔基、2 — 丁炔基、4 一戊炔基、3 -戊炔 基、2 —己炔基、3 —己炔基、2 —庚炔基、3 —庚炔基 、4 一庚炔基、3 —辛炔基、3 —壬炔基、4 一癸炔基、 3 —十一炔基、4 一十二炔基及其類似者，其可爲視需要 經1至4個取代基取代，換言之：鹵素、鹵烷基、烷基、 烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、胺基、 雜芳基、環雜烷基、羥基、烷醯基胺基 '烷基醯胺基、芳 本紙張尺度it用t麵家縣（CNS ) Α视格（2Η)Χ297公餐) — (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-18 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（16) 基碳基胺基、硝基、氰基、硫醇基及/或院硫基、及/或 任何本文提及之烷基取代基。 本文之方基燃基/及''芳基炔基〃爲單獨部分或另 一基團之一部分（意指烯基及說明如上具有芳基取代基之 炔基）。 其中定義如上之烷基以單鍵在二個不同碳原子上與其 它基團鍵結者’稱爲'x伸垸基〃基團，並可視需要經上述 之定義取代成v烷基〃。 其中定義如上之烯基、炔基以單鍵與二種不同碳原子 鍵結者，分別稱彼爲 ''伸嫌基〃及 ''伸炔基〃，可視需要 經上述定義之取代成 ''烯基〃及 ''炔基〃。 本文之★鹵素、或''鹵素 ''爲單獨部分或另一基團（ 意指氯、溴、氟、及碘與C F 3 )之一部分，氯或氟爲較佳 〇 本文之 ''金屬離子〃意指鹼金屬離子，例如鈉、鉀或 鋰及鹼土金屬離子，例如鎂及鈣、與鋅及鋁。 除非特別說明，本文之 > 芳基〃爲單獨部分或另一基 團（意指單環及聯環芳香族基）之一部分，其中內含6至 1 0個碳之環部分（例如苯基或萘基其中包括：1 -萘基 及2-萘基），可視需要包括一至三個其他與碳環或雜環 基稠合的環（例如··芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環 ，例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） -------I (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 1258468
CO
〇,、〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並可爲視需要經碳原子取代 代基係選自：氫、鹵素、鹵院基 、鹵院氧基、儲基、三氟甲基、 基院基、環雜烷基、環雜院基院 院基、芳氧基、芳氧烷基、芳基 氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基 氧基、羥基、硝基、氰基、胺基 基包括1或2個取代基（其爲烷 中之芳基化合物）、硫基、烷硫 芳硫烷基、烷氧基芳硫基、烷羰 、芳基胺羯基、院氧碳基、胺鑛 基氧基、院基羯基胺基、芳基瑞 芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯胺 /或任何本文提及之烷基取代基 除非特別說明，本文之 ''較 、院基 三氟甲 基、芳 烷氧基 、雜芳 、經取 基、芳 基、芳 基、芳 基、院 基胺基 基或芳 ，或3 、鹵烷 氧基、 基、雜 '芳硫 基雜芳 代的胺 基或任 硫基、 基羰基 鐵基氧 、芳基 基磺基 個基團，取 基、烷氧基 炔基、環垸 芳基、芳基 基、芳基偶 基、雜芳基 基，其中胺 何其他定義 雜芳基硫、 、烷胺羰基 基、芳基羰 亞磺醯基、 -胺羰基及 低的烷氧基、烷氧基、芳 氧基或芳烷氧基〃爲單獨部分或另一基團之一部分，其包 括任何上述烷基、芳烷基或芳基基團聯結至氧原子。 除非特別說明，本文之'經取代的胺基〃爲單獨部分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0><297公釐） -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1258468 A7 B7 五、發明説明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或另一基團之一部分，意指經一個或二個取代基取代的胺 基，其可相同或不同，例如：烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、 環烷基烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基或硫烷基。此類 取代基可進一步的經任何R 1基取代或以上R 1之取代基取 代。此外，胺基取代基可連同彼附著之氮原子形成1 -吡 略啶基、1 一六氫吡啶基、1 一氮呼基、4 一嗎啉基、4 一噻嗎啉基、1 一六氫吼哄基、4 —院基一 1 一六氫批哄 基、4 一芳基烷基一 1 一六氫吡哄基、4 —二芳基烷基一 1 —六氫吡哄基、1 一吡咯啶基、1 一六氫吡啶基、或1 -氮呼基，其可視需要經烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、 三氟甲基或羥基取代。 除非特別說明，本文之 ''較低碳數烷硫基〃、''烷硫 基〃、''芳硫基〃或a芳烷硫基〃爲單獨部分或另一基團 之一部分，其包括任何上述烷基、芳烷基或芳基聯結至硫 原子。 除非特別說明，本文之 ''較低碳數烷基胺基〃、 > 烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基〃、 '、芳胺基〃、或''芳基烷胺基〃爲單獨部分或另 一基團之一部分，其包括任何上述烷基、芳基或芳基烷基 聯結至氮原子。 除非特別說明，本文之''醯基〃爲其本身或另一基團 之一部分，其定義在此，意指有機的自由基聯結至羰基（ c =〇）基團；醯基之實施例包括任何附著至羰基之R 1基 ’例如烷醯基、烯醯基、芳醯基、芳烷醯基、雜芳醯基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公釐） -21 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（19 ) 環院醯基、環雜烷醯基等。 除非特別說明，本文之 ''環雜烷基〃爲單獨部分或另 一基團之一部分，意指5 -、6 -或7 -飽和的或局部不 飽和的環，其包括1至2個雜原子，例如：氮、氧及/或 硫’經由碳原子或雜原子聯結’可能的、視需要經連結子 (C H 2 ) r (其中r爲1、2或3 )，例如
等聯結。上述基團可包括1至4個取代基，例如：烷 基、鹵素、酮基及/或任何本文之烷基取代基。此外，任 何環雜烷基環可與環烷基、芳基、雜芳基或環雜烷基環稠 合。 除非特別說明，本文之 ''雜芳基〃爲單獨部分或另一 基團之一部分，意指5 —或6 -員芳香族環，其係包括1 、2、3或4異原子，例如··氮、氧或硫，且該環係與芳 基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環（例如苯并噻吩基、吲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 22 - n ........ i I --- —i - !11 I— —— I— in (請先閱讀背面之注意事項存填寫本覓) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 20 s (
II
1258468 五、發明説明（ 哚基）稠合，並包括可能的Ν 一氧化物。雜芳基基團可視 需要包括1至4個取代基’例如任何以上院基之取代基。 雜芳基之實施例包括下列： Ν 等。 本文之、、環雜烷基烷基〃爲單獨部分或另一基團之一 部分，意指環雜烷基，其定義如上’經由c原子或雜原子 聯結至（C Η 2 ) r鏈。 本文之、、雜芳基院基〃或''雜芳基嫌基〃爲單獨部分 或另一基團之一部分，意指雜芳基’其定義如上’經由C 原子或雜原子聯結至—（CH2) r -鏈、伸烷基或定義如 上之伸烯基。 本文之、、多鹵烷基〃意指定義如上之 ''烷基〃基團， 其係包括2至9個，較佳者2至5個，鹵素取代基’例如 F或C 1，較佳者爲F，例如：C F 3 C Η 2、C F 3或 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I 訂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >23- 1258468 A7 B7 五、發明説明（21) c F 3 c F 2 C Η 2。 本文之 ''多鹵烷氧基〃意指 ''烷氧基〃基團，其定義 如上，包括2至9個，較佳者2至5個，鹵素取代基，例 如F或C 1 ，較佳者F，例如： CF3CH2C) 、CF3〇或 CF3CF2CH2C)。 本發明包括化合物之所有立體異構物，其可爲預混合 或純或相當純之形式。本發明之化合物，其中包括任何一 個化合物或R取代基，在任何碳原子上可具有不對稱中心 。因此，式I之化合物可存在鏡像異構的或非鏡像異構的 形式或其混合物。製備之方法可利用外消旋酸鹽、鏡像異 構物或非鏡像異構物作爲起始材料。當製備非鏡像異構的 或鏡像異構的產物後，彼可用習見的方法，例如：色層分 析的或分段結晶分離。 視須要結構I之化合物可合倂一種或多種其它類型之 抗糖尿病劑（用於治療糖尿症及相關的疾病）及/或一種 或多種其它類型之治療劑，其可口服地以相同劑量形式、 分離之口服劑量形式或注射投用。 其他類型之抗糖尿病劑，其可爲視需要合倂式I之 D P 4抑制劑，其可爲1、2、3或多種抗糖尿病劑或抗 血糖過高劑，其中包括：胰島素促分泌素或胰島素敏化劑 、或其它抗糖尿病劑，較佳者其具有之作用機制不同於 D P 4抑制，可包括：雙胍、磺醯基尿素、葡萄糖苷酶抑 制劑、P P A R r促效劑，例如：噻唑烷二酮、 S G L T 2抑制劑、P P A R α / 7'雙重促效劑、a P 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------------I (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 24- 1258468 A7 B7 五、發明説明（22 ) 抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、過度糖基化作用終（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A G E )產物抑制劑、及/或米里丁脈（meglitinide )、 以及與膜島素、及/或類升糖素狀一 1 (GLP - 1)或 其模仿劑。 據相信使用結構I之化合物合倂1 ，2 ，3或多種其 它抗糖尿病的試劑。產生抗血糖過高的效果大於各藥劑單 獨使用可能的效果及大於由此類藥劑製作合并的添加劑之 抗血糖過高的效應。 其他抗糖尿病藥劑可爲口服之抗血糖過高的藥劑，較 佳者爲布古耐（biguanide )，例如：米弗林（metformin ) 或分弗林（phenformin )或其鹽類，較佳者爲米弗林（ metformin ) H C 1 〇 其中其他抗糖尿病藥劑爲布古耐（biguanide )，結構 I之化合物與布古耐（b i g u a n i d e )之重量比例介於約 0 · 0 1 : 1至約1 0 0 : 1 ，較佳者約0 . 1 : 1至約 5:1° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他較佳之抗糖尿病藥劑爲磺醯基尿素，例如：革巴 瑞（glybunde )(亦即爲已知的可本醯胺（gUbencl醯胺 ))、可米匹來（glimepiride )(揭示於美國專利第4， 379，785 號）·，吉匹在（glipizide)、吉卡在（ gliclazide )或氯丙醯胺（chlorpropamide )，其它作用在 /3細胞A T P —依存的甬道上之習知的磺醯基尿素或其它 血糖過高的試劑爲革巴瑞（glybunde )及吉匹在（ glipizide )，其可以相同或分離之口服劑量形式投用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 25 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（23 ) 結構I之化合物與磺醯基尿素之重量比例介於約 〇·〇1 : 1至約100 : 1 ，較佳者約0 · 05 : 1至 約 5 : 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 口服之抗糖尿病藥劑亦可爲葡萄糖苷酶抑制劑，例如 阿卡糖（acarbose )(揭示於美國專利第號· 4 ’ 904 ’ 769)或米吉醇（migllt〇i )(揭示於美國 專利第4，639 ’ 43 6號），其可以相同或分離之 口服劑量形式投用。 結構I之化合物與葡萄糖苷酶抑制劑之重量比例介於 約0 · 0 1 : 1至約1 00 : 1 ，較佳者約〇 · 2 : 1至 約5〇：1 〇 結構I之化合物可合并P p A R r促效劑使用，例如 :噻唑烷二酮口服之抗糖尿病藥劑或其它胰島素敏化劑（ 對N I D D Μ病患具有胰島素敏感性效應），例如多革他 谷（troglitazone )(頒給 WarnerLambert 公司之 Rezulino， 揭示於美國專利第4，572，912號）、羅革他容（ rosiglitazone ) ( S K B )、波革他容（pioglitazone )( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Takeda ) 、Mitsubihi 之 MCC — 5 5 5 (揭示於美國專利 第5，594，016號）、〇1&乂〇,611(：〇11^之〇1^ — 2 6 2 5 7 〇 、恩革他容（englitazone ) ( CP68722 、
Pfizer )或大革他容（darglitazone )( CP-86325、Pfizer 、乂吉他容（isaglitazone) (MIT/J&J) 、JTT -5〇1 (JPNT/P&U) 、L 一 895645 ( Merck ) 、R— 119702( Sankyo / WL ) 、N N — 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 3 4 4 ( Dr· Reddy /NN)、或 YM— 440 ( Yamanouchi )，較佳者爲羅革他容（rosiglitazone )及波革 他容（pioglitazone)。 結構I之化合物與噻唑烷二酮之重量比例介於約 0.01 : 1至約1〇〇: 1 ，較佳者約〇· 1 : 1至約 10:1° 磺醯基尿素及噻唑烷二酮之用量少於約1 5 0毫克口 服之抗糖尿病藥劑，可與結構I之化合物同倂入一個藥片 中 〇 結構I之化合物亦可合倂抗血糖過高的藥劑，例如胰 島素或合併類升糖素狀一1(GLP-1)，例如： GLP— 1 (1 — 36)醯胺、GLP— 1 (7 — 36) 醯胺、GLP - 1(7 - 37)(如揭示美國專利第 5，6 1 4，49 2號，頒給Habener，其揭示全文在此倂 入參考文獻）、或GLP-1模仿劑例如：AC2993 或 Exendin-4 (阿米林（amylin))及 LY— 3 1 5 9 0 2 或 LY— 307167 ( Lilly )及 NN2211 ( Νονο_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Nordisk ) ’其可經注射、鼻腔內的或經皮的投用或經口頰 的裝置投用。 上述之製劑中可使用：米弗林（metformin )、磺醯基 尿素，例如：革巴瑞 （glyburide )、可米匹來 （ glimepiride )、吉匹來（glipyride )、吉匹在（glipizide )、氯丙醯胺（chlorpropamide )及吉卡在（gliciazide ) 以及葡匍糖脊酶抑制劑·阿卡糖（acarbose )或米吉醇（ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1258468 A7 A7 B7 五、發明説明（25 ) miglitol )，或胰島素（注射、肺部的、口頰的、或口服之 胰島素），其含量及服藥劑量可參見：PhysWan's Desk (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Reference ( PDR )。 使用米弗林（metformin )或其鹽類時之含量介於每天 約5 0 0至約2 0 0 0毫克，其可每日一次或分爲一至四 個分劑量投用。 使用噻唑烷二酮抗一糖尿病的藥劑之含量介於每天於 約0 · 0 1至約2000毫克/天，其可每日一次或分爲 一至四個分劑量投用。 製劑中使用舒林（sulin )，其含量及服藥劑量可參見 :Physician's Desk Reference 〇 使用G L P — 1肽時可利用口服之口頰製劑投用、鼻 腔的投藥（例如吸入方式噴灑）或經腸地投用，如描述於 美國專利第 5，346，701 ( TheraTech )、 5，614，492 及 5，631 ，224 號，全文在此 倂入參考文獻。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他之抗糖尿病藥劑亦可爲p P A R a / r雙重促效 劑，例如：A R — Η 〇 3 9 2 4 2 ( Astra / Zeneca )、 GW-409544 ( Glaxo-Wellcome ) 、K R P 2 9 7 (Kyorin Merck )，及揭示於 Murakami et al， A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation -Activated Receptor Alpha ( PPAR alpha ) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats 、、，Diabetes 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 28 _ 1258468 A7 B7 五、發明説明（26 ) 47, 1841-1847 ( 1998 )、及美國申請案序號 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 9/ 664 ，598 ，申請曰期2000年9月18曰 ，（律師檔案L A 2 9 N P )，此類揭示全文在此倂入參 考文獻，使用之劑量設立於此，較佳的化合物係指使用於 此之較佳的化合物。 其他之抗糖尿病藥劑可爲S G L T 2抑制劑，如揭示 於美國申請案序號09/679，027，申請日期 2000年10月4日（律師檔案LA49NP)，全文 在此倂入參考文獻，使用之劑量設立於此。較佳的化合物 係指上述用途較佳的化合物。 > 其他抗糖尿病藥劑可視需要與式I D P 4抑制劑合倂 使用，其可爲a P 2抑制劑，如揭示於美國申請案序號 09/391 ，〇53，申請日期1999年9月7日， 及美國申請案序號09/519，079，申請曰期 2〇〇〇年3月6日（律師檔案LA27NP)，全文在 此倂入參考文獻，使用之劑量設立於此。較佳的化合物係 指上述用途較佳的化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他抗糖尿病藥劑可視需要與式I之D P 4抑制劑合 倂使用，其可爲肝醣磷酸化酶抑制劑，如揭示於 W 0 96/39384 、W〇 96/39385、 EP 978279 、W〇 200 〇 / 47206、 W〇 99/43663、及美國專利第 5，952，322 及 5，998，463 號、 W 0 99/26659 及 EP 1041068。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - '~ 1258468 A7 ____B7_ 五、發明説明（27 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 米里丁脈（meglitinide )可視需要與本發明式I之 D P 4抑制劑合倂使用，其可爲里波里脈（repagiinicie ) 、那吉賣（nateglinide) ( Novartis)或 KAD 1 2 2 9 (PF / Kissei )，以里波里脈（repaglinide )爲較佳。 式I之D P 4抑制劑與米里丁脈（megUtimde )、 P P A R r促效劑、P P A R a / r雙重促效劑、 S G L T 2抑制劑、a P 2抑制劑、或肝醣磷酸化酶抑制 劑之重量比例介於約0 · 0 1 : 1至約1 〇 〇 : 1 ，較佳 者約0 · 1 : 1至約1 0 ·· 1。 低血脂的藥劑或脂質-調控劑可視需要與本發明式I 之D P 4抑制劑合倂使用，其可包括1、2、3或多種 Μ T P抑制劑、Η M G C ο Α還原酶抑制劑、鯊烯合成 酶抑制劑、法比（fibnc )酸衍生物、A C A 丁抑制劑、脂 肪加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸之N a +/膽酸 協同運輸型蛋白抑制劑、L D L受體活性向上調節劑、 A T P檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、膽固醇基酯轉移蛋白質抑 制劑、膽酸隔離劑、及/或菸鹼酸及其衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文使用之Μ T P抑制劑，包括揭示於美國專利第 5 ’ 595 ，872 號、美國專利第 5，739 ，135 號、美國專利第5，7 1 2，2 7 9號、美國專利第 5 ，76〇，2 46號、美國專利第5 ，827 ，875 號、美國專利第5 ，885 ，983號及美國申請案序號 0 9/175 ，180 ，申請日期 1998 年 10 月 2〇 曰、及美國專利第5，9 6 2，4 4 0號之Μ Τ Ρ抑制劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .30 - '~ 1258468 A7 ______B7_ 五、發明説明（28 ) 。較佳者爲揭示於各以上專利及申請案中各較佳的Μ T P 抑制劑。 所有上述美國專利及申請案全文在此倂入參考文獻。 依據本發明使用之最佳地Μ Τ Ρ抑制劑，包括美國專 利第 5 ，739 ，135 及 5 ，712，279 號，及美 國專利第5 ，7 6 0，2 4 6號中之較佳的Μ Τ Ρ抑制劑 以及因比大拍（implitapide) (Bayer)。 最佳的Μ Τ P抑制劑爲9 一〔4一〔4一〔〔2-（ 2，2，2 —三氟乙氧基）苯甲醯基〕胺基〕一1 一六氫 吡烷基〕丁基〕—Ν —（2，2，2 —三氟乙基）一 9Η —莽一 9 一羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 低血脂的藥劑可爲Η M G C〇Α還原酶抑制劑，包 括（但並非限制於）：美瓦斯達廷（m e v a s t a 11 η )及相關的 化合物，如揭示於美國專利第3 ，9 8 3，1 4 0號、羅 拉斯達廷（lovastatin ) ( mevinolin )及相關的化合物，如 揭示於美國專利第4，2 3 1 ，9 3 8號、伯拉斯達廷（ p r a v a s t a. 11 η )及相關的化合物，如揭示於美國專利第 4，346 ，227號、西拉斯達廷（simvastatin )及相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1258468 A7 B7 五、發明説明（29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 關的化合物’如揭示於美國專利第4，4 4 8 ，7 8 4及 4，450 ，171號。其它可使用之HMG CoA還 原_抑制劑包括（但非限於）：弗拉斯達廷（f 1 u v a s t a t i η ) ，如揭示於美國專利第5，354，772號、西力拉斯 達廷（cenvastatin )，如揭示於美國專利第 5 ，〇〇6 ’ 53〇及5 ， 177 ，080號、阿托拉斯 達廷（atorvastatin )，如揭示於美國專利第 4，681，893， 5，27 3，995， 5，385 ，929 及 5，686，104 號、阿他瓦斯 達廷（atavastatin ) ( Nissan / Sankyo 之尼瓦斯達廷（ nisvastatin ) ( N K — 1 〇 4 ))，如揭示於美國專利第 5 ’ 0 1 1 ’ 9 3 0 號、ShionogiAstra / Zeneca 之費沙斯 達廷（visastatin ) (ZD — 4522)，如揭示於美國專 利第5，260，440號。 適用於此之鯊烯合成酶抑制劑包括（但非限於）：α -亞磷羧基磺酸鹽，如揭示於美國專利第 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5，712，396號、揭示於31116"1&1，厂“6(1^^111.， 1 9 8 8，Vol. 31，No· 10，ρρ 1 869- 1 87 1 ，其中包括類異戊二烯 (次膦醯基甲基）贄酸鹽及其它習知的鯊烯合成酶抑制劑 ，例如揭示於美國專利第4，8 7 1 ，7 2 1及 4 ，924 ，024 號以及 Biller，S.A.，Neuenschwander， K·， Ponpipom, Μ.M., and Poulter, C.D., Current
