WO2010090009A1 - インドリン誘導体 - Google Patents
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Definitions
- the present invention is used as a pharmaceutical, specifically as a butyrylcholinesterase inhibitor, more specifically as a preventive, therapeutic, or ameliorating agent for dementia or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). More specifically, the present invention relates to a useful novel compound that is an agent for preventing / treating / ameliorating Alzheimer-type dementia.
- the present inventors have succeeded in synthesizing a novel compound having a sufficiently high butyrylcholinesterase inhibitory activity and a high selectivity for butyrylcholinesterase over acetylcholinesterase, The present invention has been completed.
- R 1 may have a substituent, a C 1-10 alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aryl C 1-6 alkyl group, a hetero group
- R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-10 alkyl group, aryl C 1-6 alkyl group, cycloalkyl C 1-6 alkyl group, heteroaryl C 1-6 alkyl group, heterocycloalkyl C 1-6 alkyl group, an aryl group or an
- the functional group “has a substituent” means that part or all of the hydrogen atoms in the functional group are substituted with groups or atoms other than hydrogen atoms. Means.
- the “C 1-10 alkyl group” represented by R 1 means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Isopropyl group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group, s-butyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, 1-methylbutyl group, Examples include 2,2-dimethylpropyl group, hexyl group, 3,3-dimethylbutyl group, heptyl group, 2-heptyl group, octyl group, 1-methylheptyl group, nonyl group, decyl group and the like.
- R 1 of compound (I) is preferably an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
- the R 1 of the compound (I), unsubstituted C 1-10 alkyl group, or an alkyloxy group has an alkylthio group, and a substituent selected from the group consisting of alkylamino C 1- It is preferably a 10 alkyl group. Among them, unsubstituted C 1-10 alkyl group or a methoxy group, methylthio group, Furufuriruchio group, and a C 1-10 alkyl group having a substituent selected from the group consisting of dimethylamino group Is more preferable.
- R 1 examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
- R 1 of the compound (I) is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, more preferably a cyclopropyl group, a cyclohexyl group, or a cyclooctyl group.
- R 1 of the compound (I) may be an unsubstituted cycloalkyl group or a cycloalkyl group having a substituent.
- a hetero atom for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
- Specific examples include aziridyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, piperazinyl group, epoxy group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, morpholinyl group and the like.
- R 1 of compound (I) may be an unsubstituted aryl group or an aryl group having a substituent.
- substituents include the same substituents as those described above as the substituent for the “C 1-10 alkyl group”. Further, it may be an aryl group having one substituent or an aryl group having two or more substituents. When it has a plurality of substituents, it may be the same type of substituent or a combination of different types of substituents. Moreover, when it has two or more substituents, substituents may form a ring together.
- R 1 of compound (I) is preferably a phenyl group having a substituent.
- a phenyl group having a substituent at the 4-position carbon atom is preferable, but a phenyl group having the same or different substituents at the 4-position and 3-position carbon atoms or the 3-position and 5-position carbon atoms. It may be. Further, substituents introduced at the 4-position and 3-position of the phenyl group may be bonded to each other to form a ring.
- Examples of the substituent that the phenyl group has when the substituents do not form a ring include a C 1-10 alkyl group, an alkyloxy group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylthio group, an acyl group, an alkylamino group, a fluoroalkyl group, a cyclo
- a phenyl group having one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a heteroaryl group, a nitro group, a halogen atom, and a cyano group is preferable.
- the substituent that the phenyl group has when the substituents form a ring includes two or more substituents selected from the group consisting of a C 1-10 alkyl group, an alkyloxy group, and a hydroxy group.
- a phenyl group forming a ring is preferable.
- Examples of the group in which the substituents of the phenyl group form a ring include a benzodioxolyl group (piperonyl group), an indanyl group, a dihydrobenzofuryl group, and a dihydrobenzodioxinyl group. It is done.
- R 1 of the compound (I) includes a phenyl group, a naphthyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-isopropylphenyl group, a 4-n-butylphenyl group, a 4-tert-butylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 4-n-hexyloxyphenyl group, 5-tert-butyl-2-methoxyphenyl group, 4 -(Ethoxycarbonyl) phenyl group, 3-methylthiophenyl group, 4-acetylphenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 3-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl group, 4 -Cyclohexylphenyl group, 4-phenylphenyl group, 4-phenoxyphenyl
- a heteroatom such as an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
- Specific examples include a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyranyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an indolyl group, and a quinolyl group.
- R 1 of the compound (I) is preferably a 5-membered ring, a 6-membered ring or a heteroaryl group which is a condensed ring of these rings, and includes a pyridyl group, a quinolyl group, a furyl group, a furyl group, A pyrrolyl group, a pyranyl group, an indolyl group, or a thienyl group is more preferable, and a pyridyl group or a quinolyl group is further preferable.
- R 1 of compound (I) may be an unsubstituted heteroaryl group or a heteroaryl group having a substituent.
- C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, Examples thereof include 1-methylethyl group.
- the “cycloalkyl C 1-6 alkyl group” represented by R 1 means a group in which at least one hydrogen atom in the aforementioned C 1-6 alkyl group is substituted with a cycloalkyl group.
- the cycloalkyl group may be, for example, a monocyclic cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, an adamantyl group, a norbornyl group, etc. It may be a polycyclic cycloalkyl group.
- R 1 of the compound (I) is preferably a group in which at least one hydrogen atom in the aforementioned C 1-6 alkyl group is substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, particularly cyclopropyl It is more preferably a C 1-6 alkyl group, a cyclohexyl C 1-6 alkyl group, a cyclooctyl C 1-6 alkyl group, or an adamantyl C 1-6 alkyl group, and a cyclohexyl C 1-6 alkyl group or an adamantyl C 1 More preferably, it is a -6 alkyl group.
- heterocycloalkyl C 1-6 alkyl group represented by R 1 means a group in which at least one hydrogen atom in the aforementioned C 1-6 alkyl group is substituted with a heterocycloalkyl group.
- heterocycloalkyl group include the same heterocycloalkyl groups as the functional groups exemplified as the “heterocycloalkyl group” represented by R 1 .
- R 1 of the compound (I) tetrahydrofuryl C 1-6 alkyl group, tetrahydropyranyl C 1-6 alkyl group, piperidinyl C 1-6 alkyl group, pyrrolidinyl C 1-6 alkyl group, piperazinyl C 1-6
- An alkyl group or a morpholinyl C 1-6 alkyl group is preferred, and a tetrahydrofuryl C 1-6 alkyl group, a tetrahydropyranyl C 1-6 alkyl group, a piperidinyl C 1-6 alkyl group, or a pyrrolidinyl C 1-6 More preferably, it is an alkyl group.
- R 1 of the compound (I) may be an unsubstituted heterocycloalkyl C 1-6 alkyl group or a heterocycloalkyl C 1-6 alkyl group having a substituent.
- substituents include the same substituents as those described above as the substituent for the “C 1-10 alkyl group”.
- the substituent of the heterocycloalkyl C 1-6 alkyl group in R 1 is preferably an alkyl group or an arylalkyl group, more preferably an alkyl group or a phenyl C 1-6 alkyl group, and a methyl group And more preferably an ethyl group or a benzyl group.
- R 1 of the compound (I) is a tetrahydrofuryl C 1-6 alkyl group, tetrahydropyranyl C, which may have an alkyl group or a phenyl C 1-6 alkyl group as a substituent.
- R 1 Represented by R 1 as "aryl C 1-6 alkyl group", for example, benzyl group, phenethyl group, 1-phenylethyl group, phenylpropyl group, a phenyl C 1-6 alkyl group such as a phenyl butyl group, naphthylmethyl And naphthyl C 1-6 alkyl groups such as a naphthylethyl group, a naphthylpropyl group, and a naphthylbutyl group.
- R 1 of the compound (I) may be an unsubstituted aryl C 1-6 alkyl group or an aryl C 1-6 alkyl group having a substituent.
- R 1 of the compound (I) may be a tetrahydronaphthyl group or an indanyl group. These functional groups may be unsubstituted or have a substituent. Examples of the substituent include the same substituents as those described above as the substituent for the “C 1-10 alkyl group”. More specifically, R 1 of the compound (I) is preferably a 2-indanyl group or a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl group.
- R 1 is methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-hexyl group, 2-heptyl group, 2-methylpropyl group, 2,2-dimethyl group.
- R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-10 alkyl group, aryl C 1-6 alkyl group, cycloalkyl C 1-6 alkyl group, heteroaryl C 1-6 alkyl group, Heterocycloalkyl represents a C 1-6 alkyl group, an aryl group, or an acyl group.
- aryl C 1-6 alkyl group include the same aryl C 1-6 alkyl group and a functional group listed as "aryl C 1-6 alkyl group” represented by R 1 It is preferably a phenyl C 1-6 alkyl group or a naphthyl C 1-6 alkyl group.
- R 2 of the compound (I) may be an unsubstituted aryl C 1-6 alkyl group or an aryl C 1-6 alkyl group having a substituent. Examples of the substituent include the same substituents as those exemplified as the substituent of the “C 1-10 alkyl group” represented by R 1 .
- the substituent that the aryl C 1-6 alkyl group in R 2 has is an alkyloxy group, a fluoroalkyl group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an acyl group, a hydroxy group, an aryloxy group, or a halogen atom.
- a methoxy group, 3-dimethylaminopropoxy group, phenoxy group, trifluoromethyl group, dimethylamino group, 4-methoxycarbonyl group, hydroxy group, or halogen atom is more preferable.
- a benzodioxolyl group piperonyl group in which an alkyloxy group and a hydroxy group form a ring is also preferable.
- R 2 of the compound (I) is selected from the group consisting of an alkyloxy group, a fluoroalkyl group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an acyl group, a hydroxy group, an aryloxy group, and a halogen atom.
- heteroaryl C 1-6 alkyl group the same heteroaryl C 1-6 alkyl group and a functional group listed as “heteroaryl C 1-6 alkyl group” represented by R 1 And is preferably a pyridyl C 1-6 alkyl group, a furyl C 1-6 alkyl group, a pyrrolyl C 1-6 alkyl group, a quinolyl C 1-6 alkyl group, or an indolyl C 1-6 alkyl group, A pyridyl C 1-6 alkyl group, an indolyl C 1-6 alkyl group, or a pyrrolyl C 1-6 alkyl group is preferred.
- R 2 of compound (I) may be an unsubstituted heteroaryl C 1-6 alkyl group or a heteroaryl C 1-6 alkyl group having a substituent.
- substituents include the same substituents as those exemplified as the substituent of the “C 1-10 alkyl group” represented by R 1 .
- the substituent of the heteroaryl C 1-6 alkyl group for R 2 is preferably an arylalkyl group or an alkyl group, more preferably a phenyl C 1-6 alkyl group or an alkyl group, a benzyl group or More preferably, it is a methyl group.
