HU230347B1 - Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk - Google Patents

Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU230347B1
HU230347B1 HU1200545A HUP1200545A HU230347B1 HU 230347 B1 HU230347 B1 HU 230347B1 HU 1200545 A HU1200545 A HU 1200545A HU P1200545 A HUP1200545 A HU P1200545A HU 230347 B1 HU230347 B1 HU 230347B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
compound
mmol
aryl
Prior art date
Application number
HU1200545A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A Robl
Richard B Sulsky
David J Augeri
David R Magnin
Lawrence G Hamann
David A Betebenner
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230347(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HU230347B1 publication Critical patent/HU230347B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

A találmány tárgyát a dipeptidil peptidáz XV (DP-4) cikiopropii-kondenzált pírrólidin-bázisú inhibitorai, és a diabétesz, különösen a IX típusú diabétesz, valamint a hiperglíkéuü.a, X tünetegyoétes, diabetikus komplikációk, híperinzulinémia, elhízás, ateroszklerőzís és a vele kapcsolatos betegségek, valamint különféle immunmodu Iá toros betegségek és krónikus gyulladásos bélbetegség keselesére szolgáló gyógyszerkéssItmények képezik. Az ilyen oiklopropil-koudenzáit pirroiidlreket a gyógyszerkészítményekben egymagákban vagy más típusú antídiabetikumokkal és/vagy más típusú terápiás szerrel társítva alkalmazzuk.
A dipeptidil peptidáz IV (XP-4) membránhoz kapcsolt, nem klasszikus szerin aminodípeptidéz, amely sokféle szövetben (vékonybél, máj, tüdő, vese) valamint a oirkuiáió 2-1 infoci rá ében (ahol ez enzim Cú-26-kénf ismert) helyezkedik el. Ez felelős bizonyos endogén peptldek (GLP-1 (7-36), glukagon) ín vivő netabcalkus hasításáért, és in vitro proteolitikus aktivitást mutatott sokféle egyéb peptiddel szemben (GHRH, bk¥, GLP-2, VIP) .
A GLF-1(7-36) egy 29 aminosav-oeprid, amely a vékonybélben keletkezik a progiukagon. poezt-transzláciős feldolgozáséval. A GLP-1(7-36)-nak többszörös in vivő hatása van. Ideértve áz inzulin kiválasztás serkentését, a glukagon kiválasztás gátlását, a telitetfségi érzet előmozdítását, és a gyomor kiürülés lassitását. Élettani profilján alapulva a GbP-1 (7-36) hatásai várhatóan hasznosak e XI típusú diabétesz és potenciálisan az elhízás meg·* akadályozásában és kezelésében, énnek az igénynek támogatására a GLP-1(7-33) ezogén beadása (folyamatos infúzióval; a diabéteszen betegeknek bizonyétóttá a hatékonyságot ennél a betegpopuiácibnál, Sajnos a GLP-1 (7-35; in vivő gyorsan lebomlik és kimutatták, hogy in vívó rövid a felezési ideje (tva « 1 , 5 perc) , Egy, genetikailag tenyésztett DP~4 KO egereken végzett vizsgálat és szelektív DP-4 inhibitorokkal in vivo/in vit.ro végzett vizsgálatok alapján kimutatták, hogy á DP-4 a GLP-1(7—36) primer Ponté enzime in vivő körülmények között. A GLP-1(7-3)-ot a DP-4 hatékonyan bontja le GLP-I(9-35)-rá, amelyről úgy vélték, hogy élettani antagordstaként viselkedik a GLP-1 (7-36)-tál szemben. így, a DP-4 in vivő gátlásának lehetővé keli tennie a GLP-1·7-55; endogén szintjeit és csökkentenie kell GLP-1(9-36) antagonistája képződését, és így a diabetikus állapot javulását kell szolgálnia.
ív OS 6,011,755 sz, szabadalmi leírás L- (fef -szubsztítuált giícil)-2~ciano~pírrólIdínekét ismertet, amelyek gátolják a DPP-IV (dípeptidáz-iV) aktivitást, gyógyszerként történő alkalmazásra DPP-iV gátlásában és ΰΡΡ-.lV által közvetitett állapotok kezelésében, mint pl. nem-inznlzo-iüggo diabetes meliitus, arthrltisz, elhízás, oszteoporözis és: károsodott glüköz-toleraneis egyéb állapotai ,
A 30 99/47545 áz nemzetközi közzétételi irat tripeptídekböl származó olyan vegyüietekre vonatkozik, amelyek kaszpáz inhibitorok, különösen ínterleukin-if konvertáló enzim: inhibitorok.. Ezek a vegyületek. felhasználta tok olyan állapotok kezelésében, mint pl. gyulladásos betegségek, autoimmun betegség, destruktív osontrendelienesség, proliferatív rendellenesség, fertőző betegség és degeneratiy betegségék.
A WQ 99/67279 Ai nemzetközi közzétételi írat dipeptidilpeptidáz IV (DE IV) instabil inhibitorainak olyan veqyüietéi.re vonatkozik, amelyek sz A-B-c általános képletet tartalmazzák, melyben A egy aminosavat reprezentál, S egy kémiai kötést reprezentál az A és C kozott vagy egy aminosavat, és C a DF IV egy instabil inhibitorét reprezentálja. Az ilyen vegyüietek felhasználhatók megvá.1 tozott glükóz-tolerancia, glüközuria, híperlipidémia, metabollbus aeíöözis, diabetes mellrtus, diabetikus oeoropáoia, nefropátía és diabetes rseiiítus álcái okozott másodlagos betegségek kezelésére emlősökben.
Az EF 0 219 782 Az európai közrehoosátási irat angiötenzinkonvertáló enzim inhibitorokat és ezeket a vegyülőtekei tartalmazó sz e r e kot i sme r t e t a t e r o s z k 1 e ró z i s, t r omb 6 z i s é s / v a gy p s r i f é r zás érbetegség kezelésére.
A találmány tárgya, a ciklopropil-kondenzált pirrolidln-bázisú, a DP-4-et gátló
R3 R3 ri ! \ /
képletű. vegyüietek, mely képletben x jelentése 0 vagy 1 és y jelentése 0 vagy 1 (azzal a fenntartással, hogy x ~ 1, amikor y 0, és x — 0, amikor y vl.) ; n értéke Ö vagy 1;
X jelentése hidrogénatom;
Pl, Bt, R és -1’ jelentése azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül választható az alábbiak közül: hidrogénatom, alkil”, alkeníl-, alkinil-, eikloalkii-, oikloalkíI-alkiI~, bícikloaikil-, tricikloaikil-, sifcil-cíkloalkil-, hidroxi· alkil-, h..drr .< b-sikil- (eikloalkil | ~, hidroxi-cikloalkii-, h i d r o x 1 ~ b 1 c 1 k 1 oa 1 k i 1 -, h i d r oxi -1 r I c í k Ica 1 k i 1 ~ f b i c 1 k 1 © a 1 ki I slkil~-f alkil-{tio-alkilaril-alkii (tlo-alkii) ···.
oikioalkeníl-, arii-, aralkíl-, heteroari 1 -, heleroar il el k 1.1 - , ::: 1 klóké t e teái ki 1 - és cl ki okét e r ©a 1 ki I ~a 1 ki 1 -· c söpör t , valamennyi adott esetben stuhsztltuálva a rendelkezésre álló szénatomokon 1, 2, 3, 4 vagy 5 csoporttal az alábbiak közül: hidrogén-·, halógénatom, alkil--·, políhalogén-alkil-, aikoxi-, halógén-alkoxí-, polihalogén-alkoxi-, alkoxi-karboni1-, a ikenrl-, ai kini Iolkioaikil-, ci küoalkil-alkilpoiieikloai ki1-, hét ero a r 11 - a m 1 η o -, arái-amin©-, q ik1ok e ter oa1ki1-, cikloheteroalkíl-alkil-f kldroxi-, hidroxi-alkil-, nitro-, cián©·-·, amin©-, szubsztituált amin©-, a 1 kii-amíno-f diaikilamino-, tiol-, alkii-tíö-, al kil -karbon i I-, acii-, a lkon 1karbonil-, amin©-karboni1-, alkinil-(amino-karbonéi}aikiiiamáno-karbonilj-, alkenil-(amlno-karboníl)alkilkarboniloxi-, alkil- (karbonéi-arain©} arái- (karboni1-araino) alki 1- íezoifoni 1-amino) alk.II-ara.in.o~ (kgrbonil-smino;-, aikoxi(karbonél-arainc)-, aikli-szulfonil-, amino-szuifínil~, alkilszülfinii™, sznlfonaraido- vagy szulfönír~csoport; és
Rt és R3 adott esetben együttesen - (CR’R‘dB- általános képletü ©söpör tót kepez , ah o1 ra értéke 2-6 és ég egymástól Önti és 89 jelentése azonos vagy különböző, getlenül az alábbiak köbül kerül kiválasztásra; hid.roxi-, aikoxl-, ciano-, hídrogénatö®, alkii-, alkenil-, aikiníl-, clklga.lk.il-, halogén, ami.no-, szubsztitnált amino-, oikloaikii-alkii-, oikioaikendi-, aril-, aríi-aikil-, heteroaril--, h e t e r o a r i 1 - a 1 k i 1 -, e i k1ohe t e r o a. 1 ki 1 -, oikioheteroalkii-alkil-, alkii- (karbon!i-ami.no} ~, ar.il(karboni.l-ard.no · -, alkoxi- (karbon!i-amino) ariloxi(karbon! 1~5οΟηο1alkon!-karbenil-, sríioxi-karbonil- vagy alkii-amino- (karbon!1-amino! -csoport; vagy
R'L és Po adott esetben együttesen -íCR'R3}^- általános képleté csoportot képér, ahol p értéke 2-6, és
R·' és R* jelentése azonos vagy különböző és egymástól függetlenül az alábbiak közül választható; hidroni-, alkon!-, oianoesoport, hidrogénatom, alkii-, aikeníi-, aikinél-, cikloalkil-, eíkloalkii-aikil-, cikloalkenil-, halogénatom, amino-, szubsztitnált ara.in.o-, aril~, aril-alkil-, heteroaril, heteroarii-alk.il-, oi kioheteroal ki 1 cikioheteroai kil-alkii-, alkii- (~karbon!1-aminoári i~ (karbonil~asd.no} aikoxl(karboniI-amino)-, ariloxí-{ ka rbon!1-amino}-, aI kozd- ka rbonál-, aríloxi-karbonil- vagy alkii-amino-tkarbonil-araino}-csoport ; vagy adott esetben R~ és R3 (¼} r4 általános képietű csoporttal együtt egy 5-7-tagű gyűrűt képez, amely összesen 2-4 heteroatomöt tartalraaz a nitrogén-, oxigén.-, kénatorp “S0- vagy -Sün- csoport közül kiválasztva; vagy adott esetben R* és FŐ az
r4 általános képletű csoporttal együtt egy 4 ~?h- tagú cikloheteroalkil gyűrűt képez, amelyben a cikioheteroaikil gyűrűnek egy adott esetben jelen levő, kondenzált aril-gyürüje vagy egy adott esetben jelen lévő, kondenzált 3~7-tagú o - i k 1 o a 1 k í 1 - g y ű r u j e v a n;
azzal a megkötésael, hegy áréikor x === 1, y ~ ű, n - 0 és R1· és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másiké pedig eteti lesöpört, akkor íd jelentése pirid-2~il .--csoporttól eltérd; és beleértve gyógyszerészet Heg elfogadható sóikat és összes sztereoizorser j eiket.
így a találmány szerinti (1) képletű vegyületsk az alábbi szerkezetűek lehetnek
Továbbá; az Π) képletű vegyület (amely gátolja a DP 4~et) felhasználható egy gyógyszer előállítására diabétesz kezelésére, különösen a II tipnsü diabétesz, valamint a károsodott glükóz homeoszfázis, a károsodott glükóztűrés, terméketlenség, poii-oisztás petefészek tünetegyüttes, növekedési rendellenességek, gyengeség, artritisz, a transzplantátum kivetése, autoimmun ί ilyen, a szkleroderma és a szkierőzis multiplex}, különféle immunmoduiáoiös betegségek (iupusz er1temeteresz vagy pszoriázzs), AIDS, bélbetegségefc (nekrotizáló bél gyű II. adás, mikrobolyhos elzárődásos betegség vagy krónikus bélhurut}, bélgyulladásos tünetegyüttes, kemoterápia által kiváltott vékonybél nyálkahártya sorvadás vagy sérülés, pszichés étvágytalanság, oszteroporózis, X tünetegyüttes, diszmetabolíkas tünetegyüttes, diabéteszéé komplikációk, hiperinzuiinémia, elhízás, aterc— szklerözis és rokon betegségek, valamint bél.gyulladásos betegség (ilyen a ütohn-kór és fekélyen vastagbélgyulladás) kezelésére.
Az együttesen csak X tünetegyüttes-nek nevezett, állapotokat, betegségeket és kórokat üchannsson Írja le részletesen [J. Clin. Endocrinol. Metah., 82, 727-734 (1997}].
Továbbá a találmány gyógyszerkészítményeket nyújt diabétesz és a fentebb megadott rokon betegségek, valamint a fentebb említett bármelyik betegség kezelésére, amelyek az i:X} általános <ép'. etu vegyület és egy, két, három vagy több egyéb típusú antidiabetikum (amelyek alkalmazhatók a diabétesz és rokon betegségek kezelésére·, valatnd egy, két: vagy három vagy több egyéb típusú terápiás hatású szer kombinációjának, terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák egy arra rászoruló humán betegnek történő beadáshoz.
A diabétesz és rokon vegyületek kifejezés az itt használt értelemben a XI típusú diabéteszre, X típusú diabéteszre, károsodott glukóz-tűrésre, elhízásra, hiperglifcámiára, X tünetegyüttesre, oiszmetabolikts tünetegyüttesre, diabétesze® komplikációkra, és niperinzulinémiára utal.
Azok az állapotok, betegségek és kórok, amelyekre együttesen mint diabétesze® kompi ikáciökZÍ-ra utalunk, a retinopátiát, ueuropátiát és nefropátrát, valamint a diabétesz egyéb, ismert komplikációit jelentik.
Az egyéb típusú terápiás hatású szerek kifejezés az itt használt értelemben egy vagy több (az (X; általános képleté DF-4 inhibitoroktól eltérő] antidlabetikumra, egy vagy több elhízás elleni szerre, és/vagy egy vagy több lipid-módositó szerre (ideértve az antiateroszkierctikumokat>, és/vagy egy vagy több terméketlenség elleni szerre, egy vagy több a polioisztás petefészek tünetegyüttes elleni szerre, egy vagy több a növekedési rendellenességeket kezelő szerre, egy vagy több a gyengeséget kezelő szerre, egy vagy több az artritiszt kezelő szerre, egy vagy több a transzpiantátum. kivetését megakadályozd szerre, egy vagy te eb a „„m'Hír betétieteket kere.o szei„<, egy vagy több AIDS elleni szerre, egy vagy több oszteoporózis elleni szerre, egy vagy több, az immunmodul a oio:s betegségeket kezelő szerre, egy vagy több, a krónikus bélgyulladásos betegségeket vagy tünetegyüttest kezelő szerre és/vagy egy vagy több a pszichés étvágytalanságot kezelő szerre vonatkozik.
A iipid mődosifcö szer kifejezés az itt használt értelemben olyan szerekre utal, amelyek csökkentik az LDL-t és/vagy növelik a HDL-t és/vagy csökkentik a triglicerideket és/vagy csökkentik az
Őssz-fcoleszterint, és/vagy egyéb, olyan ismert méchanizmusokat jélent, amelyek terápiásán kezelik a lipid rendellenességekét.
A. találmány fenti eljárásaiban az (X) általános képlete vegyulaiét az antídiabetikumhoz vagy egyéb típusú terápiás szerhez (annak batásmeehandzárosától függően) olyan tömegarányban alkalmazzuk, amely a körülbelül 0,01:1 és a körülbelül 500:1, előnyösen a körülbelül 0, 1:1 és a körülbelül 10Ό:1, előnyösebben a körülbelül 0,2:1 és a körülbelül 10:1 közötti szakaszon belül van.
Azok az előnyös (1) általános képletü vegyüietek, amelyekben .1' jelentése hidrogénatom vagy aikiiosoport, fi jelentése hidrogénatom, aikil-, eikloa.lk.il~, bioikloalkil-, t r 1 c í k 1 o a 1 k í 1 -, a 1 k i 1 ~ c i k 1 o a 1 k i 1 -, n 1 d. r o x i - a 1 k i 1 -, hídroxi-trióikioaikii-, bidroxi-elkioaiki1-, bidroxi-bioikloaikilvagy hidroxi-alki.1-(oikloalki1>-csoport,
R“ jelentése hidrogénatom vagy alkiiosoport, n értéke 0, x ::: 0 vagy 1 és y -- 0 vagy 1.
Azok a legelőnyösebb fentebb megadott (X) általános képletü ve g yű .1 e t e k, ame i ve kben a. kondenzált eikiopropil-osoportot a
képlettel a z o nősít ju k.
így, a találmány szerinti előnyős (X) általános képletü vegyületek az alábbi csoportot foglalják magukban:
1Ö
2 Í2S), 3S, SS( mely képletben H jelentése alkil* cikioalfcil, búcikloaikil* triGiklosikil, alkil-cikloalkil, hidroxi-alkí1, hidroxicik1os1k i1, hí d rο x1-a1ki1-c1k1oa1k11, hú dr oxí-b1cl.k.1oa1k i1 v a g y h idroxi ~tx icú kloa1kil~ c söpört;
(ÍR, 2S, 3 (2S1, 5S] mely Képletben Rt jelentése alkil, cíkloaikii, bicikloalkll, t r i c 1 k 1 o a 1 k 11, h 1 d r o x í - b i ο 1 k 1 o a 1 k í 1, b 1 d r o x 1 -1 r ú cl k 1 o a 1 k 11, alkí1-cxkloalkil, hxdroxx-alkil, hidroxí-cikloalkil vagy hídroxi-alkil-cikxoalkúi-esopott, valamint ar alábbiak:
Az (I) általános képletü vegyuletek az. alábbi reakcíóváriatokban bemutatott eljárásokkal és leírásokkal összhangban állíthatók elő.
Hivatkozva ax 1. reakcióvázlatra, az (1) általános képletű vegyuiet., amelyben: :PS>. egy közönséges amin-védöoooport, például terc-butotl^karbonú. 1-, karfcofoenzíloxi- vagy fluorénál- (rnetoxi-karboníl)-csoport, és >b jelentése hidrogénatom vagy -COjR^ általános kepletu csoport, az alább vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal [Sagnard et al ., Tet-Lett . , 36, 3143-3152 (1835) ;
Tverézosky et ál.;, Tetrahedron, 53, 14773-14792 (1997);
Hanesslan et al., Bioorg. Red. Chem. lett., jh 2123-2128 (1998) j állítható elő. A Fűi csoportot hagyományos eljárásokkal eltávolít va (például 1/ trifluor-ecetsavval vagy sósavval, amikor PGj térc-butoxi-'karbonil-csoportf vagy 2/ szénre felvitt palládiumon hidrogénezve vagy tridetíI-szílil-csopcrttai, amikor PG- karbobenziloxi-csoport, vagy 1/ díetil-aminnal, amikor ?G;. fluorenii{Metoxi-karbon!1).....csoportp, kapjak a (2) általános képietű szabad amint, A (2) általános képietű amin különféle, védett amíncsava'khoz kapcsolható, amilyen a 13} általános képietű vegyüiet {ahol FG2 bármelyik PGí védőcsoport lehet) , a szokásos pépeidkapcsolási körülmények alkalmazásával (például l-etil-S’- (didetil- ami n o) ~p r op 11 -ka rb cd i imi d - h i dx o klór i d/1 - ni d r ox i ~ 7 - a x a -benn o t r 1. a zol,
- 3u C'GCOCL./t r i e t í 1 - a® i n, b eη z o t r i a z ο 1 - 1 - i 1 ~ ο x 1 - t r i p 1 r r ο 1 í d i η o -foszfőüáum-hexafluoro-foszfát/b-metil—morfolírj, és igy kapjuk a megfelelő (4) általános képietű tipepiidet. A PGS amin~védőcsoport eltávolításával kapjuk a találmány szerinti (la) általános képietű vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatom.
Abban az esetben, amikor Xi jelentése -CGitt általános képietű csoport {ahol R9 aikil- vagy araikfi-csoport, például rnetil-, etil-, terc-butil- vagy benxilesoport}, át észter sokféle körülmény közözt hídrólizá iható, például ezres nátríum-hidrexid-cl« dattal, egy alkalmas oldószerben, például metanolban, tótrahidroturánban vagy dioxanban, hogy előállítsuk az {5} általános képietű savat. A savesoportnak a primer karboxamíddá történő átalakítása, amely a (6) általános képietű vegyületet adja, elvégezhető: a savcsoport aktiválásával (például í~Bu.OCOCl/tríf iuox“•ecetsav vagy 3-etil-B’-jóidétíl-amino) -propil-karfocdüdid-hidr oklorid alkalmazásával, amelyet ammónia gázzal vagy egy ekvivalens ammóniával -— egy oldószerben, így dioxá.nban:, dietil-éterben vagy metanolban való reagáltatás követ. Az amid-funkcionalitás ni Írói-csopor ttá alaki tható át, sokféle szokásos körülmény mellett (például foszforii-klorid/piridln/Amidazol vagy cianuraav~kiorid/k,h”dizmni1-formamid vagy trifluor-ecetsavanhídríd, tétrahidrofnrán, páriáin}, és igy kapjuk a (?) általános képletű vegyületet. Végül a P;tó védöcsoportnak a fentiekhez hasonlóan végzett eltávolítása adja az (Xb) általános képletű vegyületet (nem tartozik a találmányba).
Egy eltérd úton (2. reakcióvázlat) azon (1) vegyületet, amelyben ΧΛ jelentése -CO-aR* általános képletű csoport eiszappanosithatjük savvá és ezt követően amidálhatjük, amint a fentiekben leírtuk, hogy a (8) vegyületet kapjuk. A PG3. csoport eitávolításé” követően a (3) vegyülethez történő peptlökapcsolással a (δ) vegyülethez jutunk, amely egy intermedier az (Xb) szintézisében .
Más módszer szerint, a (8) általános képletben lévő ksrhoxamiá-csopotl a fentiek szerinti nitriilé alakítható át, és így kapjuk a (9) általános képletű vegyületet. A PGi védelmének megszüntetése adja a tlö) általános képletű vegyületet, ez a szokásos peptld-kapcsoiási körülményeknek alávetve adja a (?) általános képletű vegyületet, amely az (Xb) általános képletű vegyüiet szintézisének intermediere, A (10) általános képletű vegyüiet is •előállítható a (2) általános képletű amin (például HCS) oxidációjával,· amelyet hidrolízis, majd cían.ido.s· reagáitatás követ, A (10) általános képletű vegyüiet sztereói zormerak keverékeként vagy egyet len i zomer/ddasztereomerként nyerhető , amely epimer1záiható (szokásos eljárások alkalmazásával) és igy a sztereoi z ome r e k keverékét nyerjük.
1. reakelóvás:lat
d
Xl-CQyRÖ
a) PG-s. ~ terc-botoxi-karbbnil, tri.fluor-ecetsav vagy sósav; BGi ~ 'karboben.zi.loxi, szénre felvitt palládiumon végzett hidrogéné zés vagy trimetii-srí iil; PG; ~ f iuorenli~mefcoxí-karboní.l dióti1-amin;
b} 3~eti 1-3’-(dimetii-amino)-propi1-karbodi imid-hidroklorid, 1-hidro xi -benzol r i a zo I -hidrát, dime ti 1 - f o rmamid vagy .1 -BaGCGCl /tolt luor
-ecet sav vagy ben.zotriazol-l-íl”O:xi~-tr.ipi.rrolidíno-f oszfónium-hexaf1υo r o~fosx f á χ 5- me111-mo r f o11n;
X PG? ::: ::: PGi (lásd a/ná 1 a körülményeket} ,
d) irtium-hidrexid. vagy nátriam-hidrozid metanolban vagy tatrahidroforén/vízben vagy dioxánban;
e) i-BnOCOGIy H-metii-morfölín vagy i-BnOCOCL/trietil-amin vagy 3 - a 111 - 3' - (d Íme 111 - am 1 ηo -} -p r op 11 - ká r bo d 11 mi d - h 1 dr o k 1 o r 1 d, a z a t á. n ammónia droxánban vagy diet.il-éterben;
X foszfor-tríklorid-oxid, piridin, ímidaxol vagy eianursavki or i d, d 1 me t í I - £ e rmámí d vag y t r i f 1 uor-ece t s.a v- anh 1 dr íd, t e t r a hidrofurán, piridin.
2. reakcióvázlat
Hík
R3,
Rt ··** (β)
ΌΗ
PG2 Ö d, pepiid kapcsolási körülmények
pepiid kapcsolási körülmények
a) xicíura-hidroxiá vagy nátrínra-hidroxid metanolban vagy tétraji í d r © £ u r á a ? v x z ben v a g y d 1 o 7 á n b a n ;
fo) í-BgOCOCl/N-meti i-raorfolin vagy i-SoCCOCx/tr let í 1 -araira vagy 3-ebi 1-3'~ (díjáétíl~amino) -propxl~ karboáiíraxd-hzárok!orid, erátán arvróraia díoxánbara vagy ázatil-éterben;
ez PGz - tero-batoxi-karboraxl, trifluor-ecetsav vagy sósav; PS* ::: karbobenríloxxt szénre felvitt paüádiceoj; ve.jz.att hzdrogénezés vagy trimetí i-srxii!; PG.j - ' uoronx -raet,\, - k-m. sora........ Pistii-amin;
d) 3 - e t x 1 - 3 ’ - (d xme t i 1 - ara i η o; - p r ο p 11 - k a r b a d i. zra i d - h idroklori Ρ, 1 “hídrcxi-berazotríatoi-hidrátf dimstil-romáraid vagy í-BuOGOCl/trietil-arair vagy bara zot r xazo1-1-z1-o x1-1 r ip x rrg1i di ηo-fosz fóti ara- b es a f ! ώ o r o - f o s t f á t f N -rae t iI-raor fοIi n;
e) fossfc-r-triklosid-oxíd, piridin, imídazol vagy cianursav-klorid, dimet i1-formamid,
Ha sorilóképpen, az.
általános képlet.ϋ β-amrnosavak kapcsolhatók a (2) általános képlete vegyüiettei, a <81 általános képletü szabad amlnnal vagy a (lőj általános képletü vegyüiettei, és Így nyerjük a megfelelő arai. dókat, amelyek azonos reakcióval az (Xa) vagy (Ibj általános képletü vegyületek β-aminosav-szármatékaivá alakíthatok át.
Hacsak másképpen nem jelöljük a rövidszén láncé alkíl, alkil vagy aik csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva jelenti mind az egyenes, mind az elágazd láncú szénhidrogéneket, amelyek 1--2Ö, előnyösen 1-10, előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaznak a normál láncban, ilyen a metál-, etil-, propil-, izoprppil-, buti!-, terc-butil-, izebatil, pentil-, hexil-, ixohexíl-, heptii-, 4, á-dimeérl-pentil-, oktil-, 2,2,1-trimetil-pentil···, nonii-, deci!-, sndecil-, dodecil-csoport, különféle elágazó láncú izomereik és hasonlók, valamint 1-4 olyan szubsztituenst tartalmazó csoportok amilyen a halogénatom, így fluor-, b.rőm-, klór- vagy jődatom vagy trifluor-metil-csopomt, alkil-, aikoxi-, arii~, ariloxi-, aril-aril- vagy diaril-, aril-alkil-, aril-alkiloxi-, alkenil-, cíkloaikii-, cikloalkil-alkil-, cíkloaikil-alkiloxi-, amino-, hidroxi-, hidroxí-alkil-, acél-, heteroaril-, heteroaril-oxi-, heteroaril--alkil-, h e t e r o a r .11 - aikoxi-, ári .1 o x 1 - a 1 kil -, a 1 ki 1 -1i o -, a r i 1 18
-(alkil-tioíariioxi-ari)-, aikii-· amidé a1kanoi1-am i no aril- (karbonéI-amino)nitro-, ciano-, tiol-, halogén-alki 1-, tríhaiogén-alkii és/vagy alkil-tio-osoport.
Hacsak másképpen nem jelöljük a. clkloaikii-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva jelenti a telített vagy részben telitétién (I vagy 2 kettős kötést tartalmasé) ciklikus ázénhidrogén-osoportokat, amelyek 1-3 gyűrűt tartalmaznak, ilyen a munoetklikas aikii-, biciklikas aikii-, (vagy bioikloalkíi-): és trieíklikus aikiiosoport (trieikioalkí 1-)., amelyek összesen 3-20, a gyűrűt alkotó, előnyösen 3-10, a gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaznak, és amelyek az arilcsoportnál leirt 1 vagy 2 aromás gyűrűvel lehetnek kondenzálva, ilyen a clklopropil-, cifclobutíl-, cikiobentil-, ciklonex.il-, etklohepril···, ciklooktil-, ciklodecii- és cikiododecri-, ei k 1 o h e xen11-, aoamantii-csoport,
amely csoportok bármelyike adott esetben 1-4 olyan szubsztitnenssel lehet szubsztituált, amilyen a halogénatom:, aikii·-, alkoxi-, hidroxí-, aril-, ariioxi-, aril-alkíl-, cikioalkil™, hidroxí-aikil---, a lkai-amidé-, alkanoíi-amino·”, oxo~, acil-, arái-(karbon11-amino)-, amino-, nitro-, cíanc—, tiol- és/vagy alkil-tio- és/vagy az a;kilosoportnál leírt szubsztituensefc bármely i ke.
A cikloal kenil/'-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva jelenti a 3-12, előnyösen 510 szénatomot és 1 vagy 2 kettős kötést tartalmazó ciklikus szénhidrogéneket.. A példaszerű cikloalkenii-csoportok a cíklopentenil-, cíklohsxení1-, cfkioheptenil-, ciklooktenil-, ciklohexádieníi- és clklohepfadíenil-csopcrt, amelyek adott esetben a cikloalkil-osoportnál megadottak szerint szufosztituáltak.
A ’cikioálkilén-csoport kifejezés az itt használt értelemben olyan clkloalkil-csoportot jelent, amely szabad kötéseket tartalmaz és igy kapcsoló csoport, amilyen a
es nason.lók, és adott esetben a cikloaikíi-csoportnal megadottak szerint lehet szubsztituáit.
Az alkanoii-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként, alkalmazva olyan alkiicsoportot jelent, amely egy karhonilcsoporthoz kapcsolódik.
