JP2004002367A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004002367A JP2004002367A JP2003101361A JP2003101361A JP2004002367A JP 2004002367 A JP2004002367 A JP 2004002367A JP 2003101361 A JP2003101361 A JP 2003101361A JP 2003101361 A JP2003101361 A JP 2003101361A JP 2004002367 A JP2004002367 A JP 2004002367A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- trans
- cyano
- cyclohexylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)は、ポリペプチド鎖のN末端からXaa−Pro又はXaa−Ala(Xaaはいかなるアミノ酸であってもよい)のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの1種である。
【0003】
DPPIV(CD26とも称される)の生体内での役割、疾患との関係について、種々の報告がある。
(Holstら、Diabetes、第47巻、第1663−1670頁、1998年;
Augustynsら、Current Medicinal Chemistry、第6巻、第311−327頁、1999年;
Meesterら、Immunol. Today、第20巻、第367−375頁、1999年;
Fleicherら、Immunol. Today、第15巻、第180−184頁、1994年)
GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)は、主にグルコース依存的にインスリン分泌を増幅する働きを有するペプチドホルモンであり、主として小腸下部から食後に分泌され膵臓で作用する。また、GLP−1が摂食抑制作用を有することを示唆する報告もある。DPPIVは、このGLP−1を加水分解し、不活性化するとともに、GLP−1のアンタゴニストとして作用するペプチドを生じさせる。
DPPIVの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用を介して内在性GLP−1の作用を高めることにより、経口グルコース負荷に対するインスリン分泌応答を高め、損なわれた耐糖能(impaired glucose tolerance)を改善する。
【0004】
このため、DPPIV阻害薬は、糖尿病(特に2型糖尿病)等の予防・治療に有用であると考えられている。また、損なわれた耐糖能によって誘発もしくは増悪されるその他の疾患〔過血糖(例えば、食後の過血糖)、高インスリン血症、糖尿病合併症(例えば、腎障害、神経障害)、脂質代謝異常、肥満等〕の予防・治療における効果が期待されている。さらに、GLP−1の摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれる疾患(過食、肥満等)の予防・治療における効果も期待される。
【0005】
また、T細胞表面などに存在するDPPIV(CD26)は、免疫系細胞においてはT細胞の活性化にともなって発現が誘導され、T細胞の活性化と増殖に重要な役割をはたしている。このDPPIV(CD26)を抗体や阻害物質によってブロックするとT細胞の活性化が抑制されることが知られている。また、コラーゲン代謝異常や免疫異常疾患において本酵素と病態との関連性に興味がもたれている。たとえば、リウマチ患者においては末梢血T細胞のDPPIV(CD26)陽性率が上昇しており、腎炎患者尿中には高いDPPIV活性が検出されている。さらに、DPPIV(CD26)は、HIVのリンパ細胞への進入にも重要な役割を担うと考えられている。
【0006】
このため、DPPIV(CD26)を阻害する物質は、自己免疫疾患(例えば、関節炎、慢性関節リウマチ)、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、移植臓器・組織の拒絶反応などに対しても予防または治療効果が期待されている。
【0007】
一方、DPPIV阻害作用を有する化合物として、国際公開特許WO98/19998及びWO00/34241には、DPPIV阻害作用を有する2−シアノピロリジン誘導体が記載されている。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたDPPIV阻害作用を有する新規脂肪族含窒素五員環化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【0009】
【課題を解決するための手段】
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、DPPIV阻害作用を有する新規な脂肪族含窒素五員環化合物を見出し、これを有効成分としてなる医薬組成物を創製して本発明を完成した。
【0010】
すなわち、本発明は、一般式[I]
【0011】
【化3】
【0012】
(式中、Aは−CH2−又は−S−を表し、
R1は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を表し、
Xは−N(R3)−、−O−、又は−CO−を表し、
R3は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R2は(1)置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が(i)単環、二環もしくは三環式炭化水素基又は(ii)単環、二環もしくは三環式複素環基である基、又は(2)置換されていてもよいアミノ基を表す。)
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【0013】
特に、下記部分構造
【0014】
【化4】
【0015】
を有し、かつ、Xが−CO−である化合物、すなわち、一般式[I’]
【0016】
【化5】
【0017】
(式中、A、R1およびR2は、前記と同一の意味を有する。)
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【0018】
本発明の有効成分である化合物[I]には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明の有効成分である化合物はこれらの光学異性体のいずれをも含み、また、その混合物をも含むものである。また、環式基の基準平面に対する置換基の相対位置に基づく異性体(シス体又はトランス体)が存在するが、本発明の有効成分である化合物はこれらの異性体のいずれをも含み、またそれらの混合物も含む。
【0019】
本発明において、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基としては、炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数1〜4のものが挙げられる。また、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基としては、炭素数2〜7、とりわけ炭素数2〜5の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。低級シクロアルキル基、低級シクロアルケニル基としては、炭素数3〜8、とりわけ炭素数3〜6のものが挙げられる。低級アルキレン基としては、炭素数1〜6、とりわけ炭素数1〜4の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。低級アルケニル基、低級アルケニレン基としては、炭素数2〜7、とりわけ炭素数2〜5のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
【0020】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物[I]において、R3で表される水素原子又は低級アルキル基の具体例としては、例えば水素原子およびメチル基などがあげられる。このうち水素原子がより好ましい。
【0021】
本発明の有効成分である化合物[I]において、R1で表される「水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基」の具体例としては、例えば、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基およびメトキシメチル基などが挙げられる。このうち、水素原子が好ましい。
【0022】
本発明の有効成分である化合物[I]において、R2で表される「置換されていてもよい環式基」の環式基部分としては、
(i)単環、二環もしくは三環式炭化水素基及び
(ii)単環、二環もしくは三環式複素環基が挙げられる。
【0023】
かかる単環、二環もしくは三環式炭化水素基としては、一部又は全部が飽和していてもよい、炭素数3〜15のものが挙げられる。
【0024】
単環式炭化水素基としては、炭素数3〜7のものが挙げられ、具体的には、フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、などが挙げられる。
【0025】
二環式炭化水素基としては、炭素数9〜11のものが挙げられ、具体的には、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【0026】
三環式炭化水素基としては、炭素数12〜15のものが好ましく、具体的には、フルオレニル基、アントリル基、フェナントリル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【0027】
単環、二環もしくは三環式複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜4個の異項原子を含み、その一部又は全部が飽和していてもよい、単環、二環もしくは三環式の複素環基が挙げられる。
【0028】
単環式複素環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜4個の異項原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の5〜7員環からなる複素環基が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【0029】
二環式複素環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の5〜7員環が2個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【0030】
三環式複素環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜4個の異項原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の5〜7員環が3個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には、ベンゾオキソラノピリミジニル基、β−カルボリニル基、カルバゾリル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【0031】
これら環式基(単環、二環もしくは三環式炭化水素基または単環、二環もしくは三環式複素環基)のうち、
「(i)炭素数3〜7の単環式炭化水素基、
(ii)炭素数9〜11の二環式炭化水素基、
(iii)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜4個の異項原子を含む単環式複素環基、または
(iv)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含み、5〜7員環が2個縮合してなる二環式複素環基」
が好ましく、かかる基の具体例としては、
「フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基など」が挙げられる。
【0032】
このうち、より好ましい具体例としては、
「フェニル基、シクロへキシル基、ピロリジニル基、テトラゾリル基、
フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基など」が挙げられ、さらに好ましい具体例としては、
「ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基など」が挙げられる。
【0033】
また、このうち、とりわけ好ましい具体例としては、
「1−ピロリジニル基、1−ピペリジル基、1−ピペラジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、2−ピリジル基、2−ピリミジニル基、2−イソインドリニル基、1−インドリニル基および2,3−ジヒドロー1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル基等」が挙げられる。
【0034】
R2で表される「置換されていてもよい環式基(単環、二環もしくは三環式炭化水素基または単環、二環もしくは三環式複素環基)」は、非置換のものであってもよいが、同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい。
該環式基における置換基は、特に限定されないが、具体的には、例えば下記「A群置換基」から選択される置換基が挙げられ、そのうち、「A’群置換基」がより好ましい。
【0035】
本発明の有効成分である化合物[I]において、R2で表される「置換されていてもよいアミノ基」は、非置換のものであってもよいが、同一又は異なる1〜2個の置換基を有するアミノ基(モノもしくはジ置換アミノ基)であってもよい。該アミノ基における置換基は、特に限定されないが、具体的には、例えば下記「B群置換基」から選択される置換基が挙げられ、そのうち「B’群置換基」がより好ましい。
【0036】
R2で表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、置換されたアミノ基(モノもしくはジ置換アミノ基)が好ましく、より具体的には、
「低級アルキル基(メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など)、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリミジニル基、チアゾリル基およびチアジアゾリル基からなる群から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されたアミノ基」が好ましい。このうち、
「(i)低級アルキル基(メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など)、低級シクロアルキル基および低級アルコキシ置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる置換基でジ置換されたアミノ基;または
(ii)ピリミジニル基、チアゾリル基およびチアジアゾリル基から選択される置換基でモノ置換されたアミノ基」がより好ましく、
「低級アルキル基(メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など)、低級シクロアルキル基および低級アルコキシ置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる置換基でジ置換されたアミノ基」がとりわけ好ましい。
【0037】
−−−−A群置換基:−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
A群置換基としては、以下のものが挙げられる:
ハロゲン原子(Cl、F、Br等);シアノ基;ニトロ基;オキソ基;ヒドロキシ基;カルボキシ基;オキシジル基;アミノ基;カルバモイル基;アミノスルホニル基;低級アルキル基;低級アルコキシ基;低級アルカノイル基;
低級アルコキシカルボニル基;低級アルコキシ置換低級アルカノイル基;
低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基;
低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル基;
低級アルキルチオ基;
低級アルキルスルホニル基;
ジ低級アルキルアミノ置換低級アルコキシ基;
ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基;
アミノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、およびモノもしくはジ置換アミノ基から選択される基で置換された低級アルキル基
〔置換アミノ基部分における置換基はいずれも特に限定されないが、具体的には例えば後記C群の置換基があげられる。〕;
モノもしくはジ置換アミノ基およびモノもしくはジ置換カルバモイル基
〔置換アミノ基又は置換カルバモイル基における置換基はいずれも特に限定されないが、具体的には例えば後記C群の置換基があげられる。〕;
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基、
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−CO−、
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル基、
置換もしくは非置換フェニル−O−、
置換もしくは非置換フェニル−CO−、
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル−O−低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニルスルホニル基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基、
置換もしくは非置換低級シクロアルケニル基(シクロブテニル基等)、
置換もしくは非置換二環式複素環基、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−O−、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−CO−、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−CO−低級アルキル基および
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−低級アルキル基
〔置換低級シクロアルキル基部分、置換フェニル基部分、置換低級シクロアルケニル基部分、置換二環式複素環基部分、又は置換単環式5〜6員複素環基部分における置換基は、いずれも特に限定されないが、具体的には例えば、ハロゲン原子(Cl、F、Br等)、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、および後記C群置換基の置換基などがあげられる。
また単環式5〜6員複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜2個の異項原子を含む単環式5〜6員複素環基が挙げられ、具体的には、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基およびチエニル基等が挙げられる。
また、二環式複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含み5〜6員環が2個縮合してなる二環式複素環基が挙げられ、具体的にはイソインドリニル基、インドリニル基などが挙げられる。〕。
【0038】
−−−A’群置換基(とりわけ好ましいA群置換基):−−−−−−−−−−−−−−−
より好ましいA群置換基として、以下のものが挙げられる:
ハロゲン原子(Cl等);シアノ基;ニトロ基;オキソ基;カルバモイル基;低級アルキル基;低級アルコキシ基;低級アルカノイル基;低級アルコキシカルボニル基;
低級アルコキシ置換低級アルキル基、
モノもしくはジ置換アミノ基(低級シクロアルキルカルボニル置換アミノ基など)、モノもしくはジ置換カルバモイル基(フェニル置換カルバモイル基など)、低級シクロアルキル−CO−、
置換もしくは非置換フェニル基(フェニル基、ハロフェニル基など)、
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基(フェニル低級アルキル基、ハロフェニル低級アルキル基など)、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基(チエニル基など)、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−O−(ピリミジニルオキシ基、ハロピリミジニルオキシ基など)、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−CO−(ピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基など)
(上記において各単環式5〜6員複素環基部分として、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜2個の異項原子を含む単環式5〜6員複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基等が挙げられる。)。
【0039】
−−−−−−−B群置換基:−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
B群置換基として、以下のものが挙げられる:
低級アルキル基;低級アルコキシ置換低級アルキル基;低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基;
ヒドロキシ低級アルキル基;カルボキシ低級アルキル基;
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基、
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル基、