- R 2 Represented by R 2 as "cycloalkyl C 1-6 alkyl group", the same cycloalkyl C 1-6 alkyl group and a functional group listed as "cycloalkyl C 1-6 alkyl group” represented by R 1 And is preferably a cyclohexyl C 1-6 alkyl group.
- R 2 of compound (I) may be an unsubstituted cycloalkyl C 1-6 alkyl group or a cycloalkyl C 1-6 alkyl group having a substituent. Examples of the substituent include the same substituents as those exemplified as the substituent of the “C 1-10 alkyl group” represented by R 1 . More specifically, R 2 of the compound (I) is preferably a cyclohexylethyl group or a cyclohexylmethyl group.
- R 2 of the “acyl group” represented by R 2 examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, benzoyl group, aroyl group, nicotinoyl group and the like. It is done.
- R 2 of compound (I) may be an unsubstituted acyl group or an acyl group having a substituent.
- the substituent include the same substituents as those exemplified as the substituent of the “C 1-10 alkyl group” represented by R 1 . More specifically, R 2 of the compound (I) is preferably a benzoyl group which may have a substituent, and more preferably an unsubstituted benzoyl group.
- dialkylaminocarbonyl group represented by R 3
- R 3 examples include a diC 1-6 alkylaminocarbonyl group such as a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group, or a di-n-propylaminocarbonyl group.
- R 3 of compound (I) is particularly preferably a di-n-propylaminocarbonyl group.
- R 3 is preferably independently a hydrogen atom, a methyl group, or a di-n-propylaminocarbonyl group, and R 3 is independently More preferably a hydrogen atom or a methyl group. Among these, it is more preferable that both of R 3 are hydrogen atoms, or one of them is a hydrogen atom and the other is a methyl group.
- R 4 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-10 alkyl group.
- C 1-10 alkyl group represented by R 4, include the same alkyl groups and functionality listed as “C 1-10 alkyl group” represented by R 1, a methyl group or an ethyl group Preferably there is.
- R 4 of the compound (I) may be an unsubstituted C 1-10 alkyl group or a C 1-10 alkyl group having a substituent.
- the substituent include amide groups such as a dialkylaminocarbonyl group and an alkylcarbonylamino group, in addition to the same substituents as those exemplified as the substituent of the “C 1-10 alkyl group” represented by R 1.
- both of R 4 are hydrogen atoms, both are methyl groups, one is a hydrogen atom, and the other is methyl. It is preferably a group, 2-acetamidoethyl group or di-n-propylaminocarbonylmethyl group.
- R 5 It represented by R 5 as "C 1-6 alkyl group” include the same alkyl groups and functional groups mentioned as C 1-6 alkyl group represented by R 1, a methyl group or an ethyl group Is preferred.
- R 5 of the compound (I) may be an unsubstituted C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group having a substituent.
- substituents include the same substituents as the substituents exemplified as the substituent of the C 1-10 alkyl group represented by R 1 , and amide groups such as a dialkylaminocarbonyl group and an alkylcarbonylamino group. Can be mentioned.
- examples of the C 1-6 alkyl group having a substituent include a diethylaminocarbonylmethyl group, a di-n-propylaminocarbonylmethyl group, a 2-acetamidoethyl group, and a 2-acetamidomethyl group.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 in compound (I) can be independently selected from the functional groups listed above, and the combinations are not limited. Needless to say.
- the most preferable embodiment of the compound according to the present invention includes the following compounds or salts thereof or solvates thereof, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.
- Step 1-1a This step is a step of obtaining compound (IIIa) by reduction reaction of compound (II) with sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyhydroborate, or reduction reaction with metallic magnesium.
- the solvent used for the reduction reaction with sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyhydroborate is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but examples include acidic solvents such as acetic acid and trifluoroacetic acid. It may be a mixed solvent with other solvents.
- Compound (IIIa) can also be obtained by reduction with magnesium instead of reduction with sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyhydroborate.
- the reaction time is not particularly limited, but in general, the reaction time is usually 0.1 hour to 48 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., more preferably from 0 ° C. to room temperature.
- compound (IV) ′ is obtained.
- this process is not limited to these reaction, You may obtain compound (IV) 'using any compound which can react with compound (IIIa).
- sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyhydroborate is used as a reducing agent.
- the solvent used for this reaction will not be specifically limited if it does not inhibit reaction, Acidic solvents, such as an acetic acid and a trifluoroacetic acid, are mentioned, A mixed solvent with another solvent may be sufficient.
- an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine or an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate is used as a base.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include acetonitrile and N, N-dimethylformamide.
- the reaction time is not particularly limited, but in general, the reaction time is usually 0.1 hour to 48 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., more preferably from 0 ° C. to room temperature.
- Compound (IV) ′ which is a synthetic intermediate, can also be produced from compound (II) via [Step 1-2a] and [Step 1-2b].
- [Step 1-2a] can be performed under the same conditions as [Step 1-1b]
- [Step 1-2b] can be performed under the same conditions as [Step 1-1a].
- the two-step manufacturing method of [Step 1-1a] and [Step 1-1b] and the two-step manufacturing method of [Step 1-2a] and [Step 1-2b] are both after the reaction in the first step. It can also be carried out in one pot by adding reagents in the second step as they are.
- Step 2-2 This step is a reaction in which a phenol compound (V) and an isocyanate compound (R 1 -NCO) are reacted in the presence of metal sodium or sodium hydride or the like, or an amine compound (R 1 -NH 2 ) and triphosgene are used as a base.
- compound (I-1) is obtained by reacting in the presence.
- the solvent used in the reaction for reacting the phenol compound (V) and the isocyanate compound (R 1 -NCO) in the presence of sodium metal or sodium hydride is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. , Diethyl ether, tetrahydrofuran and the like, or a mixed solvent thereof.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include acidic solvents such as acetic acid and trifluoroacetic acid, and the reaction may be performed with a mixed solvent with other solvents.
- an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine or an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate is used as a base.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include acetonitrile and N, N-dimethylformamide.
- the reaction time is not particularly limited, but in general, the reaction time is usually 0.1 hour to 48 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., more preferably from 0 ° C. to room temperature.
- This step is a method for producing the compound (I-3) according to the present invention from the phenol compound (V).
- Compound (I-3) is obtained by converting phenol compound (V) to intermediate (VI) having leaving group X, and then in the presence of a base, N-methylamine compound (VII, R 1- (Me) NH ).
- the solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include methylene chloride and tetrahydrofuran.
- Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
- the compound (I) according to the present invention When the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted into a salt state that may be formed by the compound (I) according to a conventional method.
- the various isomers obtained for the compound (I) according to the present invention can be purified and isolated by using a usual separation means (for example, recrystallization, chromatography, etc.).
- a usual separation means for example, recrystallization, chromatography, etc.
- an optically active form of the compound according to the present invention it can be obtained by a conventional method such as optical resolution.
- these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol and behenyl alcohol Higher alcohols such as: silicone resin; silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, etc.
- animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides
- hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane and solid paraffin
- ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate
- excipient examples include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like
- binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, Shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc., as disintegrants, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, Calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium and the like are lubricants such as magnesium stearate , Talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc., which are allowed to be added to pharmaceuticals as colorants, flavourants include cocoa powder, mint brain, aroma
- these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating or other necessary.
- a liquid preparation such as a syrup or an injectable preparation
- the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, etc. are necessary.
- the method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like can be used.
- the addition amount of the said base raw material is an amount used as the density
- the form is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally by a commonly used method.
- a commonly used method for example, tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, etc. It can be formulated and administered as an agent.
- the dosage of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, specific type of disease, and the like.
- Example 4 Synthesis of 1- (3-phenylpropyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate (1) Synthesis of 1- (3-phenylpropyl) indoline-5-ol Example 3 (1) The same operation was performed by replacing (2-bromoethyl) benzene with (3-bromopropyl) benzene to obtain 32.7 mg of the title compound (2 step yield: 11%). (2) Synthesis of 1-phenethylindoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 1.50 g (6.66 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol of Example 2 (2) was converted to 1- (3-phenylpropyl).
- Example 5 Synthesis of 1- (2-cyclohexylethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenyl carbamate (1) Synthesis of 1- (2-cyclohexylethyl) indoline-5-ol Example 3 (1) The same operation was performed by replacing (2-bromoethyl) benzene with 1-bromo-2-cyclohexylethane to obtain 34.0 mg of the title compound (2-step yield 12%).
- Example 6 Synthesis of 1-n-hexylindoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate (1) Synthesis of 1-n-hexylindoline-5-ol (2-bromoethyl) benzene of Example 3 (1) was replaced with 1-bromo-2-cyclohexylethane, and the same synthetic operation was performed to obtain 86.5 mg (2 step yield: 34%) of the title compound. (2) Synthesis of 1-n-hexylindoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 1.50 g (6.66 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol of Example 2 (2) was converted to 1-n-hexylindoline.
- Example 10 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-phenoxyphenyl carbamate 4-Isopropyl of Example 2 (2) was added to 30.0 mg (0.133 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol. The title compound having the following physical properties was obtained in an amount of 16.5 mg (yield 28%) by replacing the phenyl isocyanate with 3-phenoxyphenyl isocyanate and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship. MS (ESI +) m / z 437 (M + 1).
- Example 11 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylcarbamate To 30.0 mg (0.133 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol Then, by replacing 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) with 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, The title compound (29.1 mg, yield 50%) having the following physical properties was obtained as a solid. MS (ESI +) m / z 403 (M + 1).
- Example 12 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 5-benzo [d] [1,3] dioxolylcarbamate For 35.0 mg (0.155 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol, By replacing 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) with 3,4- (methylenedioxy) phenyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, the title compound 21. 6 mg (34% yield) was obtained as a white solid.
- Example 15 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl benzylcarbamate 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) was used with respect to 35.0 mg (0.155 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol. Was replaced with benzyl isocyanate to carry out the synthesis operation in the same quantitative relationship, thereby obtaining 17.0 mg (yield 31%) of the title compound having the following physical properties as a white solid.
- Example 16 Synthesis of 1-benzylindoline-5-ylphenethylcarbamate 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) against 35.0 mg (0.155 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol Was replaced with phenethyl isocyanate to carry out the synthesis operation in the same quantitative relationship, thereby obtaining 22.0 mg (yield 38%) of the title compound having the following physical properties as a white solid.
- Example 18 Synthesis of 1-benzylindoline-5-ylfurfurylcarbamate 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) against 35.0 mg (0.155 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol Synthetic operations were carried out in the same quantitative relationship by replacing narate with furfuryl isocyanate, thereby obtaining 15.3 mg (yield 28%) of the title compound having the following physical properties as a white solid. MS (ESI +) m / z 349 (M + 1).
