CN104557667A - 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用。2-氰基吡咯烷类化合物结构如通式1所示，其中，X为碳、氮、氧、硫之一；R为苯环及取代苯环、烃基、杂环之一。制备方法是以甘氨酸和不同取代醛为起始原料，经缩合、水解、缩合等步骤，得到2-氰基吡咯烷类二肽基肽酶-4抑制剂，用于制备抗糖尿病药物。

Description

2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及2-氰基吡咯烷类化合物及其制备方法，尤其涉及2-氰基吡咯烷类化合物及其制备方法和制药用途。
背景技术
糖尿病是一种严重威胁人类健康的代谢性疾病，其中2型糖尿病最常见，占总患病人数的90%以上，且发病率呈上升趋势。传统的降糖药物种类繁多，包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素释放促进剂、胰岛素增敏剂、醛糖还原酶抑制剂、糖原异生抑制剂等。但这些药物存在不同程度的不良反应，如体重增加、低血糖及药效逐渐降低等，因此迫切需要开发新型降血糖药物。
糖依赖性促胰岛素释放多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide， GIP）和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）是人类重要的肠促胰岛素激素，人类由用餐刺激而分泌的胰岛素有50%～60%通过GIP 和GLP- 1 实现。GIP 和GLP- 1 仅在高血糖情况下增加胰岛素的分泌， 在血糖正常和低血糖时不增加胰岛素分泌。2型糖尿病患者的肠促胰岛素作用减弱， 对GIP反应减弱，而保留对GLP- 1反应，但患者血浆GLP- 1浓度低。GLP-1 是由小肠和大肠黏膜L细胞中分泌，是肠促胰岛素家族中的一种肽类激素，它呈葡萄糖依赖性作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，具有促进胰岛素基因的转录、促进胰岛素的合成和分泌、促进生长激素分泌、抑制胰升糖素分泌、增加β细胞数量等作用。GLP-1能抑制餐后胃排空、抑制食欲及促进肝脏、肌肉、脂肪组织糖原合成等，从而起到降低餐后血糖的作用。
二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）是一类丝氨酸蛋白酶，它能够特异性地裂解GLP-1的N端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，是体内外促使GLP-1降解、失活的关键酶之一。
DPP-4 抑制剂通过竞争性结合DPP-4 活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1 和GIP 的降解。因此选择性抑制DPP-4 能提高体内GLP-1的浓度，延长其作用时间，同时也可以抑制胰增血糖素的生成，延长GLP-1刺激胰岛素分泌的持续时间。在动物实验表明，短期或长期使用DPP-4抑制剂均可显著促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减缓胃的排空，降低胰增血糖素的浓度，降低血糖和胰高血糖素水平，延缓胰岛素抵抗和糖尿病的发生及发展；在对DPP-4先天性缺陷或突变小鼠的研究也发现，高脂饮食不会引起小鼠肥胖、胰岛素抵抗和高血糖，能避免低血糖、肥胖等并发症，从而达到治疗2型糖尿病的目的。
2-氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂为模拟GLP-1 N端二肽结构修饰而成，基本结构一般包括2个部分：五元氰基吡咯环及衍生环(位于二肽的第1个氨基酸残基位置， P1位)和取代氨基酸侧链(位于第2个氨基酸残基位置， P2位)。其中，P1位的取代基团不能太大，否则不易与DPP-4的S1口袋结合。P2位为较大基团，可避免氰基与氨基分子内环合，P2位可进行的修饰有3种： N取代，α-C取代，N、α-C的环状双取代。总体来说，N原子取代基化合物活性高于α-C原子取代。
2-氰基吡咯烷环化合物结构式。
发明内容
本发明在现有技术基础上，通过2-氰基吡咯烷类化合物的P1位通过Diels-Alder反应引入桥环，设计了一系列新型2-氰基吡咯烷类化合物，使其空间结构更加紧凑；P2位通过结构多样性的修饰，改变不同基团进一步提高化合物分子稳定性和活性。
本发明的技术任务在于提供一种具有抗糖尿病活性的2-氰基吡咯烷类化合物。
本发明的另一任务在于提供一种2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法。
本发明还提供一种2-氰基吡咯烷类化合物的制药用途。
本发明的2-氰基吡咯烷类化合物，结构如通式1所示：
，其中，X为碳、氮、氧、硫之一；R为、、、、、、、、之一。
本发明的2-氰基吡咯烷类化合物的制备是以取代醛为原料，与甘氨酸反应合成席夫碱，经硼氢化钠还原得到N-取代羧酸、经Boc保护氨基得到N-Boc-N-取代羧酸，再与S- 2,3-二氢吡咯-2-酰胺缩合、经三氟乙酸酐脱水得到S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺，在加热条件下与环戊二烯、吡咯、呋喃、噻吩其中之一进行双烯1,4加成，然后再经三氟乙酸脱Boc得到2-氰基吡咯烷类化合物。