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換二環式炭化水素基、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−低級アルキル基、および
置換もしくは非置換二環式複素環基−低級アルキル基
〔置換低級シクロアルキル基部分、置換フェニル基部分、置換二環式炭化水素基部分、置換単環式5〜6員複素環基部分、又は置換二環式複素環基部分における置換基は、いずれも特に限定されないが、具体的には例えば後記C群置換基の置換基があげられる。
二環式炭化水素基部分としては、炭素数9〜11の二環式炭化水素基が挙げられ、具体的には例えばインダニル基等が挙げられる。
また、単環式5〜6員複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜2個の異項原子を含む単環式5〜6員複素環基が挙げられ、具体的には、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基およびチエニル基等が挙げられる。
また、二環式複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含み飽和又は不飽和の5〜6員環が2個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には例えばベンゾジオキソラニル基等が挙げられる。〕。
【0040】
−−−−−−−B’群置換基(より好ましいB群置換基):−−−−−−−−
より好ましいB群置換基として、以下のものが挙げられる:
低級アルキル基(メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など)、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリミジニル基、チアゾリル基およびチアジアゾリル基。
とりわけ好ましいB群置換基として、以下のものが挙げられる:
R2がジ置換アミノ基である場合において、
低級アルキル基(メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など)、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基;および
R2がモノ置換アミノ基である場合において、
ピリミジニル基、チアゾリル基およびチアジアゾリル基。
【0041】
−−−−−−−C群置換基:−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
C群置換基として、以下のものが挙げられる:
低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;低級アルカノイル基;低級シクロアルキルカルボニル基;低級アルコキシ基;低級アルコキシカルボニル基;低級アルキルスルホニル基;ジ低級アルキル置換カルバモイル基;ジ低級アルキルアミノ置換低級アルカノイル基;および
置換もしくは非置換フェニル基、
置換もしくは非置換フェニル−O−、
置換もしくは非置換フェニル−CO−、
置換もしくは非置換フェニル低級アルカノイル基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−O−(ピリジルオキシ基等)、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−CO−(ピリジルカルボニル基等)
および
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基置換アミノ基(ピリジルアミノ基等)
〔置換フェニル基部分、又は置換単環式5〜6員複素環基部分における置換基はいずれも特に限定されないが、具体的には例えば、ハロゲン原子(Cl、F、Br等)、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、および低級アルコキシカルボニル基などが挙げられる。
また単環式5〜6員複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜2個の異項原子を含む単環式5〜6員複素環基が挙げられ、具体的には、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基およびチエニル基等が挙げられる。〕。
【0042】
本発明の有効成分である化合物[I]において、Xが−N(R3)−又は−O−であるときのR2としては、置換されていてもよい環式基であるものが好適な例として挙げられる。
【0043】
また、本発明の有効成分である化合物[I]において、Xが−CO−であるときのR2としては、式
【0044】
【化6】
【0045】
で表される(1)置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基又は(2)置換されていてもよいアミノ基が好適な例として挙げられる。
【0046】
また、本発明の有効成分である化合物[I]において、[I]の構造中のシクロヘキシル環を基準平面とする2種類のシス−トランス異性体のうち、トランス型の異性体化合物は、より高いDPPIV阻害活性を得られる点でより好ましい。すなわち、本発明の目的化合物[I]において、下記部分構造
【0047】
【化7】
【0048】
を有する化合物又はその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
特に基Xが−CO−である化合物においてかかるトランス体の優位性が顕著である。
【0049】
本発明の有効成分である化合物の一つの化合物群として、化合物[I]のうち、R2が、
(1)A群置換基から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が(i)単環、二環もしくは三環式炭化水素基又は(ii)単環、二環もしくは三環式複素環基である基、又は
(2)B群置換基から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有するアミノ基である化合物が挙げられる(化合物群1)。
【0050】
また別の化合物群として、化合物[I]または前記化合物群1のうち、R2が、
(1)置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が以下の(i)〜(iv)から選択される基
(i)炭素数3〜7の単環式炭化水素基、
(ii)炭素数9〜11の二環式炭化水素基、
(iii)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜2個の異項原子を含む単環式複素環基、および
(iv)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含み5〜7員環が2個縮合してなる二環式複素環基;または
(2)置換されたアミノ基;
である化合物が挙げられる(化合物群2)。
【0051】
また、前記化合物群2のうち、R2が、
(1)置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基であるか;または
(2)置換されたアミノ基である化合物が挙げられる(化合物群3)。
【0052】
また、化合物群3において、より好ましい化合物群として、R2が、
(1)置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、フェニル基、シクロへキシル基、ピロリジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか;または
(2)置換されたアミノ基である化合物が挙げられる(化合物群4)。
【0053】
また、化合物群4において、さらに好ましい化合物群として、R2が、
(1)置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか;または
(2)置換されたアミノ基である化合物が挙げられる(化合物群5)。
【0054】
また、化合物[I]のうち、別のより好ましい化合物群として、R2が、
(1)A’群置換基から選択される同一または異なる1〜3個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか;または
(2)B’群置換基から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されたアミノ基である化合物が挙げられる(化合物群6)。
【0055】
また、化合物[I]あるいは前記各化合物群1、2、3、4、5又は6のうち、Xが−N(R3)−又は−O−であるときのR2が置換されていてもよい環式基である化合物群が挙げられる(化合物群7)。
【0056】
また、化合物[I]あるいは前記各化合物群1、2、3、4、5又は6のうち、Xが−CO−であるときのR2が式
【0057】
【化8】
【0058】
で表される(1)置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基又は(2)置換されていてもよいアミノ基である化合物群が挙げられる(化合物群8)。
【0059】
また、化合物[I]あるいは前記各化合物群1、2、3、4、5、6、7又は8のうち、より好ましい化合物群として、
Xが−CO−又は−O−であり、Aが−CH2−である化合物群;
Xが−CO−又は−O−であり、Aが−CH2−であり、R1が水素原子である化合物群;
Xが−CO−であり、Aが−CH2−であり、R1が水素原子である化合物群;
Xが−CO−であり、Aが−CH2−であり、R1が水素原子であり、R2が置換されていてもよい環式基である化合物群;
Xが−CO−であり、Aが−CH2−であり、R1が水素原子であり、R2が置換されたアミノ基である化合物群;
Xが−CO−又は−O−であり、Aが−S−である化合物群;
Xが−CO−又は−O−であり、Aが−S−であり、R1が水素原子である化合物群;
Xが−CO−であり、Aが−S−であり、R1が水素原子である化合物群;
Xが−CO−であり、Aが−S−であり、R1が水素原子であり、R2が置換されていてもよい環式基である化合物群;
Xが−CO−であり、Aが−S−であり、R1が水素原子であり、R2が置換されたアミノ基である化合物群;などが挙げられる。
【0060】
さらにまた、前記の各化合物群において、より好ましい化合物群として、
下記部分構造
【0061】
【化9】
【0062】
を有する化合物群が挙げられる。
【0063】
また、化合物[I]のうち、好ましい具体的な化合物として、以下のような化合物が挙げられる;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(5−ニトロ−2−ピリジルアミノ)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(5−シアノ−2−ピリジルオキシ)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(5−ブロモ−2−ピリミジニルオキシ)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノー1−〔トランス−4−(5−ピリミジニルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノー1−〔トランス−4−(N−エチル−N−メトキシエチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(N−メチル−N−ブチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−〔(S)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(3−カルバモイルピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(3−ニトロ−2−ピリジルアミノ)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−アセチルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(2−イソインドリニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−〔4−(3−ピリジルカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(3−テノイル)ピペラジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(シス−2,6−ジメチルモルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(5−ニトロ−2−イソインドリニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(ピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−カルバモイルピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(1−ピロリジニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−シクロプロピルカルボニルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(1−インドリニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(2,3−ジヒドロー1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−〔4−(2−ピリミジニルオキシ)ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(5−ブロモー2−ピリミジニルオキシ)ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(シス−3,5―ジメチル−4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−シクロヘキシルカルボニルアミノピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(N−フェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(2−チエニル)ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(1,1−ジオキソパーヒドロ−1,4−チアジン−4−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(5−ニトロ−2−ピリジルアミノ)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン;
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(5−シアノー2−ピリジルオキシ)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン;
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン;
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(2−イソインドリニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン;
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン;および
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(ピロリジニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン。
【0064】
本発明の有効成分である化合物[I](特に化合物[I’])又はその薬理的に許容しうる塩は、DPPIVの酵素活性に対して優れた阻害作用を有する。特に、ヒトDPPIVに対して優れた阻害作用を有する。また、種々のセリンプロテアーゼ(例えば、プラスミン、トロンビン、プロリルエンドペプチダーゼ、トリプシン、ジペプチジルペプチダーゼIIなど)の中でDPPIV(すなわち、IV型のジペプチジルペプチダーゼ)に対して高い選択性を示す。また、本発明の有効成分である化合物[I](特に化合物[I’])又はその薬理的に許容しうる塩は、そのDPPIV阻害作用を介して、経口グルコース負荷に対するインスリン分泌応答を改善する。
【0065】
従って、本発明の有効成分である化合物[I](特に化合物[I’])又はその薬理的に許容しうる塩は、DPPIVに関連する疾患(DPPIVにより介在される疾患)、すなわち、DPPIVの酵素活性を阻害することにより病態の改善が見込まれる疾患の予防又は治療薬として有用である。
【0066】
かかる疾患としては、例えば、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、過血糖(例えば、食後の過血糖等)、高インスリン血症、糖尿病合併症(例えば、腎障害、神経障害等)、肥満、過食、脂質代謝異常(例えば、高トリグリセリド血症等の高脂血症等)、自己免疫疾患(例えば、関節炎、慢性関節リウマチ等)、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、移植臓器・組織の拒絶反応等が挙げられる。本発明の有効成分である化合物[I](特に化合物[I’])又はその薬理的に許容しうる塩は、とりわけ、糖尿病(特に2型糖尿病)の予防又は治療薬として有用である。
【0067】
また本発明の有効成分である化合物は、毒性も低く、医薬化合物として使用する場合、高い安全性を有する。また、薬物動態的にも優れた特性〔バイオアベイラビリティー、インビトロの代謝安定性(ヒト肝臓ホモジネート中での安定性)、P450阻害作用、蛋白質との結合性など〕を示す。
【0068】
本発明の有効成分である化合物のDPPIV阻害作用およびそれに基づく薬効(抗血糖効果、グルコース負荷に対するインスリン分泌応答改善効果など)は、既知方法もしくはそれらと同等の方法(WO98/19998; WO00/34241;Holstら、Diabetes、第47巻、第1663−1670頁、1998年;Augustynsら、Current Medicinal Chemistry、第6巻、第311−327頁、1999年;Meesterら、Immunol. Today、第20巻、第367−375頁、1999年;Fleicherら、Immunol. Today、第15巻、第180−184頁、1994年;Pedersonら、Diabetes、第47巻、第1253−1258頁、1998年)により確認できる。
【0069】
本発明の有効成分である化合物[I]は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物[I]の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩)が挙げられる。
【0070】
本発明の有効成分である化合物[I]又はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【0071】
本発明の有効成分である化合物[I]又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。例えば、本発明の有効成分である化合物を、一般的な医薬において許容される結合剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、滑沢剤などの賦活剤あるいは希釈剤とともに用い、通常の方法により、製剤化して用いることができる。
【0072】
本発明の有効成分である化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、1日当り約0.01〜300mg/kg、とりわけ約0.1〜30mg/kg程度とするのが好ましい。
【0073】
本発明の有効成分である化合物[I]は、下記〔A法〕〜〔B法〕により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【0074】
〔A法〕
本発明の有効成分である化合物[I]は、一般式[II]
【0075】
【化10】
【0076】
(式中、Z1は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物と、一般式[III]
【0077】
【化11】
【0078】
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物又はその塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
【0079】
化合物[III]の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸又はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。
【0080】
Z1の反応性残基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲン原子が好ましい。
【0081】
化合物[II]と化合物[III]又はその塩との反応は、脱酸剤(例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基等)の存在下又は非存在下、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール等)中又は無溶媒で、0〜120℃、とりわけ室温〜80℃で実施することができる。
【0082】
〔B法〕
また、本発明の有効成分である化合物[I]のうち、
一般式[I−a]
【0083】
【化12】
【0084】
(式中、R21は、式
【0085】
【化13】
【0086】
で表される(1)置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基 又は(2)置換されていてもよいアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物は、一般式[IV]