- Example 19 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl (S) -1-phenylethylcarbamate Example 2 (2) against 35.0 mg (0.155 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol By replacing 4-isopropylphenyl isocyanate with (S) - ⁇ -methylbenzyl isocyanate in the same quantitative relationship, 14.8 mg (yield 27%) of the title compound having the following physical properties was obtained. Obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 373 (M + 1).
- Example 20 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl cyclohexyl carbamate 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) was used with respect to 35.0 mg (0.155 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol. Was replaced with cyclohexyl isocyanate to carry out the synthesis operation in the same quantitative relationship, thereby obtaining 14.8 mg (yield 27%) of the title compound having the following physical properties as a white solid.
- Example 21 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-nitrophenylcarbamate To 70.0 mg (0.311 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol, 4-isopropyl of Example 2 (2) By replacing the phenyl isocyanate with 4-nitrophenyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, 7.1 mg (yield 6%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a pale yellowish white solid.
- Example 22 Synthesis of indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 300 mg (0.776 mmol) of 1-benzylindoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate in isopropyl alcohol / 6M hydrochloric acid mixed solution (2: 1, 3 0.0 mL), 10% palladium / carbon 30 mg was added under a nitrogen atmosphere. After replacing nitrogen with hydrogen, the mixture was stirred overnight at room temperature in a normal pressure hydrogen atmosphere. After replacing hydrogen with nitrogen and filtering, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
- Example 25 Synthesis of 1- (4-dimethylaminobenzyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate Synthesis was performed in a similar quantitative relationship by replacing 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 with 4-dimethylaminobenzaldehyde. By performing the operation, 18.5 mg (yield 85%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a pale yellowish white solid. MS (ESI +) m / z 452.4 (M + Na).
- Example 26 Synthesis of 1- (4-chlorobenzyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 was replaced with 4-chlorobenzaldehyde, and the synthesis operation was carried out in the same quantitative relationship. As a result, 15.2 mg (yield 72%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 421.3 (M + 1).
- Example 27 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate Synthesis was performed in the same quantitative relationship by replacing 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 with 4-pyridinecarboxaldehyde. The title compound 15.0 mg (yield 77%) having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 388.3 (M + 1).
- Example 32 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-methoxyphenethylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 4-methoxyphenethylamine and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, The title compound (8.7 mg, yield 32%) having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 403 (M + 1).
- Example 34 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl cyclohexylmethyl carbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with cyclohexylmethylamine and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship, the following physical properties were obtained. To give 9.6 mg (40% yield) of the title compound as a white solid.
- Example 35 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-methylpropylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 2-methylpropylamine and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship. 4.7 mg (yield 22%) of the title compound having the following physical properties was obtained. MS (ESI +) m / z 325 (M + 1).
- Example 36 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylcarbamate 4-methoxybenzylamine of Example 31 was converted to 3-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline.
- the title compound having the following physical properties was obtained in an amount of 2.8 mg (yield 10%).
- Example 37 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 5-tert-butyl-2-methoxyphenylcarbamate 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 5-tert-butyl-2-methoxyaniline.
- Example 38 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 1- (3-methoxyphenyl) ethylcarbamate 4-methoxybenzylamine of Example 31 was replaced with 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine in the same amount. By performing the synthesis operation in relation, 5.7 mg (yield 21%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 403 (M + 1).
- Example 39 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2,4,6-trimethylbenzylcarbamate The same amount relationship was obtained by replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 2,4,6-trimethylbenzylamine. The title compound having the following physical properties (8.2 mg, yield 31%) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 401 (M + 1).
- Example 40 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-isopropoxybenzylcarbamate
- the 4-methoxybenzylamine of Example 31 was replaced with 4-isopropoxybenzylamine and the synthesis operation was carried out in the same quantitative relationship.
- 2.8 mg (yield 10%) of the title compound having the following physical properties was obtained.
- Example 41 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl cyclopropylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with cyclopropylamine and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship, the following physical properties were obtained. The title compound having 8.0 mg (39% yield) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 309 (M + 1).
- Example 43 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-tert-butylcyclohexylcarbamate Synthetic operation in the same quantitative relationship by replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 4-tert-butylcyclohexylamine. To obtain 2.9 mg (yield 11%) of the title compound having the following physical properties as a white solid. MS (ESI +) m / z 407 (M + 1).
- Example 44 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-indanylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 2-aminoindane, the same quantitative relationship was performed. 6.8 mg (yield 27%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 385 (M + 1).
- Example 45 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl cyclooctylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with cyclooctylamine and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship, the following physical properties were obtained. 4.4 mg (17% yield) of the title compound having was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 379 (M + 1).
- Example 46 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 1-methoxybutan-2-ylcarbamate 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 2-amino-1-methoxybutane in the same quantity relationship. By performing the synthesis operation, 6.0 mg (yield 25%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 355 (M + 1).
- Example 47 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 1-adamantanemethyl carbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 1-adamantanemethylamine and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship. The title compound (5.9 mg, yield 21%) having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 417 (M + 1).
- Example 48 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-methoxypropyl carbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 3-methoxypropylamine and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship. The title compound (5.2 mg, yield 23%) having the following physical properties was obtained as a solid. MS (ESI +) m / z 341 (M + 1).
- Example 49 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-methylthiopropylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 3-methylthiopropylamine and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship. The title compound (5.0 mg, yield 21%) having the following physical properties was obtained as a solid. MS (ESI +) m / z 357 (M + 1).
- Example 50 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-heptylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 2-heptylamine and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship, 5.5 mg (yield 23%) of the title compound having physical properties was obtained. MS (ESI +) m / z 367 (M + 1).
- Example 51 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-tetrahydrofurylmethylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with tetrahydrofurfurylamine and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 8.6 mg (yield 37%) of the title compound having the following physical properties was obtained. MS (ESI +) m / z 353 (M + 1).
- Example 52 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl (S) -1- (1-naphthyl) ethylcarbamate 4-methoxybenzylamine of Example 31 was converted to (S) -1- (1-naphthyl) ethylamine.
- the title compound having the following physical properties (5.1 mg, yield 18%) was obtained as a viscous body by performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, replacing MS (ESI +) m / z 423 (M + 1).
- Example 53 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-methylallylcarbamate 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 2-methylallylamine hydrochloride, and the synthesis operation was performed in the same quantitative relationship. Gave 8.0 mg (37% yield) of the title compound as a solid with the following physical properties: MP 75-80 ° C, MS (ESI +) m / z 323.3 (M + 1).
- Example 54 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2- (furfurylthio) ethylcarbamate 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 2- (furfurylthio) ethylamine, and the synthetic operation was performed in the same quantitative relationship. As a result, 12.0 mg (yield 44%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 409.4 (M + 1).
- Example 55 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-methylphenylcarbamate 1-Benzylindoline-5-ol 15.0 mg (66.6 ⁇ mol) was used in accordance with 4-isopropyl of Example 2 (2). The title compound having the following physical properties (18.4 mg, yield 77%) was obtained as a white solid by replacing the phenyl isocyanate with 4-methylphenyl isocyanate and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship.
- Example 57 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl ethylcarbamate 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) against 15.0 mg (66.6 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-ol
- the title compound having the following physical properties was obtained in an amount of 12.4 mg (yield 63%).
- Example 60 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate Synthesis was carried out in the same quantitative relationship by replacing 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 with 2-pyridinecarboxaldehyde. To obtain 11.4 mg (yield 58%) of the title compound having the following physical properties as a white solid. MP 170-173 ° C, MS (ESI +) m / z 388.3 (M + 1).
- Example 61 Synthesis of 1- (2-furylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate By replacing 4-methoxybenzaldehyde of Example 23 with furfural and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship. The title compound (3.8 mg, yield 20%) having the following physical properties was obtained as a white solid. MP 168-171 ° C, MS (ESI +) m / z 377.3 (M + 1).
- Example 65 Synthesis of 1-[(pyrrol-2-yl) methyl] indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate Similar amounts were obtained by replacing 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 with pyrrole-2-carboxaldehyde. By performing the synthesis operation according to the relationship, 15.9 mg (yield 84%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a solid. MP 148-152 ° C, MS (ESI +) m / z 376.4 (M + 1).
- Example 67 Synthesis of 1- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate Synthetic operation in the same quantitative relationship by replacing 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 with vanillin To obtain 13.8 mg (yield 63%) of the title compound having the following physical properties as a light brown white solid. MP 145-150 ° C, MS (ESI +) m / z 433.4 (M + 1).
- Example 68 Synthesis of 1- (3-hydroxy-4-methoxybenzyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate
- the 4-methoxybenzaldehyde of Example 23 was replaced with 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde.
- 13.1 mg (yield 60%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a pale yellowish white solid.
- Example 72 Synthesis of 1- (3-phenoxybenzyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 was replaced with 3-phenoxybenzaldehyde, and the synthetic operation was performed in the same quantitative relationship. As a result, 12.2 mg (yield 50%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. Melting point 142-143 [deg.] C, MS (ESI +) m / z 479.4 (M + l).
- Example 75 Synthesis of 1- (cyclohexylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate
- 4-methoxybenzaldehyde of Example 23 By replacing 4-methoxybenzaldehyde of Example 23 with cyclohexanecarboxaldehyde, the same quantitative relationship was performed.
- 10.4 mg (yield 52%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 77 Synthesis of 1- (quinolin-2-ylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 was replaced with quinoline-2-carboxaldehyde in the same quantitative relationship. By performing the synthesis operation, 18.6 mg (yield 84%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a pale yellowish white solid. MP 150-152 ° C, MS (ESI +) m / z 438.3 (M + 1).
- Example 78 Synthesis of 1- (4-hydroxybenzyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 was replaced with 4-hydroxybenzaldehyde, and the synthesis operation was carried out in the same quantitative relationship. As a result, 18.5 mg (yield 91%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a pale yellowish white solid. MS (ESI +) m / z 403.3 (M + 1).
- Example 79 Synthesis of 1- (1-benzylindol-3-ylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 was replaced with 1-benzylindole-3-carboxaldehyde. By performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 16.1 mg (yield 62%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MP 170-172 ° C, MS (ESI +) m / z 538.5 (M + Na).
- Example 80 Synthesis of 1- (indol-3-ylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 was replaced with indole-3-carboxaldehyde in the same quantitative relationship. By performing the synthesis operation, 12.5 mg (yield 58%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a pale yellowish white solid. MP 174-177 ° C, MS (ESI +) m / z 426.5 (M + 1).
- Example 83 Synthesis of 1- (3-tetrahydrofurylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 was replaced with tetrahydrofuran-3-carboxaldehyde in the same quantitative relationship. By performing the synthesis operation, 19.0 mg (yield 98%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MP 120-122 ° C, MS (ESI +) m / z 381.4 (M + 1).