Hacsak másképpen nem jelöljük a róvidszéniánoü aikeniivagy a1keni1-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva a normál láncban 2-2ö, előnyösen 212 és előnyösebben 1-3 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelent, amelyek 1-6 kettős kötést tartalmaznak a normái láncban, ilyen a vinil-, 2-propenii-, 3-butenii-, 2-butenil-, 4-pentenii-, 3-pentenil-, 2-hexenil-, 3-hexenii-, 2-neptenii-, 3-hepteníi-, 4-heptenil-, 3~oktenil~, 3-nonenil-, 4-decenil-·, 3-uhdecéníí-, 4-dodecenil-, 4,3,12-tetrádekatríení1-csoport és hasonlók, és amelyek adott esetben 1-4 szubsztitaenssei szabsz20 t átváltak, ilyen a halogénatom, haiogén-aikil-, alkii-, aikoxi-, alkenil-, aiktníi-, aril-, arii-aikll-, cíkloalkil-, amino-, hzöroxi-, heteroaril^, clklohetercalkli-, alkanoii-amíno-, alkii~amido~, aril-;karbon!l-amino) nítro-, cianc-, tiöl-, aifcíi-fíöés/vagy az itt felsorolt alkil-szubsztitaensek bármelyike.
Hacsak vasképpen nem jelöljük a '' rovidszénl anca alkinil··· vagy aikínil~esoporf kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként .... - «imazva. a normái láncban 2-20, előnyösen 212 és előnyösebben 2-8 szénétómét tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelent, amely a normál láncban egy hármas kötést tartalmaz, ilyen a 2-propinil-, 3-batzni.Í-, 2-butínil-, 4-pentinii“, 3-pentinii-, 2-hexínil-, 3~hexiníi~, 2-heptini.I-, 3-beptiniÍ-, «-heptinil-, 3-öktiníÍ-, 3-nononil-, 4-deetnzl-, 3-undeeinil-, «-dodecinil-csoport és hasonlók, és amelyek adott esetben 1-4 szabsztitnenssel szubsztituáltak, ilyen a halogénatom, halogén-alkí!·--, alkii-, atkozz-, alkenil-, alklhil-, aril-, aril~alk.il-, öikioaikil-, amino-, heteroaril-, cikloheteroálkfl-, hidroxi-, aitanéi 1-amino-, aikii-amldo-, aril-- (karbanoil-amincü-, nítro-, ciano-, tiól- és/vagy alkii-tio-csoport, és/vagy az itt felsorolt alkii sznbsztitaensek bármelyike.
Az aril-aikenil- és arii~alkinii-csc;pori kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva a fentebb leírt olyan elkeni!- és alkinliöscpoftokát jelenti, amelyeknek egy a r 1.1 - s z a b s z 111 u e n s ú k van.
Ahol a fentebb megadott aikilosoportoknak két különböző szénatomon egyes kötéseik vannak a más csoportokhoz való kapcsolódás céljára, ezeket alkilén-csoportoknak nevezzük, amelyek, adott esetben az alkii/'-csoportnái fentebb megadottak szerint lehetne k s x uhs z t it uá 11 a k.
Ahol a fentebb megadott alkenilcsoportoknak, illetve a fentebb megadott alkinllcsoportoknek két különböző szénatomon egyes kötéseik vannak a más csoportokhoz való kapcsolódás céljára, ezeket '''alkiléncsoportok'í-nakí illetve 'alkinilcsopor tok/f-nak nevezzük, amelyek adott esetben az alkenil- és aikiniiesoportná1 megadoktak szerint lehetnek szubsztí tuállak.
A helogén^-atom vagy haló” kifejezés itt egymagában vagy nes-k mco ι^.·»κ€λ: „ hm a v c fluor-- és jódatomot, valamint trifluor-metll-esoportot jelent, előnyös a klór- vagy fluoratom.
A fémioná kifejezés alkálifém ionokra, Így nátrium-, káliumvagy litium-ionfa, és al káli föidf éri-ionokra, í gy magnézium- és kalcium-, valamint cink- és alumínium-ionra vonatkozik.
Hacsak másképpen nem jelöljük az ar11-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva, a gyűrűben 9-lü szénatomot tartalmazó bicikükus aromás csoportokat jelent (amilyen a fenil- vagy naftrlesöpört, ideértve az l-naftilés 2-naftilcscportof), és ezek adott esetben 1-3 további gyűrűt tartalmaznak egy karbooiklikus vagy egy heterociklikus gyűrűhöz kondenzálva (ilyen az aril-, cikicalkil-, hetetoalkil- vagy oikiohéteroalkíi-gyürűj, például az alábbiak
és ezek adott esetben a rendelkezésre 3„io szztn omc1, 2 vagy 3 csoporttal az alábbiak közül lehetnek szétosztitoáitak; hidrogén····, halogénatom, halogén-alkil-, alkil-, alkoxi-, halógén~áikdkí~, aikenil-, trifInor-metil-, trifInor-metoxz·-, alkinll-, oikioalkil-alkll-, cíkioheteroalkil-, cíkioheteroalkil-alkil-·, aríl-, heteroarii--, aríl-alkil-, ári lesi-, arlioxí-alkil-, a r11-a1ko x 1 -, a r i 1 - fc 1 o -, a r i 1 - a z o -, h e t e r oa r í 1 - a .1 k 11 -, h e t e r oa r i I - a 1 k e n i 1 ···, b e t e r o a r i 1 - h e fc er o a r 11 -, h e t e r o a r i I- o x í -, hidroxi-, nit.ro-, clano-, amlno-, sznbsztítnált amlnoesoport, ahol az amínocsoport 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmaz (amely lehet alkil-, srii™ vagy a definíciókban említett egyéb arílvegyületek bármelyike) , tiol-, alkil-tiο-, srii-tio···, heteroarzl-tio-, aríl- (tio-aikiiíalkoxi-(arll-tio)-, alkii-karbo11-, aril-karboníi-, alkil-famino-karbon!1}aríI-íamimo-karbonii}~, alköxi-ksrbonii-, amino-karbonil™, alkil-karboniloxi-, aril-fcarboníloxi-, alkil-(karboníl-amlno)-, aríl- (kartoonil-amíno) árit-szaifinil~, aríl- (szuifiní11-alkil) ··, aríl-ísxulfonii-amíno)- vagy arii-(sznlfonamíno-karbonil)-csoport és/vagy az alább felsorolt alkil-sznbsztituensek bármelyike.
Hacsak másképpen nem jelöljük á rövidszéniáncú alkoxi-, alkoxi-, ariloxí- vagy aril~aikoxi~csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva magában foglalja egy oxigénatomhoz kapcsolt fenti alkil··, aril-alkilvagy árucsoportok bármelyikét,
Hacsak másképpen nem jelöljük a sznbsztitüáit aminű~csqpört kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport résre kent alkalmazva egy vagy két olyan szubsztituenssel sznbsztituált aminoosoportot jelent, amely lehet azonos vagy különböző, így alkll-, aril-, arll-aikii-, heteroaril-, heteroaríl-alkil-, cikloheteroa 1 ki I -, cl ki oh e te r oa 1 ki 1. ·· a 1 k í 1 -, c i kló a 1 k i 1 -, cikloalkil-a 1 ki 1 -, haiogén-alkl 1-, bidroxi-alkíi-, alkoxi-alkil- vagy tio-alkil-csoport. Ezek a szubsztitnensek lehetnek tovább szubsztituálva az R' csoportok bármelyikével vagy az R' általános képletű csoportra fant leirt szubsztituensskkel. Továbbá, az amino-szubsztitnensek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az á I abb 1 csoport o kát képe z 1 k: 1 -pl r r ο 1 í dl η í 1 -, 2 - pipe r i d i 1 -,
1-azepiní1-, 4-morfolinii-, <-t iamorfolinil-, i^piperazinil-, á~aikil·· I-piperazmll·, 1- Caril-alkílj-1-piperazínil-, i™ (dlaril-alfcll-ί-1-piperazinil-, l-pirrolidinil-csoport, az l-piperidilvagy l-azepinil-csoport .adott esetben alk.il-, aikorí-, aikil-tio-csoporttal, halogénatommal, trifiuor-metí1- vagy hídroxio s op o r r t a I s z zs b s z 11 tűéit.
Hacsak másképpen nem jelöljük a rövidszénláncü alkil-tío-, alkil-tio-, aril-tio- vagy ari.l-al'kil~tio-cs-oport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva magában foglalja egy kénatomhoz kapcsolt fenti alkil-, aril-alkil- vagy ári lesöpörtök bármelyikét.
Hacsak másképpen nem jelöljük a rövidszénláncü alkii-amno'’'-, aikil-amino-, arí1-amino- vagy aril- (alkil-amino'-osoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva ©agában foglalja egy nitrogénatomhoz kapcsolt fenti aikil-, arílvagy arii-alkil-csoportök bármelyikét.
Hacsak másképpen nem jelöljük az acil/'-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva egy karbon.ilcsoporthoz (~C~ö) kapcsolt szerves csoportot jelent; az acilcsopertok példái magukban foglalják egy karbon!Icsoporthoz — ilyen az alkanoil-, akenoii-, aroil-, arslkanoii-, heferoaroí.1~, crkloalkanoil-, cikloheteroalkanoil-csoport és hasonlók — kapcsolt Ft csoportok .bármelyikét.
Hacsak másképpen nem jelöljük a cikloheteroalkil/'-csoport kifejezés üt egymagában vagy egy másik cscport részeként alkalmazva egy S~, 6- vagy 7~tagű telített vagy részlegesen telítetlen gyűrűt jelent, amely 1-2 heteroatomot tartalmaz, ez lehet nitrogén-, oxigén- és/vagy kénalom, a gyűrű egy szén- vagy egy heteroatomon keresztül kapcsolódik, ahol: lehetséges, adóit esetben a -íCíbk kapcsoid-csöportoh keresztül (ahol r értéke 1, 2 vagy 3/, ilyenek:
és hasonlók, A lanti csoportok 1-4 szobsztibrrenst tartalmazhatnak, ilyen az aikiscsoport, halogéhafcom, oxocsoport és/vagy a2 itt felsorolt aikíl-szcifosztituénsek bármelyike. Továbbá, a cikioheteroalkii gyűrűk bármelyike egy cikloalkil-, aril-, heceroarii- vagy cikioheteroalkii gyűrűvel kondenzálhat.
Hacsak másképpen nem jelóijük a heteroaríi-csoporc kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport, részeként alkalmazva egy 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűt jelent, amely 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot, ilyen a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, tartalmaz, és az ilyen gyűrök egy aril-, cikloalkil-, heieroarii- vagy cikioheteroa!kii-gyűrűvel (például benzotioíenii-, índolíl-osoporttal) kondenzálnak, és a kifejezés a lehetséges h-oxidokat is magában foglalja. A heteroaril-esoport adott esetben 1-4 szabsztitoenst tartalmazhat,: amely az aikilesöpörtra megadott szubszcituensek bármelyike lehet, A heteroarll-csoportok példái az alábbiak:
N~N
%
Més hasonlók.
A A'oikioheteroalkil“alkii?'”csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva a fentebb megadott cikioheteroalkíi-csoportokat jelenti, amelyek egy szén- vagy heteroatomon keresztül kapcsolódnak a ÍCih .·· ianchce ,
A heteroáríl-alkil- vagy ''hezeroaril-ai keni!'-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva egy fentebb megadott heteroar11-csoportot jelent, amely egy szén- vagy heteroatomon keresztül egy fentebb megadott .-(CH2)r« lánchoz, aikiién- vagy alkenilén-csoporthoz kapcsolódik...
A poiihalogén-aikil^-osoport kifejezés az itt használt értelemben egy fentebb megadott ”alkii-csoportot jelent, amely 2-9, előnyösen 2-5 halogénatom szubsztltuenst, így fluor- vagy kloratomot, előnyösen z„uoxazom''t, Így 1,1,1-trifluor-etÍl-, trifiuor-raetilvagy 1,1,1,2,2-pentafiuor-propil-csoportot tartalmaz.
A polinalogén-alkoxi-csoport kifejezés az itt használt értelemben egy fentebb megadott alkoai- vagy alkiioní-csoportot jelent, amely 2-9, előnyösen 2-5 halogénatom. szabsz!ítuenst igy fluor- vagy klóra tömet, előnyösen flnoratomot, így CF^CRzö? CljO- vagy CilCij-CR?0-osoporr.or tartalmaz.
A. faláimány szerinti vegyül etek. összes sztereóizomere, akár keverékben vagy tiszta vagy lényegében tiszta formában, tárgyát képezi a találmánynak, A találmány szerinti vegyületeknek aszimmetrikus centrumaik tehernek a szénatomok bármelyikénél, ideértve bármelyiket vagy az R-szubsztítuenseket< Ebből következőén az (X) általános képletű vegyületek enantiomer vagy diasztereomer formákban vagy keverékeikben létezhetnek. Az előállítási eljárások kiindulási anyagokként racemátokat, enaütiomersket vagy diasztereomereket alkalmazhatnak, Amikor diasztereomer vagy enantiomer termékeket állítunk elő, azok a szokásos eljárásokkal, például kromatográfiás vagy frakcionáit kristályosítással választhatók el.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek egy vagy tető vas s ~(amelyeket a diabétesz és roko .e t ' otj’k Ή< o}. a hn/rek! ^s/suzv coy ^ogv ' uhu r- ,s típusú terápiás szerrel társítva alkalmazhatók, amelyeket orálisan ugyanabban az adagolási formában, különálló orális adagolási formában vagy injekcióban adunk be.
A más típusú antidíabetikum, ami adott esetben az (X) általános képletű DP4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet 1, 2, 3 vagy több éntidiabetikum vágy antihiperglíkémíás szer, ideértve az inzulin szekr etagogokat. vagy znzulin stenzitízáiokez, vágymás antidiabetikunokat, amelyeknek hatásmechanizmusa előnyösen eltér a DP4 gátlástól, és ezek a szerek lehetnek biguanídok, szültonii-karbamidok, glükozídáz inhibitorok, PPAR γ agonisták, Így tiazolidindionok, SGLT2 inhibitorok, PPAR α/γ kettős agonisták, aP2 inhibitorok, glükogén foszforiláz inhibitorok, fejlett glükozilező végtermék (AGE) inhibitorok, és/vagy meglő, tiníáek, valamint inzulin, és/vagy glükagon-szerü peptid-1 (G.LP-1) vagy utánzataik,
Úgy véljük, hogy az (X) általános képletű vegyületek 1, 2, 3 vagy több egyéb antidiabetikummal társítva történő alkalmazása jobb antihipergiikémián eredményeket nyújt, mint amilyen etekkel a gyógyszerekkel egymagukban elérhető, és ugyancsak jobb az ezen gyógyszerek által kiváltott, kombinált additív antihipergiikémíás hatásoknái:,
A másféle antidiabetikus lehet orális antihiperglikémiás szer, előnyösen biguanid, így mstiormin vagy lenfonóin vagy sóik, előnyösen nosiormbn-hidrokioríö.
Ahol a másik antidiabsíiku® bigüanid, az (2) általános képiétű vegyüléteket a biguanidra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,1:1 és körülbelül 5:1 közötti tömegarány szakaszban alkalmazzuk,
A másik antidiabetlkom előnyösen szülioníi-karbamid, így glibarid (ez glibenklamiö néven is ismert), glimepiriö (ezt ismerteti az USP 4379755 számú szabadalmi irat), giipizid, giiklazid vagy kiórpropamid, más, ismert szaifobil-karbamid vagy más antihípergiikémiás szer is lehet, amely a β-sejtek ATF-töi függő osatornt,ára vannak hatással, közülük előnyös a giíburld és glipizid, amely ugyanabban vagy különálló orális adagokban adható be.
Az {Xj általános képlefen vegyáléteket a szulfoní1-karbsmidra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,05:1 és körülbelül 5:1 közötti tömegarány szakaszban alkalmazzák,
Az orális antidiabeúíknm lehet egy glükozidáz inhibitor is, így akarboz (ezt ismerteti az OSP 4904760 számú szabadalmi irat) vagy mágiától (ezt ismerteti az PSP 4639436 számú szabadalmi *
·? Q irat), amely ugyanabban vagy különálló orális adagolási formákban adható be.
Az (X) általános képletű vegyületeket a glükozldáz inhibitorra számított körülbelül 0,01:1 es körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,2:1 és körülbelül 50:1 közötti tömegarány szakaszban alkalmazzuk.
Az (X) általános képletű vegyületek egy IPAR γ agonistávsi társítva is alkalmazhatók, ilyen a tiazolidindion orális sutidiabetikum, vagy más inzulin szenzitízálók (amelyeknek inzulin szenzitivitás hatásuk van az DIDDM betegeknél), ilyen a troglítazon (a Warner-Lambert cég Hezulinja®, ezt ismerteti az ÖSP 4572912 számú szabadalmi írat), rozíglitazon (SKS), piogiítazon (Takeda), a Mitsubishi. MCü-55 jelzésű anyaga (ezt ismerteti az USP 5594016 számú szabadalmi irat), a Glaxo-Welícom GL-262570 jelzésű anyaga, englitazon (CP-68722, Pfizer) vagy a darglítazon (CP-86325, Pfizer) , izagiitazon (MIT/J&, új , JTT-501 (JPhT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), Nü-2344 (Dr. Reddy/bN) , vagy YM-40 (Yamanouchi) , előnybe a rosíglitaxon: és a piogiítazon.
Az (X) általános képletű vegyületeket a tiazolidindionra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,1:1 és körülbelül 10:1 közötti tömegarány szakaszban alkalmazzuk.
A szulfonál-karbamid és a tiszolidindion körülbelül 150 mgnál kisebb mennyiségű orális antidiabetikumként az (X) általános képletű vegyületekkel együtt egyetlen tablettába építhető be.
Az (X) általános képletű vegyületek alkalmazhatók olyan anti87 hiperglikémíás szerekkel is társítva, mint az inzulin vagy glukagon-szerü peptíd-1 (GLP-1), ilyen a GLPi-(1-36)-amid, GLP-1(7-36}-amid, GLP-1(7-37) :ezt ismerteti az USP 5614492 számú szabadalmi irat., és ez hivatkozásként a találmányban is megtalálható) f vagy egy GLP-1 utánzat, amilyen az AC2393 vagy Exendin.~4 (Árnyéin) és LY-31:590.2 vagy LY-307167 (Líily) és 643221 (6ovo-Sor dIsk), ame1y ha t őa nya g ok 1nj e ke iő va1, ín f ra n a z á11sa n vagy transzdermállsan vagy bukkálisan adhatók be.
Amikor jelen van, a metformin, a szuu.fonil--karbamídök, így gliburíd, glimepirid, glípiríd, glipzzid, klórpropamid és giiklazid, és a glükozidáz inhibitorok, így az akarboz vagy migiitol vagy az inzulin (injekzálhacö, puimonáris, bukkális vagy orális) a fentebb leírt gyógyszerkészítményekben, a Physician's Deák Referenoe-ben (PDA) jelzett mennyiségekben és adagolásban alkalma zhatók.
Amikor jelen van, a metrormin vagy sója körülbelül 500 és körülbelül 2000 .mg/nap közötti mennyiségekben alkalmazható, amely egyetien vagy osztott dózisokban adható be, naponta l~4~szerí alkalommal,
Amikor jelen van, a tiazoiidindton antidiabefikum körülbelül 0,01 és körülbelül 2000 mg/nap közötti mennyiségekben alkalmazható, amely egyetlen vagy osztott dózisokban adható be, naponta
1-4-szerí alkalommal.
Amikör jelen van, az inzulin a gyógyszerkészítményekben, a Physícian’s Desk Reíerence-ben (PDA) jelzett mennyiségekben és a da go 1 á s ba n a 1 k a .1 ma z ha t ö,
Ami.kor jelen vannak, a GLP-1 peptidek orális bukkális készítmérvekben, nazálisán (például belélegezendő aeroszolként) vagy parenteráüsan adhatok be, az ÖSP .5346701 (Tneralech;, 5614452 és 5631224 számú, szabadalmi iratok előírásai szerint, amelyek hivatkozásként a szabadalomban megtalálhatók,
A másik antidiabetikun lehet egy PPAR α/'γ kettős agonisza, így AK~H03ű2i2 íAtra/zenecaj, GW-4Ö9S44 (Űiazo-beilcome}, KRR297 (Kyorin derek), valamint azok a hatóanyagok, amelyeket Hurakami és munkatársai (A Nevei Insuün Sensítizer Acts As a Coügand ion Peroxísome Rroüferstíon ~ Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Eftect on PPAR alpha Activation on Abnormai Lipíd Aetaboliism in kiver of lucker Fatty Rats, Diabetes, 47, 1311-:1847 (1888)), valamint a 09/664598 számú USP szabadalmi bejelentés ismertet, es utóbbi hivatkosáéként a találmányban megtalálható, továbbá közük az alkalmazható dózisokat, es az előnyösnek tekintett vegyületeket előnyben részesítjük az alkalmazásnál.
A másik antidiabetikum lehet egy SGLT.2 inhibitor, amilyent, a 19/673027 számú USP szabadalmi bejelentés ismertet, és amely hivatkozásként a találmányban megtalálható, továbbá közük az alkalmazható dózisokat. Előnyben részesítjük a fenti bejelentésben előnyösnek minősített vegyületeket.
A másik antídiabetíkum, amely adott, esetben az (X) általános képletü övi inhibitorral társítva alkalmazható, lehet egy aP2 inhibitor, amilyent a 09/391053 és 09/519079 számú USP szabadalmi bejelentések ismertetnek, ez utóbbiak hivatkozásként a találmányban megtalálhatók, továbbá közük az alkalmazható dózisokat. Előnyben részesítjük a fenti bejelentésben előnyösnek minősített vegyületeket.
A másik antidíabetikum, amely adott esetben az pl) általános képletü DP4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet egy glikogén foszforiiáz inhibitor·, amilyent, az alábbi szabadalmi iratokban ismertetnek: WO 96/33364, WO 96/39385, Eb 978279, WO 2000/47206,
WO 99/43663, US? 5912322, USD 5996463, dO 93/26659 és EP 104/66«.
A meglitinid, amely adott esetben a találmány szerinti (I) általános képletü vegyülettel társítva alkalmazható, lehet repaglinid, nategiinid (Novartis) vagy KAD1229 (PF/Kissei), közülük előnyös a repaglinícb
Az (I) általános képletü DP4 inhibitort a m.egli tinidre, PEAP y agonistára, PPAE α/γ kettős agonistára, SGLT2 inhibitorra, aP2 inhibitorra vagy a glikogén foszforiiáz inhibitorra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,1:1 és körülbelül 10:1 tömegarány szakaszban alkalmazzuk:.
A hipoiipióémiás vagy a lípid-mádosltó szer, amely adott esetben a találmány szerinti (X; általános képletü vegyülettel társítva alkalmazható, 1, 2, 3 vagy több MTP inhibitort, HHG OoA redektáz inhibitort, szkvaién szintetáz inhibitort, fiforinsav-származékot, ACAT inhibitort, lipoxigenáz inhibitort, koleszterin .felszívódás inhibitort, ileális Ua'Vepesav kon t ranszporter inhibitort, az LDL receptor aktivitást növelő hatású szabályozóit, ATP nitrát Ház inhibitort, koleszterin-észter transzferfehérje inhibitort, epesav szekvesztránst, és/vagy nikotinsavat és származékait tartalmazhatja.
Az itt alkalmazott MTP inhibitorok azokat tartalmazzák, amelyeket az alábbi helyeken ismertetnek: USD 5595072, USP 5729135, ·*'
USP 5712279, ÜSP S76Ü246, USP 5827875, USP 5885953 es 09/175180 számú OSI bejelentés, amely most USP 5962449, Előnyben részesítünk minden egyes előnyösnek minősített. MTP inhibitort, amelyet a fenti szs.foads.imi iratokban, és alkalma zásokban ismertetnek.
Az Összes fenti USP szabadalom és alkalmazás hivatkozásként ebben a találmányban megtalálható.
A találmányban alkalmazott legelőnyösebb PITE inhibitorok azokat az HTP inhibitorokat, amelyeket az OSP 5739135, 5712279 és
6024 6 számó. szabadalmi iratokban ismertetnek, valamint az ímplitapidot (Bever) foglalják magukban.
A legelőnyösebb NTP inhibitor a 9-(4-(4-( (2-(2,2,2-trifluor-etoxij-benzoil)-aminoj-3-piperidinill-buti1}-N-(2,2,2-trifiuor-e111)-9H-f1u o rén-9-ka rboxami d
A hipolipidémiás szer lehet, egy HMG CoA reduktáz inhibitor, amely tartalmazza -...... de nem korlátozódik erre — a mevastatint és rokon vegyUieteker (USP 3983140;, a lovastatint (mevinolin) és rokon vegyületeket (USP 4231938), a pravasfatint és rokon vegyületeket (USP 4345227), simvastatint és rokon vegyületeket (USP 4443784 és 4450171), AZ itt alkalmazható egyéb HBG CoA rednktéz inhibitorok,- az alábbiakat, tartalmazzák, de nem korlátozódnak ezekre:
fluvastatín (US? 5334 /72}, c&rivastin (USP 5006530 és
5177080},. atorvastatin (USP 4651393, 5273995, 5335929 és 5686104}, atavastatin }a bissan/Sankyo cég nrsvastatinia (NK-1Ö4;}} (OSP 5011930), a Shú.öncgi-Astra/Ceneca cég visastatínia {20-4522} (USP 5260440).
A szkvalén szintetáz Inhibitorok, amelyek alkalmasak az itt történő felhasználásra, az alábbiakat tartalmazzák, de nem Korlátozódnak ezekre: α-foszfono-szuironátok (USP 5712396), a
Biller és munkatársai által, említett vegyületek [J. bed. Chem. ,
31., Óo. 10, 1869-1371 (1968}]:, ideértve az. Izopxenoid (foszfinii}-raetíl-foszfonátokat, valamint egyéb, ismert szávaién szintetáz inhibitorokat, például amelyeket az USP 4671721 és
4924024 számú szabadalmi iratokban, valamint Biller és munkatársai közleményében, ismer telnek (Current Pharmaceutiai Design, 2, 1.....40: (1996)),
További szkvalén inhibitorok, amelyek alkalmasak az itt történő felhasználásra, az alábbiakat tartalmazzák: terpenoid pirofoszfátok (Ortiz de bontellano et ál., J, bed. Chem,, 20, 243-249 (1977}}, a farnezil-difoszfát A-analógja és preszkvalén pirofősziét (PSQ-PP) «nalógok (Corey et al., J, Ab. Chem. Ooc., 98, 1291-1293 (1976)}, foszfínil-foszfonátok (MoCiaro et al., J. A. C. 31, 109, 5544 (1967)j, és cikiopropánor (Capson, PhD diszszertárié, 1987, június, Dept. bed. Chem. U of Utat, kivonat, tartalomjegyzék, pp 16, 17, 40-43, 48-51, összefoglalás),
Egyéb hipűlipidémiás szerek, amelyek alkalmasak az itt történő felhasználásra az alábbiakat tartalmazzák, de nem korlátozódnak ezekre; fibrinsav-származékok, ágy fenofibrát, gemfibrozil, klofibrát, bezaribfat, clprofibrát, klínofíbrst és hasonlók, probukól és rokon vegyületok (ÜSE 3074836), közülük előnyös a probékol és gemfibrozii, epesav szekvesztránsok, így koiesztiramin, keresztied és DEAE-Sephadex (Secholex®, Eolicexide®), valamint lipostabi1 {Khone-Roulens), Eisai E-5050 (egy h-szobsztiteáit etanol-arfiin-származék}, imanixil (.HOE-4Ö2), tetrahidro-
lipstatin (THE), isiígmastanib~f os zforiikolin (SEC, Rochs},
amino-eiklcd ext r i n (Tana be Seíyokn), Ajinomoto Ah-51.4 (azaién-
származék) , melinamid (Somit eme), Sansor 58-035, Amsrican
Gyanemid G) 1-277082 és C 71-283546 (diszubszt ítuált karbamid-
származékok) , ni koti onsav, Sí O 2. P Σ Ώ ιΟ X v<: acifran, neomioin, p-ard.no-
-szalicilsav, .aszpirin, p ο 1 i - d í a 11 i 1 ~®et i1-ami n}-s z á rma zéko k (ŐSE 4759323; , kvaterner amin-poli (diai 111-dioet. ii-ammőni cm-klorid), és ionénak (USE 4027003), és egyéb, ismert koleszterinszint csökkentő szerek.
Más hipolipidémiás szer lehet egy ACAT inhibitor (Drugs of the Főtéré, 24, 9“-l5- (1992), (Avasimibe); Nicoiosi et ad, The
ACAT inhibitor, Cl-iöll is effeotive in the prevention «na regressíon of aortic fatty sorsak area in hamsters,
Atberosolerosis (Shannon, Íréi-}, (1} , 77-85 {1998};
Ghiselli et al,f The pharmacoiogicai profile of FCE 27577: a növel ACAT inhibitor wirh potent hypolipiudemic activity médiáted by selective sppression of the hepatic seeretion of ApoSlöO-eontaining iipoprotein, Cardíovaso, Drog Eev, 16 (1) 163ö: (1998); Smith et al., RP 73163: a bioavailable aikylsolfínildíphenílimídazole ACAT inhibitor, Bioorg. Med, Chere Lett, 6(1.) 47-50 (1996); Kraose et ad, ACAT inhibitora: physioiogic ab mechanisms fór hypoiipideraic and a??ti-atherósclerotíe acitívites in experlmental animals» Imfiammation: Mediátőrs Pathxays, 173138 (1995); Éliskovic et al. > AGAT inhibitora: patenttal antietherosc.lerotic agents, Cárt, Led. Chem,» 1(3) , 204-225 (1994) ; Stout et &.1.» Inhibitors of acyi-CoA;choiesteroi O-acyi transfe-
rase (AGAT) as h y ρ ο c h ο 1 e s t sro .1 eia 1 c agents. 6. The rizst water-
sclubié AGAT inhibitor aíth 1 ip i d~ r e gu 1 a t i ng aotivity.
.Inhibitors of a e y 1 - C o A: eh ο 1 a s t e r ο 1 a c y 11 r a n s f e r a s e (AGAT). 7.
Deveiormot of a serles of snbstitnted L-phenyl-L'- ((1-phenyi-
“ciklopentyi)-methyijureas with enhanoed hypocholestezoie?sic aotivity, Chemtracts: Org. Chem.., 8(6) 359-362 )1995) vagy TS962: (Taisho PharmaoeutIcai Go. Lfd.},
A. dipólipiáémiás szer lehet az LD2 receptor aktivitását növelő hatású szabályozó» ágy MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co, Ltd.) és az LY295127 (Eli Lilly).
A hipolipidémiás· szar lehet agy koleszoerin felszívódás inhlöítorf előnyösen a Schering-Plough eég SCH48461 jelzésű vegyüiete, valamint azok» amelyeket köziemé?:vekben ismertetnek [AtiezoscXerösis, 115» 4 5-63 (1395) és J. Led. Chem., 41» 973 (1398)).