【0087】
【化14】
【0088】
(式中、R4はアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物又はその塩を、一般式[V]
R21−H
で示される化合物又はその塩と反応させて、一般式[VI]
【0089】
【化15】
【0090】
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物又はその塩を得、さらに生成物のアミノ基保護基(R4)を除去し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
【0091】
化合物[IV]〜[VI]の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸又はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。
【0092】
R4のアミノ基の保護基としては、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の慣用のアミノ基保護基をいずれも好適に使用できる。
【0093】
化合物[IV]又はその塩と化合物[V]又はその塩との反応は、縮合剤〔例えば、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、DCC(ジシクロへキシルカルボジイミド)、EDC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)等〕の存在下又は非存在下、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール等)中又は無溶媒で、0〜120℃、とりわけ室温〜80℃で実施することができる。
【0094】
また反応を促進させるために、塩基(炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等)や、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を上記縮合剤に添加することもできる。
【0095】
引き続き行われる化合物[VI]のアミノ基保護基(R4)の除去は、常法により実施できるが、例えば、適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、塩化メチレン等)中又は無溶媒で、酸(例えば、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等)による処理、塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基等)による処理又は接触還元(例えば、水素雰囲気下中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素等を用いて実施する)により、−78〜80℃、とりわけ0℃〜室温で実施することができる。
【0096】
本発明の有効成分である化合物の原料化合物[II]は、例えば、国際公開特許WO98/19998、WO00/34241、後記参考例(参考例1または2)などに記載の方法に準じて製造することができる。
【0097】
例えば、化合物[II]は、一般式[10]
【0098】
【化16】
【0099】
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物と、一般式[11]
Z2−CH2CO−Z3[11]
(式中、Z2及びZ3は同一又は異なって反応性残基を表す。)
で示される化合物とを脱酸剤(例えば、トリエチルアミン等)の存在下、反応させ、一般式[12]
【0100】
【化17】
【0101】
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物を得、さらに生成物を常法により脱水剤(例えば、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物等)で処理することにより、得ることができる。
【0102】
Z2又はZ3の反応性残基としては、前記Z1と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【0103】
原料化合物[III]は、具体的には、例えば、後記参考例(参考例3〜14)に記載の方法と同様にして製造することができる。
【0104】
例えば、Xが−N(R3)−又は−O−である化合物[III]は、一般式[13]
【0105】
【化18】
【0106】
(式中、V1は−NH(R3)−またはヒドロキシ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式[14]
R2−Z4[14]
(式中、Z4は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物とを、脱酸剤(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等)の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。
【0107】
アミノ基の保護基としては、前記R4と同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【0108】
Z4の反応性残基としては、前記Z1と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【0109】
例えば、Xが−CO−であり、R2が式
【0110】
【化19】
【0111】
で表される基である化合物[III]は、一般式[15]
【0112】
【化20】
【0113】
(式中、V2は−COOHを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式[16]
R22−H [16]
(式中、R22は、式
【0114】
【化21】
【0115】
で表される(1)置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基 又は(2)置換されていてもよいアミノ基を表し、水素原子とともに環状又は鎖状のアミンを形成する。)
で示される化合物又はその塩とを、縮合剤(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等)の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。
【0116】
あるいは、Xが−CO−である化合物[III]は、
一般式[17]
【0117】
【化22】
【0118】
(式中、Z5は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式[18]
R2−Sn(R5)3[18]
(式中、R5は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)で示される化合物とをパラジウム触媒(例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)の存在下に反応させることにより得ることができる。
【0119】
アミノ基の保護基としては、前記R4と同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。また、Z5の反応性残基としては、前記Z1と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【0120】
あるいはまた、Xが−N(R3)−である化合物[III]は、一般式[19]
【0121】
【化23】
【0122】
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式[20]
R2−V3[20]
(式中、V3は−N(R3)Hを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)で示される化合物とを、還元剤(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど)の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。
【0123】
アミノ基の保護基としては、前記R4と同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【0124】
原料化合物[10]〜[20]は、既知方法または後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。シクロヘキサン環を基準平面とするトランス体の原料化合物[III]を得る場合、各々、トランス体の原料シクロヘキサン化合物(化合物[13]、[15]、[17]など)を用いればよい。
【0125】
また、原料化合物[IV]は、例えば、下図のように、後記製造例(製造例3−1(1)〜(3)項)の記載の方法と同様にするかまたはこれに準じ、製造することができる。(図中、Z6は、反応性残基を表し、R4はアミノ基保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
Z6の反応性残基としては、前記Z1と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【0126】
【化24】
【0127】
上記のようにして製造される本発明の有効成分である化合物[I]もしくはその原料化合物は、遊離のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【0128】
なお、本発明の有効成分である化合物には、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマーなどの光学異性体が単独であるいは混合物として存在し得る。立体化学的に純粋な異性体は、立体化学的に純粋な原料化合物を用いるか、あるいは一般的なラセミ分割法にて光学異性体を分離することにより導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどにより分離できる。
【0129】
【実験例】
DPPIV阻害活性の測定
本発明の有効成分(後記製造例記載化合物)を検体として、ヒト血清DPPIVに対する阻害活性を、文献〔Diabetes第47巻第1253−1258頁(1998年)、WO98/19998等〕記載の方法に準じて以下のようにして測定した。
【0130】
検体を、ジメチルスルホキシドに溶解後、順次緩衝液(40mM HEPES、pH7.6)にて希釈し、終濃度3pM〜10μMの検体溶液(ジメチルスルホキシドの終濃度:0.1%)を調製した。ヒト血清25μlに、前記緩衝液150μl及び検体溶液25μlを添加し、37℃で10分間保温した。その後、基質としてグリシル−L−プロリンp−ニトロアニリドトシレート〔(株)ペプチド研究所製Gly−Pro−pNA・Tos〕溶液50μlを添加し(基質の終濃度:0.234mM)、反応を開始した。37℃で20分間保温して反応を行い、その間、405nmの吸光度変化をモニターすることにより、DPPIV活性を測定した。各検体のDPPIV阻害活性として50%阻害濃度を求め、表9に示した。
【0131】
上記実験により、本発明の有効成分が優れたDPPIV阻害作用を有することが明らかとなった。
【0132】
【製造例】
製造例 1a−1
(S)−1−ブロモアセチル−2−シアノピロリジン(後記参考例1)100mgとN−(5−ニトロ−2−ピリジル)−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン(後記参考例3−1)327mgのアセトニトリル−メタノール溶液を、室温で15時間撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー〔溶媒:0−10%メタノール−クロロホルム〕で精製し油状物を得る。それを酢酸エチル0.5ml−クロロホルム0.5mlに溶解し、2N塩酸−エーテル1.0ml、次いでエーテル2mlを加え、析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄して、(S)−2−シアノ−1−〔trans−4−(5−ニトロ−2−ピリジルアミノ)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・2塩酸塩(表1a 製造例1a−1)を得る。
【0133】
製造例 1a−2〜1d−152
(S)−1−ブロモアセチル−2−シアノピロリジンと対応原料化合物を用い、前記製造例1a−1と同様に処理して、後記表1a〜1d(製造例1a−2〜1a−89、1b−1〜1b−71、1c−1〜1c−52、1d−1〜152)の化合物を得る。(なお、対応原料化合物は、後記参考例と同様の方法、既知方法、もしくはそれらを組合せた方法により得る。)
但し、製造例1d−77の化合物は、trans−4−(1−ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミンを原料として用いることにより得られる。
【0134】
また、製造例1c−39の化合物(すなわち、(S)−2−シアノ−1−{trans−4−〔(N−カルボキシメチル−N−メチルアミノ)カルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン・塩酸塩)は、製造例1c−38の化合物(すなわち、(S)−2−シアノ−1−{trans−4−〔(N−tert−ブトキシカルボニルメチル−N−メチルアミノ)カルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン)をトリフルオロ酢酸で処理した後、塩酸で処理することにより得られる。
【0135】
また、製造例1d−14の化合物(すなわち、(S)−2−シアノ−1−〔trans−4−(1−ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・2塩酸塩)は、製造例1d−70の化合物のフリー体((S)−2−シアノ−1−〔trans−4−(4−ベンジルオキシカルボニル−1−ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン)をトリメチルシリルヨージドで処理して得られる。
【0136】
製造例 2−1〜2−2
(1)4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルシクロヘキサノン(参考例6−1(3)項の化合物)600mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム783mg、3−シアノアニリン343mg、酢酸159mg、およびジクロロエタン6mlの混合物を室温で16時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(4:1)→(1:1)〕で精製することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−1−メチル−c−4−(3−シアノ−フェニルアミノ)−r−1−シクロヘキシルアミン304mg及びN−tert−ブトキシカルボニル−1−メチル−t−4−(3−シアノ−フェニルアミノ)−r−1−シクロヘキシルアミン292mgを得る。
【0137】
(2)前記(1)で得られるN−tert−ブトキシカルボニル−1−メチル−c−4−(3−シアノ−フェニルアミノ)−r−1−シクロヘキシルアミン243mgを4N塩酸/ジオキサン2mlおよびエタノール2mlの混合液中、室温で15時間攪拌する。反応液を濃縮後、残渣に(S)−1−ブロモアセチル−2−シアノピロリジン320mg、トリエチルアミン0.6ml、アセト二トリル3.5ml、メタノール1mlを加え、室温で15時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒:クロロホルム−メタノール(50:1)〕で精製することにより得られる化合物154mgを塩酸処理して、(S)−2−シアノ−1−〔1−メチル−c−4−(3−シアノ−フェニルアミノ)−r−1−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・2塩酸塩(表2 製造例2−1)を得る。
【0138】
(3)前記(1)で得られるN−tert−ブトキシカルボニル−1−メチル−t−4−(3−シアノ−フェニルアミノ)−r−1−シクロヘキシルアミンを用い、(2)と同様に処理することにより、(S)−2−シアノ−1−〔1−メチル−t−4−(3−シアノ−フェニルアミノ)−r−1−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・2塩酸塩(表2 製造例2−2)を得る。
【0139】
製造例 2−3〜2−8
対応原料化合物を用い、製造例2−1〜2−2と同様に処理して、表2 製造例2−3〜2−8の化合物を得る。
【0140】
製造例 3−1
【0141】
【化25】
【0142】
(1)trans−4−エトキシカルボニルシクロヘキシルアミン・塩酸塩5.0gを水に溶解し、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後にクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣とp−トルエンスルホン酸一水和物5.1g、及びアリルアルコール50mlの混合物を48時間加熱還流する。反応液を濃縮後、クロロホルムにて希釈する。クロロホルム溶液を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー〔溶媒:クロロホルム−メタノール−アンモニア水(500:10:1)〕で精製して、trans−4−(2−プロペニルオキシカルボニル)シクロヘキシルアミン3.29gを得る。
【0143】
(2)前記(1)で得られる化合物507mg、(S)−1−ブロモアセチル−2−シアノピロリジン400mg、N,N−ジイソプロピルエチルアミン714mg、及びアセトニトリル4mlの混合物を50℃で12時間撹拌する。室温まで冷却後、反応液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン476mg、次いで、ジ−tert−ブチルジカルボナート803mgのアセトニトリル溶液4mlを加え、室温で3時間撹拌する。反応液を濃縮後、酢酸エチルにて希釈する。酢酸エチル溶液を10%−クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー〔溶媒:クロロホルム−メタノール−(100:1)〕で精製することにより、(S)−2−シアノ−1−〔N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−(2−プロペニルオキシカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン658mgを得る。
【0144】
(3)前記(2)で得られる化合物600mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム165mg、ギ酸アンモニウム271mg、及びジオキサン6mlの混合物を50℃で1時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー〔溶媒:クロロホルム−メタノール(50:1)〕で精製することにより、(S)−2−シアノ−1−(N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−カルボキシシクロヘキシルアミノ)アセチルピロリジン 394mgを得る。
【0145】
(4)前記(3)で得られる化合物150mg、2−アミノメチルピリジン64mg、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド114mg、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール80mg、のN,N−ジメチルホルムアミド2ml溶液を室温で24時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をアセトニトリル3mlに溶解し、氷冷下トリメチルシリルヨージド118mgのアセトニトリル溶液1mlを滴下し、室温にて30分撹拌する。反応混合物にメタノール及び水を加えてしばらく攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールクロマトグラフィー〔溶媒:クロロホルム〕で精製することにより、油状物質を得る。これを酢酸エチル1mlに溶解し、1N塩酸‐エーテル0.5ml、次いでエーテル2mlを加え、析出した沈殿をエーテル洗浄して、(S)−2−シアノ−1−〔trans−4−(2−ピリジルメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・2塩酸塩(表3 製造例3−1)106mgを得る。
【0146】
製造例 3−2〜3−12
(S)−2−シアノ−1−(N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−カルボキシシクロヘキシルアミノ)アセチルピロリジン(前記製造例3−1の(3)項の化合物)および対応原料化合物を用い、製造例3−1の(4)項と同様に処理して、表3 製造例3−2〜3−12の化合物を得る。
【0147】
製造例 4−1〜4−32
(R)−3−クロロアセチル−4−シアノチアゾリジン(後記参考例2の化合物)100mgとN−(5−ニトロ−2−ピリジル)−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン372mgのアセトニトリル2ml−メタノール1ml溶液を、室温で、15時間撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー[溶媒:0−5%メタノール−クロロホルム]で精製することにより油状物を得る。これを酢酸エチル0.5ml−クロロホルム0.5mlに溶解し、2N塩酸−エーテル1.0ml、次いでエーテル2mlを加え、析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄することにより、(R)−4−シアノ−3−〔trans−4−(5−ニトロ−2−ピリジルアミノ)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン・2塩酸塩(表4 製造例4−1)173mgを得る。