本发明的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，步骤如下：
（1）取代醛与甘氨酸按摩尔比1：1~2，室温反应得到席夫碱；
（2）席夫碱经硼氢化钠按摩尔比1：2~4，0~20℃还原得到N-取代羧酸，再与二碳酸二叔丁酯按摩尔比1：1~2，室温反应得到N-Boc-N-取代羧酸；
（3）N-Boc-N-取代羧酸与S- 2,3-二氢吡咯-2-酰胺室温缩合，再经三氟乙酸酐脱水，经硅胶柱层析（甲醇：二氯甲烷），得S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺；
（4）S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺与环戊二烯、吡咯、呋喃、噻吩其中之一按摩尔比1：1~3，50~110℃反应2~6小时，然后再经三氟乙酸脱Boc，经硅胶柱层析（乙酸乙酯：正己烷）即得2-氰基吡咯烷类化合物。
优选的，步骤（1）所述的取代醛与甘氨酸摩尔比为1：1.1。
优选的，步骤（2）所述的席夫碱与硼氢化钠摩尔比为1：3；
优选的，步骤（2）所述的N-取代羧酸与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：1.5；
优选的，步骤（4）所述的S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺与环戊二烯、吡咯、呋喃、噻吩其中之一摩尔比1：1.5。
上述通式1表示的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，反应式如下：
。
本发明的2-氰基吡咯烷类化合物作为二肽基肽酶-4抑制剂的应用，用于制备抗糖尿病药物。
抑制活性测试
DPP-4酶活性测定按照文献描述的方法操作（Willms B，Werner J，Holst JJ， et al．J Clin Endocrinol Metab．1996， 81：327–332），其原理是利用 DPP-4酶选择性作用于多肽 N-末端的第二个 L-脯氨酸或 L-丙氨酸位点，释放二肽。检测原理为在碱性条件下 DPP-4催化底物甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺（Gly-Pro-PNA）水解，生成甘氨酰脯氨酸和黄色的对硝基苯胺（PNA），后者在波长 405nm 处有特征性吸收峰，通过酶标仪在 405nm 处测得的吸光度大小即发色基团 PNA 生成量多少反映酶活性高低。
分别设含酶和无酶对照测定组，DPP-4酶抑制剂和空白对照组等 4 组，空白对照[底物+缓冲液（25mM Tris-HCl，140mM NaCl，10mM KCl，1%牛血清白蛋白（bovine serum albumin, BSA），pH=7.4）]，阴性对照组（酶+缓冲液+底物），阳性对照组（NVP-DPP728+酶+缓冲液+底物），阳性空白对照组（NVP-DPP728+缓冲液 +底物）。按照酶、缓冲液、底物的顺序依次加入 96 孔板内，试验反应体系如下：每个孔中的总体积为 150μl。每个测定设 3 次重复，各孔的反应均在室温进行，反应时间10min后用19μl冰醋酸(25%)终止反应，在405nm测吸光度。
化合物初溶于3%的DMSO，之后用 Tris-HCl 缓冲液配制成浓度为 10mM·L-1的母液 4℃保存，使用前以 Tris-HCl 缓冲液稀释至所需浓度。
Ala-pro-pNA 用 DMSO 溶解为 100mM，再用缓冲液（Tris 25mM，NaCl 140mM，KCl 10mM，1% BSA，pH=7.4）稀释至 1mM。
。
首先在 100nM、300nM 两个浓度检测化合物对 DPP-4活性的抑制，进行初筛；根据初筛结果，对 300nM 浓度下，抑制活性大于 50%的化合物设 3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1000nM 6 个浓度进行复筛，采用 Origin7.5 软件 S 曲线拟合计算化合物 IC50值。
试验结果发现，所有设计化合物对DPP-4都有不同程度的抑制作用，其中，三个活性较高的化合物CYP24（IC50=282nmol/l），CYP38（IC50=133nmol/l），CYP43（IC50=244nmol/l）。阳性化合物 NVP-DPP728 对该酶活性的 IC50值为111.85nM/l，与文献报道一致。
上表测试数据表明，本发明的大部分目标化合物DPP-4抑制活性较高，其中，CYP38的抑制活性最高，IC50=133nmol/l。构效关系研究表明，当2-氰基吡咯烷环的4,5位桥环为硫原子时，化合物活性较高，为碳原子时，化合物活性较低。化合物P2位苯环或取代苯环上含有供电子基团（甲基、甲氧基等），化合物活性较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1．N-Boc-N-取代羧酸的制备