A hipolipidémiás szer lehet egy ileális Eal'/epesav .kottranszport e.r inhibitor,· amelyet egy közleményben ismertetnek (Drugs of thé Petőre» 2y, 425-430 (1999)).
A lipid-mcdositő szer lehet egy koleszterin-észter transzfer protein vCBTí, inhibitor» ioy a Pfizer cég CP 529414 jelzésű vegyű let e (WO/0038722 és EP 818418)» és a Pharmacia cég SC-714 és SC-795 jelzésű vegyületet.
Az ATP cifrát iiáz inhibitor, amely alkalmazható a találmány szerinti kombinációban, tartalmazhat ja például azokat a vegyületokét, amelyeket az üSP 5447954 száma szabadalmi irat ismertet.
Előnyös hipolipidémiás szerek a pravastatin, lovastatin, simvastat in, atorvastatin, flovas tátin, cerivastatin, atacastatin és s 20—1522 jelzésű vegyüiet.
& fentebb említett OS szabadalmi iratok hivatkozásként megtalálhatók a találmányban. Az alkalmazott mennyiségek és dózisok olyan lesznek, mint amilyeneket a Physician's Desk Referenoe és/vagy a fent említett szabadalmak adnak meg.
A találmány szerinti (l; általános képleté vegyületek a hipolipidémiás szerre: (amikor az jelen van) számított körülbelül 5(10:1 és körülbelül 1:500, előnyösen körülbelül 10-0:1 és körülbelül 1:100 tömegarány szakaszban alkalmazzuk.
A beadott dózist gondosan kell beállítani a beteg korától, tömegétől és állapotától, valamint az adagolás módjától, az adagolási formától és mennyiségtöl, és a kívánt eredménytől függően
A hipolipidémiás szer adagjai és formulái olyanok lesznek, mint amilyeneket a fentebb tárgyait különféle szabadalmi iratok és alkalmazások ismertetnek.
Az alkalmazásra kerülő többi hipolipidémiás szer adagjait és főműiéit, ahol csak alkalmazható, a Physician's Desk Referenoe legújabb kiadásában megadottak szerint kell meghatározni.
Az orális beadásnál kielégítő eredménye lehet elérni, ha az MTP inhibitort körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 550 mg/kg, előnyösen körülbelül. 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk, naponta 1-4-szer.
Egy előnyös orális adagolási forma, amilyen a tabletta vagy kapszula, az MTP inhibitort körülbelül 1-500 mg, előnyösen körülbelül 2-400 mg, és előnyösebben körülbelül 5-250 mg mennyiségben tartalmazza, naponta l~l~szer.
A,z orális beadásnál kielégítő eredményt lehet elérni, ha egy HMG CoA reduktáz inhibitort, például pravastarint, lovasbanint, simvastatlnt, atorvastatint, fluvastatint vagy cerivastatint a Physiciar/s Desk Referense által megadott dózisokban alkalmazzuk, vagyis körülbelül 1 mg és körülbelül 2ΌΟΟ mg, és előnyösen körülbelül 4 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben.
A szkvaién szintetáz inhibitor körülbelül 10 mg és körülbelül 2000 mg, és előnyösen körülbelül 25 mg és körülbelül· 200 mg közötti mennyiségben alkalmazhatő.
Egy előnyös adagolási forma, amilyen a tabletta vagy kapszula, a HHG CoA reduktáz inhibitort körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1Ü0 mg, előnyösen körülbelül 5 mg és körülbelül 80 mg, és előnyösebben körülbelül 10 mg és körülbelül 4t mg közötti menynyiségben tartalmazza.
Egy előnyős adagolási forma, amilyen a tabletta vagy kapszula, a szkvaién szintetáz inhibitort körülbelül 10 mg és körülbelül 500 mg, előnyösen körülbelül 25 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben tartalmazza.
A másik hipoiipidémiás szer lehet egy iipoxrgenáz inhibitor is, Ideértve agy 15-Iípőxigenáz (IS-LO) inhibitort, amilyenek a benzlmidazoi származékok {WO 37/12613? , izetlazcdonok (WO 96/38144? és 15-LO inhibitorok, amit két közleményben ismertetnek fSendobry et ad., Attenuation of diet-induoed. atherosclerosis in rabbits wíth a highly selective 15-Iipoxygenase in* '3 Μ híbitor laoking- signif icanf anrioxidant properties, Brit. 3. Pharmacoiogy, 120, 1192-1206 (19975 ; éés Corniceili et ai., 15Lipoxygenase and its Inhíbitíon: A Növel Therapeatic Target tor vascuiar 9isea.se, Carraat Eharmaceuticai Design, 5, 11-20· (1999)j ,
Az (I) általános képletű vegyüietek és a hipoiipídémiás szer együtt alkalmazhatók ugyanabban áz orális dózisban vagy különálló orális dózisban, amit egyszerre adunk be.
A fent leírt gyógyszerkészítmények beadhatók a fent leírt adagolási formákban egyetlen vagy osztott adagokban, naponta 1-4-szer. Tanácsos a betegnél egy kis dózis-kombinációval kezdeni, és fokozatosa'·: növelni az adagot.
Előnyös hípolípidémiás szer a pravastatin, simvastatin, iovastatín, atorvastatin, fluvastatin vagy cerivastatin.
Egy másik típusú terápiás szer, amely adott esetben az (X) általános képletű DP4 inhibitorral együtt alkalmazható, a következő lehet: 1, 2, 3 vagy több elhízás elleni szer, így béta-3-adrenerg agonista, iipáz inhibitor, szefotonin (és dopaminh újra-felvételi inhibitor, táróid receptor béta-gyógyszer, anorexiás szer és/vagy sgy zsírsav oxidációt növelő hatású szabályozó.
A béta~3~adrenerg agonists, amely adott esetben egy EX) általános képlett vegyüiettei társítva alkalmazható, a következő lehet: AJ9677 (Takeda/Dalnippcn), 9750353 (Merek), vagy €9331648 (Pfizer), vagy egyéb, ismert béta-3~agonísták, amelyeket az
USD 5541204, 3770615, 5491134, 5776983 és 5488064 számú szabadalmi iratokban ismertetnek, közülük az AJ.9677, L750355 és a €9331648 előnyös.
A lípáz Inhibitor, amely adott esetben egy >t) általános képietű vegyülettel társítva alkalmazható, lehet orlistat vagy Z\TL-962 (Alizyme) , közülük az orlistat előnyős.
A szeretonin (és dopamín) űjra-felvétell inhibitor/ amely adott esetben egy (X) általános képietű vagyai eltel társítva alkalmazhat ö, lehet sibutramin, top!rámát IJohnson & Johnson) vagy axokin íRegeneron), közülük a eibutramin és topiramát előnyös.
A. tinóid receptor béta-vegyüiet, amely adott esetben egy (X) általános képlete vegyüiettel társítva alkalmazható, lehet egy tárold receptor ligandnm, amit a WO97/21993 (ü. Cal SE), a
W3S9/00351 (KaroBioí és a G32S/284444425 (EaroBio; szabadalmi irat ismertet, közülük a KaroBáo alkalmazások az előnyösek.
Az anorexiás szer, amely adott esetben egy (1) általános képlet ü vegyül et tel tá rs i.tva a lkaImazható/ lehet dexamf e tárnán, fentermin, fenilpropanoiamán vagy mazindol, közülük a demamáétárnin az előnyös.
A zsírsav oxidációt növelő hatású szabályozó, amely adott esetben, egy ·Χί általános képietű vegyülettel társítva alkalmazható, lehet a fsmoxin (Genset)<
A lentebb leírt, különféle elhízás elleni szerek alkalmazhatok az {X} általános képietű vegyülettel társítva ugyanabban a dózisban vagy különböző adagolási formákban, olyan dózisokban és adagokban, amelyek általánosan ismertek a szakterületen járatosak előtt, vagy a PDh-ben.
A terméketlenség elleni szer, amely adott esetben a találmány szerinti DPé inhibitorral társítva alkalmazható, lehet 1, 2 vagy több az alábbiak közül: klomifen-oítrát íCiemidí®, Aventis) , foromokriptin-mezilát (Parlodel®, üovartis), LHRH analógok, lopron (1AP Pharm), danazol, Danocríne (Sanofi>, progeszidgéhék és giükokortíköldök, amelyek a PDR-ben meghatározott mennyiségekben alkatmazhatón.
A goiicísztás petefészek tünetegyüttes elleni szer, amely adott esetben a találmány szerinti DP4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet 1, 2 vagy több az alábbiak közül: gonadotropin felszabadító h.oraion (GnRÜ) , lenproiid. íimpron®}, Ciomíd®, tarlódéi® orális fogamzásgátlók vagy inzulin szenzitizálők, így FFMR agonisták, vagy egyéb, az ilyen célra szolgáló hagyományos szerek, amelyek a PDR-ben megadottak szerint alkalmazhatók.
A növekedési renöeilenességek és/vagy a gyengeség ke nőiesére szolgáló szer, amely adott esetben a találmány szerinti PDA inhibitorral társítva alkalmazható, lehet 1, 2 vagy több az alábbiak közül: növekedési hormon vagy növekedési hormont kiválasztó szer, agy MK-677 (Merck), CP--424391 {'Pfizer), és olyan vegyülőtek, amelyeket a 09/506749 számú. üS szabadalmi bejelentél ismertet. (.2000, február 18.}, valamint a szelektív androgén receptor modulátorok (SARM-ok), ezek hivatkozásként a találmányban megtalálhatók, és amelyek ahol alkalmas — a PDR-ben megadott menyn y1ségekd én a1 kaIma zhatok.
Az artritisz kezelésére szolgáló: szer, amely adott esetben a találmány szerinti PD4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet 1, 2 vagy több az alábbiak közül: aszpirin, ínöometacin, ibuprofen, diclofenao-nátrium, naproxen, nabumeton (Relafen®, SmíthRline Seecham), tolmetín-nátrium, (ioleetin®, OrthoMcheii}, piroxicáffi (Reldene®, Roche), celecoxib (üelebrex®,
Searle) , rofecoxib íVioxx®, Merck; , és hasonlók, amelyek a kökben. megadott mennyiségekben alkalmazhatók.
Az Idegen transzplantátum kivetését megakadályozó hagyományos szerek, Így a cíklosporín, Sandimmun. (No-vartis), azáhioprin, Immuran (Faro)f metotrexát, adott esetben a találmány szerinti 004 inhibitorral társítva és a RDR—ben megadott mennyirégekben alkalmazhatók.
AZ autoimmun betegségek, így a szklerózis multiplex, és .az immunmobriácíós betegségek, igy a lupus erythematosis, pszoriázls, kezelésére szolgáló hagyományos szerek, például az azatioprín, Immnran, cikiofoszfamld, MSAlD-k (nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek), igy az ibuprofen, ocx-2 inhibitorok, igy a Vioxx és Ceiebrex, a glükokortikoidok és hidroxíkiorognín, adott esetben a találmány szerinti 004 inhibitorral társítva és a ODRben megadott mennyiségekben alkalmazhatók.
Az AIDS elleni szer, amely adott esetben a találmány szerinti DP4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet egy nem-nukleozid fordított transzkriptáz inhibitor, egy proteáz inhibitor és/vagy egy AIDS kisegítő fertőzéselleni szer, és lehet 1, 2 vagy több az alábbiak közül: dronabinoi (Marínői®, Roxane Labs), didanosine íVidex®, Bristol-Myers Squibb), megestrol-aoetát (Megace®, Bristol-Myers Squibb), stavudine (Dérit®, BristolMyers Squibb), deiavirdíne-mezíiát (Resöriptor®, Pharmacia), lamivadine/ztdovudine (Combivlr™, Glaxo), iamivudine (Epivír™, Glaxo) , zálcítabine (Hivid®, Roche}, zidovudine (Retrovír®, Glaxo), indinavir-szulfát (Crixívan®, Merck), saguinavir (Portovase™, Roche) , saquínoví r-mezilát (invirase®, Roche), fc rítoravir (Norvlr®, Abbott; , neifinavix ÍVtrooepf®, Aqocron;.
A fenti AIDS-eüení szerek a PDR-ben megadott mennyiségekben alkalmazhatók.
.A gyulladásos bélbetegség vagy tünetegyüttes kezelésére szolgáló szer, amely adott esetben a találmány szerinti DPI inhibitorral társítva aIfcalmazhatö, X, 2 vagy több lehet az alábbiak közül: sulfasalazim, szalicilátok, mesalamin éAsácbi®, P&G; vagy kéiraac® íBrístol-byers Squibb} , amely a PDR-ben megadott, vagy a szakterületen járatosak áltál ismert mennyiségekben alkalmazhatok.
Az oszteoporözis kezelésére szolgáló szer, amely adott esetben a találmány szerinti DPI inhibitorral társítva alkalmazható,
1, 2 vagy több lehet az alábbiak közül: aiendronát-nátrium {Fösamex®, Merck} , tiludronate (Skeiid®, Sanofiü , etidronát-dínátrium Íurdronel®, P&G), raloxífon.Hül (Evísta®, Lilly;, amelyek a PDR-ben megadott mennyiségekben alkalmazhatok.
A találmány szerinti eljárás megvalósításakor olyan gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely az (X; általános képietű vegyüieteket, egy másik antidíabetikummai vagy nélküle, és/vagy egy másik terápiás hatású szerrel vagy nélküle, egy gyógyszeré^ szeti vzvöanyaggal vagy higitészerrei társítva tartalmazza, A gyógyszerkészítmény úgy formuiázhatö, hogy a szokásos szilárd vagy folyékony vívőanyagokat vagy híg!lőszerekét és olyan típusú gyógyszerészeti adalékanyagokat alkalmazunk, amelyek a kívánt beadási módnak megfelelnek, A vegyületek emlős fajtáknak, vagyis embereknek, majmoknak, kutyák,vak, stb, beadhatók orálisan, például tablettákban, kapszulákban, granuiákban vagy porokban, vagy beadhatók parenterálís úton, injektálható készítmények formájúbán. A felnőttek dózisa előnyösen 10 és 1050 mg/nap között van, amely beadható egyetlen adagban vagy egyedi dózisok formájában, 1-4-szerre naponta.
Egy orális beadásra szolgáié kapszula (X) általános képletű vegyületeket (250 mg?, laktőzt (75 mg) és magnézium-sztearátót (15 mg) tartalmaz. A keveréket egy 250 pm-es (60 mese) szitán bocsátjuk át és 1, számú zselatin kapszulákba töltjük.
Egy jellegzetes injektálható gyógyszerkészítményt úgy állítunk elő, hogy 250 mg (X) általános képletű vegyületet aszeptikusán beteltünk egy ampullába, aszeptikusán llofiiizsijuk, majd lezárjuk. Az alkalmazáskor az ampulla tartalmát 2 ml fizlolőgiás nátrium-klórid-oldattal elegyítjük és igy készítjük ei az injekciót .
A találmány szerinti vegyületek DP4 inhibitor aktivitása meghatározható egy in vitro vizsgálati rendszer alkalmazásával, amely a PP4 gátlás potencirozását méri. A találmány szerinti DP4 inhibitorokra vonatkozó inhiblciós állandókat (Ki értékek) az alábbi módszerrel határozható meg.
A disznó enzimet néhány módosítással az előzőekben leírtak szerint (1) tisztítjuk. A veséket 15-20 állatból gyűjtjük össze, a kérget kimetsszük és -80 0C-cn fagyasztjuk. 2000-2500 g fagyasztott szövetet 12 1 0,25 M szacharózban homogenizálunk. egy faring leverőben. A homogén!zátumot ezután 3? sC-~on 18 órán át állni hagyjuk, hogy megkönnyítsük a DP-4-nek a sejtmembránokból való lehasitását, A hasítási lépés után a homogenizátumot 7ÖÖG g-néi, 4 °C~on, 20 percen át végzett eentrifugálással tisztítjuk, és a feiüiúszót összegyűjtjük. Szilárd ammönium-szuifá-tot adunk a felülászőhoz, mg €0 %~os telítettséget nem ér el, és a osapádékor 18000 c-nel végzett centr1fugáiással Összegyűjtjük, majd félredobjuk, További ammónium-szulfátot adunk a felüluszöhoz 80 %-os telítettség eléréséig, és a 80 % szemesét összegyűjtjük és
7,4-es pH-nál 28 mH dinátrinm-hídrogén-fgszfát-oldatban ο1d j u k .
nb dinét. rlum~hi drogén-fősziát~oldattal. szemben, ?,é~os pHnái végzett dialízis után a készítményt 10008 g-néi végzett centrifugálássai tisztítjuk. A tisztított készítményt ezután rávisszük 300 ml ConA lepharőse-ra, amit ugyanazzal a pufférrel kiegyensúlyoztunk. Miután állandó A^y-ig mossuk a pufferre!, az oszlopot 5 %-os (tömeg/terf) a-b-mannopitenoriddal eiuáljuk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük és 5,0-ös pH-nál 5 nM nátrium-acetáfctai szemben dialízáljuk. A dializálfc anyagot ezután átbo.....
esátjuk egy 188 ml-es Itarmaoza Resouroe S oszlopon, amit ugyanezzel a puffértél kiegyensúlyoztunk. A keresztülfolyó anyagot összegyűjtjük, és ez tartalmazza ez. enzim-aktivitás zömét. AT aktív anyagot ismét betöményít jük, és 7,4-es pH-nái 20 n.M dinátríam-htörogén-foszíát-oldstba beledialízáljuk. Végül a betöraényitett enzimet egy Pharmacia S-20Ö gélszürő oszlopon kromatografáljuk, hogy eltávolítsuk ét kis molekulasúlyú szennyeződéseket. Az őszlop-frakciók tisztaságát úgy analizáljuk, hogy redukáljuk az SDS-PAÖS-t és a legtisztább frakciókat összegyűjtjük és betöményítjuk. A tisztított enzimet 20 1-os glicerinben -80 °C-on tároljuk.
Az enzimet az előzőekben leírt (2- állandósult állapotokban h a t á r o z z u k me g, g 1 y ~p r o ~ p -ni fc r o a n i 1 i dde 1 mí n t s z ub s z t x á t n sássá 1 , az alábbi módosításokkal. A reakciók a 100 pj.-es végtérfogatban 100 mH Aces~t, 52 nM TEIS-t, 5213 mA dinétii-szulíoxidot és 4,5 rád enzimet tartalmaz 25 c'C~onf 7,4-e-s pü-nál. A 10 μΑ-os szimpla vizsgálatoknál vizsgálati vegyületet, paffért, vegyületet és enzimet adunk egy 9-6 vajatos mikrotiter lemez vágataiba, és ezt 5 percen át szobahőmérsékleten inkabáljuk. A reakciókat a szubsztrátám hozzáadásával indítjuk meg. A p-nztro-anilin folyamatos termelődését 405 níd-nál mérjük 15 percen át egy Molecuiar Devices Tmax lemez leolvasó alkalmazásával, minden 3. másodpercben végezve egy leolvasást. A p-nitro-anilin lineáris sebességét megkapjuk minden egyes kifejlődés! görbe lineáris szakasza felett. hiúdén egyes kísérlet elején megkapjuk a p-nitrö-anilin abszorbanoiájára vonatkozó standard görbét, és az enzim által katalizált p-ritro-anilin termelést a standard görbéből határozzuk meg mennyiségi lég. Az 50 %-nál nagyobb gátlást adó vegyülőleket választjuk ki a további analízisre.
A pozitív vegyületek analízisénél, az állandósult állapotú kinetikai inhIbit löt állandókat mind a szubsztrátam, mind az inhibitor koncentrációjának függvényeként határozzuk meg, A szubsztrátam telítési görbéit 60 μΜ és 3600 μΜ között kaptuk meg a glí-pro-p-nixrognílidnél. A teljes gátlási kísérletsorozat II szubsztrétamot és 7 inhibitor koncentrációt tartalmazott, tripiikát meghatározásokat végezve a lemezeken. A szoros kötésű inhíbitoroknál, amikor Xs kisebb volt 20 nM-nál, az enzim koncentráció 0,5 nA-ra csökkentettük és a reakcióidőket 120 percre növeltük. A három lemezről származó, összegyűjtött adatokat hoz ráillesztettük a megfelelő egyenlethez, akár a kompéi átÍv, nem kompétitlv, akár az ínkompetltiv ínhrbioiönál.
(i) bahfeld és munkatársai, Bioi. Ühem. Hopps-seyler, 37 z
313-313 (1991).
íz) bagafsu és munkatársai, Anal. 31ötbe®., 74, 496-47 (1376) .
Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk a példákban és máshol:
Pb ::: fenil
3n - benzil
Me - metil
Bt - etil
Bu - buti!
IMS = tr lmot 11-sz Ilii
PMöC - floorenii-metoxi-karbonii
Bős vagy BOG - tero-butoxl-karboni1
Cbz - karbo-benzoil vagy ka.rbo-benzoxi·- vagy bonniioxi-karfcoul 1HOAo vagy AcCH - ecet sav
BMB - K,b-dlmstil~formamid
EtOAc etil-acetát
TBF :::: tétrahidrofarán
TFA ~ trifluor-ecetsav
Etűd) - diétái-amin
NW4 - N-metil-morfoáin n~BuLi ~ buti1-1itium
Pd/C - szénre felvitt palládium
PtO2 * platina(IV)-oxid
TEA ~ trietil~amín
EDAC - 3-átil~3-r~ iáimétii-aminö} -propil-karbödílmld-hidroklorid ívagy l-{ E3~ ídímetil-amine} -propii} >“Ű-etil-karbodilmld -hidzokloridj
HŐST vagy HOBT.HyO ~ l-hldroxi-feenzotriazol-hidrát
HOAT ~ l-hidroxi-7-aza-benzotriazol
P y 30 P reagens b en z o t r i a z ο 1 ~ 1 - i 1 - ox 1 ~ t r 1 p i r r ο 1 i d i η o - £ e s z t ön i um
-hexafluoro-fgs zfát min ~ perc b vagy hr ::: óra i - liter ml ~ mlIli liter μΐ - mikről!tér g - gramm mg milligramm mól - möl mmol - míiiimói meg miiliekvivalens re. = szobahőmérséklet sat vacpy sat'd « telített ag. - vizes
TAG ::: v é kény re t e g ~ k romát o q r á f 1 a
HP1.C ==: nagyteljesítményű folyadékkromatográfía
LC/MS ~ nagyteljesítményű folyadékká 'oráfla/tömegspektro metrla
MS vagy Hasa Spec - tömegspektrometria
NMR == magmágneses rezonaneia
4:9 mp - olvadáspont
Az alábbi példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik.
Az 1, lépés cím szerinti vegyQletét a szakirodalomban megadott eljárást követve (Hanessian, et al., Bioorganíc and Medicinái Gbemístry Lettem, 8, 2123-212:8 (1998;, vagy az alábbi módosításoknál állítják elő. Az L-piroglutaminsav-etilészteren megvédjük a nitrogénatomot mint a terc-butIlkarbamátót (BoG2G, D22? vagy N:aHj , és ezután egy lombikban karböníles redukcióval a
4,5-de h i d r op r o i i n-e tiléstférré d e h i d r a t á 1 j u k (t r i e 111-bo rh idr í d, tolnai, ~78 *G), ezt követben denídratáijak (TBAA, lutidin;. A cím szerinti vegyületet a 4,o-dehrdrop \ i u-et ,i _ ecetet propánozásával nyerjük (dietil-cink, metiién-kiorid-jodid, 1,2-díklőr-etán, -2 593; . Részletesebb az alábbi előírás:
A 4,5-dehidro-L-prolin-etilészter előállítása: 200 g (1,2? mól) L-pirogíutaminsav-étilésztert oldunk 1,2 1 metilén-diklorídban és egymást követően 297 g (1,36 mól) di-terc-butil50 ~dikarbonáttal én 1,55 g (5,013 mól) katalitikus DMAF-vei reaátitatjuk, környezeti hőmérsékletén. Hat óra múlva a reakciót telített vizen nátrium-klorid-oidattal leállítják és a szerves fázist szárítjuk (nátrium-szulfát), és egy rövid, sziiikagéies oszlopon szúrva 323 g (100 %} N~Böc~L~piróglntaminssv~etii~
-észtert kapunk. 160 g {0,62 mól) E-Boc-L-príoglutaminsav~
-etil-észtert 1 1 toiuolban oldunk, -76 °C-ra hűtjük és 665 ml (tétrahidrofuránnal készült 1,C M oldat) litium-zriet11-bor-hidriddei _cag^l;í < s<ppt '\<w. hozzáadagoiva 90 perc alatt. Barom öra. múlva cseppenként 423 ml (3,73 mól) 2,6-lutidint, majd 0,2 g (0,0016 mól) DMáP-l adunk hozzá, Ehhez az elegyhez 157 g :0,74 mól) T2áá-t adunk és hagyjuk, hogy a reakcíöelegy 2 éra alatt szobahőmérsékletet érjen el. áz eiegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, és a szerves fázis 3 M sósavoldattal, vízzel, vizes nátrium-hídrogén-karbouat-oldattal és vizes nátrium-klórid-oidsttsl mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szíiikagélen szűrve 165 g nyers 1,3-dehÍdroproiín-etil-észtert kapunk, amelyet, sziiíkagéles flásh-kromai©gráfiával tisztítva (1:5 etil-aoetát:hexánj 120 g terméket kapunk, az olefin 25 5-at.
A 4,5-dehidro-f-propifn-sti1-észter oiklopropánozása: 35,0 g (0,145 mól) 4,o-dehidro-L-proiin-etil-észtert -13 C-on hozzáadunk 35,8 g (0,209 meij dietil-cink 1 1 etiién-dikloriddal készült oldatához Ehhez az elegyhez 1 öra. alatt cseppenként hozzáadunk 102 g (0,58 mól; metíién-kloríd-jodídot és az eiegyet -15 °C-on. 18 órán át keverhetjuk. A reakciót telített vizes nátrzum-'hídrogén-karbonát-óldattai leállítjuk, és az oldószert ledeszti Háljuk és a reakedóelagyet etil-aoetátban oldjuk, vizes nátrium?·- klór id-oldattal mossuk, és sziilkagéien kromatografalva (a lépésenként! gradiens 20 % etil-acetát/hexántől 5Q % etil-aoe?tát/hexánig terjedj 17,5 g (50 %í diasztereomeran tiszta 1. lépés cím szerinti vegyületet gyetünk.
411 mg (1,61 mmoll 1, lépésben készült vegyület 1,5 mi meri1 é n -dl k io r í dda 1 ke s z ü .1t o .1 d a t á h o z s z óba hőmé r s é k 1 e t e n h o z z á a dun k
1,5 ml rr1 fluor-eretsavas. A reakelóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük és répáróljuk. A maradékot metllén-dikiőridda1 hígítjuk, és ezután bepáróljuk, és háromszor ismételt bepárlásssl színtelen olajként 433 mg (100 %) cím szerinti vegyületet kapunk,
372,6 mg (1,61 mól) (S> -:b~tero-butoxí-karbo?nd.l-?1.zoleuoin és? 1,25 g (2,42 nmei) benzotriazol-l-ii-oxi-tripirrolldln-foszfőnium-bexafluorc-foszfát 6 ml metilén-diklöriddai, nitrogén alatt készült és kevertetett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,36 ml (3,2 mmol) 4~metii~morfolint. öt perc múlva 433 mg (1,61 mmol j 2. lépésben készült vegyüiet és 0,21 ml (2,4 mmol) ü-metil-morfoiin 1 ml metilén-dikloriddai készült oldatát adj αχ hozzá. A hozzáadás után a reakcióélegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten, éjszakán át kevertetjük. A reakcioeiegiez 40 ml metilén-dikíoridds.1 hígítjuk, és 10 ml 4 %~os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml vizes náozium-klcrzd-oldazisl mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljukFlash-kromatográf iával végzett tisztítással (1:4 etil-aoetát/hexán) színtelen olajként 530 mg (09 %) óim szerinti vegyüietet kapunk.
530 mg (1,44 mmol) 3, lépésben készült vegyüiet. 4 ml metanollal és 4 m.l vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 91 mg (2,10 mmol) lítinm-hidroxíd-hidrátot. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten, éjszakán át kevertetjük, és bepótoljuk. 10 mi vizet adunk a maradékhoz, és 2x10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist körülbelül 4-es ph értékig megsavanyítjuk cseppenként hozzáadott 4 i-os, vizes kálium-hidrogén.....
-szulfát-oldattal. A tejes oldatot 3 x IS ml etíl-acstáttai extránál juk. Az egyesített etíi-aoafáfcos fázisokat vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva fehér szilárd anyagként 440 mg (90 óim szerinti vegyüietet kapunk.
BocHN300: mg (0,88 ©mól; 4. lépesben készült vegyület 6 ml tatra(•ídrof uránnal készült hevartetett oldatéhoz -15 &C-on., nitrogén atomszféra alatt, hozzáadunk 0,12 mi (1,06 mmol) 4-metíi-morfolínt, és ezután 2 perc alatt 0,13 ml (ü, 97 »ol) ízobutil-(klór-formiát)-ót. Fehér csapadék képződik. A reakcíóelegyet -15 °C-on, nitrogén atmoszférában 25 percig keverhetjük és 0,8 ml (4,4 mmo .1) d i o mán os ammbn í a o .1 d a t o t a dun k hozz á . A r e a k cl. dele g; y e t -15 dl-on 30 percen át keverhetjük, szobahőmérsékletre melegítjük és szobahőmérsékleten, éjszakán át keverhetjük. A reakciót 4 %os kálium-hidrogén-szulfát-cldattad. leállítjuk, a pfí-fc 4 körüli értékre állítva, és 3x20 ml etil-acetáttsi ezt rábaijuk. A2 eztraktumokat egyesítjük, 10 mi vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepótoljuk. Flash-kromatográfiával végzett tisztítással (1:1, etii-acetát/hexán} fehér habként 268 m.g (90 it cim szerinti vegynletet kapunk.
lépés
248 mg (1,38 mmol) 5. lépésben készült vegyület ás 94 mg (1,35 mmol) imrdazol 12 ml vízmentes piridínnel készült, kevertetett oldatához, -35 üC-on, nitrogén atmoszférában cseppenként 0,26 ml (2,76 mmol) íoszíor-tzikiorid-oxidot adunk hozzá. A reakclöeisgyet -35 C és -20 '7 között 1 órán át kevertetjük, és bepároljuk. 10 mi métáién-dlklóridőt adunk hozzá, és igy fehér csapadék képződik. Szűrés után a szőrieket betöményítjük és flash^kromatográfiával tisztítva (2:5, etil-scetát/hexánj színtelen olajként 196 dg (68 13 cím szerinti vegyületet kapunk.