【0148】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして表4 製造例4−2〜4−32の化合物を得る。
【0149】
参考例 1
文献(WO98/19998)記載の方法に従い、L−プロリンアミド(市販品)およびブロモアセチルブロマイドを反応させたのち脱水反応させることにより、(S)−1−ブロモアセチル−2−シアノピロリジンを得る。
【0150】
参考例 2
文献(Ashworthら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、第6巻、第2745−2748頁、1996年)記載の方法に従い、L−チオプロリンアミド塩酸塩を合成する。得られるL−チオプロリンアミド塩酸塩5.00gとトリエチルアミン8.67mlのジクロロメタン150ml溶液に氷冷下クロロアセチルクロリド2.36mlを加え、同温で1時間撹拌する。反応液にピリジン4.8ml及びトリフルオロ酢酸無水物8.4mlのジクロロメタン溶液を加え、更に室温で1時間攪拌する。反応液を10%HCl水溶液及び水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した後、残渣をエーテルより結晶化することにより、(R)−3−クロロアセチル−4−シアノチアゾリジン4.82gを黄褐色結晶として得る。
【0151】
参考例 3−1〜3−40
5−ニトロ−2−クロロピリジン(2.50 g)及びtrans−1,4−シクロヘキサンジアミン(5.40g)のエタノール(15ml)−テトラヒドロフラン(10ml)溶液を室温で5日間撹拌する。沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水 (20:4:1))で精製し、酢酸エチルより結晶化して、N−(5−ニトロ−2−ピリジル)−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン(表5 参考例3−1)を得る。
【0152】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様に処理して、表5 参考例3−2〜3−40の化合物を得る。
【0153】
参考例 3−41〜3−44
4−ニトロフルオロベンゼン(1.69g)及びtrans−1,4−シクロヘキサンジアミン(4.1g)のN,N−ジメチルアセトアミド(30ml)溶液を144℃で3日間攪拌する。冷却後、反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:クロロホルム−メタノール−アンモニア(90:10:1)]で精製し、溶媒を留去して、trans−N−(4−ニトロフェニル)−1,4−シクロヘキサンジアミン(表5 参考例3−41)(2.31g)を得る。
【0154】
また、対応原料化合物を用い、同様にして、表5 参考例3−42〜3−44の化合物を得る。
【0155】
参考例 3−45〜3−47
N−tert−ブトキシカルボニル−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン1.23g、2−クロロ−3−ニトロピリジン 1−オキシド1.0g及びジメチルアミノピリジン700mgのエタノール25mL溶液をアルゴン雰囲気下、2時間加熱還流する。
冷却後、反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:クロロホルム−メタノール(30:1)]で精製し、赤色粉末を得る。得られる化合物をトリフルオロ酢酸5mLに溶解し室温で3時間攪拌する。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:アンモニア水飽和クロロホルム−メタノール(10:1)]で精製し、N−(3−ニトロピリジン−1−オキシド−2−イル)−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン(表5 参考例3−45)110mgを得る。
【0156】
また、対応原料化合物を用い、同様に処理することにより、表5 参考例 3−46〜3−47の化合物を得る。
【0157】
参考例 3−48〜3−49
N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−〔(6−クロロ−3−ピリダジニル)アミノ〕シクロヘキシルアミン(参考例3−46)168mgとトリエチルアミン0.5mlをエタノール5mlとテトラヒドロフラン4mlの混合溶媒に溶解する。10%パラジウム炭素50mgを加え、常圧の水素雰囲気下、室温で1日間攪拌する。触媒をろ去後、溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸2ml中で3時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、trans−4−(ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルアミン(表5 参考例3−48)61mgを得る。
【0158】
また、対応原料化合物(参考例3−47)を同様に処理することにより、表5参考例3−49の化合物を得る。
【0159】
参考例 3−50〜3−58
参考例9−50、または参考例9−55と同様にして、表5 参考例3−50〜3−58の化合物を得る。
【0160】
参考例 3−59
4−クロロ−2−フェニル−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルとN−tert−ブトキシカルボニル−trans−1,4−シクロヘキサンジアミンを、参考例3−49と同様にして、ジメチルアミノピリジン存在下、エタノール中にて反応させることにより、N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−(5−エトキシカルボニル−2−フェニル−4−ピリミジニルアミノ)シクロヘキシルアミンを得る。
この化合物を、参考例9−56の(1)及び(2)項と同様に処理することにより、trans−4−(5−モルホリノカルボニル−2−フェニル−4−ピリミジニルアミノ)シクロヘキシルアミン(表5 参考例3−59)を得る。
【0161】
参考例 4
(1)trans−4−アミノシクロヘキサノール10gのテトラヒドロフラン150ml懸濁液にトリエチルアミン15mlを加え、更に2−クロロ−5−ニトロピリジンのテトラヒドロフラン50ml溶液を氷冷下加えた後、室温で18時間撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル−へキサン(2:1)]で精製することにより、trans−4−(5−ニトロ−2−ピリジルアミノ)シクロヘキサノール8.52gを得る。
【0162】
(2)前記(1)で得られる化合物1.0gのジクロロメタン10ml溶液にトリエチルアミン1.8mlを加え、更にメタンスルホニルクロライド0.65mlを氷冷下加えた後、1時間撹拌する。反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣のジメチルホルムアミド10ml溶液にアジ化ナトリウム1.37gを加え、50℃で3日間撹拌する。冷却後、反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル−へキサン(1:5)]で精製することにより、cis−4−アジド−N−(5−ニトロ−2−ピリジル)シクロヘキシルアミン758mgを得る。
【0163】
(3)前記(2)で得られる化合物640mgとトリフェニルホスフィン704mgのテトラヒドロフラン10ml−水1ml溶液を室温で2日間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル−メタノール(10:1)]で精製することにより、N−(5−ニトロ−2−ピリジル)−cis−1,4−シクロヘキサンジアミン(表5の参考例4の化合物)531mgを得る。
【0164】
参考例 5−1〜5−6
(1)trans−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル メタンスルホナート60.0g、アジ化ナトリウム20.1gをジメチルホルムアミド600mLに懸濁し、90℃で6時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、cis−4−アジド−N−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキシルアミン47.9gを得る。
【0165】
(2)前記(1)で得られる化合物500mg、パラジウム−炭素(湿式)100mgをテトラヒドロフラン8mLに懸濁し、水素雰囲気下、室温で1.5時間激しく撹拌する。途中、系内の水素を2回置換する。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−メタノール(20:1)のちクロロホルム−メタノール−アンモニア水(100:10:1))で精製することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−cis−1,4−シクロヘキサンジアミン395mgを得る。
【0166】
(3)前記(2)で得られる化合物2.0g、2−クロロ−3−ニトロピリジン1.63g、ジイソプロピルエチルアミン1.95mLの2−プロパノール10mL懸濁液を、80℃で1日撹拌する。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルムのちクロロホルム−酢酸エチル(7:1))で精製した。得られる化合物のエタノール懸濁液に塩酸−ジオキサンを加えて室温で18時間攪拌し、析出物をろ取して、N−(3−ニトロ−2−ピリジル)−cis−1,4−シクロヘキサンジアミン・2塩酸塩(表5 参考例5−1)2.15gを得る。
【0167】
また、対応原料化合物を用い、同様にして、表5 参考例5−2〜5−6の化合物を得る。
【0168】
参考例 6−1
【0169】
【化26】
【0170】
(1)文献(JP83−118577)記載の方法に従って、1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−8−カルボン酸メチルをLDA(リチウムジイソプロピルアミド)存在下、メチルヨージドと反応させ、8−メチル−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−8−カルボン酸メチル(上記図の化合物(1))を得る。
〔原料化合物は、 Rosemmundらの文献(Chem. Ber., 1975年,第108巻, 1871−1895頁)およびBlackらの文献(Synthesis, 1981年,第829頁)記載の方法に従って合成したものを用いる。〕
(2)前記(1)で得られる化合物3.80g、水酸化ナトリウム3.55g、メタノール16mL、および水25mLの混合物を2時間加熱還流する。反応液を氷冷し、2規定塩酸と10%クエン酸水溶液でpH5とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、8−メチル−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−8−カルボン酸(上記図の化合物(2))3.46gを得る。
【0171】
(3)前記(2)で得られる化合物16.19g、ジフェニルホスホリルアジド24.51g、トリエチルアミン9.00g、およびトルエン160mLの混合物を2.5時間加熱還流する。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた化合物のジメチルアセトアミド100mL溶液にtert−ブトキシカリウム9.55gを氷冷下徐々に加え、室温で1時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ析出する結晶を濾取、水洗、乾燥する。得られた化合物のテトラヒドロフラン100mL溶液にp−トルエンスルホン酸水和物30.87gの水溶液100mLを加え、室温で16時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルシクロヘキサノン(上記図の化合物(3))10.41gを得る。
【0172】
(4)前記(3)で得られる化合物10.41g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム11.01g、ベンジルアミン5.10mL、および塩化メチレン150mLの混合物を室温で16時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた化合物のメタノール15mL溶液にp−トルエンスルホン酸水和物3.32g、次いでエーテル160mLを加える。析出物を濾取、エーテル洗浄、乾燥し、N−ベンジル−t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロヘキシルアミン・p−トルエンスルホン酸塩(上記図の化合物(4))7.49gを得る。
【0173】
(5)前記(4)で得られる化合物16.63g、10%パラジウム炭素5.0g、およびメタノール400mLの混合物を水素雰囲気下(1気圧)にて24時間撹拌する。10%パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮する。得られた残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液50mLとエーテル300mLの混合物に溶解し、エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロヘキシルアミン(上記図の化合物(5))6.87gを得る。
【0174】
(6)前記(4)の工程の濾液を、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルム抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(30:1→3:1))に供することにより、N−ベンジル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロヘキシルアミンを得る。ついでこれを上記(5)項と同様に処理して、c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロヘキシルアミン(上記図の化合物(6))を得る。
【0175】
参考例 6−2
参考例6−1の(1)項の工程においてメチルヨージドに代えてベンジルオキシメチルクロリドを用いるほかは、参考例6−1の(1)〜(5)または(6)と同様にして、t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシルメチル−r−1−シクロヘキシルアミンまたはc−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシルメチル−r−1−シクロヘキシルアミンを得る。
【0176】
また、参考例6−1の(1)の工程においてメチルヨージドに代えてメトキシメチルクロリドを用いるほかは、参考例6−1の(1)〜(5)項または(6)項と同様にして、t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシメチル−r−1−シクロヘキシルアミン又はc−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシメチル−r−1−シクロヘキシルアミンを得る。
【0177】
参考例 7−1〜7−18
t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロヘキシルアミン(前記参考例6−1の(5)項で得られる化合物)1.70g、2−クロロピリミジン2.04g、ジイソプロピルエチルアミン3.24mL、および2−プロパノール13mLの混合物を12時間加熱還流する。冷却後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(30:70 50:50)]で精製する。得られた化合物をジオキサン4mLに溶解し、4N塩酸−ジオキサン10mLを加えて8時間撹拌する。反応液をエーテルで希釈し、析出結晶を濾取、エーテル洗浄する。得られた結晶を水に溶解し、炭酸カリウムで飽和させた後クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、1−メチル−t−4−(2−ピリミジニルアミノ)−r−1−シクロヘキシルアミン(表5の参考例7−1)587mgを得る。
【0178】
また、対応原料化合物を用い、同様にして表5の参考例7−2〜7−5の化合物を得る。
【0179】
また、c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロヘキシルアミン(前記参考例6−1の(6)項で得られる化合物)および対応原料化合物を用い、同様にして、表5の参考例7−6〜7−9の化合物を得る。
【0180】
また、t−又はc−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシルメチル−r−1−シクロヘキシルアミン(参考例6−2)と、対応原料化合物とを用い、同様にして、表5の7−10〜7−18の化合物を得る。
【0181】
参考例 7−19〜7−23
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルシクロヘキサノン(参考例6−1の化合物(3))と、対応原料化合物(アミン化合物)を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、室温で16時間攪拌して反応させた後、酸処理を行って保護基(t−ブトキシカルボニル基)を除去することにより、表5 参考例7−19〜7−23の化合物を得る。
【0182】
参考例 8−1〜8−4
(1)4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサノン16.93gとN−メチルベンジルアミン10.55mlの塩化メチレン160ml溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム19.08gを氷冷化で加え、室温で14時間撹拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をヘキサンに懸濁し、濾取する。この母液を濃縮し、残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー[溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(97:3−83:17)]で精製し、さらに残渣をヘキサンに懸濁して濾取することで、先に濾取したものと合わせて、N’−ベンジル−N−tert−ブトキシカルボニル−N’−メチル−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン13.55gを得る。
【0183】
この化合物13.53gと水酸化パラジウム−炭素2.00gのメタノール中の懸濁液を常圧、室温で5時間かけて接触水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−N’−メチル−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン9.93gを得る。
【0184】
(2)前記(1)項で得られる化合物および対応原料化合物(塩化物)を用い、参考例7−1と同様、2−プロパノール中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下12時間加熱還流して反応させ、得られる化合物を塩酸で酸処理し炭酸カリウムで中和することにより、表5の参考例8−1〜8−4の化合物を得る。
【0185】
参考例 9−1〜9−45
trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサノール10.0gと2−クロロ−5−ニトロピリジン7.35gのテトラヒドロフラン150mL溶液に60%水素化ナトリウム2.04gを徐々に加え、さらにジメチルスルホキシド30mLを加えた後、室温で1日攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶媒:クロロホルムのみからクロロホルム−酢酸エチル(20:1)]に供し、更に得られた粉末結晶を酢酸エチル−へキサン混合溶液に懸濁し、濾取することで、trans−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)シクロヘキサン12.20gを得る。この化合物800mgのエタノール10ml懸濁液に2N塩酸−ジオキサン2ml溶液を加え、室温で18時間撹拌する。析出物を濾取し、trans−4−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)シクロヘキシルアミン・塩酸塩(表6 参考例9−1)568mgを得る。
【0186】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして、表6 参考例9−2〜9−45の化合物を得る。
【0187】
参考例 9−46〜9−47
trans−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩1.00gのテトラヒドロフラン10ml懸濁液に60%水素化ナトリウムを加え、1時間加熱還流する。室温まで冷却した後、ゆっくりと2−クロロピリミジンを加え、室温で6時間撹拌する。反応混合物を氷冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:4)からクロロホルムのみ)で精製することにより、trans−4−(2−ピリミジニルオキシ)シクロヘキシルアミン(表6 参考例9−46)788mgを得る。
【0188】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして表6 参考例9−47の化合物を得る。
【0189】
参考例 9−48