- Example 84 Synthesis of 1- (quinolin-8-ylmethyl) indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 4-methoxybenzaldehyde in Example 23 was replaced with quinoline-8-carboxaldehyde in the same quantitative relationship. By performing the synthesis operation, 18.3 mg (yield 83%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a pale yellowish white solid. MP 181-183 ° C, MS (ESI +) m / z 438.4 (M + 1).
- Example 86 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4- (ethoxycarbonyl) phenylcarbamate Synthesis was performed in the same quantitative relationship by replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with ethyl 4-aminobenzoate. As a result, 4.0 mg (yield 14%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 87 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-methoxyphenylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with m-anisidine and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 2.0 mg (yield 8%) of the title compound having physical properties was obtained as a viscous body.
- Example 88 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-methylthiophenylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 3-methylthioaniline and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship, The title compound (2.5 mg, yield 10%) having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 391.3 (M + 1).
- Example 89 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-bromophenylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 3-bromoaniline and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 1.0 mg (yield 4%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 423.3 (M + l).
- Example 90 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-cyanophenylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 2-cyanoaniline and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship, The title compound (2.2 mg, yield 9%) having the following physical properties was obtained as a solid. MS (ESI +) m / z 370.3 (M + 1).
- Example 91 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-methylphenethylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 4-methylphenethylamine and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 10.4 mg (yield 40%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 387.4 (M + 1).
- Example 93 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-cyclohexylphenylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 4-cyclohexylaniline and carrying out a synthesis operation in the same quantitative relationship, 6.9 mg (yield 24%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MP 171-174 ° C, MS (ESI +) m / z 427.5 (M + 1).
- Example 94 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2- (1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl) ethylcarbamate 4-methoxybenzylamine of Example 31 was converted to 4- By replacing with (2-aminoethyl) -1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, 1.0 mg of the title compound having the following physical properties (yield: 3% ) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 449.4 (M + 1).
- Example 95 Synthesis of 1-benzylindoline-5-ylpyridin-4-ylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 4-aminopyridine and carrying out the synthesis in the same quantitative relationship. The title compound (8.6 mg, yield 37%) having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 96 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamate 4-methoxybenzylamine of Example 31 was converted to 1,2,3,4-tetrahydro- The title compound having the following physical properties (8.8 mg, yield 33%) was obtained as a white solid by substituting 1-naphthylamine for the same quantitative relationship. MS (ESI +) m / z 399.4 (M + 1).
- Example 97 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 1- (p-tolyl) ethylcarbamate 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 1- (p-tolyl) ethylamine to obtain a similar quantitative relationship. Thus, 6.1 mg (yield 24%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 387.4 (M + 1).
- Example 99 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-methylbenzylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 4-methylbenzylamine and carrying out the synthesis in the same quantitative relationship. 9.8 mg (yield 40%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 373.4 (M + 1).
- Example 100 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-methoxybenzylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 3-methoxybenzylamine, the same quantitative relationship was performed. Thus, 10.2 mg (yield 39%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 389.4 (M + 1).
- Example 101 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2,4-dimethoxybenzylcarbamate Synthesis was performed in the same quantitative relationship by replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 2,4-dimethoxybenzylamine. To obtain 10.5 mg (yield 38%) of the title compound having the following physical properties as a viscous body. MS (ESI +) m / z 419.4 (M + 1).
- Example 102 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-pyridylmethylcarbamate
- the 4-methoxybenzylamine of Example 31 was replaced with 2- (aminomethyl) pyridine and the synthesis operation was performed in the same quantitative relationship.
- 8.5 mg (yield 36%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a light brown white solid.
- Example 103 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-pyridylmethylcarbamate
- the 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 4- (aminomethyl) pyridine, and the synthesis operation was performed in the same quantitative relationship. As a result, 9.8 mg (yield 41%) of the title compound having the following physical properties was obtained.
- Example 104 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-chlorophenethylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 4-chlorophenethylamine and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 4.3 mg (yield 16%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 407.3 (M + 1).
- Example 106 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-n-butylphenylcarbamate For 15.0 mg (66.6 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-ol, 4 of Example 1 (2) -By replacing isopropylphenyl isocyanate with 4-n-butylphenyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, 5.6 mg (yield 21%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. It was.
- Example 108 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-phenylphenylcarbamate To 15.0 mg (66.6 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-ol, 4-isopropyl of Example 1 (2) The title compound having the following physical properties was obtained in an amount of 0.9 mg (yield 3%) by replacing the phenyl isocyanate with 4-phenylphenyl isocyanate and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship.
- Example 110 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl phenylcarbamate 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) with respect to 15.0 mg (66.6 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-ol Was replaced with phenyl isocyanate, and the synthetic operation was carried out in the same quantitative relationship to obtain 7.3 mg (yield 32%) of the title compound having the following physical properties as a white solid.
- Example 111 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-chlorophenylcarbamate 15.0 mg (66.6 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-ol was compared to 4-isopropylphenyl of Example 1 (2). Synthetic operation was performed in the same quantitative relationship by replacing the isocyanate with 4-chlorophenyl isocyanate, thereby obtaining 2.0 mg (yield 8%) of the title compound having the following physical properties as a light brown white solid.
- Example 112 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4- (1H-pyrrol-1-yl) phenylcarbamate Example 1 against 15.0 mg (66.6 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-ol By replacing 4-isopropylphenyl isocyanate of 1 (2) with 1- (4-isocyanatophenyl) -1H-pyrrole and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, 2.4 mg of the title compound having the following physical properties is obtained. (9% yield) was obtained as a solid. MS (ESI +) m / z 410.5 (M + l).
- Example 113 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3,4-dimethylphenylcarbamate For 15.0 mg (66.6 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-ol, 4 of Example 2 (2) -By replacing isopropylphenyl isocyanate with 3,4-dimethylphenyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, 10.5 mg (yield 42%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. . MS (ESI +) m / z 373.4 (M + 1).
- Example 115 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-methylphenethylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine in Example 31 with 2-methylphenethylamine and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 4.4 mg (yield 17%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 387.4 (M + 1).
- Example 116 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2,4-dimethylphenethylcarbamate 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 2,4-dimethylphenethylamine to carry out the synthesis operation in the same quantitative relationship. As a result, 6.7 mg (yield 25%) of the title compound having the following physical properties was obtained. MS (ESI +) m / z 401.5 (M + 1).
- Example 117 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2-methoxyphenethylcarbamate By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 2-methoxyphenethylamine and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 9.2 mg (yield 34%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 403.5 (M + l).
- Example 118 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2,4-dichlorophenethylcarbamate 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 2,4-dichlorophenethylamine, and the synthesis operation was carried out in the same quantitative relationship. As a result, 5.6 mg (yield 19%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 441.3 (M + l).
- Example 120 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2- (3-pyridyl) ethylcarbamate 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 2- (3-pyridyl) ethylamine to obtain a similar quantitative relationship. Thus, 10.2 mg (yield 41%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a viscous body. MS (ESI +) m / z 374.4 (M + 1).
- Example 122 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl (2,5-dihydro-2,5-dimethoxyfuran-2-yl) methylcarbamate 4-methoxybenzylamine of Example 31 was converted to 2,5-dihydro The title compound (8.6 mg, yield 31%) having the following physical properties was obtained as a viscous body by substituting -2,5-dimethoxyfurfurylamine and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship. MS (ESI +) m / z 411.4 (M + l).
- Example 125 Synthesis of indoline-5-yl (S) -1- (1-naphthyl) ethylcarbamate 27.2 mg of 1-benzylindoline-5-yl (S) -1- (1-naphthyl) ethylcarbamate 64.4 ⁇ mol) was subjected to the synthesis operation in the same manner as in Example 123 to obtain 6.2 mg (yield 29%) of the title compound having the following physical properties as a white solid. MS (ESI +) m / z 333.3 (M + 1).
- Example 126 Synthesis of indoline-5-yl cyclohexyl carbamate By performing the same synthetic operation as in Example 123 on 48.0 mg (137 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-yl cyclohexyl carbamate, the following physical properties were obtained. 10.6 mg (30% yield) of the title compound having was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 261.5 (M + 1).
- Example 127 Synthesis of indoline-5-yl benzyl carbamate By performing the same synthesis operation as in Example 123 on 41.8 mg (117 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-yl benzyl carbamate, the following physical properties were obtained. 5.8 mg (18% yield) of the title compound was obtained as a white solid.
- Example 128 Synthesis of indoline-5-yl phenethyl carbamate By synthesizing 1-benzylindoline-5-yl phenethyl carbamate 26.9 mg (72.2 ⁇ mol) in the same manner as in Example 123, the following was performed. 4.8 mg (yield 24%) of the title compound having physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 283.4 (M + 1).
- Example 129 Synthesis of indoline-5-yl methyl carbamate By performing the synthesis operation on 13.8-benzylindoline-5-yl methyl carbamate (43.8 mg, 155 ⁇ mol) in the same manner as in Example 123, the following physical properties were obtained. 4.9 mg (yield 16%) of the title compound was obtained.
- Example 131 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl methylcarbamate 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) against 15.8 benzylindoline-5-ol 55.8 mg (0.248 mol) Was replaced by methyl isocyanate, and the synthetic operation was carried out in the same quantitative relationship to obtain 43.8 mg (yield 63%) of the title compound having the following physical properties as a white solid.
- Example 133 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-dimethylaminophenylcarbamate 44.5 mg (0.200 mol) of 1-benzylindoline-5-ol was compared to 4- By performing the synthesis operation in the same quantitative relationship by replacing isopropylphenyl isocyanate with 4-dimethylaminophenyl isocyanate, 34.8 mg (yield 45%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a light brown white solid. It was.
- Example 134 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-tert-butylphenylcarbamate 4-5 of Example 2 (2) against 50.0 mg (0.222 mol) of 1-benzylindoline-5-ol -By replacing the isopropylphenyl isocyanate with 4-tert-butylphenyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, 34.1 mg (38% yield) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. It was.
- Example 135 Synthesis of indoline-5-yl 4-tert-butylphenylcarbamate Synthesis procedure was performed in the same manner as in Example 123 on 30 mg (75 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-yl 4-tert-butylphenylcarbamate. By performing the above, 8.4 mg (yield 36%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 311.4 (M + 1).
- Example 138 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 1-benzylpiperidin-4-ylcarbamate 4-methoxybenzyl of Example 31 against 25.0 mg (111 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-ol
- 16.5 mg (yield 34%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 141 Synthesis of indoline-5-yl 4-methoxyphenyl carbamate By performing the same synthesis operation as in Example 123 on 20 mg (53 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-yl 4-methoxyphenyl carbamate. The title compound (4.8 mg, yield 32%) having the following physical properties was obtained as a white solid. Melting point 220-224 ° C., MS (ESI +) m / z 285.2 (M + 1).