Pharmaceutical Design, 2, 1 -40 ( 1 996 )。 此外，其它適用於此之鯊烯合成酶抑制劑包括類萜烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 32 _ 1258468 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 焦磷酸酯，揭示於 P. Ortiz de Montellano et al，J. Med. Chem.，1 977，2Q，243-249 、法呢基二磷酸鹽類似物及前鯊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯焦磷酸酯（P S Q P P )類似物，如揭示於Corey and Volante，J. Am. Chem. Soc·，1976，98，1291-1293、次膦醯基 膦酸鹽，報導於 McClard，R.W. et al，J.A.C.S.，1 987，UL， 5544 、及環丙院，幸艮導於 Capson，T.L.，PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16，17，40-43，48-51，Summary o 其它適用於此之低血脂的試劑包括（但非限於）：法 比（f i b r i c )酸衍生物，例如分若費比（f e η 〇 f i b r a t e )、捲 費波西（gemfibrozil )、袪脂乙酯、本費比（bezafibrate )、西波費比（ciprofibrate )、克尼費比（clinofibrate ) 及其類似者、波布可（pr〇bucol )、及相關的化合物，如 揭示於美國專利第3 ，674 ，836號，波布可（ probucol )及捲費波西（gemfibrozil )係爲較佳之化合物、 膽酸隔離劑，例如可列他命（c h ο 1 e s t y r a m i n e )、可列帝波 (colestipol )及 DEAF-Sephadex ( Secholex ®、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Policexide ® )、以及利波大比（lipostabil ) ( Rhone- P o u 1 e n c ) 、E i s a l E - 5 0 5 0 ( N -經取代的乙醇胺衍生物）、 衣面尼西（imanixil ) ( HOE-402 )、四氫理斯達廷（ tetrahydrolipstatin ) ( THL )、衣提馬單基（istigmastany 1 )磷醯基膽鹼（SPC 、 Roche )、胺基環糊精（Tanabe Seiyoku) 、Ajinomoto AI-814 (甘菊環烴衍生物）、米林 醯胺（melinamide ) ( Sumitomo ) Sandoz 58-035 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 33 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（31 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
American Cyanamid CL-277,082 及 CL-283,546 (二取代尿素 衍生物）、蔽驗酸、阿西匹模（acipimox )、阿西反（ acifran )、新黴素、對-胺基水楊酸、阿斯匹靈、聚（二烯 丙基甲胺）衍生物，如揭示於美國專利第 4，759 ，923號、四級胺聚（二烯丙基二甲基氯化 銨）及埃尼（lonenes )，如揭示於美國專利第 4，027，009號、及其它習知的降低血淸膽固醇藥 劑。 其他降血脂的藥劑可爲A C A T抑制劑，如揭示於 Drugs of the Future 24, 9- 1 5 ( 1 999 ) , ( Avasimibe);、、
The AC AT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters 、、,
Nicolosi et al, Atherosclerosis ( Shannon, Irel ) . ( 199 8
),137 ( 1 )，7 7-85; 、、The pharmacological profile of FCE 27677: a novel AC AT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein 、、，Ghiselli, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. ( 1 99 8 ) ，16 ( 1 ), 16-30; 、、 RP 7 3 1 63: a bioavailable alky lsulfinyl -dipheny limidazole AC AT inhibitor 、、, Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. ( 1996 ),6 ( 1 )，47-50;、、 AC AT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals Krause et al, Editor ( s ) : Ruffolo, Robert R., Jr.; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（32 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Hollmger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1 995 ) , 1 7 3 -98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;、、 AC AT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents '、, Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. ( 1 994 ) , 1 ( 3 ), 204-25; 、、 Inhibitors of acyl-doA:cholesterol O-acyl transferase ( AC AT ) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble AC AT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-Co A: cholesterol acy ltransferase ( AC AT ) . 7. Development of a series of substituted N- phenyl-N*- [ ( 1-phenyIcyclopenty1 ) methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity 、、, Stout et al,
Chemtracts: Org. Chem. ( 1 995 ),8 ( 6 ) , 359-62, or TS-962 ( Taisho Pharmaceutical Co. Ltd ) o 降血脂的藥劑可爲L D 2受體活性之向上調節劑，例 如 M D — 7 0 〇（Taisho Pharmaceutical Co.一Ltd ) and LY295427 ( Eli Lilly )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 降血脂的藥劑可爲膽固醇吸收抑制劑，較佳者爲 Schering-Plough's SCH48461，以及如揭示於 Atherosclerosis 1 1 5, 45 -63 ( 1 995 ) and J. Med. Chem. 4 1, 973 ( 1 998 ) 之化合物。 降血脂的藥劑可爲迴腸N a + /膽酸協同運輸型蛋白 抑制劑，如揭示於 Drugs of the Future，24，425-430 ( 1999 )° 脂質-調控劑可爲膽固醇基酯轉移蛋白質（C E T P ) -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1258468 A7 ______B7___ 五、發明説明（33 )
抑制劑，例如 Pfizer’s CP 529,4 1 4 ( WO / 0038722 and EP 8 1 8448 )及 Phannacia's SC744 及 SC-795。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可與本發明組合使用之A T P檸檬酸鹽裂解酶抑制劑 包括，例如：揭示於美國專利第5 ，4 4 7，9 5 4號之 化合物。 較佳的降血脂的試劑爲伯拉斯達廷（Pravastatin )、 羅拉斯達廷（lovastatin )、西拉斯達廷（simvastatin )、 阿托拉斯達廷（atorvastatin )、弗拉斯達廷（fluvastatin )、西力拉斯達廷（cerivastatin )、阿他瓦斯達廷（ atavastatin )及 ZD — 4522 〇 上述的美國專利全文在此倂入參考文獻。用量及使用 劑量係可參考Physician's Desk Reference及/或以上之專利 〇 本發明之式I化合物與降低血脂藥劑的重量比例介於 約5 0 0 : 1至約1 : 5 0 0，較佳者約1 〇 〇 : 1至約 1:10 0° 投用劑量必須小心的依據年齡、重量及病患之症狀、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與投藥路徑、劑量形式及療程以及所欲求之結果加以調整 〇 降低血脂藥劑的劑量及製劑如揭示於以上討論之各種 專利及申請案。 其他降血脂的藥劑之使用劑量及製劑可參見最近一版 的 Physician s Desk Reference 0 口服投藥時，爲了獲得令人滿意的結果，Μ T P抑制 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 36 _ 1258468 A7 B7 五、發明説明（34 ) 劑之使用劑量介於約0 · 0 1毫克/公斤至約5 0 0毫克 ，較佳者約0 · 1毫克至約1 0 〇毫克，每日一至四次。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的口服劑量形式，例如藥片或膠囊，Μ T P抑制 劑之劑量約1至約5 0 0毫克，較佳者約2至約4 0 0毫 克，更佳者約5至約2 5 0毫克，每日一至四次。 口服投藥時，爲了得到令人滿意的結果，可使用 Η M G C ο Α還原酶抑制劑，例如：伯拉斯達廷（ pravastatin )、羅拉斯達廷（lovastatin )、西拉斯達廷（ simvastatin )、阿托拉斯達廷（atorvastatin )、弗拉斯達 廷（fluvastatin )或西力拉斯達廷（cerivastatin )，使用 之劑量可參見Physicians Desk Reference，例如其劑量可介 於約1至2 0 0 0毫克，較佳者約4至約2 0 0毫克。 鯊烯合成酶抑制劑使用之劑量介於約1 〇毫克至約 2 0 0 0毫克，較佳者約2 5毫克至約2 0 0毫克。 較佳的口服劑量形式，例如藥片或膠囊，含有Η M G C ο Α還原酶抑制劑之劑量約〇 · 1至約1 〇 〇毫克， 較佳者約3至約8 0毫克，更佳的者約1 0至約4 0毫克 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的口服劑量形式，例如藥片或膠囊，含有鯊烯合 成酶抑制劑之劑量約1 0至約5 0 0毫克，較佳者約2 5 至約2 0 0毫克。 其他降血脂藥劑亦可爲脂肪加氧酶抑制劑，其中包括 1 5 -脂肪加氧酶（1 5 L 0 )抑制劑，例如苯并咪唑衍 生物，如揭示於W〇 97/12615、15—L〇抑 37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1258468 A7 B7 五、發明説明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 制劑，如揭示於W〇 9 7 / 1 2 6 1 3、異噻唑酮，如 揭示於W〇 9 6 / 3 8 1 4 4、及1 5 — L〇抑制劑， 如揭示於 Sendobry et al Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15 lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties , Brit. J. Pharmacology ( 1 997 ) 120, 1199-1206,及 Cornicelli et al, 、、15-Lipoxygenase.and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease 、、，Current Pharmaceutical Design, 1999，5，11-20 ° 式I之化合物及降血脂的藥劑合倂使用時，可爲相同 之口服劑量形式或同時服用分離之口服劑量形式。 以上之組成物可投用之劑量形式爲說明如上之單一的 或每日一至四個分劑量。據建議病患可從低劑量組合開始 逐步地服用高劑量之組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的降血脂的藥劑是伯拉斯達廷（pravastatin )、 西拉斯達廷（simvastatin )、羅拉斯達廷（lovastatin )、 阿托拉斯達廷（atorvastatin )、弗拉斯達廷（fluvastatin )or西力拉斯達廷（cerivastatin )。 其他類型之治療劑可視需要與式I之D P 4抑制劑共 同使用，其可爲1 、2、3或多種抗一肥胖藥劑，其中包 括/3 3類腎上腺素性質之促效劑、脂酶抑制劑、5 -羥色 胺（及多巴胺）再攝入抑制劑、甲狀腺受體Θ藥品、減食 慾劑及/或脂肪酸氧化反應向上調節劑。 /3 3類腎上腺素性質之促效劑可視需要與式I化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 38 _ 1258468 A7 B7 五、發明説明（36 ) 合倂使用，其可爲 A J 9 6 7 7 ( Takeda / Dainippon )、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L 7 5 0 3 5 5 ( Merck )、或 CP331648 ( Pfizer )或其它習知的/3 3促效劑，如揭示於美國專利第 5，541，204、5，770，615、 5，491，134、5，776，983 及 5，488，064號、以八】9677、 L750，355 及 CP3 31648 爲較佳。 脂酶抑制劑可視需要與式I化合物合倂使用，其可爲 歐力大（orlistat )或 ATL-962 ( Alizyme )，以歐力大（ orlistat)爲較佳。 5-羥色胺（及多巴胺）再攝入抑制劑可視需要與式I 化合物合倂使用，其可爲西丁胺（sibutramine )、投比拉 美（topiramate ) ( Johnson & Johnson )或阿西開（ axokine ) ( Regeneron )，以西丁胺（sibutramine )及投 比拉美（topiramate )爲較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲狀腺受體/3化合物可視需要與式I化合物合倂使用 ，其可爲甲狀腺受體配體，如揭示於 W 〇 9 7 / 2 1 9 9 3 ( U. Cal SF )、 W〇 99/00 3 5 3( KaroBio )及 GB 9 8 / 2 8 4 4 2 5 ( KaroBio )，以 KaroBio 申請案 之化合物爲較佳。 減食慾劑可視需要與式I化合物合倂使用，其可爲戴西 安非他命（dexamphetamine )、分他命（phentermine )、 苯基丙醇胺或馬吲哚（mazindol )，以戴西安非他命（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇9 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（37 ) dexamphetamine )爲較佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 脂肪酸氧化反應向上調節劑可視需要與式I化合物合 倂使用，其可爲分模西（famoxin) (Genset)。 於一般技藝上已知的或P D R的劑量及療程中，各種 上述使用之抗-肥胖試劑可與式I化合物位於相同劑量形 式或不同之劑量形式。 不孕症藥劑可視需要與本發明D P 4抑制劑合倂使用 ’其可爲1、2、或多種克米分（clomiphene )檸檬酸鹽 (Clomid ®、Aventis )、溴克丁（bromocriptine )甲磺醯 鹽（Parlodel ®、Novartis ) 、L H R Η 類似物、Lupron ( TAP Pharm..)、大那多（danazol ) 、Danocrine ( Sanofi )、黃体內泌素類或糖皮質激素，其用量示於PDR。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 多囊性卵巢症候群之藥劑可視需要與本發明D P 4抑 制劑合倂使用，其可爲1、2、或多種促性腺激素釋放荷 爾蒙（G n RH )、留波來（leuprolide) (Lupron ®)、 Clomid ®、 Padodel ®、口服避孕藥或胰島素敏化劑，例 如P P A R促效劑，或其它習見的試劑，其用量示於 P D R。 治療生長病症及/或虛弱之藥劑可視需要與本發明 D P 4抑制劑合倂使用，其可爲1、2、或多種生長激素 或生長激素促分泌素，例如：Μ K - 6 7 7 ( Merck )、 CP — 424，391 (Pfizer )、及化合物如揭示於美 國序號 09/506 ，749 ，申請日期2000年二 月1 8日（律師備忘錄L A 2 6 )、與選擇的雄性素受體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4〇 - 1258468 A7 _B7__ 五、發明説明（38 ) 調節劑（S A R M s )，全文在此倂入參考文獻’其用量 示於P D R。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 關節炎治療藥劑可視需要與本發明D Ρ 4抑制劑合倂 使用，其可爲1 、2、或多種阿斯匹靈、抗炎吲哚酸、一 布波分（ibuprofen )、雙氯磺醯胺鈉、甲氧萘丙酸、那布 同（nabumetone ) ( Relafen ®、SmithKline Beecham )、 多米丁（ tolmetin )鈉（Tolectin ®、Ortho-McNeil )、匹 若西可（piroxicam ) ( Feldene ®、Pfizer )、基多拉（ ketorolac )多米胺（tromethamine ) ( Toradol ®、R〇che )、西力柯西（celecoxib ) ( Celebrex ®、Searle )、羅 分柯西（rofecoxib) ( Vioxx ®、Merck)及其類似者，其 用量示於P D R。 預防移植時異體移植排斥的習見試劑，例如：環孢子 菌素、Sandimmune ( Novartis )、咪唑硫嘌呤、immuran (Faro )或米多提（methotrexate )可視需要與本發明 D P 4抑制劑合倂使用，其用量示於p D R。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 治療自體免疫疾病，例如多發性硬化及免疫調控疾病 (例如紅斑性狼瘡、牛皮癬）的習見試劑，例如：咪哗硫 嘌呤、Immuran 、環磷醯胺、N S A I D S，例如一布波 分（lbuprofen ) 、cox 2 抑制劑，例如 Vioxx 及 Celebrex、 糖皮質激素及羥基氯奎寧、可視需要與本發明D ρ 4抑制 劑合倂使用，其用量示於P D R。 愛滋病藥劑可視需要與本發明D P 4抑制劑合倂使用 ’其可爲非核替反轉錄酵素抑制劑、核脊反轉錄酵素抑制
1258468 A 7 B7 五、發明説明（39 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑、蛋白酶抑制劑及/或愛滋病附屬物抗-傳染物，其可 爲 1、2、或多種多那百諾（dronabinol )( Marinol ®、 Roxane Labs )、代大那辛（didanosine ) ( Videx ®、