参考例9−1と同様にして、trans−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−ニトロ−2−ピリジルオキシ)シクロヘキサンを得る。ついで、この化合物3.35gのエタノール30ml懸濁液を50℃で撹拌し、パラジウム−炭素(乾式)155mg、更にヒドラジン1水和物1.6mlを加える。反応混合物を10分間撹拌した後、残りのパラジウム−炭素185mgを追加し、40分間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮する。得られた残渣をエタノール−水(1:1)により結晶化し、結晶を濾取することで、trans−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−アミノ−2−ピリジルオキシ)シクロヘキサン2.58gを得る。ついで、この化合物のエタノール溶液に塩酸−ジオキサンを添加して酸処理し、trans−4−(3−アミノ−2−ピリジルオキシ)シクロヘキシルアミン・塩酸塩(表6 参考例9−48)を得る。
【0190】
参考例 9−49
trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサノールおよび対応原料化合物を用い、参考例9−1と同様に処理することにより、trans−4−(5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン−4−イルオキシ)シクロヘキシルアミン・塩酸塩を得る。塩酸塩化合物を水溶液とし、炭酸カリウムで、処理し、クロロホルムで抽出することにより、そのフリー体(表6 参考例9−49)を得る。
【0191】
参考例 9−50〜9−54
N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−(5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン−4−イルオキシ)シクロヘキシルアミン(参考例9−49における脱保護(塩酸−ジオキサン処理)前の化合物)2.75gをクロロホルム50mLに溶解し、75%−メタクロロ過安息香酸1.73gを加え、室温で30分攪拌する。次いでジメチルアミン塩酸塩1.14g、トリエチルアミン2.79mLを加え、更に5時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌の後、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[溶媒:ヘキサン−クロロホルム(50:50〜100:0)]で精製することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−〔5−エトキシカルボニル−2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ〕シクロヘキシルアミン2.74gを得る。
この化合物を、塩酸−ジオキサンで処理して脱保護した後、炭酸カリウムで中和し、trans−4−〔5−エトキシカルボニル−2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ〕シクロヘキシルアミン(表6 参考例9−50)を得る。
【0192】
また、前記と同様にして、表6 参考例9−51〜9−54 の化合物を得る。
【0193】
参考例 9−55〜9−57
(1)N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−〔5−エトキシカルボニル−2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ〕シクロヘキシルアミン(参考例9−50における脱保護処理前の化合物)2.675gをエタノール15mLに溶解し、3N−水酸化ナトリウム水溶液3.27mLを室温で加え、終夜攪拌する。反応液を水で希釈後、クエン酸を液性が中性となるまで加える。析出した結晶を濾取し、水で洗い減圧下乾燥して、N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−〔5−カルボキシ−2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ〕シクロヘキシルアミン2.015gを得る。
【0194】
(2)前記(1)で得られる化合物を原料として用い、参考例11−1と同様にして原料アミン化合物と反応させる。得られる化合物(塩酸塩)を水溶液とし、炭酸カリウムで処理し、クロロホルムで抽出することにより、フリー体を得る。
かくして、表6 参考例9−55〜9−57の化合物を得る。
【0195】
参考例 9−58〜9−64
(1)塩化オキザリル0.526mlの塩化メチレン10ml溶液にDMSO 0.494mlをアルゴンガス雰囲気下に−78℃でゆっくりと滴下する。滴下終了から15分後にtrans−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノールの塩化メチレン懸濁液30mlを滴下し、更に30分後にトリエチルアミン2.52mlを加え、−78℃で30分、0℃で15分撹拌する。反応液に重曹水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をヘキサン−イソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁し、濾取することで4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサノン0.903gを得る。
【0196】
(2)前記(1)で得られる化合物33.05gのトルエン350ml溶液に1.0Mジイソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液313mlを−78℃にて滴下し、同温で4時間撹拌する。過剰の試薬をメタノール33mlを滴下して分解した後、水100mlを加え1時間撹拌し、析出する不溶物を濾過して除く。濾液の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られた残渣をクロロホルム−イソプロピルエーテル混合溶媒に加熱下懸濁し、不溶物を濾過して除く。濾液を濃縮後同様な操作をイソプロピルエーテルで行う。得られる濾液を濃縮し残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチルヘキサン(1:2−1:1)]で精製し、さらに得られた無色結晶をヘキサン−イソプロピルエーテル混合溶媒に加熱懸濁し、0℃で濾過してcis−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノール6.95gを得る。
【0197】
(3)前記で得られるcis−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノールおよび対応原料化合物を用い、参考例9−1と同様にして、表6 参考例9−58〜9−64の化合物を得る。
【0198】
参考例 10−1
(1)4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルシクロヘキサノン9.13g、水素化ホウ素ナトリウム3.05gおよびイソプロピルアルコール100mLの混合物を室温で1時間撹拌する。反応液を氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロヘキサノール及びc−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロヘキサノールの混合物9.20gを得る。
【0199】
(2)前記(1)で得られる化合物9.20g、p−メトキシ安息香酸クロリド8.26g、ジメチルアミノピリジン5.93gおよび塩化メチレン100mLの混合物を20時間加熱還流する。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をn−へキサンから結晶化し、c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−O−(4−メトキシフェニルカルボニル)−r−1−シクロへキサノール(cis体化合物)0.68gを得る。
【0200】
また、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル/n−へキサン(1/10)]で精製し、前記化合物(cis体化合物)とt−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−O−(4−メトキシフェニルカルボニル)−r−1−シクロへキサノール(trans体化合物)の混合物(1:5)3.50gを得る。
【0201】
(3)前記(2)で得られるcis体化合物10.68g、水酸化ナトリウム6.10g、メタノール150mLおよび水120mLの混合物を外温75℃で1時間加熱する。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロへキサノール6.61gを得る。
【0202】
(4)前記(2)で得られるcis体とtrans体の混合物(1:5)3.50gを用い、前記(3)と同様に処理することにより、t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロへキサノール1.77gを得る。
【0203】
参考例 10−2〜10−8
t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロへキサノール(参考例10−1(4))および対応原料化合物を用い、参考例9−1と同様にして、表6 参考例10−2〜10−3の化合物を得る。また、c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−r−1−シクロへキサノール(参考例10−1(3))を用い、同様にして、表6 参考例10−4〜10−8の化合物を得る。
【0204】
参考例 11−1〜11−38 及び 12−1〜12−96
trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸500mgとN−メチル−ベンジルアミン250mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩434mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール306 mg、及びN,N−ジメチルホルムアミド5 mLの混合物を室温で15時間攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりN−ベンジル−trans−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド691mgを得る。この化合物670mgと4N−塩酸−ジオキサン5mL、及びジオキサン5mLの混合物を室温で12時間攪拌する。反応液を濃縮することによりtrans−4−アミノ−N−ベンジル−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩(表7 参考例11−1)585mgを得る。
【0205】
また、対応する原料アミン化合物(鎖状アミン化合物、またはピペリジン化合物、ピペラジン化合物などの環状第二アミン化合物など)を用い、前記と同様にして、表7および表8 参考例11−2〜11−38 および 12−1〜12−96の化合物を得る。(但し、フリー体化合物は、塩酸塩化合物の水溶液を炭酸カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより得ることができる。)
〔原料アミン化合物(ピペリジン化合物、ピペラジン化合物など)は、後記参考例15−1〜15−11、もしくは公知方法、もしくはこれらを組み合わせた方法により合成したものを用いる。〕
参考例 12−97
(1)trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸4.5g、チオモルホリン2.29g、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド3.90g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.74g、及びN,N−ジメチルホルムアミド30mLの混合物を室温で4時間撹拌する。
反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−(4−チオモルホリニルカルボニル)シクロヘキシルアミンを得る。
【0206】
(2)前記(1)で得られる化合物5.4gのクロロホルム50ml溶液に、氷冷下75%−メタクロロ過安息香酸8.9gを加え、室温で1時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取する。
ついで、この化合物をジオキサン25mLに懸濁し、4N塩酸−ジオキサン溶液(25mL)を加えて室温にて16時間撹拌する。反応液にエーテルを加え、析出した沈殿を濾取し、水に溶解する。炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することで、trans−4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニルカルボニル)シクロヘキシルアミン(表8 参考例12−97)を得る。
【0207】
参考例 13−1〜13−7
trans−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸5.07gの塩化メチレン50ml懸濁液に塩化チオニル4.0ml及びN,N−ジメチルホルムアミド0.3mlを加え、室温で1時間撹拌する。
反応液を減圧濃縮して得られる固体のうち500mgを、氷冷した2−アミノピリミジン207mgとトリエチルアミン0.4mlの塩化メチレン8ml溶液へ加える。室温で2時間撹拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒:クロロホルム−メタノール(50:1)〕で精製することにより、N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(ピリミジン−2−イルアミノ)カルボニル〕シクロヘキシルアミン240mgを得る。
この化合物を脱保護処理に付し、trans−4−〔(ピリミジン−2−イルアミノ)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−1)を得る。
【0208】
また、2−アミノピリミジンに代えて、対応原料化合物を用い、前記と同様に処理することにより、表8 参考例13−2〜13−7の化合物を得る。
【0209】
脱保護は、臭化水素酢酸を用い、以下のように行う。すなわち、化合物を30%臭化水素酢酸溶液3ml中50℃で4時間撹拌する。反応液にジイソプロピルエーテル30mlを加え、析出物を濾取することにより、脱保護された化合物の臭化水素酸塩を得る。この臭化水素酸塩を水溶液とし、炭酸カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出することにより、フリー体を得る。
【0210】
但し、参考例13−2の化合物の脱保護は、パラジウム炭素を用いて以下のように行う。すなわち、化合物のメタノール−テトラヒドロフラン懸濁液に、10%パラジウム炭素触媒及びギ酸アンモニウムを加え加熱還流する。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮する。
【0211】
参考例 13−8〜13−16
アルゴン雰囲気下、trans−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸クロリド 1.0g、トリブチルフェニルチン1.92g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム61mg、及びジオキサン10mLの混合物を110℃で12時間加熱攪拌する。冷却後、反応液を遠心濃縮装置で濃縮後、残渣をテトラヒドロフランに溶解し、シリカゲル5gと伴に濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:2)から(1:1)]で精製し、N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−ベンゾイルシクロヘキシルアミン883mgを得る。
この化合物870mgを、アルゴン雰囲気下、トリメチルシリルヨージド1.0g、及びクロロホルム5mLと伴に室温で2時間攪拌する。原料の消失をTLCで確認し、反応液にメタノール0.17mLとジエチルエーテル5mLを加え、室温で3日間攪拌する。得られる沈殿物を濾取後、無水ジエチルエーテルで洗浄、乾燥し、trans−4−ベンゾイルシクロヘキシルアミン(表8 参考例13−8)830mgを得る。
また、前記と同様にして、表8 参考例13−9〜13−16の化合物を得る。
【0212】
参考例 13−17
(1)trans−4−メトキシカルボニルシクロヘキサン−1−カルボン酸5gとオキサリルクロリドからtrans−4−メトキシカルボニルシクロヘキサン−1−カルボン酸クロリドを得る。その塩化メチレン50mL溶液に、氷冷下でモルホリン7.58gを滴下し、2時間攪拌する。反応液を10%クエン酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:1)から酢酸エチル−クロロホルム(1:1)]で精製し、ヘキサンから結晶化して、trans−1−メトキシカルボニル−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキサン6.49gを得る。
【0213】
(2)アルゴン雰囲気下、用時調製したLDA(リチウムジイソプロピルアミド)のヘキサン−テトラヒドロフラン(3:5)溶液40mL(0.024mol)に、−78℃で、前記(1)項で得られる化合物2.0gのテトラヒドロフラン溶液10mLを滴下し、2時間かけて−30℃まで昇温攪拌する。反応液を再度−78℃に冷却し、メチルヨージド1.46mLと反応させ、氷温まで昇温後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を10%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:2)から(1:1)]で精製し、1−メトキシカルボニル−1−メチル−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキサンの異性体混合物1.47gを得る。この混合物を水酸化ナトリウム158mg、エタノール1mL、水1mLの混合物中で室温12時間攪拌する。反応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、1−メトキシカルボニル−1−メチル−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキサンの単一異性体592mgを得る。
【0214】
(3)前記(2)項で得られる化合物(単一異性体)546mgを、水酸化ナトリウム251mg、メタノール5mL、水10mLの混合物中で110℃、2時間加熱攪拌する。冷却後、反応液を10%塩酸でpH3に調整し、クロロホルムで3回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる化合物(カルボン酸)479mgとジフェニルホスホニルアジド550mg、ベンジルアルコール216mgのトルエン5mL溶液を12時間加熱攪拌する。冷却後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、トルエン層を分離後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:2)から(1:1)]で精製し、N−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミン387mgを得る。この化合物をトリメチルシリルヨージドで処理して脱保護し、1−メチル−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミン(表8参考例13−17)を得る。
【0215】
参考例 13−18〜13−21
trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸とピペラジンを前記参考例11−1と同様に処理して、N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−(1−ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミンを得る。
この化合物400mg、トリエチルアミン260mg、および塩化メチレン8mLの混合溶液に、氷冷下、クロロ炭酸メチルを滴下し、室温にて終夜攪拌する。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−trans−4−(4−メトキシカルボニル−1−ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミン410mgを得る。
【0216】
この化合物を常法に従い、酸性条件下で脱保護し、さらに塩基性に戻し、trans−4−(4−メトキシカルボニル−1−ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−18)を得る。
【0217】
また、前記と同様にして、表8 参考例13−19〜13−21の化合物を得る。
【0218】
参考例 13−22
N−tert−ブトキシキシカルボニル−trans−4−(ピペラジノカルボニル)シクロヘキシルアミン623mg、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン340mgおよびエタノール5mlの混合物を室温で2.5日撹拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−メタノール(50:1))で精製後エーテルにて粉末化する。この化合物を塩酸−ジオキサンで処理して脱保護し、trans−4−〔4−(4−エトキシ−1,2−ジオキソ−3−シクロブテン−3−イル)ピペラジニルカルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8参考例13−22)を得る。