- Example 142 Synthesis of indoline-5-yl 3,4-dimethoxyphenyl carbamate
- Example 123 was compared with 16.9 mg (65.5 ⁇ mol) of 1-benzylindoline-5-yl 3,4-dimethoxyphenyl carbamate. The same synthetic operation was performed to obtain 1.4 mg (yield 7%) of the title compound having the following physical properties as a white solid.
- Melting point 140-144 [deg.] C., MS (ESI +) m / z 315.3 (M + 1).
- Example 143 Synthesis of indoline-5-yl cyclohexylmethyl carbamate Synthesizing operation with respect to 11.5-benzylindoline-5-yl cyclohexylmethyl carbamate in the same quantitative relationship as in Example 22 To obtain 43.9 mg (yield 71%) of the title compound having the following physical properties as a white solid. MP 129-133 ° C, MS (ESI +) m / z 275.3 (M + 1).
- Example 144 Synthesis of indoline-5-yl 4-methoxyphenylcarbamate The same quantitative relationship as in Example 22 with respect to 79.0 mg (0.224 mmol) of 1-benzylindoline-5-yl 4-methoxyphenylcarbamate The title compound 45.2 mg (yield 77%) having the following physical properties was obtained as a pale yellowish white solid. MP 79-82 ° C, MS (ESI +) m / z 263.3 (M + 1).
- Example 148 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) indoline-5-yl cyclohexylmethyl carbamate Synthesis was carried out in the same quantitative relationship by replacing n-hexyl isocyanate in Example 147 (2) with cyclohexylmethyl isocyanate. By performing the operation, 27.6 mg (yield 85%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 366.5 (M + 1).
- Example 149 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) indoline-5-yl cyclohexyl carbamate
- the n-hexyl isocyanate in Example 147 (2) was replaced with cyclohexyl isocyanate to carry out the synthesis operation in the same quantitative relationship.
- 25.7 mg (yield 83%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 151 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) indoline-5-yl 4-methoxyphenylcarbamate The same amount was obtained by substituting 4-methoxyphenyl isocyanate for n-hexyl isocyanate in Example 147 (2). By performing the synthesis operation in relation, 18.8 mg (yield 57%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 376.4 (M + 1).
- Example 152 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) indoline-5-yl 4-dimethylaminophenylcarbamate The same procedure was carried out by replacing n-hexyl isocyanate in Example 147 (2) with 4-dimethylaminophenyl isocyanate. The title compound having the following physical properties (16.7 mg, yield 49%) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 389.5 (M + 1).
- Example 153 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 2,2-dimethylpropylcarbamate To 26 mg (0.10 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol, 4-methoxybenzylamine of Example 31 was added. The title compound having the following physical properties (12.0 mg, yield 35%) was obtained as a white solid by substituting 2,2-dimethylpropylamine for the same quantitative relationship. MS (ESI +) m / z 339.4 (M + 1).
- Example 155 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 3-tetrahydrofurylmethylcarbamate 3 mg of 4-methoxybenzylamine of Example 31 was added to 26 mg (0.10 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol. -The title compound having the following physical properties (4.5 mg, yield 13%) was obtained as a white solid by replacing with tetrahydrofurylmethylamine and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship. MS (ESI +) m / z 353.4 (M + 1).
- Example 157 Synthesis of 1-phenylindoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate To a solution of 50 mg (0.17 mmol) of indoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate in acetonitrile (3.4 mL) at room temperature 41 ⁇ L (0.17 mmol) of 2- (trimethylsilyl) phenyl trifluoromethanesulfonate and 51 mg (0.34 mmol) of cesium fluoride were sequentially added. After stirring overnight at the same temperature, it was diluted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
- Example 162 Synthesis of 1-benzyl-3- (di-n-propylaminocarbonylmethyl) -2-methylindoline-5-yl 4-isopropylphenylcarbamate 3- (2-acetamidoethyl) -5-methoxyindole was replaced with 180 mg (0.596 mmol) of 3- (di-n-propylaminocarbonylmethyl) -5-methoxy-2-methylindole, and the synthetic operation was performed in the same quantitative relationship as in Example 160 (1) (2). To give 6.1 mg of the title compound (4-step yield 1.9%).
- Example 167 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl benzylcarbamate 1- (2-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-ol 20.0 mg (0.09 mmol), 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) was replaced with benzyl isocyanate, and the synthesis operation was carried out in the same quantitative relationship, whereby the title compound having the following physical properties 15. 5 mg (51% yield) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 388.3 (M + 1).
- Example 170 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl n-hexylcarbamate (1)
- 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5 -Synthesis of ol By replacing pyridine-2-carboxaldehyde with 200 mg (1 mmol) of pyridine-3-carboxaldehyde, a synthetic operation was carried out in the same quantitative relationship as in Example 164 (1), whereby 149 mg (yield of the title compound) was obtained. 59%) was obtained.
- Example 172 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl cyclohexyl carbamate 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-ol 20.0 mg (0.09 mmol), 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) was replaced with cyclohexyl isocyanate, and the synthesis operation was carried out in the same quantitative relationship, whereby the title compound having the following physical properties 12. 5 mg (42% yield) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 380.4 (M + 1).
- Example 175 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 4-dimethylaminophenylcarbamate 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5
- 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) was replaced with 4-dimethylaminophenyl isocyanate, and the synthesis operation was performed in the same quantitative relationship, The title compound (4.7 mg, yield 14%) having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 177 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl n-hexylcarbamate (1)
- 1- (4-Pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5 -Synthesis of ol By replacing pyridine-2-carboxaldehyde with 200 mg (1 mmol) of pyridine-4-carboxaldehyde, a synthetic operation was performed in the same quantitative relationship as in Example 164 (1), whereby 144 mg (yield of the title compound) was obtained. 57%) was obtained.
- Example 178 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl cyclohexylmethyl carbamate 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-ol
- 4-cyclohexylphenyl isocyanate of Example 2 (2) with cyclohexylmethyl isocyanate and performing a synthetic operation in the same quantitative relationship
- the title compound having the following physical properties 5.8 mg (19% yield) was obtained as a white solid.
- Example 180 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl benzylcarbamate 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-ol 20.0 mg (0.09 mmol), and 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) is replaced with benzyl isocyanate to carry out the synthesis operation in the same quantitative relationship, thereby allowing the title compound 11. 7 mg (38% yield) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 388.3 (M + 1).
- Example 181 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 4-methoxyphenylcarbamate 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-ol
- 4-isopropylphenyl isocyanate in Example 2 (2) was replaced with 4-methoxyphenyl isocyanate, and the synthesis was carried out in the same quantitative relationship, whereby the following physical properties were obtained.
- Example 182 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 4-dimethylaminophenylcarbamate 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5- For all 20.0 mg (0.09 mmol), 4-isopropylamino isocyanate of Example 2 (2) was replaced with 4-dimethylaminophenyl isocyanate, and the synthesis operation was performed in the same quantitative relationship, The title compound (2.1 mg, yield 6%) having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 184 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl n-hexylcarbamate To 20.0 mg (0.09 mmol) of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol The title compound having the following physical properties was obtained in an amount of 3.4 mg (yield: 11%) by replacing 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) with n-hexyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship. ) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 381.4 (M + 1).
- Example 185 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl cyclohexylmethyl carbamate With respect to 20.0 mg (0.09 mmol) of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol, By replacing 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) with cyclohexylmethyl isocyanate and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 10.5 mg (yield 34%) of the title compound having the following physical properties was obtained. Obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 393.4 (M + 1).
- Example 186 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl cyclohexyl carbamate The test was carried out on 20.0 mg (0.09 mmol) of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol. By replacing 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) with cyclohexyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship, 12.2 mg (yield 41%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. Got as. MS (ESI +) m / z 379.4 (M + 1).
- Example 187 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl benzylcarbamate The test was conducted on 20.0 mg (0.09 mmol) of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol. The title compound having the following physical properties, 10.3 mg (yield 36%), was obtained as a white solid by replacing 4-isopropylphenyl isocyanate in Example 2 (2) with benzyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship. Obtained. MS (ESI +) m / z 387.4 (M + 1).
- Example 188 Synthesis of 1-benzylindoline-5-yl 4-tetrahydropyranylmethylcarbamate 4-methoxybenzylamine of Example 31 was added to 4-aminobenzyl with respect to 46.5 mg (0.18 mmol) of 1-benzylindoline-5-ol.
- the title compound having the following physical properties 25.8 mg, yield 40% was obtained as a white solid by replacing with methyltetrahydropyran and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship.
- Example 190 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl 4-methoxyphenylcarbamate
- 20.0 mg (0.09 mmol) of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol The title compound having the following physical properties was obtained in an amount of 25.4 mg (yield) by replacing 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) with 4-methoxyphenyl isocyanate and carrying out the synthesis operation in the same quantitative relationship. 80%) as a white solid.
- Example 191 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl 4-dimethylaminophenylcarbamate To 20.0 mg (0.09 mmol) of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol On the other hand, by subjecting 4-isopropylphenyl isocyanate of Example 2 (2) to 4-dimethylaminophenyl isocyanate and performing a synthetic operation in the same quantitative relationship, 14.2 mg of the title compound having the following physical properties ( Yield 43%) was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 416.4 (M + 1).
- Example 192 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 2- (furfurylthio) ethylcarbamate 1- (2-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5 -By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 2- (furfurylthio) ethylamine with respect to 50.0 mg (0.15 mmol) of ol dihydrochloride, the synthesis operation was carried out in the same quantitative relationship as described below. The title compound (22.9 mg, yield 34%) having physical properties was obtained as a white solid.
- Example 195 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylcarbamate 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol monohydrochloride 50
- 4-methoxybenzylamine of Example 31 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine with respect to 0.0 mg (0.17 mmol)
- the following physical properties were obtained. 16.4 mg (20% yield) of the title compound was obtained as a white solid.
- Example 196 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl 2- (furfurylthio) ethylcarbamate 50.0 mg of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol monohydrochloride (0 .17 mmol), the 4-methoxybenzylamine of Example 31 was replaced with 2- (furfurylthio) ethylamine, and the synthesis was carried out in the same quantitative relationship, whereby 30.9 mg (yield) of the title compound having the following physical properties was obtained. 41%) was obtained as a white solid.
- Example 197 Synthesis of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-yl 4-tetrahydropyranylmethylcarbamate 50.0 mg of 1-benzyl-3,3-dimethylindoline-5-ol monohydrochloride (0 .17 mmol), 4-methoxybenzylamine in Example 31 was replaced with 4-aminomethyltetrahydropyran, and the synthesis was carried out in the same quantitative relationship, whereby 39.2 mg (yield) of the title compound having the following physical properties was obtained. 57%) was obtained as a white solid.