130 mg (0,4 mmol) 6. lépésben készült vegyüiet 2 ml mariién-díkloriddal készült kevertetett oldatához szobahőmérsékleten 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, A reákeiéeiegyet lassan hozzáadjuk 3,6 g nátrium-hidrogén-karbonát 3 mi vízzel készült, előhűtött keverékéhez. Az «legyet 5x6 mi metílén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített merilén-díklóridős fázisokat bepároljuk és preparativ HPLC-vel tisztítva fehér porként 77 mg (57 2} cím szerinti vegyül etet kapunk, olvadáspont: 141-14 3 ÖC. Az LÜ/M3 helyes molekuláris ion értéket [ (ΡΗΉ)+ - 222} adott a kívánt vegyüietre.
Az 1, lépésbeii cím szerinti vegyáletet a szakirodalomban Ismertetett eljárást követve állítjuk elő. [Hanessian et al., Bioorganie and Medicinái Chemistry Letters 8, 2123-2128 (1928)
A cím szerinti vegyáletet az 1, lépesben készült vegyülétből állítjuk elő, ugyanazt az eljárást alkalmazva, amit az 1. példa
2-6. lépéséinél irtunk le. Az L.C/M3 helyes molekuláris ion értéket (- 222] adott a kívánt vegyületre.
Az 1. iépésbelí cim szerinti vegyüietet a szakimedálomban megadott eljárást követve állítjuk elő, (Kollmeyer, ÜSP 4X838-5?
számú szabadalmi irat).
231 mg (1 mmol) (Sj -h-tero-butox:-karboni1-ízoleaein és 780 mg (1,5 «ölj bénzotriazoil“il-ozi-tripi.rrolid.Ino~foszfónlum-hexsf luoro-foezf at 6 ml me v. í 1 én-diklóriddal készült kever te tet t ο 1 d a t á ho z, s z o b a h ömé r s é k .1 e t eη, η 11 r o gén a tmo s z f é r áfo a n ho z z.á adu n k 0,33 ml (3 mmol.) 4-metii-mertói int, öt perc múlva 120 mg (1 mmol) 1. lépésben készült vegyüietet adunk hozzá egyetlen adagban, A reakeióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában,, éjszakán át keverhetjük, és ezután 30 ml metilén-dlkioriddal hígítjuk, 10 ml 4,1 %-es, vizes kálium-hidrogén-szuifát-eldattal, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai, 10 mi.
vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepereljük. Szilikagélen. végzett f lash-kromatográf iás tisztitással (2,4 cm x 20 cm oszlop, 1:3, etil-acetát/hexán; színtelen olajként 290 mg (90 Íj óim szerinti, vegyüietet kapunk. Az kC/kS helyes molekuláris ion. értéket 0141' - 297} adott a kívánt vegyületre.
220 mg (0,74 mmol) 2. lépésben készült vegyület és 1 M sósavoldat 1,5 >1 (6 mól! dioxénnal készült reakcióé iegyé-t szobahőmérsékleten 1' órán át kevertetjük, és csökkentett nyomáson, bepároljuk. A maradékhoz dietíl-étert adunk és így csapadék képződik. A dietil-étert dekantáijuk, és ezt háromszor megismételjük. A csapadékot vákuumban szárítva fehér porként 130 mg (76 1) cin szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont:; 205-206 hl. Az LC/MC helyes molekuláris ion értéket [ ÍM-Hi? e ~ 197] adott a kívánt vegyül et re .
I hn\
Az 1. lépés szerinti vegyületet, mint az enantionerek 1;1 arányú keverékét, az alábbi, a. szakirodalomban közölt eljárással állítjuk elő (hollmeyer, OSP 4183857 számú szabadalmi irat!.
32,5 mg (0,4 mmol)(Sj-N-tero-butoxi-karbonil-izoieucin, 7? mg (ö, 4 ramol) 1-(3~ (dimet.il-ami.no) -propil 1 -3-etii-karbodíImid és
54,4 g (0,4 mraol) I~hiáröxi~7~azabenzo-triazoi 0,3 ml 1,3-diklér-etí kénnel készült keverékét, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 1 érán át keverhetjük, ezután 22 mg (0,2 mmol) 1. lépésben készült vegyületet, majd 0,01:5 mi (0,1 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Ά reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, éjszakán át keverhetjük, ezután 3 ml métáién-dikiöriddal hígítjuk, 1 mi vízzel, 1 mi vizes nátrium-hidrogén“karbonát-oldattal és 1 mi vizes nátrium-klórid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároijuk, Szilikagéien fiash-kromatográfiával (2,4 cm x 12 cm oszlop, 2:7, etil-acetát/hexán) végzett tisztítással színtelen olajként 31 mg (51 0} óim szerinti vegyületet kapunk. Az LC./MS helyes molekuláris ion értéket ((Mth)* 322} adott a kívánt vegyületre.
rag (0,4 mmol) 2, lépésben készült vegyület 0,5 rak metilén-dikioriddal készült, keverhetett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 κΐ trifInor-eeetsavat. A reakciöelegyet ssobahőmérsékleten 2 órán át keverésijük. A reakció-legyet lattan hozzáadjuk 3,3 g nátrium-hidrogén-katbonát 1 mi vízzel készült, előhűtött keverékéhez. A elegyet 5 x 2 mi metilén-díkloriúdai exfraháljnk és az egyesített metilén-dikloridos fázisokat bepároijuk, és preparativ HPLC-vel tisztítva 22 mg (73 %? cim szerinti vegyületek kapunk, amely a dlsszterecmerek 1:1 arányú keveréke. Az LC/MS a helyes molekuláris ion értéket L(b+Hbr - 222] adta a kívánt vegyületre.
150 mg (1,39 mmoi) 4. példa 1. lépésében készült vegyüiet 0,8 mi 2-propanoilal készült oldatához hozzáadunk <0 mg (1,0 mmol? nátrium··· cián időt. A reakcióé legyet visszafolyatö hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után, a reakcíóeiegyet bepótoljuk és ezután 5 ml díetil-éterrel feiiszapoljuk. Szűrés után a szűrtetek betárolva 140 mg (93 %} 4. példa
1. lépése és 5. példa 1. lépése szerinti vegyüieteket kapunk, a d i a s z t e r e ome re k 2:1 arányú, rácéit ke ve pékéként.
595 mg {2,5? mmol) (S)-N-terc-butOKí-karboní1-izoleucin, <93 mg (2,57 mmol) 1-(3-:címet 1l~amlno)-propílj-3-etíl~karbodiimíd és 350 mg (2,5? mmöl) 1-hidröxí -7 -stábén zotr iszol 2 mi 1,2--dikiór-etllénnei készült keverékét szotaltómérsékleten, nitrogén atmoszférában 1 érán át keverte!juk, ezután 139 g (1,23 mmol) 1» lépésben készült vegyüiet-keveréket adunk hozzá. A reakciósáégyei szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, éjszakán át kerestetjük, és ezután 30 ml metílén-diklóriddal hígítjuk, 10 ml vízzel, 10 ml telített, vizes nátr1.üm-hidrogén-karbonát-oldattal es 10 ml vizes nátríum-kloríd-oldattal. mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, Szilikagélen végzett £lash-kromatográfíával (2,1 em x 20 cm oszlop, 1:3 etil-acetát/hexán) tisztítva 105 mg cin szerinti terméket kapunk, a díasztereomsrek 1:1 arányú keverékeként, Az Lü/Mö a helyes molekuláris Ion értéket L(kk-n)'f' 322) adta a kívánt vegyületre.
104 mg (0,32 mmol) 2, lépésben készült vegyüiet 1 ml métáién
- d 1. k 1 o r 1. dda 1 ké s z ü 11, k s v e r t e t s 11 oldat á he z s z c b a h óm é r s é k 1 e t e n hozzáadunk 1 ml trifluor-ecetsavat. A reakcíóeiegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverhetjük. A reakcióelegyet lassan hozzáadjuk 2 g nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vázzal készült, előhűtött keverékéhez. Az «legyet 4 r 4 ml metilén-díkioriddal extraháljuk, és az egyesített metíién-dikloridos fázisokat bepáróljuk és preparativ HfLC-vel tisstitva 36 mg az 5. példa és 36 mg az 5A. példa óim szerinti vegyűleteit kapjuk. Az LC/dS a helyes molekuláris ion értéket ((11+80- = 222? ..o.c a kívánt vegyüietre..
(referencia
As A általános eljárás: pe' hu~no? a~r€oacz<-S~ s„.n.-' . módszerek inhibitorok előáll Írására, kereskedelmileg beszerezhető amű.nosavakfoöl. Amint látható á 3. reakoiővázlaton, az 1. példa 1. lépésénél leirt (11) képietű észtert litrdm-hidroxíddal tetrahidrofurán/víz eiegyben savvá szappanosátjak, és izobutí1-;kior-iormiát;/h~mefí1-mór fői innád, majd dioxános ammóniával reagáltatva a (12? képietű amiddé alakítjuk át. A öoc védőcsoportot savas körülmények kőzett eitávolitva — trífluor-ecetsavat alkalmazva metálén-diklóridban — a (13? képietű vegyületet kapjuk. A trífluor-ecetsavas sőt a Boc-tero-butilglicinhez kapcsoljuk, vagy 3-etil-d ’-(dimet!i-amzne)-propií-karbodiimíd-hídroklori 0/1-h í o roxi-ben zot ríazo1-h i d rá t/dÍmeti1-f ormamídót vagy 3-etil-3'-(dimet11-amino)-propil-karbodiimid-nidroklotid/öMAF/metilén-díklorídot alkalmazva, és így kapjuk a (14? képietű vegyületet. Az amidet pirídrnben, -20 °C-on, foszfor-tríkiorid-oxid/ímidazoit alkalmazva a (lő) képietű nítrillé dehídratáijuk, és végül meti1 é n - d.í k .1 o r 1 db a n, kö r n y e z e 1í h ómé r s é k i e te n t r 1 f 1 u o r - e c e t s avval eltávólitva a védőcsoportot kapjuk a célul kitűzött (16) képíetö ve gyűletet.
a) 11tium-hidroxid tetrahidrofurán/vízben vagy metanel/vizben
b) 1 - B uO C OCI / N -met 11 - m o r: r o 1i n v a g y i - 3 u 0 C 0 C1 /t r. 1. f 1 u o r ·· e c e t s av - 3 0 0 C - ο π v a g y 3 - e t11 - 3' - (d 1 rne 111- ara ί η o) - p r o p 1 1 - k a r El· o d 11 m i d ~ h i d r o klorid, ezután ammónia dioxánban vagy dletil-éter szobahőmérsékleten
c) t r i fluor-ecet sa v, met ilén-di klóríd, s zobahőmér séklet
ö) Boc-g1icIn és b e η z o t r i a z ο 1 ~ í - i 1οχ1-1ri p1rrο11d1ηo-foszfön1um- he xa £ 1 u o r o - f o s z f át / 3 - me 111 r f ο 1 i n. v& gy 3 - e 111 - 3' - {d Íme ti 1 - amino) -propil-karbodiímid-hidrokiorid, iMti, metílén-dikiorid
e) foszfor-ári klorid-oxíd, perlőin, imídazol, -20 ”'C, trifiuor-eoet s a v, met11én-dik1o rid, ss óbahőmé rse ki e f,
1,40 g (5,489 nmei; 1, példa 1, lépésében készült vegyület 40 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyével készüli, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten 0,20 g (8,30 mmol) litium-hidroxidot adunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten lö órán át keverhet jük, és ezután 50 GC~on 2 érán át melegítjük. Az el egyet 50 ml dietil-éterrel és 50 mi vízzel hígítjuk, és ezután káhium-hldrogén-szuifát-öldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A tejszerü oldatot 3 χ 20 ml diet 11-éterrel extrahál. juk. Az egyesített dietii~éteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 2 x 10 ml toluolial leszedjük és csökkentett nyomáson szárítva sűrű szirupként 1,20 g (96 %) cin szerinti vegyüietet kapunk.
2. lépés
1,20 g (3,28 mmol) 1. lépésben készült vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült kevertetett oldatához -15 °C-on, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,71 mi (6,50 mmolO i-metil-morfollnt és ezután 5 perc alatt 0,78 ml (6,00 mmol) izobutil- (kiór-formiét 5 -ot... A reakeióelegyet -15 ”'C-on 30 percig kevertétjük, -30 X-ra hütjük, és 50 mi (25 nmei) dioxánnal készült ammonia-o Idát tál reagálta!juk. A reakcióelegyet -30 C~on 30 percig kevertekjük, szcbahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverte tjük. A reakciót citromsav-Oldattal (pH - 4) leállítjuk és 3 x 50 ml elet ál-éterre)., extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-klorid-cldattal mossuk, nátrium-szulfátom szárítjuk, és betőményítjuk. Sziiikagélen végzett flashkroma- tegráfiával, etíi-acetáttai tisztítva 1,00 g (84 %) 2.
iépésbeii vegyületet kapunk.
3. lépés
IFA \ / aZ £
NH2
0,90 g :4,00 mmol) 1. lépésben készült vegyület 3 ml métáién- d í k .1 o r i d d. a 1 kész ö 11, ke v e r1 e t e 11 o Idát á h o z 0 C - ο n h o z z á adunk 3 mi trifiuor-ecetsavat. A reakcióéi egyet 0 oC-on. 13 órán át kevertétjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepótolva sűrű olajként 0,98 g (100 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az olaj hosszabb állás során fokozatosan megszilárdul.
4. lépés
tgy szárítószekrényben szárított kémcsőbe töltünk 56 mg (0,22 mmoi) 3. lepesben. készült vegyületet, 53 mg (0(,23 mmol) N-(tere~butοχί-karbonéi}-(L)-tero-leucint, 0,11 g (0,88 mmoi) dzmetii-amino-piridint és 4 ml metíián-diklöridot. A csövet nitrogén atmoszférában lezárjuk és 84 mg (0,44 mmol.) 1-· [3™ (dimetii-aminoi -propí1j-2-efclr-karbodíimiddai reagáltadjuk. Az elegyed agy rázögépre tesszük és éjszakán át erőteljesen kevertekjük. A terméket szilárd fázisú extra.kei óval tisztítjuk a United Technology
SCX oszlopot alkalmazva (2 g szorbehs egy 6 ml oszlopban), rátöitve az anyagot egy OCX Ioncserélő oszlopra és ezt követően 5 ml metílén-dikloriddai, 5 ml metilén-dikloridos 3ö %-os metanoliái, 5 ni metílán-dikloridos 50 %-os eianoilai és 10 mi metanollal mosva. A frakciókét tartalmazó terméket csökkentett nyomáson betöményítve. tápjuk a kívánt amidet. Fordított fázisú prepa re táv oszlop-kromatogréfiával (TAC S5 ODS 20 mm x: 250 mm oszlop) tovább tisztítva az anyagot 50 mg (68 %} cím szerinti vegyületet. kapunk. A tisztítási körülmények: gradiens eiuáiás 30 % métanol/víz/Ö,l trióluor-ecetsavtöi 90 % metanol/viz/0,1 trifluor-acetssvig, IS perc alatt. öt percig tartjuk 90 % metanol /víz/ 0,1 trífluor-ecetsavban. Áramlási sebesség: 20 ml./perc. Kimutatási hullámhossz: 220. Visszatartási idő: 14 perc.
Egy szárítószekrényben szárított 15 mi-es kémcsőbe töltünk 50 mg (0,15 mmoi) 4. lépésben készült vegyületet, 31 mg (0,46 mmol) imidazoít és 1 mi piridrnt. A csövet nitrogén atmoszférában lezárjuk és -30 °C-ra hütjük. 141 mg (SS μΐ, 0,92 mraol) foszfor-trikior i.d~oxi.d lassú adagolása kevertetés után sűrű keveréket ad. A cső tartalmát -30 °C-on 3 őrén át kevertetjük és az Illékony komponenseket ledesztilláljak. A terméket szilárdfázisú extráidéval tisztítják egy United Technology által készített, szilíkagéies extrakclós oszlop alkalmazásával (2 g szor.bens egy 6 ml-es oszlopban), ratöltve az anyagot a szilíkagéies oszlopra és ezt követően 5 ml metilén-dikloriddal, metilén-dikloridos %-oe metanollal, 5 mi metilén-dikloridos 7 %-os metanollal és ml meti.lén-diklóridős 12 %-es metanollal mosva. A frakciókat tartalmazó terméket összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson betöményítve 46 rag (96 %) dm szerinti vegyületet kapunk.
Ó. lépés
Egy szárítószekrényben szárított 15 ral-es kémcsőbe töltünk 0,45 rag (0,14 ramoi) 5. lépésben készült vegyületet, 1 ml metilén-dikioriőot és 1 ml frifiuor-ecetsavat. A reakd.ó-elegyet szobahöraérsé.kleten 4 0 percen át erőteljesen kevertetjük, 4 ml toiuóllal hígítjuk és csökkentett nyomáson betöményltve sűrű olajat kapunk. A terméket fordított fázisú preparatív oszlopkromatográfiával tisztítva egy IMG SS ODS .20 mm x 2 50 mm .oszlopon, 14 mg (35 %) 6. példa szerinti vegyületet kapunk. A tisztítási körülmények: grandiens eluálás 10 % metaraol/vl.z/öy 1 trifluor-eeetsavtől 90 % raetanol/víz/ö,1 trifluor-ecetsavig, 18 perc alatt;
öt percig tartjuk 90 % metanol/viz/ö,1 trifluor~ecetsávban.
Áramlási sebesség:: 20 ml/perc. Kimutatási hullámhossz:: 220. Visszatartási idő: 10 perc.
A referencia 7-27. példák vegyuleteit kereskedelmi forrásokdói beszerezhető aminosavakból állítjuk elő, a referencia 6. pé1dábaη 1e1r t e1járással.
1. táblásat r-'X
R' •V
Példa l + f’
7 Ct-eh 20 2
8 295
9 h5h z 4 0
10 Z. <1. .<2
11 ·'> ·'* ·':·
ZZ
Ο
Ί ί
NC AJ η2η
ί $
HCf' AJ Η,Ν
27;
mg (0,22 mmoli (25,45,53}~4,ő-metano-L-prolin-karboxamíd trifiuor-ecetsavas sőt kapcsolunk 32 mg (0,22 mmol) N~3oc-i~ -tlrosin-benzil-éterhez, 172 mg (0,33 mmoli benzetríazol-l-íl- o :< i~trípirroiidí η i o - f o s z f ő n i um - h ex a £ .1 u o r o -- f o s z f á t o t é s 6 7 mg (0,66 mmo 1} N ~ me 111 ~ mo r. f ο I int alkalmazva 4 mi me 1í lén- d i k 1 o rrdban. A reakcióé legyőz 16 őráo át kevertetjük, etil-acstáthan oldjuk, viszel, 1 H vizes sósavoldattal, vizes nátrinm-klorid-oldattal mossuk, ezután bepároljuk és sziliksgéien végzett flash~kromatográfiásai tisztítva kapjuk a kapcsolt terméket (FAB MH+ 430}.
Boc
Az 1. lépésben készült, amidet nitrillé dehidratál juk, á € ál talános: eljárást alkalmazva (sz a 29. példát követi) (BAB MM* 492).
HO'
Boc
A 2. lépésben készült benzil-étért katalitikus hidrogénéi!~ zíssel felhasítjuk, 10 % szénre felvitt palládiumot és 0,1 MPa (1 atm) nyomású hidrogéngázt alkalmazva, metanolban 1,5 órán át. A reakcióslegyet ce literi szűrjük és betöményitve olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (EAB MHé 372),
A 3, lépésben készült N~ (b-Boc~L~tiröz.in~G~ (23,43, SS)-2-ciano-4,5-metano-L-proplilamidot metíién-hiklóridtan oldjuk és szobahőmérsékleten trifiuor-ecetsavat adunk hozzá. A resfceiőelegyet 1 órán át kevertetjük, bepároljuk és prepatativ HPLC-vel tisztitva, a B'·' általános eljárásban leírtak szerint (lásd a következő 29. példánál), és így kapjuk a cím. szerinti vegyületet (BAB AH- 272).
A cím szerinti vegyületet a δ. példa 3 lépésében leírtak sze tint úgy állítjuk ele, hegy a. (23,43,5S3-4,3-metano-L-prolzn
-karbozíiarcán trífluor-eeetsavas sőt N- {terc-butoxi-katbonil -hidroxi-varinnal kapcsoljuk». Miután a h_ m o <. c •'χ 1 t ,:avl -szilii~kloriddal védjük, és az amidet píridinben foszfer-tri kiorid-oxid/ímidazollal dehd.dratáljruk, és a védőcsoportot ÍN “terminális nitrogén és valin-h.idroxil-) trifluot-eoetsavval, általános eljárás alkalmazásával (EAB MB+ 224) eltávolitjuk és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk.
2.
I i,20 g .(5,.47 mmol) N-Soc-l-homoszerznt 1,67 g (11,04 mmol terc-butil-.dimefil-szíiil-klorlddal és 938 mg (13,8 mmol) ind. dazolial 17 ml tétrapidrőluránban reagálta tank és sűrű zagyként nitrogén atmoszférában, 48 órán át keverhetünk,, Az oldószert, le desztilláljuk, és a nyers terméket 10 ml metánéiban oldjuk. A kapott oldatot s u ü oTU?e\?t€n - zint at .u\oit.d i A otdöszert .ledesztillál jak, és a nyers terméket 50 ml metiién-díkloriddal hígítjuk és 2 x 10 mi 0,1 M sosavoddaftál reagál tatjuk. A metiién-dikioridos fázist vizes nátri.um-kloríd-oídattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az illékony komponensek eltávolításával ólaiként 1,8 g cim szerinti vegyüietek kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (bC/tömeg, a ion?: 334 (hb-E; .
333 mg (1,0 mmol) 1, lépésben készült vegyület 6 ml métáién-díkloriddal készült, kevertetető oldatához hozzáadunk 250 mg < 1,32 mmol} 1- [ 3- (dimet il-arainoi -prop.il] ~3~etii~fcarfoodiimid-hid--rokloridot, Az oldatot szobahőmérsékleten 33 percen át kevertekjük, ezután hozzáadjuk 160 mg (ö,00 mmol) 6. példa 3. lépésében készült amin tríf luor-eoetsavas sóját és 244 mg (2,0 mmol) 4-(dimetll-amino)-piridint. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverhetjük. Az eiegyet ó ml metilén-díkloriddal hígítjuk, majd egymást követően vízzel, 10 %-os citrömsav-oldattai, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 350 mg cim szerinti vegyüietek kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (IC./tömeg, ·+ róni: 442 íkE-B) >
\ /
Egy szárítószekrényben szárított, lö mi-es gömb lombikba beadagolunk 35ö mg (0,79 mmol) 2. lépesben készült vegyületet, 108 mg (1,58 mmol) imidazoit, és 3 ml pirídint. A lombik tartalmát argon átmoss tárában -30 <:C-ra hűtjük. 0,30 mi (3,16 mmol) fesz£or-triklorid-oxid lassú beadagolása és kevertetés után sűrű. keveréket kapunk, A keveréket -30 bű-on. 3 érán át kevertetjük, és az Illékony komponenseket iedesztiiláljuk. Ezután 5 ml métáién-diklorídot adunk hozzá és az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük. A szerves fázist vízzel, 10 %-os: citromsav-oldattal, vizes-nátrium-klorid-oidattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, Az oldószer eltávolításával nyersen kapjuk a 330 g kívánt nitrílt. (LC/tömeg, a ion}· 424 (M+hj ,
mg (0,58 mmol) 3 ű lépésben készült vegyüiet 3,3 ml metilén-dikloriddal készült, kevertetett oldatához hozzáadunk 3,3 ml trifluor-ecetsavat, Az oldatot ezután szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, néhány csepp vizet adunk hozzá, és az elegyek 0,5 órán át kevertetjük. .Az elegyet 5 mi metílén-dikloi riddai hígítjuk, és csökkentett nyomáson sűrű ola j jel töményit iük be. A terméket ferdített fázisú prepáratív őst iop-kromatográfiával, egy YMo So ODS 20 mm x 100 wm-es· oszlopén tisztitva 59 mg (17 %} cim szerinti vegyületet kapunk, A tisztítás körülményei; gradiens elnálás 10 % mnettanolZvis/Q, 1 trífíuor-ecetssvtál 90 % metanol/víz/Ö, 1 trif iuor-ecetsavig, 15 percen át; 5 percig tatfiuk 90 % metanoi/viz/0,1 trifiuor-eoetsavban, Áramlási sebesség: 2:0 mi/perc. Kimutatási buiiámhossz: 229. Visszatartási idő: 19 perc. (LC/tcmeg, t ion): 210 (M+Hj.
Általános B” eljárás: A Cl a isen.-f éle átrendeződési sorrend
Boc-védett aminosavakká.
A általános eljárás nyújtja a kvaterner Boo-védett aminosavakat. A 30-47. példák umíuosavak kapcsolásával vini1-oldailánoot tartalmaznak, amelyekre a 4. reakciövázlat szerinti (29) képietű vegyúlet a jellemző. A ciklcpentanont üorner-Emmons körülmények között öletineszük, és így a (17) képietű vegyületet kapjuk, amelyet a (18) képietű allil-alkoholiá redukálunk, DlBAl-fí-t alkalmazva tolóéiban, -78 'ki és szobahőmérséklet között. A (IS) képietű allii-aikoholt N-Boc-giíoinosl észterezzdk, DCC/DMAP-t alkalmazva rnetiién-dikloridban, és Így a (19) képietű vegyületet nyerjük, A (19} képietű glicin-észtert egy Lewis-sav által közvetített Claísen-féle átrendeződésnek vetjük alá, vízmentes cink-kloriddal való komplex-képzés, és lítium-diizoprepil-amiddal -78 C-v'·' vzqrxt: ay zo snula? rsn? , rtxw. h letre való melegítés követ és így a (20) képletű vegyüietet kapjuk.
4. zeakcióvázlat, B általános eljárás, 30-47. referencia példa
a) trietil-feszfonoaoetát, nátrium-hidrid, tétrahídrofurán, 0* C
....... szobahőmé rsé klet
b) XBAL-H, toluol, -78 QC —- szobahőmérséklet ej N-Boc-gliein, IC, DMA?, metílén-diuklorid, szobahőmérséklet
d) oink-kiorid, tetranldrofarán, IDA, -7 8 >3C — szobahőmérséklet
-etil'
Egy láng felett szárított, 500 ml gömbiombikba, amely 5,10 g (12b mmol, 1,10 ekvivalens, ásványolajjal készült 50 %-os diszperzió) nátrium-hídridet tartalmaz 120 ml vízmentes tetrahídrofuránban, 0 °C-on, argon atmoszférában, cseppenként hozzáadunk
25,6 ml (128 mól, 1,10 ekvivalens) tríetil~f oszíono~a?eetátot, egy csepegtető tölcsérből. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre, melegedni, és további 1 órán át kevertet jük. Egy csepegtető tölcsérből 20 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 10,3 .ml (116 mmoi) cikiogentanon 10 mi vízmentes tetrahídroznránnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 Órán át kevertetjük.
Ezután 200 ml diétái-étert és 100 ml. vizet adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist egymás után 100 ml vízzel és 100 mi vizes nátrium-klórid-oldattai mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bcpárolva színtelen olajként 17,5 g (23 %) kívánt terméket kapunk.
Egy lángon szárított, 500 mi-es gömblombikba, amely 17,5 g (113 mmol) cíklopeniilídén-ecetsav-etiiésztert tartalmaz 100 ml vízmentes toluoibsn, ~78 oC-on, argon atmoszférában 30: perc alatt, cseppenként hozzáadunk 189 ml (1,5 M toluoilal készült oldat, 284 mmol, 2,50 ekvivalens) DlüAL-H-z, egy csepegtető tölcsérből, és ezután a reakciceiegyef hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, mi közben 18 órán át kevertetjük. A reakciöelegyet ezután vissza hűt j ük -78 °'C-ra és a reakciót 30 ml gondosan adagolt vízmentes metanollal leállítjuk. Szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 100 ml 1 M Rochelle-sót, és az elegyet 90 percen át kevertetjük. A kétfázisú reakciöelegyet ezután 200 ml dietll-éterrel hígítjuk egy elválasztó tölcsérben, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist ezután 100 mi vizes nátríum-klórrá-oldáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményltjűk. fiash-kromatográfiával (szílrkager, me~ tilén-diklorid/etil-acetát, 10:1) végzett tisztítással színtelen olajként 11,6 g (92 %) kívánt allzi-alkohort nyerünk.
(Ü-Cíblgpenfcí üdén-etil} fterc-btEfcoxi-Jtarbonil) -gl±c±nát
.>
Egy lángon szárított, Söű mi-es gömbiontifcba, amely 13,45 g (76,75 mmol) h-(tare-butorí-karboní 1.)-giicint tartalmaz 100 ml met11én~diklór iában, hozzáadunk 8,61 g (7 6,75 mmol, 1,00 ekvivalens) 2. lépésben készült vegyületet 20 ml metálen-difcloriában, majd 16,63 g (1,05 ekvivalens) diciklohsxil-karbod.iijnldet 80 ml metllén-dikloridban. Ehhez a reakció©, légyhez ezután hozzáadunk 0,94 mg (>, 10 ekvivalens') á~ (dímetil-amin©) -plrídint, és az slegyet éjszakán át állni hagyjuk, A reakció- eiegyet ezután egy küzepes méretű, zsugorított üvegszürön szűrjük, 100 ml metróéndíkloriddal öblítjük, és csökkentett nyomáson betöménylt j ük. A. nyers termékét ezután ílash-kromatográf.iával (szílikagéi, hexán/etil-aoetát, 20:1 ....... 1:1 gradiens) tisztítva színtelen olajként 19,43 g (94 %j kívánt glicin-észtért nyerünk.