【0219】
参考例 13−23
(1)N−ベンジルオキシカルボニルピペラジン1101mg、3,4−ジブトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン1131mgおよびエタノール5 mlの混合物を室温で25時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−酢酸エチル(19:1))で精製することにより、1−ベンジルオキシカルボニル−4−(4−ブトキシ−1,2−ジオキソ−3−シクロブテン−3−イル)−ピペラジン1570mgを得る。
この化合物を10%塩酸3mlの存在下、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理して、脱保護し、4−(4−ブトキシ−1,2−ジオキソ−3−シクロブテン−3−イル)−ピペラジンを得る。
【0220】
(2)前記(1)で得られる化合物とtrans−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸クロリドを、塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下に反応させることにより、N−ベンジルオキシカルボニル− trans−4−〔4−(4−ブトキシ−1,2−ジオキソ−3−シクロブテン−3−イル)ピペラジノカルボニル〕シクロヘキシルアミンを得る。
【0221】
(3)前記(2)で得られる化合物とジメチルアミン塩酸塩を、トリエチルアミン存在下、エタノール中で反応させることにより、N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔4−(4−ジメチルアミノ−1,2−ジオキソ−3−シクロブテン−3−イル)ピペラジニルカルボニル〕シクロヘキシルアミンを得る。この化合物を、ヨウ化トリメチルシランで処理して脱保護し、trans−4−〔4−(4−ジメチルアミノ−1,2−ジオキソ−3−シクロブテン−3−イル)ピペラジニルカルボニル〕シクロヘキシルアミン (表8 参考例13−23)を得る。
【0222】
参考例 13−24
N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−ヒドロキシメチル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン0.31gのテトラヒドロフラン−塩化メチレン10 mlの懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン0.15ml、塩化メタンスルホニル0.07mlを加え、氷冷下1時間攪拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣にジメチルホルムアミド5ml、モルホリン0.25mlを加え、室温にて一晩攪拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルムーメタノール=100:1)で精製する。この化合物を水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理して、trans−4−〔(5−モルホリノメチル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−24)を得る。
【0223】
参考例 13−25〜13−29
(1)N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−ヒドロキシメチル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン4.0gのクロロホルム120ml溶液に二酸化マンガン20gを加え室温にて4時間攪拌する。セライトにより二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧留去する。残渣をヘキサン−酢酸エチルに懸濁し、結晶を濾取することにより、N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−ホルミル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミンを得る。
【0224】
(2)硝酸銀3.35gの水溶液に氷冷下、上記(1)で得られる化合物2.75g、エタノール110mlを加えた後、水酸化カリウム2.61gの水溶液を滴下する。氷冷下1時間攪拌し、セライトにて濾別後溶媒を減圧留去する。残渣に1N塩酸水50mlを加え、クロロホルム抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をヘキサン−エーテルに懸濁し、結晶を濾取することにより、N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−カルボキシ−2イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミンを得る。
【0225】
(3)前記(2)で得られる化合物を用い、参考例11−1と同様にして、原料アミン化合物と縮合した後、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、trans−4−〔(5−ジメチルアミノカルボニル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−25)を得る。
また、同様にして、表8 参考例13−26〜13−29の化合物を得る。
【0226】
参考例 13−30〜13−33
(1)N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−ホルミル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(参考例13−25の(1)で得られる化合物)3.0gのアセトニトリル25mlの懸濁液にtert−ブチルカルバメート2.6g、トリエチルシラン3.5ml、トリフルオロ酢酸1.15mlを加え、室温にて一晩攪拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をヘキサン−酢酸エチルに懸濁し、結晶を濾取することにより、N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミンを得る。
【0227】
(2)前記(1)で得られる化合物を、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、trans−4−〔(5−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−30)を得る。
【0228】
(3)前記(1)で得られる化合物を4N塩酸−ジオキサンで処理することにより、N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−アミノメチル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン・塩酸塩を得る。
【0229】
(4)前記(3)で得られる化合物(塩酸塩)0.5gの塩化メチレン−ピリジン5ml溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル0.25mlを加え室温4時間攪拌する。反応混合物に希塩酸水を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルムーメタノール=50:1)で精製し結晶物を得る。この化合物を、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、trans−4−〔(5−シクロプロピルカルボニルアミノメチル−2‐イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−31)を得る。
【0230】
また、同様にして、表8 参考例13−32〜13−33の化合物を得る。
【0231】
参考例 13−34
(1)N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−ホルミル−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(参考例13−25の(1)で得られる化合物)0.3gの蟻酸3mlの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.08g、蟻酸ナトリウム0.09gを加え、3時間加熱還流する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルムー酢酸エチル=50:1)で精製し得られる化合物をヨウ化トリメチルシランで処理することにより、trans−4−〔(5−シアノ−2−イソインドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン・ヨウ化水素酸塩(表8 参考例13−34)を得る。
【0232】
参考例 13−35〜13−46
(1)N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(6−ニトロ−1−インドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(参考例13−1と同様の方法で得られる脱保護前の化合物)6.08gの含水エタノール(エタノール120ml +水1.2ml)懸濁液へ塩化第1スズ17.33gを加え、アルゴン雰囲気下で4.5時間加熱還流する。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH 9−10とし、クロロホルム300mlで希釈、硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別する。濾液を減圧濃縮して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−酢酸エチル(2:1))で精製することにより、N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(6−アミノ−1−インドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン4.72gを得る。
【0233】
(2)前記(1)で得られる化合物396mgの塩化メチレン10ml溶液に室温でピリジン0.12mlと無水酢酸0.104mlを加え、5時間撹拌する。反応液に5%塩酸を加え、クロロホルムで抽出する。抽出層を水、飽和重曹水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−酢酸エチル(1:1))で精製する。
この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、trans−4−〔(6−アセチルアミノ−1−インドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8参考例13−35)を得る。
また、同様にして、表8 参考例13−36〜13−37 の化合物を得る。
【0234】
(3)前記(1)で得られる化合物400mgのピリジン10ml溶液に室温でメタンスルホニルクロリド0.085mlを加え、5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した残渣をクロロホルムに溶解し、5%塩酸、水、飽和重曹水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−酢酸エチル(2:1))で精製する。
この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、trans−4−〔(6−メチルスルホニルアミノ−1−インドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−38)を得る。
【0235】
(4)前記(1)で得られる化合物 403mg、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩169mg、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩243mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール173mg、及びトリエチルアミン0.181mlのN,N−ジメチルホルムアミド15ml溶液を室温で5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−メタノール(50:1))で精製する。
この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、trans−4−{〔6−(ジメチルアミノ)メチルカルボニル−1−インドリニル〕カルボニル}シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−39)を得る。
【0236】
(5)前記(1)で得られる化合物402mgのアセトニトリル10ml懸濁液に37%ホルマリン水溶液0.8mlとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム635mgを室温で加え、1.5時間撹拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−酢酸エチル(2:1))で精製する。この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、trans−4−〔(6−ジメチルアミノ−1−インドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−40)を得る。
【0237】
(6)N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−ニトロ−1−インドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(参考例13−1と同様の方法で得られる化合物)を出発原料として用いる他は、前記(1)〜(5)と同様にして、表8
参考例13−41〜13−46の化合物を得る。
【0238】
参考例 13−47〜13−52
N−ベンジルオキシカルボニル−trans−4−〔(5−ヒドロキシ−1−インドリニル)カルボニル〕シクロヘキシルアミン(参考例13−1と同様の方法で得られる化合物)400mgのN,N−ジメチルホルムアミド5ml溶液に炭酸カリウム451mg及び2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩238mgを加え、50℃で19時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した残渣のクロロホルム溶液を、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−メタノール(30:1))で精製する。
【0239】
この化合物を、メタノール10ml−テトラヒドロフラン10ml懸濁液に、10%パラジウム炭素触媒100mg及びギ酸アンモニウム920mgを加え17時間加熱還流する。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、trans−4−{〔5−(2−ジメチルアミノエチル)オキシ−1−インドリニル〕カルボニル}シクロヘキシルアミン(表8 参考例13−47)281mgを得る。
【0240】
また、前記と同様にして、表8 参考例13−48〜13−52の化合物を得る。
【0241】
参考例 14−1〜14−16
cis−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸400mg、4−ヒドロキシピペリジン216mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール244mg、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート686mg、N−メチルモルホリン398μl、およびN,N−ジメチルホルムアミド11mlの混合物を室温で14時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を10%クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をジオキサン5mlに溶解し、4N塩酸−ジオキサン6mlを加えて室温で12時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣にメタノールを加えて減圧濃縮する。次いで残渣にエーテルを加えて減圧濃縮することにより、cis−4−(4−ヒドロキシピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミン・塩酸塩(表8 参考例14−1)を得る。
【0242】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様に処理して、表8 参考例14−2〜14−16の化合物を得る。(但し、フリー体化合物は、塩酸塩化合物の水溶液を炭酸カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより得る。)
参考例 15−1
N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.0g)のジメチルホルムアミド(7ml)溶液に、炭酸カリウム(742mg)、更にヨウ化ブチル(1.09g)を加えて、室温で15時間撹拌して反応させることにより、N−tert−ブトキシカルボニル−N−ブチルピペラジンを得る。これを塩酸で酸処理することにより、N−ブチルピペラジン・2塩酸塩を得る。
【0243】
また、同様にして、N−イソプロピルピペラジン・2塩酸塩を得る。
【0244】
参考例 15−2
4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリドン(1.0g)のメチレンクロライド(10ml)溶液にジメチルアミン塩酸塩(430mg)を加え、更に氷冷下、トリエチルアミン(0.84ml)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.17g)を加え、室温で3時間攪拌して反応させることにより、N−tert−ブトキシカルボニル−4−ジメチルアミノピペリジンを得る。これを塩酸で酸処理することにより、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン・2塩酸塩を得る。
【0245】
参考例 15−3
N−ホルミルピペラジン(5.08g)とシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(7.50g)の塩化メチレン(50ml)溶液に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.51g)を加え、室温で18時間撹拌して反応させることにより、1−ホルミル−4−シクロヘキシルメチルピペラジンを得、これを塩酸で酸処理することにより、1−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン・塩酸塩を得る。
【0246】
参考例 15−4
1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジン(0.900g)、2−クロロピリミジン(0.666g)のテトラヒドロフラン(4.5ml)溶液に60%水素化ナトリウム(0.232g)を徐々に加え、2時間後、ジメチルスルホキシド(1.0ml)を加え室温で1日攪拌して反応させることにより、1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−ピリミジニルオキシ)ピペリジンを得る。この化合物を塩酸で酸処理することにより、4−(2−ピリミジニルオキシ)ピペリジン・塩酸塩を得る。また、同様にして、以下の化合物を得る。
4−(5−シアノ−2−ピリジルオキシ)ピペリジン・塩酸塩
4−(5−ブロモ−2−ピリミジニルオキシ)ピペリジン・塩酸塩
4−(p−ニトロフェノキシ)ピペリジン・塩酸塩
参考例 15−5
N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(700mg)、モルホリン(319μL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(702mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(495mg)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(9ml)の混合物を室温で16時間撹拌して反応させることにより得られる化合物を、塩酸で酸処理して、4−(モルホリノカルボニル)ピペリジン・塩酸塩を得る。
【0247】
また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。
4−(ジエチルアミノカルボニル)ピペリジン・塩酸塩
4−(N−メチル−N−ベンジルアミノカルボニル)ピペリジン・塩酸塩
4−(p−クロロフェニルアミノカルボニル)ピペリジン・塩酸塩
参考例 15−6
4−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン(700mg)、安息香酸(512mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(804mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(567mg)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で16時間撹拌して反応させることにより得られる化合物を、塩酸で酸処理して、4−(ベンゾイルアミノ)ピペリジン・塩酸塩を得る。