- Example 198 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylcarbamate 1- (2-pyridylmethyl) -3,3- With respect to 50.0 mg (0.15 mmol) of dimethylindoline-5-ol dihydrochloride, 4-methoxybenzylamine of Example 31 was replaced with 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine, and the same quantitative relationship was used. By performing the synthesis operation, 30.1 mg (yield 42%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 199 Synthesis of 1- (2-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 4-tetrahydropyranylmethylcarbamate 1- (2-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5 -By replacing 4-methoxybenzylamine of Example 31 with 4-aminomethyltetrahydropyran with respect to 50.0 mg (0.15 mmol) of ol dihydrochloride, and performing the synthesis operation in the same quantitative relationship, 13.0 mg (yield 22%) of the title compound having physical properties was obtained as a white solid.
- Example 200 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 2- (furfurylthio) ethylcarbamate (1)
- 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethyl Synthesis of indoline-5-yl 4-nitrophenyl carbonate 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-ol dihydrochloride 100.0 mg (0.30 mmol) in a dry tetrahydrofuran suspension ( 1 mL), 68 mg (0.33 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate and 182 ⁇ L (0.52 mmol) of diisopropylethylamine were added under ice cooling.
- Example 201 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 4-tetrahydropyranylmethylcarbamate 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5 -Yl
- 2- (furfurylthio) ethylamine in Example 200 (2) was replaced with 4-aminomethyltetrahydropyran, and the synthetic operation was performed in the same quantitative relationship.
- 9.5 mg (yield 32%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 202 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 3-tetrahydrofurylmethylcarbamate 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5- Synthetic operation is carried out in the same quantitative relationship with respect to 20 mg (0.05 mmol) of yl 4-nitrophenyl carbonate by replacing 2- (furfurylthio) ethylamine in Example 200 (2) with 3-tetrahydrofurylmethylamine. As a result, 4.6 mg (yield 25%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid. MS (ESI +) m / z 382 (M + 1).
- Example 203 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylcarbamate 1- (3-pyridylmethyl) -3,3- For 20 mg (0.05 mmol) of dimethylindoline-5-yl 4-nitrophenyl carbonate, 2- (furfurylthio) ethylamine in Example 200 (2) was replaced with 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine. The title compound having the following physical properties (7.1 mg, yield 32%) was obtained as a white solid.
- Example 205 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 3-tetrahydrofurylmethylcarbamate 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5- The synthetic operation is carried out in the same quantitative relationship with respect to 16 mg (0.04 mmol) of yl 4-nitrophenyl carbonate by replacing 4-aminomethyltetrahydropyran of Example 204 (2) with 3-tetrahydrofurylmethylamine. As a result, 9.3 mg (yield 64%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 206 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 2- (furfurylthio) ethylcarbamate 1- (4-Pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5 -Yl 4-Nitrophenyl carbonate 16 mg (0.04 mmol), 4-aminomethyltetrahydropyran of Example 204 (2) was replaced with 2- (furfurylthio) ethylamine, and the synthetic operation was performed in the same quantitative relationship. As a result, 11.4 mg (yield 68%) of the title compound having the following physical properties was obtained as a white solid.
- Example 207 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylcarbamate 1- (4-pyridylmethyl) -3,3-
- the 4-aminomethyltetrahydropyran of Example 204 (2) was replaced with 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine.
- the title compound having the following physical properties (11.6 mg, yield 65%) was obtained as a white solid.
- Example 210 Synthesis of 1- (4-pyridylmethyl) indoline-5-yl 4-tetrahydropyranylmethylcarbamate 50 mg of 1- (4-pyridylmethyl) indoline-5-yl 4-nitrophenyl carbonate 13 mmol), the aminomethylcyclohexane of Example 209 (3) was replaced with 4-aminomethyltetrahydropyran, and the synthesis operation was performed in the same quantitative relationship, whereby 27.6 mg (yield) of the title compound having the following physical properties was obtained. Yield 59%) as a white solid.
- Example 211 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) indoline-5-yl cyclohexylmethyl carbamate (1) Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) indoline-5-ol 5-methoxyindole 1 g (6.8 mmol) ) By replacing 2-pyridinecarboxaldehyde of Example 147 (1) with 3-pyridinecarboxaldehyde in the same quantitative relationship, to obtain 790 mg of the title compound having the following physical properties (yield: 52 %) As a white solid. MS (ESI +) m / z 403 (M + 1).
- Example 212 Synthesis of 1- (3-pyridylmethyl) indoline-5-yl 4-tetrahydropyranylmethylcarbamate 50 mg of 1- (3-pyridylmethyl) indoline-5-yl 4-nitrophenyl carbonate 13 mmol), the aminomethylcyclohexane of Example 211 (3) was replaced with 4-aminomethyltetrahydropyran, and the synthesis was carried out in the same quantitative relationship, whereby 44.1 mg (yield) of the title compound having the following physical properties was obtained. 94%) was obtained as a white solid.
- Example 220 Synthesis of N-methyl-O- [1- (4-pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl] -N- (4-tetrahydropyranylmethyl) carbamate 1- (4 -Pyridylmethyl) -3,3-dimethylindoline-5-yl 4-nitrophenyl carbonate 7.8 mg (0.02 mmol), N-methyl-N- (4-tetrahydropyranylmethyl) amine monohydrochloride To 7 mg (0.02 mmol) of acetonitrile solution (1 mL), 3 ⁇ L (0.02 mmol) of triethylamine was added under ice cooling and stirred for 1 hour.
- acetylthiocholine or butyrylthiocholine, a test compound and DTNB [5,5′-dithiobis (2-nitrobenzoic acid)] as a substrate were added to mouse brain homogenate or serum, and produced after incubation.
- the yellow product produced by the reaction of thiocholine with DTNB was measured as a change in absorbance at 415 nm, and acetylcholinesterase activity and butyrylcholinesterase activity were determined, respectively. From these results, the cholinesterase inhibitory activity of each test compound was determined as a 50% inhibitory concentration (IC50).
- the butyrylcholinesterase (BuChE) inhibitory activity ratio (%) at a substrate concentration of 100 nM was 50% or more.
- Example 164,165,166,167,170,171,172,173,177,178,179,180,185,186,187,188 was 90% or more.
- the compound (I) according to the present invention has high butyrylcholinesterase inhibitory activity.
- Examples 9, 15, 16, 17, 20, 31, 34, 35, 42, 44, 45, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 57, 91, 96, 98, 99, 100 104, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 133, 148, 153, 155, 214, 216, 217, 218, 219, and 220 all inhibit butyrylcholinesterase inhibition activity against acetylcholinesterase inhibitory activity It was confirmed that the activity (selectivity for butyrylcholinesterase) was very high.
- Example 217 was confirmed to have the highest butyrylcholinesterase inhibitory activity and selectivity for butyrylcholinesterase. That is, it is clear that the compound (I) according to the present invention is an excellent butyrylcholinesterase inhibitor, and is suitable as a preventive / treating / ameliorating agent for dementia or attention deficit / hyperactivity disorder.
Abstract
Description
本願は、2009年2月5日に、日本に出願された特願2009-025093号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
[1] 下記式(1)
[2] 下記式(2)
で表される前記[1]に記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3] 下記式(3)
で表される前記[1]に記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[4] 前記R1が、C1-10アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アシル基、アルキルアミノ基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有してもよく、2個以上の置換基が一緒になって環を形成していてもよい、C1-10アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールC1-6アルキル基、ヘテロアリールC1-6アルキル基、シクロアルキルC1-6アルキル基、ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基、ジヒドロフリルC1-6アルキル基、C1-6アルケニル基、テトラヒドロナフチル基、またはインダニル基であり、前記R2が、水素原子、または、C1-6アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有してもよく、2個以上の置換基が一緒になって環を形成していてもよい、C1-10アルキル基、アリールC1-6アルキル基、シクロアルキルC1-6アルキル基、ヘテロアリールC1-6アルキル基、ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基、アリール基、もしくはアシル基であり、前記R3がそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、またはジアルキルアミノカルボニル基であり、前記R4がそれぞれ独立して、水素原子、または、ジアルキルアミノカルボニル基およびアルキルカルボニルアミノ基からなる群より選択される置換基を有してもよいC1-10アルキル基である前記[2]または[3]の何れかに記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[5] 前記R1が下記(1a)~(1i)からなる群より選択されるいずれかの基であり、前記R2が水素原子または下記(2a)~(2c)からなる群より選択されるいずれかの基であり、前記R3がそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、またはジアルキルアミノカルボニル基であり、前記R4がそれぞれ独立して、水素原子、または、ジアルキルアミノカルボニル基およびアルキルカルボニルアミノ基からなる群より選択される置換基を有してもよいC1-10アルキル基である前記[2]または[3]の何れかに記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1a) アルキルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいC1-10アルキル基。
(1b) 置換基としてアルキル基を有していてもよいシクロアルキル基。
(1c) 置換基としてアリールアルキル基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基。
(1d) C1-10アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アシル基、アルキルアミノ基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびシアノ基からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいアリール基。
(1e) 置換基としてアルキル基またはアリールアルキル基を有していてもよいヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基。
(1f) アルキル基、アルキルオキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいアリールC1-6アルキル基。
(1g) 置換基として1個または2個のアルキルオキシ基を有していてもよいジヒドロフリルC1-6アルキル基。
(1h) ヘテロアリール基、シクロアルキルC1-6アルキル基、ヘテロアリールC1-6アルキル基、またはC1-6アルケニル基。
(1i) ベンゾジオキソリル基、インダニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、またはテトラヒドロナフチル基。
(2a) アルキルオキシ基、フルオロアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいフェニルC1-6アルキル基またはナフチルC1-6アルキル基。
(2b) 置換基としてアリールアルキル基またはアルキル基を有していてもよいヘテロアリールC1-6アルキル基。
(2c) フェニル基、ベンゾイル基、C1-10アルキル基、シクロアルキルC1-6アルキル基、またはヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基。
[6] 前記R1が下記(1a’)~(1h’)からなる群より選択されるいずれかの基であり、前記R2が水素原子または下記(2a’)~(2c’)からなる群より選択されるいずれかの基であり、前記R3がそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、またはジアルキルアミノカルボニル基であり、前記R4がそれぞれ独立して、水素原子、または、ジアルキルアミノカルボニル基およびアルキルカルボニルアミノ基からなる群より選択される置換基を有してもよいC1-10アルキル基である前記[2]または[3]の何れかに記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1a’) メトキシ基、メチルチオ基、フルフリルチオ基、およびジメチルアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいC1-10アルキル基。
(1b’) シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、または4-tert-ブチルシクロヘキシル基。
(1c’) 置換基としてフェニルC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジニル基。
(1d’) メチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、メトキシ基、n-ヘキシルオキシ基、エトキシカルボニル基、メチルチオ基、アセチル基、ジメチルアミノ基、トリフルオロメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノキシ基、1H-ピロール-1-イル基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびシアノ基からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいフェニル基。
(1e’) 置換基としてアルキル基またはフェニルC1-6アルキル基を有していてもよい、テトラヒドロフリルC1-6アルキル基、ピペリジニルC1-6アルキル基、またはピロリジニルC1-6アルキル基。
(1f’) メチル基、イソプロピル基、メトキシ基、イソプロピロポキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよい、フェニルC1-6アルキル基またはナフチルC1-6アルキル基。
(1g’) 置換基として1個または2個のメトキシ基を有していてもよいジヒドロフリルC1-6アルキル基。
(1h’) キノリル基、ピリジル基、シクロヘキシルC1-6アルキル基、1-アダマンチルC1-6アルキル基、フリルC1-6アルキル基、ピリジルC1-6アルキル基、チエニルC1-6アルキル基、2-メチルアリル基、ベンゾジオキソリル基、インダニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、またはテトラヒドロナフチル基。
(2a’) メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルアミノ基、アセチル基、ヒドロキシ基、フェノキシ基、3-ジメチルアミノプロポキシ基、メトキシカルボニル基またはハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいフェニルC1-6アルキル基またはナフチルC1-6アルキル基。
(2b’) 置換基としてベンジル基またはメチル基を有していてもよいインドリルC1-6アルキル基。
(2c’) フェニル基、ベンゾイル基、C1-10アルキル基、シクロヘキシルC1-6アルキル基、ピリジルC1-6アルキル基、フリルC1-6アルキル基、ピロリルC1-6アルキル基、キノリルC1-6アルキル基、ベンゾジオキソリルC1-6アルキル基、またはテトラヒドロフリルC1-6アルキル基。
[7] 前記R1が、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ヘキシル基、2-ヘプチル基、2-メチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、3,3-ジメチルブチル基、3-メトキシプロピル基、1-メトキシブタン-2-イル基、3-(ジメチルアミノ)プロピル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピル基、3-メチルチオプロピル基、2-(フルフリルチオ)エチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル基、シクロオクチル基、4-tert-ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、1-アダマンタンメチル基、2-テトラヒドロフリルメチル基、3-テトラヒドロフリルメチル基、4-テトラヒドロピラニルメチル基、2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル基、4-メチルフェニル基、4-イソプロピルフェニル基、3,4-ジメチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-ジメチルアミノフェニル基、3,4-ジメトキシフェニル基、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル基、5-ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル基、5-インダニル基、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル基、ベンジル基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、4-イソプロピルフェネチル基、4-メチルフェネチル基、4-メチルベンジル基、2-メチルフェネチル基、2,4-ジメチルフェネチル基、4-メトキシベンジル基、3-メトキシベンジル基、4-メトキシフェネチル基、2-メトキシフェネチル基、1-(p-トリル)エチル基、4-クロロフェネチル基、2,4-ジクロロフェネチル基、フルフリル基、2-チオフェンメチル基、2-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、2-(4-ピリジル)エチル基、2-(3-ピリジル)エチル基、1-ベンジルピペリジン-4-イル基、2-メチルアリル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基、(2,5-ジヒドロ-2,5-ジメトキシフラン-2-イル)メチル基、または2-インダニル基であり、前記R2が、水素原子、3,3-ジメチルブチル基、ベンジル基、3-ヒドロキシベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、4-ヒドロキシベンジル基、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル基、フェネチル基、4-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、2-ピリジルメチル基、インドール-3-イルメチル基、(ピロール-2-イル)メチル基、またはシクロヘキシルメチル基であり、前記R3がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基、またはジ-n-プロピルアミノカルボニル基であり、前記R4がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基、2-アセトアミドエチル基、またはジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル基である前記[2]または[3]の何れかに記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[10] ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤である前記[9]に記載の医薬。
[11] 認知症または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤である前記[9]に記載の医薬。
[12] 前記認知症がアルツハイマー型認知症である前記[11]に記載の医薬。
R1は置換基を有していてもよい、C1-10アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールC1-6アルキル基、ヘテロアリールC1-6アルキル基、シクロアルキルC1-6アルキル基、ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基、ジヒドロフリルC1-6アルキル基、C1-6アルケニル基、テトラヒドロナフチル基、またはインダニル基を表す。
化合物(I)のR1としては、炭素数2~6のアルキル基であることが好ましい。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、2-プロピル基、2-メチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、3,3-ジメチルブチル基、n-ヘキシル基、2-ヘプチル基、1-メトキシブタン-2-イル基、3-メトキシプロピル基、3-メチルチオプロピル基、2-(フルフリルチオ)エチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノ)プロピル基、または3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピル基であることが好ましい。
化合物(I)のR1としては、無置換のシクロアルキル基であってもよく、置換基を有するシクロアルキル基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。R1におけるシクロアルキル基が有する置換基としては、アルキル基であることが好ましく、t-ブチル基であることがより好ましい。
化合物(I)のR1としては、特に、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、または4-tert-ブチルシクロヘキシル基であることが好ましい。
化合物(I)のR1としては、無置換のヘテロシクロアルキル基であってもよく、置換基を有するヘテロシクロアルキル基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。R1におけるヘテロシクロアルキル基が有する置換基としては、フェニルC1-6アルキル基等のアリールアルキル基であることが好ましく、ベンジル基であることがより好ましい。
化合物(I)のR1としては、特に、置換基としてフェニルC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジニル基であることが好ましく、1-ベンジルピペリジン-4-イル基であることがより好ましい。
また、1個の置換基を有するアリール基であってもよく、2個以上の置換基を有するアリール基であってもよい。複数の置換基を有する場合には、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。また、2個以上の置換基を有する場合、置換基同士が一緒になって環を形成していてもよい。
化合物(I)のR1としては、無置換のヘテロアリール基であってもよく、置換基を有するヘテロアリール基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、キノリン-6-イル基またはピリジン-4-イル基であることが好ましい。
化合物(I)のR1としては、無置換のシクロアルキルC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するシクロアルキルC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、シクロヘキシルメチル基または1-アダマンタンメチル基であることが好ましい。
化合物(I)のR1としては、無置換のヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。R1におけるヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基が有する置換基としては、アルキル基またはアリールアルキル基であることが好ましく、アルキル基またはフェニルC1-6アルキル基であることがより好ましく、メチル基、エチル基、またはベンジル基であることがさらに好ましい。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、置換基としてアルキル基またはフェニルC1-6アルキル基を有していてもよい、テトラヒドロフリルC1-6アルキル基、テトラヒドロピラニルC1-6アルキル基、ピペリジニルC1-6アルキル基、またはピロリジニルC1-6アルキル基であることが好ましく、2-テトラヒドロフリルメチル基、3-テトラヒドロフリルメチル基、4-テトラヒドロピラニルメチル基、2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル基、1-ベンジルピペリジン-4-イル基、2-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)エチル基、2-(ピペリジン-1-イル)エチル基、または(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル基であることがより好ましい。
化合物(I)のR1としては、無置換のアリールC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するアリールC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。R1におけるアリールC1-6アルキル基が有する置換基としては、アルキル基、アルキルオキシ基、またはハロゲン原子であることが好ましく、メチル基、イソプロピル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、またはハロゲン原子であることがより好ましい。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、置換基としてアルキル基、アルキルオキシ基、またはハロゲン原子を有していてもよい、フェニルC1-6アルキル基またはナフチルC1-6アルキル基であることが好ましく、ベンジル基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、1-ナフチルエチル基、4-メチルベンジル基、4-メチルフェネチル基、2-メチルフェネチル基、2,4-ジメチルフェネチル基、1-(p-トリル)エチル基、2,4,6-トリメチルベンジル基、4-イソプロピルフェネチル基、3-メトキシベンジル基、4-メトキシベンジル基、4-メトキシフェネチル基、2-メトキシフェネチル基、1-(3-メトキシフェニル)エチル基、4-イソプロポキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、4-クロロフェネチル基、または2,4-ジクロロフェネチル基であることがより好ましい。
化合物(I)のR1としては、無置換のヘテロアリールC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するヘテロアリールC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、フルフリル基、2-チオフェンメチル基、2-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、2-(4-ピリジル)エチル基、または2-(3-ピリジル)エチル基であることが好ましい。
化合物(I)のR1としては、無置換のC1-6アルケニル基であってもよく、置換基を有するC1-6アルケニル基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、2-メチルアリル基であることが好ましい。
化合物(I)のR1としては、無置換のジヒドロフリルC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するジヒドロフリルC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、前述の「C1-10アルキル基」として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。R1におけるジヒドロフリルC1-6アルキル基が有する置換基としては、アルキルオキシ基であることが好ましく、メトキシ基であることがより好ましい。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、(2,5-ジヒドロ-2,5-ジメトキシフラン-2-イル)メチル基であることが好ましい。
より具体的には、化合物(I)のR1としては、2-インダニル基、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基であることが好ましい。