17- / terc-Sufeöxi
Egy éne fölött szárított 500 .ml-és gömblombikba argon atmoszférában beadagolunk 11,8 g (l,20: ekvivalens) cink-klorídot és 20 ra! toluo.lt, Az ©legyet vákuumban, erőteljes kevertetéa közben melegítjük, hogy toluollal desztillálva azeotrópként eltávolitsuk a nedvesség minden nyomát, és ezt az eljárást kétszer megismételjük. A lombikok ezután argon atmoszférában szobahőmérsékletre hűtjufc, az egyik tubuson át hozzáadjuk 19,36 g (71,88 mmol) (2-ciklopentllidén-stil) -dl- (terc-buioxi-rarbonü)-g iiciná z 180 ml tetrahidrofuránnal késsült oldatát, és a reakcióéiegyet ezután -78 °G-ra hütjük. Egy másik, .ina zc_ztt szárított, 200 ml-es gömblombikba, amely 26,2 mi (2,60 ekvivalens) diizopropil“amint, tartalmaz 90 mi tetrahidrofuránban, ~?8 °C-ön beadagolunk
71,89 ml (2,5 M hexános oldatban, 2,5 ekvivalens) n-butii-iítiumot és az slegyet 30 perc alatt hagyjuk 0 Ί-η melegedni, mie^ctt -78 °C~ra hűfjük. Az így képződött Üt íum-diizopropü-amint ezután egy tubuson kérészről cseppenként, állandó sebességgel 40 perc alatt hozzáadjuk a cink-klórid/észter elegyhéz, és a kapott reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át kevertekjük. A sárga reakcióelegyet ezután beöntjük egy elválasztó tölcsérbe, 300 ml díetíi-éterrel hígítjuk, és a kapott szerves oldatot egymás után 300 ml 1 só sösavoidattai és
300 mi vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton száritjut, és csökkentett nyomásos bstöményitjük, Flash-kronatográfiávai tisztítva (szili- kagél, 3 % metiién-dikioridos metanol, 0,5 % eoetsavval) fehér szilárd anyagként 17,3 g (92 %j kívánt aminosav terméket kapunk (FAB MH* 270;.
(referencia
Általános „C eljárás: A peptid kapcsolása a 4,5-metano-prolin-amidhez, az amid dehidrálása és a védöcsoport végső eltávolítása .
A (13; képietü amid trifiuor-ecetsavas sóját sokféle rácom, a kvsterner helyen védett aminosavhoz kapcsoljuk, 1-hidroxi-benzot r i a z. o 1 - h i d r é t / E DC -1 a 1 ka ima z v a Η, N -d íme t í 1 - f o rmami db a n s z ob a b ő mérsékleten, hogy megkapjuk a úiasztereomerek D/L keverékét az aminosav ^-terminálján. A kívánt L diasztereomert kromatográfiásan izoláljuk, akár a (21) képleté amidként, akár a (22; képletü nitrátként. A (22) képletu nitx.ilt úgy nyerjük, hogy az amidet foszfor-trikiörid-oxid/imidázollal píridinben, -20 bl-on reagálta! juk. A (23) képletú cél-vegyületet úgy kapjuk, hogy a védőcsoportot savas körülmények között eltávolítjak, trifiuor-ecefsavat alkalmazva metilén-diklorldban.
a) 3~et.il-3'- Ibimetíl-amino) -propíl-karbodiimid-hidrokiorid, . 1-hidroxi-benzot ría zol-hidrát , dimet 11-zormamld
b) foszfor-tríkiorid-oxid, píxidin, ímídazol, -20 °C, triflaor-eoetsav, metilén-diklorid, szobahőmérséklet.
877 mg (3,65 mnol) 6, példa 3., lépésében, készüli vegyületet és '1,1.3 g 14.,20 nmei, a tf8 általános eljárás 4. lépesében leírt) h-Boc-ciklopentrl-vinil-aminosevat 20 mi vízmentes dlmetii-formamidban oldunk, 0 *C-ta hütjük és ehhez az. elégyhez hozzáadunk 1,62 g (8,4 mmol} 3-etíI-3f- (dimetil-amíno) -propil-karoodiimid-hidroklorídot, és a reakeióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2é órán át kevertekjük. A reakeióelegyet 10Θ ml
X eiil~acetátkan oldjuk, 3 x 11 mi vízzel mossak, nát^ricjm-s zuizoton szari.tjaá: ás szil lkam élen iizeid-krogiatogralliovai lile 1 etil-ecetét) ti se ti. tea 1,30 g 236 1} 1. lépés szer le ti vég véle tét.
nyerünk. (Mit, 371'}.
H i 0 CN
1,13 e (3,65 .mmeij I, lépésben készeit vegyiieéet és öl mg 1030 mmol) Imién nőit 2 x 3 ml teinos.ial végzett azsoiróp de.sctiiláciéval szárit’dnk, 18 ml vízmentes giridánben. oálunk, -30 *era hazunk nitrogén atmoszférában, és egy fecskendővel hozzáadunk 2,33 g (11,68 mmol) iosz:ier~ttikiorig---okáébl:. A reakció 1 ózz a iáit teljessé válik, ezután szárazta: pároljak és: a maraóéket két, egymást kévető^ tlask-kromatográzla.val, szilikagálen tibztitjzk:. Az elad oszlopot (183 1 el iá·--ecetét) arra használjuk, kegy az 1,1.5 a (83 %} diasztereomer kever éket elválás eréé é. re~ s:keió mell ékterméke ítél, A mosodák oszlopon (gradiens 2 5 3 etilí v ií ' Λ t . a? réssóiváíjuk a dia.szterebmérék keverékét és: 501 mg 2. iepésbeli kívánt nátrIli nyoz uok (Mai366} ,
mg (9,03 tgoi) 23 lépésben készült vegyüietet 1 ml metil.é:h~dik.lo:.ridtíar£ oldunk és 1; mi fmiiliiöi:-ecétsat:et: adunk hozzá, és a reákeiéelogyet szohuhémérsékiesen 33 petéig kevertetjük, majd száraaza pároljuk. A terméket tíordi.tott fázisú preeétetiv os zl op k torna togtáil.áoal tisztit jut, sgy iáid 33 3Se 2n mm. z 23a mm-es oszlopon, és Így a óim szétlőtt vegyúlet 12 mg trifiuer-eceiss?~ vts sojáp nyerjük (vizbol tiozilzzáiva vagy az eiuens bepatiáea után izolálva és dietil-étetrei elzförzoéivejt. á tzeziltász körülmények: gradiens eluálás 10 % metanol/viz/O, 1 trif .iuor-eoetsaviol 9e 1 metáhel/vlz/Q, 1 trifluor-eeetsavig, 13 pero aiett; 5 percig tarsjgk 93 1 meianoi/viz/ö,1 trifiuor-epetsavban. Áramlási. sebesség: 29 mi/pete, kátsntetasi hullámhossz: 220.
á 30-39. példákat a á'; és „C általános eljárásokban megadottak szerint állitjuk old, az alábbi anyagokbői kiindulva: el kiopmntanon, oi ktobatsnou, e.ikloheneoou., el. kioáept azon, oiklodómot slsz-3, á-dimatii-cikiopentanon, és j-pltanon, eíkioptopán-etii-hemíaoef á.l., soefon, és 3 pentánon.
2. táblázat
RgN
itof erübaiá bálba 8. (2 a 1Π
3:0 3:50
31 c / 2:3 3 (
32 .......... 3 Ot :
33 'l c? 233
31 303:·
'< '\ 232
33 276
7 7 * 9 ? 7
'·' '-v léé
< Q y sül
* A X, lépesben & vsgyáistet ,-e Tetraheoron Xstiets IXSl-lsSi
í 19® ®ΐ ·” θο:η 1 o irt sá l s réssé 1 á 111 t ó t t ó k el ő...
40. példa (referencia példa)
\
N·
CN
NH2
Az 1, lopásáéit vegyületet a »B általános eljárás sXkstmasásá véi á l 1 i t 1 o k e 1 o., o 1 ki o p en t a no nbel á s t r let ί X-1 ott £ <1 no- á est á t helyett 2-hXüos-trXsfi1-sósráoso-scetátbál kilneyive.
2. lépés
& síp szer int i áegyüáetst ügy áll it tuk sás, hogy a pepi ihat feoa:zakapesolj;uk az 1. lépésben. 'készült savhoz, ezt kávétI a ds~ hldralás és a vedőcsaport végső eltávolítása, amint szz leírjuk a: „iA alt alánná eájárásbaz tő a IM+áí 2? Ül .
Az 1. lépés szer Isti végyuietét a „3 élta.lános el járás alknIna záséval á l11tg a k elő , c ik i ozat angnbőá ás i rlet iI-i báátonn apa z á t áá 1 ya tt 2 - t i nó r ™ t r te112 - f őzzé ono- azét a tőé I ki iadu I ve .
2. lépés
á óin szerinti vegyületek ágy ál látjuk elő, hogy a pap tizet az? i> lépésben készült saéps kspcssléak.,? azt kévééi a dehidrálés és a? uéysé védbosepo?tt .e.ltáve?lit??s?sa, amint azt a ;ío? általa··· nos eljárásban leírjak IMS (Μ?+®? 2641,
42. példa
1. 2 epes
át' l. lépés szerinti v?ee?yé. lelet égy á?l.iiij??ak elé, h?egy a?: ,,H állal éne s e 1 j á tá a?t a .1. k?a Ima ?t? v a c 1 k? 1 ágon te?·η?ρebé 1 é s tele t? 11 ~ teás f öno-acstéi. helyett t?rl et ii- tea a iono-propionátböi itéalonk fel.
A cím ?a?zerin?ti vegyél etet úgy éliittak elé, négy a peptldet tt 1. lé?pésfee?n készéit saehoz? kape?aeijnk, ezt követi a áeéié?r?átas? és? s. vég?s?é védéesepott eltávolítása, s?mi?nt ?a?zt a Η általános? eliárssháé leírjak ?|é?S {kehi Héj , (rföferencía
HyN $ | 0 CN
2. lépés
Az 1, lépés szórínti vegyületet úgy .áilitjüfe· elé, hegy a „A' általános eljárást éikálmazva 6ikjönntanonbői és tríetíi-foszfono~ a se t át úr i ve t t t r i e t il - lse z lenn -g toptorát b ó 1 1 n du 1 a ni 1 i.,
2. lépés
A óim szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a pepiidet az 1., lépésben készült savhoz kapcsoljuk, őst köveit a deoldláléé és a végső védőcaopszt eltávolításé, amint az a „s általános eljárásban leérjük idd ii-í-Aj léúj .
44. példa (referencia példa) „D általános eljárás: A vin.i 1-szu.ősz ti ru&ns oxIdátív Cé.'n-t·· a1kasa ο z οη ο 1 i s i ss e1
A (22 képletű védett oiiispe^ntll-vinllisitr lit ú-é poréig ózonnal ?: easé itat juk es reakciót aétrinm- (tetrahidrido-borát j ·: .1-} - La 1 reduktív iaodon leállít jük, é?s igy közvetlenül nyergük e (24} képieiü. hl áront-metál analógot:, sünök a· megy eleinek savas kerül-mények: között, trif iuor-eaot savval te ti ién-dí k)ierzdi>an S °G~sn, el távol ltjuk a védőésöpört i át, ás Így kapjuk; a sálai kit ütött ()25-1 képletu vogyüretet.
6. reakcióvázlat, ,,Q általános eljárás, 44
\
BocKN' y vz
ÍN
aj ötön, metanoi^ímetilán-éikierid,: 10:3, -70 SG, ezután nátrium-3 tetrobrd^^ -70 öü -·> 0 Ü, 7)0 %
b) t;rif i:ugr--eéet;ááv ’metilén-di kl.br id, 1:2, Ü 91..
1, lépés
l,zS g íl, 30: mmol) a „G általános eljárás 2. lopáséban Kész ül t siklépnnlil-viüil vegyül arat ot ml 2:S arányú meti.lér::·· d 1 kiéri d.jse tanai elegy béri oldunk·, -73 Qü-ra hűlünk es ózon árammal reagál tatunk, amíg a reákelőéiegy kék lest, amikor 5,06 mg
012, 0 mmol): nátrium- ltotr et 1 őr ldé;~ boráét l l-j-ot adunk hosna, és a roakcibeiogyet Ö ’:'ü--éá melegít lük... 20 porc. müiw a reakciót: 2 ml tol1tett, vites nábrrum-bigrogén-fcarponá1-oldattál isáIlitjuk, és ezután szobahőmérsékletre mo_?a r n<n á szárazzo párái juk, és- etii~áeezátbon áldjuk. Üls mennyiségű vizet adunk hétté: o szervetlen anyagok oltására:, és: a ráz is okát elválasztjuk, á : nnmus 9: ' m-, nátrium;-szulfáton száritlük, sy űrjük és olajjá pároljak ke, amélpék szili kapóién tiasb-kroisategráf iával ti.szfióon'k iorii-acelát; , as igy 921 mg 111 ki 1. lépes szerinti vegvéletet kapónk. (MS (ló-Hű 314] .
2, lépés
903 mg (ti ik reiéi) L légesóén készült eegyüietei 00 mi meló. lén 'óik leli Ómen. olóunk, 0 ^ó-ra Mik jók' és 20 ml frissen, aésztillált trlfloor-eeétsevval reagál, tatjók. A reafceié 30 pere alatt végbemegy, és n. elegyet szárasra pároljuk és preparativ H'.FLCvel zisztitvs >YMC SS CDS 320 mm x 100 mm, 18 pere, gradiens 8ii 1 A oldószer: Ί!'; oldószerkor lök % „B oldószerig, „A oldószer :::: 19 1 Beterel. - 9ű 1 viz - 0,1 1 trióiuee-seetssvg „X oldószer
9ű 1 metanol ·-- 10 isis - 0,1 % triiioör-eeetsav:, a termék gyűjtése 3,1-3,0 pere kőzöttj vizedéi tégyett Írói óll zólás okén Oűö mg (11 1) a ei.m szerinti vegyüiet trif iuo<r-eeetsavas: sóját nyerjük, feném liefilisátomként jMX 201).
45, példa (referencia példa) ,,£1' általános eljárás: A v i n 11 - s z u o s z r. i z ο a n s ο z í d a t i v sírása ozmium-tefműzid/náfrism-perjodáztál, ezt követően nátriom~ MetrahidridO:-berát j il~ t-tai végzett fédukdré áiköóoliá..
A (21j képiéin cikiobaiil-öleik mt özmiUB-tetroxiddái. és ο Ιον tam-ee r j opá. 11 ο I r ea gó 1 tat jn k 1:1 arányé le t ra k i d ml a r én Ív. i r etegyben,- eé az aldehid :int:ar:iSíed:iert: nyerse® izoláljuk:: Is :aá.tri~ ®i~itatrahi.dr:i:do^-oerát7 íl-j-tal szennai zeda.kálva^ a (27) kepiera veeyaietet nyer jük (eh 1) ., Szokáeoa vádetaoport eltávolitáei kőzaiményak kbzottt t::rif ltor-enotk/a'za/f alkalmazva kapj:uh a ol t e l kitűnőét (28) képietű vegyületet.
/
7.. reakció váz lat, /
o CN (26) aj oz ti «- tét róni d, főtt a hl éréin tan :ei s,
1:1, na tr í am-'par j ódát., feldej.gözás, ezután uátrium- {tatrahidride-botűit) (:1-), metanol, stopahétéraéisler., 51: t.
b) t ri fluor --ezazav lme?t ilén-diklerl 0, 1; :2,: íte -- na obs: homár s é klet...
1. lepsz
Hjp
0,1:6 g: )0:,06 mmol, litottj k~Boe vadéit
31. péloe, T ált alánok: ölj arák:®.a el ki obu:f .11. - v 1 n 11 ve gye le t e t ol. d a®:
el oái a* mi irl amányű tetrablgtöf nráalva.z el.aeyban la 12 mg {katalizátor) ozmiem-tezroxiddal és 0,59 g (2,76 κκηοΐ, 6 ekvivalens) nátrium•peri okát tál reagál tat unió. Kot óra isálva a réakd lóé legyet 50 tü. diót ii-éter tel és: lö ml vízzel hígít jak:. 1 fázisokat: klayyankalyozzuk: és a OMves fázist .nál r: í nm~ b iA egén-karbonét-old erét a 1 egyszer mossuk, magnéziura~szulfáton szárítjuk és betöményltve sötét, ólaiét kapunk.. Az olajat lé ml raelgnöliai higifiuk és 0,13 g i»0 raraelf aátrinís- rie:tranidrid:c~-norálj fl-j -tel. reagáitat juk. Az elegy nagyon sötét lesz, ezt 30 perc múlva cietil-éterrel higl t j ük é s a. teákéi őt vi zen náf r iutí-'íiidiíögéu- ka reona t -©Idái. t a 1. leállitjuk. Az el-egyet kiegyensúlyozzak, és a< zázieökzt elválás a tjük. A: s z: e r v e s fáéi. át: n ál r ram -állá: reg é n · ka r be na t -cl de Pt a 1 é s
0,1 L sósavgidaft.ai rae:s:suk.: A szerves: anyagot raagnéziurasau lázion szárítjuk és bel: ómén y ti ve sötét olaj ként 90: :mg (53 %j
1. lépés seérinti vegy ül et et nyerünk.
2, lapos
Boc la rag tövig rímelj X. lépésben készeit vegyuietsi 3 ml mélilén-diklcrídban oldunk, 0 X-ra hűtank és 3 ml frissen desztillált: tti:íluer-ecet savval. reagál talíunk, A reakció át perc alatt eitw\,>, ezután szárazra párol juk és preparaiiv Hánc^vel tisztítva itbC S5 ODS 30 mm x 100 ram, 10 perc gradiens löt i A-tói 10Ό % Β-lg, „A oldószer ~ 10 1 metanol - 90 s váz. - 0,1 t triflnct-eoetísavj a viz: eliávei itass után Se mg fOö áj elír s zertnti vegynieiet kspunk. 033-+- 13» .
9:
. táblásat Ο
Ref.példa R .Elöál 11 táei. módszer íö Ψ hl
4 .4 özénél ;iz iá Hőt hibrid i
45 hcA ; Ozmlumiperó adáhlbórhidrld ISO:
HG—/ X ©zmi um időt hídrró ·',> '7 v
./· dzií j í h m 1 p e ró tóét /'bő r h id r i d 2 92;
4R í«H öt eme 11 zd e íb őr h ibri b A Q 2
:lda (referencia példa)
Lxx ,NCN
Hcr
2. lépés
,fA'z rész, Egy 5© M.I-es iombi.kba' beadagolunk Sí, 0 g (3910 mmol) dihatoyo™©,3-f/utándiont, lo ml ecetSövat, 3,32 gí39,0 mmol) nábrrum~aoe)báto<t és 2,71 g (33,3 mmol) hidroxii--amin-hidrokloridet, A reakciöelegyet szobahőmérsékleten 2 órán ét ke vertet jük és osékkenietf nyomasón befóményiéve a: ecetsav zömét el távolit lek, A Marádé kot 100 mi viébe éntjük én a vizen fázisé 3 x 4 0 mi etil --aeeéát tar. extra nácijuk., A s/zervea fánésgkaf nátrium-szulfáton szárítjuk és színtelen olajjá tömény!fjük be, 'X bs ' ’-mős- l.ul. , „B rész. Egy 20ü mi-es lombikba boadagoijuk az „A részben kapott etilard, anyagot 133 mmol) és 30 mi etanoiiai és 33 ml (78 mmol] 2 g séesveádatrál hág! éj ük. Az él egyet 1,0 g szénre felvitt; 3 2 palládiummal kezeljük és az elegyet gázéaiánifjuk, A lomb).kot 3,1 BEa él afm) nyomáson hidreuéngázzal töltjük, mag 0 érára- Az elegyet celifen sorit jük és: a szütlséét bet ómé nyit. ve fehér szilárd, anyagot nyerünk, ,,C rész. Egy 250 mi-es go.mb.lombikba beadagoljuk a ,,B reszten készült szilárd anyagot és 50 mi tetrahidrofuzánnal es i5 ml vitZe.i higitjuk. Az elegyet 12,7 g (11? tétéi) dl (fezo-haéiij --dikarbo.nátta.i es 10,0 g (11,7 mmoi.) ná;tt;iamo--nidtogén~ka.rbo;nátt:el teagáitatjaik;, begy éra múlva az elegyet 52 ml diptii-éterrel és 50 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fizást magnézium-szulfáton szárítjuk es betzmenyütjuk. A maradékot szilikagéien flaalt~k'.rgm:.atog.rufiával tisstitva: (3Θ % otil-aoetáf/hexánba u) feném, szilárd: anyag ként 1:,110: a (zz I tőidet) 1 ., l ép és e ze r in ti tag pilisi é t nyerünk.
2. lépés ti
HO
TBS~~Ö
NH í
Boc i düfí g (1,10 mmolGí I . kde ’ Ί ' ·*< χ ű ml t e t r a h i d r o f u r á η na 1 k é s t ü 1 t k e ve r teteti o i d a t a h o z, s z o b a h o m é. r s é k zsben.:, nitrogén atmoszférában hozzá adunk ü,lü g Ül. ki mmol) Ιοί i.um:-öi:ddoni: d-ni dtíátot és ed után. 5 mi vizet. A renksióelegyet lü sC-on 0,5 órán át kevertekj ék, -n ez t< n . . r n \t < ' '}·*' ' e ·> ♦ juk. Az elegyek szárazra betöményítjük, és a maradékot tetraüidf bt uránná.1 két s zes, tol tollai kétesér és tót rahldzof uránná 1 egy smer tépázol juk. A maradék evegSzerű anyagot. 5 mi tetnahidrofuránnal hrgitfuk és ü,éi g (5.,19 mmol) imidazollat., ezután 1,16 p üt, 15 mmol.) teno”b:uti.l-n.imstii-szi:i.ii-klo:riddai reagáltatjuk. A roakoiéelegyet éjszakán át kevertetjük és a roakamt. lu mi mst.aool.lal leél lát juk, ügy órányi ksvetreté.a után az elegy et betöményléjOk, Egy továbbá adag metanolt adunk: hozzá és: az «legyet hetöményit jük. Az órajog anyagot: dl etil.-éter tel és 0,1 M adsrro: Ida ital (pü ~ áj hl gárdát. A táti. sokat, ki egyen súly ózzuk, és a vizes fázist eltávolítluk. A szarvas fázist magnézium-szni.fáteh. szárítjuk és he keményítve: szártolen, üveg szerű a.nyagként.
1,15: g ((13: 1)
3. lépés lépés sserrnti vegyületet: :ka:pun:k.
A eim Sí érinti ve-gyüie-tet a 2,. lépésien készült karbnnszivríSfe' .3 6. példa 3. lépesében készült uminnal végbemenő pepttd-kapceclééávai aiiityuk éld, amelyet dshidzélás. és a védöesoporf éltévé izéé sa kévét, amint azt lelnénk a ,,1 dléaianös altárásfean,.
(hl (idd k®j , „F általános eljárás: A vinil-szuésztitüens kateiltikns hidrogéné zése .
Ardnt a 3. re akeidvéz latban daráig nk, a (20: képiét a. védett vdiiiesmportési ssubaztitgélt. amindssv áta.i.akni a 129) képletig magieleid teiitett analóggáf katalliikus hidrogénezéssel, szénre' felvitt 10 I gaiiádídSöé és hidrogéné al kalmazva átmoszfér i tus , raakcióváziat, „F általános eljárás f 50-56. ráfi példák
VY
OH
...OH
a) 10% Pd/C, 10t Pa Hy, MeOH: 12 óra. 100%
1. lépés ΐ Y g (8,3 0 mmo 11 ü - i t sr c--bu te mi - ka rboa i lg - fit - v i h 11 -οϋisgemélll-glleint Sö ml metanolban .oldunk és- bssdagoljsns egy argonnal kiPPiitett hidregénesö készülékbe. Ebhez az elegyhez közzé adunk 224 mg fid i tömeg/tömeg) szénre felvitt palládiumot és gn:
a a-ke lóéi agyat sasba bemér sé klaien, 0,1 Ilka (1 sttp nyomáson bidregán atmeszééráPeh, le éráin át kévét tatjuk. A rooá'oioeiegyet ééllfea ezárjuk, Petötsényléjibk és sziiiaágélén fláeh-ktedáto-y ré fiával t i ezt i íjuk Ize ars ny á me t au ol2wt i ién-á i kl ór i á elegy~ gyei, és igy áveysserg anyagként kapjak az i:. lépés; szerinti vegyül etet. pán éke klip,
Az aá-sá, pélpgk vegyáletéif a;z aminosavak geptiié-kapceoiásávéi ál irt jak ele (apói a vlbiil-szapsztituenet se „pö általános^ eljárás· srsr.int hidrogénazzakj , ezt követi a depidrálá.s és a vé:döSeööeré eltávolítása, amint a.zt le irtuk a „P általános eljárásnál .
4. táblázat
ke few v pél da k1, kt dS ld tkl
20 cPfelopentii. 1«
pl exkiadat11 1«
52 elklöheptíl 220
51 l-eia-aníi vág
5éi metá1, etil 2 3 6
ás etil, etil 2M
Se métái/ etil zi 2
57, példa (referencia példa)
Az Süt példabeli a eb® szerinti vegyuletst ez izopropii- óik1óba tán- ami h os a v p api i d~ ka p es ó i é sás el é 1 b t i o k el é (ahol a z oiefin-szubsztituenst az «1 áltaxénos allátéé sasaink bihregénezzük), ezt követi a dehldrélés és a véddosoport eltávolítása, amint azt leírtuk a ,,b áítaxénoe eljárásnéi..
\ \
Az 58 . ee Idában a sí.® szsrinti vagya letet az l.zopropí 1~ sí. k 1 ep éntén- ami sósav gspt ib - kapcsolása vs; I. a 11.1 tg a fc e ib (aho 1 a z oi.ef xn-szubsztxtueTist, az „F általános eljárás, szarlnl hidrogénez zü-kb, ezt kovát i a bébid rá lés: és a váöbcs opera el távol Ítész, amint azt le irtuk a ,11 általános éllé ráznál, (dá íd-li) 211.
,,G általános eljárás: L-aminosavak aiőéiiítása zz aszimmstrikus: 8 trés kér reá kel óval.
A ke r e.a ka:de 1 araben és s ze r a z öa t; o adano.nt í 1 - ka r be·nsa va t vag y mar ~ tanaiöeh eosavoidattal, véss zab olyatb bűbe alatt forralva-· vagy tr í asz 11~ s z 11 ί 1 -dós roma tá nnal disr ll - áts /ma tevői o hegyben és ztér i 11 kél ve kapt ok a (30) képiétá vág y ül e t et., Az és z ter t hAb-dei tet'rahxdrölaráhban a (31) ksplatö slköhoilé redukáljuk, és azétan e: Seern. ö;b.há hí ónak alávetve: kapjuk, a (32) képiétü aldehidet.. A (32) képletn aldehidet az ásóimnál rikus: étreakai-léle körű: iisények közöt t kát 1 am-siasz Ódul,, nat r; 1 o®:~hlbregén ~szz 1 fia ta l: és R- (-) -é-fe:uii---giioinoiiai a (331 képxetü vegysletté: alakiajak ét. A (33) képleté nltrilt erősen savas körülmények között, ecete avas 1.2 b sósavé lés bet. a.fka imazva;,, hid:rsj,izéi:gs,k:, ás Így e: (34' képletü vegyületet evetjük. A kiráiis segédanyagét kataééti kas redukcióval el távoli, tjük, beáripan-rélé katal 1 tükör t alkalmazva savas msfsae;ébau >4 4,'? kPa (sö pali nyomásé üábrpgénst;mosvférában, és égy a OSI 'képletü vegyületet kapjuk, és a. kapó 11 spiné es épér t ot a ter a~bu t11- kar barnat ~ o s epe r énáI megvédve kapjuk a; (36. képletü vegyül etet.
9, re&keióvázlafc, „G általános eljárás, 59-64. reá. példák
aj hál, tét ráüld re furán, v “G ·—- szobahőmérséklet in GiGüGbol, dimetj-l-^stulfoxid, meüllén-díkiorid, -78 aj, Üt 1 n.) a- ? - ? -1-1 enii-gláelnoi., nátrlüm-hidríádén-stul hét, kálium-ál évin tp él d nős svaidat, eeeteav, 19 Ü, 16 ét a, 18 1 éj 26 1 pléJ;ádl;sas-·hidroxid, 14 4,17 küs 618 pei) hidrogén, mélano 1 ece t s av, 5 t 1
O l8ool2ö, kálium'-karbonát, d:i-me-ti.l-'-formamid, 92 %, 2 lépesspes
dietll-éter és 90 ml metanol elegyében Oldunk és 29 ml (2,2 d soránnal készéit oldat, nö :mmol, 1,1 ekvivaéensl d le zo:-®te tártnál.
teaualtatlufc, és stobebdmérsékleteb, 1 érén ét keveetetjük,. Az 11lékory kompomén se ke t e z néén. roté t16s bépé rlé n e1éévo 111ju k, és a terméket ssilikagéien 15 a 15 érni f(Iaslr--kr'omatsoréliá.vai tisztitva 192 i metsiéb-diklor dé/bexénl fakor kristályos anyagként
12,7 g fltöl 5) terméket képünk.
12,7 A 12,0(55 mmsll 1lépésben késséit vegyülebet 152^ ml vízmentes tat ts-n 1 éfosér a nban, argon átmossd érában oldunk ép no mi 17 d tetrabidrofnrénnei késsüit oldat, és mól, 1,25 ekviva1 e n s 7 11 élűm- a 1 urnán lom··- h id r lédé 1, re a r 1t a t an k;, ésobabbmé ts é k ke ton 1,5 órán át végzett kevergetés után a reakcíóelegyet 0 *C-ra buta ék és a reekoibt 5,1 ml viszel,, 5-, i mi 1,5 % vises káfri»-hédr ősid -e-1 de Ital és 19,2 ml vízzel ssaka esősen lead irtsuk.. 2zo~ bahnmérsékieten 15 percen át végzett kevertetést után a keveréket vákuniípzi szúrják es a szilárd anyagot 2 χ löl ad. aéld --aöetáitá 1 mossuk, A szőriekéi rotáoiés^ feepárlón (éekomérryitjak és a kapott szilárd anyagot ssiiikagéien (5 s 15 nőd flesb-krcmategráflávál tisztítják flS I et il-acetát/'meéi lén---d.ikicridi, így fehér szilárd anyagként 5,?á g (S6 1) 2 , légé shell t e rmé ke t kapunk.
Egy szárítószekrényben szárított, 3 uy a ki loméi kot le1sz óraiunk egy 121 ml-ee adagolótölcsérrel és argon átmosniérában bead agaiunk 150 mi. vízmentes mesiién--dikioridot és 10,3 mi (0,14 3 mól, 2,5 akvivaiensl vizmentes dimetii-szulfoxidot és -78 -C-rs batyuk, 1,7 ml {15,0718 mól, 1,12 ekvivalens) oka 11(1-· kiér is lessé, osappenkéntl adagolása és 15 perces ksserteéés után aktivált di.matii~szu'lrosid aóduktamot nyárunk. Ezé 9,S7 g 158,2 mmol, 1 ákvivalans) 2, lépésben készült vágyé·let 7 5 ml visméktea motilen - dí k lór i dőn,! készült oldatával reagál tat luk é.s a reakcióé kdaetoáp 1 érán át ke v e r C e t laki 71 kapott; takar e lágyat árusán cseppenként adagolt 45(,5 ml (5,291 mól, 5 ekvivalensi trieéil-aminnal· reagáltak jak. Harminc perc máivá a katdríirddt eltávolitéak és a reakciót szakaszosán adagolt, 21 ml hideg, 20 1-os, vizes (káiium-dá.hu,drögén-foszfát”oldattal és 155 ml. hideg vízzel leállttlak. (Szééa h őmér őé kle ken 15 persen át végzett kévertatés után az elogyat 410 mi díetdj-éterrel (hígít ja.k, és a fázisokat elvá.iaszfjak. A szerves fázist 3 x 155 ml hideg, 15 i-os; káiiamlak •--diéidr ©gén-foszfát-Oldat tai és lön mi telitett, vizes hétrium-klozid-oidsttsl mossuk. A szerves fázist nátríum-s:z;.tifáton száritluk, szűrtük és· be tömény i t j: ük . A maradékot sziii karé len (ο χ 15 emi
A :flash~fcremat:egráfiévai tiszt létük ímetilén-él klorld) és így fehér, szilárd anyagként 9,45 g tik Sí 5. iéges zzerirzi vegyaletét ész űr é.