また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。
4−(2−ピリジルカルボニルアミノ)ピペリジン・塩酸塩
4−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)ピペリジン・塩酸塩
参考例 15−7
N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(700mg)、N−メチル−N−フェニルカルバモイルクロリド(700mg)、及びトリエチルアミン(1.05mL)のアセトニトリル(7mL)溶液を室温で15時間撹拌して反応させることにより得られる化合物を、塩酸で酸処理して、1−(N−メチル−N−フェニルアミノカルボニル)ピペラジン・塩酸塩を得る。
【0248】
参考例 15−8
N−ホルミルピペラジン(5.08g)とトリエチルアミン(6.85ml)の塩化メチレン(50ml)溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド(3.65ml)を加え、室温で18時間撹拌して反応させることにより、1−ホルミル−4−メタンスルホニルピペラジンを得る。この化合物を、塩酸で酸処理して、1−メタンスルホニルピペラジン・塩酸塩を得る。また、対応原料化合物を用い、同様にして、1−(フェニルスルホニル)ピペラジン・塩酸塩を得る。
【0249】
参考例 15−9
2−tert−ブトキシカルボニル−5−(ヒドロキシメチル)イソインドリン0.99gのテトラヒドロフラン10ml溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.84ml、塩化メタンスルホニル0.37mlを加え、氷冷下1時間攪拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣にエタノール20ml、ジイソプロピルエチルアミン1.02mlを加え、30分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、5%塩酸水を加えて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:ヘキサンー酢酸エチル=4:1)で精製し油状物を得る。それをジオキサン5mlに溶解し、4N塩酸−ジオキサン8mlを加えて室温にて攪拌する。エーテル20mlを加えて析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄することにより、5−(エトキシメチル)イソインドリン・塩酸塩を得る。
【0250】
また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。
5−(メトキシメチル)イソインドリン・塩酸塩
5−(イソプロピルオキシメチル)イソインドリン・塩酸塩
参考例 15−10
5−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニルイソインドリン0.72gの塩化メチレン8ml溶液にトリエチルアミン0.85ml、クロロ炭酸メチル0.35mlを加え室温5時間攪拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム−酢酸エチル=2:1)で精製し油状物を得る。それをジオキサン5mlに溶解し、4N塩酸−ジオキサン8mlを加えて室温にて攪拌する。エーテル20mlを加えて析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄して、5−(メトキシカルボニルアミノ)イソインドリン・塩酸塩を得る。
【0251】
また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。
5−(アセチルアミノ)イソインドリン・塩酸塩
参考例 15−11
2−tert−ブトキシカルボニル−5−アミノイソインドリン(WO00/23428と同様にして得られる化合物)とジメチルグリシンを原料として用い、参考例11−1と同様にして反応させることにより、5−(ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ)イソインドリンを得る。
【0252】
以下の表1a〜表1d、表2〜表8には、上記製造例および参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示す。(表中、「Me」はメチル基を表す。また、表中、MS・APCI(m/z)は、質量分析値(大気圧化学イオン化マススペクトル)を表す。)
また、以下の表9には、上記実験例の結果を示す。
【0253】
【表1】
【0254】
【表2】
【0255】
【表3】
【0256】
【表4】
【0257】
【表5】
【0258】
【表6】
【0259】
【表7】
【0260】
【表8】
【0261】
【表9】
【0262】
【表10】
【0263】
【表11】
【0264】
【表12】
【0265】
【表13】
【0266】
【表14】
【0267】
【表15】
【0268】
【表16】
【0269】
【表17】
【0270】
【表18】
【0271】
【表19】
【0272】
【表20】
【0273】
【表21】
【0274】
【表22】
【0275】
【表23】
【0276】
【表24】
【0277】
【表25】
【0278】
【表26】
【0279】
【表27】
【0280】
【表28】
【0281】
【表29】
【0282】
【表30】
【0283】
【表31】
【0284】
【表32】
【0285】
【表33】
【0286】
【表34】
【0287】
【表35】
【0288】
【表36】
【0289】
【表37】
【0290】
【表38】
【0291】
【表39】
【0292】
【表40】
【0293】
【表41】
【0294】
【表42】
【0295】
【表43】
【0296】
【表44】
【0297】
【表45】
【0298】
【表46】
【0299】
【表47】
【0300】
【表48】
【0301】
【表49】
【0302】
【表50】
【0303】
【表51】
【0304】
【表52】
【0305】
【表53】
【0306】
【表54】
【0307】
【表55】
【0308】
【表56】
【0309】
【表57】
【0310】
【表58】
【0311】
【表59】
【0312】
【表60】
【0313】
【表61】
【0314】
【表62】
【0315】
【表63】
【0316】
【表64】
【0317】
【表65】
【0318】
【表66】
【0319】
【表67】
【0320】
【表68】
【0321】
【表69】
【0322】
【表70】
【0323】
【表71】
【0324】
【表72】
【0325】
【表73】
【0326】
【表74】
【0327】
【表75】
【0328】
【表76】
【0329】
【表77】
【0330】
【表78】
【0331】
【表79】
Claims (18)
- R2が、
(1)以下のA群置換基から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が(i)単環、二環もしくは三環式炭化水素基又は(ii)単環、二環もしくは三環式複素環基である基、又は
(2)以下のB群置換基から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよいアミノ基である、請求項1記載の医薬組成物。
A群置換基:
ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;ヒドロキシ基;カルボキシ基;オキシジル基;アミノ基;カルバモイル基;アミノスルホニル基;低級アルキル基;低級アルコキシ基;低級アルカノイル基;
低級アルコキシカルボニル基;低級アルコキシ置換低級アルカノイル基;
低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基;
低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル基;
低級アルキルチオ基;低級アルキルスルホニル基;ジ低級アルキルアミノ置換低級アルコキシ基;ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基;
アミノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基およびモノもしくはジ置換アミノ基から選択される基で置換された低級アルキル基;
モノもしくはジ置換アミノ基;
モノもしくはジ置換カルバモイル基;
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基;
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−CO−;
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−低級アルキル基;
置換もしくは非置換フェニル基;
置換もしくは非置換フェニル−O−;
置換もしくは非置換フェニル−CO−;
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基;
置換もしくは非置換フェニル−O−低級アルキル基;
置換もしくは非置換フェニルスルホニル基;
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基;
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基;
置換もしくは非置換低級シクロアルケニル基;
置換もしくは非置換二環式複素環基;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−O−;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−CO−;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−CO−低級アルキル基;および
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−低級アルキル基。
B群置換基:
低級アルキル基;低級アルコキシ置換低級アルキル基;低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;カルボキシ低級アルキル基;
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基;
置換もしくは非置換低級シクロアルキル−低級アルキル基;
置換もしくは非置換フェニル基;
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基;
置換もしくは非置換二環式炭化水素基;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−低級アルキル基;および
置換もしくは非置換二環式複素環基−低級アルキル基。 - 「A群置換基から選択される置換基」が、モノもしくはジ置換アミノ低級アルキル基、モノもしくはジ置換アミノ基又はモノもしくはジ置換カルバモイル基であるとき、該置換基の有する置換基は下記C群置換基から選択されるものであり;
「A群置換基から選択される置換基」が、置換低級シクロアルキル基、置換低級シクロアルキル−CO−、置換低級シクロアルキル−低級アルキル基、置換フェニル基、置換フェニル−O−、置換フェニル−CO−、置換フェニル−低級アルキル基、置換フェニル−O−低級アルキル基、置換フェニルスルホニル基、置換フェニル低級アルコキシ基、置換フェニル低級アルコキシカルボニル基、置換低級シクロアルケニル基、置換二環式複素環基、置換単環式5〜6員複素環基、置換単環式5〜6員複素環基−O−、置換単環式5〜6員複素環基−CO−、置換単環式5〜6員複素環基−CO−低級アルキル基又は置換単環式5〜6員複素環基−低級アルキル基であるとき、該置換基の有する置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、および下記C群置換基から選択されるものであり;
「B群置換基から選択される置換基」が、置換低級シクロアルキル基、置換低級シクロアルキル−低級アルキル基、置換フェニル基、置換フェニル−低級アルキル基、置換二環式炭化水素基、置換単環式5〜6員複素環基、置換単環式5〜6員複素環基−低級アルキル基又は置換二環式複素環基−低級アルキル基であるとき、該置換基の有する置換基は下記C群置換基から選択されるものである、請求項2記載の医薬組成物。
C群置換基:
低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;低級アルカノイル基;低級シクロアルキルカルボニル基;低級アルコキシ基;低級アルコキシカルボニル基;低級アルキルスルホニル基;ジ低級アルキル置換カルバモイル基;ジ低級アルキルアミノ置換低級アルカノイル基;
置換もしくは非置換フェニル基;
置換もしくは非置換フェニル−O−;
置換もしくは非置換フェニル−CO−;
置換もしくは非置換フェニル低級アルカノイル基;
置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基;
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−O−;
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−CO−;および
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基置換アミノ基;
(C群置換基において、置換フェニル基部分、又は置換単環式5〜6員複素環基部分の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、および
低級アルコキシカルボニル基から選択されるものである)。 - R2が、
(1)置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が以下の(i)〜(iv)から選択される基
(i)炭素数3〜7の単環式炭化水素基、
(ii)炭素数9〜11の二環式炭化水素基、
(iii)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜4個の異項原子を含む単環式複素環基、および
(iv)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含み5〜7員環が2個縮合してなる二環式複素環基;または
(2)置換されたアミノ基;
である、請求項1記載の医薬組成物。 - R2が、
(1)置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、
フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、
チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、
ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基であるか;または
(2)置換されたアミノ基である、
請求項1記載の医薬組成物。 - R2が、
(1)置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、
フェニル基、シクロへキシル基、ピロリジニル基、テトラゾリル基、
フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか;または
(2)置換されたアミノ基である、
請求項1記載の医薬組成物。 - R2が、
(1)置換されていてもよい環式基であって、該環式基部分が、
ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか;または
(2)置換されたアミノ基である、
請求項1記載の医薬組成物。 - R2が、
(1)下記A’群置換基から選択される同一または異なる1〜3個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が、
ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか;または
(2)下記B’群置換基から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されたアミノ基である、請求項1記載の医薬組成物。
A’群置換基:
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、モノもしくはジ置換アミノ基、モノもしくはジ置換カルバモイル基、
低級シクロアルキル−CO−、
置換もしくは非置換フェニル基、
置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基、
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−O−、および
置換もしくは非置換単環式5〜6員複素環基−CO−。
B’群置換基:
低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリミジニル基、チアゾリル基およびチアジアゾリル基。 - Aが−CH2−である、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
- Aが−CH2−であり、R1が水素原子である、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
- Aが−CH2−であり、R1が水素原子であり、R2が置換されていてもよい環式基である、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
- Aが−CH2−であり、R1が水素原子であり、R2が置換されたアミノ基である、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 以下よりなる群から選択される化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物:
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノー1−〔トランス−4−(5−ピリミジニルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノー1−〔トランス−4−(N−エチル−N−メトキシエチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(N−メチル−N−ブチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−〔(S)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(3−カルバモイルピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−アセチルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(2−イソインドリニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−〔4−(3−ピリジルカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(3−テノイル)ピペラジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(シス−2,6−ジメチルモルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(5−ニトロ−2−イソインドリニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(ピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−カルバモイルピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(1−ピロリジニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−シクロプロピルカルボニルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(1−インドリニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(2,3−ジヒドロー1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−〔4−(2−ピリミジニルオキシ)ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(5−ブロモー2−ピリミジニルオキシ)ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(シス−3,5―ジメチル−4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−シクロヘキシルカルボニルアミノピペリジノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(N−フェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−{トランス−4−〔4−(2−チエニル)ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ}アセチルピロリジン;
(S)−2−シアノ−1−〔トランス−4−(1,1−ジオキソパーヒドロ−1,4−チアジン−4−イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン;
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン;
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(2−イソインドリニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン;
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン;および