甘氨酸（6.7g，0.11mol）加入无水乙醇100mL搅拌溶解，向其中滴加取代醛0.1mol，滴毕，室温搅拌2h，冰浴至0-5℃。另取硼氢化钠（11.4g，0.3mol），加入无水乙醇10mL溶解，滴加至上述反应液中，滴毕，继续反应2h。向此反应液中滴加1mol/L盐酸至pH5-6，乙酸乙酯萃取（50mL×2），水洗，干燥，蒸干得固体。加入叔丁醇50mL溶解，0-5℃冰浴下向其中滴加二碳酸二叔丁酯（32.7g，0.15mol）滴毕，室温搅拌3h，倾入冰水中，搅拌下生成固体，过滤，干燥得产物N-Boc-N-取代氨基-乙酸。
实施例2． S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺的制备
S- 2,3-二氢吡咯-2-酰胺（1.12g，0.01mol）加入二氯甲烷20mL溶解，再加入二异丙基乙胺1mL，1-羟基苯并三唑0.5g，EDC1.5g，0-5℃下搅拌0.5h，向其中加入N-Boc-N-取代氨基-乙酸 0.01mol，室温继续反应3h。加水，分液，有机相水洗，干燥，蒸干。向其中加入甲苯20mL，吡啶5mL，冰浴0-5℃下，向其中滴加三氟乙酸酐1.2mL，滴毕，回流5h。冷却至室温，加水，分液，有机相水洗，干燥，蒸干，硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇）得产物S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺。
实施例3．S-2-取代氨基-{2-氰基-4,5-双环[2,2,1]-2-庚烯基-吡咯基}-乙酰胺的制备
S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺0.01mol，新制环戊二烯（1g，0.015mol）加入甲苯20mL，回流4h。冷却至室温，加入三氟乙酸1mL，室温搅拌1h，用饱和碳酸钾调pH至9，分液，有机相水洗，干燥，蒸干，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得目标化合物。
目标化合物结构确证

Claims (10)

1.一种2-氰基吡咯烷类化合物，其特征在于结构如通式1所示：
其中，X为碳、氮、氧、硫之一；R为、、、、、、、、之一。
2.根据权利要求1所述的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于以取代醛为原料，与甘氨酸反应合成席夫碱，经硼氢化钠还原得到N-取代羧酸、经Boc保护氨基得到N-Boc-N-取代羧酸，再与S- 2,3-二氢吡咯-2-酰胺缩合、经三氟乙酸酐脱水得到S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺，在加热条件下与环戊二烯、吡咯、呋喃、噻吩其中之一进行双烯1,4加成，然后再经三氟乙酸脱Boc得到2-氰基吡咯烷类化合物。
3.根据权利要求2所述的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）取代醛与甘氨酸按摩尔比1：1~2，室温反应得到席夫碱；
（2）席夫碱经硼氢化钠按摩尔比1：2~4，还原得到N-取代羧酸，再与二碳酸二叔丁酯按摩尔比1：1~2，室温反应得到N-Boc-N-取代羧酸；
（3）N-Boc-N-取代羧酸与S- 2,3-二氢吡咯-2-酰胺室温缩合，再经三氟乙酸酐脱水，经甲醇：二氯甲烷的硅胶柱层析，得S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺；
（4）S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺与环戊二烯、吡咯、呋喃、噻吩其中之一按摩尔比1：1~3，50~110℃反应3~6小时，然后再经三氟乙酸脱Boc，经乙酸乙酯：正己烷的硅胶柱层析即得2-氰基吡咯烷类化合物。
4.根据权利要求2所述的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的取代醛，其通式为 ，其中R为、、、、、、、、之一。
5.根据权利要求2所述的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的取代醛与甘氨酸摩尔比为1：1.1。
6.根据权利要求2所述的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的席夫碱与硼氢化钠摩尔比为1：3。
7.根据权利要求2所述的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的N-取代羧酸与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：1.5。
8.根据权利要求2所述的2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于步骤（4）所述的S-N-Boc-2-取代氨基- (2-氰基-2,3-二氢吡咯基)乙酰胺与环戊二烯、吡咯、呋喃、噻吩其中之一摩尔比1：1.5。
9.根据权利要求1所述的2-氰基吡咯烷类化合物，其特征在于作为二肽基肽酶-4抑制剂的应用。
10.根据权利要求9所述的2-氰基吡咯烷类化合物，其特征在于用于制备抗糖尿病药物。
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