Bristol-Myers Squibb )、米吉多（megestrol )乙酸鹽（ Megace ®、Bristol-Myers Squibb )、司勿丁（ stavudine ) (Zerit ®、Bristo卜Myers Squibb )、帝拉丁（ delavirdine )甲擴醯鹽（Rescriptor ®、 Pharmacia )、拉米丁 （ lamivudine ) / 西多丁（ zidovudine ) ( Combivir ™ ,. Glaxo )-、拉米丁（ lamivudine ) ( Egivir ™，· Glaxo )、 拉西大丁（ zalcitabine ) ( Hivid ®、Roche )、西多丁（ zidovudine ) ( Retrovir ®、Glaxo )、因地那（indinavir )硫酸鹽（Crixivan ®、Merck )、沙奎那（saquinavir ) (FortovaseTM、Roche )、沙奎諾（saquinovir )甲磺醯鹽 (Invirase ®、Roche )、來多那（ritonavir ) ( Norvir ® 、Abbott )、尼分那（nelfinavir ) ( Viracept ®、 Agouron ) o 上述抗-愛滋病藥劑，其用量示於P D R。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 治療發炎性腸道疾病或症候群藥劑可視需要與本發明 D P 4抑制劑合倂使用，其可爲1、2、或多種沙分沙辛 (sulfasalazine )、水楊酸鹽、美沙胺（mesalamine )( A s a c ο 1 ®、P & G )或 Z e 1 m a c ®，（ B r i s t ο 1 - M y e r s S q u i b b )， 其用量示於PD R或其它已知的技藝。 治療骨質疏鬆藥劑可視需要與本發明D P 4抑制劑合 倂使用，其可爲1 、2、或多種阿多那酸（alendronate ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1258468 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 鈉（Fosamax ®、Merck )、提魯多那酸鹽（tiludronate ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Skelid ®、Sanofi )、衣提多那酸（etidrionate )二鈉（ Didronel ®、 P&G )、拉羅西分（raloxifene ) H C 1 ( Evista ®、Lilly)，其用量示於 P D R。 施行本發明之方法，其使用之醫藥組成物中內含：結 構I之化合物，含或不含另一種抗糖尿病藥劑及/或其它 類型治療劑，相關的醫藥學載劑或稀釋劑。醫藥組成物之 調製方式可使用習見的固體或液體載劑或稀釋劑及適於所 欲求之投藥模式類型的醫藥學添加劑。化合物可投用於哺 乳動物身上，其中包括：人類、猴子、狗等，其可爲口服 路徑，例如以藥片、膠囊、顆粒或粉末的形式或彼可以非 經腸的路徑經注射的形式投用。成人劑量較佳者介於每天 1〇至1 ，0 0 0毫克之間，可以單一的劑量或每天1 一 4次的個別劑量形式投用。 口服投藥之代表性膠囊含有結構I之化合物（2 5 0 毫克）、乳糖（7 5毫克及硬脂酸鎂（1 5毫克）。混合 物可通過6 0篩孔篩子並塡充入一號明膠膠囊。 經濟部智慧財產局員工消資合作社印製 代表性的注射製劑，其製作係在無菌下將2 5 0毫克 結構I之化合物置入小玻璃瓶，無菌下冷凍乾燥並密封。 使用時將小玻璃瓶之內含物與2毫升生理食鹽水混合產生 注射製劑。 本發明化合物之D P 4抑制劑活性可使用活體外測定 系統，測定抑制D P 4之效力。測定本發明之D P 4，其 抑制常數（K i値）之方法描述如下。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 43 1258468 A7 ___B7_ 五、發明説明Ui )
純化豬之二肽基肽酶I V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 豬酵素的純化如先前描述（1 )，並作出數個修飾。 從1 5 - 2 0隻動物取得腎臟，切除皮質並冷凍在一 8 0 °C下。將冷凍組織（2 0 0 0 — 2 5 0 0克）在1 2升 0 · 25M蔗糖中用Wanng攪拌器均質化。然後將均質液 置於在3 7 °C下1 8小時以增進細胞膜D P - 4之裂解。 於裂解步驟之後，將均質液在4 °C、7 Ο Ο Ο X g下離心 2 0分鐘，收集上淸液。添加入固體硫酸銨至6 0%飽和 ’在1 0，0 0 0 X g下離心收集沈澱物並丟棄。上淸液 中添加入額外的硫酸銨至8 0%飽和，收集8 0 %之沈澱 塊並溶於2 0毫莫耳濃度Na2HP04，酸鹼度7 · 4。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用20毫莫耳濃度Na2HP〇4，酸鹼度7. 4透析 之後，在1 0，0 0 0 X g下離心。將澄淸的製備物施用 至用相同緩衝溶液平衡的3 0 0毫升C ο η A瓊脂糖。於 緩衝溶液淸洗至固定的A 2 8 〇之後，管柱用5 % ( W / V )甲基α-D甘露吡喃糖苷溶析。集中活化的分層，濃縮 ，用5毫莫耳濃度乙酸鈉，酸鹼度5.0透析。然後將透 析的材料通入用相同緩衝溶液平衡的1 〇 0毫升Pharmacia Resource S管柱。收集內含大部分酵素活性的分層。有效成 份再一次濃縮並用2 0毫莫耳濃度N a 2HP4，酸鹼度 7 · 4透析。最後，濃縮酵素用Pharmacia S-200.凝膠過濾 管柱層析去除低分子量污染物。管柱分層之純度用還原 SD S - PAGE分析，集中純分層並濃縮。純化的酵素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 1258468 Μ Β7 五、發明説明（42 ) 儲在一 8 0°C下存在2 0%甘油中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
測定豬之二肽基肽酶I V 酵素在先前描述（2 )之恒定條件下（具下列之修飾 )，用g 1 y -前一（原一）對一硝基苯胺作受質進行測 定。反應中內含（最終體積爲100微升）：100毫莫 耳濃度A c e s、5 2毫莫耳濃度三羥甲基胺基甲烷、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2毫莫耳濃度乙醇胺、5 0 0微莫耳濃度g 1 y — pr ο — p —硝基苯胺、〇 · 2%DMS〇、及4 · 5毫 微莫耳濃度酵素，在25 °C下，酸鹼度7 · 4進行。在 1 0微莫耳濃度測試化合物下進行單一的測定，將緩衝溶 液、化合物、及酵素添加至9 6孔微量滴定盤，在室溫下 反應5分鐘。加入受質啓動反應。使用Molecular Devices Tmax滴定板計讀器，每9秒讀取一次，在4 0 5毫微莫耳 濃度下測量連續產生之對-硝基苯胺爲期1 5分鐘。在各 曲線上得到對-硝基苯胺產生的線性速率之線性部分。在 各實驗開始時得到對-硝基苯胺吸光之標準曲線，從標準 曲線定量酵素催化P -硝基苯胺的產生。得到大於5 0 % 抑制之化合物可選擇的作進一步的分析。 分析正性化合物，測定恒定動力的抑制常數，其爲受 質及抑制劑濃度之函數。從6 0微莫耳濃度至3 6 0 0微 莫耳濃度g 1 y - P r 〇 - p -硝基苯胺之濃度得到受質 飽和曲線。在抑制劑存在下亦得到額外的飽和曲線。完全 的抑制實驗，內含1 1個受質及7個抑制劑濃度，在測定 ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .45 - 1258468 A7 ____ _B7 _ 五、發明説明（43 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 板上進行三重覆測定。緊密結合之抑制劑，K , s少於2 0 毫微莫耳濃度濃度，酵素濃度降低至〇 . 5毫微莫耳濃度 濃度，反應時間增加至1 2 0分鐘。從三個測定板集中的 數據套入競爭性、非競爭性或未競爭性抑制之適當公式。 (1 ) Rahfeld，J. Schutkowski, Μ., Faust, J., Neubert., Barth, A., and Heins, J. ( 1991 ) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372， 313-318. (2 ) Nagatsu，T·，Hino, M·，Fuy amada, H·，Hay aka wa, T·，Sakakibara, S., Nakagawa，Y.，and Takemoto, T. ( 197 6 )Anal. Biochem., 74, 466-476. 下列爲實施例及本文中使用之縮寫： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P h =苯基 Β η =苄基 i — B u二異丁基 M e =甲基 E t二乙基 P r =丙基 B u == 丁基 TMS二三甲基矽烷基 FM〇C=莽基甲氧茚基 B ◦ c或B〇C=第三丁氧基羰基 C b z =羧苄氧基或羧苯甲醯氧基或苄氧茚基 11〇八（：或八〇〇^1 =乙酸 DMF = N，N —二甲基甲醯胺 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1258468 A7 五、發明説明（44 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Et〇Ac =乙酸乙酯 THF=四氫呋喃 TFA =三氟乙酸 E t 2 N Η =二乙胺 Ν Μ Μ = Ν —甲基嗎福啉 n — BuLi=正丁基鋰 P d/C二鈀/碳 P t 0 2 =氧化鉑 T E A =三乙胺 EDAC = 3—乙基一 3’ 一（二甲胺基）丙基—氰 胺氯化氫（或1 一〔（ 3 —(二甲基）胺基）丙基〕）一 3乙基氰胺氯化氫） HOBT或Η〇ΒΤ · H2〇二1—羥基苯并三唑水合 物 Η〇AT二1 —羥基一7 —重氮苯并三唑 P y B〇P試劑二苯并三唑基—1 一基氧基一三吡咯 烷基鐵六氟磷酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m i n = 分 鐘 h 或 h r = 小時 L 公 升 m 1 二 毫 升 u L ~ 微 升 g — 克 m g 毫 克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（45 m ο 1 =莫耳 m m ο 1 =毫莫耳 m e q =毫當量 r t =室溫 sat或sat’ d。飽和的 a q ·=水溶性 T L C =薄層色層分析法 Η P L C =高效能液體色層分析法 L C / M S =高效能液體色層分析法/質譜分析法 M S或Mass Spec =質譜分析法 N M R二核磁共振 m ρ =熔點 下列實施例代表本發明較佳的具體實施例。 實施例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟
COOEt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -48 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（46 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1標題化合物之合成係依據下列文獻中之程序〔 Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, and Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 ( 1 998 ) 2 1 23 -2 1 28〕或具有下列之修飾。將L —焦麩 胺酸乙酯用第三丁基胺基甲酸酯（B o c 2〇、DMAP 或N a Η)進行N -端的保護，然後經羰基還原（三乙基 硼氫化物、甲苯、一 7 8 °C )，接著經脫水作用（ T F A A、二甲基吡烷）形成4，5 -去氫脯胺酸乙酯。 4，5 -去氫脯胺酸乙基酯經環丙烷化（E t 2 Ζ η、 C 1 C Η 2 I、1，2 —二氯乙烷、—1 5 °C )後得到標題 化合物。更詳細的實驗準則如下： 合成4，5 -去氫一 1 一脯胺酸乙酯：將L 一焦麩胺 酸乙酯（200克，1·27莫耳）溶於1·2公升之氯 甲烯中，在室溫下依序用二—第三丁基二碳酸鹽（2 9 7 克’1.36莫耳）及催化的0“厶？（1.55克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 0 1 3莫耳）處理。於6小時之後，在混合物中加入 飽和的濃鹽水終止反應，乾燥有機相（N a 2 S 4 )，經由 短二氧化矽凝膠管柱過濾以生成3 2 3克（1 0 〇 % )之 N— Bo c — L —焦麩胺酸乙酯。將N — Bo c — L—焦 麩胺酸乙酯（160克，0 · 62莫耳）溶於1公升甲苯 中，冷卻至一 7 8 °C，在9 0分鐘內逐滴加入三乙基硼氫 化鋰（6 6 6毫升1 · 〇 Μ之T H F溶液）進行處理。於 3小時之後，依序逐滴加入D M A Ρ ( 〇 · 2克， 0 ·0〇16莫耳）及2 ，6 —二甲基吡院（423毫升 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1258468 A7 B7 五、發明説明（47 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，3 . 73莫耳）。在此混合物中加入TFAA (157 克，0 . 7 4莫耳），反應在2小時內回溫至室溫。混合 物用Et〇Ac及水稀釋，有機層用3 N HC1，7欠 ，重碳酸鹽水溶液及濃鹽水淸洗，乾燥（N a 2 S 4 ) ’經 由二氧化砂凝膠塞過濾以生成1 6 5克之粗4，5 -去氫 脯胺酸乙酯，用二氧化矽凝膠快速管柱層析法純化’ 1 : 5乙酸乙酯：己烷溶析以生成1 2 0克，7 5%之烯烴。 環丙烷化4，5 —去氫一 1—脯胺酸乙酯：將4， 5 —去氫一 1—脯胺酸乙酯（35 · 0克，0 · 145莫 耳），在—1 5°C下添加於內含純淨的E t2Zn ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35 · 8克，0 · 209莫耳）之一公升的1 ，2 -二氯 乙烷溶液中。在1小時內在此混合物中逐滴加入 C 1 C Η 2 I (102 克，0.58 莫耳），在—15°C 下 攪拌混合物1 8小時。用飽和的重碳酸鹽水溶液終止反應 ，揮發溶劑，將反應物溶於E t 0 A c ，用濃鹽水淸洗， 二氧化矽凝膠色層分析法純化，使用2 0 % E t 0 A c /己烷至5 0%E t〇A c/己烷之梯度溶析以生成 1 7 . 5克（5 0 % )非鏡像異構地純化的步驟1之標題 化合物。 步驟2
TFA COOEt 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 將步驟1化合物（4 1 1毫克，1 · 6 1毫莫耳）之 CH2C 12 (1 · 5毫升）攪拌溶液在RT下加入TFA (1 · 5毫升）。反應混合物在R T下攪拌2小時並揮發 、殘餘物用C Η 2 C 1 2稀釋，然後揮發並再揮發三次以生 成標題化合物之無色的油狀物，433毫克、100%產 率。 步驟3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（S ) — Ν —第三丁氧基羰基異白胺酸（ 372 · 6毫克，1 . 61毫莫耳）及苯并三唑基一 1 一 基氧基三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽（1 · 25克，2 · 42 毫莫耳）之CH2C 12 (6毫升）攪拌溶液在氮氣、RT 下加入4 一甲基嗎福啉（NMM) (0.36毫升， 3 · 2毫莫耳）。於5分鐘之後，加入步驟2化合物（ 433毫克，1·61毫莫耳）及NMM(〇·27毫升 ，2 · 4毫莫耳）之CH2C 12 (1毫升）溶液。於加入 之後，反應混合物在氮氣、室溫下攪拌過夜。反應混合物 用CH2C 12 (4〇毫升）稀釋，4%KHS〇4 (10 毫升）、N a H C〇3水溶液（1 0毫升）及濃鹽水（1 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 51 _ 1258468 A7 B7 五、發明説明（49 ) 毫升）淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )及揮發。快速色層分析 法（1 : 4 E t〇A c /己烷）純化得到標題化合物之 無色的油狀物，53〇毫克、89%產率。 步驟4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟3化合物（530毫克，1 · 44毫莫耳）之 Me〇Η (4毫升）及H2〇 (4毫升）的攪拌溶液在RT 下加入Li〇H — H2〇（91毫克，2 · 16毫莫耳）。 反應混合物在R T下攪拌過夜並揮發。殘餘物中添加入水 (10毫升），用Et2 0(2x10毫升）萃取。水層中 逐滴加入4 % K H S〇4酸化至約酸鹼度4。牛奶狀之溶液 用EtOAc萃取（15毫升Χ3)。合倂之EtOAc 層用濃鹽水淸洗，乾燥N a 2 S〇4，揮發以生成標題化合 物之白色固體，440毫克、90%產率。 步驟5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52- 1258468 A7 B7
CONH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5〇 )
BocHN 將步驟4化合物（300毫克，〇 · 88毫莫耳）之 THF ( 6毫升）攪拌溶液在一 1 5 t：、氮氣下於2分鐘 內依序加入4甲基嗎福啉（0 · 12毫升，1 · 〇6毫莫 耳）及異丁基氯甲酸（0 · 13毫升，〇 . 97毫莫耳） ，形成白色沈澱物。反應混合物在- 1 5 °C、氮氣下攪拌 25分鐘，加入NH3之二哼烷（8 · 8毫升，4 · 4毫莫 耳）溶液。反應混合物在一 1 5 t下攪拌3 0分鐘，加熱 至RT並在RT下攪拌過夜。反應混合物用4%KH S〇4 調至約酸鹼度4終止反應，用E t〇A c萃取（2 0毫升 X 3 )。合并萃取液，用濃鹽水（1 0毫升）淸洗，乾燥 (N a 2 S 0 4 )及揮發。用快速管柱層析法（1 : 1 E t〇A c /己烷）純化，產生標題化合物之白色的泡沬 ，268毫克、90%產率。 步驟6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（51 ) 將步驟5化合物（248毫克，1 · 38毫莫耳）及 咪唑（94毫克，1 · 38毫莫耳）之乾燥吡烷（12毫 升）的攪拌溶液在一 3 5 °C、氮氣下逐滴加入p〇c 1 3 ( 0 · 26毫升，2 · 76毫莫耳）。反應混合物於一 35 t：至一 2 0 t之間攪拌1小時並揮發。加入C H 2 C 1 2 ( 1 0毫升），形成白色沈澱物。於過濾之後，濃縮濾液， 用快速色層分析法（2 : 5 E t〇A c /己烷）純化以 生成標題化合物之無色的油狀物，1 9 6毫克、8 8 %產 率。 步驟7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟6化合物（130毫克，〇 · 4毫莫耳）之 CH2C 1 2 ( 2毫升）攪拌溶液在RT下加入TFA ( 2 毫升）。反應混合物在R T下攪拌2小時。將反應混合物 緩慢的加入預冷卻的N a H C〇3 ( 3 · 8克）之Η 2〇（ 3毫升）淤漿中。混合物用C Η 2 C 1 2萃取（6毫升X 5 )’揮發合并的C H 2 C 1 2層，用製備型的η P L C純化 以生成標題化合物之白色的粉末，7 7毫克、5 7%產率 ，mp=141 — 143t：、LC/MS顯示所欲求之化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公董） -54- 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（52 )合物正確的分子離子〔（M+H)+=222〕。 實施例2 〇
步驟1.
COOEt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 步驟1標題化合物之合成係依據下列文獻中之程序。 〔Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, and Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 ( 1998 ) 21232128.]步驟2 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
O
從步驟1化合物製備標題化合物，其係使用如描述於 實施例1 ，步驟2 — 6之相同步驟。L C / M S顯示所欲 求之化合物正確的分子離子〔（Μ+Η)+=222〕。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -55 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（53 ) 實施例3 〇
步驟1標題化合物之合成係依據下列文獻中之程序。 〔Willy D. Kollmeyer，U.S. Patent 4，1 8 3,85 7.〕。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（S) — N —第三丁氧基羰基異白胺酸（231毫 克，1毫莫耳）及苯并三唑基- 1 -基氧基三吡咯烷基鳞 六氟磷酸鹽（780毫克，1 . 5毫莫耳）之CH2C12 (6毫升）攪拌溶液在氮氣' R T下加入4 一甲基嗎福啉 (0 · 33毫升，3毫莫耳）。於5分鐘之後，加入一部 分步驟1化合物（1 2 0毫克’ 1毫莫耳）。反應混合物 在氮氣、RT下攪拌過夜，然後用CH2C 12 (30毫升 )稀釋，用4 · 1%KHS〇4(10毫升）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（54 ) N a H C〇3 ( 1 0毫升）水溶液、濃鹽水（1 〇毫升）淸 洗，乾燥（N a 2 S〇4 )及揮發。二氧化矽凝膠快速色層 分析法純化（2 · 4 X 2 0公分管柱，1 : 3 E t 0 A c /己烷）得到標題化合物之無色的油狀物’ 290毫克、90 %產率。LC/MS顯示所欲求之化合 物正確的分子離子〔（M+H)+=297〕。 步驟3 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將步驟2化合物（220毫克，0 · 74毫莫耳）及 4 M HC1之二nf烷（1.5毫升，6毫莫耳）反應 混合物在R T下攪拌2小時，在減壓下揮發。殘餘物中添 加入E t 2〇形成沈澱物。傾析出E t 2〇，並重覆三次。 沈澱物在真空中乾燥以生成標題化合物之白色的粉末。 130 毫克（76% 產率），mp205-206 °C。 L C/MS顯示所欲求之化合物正確的分子離子 〔（Μ + Η ) + = 1 9 7〕。 實施例4 一 4 A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（55 0
Ο
步驟 1 .