(R)−4−シアノ−3−〔トランス−4−(ピロリジニルカルボニル)シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン。 - ジペプチジルペプチダーゼIVを阻害するために使用されるものである、請求項1〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼIV活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患の予防剤又は治療剤である、請求項1〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 糖尿病の予防剤又は治療剤である、請求項1〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病の予防剤又は治療剤である、請求項1〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003101361A JP4329381B2 (ja) | 2002-04-04 | 2003-04-04 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002102757 | 2002-04-04 | ||
JP2003101361A JP4329381B2 (ja) | 2002-04-04 | 2003-04-04 | 医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004002367A true JP2004002367A (ja) | 2004-01-08 |
JP4329381B2 JP4329381B2 (ja) | 2009-09-09 |
Family
ID=30446649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003101361A Expired - Fee Related JP4329381B2 (ja) | 2002-04-04 | 2003-04-04 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4329381B2 (ja) |
Cited By (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005061442A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
WO2005075421A1 (ja) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロエステル誘導体 |
WO2005077900A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロアミド誘導体 |
WO2005120474A3 (en) * | 2004-06-05 | 2006-03-23 | Leuven K U Res & Dev | Phophodiesterase 10a inhibitors to amplify the action of glp1-mimetics or dpp-iv inhibitors in diabetes |
WO2006116157A3 (en) * | 2005-04-22 | 2007-04-19 | Alantos Pharmaceuticals Inc | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
WO2007102286A1 (ja) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
WO2008066083A1 (fr) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Procédé de production d'un dérivé de n-(n'-glycyle substitué)-2-cyanopyrrolidine |
WO2008114857A1 (ja) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 |
US7514571B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclo derivative |
EP2116235A1 (en) | 2005-01-10 | 2009-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
WO2010039124A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Benzenesulfonic acid salt compounds |
WO2010090009A1 (ja) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | インドリン誘導体 |
US7816364B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-10-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | GRP119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto |
US7833730B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
US7838254B2 (en) | 2008-04-07 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
US7842707B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-11-30 | Nuada, Llc | Peptidase inhibitors |
WO2011005929A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity |
WO2011127051A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US8476470B2 (en) | 2008-08-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
US10555929B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-02-11 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102875558A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-01-16 | 贵州大学 | 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
-
2003
- 2003-04-04 JP JP2003101361A patent/JP4329381B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7196100B2 (en) | 2003-12-12 | 2007-03-27 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
WO2005061442A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
WO2005075421A1 (ja) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロエステル誘導体 |
AU2005210285B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-01-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
US8053465B2 (en) | 2004-02-05 | 2011-11-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
US7754757B2 (en) | 2004-02-05 | 2010-07-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
US7560569B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-07-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Bicycloamide derivative |
WO2005077900A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロアミド誘導体 |
JPWO2005077900A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2007-10-18 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロアミド誘導体 |
US7514571B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclo derivative |
WO2005120474A3 (en) * | 2004-06-05 | 2006-03-23 | Leuven K U Res & Dev | Phophodiesterase 10a inhibitors to amplify the action of glp1-mimetics or dpp-iv inhibitors in diabetes |
US7842707B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-11-30 | Nuada, Llc | Peptidase inhibitors |
US7803754B2 (en) | 2005-01-10 | 2010-09-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
EP2116235A1 (en) | 2005-01-10 | 2009-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
US8198232B2 (en) | 2005-01-10 | 2012-06-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
US7803753B2 (en) | 2005-01-10 | 2010-09-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
US8030270B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods for identifying GLP-1 secretagogues |
US8022034B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-09-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
US8003597B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
US8076330B2 (en) | 2005-04-22 | 2011-12-13 | Amgen Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
JP2010150273A (ja) * | 2005-04-22 | 2010-07-08 | Alantos Pharmaceuticals Holding Inc | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤 |
WO2006116157A3 (en) * | 2005-04-22 | 2007-04-19 | Alantos Pharmaceuticals Inc | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
JP5101489B2 (ja) * | 2006-03-08 | 2012-12-19 | 杏林製薬株式会社 | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
US7915427B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-03-29 | Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. | Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof |
WO2007102286A1 (ja) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
US8026074B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
US8580526B2 (en) | 2006-04-11 | 2013-11-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 receptor to identify compounds which stimulate glucose-dependent insulinotropic peptide secretion |
EP2253311A2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto |
US8017574B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists having the effect of glucose-dependent insulinotropic peptide secretagogues |
US8101626B2 (en) | 2006-04-11 | 2012-01-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | GPR119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto |
US7833730B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
US8026212B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists having the effect of glucose-dependent insulinotropic peptide secretatgogues |
US7816364B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-10-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | GRP119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto |
WO2008066083A1 (fr) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Procédé de production d'un dérivé de n-(n'-glycyle substitué)-2-cyanopyrrolidine |
JP2012197291A (ja) * | 2006-11-29 | 2012-10-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | N−(n’−置換グリシル)−2−シアノピロリジン誘導体の製法 |
JP5165584B2 (ja) * | 2006-11-29 | 2013-03-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | N−(n’−置換グリシル)−2−シアノピロリジン誘導体の製法 |
US8143427B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-03-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative |
WO2008114857A1 (ja) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 |
US8883714B2 (en) | 2008-04-07 | 2014-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues |
US7838254B2 (en) | 2008-04-07 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
US8486646B2 (en) | 2008-04-07 | 2013-07-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using a G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues |
US8476470B2 (en) | 2008-08-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
WO2010039124A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Benzenesulfonic acid salt compounds |
WO2010090009A1 (ja) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | インドリン誘導体 |
US8686024B2 (en) | 2009-02-05 | 2014-04-01 | Kyoto University | Indoline derivatives |
WO2011005929A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity |
WO2011127051A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
EP3323818A1 (en) | 2010-09-22 | 2018-05-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
US10555929B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-02-11 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
US10772865B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-09-15 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
US11400072B2 (en) | 2015-03-09 | 2022-08-02 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4329381B2 (ja) | 2009-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4329381B2 (ja) | 医薬組成物 | |
KR100526091B1 (ko) | 지방족 질소 함유 오원환 화합물 | |
JP4329290B2 (ja) | 脂肪族含窒素五員環化合物 | |
JP4329291B2 (ja) | 含窒素五員環化合物 | |
JP4329382B2 (ja) | 医薬組成物 | |
KR100869616B1 (ko) | 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제-iv저해제로서의 용도 | |
KR101036981B1 (ko) | 멜라노코르틴 제4형 수용체 효능제 피페리디노일피롤리딘 | |
JPWO2005077900A1 (ja) | ビシクロアミド誘導体 | |
JP2004035574A (ja) | 脂肪族含窒素五員環化合物 | |
JP2022188014A (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
JP2005200427A (ja) | 含窒素五員環化合物 | |
AU2005229666A1 (en) | Nitrogen-containing 5-membered ring compound | |
AU2004237882A1 (en) | Aliphatic nitrogen-containing 5-membered ring compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070830 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071002 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071129 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090526 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090608 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |