KR20030036140A - 시클로프로필-접합 피롤리딘에 기초한 디펩티딜 펩티다제ⅳ의 억제제, 그의 제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 구조를 갖는 디펩티딜 펩티다제 IV (DP 4) 억제 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
여기서, x는 0 또는 1이고 y는 0 또는 1이고 (단, y=0이면 x=1이고, y=1이면 x=0임);
n은 0 또는 1이고; X는 H 또는 CN이고;
R1, R2, R3및 R4는 본원에 정의한 바와 같다.
이러한 DP 4 억제제 또는 이러한 DP 4 억제제 및 1 이상의 다른 당뇨병 치료제, 예를 들면 메트폴민, 글리뷰리드, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 및(또는) 인슐린 및(또는) 1 이상의 지질 저하제 및(또는) 항-비만제 및(또는) 다른 치료제의 조합을 사용하여, 당뇨병 및 관련 질환, 특히 제2형 당뇨병, 및 본원에 기재된 다른 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다.

Description

시클로프로필-접합 피롤리딘에 기초한 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 억제제, 그의 제조방법 및 그의 용도{CYCLOPROPYL-FUSED PYRROLIDINE-BASED INHIBITORS OF DIPEPTIDYL IV, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, AND THEIR USE}
본 발명은 시클로프로필-접합 피롤리딘에 기초한 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-4)의 억제제에 관한 것이고, 이러한 시클로프로필-접합 피롤리딘을 단독 또는 다른 유형의 당뇨병 치료제 및(또는) 다른 유형의 치료제와의 조합으로 사용하여, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 고혈당증, X 증후군, 당뇨병 합병증, 고인슐린혈증, 비만, 동맥경화 및 관련 질환, 및 다양한 면역조절 질환 및 만성 염증성 장질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다제 IV (DP-4)는 다양한 조직 (장, 간, 폐, 신장) 및 순환 T-림프구 (이 경우 이 효소는 CD-26으로 알려짐)에 위치하는 세포막에 결합된 비-전형적 세린 아미노디펩티다제이다. 이는 특정 내인성 펩티드 (GLP-1 (7-36), 글루카곤)의 생체내 대사적 절단을 담당하고, 다양한 다른 펩티드 (GHRH, NPY, GLP-2, VIP)에 대해 시험관 내에서 단백질 분해 활성을 나타낸다.
GLP-1 (7-36)은 소장에서 프로글루카곤의 번역후 조작에 의해 유도되는 29개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이다. GLP-1 (7-36)은 생체내에서 인슐린 분비의 자극, 글루카곤 분비의 억제, 포만감의 증진 및 위 배출의 지연을 포함하는 다수의작용을 갖는다. 그의 생리학적 프로파일에 기초하여, GLP-1 (7-36)의 작용은 제2형 당뇨병 및 잠재적으로 비만의 예방 및 치료에 유익할 것으로 기대된다. 이 주장을 뒷받침하기 위하여, 당뇨 환자에게 GLP-1 (7-36)을 외부에서 투여 (연속 주입)하여 이 환자 집단에게서 유효성을 입증하였다. 불행히도, GLP-1 (7-36)은 생체내에서 신속하게 분해되고 생체내에서 짧은 반감기 (t½≒1.5 분)를 갖는 것으로 나타났다. 유전적으로 교배된 DP-4 KO 마우스에 관한 연구 및 선택적 DP-4 억제제를 사용한 생체내/시험관내 연구에 의하면, DP-4는 생체내에서 GLP-1 (7-36)의 주요 분해 효소인 것으로 밝혀졌다. GLP-1 (7-36)은 DP-4에 의해 효율적으로 GLP-1 (9-36)으로 분해되고, 이는 GLP-1 (7-36)에 대한 생리적 길항제로서 활동하는 것으로 추측된다. 따라서, DP-4의 생체내 억제는 GLP-1 (7-36)의 체내 수준을 증강시키고 그의 길항제인 GLP-1 (9-36)의 형성을 감소시키셔, 당뇨 상태를 개선시키는 작용을 한다.
본 발명에 따르면, DP-4를 억제하고 하기 구조를 가지며 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 프로드럭 에스테르 및 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 시클로프로필-접합 피롤리딘에 기초한 화합물이 제공된다.
여기서, x는 0 또는 1이고 y는 0 또는 1이고 (단, y=0이면 x=1이고, y=1이면x=0임);
n은 0 또는 1이고;
X는 H 또는 CN (시아노)이고;
R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다르고 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시바이시클로알킬, 히드록시트리시클로알킬, 바이시클로알킬알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 가능한 탄소 원자에 수소, 할로, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 폴리시클로알킬, 헤테로아릴아미노, 아릴아미노, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 설폰아미도 또는 설포닐로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 기로 선택적으로 치환되고;
R1및 R3는 선택적으로 함께 -(CR5R6)m-를 형성할 수 있고 (여기서 m은 2 내지 6이고, R5및 R6은 서로 같거나 다르고, 히드록시, 알콕시, 시아노, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 시클로헤테로알킬알킬, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 알킬아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택됨), 또는 R1및 R4는 선택적으로 함께 -(CR7R8)p-를 형성하고 (여기서 p는 2 내지 6이고, R7및 R8이 서로 같거나 다르고 히드록시, 알콕시, 시아노, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 시클로헤테로알킬알킬, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 알킬아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택됨), 또는 선택적으로 R1및 R3은와 함께 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택되는 총 2 내지 4개의 이종원자를 포함하는 5 내지 7원환을 형성하거나;
또는 선택적으로 R1및 R3은와 함께 4 내지 8원의 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 시클로헤테로알킬 고리는 그에 접합된 선택적 아릴 고리를 갖거나 그에 접합된 선택적 3 내지 7원의 시클로알킬 고리를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 포함한다.
또한, 본 발명에 따르면, 치료를 필요로 하는 사람 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 (DP 4를 억제하는)을 투여하여, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 손상된 당 항상성, 손상된 당 내성, 불임, 다낭성 난소 증후군, 성장 장애, 취약증 (frailty), 관절염, 이식시의 동종이식 거부반응, 자가면역 질환 (예를 들면, 피부경화증 및 다발성 경화증), 다양한 면역조절 질환 (예를 들면, 홍반성 루푸스 또는 건선), AIDS, 장 질환 (예를 들면, 괴사성 장염, 미세융모 봉입체 질환 또는 만성 소화 장애증), 염증성 장 증후군, 화학요법-유도 장 점막 위축증 또는 손상, 신경성 식욕부진, 골다공증, X 증후군, 이상대사 (dysmetabolic) 증후군, 당뇨병 합병증, 고인슐린혈증, 비만, 동맥경화증 및 관련 질환, 및 염증성 장 질환 (예를 들면, 크론씨 병 및 궤양성 대장염)을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
"X 증후군" 또는 대사 증후군이라고 일괄하여 언급되는 상태, 질환, 및 질병은 문헌 [JohannssonJ. Clin. Endocrinol. Metab.,82, 727-734 (1997)]에 상세히 기재되어 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물과 1, 2, 3 또는 그 이상의 다른 유형의 당뇨병 치료제 (당뇨병 및 관련 질환의 치료에 사용될 수 있는) 및(또는) 1, 2 또는 3 또는 그 이상의 다른 유형의 치료제의 조합을 치료를 필요로 하는 사람 환자에게 투여하는, 당뇨병 및 상기 및 이하에 기재되는 관련 질환 뿐만 아니라 상기에 언급된 다른 질병 상태 중의 임의의 것을 치료하는 방법이 제공된다.
"당뇨병 및 관련 질환"이라는 용어는 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 손상된 당 내성, 비만, 고혈당증, X 증후군, 이상대사 증후군, 당뇨병 합병증 및 고인슐린혈증을 말한다.
"당뇨병 합병증"이라고 일괄하여 언급되는 상태, 질환 및 질병은 망막병증, 신경병증, 신병증 및 다른 공지의 당뇨병 합병증을 포함한다.
본원에 사용된 "다른 유형의 치료제"라는 용어는 1 이상의 당뇨병 치료제 (화학식 I의 DP4 억제제 이외), 1 이상의 항-비만제, 및(또는) 1 이상의 지질-조절제 (항-동맥경화제 포함), 및(또는) 1 이상의 불임 치료제, 1 이상의 다낭성 난소 증후군 치료제, 1 이상의 성장 장애 치료제, 1 이상의 취약증 치료제, 1 이상의 관절염 치료제, 1 이상의 이식시의 동종이식 거부반응 방지제, 1 이상의 자가면역 질환 치료제, 1 이상의 항-AIDS 제제, 1 이상의 항-골다공증 제제, 1 이상의 면역조절 질환 치료제, 1 이상의 만성 염증성 장 질환 또는 증후군 치료제, 및(또는) 1이상의 신경성 식욕부진 치료제를 의미한다.
본원에 사용된 "지질-조절"제라는 용어는 LDL을 낮추고(낮추거나) HDL을 높이고(높이거나) 트리글리세리드를 낮추고(낮추거나) 총 콜레스테롤을 낮추고(낮추거나) 지질 장애를 치료하는 다른 공지의 기전을 갖는 치료제를 의미한다.
본 발명의 상기 방법에서, 화학식 I의 화합물은 당뇨병 치료제 또는 다른 유형의 치료제 (그의 작용 방식에 의존)에 대한 중량비가 약 0.01:1 내지 약 500:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 100:1, 더욱 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 10:1의 범위 내에서 사용될 것이다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물은 R3가 H 또는 알킬이고, R1이 H, 알킬, 시클로알킬, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시트리시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시바이시클로알킬, 또는 히드록시알킬시클로알킬이고, R2가 H 또는 알킬이고, n이 0이고, X가 CN이고, x가 0 또는 1이고 y가 0 또는 1인 경우이다.
가장 바람직한 것은, 상기 화학식 I의 바람직한 화합물이 X가이고(이거나), 접합된 시클로프로필기가인 경우이다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 부분을 포함할 것이다:
특히 바람직한 것은 하기 화합물:
A)
(여기서 R1은 알킬, 시클로알킬, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬시클로알킬, 히드록시바이시클로알킬 또는 히드록시트리시클로알킬임);
B)
(여기서 R1은 알킬, 시클로알킬, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬, 히드록시바이시클로알킬, 히드록시트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬 또는 히드록시알킬시클로알킬임)
및 하기 화합물이다:
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 그 설명에서 나타낸 방법에 의해 생성될 수 있다.
반응식 1에서, 하기한 바와 같이 PG1이 Boc, Cbz, 또는 FMOC와 같은 통상의아민 보호기이고, X1이 H 또는 C02R9인 경우인 화합물 1은 본원에 기재한 방법 또는 문헌 (예를 들면 Sagnard et al, Tet-Lett., 1995, 36, pp. 3148-3152, Tverezovsky et al, Tetrahedron, 1997, 53, pp. 14773-14792, Hanessian et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, p. 2123-2128 참조)의 방법에 의해 생성될 수 있다. 통상의 방법에 의해 (예를 들면, (1) PG1이 Boc이면 TFA 또는 HCl, 또는 (2) PG1이 Cbz이면, H2/Pd/C, TMSI, 또는 (3) PG1이 (FMOC)이면 Et2NH) PG1기를 제거하여 유리 아민 (2)을 얻는다. 아민 (2)은 표준 펩티드 커플링 조건 (예를 들면, EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM)을 사용하여 (3) (여기서 PG2는 PG1보호기 중의 임의의 것일 수 있음)과 같은 다양한 보호된 아미노산으로 커플링시켜 상응하는 디펩티드 (4)를 생성한다. 아민 보호기 PG2를 제거하여 X=H인 본 발명의 화합물 Ia를 얻는다.
X1=CO2R9(여기서 R9는 알킬 또는 아랄킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, t-부틸 또는 벤질임)인 경우, 에스테르를 다양한 조건 하에서, 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 메탄올, THF, 또는 디옥산 중의 수성 NaOH를 사용하여 가수분해하여, 산 (5)을 얻을 수 있다. (6)을 얻는, 산 기의 1차 카르복사미드로의 전환은, 산 기의 활성화 (예를 들면, i-BuOCOCl/TEA 또는 EDAC를 사용)에 이어, 디옥산, 에테르 또는 메탄올과 같은 용매 중의 NH3또는 암모니아 등가물로 처리함으로써 달성될 수있다. 아미드 작용기는 다양한 표준 조건 (예를 들면, POCl3/피리딘/이미다졸 또는 시아누릭 클로라이드/DMF 또는 무수 트리플루오로아세트산, THF, 피리딘)에 의하여 니트릴 기로 전환되어 (7)이 생성될 수 있다. 마지막으로, 상기와 유사한 PG2보호기의 제거에 의해 본 발명의 화합물 Ib를 얻는다.
다른 방법 (반응식 2)에서, X1이 CO2R9인 화합물 1은 비누화시켜서 산으로 만들 수 있고 추후에 상기한 대로 아미드화하여 아미드 (8)을 얻을 수 있다. PG1기의 제거 후 (3)에 펩티드 커플링함으로써 Ib의 합성에서 중간체인 화합물 (6)을 얻는다.
별법으로, (8)에서 카르복사미드 기는 상기한 대로 니트릴로 전환시켜 화합물 (9)를 얻는다. PG1의 보호기 제거에 의해 (10)이 생성되고, 이것을 표준 펩티드 커플링 조건으로 반응시켜 Ib의 합성에서 중간체인 (7)을 얻는다. 화합물 (10)은 아민 (2) (예를 들면, NCS)의 산화에 이어 가수분해 및 추후 시아니드 처리에 의해 생성될 수 있다. 화합물 (10)은 입체이성질체의 혼합물 또는 에피머화 (통상의 방법을 사용)되어 입체이성질체의 혼합물을 얻을 수 있는 단일 이성질체/부분입체이성질체로서 얻을 수 있다.
a. PG1=Boc, TFA 또는 HCl; PG1=Cbz, H2/Pd/C 또는 TMSI; PG1=FMOC, Et2NH b. EDAC, HOBT, DMF 또는 i-BuOCOCl/TEA 또는 PyBop, NMM c. PG2=PG1, (a에 대한 조건 참조) d. LiOH 또는 NaOH MeOH 또는 THF/H20 또는 디옥산 e. i-BuOCOCl/NMM 또는 i-BuOCOCl/TEA 또는 EDAC, 그 후 디옥산 또는 Et20 중의 NH3f. POCl3, 피리딘, 이미다졸 또는 시아누릭 클로라이드, DMF 또는 TFAA, THF, 피리딘.
a. MeOH 또는 THF/H20 또는 디옥산 중의 LiOH 또는 NaOH b. i-BuOCOCl/NMM 또는 i-BuOCOCl/TEA 또는 EDAC, 그 후 디옥산 또는 Et20 중의 NH3c. PG1=Boc, TFA 또는 HCl; PG1= Cbz, H2/Pd/C 또는 TMSI; PG1= FMOC, Et2NH d. EDAC, HOBT, DMF 또는 i-BuOCOCl/TEA 또는 PyBop, NMM e. POCl3, 피리딘, 이미다졸 또는 시아누릭 클로라이드, DMF.
같은 방법으로,
와 같은 β-아미노산을 (2), 유리 아민 (8) 또는 (10)과 커플링시켜 상응하는 아미드를 얻고, 이를 동일한 화학반응에 따라 화합물 Ia 또는 Ib의 β-아미노산유도체로 전환시킬 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 "저급 알킬", "알킬" 또는 "알크"라는 용어는 직쇄 내에 1 내지 20 개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 모두 포함하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸-펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등 뿐만 아니라, 1 내지 4 개의 치환체, 예를 들면 할로, 예를 들면 F, Br, Cl 또는 I 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및(또는) 알킬티오를 포함하는 기이다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 1 내지 3 개의 고리를 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 (1 또는 2 개의 이중 결합을 가짐) 시클릭 탄화수소 기를 포함하고, 모노시클릭 알킬, 바이시클릭 알킬 (또는 바이시클로알킬) 및 트리시클릭 알킬 (트리시클로알킬)를 포함하며, 고리를 형성하는 총 3 내지 20 개의 탄소, 바람직하게는 고리를 형성하는 3 내지 10 개의 탄소를 포함하고, 아릴에 대해 기재되는 1 또는 2 개의 방향족 고리와 접합될 수 있고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐, 아다만틸,
을 포함하고, 이들 기들은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오 및(또는) 알킬에 대한 임의의 치환체와 같은 1 내지 4 개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
단독 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 3 내지 12 개의 탄소, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 및 1 또는 2 개의 이중 결합을 갖는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로헥사디에닐, 및 시클로헵타디에닐을 포함하고, 이들은 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알킬렌"이라는 용어는 자유 결합을 포함하는 "시클로알킬"기를 의미하고 따라서등과 같은 연결기이고, "시클로알킬"에 대해 상기에 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "알카노일"이라는 용어는 카르보닐기에 연결된 알킬을 의미한다.
달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"이라는 용어는 2 내지 20 개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 12 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소를 직쇄 내에 갖고 1 내지 6 개의 이중결합을 직쇄 내에 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고, 예를 들면 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데카트리에닐 등이며, 이들은 선택적으로 1 내지 4 개의 치환체, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐-아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오 및(또는) 본원에 기재된 임의의 알킬 치환체로 치환될 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "저급 알키닐" 또는 "알키닐"이라는 용어는 2 내지 20 개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 12 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 탄소를 직쇄 내에 갖고 직쇄 내에 1 개의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 라디칼을 의미하고, 예를들면 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등이며, 이들은 선택적으로 1 내지 4 개의 치환체, 즉, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 히드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 및(또는) 알킬티오, 및(또는) 본원에 기재된 임의의 알킬 치환체로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 "아릴알케닐" 및 "아릴알키닐"이라는 용어는 아릴 치환체를 갖는 상기 알케닐 및 알키닐기를 의미한다.
상기에 정의된 알킬기가 두 개의 다른 탄소 원자에 다른 기의 부착을 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌"기라고 불리며, "알킬"에 대해 상기에 정의된 대로 선택적으로 치환될 수 있다.
상기에 정의된 알케닐기 및 알키닐기가 각각 두 개의 다른 탄소 원자에 부착을 위한 단일 결합을 갖고 있는 경우, 이들은 각각 "알케닐렌기" 및 "알키닐렌기"로 불리고, "알케닐" 및 "알키닐"에 대하여 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 염소, 브롬, 불소, 및 요오드 뿐만 아니라 CF3를 지칭하고, 염소 또는 불소가 바람직하다.
"금속 이온"이라는 용어는 알칼리 금속 이온, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 리튬 및 알칼리토 금속 이온, 예를 들면 마그네슘 및 칼슘, 뿐만 아니라 아연 및 알루미늄을 지칭한다.
달리 언급이 없다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는 고리 부분에 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 모노시클릭 및 바이시클릭 방향족기 (예를 들면 페닐 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸)를 의미하고, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 접합된 1 내지 3 개의 추가적 고리를 선택적으로 포함할 수 있고 (예를 들면, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리, 예를 들면,
가능한 탄소 원자에 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노 (이 경우 아미노는 알킬, 아릴 또는 정의에서 언급된 임의의 다른 아릴화합물 중 1 또는 2 개의 치환체를 포함함), 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐아미노 또는 아릴설폰-아미노카르보닐 및(또는) 본원에 기재된 임의의 알킬 치환체로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
달리 언급이 없다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "저급 알콕시", "알콕시", "아릴옥시" 또는 "아랄콕시"라는 용어는 산소 원자에 연결된 상기 알킬, 아랄킬 또는 아릴기 중 임의의 것을 포함한다.
달리 언급이 없다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "치환된 아미노"라는 용어는 서로 같거나 다를 수 있는 1 또는 2 개의 치환체, 예를 들면, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬로 치환된 아미노를 의미한다. 이 치환체들은 R1기 또는 상기한 R1에 대한 치환체 중 임의의 것으로 더 치환될 수 있다. 또한, 아미노 치환체는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 선택적으로 치환되는, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐,4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 형성할 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "저급 알킬티오", "알킬티오", "아릴티오" 또는 "아랄킬티오"라는 용어는 황 원자에 연결된 상기 알킬, 아랄킬 또는 아릴 기 중 임의의 것을 포함한다.
달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "저급 알킬아미노", "알킬아미노", "아릴아미노", 또는 "아릴알킬아미노"라는 용어는 질소 원자에 연결된 상기 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 기 중 임의의 것을 포함한다.
달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "아실"이라는 용어는, 본원에 정의된 대로 카르보닐 (C=O)기에 연결된 유기 라디칼을 의미하고, 아실기의 예는 카르보닐에 부착된 임의의 R1기, 예를 들면 알카노일, 알케노일, 아로일, 아랄카노일, 헤테로아로일, 시클로알카노일, 시클로헤테로알카노일 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "시클로헤테로알킬"이라는 용어는 탄소 원자 또는 이종원자, 예를 들면, 질소, 산소, 및(또는) 황을 통해, 가능한 경우, 선택적으로 연결기 (CH2)r(여기서 r은 1, 2 또는 3)를 통해 연결된 1 내지 2 개의 이종 원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분적 불포화 고리를 의미하고, 예를 들면:
등이다. 상기 기는 1 내지 4 개의 치환체, 예를 들면 알킬, 할로, 옥소 및(또는) 본원에 기재된 임의의 알킬 치환체를 포함할 수 있다. 또한, 임의의 시클로헤테로알킬 고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리에 접합될 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 1, 2, 3 또는 4 개의 이종 원자, 예를 들면 질소, 산소 또는 황을 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리 및, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리에 접합된 이러한 고리 (예를 들면, 벤조티오페닐, 인돌릴)을 의미하고, 가능한 N-옥시드를 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 1 내지 4 개의 치환체, 예를 들면 알킬에 대해 상기에 기재된 치환체 중 임의의 것을포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 다음:
등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "시클로헤테로알킬알킬"이라는 용어는 C 원자 또는 이종원자를 통해 (CH2)r사슬에 연결된 상기에 정의된 시클로헤테로알킬기를 의미한다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알케닐"이라는 용어는 C 원자 또는 이종원자를 통해 상기에 정의된 -(CH2)r- 사슬, 알킬렌 또는 알케닐렌에 연결된 상기에 정의된 헤테로아릴기를 의미한다.
본원에 사용된 "폴리할로알킬"이라는 용어는 2 내지 9, 바람직하게는 2 내지 5 개의 할로 치환체, 예를 들면, F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기에 정의된 "알킬"기를 의미하고, 예를 들면 CF3CH2, CF3또는 CF3CF2CH2이다.
본원에 사용된 "폴리할로알콕시"라는 용어는 2 내지 9, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환체, 예를 들면 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기에 정의된 "알콕시" 또는 "알킬옥시"기를 의미하고, 예를 들면 CF3CH20, CF30 또는 CF3CF2CH20이다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 혼합물 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태로 예상할 수 있다. 본 발명의 화합물은 임의의 것 또는 R 치환체를 포함하는 임의의 탄소 원자에 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로, 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 제조 방법에서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 출발물질로 사용할 수 있다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 생성물이 제조되었을 때, 이들은 통상의 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있다.
원하는 경우, 화학식 I의 화합물은 1 이상의 다른 유형의 당뇨병 치료제 (당뇨병 및 관련 질환의 치료에 사용되는) 및(또는) 1 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 사용될 수 있고, 이들 치료제는 동일한 투여 형태로 경구로, 별도의 경구 투여 형태로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
화학식 I의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 다른 유형의 당뇨병 치료제는 바람직하게는 DP4 억제와 다른 작용 기전을 갖는, 인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린 민감화제 또는 다른 당뇨병치료제를 포함하는 1, 2, 3 또는 그이상의 당뇨병 치료제 또는 항고혈당제일 수 있고, 바이구아니드, 설포닐유레아, 글루코시다제 억제제, PPAR γ효능제, 예를 들면 티아졸리딘디온, SGLT2 억제제, PPAR α/γ이중 효능제, aP2 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 후기당화산물 (AGE) 억제제, 및(또는) 메글리티니드 및 인슐린, 및(또는) 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 이들의 유사성 약물을 포함할 수 있다.
1, 2, 3 또는 그 이상의 다른 당뇨병 치료제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 사용하면 각각의 이들 의약 단독으로부터 얻을 수 있는 결과보다 더 크고 이들 의약에 의해 생성되는 결합된 상가적 항고혈당 효과보다 더 큰 항고혈당 결과가 생성된다고 생각된다.
다른 당뇨병 치료제는 경구 항고혈당제, 바람직하게는 바이구아니드, 예를 들면 메트폴민 또는 펜폴민 또는 이들의 염, 더욱 바람직하게는 메트폴민 HCl일 수 있다.
다른 당뇨병 치료제가 바이구아니드인 경우, 화학식 I의 화합물은 바이구아니드에 대한 중량비가 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 5:1인 범위 내에서 사용될 것이다.
다른 당뇨병 치료제는 또한 바람직하게는 설포닐유레아, 예를 들면 글라이뷰리드 (글리벤클라미드로도 불림), 글리메피리드 (미국 특허 제4,379,785호에 공개됨), 글리피지드, 글리클라지드 또는 클로르프로파미드, 다른 공지의 설포닐유레아 또는 β-세포의 ATP-의존 채널에 작용하는 다른 항고혈당제일 수 있고, 글리뷰리드 및 글리피지드가 바람직하고, 이들은 동일 또는 별도의 경구 투여 형태로 투여될수 있다.
화학식 I의 화합물은 설포닐유레아에 대한 중량비가 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.05:1 내지 약 5:1인 범위에서 사용될 것이다.
경구 당뇨병 치료제는 또한 글루코시다제 억제제, 예를 들면 아카보스 (미국 특허 제4,904,769호에 개시됨) 또는 미글리톨 (미국 특허 제4,639,436호에 개시됨)일 수 있고, 이들은 동일 또는 별도의 경구 투여 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 글루코시다제 억제제에 대한 중량비가 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 50:1인 범위 내에서 사용될 것이다.
화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온 경구 당뇨병 치료제와 같은 PPAR γ효능제, 또는 다른 인슐린 민감화제 (NIDDM 환자에게서 인슐린 민감화 효과를 가짐), 예를 들면 트로글리타존 (워너-램버트의 레줄린 (Rezulin)(등록상표), 미국 특허 제4,572,912호에 개시됨), 로시글리타존 (SKB), 피오글리타존 (Takeda), 미츠비시의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시됨), 글락소-웰컴의 GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722, Pfizer) 또는 다르글리타존 (CP-86325, Pfizer), 이사글리타존 (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), 또는 YM-440 (Yamanouchi), 바람직하게는 로시글리타존 및 피오글리타존과의 조합으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온에 대한 중량비가 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 10:1의 범위내에서 사용될 것이다.
약 150 mg 미만의 양의 설포닐유레아 및 티아졸리딘디온 경구 당뇨병 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 단일 정제에 포함될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 인슐린과 같은 항고혈당제 또는 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1), 예를 들면 GLP-1 (1-36) 아미드, GLP-1 (7-36) 아미드, GLP-1 (7-37) (본원에 인용함으로써 삽입된 하베너 (Habener)의 미국 특허 제5,614,492호에 개시됨), 또는 GLP-1 유사제, 예를 들면 AC2993 또는 엑센딘-4 (Exendin-4) (Amylin) 및 LY-315902 또는 LY-307167 (Lilly) 및 NN2211 (Novo-Nordisk)과의 조합으로 사용될 수 있고, 이들은 주사, 비내, 또는 경피 또는 협측 장치를 통해 투여될 수 있다.
본원에서, 메트폴민, 설포닐유레아, 예를 들면, 글라이뷰리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드 및 글리클라지드 및 글루코시다제 억제제인 아카보스 또는 미글리톨 또는 인슐린 (주사용, 폐, 협측 또는 경구)은 상기한 바와 같은 제제에 [Physician's Desk Reference (PDR)]에 지시된 바와 같은 용량 및 투여량으로 사용될 수 있다.
본원에서, 메트폴민 또는 그의 염은 하루에 약 500 내지 약 2000 mg의 범위 내의 양으로 사용될 수 있고, 이는 일회 또는 분할 투약으로 하루에 1 내지 4 회 투여할 수 있다.
본원에서 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제는 하루에 약 0.01 내지 약 2000 mg의 범위 내의 양으로 사용될 수 있고, 이는 일회 또는 분할 투약으로 하루에 1 내지 4 회 투여할 수 있다.
본원에서, 인슐린은 참고 문헌 [Physician's Desk Reference]에 지시된 바와같은 제제, 용량 및 투여량으로 사용될 수 있다.
본원에서, GLP-1 펩티드는 본원에 인용함으로써 삽입된 미국 특허 제5,346,701호 (TheraTech), 5,614,492호 및 5,631,224호에 기재된 바와 같이 경구 협측 제제로, 비내 투여로 (예를 들면 흡입 분무) 또는 비경구로 투여될 수 있다.
다른 당뇨병 치료제는 또한 PPAR α/γ이중 효능제, 예를 들면 AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) 및 문헌 [Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998)] 및 본원에 인용함으로써 삽입된 2000년 9월 18일에 출원된 미국 특허 출원 제09/664,598호 (대리인 파일 LA29NP)에 개시된 약물일 수 있고, 이들 약물은 이들 문헌에 기재된 용량을 사용하고, 바람직하다고 명시된 화합물이 본원에 사용하기에 바람직하다.
다른 당뇨병 치료제는 본원에 인용함으로써 삽입된, 2000년 10월 4일에 출원된 미국 특허 출원 제09/679,027호 (대리인 파일 LA49NP)에 개시된 바와 같은 SGLT2 억제제일 수 있고, 본원에 기재된 용량을 사용한다. 상기 출원에 바람직하다고 명시된 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 다른 당뇨병 치료제는 본원에 인용함으로써 삽입된, 1999년 9월 7일에 출원된 미국 특허 출원 제09/391,053호 및 2000년 3월 6일에 출원된 미국 특허 출원 제09/519,079호 (대리인 파일 LA27NP)에 개시된 바와 같은 aP2 억제제일 수 있고, 본원에 기재된 용량을 사용한다. 상기 출원에서 바람직하다고 명시된 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 다른 당뇨병 치료제는 WO 96/39384호, WO 96/39385호, EP 978279호, WO 2000/47206호, WO 99/43663호, 및 미국 특허 제5,952,322호 및 5,998,463호, WO 99/26659호 및 EP 1041068호에 개시된 바와 같은 글리코겐 포스포릴라제 억제제일 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용할 수 있는 메글리티니드는 레파글리니드, 나테글리니드 (Novartis) 또는 KAD1229 (PF/Kissei)일 수 있고, 레파글리니드가 바람직하다.
화학식 I의 DP4 억제제는 메글리티니드, PPAR γ효능제, PPAR α/γ이중 효능제, SGLT2 억제제, aP2 억제제, 또는 글리코겐 포스포릴라제 억제제에 대한 중량비가 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 10:1인 범위 내에서 사용될 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 지질 저하제 또는 지질-조절제는 1, 2, 3 또는 그 이상의 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공동운반체 (cotransporter) 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절제 (upregulator), ATP 시트레이트 분해효소 억제제, 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 억제제, 담즙산 결합수지, 및(또는) 니코틴산 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 MTP 억제제는 미국 특허 제5,595,872호, 미국 특허 제5,739,135호, 미국 특허 제5,712,279호, 미국 특허 제5,760,246호, 미국 특허 제5,827,875호, 미국 특허 제5,885,983호 및 현재는 미국 특허 제5,962,440호인 1998년 10월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/175,180호에 개시된 MTP 억제제를 포함한다. 상기 특허 및 출원 각각에 개시된 각각의 바람직한 MTP 억제제가 바람직하다.
모든 상기 미국 특허 및 출원은 본원에 인용함으로써 삽입된다.
본 발명에 따라 사용되는 가장 바람직한 MTP 억제제는 미국 특허 제5,739,135호 및 5,712,279호, 및 미국 특허 제5,760,246호에 기재된 바람직한 MTP 억제제 뿐만 아니라 임플리타피드 (Bayer)를 포함한다.
가장 바람직한 MTP 억제제는 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드이다.
지질 저하제는 HMG CoA 환원효소 억제제일 수 있고, 이는 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,231,938호에개시된 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물, 미국 특허 제 4,346,227호에 개시된 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 4,450,171호에 개시된 심바스타틴 및 관련 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 환원효소 억제제는 미국 특허 제5,354,772호에 개시된 플루바스타틴, 미국 특허 제5,006,530호 및 5,177,080호에 개시된 세리바스타틴 및 미국 특허 제4,681,893호, 5,273,995호, 5,385,929호 및 5,686,104호에 개시된 아토르바스타틴, 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 아타바스타틴 (Nissan/Sankyo의 니스바스타틴 (NK-104)), 미국 특허 제5,260,440호에 개시된 시오노기-아스트라/제네카 비사스타틴 (ZD-4522)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용하기에 적합한 스쿠알렌 합성효소 억제제는 미국 특허 제5,712,396호에 개시된 α-포스포노설포네이트, 이소프레노이드 (포스피닐-메틸)포스포네이트를 포함하는, 문헌 [Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No.10, pp 1869-1871]에 개시된 것 뿐만 아니라 예를 들면, 미국 특허 제4,871,721호 및 4,924,024호 및 문헌 [Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]에 개시된 다른 공지의 스쿠알렌 합성효소 억제제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본원에 사용하기에 적합한 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제는 문헌 [P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977,20, 243-249]에 의해 개시된 터페노이드 피로포스페이트, 문헌 [Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293]에 의해 개시된 파네실 디포스페이트 유사체A및 프리스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체, 문헌 [McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987,109, 5544]에서 보고된 포스피닐포스포네이트 및 문헌 [Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에서 보고된 시클로프로판을 포함한다.
본원에 사용하기에 적합한 다른 지질 저하제는 피브르산 유도체, 예를 들면 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등, 프로부콜, 및 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 관련 화합물을 포함하고, 프로부콜 및 겜피브로질이 바람직하고, 담즙산 결합수지, 예를 들면 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (Secholex(등록상표), Policexide(등록상표)), 및 리포스타빌 (Rhone-Poulenc), 에이사이 E-5050 (N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로리프스타틴 (THL), 스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, Roche), 아미노시클로덱스트린 (Tanabe Seiyoku), 아지노모토 AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜리나미드 (Sumitomo), 산도즈 58-035, 아메리칸 시아나미드 CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환 요소 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 바와 같은 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 바와 같은 이오넨, 및 다른 공지의 혈청 콜레스테롤 저하제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
다른 지질 저하제는 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999),(Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62]에 개시된 바와 같은 ACAT 억제제, 또는 TS-962 (TaishoPharmaceutical Co. Ltd)일 수 있다.
지질 저하제는 LD2 수용체 활성의 상향조절제, 예를 들면 MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) 및 LY295427 (Eli Lilly)일 수 있다.
지질 저하제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 쉐링-플라우의 SCH48461 뿐만 아니라 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)] 및 [J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시된 것일 수 있다.
지질 저하제는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 바와 같은 회장 Na+/담즙산 공동운반체 억제제일 수 있다.
지질-조절제는 화이자의 CP 529,414 (WO/0038722호 및 EP 818448호) 및 파마시아의 SC744 및 SC-795와 같은 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 (CETP) 억제제일 수 있다.
본 발명의 조합으로 사용될 수 있는 ATP 시트레이트 분해효소 억제제는 예를 들면, 미국 특허 제5,447,954호에 개시된 것을 포함할 수 있다.
바람직한 지질 저하제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 ZD-4522이다.
상기-언급된 미국 특허들은 본원에 인용함으로써 삽입된다. 사용된 용량 및 투여량은 참고 문헌 [Physician's Desk Reference] 및(또는) 상기 기재된 특허에서 지시된 바와 같을 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 지질 저하제 (존재한다면)에 대한 중량비가약 500:1 내지 약 1:500, 바람직하게는 약 100:1 내지 약 1:100의 범위 내에서 사용될 것이다.
투여되는 용량은 환자의 연령, 체중 및 상태 뿐만 아니라, 투여 경로, 투여 제형 및 섭생 및 원하는 결과에 따라 조심스럽게 조정되어야 한다.
지질 저하제에 대한 용량 및 제형은 상기에 논의된 다양한 특허 및 출원에 개시된 바와 같을 것이다.
사용되는 다른 지질 저하제에 대한 용량 및 제형은, 적용될 수 있는 경우, 참고 문헌 [Physicians' Desk Reference]의 최근 판에 기재된 바와 같을 것이다.
경구 투여에 있어서는, MTP 억제제를 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 범위 내의 양으로, 하루에 1 내지 4회 사용하여 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 바람직한 경구 투여 형태는 MTP 억제제를 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 400 mg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 250 mg의 양으로, 하루에 1 내지 4회로 포함할 것이다.
경구 투여에 있어서, HMG CoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 세리바스타틴을 참고 문헌 [Physician's Desk Reference]에 지시된 대로의 용량으로, 예를 들면 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 4 내지 약 200 mg의 범위 내의 용량으로 사용하여 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다.
스쿠알렌 합성효소 억제제는 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 25mg 내지 약 200 mg의 범위 내의 용량으로 사용할 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 바람직한 경구 투여 형태는 HMG CoA 환원효소 억제제를 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 80 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg의 양으로 포함할 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 바람직한 경구 투여 형태는 스쿠알렌 합성효소 억제제를 약 10 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg의 양으로 포함할 것이다.
다른 지질 저하제는 또한 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제, 예를 들면 WO 97/12615호에 개시된 벤즈이미다졸 유도체, WO 97/12613호에 개시된 15-LO 억제제, WO 96/38144호에 개시된 이소티아졸론, 및 문헌 [Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 [Cornicelli et al,"15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20]에 개시된 15-LO 억제제를 포함하는 리폭시게나제 억제제일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 지질 저하제는 동일 경구 투여 형태 또는 동시에 투여되는 별도의 경구 투여 형태로 함께 사용될 수 있다.
상기한 조성물은 상기한 투여 형태로 하루에 1 내지 4회의 일회 또는 분할 투약으로 투여될 수 있다. 환자에게 낮은 용량 조합에서 시작하여 점차적으로 높은 용량 조합으로 늘려가는 것이 바람직할 것이다.
바람직한 지질 저하제는 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 세리바스타틴이다.
화학식 I의 DP4 억제제와 함께 선택적으로 사용될 수 있는 다른 유형의 치료제는 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 약물, 식욕 억제제 및(또는) 지방산 산화 상향조절제를 포함하는 1, 2, 3 또는 그 이상의 항-비만제일 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 베타 3 아드레날린성 효능제는 AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), 또는 CP331648 (Pfizer) 또는 미국 특허 제5,541,204호, 5,770,615호, 5,491,134호, 5,776,983호 및 5,488,064호에 개시된 다른 공지의 베타 3 효능제일 수 있고, AJ9677, L750,355 및 CP331648이 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 리파제 억제제는 오를리스타트 또는 ATL-962 (Alizyme)일 수 있고, 오를리스타트가 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제는 시부트라민, 토피라메이트 (Johnson & Johnson) 또는 악소킨 (Regeneron)일 수 있고, 시부트라민 및 토피라메이트가 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 갑상선 수용체 베타 화합물은 W097/21993호 (U. Cal SF), W099/00353호 (KaroBio) 및 GB98/284425호 (KaroBio)에 개시된 갑상선 수용체 리간드일 수 있고, 카로바이오 출원의 화합물이바람직하다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 식욕 억제제는 덱스암페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌일 수 있고, 덱스암페타민이 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 지방산 산화 상향조절제는 파목신 (Genset)일 수 있다.
다양한 상기 항-비만제는 화학식 I의 화합물과 동일한 투여 형태 또는 다른 투여 형태로, 해당 기술분야 또는 PDR에서 일반적으로 알려진 용량 및 섭생으로 사용될 수 있다.
본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 불임 치료제는 1, 2 또는 그 이상의 클로미펜 시트레이트 (Clomid(등록상표), Aventis), 브로모크립틴 메실레이트 (Parlodel(등록상표), Novartis), LHRH 유사체, 루프론 (TAP Pharm.), 다나졸, 다노크린 (Sanofi), 프로게스토겐 또는 글루코코르티코이드일 수 있고, 이들은 PDR에 명시된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 다낭성 난소 증후군 치료제는 1, 2 또는 그 이상의 고나도트로핀 분비 호르몬 (GnRH), 류프롤리드 (Lupron(등록상표)), 클로미드(등록상표), 팔로델(등록상표), 경구 피임제 또는 PPAR 효능제와 같은 인슐린 민감화제, 또는 이러한 용도의 다른 통상의 제제일 수 있고, 이들은 PDR에 명시된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 성장 장애 및(또는) 취약증을 치료하기 위한 제제는 1, 2 또는 그 이상의 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제, 예를 들면 MK-677 (Merck), CP-424,391 (Pfizer), 및 본원에 인용함으로써 삽입된 2000년 2월 18일에 출원된 미국 특허출원 제09/506,749호 (대리인 사건 LA26)에 개시된 화합물, 및 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARMs)일 수 있고, 이들은 적용될 수 있는 경우, PDR에 명시된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 관절염 치료제는 1, 2 또는 그 이상의 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙 소듐, 나프록센, 나부메톤 (Relafen(등록상표), SmithKline Beecham), 톨메틴 소듐 (Tolectin(등록상표), Ortho-McNeil), 피록시캄 (Feldene(등록상표), Pfizer), 케토롤락 트로메타민 (Toradol(등록상표), Roche), 셀레콕시브 (Celebrex(등록상표), Searle), 로페콕시브 (Vioxx(등록상표), Merck) 등일 수 있고, 이들은 PDR에 명시된 양으로 사용될 수 있다.
이식시의 동종이식 거부반응을 방지하기 위한 통상의 제제, 예를 들면 시클로스포린, 산디문 (Novartis), 아자티오프린, 이뮤란 (Faro) 또는 메토트렉세이트가 본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있고, 이들은 PDR에 명시된 양으로 사용될 수 있다.
다발성 경화증과 같은 자가면역 질환 및 홍반성 루프스, 건선과 같은 면역조절성 질환을 치료하기 위한 통상의 제제, 예를 들면 아자티오프린, 이뮤란, 시클로포스파미드, 이부프로펜과 같은 NSAIDS, 바이옥스 및 셀레브렉스와 같은 cox 2 억제제, 글루코코르티코이드 및 히드록시클로로퀸이 본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있고, 이들은 PDR에 명시된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 AIDS 치료제는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제 및(또는) AIDS 보조 항-감염제일 수 있고, 1, 2 또는 그 이상의 드로나비놀 (Marinol(등록상표), Roxane Labs), 디다노신 (Videx(등록상표), Bristol-Myers Squibb), 메게스트롤 아세테이트 (Megace(등록상표), Bristol-Myers Squibb), 스타부딘 (Zerit(등록상표), Bristol-Myers Squibb), 델라비르딘 메실레이트 (Rescriptor(등록상표), Pharmacia), 라미부딘/지도부딘 (CombivirTM, Glaxo), 라미부딘 (EpivirTM, Glaxo), 잘시타빈 (Hivid(등록상표), Roche), 지도부딘 (Retrovir(등록상표), Glaxo), 인디나비르 설페이트 (Crixivan(등록상표), Merck), 사퀴나비르 (FortovaseTM, Roche), 사퀴노비르 메실레이트 (Invirase(등록상표), Roche), 리토나비르 (Norvir(등록상표), Abbott), 넬피나비르 (Viracept(등록상표), Agouron)일 수 있다.
상기 AIDS 치료제는 PDR에 명시된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 염증성 장 질환 또는 증후군 치료제는 1, 2 또는 그 이상의 설파살라진, 살리실레이트, 메살라민 (Asacol(등록상표), P&G) 또는 젤마크(등록상표), (Bristol-Myers Squibb)일 수 있고, 이들은 PDR에 명시되거나 그렇지 않으면 당해 기술분야에서 공지인 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 DP4 억제제와 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 골다공증 치료제는 1, 2 또는 그 이상의 알렌드로네이트 소듐 (Fosamax(등록상표), Merck), 틸루드로네이트 (Skelid(등록상표), Sanofi), 에티드로네이트 디소듐 (Didronel(등록상표), P&G), 랄록시펜 HCl (Evista(등록상표), Lilly)일 수 있고, 이들은 PDR에 명시된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 다른 당뇨병 치료제 및(또는) 다른 유형의 치료제를 포함하거나 포함하지 않고, 약제학적 담체 또는 희석제와 결합하는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 사용할 수 있다. 제약 조성물은 통상의 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 원하는 투여 방식에 적합한 유형의 약제학적 첨가제를 사용하여 조제될 수 있다. 화합물은 사람, 원숭이, 개 등을 포함하는 포유류에게, 경구로, 예를 들면, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태로 투여될 수 있고, 또는 주사용 제제의 형태로 비경구로 투여될 수 있다. 성인 용량은 바람직하게는 하루에 10 내지 1,000 mg이고, 이는 일회 투약으로 또는 하루에 1-4회 분할 투약의 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 통상의 캡슐은 화학식 I의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아린산 마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체를 통과시키고 1호 젤라틴 캡슐에 충전한다.
통상의 주사용 제제는 250 mg의 화학식 I의 화합물을 무균적으로 바이알에 넣고, 무균적으로 동결 건조 및 밀봉한다. 사용하기 위하여, 바이알의 내용물을 2 mL의 생리식염수와 혼합시켜서, 주사용 제제를 제조한다.
본 발명의 화합물의 DP4 억제제 활성은 DP4 억제능을 측정하는 시험관내 분석 시스템을 사용하여 결정할 수 있다. 본 발명의 DP4 억제제에 대한 억제 상수 (Ki 값)는 하기 방법에 의해 결정할 수 있다.
돼지의 디펩티딜 펩티다제 IV의 정제
돼지 효소를 몇 가지 변형을 가하여 전에 기재된 바와 같이 (1) 정제하였다. 15-20 마리의 동물로부터 신장을 얻고, 피질을 잘라내고, -80℃에서 냉동시켰다. 냉동된 조직 (2000-2500 g)을 0.25 M 수크로스 12 L에 웨링 (Waring) 블렌더에서 균질화시켰다. 균질화액을 그 후 18 시간 동안 37℃에 두어 세포막으로부터 DP-4의 절단을 용이하게 하였다. 절단 단계 후, 균질화액을 7000 X g, 4℃에서 20 분 동안 원심분리하여 투명하게 하고, 상청액을 수거하였다. 고체 황산 암모늄을 60% 포화가 되도록 첨가하고, 침전물을 10,000 X g에서 원심분리하여 수거하고 제거시켰다. 상청액에 황산 암모늄을 더 첨가하여 80% 포화가 되도록 하고, 80% 펠렛을 수거하고 pH 7.4인 20 mM Na2HPO4에 용해시켰다.
pH 7.4인 20 mM Na2HPO4에 대하여 투석한 후, 10,000 X g에서 원심분리하여 조제물을 투명하게 했다. 투명하게 된 조제물을 그 후 동일한 완충액 중에서 평형화시킨 300 mL의 ConA 세파로스에 로딩하였다. A280이 일정하게 되도록 완충액으로 세척한 후, 5% (w/v) 메틸 α-D-만노피라노시드로 컬럼을 용출시켰다. 활성 분획을 수거하여 농축하고 pH 5.0인 5 mM 아세트산 나트륨에 대하여 투석하였다. 투석된 물질을 그 후 동일 완충액 중에서 평형화시킨 100 mL 파마시아 리소스(Pharmacia Resource) S 컬럼을 통과시켰다. 용출된 물질을 수거하였고 이 물질은 대부분의 효소 활성을 가졌다. 활성 물질을 다시 농축하고 pH 7.4인 20 mM Na2HPO4로 투석시켰다. 마지막으로, 농축된 효소를 파마시아 S-200 겔 여과 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 저 분자량의 오염물질을 제거시켰다. 컬럼 분획의 순도는 환원 SDS-PAGE로 분석하였고, 가장 순수한 분획을 수거하여 농축하였다. 정제된 효소는 -80℃에서 20% 글리세롤 중에 저장하였다.
돼지 디펩티딜 펩티다제 IV의 분석
효소는 gly-pro-p-니트로아닐리드를 기질로 사용하여 정상-상태 조건 하에서 전에 기재한 바와 같이 (2) 분석하되, 다음과 같이 변형을 가하였다. 반응물은 25℃, pH 7.4에서, 최종 부피 100 ㎕ 중에, 100 mM Aces, 52 mM TRIS, 52 mM 에탄올아민, 500 M gly-pro-p-니트로아닐리드, 0.2 % DMSO 및 4.5 nM 효소를 함유하였다. 10 μM 시험 화합물에서 일회 분석을 위해, 완충액, 화합물 및 효소를 96 웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가하고, 실온에서 5 분간 인큐베이션하였다. 기질을 첨가함으로써 반응이 시작되었다. p-니트로아닐린의 연속적 생성을 몰레큘라 디바이시스 티맥스 (Molecular Devices Tmax) 플레이트 리더를 사용하여 405 nM에서 15 분 동안 9초 마다 읽어서 측정하였다. p-니트로아닐린 생성의 직선 속도를 각 진행 곡선의 직선 부분 상에서 얻었다. p-니트로아닐린 흡광도에 대한 표준 곡선을 각 실험의 초기에 얻고, 효소 촉매된 p-니트로아닐린 생성을 표준 곡선으로부터 정량하였다. 50%보다 큰 억제를 나타낸 화합물을 추후 분석을 위하여 선별하였다.
양성 화합물의 분석을 위하여 정상-상태 속도론적 억제상수를 기질 및 억제제 농도의 함수로서 결정하였다. 60 μM 내지 3600 μM의 gly-pro-p-니트로아닐리드 농도에서 기질 포화 곡선을 얻었다. 억제제의 존재 하에서 추가적 포화 곡선을 또한 얻었다. 완전 억제 실험은 11 개의 기질 및 7 개의 억제제 농도를 포함하였고, 삼중 측정하였다. 20 nM 미만의 Ki를 갖는 밀접하게 결합하는 억제제에 대해서는, 효소 농도를 0.5 nM로 감소시켰고 반응 시간을 120 분으로 증가시켰다. 플레이트로부터 수집한 데이타 세트를 경쟁적 또는 비경쟁적 억제에 적합한 식에 대입시켰다.
(1) Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., and Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318.
(2) Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., and Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.
실시예 및 본원의 다른 부분에서 하기 약어를 사용한다:
Ph = 페닐
Bn = 벤질
i-Bu = iso-부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
Pr = 프로필
Bu = 부틸
TMS = 트리메틸실릴
FMOC = 플루오레닐메톡시카르보닐
Boc 또는 BOC = tert-부톡시카르보닐
Cbz = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤족시 또는 벤질옥시카르보닐
HOAc 또는 AcOH = 아세트산
DMF = N,N-디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
Et2NH = 디에틸아민
NMM = N-메틸 모르폴린
n-BuLi = n-부틸리튬
Pd/C = 탄소 상의 팔라듐
Pt02= 산화 백금
TEA = 트리에틸아민
EDAC = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드 염산염 (또는 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필])-3-에틸카르보디이미드 염산염)
HOBT 또는 HOBT·H20 = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HOAT = l-히드록시-7-아자벤조트리아졸
PyBOP 시약 = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
min = 분
h 또는 hr = 시간
L = 리터
mL = 밀리리터
μL = 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
rt = 실온
sat 또는 sat'd = 포화된
aq. = 수성
TLC = 박막 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법
MS 또는 Mass Spec = 질량 분광분석법
NMR = 핵 자기 공명
mp = 융점
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타낸다.
실시예 1
단계 1.
단계 1 표제 화합물을 하기 문헌의 방법 [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, and Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters8(1998) 2123-2128]에 따라 또는 하기의 변형을 가하여 합성하였다. L-피로글루탐산 에틸 에스테르를 t-부틸카르바메이트 (Boc2O, DMAP 또는 NaH)로서 N-보호시킨 후, 한 용기에서 카르보닐 환원 (트리에틸보로히드리드, 톨루엔, -78℃)에 이어 탈수 (TFAA, 루티딘)에 의해 4,5-데히드로프롤린 에틸 에스테르로 탈수시켰다. 4,5-데히드로프롤린 에틸 에스테르의 시클로프로판화 (Et2Zn, ClCH2I, 1,2-디클로로에탄, -15℃)에 의해 표제 화합물을 얻었다. 더 자세한 절차는 다음과 같다:
4,5-데히드로-L-프롤린 에틸 에스테르의 합성: L-피로글루탐산 에틸 에스테르 (200 g, 1.27 mol)를 1.2 리터의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 주위 온도에서 디-tert-부틸디카르보네이트 (297 g, 1.36 mol) 및 촉매 DMAP (1.55 g, 0.013 mol)로 순차적으로 처리하였다. 6 시간 후, 혼합물에 포화 염수를 가하여 반응을 중단시키고 유기층을 건조 (Na2SO4)하고 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하여 323 g (100%)의 N-Boc-L-피로글루탐산 에틸 에스테르를 얻었다.
N-Boc-L-피로글루탐산 에틸 에스테르 (160 g, 0.62 mol)를 1 리터의 톨루엔에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고 리튬 트리에틸보로히드리드 (THF 중의 1.0 M 용액 666 mL)로 처리하고 90 분에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 후, 2,6-루티딘 (423 mL, 3.73 mol)에 이어 DMAP (0.2 g, 0.0016 mol)를 적가하였다. 이 혼합물에 TFAA (157 g, 0.74 mol)를 첨가하고 반응물을 2 시간에 걸쳐 주위 온도로 되게 하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 유기층을 3 N HCl, 물, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)하고 실리카겔 플러그를 통해 여과하여 165 g의 조 4,5-데히드로프롤린 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실리카겔 상에서 1:5 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 120 g, 75%의 올레핀을 얻었다.
4,5-데히드로-L-프롤린 에틸 에스테르의 시클로프로판화: 4,5-데히드로-L-프롤린 에틸 에스테르 (35.0 g, 0.145 mol)를 1 리터의 1,2-디클로로에탄 중의 순수한 Et2Zn (35.8 g, 0.209 mol)의 용액에 -15℃에서 첨가하였다. 이 혼합물에ClCH2I (102 g, 0.58 mol)를 1 시간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 -15℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산염으로 반응을 중단시키고 용매를 증발시키고 반응물을 EtOAc로 취하고, 염수로 세척하고 20% EtOAc/헥산으로부터 50% EtOAc/헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 17.5 g (50%)의 부분입체이성질체로서 순수한 단계 1 표제 화합물을 얻었다.
단계 2.
CH2Cl2(1.5 mL) 중의 단계 1 화합물 (411 mg, 1.61 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석한 후 증발시키고 3 회 재증발시켜 무색 오일로서, 표제 화합물 433 mg을 100% 수율로 얻었다.
단계 3.
CH2Cl2(6 mL) 중의 (S)-N-tert-부톡시카르보닐이소류신 (372.6 mg, 1.61 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.25 g, 2.42 mmol)의 교반 용액에 질소 대기하, 실온에서 4-메틸모르폴린 (NMM) (0.36 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, CH2Cl2(1 mL) 중의 단계 2 화합물 (433 mg, 1.61 mmol) 및 NMM (0.27 mL, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 질소 대기하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(40 mL)로 희석하고 4% KHS04(10 mL), 수성 NaHC03(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 건조 (Na2SO4)하고 증발시켰다.
플래쉬 크로마토그래피 (1:4 EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 530 mg을 89% 수율로 얻었다.
단계 4
MeOH (4 mL) 및 H20 (4 mL) 중의 단계 3 화합물 (530 mg, 1.44 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiOH-H20 (91 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하고 Et20 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 4% KHSO4를 적가하여 수층을 ∼pH 4로 산성화시켰다. 우유빛 용액을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고,Na2SO4상에서 건조하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 440 mg을 90% 수율로 얻었다.
단계 5
THF (6 mL) 중의 단계 4 화합물 (300 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 질소 하, -15℃에서, 4-메틸모르폴린 (0.12 mL, 1.06 mmol)을 첨가한 후, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.13 mL, 0.97 mmol)을 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 백색 침전이 생성되었다. 반응 혼합물을 질소 하, -15℃에서 25 분 동안 교반하고, 디옥산 중의 NH3용액 (8.8 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 4% KHS04로 ∼pH 4로 만들어 반응 중단시키고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고 건조 (Na2SO4)하고 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 흰색 포말로서 표제 화합물 268 mg을 90% 수율로 얻었다.
단계 6
무수 피리딘 (12 mL) 중의 단계 5 화합물 (248 mg, 1.38 mmol) 및 이미다졸 (94 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 질소 하, -35℃에서 POCl3(0.26 mL, 2.76 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -35℃ 내지 -20℃에서 1 시간 동안 교반하고 증발시켰다. CH2Cl2(10 mL)를 첨가한 후 백색 침전이 형성되었다. 여과 후, 여액을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (2:5 EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 196 mg을, 88% 수율로 얻었다.
단계 7
CH2Cl2(2 mL) 중의 단계 6 화합물 (130 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 냉각된 H20 (3 mL) 중의 NaHC03(3.8 g)의 슬러리에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(6 mL x 5)로 추출하고, 합한 CH2Cl2층을 증발시키고제조용 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 77 mg을 얻었다. 57% 수율, mp = 141-143℃. LC/MS에 의해 원하는 화합물에 대한 정확한 분자 이온 [(M+H)+= 222]을 얻었다.
실시예 2
단계 1
단계 1 표제 화합물은 다음 문헌의 방법에 의해 합성하였다. [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, and Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters8(1998) 2123-2128.]
단계 2
표제 화합물은 실시예 1, 단계 2-6에 대해 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 단계 1 화합물로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 원하는 화합물에 대한 정확한분자 이온 [(M+H)+= 222]을 얻었다.
실시예 3
단계 1
단계 1 표제 화합물은 다음 문헌의 방법에 의해 제조하였다. [Willy D. Kollmeyer, 미국 특허 제4,183,857호.].
단계 2
CH2Cl2(6 mL) 중의 (S)-N-tert-부톡시카르보닐이소류신 (231 mg, 1 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (780 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액에 질소 하, 실온에서 4-메틸모르폴린 (0.33 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 단계 1 화합물 (120 mg, 1 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 실온에서 밤새 교반한 후, CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, 4.1%KHSO4(10 mL), 수성 NaHC03(10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (2.4 x 20 cm 컬럼, 1:3 EtOAc/헥산)으로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 290 mg을 90% 수율로 얻었다. LC/MS에 의하여 원하는 화합물에 대한 정확한 분자 이온 [(M+H)+= 297]을 얻었다.
단계 3
디옥산 (1.5 mL, 6 mmol) 중의 단계 2 화합물 (220 mg, 0.74 mmol) 및 4 M HCl의 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 Et20를 첨가하여 침전이 형성되었다. Et20를 따라버리고 이를 3 회 수행하였다. 침전을 진공에서 건조시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 130 mg (76% 수율, mp 205-206℃)을 얻었다. LC/MS에 의하여 원하는 화합물에 대한 정확한 분자 이온 [(M+H)+= 197]을 얻었다.
실시예 4-4A
단계 1
단계 1 표제 화합물을 1:1 비율의 거울상이성질체로서 하기 문헌의 방법에 의해 제조하였다. [Willy D. Kollmeyer, 미국 특허 제4,183,857호.]
단계 2
ClCH2CH2Cl (0.3 mL) 중의 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-이소류신 (92.5 mg, 0.4 mmol), 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (77 mg, 0.4 mmol) 및 HOAT (54.4 mg, 0.4 mmol)의 슬러리를 질소 하, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 단계 1 화합물 (22 mg, 0.2 mmol)에 이어, Et3N (0.015 mL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 실온에서 밤새 교반한 후, CH2Cl2(3 mL)로희석하고 H20 (1 mL), 수성 NaHC03(1 mL) 및 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (2.4 x 12 cm 컬럼, 2:7 EtOAc/헥산)으로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 33 mg을 51% 수율로 얻었다. LC/MS에 의하여 원하는 화합물에 대한 정확한 분자 이온 [(M+H)+= 322]을 얻었다.
단계 3
CH2Cl2(0.5 mL) 중의 단계 2 화합물 (30 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 냉각된 H20 (1 mL) 중의 NaHC03(0.8 g)의 슬러리에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2 mL x 5)로 추출하고, 합한 CH2Cl2층을 증발시키고 제조용 HPLC로 정제하여 1:1 비율의 부분입체이성질체로서 표제 화합물 22 mg을 73% 수율로 얻었다. LC/MS에 의하여 원하는 화합물에 대한 정확한 분자 이온 [(M+H)+= 222]을 얻었다.
실시예 5-5A
단계 1
2-프로판올 (0.8 mL) 중의 실시예 4, 단계 1 화합물 (150 mg, 1.39 mmol)의 용액에 NaCN (40 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 증발시키고 Et20 (5 mL) 중에 슬러리화하였다. 여과 후, 여액을 증발시켜 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 실시예 4 단계 1 화합물 및 실시예 5 단계 1 화합물 (140 mg, 93%)을 각각 라세미 혼합물로 얻었다.
단계 2
ClCH2CH2Cl (2 mL) 중의 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-이소류신 (595 mg, 2.57 mmol), 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (493 mg, 2.57 mmol)및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (350 mg, 2.57 mmol)의 슬러리를 질소 하, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 단계 1 화합물 혼합물 (139 mg, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 실온에서 밤새 교반한 후, CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, H20 (10 mL), 포화 수성 NaHC03(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 건조 (Na2SO4)하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (2.4 x 20 cm 컬럼, 1:3 EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 4, 단계 2 화합물 (260 mg), 및 표제 화합물 (105 mg)을 1:1 비율의 부분입체이성질체로서 얻었다. LC/MS에 의하여 원하는 화합물에 대한 정확한 분자 이온 [(M+H)+= 322]을 얻었다.
단계 3
CH2Cl2(1 mL) 중의 단계 2 화합물 (104 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 냉각된 H20 (2 mL) 중의 NaHC03(2 g)의 슬러리에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(4 mL x 4)로 추출하고, 합한 CH2Cl2층을 증발시키고 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 5 (36 mg) 및 실시예 5A (36 mg)를 얻었다. LC/MS에 의해 원하는 화합물에 대한 정확한 분자 이온 [(M+H)+= 222]을 얻었다.
실시예 6
일반적 방법 A: 시판되는 아미노산으로부터 억제제의 제조를 위한 평행 배열 (parallel array) 합성 방법. 반응식 3에서 보듯이, 실시예 1 단계 1에 기재된 에스테르 (11)를 THF/H2O 중의 LiOH를 사용하여 산으로 비누화시키고, 이소부틸 클로로포르메이트/NMM에 이어서 디옥산 중의 암모니아로 처리하여 아미드 (12)로 전환시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 TFA를 사용하는 산성 조건 하에서 Boc 보호기를 제거하여 (13)을 얻었다. EDAC/HOBT/DMF 또는 EDAC/DMAP/CH2Cl2를 사용하여 TFA 염을 Boc-t-부틸글리신으로 커플링시켜 (14)를 얻었다. -20℃에서 피리딘 중의 POCl3/이미다졸을 사용하여 아미드를 니트릴 (15)로 탈수시키고 마지막으로 주위 온도에서 CH2Cl2중의 TFA로 보호기를 제거하여 목적물 (16)을 얻었다.
a. THF/H2O 또는 MeOH/H2O 중의 LiOH b. i-BuOCOCl/NMM 또는 -30℃에서 i-BuOCOCl/TEA 또는 EDAC, 그 후 실온에서 디옥산 또는 Et2O 중의 NH3c. TFA, CH2Cl2, RT d. Boc-t-부틸글리신 및 PyBop/NMM 또는 EDAC, DMAP, CH2Cl2e. POCl3, 피리딘, 이미다졸, -20℃ f. TFA, CH2Cl2, RT
단계 1
40 mL의 1:1 메탄올:물 용액 중의 실시예 1 단계 1 화합물 (1.40 g, 5.49 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수산화 리튬 (0.20 g, 8.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 동량의 에테르 및 물 (50 mL)로 희석한 후, KHS04로 pH 3으로 산성화하였다. 우유빛 용액을 에테르 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2 X 10 mL)으로부터 스트립핑하고감압 하에서 건조하여 농후한 시럽으로서 표제 화합물 1.20 g, 96%을 얻었다.
단계 2
THF (20 mL) 중의 단계 1 화합물 (1.20 g, 5.28 mmol)의 교반 용액에 질소 하, -15℃에서 4-메틸모르폴린 (0.71 mL, 6.50 mmol)을 첨가한 후 이소부틸 클로로포르메이트 (0.78 mL, 6.00 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -15℃에서 30 분 동안 교반하고, -30℃로 냉각하고 디옥산 중의 NH3의 용액 (50 mL, 25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 시트르산 용액 (pH 4)을 가하여 반응을 중단시키고 에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상에서 EtOAc를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계 2 화합물, 1.00 g, 84%를 얻었다.
단계 3
CH2Cl2(3 mL) 중의 단계 2 화합물 (0.90 g, 4.00 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 농후한 오일의 형태로서 표제 화합물 0.98 g, 100%를 얻었다. 오일은 장시간 정치시 점차적으로 고체화되었다.
단계 4
오븐에서 건조시킨 15-mL 시험관에 단계 3 화합물 (56 mg, 0.22 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-(L)-tert-류신 (53 mg, 0.23 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.11 g, 0.88 mmol), 및 CH2Cl2(4 mL)를 넣었다. 시험관을 질소 대기 하에서 밀봉하고 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (84 mg, 0.44 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 진탕기에 두고 밤새 와동시켰다. 유나이티드 테크놀로지 (United Technology) SCX 컬럼 (6 mL 컬럼에 2 g의 흡착제)을 사용하여 물질을 SCX 이온 교환 컬럼 상에 로딩하고 CH2Cl2(5 mL), CH2Cl2중의 30% 메탄올 (5 mL), CH2Cl2중의 50% 메탄올 (5 mL) 및 메탄올 (10 mL)로 연속적으로 세척함으로써 생성물을 고체상 추출하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하여 원하는 아미드를 얻었다. YMC S5 ODS 20 X 250 mm 상에서 역상 제조용 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 표제 화합물 50 mg (68% 수율)을 얻었다. 정제 조건: 15 분에 걸쳐 30% 메탄올/물/0.1 TFA로부터 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 구배 용출. 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 5 분간 유지. 유속: 20 mL/min. 검출 파장: 220. 체류 시간: 14 분.
단계 5
오븐에서 건조시킨 15-mL 시험관에 단계 4 화합물 (50 mg, 0.15 mmol), 이미다졸 (31 mg, 0.46 mmol), 및 피리딘 (1 mL)을 넣었다. 시험관을 질소 대기하에서 밀봉하고 -30℃로 냉각시켰다. POCl3(141 mg, 88 μL, 0.92 mmol)를 서서히 첨가하고 혼합한 후 농후한 슬러리를 얻었다. 시험관을 -30℃에서 3 시간 동안 혼합하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 유나이티드 테크놀로지 실리카 추출 컬럼 (6 mL 컬럼에 2 g의 흡착제)을 사용하여 물질을 실리카 컬럼 상에 로딩하고 CH2Cl2(5 mL), CH2Cl2중의 5% 메탄올 (5 mL), CH2Cl2중의 7% 메탄올 (5 mL) 및 CH2Cl2중의 12% 메탄올 (10 mL)로 연속적으로 세척함으로써 생성물을 고체상 추출하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 46 mg, 96%를 얻었다.
단계 6
오븐에서 건조시킨 15-mL 시험관에 단계 5 화합물 (0.45 mg, 0.14 mmol), CH2Cl2(1 mL), 및 TFA (1 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 40 분 동안 실온에서 와동시키고, 톨루엔 (4 mL)으로 희석하고 감압 하에서 농후한 오일로 농축하였다. 생성물을 YMC S5 ODS 20 X 250 mm 컬럼 상에서 역상 제조용 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 6 화합물을 14 mg, 35% 얻었다. 정제 조건: 18 분에 걸쳐 10% 메탄올/물/0.1 TFA로부터 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 구배 용출; 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 5 분간 유지. 유속: 20 mL/min. 검출 파장: 220. 체류 시간: 10 분.
실시예 7-27은 실시예 6의 방법에 따라 시판되는 아미노산으로부터 제조하였다.
실시예 27
단계 1
(2S,4S,5S)-4,5-메타노-L-프롤린 카르복실아미드, TFA 염 (53 mg, 0.22 mmol)을 4 mL CH2Cl2중의 PyBop (172 mg, 0.33 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (67 mg, 0.66 mmol)을 사용하여 N-Boc-L-티로신-벤질 에테르 (82 mg, 0.22 mmol)로 커플링시켰다. 반응물을 16 시간 동안 교반하고 EtOAc로 취하고, H20, 1N 수성 HCl, 염수로 세척하고 증발하고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 커플링된 생성물을 얻었다 (FAB MH+ 480).
단계 2
단계 1 아미드를 일반적 방법 C (실시예 29를 따름)를 사용하여 니트릴로 탈수시켰다 (FAB MH+ 462).
단계 3
단계 2 벤질 에테르를 실온에서 1.5 시간 동안 탄소 상의 10% 팔라듐 및 메탄올 중의 1 기압의 수소 기체를 사용하여 촉매 가수소분해에 의해 절단하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 오일로 농축하고 더이상의 정제 없이 취하였다 (FAB MH+ 372).
단계 4
단계 3의 N-[N-Boc-L-티로신]-(2S,4S,5S)-2-시아노-4,5-메타노-L-프롤릴아미드를 CH2Cl2에 용해시키고 실온에서 TFA를 가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 증발시키고 일반적 방법 B (하기 실시예 29에 기재됨)에 기재된 대로 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (FAB MH+ 272).
실시예 28
표제 화합물은 실시예 6 단계 3 화합물에 기재된 (2S,4S,5S)-4,5-메타노-L-프롤린 카르복실아미드를 N-(tert-부틸옥시)-카르보닐히드록시발린을 사용하여 커플링시킴으로써 제조하였다. 트리에틸실릴 클로라이드로 히드록실을 보호한 후, 피리딘 중의 POCl3/이미다졸로 아미드를 탈수시키고 일반적 방법 C를 사용하여 TFA로 보호기를 제거하여 (N-말단 질소 및 발린 히드록실), 표제 화합물을 얻었다 (FAB MH+ 224).
실시예 29
단계 1
N-Boc-L-호모세린 (1.20 g, 5.47 mmol)을 THF (17 mL) 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.67 g, 11.04 mmol) 및 이미다졸 (938 mg, 13.8 mmol)로 처리하고 N2하에서 48 시간 동안 농후한 슬러리 상태로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 결과의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 0.1N HCl (2x10 mL)로 처리하였다. CH2Cl2층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 오일로서 표제 화합물 (1.8 g)을 얻었고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다 (LC/Mass, + ion): 334 (M+H).
단계 2
6 mL의 CH2Cl2중의 단계 1 화합물 (333 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 1-[3-(디메틸아미노)-프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (256 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 그 후 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 실시예 6 단계 3 아민 TFA염 (160 mg, 0.66 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (244 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고 H20, 10% 시트르산, 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발하여 표제 화합물 (350 mg)을 얻었고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다 (LC/Mass, + ion): 442 (M+H).
단계 3
오븐에서 건조시킨 10-mL 둥근바닥 플라스크에 단계 2 화합물 (350 mg, 0.79 mmol), 이미다졸 (108 mg, 1.58 mmol), 피리딘 (3 mL)을 넣었다. 플라스크를 아르곤 하에서 -30℃로 냉각시켰다. POCl3(0.30 mL, 3.16 mmol)를 서서히 첨가하고 혼합한 후 농후한 슬러리를 얻었다. 슬러리를 -30℃에서 3 시간 동안 혼합하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 그 후 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 불용성 고체를 여과하여 제거하였다. 유기층을 H20, 10% 시트르산, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적하는 조 니트릴 (330 mg)을 얻었다 (LC/Mass, + ion): 424 (M+H).
단계 4
트리플루오로아세트산 (3.3 mL)을 3.3 mL CH2Cl2중의 단계 3 화합물 (330 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 후 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 몇 방울의 물을 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농축하여 농후한 오일로 농축하였다. 생성물을 YMC S5 ODS 20x100 mm 컬럼 상에서 역상 제조용 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물, 59 mg, 17%를 얻었다. 정제 조건: 10% 메탄올/물/0.1 TFA로부터 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 15 분에 걸쳐 구배 용출; 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 5 분간 유지. 유속: 20 mL/min. 검출 파장: 220. 체류 시간 10 분. (LC/Mass, + ion): 210 (M+H).
일반적 방법 B: Boc-보호된 아미노산의 클레이센 재배열 절차
일반적 방법 B에 의해 4급 Boc-보호된 아미노산을 얻었다. 실시예 30-47은 아미노산 커플링에 의한 비닐 측쇄를 포함하고 그 중 반응식 4, 화합물 (20)이 대표적이다. 시클로펜타논을 호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 조건 하에서 올레핀화하여 (17)을 얻고 이를 -78℃에서 톨루엔 중의 DIBAL-H를 사용하여 알릴릭 알콜(18)로 환원시켰다. 알릴릭 알콜 (18)을 CH2Cl2중의 DCC/DMAP를 사용하여 N-Boc 글리신으로 에스테르화하여 (19)를 얻었다. 글리신 에스테르 (19)를 무수 염화 아연으로 착화함으로써 루이스산 매개된 클레이센 재배열을 수행시키고 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드로 탈양성자화한 후 주위 온도로 가온하여 (20)을 얻었다.
a. 트리에틸포스포노아세테이트, NaH, THF O℃ 내지 RT b. DIBAL-H, 톨루엔, -78℃ 내지 RT c. N-Boc 글리신, DCC, DMAP, CH2Cl2, RT d. ZnCl2, THF, LDA, -78℃ 내지 RT
단계 1
시클로펜틸리덴아세트산 에틸 에스테르.
화염 건조시킨 500-mL 둥근바닥 플라스크에 넣은 120 mL의 무수 THF 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액 5.10 g, 128 mmol, 1.10 당량)에 아르곤 하, 0℃에서 트리에틸포스포노아세테이트 (25.6 mL, 128 mmol, 1.10 당량)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서, 1 시간 동안 더 교반하였다. 10mL 무수 THF 중의 시클로펜타논의 용액 (10.3 mL, 116 mmol)을 20 분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 에테르 (200 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축하여 무색 오일로서 17.5 g (98%)의 목적하는 에스테르를 얻었다.
단계 2 2-시클로펜틸리덴에탄올.
화염 건조된 500-mL 둥근바닥 플라스크에 넣은 100 mL 무수 톨루엔 중의 시클로펜틸리덴아세트산 에틸 에스테르 (17.5 g, 113 mmol)에 아르곤 하 -78℃에서 DIBAL-H (톨루엔 중의 1.5 M 용액 189 mL, 284 mmol, 2.50 당량)를 30 분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가한 후, 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 30 mL의 무수 MeOH을 조심스럽게 가하여 반응을 중단시켰다. 실온으로 가온하면서, 1 N 로첼리 염 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 교반하였다. 2 상 반응 혼합물을 그 후 분액 깔때기 중에서 Et20 (200 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2/EtOAc, 10:1)로 정제하여 무색 오일로서 11.6 g (92%)의 원하는 알릴릭 알콜을 얻었다.
단계 3 (2-시클로펜틸리덴에틸)-N-(tert-부틸옥시카르보닐) 글리시네이트.
화염 건조된 500-mL 둥근바닥 플라스크에 넣은 100 mL CH2Cl2중의 N- (tert-부틸옥시카르보닐)글리신 (13.45 g, 76.75 mmol)에 실온에서 20 mL CH2Cl2중의 단계 2 화합물 (8.61 g, 76.75 mmol, 1.00 당량)에 이어, 80 mL CH2Cl2중의 디시클로헥실카르보디이미드 (16.63 g, mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 그 후 4-디메틸아미노피리딘 (0.94 mg, mmol, 0.10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 중간 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하고, 100 mL CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 그 후 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc, 20:1로부터 1:1로 구배 용출)로 정제하여 무색 오일로서 19.43 g (94%)의 원하는 글리시닐 에스테르를 얻었다.
단계 4 N-(tert-부틸옥시카르보닐)(1'비닐시클로펜틸)-글리신
화염 건조된 500-mL 둥근바닥 플라스크에 아르곤 하에서 ZnCl2(11.8 g, mmol, 1.20 당량) 및 20 mL 톨루엔을 넣었다. 혼합물을 세게 교반하면서 진공 하에서 가열하여 습기가 조금도 없는 증류하는 톨루엔과의 공비혼합물로 만들고, 이과정을 반복한다 (2x). 플라스크를 아르곤 하, 실온에서 냉각시키고 (2-시클로펜틸리덴에틸)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)글리시네이트 (19.36 g, 71.88 mmol)를 180 mL THF 중의 용액으로서 캐뉼라를 통해 첨가한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 별도의 화염 건조된 200 mL 둥근바닥 플라스크에 넣은 90 mL THF 중의 디이소프로필아민 (26.3 mL, mmol, 2.60 당량)에 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액 71.89 mL, mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 가온한 후 -78℃로 재냉각하였다. 이렇게 생성된 리튬 디이소프로필아민을 그 후 캐뉼라를 통해 40 분에 걸쳐 일정한 속도로 ZnCl2에스테르 혼합물에 적가하고, 결과의 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 후 황색 반응 혼합물을 분액 깔때기에 붓고, 300 mL Et20로 희석하고, 결과의 유기 용액을 300 mL 1N HCl 및 300 mL 염수로 연속적으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 감압하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 0.5% HOAc를 포함하는 CH2Cl2중의 3% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 17.8 g (92%)의 원하는 아미노산 생성물을 얻었다. (FAB MH+ 270).
실시예 30
일반적 방법 C: 4,5-메타노프롤린아미드로의 펩티드 커플링, 아미드 탈수 및최종 보호기 제거
아미드 (13)의 TFA 염을 실온에서 DMF 중의 HOBT/EDC를 사용하여 4급의 보호된 다양한 라세미 아미노산으로 커플링시켜서 N-말단 아미노산에 부분입체이성질체의 D/L 혼합물을 얻었다. 목적하는 L 부분입체이성질체를 아미드 (21) 또는 니트릴 (22)로서 크로마토그래피로 분리하였다. -20℃에서 피리딘 중의 POCl3/이미다졸을 사용하여 아미드를 처리하여 니트릴 (22)을 얻었다. CH2Cl2중의 TFA를 사용하는 산성 조건 하에서 보호기를 제거하여 최종 목적물 (23)을 얻었다.
a. EDAC, HOBT, DMF b. POCl3, 피리딘, 이미다졸, -20℃ c. TFA, CH2Cl2, RT
단계 1
실시예 6 단계 3 화합물 (877 mg, 3.65 mmol) 및 일반적 방법 B의 단계 4에 기재된 N-Boc 시클로펜틸비닐아미노산 (1.13 g, 4.20 mmol)을 20 mL의 무수 DMF에 용해하고, 0℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 EDAC (1.62 g, 8.4 mmol), HOBT 수화물 (2.54 g, 12.6 mmol) 및 TEA (1.27 g, 12.6 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하고 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 취하고, H20 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)로 정제하여 1.38 g (86%)의 단계 1 화합물 (MH+, 378)을 얻었다.
단계 2
단계 1 화합물 (1.38 g, 3.65 mmol) 및 이미다졸 (497 mg, 7.30 mmol)을 톨루엔 공비혼합물 (5 mL x 2)에 의해 건조시키고, 10 mL 무수 피리딘에 용해시키고, 질소 기체 하에서 -30℃로 냉각시키고 POCl3(2.23 g, 14.60 mmol)를 시린지로 첨가하였다. 반응은 1 시간 후에 완결되었고 이를 증발하여 건조시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 순차적인 2 번의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 첫번째 컬럼 (100% EtOAc)은 부분입체이성질체의 혼합물 (1.15 g, 88%)을 반응의 부산물로부터 분리하기 위하여 사용하였다. 두번째 컬럼 (25% EtOAC/헥산으로부터 50% EtOAc/헥산으로 구배 용출)은 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하기 위하여 수행되었고 이를 통해 504 mg의 원하는 단계 2 니트릴을 얻었다 (MH+360).
단계 3
단계 2 화합물 (32 mg, 0.09 mmol)을 1 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 및 1 mL의 TFA를 첨가하고 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 증발시켜 건조하였다. 생성물을 YMC S5 ODS 20 X 250 mm 컬럼 상에서 역상 제조용 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12 mg의 TFA 염 (물로부터 동결건조하거나 용출물의 증발 및 에테르로의 연화 후에 단리) 표제 화합물을 얻었다. 정제 조건: 10% 메탄올/물/0.1 TFA로부터 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 18 분에 걸쳐 구배 용출; 90% 메탄올/물/0.1 트리플루오로아세트산으로 5 분간 유지. 유속: 20 mL/min. 검출 파장: 220.
실시예 30-39는 일반적 방법 B 및 일반적 방법 C에 약술된 방법에 의해 시클로펜타논, 시클로부타논, 시클로헥사논, 시클로헵타논, 시클로옥타논, cis-3,4-디메틸시클로펜타논, 및 4-피라논, 시클로프로판에틸헤미아세탈, 아세톤, 및 3-펜타논으로부터 각각 출발하여 제조하였다.
실시예 40
단계 1
단계 1 화합물은 일반적 방법 B를 사용하고 트리에틸포스포노아세테이트 대신 2-플루오로-트리에틸포스포노아세테이트 및 시클로펜타논으로부터 출발하여 제조하였다.
단계 2
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 1 산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 최종 보호기 제거에 의하여 표제 화합물을 제조하였다 [MS (M+H) 278].
실시예 41
단계 1
단계 1 화합물은 일반적 방법 B를 사용하고 트리에틸포스포노아세테이트 대신 2-플루오로-트리에틸포스포노아세테이트 및 시클로부타논으로부터 출발하여 제조하였다.
단계 2
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 1 산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 최종 보호기 제거에 의하여 표제 화합물을 제조하였다 MS (M+H) 264.
실시예 42
단계 1
단계 1 화합물은 일반적 방법 B를 사용하고 트리에틸포스포노아세테이트 대신 트리에틸포스포노프로피오네이트 및 시클로펜타논으로부터 출발하여 제조하였다.
단계 2
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 1 산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 최종 보호기 제거에 의하여 표제 화합물을 제조하였다 MS (M+H) 274.
실시예 43
단계 1
단계 1 화합물은 일반적 방법 B를 사용하고 트리에틸포스포노아세테이트 대신 트리에틸포스포노프로피오네이트 및 시클로부타논으로부터 출발하여 제조하였다.
단계 2
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 1 산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 최종 보호기 제거에 의하여 표제 화합물을 제조하였다 MS (M+H) 260.
실시예 44
일반적 방법 D: 가오존분해에 의한 비닐 치환체의 산화적 절단. 보호된 시클로펜틸비닐 니트릴 (22)을 6-8 분 동안 오존으로 처리하고 소듐 보로히드리드로 환원적으로 반응 중단시켜 히드록시메틸 유사체 (24)를 직접 얻었다. 이 화합물을 0℃, 산성 조건 하에서 CH2Cl2중의 TFA로 보호기를 제거하여 목적 화합물 (25)를 얻었다.
일반적 방법 D, 실시예 44, 46, 48
단계 1
일반적 방법 C의 단계 2에서 제조된 시클로펜틸비닐 화합물 (1.28 g, 3.60 mmol)을 56 mL의 CH2Cl2:메탄올의 2:5 혼합물에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고 반응 혼합물이 푸른 색이 될 때까지 오존으로 처리하고, 이 때 NaBH4(566 mg, 15.0 mmol, 4.2 당량)를 첨가하고 반응물을 0℃로 가온하였다. 30 분 후, 2 mL의 포화 수성 NaHC03로 반응을 중단시키고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시키고, EtOAc로 취하였다. 소량의 물을 첨가하여 무기물을 용해시키고 층을 분리하였다. EtOAc 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었고, 이를 실리카겔 상에서 EtOAc로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 922 mg (71%)의 단계 1 화합물을 얻었다. MS (M+H) 364.
단계 2
단계 1 화합물 (900 mg, 2.48 mmol)을 60 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 새로 증류한 TFA 20 mL로 처리하였다. 반응은 80 분 후에 완결되었고, 혼합물을 증발시켜 건조시키고 제조용 HPLC (YMC S5 ODS 30 x 100 mm, 80% 용매 A:용매 B로부터 100% 용매 B로 18 분간 구배 용출, 용매 A = 10% MeOH-90% H20-0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH-10% H20-0.1% TFA, 5.1-6.5 분의 생성물을 수거)로 정제하고, 물로부터 동결건조한 후, 백색 동결건조물로서 660 mg (71%)의 표제 화합물, TFA 염을 얻었다. (MH+ 264).
실시예 45
일반적 방법 E: 사산화 오스뮴 -과요오드산 나트륨에 의한 비닐 치환체의 산화적 절단에 이은 소듐 보로히드리드 환원에 의한 알콜 생성. 시클로부틸올레핀 (26)을 THF:물, 1:1 중의 사산화 오스뮴 및 과요오드산 나트륨으로 처리하고, 중간체인 알데히드를 조생성물로 분리하는 즉시 소듐 보로히드리드로 환원하여 (27)을 56% 수율로 얻었다. TFA를 사용하는 표준 보호기 제거 조건으로 목적 화합물 (28)을 얻었다.
단계 1
N-Boc로 보호된 시클로부틸비닐 화합물 (실시예 31, 일반적 방법 C에 의해 제조됨) (0.16 g, 0.46 mmol)을 10 mL의 THF:물의 1:1 혼합물에 용해시키고, Os04(12 mg, 촉매) 및 NaI04 (0.59 g, 2.76 mmol, 6 당량)로 처리하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 50 mL의 에테르 및 10 mL의 물로 희석하였다. 층을 평형화하고 유기층을 NaHC03용액으로 한 번 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 농축하여 짙은 색 오일을 얻었다. 오일을 10 mL의 메탄올로 희석하고 NaBH4(0.08 g, 2.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물은 매우 짙은 색으로 변하였으며, 30 분 후 에테르로 희석하고 반응을 수성 NaHC03용액으로 중단시켰다. 혼합물을 평형화하고 층을 분리하였다. 유기층을 NaHC03및 0.1 M HCl의 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgS04)하고 농축하여 짙은색 오일로서 90 mg (56%)의 단계 1 화합물을 얻었다.
단계 2
단계 1 화합물 (90 mg, 0.26 mmol)을 3 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각하고 새로 증류한 TFA 3 mL로 처리하였다. 반응은 80 분 후에 완결되었고 이를 증발하여 건조하고 제조용 HPLC (YMC S5 ODS 30 x 100 mm, 100% A로부터 100% B로 10 분간 구배 용출, 용매 A = 10% MeOH-90% H20-0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA)로 정제한 후, 물을 제거하여 50 mg (60%)의 표제 화합물을 얻었다. (MH+250).
실시예 49
단계 1
파트 A. 50-mL 플라스크에 디히드로-4,4-디메틸-2,3-푸란디온 (5.0 g, 39.0 mmol), 아세트산 (10 mL), 아세트산 나트륨 (3.82 g, 39.0 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (2.71 g, 39.0 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 감압 하에서 농축하여 대부분의 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)에 붓고 수상을 EtOAc (3 X 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 농축하여 정치시 고체화되는 무색 오일을 얻었다.
파트 B. 200-mL 둥근 바닥 플라스크에 파트 A 고체 (@ 39 mmol)를 넣고 80 mL의 에탄올 및 39 mL의 2N HCl (78 mmol)로 희석하였다. 혼합물을 1.0 g의 5% Pd/탄소로 처리하고 혼합물을 탈기시켰다. 플라스크를 H2대기 하에서 8 시간 동안 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 농축하여 회백색 고체를 얻었다.
파트 C. 250-mL의 둥근바닥 플라스크에 파트 B 고체를 넣고 THF (50 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 혼합물을 디-tert-부틸디카르보네이트 (12.7 g, 117 mmol) 및 중탄산 나트륨 (10.0 g, 117 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후 50 mL의 에테르 및 50 mL의 물로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 30% EtOAc로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2.00 g (총 22%)의 단계 1 화합물을 얻었다.
단계 2
THF (20 mL) 중의 단계 1 화합물 (1.00 g, 3.80 mmol)의 교반 용액에 질소 하, 실온에서 LiOH 수화물 (0.16 g, 3.80 mmol)에 이어 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축하여 건조하고 잔류물을 THF (2X), 톨루엔 (2X) 및 THF (1X)로부터 스트립핑하였다. 남은 유리질 물질을 5 mL의 THF로 희석하고 이미다졸 (0.63 g, 9.19 mmol)에 이어 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드 (1.26 g, 8.36 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고 10 mL의 메탄올로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 메탄올을 더 추가하고 혼합물을 농축하였다. 오일을 에테르 및 0.1 N HCl (pH 2)로 희석하였다. 층을 평형화하고 수층을 제거하였다. 유기분획을 MgS04상에서 건조시키고 농축하여 무색 유리질로서 1.25 g (83%)의 단계 2 화합물을 얻었다.
단계 3
일반적 방법 C에 약술된 대로 실시예 6 단계 3 아민을 사용하여 단계 2 카르복실산을 펩티드 커플링시키고 탈수 및 보호기 제거에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 238.
일반적 방법 F: 비닐 치환체의 촉매 수소화. 반응식 8에서 보는 바와 같이, 대기압에서 10% Pd/C 및 수소를 사용하여 촉매 수소화에 의해 보호된 비닐 치환된 아미노산 (20)을 상응하는 포화 유사체 (29)로 전환시켰다.
단계 1.
N-(tert-부틸옥시카르보닐)(1'비닐시클로펜틸)글리신 (2.23 g, 8.30 mmol)을 50 mL의 MeOH에 용해시키고 아르곤으로 퍼지시킨 수소화 용기에 넣었다. 이 혼합물에 10% Pd-C (224 mg, 10% w/w)를 첨가하고 반응물을 1 atm H2하, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고, 실리카겔 상에서 1:9 메탄올:CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리질로서 단계 1 화합물을 얻었다. (FAB MH+ 272)
실시예 50-56은 일반적 방법 C에 기재된 대로 아미노산의 펩티드 커플링 (여기서 비닐 치환체는 일반적 방법 F에 따라 수소화됨)에 이어 탈수 및 보호기 제거에 의하여 제조되었다.
실시예 57
실시예 57에서 표제 화합물은 일반적 방법 C에 기재된 대로 이소프로필 시클로부탄 아미노산의 펩티드 커플링 (여기서 올레핀 치환체는 일반적 방법 F에 따라 수소화됨)에 이어, 탈수 및 보호기 제거에 의해 제조되었다.
실시예 58
실시예 58에서 표제 화합물은 일반적 방법 C에 기재된 대로 이소프로필 시클로펜탄 아미노산의 펩티드 커플링 (여기서 올레핀 치환체는 일반적 방법 F에 따라 수소화됨)에 이어, 탈수 및 보호기 제거에 의해 제조되었다. MS (M+H) 276
일반적 방법 G: 비대칭 스트레커 (Strecker) 반응에 의해 제조된 L-아미노산. 시판되는 아다만틸 카르복실산을 MeOH 중에서 HCl로 에스테르화하거나 Et20/메탄올 중의 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 에스테르화하여 (30)을 얻었다. THF 중의 LAH를 사용하여 에스테르를 알콜로 환원시킨 후 스원 (Swern) 산화를 수행하여 알데히드 (32)를 얻었다. 알데히드 (32)를 비대칭 스트레커 조건 하에서 KCN, NaHS03및 R-(-)-2-페닐글리시놀을 사용하여 (33)으로 전환시켰다. (33)의 니트릴을 HOAc 중의 12M HCl을 사용하여 강한 산성 조건 하에서 가수분해하여 (34)를얻었다. 키랄 보조물을 50 psi 수소 하에서 산성 메탄올 중의 펄맨 촉매 (Pearlman's catalyst)를 사용하여 촉매 환원으로 제거하여 (35)를 얻고, 생성된 아미노기를 t-부틸카르바메이트로 보호하여 (36)을 얻었다.
일반적 방법 G, 실시예 59-64
a. LAH, THF, 0℃에서 RT, 96% b. ClCOCOCl, DMSO, CH2Cl2, -78℃, 98% c. R(-)-2-페닐글리시놀, NaHSO3, KCN d. 12M HCl, HOAc, 80℃, 16h, 78% e. 20% Pd(OH)2, 50 psi H2, MeOH:HOAc, 5:1 f. (Boc)2O, K2CO3, DMF, 92%, 2단계
단계 1
아다만탄-1-카르복실산 (10.0 g, 55 mmol, 1 당량)을 Et20 (160 mL) 및 MeOH(40 mL)의 혼합물에 용해시키고 트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중의 2.0 M, 30 mL, 60 mmol, 1.1 당량)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고 생성물을 실리카겔 (5x15 cm) 상에서 40% CH2Cl2/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정성 고체로서 생성물 (10.7 g, 100%)을 얻었다.
단계 2
단계 1 화합물 (10.7 g, 0.055 mmol, 1 당량)을 아르곤 하에서 무수 THF (150 mL)에 용해시키고 LiAlH4의 용액 (THF 중의 1 M, 69 mL, 69 mmol, 1.25 당량)으로 처리하였다. 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고 H20 (5.1 mL), 15% 수성 NaOH (5.1 mL) 및 H20 (10.2 mL)로 차례로 반응을 중단시켰다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 슬러리를 진공 여과하고, 고체를 EtOAc (2x100 mL)로 세척하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축하고 결과의 고체를 실리카겔 (5x15 cm) 상에서 10% EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 단계 2 화합물 (8.74 g, 96%)을 얻었다.
단계 3
오븐에서 건조시킨 125 mL 첨가 깔때기를 장치한 3-구 플라스크에 아르곤 대기 하에서 무수 CH2Cl2(150 mL) 및 무수 DMSO (10.3 mL, 0.145 mol, 2.5 당량)를 넣고 -78℃로 냉각했다. 옥살릴 클로라이드 (6.7 mL, 0.0768 mol, 1.32 당량)를 서서히 첨가한 후 15 분간 교반하여 활성화된 DMSO 부가물을 얻었다. 이를 무수 CH2Cl2(75 mL) 중의 단계 2 화합물 (9.67 g, 58.2 mmol, 1 당량)의 용액으로 처리하고 반응물을 1 시간 동안 교반시켰다. 결과의 백색 혼합물을 트리에틸아민 (40.5 mL, 0.291 mol, 5 당량)을 적가하여 처리하였다. 30 분 후 냉각조를 제거하고, 차가운 20% 수성 KH2PO4(25 mL) 및 차가운 H20 (150 mL)를 순차적으로 가하여 반응을 중단시켰다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 Et20 (400 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 차가운 10% 수성 KH2PO4(3x150 mL) 및 포화된 수성 NaCl (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (5x10 cm) 상에서 CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 단계 3 화합물 (9.40 g, 98%)을 얻었다.
단계 4
단계 3 화합물 (9.40 g, 57 mmol, 1 당량)을 H20 (145 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 NaHS03(5.95 g, 57 mmol, 1 당량), KCN (4.0 g, 59 mmol, 1.04 당량), 및 MeOH (55 mL) 중의 (R)-(-)-페닐글리시놀 (8.01 g, 57 mmol, 1 당량)의 용액으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 16 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 200 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 15 분 동안 혼합한 후 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 농축하였다. 생성물을 실리카겔 (6.4 ×20 cm) 상에서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 원하는 (R,S) 생성물을 얻었다 (11.6 g, 37.4 mmol, 65%): MS m/e 311 (M+H)+.
단계 5
단계 4 니트릴 (5.65 g, 18 mmol)을 80℃에서 18 시간 동안 conc. HCl (120mL) 및 HOAc (30 mL) 중에서 가열하고, 이 때 반응물을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 결과의 침전물을 진공 여과하여 백색 고체로서 원하는 생성물 (5.21 g, 14 mmol, 78%)을 얻었다. MS m/e 330 (m+H)+.
단계 6
단계 6 화합물 (5.21 g, 14 mmol)을 MeOH (50 mL) 및 HOAc (10 mL)에 용해시키고, H2(50 psi) 및 펄맨 촉매 (20% Pd(OH)2, 1.04 g, 20% w/w)로 18 시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 PTFE 멤브레인 필터를 통해 여과시키고 촉매를 MeOH (3x25 mL)로 세척하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축시켜서 백색 고체를 얻었다. 생성물은 단계 7에서 더이상의 정제 없이 사용되었다.
단계 7
조 단계 6 화합물 (@ 14 mmol)을 아르곤 하에서 무수 DMF (50 mL)에 용해시키고, 아르곤 하, 실온에서 K2CO3(5.90 g, 42 mmol, 3 당량) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.14 g, 14 mmol, 1 당량)로 처리하였다. 19 시간 후, DMF를 회전 증발 (펌프)에 의해 제거하고 잔류물을 감압 하에서 더 건조시켰다. 잔류물을 H20(100 mL) 및 Et20 (100 mL)와 혼합하고, 층을 분리하고 알칼리성 수층을 Et20 (2x100 mL)로 처리하여 가수소분해 단계로부터의 부산물을 제거하였다. 수층을 0℃로 냉각하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 세게 교반하면서 1N aq HCl을 사용하여 수층을 pH 3으로 조심스럽게 산성화시켰다. 층을 분리하고 수층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고 여액을 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH/CH2Cl2+ 0.5% HOAc를 사용하여 Si02플래쉬 컬럼 (5x12 cm)으로 정제하였다. 생성물을 헥산으로 처리하여 백색 포말로서 생성물 (4.07 g, 13 mmol, 92%)을 얻었다: MS m/e 310 (m+H)+.
실시예 59
일반적 방법 C에 기재된 대로 일반적 방법 G의 단계 7 화합물의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기 제거에 의해 실시예 59의 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 300 (m+H)+.
실시예 60
단계 1
2% 수성 KOH (6 mL) 중의 KMn04(337 mg, 2.13 mmol, 1.1 당량)의 용액을 60℃로 가열하고 일반적 방법 G의 단계 7 화합물 (600 mg, 1.94 mmol, 1 당량)을 나누어 첨가하고, 90℃로 가열하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조심스럽게 산성화하였다. 층을 분리하고 수층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (3.8x15 cm) 상에서 2% (200 mL), 3% (200 mL), 4% (200 mL), 및 5% (500 mL) MeOH/CH2Cl2+ 0.5% HOAc을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물의 분리 후, 물질을 헥산으로 처리하여 백색 고체 (324 mg, 51%)를 얻었다: MS m/e 326 (m+H)+.
단계 2
단계 1 화합물 (404 mg, 1.24 mmol, 1 당량)을 아르곤 하에서 무수 DMF (10 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 다음을 순서대로 첨가하였다: 실시예 6 단계 3 염 (328 mg, 1.37 mmol, 1.1 당량), HOBT (520 mg, 3.85 mmol, 3.1 당량), EDAC (510 mg, 2.61 mmol, 2.1 당량), 및 TEA (0.54 mL, 3.85 mmol, 3.1 당량). 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고 DMF를 회전 증발 (펌프)에 의해 제거하였다. 잔류물을 진공 하에서 더 건조하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03(50 mL) 및 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 생성물을 실리카겔 (3.8x15 cm) 상에서 6% (200 mL), 7% (200 mL), 및 8% (500 mL) MeOH/CH2Cl2를 사용하여 구배 용출 시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (460 mg, 1.06 mmol, 85%)을 얻었다: MS m/e 434 (m+H)+.
단계 3
단계 2 화합물 (95 mg, 0.22 mmol, 1 당량)을 아르곤 하에서 무수 CH2Cl2(2.5 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물을 디이소프로필에틸아민 (65 μL, 0.37 mmol, 1.7 당량) 및 트리에틸실릴 트리플레이트 (75 μL, 0.33 mmol, 1.5 당량)로 처리하고, 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (0.5 mL), 실리카겔 (200 mg) 및 H20 (2 방울)과 혼합하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔류물을 실리카겔 (2.5x10 cm) 상에서 4% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (92 mg, 0.17 mmol, 77%)을 얻었다: MS m/e 548 (m+H)+.
단계 4
단계 3 화합물 (90 mg, 0.16 mmol, 1 당량)을 아르곤 하에서 무수 피리딘 (2 mL)에 용해시키고 -30℃로 냉각시켰다. 이미다졸 (24 mg, 0.35 mmol, 2.1 당량) 및 옥시염화 인(66 μL, 0.67 mmol, 4.1 당량)로 처리하고, -30℃에서 45 분 동안 계속 교반하여 농후한 슬러리를 얻었다. 휘발성 물질을 회전 증발에 의하여 증발시키고 케이크를 감압 하에서 더 건조시켰다. 생성물을 실리카겔 (2.5x10 cm) 상에서 7% EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말로서 생성물 (76 mg, 87%)을 얻었다: MS m/e 530 (m+H)+.
단계 5
단계 4 화합물 (76 mg, 0.14 mmol)을 무수 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 TFA (1 mL) 및 H20 (2 방울)로 처리하고 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔 (5 mL)으로 처리하고 감압 하에서 건조시켰다. Et20로 연화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (54 mg, 88%)을 얻었다: MS m/e 316 (m+H)+.
실시예 61
단계 1
아르곤으로 퍼지시킨 오븐에서 건조된 플라스크에 무수 CH2Cl2(3 mL)를 넣고 -78℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST, 60 μL, 0.45 mmol, 1.5 당량)에 이어, 무수 CH2Cl2(3 mL) 중의 실시예 60 단계 2 화합물 (131 mg, 0.30 mmol, 1 당량)의 용액으로 처리하였다. 15 분 후, 반응물을 포화 aq NaHCO3(25 mL)가 담긴 분액 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2(25 mL)로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 실리카겔 (2.5x10 cm) 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계 1 화합물 (124 mg, 0.29 mmol, 94%)을 얻었다: MS m/e 436 (m+H)+.
단계 2
단계 1로부터 얻은 불소화된 아미드 (161 mg, 0.37 mmol, 1 당량)를 아르곤 하에서 무수 피리딘 (4 mL)에 용해시키고 -30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 이미다졸 (54 mg, 0.77 mmol, 2.1 당량) 및 옥시염화 인 (143 μL, 1.52 mmol, 4.1 당량)으로 처리하고 -30℃에서 40 분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 감압 하에서 더 건조하였다. 생성물을 실리카겔 (2.5x10 cm) 상에서 5%EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말로서 단계 2 화합물 (126 mg, 82%)을 얻었다: MS m/e 418 (m+H)+.
단계 3
단계 2 화합물 (125 mg, 0.30 mmol)을 TFA/CH2Cl2(1:1 v/v, 2 mL)에 용해하고, 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔 (2x5 mL)으로 처리하고, 고체를 감압 하에서 건조하였다. Et20로 연화하여 백색 고체로서 표제 화합물 (93 mg, 0.21 mmol, 72%)을 얻었다: MS m/e 318 (m+H)+.
실시예 62
단계 1
단계 1 화합물은 2-아다만타날로부터 출발하여 일반적 방법 G에 따라 비대칭스트레커 합성에 의하여 호모키랄 Boc-아미노산으로 만들어 제조하였다.
단계 2
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 1에 기재된 2-아다만틸 아미노산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기의 제거에 의하여 실시예 62의 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 300.
실시예 63
단계 1
컨덴서 및 건조관을 장치한 오븐에서 건조시킨 플라스크에 노르보르난-2-카르복실산 (4.92 g, 35 mmol, 1 당량)을 넣고 브롬 (2.1 mL, 41 mmol, 1.15 당량) 및 삼염화 인 (0.153 mL, 1.8 mmol, 0.05 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 85℃에서 7 시간 동안 차광하여 가열하였다. 1 시간 동안 더 가열하면서 브롬 (0.4 mL, 7.8 mmol, 0.22 당량)을 더 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (100mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10% aq NaHS03(50 mL), H20 (2x50 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 에테르 층을 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 생성물을 실리카겔 (5x15 cm) 상에서 2% 내지 4% MeOH/CH2Cl2+ 0.5% HOAc를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산으로 처리하고 잔류 HOAc를 제거하였다. 단리된 물질은 2 개의 분리되지 않은 물질 (4.7 g)로 이루어졌으며, 이것을 다음 단계에서 더이상의 정제 없이 사용하였다.
Et20 (80 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 상기 조생성물인 엑소-2-브로모노르보르난-1-카르복실산 (4.7 g, 순수하지 않음)을 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중의 2.0 M, 11.8 mL, 23.6 mol)과 혼합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의하여 제거하고, 오일을 실리카겔 (5 x 18 cm) 상에서 CH2Cl2/헥산 (20% 및 30% 각각 600 mL)의 구배에 이어 CH2Cl2를 사용하여 백색 고체로서 생성물 (3.97 g, 0.017 mol, 2 단계에 대해 79%): MS m/e 233/235 (m+H)+.
메틸 엑소-2-브로모노르보르난-1-카르복실레이트 (2.0 g, 8.58 mmol, 1 당량)를 컨덴서를 장치하고 아르곤으로 퍼지시킨, 오븐에서 건조시킨 3-구 플라스크에 넣은 무수 THF (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 AIBN (288 mg, 1.71 mmol, 0.2 당량) 및 트리부틸틴 히드리드 (3.6 mL, 12.87 mmol, 1.5 당량)로 처리한 후, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 THF를 제거하여 조 생성물을 얻었다. 생성물을 실리카겔 (5x10 cm) 상에서 5% EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과의 물질을 다음 단계에서 더이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2
단계 1 화합물을 1-노르보닐 메틸 카르복실레이트에서 시작하여 일반적 방법 G에 따라 비대칭 스트레커 합성에 의하여 호모키랄 Boc 아미노산으로 만들어 제조하였다.
단계 3
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 2에 기재된 1-노르보닐 아미노산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기의 제거에 의하여 실시예 63의 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 260.
실시예 64
단계 1
단계 1 화합물은 4-포르밀피란에서 시작하여 일반적 방법 G에 따라 비대칭 스트레커 합성에 의하여 호모키랄 Boc 아미노산으로 만들어 제조하였다.
단계 2
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 2에 기재된 4-피라닐 아미노산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기의 제거에 의하여 실시예 64의 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 250.
일반적 방법 H: 라세미 아미노산의 스트레커 합성
단계 1
25 mL의 THF 중의 1-페닐시클로-1-펜탄-카르복실산 (5.00 g, 26.3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 THF 중의 LAH (52 mL, 52 mmol, 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온한 후 18 시간 동안 환류시켰다. 피저 (Fieser) 절차에 따라 반응을 중단시켰다: 물 2 mL; 물 중의 15% NaOH 6 mL; 물 2 mL를 조심스럽게 첨가. 이상 혼합물을 100 mL의 에테르로 희석하고 과립상의 백색 고체를 걸러냈다. 에테르 분획을 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켜 4.30 g (93%)의 단계 1 화합물을 얻었다.
단계 2
15 mL의 CH2Cl2중의 단계 1 화합물 (0.80 g, 4.50 mmol)의 교반 용액에 실온에서 셀라이트 (5 g)에 이어 PCC (1.95 g, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 40 mL의 CH2Cl2로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 실리카겔을 통하여 한번 더 여과하여 무색 여액을 얻었다. CH2Cl2분획을 증발시켜 무색 오일로서 0.72 g (91%)의 알데히드를 얻었다.
단계 3
50-mL 둥근바닥 플라스크에 넣은 8 mL의 물 중의 단계 2 화합물 (0.72 g, 4.20 mmol)에 실온에서 NaCN (0.20 g, 4.20 mmol)에 이어 NH4Cl (0.20 g, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 메탄올 (8 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 에테르 (2 ×15 mL)로 추출하고, 건조 (MgSO4)하고 감압 하에서 농축하여 조 스트레커 생성물을 얻었다.
100-mL 둥근바닥 플라스크에 담긴 조 스트레커 생성물에 10 mL의 HOAc 및 10 mL의 conc. HCl을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 에테르 및 헥산의 1:1 혼합물 5 mL로 연화하였다. 백색 고체를 트리에틸아민 (1.4 mL, 9.99 mmol)으로 처리하고 50 mL DMF중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.00 g, 4.60 mmol)로 처리하였다. 4 시간 후, 포화 Na2CO3용액으로 혼합물의 pH를 9로 맞추었다. 혼합물을 3 시간 더 교반한 후 1:1 에테르 및 헥산으로 추출하고 수층을 5% KHS04용액을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 수층을 에테르 (2 X 40 mL)로 세척하고, 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 증발시켜 오일을 얻고, 이를 8:92 메탄올:CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은색 오일로서 0.3 g (23%)의 Boc-보호된 아미노산을 얻었다 (M-H, 318).
실시예 65
단계 1
단계 1 화합물의 합성은 라세미 아미노산의 스트레커 합성에 대한 일반적 방법 H에 기재되어 있다.
단계 2
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 1에 기재된 시클로펜틸페닐 아미노산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기 제거에 의하여 실시예 65의 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 310.
실시예 66
단계 1
단계 1 화합물은 2,2-디메틸-페닐아세트산으로부터 출발하여 일반적 방법 H를 따라 라세미 스트레커 합성을 사용하여 제조하였다.
단계 2
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 1에 기재된 디메틸페닐 아미노산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기 제거에 의하여 실시예 66의 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 284.
실시예 67
단계 1
N-(벤질옥시카르보닐)숙신이미드 (5.6 g, 22.4 mmol)을 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고 용액을 CH2Cl2(125 ml) 중의 디에틸 아미노말로네이트 염산염 (5.0 g, 23.6 mmol) 및 트리에틸아민 (13.4 mL, 95 mmol)의 냉각 (0℃) 교반 용액에 첨가하였다. 결과의 용액을 0℃에서 10 분 동안, 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 10% 시트르산 (2 x 50 mL), 10% 탄산수소나트륨 (2 x 50 mL), 및 물 (50 mL)로 세척한 후 건조 (Na2SO4)하고 증발하여 무색 오일로서 디에틸 N-벤질옥시카르보닐아미노말로네이트를 얻었고 이를 0℃에서 정치시켜 결정화하였다 (6.3 g) (LC/Mass + ion): 310 (M+H).
단계 2
단계 1 화합물 (6.18 g, 20 mmol)을 무수 에탄올 (30 mL)에 용해시키고 소듐에톡시드의 용액 (2.85 g, 8.8 mmol; 에탄올 (6 mL) 중의 21% w/w 용액)을 첨가하였다. 에탄올 (12 mL) 중의 3-메틸-2-부테날 (1.68 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 아세트산 (0.56 mL)을 첨가하고 10% Pd/C (2.0 g)를 촉매로 사용하여 용액을 50 psi에서 24시간 동안 수소화하였다. 용액을 여과하고 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서 CH2Cl2/EtOAc (9:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 2,2-디카르보에톡시-3,3-디메틸-피롤리딘 (1.6 g)을 얻었다 (LC/Mass, + ion): 244 (M+H).
이 디에스테르 (850 mg)를 5 M 염산 (10 mL)/TFA (1 mL) 중에서 8 시간 동안 환류하고 증발시킨 후, 분말상 백색 고체를 얻었다. 메탄올/에테르로 결정화하여 백색 결정으로서 3,3-디메틸-dl-프롤린 염산염 (190 mg)을 얻었다 (mp 110-112℃).
단계 3
단계 2 화합물 (173 mg, 0.97 mmol)을 DMF (3 mL)/물 (3 mL)에 용해시켰다. 이 투명한 용액에 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.18 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.23 g, 1.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 용출제로서 CH2Cl2/메탄올 (9:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 오일로서 t-부틸옥시카르보닐-3,3-디메틸-dl-프롤린 (200 mg)을 얻었다 (LC/Mass, + ion): 244 (M+H).
단계 4
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 3의 t-부틸옥시카르보닐-3,3-디메틸-dl-프롤린 아미노산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기 제거에 의하여 실시예 67의 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 220.
실시예 68
단계 1
에탄올 (2 mL) 중의 소듐 에톡시드 (940 mg의 에탄올 중의 21 wt% 용액, 2.9 mmol)를 아르곤 하, 실온에서 EtOH (23 mL) 중의 디에틸 아세트아미도말로네이트 (4.31g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고; 반응 온도를 < 5℃로 유지시키면서 트랜스-2-펜테날 (1.51 g, 18.0 mmol)을 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응물을 실온이 되도록 가온하고, 4 시간 동안 교반한 후, 아세트산 (460 ㎕)으로 반응을 중단시켰다. 용액을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 10% NaHC03용액 (2x5 mL), 염수로 세척하고 건조 (MgS04)하였다. 용액을 여과하고 10 mL 부피로 농축하고, 가열 환류하고 헥산 (20 mL)으로 희석하였다. 실온으로 냉각시켜서 표제 화합물을 침전시키고 이를 수거하여 3.0 g (50%)의 단계 1 화합물을 얻었다 (mp 106-109℃; LC/Mass: + ions, 324 M+Na).
단계 2
아르곤 하의 CH2Cl2(30 mL) 중의 단계 1 화합물 (2.87 g, 9.5 mmol) 및 트리에틸실란 (2.28 mL, 14.3 mmol)의 용액에 얼음 배스로 내부 온도를 25℃로 유지하고 교반하면서 TFA (7.35 mL, 95.3 mmol)를 적가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석한 후, 세게 교반하면서 H20 (50 mL) 및 고체 Na2CO3로 혼합물이 염기성이 될 때까지 처리하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과한 후 농축하여 황색 오일로서 단계 2 화합물을 얻었고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다 (LC/Mass: + ions, 308 M+Na).
단계 3
단계 2 화합물 (3.73 g, 9.5 mmol)을 6 N HCl (20 mL) 및 HOAc (5 mL)에 현탁시키고 20 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 세척한 후, 농축하여 오일을 얻고, 이를 에테르로 연화하여 결정화시켜 표제 화합물 (1.2 g, 70.6%)을 얻었다 (LC/Mass, + ion): 144 (M+H).
단계 4
단계 3 화합물 (692 mg, 3.76 mmol)을 아세톤 (12 mL)/물 (12 mL)에 용해시켰다. 이 투명 용액에 트리에틸아민 (1.9 mL, 12.8 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (928 mg, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서 1:9 메탄올:CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피하여 오일로서 단계 4 화합물을 얻었다 (LC/Mass: + ions, 266 M+Na).
단계 5
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 4 아미노산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기 제거에 의하여 실시예 68 화합물을 제조하였다 (MS (M+H) 234).
실시예 69
단계 1
에탄올 (2 mL) 중의 소듐 에톡시드 (940 mg, 2.9 mmol; 에탄올 중의 21% w/w 용액)를 아르곤 하, 실온에서 EtOH (23 mL) 중의 디에틸 아세트아미도말로네이트 (4.31 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고; 반응 온도를 < 5℃로 유지하면서 4-메틸-2-펜테날 (1.77 g, 18.0 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반한 후, 아세트산 (460 ㎕)으로 반응을 중단시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 용해시켰다. 유기층을 10% NaHC03용액 (2x5 mL), 염수로 세척하고 건조 (MgS04)하였다. 용액을 여과하고 10 mL 부피로 농축한 후, 가열 환류하고 헥산 (20 mL)으로 처리하였다. 냉각시, 단계 1 화합물이 침전되었고, 이를 수거하였다 (3.3 g) (LC/Mass, + ion): 338 (M+Na).
단계 2
CH2Cl2(30 mL) 중의 단계 1 화합물 (3.0g, 9.5 mmol) 및 트리에틸실란 (2.28 mL, 14.3 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 얼음 배스에 의해 내부 온도를 25℃로 유지시키고 교반하면서 TFA (7.35 mL, 95.3 mmol)를 적가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석시키고, 그 후 세게 교반하면서 혼합물이 염기성이 될 때까지 H20 (50 mL) 및 고체 Na2CO3로 처리하였다. 유기층을 분리하고 건조 (Na2SO4)하고, 여과한 후, 농축하여 오일로서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다 (LC/Mass: + ions, 300 M+H).
단계 3
단계 2 화합물 (3.8 g, 9.5 mmol)을 6 N HCl (20 mL) 및 HOAc (5 mL)에 현탁시키고 20 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc (20 mL)로 세척한 후, 농축하여 오일을 얻었고, 이를 에테르로 연화하여 결정화하여 단계 3 화합물 (1.4 g, 76.0%)을 얻었다. LC/Mass: + ions, 158 (M+H).
단계 4
단계 3 화합물 (728 mg, 3.76 mmol)을 1:1 아세톤/물 용액 (24 mL)에 용해시켰다. 이 투명 용액에 트리에틸아민 (1.9 mL, 12.8 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (928 mg, 4.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 CH2Cl2/메탄올 (9:1)을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (LC/Mass, + ion): 258 (M+H).
단계 5
일반적 방법 C에 기재된 대로 단계 4 아미노산의 펩티드 커플링에 이어 탈수 및 보호기 제거에 의하여 실시예 69 화합물을 제조하였다 (MS (M+H) 248).
실시예 70
단계 1
단계 1 화합물은 N-Boc-S-t-부틸시스테인으로부터 출발하여 일반적 방법 C에 기재된 방법에 의하여 제조하였다.
단계 2
마그네틱 교반 바 및 N2유입부를 장치한 25-mL 둥근바닥 플라스크에 단계 1 화합물 (78 mg, 0.21 mmol) 및 클로로포름 (3 mL)을 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 CHCl3(2 mL) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산 (85 mg, 0.44 mmol)으로 처리하였다. 3 시간 후, 용액을 CHCl3(7 mL)로 희석하고, 5% NaHC03(2x5 mL), H20로 세척하고 Na2S04상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 조 설폭시드 (100 mg)를 얻고, 이를 더이상의 정제 없이 사용하였다 (LC/Mass, + ions): 384 (M+H).
단계 3
트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 5 mL CH2Cl2중의 단계 2 화합물 (100 mg,0.26 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 그 후 용액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고 감압하에서 농후한 오일로 농축하였다. 생성물을 YMC S5 ODS 20x100 mm 컬럼 상에서 역상 제조용 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 70의 표제 화합물, 17 mg, 16%을 얻었다. 정제 조건: 10% 메탄올/물/0.1 TFA로부터 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 15분에 걸쳐 구배 용출; 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 5 분간 유지. 유속: 20 mL/min. 검출 파장: 220. 체류 시간 10 분 (LC/Mass, + ion): 284 (M+H).
실시예 71
단계 1
마그네틱 교반 바 및 N2유입부를 장치한 25-mL 둥근바닥 플라스크에 클로로포름 (3 mL) 중의 실시예 70, 단계 1 (78 mg, 0.21 mmol) 화합물을 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 CHCl3(2 mL) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산 (144 mg, 0.84 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 30 분 후, 용액을 CHCl3(7 mL)로 희석하고, 5% NaHC03(2x10 mL), H20로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 조설폰 (100 mg)을 얻었고, 이를 더이상의 정제 없이 사용하였다 (LC/Mass, + ion): 344 (M+H-Bu).
단계 2
트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 5 mL CH2Cl2중의 단계 1 화합물 (100 mg, 0.26 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, CH2Cl2(5 mL)로 희석하고 감압 하에서 농후한 오일로 농축하였다. 생성물을 YMC S5 ODS 20x100 mm 컬럼 상에서 역상 제조용 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물, 14 mg, 17%를 얻었다. 정제 조건: 10% 메탄올/물/0.1 TFA로부터 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 15 분에 걸쳐 구배 용출. 90% 메탄올/물/0.1 TFA로 5 분간 유지. 유속: 20 mL/min. 검출 파장: 220. 체류 시간 10 분 (LC/Mass, + ion): 300 (M+H).
실시예 72
표제 화합물은 (2S,3R,4S)-N-Boc-3,4-메타노-L-프롤린 카르복실레이트를 합성하는데 사용되는 다음의 문헌 [Sasaki et al, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3149, Sasaki et al. Tetrahedron 1994, 50, 7093]에 공개된 방법을 따라 제조하였다. 일반적 방법 A에 의해 상응하는 아미드를 제조하였고 이를 TFA로 보호기 제거하여 역시 일반적 방법 A에 기재된 대로 TFA 염을 얻었다.
실시예 73
일반적 방법 C를 사용하여 L-시클로헥실글리신과 실시예 72에 기재된 (2S,3R,4S)-3,4-메타노-L-프롤린 카르복사미드-N-트리플루오로아세테이트를 커플링시킨 후 POCl3/이미다졸을 사용하여 아미드로 탈수시키고 TFA로 보호기를 제거하여 (N-말단 질소) 표제 화합물을 얻었다 (FAB MH+ 248).
실시예 74
일반적 방법 C를 사용하여 L-tert-부틸글리신과 실시예 72에 기재된 (2S,3R,4S)-3,4-메타노-L-프롤린 카르복사미드-N-트리플루오로아세테이트를 커플링시킨 후 POCl3/이미다졸을 사용하여 아미드로 탈수시키고 TFA로 보호기를 제거하여 (N-말단 질소) 표제 화합물을 얻었다 (FAB MH+ 222).
실시예 75
일반적 방법 C를 사용하여 L-발린과 실시예 72에 기재된 (2S,3R,4S)-3,4-메타노-L-프롤린 카르복사미드-N-트리플루오로아세테이트를 커플링시킨 후 POCl3/이미다졸을 사용하여 아미드로 탈수시키고 TFA로 보호기를 제거하여 (N-말단 질소) 표제 화합물을 얻었다 (FAB MH+ 207).
실시예 76
일반적 방법 C를 사용하여 일반적 방법 B에 기재된 N-(tert-부틸옥시카르보닐)-(1'-에틸시클로펜틸)글리신과 실시예 72에 기재된 (2S,3R,4S)-3,4-메타노-L-프롤린 카르복사미드-N-트리플루오로아세테이트를 커플링시킨 후 POCl3/이미다졸을 사용하여 아미드로 탈수시키고 TFA로 보호기를 제거하여 (N-말단 질소) 표제 화합물을 얻었다 (FAB MH+ 262).
실시예 77
일반적 방법 C를 사용하여 일반적 방법 B에 기재된 N-(tert-부틸옥시카르보닐)-(1'-비닐클로펜틸)글리신과 실시예 72에 기재된 (2S,3R,4S)-3,4-메타노-L-프롤린 카르복사미드-N-트리플루오로아세테이트를 커플링시킨 후 POCl3/이미다졸을 사용하여 아미드로 탈수시키고 TFA로 보호기를 제거하여 (N-말단 질소) 표제 화합물을 얻었다 (FAB MH+ 260).
실시예 78
일반적 방법 C, 단계 2에 기재된 N-[((S)-시클로펜틸비닐)-N-tert-부톡시카르보닐글리시닐]-(2S,4S,5S)-2-시아노-4,5-메타노-L-프로필아미드 (70 mg, 0.19 mmol)를 2 mL t-BuOH/3 mL THF의 혼합물에 용해시키고 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (33mg, 0.28 mmol)에 이어 사산화 오스뮴 (0.1 mmol, 50 mol%)을 첨가하였다. 1 mL의 10% 수성 Na2SO3로 반응을 중단시키고 EtOAc로 취하고 H20 5 mL로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고, 증발시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 오일로서 41 mg (55%)의 보호된 디올을 얻었다. 일반적 방법 C에 따라 TFA를 사용하여 아민 작용기의 보호기를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (FAB MH+ 294).
실시예 79
일반적 방법 I: 말로네이트로의 마이클 첨가에 이어 선택적 가수분해 및 커티어스 (Curtius) 재배열을 통한 4급 아미노산의 합성. 실시예 79-84.
시클로헥사논 및 디에틸말로네이트를 THF 및 CC14중의 사염화 티타늄에 의해 매개되는 노베나겔 (Knoevenagel) 축합을 수행시켜 (40)을 얻었다. 브롬화 메틸마그네슘의 구리 (I) 매개 그리냐드 첨가에 의해 (41)을 얻고, 이를 선택적으로 비누화시켜 (42)를 얻었다. 벤질 알콜에 의한 트래핑을 사용한 커티어스 재배열로 (43)을 얻고, 이를 표준 탈보호-보호 프로토콜에 의해 (44)로 전환시켰다. 에스테르 (44)를 비누화하여 4급 아미노산 (45)을 얻었다.
단계 1
문헌의 방법 (Tetrahedron 1973, 29, 435)에 따라, 무수 테트라히드로푸란 (400 mL) 및 무수 사염화탄소 (50 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각하고 (얼음-염 배스) 사염화 티타늄 (22.0 mL, 0.2 mole)으로 처리하였다. 결과의 황색 현탁액을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, 시클로헥사논 (10.3 mL, 0.1 mole) 및 증류된 디에틸말로네이트 (15.2 mL, 0.1 mole)로 순차적으로 처리한 후, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 무수 THF (60 mL) 중의 무수 피리딘의 용액 (32 mL, 0.40 mole)으로 처리하고, 0℃에서 1.0 시간 동안, 그 후 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 가하여 반응을 중단시키고, 5 분 동안 교반한 후 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 (100 mL), 포화 중탄산 나트륨 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 헥산 중의 5% EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 담황색 오일로서 단계 1 화합물을 얻었다. 수율: 5.25 g (22%). MS (M + Na) 263.
단계 2
문헌 (Org. Syn. VI, 442, 1988; Liebigs Ann. Chem. 1981, 748)에 따라 3.0 M 요오드화 메틸마그네슘 (3.1 mL, 9.36 mmol) 및 염화 제1구리 (9.0 mg)의 혼합물을 0℃ (얼음-염 물 배스)에서 교반하고, 무수 에테르 (1.8 mL) 중의 단계 1 화합물 (1.5 g, 6.24 mmol)의 용액으로 5 분에 걸쳐 처리하고 0℃에서 1 시간 동안, 그 후 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 물 (15 mL)의 슬러리에 서서히 첨가하고, 10% HCl (3.7 mL)를 적가한 후 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1% 소듐 티오설페이트 (2.0 mL) 및 포화 염화 나트륨 (2.0 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 헥산 중의 5% 에테르 (1.0 L)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 투명한 시럽으로서 단계 2 화합물을 얻었다. 수율: 1.09 g, (68%). MS (M+H) 257.
단계 3
메탄올 (5.4 mL) 및 물 (2.7 mL) 중의 단계 2 화합물 (1.09 g, 4.03 mmol)의용액을 1N 수산화 나트륨 (4.84 mL, 4.84 mmol 또는 1.2 당량)으로 처리하고 실온에서 6 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 여전히 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났으므로, THF (4.0 mL)를 첨가하고 전체 혼합물을 2 일 동안 더 교반하였다. 용액을 증발하여 건조하고 결과의 시럽을 물 (8.0 mL) 및 에테르 (15 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 1N 염산 (4.8 mL)으로 pH 2-3으로 산성화하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 농후한 시럽으로서 단계 3 화합물을 얻었다. 수율: 875 mg, (95.1%). MS (M + H) 229.
또는 별법으로: 에탄올, THF, 디옥산 및 물의 혼합물 중의 디에스테르의 용액 또는 그의 혼합물을 수산화 나트륨으로 가수분해할 수 있다.
단계 4
문헌 (J. Org. Chem 1994, 59, 8215)에 따라, 무수 벤젠 (4.0 mL) 중의 단계 3 화합물 (0.875 g, 3.83 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.83 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.85 mL, 3.83 mmol)로 처리하고, 질소 하에서 1 시간 동안 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 벤질 알콜 (0.60 mL, 5.75 mmol 또는 1.5 당량)로 처리하고, 17 시간 동안 환류하고, 냉각한 후 에테르 (40 mL)로 희석하였다. 용액을 10% 수성 시트르산 (2x3 mL)으로 세척하고, 에테르 (40 mL)로 시트르산 세척액을 역-추출 (back-extracting)하였다. 합한 유기 추출물을 5% 중탄산 나트륨 (2x3 mL)으로 세척하고, (MgS04)로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 10% EtOAc (1.0 L)를 사용한 조 생성물의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 맑은 농후한 시럽으로서 단계 4 화합물을 얻었다. 수율: 1.15 g (90%). MS (M+H) 334.
단계 5
EtOAc (60 mL) 중의 단계 4 화합물 (1.15 g, 3.46 mmol)의 용액에 탄소 상의 수산화 팔라듐 (298 mg)으로 처리하고 실온에서 20 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 패드를 EtOAc (3 x 25 mL)로 잘 세척하고, 여액을 농축하여 유리 아민을 얻었다. 테트라히드로푸란 (12 mL) 및 물 (12 mL) 중의 아민의 용액을 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.0 g, 4.58 mmol 또는 1.48 당량) 및 탄산 칼륨 (854 mg, 6.18 mmol 또는 2.0 당량)으로 처리한 후, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (8 mL) 및 디에틸 에테르 (3 x 40 mL) 사이에 분배하고 합한 유기 추출물을 염수 (8 mL)로 세척하고, 건조 (MgS04)하고, 여과하고 농축하였다. 헥산 중의 10% EtOAc (1 L)를 사용한 조 생성물의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 맑은 농후한 시럽으로서 단계 5 화합물을 얻었다. 수율:1.18 g (100%). MS: (M+H) 300.
다른 방법도 또한 사용될 수 있고, 예를 들면: 문헌 [Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2983]에 따라, 에탄올 중의 벤질카르바메이트의 용액을 트리에틸실란 (2 당량), 디-t-부틸디카르보네이트 (1.1 당량), 촉매량의 팔라듐 아세테이트 및 트리에틸 아민 (0.3 당량)으로 처리하여 "단일-용기 (one-pot)" 방식으로 BOC-보호된 아민을 얻을 수 있다.
또는 별법으로: 메탄올 중의 벤질카르바메이트의 용액을 디-t-부틸디카르보네이트의 존재 하에 가수소분해시켜서 BOC-보호된 아민을 "단일-용기" 방식으로 얻을 수 있다.
단계 6
디옥산 (8.0 mL) 중의 단계 5 화합물 (1.18 g, 3.09 mmol)의 용액을 1N 수산화 나트륨 (9.1 mL, 9.1 mmol 또는 3.0 당량)으로 처리하고 60℃ (오일 배스)에서 28 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시럽으로 농축하고 이를 물 (15 mL)에 용해시키고 에테르 (25 mL)로 추출하였다. 수상을 1N 염산 (9.2 mL)을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시킨 후, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (MgS04)하고, 여과하고 농축하여 회백색 고체로서 단계 6 화합물을 얻었다. 수율: 808 mg (96%). MS (M+H) 272.
단계 7
표제 화합물은 아미노산을 커플링시키고, 아미드를 탈수시키고 보호기를 제거하는 일반적 방법 C의 절차에 따라 단계 6 화합물로부터 제조하였다. MS (M+H) 262.
화합물 90-100은 시클로헥사논, 시클로펜타논 및 시클로부타논으로부터 출발하고, 그리냐드 시약으로서 메틸-, 에틸-, 알릴- 및 프로필마그네슘 할라이드를 사용하여 일반적 방법 I 및 일반적 방법 C에 의하여 제조하였다.
실시예 85
단계 1
실시예 79에 따라: 무수 사염화탄소 (50 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (얼음-염 배스) 사염화 티타늄 (11.0 mL, 0.1 mol)으로 처리하였다. 결과의 황색 현탁액을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, 시클로펜타논 (4.42 mL, 0.05 mol) 및 증류한 디에틸말로네이트 (7.6 mL, 0.05 mol)로 순차적으로 처리한 후, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 무수 THF (30 mL) 중의 무수 피리딘 (16 mL, 0.20 mol)의 용액으로 처리하고, 0℃에서 1.0 시간 동안, 그 후 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 가하여 반응을 중단시키고, 5 분 동안 교반한 후, 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 (50 mL), 포화 중탄산 나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 여과하고 농축하였다. 헥산 중의 5% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 담황색 오일로서 단계 1 화합물을 얻었다. 수율: 7.67 g (68%). MS (M + H) 226.
단계 2
메탄올 (50 mL) 중의 단계 1 화합물 (1.00 g, 4.42 mmol)의 용액을 10% Pd/C (0.20 g, 10 mol%)로 처리하고 실온에서 20 시간 동안 수소화 (풍선 압력)하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 실리카겔 상에서 헥산 중의 7% EtOAc를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.84 g (91%)의 단계 2 화합물을 얻었다. MS (M+H) 229.
단계 3
단계 3 화합물은 에스테르를 가수분해시키고, 커티어스 재배열, 보호기 교환을 거쳐 다시 마지막으로 에스테르를 가수분해시키는 일반적 방법 H에 약술된 방법에 의해 제조하였다.
단계 4
표제 화합물은 아미노산을 커플링시키고, 아미드를 탈수시키고, 보호기를 제거하는 일반적 방법 C의 절차에 따라 단계 3 화합물로부터 제조하였다. MS (M+H) 234.
실시예 86 및 87은 각각 시클로헥사논 및 시클로부타논으로부터 출발하여 실시예 85에 대해 사용한 방법으로 제조하였다.
실시예 # 시클로알칸 질량 스펙트럼M+H
85 시클로펜틸 234
86 시클로헥실 248
87 시클로부틸 220
실시예 89
단계 1
단계 1 화합물은 실시예 6 단계 1의 방법으로 제조하였다.
단계 2
표제 화합물은 카르복실산을 펩티드 커플링시키고, 아미드를 탈수시키고 보호기를 제거하는 일반적 방법 C에 따라 단계 1 화합물로부터 제조하였다. MS (M+H) 218.
실시예 90 내지 99
X = H인 화합물의 예는 다음 화합물들을 포함하고, 이들은 상기한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 100 내지 109
n=1인 화합물의 예는 다음 화합물들을 포함하고, 이들은 상기한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 구조를 갖고 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드럭 에스테르 및 그의 모든 입체이성질체.
    여기서, x는 0 또는 1이고 y는 0 또는 1이고 (단, y=0이면 x=1이고, y=1이면 x=0임);
    n은 0 또는 1이고;
    X는 H 또는 CN이고;
    R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다르고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시바이시클로알킬, 히드록시트리시클로알킬, 바이시클로알킬알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고; 이들 모두는 가능한 탄소 원자에 수소, 할로, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 폴리시클로알킬, 헤테로아릴아미노, 아릴아미노, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 설폰아미도 또는 설포닐로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R1및 R3은 선택적으로 함께 -(CR5R6)m-를 형성할 수 있고 (여기서 m은 2 내지 6이고, R5및 R6은 서로 같거나 다르고, 히드록시, 알콕시, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 알킬아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택됨), 또는 R1및 R4는 선택적으로 함께 -(CR7R8)p-를 형성하고 (여기서 p는 2 내지 6이고, R7및 R8은 서로 같거나 다르고 히드록시, 알콕시, 시아노, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 알킬아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택됨), 또는 선택적으로 R1및 R3은와 함께 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택되는 총 2 내지 4개의 이종원자를 포함하는 5 내지 7원환을 형성하거나;
    또는 선택적으로 R1및 R3은와 함께 4 내지 8원의 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 시클로헤테로알킬 고리는 그에 접합된 선택적 아릴 고리를 갖거나 그에 접합된 선택적 3 내지 7원의 시클로알킬 고리를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3가 H이고, R1이 H, 알킬, 시클로알킬, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시바이시클로알킬 또는 히드록시트리시클로알킬이고, R2가 H 또는 알킬이고, n이 0이고, X가 CN인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 피롤리딘에 접합된 시클로프로필이 하기 배위를 갖는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 염산염 또는 트리플루오로아세트산염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 A 또는 B인 화합물.
    (여기서 R1은 알킬, 시클로알킬, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬시클로알킬, 히드록시바이시클로알킬 또는 히드록시트리시클로알킬임)
    (여기서 R1은 알킬, 시클로알킬, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬시클로알킬, 히드록시바이시클로알킬 또는 히드록시트리시클로알킬임)
  11. 제1항에 정의된 화합물 및 그에 대한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 정의된 DP4 억제제 화합물과 당뇨병 및 관련 질환을 치료하기 위한DP4 억제제 이외의 당뇨병 치료제, 항-비만제 및(또는) 지질-조절제를 포함하는 복합 약제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 DP4 억제제 화합물 및 당뇨병 치료제를 포함하는 복합 약제.
  14. 제13항에 있어서, 당뇨병 치료제가 1, 2, 3 또는 그 이상의 바이구아니드, 설포닐유레아, 글루코시다제 억제제, PPAR γ 효능제, PPAR α/γ 이중 효능제, SGLT2 억제제, aP2 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, AGE 억제제, 인슐린 민감화제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 이들의 유사약, 인슐린 및(또는) 메글리티니드인 복합 약제.
  15. 제14항에 있어서, 당뇨병 치료제가 1, 2, 3 또는 그 이상의 메트폴민, 글리뷰리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 아카보스, 미글리톨, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, 인슐린, G1-262570, 이사글리타존, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, 레파글리니드, 나테글리니드, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, 엑센딘-4, LY307161, NN2211 및(또는) LY315902인 복합 약제.
  16. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 당뇨병 치료제에 대한 중량비가 약 0.01 내지 약 100:1인 범위 내로 존재하는 복합 약제.
  17. 제12항에 있어서, 항-비만제가 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 화합물, 식욕 억제제, 및(또는) 지방산 산화 상향조절제인 복합 약제.
  18. 제17항에 있어서, 항-비만제가 오를리스타트, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, 시부트라민, 토피라메이트, 악소킨, 덱스암페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민, 파목신 및(또는) 마진돌인 복합 약제.
  19. 제12항에 있어서, 지질 조절제가 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 리폭시게나제 억제제, ACAT 억제제, 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 억제제, 또는 ATP 시트레이트 분해효소 억제제인 복합 약제.
  20. 제19항에 있어서, 지질 조절제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 니스바스타틴, 비사스타틴, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 임플리타피드, CP-529,414, 아바시미브, TS-962, MD-700 및(또는) LY295427인 복합 약제.
  21. 제19항에 있어서, DP4억제제가 지질-조절제에 대한 중량비가 약 0.01 내지 약 100:1인 범위 내로 존재하는 복합 약제.
  22. 제1항에 정의된 DP4 억제 화합물 및 불임 치료제, 다낭성 난소 증후군 치료제, 성장 장애 및(또는) 취약증 치료제, 항-관절염 제제, 이식시의 동종이식 거부반응 방지제, 자가면역 질환 치료제, 항-AIDS 제제, 염증성 장 질환/증후군 치료제, 신경성 식욕부진 치료제, 항-골다공증 제제 및(또는) 항-비만제를 포함하는 복합 약제.
  23. 치료를 필요로 하는 포유류에게 치료적 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 또는 증가된 혈중 유리 지방산 농도, 비만, X 증후군, 이상대사 증후군, 당뇨병 합병증, 고트리글리세리드혈증, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 손상된 당 항상성, 손상된 당 내성, 불임, 다낭성 난소 증후군, 성장 장애, 취약증, 관절염, 이식시의 동종이식 거부반응, 자가면역 질환, AIDS, 장 질환, 염증성 장 증후군, 신경성 식욕부진, 골다공증, 또는 면역조절 질환 또는 만성 염증성 장 질환을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제II형 당뇨병 및(또는) 비만을 치료하는 방법.
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Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2003002553A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1990469A (zh) * 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
DE60223920T2 (de) * 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
WO2003043624A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20070066568A1 (en) 2005-08-31 2007-03-22 Dalton James T Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003097038A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2524009C (en) 2003-05-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
US7381537B2 (en) 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1689757B1 (en) * 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
US7470810B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
SI1712547T1 (sl) * 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) * 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
DE602006004964D1 (de) * 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US20070027178A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles as serotonin receptors agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
RS52110B2 (sr) 2005-09-14 2018-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007054577A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2645154C (en) * 2006-03-08 2011-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP4521838B2 (ja) * 2006-04-11 2010-08-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 個体において骨質量を増加させるために有用である化合物を同定するためにｇｐｒ１１９受容体を用いる方法
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP2014648A4 (en) * 2006-04-17 2010-10-13 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR PRODUCING A POLYCYCLIC PROLIN DERIVATIVE OR ACID ADDITIONAL SALT THEREOF
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
AU2007272950B2 (en) 2006-07-12 2012-11-01 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CL2007002634A1 (es) * 2006-09-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corp Uso de una composicion que comprende al menos un polipeptido que tiene actividad de peptido-1 semejante a glucagon (glp-1) como agente hipoglucemiante de larga duracion.
EA017799B1 (ru) * 2006-09-13 2013-03-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EA019833B1 (ru) 2007-01-22 2014-06-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE602008003522D1 (de) 2007-02-01 2010-12-30 Takeda Pharmaceutical Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon
WO2008098256A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying patients with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
ATE550319T1 (de) * 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
KR101361427B1 (ko) 2007-04-03 2014-02-10 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
PT2178513E (pt) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Composi??es em comprimido que cont?m atazanavir
ATE499927T1 (de) * 2007-06-22 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
CN101778624A (zh) * 2007-06-22 2010-07-14 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
KR20100033379A (ko) * 2007-06-22 2010-03-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US20110152340A1 (en) * 2008-05-16 2011-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for Identifying Subjects With an Increased Likelihood of Responding to DPP-IV Inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
KR20110044780A (ko) * 2008-08-14 2011-04-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정화된 의약 조성물
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
WO2010059639A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyadamantyl inhibitors of dipeptidylpeptidase iv
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
JPWO2010110436A1 (ja) 2009-03-27 2012-10-04 杏林製薬株式会社 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤
KR20110135411A (ko) 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
EP2417260A1 (en) * 2009-04-08 2012-02-15 Bristol-Myers Squibb Company A genetically stable plasmid expressing pdh and fdh enzymes
RU2539590C2 (ru) * 2009-04-09 2015-01-20 Сандоз Аг Кристаллические формы саксаглиптина
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
RU2583920C2 (ru) 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
TWI468171B (zh) * 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012017028A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
WO2012017029A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US8410288B2 (en) 2010-10-04 2013-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US10017470B2 (en) 2011-01-31 2018-07-10 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
JP2014504639A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アミン化合物を含む医薬製剤
DK2686313T3 (en) 2011-03-16 2016-05-02 Probiodrug Ag Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US20140302150A1 (en) 2011-09-07 2014-10-09 Umit Cifter Dpp-iv inhibitor formulations
ES2487271T3 (es) 2011-10-06 2014-08-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulaciones de dosificación sólidas inhibidoras de DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JPWO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2015-04-27 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150087686A1 (en) 2012-04-25 2015-03-26 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
US9994523B2 (en) 2012-05-24 2018-06-12 Apotex Inc. Salts of Saxagliptin with organic acids
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014006569A2 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN104754939A (zh) 2012-07-13 2015-07-01 Gtx公司 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
PL3489226T3 (pl) 2012-11-20 2021-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014096982A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
IN2013MU01468A (ko) 2013-04-22 2015-04-17 Cadila Healthcare Ltd
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (ko) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
WO2015031595A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Amneal Pharmaceuticals Llc A process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
RU2016132340A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулина аспарта
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
RU2016146826A (ru) 2014-05-30 2018-07-04 Пфайзер Инк. Производные карбонитрилов как селективные модуляторы андрогенового рецептора
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
CA3103425A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Robert Peter PRYBOLSKY Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
US10968192B2 (en) 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (ko) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (ko) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3536687A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JPH07504158A (ja) 1991-10-22 1995-05-11 ニュー　イングランド　メディカル　センター　ホスピタルズ　インク ジペプチジル−アミノペプチダーゼｉｖ型のインヒビタ
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
CA2150372C (en) 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1996039384A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CZ121298A3 (cs) 1995-10-25 1998-07-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidní sulfonamidy
CA2240024A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
IL136588A0 (en) 1998-02-27 2001-06-14 Pfizer Prod Inc N-[(substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia
PT1064298E (pt) 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
BR9913153A (pt) 1998-08-21 2001-05-15 Point Therapeutics Inc Normalização da atividade do substrato
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
AU760174B2 (en) 1999-02-09 2003-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
JP2002536410A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬学的組成物の製造におけるピロリジン誘導体の使用
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
ES2215570T3 (es) 1999-04-01 2004-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos para tratar y prevenir complicaciones diabeticas.
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1358178A2 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
EP1789376A1 (en) 2004-09-17 2007-05-30 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
KR101386282B1 (ko) 2005-06-17 2014-04-17 아포지 바이오테크놀로지 코포레이션 스핑고신 키나제 저해제

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PL207041B1 (pl) 2010-10-29
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