步驟1標題化合物，爲 依據下列文獻中之程序製備 Patent 4,183,857.〕 .比例之鏡像異構物，係 Willy D. Kollmeyer, U.S. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟 ο
ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S /IV 將 克基Τ 毫丙Α LO \)/ •基 2 胺 \)/ 〇 Η 1 H C 拌 及1 攪 } C 下
Η C 時
酸 胺 白 異 I 基 羰 基 氧 丁 三 第 1 N ο 4 ί 克 I 毫 1 7 ， Τ \)/ /(V 耳胺 莫氰 毫基 乙 3 升驟 毫步 3 人 克·ΡΛ 毫 力 4 ο序 • C依 4 1後 5 C然 ο 莫 毫 4 派合 之化 3 〇 基耳 甲莫 二毫 ( 4 之 T ， R克 、 毫 氣 2 氮 2 在 C 5漿物 -Li 戶· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇、χ297^^ 58- 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（56 ) 〇 · 2毫莫耳）及EtsN (〇 . 015毫升，〇· 1毫莫 耳）。反應混合物在氮氣、R T下攪拌過夜，然後用 CH2C 12 (3毫升）稀釋，依序用H2〇（1毫升）’ 水溶性N a H C〇3 ( 1毫升）及濃鹽水（1毫升）淸洗， 乾燥（N a 2 S 0 4 )及揮發。二氧化矽凝膠快速色層分析 法純化（2 · 4 X 1 2公分管柱，2 : 7 E t 0 A c / 己烷）得到標題化合物之無色的油狀物，3 3毫克、5 1 %產率。LC/MS顯示所欲求之化合物正確的分子離子 〔（M + H)+=322〕。 步驟3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟2化合物（30毫克，〇 · 4毫莫耳）之 CH2C 12 (〇 . 5毫升）攪拌溶液在RT下加入TFA (〇 · 5毫升）。反應混合物在R T下攪拌2小時。將反 應混合物緩慢的加入預冷卻的N a H C〇3 ( 0 · 8克）之 Η 2 0 ( 1毫升）淤漿中。混合物用C Η 2 C 1 2萃取（2 毫升Χ5)，揮發合倂之CH2CI2層，用製備型的 Η P L C純化以生成標題化合物1 · 1比例爲之非鏡像異 構物，2 2毫克、7 3 %產率。L C / M S顯示所欲求之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -59
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258468 A7 ___B7 五、發明説明（57 )
化合物正確的分子離子〔（M+H)+二222〕。 實施例5 - 5 A
在實施例4、步驟1化合物（1 5 0毫克，1 . 3 9 毫莫耳）之2 -丙醇（0 · 8毫升）溶液中加入Na CN (4 0毫克，1 · 0毫莫耳）。將反應混合物加熱回流3 小時。於冷卻至R T之後，揮發反應混合物，然後在 E t 2〇（5毫升）中形成汙漿。於過濾之後，揮發濾液以 生成實施例4步驟1化合物及實施例5步驟丨化合物（ 1 4 0毫克’ 9 3 0 )之2 : 1的非鏡像異構物混合物， 其係各自爲外消旋混合物。 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公 -60- 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（58 ) 將（S) — N —第三丁氧基羰基一異白胺酸（5 9 5 毫克，2 · 57毫莫耳），1一〔 （3—(二甲基）胺基 )丙基〕一 3乙基氰胺（493毫克，2 · 57毫莫耳） 及1 一羥基一 7 -重氮苯并三唑（350毫克，2 · 57 毫莫耳）之C1CH2CH2C1 (2毫升）淤漿在氮氣、 R T下攪拌1小時，然後加入步驟1化合物混合物（ 139毫克，1·28毫莫耳）。反應混合物在氮氣、 R 丁下攪拌過夜，然後用C H 2 C 1 2 ( 3 0毫升）稀釋， 依據用H2〇（1 〇毫升），飽和的水溶性N a HC〇3 ( 1 0毫升）及濃鹽水（1 0毫升）淸洗，乾燥 (N a 2 S〇4 )及揮發。二氧化矽凝膠快速色層分析法純 化（2·4x20公分管柱，1:3 EtOAc/己烷 )得到實施例4、步驟2化合物（2 6 0毫克），及標題 化合物（1 0 5毫克）比例爲1 : 1之非鏡像異構物。 L C/MS顯示所欲求之化合物正確的分子離子 〔(M + Η ) + = 3 2 2 ]。 步驟3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將步驟2化合物（104毫克，0 . 32毫莫耳）之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 61 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（59 ) CH2C 12 (1毫升）攪拌溶液在RT下加入TFA (1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升）。反應混合物在R T下攪拌2小時。將反應混合物 緩慢的加入預冷卻的N a H c〇3 ( 2克）之Η 2〇（2毫 升）淤漿中。混合物用CH2C12萃取（4毫升x4) ’ 揮發合倂之C Η 2 C 1 2層’以製備型的Η P L C純化以生 成實施例5 (36毫克）及實施例5Α (36毫克）之標 題化合物。L C / M S顯示所欲求之化合物正確的分子離 子〔（Μ + Η)+=222〕。 實施例6 一般的方法A :用平行排列合成方法從市售之胺基酸 製備抑制劑。如展示於流程3 ’將酯1 1 (描述於實施例 1步驟1 )用L i〇H之THF/H2〇皂化成酸並用異丁 基氯甲酸/NMM、氨水之二噚烷處理轉換成醯胺1 2。 在酸性的條件下使用T F A之氯甲烯移除B 〇 c保護基團 以生成1 3。將TFA鹽使用EDAC/HOBT/ DMF 或 EDAC/DMAP/CH2C 1 2 耦合至 B 〇 c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -第三一丁基甘胺酸以生成1 4。使用P〇C 1 3/咪唑之 吡烷在- 2 0 °C下將醯胺脫水成腈1 5，最後在室溫下用 T F A之C H 2 C 1 2去除保護基得到目標物1 6。 流程3 —般的方法A (實施例6 - 2 7 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 62 1258468 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（6〇 )
a · L i〇H之THF/H2〇或Me〇H/H2〇 b ·異一Bu〇C〇Cl/NMM或異 —BU〇C〇C 1/TEA 在一30t：下或 EDAC ，然 後NH3之二噚烷或Et 2〇在R 丁下 c.TFA、CH2C12、RT d · Β o c -第三丁基甘胺酸及PyB ο p/NMM 或 EDAC、DMAP、CH2Cl2 e · P〇C 1 3、吡烷、咪唑、一 2 0 °C f .TFA、CH2Cl2、RT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（61
步驟
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i . 4 9 « 莫耳）之40毫升1 : 1甲醇：水之攪拌溶液，在RT下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加入氫氧化鋰（〇 · 20克，8 · 30毫莫耳）。反應混 合物在R T下攪拌1 8小時，然後加熱至5 0 °C 2小時。 混合物用相等體積之醚及水稀釋（5 0毫升）及然後用 K H S 0 4酸化至酸鹼度3。牛奶狀之溶液用乙醚萃取（3 Χ20毫升）。合并的乙醚層用Na2S〇4乾燥示揮發。 去除甲苯（2 X 1 0毫升）之殘餘物在減壓下乾燥以生成 標題化合物用之濃稠糖漿，1 · 20克、96%。 步驟2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 64 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將步驟1化合物（1 · 20克’ 5 · 28毫莫耳）之 THF (20毫升）攪拌溶液在一 15 °C、氮氣下於5分 鐘內依序加入4甲基嗎福啉（〇 · 7 1毫升’ 6 · 5 0毫 莫耳）、異丁基氯甲酸（〇 · 78毫升’ 6 · 00毫莫耳 )。反應在一 15 °C下攪拌30分鐘’冷卻至一 30 °C用 NH3之二曙烷（50毫升，25毫莫耳）溶液處理。反應 混合物在—3 0 °C下攪拌3 0分鐘，加熱至R T並攪拌過 夜。反應混合物用檸檬酸溶液（酸鹼度4 )終止反應及用 乙醚萃取（3x50毫升）。合并的有機分層用濃鹽水淸 洗、N a 2 S 0 4乾燥及濃縮。用二氧化矽凝膠快速管柱層 析法純化以E t〇A c溶祈得到步驟2化合物’ 1 · 0 0 克，8 4 %。 步驟3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟2化合物（〇 · 90克，4 · 00毫莫耳）之 CH2C 12 (3毫升）攪拌溶液在〇°C下加入TFA (3 毫升）。反應混合物在0 °C下攪拌1 8小時。反應混合物 減壓下濃縮產生濃稠油狀形式的標題化合物’ 〇 · 9 8克 、1 0 0 %。期的靜置後油狀物可逐步地固化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 1258468 A7 _ B7五、發明説明（63 ) 步驟4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在烤相-乾燥之1 5 -鼋升試管中加入步驟3化合物 (56¾克’ 0 · 22耄莫耳）、N -第三丁氧基鑛基— (L)第三—白胺酸（53毫克，〇· 23毫莫耳）、二 甲胺基吡烷（0 · 1 1克，0 · 88毫莫耳）、及 CH2C12(4毫升）。在氮氣下密封試管，並用1一〔 (3 (二甲基）胺基）丙基〕一 3 -乙基氰胺（84毫克 ’ 0 · 4 4毫莫耳）處理。將混合物置於搖動器並振盪過 夜。用固相萃取純化產物，其係使用United Technology SCX column ( 2克吸收劑，6毫升管柱）將材料荷載入 SCX離子交換管柱，依序用CH2C12(5毫升）、 30%甲醇之CH2C 12 (5毫升）、50%甲醇之 CH2C 1 2 ( 5毫升）及甲醇（1 〇毫升）淸洗。內含產 物分層在減壓下濃縮以生成所欲求之醯胺。用Y M C S 5 0 D S 2〇x25〇mm管柱之逆相製備管柱層 析法進一步的純化得到標題化合物’ 5 0毫克（6 8 %產 率）。純化條件：在1 5分鐘內從3 〇 %甲醇/水/ 〇.1 TFA至90%甲醇/水/〇 .1 TFA梯度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1258468 A7 _ B7_____ 五、發明説明（64 ) 溶析，9 0 %甲醇/水/ 〇 · 1 T F A下5分鐘。流速 :2 〇毫升/分鐘，偵測波長：2 2 0。滯留時間：1 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘。 步驟5
在烤箱-乾燥之1 5 -毫升試管中加入步驟4化合物 (50毫克，0 · 15毫莫耳）、咪唑（31毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 4 6毫莫耳）及吡烷（1毫升）。在氮氣下密封試管 ，並冷卻至一 3 0 t。緩慢的加入P〇C 1 3 ( 1 4 1毫克 ，8 8 u L，〇 . 9 2毫莫耳），於攪拌之後得到濃稠的 淤漿。試管在- 3 0 °C下混合3小時並揮發去除揮發性的 物質。產物用固相萃取純化，其係使用Umted Technology SCX column ( 2克吸收劑，6毫升管柱）將材料荷載矽土 管柱，依序用CH2C 12 (5毫升）、5%甲醇之 CH2C 12(5毫升）、7%甲醇之CH2C12(5毫升 )及12%甲醇之CH2C 12 (10毫升）淸洗。集中內 含產物之分層在減壓下濃縮以生成標題化合物，4 6毫克 、9 6 %。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 67 _ 1258468 A7 B7 五、發明説明（65 ) 步驟6
(0 · 4 5毫克 升）及T F A ( 分鐘，用甲苯（ 物。產物用Y Μ 柱逆相製備管柱 毫克、3 5 %。 水/〇.1 Τ 之梯度溶析；9 鐘。流速：2 0 ，0.14 毫莫耳），CH2C12(1 毫 1毫升）。反應混合物在R T下振盪4 0 4毫升）稀釋，減壓下濃縮成濃稠的油狀 C S 5 0 D S 2〇x25〇mm 管 層析法純化以生成實施例6化合物，1 4 純化的條件：1 8分鐘內由1 0 %甲醇/ FA 至 90% 甲醇 / 水/ 0 · 1 TFA 0%甲醇/水/0.1 TFA進行5分 毫升/分鐘，偵測波長：2 2 0。滯留時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 間：1 0分鐘。 實施例7 - 2 7 之步驟進行製備。 從商購來源之胺基酸依據實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68- 1258468 A7 7 Β
五、發明説明（66 )表1 CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 R [M + H] 7 0^: 302 8 如： 295 9 /S^V<〇 h2n 240 10 ' 1 h2n 222 11 1 h2n 222 12 1 VV-S M /NH 222 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（67 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 Μ η2ν 208 14 c 270 h2n 15 \ 三 〜 222 h2n 16 206 17 α h2〆 〇 256 18 tiv 〇 268 19 〇 220 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7〇 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（68 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇 220 21 部。 nh2 210 22 262 23 9 h2n^ c 242 24 h2n 210 25 281 26 281 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 · 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（69
實施例2 7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（2S ，4S ，5S) — 4 ，5 —甲橋一1—脯胺 酸羧基醯胺，TFA鹽（53mg，Ο · 22毫莫耳）使 用PyBop (172毫克，〇· 33毫莫耳）及N —甲 基嗎福啉（67毫克，0 · 66毫莫耳）之4毫升 CH2C 12耦合至N — Bo c — 1 一酪胺酸一苄基醚（ 8 2毫克，0 · 2 2毫莫耳）。反應攪拌1 6小時，溶於 E t〇A c ，用Η 2〇、1 N H C 1水溶液、濃鹽水淸洗， 然後揮發，用二氧化矽凝膠快速色層分析法純化以生成耦 合的產物（FAB ΜΗ + 480)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 72 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（7〇 ) 步驟2^0
將步驟1醯胺使用一般的方法C (以下實施例2 9 ) 脫水產生腈（FAB MH+462)。 步驟3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ο CN 將步驟2苄基醚分解，其係使用1 〇%鈀/碳及1大 氣壓氫氣之Me〇Η在RT下催化的氫解1 · 5小時。反 應產物經由寅式鹽過濾，濃縮至油狀物，可直接使用無須 進一步的純化（FAB ΜΗ+372)、 步驟4 ΗΟ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -73 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（71 ) 將步驟3之N -〔N - B〇c〜1—酪胺酸—〕—（ 2S，4S ，5S) — 2 —氰基〜4，5甲橋—工—脯胺 醯基醯胺溶於CH2C 12 ’在RT下加入tfa。反應攪 拌1小時並揮發’以製備型的Η P l c純化，如描述於一 般的方法Β (以下實施例2 9 )得到標題化合物（F Α β Μ Η + 2 7 2 )。 實施例2 8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物之製備，其係偶合描述於實施例6步驟3 化合物（2 S，4 S，5 S ) 4，5 —甲橋一1 —脯胺酸 羧基醯胺，TF A鹽與N -第三丁基氧基羰基羥基纈胺酸 。用三乙基矽烷基氯化物保護羥基之後，以P〇C 1 3 /咪 唑之吡烷進行醯胺脫水反應，用T F A使用一般的方法C 去保護（N -端氮及纈胺酸羥基）（F A Β Μ Η + 2 2 4 )，得到標題化合物。 實施例2 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -74 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（72 ) TTh2 步驟
CN
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N — B 0 c — 1 —高絲胺酸（1 · 2 0克 5 · 4 7毫莫耳）用第三丁基二甲基矽烷基氯化物（ 1 · 67克，ιχ · 〇4毫莫耳）及咪唑（938毫克， 13 · 8毫莫耳）之THF (17毫升）處理，在n2下攪 拌此濃淤黎4 8小時。揮發溶劑，將粗材料溶於M e〇Η (1 0毫升）。生成的溶液在r Τ下攪拌2小時。揮發溶 劑’粗材料用CH2Cl2稀釋（50毫升）及〇 · 1Ν H C 1 ( 2 X 1 〇毫升）處理。C Η 2 C 1 2層用濃鹽水淸 洗，M g S〇4乾燥。去除揮發性的物質得到標題化合物之 油狀物（1 · 8克），其可直接使用無須進一步的純化（ LC/MaSs，+ 離子）：334 (M + h)。 步驟 OTBS 〇 .NH2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T l2s8468 五、發明 莫耳 例6 及4 。然 (5 然後 克） ，+ A7 B7 説明（73 ) $步驟1化合物（333毫克，1 · 0毫莫耳）之6 C H 2 C 1 2攪拌溶液中加入1 —〔 3 -（二甲胺基） 〕〜3 —乙基氰胺氯化氫（256毫克，1 · 32毫 )。然後溶液在R Τ下攪拌3 0分鐘，接著加入實施 步驟3胺TFA鹽（160毫克，0 · 66毫莫耳） —(二甲胺基）吡烷（244毫克，2 · 0毫莫耳） 後溶液在R Τ下攪拌過夜。混合物用C Η 2 C 1 2稀釋 毫升），依序用Η2〇、10%檸檬酸、濃鹽水淸洗， N a 2 S 0 4乾燥及揮發以生成標題化合物（3 5 0毫 ’其可直接使用無須進一步的純化（L C/Ma s s 離子）：442 (M + H)。 步驟3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將烤箱一乾燥之1 ο 一毫升圓底燒瓶中加入步驟2化 合物（350毫克，〇·79毫莫耳），咪唑（108毫 克’ 1 · 58毫莫耳），吡烷（3毫升）。燒瓶在氬氧下 冷卻至一 3 0 °C。緩慢的加入p〇c 1 3 ( 〇 · 3 0毫升， 3 · 16毫莫耳），攪拌濃稠的淤漿。淤漿在一 30 t下 混合3小時，揮發去除揮發性的物質。然後加入二氯甲烷 (5毫升），過濾不移除溶的固體。有機層用h2〇、1 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76- 1258468 A7 B7 五、發明説明（74 ) %檸檬酸、濃鹽水淸洗，N a 2 S〇4乾燥。去除溶劑得到 所欲求之腈粗產物（330毫克）（LC/Ma s s ，+ 離子）：424(M+H)。 步驟4 ho-^n’ TTh〇 cn 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三氟乙酸（3 · 3毫升）添加至步驟3化合物（ 330毫克，〇 · 58毫莫耳）之3 · 3毫升CH2C12 攪拌溶液。溶液然後在R T下攪拌3 0分鐘，加入數滴水 ’將混合物攪拌〇 · 5小時。混合物用C H 2 C 1 2稀釋（ 5毫升）及減壓下濃縮成濃稠的油狀物。產物用逆相製備 的管柱層析法以YMC S 5 0 D S 2〇xl〇〇 m m管柱純化以生成標題化合物，5 9毫克、1 7 %。純 化的條件：1 5分鐘內從1 〇 %甲醇/水/ 〇 · 1 τ F A 至90%甲醇/水/〇·1TFA梯度溶析；90%甲醇 /水/0 · 1TFA進行5分鐘。流速：20毫升/分鐘 ，偵測波長：2 2 0。滯留時間1 〇分鐘（l C / Mass，+ 離子）：210(M + H)。 一般的方法B : Clauen重新排列程序產生經B 〇 c保 護的胺基酸。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-77 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（75 )
一般的方法B可產生經B 〇 c -保護的四級胺基酸。 實施例3 0 - 4 7含有乙烯基側鏈，其係偶合流程4之胺 基酸（以化合物2 0爲代表）。將環戊酮在Horner-Emmons 條件下烯烴化得到1 7，使用D I B A L — Η之甲苯在一 7 8 °C至r t之下將其還原成烯丙基系的醇1 8。使用 DCC/DMAP之CH2C 12將烯丙基系的醇1·8與N —Β ◦ c -甘胺酸酯化以生成1 9。甘胺酸酯1 9進行路 易士酸調控之Cla1Sen重新排列，其係用無水氯化鋅絡合化 ，在- 7 8 °C下用二異丙基醯胺鋰去質子化，接著回溫至 室溫得到2〇。 流程4，一般的方法B，實施例3 0 - 4 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
a ·三乙基亞磷羧基乙酸鹽，NaH，THFOt：至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78- A7 B7 1258468 五、發明説明（μ )
R T
b · D I BAL— Η，甲苯，一78°C 至 RT c · N — Bo c 甘胺酸，DCC，DMAP，
C H 2 c 1 2，R T d · ZnCl2，THF ’ LDA，— 78。。至 rt 步驟l 亞環戊基乙酸乙酯。 在內含NaH (5 · 10克之60%分散礦物油， 128毫莫耳，1·1〇當量）之120毫升無水THF 的火燄乾燥之5 0 0 —毫升圓底燒瓶中，在〇°c、氬氧下 逐滴經漏斗加入三乙基亞磷羧基乙酸鹽（2 5 · 6毫升， 128毫莫耳，1 · 1〇當量）。將混合物加熱至r t ， 額外的攪拌1小時。在2 0分鐘內經由漏斗逐滴加入環戊 酮（10 · 3毫升，116毫莫耳）之1〇毫升無水 T H F溶液，混合物在R τ下攪拌2 · 5小時。然後加入 乙醚（2 00毫升）及水（1 〇〇毫升）並分層。有機相 依序用水（1 0 0毫升）及濃鹽水（1 〇 〇毫升）淸洗， 乾燥（N a 2 S〇4 )，減壓下濃縮，得到1 7 · 5克（ 9 8 % )所欲求之酯，其爲無色的摘狀物。 步驟2 2—亞環戊基乙醇。 在內含亞環戊基乙酸乙酯（1 7 · 5克，1 1 3毫莫 耳）之1 0 0毫升無水甲苯、以火燄乾燥之5 0 0 —毫升 圓底燒瓶中，在一 7 8 t、氬氧下在3 0分鐘內經由漏斗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 79 · 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（77 ) $滴加入D I BAL — Η ( 1 89毫升之1 · 5M甲苯溶 & ’ 2 8 4毫莫耳，2 . 5 0當量）。然後將混合物加熱 S R τ ’攪拌1 8小時。然後反應混合物再度冷卻至 ~ 7 8 °C，小心的加入3 0毫升無水M e〇Η終止反應。 ® #至室溫後，加入IN Rochelle’s鹽（1 0 0毫升），攪 昆合物9 0分鐘。然後用E t 2〇（2 0 0毫升）在分液 _斗中稀釋雙相的反應混合物並加以分層。然後用濃鹽水 (1 〇 0毫升）淸洗有機層，乾燥（N a 2 S〇4 )，減壓 下濃縮。快速管柱層析法（二氧化矽凝膠，C Η 2 C 1 2 / E t 〇 A c ，1 〇 : 1 )純化得到 1 1 · 6 克（9 2 % ) 所欲求之烯丙基系的醇，其爲無色的油狀物。 步驟3 (2 —亞環戊基乙基）一 N —（第三丁基氧基 鑛基）甘胺酸酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在內含N -（第三丁基氧基羰基）甘胺酸（ 13 · 45克，76 · 75毫莫耳）之100毫升 CH2C 1 2的火燄乾燥之5 0 0 —毫升圓底燒瓶中，在 RT下依序加入步驟2化合物（8 · 6 1克，76 · 75 毫莫耳，1 · 00當量）之20毫升CH2C1 2，二環己 基氰胺（16.63克，毫莫耳，1·05當量）之80 毫升C Η 2 C 1 2。然後在此反應混合物中加入4 一二甲胺 基吼院（0 · 9 4毫克，毫莫耳’ 0 · 1 0當量）’將混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^80- 1258468 A7 B7 五、發明説明（78 ) 合物攪拌過夜。然後用燒結的-玻璃漏斗過濾反應混合物 ，以1 0 0毫升c Η 2 C 1 2漂洗，減壓下濃縮。然後用快 速色層分析法（二氧化矽凝膠，己烷/Et〇 Ac ，20 :1至1 : 1梯度）純化粗產物以生成1 9 · 4 3克（ 9 4 % )所欲求之甘胺醯基酯，其爲無色的油狀物。 1 ’乙烯基環戊基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟4 N -（第三丁基氧基羰基） )一甘胺酸
入ZnCl2(ll · 8克，毫莫耳，1 · 20當量）及 2 0毫升甲苯。混合物在真空下猛烈的攪拌加熱與甲苯蒸 餾共沸去除任何微量之水分，重覆此方法（2 X )。然後 將燒瓶冷卻至r t ，在氬氧下經插管加入（2 -亞環戊基 乙基）一 N -（第三丁基氧基羰基）甘胺酸酯（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 · 36克，71 · 88毫莫耳）180毫升THF溶 液，然後將混合物冷卻至- 7 8 °C。於內含二異丙胺（ 26 . 3毫升，毫莫耳，2 · 60當量）之90毫升
THF之另一火燄乾燥的2 0 0 —毫升圓底燒瓶中，在 一 78 °C下加入正丁基鋰（7 1 · 89毫升之2 · 5M己 烷溶液，毫莫耳，2 · 5當量），將混合物加熱至0 °C 3 0分鐘後再度的冷卻至-7 8 °C。如此產生二異丙胺鋰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 81 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（79 ) ’然後經插管以固定的速率在4 0分鐘內逐滴加入 Z n C 1 2酯混合物，將生成的反應混合物緩慢的加熱至 r t並攪拌過夜。然後將黃色反應混合物倒至分液漏斗， 用3 0 0毫升E t 2〇稀釋，生成的有機溶液依序用3〇0 毫升1 N H C 1及3 0 0毫升濃鹽水淸洗，乾燥（ N a 2 S〇4 )，減壓下濃縮。快速色層分析法（二氧化砂 凝膠，內含〇 · 5%H〇Ac 、3%Me〇H之 C Η 2 C 1 2 )純化得到1 7 · 8克（9 2 % )所欲求之胺 基酸產物，其爲白色固體。（FAB ΜΗ+270)。 實施例3 0 一般的方法C :將肽偶合至4,5·甲橋脯胺醯胺，進行醯 胺脫水作用及最終之去保護。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將TFA鹽之醯胺13 ，使用HOBT/EDC之 D M F在R Τ下耦合至各種外消旋的四級經保護的胺基酸 ，以生成Ν -端胺基酸非鏡像異構物之D / L混合物。所 欲求之L非鏡像異構物可用醯胺2 1或腈2 2之形式以色 層分析分離。醯胺在一 20°C下用P〇C 13 /咪唑之吡院 處理可得到腈2 2。在酸性的條件下使用T F A之 C H 2 C 1 2去保護可得到最終目標2 3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· 82 · 1258468 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 圖解5，一般的方法c
H, N、 η、、Ί
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
a.EDAC，H〇BT，DMF b · P〇C 1 3、吼烷、咪唑，一2 °C c.TFA、CH2C12、RT 步驟
CONHo 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例6 步驟3化合物（8 7 7毫克，3 · 6 5 毫莫耳）及Ν—Β 〇 c環戊基乙嫌基胺基酸（描述於一般 方法B的步驟4 ) ( 1 · 1 3克，4 · 2 0毫莫耳）溶於 2 0毫升無水D M F，冷卻至0 °C，在此混合物中加入 EDAC (1 · 62克，8 · 4毫莫耳）、H〇BT水合 物（2 · 54 克，12 · 6 毫莫耳，及 TEA (1 · 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（81 ) 克’ 12 · 6毫莫耳），將反應加熱至r t並攪拌24小 時。將反應混合物溶於E t〇A c ( 1 〇 0毫升），用 H2〇（3x20毫升）淸洗，乾燥（Na2S〇4)，二 氧化矽凝膠快速管柱層析法（1 〇 〇 % E t〇A c )純化 以生成1 · 38克（86%)之步驟1化合物（MH+， 3 7 8 ) ° 步驟2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
BocHN
0 CN
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟1化合物（1 . 3 8克，3 · 6 5毫莫耳）及 咪唑（497毫克，7 · 30毫莫耳）用甲苯共沸（5毫 升X 2 )乾燥，溶於1 0毫升無水吡烷，在氮氣下冷卻至 一 30t，用注射針筒加入P0C 13 (2 · 23克’ 1 4 · 6 0毫莫耳）。反應於1小時之後完成’揮發乾燥 ，殘餘物用二種連續的二氧化矽凝膠快速管柱色層分析純 化。第一管柱（1 0 0 % E t〇A c )可分離非鏡像異構 物混合物（1 · 1 5克，8 8 % )中之反應副產物、第二 管柱（2 5%E t 0AC/己烷至5〇%E t〇AC/己 烷梯度）可分離非鏡像異構物混合物’得到5 0 4毫克所 欲求之步驟2腈（MH+360)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -84 - 1258468 五、發明説明（82 步驟3 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟2化合物（3 2毫克，〇 · 〇 9毫莫耳）溶於 1毫升CH2C 12，加入1毫升丁 FA，反應在RT下攪 拌30分鐘，揮發乾燥。產物用YMC S 5 ODS 2 0 X 2 5 0 m m管柱逆相製備的管柱層析法純化以 生成1 2毫克標題化合物之TF A鹽（冷凍乾燥的去除水 或於分離之後蒸發溶析液並用乙醚硏碎）。純化的條件： 18分鐘內從1〇 %甲醇/水/〇 · 1 丁？八至9 0% 甲醇/水/0 . 1 TFA之梯度溶析；90%甲醇/水 /〇 · 1%三氟乙酸進行5分鐘。流速：20毫升/分鐘 。偵測波長：2 2 0。 實施例3 0 - 3 9之製備方法，槪述於一般的方法B 及一般的方法C，其係分別地起始自環戊酮、環丁酮、環 己酮、環庚酮、環辛酮、順一 3，4二甲基環戊酮、及4 -哌喃酮、環丙烷乙基半縮醛、丙酮、及3 -戊酮。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85- 1258468 A7 B7 五、發明説明（83 ) 表2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 R MS [M + Η] 30 260 31 / 246 32 274 33 C h — 288 ; 34 302 35 288 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 86 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（S4 ) 36 义. 276 37 232 38 234 39 262 *步驟3化合物之製備方法描述於Tetrahedron Letters 1 986, 1281-1284 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（85 ) 實施例4 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
步驟1化合物之製備係使用一般的方法B，> 其係起始 自環戊酮及2-氟-三乙基亞磷羧基乙酸鹽以的& ^ 似代^乙甚 亞磷羧基乙酸鹽。 ^ 步驟2
標題化合物之製備係肽偶合步驟1之酸、接著進& @ 水作用、最終進於去保護作用，如描述於一般的方丨去。e [MS (M + H) 278]。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88- 訂 1258468 A7 B7
步驟1化合物之製備係使用一般的方法B 環丁酮及2 -氟-三乙基亞磷羧基乙酸鹽以取、>、係起始 磷羧基乙酸鹽。 步驟2
標題化合物之製備係肽偶合步驟1之酸、接蓮 寶遐於脫 水作用、最終進於去保護作用，如描述於〜般的方法c MS(M + H) 264。 實施例4 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox297公釐） f碕先閲讀背面之>i意事項再填寫本耳j
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258468 A7 B7 五、發明説明（87 )
步驟1
步驟1化合物之製備係使用一般的方法B，I {系起始 自環戊酮及三乙基亞磷羧基-丙酸酯以取代二乙基亞憐竣 基乙酸鹽。 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
標題化合物之製備係肽偶合步驟1之酸、接著進於脫 水作用、最終進於去保護作用，如描述於〜般的方法c。 MS (M + H) 274。 實施例4 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 9〇 - 1258468 A7 B7
五、發明説明（88 ) 步驟 步驟1化合物之製備係使用一般的方法B，其係起$台 自環丁酮及三乙基亞磷羧基丙酸酯以取代 三乙基亞憐竣 基乙酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2
標題化合物之製備係肽偶合步驟1之酸、接著進於脫 水作用、最終進於去保護作用，如描述於一般的方法C。 MS (M + H) 260。 實施例4 4 一般的方法D :用臭氧分解作用氧化切除乙烯基取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（89 ) 基。經保護的環戊基乙烯基腈2 2用臭氧處理6 8分鐘， 並用硼氫化鈉還原淬滅直接的產生羥甲基的類似物2 4。 此化合物在酸性的條件下用T F A之C Η 2 C 1 2在〇 °C下 去除保護基以生成目標化合物2 5。 流程6 般的方法 D，實施例4 4、4 6、4 8
25 a.〇3，Me〇H:CH2Cl2，l〇:4，—78°C;然後 NaBH4，一 78°C 至 0°C， 79% b · T F A : C Η 2 C 1 2，1 ·· 2 ，0 〇C。 步驟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將一般的方法C步驟2製備之環戊基乙烯基化合物（ 1 · 28克’ 3 · 60毫莫耳）溶於56毫升2 : 5之 C H 2 C 1 2 :甲醇混合物，冷卻至一 7 8 X：，用臭氧氣流 處理直到反應混合物呈藍色爲止，此時，加入N a Β Η 4 ( 56 6毫克，15 · 〇毫莫耳，4 · 2當量），將反應力[ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -92- 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（9〇 ) 熱至0 °C。於3 0分鐘之後，反應用2毫升飽和的 N a H C〇3水溶液終止反應，然後加熱至r t 。將反應混 合物揮發乾燥並溶於E t ◦ A c。添加入小量的水溶解無 機物並分層。乾燥E t〇A c層（N a 2 S〇4 )，過濾並 揮發產生油狀物，經二氧化矽凝膠快速管柱層析法純化， E t〇Ac溶析以生成9 2 2毫克（7 1%)步驟1化合 物。MS (M + H) 364。 步驟2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟1化合物（9 0 0毫克，2 · 4 8毫莫耳）溶 於6 0毫升C Η 2 C 1 2，冷卻至0 °C並用新鮮蒸餾之 T F A 2 0毫升處理。反應在8 0分鐘後完成，混合物揮 發乾燥，以製備型的Η P L C純化（Y M C S 5 〇 D S 3〇xl〇Omm，18分鐘80%溶劑Α:溶 劑B至1 〇 〇 %溶劑B之梯度，溶劑A = 1 0 %
Me〇H— 90%H2〇一0 · 1%TFA ，溶劑 B = 90 % Me〇H— 1〇％H2〇一 0.1%TFA，從 5·1 - 6 · 5分鐘收集產物），於冷凍乾燥去除水之後，以生 成6 6 0毫克（7 1%)標題化合物TFA鹽之白色的冷 凍乾燥物。（Μ Η + 2 6 4 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 93 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（91 ) 實施例4 5 一般的方法E :用四氧化餓一過碘酸鈉氧化切除乙嫌 基取代基，接著用硼氫化鈉還原至醇。用四氧化餓及過職 酸鈉之T H F :水，1 : 1處理環丁基烯烴2 6 ，分離粗 產物之中間物醛，立即用硼氫化鈉還原以生成2 7，5 6 %產率。以標準去保護條件使用T f Α得到目標化合物 2 8° 流程7，一般的方法E，實施例4 5，4 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CN
N、
CN
N、 CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a - 〇s〇4^THF：H2〇^ 1 ： 1 ； N a I 0 處理，然後NaBH4、ME〇H、RT，56% b .TFA: CH2C12，1 : 2 ，〇°C 至 RT。
Ho
-94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1258468 A7 B7 五、發明説明（92 ) 步驟1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將N - B 〇 c經保護的環丁基乙烯基化合物（實施例 3 1，係經加一般的方法C以製備）（0 · 1 6克， 〇·46毫莫耳）溶於1〇毫升之1:1的THF:水混 合物，用〇S〇4 ( 1 2毫克，催化劑）及N a I 0 4 ( 〇 · 59克，2 · 76毫莫耳，6當量）處理。於2小時 之後，反應混合物用5 0毫升乙醚及1 0毫升水稀釋。平 衡雙層後，有機的溶析份用N a H C〇3溶液淸洗一次， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M g S〇4乾燥，濃縮產生微黑的油狀物。油狀物用1 〇毫 升甲醇稀釋，NaBH9 (〇 · 〇8克，2 · 0毫莫耳）處 理。混合物變得非常黑，於3 0分鐘之後用乙醚稀釋，以 N a H C Ο 3水溶液終止反應。平衡混合物並分層。有機溶 析份用N a H C〇3及0 · 1 Μ H C 1溶液淸洗。乾燥有 機層（Mg S〇4)及濃縮至9 0毫克（5 6%)步驟 合物，其爲微黑的油狀物。 步驟2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .95T 1258468 A7 B7 五、發明説明（93 )
將步驟1化合物（9 0毫克，0 · 2 6毫莫耳）溶於 3毫升之CH2C 1 2，冷卻至0°C，用3毫升新鮮蒸餾的 TFA處理。8 0鐘後反應完成並揮發至乾燥，以製備型 的 Η P L C 純化（Y M C S 5 〇 D S 3 0x100 mm，10分鐘內進行100%Α至1〇〇%Β之梯度’ 溶劑 Α 二 1 0 % Me〇H— 90%Η2〇一0 · 1% TFA ，溶劑 B = 9〇％Me〇H— 10%Η2〇一0 · 1 % TFA，於去除水之後以生成50毫克（60%)之 標題化合物。（Μ Η + 2 5 0 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 96 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（94 ) 表3 實施例 44 45 46 47
R 製備方法 [M+ H]
臭氧分解作用/硼氫化物 264 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 餓/過碘酸鹽/硼氫化物 250 訂 臭氧分解作用/硼氫化物 278 餓/過碘酸鹽/硼氧化物 292 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 48
臭氧分解作用/硼氫化物 292 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 97 - 1258468 A 7 B7 五、發明説明（95 ) 實施例4 9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A部分。在5 0 —毫升燒瓶中加入二氫—4 ’ 4二甲 基一 2，3_呋喃二酮（5 · 〇克，39 · 0毫莫耳）， 乙酸（10毫升），乙酸鈉（3·82克，39.0毫莫 耳）及羥胺氯化氫（2 · 71克，39 · 0毫莫耳）。反 應混合物在R T下攪拌2小時，減壓下濃縮去除大部分的 乙酸。將殘餘物倒至水（1 0 0毫升）中，水相用 EtOAc萃取（3x40毫升）。有機層用Na2S〇4 乾燥並濃縮至無色的油狀物，並靜置固化。 B部分。在2 0 0 -毫升圓底燒瓶中加入部分A固體 (@39毫莫耳），用80毫升乙醇及39毫升2N HC1 (78毫莫耳）稀釋。混合物用1 · 0克之5% P d /碳處理並將混合物脫除氣體。將燒瓶置於Η 2氣下8 小時。混合物經由寅式鹽過濾，將濾液濃縮至泛白色的固 體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98· 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（96 ) C部分。在2 5 0 -毫升圓底燒瓶中加入部分B固體 ，用T H F ( 5 0毫升）及水（1 5毫升）稀釋。混合物 用二一第三丁基二碳酸鹽（12·7克，117毫莫耳） 及碳酸氫鈉（1 0 · 0克，1 1 7毫莫耳）處理。於攪拌 4小時之後，混合物用5 0毫升乙醚及5 0毫升水稀釋。 分層後有機溶析份用M g S〇4乾燥及濃縮。殘餘物用二氧 化矽凝膠快速管柱層析法純化，以3 0 % E t〇A c之 己烷溶析以生成2 . 0 0克（總共2 2 % )步驟1化合物 ，其爲白色固體。 步驟2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 THF ( 2 0毫升）攪拌溶液在RT、氮氣下加入 Li〇Η水合物（〇 · 16克，3 · 80毫莫耳）及水（ 5毫升）。反應在4 0 °C下攪拌0 · 5小時，然後冷卻至 r t 。混合物濃縮至乾燥，去除殘餘物中之T H F ( 2 X )、甲苯（2 X )及T H F ( 1 X )。殘存之玻璃狀物用 5毫升THF稀釋，依序用咪唑（0 · 63克， 9 · 1 9毫莫耳）及第三丁基—二甲基矽烷基氯化物（ 1 · 26克，8 . 36毫莫耳）處理。將反應攪拌過夜， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 99 _ 1258468 A7 B7 五、發明説明（97 ) 用1 〇毫升甲醇終止反應。於攪拌1小時之後混濃縮合物 。再加入甲醇，濃縮混合物。油狀物用乙醚及〇 · 1 N HC1 (酸鹼度2)稀釋。平衡雙層後去除水層。有 機溶析份用M g S〇4乾燥，濃縮產生1 · 2 5克（8 3 % )步驟2化合物，其爲無色的玻璃狀物。 步驟3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物之製備係使用肽偶合步驟2之羧酸與實施 例6步驟3之胺，接著 進行脫水及去保護作用，如槪述 於一般的方法 C °MS (M + H) 238。 一般的方法 F :乙烯基取代基的催化氫化作用。如 展示於流程8，將經保護的乙烯基經取代的胺基酸2 0用 催化的氫化作用，使用1 0 % P d / C及氫轉形成對應的 飽和的類似物2 9。 流程8，一般的方法 F，實施例5 0 - 5 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -100- 1258468 A7 B7
五、發明説明（98 ) \
BocHN
〇 20 a. 10% Pd/C, 1 atm H2, MeOH, 12h, 100% 步驟1 將N -（第三一丁氧基幾基）（1 乙嫌基環戊基） 甘胺酸（2 · 23克，8 · 30毫莫耳）溶於50毫升 M e〇Η，置於氫化作用之容器充塡入氬。此混合物中加 入 10%Pd — C(224 毫克，l〇%w/w) ’在 1 大氣壓Η 2、R T下反應攪拌1 2小時。反應物經由寅式鹽 過濾並濃縮並用二氧化矽凝膠快速管柱層析法純化’以1 :9甲醇：C Η 2 C 1 2溶析以生成步驟1化合物之玻璃狀 物。（FAB ΜΗ+272)。 實施例5 0 - 5 6之製備係肽偶合胺基酸（其中乙嫌 基取代基已依據一般的方法F氫化）、接著進行脫水作用 及去保護作用，如描述於一般的方法C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -101 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（99 ) 表4 Rv
實施例 R1、R2 MS[M + H] 50 環戊基 ____ 262 51 環丁基 248 52 環庚基 290 53 4 - P席喃基 278 54 甲某、甲基 236 55 乙基、乙基 264 56 甲基、乙基 250 實施例5 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例5 7中標題化合物之製備係肽偶合異丙基環丁 胺基酸（其中烯烴取代基已依據一般的方法F氫化）、接 著進行脫水作用及去保護作用’如描述於一般的方法C。實施例5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~j〇2^ 1258468 A7 B7 五、發明説明（1〇〇 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 8中標題化合物之製備係肽偶合異丙基環戊 烷胺基酸（其中烯烴取代基已依據一般的方法F氫化）、 接著進行脫水作用及去保護作用，如描述於一般的方法C °MS (M + H) 276。 一般的方法 G : L -胺基酸之合成係經不對稱的 Streeker反應。將市售之金剛烷基羧酸在M e〇Η中於回流 下酯化或使用三甲基矽烷基重氮基甲烷之E t 2〇/甲醇酯 化以生成3 0。將酯用LAH之THF還原成醇3 1。然 後進行Swern氧化反應以生成醛3 2。將醛3 2在不對稱的 Strecker 條件下用 KCN、NaHS〇3 及 R — (― ) — 2 -苯基甘胺醇轉形成3 3。腈3 3在強酸的條件下使用 1 2 M HC1之HOAc水解以生成34 。使用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Peadman’s催化劑在酸性的甲醇中5 0 p s i氫之下進行催 化的還原反應移除對掌性的輔助物以生成3 5 ，產生的胺 基經保護成第三丁基胺基甲酸酯以生成3 6。 流程9，一般的方法G，實施例5 9 — 6 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇3 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（101 )
30
31
OHC h3co2c
32
34 33
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a. LAH，THF，0〇C^RT，96% b. CICOCOCI ，DMS〇，CH2Cl2’ -7 8 °C，9 8 % c .R— ( — ) — 2 —苯基甘胺醇，NaHS〇3,
K C N d . 1 2 M HCl，H〇Ac，80〇C，16h 7 8 % e.20%Pd(〇H)2，50psi H2，
Me〇H:H〇Ac，5:l f . (Boc)2〇，K2C〇3，DMF，92%， 2步驟 步驟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇4 - 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258468 A7 B7
將金剛院 五、發明説明（1〇2 ) H3co2c 1 一羧酸（10.0克，55毫莫耳 當量）溶於E t2〇（1 6 0毫升）及MeOH (40毫升 )之混合物，用三甲基矽烷基重氮基甲烷（2 · 0M之己 烷，30毫升’ 60毫莫耳，1 · 1當量）處理，在RT 下攪拌3小時。然後用旋轉式蒸發移除揮發性的物質，產 物用二氧化矽凝膠（5 X 1 5公分）快速管柱層析法純化 ，4 0 % C Η 2 C 1 2 /己烷以生成白色的結晶固體產物（ 10.7 克，100%)。 步驟2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟1化合物（1 0 . 7克，0 · 0 5 5毫莫耳， 1當量）在氬氧下溶於無水THF (150毫升），用 LiAlH4溶液（1 Μ之THF，69毫升，69毫莫 耳，1 · 25當量）處理。在RT下於攪拌1 · 5小時之 後，將反應冷卻至0 t：，連續地加入Η 2〇（5 · 1毫升） 、15%aq Na〇H(5.1 毫升）、及 H2〇（ 1 0 · 2毫升）終止反應。在R T下於攪拌1 5分鐘之後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1〇5 _ 1258468 A7 五、發明説明（1〇3 ) ’真空過濾淤漿，固體用Et〇Ac (2x100毫升） 淸洗。經旋轉式蒸發濃縮濾液，產生的固體用二氧化砂凝 膠（5 X 1 5公分）快速管柱層析法純化，1 〇 % E t〇A c / C Η 2 C 1 2溶析。如此得到步驟2產物，其 爲白色固體（8 .74克，96%)。 步驟
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在裝有1 2 5 -毫升添加漏斗之烤箱-乾燥的3 -頸 燒瓶中，在氬氣下加入無水CH2C 1 2 ( 1 5 0毫升）及 無水 DMSO (10 · 3 毫升，0 · 145mo 1， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 5當量）並冷卻至一 7 8 t。緩慢的逐滴加入草醯氯 (6.7毫升，0.0768mol，1.32當量）， 接著攪拌1 5分鐘產圭活化的D M S 0加合物。用步驟2 化合物（9 · 67克，58 · 2毫莫耳，1當量）之乾燥 C Η 2 C 1 2 ( 7 5毫升）溶液處理，及攪拌反應1小時。 然後將產生的白色混合物，逐滴的加入三乙胺（4 0 · 5 毫升，0 · 291mo 1 ，5當量）進行處理。於3〇分 鐘之後，移除冷卻浴，反應依序用冷卻之2 0 % a Q KH2P〇4 (2 5毫升）及冷卻之H2O ( 1 5 0毫升）
終止反應。在R T下攪拌1 5分鐘之後’混合物用E t 2 0 (4 0 0毫升）稀釋及分層。有機層用冷卻之1 0%a Q 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇6 1258468 A7 ___ _B7 五、發明説明（1〇4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) KH2P〇 4(3xl50 毫升）及標準 aQ NaCl ( 1 0 0毫升）淸洗。乾燥有機層（N a 2 S〇4 )，過濾及 濃縮。殘餘物用二氧化矽凝膠（5 X 1 0公分）的快速管 柱層析法純化，C Η 2 C 1 2溶析以生成步驟3化合物之白 色固體（9 .40克，98%)。 步驟4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟3化合物（9 · 40克，57毫莫耳，1當量 )懸浮於Η 2〇（1 4 5毫升）並冷卻至0 t：。混合物用 NaHS〇3 (5 · 95克，57毫莫耳，1當量）、 KCN(4.〇克，59毫莫耳，1·〇4當量）、及（ R) -（一）苯基甘胺醇（8 · 01克，57毫莫耳，1 當量）之M e〇Η ( 5 5毫升）溶液處理。產生的混合物 在R Τ下攪拌2小時，然後回流1 6小時。將混合物冷卻 至r t ，並加入200毫升E t〇Ac、於攪拌15分鐘 之後分層。水溶性溶析份用E t 0 A c萃取。合并的 E t 0 A c萃取液用濃鹽水（5 0毫升）淸洗，無水 N a 2 S〇4乾燥，過濾並濃縮濾液。產物用二氧化砂凝膠 (6 · 4 X 2 0公分）的快速管柱層析法純化，2 0 % E t〇A c /己烷溶析以生成所欲求之（R，S )產物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（105 ) 其爲白色固體（11 · 6克，37 · 4毫莫耳’ 65% ：M S m/e 311(M + H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟
HCI 將步驟4之腈（5·65克，18毫莫耳）在 cone .HC1(120毫升）及Η〇Ac (30毫升 )、8 0 °C下加熱1 8小時，之後在冰浴中冷卻反應。產 生的沈澱物經真空過濾得到所欲求之產物，其爲白色固體 (5.21克，14毫莫耳，780) 。MS m/e 3 3 〇（m + Η ) +。 步驟6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2 1克，1 4毫莫耳）溶於 Me〇Η (5〇毫升）及Η〇Ac (10毫升），用H2( 5 〇 P s i )及 Pearlmans 催化劑（2 〇％P d (〇H) 2 ，1 .〇4克，2 0〇/w )氫化1 8小時。經由 PTFE濾膜過濾反應物，用Me〇Η (3x25毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 1〇8 - 1258468 A7 _B7 五、發明説明（1〇6 ) 淸洗催化劑。用旋轉式蒸發濃縮濾液得到白色固體。產物 可直接用於步驟7，無須進一步的純化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟7
將粗步驟6化合物（⑬ 1 4毫莫耳）在氬氧下溶於 無水DMF (50毫升），用K2C〇3 (5 · 90克， 4 2毫莫耳，3當量）及二一第三丁基二碳酸鹽（ 3 · 14克，14毫莫耳，1當量）在氬氧、RT下處理 。於1 9小時之後，用旋轉式蒸發移除D M F，殘餘物進 一步的在減壓下乾燥。殘餘物用Η 2〇（1 〇 〇毫升）及 E t 2〇（1 〇 〇毫升）混合，分層後驗性水溶液用 E t 2〇（2 X 1 0 0毫升）去除氫解步驟之副產物。將水 溶液冷卻至0 °C，用E t〇A c ( 2 0 0毫升）稀釋，激 烈地攪拌下小心的用1 N a q H C 1將水溶液酸化至 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸鹼度3。分層後水溶液用Et〇Ac萃取（100毫升 )。合并的E t〇A c萃取液用濃鹽水（5 0毫升）淸洗 ，（N a 2 S〇4 )乾燥，過濾並用旋轉式蒸發濾濃縮。殘 餘物用S i〇2快速管柱（5 X 1 2公分）純化，5 % Me〇H/CH2C 12+〇 . 5%H〇Ac溶析。產物用 己烷捕獲，得到白色的泡沬產物（4 . 0 7克，1 3毫莫 耳，92%) ： M S m/e 310(m + H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 1〇9 - 1258468五、發明説明（1〇7 ) 實施例 Α7 Β7
步驟7化合物，接著進行脫水作用及去保護，如描述於 般的方法 C。MS m/e 3 0 0 (m + H)+。 實施例6 Ο
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將KM η〇4(337毫克，2 · 13毫莫耳，1 · 1 當量）之2%aQ K〇H (6毫升）溶液加熱至60°C ，並逐份的加入一般方法G步驟7化合物（6 0 〇毫克， 1 · 94毫莫耳，1當量），並加熱至90°C。於1 · 5 小時之後，將反應冷卻至0 °C，加入E t〇A c ( 5 0毫 升），混合物用1 N H C 1小心的酸化至酸鹼度3。分
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -11〇 - 1258468 Μ r^ _Β7___ 五、發明説明（1〇8 ) 層後水溶液用E t〇A c萃取（5 0毫升）。合并的有機 萃取液用濃鹽水淸洗，N a 2 S〇4乾燥，過濾及濃縮。殘 餘物用二氧化矽凝膠（3 · 8 X 1 5公分）的快速管柱層 析法純化，2%(2〇〇毫升）、3%(200毫升）、 4%(20 ◦毫升）、及 5%(500 毫升）Me〇H/ CH2C I2+O · 5%H〇Ac溶析。於分離產物之後， 材料用己烷捕獲得到白色固體（324毫克，51%): MS m/e 326(m + H)+。 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P等
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟1化合物（4 Ο 4毫克，1 . 2 4毫莫耳，1 當量）在氬氧下溶於無水DMF(1〇毫升）並冷卻至0 °C。依次序加入：實施例6 步驟3之鹽（3 2 8毫克， 1 · 37毫莫耳，1 · 1當量）、HOB T (520毫克 ’3.85毫莫耳，3.1當量）、5〇八（：（510毫 克，2.61毫莫耳，2.1當量）、及TEA( 〇·54毫升，3.85毫莫耳，3.1當量）。將反應 混合物加熱至r t過夜並用旋轉式蒸發移除（泵）D M F 。殘餘物進一步的在真空下乾燥。將殘餘物溶於 Et〇Ac(l〇〇 毫升），用飽和 aq N a H C 0 3 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 111 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258468 A7 _ _B7_ 五、發明説明（1〇9 ) 50毫升）及飽和aq NaCl (25毫升）淸洗，無 水N a 2 S〇4乾燥，過濾及旋轉式蒸發濃縮。產物用二氧 化矽凝膠（3 · 8 X 1 5公分）的快速管柱層析法純化，
梯度6% (200毫升）、7% (200毫升）、及8% (5 0 0毫升）Me OH/CH2C 1 2溶析以生成白色固 體產物（460毫克，1 · 06毫莫耳，85%) ·· MS m / e 434 (m + H)+〇 步驟 :克，0 · 22毫莫耳，1當 量）在氬氧下溶於無水CH2C 12 (2 · 5毫升）並冷卻 至—7 8 °C。混合物用二異丙基乙胺（6 5微升， 〇 · 37毫莫耳，1 · 7當量）、及三乙基砂院基三氟甲 磺酸鹽（75微升，0 · 33毫莫耳，1 · 5當量）處理 ，並在下攪拌1 · 5小時。反應物與Me〇H ( 〇·5毫升）、二氧化矽凝膠（200毫克）及Η2 0(2 滴）混合，及在R Τ下攪拌1 8小時。用旋轉式蒸發移除 溶劑，殘餘物用二氧化矽凝膠（2 · 5 X 1 0公分）的快 速管柱色層分析法純化，4 % M e〇H / C Η 2 C 1 2溶 析得到產物（9 2毫克，0 · 1 7毫莫耳，7 7 0 ): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（11〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS m/e 548(m + H)+。 步驟4
量）在氬氧下溶於無水吡烷（2毫升）並冷卻至一 3 Ot 。用咪唑（24毫克，〇 · 35毫莫耳，2 · 1當量）及 三氯氧化磷（66微升，0.67毫莫耳，4 · 1當量） ，在- 3 0 t：下繼續攪拌4 5分鐘得到濃稠的淤漿。用旋 轉式蒸發去除揮發性的物質，並在減壓下乾燥濾餅。產物 用二氧化矽凝膠（2 . 5 X 1 0公分）的快速管柱層析法 純化，7 % E t〇A c / C Η 2 C 1 2溶析得到白色的泡沫 產物（76 毫克，87%) :MS m/e 5 3 0 ( m + Η ) +。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟5
將步驟4化合物（7 6毫克，0 · 1 4毫莫耳）溶於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -113- 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（111) 無水CH2C 12 (1毫升）並冷卻至〇τ：，用TFA (1 毫升）及Η 2 0 ( 2滴）處理’在〇它下攪拌1 · 5小時。 用旋轉式蒸發移除溶劑’殘餘物用甲苯（5毫升）捕獲及 在減壓下乾燥。用E t 2〇硏碎得到標題化合物，其爲白色 固體（54 毫克，88%) :MS m/e 316 (ΠΊ + Η ) +。 實施例6 1
步驟1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將充塡入氬之烤箱一乾燥燒瓶中加入無水C Η 2 C 1 2 (3毫升）並冷卻至一 7 8 °C。依序用二乙胺基硫三氟化 物（DAST，60微升，〇 · 45毫莫耳，1 · 5當量 )’實施例6 0步驟2化合物（1 3 1毫克，0 · 3 0毫 莫耳’ 1當量）之乾燥C Η 2 C 1 2 ( 3毫升）溶液處理。 於1 5分鐘之後’將反應物倒至內含飽和a q N a H C〇3 ( 2 5毫升）之分液漏斗並分層。水溶性溶析 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -114- 1258468 A7 _ B7 五、發明説明（112 ) 份用CH2C 1 2 ( 2 5毫升）萃取，然後合并的有機萃取 液用濃鹽水（1 0毫升）淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )，過 濾並濃縮。產物用二氧化矽凝膠（2 . 5 X 1 〇公分）的 快速管柱層析法純化，5 % M e〇H / C H 2 C 1 2溶析以 生成步驟1化合物（124毫克，〇 · 29毫莫耳，94 % ) ·· M S m/e 436 (m + H)+〇 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟1之氟化的醯胺（1 6 1毫克，Ο . 3 7毫莫 耳，1當量）在氬下溶於無水吡烷（4毫升）並冷卻至- 3 0 °C。混合物用咪唑（5 4毫克，0 . 7 7毫莫耳， 2 · 1當量）及亞磷酸的氧基氯化物（143微升， 1 . 52毫莫耳，4 · 1當量）處理並在一 30 °C下攪拌 4 0分鐘。用旋轉式蒸發移除溶劑，進一步的在減壓下乾 燥。產物用二氧化矽凝膠（2 · 5 X 1 0公分）的快速管 柱層析法純化，5 % E t〇A c / C Η 2 C 1 2以生成白色 泡沫的步驟2化合物（1 2 6毫克，8 2 0 ): MS m/e 418(m + H)+〇 步驟3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -115 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（113 )
將步驟2化合物（125毫克，0 . 30毫莫耳）溶 於 TFA/CH2C 12 (1 : lv/v，2 毫升），在 R T下攪拌。於3 〇分鐘之後，用旋轉式蒸發移除溶劑， 殘餘物用甲苯（2 X 5毫升）捕獲，在減壓下乾燥固體。 用E t 2〇硏碎得到白色固體之標題化合物（9 3毫克， 〇·21 毫莫耳，72%) :MS m/e 318 (m + Η ) +。 實施例6 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1
步驟1化合物之製備方法係始用2 -金剛醛，依據一 般的方法G用不對稱的Stacker合成法製作成高對掌性的 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -116 - 1258468 A7 B7 ---— —--- 五、發明説明（114 ) B 〇 c胺基酸。 步驟2
實施例6 2標題化合物之製備，係肽偶合2 -金剛院 基胺基酸（描述於步驟1 )，接著進行脫水作用及去保護 作用，如描述於一般的方法C °MS (M + H) 300。 實施例6 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 h3co2c 在裝有冷凝器及乾燥管之烤箱-乾燥的燒瓶中加入原 冰片烷—2 —羧酸（4 · 9 2克，3 5毫莫耳，1當量） 並用溴（2 · 1毫升，41毫莫耳，1 · 15當量）及亞 磷酸的三氯化物（0 · 153毫升，1 · 8毫莫耳， 〇· 0 5當量）處理。將混合物在8 5 t：、避光下加熱7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -117- 1258468 A7 ___ B7 五、發明説明（115) 小時。加入額外的溴（〇 . 4毫升，7 · 8毫莫耳，
0 · 2 2當量），繼續加熱1小時。將混合物冷卻至r t ’加入Et2〇（l〇〇毫升）。混合物用10%aq NaHS〇3(50毫升）、H2〇 （2x50毫升）、及 濃鹽水（2 5毫升）淸洗。乾燥乙醚溶析份（N a 2 S〇4 )’過濾及旋轉式蒸發濃縮。產物用二氧化矽凝膠（5 X 1 5公分）的快速管柱層析法純化，2 %至4 % M e〇Η /CH2C 12+〇 · 5%H〇Ac溶析。產物用己烷捕獲 去除殘存的HOAc。分離的材料係由二種不可分離之材 料（4 · 7克）組成，其可直接的於下一步驟中使用無須 進一步的純化。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} h3co2c 將以上之粗產物，外一 2 -溴原冰片烷一 1羧酸（ 4 · 7克，不純）之Et2〇（80毫升）及Me〇H ( 20毫升），與三甲基矽烷基重氮基甲烷（2· 0M之己 烷’ 1 1 · 8毫升，23 · 6莫耳）混合，在RT下攪拌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1小時。用旋轉式蒸發移除溶劑，用二氧化矽凝膠（5 X 1 8公分）快速管柱層析法純化油狀物，C Η 2 C 1 2 /己 烷梯度（6 0 0毫升各2 0%及3 0%)及後序的 C Η 2 C 1 2溶析，得到白色固體產物（3 · 9 7克， 〇· 017mo 1 ，步驟2產率之79%) : M S m / e 233/235 (m + H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 118 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（116 )
h3co2c 4 在裝有冷凝器的烤箱-乾燥之3 -頸燒瓶中，將甲基 外—2 —溴原冰片烷—1 一羧酸酯（2 · 0克，8 · 5 8 毫莫耳，1當量）溶於無水THF (50毫升），並充塡 入氬。混合物用AIBN(288毫克，1·71毫莫耳 ’ 〇 · 2當量）及三丁基氫化錫（3 · 6毫升， 12 · 87毫莫耳，1 . 5當量）處理，然後加熱至回流 2小時。將燒瓶冷卻至r t ，用旋轉式蒸發移除T H F以 生成粗產物。產物用二氧化矽凝膠（5 X 1 0公分）的快 速管柱層析法純化，5 % E t〇A c /己烷溶析。產生的 材料可用於下一步驟無須進一步的純化。 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1化合物的製備起始自1 -原冰片烷基甲基羧酸 酯’依據一般的方法G用不對稱的Stacker合成法製作成高 對掌性的B 〇 c胺基酸。 步驟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-119 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（117 )
實施例6 3標題化合物之製備，係肽偶合1 -原冰片 院基胺基酸，如描述於步驟2，接著進行脫水作用及去保 護作用，如描述於一般的方法C。MS (M+H) 260 實施例6 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
步驟1 η
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1化合物之製備開始自4 一甲醯基_ 般的方法G用不對稱的Strecker合成法製作成尚對掌性的 B 〇 c胺基酸。 步驟2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 120 1258468 A7 B7 五、發明説明（118 )
實施例6 4標題化合物之製備，係肽偶合4 -哌喃基 胺基酸，如描述於步驟2，接著進行脫水作用及去保護作 用，如描述於一般的方法C。 一般的方法Η :外消旋胺基酸的Strecker合成法。 流程1 0，一般的方法 Η，實施例6 5 - 6 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕
0Η 37
b
BocHN
C02H 39 % a ·寅氏鹽，PCC，CH2Cl2，RT，9工 b .NH4CI，NaCN，ME〇H; 12M H C I ，H〇AC; (B〇C)2〇，TEA，Dmf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟
HO 將1—苯基環一 1 一戊烷羧酸（5 · 00克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 _ 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（119) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6 · 3毫莫耳）之2 5毫升丁 HF攪拌溶液在〇°C下力〇 入LAH (52毫升，52毫莫耳，1M)之THF。將 反應混合物緩慢的加熱至r t ，然後回流1 8小時。反應 係依據Fieser步驟終止反應：小心的加入2毫升水；6毫 升 1 5%N a〇Η之水；及2晕;升水。雙相的混合物用 100毫升乙醚稀釋，濾除顆粒之白色固體。Na2S〇4 乾燥乙醚溶析份，揮發以生成4 · 3 0克（9 3 0 )步驟 1化合物。 步驟2 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟1化合物（0 · 80克，4 · 50毫莫耳）之 1 5毫升CH2C 1 2攪拌溶液在RT下依序加入寅式鹽（ 5克）、PCC(1.95克，5.00毫莫耳）。於攪 拌3小時之後，反應混合物用4 0毫升C Η 2 C 1 2稀釋， 經由寅式鹽過濾。經由二氧化矽凝膠再度過濾濾液產生無 色的濾液。揮發C Η 2 C 1 2溶析份以生成〇 · 7 2克（ 9 1 % )之醛，其爲無色的油狀物。 步驟3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -122 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（120 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在內含步驟2化合物（0 · 72克，4 · 20毫莫耳 )之8毫升水的5 0 —毫升圓底燒瓶中，在RT下依序力口 入NaCN(0.20克，4.20毫莫耳）、NH4C1 (〇· 2 0克，5 · 0 0毫莫耳）。然後在此反應混合物 加入甲醇（8毫升），將混合物攪拌過夜。反應混合物然 後用乙醚萃取（2x15毫升），乾燥（MgS〇4)及減 壓下濃縮以生成粗Strecker產物。 在內含粗Strecker產物之1 0 〇 —毫升圓底燒瓶中加入 10毫升Η〇Ac及10毫升cone .HC1。將混合 物回流過夜。混合物在減壓下濃縮以生成黃色固體。固體 用5毫升之1 : 1乙醚及己烷混合物硏碎。白色固體用三 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙胺（1 · 4毫升，9 · 99毫莫耳）及二第三丁基二碳 酸鹽（1 · 00克，4 · 60毫莫耳）之50毫升DMF 處理。於4小時之後，混合物之酸鹼度用飽和的 N a 2 C〇3溶液調至9。混合物於額外的攪拌3小時之後 用1 ·· 1乙醚及己烷萃取，水溶性溶析份用5 % K H S〇4 溶液酸化至酸鹼度2。水相用乙醚（2 X 4 0毫升）淸洗 ，乾燥有機層（M g S〇4 )，揮發至油狀物，用二氧化砂 凝膠的快速色層分析法純化，8 : 9 2甲醇：C Η 2 C 1 2 溶析以生成0 · 3克（2 3 % )經Β 〇 c —保護的胺基酸 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） [258468
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CN A7 B7 五、發明説明（121 ) ，其爲輕油狀物。（Μ — Η，3 1 8 實施例6 5 步驟1
步驟1化合物之合成，如描述於一般的方法Η之外消 旋的胺基酸的S t r e c k e r合成法。 步驟2
N 實施例6 5標題化合物之製備，係肽偶合環戊基苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124 - 1258468 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122 ) 胺基酸，如描述於步驟1及一般的方法Η，接著進行脫水 作用及去保護作用，如描述於一般的方法C。MS (Μ + Η ) 3 1 0。 實施例6 6
_lK εηκ
步驟1化合物之合成，係使用一般的方法Η之外消旋 的胺基酸的Strecker合成法，起始自2，2 —二甲基一苯基 乙酸。 步驟2 〇
實施例6 6標題化合物之製備，係肽偶合二甲苯基胺 基酸，如描述於步驟1 ，接著進行脫水作用及去保護作用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -125 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1258468五、發明説明（123 ) ，如描述於一般的方法C 實施例6 7 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 將N -（苄氧基羰基）琥珀醯亞胺（5 · 6克， 22 .4毫莫耳）溶於CH2C 12(25毫升），並將此 溶液添加至冷卻（0 °C )及攪拌的二乙基胺基丙二酸酯氯 化氫（5 · 0克，23 · 6毫莫耳）及三乙胺（13 · 4 毫升，95毫莫耳）之CH2C12(125毫升）溶液中 。生成的溶液在0 °C下攪拌1 0分鐘，然後在R T下攪拌 1小時。溶液用10%檸檬酸（2x50毫升）、10% 碳酸氫鈉（2 X 5 0毫升）、及水（5 0毫升）淸洗’然 後乾燥（N a 2 S〇4 )及揮發得到二乙基N —苄氧茚基胺 基丙二酸酯之無色的油狀物，在0 °C下靜置結晶（6 · 3 克）（LC/Mass+ 離子）：310(M + H)。 步驟2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -126 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（124 ) 將步驟1化合物（6 · 1 8克，2 0毫莫耳）溶於乾 燥乙醇（30毫升）並添加至乙醇鈉（2 · 85克， 8 · 8毫莫耳；乙醇溶液（6毫升）之溶液 中。加入3 —甲基一2 — 丁烯醛（1 · 68克，20毫莫 耳）之乙醇（1 2毫升）溶液，溶液在2 5 t：下攪拌2 4 小時。然後加入乙酸（0 · 5 6毫升），溶液在5 0 P s i下使用1 〇 % p d / C ( 2 · 0克）催化劑氫化 2 4小時。過濾溶液，揮發，殘餘物用矽土層析， CH2Cl2/Et〇Ac (9 : 1)溶析以生成 2 ，2 — 二麟乙氧基一 3 ’ 3二甲基一吡咯烷（1 · 6克）（LC /Mass，+ 離子）：244 (M + H)。 此二酯（8 5 0毫克）在5M鹽酸（1 〇毫升）/ T F A ( 1毫升）中回流8小時，於蒸發之後產生粉末狀 的白色固體。自甲醇/乙醚中結晶產生3 ，3 —二甲基一 d 1 —脯胺酸氯化氫（1 9 0毫克）之白色結晶m p 1 1 〇-1 1 2 〇C。 步驟3
將步驟2化合物（173毫克，0 . 97毫莫耳）溶 於D M F ( 3毫升）/水（3毫升）。在此澄淸的溶液中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •127- 1258468 A7 B7 五、發明説明（125 ) 加入三乙胺（0 · 46毫升，3 · 18毫莫耳）及二一第 三丁基二碳酸鹽（0 · 23克，1 · 06毫莫耳），反應 混合物在R T下攪拌5小時。揮發溶液，殘餘物用矽土管 柱層析，使用C Η 2 C 1 2 /甲醇（9 : 1 )作爲溶析液產 生第三一 丁氧基羰基一 3，3 -二甲基一 d 1 —脯胺酸（ 200毫克）之油狀物（LC/Mass，+離子）： 2 4 4 ( M + Η )。 步驟4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例6 7標題化合物之製備，係肽偶合第三-丁氧 基羰基一 3 ，3 -二甲基一 d 1 -脯胺酸胺基酸，如描述 於步驟3 ，接著進行脫水作用及去保護作用，如描述於一 般的方法 C °MS (M + H) 220。 實施例6 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1258468 A7 __ _B7五、發明説明（126 )
0 CN
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將乙醇鈉（9 4 0毫克之2 lw t %乙醇溶液， 2 · 9毫莫耳）之乙醇（2毫升）在RT、氬氧下添加至 二乙基乙醢胺基丙二酸酯（4 · 3 lg，19· 8毫莫耳 )之E t〇Η ( 2 3毫升）攪拌溶液。將反應混合物冷卻 至0 °C ;反應溫度維持在< 5 °C下逐滴加入反一 2 —戊烯 醛（1 · 51克，18 · 0毫莫耳）。於加入之後，將反 應加熱至r t ，攪拌4小時，然後用乙酸（4 6 0微升） 終止反應。在真空下濃縮溶液，將殘餘物溶於E t〇A c (25毫升），用10%NaHC〇3溶液（2x5毫升） 、濃鹽水淸洗，乾燥（M g S〇4 )。過濾溶液，濃縮至 1 0毫升體積，然後加熱至回流並用己烷（2 0毫升）稀 釋。冷卻至r t後，沈澱並收集標題化合物以生成3 . 〇 克（50%)步驟 1 化合物（mpl〇6 - l〇9°C; LC/Mass:+離子，324 M+Na)。 步驟2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 129 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 ' 訂 1258468 A7 B7 五 '發明説明（127 )
、Q
將步驟1化合物（2 . 87克，9，5毫莫耳）及三 乙基矽烷（2 · 28毫升，14 · 3毫莫耳）之 CH2C 1 2 ( 3 0毫升）溶液在氬氧、攪拌下逐滴加入 TFA(7.35毫升，95·3毫莫耳），內部的溫度 用冰浴維持在2 5 °C。在R T下於攪拌4小時之後，濃縮 溶液。殘餘物用CH2C12稀釋（1〇〇毫升），然後在 猛烈的攪拌下用Η 2〇（5 0毫升）及固體N a 2 C〇3處 理’直到混合物呈鹼性。分離有機層，乾燥（N a 2 S〇4 )’過濾，然後濃縮產生步驟2化合物，其爲黃色油狀物 ’其可直接使用無須進一步的純化（L C / M a s s : + 離子，308 M+Na)。 步驟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將步驟2化合物（3 · 7 3克，9 · 5毫莫耳）懸浮 於6N HC1(20毫升）及Η〇Ac (5毫升），加 熱回流2 0小時。然後將反應混合物冷卻，用E t Ο A c (2 0毫升）淸洗，然後濃縮產生油狀物，用乙醚硏碎後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-130 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（128 結晶以生成標題化合物（1 . 2克，7 〇 /Mass ，+ 離子）：144 (M + H〕 步驟4
6 % ) ( L C 、〇
0H -N BOC 將步驟3化合物（6 9 2毫克，3 · 76毫莫耳）溶 於丙酮I ( 1 2毫升）/水（1 2¾升）。在此澄淸的溶液 中加入三乙胺（1 · 9毫升’ 12 · 8毫莫耳）及二一第 二丁基二碳酸鹽（928毫克，4 · 24毫莫耳）。反應 混合物在R T下攪拌1 8小時。揮發溶劑，殘餘物用矽土 層析’ 1 : 9甲醇：C Η 2 C 1 2溶析，以生成步驟4化合 物之油狀物（LC/Ma s s : +離子，266 Μ + N a )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟
實施例6 8標題化合物之製備，係肽偶合步驟4胺基 酸，接著進行脫水作用及去保護作用，如描述於一般的方 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 131 1258468 A7 B7 五、發明説明（129 ) 法 C。（MS (M + H) 234) 實施例6 9
步驟1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將乙醇鈉（940毫克，2 · 9毫莫耳；2 l%w w乙醇溶液）之乙醇（2毫升）在RT、氬氧下添加至二 乙基乙醯胺基丙二酸酯（4 · 3 1克’ 1 9 · 8笔旲耳） 之E t〇Η ( 2 3毫升）攪拌溶液。將反應混合物冷卻至 〇°C ;反應溫度維持在<5 °C下逐滴加入4 一甲基一 2 — 戊烯醛（1 · 77克，18 · 〇毫莫耳）。於加入之後’ 將反應加熱至r t ，攪拌4小時，然後用乙酸（4 6 0微 升）終止反應。濃縮溶液，殘餘物溶於E t 0 A c ( 2 5 毫升）。有機層用10%NaHC〇3溶液（2x5毫升） 、濃鹽水淸洗，乾燥（M g S〇4 )。過濾溶液’濃縮至 1 0毫升體積，然後加熱至回流，用己烷（2 〇毫升）處 理。冷卻後，沈澱及收集步驟1化合物（3 · 3克）（ LC/Mass，+ 離子）：338 (M+Na)。 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） · j % 1258468 A7 B7 五、發明説明（130 ) 步驟2
將步驟1化合物（3 · 0g ’ 9 · 5毫莫耳）及三乙 基矽烷（2 · 28毫升，14 · 3毫莫耳）之CH2C 12 (3 0毫升）溶液，在攪拌、內部的溫度用冰浴維持在 25t：、氬氧下逐滴加入TFA (7 · 35毫升， 9 5 · 3毫莫耳）。在R T下於攪拌4小時之後，濃縮溶 液，殘餘物用C Η 2 C 1 2稀釋（1 〇 〇毫升），然後用 Η2〇（50毫升）及固體Na2C〇3猛烈的攪拌處理， 直到混合物呈鹼性。分離有機層，乾燥（N a 2 S〇4 )， 過濾，然後濃縮產生標題化合物之油狀物，其可直接使用 無須進一步的純化（L C / M a s s ·· +離子，3 0 0 M + Η )。 步驟3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
• 8克，9 · 5毫莫耳）懸浮於 6 N HC1 (20毫升）及H〇Ac (5毫升），在回 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -133 - 1258468 A7 ___B7 _________ 五、發明説明（131 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流下加熱2 0 h。冷卻反應混合物’用E t 〇 A c ( 2 0 毫升）淸洗，然後濃縮成油狀物，用乙醚硏碎後結晶以生 成步驟3化合物（1 · 4克，76 · 〇%) ° LC/
Mass :+離子，158 (M+H)。 步驟4
將步驟3化合物（728毫克，3 · 76毫莫耳）溶 於1 : 1丙酮/水之溶液（2 4毫升）。在此澄淸的溶液 中加入三乙胺（1 · 9毫升，12 · 8毫莫耳）及二—第 三丁基二碳酸鹽（928毫克，4 · 24毫莫耳）。反應 混合物在R T下攪拌1 8小時。揮發溶液，殘餘物用矽土 管柱層析，使用C Η 2 C 1 2 /甲醇（9 ·· 1 )作溶析液以 生成標題化合物之油狀物（L C / M a s s ，+離子）： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 驟 步 Η + Μ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -134 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（132 ) 貫施例6 9標題化合物之製備，係狀偶合步驟^胺基 酸，接著進行脫水作用及去保護作用，如描述於—般的方 法 C°C(MS(M + H) 248)。 實施例7 0
步驟1化合物之製備係依據描述於一般的方法C之步 驟，起始自N — Bo c - S - t — 丁基半胱胺酸。 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在裝置有磁性攪拌器及N 2入口之2 5 -毫升圓底燒瓶 中加入步驟1化合物（78毫克，0 · 2 1毫莫耳）及氯 仿（3毫升）。將混合物冷卻至0 °C，並用m -氯過氧基 苯甲酸（85毫克，0 · 44毫莫耳）之CHC 13 (2毫 升）處理。於3小時之後，用C H C 1 3 ( 7毫升）稀釋溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -135 - 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（133) 液，用5%NaHC〇3(2x5毫升）、H2〇淸洗’ N a 2 S〇4乾燥。去除溶劑得到粗亞節（1 〇 〇毫:克） 其可直接使用無須進一步的純化（LC/Ma s s ’ ^ 子）：384(M + H)。 步驟3
將三氟乙酸（1 · 5毫升）添加至冷卻的（〇 °c )步 驟2化合物（100毫克，0 · 26毫莫耳）之5毫升 C Η 2 C 1 2溶液。然後溶液在0 °C下攪拌1 · 5小時’用 C Η 2 C 1 2稀釋（5毫升）及減壓下濃縮成濃稠之油狀物 。產物用 YMC S 5 〇 D S 2〇xl〇〇mm 管柱 的逆相製備的管柱層析法純化，以生成實施例7 〇之標題 化合物，1 7毫克、1 6 %。純化的條件爲：1 5分鐘從 10%甲醇/水/0·1 TFA至90%甲醇/水/ 0.1 TFA之梯度溶析，90%甲醇/水/0 · 1 丁 F A進行5分鐘。流速：2 0毫升/分鐘，偵測波長： 220。滯留時間10分鐘（LC/Ma s s ，+離子） :2 8 4 ( M + Η )。 實施例7 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 136 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258468 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（134 )
在裝有磁性的攪拌器及N2入口之2 5 -毫升圓底燒瓶 中裝入實施例70、步驟1化合物8毫克’ 0 · 21 毫莫耳）之氯仿（3毫升）溶液。將混合物冷卻至〇 C ’ 用m —氯過氧基苯甲酸（144毫克，〇 · 84毫莫耳） 之CHC1 3 (2毫升）處理。在RT下於3〇分鐘之後’ 用CHC 13 (7毫升）稀釋溶液，用5%NaHC〇3 ( 2 X 1 〇毫升）、H2〇淸洗’ N a2S〇4車乙無。去除ί谷 劑產生粗硕（100毫克），其可直接使用無須進一步的 純化（LC/Mass，+ 離子）：344 (M + H — B u )。 步驟2
將三氟乙酸（1 · 5毫升）添加至冷卻（0 °C )及攪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -137- 1258468 A7 B7 五、發明説明（135 ) 拌的步驟1化合物（100毫克，0 · 26毫莫耳）之 5毫升C Η 2 C 1 2溶液中。溶液在0 t：下攪拌3 0分鐘， 用C Η 2 C 1 2稀釋（5毫升），減壓下濃縮成濃稠之油狀 物。產物用YMC S 5 0 D S 2〇xl〇〇mm管 柱的逆相製備的管柱層析法純化，以生成標題化合物， 14毫克，17%。純化的條件爲：15分鐘從10%甲 醇/水/0·1 TFA至90%甲醇/水/0·1 T F A梯度溶析 ，9 0 %甲醇/水/ 0 · 1 T F A進 行5分鐘。流速：2 0毫升/分鐘，偵測波長：2 2 0。 滯留時間1 0 —分鐘（L C /M a s s，+離子）： 3 0 0 ( M + Η )。 實施例7 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物之製備係依據以下發表的步驟（Sasaki et al, Tetrahedron Lett. 1 995,. 36, 3 1 49， Sasaki et al.
Tetrahedron 1 994，50，7093 )用以合成（2 S，3 R，4 S )—N— Bo C — 3，4 —甲橋—1—脯胺酸羧酸酯。對 應的醯胺之製備係依據一般的方法A，並用T F A去除保 護基以生成TFA鹽，如描述於一般的方法a。 實施例7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 138- 1258468 A7 B7 五、發明説明（136 )
標題化合物之製備係偶合（2S，3R，4S) 3 ， 4 -甲橋一 1 一脯胺酸羧醯胺一 N -三氟基醋酸鹽（描述 於實施例7 2 )與L 一環己基甘胺酸，然後用P〇C 1 3/ 咪唑脫水成醯胺，並使用一般的C用TFA去除保護基（ N —端氮）（FAB MH+248)。 實施例7 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物之製備係偶合（2 S，3 R，4 S ) 3 ’ 4 —甲橋- 1 一脯胺酸羧醯胺一 N —三氟基醋酸鹽（描述 於實施例7 2 )與L 一第三丁基甘胺酸，然後用P〇C 1 3 /咪唑脫水成醯胺，並使用一般的C用T F A去除保護基 (N —端氮）（FAB MH + 222)。 實施例7 5
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -139 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（137 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物之製備係偶合（2 S，3 R，4 S ) 3 ， 4 一甲橋一 1 一脯胺酸羧醯胺一 N -三氟基醋酸鹽（描述 於實施例7 2 )與L 一纈胺酸，然後用P〇C 1 3 /咪π坐脫 水成醯胺，並使用一般的C用TF A去除保護基（N —端 氮）（FAB MH+207)。 實施例7 6
標題化合物之製備係偶合（2S，3R，4S) 3， 4 一甲橋一 1 一脯胺酸羧醯胺一 N -三氟基醋酸鹽（描述 於實施例72)與N -（第三丁基氧基羰基）（1<乙基 環戊基）甘胺酸（描述於一般的方法B)，然後用 P〇C 1 3/咪唑脫水成醯胺，並使用一般的C用TFA去 除保護基（N -端氮）（FAB MH+262)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7 7
標題化合物之製備係偶合（2S，3R，4S) 3， 4 一甲橋一 1 一脯胺酸羧醯胺一 N -三氟基醋酸鹽（描述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -140 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（138 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於實施例7 2)與N -（第三丁基氧基羰基）（1>乙烯 基環戊基）甘胺酸（描述於一般的方法B)，然後用 P〇C 1 3/咪唑脫水成醯胺，並使用一般的c用丁 FA去 除保護基（N —端氮）（FAB MH+260)。 實施例7 8
將描述於一般的方法C、步驟2之N -〔 （ （S) - 環戊基乙嫌基）一 N -第三丁氧基鐵基甘胺醯基〕（2 S ，4S，5S) — 2—氰基一 4，5 —甲橋一1—脯胺醯 基醯胺（70毫克，0 . 19毫莫耳）溶於2毫升第三— B u〇Η / 3毫升T H F混合物，接著加入N —甲基嗎福 啉一 Ν —氧化物（33毫克，0.28毫莫耳）、四氧化 餓（〇· 1毫莫耳，50mo 1%)。反應用1毫升10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % N a 2 S〇3水溶液終止反應，溶於E t〇A c ，用 Η 2 Ο 5毫升淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )，過濾，揮發 ，用二氧化矽凝膠快速色層分析法（5 % M e〇Η / C Η 2 C 1 2 )純化以生成4 1毫克（5 5 % 0 )經保護的 二醇之油狀物。得到的標題化合物依據一般的方法C用 TFA去除胺官能機之保護（FAB MH+294)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 141 - 1258468
A7 B7 五、發明説明（139 ) 實施例7 9 9 Η2Ν^γ
〇 CN 一般的程序（步驟）I :合成四級胺基酸’其係經 Michael加成至丙二酸酯，接著進行選擇性的水解及Curtius 重新排列。實施例7 9 — 8 4。 將環己酮及二乙基丙二酸酯，在四氯化鈦之THF及 C C 1 4中進行Knoevena縮合以生成4 0。經銅（I )調 節的甲基鎂溴格任亞加成反應產生4 1 ，其係選擇地巷化 成4 2。Curtius重新排列後用苯甲醇捕獲得到4 3，其係 用標準去保護-保護準則轉換成4 4。將酯4 4音化生成 四級胺基酸4 5。
流程1 1，一般的方法I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1258468 A7 __B7___ 五、發明説明（140 ) a . THF，CC14，Ti C14，二乙基丙二酸酯 ，〇T：;吡烷，T H F ，0至R 丁 7 2小時 b · M e M g B r ， C u 1 ，E t 2 〇，0 °C c.lNNa〇H，Et〇H，RT6 天 d ·酸鹼度Ph2P〇N3，TEA，RT至回流至 R 丁 ， B η 〇 Η e · 10%Pd (〇H)2/C，Et〇Ac ; (Boc)20，K2C〇3，THF f ·於N a〇H中，二噚烷 步驟1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據文獻之步驟（Tetrahedron 1973，29，435 )，將無 水四氫呋喃（4 0 0毫升）及乾燥的四氯化碳（5 0毫升 )之混合物冷卻至0 °C (冰一鹽浴）及用四氯化鈦（ 22 · 0毫升，0 · 2莫耳）處理。產生的黃色懸浮液在 0 °C下攪拌5分鐘，連續地的用環己酮（1 0 . 3毫升， 〇· 1莫耳）處理及二乙基丙二酸酯（15 · 2毫升， 〇· 1莫耳）蒸餾，然後在0 °C下攪拌3 0分鐘。然後反 應混合物用乾燥吡烷（3 2毫升，0 · 4 0莫耳）之乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .143 - 1258468 A7 ___ _B7 五、發明説明（141 ) T H F ( 6 0毫升）溶液處理，在0 t下攪拌1 · 0小時 ，然後在R T下攪拌7 2小時。反應混合物中加入水終止 反應（100毫升），攪拌5分鐘然後用乙醚萃取（2x 2 0 0毫升）。合并的有機萃取液用飽和的氯化鈉（ 100毫升）、飽和的碳酸氫鈉（100毫升）及濃鹽水 (1 0 0毫升）淸洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。使 用快速色層分析法，5 % E t 0 A c之己烷溶析得到步驟 1化合物之淡黃色油狀物。產量：5 · 2 5克（2 2 % ) °MS (M + Na) 263。 步驟2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將依據文獻（〇rg. Syn. VI，442，1 98 8 ; Liebigs Ann· 〇1^111.1981，748)之3.014甲基碘化鎂（3.1毫升， 9 · 36毫莫耳）及一價氯化銅（9 · 0毫克）混合物在 0 °C下（冰一鹽水浴）攪拌，用步驟1化合物（1 · 5克 ’ 6 · 24毫莫耳）之乾燥醚（1 · 8毫升）之溶液處理 5分鐘，在〇°C下攪拌1小時，然後在RT下4 0分鐘。 將混合物緩慢的添加至〇 f冰及水（1 5毫升）之淤漿， 逐滴加入10%HC1 (3 · 7毫升）處理，然後用 Et〇Ac萃取（3x25毫升）。合并的有機萃取液用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -144 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（142 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 %硫代硫酸鈉（2 · 0毫升）及飽和的氯化鈉（2 · 0 毫升）淸洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。使用一氧 化矽凝膠管柱以快速色層分析法，5 %醚之己烷（1 · 0 L )溶析得到步驟2化合物之澄淸的糖漿。產量： 1·〇9 克，（68%) °MS(M + H) 257° 步驟3
將步驟2化合物（1 · 09克，4 · 03毫莫耳）之 甲醇（5 · 4毫升）及水（2 · 7毫升）之混合物溶液用 1N氫氧化鈉（4 · 84毫升，4 · 84晕莫耳或1 · 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當量）處理，在R T下攪拌6天。因爲反應混合物仍顯示 起始材料之存在，所以加入T H F ( 4 · 0毫升），全部 的混合物另行攪拌2天。揮發溶液至乾燥，產生的糖漿用 水（8 · 〇毫升）及乙醚（15毫升）分配。水相用1Ν 鹽酸（4·8毫升）酸化至酸鹼度2—3 ，用Et〇Ac 萃取（3x25毫升）。合并的有機萃取液用濃鹽水（ 1 0 · 0鼋升）淸洗’無水硫酸錶乾燥’過滅’濃縮產生 步驟3化合物之濃稠糖漿。產量：875毫克，（ 95.1〇）。MS(M + H)229。 或者：將二酯乙醇、T H F、二鸣烷及水之混合物溶 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 145 _ 1258468 A7 B7五、發明説明（143 ) '液或其混合物用氫氧化鈉水解。 步驟4
ΗΒΖ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據文獻（J·〇rg. Chem 1994，59，8215 ) ’將步驟 3化合物（〇 · 875克，3 · 83毫莫耳）之乾燥苯（ 4 ·0毫升）溶液用三乙胺（0 · 52毫升，3 · 83毫 莫耳）及聯苯基磷醯基疊氮化物（〇 · 8 5毫升’ 3·83毫莫耳）處理，在氮氣下回流1小時並冷卻至 r t 。溶液用苯甲醇（〇 · 60毫升，5 · 75毫莫耳或 1 · 5當量）處理，回流1 7小時，然後冷卻，用乙醚（ 4 0毫升）稀釋。溶液用1 〇 %檸檬酸（2 X 3毫升）水 溶液淸洗，逆萃取去除檸檬酸，用乙醚（4 0毫升）淸洗 。合并的有機萃取液用5%碳酸氫鈉（2 X 3毫升）淸洗 ，乾燥（M g S〇4 )，過濾，濃縮。粗產物用二氧化矽凝 膠快速色層分析法純化，1 0 % E t〇A c之己烷（ 1 · 0 L )溶析得到步驟4化合物之澄淸的濃稠糖漿。產 量·· 1 · 15 克（90%) °MS (M + H) 334。 步驟5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -146- 1258468 A7 _ B7 五、發明説明（144 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
將步驟4化合物（1 · 15克，3 · 46毫莫耳）之 Et〇Ac (60毫升）溶液用氫氧化鈀/碳（298毫 克）處理，在R T下氫化2 0小時。混合物經由寅式鹽墊 過濾，然後用E t〇A c ( 3 X 2 5毫升）淸洗墊孔，然 後將濾液濃縮產生自由胺。將胺之四氫呋喃（1 2毫升） 及水（12毫升）溶液用二一第三丁基二碳酸鹽（1·0 克，4 . 58毫莫耳或1 · 48當量）及碳酸鉀（854 毫克，6 · 18毫莫耳或2 · 0當量）處理，然後在RT 下攪拌2 0小時。反應混合物用水（8毫升）及乙醚（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 X 4 0毫升）分配，合并的有機的萃取液用濃鹽水（8 毫升）淸洗，乾燥（M g S〇4 )，過濾，濃縮。粗產物用 快速色層分析法純化，1 0 % E t〇A c之己烷（1 L ) 溶析得到步驟5化合物之澄淸的濃稠糖漿。產量： 1 · 18 克（100%) °MS: (M + H) 300。 其它方法亦可使用，例如：依據 Tetrahedron Leu. 1988，29，2983 ，其中苄基胺基甲酸酯之乙醇溶液可用三乙 基矽烷（2當量），二一第三丁基二碳酸鹽（1 · 1當量 )，催化的乙酸鈀及三乙胺（〇 · 3當量）處理以生成經 B〇C 一保護的胺之 ''一鍋〃方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γΐ47- 一 ' 1258468 A7 B7 五、發明説明（145 ) 或者：將苄基胺基甲酸酯之甲醇溶液在二-第三丁基 二碳酸鹽存在下氫解以生成經BOC保護的胺之 ''一鍋〃 方法。 步驟6
Η0( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將步驟5化合物（1 · 1 8克，3 · Ο 9毫莫耳）之 二哼烷（8 · 0毫升）溶液用1 N氫氧化鈉（9 · 1毫升 ，9 . 1毫莫耳或3 · 0當量）處理，在6 0 t：(油浴） 下及攪拌2 8小時。濃縮反應混合物至糖漿，溶於水（ 15毫升）及用乙醚萃取（2 5毫升）。水相用1N鹽酸 (9 · 2毫升）酸化至酸鹼度2 — 3 ，然後用E t〇Ac 萃取（3x50毫升）。合并的有機萃取液用飽和的氯化 鈉（1 0毫升）淸洗，乾燥（M g S〇4 )，過濾，濃縮產 生步驟6化合物之泛白色固體。產量：808毫克（9 6 %)°MS(M + H)272。 步驟7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -148- 1258468 A7 B7 五、發明説明（146 )
標題化合物之製備係從步驟6化合物，依據一般方法 C t之步驟耦合胺基酸，將醯胺脫水，移除保護基團以生 成標題化合物。M S ( M + Η ) 2 6 2。 化合物9 0 - 1 0 0之製備係依據一般的方法I及一 般的方法C，起始自環己酮、環戊酮及環丁酮，使用甲基 -、乙基-、烯丙基-及丙基鹵化鎂之格任亞試劑。 表5
請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實施例# 城 院 R MS數據M + H 79 r^L 壞 己 烷 甲 基 262 80 環 己 烷 乙 基 276 81 環 戊 院 甲 基 248 82 環 戊 烷 烯 丙基 274 83 環 戊 烷 丙 基 276 84 環 丁 院 甲 基 234 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -149- 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（147 ) 實施例8 5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據實施例7 9 :將乾燥四氯化碳（5 0毫升）之混 合物冷卻至0 °C (冰一鹽浴），用四氯化鈦（1 1 . 〇毫 升，0 · 1莫耳）處理。產生的黃色懸浮液在0 °C下攪拌 5分鐘，依序用環戊酮（4 · 42毫升，0 · 05莫耳） 處理的及與二乙基丙二酸酯（7 · 6毫升，0 · 05莫耳 )蒸餾，然後在0 °C下攪拌3 0分鐘。然後反應混合物用 乾燥吡烷（1 6毫升，0 . 2 0莫耳）之乾燥T H F ( 3 0毫升）溶液處理，在0 °C下攪拌1 . 〇小時，然後在 R T下攪拌2 0小時。反應混合物中加入水終止反應（ 50毫升），然後攪拌5分鐘，用乙醚萃取（2x100 毫升）。合并的有機萃取液用飽和的氯化鈉（5 0毫升） 、飽和的碳酸氫鈉（5 0毫升）及濃鹽水（5 0毫升）淸 洗，乾燥（M g S〇4 )，過濾及濃縮。使用快速色層分析 法純化，5 % E t〇A c之己烷溶析得到步驟1化合物之 淡黃色油狀物。產量：7 · 6 7克（6 8 % ) 。M S ( Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -150- 1258468 A7 B7 五、發明説明（148 ) + Η ) 2 2 6。 步驟2
將步驟1化合物（1 . 00克，4 · 42毫莫耳）之 甲醇（50毫升）溶液用10% Pd/C (0 · 20克， 10mo 1%)處理，在rt下氫化（氣球壓力）20小 時。混合物用甲醇稀釋，經由寅式鹽墊過濾。濃縮濾液， 用二氧化矽凝膠的快速管柱層析法純化，7 % E t〇A c 之己烷溶析以生成0 · 8 4克（9 1 % )步驟2化合物。 MS (M + H) 229。 步驟3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Boc 步驟3化合物之製備係以槪述於一般的方法Η之方法 ’其中酯係進行水解、Cumus重新排列、保護基團交換、 及再一次最終之酯解。 步驟4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -151 - 1258468 A7 _ B7五、發明説明（149 )
標題化合物之製備係從步驟3化合物依據一般方法c 之步驟，耦合胺基酸，將醯胺脫水、移除保護基團以生成 標題化合物。M S ( M + Η ) 2 3 4。 實施例8 6及8 7之製備係以實施例8 5之步驟，分 別地起始自環己酮及環丁酮。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例# 環烷 Mass Spec Μ + Η 丨8 5 環戊基 234 86 環己基 248 87 環丁基 220 實施例8 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -152- 1258468 Α7 Β7 五、發明説明（150 ) 步驟1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1化合物之製備如同實施例6之步驟1。 步驟2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物之製備係從步驟1化合物依據一般的方法 C，其中羧酸進行肽偶合、醯胺脫水作用及移除保護基團 °MS (M + H) 218。 實施例9 0至9 9 實施例之化合物，其中X = Η，包括下列化合物，其 製備可使用上述之步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 153 - 1258468 A7 B7 五、發明説明（151 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例# η X y R1 R2 R3 R4 90 0 0 1 第三-Bu Η Η 寿 91 0 0 1 金剛烷基 Η Η 92 0 0 1 ho5 Η Η - 93 0 0 1 D Η Me - 94 0 1 0 第三-Bu Η Η 95 0 1 0 金剛烷基 Η Η 96 0 1 0 H0^ Η Η - 97 0 1 0 0 Η Me - 98 1 0 1 Η Η Η 第三-Bu 99 1 1 0 Me Η Η 第三-Bu 實施例1 0 0至1 0 9 實施例化合物之，其中η = 1 ，包括下列化合物，其 可使用上述之步驟製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 154 _ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1258468 A7 B7 五、發明説明（15二）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 # η X y R1 R2 R3 R4 100 CN 0 1 H H H 第三-Bu 101 CN 0 1 H H H 金剛烷基 102 CN 0 1 H Me H 103 CN 0 1 0 H Me Η 104 CN 1 0 第三-Bu H H Η 105 CN 1 0 金剛院基 H H Me 丨10 6 ! 1 I CN 1 0 Et H Η 107 CN 1 0 Η H Me 0 108 H 0 1 第三-Bu H H Η 109 H 1 0 Me H H 第三-Bu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 广丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 155 -

Claims (1)

1258468 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件4A:第90 1 04965號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國95年2月22日修正 1 · 一種化合物，其結構爲
在此X爲0或1，y爲0或1，其限制條件爲 當y = 0時x=l及 當y = l時χ = 0，及其中 η爲〇， X 爲 C Ν ; R1爲H，Ci— C6院基，苯基—Ci 一 CN院基’巧丨D朵基一 Cl 一 C4院基，卩比卩定基—Cl 一 C4燒基，Cl 一 C4院基—S - Cl 一 C4烷基，或任意經Cp C4烷基、—〇H或鹵素取代之C3 -C】。環烷基（包括二環烷基與三環烷基）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2爲Η或任意經—OH或鹵素取代之Cs- C!〇環烷基（ 包括二環烷基與三環烷基）； R3爲Η，C!— C6烷基或C!— (：6烷氧羰基，或R1與R3合 倂形成一（CH2) m—，其中m爲2至6; R4爲Η或任意經一 OH或鹵素取代之已―C!。環烷基（ 包括二環烷基與三環烷基）； 其中包括所有其立體異構物； 及其醫藥學上可接受的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1258468 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其結構爲：
3。如申請專利範圍第1項之化合物，其結構爲：
4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其結構爲： R3 R1
NC 。 --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其結構爲：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R3爲Η、R1爲Η、Ci— C6院基、Cs — Cs環院基、或 Cl 一 C%院基C3 - Cs環院基， R 2 爲 Η，η 爲 0。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中環丙基係 與吡咯烷稠合，其組態爲：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇Χ29<7公釐） -2 - 1258468 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中醫藥學上 可接受的鹽爲氯化氫鹽或三氟乙酸鹽。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(1R,2S,3(2S),5S)
(IS,2 (2S),3S,5S) 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其結構爲：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥學上可接受的鹽類。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，其結構爲
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -3- 1258468 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或其醫藥學上可接受的鹽類。 1 2 . —種如下結構所示之化合物，
0 CN, ----- (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其醫藥學上可接受的鹽類。 1 3 . —種用作爲二肽基肽酶IV ( DP - 4 )抑制劑之 醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或1 2項之化合 物及其醫藥學上可接受的載體。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其係 用於治療糖尿症、胰島素抗性、高糖血症、高血胰島素症 、或血中游離脂肪酸或甘油含量昇高、肥胖、X症候群、 代謝障礙症候群、糖尿病倂發症、高三酸甘油酯血症、高 血胰島素症、動脈粥瘤硬化、葡萄糖恆定性受損、葡萄糖 耐受性受損、不孕症、多囊性卵巢症候群、生長病症、虛 弱、關節炎、移植時異體移植排斥、自體免疫疾病、愛滋 病、腸性疾病、發炎性腸道症候群、神經性厭食症、骨質 疏鬆、或免疫調控疾病、或慢性的發炎性腸道疾病。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X挪公釐） 4t» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1258468 AR A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 用於治療第I I型糖尿病及/或肥胖。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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