4. lépés
9,40 g <57 urnol, 1 ekvivalens) 1. lépésben készült vegyületet 145 ml vízben szaszpendáiunk és i oű~ra rűzték. Az elegyet ű,95 g 157 mmol, 1 ekvivalensl rrátr.ium:-hl.d.rogé)'í-szul.f itte.l, 9,1) g (Símmel, 1,51 ekvivalens) káiium-elanldesl. és: 9,1)1 g )57 mmul, 1 ekvivalensl :(1)- (-): -fenil-gizi.reilal resgéltaí.íuk 55 ml metanolban. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, 5 órán át kever.térj ük, azatée visszcrfolyevé rakó elázz. 11 órán ét forraltuk, :Az: elegyet szoba kémé rsék let: re kút tök és léé ml eeii-zzelaz.ef adunk húzza.... 15 perees kevertétés uzér a fázisokát elválasztjak. A vizes iázést et il -aee tár tal. axtraháikuk. Az egyesi tat 1 et.í.i-S/ésZéto.s axtraktumokat 5v ml vizes nétrlum:-kio:ri:d:-oi:da:ttai mossuk, nátztum - s tállá tón s z árit j u k, szűr kük, és a s zűriét ez betűmén y 11) ált. A termékét szílikagéion 11,4 x 55 om) f.iash-krematogréfiával tisztítva (50 1 etii-aeetáttkexén) fehér, szilárd anyagként II,ü g (57,9 mmoi, 65 1) kivárt (u, 5) terréket kapunkz S>k 511 (bkll)'i .s
5,65 g US mmelj 4, Hpésbea kapott nantr-iit 120 ml tömény sósavban és 50 ml ecetsavban 80 °C-onf 18 órán át melegítőnk, amely idő a tan a reakelóelegyet jég fürdő vei lehűtjük.. A kapott csapadék va?kaom:?saü-té^eéyel. fehér, a el. tárd anyag ként 6,21 g 04 rímei 18 51 kívánt terméket kapunk. Ml mié aló (11aHát tépés
5,11 g (lé mmoli 5. lépés ben kepeié vegyüietat 50 ml metansz-bán óa 10 ml s cetsavban oldunk, és 1,01 g (20 % paliáő/iamhigmohtrt, 20 % tÖma?g/fcömegi Pesrtman katalizáfortal, 144500 la (50' psll nytmáeQn hidrogénezünk. A reá.kezee.legyet pölltecrafluor-éhÍjén membtanttűrén szartak és a tatai1 rátért 0 a 215 ml metanollal sassO. A. ezer letet rotációs bepárlén benőmé*' \ p. 1 et, s j n m r <' 1 \ κ ' u A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a 1. lépéabsn.
7, lépés
104
A 6. lépésben kapött nyers vsgyüietet (14 mmol) Sö ml. v izmán ·- les éimetí 1-formám iában. oiájink: argon aitmásztéréés.h, és é, lé g 142 mmeí, 2 ekvizfa:lén:S) kálinm·'·karbonétla-1 és 3,14 g (14 mmol, 1 ekvivalens ) él -tero-buti1 -dl. kar bor állal reagál lap j uk. argon >ak·mosztérában, szebahámérzékieren, 12 éra maira a éimet 11-forma-~ miéot rotáeiiös bepárlon leáesztillál jak (zzivzükyüj ás g maraéékar ősökkéntéti nyomásán tovább szár ltjuk, A maraéékot l:0ö ml vizáéi és 100 ml életil~éterrel elegyítjük, a fázisokat elvéisszajak, és a rágos/vizes fázist: 2 a löt ml életiI-éterrel extraüá.ijuk, hegy a éiérogenolizzs lépésbél a melIéktermekekei eltávolítsák. A véres fázist. 0 ü-ra hutjük, 2öa ml stié-sgetát-tal hígítják, és erőteljesen kevertetjük, mzfcezhen a vizes tézist I ki vizezi sósavélééttal 3~as pb-ra savanyítják:, A fázisokat elválasztjuk es a vizes fázist léé ml et 1.1-a sétát tol exlrabáí jak.. Az egyesi te tt et il-aeetá tos extrakzemokaf 32 mi vizez: ea/trfamklotig-öJi.éattiai mözsuk:, üátriüm-átnifáézh szárítják, szűrjük ez a szűzrebet rözéeiög bégét 1 ón bet eményi tjük. A marsáékor szil1 aggéien (5 x 12 cm; flash-osziopon tisztesiek (5 1 métanol jmetilén~:á.iklofié, + Iga é eoeteavj , A terméket hexánnal eléötxsöljük, és Így fehér habként 4,07 g (13 mmol, 92 éj végterméket kamunk:: Mü mée élű (ké-H) z:
59. példa (referencia példa)
NC
Az 52, példa cim szerinti vegyél, énéé s 7, lépésben, kész ni é vegyulet „á sitslénos el já rás szerint i yent id-~ksgecol-ásáva.i ál Ütjük elé, amelyet dehidráiás és a védoesoyort eitávolitásn követ, amint azt- leirtnk a ,,ϋ áltsiánöé éljárásbái, MS m/e 300 (táj.
337 mg (2,1.3 emel, 1,1 ékvivalensj tál inni---per mangánét S ml á é-ná, vizea kélium-niérexiadai készéit ciöátát iö Ü-ra meie™ gátjak és iáé Be (7,94 mmol, 1 ekvivalens;: a „é általános: eiga-rés 7.. lépésében készéit vegynletet adunk hozzá részietekben, és a melegitést 90 °C-ra növeljak. 1,5 óra múlva a reakolóelegyet 0 öd~rs hó tg ük, 5d üti éti l.-aset ltot adunk hozzá, ős az elegyek 1 11 sósavsidattai. 3-ss pd-ra savanyít ónk·. A fásisökat elvsXaszziak ás a vlzos fázist Só ti eh hl-anatáztal eztraháljuk, Az egyesi· tett szerves ez t náthámé kas· vizét náttxznüvkiori.d~o.l.datta 1 mossuk, natriftaki-etu.lfátöri szárítjuk, szűrjük és hetéméhyjhjük, A maradóköti sztilikngelen 0,0 x 11 érj fiesa-krometegreriável tiszZiéjuk jsöö ml k 1, 201 mi 3 3, zöO M 4 3 és 560 ml 5 1 mefctanőit me tilson “dl. klór ód -; Θ, S 0: eestsavO A termek izolálása üzen az anyagot hexánnál előőrssel j Ok, és igy 32« mg (51 %> fehér szilárd anyagot kapunk: dd mje 32ü (mthO, .2. lépés
403 mg (1,24 mmol, 1 .dns 1. 'p . b 1 '•ου tét argon azmossfarában, le mi. vízmentes dimetil-zezmamiOgan oldunk, es Q O-ta hutánk.. Az alábbi anyagokat adagoljuk. hezzá zotjábar.: 328 mg (1,3? mmol, 1,1 s kér vaj eszi k. példa 3. 1 épéé eben készült ad, 52 0 mg- 0,15 mmol, 3,1 ekvivalens! l-hidrosi-feen zetr le zol'--hidrát, §lö mg 0,61 mmol, 2,1 ekvivatensj S-etil- 3' ~ (d imst 1 1 ~a mi η ο: 1 -propi 1-- ka résé iim id -1. í dr ok Is r id, ét ö, 54 ml 0,05 mmoO 3,1 ekvlvalensl trlfiner-edetsav» A teakéldalegyet éjszakán, át hagyjuk oacOahorszsékietrs melegedni, és a dímstil~ f ο r merni dé l r oké o le s beper 1 en I s z i ve t t y ű) 1. ebes zz i 1 1 á: 1 já k, A maeudéköt vákoaeban tovább szeriigutó A metaéékei iöö ml eti.l-acélárban oldjuk, 58 ml telitett, vízen nátrium-hidrogén-zerbo:eet-olbette:i és lé ml telített, vizen nát ri.um-klór ié:--oiéattal messzik, vi zmentes aáteium-szíziiátezj. szárít juk, s zárjuk, és zezéoiée bepárlbn betbményit:juk. A tevmééet széli kagéiezi O,® x 18 ami .f(l.as:n--krcm:at:egrá.:tiáva.l vészéi tjük tgrediens 206 mi 6 5, véé ml 1 é, es 588 mi 8 % met mmol.Íme ti lén-diki.orib 1, és így fehér, szilárd anyagként 468 mq <1,86 mmol, 65 lé terméket kapunk: ikS mze Ok (meHj'V
3. lépés
mg (0,12 mms1, 1 ekvívaéensj 2. lépésben, készéit vegyü.ie·tét argon aimeexiérágan, 2,5 ml. vizmeutes met.iién-:bí kiér iában, eidunk, és -9 8 k-ra nétünk. Az alegyei 65 pl (8,39 mmo.l, 1,9 ekvivalensé bizaopz'epí 1-etiÍ-eminge.i. és 96 pl ('6,33 mmol, 1,5: ekvivalens:; tríetiisz:iiil.'trif láttál reagál tatjük, és 8 ’tó-on 5.,5 érán át kevertetjuk... A reskcíóelegyet 8,5 ml meténoiiel, 288 mg szili ka gél.lei. és 2 csepp vízzel elegyítjük és s z óba hőmére ék létén, 13 órán át kevertekjük. Az oldószert rotációs bégét ion ledesztílláljuk és a zteredéAet sziiikaeélen (2,5 x 16 cmj fla<ah— -“kromategr ár.iával tisztítva (A A metasalVmefilég-dikigriéi 62 mg (6,18 gmei, 98 1· terméket nyerünk: MS m/e 546 éták
mg (δ, i©rvvöi:f 1 ekvivalens( 3, lépésPen készült vegyületet argon atüöszférában, 2 mi vízmentes pihldinbeu ölnünk, én -3© e©~va hűtőnk. 24 mg (0,35 romol., 2,-1 ekvivalens; izPPazollal és és ni 00-,07 mihol., 1,1 elzvivalenso féézfov-'trik;rer id-:osidilai vég totó r e a gél ta t a s s ál:. es -30 él-en, 13 nemen ah végesét kevertevés ütés enra iszapot kapunk. Az illélípny knmgoneesakst rötéeiPa Pepárlén ledeeztllléituk és a pogácsáé eeőA'kentetf nyomáson tovább szárítják. .A terméket szili ka gélen (1,5 X 1© öté flavh-krómé tegzét iával ti s z élt ta (7 5 etil-s-catát inat 1lé n - dl ki ezi Pl fehér habként lé ng (8-7 %( terméket nyéfhük: Bé nié 53© (mrnl'ü
lé vg (0,11 hahóit 1. lépésben készéi epvü letet 1 öl. véve estes vetilen-dlkintidPan eidank és 0 &e-ra hetünk, és mi évi. 11 ser - eve és és 2 csepp viszel reagáltakjak.
v-un
1,5 Préri ít ke vert etjük..
su s z e r e k e t r c i. a e i P s b e ρ á r IP η I e éesztilláijzík és a marséékoé 5 ni teleollaö. elPPrzsPr jak, és
Ida csökkentett nyomáson .-.un no t ·>ϋ \ngzzt* vldn/bclessel fehér, szilárd anyag ként 54 mg (88 %) cím szerinti vegyu-ieiet kapunk; MS min 3X8 imzHkk
ágy szárítógtskhénybea szárított ss argonnal kiöblített lombikba: adagoiuatk a mi meiiién---dlklsrtbst és -78 °í'-ru hátjuk. át ni 10,48 mmol, 1 , 2 ekvivalens:! di.etit.-“amino<-ksn~-trifiuomiudau. többit és azt kbvetosn la! mg f@,3u: mmol, :1 skvimsa,ensa un. gél-Pa 2, lépésében készbit: vegyűlét 3 mi Vámmentes méta lén-dl kΙον iuda.i készült, oldat avul reagé:! tatánk. lg pere: máivá a reakcióelegyek válasz tété lesét be ontják, amely 25 mi tsíátébh, Piz.es na t r inm-hid zogén- karbénat ~ó idat öt z ártalma z, á s a r á z ásoka t sí választ j:nk ,: k vizes; fázist 25 má meti ián-dlklóriddal eutrépái jak, ezután az egysei tett szerves; ezttáktumokat 1.8 ml vizez nátrium-- klórid-olda ttal mossuk, néf r ium~s zúztátok szár it j u k, s zár /jük és he t áíté^nyl t jak, A terméket szili kané ion (2,5 s 10 om) f ka s h - kiteme/to g rá f ' 1 .s vak tk s z t11 j a k Ok k me tanok / t/e t i lén -dk ki or ld) es igy 127 mg (0,2/7 mmol , 94 ej 1. képé® szer int i vagya lete t ka™ púnk; MS m/e 426 (módi) 7.
2. lépes
161 mg zott atzi/nt (Oekk tatok, 1 ekvivakersk 1- lépésben készéit éiymro™aegon armös/zf érában 4 mi. pirkdknéem ok tank és —20 *4ta léi tank,, ét elegyek 94 mg (0.,.27 mmol, 2,1 ekei ve kérsz imkéezöklei és léé ul (1,52 tarol, 2,1 ekvivalens; fosztor-trrklorids·..
-''x d * - na u n * n nt λ i w ot i Az oldószert nótáé kés éebáflor keé/eszt ikkélj/ak és esőkként ezt nyomé són K »_t e ' f » ' * 10 smj fkash- ktomatográ f iával 11 szr.it juk (k 4 etk 1-eret át/meri iée-okfciorid) , és igy fehér habként ,n mg (32 %) 2. lépés szerinti vegyaietet ka/punkz bt m/e 410 (mtH}4.
lépes r~,.
TFA-KyN •N ize mg 41,20 mmol) a 2.
lépésben készült vegyületet 2 ml rí trió l:uöv--v:öPt;Suvypet:I.léu-'di kiorid elegyben (1:1, tértytérij oldunk és: s zobák ómé r s:é klet;en: kever te kdük.. 39 perc pólva az oldásreteket rotációs hepárlón rekesztiÍróijuk, és a maradékét z x síi telpellal eldödzsöl. juk, ér a szilárd anyagos csökkentett nyomáson s sári tg u.k, ölet i 1 - éter re 1 véne ott e 1 de r ze o 1 és ae I iáké: r, arái érd anyagként 13 mg 09,21 mmul, 32 sj elé szerinál vágyé Intet kapnak: 22 m/e; 313 (adRÓ*.
62. példa (referencia példa)
év 1- lépés aperinti vegyületet úgy állítjuk elé, kegy
2-adepa:atanal:feéi Indulunk ki, és art egy ascáíígietríkus, a „2 általános e Íjé rés· szerinti óérecker szelei éri ssei kopp k:í rá: 1.1 s ke c - am 1 nő se v vá a In; kiég u k á t.
v rgyes
TFA-HyN
A 62. példa óim szerinti vegydietés as 1. lépésben leirt 2-adamsok 1. 1 -am i nos a v mébtkd- taposο Ia ad v a 1 ó la i é j uk a lé , e zt Ιοkeli a dehldráláe és a véhóosgpo:st a léévé iktasd, amiét azt ,1a irtuk. a „t általános el járásban., ka (m-agj 301.
63. példa ksfersncia példa)
1. lépés
H3CO2C \
Egy azéritészekrényben száritott, hősével éa szarizéosdvei lelszeredt lombikba beadagolunk 4,22 g (.36 zárol., 1 ekvivalens) nekoo.rndn-2-karbonsa.vas, és ezt 2,1 ml (41 mmol, l,mlS ekvivalens) ér dagad és o, 113 mi (1,3'1«»1, ö,Ö5 ekvivalensé r őszrer-trikiomid-éziddai reagál tatjuk. Az elegyet 80 &'1~ορ, kénytol védve, 7 órán át melegítjük. Tovább.·. 0,4 ml <7,8 mmol, 0,22 ekvivalens) bromot adunk hozzá, és további 1 érán át melegít juk. Az elegyek szobahömérsétletré habjuk, és lat mi dlet ii-éter t adunk no szén Ad elegyes dó ml 10 l-os, vizes :ná.t:xium-hidr:Qgén--aduidit-Sldaital, 2 x 22 ml viszel és 22 ml vizes ná:zxigm-kl.©X1. d- el égd t a 1 mos s a k. A dia ti 1 - étere s f a gk:c i é t na tx i nm- s z a I fit mm szárit ászé, szarjuk, se rszásrds éenárlim gstézgntlta/ük,: A texmé~ kst szili kanálén (2 x IS emi lla s:h-ka ©maf:©:gxá fiával tisztitguk (2 1-501 4 i-lg me;tan©l/met:ilén~di:k:l©ríd a d, n % eeetznvi, A termékéé hsaimmal eldörrséljük, hogy a maradék ecetsavat slzáv©latsuk. Az Izolál Z; termék 3,7 g:, kéz el választástatlen anyagéel áll, amelyeket: tevédéi Ziazzitás nélkál használunk zen a kévénkeze lépésben.
A fenti raakelSéam készült nyeas teamek, vagyis 4,7 g (nem t i s z z a) s x o - 2 - b r dm - η o r b o r n. á η -1 - k a r b ο n s a v 8 0 τη I 0 í e t i 1 - é t s r r e 1 é s mi metanollal készült oldatát 41,8 mi (2,0 M-os, hexánnal készült sídet:, 2 3, 5 melg t elmet η 1 ~ szil 1 i-dla ze-met enne 1 el egyitá uh, és szobshémérsá ki ete ti 1 étén á t: ke ver te d j u k . A z s ldészexé re tágiés begárlán. ledesztlligijuk., és^ az glaj sziiikagélen. (a < 13 cm; végzett flsed- kréme t ©gráf 1 á s t í szélt a sá vé. 1 l g esdi. ess mez i lén - d 1 ki © éid/hexán, 500--500 ml 2:0 % és 3Q: 5, majd: mer iz én.- dikImr 101 fehér, szilárd anyagként 2,57 g (0,017 mmol, 77 i a 2 légesas) terméket nyexühk: 52 m/e 2:33/233 imádl©
HgCOgC
2,0 g (3,50 mmol, 1 sk-mvs iens · metil-ezs-z-hróm-naroerrán-- i
-karöoxlléto-t uö mi vízmentes tHiHiíröftráffen oldunk, egy száritószekrényben számitett, hűtővel felszerelt és argonnal kiöblített háremoyakú ixméikban. Az elegyez 1Ő8 mg ú,7i /omol, ö,2 ekvivalens) aoo~fe.íszizobutd.reeitrill.ed. ős 3,t ml (12,37 mmoo, 1, ő otevlvslensl tribntil-é'n-hiőridőol reagálta 0)1-% és esaién vi a szered yato hűtő alatt 1 érán á.t .farra linké A iombikeé seobabőmem.sőb.ietre: hőt.jak, ős a tét rab tér oéuránt retaclős' beysrlőbsn .ladeeztiidái.jek, ea Így a nyers termákat babjuk., k terméket se I li.kagéle-n ('S η 10 cm) fiash-kromatogréfiával tl.sztl.tduk fd d etii-eoetát /hasán) Ά kapott terméket távé.bibi tisztítás gél ka), használjuk fed a követkéső lépesben.
SOC-HN CO2H
Az 1. lépés szerinti vegyni-étet. úgy állítjuk· e.l.u, hogy Ivnorbornái -metid, -kAthemil a ebéi i.nőü.l.uhé ki., éh azt egy aszimmetrikus, a „é őlfalőges' eljárás szerinti bfrecker sói n kösd. s se.l bornak iré 1. lg bee·.....ámíts savvá a .laki t j ek át....
3. lépés
A 63. példa cin szerinti vegyöíetét a 2. lépésben leírt
1.-garbónti-aminőség pepi.ig-ézapeaclázával álditjog edb, ezt követi. a debidrádéh és a védőchoport el távoli, fása, amint azt lel ttok
J. J Z/C” ált a lánca c 1 j á r á afca n xgj& ^eiex:enci& psxCiaj
'S
..-0.,
SocHN χγ·~0Η
Az 1, lépés szezigli vegyöletar égy éllitj-uk elő, hogy 4>--iozíoll~piréí3teél inéulun'k ki és azt egy anniréfeiarikus, a „&é á 1t a 1 á η. o s a 1 j a r á s s z e r 1 n t i. S t r e c ke t s z 1 a t é z i. s s a 1 h omo k 1 r á 1 i s Βoc-a ra1η o s a vva a1a kltjuk át.
A aé, pél da c ím sz a rig t i a - p 1 rag í .1 - a rs ina sa v papáid- kap a., a dskidraiaa és a véPésagpest
Wyyoiatéá a s. lépésben lei r á tolásával sliiájnk elé, ezt: követi eláá.ve.ii.tása, amint azt lel ránk a f£. általános: aljét és tag, kp íé-f-áj .250.
„H általános eljárás: A - - - ·> ~ „ í - , 1 , 10. reakcióváz lat.,, .1? általános eljárás,. 65-68. ref. példák
OH H COgH (37) (38) (33) ag telit,, led, áíátilén~dt.klatid, s t?efea hahó l?s?é klet11 5 fen ám?íj?dáium-k lórid, nótria.m-cia?nidf metanol, 11 M sósavaidat, e c?e 1? se ? v(Sót?) s©?:z 111 í laor -edeiaat , d 1 mot 11 -11 rmjaid
1. lépés
3,31 a (26,3? mmoi) 1-·?ζ?ζη??ί I-t:?ikio?fe>e?ntánk?e.?rbon?sáv 2?5 ml tetrahiólatoza?ana.l kés?zaih, ka vetdá?! ott aldatáhos 0 H-an hozzáad tud? 32 ml (S2? mmal, 1 MV liht /feetrah i?drot uránná?! kószált ?al.hátát. A : reá kai de? lég ve? t Xaa?sa??a s? t?a?te a ivóm éra?é?kl?át re reaiagizj dk, aa? eru?tá?n zizazzttttatfei háta alatt 18? ómat át ?to?rral j?uk. á ?nsaz?c?i?ót a t .z-lc <Η *m a t::.. í un ;ζ^\ m. ? u k 2 mi vitat, 6 mi. 13 %-sá, vitás n?át?r,ium-?fe3,é?raz??id?-aidá.t.at ea 2 ml vitat. A kétfétisú eiegyet 103 m?l diet.il-éterrel hígítjuk és a szem?aaé?z, léhát j:?nys?<lót kiszűrj?a?ki A dlet!l--ót?e?r?á?s? ize halót? aáttium-szul iátaö szárítják és bepárelva i,3?0 a 133 ij 1« .lépé?s^ sz?eríuti vegyületet nyerőnk
1. lépés γΓ
OHC V____Ζ ö,8ö g 14,51: mmol) 1. lépésben el. Oál Irtott vegyétek 13 ml mm· tiiég-di kroni.ddal keserít, kevertetett oidarához hozzáadunk 5 g eeilfet, Bagó 1,15 g 15, öö mmol) 2Co~f. 3 ©tán: at végzett keverte-fen: után a reakcioelegyet 4ö ml Bei il én -Ól klór ideál kigitgrk és neki fen ea/rrgrk, A szer letet ez éli kanálén még egyszer szaré uk, és igy szinte lég: szyrlefet nyeruuk,: A met iléa-O ifcu,or idea frakciót boga roivg: selzztelen ólaikért 0,72 g tél 1) aldehidet kamunk.
3. lépés
COOH
Egy 50 ml géeüziembifcba, amely 0,71 g 14,22 -mmol) 2. légen ken kénealt vagyaletet tartalmaz 3 mi vÍzben, azabakémézssklezen hozzáadunk 0:,20 g (1,20 tamil naf rlum-eiaglnef, maid 2,20^ g (3,00 emeli amnibrirm·-- ki oeiáet. Érhez a reakoideiegyhez. ezután hoazáadonk: A ml reterelh, és éjszakán ab kevertetiok.. A: zeakníeelegyet ezután 2 z 11 mi dietil-étarrel ®xtrahél2dk,: mamréziam:·'' szül. rákon a zárit jak ég es okken tett nyomáson bétámén yt tv e a nyers Streoksr-féle terméket nyerjnk,
A nyers Eéreoier-reie terméket tartaimazó 100 ml-en gombióméi kba besdagoíagk 10 mi ecetsavat és 10 ml tömény soasvoldstof. Az elegyet. visarstglyató unté alatt éiszakán ét tornaijuk. Az elegyet csökkentett nyomásos; betöményitva sárga, szilárd anyagot kapunk, A stiisfd anyagot 5 mi díetil-éter ét; komán 1:1 arányú elegyével eldorzsöijük, A dohár, szilárd anyagot 1,4 ml 19, oá mmoij ttletiÍ.---aMinnai ás 1.,30 g 14,30 ®»1] dijitorn-ánhlli~ d.i ka rboná t t ál reagáátatjuk 06 ml dimemil - f örmamlbbas. 9 ára.
mu.iva az elegy pu-ját 9-re .áilitjnk, tsllbett. námrium-karbonát-oldattal. További 3 ©ma kevertetés után az elegyet diétái-éter és hexán lel arányú eáegyérel extraháljnk, « a vize© trakol,bl 0 ina káilJunÍ-hidrogén-szulfát-oldatmal 2-os pu-ra savanyitjyk, A vizes fázist 2 x 40 ml diétái-étőrrel mossuk, a szerves fázist mngházium-s'zui.fátop gzár ltjuk ás egy öiájjá bár cd jak ne, amelyet s ti 11 kepére n fia a h-kr ama t o gr á fiává I ti a a fc it vg i 8:: 92 mel ama 1 Ima tilén-dikloridj világos olajként 0,3 g (23 %;· Boc-védett aminos a vg t kapunk.. (b- a , 313 ) ,
55, példa
Az 1. lépés szerinti vegyüiet előállítását a „H általános rásban írjak le, a ranéb amiuesavak ofreokar-féle szintézisé
119
A 65-
' χ. κ, ' -r c - »< '*·; úu u lépésben és ,a „H á Xt,alános el j árásáéi leírt, sliJopsnti1 -amineass paptid-- lapésolásésal állítjuk elé, art követi s bebidraXá® és a eéedpsepoet eltávolítása, amint át leírtuk a „C általános ellátásnál. Hl (baki 312.
az 1.. lépés szerinti vegydieteb a wn/f éltelénoa eljárás szetlrá a tsoé<a birseket szintézis a.il<aimazásávnl ál.i.itjnk elő, 1:, 2 -- diné i 11 ~ 1 sn 12/ - e es t s sebé 1 k 11 nd e ls e..
2. lépés
A áé. példa cim szerinti vegyaietét az: 1. lépésben lelet cb.motu.r~fenil-aminosav pepiid-kapcsolásával állítjuk old, azt követi a dehidrál ás és s védocsoport eltávolítása, amint azt leírtuk a általános élj áráénál, db íli+dj 214.
5gü g 121,« mmo 11 tbenzOoni-karhonadd -sznkeanlmidet: kg ml mstiléu-di klór idban: oldunk:, ás zz oldatot hozrásb'tak Sgö g (2¾ 6 mmol; dletil-aminé-málódat-bidroklorid 12,4· ml (25 mmol} 122 mi meriidn-dikloriddal készült, hűtött (Q bh és kevertedeér oldatához . A kapott oldatot a l-os 11 percig ás azután szababőmáráék~ létén 1 órán át kevertetjük. Az oldatot 2 a 5b ml 11 k-oa citromsav-oldettaiv -2 x SÖ ml nátriíím-didrogén-karbonát-oldattau. és 52 ml viszel -00000.1, ezután nátrium-szül bátor száritba.k éo bepárolva: szirmaién óladként 1,2 g dretil-(ár-·/feenzilorí-karboííil-amiuo: -maIonátk~ot kapunk, amely 2 T-no, állás kézben kristályosodik, itta tömeg r iont: giQ
2. (lépés
> HCI
1,11 g (zö mmol? 1, lépégben készült vegyületet 12 ml vigmentes etanolbou oldunk és dozzáadbuk 2,25 mg (2,2 mmol) mátriüM•etiiát: 1 ml etanoilal készült/,2:1 1 tbmegbtbmng olbstáhgg. Hozzlab/jui;: I, SS g )20 mmall u-metli-l-butenal, 15 mi etanelial. lesz üli ellátás, és ez oldatot 21 ’C-os 11 brzut át lever tel lek. illatáé hozzáadunk 0,56 ml ecetsavat és az oldatot 344,7 kPa 150 esi) nyomáson, 14 óráé át. hidrogénezzék, 2,0 g szénre felvitt 10 % palládiumot alkalmazva kát a ti sátorként. Az didi tét szoriöl, heplroijuk ás a marabéket széli lágereit krómét sgr a fád. va intet i léé-diliοι id let 11 - ecet át, 9 á 11 1, 6 g 2,2 -dl )e taxi - lat bon: i 11 - 3,. 3 - d Íme ti. 1-pirzorldint nyarunk iiOitomeg, e leni- 244 )Aoh).
Ezt a SIS mg díésztert 10 ml S A sósavéibaZ és 1 ml tritlnsr—ecet sav el egy eben, vissza fel gáté: húzd alatt S érán át torra link és beeáriás után porszeru, fehér, szilárd anyagot kapunk, két anőiidietii-éter elegybél kristályosítva fehér, kristályos anyagként 1.00 mg 3,3-:á.lme:tli-dÍ“proirs^hÍdroiltfri:döt kapunk, olvadáspont::: 11:0:-1.12 «2.
BOG
3 mg )0:,97 omol) 2, lépésben, készéit vegyéletet 3 ml d i me t i 1-·· t e a ma ml:d: ás a ml víz elegyeben oldunk. Ehhez a tiszta el dobász hozzáadunk igáé mi )3,02 mmo.il ér lé til- amint ás 0,13 g )1,06 mmoti dl )k er o~ bút II1 ~di karbonátot, es: y reál el bal. egyet :sz:oéahbmár:séki.eten 5 érán át kever let iáit. Az oldatét gépíróig uk és a t. i A , s-ι umE * ό hah i ti : oc η-Ά ,ién-da,k:i té.id/m:e:taíibi: elegyet aikaimaz vo:: eluensként) ólai ként 200 mg ters-batezi.-k:a:r:b:enii“3::, l-dimístd 1-bl-pfo 1 int kapunk, ItO'y tömeg, a ion) :; 294 )Μ·12) .
A 67. példa cím azorijnti vogyeAetét a a. lépésben leirt terd~bv é o é i - kar ben 11 - 3, 3 - d lm e t XI - dl - gr ο 1 in ne 1 ne sem papé 1 b- kapa s ol á sávéi áll léink elé, ezé· kéreti a dán ideállá én a vénbesöpört eltávolítása, amint, azt Leírtuk a „C általános eljárásnál.
Ml í»-iO 226,
2, lépás
940 mn (2, v mmelf «. <· tv <. 1 ) n „ 4 t 'P ·> i c < % 1¾ i rinm-atilátet. 2 ml. ólaméiban hozzáadnak 4,11 a 01,8 «ϊϊρΙ.) dii.ot.il.“n,ö<etamá.do-mal.onát; 23 mii etanollal készéit,: keveréeéeét eibatához, szobahőmé esékleéau, argon atrmzazf érában, A reakeió™ elegyet 0 °C-ra hűtjük és cseppenként 1,51 g {18,0 mmoi; transz-2-pentenaIt adunk mázzá, 5 °G alatt tartva a hőmérsékletéé. Az adagolás után a reakcibeiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 4 órán áfc kevertetjfek, ezután a reakciót 460 ui ecetsavval i e é 11 i h j ufc. AZ o 1. dn t o t vá fc u umfoa n té t ómén y i f iá k, és a kar adék oi 2b ml etii-teetáfcfoan ,oldj:u'k, 2 x 5 mi 1© %-os náhfz.:nm:“:hidrogán- k g t bo né t r- ο i de 11 s„l f v 1. z es na ér i um - k i g r i d ~ g 1 d a ti a 1 má s s u k, ó®: magnézium-szni fákon szárítjuk. Az feltatct szórjuk fez 16 ml térfogatra beidmépyiijók, ezután vissza f olyató kötő alatt rmziegítjók Is 20 ml hexánnál hígítjuk. Szobahőmérsékletre történő hűlég koz a óira szerinti. vágyóiét kivétik és, ezt össze gyújt ve 3,6 g (50' %} 1, lépés, szerinti, vegyületet kenunk: (olvadáspont:: 116-100 ü6, 66/ tömeg - -fc ionok, 324 deka}.
2,:81 g (6,5, mmol! 1, lépégben keaznlt vegyulet és 2,20 ml (1,4,3 timel) tbi eb lé.-szilán 30 ml méh 11, én~, ni, hl oriodei készüli elvű n, ' ...: ,1. w- r ’. < u.u zu ksverfetés közben, osepoenként sózzaeovnk 7,05 ml ; 0 5, 3 rezsi; r. rá Ol.vor-eoef savat, mr közben a eelso hőmérséklete 25 F'-ou iarljzzfc j ég.f ferde segítségévet. Íróba hőmérsékleten 4 érán éh végzett kevertefcés titán az. oibatöt baiőmányltgöfc,. A maradékot 100 ml metilén-díkloriddsi hígítjuk, ezután 50 ml víz< , 1. u ' „<t í .m \m o1· n* zul -Ίt g^ 11 - > z n.* j v, k. s ' ' b t közöse, amíg ez elegy lúgos nem lesz. A szerves fázist elválasztjuk, nátríum-szölf álon szárítjuk, .szúrjuk,, ezután betoményitve sarué ola j ként kzpáo.fc a i. lépés szerinti v ágyé l etet, a-me.i y fovábfel ttozriiss néz kai használunk fel (LS/tömeg:; -fc ionok, 160 tfcfcdaj .
5. lépés
3/13 g (3, 5 mmol) 2/ i.épés:beg: készült vegyületet. 2/ ml 6 2: ;;r savoldatban és 5 ml ecetzavban szuszpeadálunk, tíz viszzafolyato hüte alatt 2© étán ót forralunk:. A :réa;ke;rhelegyet ezután /ütjük ét így olajat kapunk, amely diétái-éterrel eidorzsOlve 1,32 g (7 0,.6 i'í cím stuelnti vegyületet nyújt. (bG/tömeg, a ion) : 144 (MK) .
4, lépés
S/2 mg {3/78 mmol) .3., lépes ben készült vegyületet 12 ml ageton és iz vtl víz elegyében oldunk, Ebhez a tiszta oldathoz hozzá ab en k 1., ü ml (1,.2 4 mmol) d l - te re- but i 1. - b i ka rboes tót. A resk cíeelegyet szobahőmérsékleten IS érán át keverhetjük. Az oldószereket ledeaztílláíjak és a márádékot svilzkagéien kromatűgrafálva rnetanol/metd/én-dl kiorid) olajként kapjad·; a 4.
lépés szerinti vegyülte;!, (LG/tömeg: t iongk, 2:6g Brüal .
á 68, ;'./cet mi vegyületet a . l épés: s ze r i n t i ami nosav peptid-kaeeaolásaya/ éli ltjuk elő, ezt követi.
dehíáraláz és a védőcsoport. eltávolítása, amint ont leírtuk a járásnál (ds (deli) 2Mk
C'' ált alános el-
1. lépés m/ 0 í 1 éΓγ^·' o
</' x
241 mg (2,2 mmol, atanoilsl készült 21 1 tömog/tömog oldat) nátrium-etiIát 2 ml etanollal készült oldatai hozzáadjuk 1,31 g (11,2 mmol ) dl.ót:í:i~aoetamido?-'-mai.onát 221 ml eladod lé l készül t oldalához., szobahómé^rséklete®, argon almos zf érában. A tea hol és la gyet 0 •‘ü-ra hütjük és cseppenként hozzáadunk i,77 g (.13,0 mmol.) 4-metit~2-psntenáit, miközben a reakció hőmérsékletét 5 'é: alatt tart jóé. Az adagolás után a ' m ® doxv , \ -> w d aékletze melegedni/ 4 érán át kever te tg lót, erutáz·. 4 60 pl ea:étsaaovsl. a zsakolöt leállítják., Az: oldatot beuöméoyiéjük és a: mázadékot 23 ml etii-aoetátfean oldjuk. A szerves rrakcldt 2 z 33 mi 1© %-o s n at r1um -h1dr egáa-karbon át-ο1da 11 a1, vizes n át r i um-klór id“Oldattal mossuk és magdézlnm-szuliáton szár ltjuk. Az oldatot szúr j uk és Ív ml. tértógátra betbménylt j ük , azu táu vl s:sza:i:dlyató hűtő alatt forraljuk es 20 nd hexánnal elegyítjük. hűtéskor az
1, lépés szarlóét vegyület kivé 11 k, ékéé lésé egy éjé ve <1,3 g anyagot kapunk. (léábömég, +· lóé;: 338 (érésé,
2, lépés
3.8 g (9,5 rooll 1, lépésben készült vegyület és z»28 ml ·(1«, 3 ramoi 3 ér l eé l 1 ~ s z ί 1 au 3 6: ml ifimé 1 l én -él kló r i bős 1 ké sé é 11 ol datéhoz argon atmoszférában cseppenként hozzáadunk 7,35 ml (95,3 mraol) tri 11.sor-éPétsédét, miközben a; belső hőmérsékletét 2 3 X-ou tartjuk, egy j égfürdő segítségével. Szobahőmérsékleten, 4 éréin át végzett kevertetés után se oldatot betdraényitjuk, és sí maradékot 188 ml mell.rén.~d.ikleaídda.l négi.tju.k, ezután 58 ml vízzel, és
s.a ^d „ ti~k rh c i elegy lé juk éré teljes· kevertetés kézBéé, amíg az elegy lúgos nem lesé., A szerves^ fázist elválaszt jak:, néf rl.um<“-s<zu l.f átbh sz<ári t j Uk, szufjük, ezótám fest öraéziyá t ve olaj ként kapjak· a óim: szerinti vegyüietet, amelyet· további tisztítás nélkül használónk tel., ('léktömeg·: t ionok, 888 áblij.
J. lépés z
Ό / „
X Q 1 V—OH λ Z \ t
V {
N H - HCi
8.8 g (8,5 ramoi) 2. lépésben készült vegyületet 88: ml 8 ki s:bse voldaébun ée 5 ml eset savban szuszpsndái unk, és 28 érán á t viss(zaéo.iyaté hűtő: alatt forralunk. A reákeíóelegyez hütjük, 28 mi etll-éestártal raos sok, ezután betoményttve olajat kspo:nk.
amely dietil-éterrel eldörzsöive 1,9 o (76,0 %i 3. lépés szerte ti vegyül ete-t képünk. Léktömeg: -a innét, 158 (bva; ,
4. lépés Ά o. 1 b-OH vl
723 mg ( '·—n BOG 5,76 mmcdü 3. lépésben készült, vegyüietet 29 ml '1:1
arányú aeeton/viz eiegyben oldunk. Ehhez: a tiszta oldathoz hozzáadupk. 1,5 dl (Íz, 5 mmol) triefll-amint és 528 mg (1,24 mmol) dl - tar s - bu t i 1 ~ di ka r bon a tót, A tea kai delegye t szoba bobé. r s é ki a t en 18 órán át kevertetjak. Az oldatot bepótoljuk ás a maradékot
szíiikagélen kromafogra fátva 1a: 1, merilén-diklmrid/m® tanol ele-
gyet a lkaIma zva elosonként) olaj:ként kapjak a sím szerinti ve-
gyű letet (Llb tőmag, a ion;; 253 (beH;.
5. .lépés
A. 65. lé) Y A < | b r\ N ' VN'o/ 0 V 0 CN rés szerinti vegyüietet a 4. lépésben készült amino-
sav pepiid-k a geo olás svai ál 11 tg ok elé;, ezt követi a: dehidráiás
és a védőésöpört eltávolitása, amint a.z leírtuk a „ab általános eljárásnál. Idd (bee; 298) .
70.
CN
1. Zépés
Az 1. lépés szerinti vegyületet a „C” általános eljárásnál lei rt a k s sert nt a IIttjuk elé, b-Bog-A ~ t ere-feni 11 - el sah a i nbs I k 1 indátve.
a. zépée íl o
NHBoc í CN
Egy 21 m-es, mágneses kévetövet és ni ét egét “bgws eh evei lelstere.lt g orré lombikba beadagolunk 73 mg (0,21 mmol) Ό lépésben készült vegyületet és 3 mi kleroteemot·. Az eiegyet t ®ttra tértjük és §o mg 0,44 mmsl; ζ-Α10·χ···ηζνοζζΟ«ηζοηη4!;ννν.1 heagéltaijuk 2 mi klzzéhezmfeas, 3 óra múlva ae oldatot 7 ml )-ii.Qtotez'msre:i nigitjuk, 3 x t ml. 5 %-oe néz rú-nífí-lridrogén-karbonát “<O'idatta;I, vitáéi mossuk, és ná tr 1 um-szult éten szárítjuk, Az oldószer eltávoz 1 záséval 100 mg nyers srulfoxidot kapunk, amelyet további éisztités nélkül nszenálunk reá. 07/tömeg, t igngkr:· 384 IMOb ,
129
CN
1,5 να :trí.fi:n:OZ“ece:tsava.t adunk löd mg ίΟ,ζο ömöld 2. iépésheh koszolt vegyület d mi metiiO:ri-d:iklc2i.d:dal készült, hűt ö tt oldatához. Az oldatot ezután ö ál-on 1,5 óra·': át kevertetguk, 5 síi meti lén-diddiöriddai hígít luk. d:i csökkentett nyomáson sári olajjá tömény!tjük he. A terméket fordított idclsű preparati.v os a lop” kr ómat ugrál lévai tiszti, tjük, sgy IMI So öd:d 20 kim x ide w-es oszlopon ds így 1.1 mg Ili de 92, példa: szérinti vég y öluiet ks|.'U:!.<. n tisztítás körülményei: gradiens elválás '10 5 z.eta-nclyvízid, 1 trifiour-ecotsavtól le Z meimPhelluiZlO, 1 trifioerecetsavig, 15 percen át, majd 5 percig tartsuk 9ö 9 metanoiiviz/δ,Ι triflucrácetsav olegyPen. Áramlási sebesség:; in ml/poro, dimnt.a.tási hullámhossz:: 229, lisszstartási idd: 1 d i dei tömeg , v ignl: 28á ifit dk.
71. példa (referencia
ZX
HH2
1. lepra
K V Vz
NHRcc
13® •βί
Egy 25 mt-es, mágneses keverevei és nitrogén-bavezetőtel felszerelt gbmfolembikbe· beeősgel.nnk 78 mg í ö, 21 emel ; 7b, példa 1,
V' ^'o 1 c. ál vegyüietek, 3 ml klorof orraban. Az eiegyet.
X-ra kötjük és 144 mg (0,85 mmol) m-kior-peroxl-benzoesavval reagálhatják 2 ml klcrotormoan. 38 perc múlva, sz, .. ~rz·..· tér az oldatét 7 mi kloromormmaá n.lgltgék, 2 x 188 ml S 1-oa ná:t;r 1 um -éld rb gé n~ kárkor át -oldattal, vízzel Mossák, és sátra, um-szulfáton szárit rák. Az oldószer oá távolításával. 10® mg nyers szol f ont kapónk, smeiyet további tisztítás: nélkül használónk tel. (LG./ tömeg, a kenj : 844 (tl+b-Bup,
2, lépés
Ö j <
Ιο
CN
1,5 ml trl. fluor- ecet savat adunk 18ö mg: {8:,28 mmol) 1, lépésben Készült vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült, hűtött (8 °G> és kevertetett oldatához. Az oldatot 8 dl-cn 38 percig kevertettűig 5 ml. műtilán-dikloriddai higltj uk, és csökkentett nyomáson sűrű ©lejjé tbményi t j űk be. A terítéket fordított lázisu preparatlv oszlop-kromatográiiával tisztltjűk, egy W£ PS bt® 2© mm x 188: mm~es oszlopon, és Így 14 Mg (17 áj óim szerinti vegyeletet kap;nn.k., A tiszáltág kprülményei;; gradiens elválás Ív % metanol/viz/8,1 trífláor-ecetsavtol 98 % mát suoi/viz/ig 1 telfloor-eeetaavig 15 percen át. 5 percig tartjuk 90 9 metanol./viz/0,1 fcrifivor-eoetsav elegyében. Áramlási sebesség: 20 ml/perc. Kimutatási hullámhossz: 22:8. Visszatartási Idő:: 18 perc, (Lo/töMep, r ion) : 388 ÍM-dij,
CONHy
A cím szerinti vegyületet egy olyan közzétett eljárás szerint állítják elő (Sasaki et al.., Tetrahedron Lett., 36, 3Ö149 álőálo , Sasaál et. el., Tet.rakeáron:,: lő, ISO 0.39411, amelyet a1 2 S, :3 A , 43; - ti~Be o~l, 4: -pe t an© -t-ptel in- ka tős x x 1 á t e 1 á á ál 11 a a á re sákalBaznák., A tOstelei© amiáöt as ,ΟΟ áitálánöa eljárásnál átütjük ele, és tr1fInor-ecetsavvai eltávolítva a védőcsportat, a t.ri.álao:r-eoetaavas sőt kapjak, arOnt, azt leírtak az „A általános eljárásnál..
A ©lm szerinti, eegyüietét á 12. példásan leírt (OS, ölj, 40-3,4 -rne tass-A-püoáin-·karőosamiü-n- tr 1 il not-soehátnak az á-©i kiéhezz 1-giicinnel végzett kapcsolásával állítjuk elő, ezt íoazáor-t r 1 klet iá- sx 1 ©3 imx ő a zo l 1 a 1 a® Iádé. őeh iára 1 j ük, á s t ráülner ~ -seeteavvai el távolit juk a vááőcssportet íÜteáMái a nitrogeal a „O általánsa eljáráat alkalmazás. (rAB 111 sáv).
eUt
2/ cím szerinti, vegyületet ügy áiliidnk ele, hogy a 72, példabt n 7 e i r t 1 k 3, 2 R, 4 53 - 3 ,4 -mel ano: ~1 y tói in™ kar b o ram ld -8-1r i ki u o r ~ -acetátot L-tetc-butíi-glicinnol kapcsoljuk, ét atutét fosriav·· -1 r 1 ki ot id~evi den 1 am iddá heh i ér á lg uh, é s érit luor- ecet snvva I el távol ltjuk a védöcsoportot a „4' általános eljárás aikaimasá:-·· a Svai <021 Phe 222 J ,
A mim szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a ?2. példában leírt f 25, .32, 4 21 - 3, i-metano-h-pso/l.in- karfeorrmid-h-1r 1 kinő t-aeeístrl 4-vaÍlnnal kapcsoljuk, és ezután Ipszlcr-trikiurid··· “oxzd/Imidé tolla1 amiddé dehidráljuk, és éri tiuor-ecetsavval eltávot.i.tjnk a védd ősege.ttot (d—terminális nitrögénj a „4 nos eljárás a 1 ka imát á sava 1. 22 Ah KB a 2Q71 .
álteiá-
A óira szerinti veg-yálat-sl ügy üllltjuk éld, hogy a 92, példa seeránt 1 (23, 18, Asj ~o, A-mstar®---ü-pecAÍA^ kaxdOAaBÍá~á~t r 11 IwmWs* tatot a ,.,2 általános ölj Írásban leírt N-(tero-butoxi-karbonil} - ( 1^011.1---01110^0011.1( -gliginnel kAgosál j üA, es óadtán tösofor-: ~trj.kioriá---:oxid:l izoba tollal araiddá dehidráljuk, ás tv'i:ti:uoi’--ooot·-savval eltávolítjuk a védoosoportot (h-termánálás aitrogonj a „2W áitaláaos: eljárásé alkalmazásával (FAá MBt 261} ..
A olm eaerlntl vegyiretét ügy állítjuk old, hogy a 92, példa a s er I n t 1 (2 S, 3 8, a s (- 3, á -ir at auo ~ A -gr ο 11 n~ ka r b o várni d - b-t.r 1 t1 no r ~ ao o tatot- a „B® általános eljárásban leírt A- jt ar o-but ősi- kar honi 11 ~ - íl.'-vínil---olklöpontr.i:} -gíieihn.néi .kaposoi jak, v ezután íosator.-· tr i klór id-oá lát imlda tol l.al. amiddé dehidrál j ük, Is t diri υοη~-ee a t savval el távolát juk a , i ; :
a „Cd általános e.ljá.ráS: alkalmazásával (FÁS ÜHv lelj ,
78. példa (referencia. példa)
HO·
9ö ítg (1,13 omol) a: „tő .általánoo: eljárás 2/, 1 epésében ka s znlf b~(i(s}-oiklepent<1l-Viail }-p~tabe-(botözl-karbon rí )—glkei XI- (z)S, ki, Sbb-i-nónno-b, S - móka ne-ás-proltn ami dob 2 >1 tero-butanol as 3 ml tetrahid^röfarán elegyé.ben oldjak, és ezt követően hozz:á:··· adunk 33 mg (0,28 mmol) S:~met;í l-motfolin-b-ekido:!., majd ozmium-febroxidot lé, 1 mmol, 5ö mól éj, A rop kei dl 1 ml IS k-go vitás nétoinm-s zélfit-oldattai leállít jak, és é t i1-aeetátba.n o ld j ok, majd 5 ml vízzel mossuk, nátrí üst·· szül taton szárítjuk, szarjék, oepárol jaik, szilikagélon rlash-krorcatográfiával tlsétitva íé % mét:ánoi.y:me:tiién-diklorig} olaj ként 11 mg (SS 1} védett elolt nyerünk. A cim szerinti vegyül etet úgy tagjuk, hogy a ,3'' általános eljárás szerint triilnpr-eoet sevÁtsl eltávolítjuk az amln-tuukolonailtás védőosoportgát, (iAA MHt 299) ,
,,T·'·' általános eljársss: A kvaterner arlnosavak előállítása &
ma lonátokhez történő Mienaei-féle adásoké réven, ámít széleáfrv kidről iz is- és durtius-iele át rendeződbe) követ, 02-83. példák)..
A ci klohexanonen és d.ietil-malonáton titán --tét rákkor ládái tett ah i d r oboa á nb ah és s zen- te t r a k kor lob se K noe v eugg ο 1 -féle: kon denzéoáét haátumk végre, igy kapjuk a (löd képletü vogyületet, ketiI-magnéaium-bremid rezö)-vogydlettel re r.'.et t érignsad addietőjávai kapjuk a (41) képiéin vegyáletet, amelyet, .szelektiven s za ppaη o s11unk a (42) vegyö1e11 é. Be η z11-a1ko he11a1 me g fog ott
Cutt.ius átrendeződéssel kapjuk a ;43: képletű vegyületet, arseI vet- egy szokásos védőcsőéért bevítel/védeosoport el v.ávoirtas elférássai. a (44j feépletü végyületfé élakft.éük ét. A í44; képleté észtert eiazappaooslfva kaptok o Hód képleté kvaterner atdb. V ;é tf .»
al t e trab1dro tér é n t s zés te tre ki o ti d, ti f an-tét r a kteaa d, d1eti.1-maiotáb , ö “G, bibfdié, tebrabidrofurán, G ff ....... s < t a t'o'' sékiet bf mettl-bagéébfuB-dtőtiid, rés flf-jodbff dl etil-étet, ü % ol 1 b nétrlijm^-bidroxid, etsnol, saobabőitéraéklef, f na.p^ d; tipPOh-, trrfluor-ecetsav, szobahőmérséklet forralás viszszafolyető: bétő^ alatt ······· szoéafeöméteékiet, benzf t~aiköboa
e) lé t szénre felvitt palládfum-hídrobid, etli-agetát, iBoobff, k állta ·· k a r b ο n á t, t e t r a h i d r o f a r á n
f) 1 hí nátrinm-hidtoxid, dloxan
1. zenes
A szakiroda lomban közölt eljárás szerint (Tetrahedren, 29, «35? )1973)) ebe ma vízmentes? tel.rahldro?t?uré?n? és 59 mi vizmeetsz szentet raki?o??rid? elegyét 9 eo-ra hütjük )?so2jég fürdővel) e??s 22,11 mi ( 0,2 ?m?ol) titáe-tetrakleriddai elegyít j?9?k?.: A kapott sárga szu?s:z?genziét ö? G9-on 3 Pétéig kezeztél jak, majd egymás? után 19,2 dl (δ,! moll cik?iahe?za?neftnal és 12,2 mi >9,1 moll desztillált dietil-malcínáttál rasgéiiatjak, ezetán 9 It-oe 39< pereep át k?®yertetjüfc:. A ?reak?ci.o?e?:iegye??t ezután 32 dl (0,10 mól) vízmentes pizidie 29 ml vízmentes tetrahidroipr n n' 1 késselt eldaiá?®®! re?· agálteZjak, 0 °C-cn 1,0 órán át, majd szobahőmérsékleten, 32 őrén át kevertetjük. A reakciót 190^ ml vízzel leállítják, 2 percig? kevert??®·! j? ükezután 2? \ 10 ml drót χ„~®ζοπ < 1 ex;ri:a.j;i. A?z egyeai.tett? szerves fázisokat 190 mi áeiléeit ríá?t?riuaÍ---kle?rid·'·®?!·d:a ti a 1, 190? m 1 telit e 11 na t r i??zm~ h len og?é n - ka r ?h c?üé t -o I dá t te 1 é??s
199 mi vizes? natrieet-kierid-eldattel ?mc??ssak?, vízmentes m?s.gnézi-om-szuit lton szárit jn?k, szűrjük és betöményit j ük. FI ash-kxomategráflá?vai 95 % et?i:i-a:cétát?2he?náí'p^ világo?® ?s?ár?ga olajként S,2ö g (22 ?%3 1. lépés s?z?erln?ti vegye?!·;:cet nyerünk. 9)2 Oílrüaj 2?v3?.:
A saaWöO<X szettnt jdrg. Syn. ti, 442 (.1398) ; ibsblgs (Antt. Cbem. W ti 93111 A, 1 mi (9,36 mmeli 3,® B me tá l-ma orié z;l un;.-jod.lp és 9,0 g (réz (I;-klorid elegyét 0 í:C-on ((jég/sc fürdő; keverte!vük, 1,5 n 98,24 tmiol) 1, lépésben készült vegyület 1,8 ml vizmentes; dietli-éterrel készült dldatávál reagál tel lek é percen át, és 0 G-en 1. éráé bt, majd szobsbemérséjslsten lé sérvén bt w de ) ? v ' > d ' -.m ' ’· a , t n ' rékéhez, .'-'pfriKcnt 3,1 mi 1Ö 1-os nésavelda;ttei (reagáitatjük, ezután 3 x 25 mi. etii-acetáttal extrádéi luk. Az egyesített szerves oxtraktumskat 2,0 mi 1 1-os nátrálum-tioszut fát-cidattál és
2,ü mit telített natrium-klerid-oldattel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és betcményitjük. Szíl.ikagélen; flssd- kromatográfIával tisséitva ((loö 1 (3 % dietii-éte.r (bexáu.feanj világos szirupként 1, öö g 163 ej 2. lépés aizegintá. vegyül etet (kapunk. Bb IMauj 252,
3. 2epés
1,011 ui (4,3b immolj 2. lépésben készült Vegyület; .5(,..4 ml metánéi és 2,7 ml. víg elegyével készült oldatát 4,S4 ml (4,1« mmot, A,t ekvlvaienso 7. B nát;rálum”h:idrokíd-eida.tta,i. reagál tatjuk és szobahőmérsékleten 6 napon át (kevertekjak. A rsakoiéelegy még mindig mutatta a kiindulási anyag ja len létét, égy 4,0 ad. tetrahidrofuránt adunk hozzá, és az egész elegyet további 2 napon át keverhettük. Az oldd tót. ezé na ara párotjgk, ég. a kapott szirupét megoszíatjuk 8,0 ml víz és 11 mi dietil-éter között. A vizes tézist 1,1 ml 1 A sőeavoidattai megsevanyitjük 2-3-as pH™ rá., és 3 m 23 ml etil-atetáttnl extránáljuk. Az egyesített szerves extraktumotát: 10,0 mi vizes nát ri:um---kl<Gti:d-oldattal mossuk, vi imenten magatziam-szaif átmg szárit j:a 1, szar jak: és betöméayitve söre szirupként 875 mg (95,1 1) 3. lépés szerinti , 1^11 pnnk. Mi (Medl 22: A.
Más eljárás szerint: a diésiier elástál etarol, Petra· hidrofurán, diósán és viz elegyében vagy elegyeiben nátrium-bidreziádsi bibröl.ixáIhatek.
4, lépés
A szüRíredaiom közleménye szerint pl. özyv Cáem. , 5:9, 3:215 (1994)1 3,375 g (:3,33 mmöl) 3. lépésben készáit vegyület 4,9 ki vízmentes benzollal készült oldatát 0,52 n«l (3,83 mmol) trleu.il-amínnai és 0,85 ml (3,83 romol) dl f sni 1 -foozforii-azidda 1 reagál tat:: jak, nitrogén stmözzfetábsn visszsm divaté bilié .alatt .1 órán át forraljuk, ^s „> , u t b.tr. -ip m»x. 3 , \.M v , 90 mi (5,75 mmol, 1,5 ekvivalens) benzri-al'fcobollai elegyítjük, visszarolyató bőid alatt 17 árán ás forraljuk, túrjak, maga 43 ' vm(n(-.vmml ϊι„ίζ5^κ> Az oldatot 2 x 3 ml 10 i-es vizes olt zemsavozdgttgl mossak, a öitrömsavas mosöf oiyabekot 40; ml diet 1.’·.···éterrei vissza-extreháijuk. Az egyesitett szerves extráktűm okát 2 x 3 ml 5 %-os nát riuro -hí drog én- k a r bon át -old a tt a 1 mossuk, ma.gnezd,éis---széliá:t.©:a szárlkjuk, szűrjük és be t ©ma riy i..t jük. A nyers termék szilikogéien végzett flash-kromatograrélésével (1,0 1 5% etii-acetát hezantoan) világos, sűrű szirupként. 1,15 g (90 Íj 4, lépes szeriéit vegyüietet kaptáik, 302 (21+33) 334.
S. lenes
1,15 g (1,42 mmol) 4, lépésben készéit vágyélet ke ml.etil“seebáétái készült oldatáé zll mg székié .felvitt palláeioru· -i+iöroaigdat elegyitjük, és szobahömérsékletsa, 20 élén ál nidrogekészük, A. keveréket oslitek szűrjük és eseten a ©elitet a z la ml
0111-0 01111101 alaposén kimossok, ma jd a szeri etet öetöményiive a szabok amint nyerjék. Az amin 12 ml tétrabidrofuránnal es 12 ml. vízzel készéit oldatét 1,0 g (4,18 mitol, 1,48 ekvivalens) ei(tero-áetli)-dz.karbonáttni es üpi mg (6,18 mmol, 2,0 akviv-aiens) keltem-karbonáttól reagál tat jak?, majd szebabömszsskieisn 20 ©kán át keve r tek j u k , A reá kei ©elegyet megost i a t j ek 8 mi vá z és 2: x 40 mi dieézt-ééer között és az egyeslset szerves ezirántamnkot 2 ml vizes nátr tűm- k let i. d-© Ida 11 a 1 mos s a k, magnéz iám- - sz allé tón s z éti z '1 t b I ver ; ~ a „ m ' _ n> -\ . „a η u x , jóval (1 1 30 % etil-aeetát hazantarm világos, sűrű szirnpkéa 1,18 g (10O éj ik lépés szerinti vagy életet kapank. kük: (0+313 20 ö.
égy ék eijáréssk is aikalmazizatbk, példáéi: a le tizen edzőn Lett., 29, 2983 (19883-as közleménye szerint, ahol a benzol-ka.zbamát etánolos ©Idsta 2 ekvivalens tr ietii-szllénnai, 1,1 e;kvi.valens ár ire:re--:butl:li -dák a ebem.a tál, katalitikus pamlááinm-:ar:etákt:al és a,a ekvlvalena 'trlékí l-smínna,! resgálkskhako, hagy agy-készül ékes el járással, kapjuk meg a 'üöá™ved.stt amint.
'Más: mOdszer szerint: A benzii-karbamát metaueles eidatsi rúd rageubiiaisnek veiketék alá dl (seré-hatl 1) ~-dikarbenái j elán 1 étéhen, ágy sgy-abékyéá eljárással kapják; még a POC-védett amint.
». lepra
1/11 g í: 3,0 9 rano 1) < .S γ NH Ö Bog 5. lépésben készült vegyüieS 0,0 ml
dlexánnal ki aszalt el.hat át O ál ml (9,1 mraai,< 3,0 ekvivalens) 1 M
n,á t;r 1 ars - ki dy ex i d~ öl dm 11 a 1. reagáltak jak és 10 oM~ö.u ímlajáütsiábsai)
2 8 árán át kevertekjak» A tea ke.... ' ... gyek s z;i r upp á t érné ny 11: j dk
be, amelyek 10 ml vízben oldunk és 0:5 ml dlet1i-éterrel eztra-
gálánk, á yisee iázist ági: ml 1 M sapaválásiéai 2~3-as pk-ra aa;vanyizjuk, majd. 1 χ 5:1 mi etll.-aeeiátipi aatrabálluk. ág egyesi-kert szerves eet raktUMOkat 1:0 mi teliteké, vizéé nái;riem;~ fc 1 ez 1 d - ni dg a ra 1 ross u k, magad a iám - szál r | S oa pz;á r 1 tg a k, s zűr j: 1 k és detémeuyiSva r©kérem szilárd anyagként: 818 mg; iái ki 1. lépés: szerinti vegyül eret: kapunk. Mr (Mád) lázi lépés
Α pipi s ser inti vegyületet a A . lépésben les . eegyeletbel a „d általános algasas ssetiai állítjuk elé,: ahal ar enidncesvat kapeseajak, as amidet debicisaljth, és a véééeeepertet estáyolit'-juk, és Így kapjuk e ele sse-tieti vegyületet hl (ΜΑΗ) 262.
A uö-lüS. vegyületeket az „O és „6 általanes eljásasekkei altit jük elé, ei k lek ezen eefoéi, eikiepee.tékaepéi és ci ki ehüteköübói kii.edeive, és· raehil--',: etil.---, ailii- és· p se pii-vsa g né ti ne- ha ~ légén ide ke t a i kaleszva ésigaa ed - s e ages sefe kén t.
Referencia példa dekicsíkén A MA adaték M-dl
yy es k lehekáh. betel 262
8 b ciki ohexá rt étid 276'
61 ci kispest an Metél 218
82 ed k idpeüt an ) /0111 274
ül ci klcpent áu esepii se
81 eikiobütéíe Me-tie 21«
SS. példa (referencia példa.)
A 72., példa szerint: 50 ml viampptpa széntst raklori:dot 5 ®C~ ra: hatunk (iáglso térdével} és 11,0 ml (ö.f 1 mai) t..ii<én~ “tétraklórrodsl elegyít lék. A kapott oargs szosapenzioi 1 'Ί-ο-η 5 peónia kevertetjük, egymás után résgaltatgük 4,11 mi la, 33 mól ) el ki op ént azonnal és 7,6 ml te.,05 moll d réti 1 -ma ioPát tál, ezután 0 °C-on 30 percig kevertek jük, A reakeiéelegyet ezután 16 mii (3, 10 mól) vízmentes pro léin 30: mi vízmentes tetrahzdrosarákzal készült: ©igáméval, reagál tat lak <3 öé~pn 1,1 órán át, msgd szePahé·-mérsékleten 13 órán át kavertetjük. A resksiot 60 ml vitáéi leállítják, 5 percig: kevertem jók:, ezután: 1 r 10 a ml, d: te t.ii-éttérrel est ra na.Íjuk:, sz egyesített szerves esítsktumokst 50 ml telített
11:1.010:1---110011-0:1111101, Se ml ietl.tefct üéirlsp-iuerődén kardosat-tfi.dattal és 58^ ml vizes aá:: t r: l/tme k i o r r d ··· oldattal mossuk, msgnéz: lg® - szil tát ο n s zárttá uk, s z ér á ük és< de t ómén y í ti u k - Flash ~k r oma togratiával fa 1 etil-aoetátihesán.) világos sárga olajként 7,67 y tél 1): 1. lépés szerinti vagyuíeéet nyerőnk. éld :(1111} léé.
2, 1eper
1, 80 g 14,12: suk!) k, iépéséen készül t vegyüiet 30 ml méta •XneUal készült oldatáé 2,19 g (12 mai 2) 12 l-os szélre feli.irt p a 11 á ci 1 ο π® a 1 e 1 e g y if j ö k é s s z o b a h őm é r s é k 1 a t e n, 2 0 ő rá n á t b 1 dr o génezzük (telián-palack nyomásenl . te: elegyek metanollal higiéjbk és aeliten .Stefiik:, A szurleéet betetenyitjük és selliksgéipa ílasg-kTomategrá£i:ával (l a et il-acetáiáneiáa} tisztítva 2,84 y (91 t; 2' lépés? szerinte vegyüietet kapunk. M3 (MH) 229.
3. lépés
Boc
2'. 8. lépés szerinti vegyüietet a ,,Η z Ize tevés eljárásban vázolt módszerrel állitiul elé, adói az észtét áldroll zdserp Cárt 1as —féle atrendeződésen, védocsöpör t őserén, és tetet végső és z tér-nadroliz i sen meny keres z t ül,
GN
A cím szerinti, vegyüietet a 1.. lépésben kaázüi.é vegyülef bel állítjuk: elő, a. „C éltalánoa eljárás szerint, ásol: sz smlpssevél. kapcsol luk. Az amidet depidráuluk, és á léidé seperte t eitá:voittyek, és Így kaptak a elm szerinti: vágyóiécet, IS íteBt 221.
A :8(:2. éa ái. példák .Stefinél vegyületeket a 95. péidánái «1kaioezott eilárásokkal állitiuk elir tel - oii:: illetve óik I ebe. t anGubel k i 1 np a 1 is.
Referencia példa ClAIcalken lemepspekkr, MH1
65 clkléperl A1 dl A :
86 ciklóiéRí1 dia
r? clkAeteatAl :<>. '.·?.- k.·'
(referencia
Az r. lépés szerinél wgyölelek a 6, példa 1, iépéséöád ál.
lég e k el. o,
A eim. szerinti vegyület ét az- 1, j.énásbee készült vegyületenl állítjuk ele, a ,,ü áit.álsnos eljutás szerint, áléi a karbensae egy yent. id· keres ölet en, amid debadrálásoe és a vedsssonstt éltévé 111. ás en megy heteartál,: dd (de aj 2 is.
90-99. példák \? de.-' mti mcs , ahel 2 = hláregenatom> azekat az alánéi vagy ület ehet jelentik, amelyek a: les te db meg adott átjárásé k a1halma zásána1 á11i testük ele.
;?<áiáa. n X y SÜ SÜ R3 sl
SS S : 3 1 1 -S z 1 1 ···
ál S á i sáa:í!Vi'iti.l 1 t ..
ál 3 s 1 / a s -
d -j, s 3 1 ( 0 .z-r á se -
ve s 1 Q i S~Sa S s ·.·.··
0 1 3 zásrasáli s s -
96 0 1 a ( HÖ. JY 1 S -
sv á 1 1 1 na -
SS 1 0 ' 1 H s a Sge
•;9 1 1 : : t d® á i'-Ss
1.
100-107. rssferema példa és 108. és 109
A vegyühetek azon példát, gáti n tetűket tévééitk, amelyek a featebfe megadott evgétáse vasával áltiipaiák áld.
1, azokat az alábbi vegyük el ka líaa H'
Rá r2 ; j-j •áÁZ® ,y ' tn~lh í 7 R4 ö X H
Mlda X y m R r/a
a 1 a Ü a v-éSa:
: IIP V i 0 .:·. a « : a adzxöntil
ge a 1 a te a: «<3? -X
i 0 3 v dl a 1 X^ m km a'
w cd i 8 É-tv a a a.
xxx : 100- te I § a Véss ti 3. t a a M®
V e X at a' t
táv : te 1 a a a. ; ka ''x
itt i a a t V a a
Itt a a a ke a á t~ia
v etem esete, pél da

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1, Egy alábbi áltálénot képleté vegyület, sty képletben λ jelentése 8 vagy 1 és y jelentése 8 vagy i., áztál a megkötéssel/ Hogy x =- 1, araikor y 0, és x ~ t, araikor y -is n értéke 8 vagy 1;
    X jelentése h i d r o g én a t ovi;
    ét t<;, é” ás X' jelentése stonos vagy különbőz©: és egyraéstel fég-getlenél as alébotak kétől keelii kiválasztásra:: hitre géné tora, a lka 1-, a iketil-y alkioi 1-, oékioélkli-, eikletl kil~alkii.~, bt siklo-al kél-·, trió ikloaXk 11-, a.ikil-oikioalkii-:, hitroxia Ibi 1 -, hiténél ~al ki 1- i Gékloaiki 1 i -, hlér oki -c ikínai ki 1 ~ ,·. h id e o xi ~fe i ni k i ne 1 k it -, h ite urai -t r isi. k 1 oa 1 ki i -, bio ik in a 1 ki 1 a tki X—, aTkiI- (t iö-sikXl) -, aril-alki 1 - i t io-atkllg —, c í k I o a 1 k e n .el-, áréi-, a r a 1 k 1.1 -, h e t e r o a r 11 -, h e t e re. a r i 1 a1k1i -, ei k1ehet aroa1 ki1- é s ni kiohetetna1ki 1~a1ki1-© söpor t; vasamban yi, annt t ététété széésztlénélva a: mentet késéss é é l l é szénatusokoa: 1, 2. 8, 4 tégy a ©sopurttai. az aiahhiak köséis hidrogén-, halngénatgm, alkil-» polihslogén-aikil.-, aikoxi-, haio·O:é e~a 1 kox i -, ρ ο 1 i h a 1 o g é n - a 1 v o x i -, a 1 k o x i - k a r be n i 1 -, a 1 k e η í 1 -, e l ki áll -, el. ki oa 1 ki I -,, ni k ioal kit-a 1 ki 1 -, pori ni kies léi 1 -, hete r © az 1 1 - arai. no-, a r 11-- ami n o - , © ék 1 ©és tetős 1 k i i -, o i k ©ehet©roalkil~alkil~, hidroxí-, hidroxi-aikilnlt.ro-, ciano-, amino -, a z a fen z ti fc n & 11 ami no -, el k 11 - ami. n o -, d i ni ki 1 -ami η o -, fc iái -, al fcil -ti o~, az. k il - karbon! I -, a sí i -, aikoxi -karbonl 1 -, am:.i no- ka r ben í 1 ···, alklna1 - ( ami r - karbont 1.) , alkii.- ) amino— ka rbonll) -,: a i kon í i ··) amin© - ka r fedni 11-, a 1 ki 1 -ka időn i 1 ~ ox I - , alkii- ί ka rfeoniu -ami no) ··, aril- ) kan doni I~aml nőj aifcitisaulionil-nolno) - , a 1 ki 1 - ami n ©-? kar bonni -amino 1 -, aikozi) karfeöoil -ami no) -, a I kit a a ni fon In -, amin©-a tol fin fi-, ami. no— sznlfoail-, alkilsznlfiniinzolfonamido- vagy ozálfoniles©porta és^
    P;i ón ki adott esetben együttesen -ICkilm általános képlet© csoportot· képen, ahol m .' ' e - v, t s
    R3 ás ll jelentése azonos vagy különbőz© és egymástól faggétlenén at alábbiak közöl kenni kiválasztásra: hiátoxi-, alku 1 -, a 1 keni. i -, a 1 ki n i i -, amino™, vz ab© rí léuá 11 ama ao—, aril-, az 11 -a g y i 1-,: ci klódéteröaikiI-, a1 kora-, hídrománatóm, © i kuo a I ki 1 ··, ha lóg é nai ©m, © i kin a i k II - a I kit -, el. ki o a I ken i I -·, heteroaril-, heéerosrii-slkil-, ci klódét erőn a bal -ai fcil -, öl ki 1 -1 kaiboai 1-arsbol -, ika r bon i 1 - ami női - , ai. k on r- í ka r bon i 1 - ami no) - , οοΐΐ,οχζζí ka-rbon.Il-ama.no; - , a lkoxr~karboolt~, ári foxi -karfeoril- vagy árki1-amino-ξkarbonl1-amin©.:-csoport; vagy ti és n!' adot t ecet ben együt t -·η1Α;Ηο»- él t alonon képiét© csoportot képez, ahol p értéke 2-6 és ?'·' és P3 jelentése; azonos vagy különböző és egymástól, függetlenül az. alábbiak közül választható: hiátoxi-, a1közi-, cíano-ceoport, hidrogénatom, alkii-, aifcenil--, aikinii-,
    14 9
    I el, ki cm 1 ki 1 ~, cl kiom 1 ki 1 - al k i i~, el k lóé .1 kén 11 - , ka lóg éne t om, amin©·-·, ©suhantipnáii amin©·, aríi™, ari.i-a.ikil-, heteroerii, he t er ©a: r 11- a.i ki 1 -, cl k i© k e k e no© Ik 11 -csspor1, cl ki©he tar© a 1~ k i 1 -al k 11-, aikli -1 karhenii -amine) -, ár i 1- (kar ©au 11- art. a© 1 -, al fe©x i-;larh©sll~apiu©; -, ár i laki- ikathön í l-ahinol -, alkomi— ka r © ©ni 1 - , ári i ári - ka r h ©n í 1 - és a Isi 1 - ami no - (karion i 1 --ara in©) csoport; vagy ki és ní: adott ecetben agy
    H—hL általános képletü csoporttal együtt egy S-7-tagú gyűrűt képet, amely ©ssaenen 1-4 In - ·;
    ©migén—, kénatom, lö- vagy üOs-eeoport komái ktválaeatva; vagy ϋ és i adott eset ben agy f h4x - j i M lh /
    R4 általános képletü csoporttal együtt egy 4-8-tagú siklóké tor oaiki i -gyűr ük kópéi, ahol a ® i kiohe t e;roa 1 ki. t -g ygyüne k van egy adspé esetben, jelen lévő, kondessátt arli-gyürüj®, vagy egy adott esetheti: jelen leve, kordén.sáli 1-1-tagé el kiestkiI-gyűrüj e;
    seri a megkötéssel, hogy amikor x - 1, y ··· .0, η ::· 0 és Pl és P~ körül am egyik leiértése hlaregenatem, a másiké tetil©sepert, akkor RJ jelentése pl rxd~2~íl---csoporttol. eltörd;
    ahol *
    » jt
    1.
    „alkat vagy önmagában vagy egy másik. esepo-rt részeként agy l-2ö széna tonna szénhtéregén-csoportot jelent, „cikloaikil Önmagában vagy egy máéin csoport részeként egy
    3-2ö szénatomén ciklikus szénhidrogén-csoportot jelent, „elkiea1kenti önmagában vagy egy másik csoport részeként egy 3-12 szénatomos szénhiérogén--ösObor:t.ot jel.ént, ,,a.Xkendi önmagában vagy egy másik csoport részeként egy
  2. 2-21 szénatomce szénhidregén-csoportot jelánt, „giklnil önmagéban vagy egy másik csoport részeként egy 2 ---21) szénát omos a zénh iérogén ~ csopo rép t jé l en t, „arái vagy ml önmagában vagy egy másik csoport részeként monocikiikns vagy bioikilkas aromás é-lv szénatomos szénhidrogén™ c sopo r t o t j el on t, ,,oi kltheteroál.ki.l önmagában vagy egy máelk csoport reáléként egy 5-, 6- vagy 7-tagű gyárát jelent, ré, :,.-:...--..atomot tartalmaz, kiválasztva a nitrogén, oxigén vagy ken közül, „hezetoaril önmagában vagy egy másik csoport részeként egy ö- vagy- 6-tagö aromás gyárát telest, sméiy 1-4 hetaroatömct tartalmaz, kiválasztva á nitrogén, esigén vagy kén kézül, és „szabszéltuált amino jelentése egy vagy két szubsztituenssei helyettesített aminocsopcr t, amelyek azenosak vagy küiosbbzöek lehetnek kiválasztva az aikil-, arzl-, araikii-, hete r c a t i 1 -, be tereá rá 1 - a 1 ka. 1-, cl kló he te róni ki 1 -, c i k 1 eb. e Per © a 1 kié: - a lka. 1-, Cik i dal ki I -, ol.ki.-oa 1 k i 1 - a .1 ki 1 -, hal ©gén- al k i i -, hiéroxi-alkil-, aj. fcoxi-a 1 kil - és tio-aikil-csoport közül, vagy az emiltett szabaztitóénsek a nitrogén-atommal együtt, amelyhez kap ó s e 1 © ©ha fc, 1 -mo r t o 1 inti-, « -1 i amc^ r t © 1 i n 11 -, 1 -pap e Pa a l el 1 -, lói a
    Osii
    2 --alkii ~ 1 - pl pe re z in 11 -A ~ a r alkii.-1 -· papé ráz lu x i-, 4 - li nz i 1 ~ at k il -1 ~ piperaz1ni 1 ~ , I - pl r r ο X Ibin 11 -, 1 ~ p 1 y e r Id in 11 - ve gy 1 ~ ez ezt. ni i~csenor tol képezhatnék, beleértve r összes szroraoizomereket, és mindégok egy gybgyszsrésgatiieg elfogadbano sóba rogy deszse r el e re o i. z o-mar l e..
    2b Az 1. igénypont szerinte. a.laPbi általános képien a vagy ölöt,.
    ib Az 1, igénypont: szerinti alábbi.
    ált«dános képiét1 vegyuiet.
  3. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azelybén a pirroiidlnbee fuzionált oil'Iopzdp.iloeoport az alábbi konfigurációj ú:
    X
    S.. lyögyszerkésgitBony, amely egy 1-4.. igénypontok bármelyikében definiált vegyúietet és egy gyógyszerészetiieg eitogadbató bo racso t tárta 1 mag...
    á, Így 1 - i. igénypontok bármelyi kében bgtiniAilt yegydlst aikaimé zés ε a <1 ab é t e s a, In z ni 1 a- reál seb g.n c i a, a 1 pe r g 11 kérni a, hiperinzullnémia vagy szabad zsírsavak vagy glicerin megemel kedé r a vb .r am i á ié: a 1, e ih. i zá s, é-- sei/nd r érn e, dl® zme® abol1 fc a®? s ziggz 1; ~ ma, ele pb t e s ze s 'komp 1i h é® ib fc, bige r e r i gl iee r 1 dóm i a,, híger í n zni 1 némi a,, utazóé® kérés lg, kátősidőti g.lbfcőz-ncme® s®t.a zl s, ha tető-: tíott giükbz-tőierancía, terméket lessen, polipísztás petefészek szindróma, növekedési rendellenességek, gyengeség, arthritist, ai.lograft kilökődés t ranszplantácibbarr, antelzzs;nn betegségek, A1 Dl, bélbe® e gsé gek, gyei 1 a béé ed gél. s®1séfbma , a a tv o s a, oszreoporözis, vagy egy ímmanmodulátor betegség vagy egy krónikus gyulladásos béibef.egség kezelésében.
    11 Egy 1-4, igénypontok bármelyikében definiált vegyulet alkalmazása egy gyógyszer előállítására diabéten®,: , inzellere zés® tennie, bipergiihém.ie, h.ígerin:z;uliné®ia vagy s®abad zsirsavak vagy glicerin megemelkedett vérszintjei, elhízás, Χίο:: ind® dma, d í s tizet ahol 1' ku a s z 1 edz őma, d i ebé t e s ze® komp 11 kézi ö fc, hiper t régi les®ídémía, niperin zol inéi i®, a t erős z kérő z.i s, kár erődöt t gihköz-homeosztázxs, károsodott glükóz-tolerancia, terméketlenség, polloieztés petefészek szindróma, növekedési rendel1 e ne® a é géi ·, gyesgeső g, a r térit 1 s z, a 1 lég r al i k: ί 1 ő fed db® t r an®® b lanténibban, tuitoimmun betegségek, AIDS, bélbetegségek, gyullsκ ο..,® , nervosa, oszteopotézis, vágy egy iígauumodulátor betegség vagy egy krónikus gyulladásos fcélbetegség kezelésére.
    1. η 1. igénypontban definiált alkalmazás II-típusú diabétesz zás kezelésére,
HU1200545A 2000-03-10 2001-03-05 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk HU230347B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10
US60/188,555 2000-03-10
PCT/US2001/007151 WO2001068603A2 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl iv, processes for their preparation, and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU230347B1 true HU230347B1 (hu) 2016-02-29

Family

ID=22693638

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1200545A HU230347B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk
HU0302792A HU228110B1 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
HU1200546A HU230380B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
HUS1200031C HUS1200031I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUS1200030C HUS1200030I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302792A HU228110B1 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
HU1200546A HU230380B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
HUS1200031C HUS1200031I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUS1200030C HUS1200030I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (hu)
EP (4) EP2272825B1 (hu)
JP (5) JP4460205B2 (hu)
KR (2) KR100754089B1 (hu)
CN (2) CN1698601A (hu)
AR (1) AR027634A1 (hu)
AT (1) ATE396176T1 (hu)
AU (2) AU4546601A (hu)
BE (2) BE2010C008I2 (hu)
BR (1) BRPI0109115B8 (hu)
CA (1) CA2402894C (hu)
CO (1) CO5280198A1 (hu)
CY (3) CY1108273T1 (hu)
CZ (3) CZ307821B6 (hu)
DE (3) DE60134122D1 (hu)
DK (1) DK1261586T3 (hu)
EG (1) EG25854A (hu)
ES (4) ES2305062T3 (hu)
FR (1) FR10C0010I2 (hu)
HK (2) HK1049330B (hu)
HU (5) HU230347B1 (hu)
IL (4) IL151372A0 (hu)
LU (2) LU91650I2 (hu)
MX (1) MXPA02008837A (hu)
MY (1) MY124512A (hu)
NL (1) NL300436I1 (hu)
NO (3) NO324227B1 (hu)
NZ (1) NZ520821A (hu)
PE (1) PE20020771A1 (hu)
PL (1) PL207041B1 (hu)
PT (1) PT1261586E (hu)
RU (1) RU2286986C2 (hu)
SG (1) SG152030A1 (hu)
TW (2) TWI258468B (hu)
UY (2) UY26613A1 (hu)
WO (1) WO2001068603A2 (hu)
ZA (1) ZA200206816B (hu)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2003002553A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1990469A (zh) * 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
DE60223920T2 (de) * 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
WO2003043624A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20070066568A1 (en) 2005-08-31 2007-03-22 Dalton James T Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003097038A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2524009C (en) 2003-05-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
US7381537B2 (en) 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1689757B1 (en) * 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
US7470810B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
SI1712547T1 (sl) * 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) * 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
DE602006004964D1 (de) * 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US20070027178A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles as serotonin receptors agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
RS52110B2 (sr) 2005-09-14 2018-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007054577A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2645154C (en) * 2006-03-08 2011-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP4521838B2 (ja) * 2006-04-11 2010-08-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 個体において骨質量を増加させるために有用である化合物を同定するためにｇｐｒ１１９受容体を用いる方法
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP2014648A4 (en) * 2006-04-17 2010-10-13 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR PRODUCING A POLYCYCLIC PROLIN DERIVATIVE OR ACID ADDITIONAL SALT THEREOF
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
AU2007272950B2 (en) 2006-07-12 2012-11-01 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CL2007002634A1 (es) * 2006-09-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corp Uso de una composicion que comprende al menos un polipeptido que tiene actividad de peptido-1 semejante a glucagon (glp-1) como agente hipoglucemiante de larga duracion.
EA017799B1 (ru) * 2006-09-13 2013-03-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EA019833B1 (ru) 2007-01-22 2014-06-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE602008003522D1 (de) 2007-02-01 2010-12-30 Takeda Pharmaceutical Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon
WO2008098256A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying patients with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
ATE550319T1 (de) * 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
KR101361427B1 (ko) 2007-04-03 2014-02-10 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
PT2178513E (pt) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Composi??es em comprimido que cont?m atazanavir
ATE499927T1 (de) * 2007-06-22 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
CN101778624A (zh) * 2007-06-22 2010-07-14 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
KR20100033379A (ko) * 2007-06-22 2010-03-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US20110152340A1 (en) * 2008-05-16 2011-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for Identifying Subjects With an Increased Likelihood of Responding to DPP-IV Inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
KR20110044780A (ko) * 2008-08-14 2011-04-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정화된 의약 조성물
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
WO2010059639A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyadamantyl inhibitors of dipeptidylpeptidase iv
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
JPWO2010110436A1 (ja) 2009-03-27 2012-10-04 杏林製薬株式会社 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤
KR20110135411A (ko) 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
EP2417260A1 (en) * 2009-04-08 2012-02-15 Bristol-Myers Squibb Company A genetically stable plasmid expressing pdh and fdh enzymes
RU2539590C2 (ru) * 2009-04-09 2015-01-20 Сандоз Аг Кристаллические формы саксаглиптина
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
RU2583920C2 (ru) 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
TWI468171B (zh) * 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012017028A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
WO2012017029A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US8410288B2 (en) 2010-10-04 2013-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US10017470B2 (en) 2011-01-31 2018-07-10 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
JP2014504639A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アミン化合物を含む医薬製剤
DK2686313T3 (en) 2011-03-16 2016-05-02 Probiodrug Ag Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US20140302150A1 (en) 2011-09-07 2014-10-09 Umit Cifter Dpp-iv inhibitor formulations
ES2487271T3 (es) 2011-10-06 2014-08-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulaciones de dosificación sólidas inhibidoras de DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JPWO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2015-04-27 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150087686A1 (en) 2012-04-25 2015-03-26 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
US9994523B2 (en) 2012-05-24 2018-06-12 Apotex Inc. Salts of Saxagliptin with organic acids
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014006569A2 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN104754939A (zh) 2012-07-13 2015-07-01 Gtx公司 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
PL3489226T3 (pl) 2012-11-20 2021-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014096982A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
IN2013MU01468A (hu) 2013-04-22 2015-04-17 Cadila Healthcare Ltd
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (hu) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
WO2015031595A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Amneal Pharmaceuticals Llc A process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
RU2016132340A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулина аспарта
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
RU2016146826A (ru) 2014-05-30 2018-07-04 Пфайзер Инк. Производные карбонитрилов как селективные модуляторы андрогенового рецептора
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
CA3103425A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Robert Peter PRYBOLSKY Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
US10968192B2 (en) 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (hu) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (hu) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3536687A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JPH07504158A (ja) 1991-10-22 1995-05-11 ニュー　イングランド　メディカル　センター　ホスピタルズ　インク ジペプチジル−アミノペプチダーゼｉｖ型のインヒビタ
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
CA2150372C (en) 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1996039384A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CZ121298A3 (cs) 1995-10-25 1998-07-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidní sulfonamidy
CA2240024A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
IL136588A0 (en) 1998-02-27 2001-06-14 Pfizer Prod Inc N-[(substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia
PT1064298E (pt) 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
BR9913153A (pt) 1998-08-21 2001-05-15 Point Therapeutics Inc Normalização da atividade do substrato
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
AU760174B2 (en) 1999-02-09 2003-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
JP2002536410A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬学的組成物の製造におけるピロリジン誘導体の使用
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
ES2215570T3 (es) 1999-04-01 2004-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos para tratar y prevenir complicaciones diabeticas.
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1358178A2 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
EP1789376A1 (en) 2004-09-17 2007-05-30 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
KR101386282B1 (ko) 2005-06-17 2014-04-17 아포지 바이오테크놀로지 코포레이션 스핑고신 키나제 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
PL207041B1 (pl) 2010-10-29
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
BE2012C016I2 (hu) 2020-01-30
PT1261586E (pt) 2008-08-04
CZ304355B6 (cs) 2014-03-26
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
IL177019A (en) 2013-02-28
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
SG152030A1 (en) 2009-05-29
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
IL177018A0 (en) 2009-02-11
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
TW200624420A (en) 2006-07-16
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
RU2286986C2 (ru) 2006-11-10
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
IL151372A0 (en) 2003-04-10
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
PL365520A1 (en) 2005-01-10
ES2553573T3 (es) 2015-12-10
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
CN1427826A (zh) 2003-07-02
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
EG25854A (en) 2012-09-11
US6395767B2 (en) 2002-05-28
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
LU91650I9 (hu) 2019-01-03
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
HU230380B1 (hu) 2016-03-29
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
AR027634A1 (es) 2003-04-02
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
HK1049330B (zh) 2008-11-14
HU228110B1 (en) 2012-11-28
UY34691A (es) 2014-10-31
HK1152516A1 (zh) 2012-03-02
ES2305062T3 (es) 2008-11-01
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
BR0109115A (pt) 2003-12-30
CN1213028C (zh) 2005-08-03
NO324227B1 (no) 2007-09-10
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
CZ307784B6 (cs) 2019-05-02
UY26613A1 (es) 2001-10-25
NZ520821A (en) 2004-11-26
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
CN1698601A (zh) 2005-11-23
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
IL177019A0 (en) 2006-12-10
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
IL151372A (en) 2009-12-24
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
CA2402894C (en) 2012-04-17
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
NO20024295L (no) 2002-11-06
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
AU4546601A (en) 2001-09-24
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
CZ307821B6 (hu) 2019-05-29
TWI258468B (en) 2006-07-21
BE2010C008I2 (hu) 2020-01-30
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
MY124512A (en) 2006-06-30
ZA200206816B (en) 2003-11-26
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
EP2995615B1 (en) 2019-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230347B1 (hu) Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk
TWI254714B (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US10106569B2 (en) Inhibitors of sodium glucose transporter 1 for constipation
TWI290556B (en) Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
ES2219110T3 (es) Derivados de propanolamina sustituidos con arilo, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.
ES2618024T3 (es) Derivado de éster de ácido carboxílico heterocíclico
FI111717B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanoli-N-oksidin valmistamiseksi
JP2008056688A (ja) ピペリジン及びピロリジン
CN102159537A (zh) 应用于细菌感染治疗的有机化合物
CZ20013610A3 (cs) Deriváty 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidu, substituované cukernými zbytky, způsob jejich přípravy, léčebné prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití
KR20110081093A (ko) 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
HU230297B1 (hu) Aril kondenzált azapoliciklusos vegyületek
JP2017105814A (ja) ナトリウム−グルコース共輸送体１及びナトリウム−グルコース共輸送体２の阻害剤を含む組成物、並びに該阻害剤を使用する方法
HU230061B1 (hu) Cikloalkénszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
TW200400172A (en) Diketohydrazine derivative compound, medicament containing same as active ingredient
TW201245219A (en) Glycoside derivatives and uses thereof
JP2011032281A (ja) 抗ガン剤及びｄｎａ複製阻害剤
KR20100015524A (ko) 디펩티딜 펩티다아제 억제제의 주1회 투여
CN102159586B (zh) C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EA001356B1 (ru) Дигликозилированные 1,2-диолы как псевдосоединения сиалил- lewis x и сиалил-lewis a
CN100418525C (zh) 对钙通道α-2-δ亚基具有亲合力的脯氨酸衍生物
TWI330173B (en) Compound having anti-hcv action and its producing method
HU229929B1 (en) Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN104230770A (zh) 苯乙烯基砜类化合物、其制备方法以及其作为神经保护剂的应用
JP3112754B2 (ja) シクロアルケノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTRAZENECA AB,, SE

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US; BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US

HC9A Change of name, address

Owner name: ASTRAZENECA AB,, SE

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US; BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US