R2は水素原子、または置換基を有していてもよい、C1-10アルキル基、アリールC1-6アルキル基、シクロアルキルC1-6アルキル基、ヘテロアリールC1-6アルキル基、ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基、アリール基、もしくはアシル基を表す。
化合物(I)のR2としては、無置換のC1-10アルキル基であってもよく、置換基を有するC1-10アルキル基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
化合物(I)のR2としては、特に、3,3-ジメチルブチル基であることが好ましい。
化合物(I)のR2としては、無置換のアリールC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するアリールC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。また、アリール基に1個の置換基を有するアリールC1-6アルキル基であってもよく、2個以上の置換基を有するアリールC1-6アルキル基であってもよい。複数の置換基を有する場合には、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。また、2個以上の置換基を有する場合、置換基同士が一緒になって環を形成していてもよい。
化合物(I)のR2としては、無置換のヘテロアリールC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するヘテロアリールC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。R2におけるヘテロアリールC1-6アルキル基が有する置換基としては、アリールアルキル基またはアルキル基であることが好ましく、フェニルC1-6アルキル基またはアルキル基であることがより好ましく、ベンジル基またはメチル基であることがさらに好ましい。
化合物(I)のR2としては、無置換のシクロアルキルC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するシクロアルキルC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
より具体的には、化合物(I)のR2としては、シクロヘキシルエチル基またはシクロヘキシルメチル基であることが好ましい。
化合物(I)のR2としては、無置換のヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
より具体的には、化合物(I)のR2としては、3-テトラヒドロフリルメチル基または3-テトラヒドロフリルエチル基であることが好ましく、3-テトラヒドロフリルメチル基であることがより好ましい。
化合物(I)のR2としては、無置換のアリール基であってもよく、置換基を有するアリール基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
より具体的には、化合物(I)のR2としては、置換基を有していてもよいフェニル基であることが好ましく、無置換のフェニル基であることがより好ましい。
化合物(I)のR2としては、無置換のアシル基であってもよく、置換基を有するアシル基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
より具体的には、化合物(I)のR2としては、置換基を有していてもよいベンゾイル基であることが好ましく、無置換のベンゾイル基であることがより好ましい。
R3はそれぞれ独立して、水素原子、または置換基を有していてもよい、C1-10アルキル基もしくはジアルキルアミノカルボニル基を表す。
化合物(I)のR3としては、無置換のC1-10アルキル基であってもよく、置換基を有するC1-10アルキル基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基が挙げられる。
化合物(I)のR3としては、特に、メチル基またはエチル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
化合物(I)のR3としては、特に、ジ-n-プロピルアミノカルボニル基であることが好ましい。
R4はそれぞれ独立して、水素原子、または置換基を有していてもよいC1-10アルキル基を表す。
化合物(I)のR4としては、無置換のC1-10アルキル基であってもよく、置換基を有するC1-10アルキル基であってもよい。該置換基としては、R1で示される「C1-10アルキル基」の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基に加えて、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基等のアミド基等が挙げられる。R4におけるC1-10アルキル基が有する置換基としては、ジアルキルアミノカルボニル基またはアルキルカルボニルアミノ基であることが好ましく、ジ-n-プロピルアミノカルボニル基または2-アセトアミド基であることがより好ましい。
より具体的には、置換基を有するC1-10アルキル基としては、ジエチルアミノカルボニルメチル基、ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル基、2-アセトアミドエチル基、2-アセトアミドメチル基等が挙げられる。
R5は、水素原子、または置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を表す。なかでも、水素原子、または無置換のメチル基が特に好ましい。
化合物(I)のR5としては、無置換のC1-6アルキル基であってもよく、置換基を有するC1-6アルキル基であってもよい。該置換基としては、R1で示されるC1-10アルキル基の置換基として挙げられた置換基と同様の置換基に加えて、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基等のアミド基等が挙げられる。
より具体的には、置換基を有するC1-6アルキル基としては、ジエチルアミノカルボニルメチル基、ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル基、2-アセトアミドエチル基、2-アセトアミドメチル基等が挙げられる。
<一般的製造法1>
本工程は、化合物(II)から[工程1-1a]および[工程1-1b]、あるいは[工程1-2a]および[工程1-2b]による2工程を経由する本発明に係る化合物(I)の合成中間体である化合物(IV)’を製造する方法である。
本工程は、化合物(II)の水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムあるいはトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムによる還元反応、あるいは金属マグネシウムによる還元反応等によって化合物(IIIa)を得る工程である。
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムあるいはトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムによる還元反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸性溶媒が挙げられ、その他溶媒との混合溶媒であってもよい。
また、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムあるいはトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムによる還元反応の代わりに、マグネシウムによる還元反応によっても化合物(IIIa)が得られる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール等が上げられる。
反応時間は、特に限定されないが、いずれも通常、0.1時間~48時間であり、好ましくは0.5時間~24時間である。
反応温度は、いずれも通常、-78℃~150℃であり、より好ましくは0℃~室温である。
本工程は、アルデヒド化合物(R2’CHO、R2’CH2=R2)との還元アミノ化反応、あるいはハライド化合物(R2-X)とのN-アルキル化反応に代表される反応によって、化合物(IV)’を得る工程である。なお、本工程は、これらの反応に限定されるものではなく、化合物(IIIa)との反応が可能であるいずれの化合物を用いて化合物(IV)’を得てもよい。
アルデヒド化合物(R2’CHO、R2’CH2=R2)との還元アミノ化反応には、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムあるいはトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムが用いられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸性溶媒が挙げられ、その他溶媒との混合溶媒であってもよい。
ハライド化合物(R2-X)とのN-アルキル化反応には、塩基としてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、あるいは水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が用いられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応時間は、特に限定されないが、いずれも通常、0.1時間~48時間であり、好ましくは0.5時間~24時間である。
反応温度は、いずれも通常、-78℃~150℃であり、より好ましくは0℃~室温である。
[工程1-1a]と[工程1-1b]の2工程による製造方法、[工程1-2a]と[工程1-2b]の2工程による製造方法は、いずれも、1工程目の反応後、そのまま2工程目の試薬類を添加することによって、ワンポットで実施することもできる。
本工程は、一般的製造法1で合成した化合物(IV)’または他の製造法により合成した化合物からなる化合物(IV)から、[工程2-1]および[工程2-2]を経由する本発明に係る化合物(I-1)を製造する方法である。
本工程は、化合物(IV){化合物(IV)’を含む}を、BBr3、AlCl3または臭化水素酸-酢酸等と反応させて、メトキシ基のメチル基を脱離させ、対応するフェノール化合物(V)を得る工程である。
本反応は、芳香環上のメトキシ基の脱メチル化に一般に用いられる条件、例えば文献(T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons、1999年、第250~257頁。)等に記載の条件と同様の条件で行うことができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.1時間~48時間であり、好ましくは0.1時間~6時間である。
反応温度は、通常、-78℃~150℃であり、より好ましくは0℃~室温である。
本工程は、フェノール化合物(V)とイソシアナート化合物(R1-NCO)とを金属ナトリウムあるいは水素化ナトリウム等の存在下で反応させる反応、あるいはアミン化合物(R1-NH2)とトリホスゲンを塩基存在下で反応させる反応によって、化合物(I-1)を得る工程である。
フェノール化合物(V)とイソシアナート化合物(R1-NCO)とを金属ナトリウム、あるいは水素化ナトリウム等の存在下で反応させる反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、あるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。
アミン化合物(R1-NH2)とトリホスゲンを塩基存在下で反応させる反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応に用いられる塩基はトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
反応時間は、特に限定されないが、いずれも通常、1分間~48時間であり、好ましくは5分間~3時間である。
反応温度は、いずれも通常、-78℃~150℃であり、より好ましくは0℃~室温である。
本工程は、R2がベンジル基である化合物(I-1)’を接触還元により脱ベンジル化を行い、本発明に係る化合物(I-2)を得る工程である。
反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、共溶媒として塩酸等の酸性溶媒を用いてもよい。
反応に用いる金属触媒としては、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム-炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。
反応条件は、特に限定されないが、室温~溶媒の還流温度、常圧~150気圧、好ましくは室温~40℃、常圧で行うことができる。
本工程は、化合物(I-2)から本発明に係る化合物(I)を製造する方法である。
アルデヒド化合物(R2’CHO、R2’CH2=R2)との還元アミノ化反応には、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムあるいはトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムが用いられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸性溶媒が挙げられ、その他溶媒との混合溶媒で反応させてもよい。
ハライド化合物(R2-X)とのN-アルキル化反応には、塩基としてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、あるいは水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が用いられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応時間は、特に限定されないが、いずれも通常、0.1時間~48時間であり、好ましくは0.5時間~24時間である。
反応温度は、いずれも通常、-78℃~150℃であり、より好ましくは0℃~室温である。
本工程は、前記フェノール化合物(V)から本発明に係る化合物(I-3)を製造する方法である。化合物(I-3)は、フェノール化合物(V)を、脱離基Xを有する中間体(VI)へ変換した後、塩基存在下でN-メチルアミン化合物(VII,R1-(Me)NH)と反応させることによって得ることができる。
脱離基Xを有する中間体(VI)とN-メチルアミン化合物(VII,R1-(Me)NH)を塩基存在下で反応させる反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応に用いられる塩基はトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
反応時間は、特に限定されないが、いずれも通常、1分間~48時間であり、好ましくは5分間~3時間である。
反応温度は、いずれも通常、-78℃~150℃であり、より好ましくは0℃~室温である。
さらに、化合物(I-3)は、フェノール化合物(V)に市販あるいは別途調整した脱離基Xを有する中間体(VIII)と塩基存在下で反応させることによっても得ることができる。
反応時間は、特に限定されないが、いずれも通常、1分間~48時間であり、好ましくは5分間~3時間である。
反応温度は、いずれも通常、-78℃~150℃であり、より好ましくは0℃~室温である。
(1)1-メチルインドリン-5-オールの合成
5-メトキシインドール200mg(1.36mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.5mL)に対し、水素化ナトリウム66mg(55%、1.5mmol)を0℃で添加した。0℃で30分間攪拌した後、ヨウ化メチル0.10mL(1.6mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、0℃で水(5mL)を添加した。ジエチルエーテルで抽出(20mLx2回)した後、得られた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→80/20)することにより、5-メトキシ-1-メチルインドール182mg(収率83%)を得た。
5-メトキシ-1-メチルインドール182mg(1.13mmol)の酢酸溶液(2.3mL)溶液に対し、トリフルオロ酢酸(1.1mL)を添加した。この溶液に0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム142mg(2.26mmol)を添加した後、同一温度で2時間撹拌した。この反応液に50%水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性とした後、ジエチルエーテルで抽出(20mLx2回)した。得られた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→80/20)することにより、5-メトキシ-1-メチルインドリン131mg(収率71%)を得た。
5-メトキシ-1-メチルインドリン131mg(0.802mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(4.0mL)に対し、窒素雰囲気下、0℃で三臭化ホウ素0.38mL(4.0mmol)を添加した。この溶液を室温で30分間撹拌した後、メタノール1mLを滴下した。室温で5分間撹拌した後、飽和重曹水で中和し、ジエチルエーテル(20mLx2)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)することにより、表題化合物63mg(収率53%)を得た。
(2)1-メチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
1-メチルインドリン-5-オール18mg(0.12mmol)の乾燥ジエチルエーテル溶液(0.6mL)に対して、室温で水素化ナトリウム19mg(55%、43mmol)を添加した。室温で2分間撹拌した後、4-イソプロピルフェニルイソシアナート29μL(0.18mmol)を添加した。室温で5~10分間撹拌した後、水1mLを添加した。ジエチルエーテル(10mL)で抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→60/40)することにより、表題化合物5.4mg(収率14%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.47 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.87 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 311.4(M+1).
(1)1-ベンジルインドリン-5-オールの合成
5-メトキシインドール147mg(1.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.5mL)に対し、酢酸(2.5mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム220mg(3.50mmol)を室温で添加した。室温で20分間攪拌した後、ベンズアルデヒド0.20mL(2.0mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、ヘキサン/酢酸エチル混合溶媒(1:1、20mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を分離した後、水層をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒(1:1、20mL)で抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)することにより、5-メトキシ-1-ベンジルインドリン158mg(収率66%)を粘体として得た。
5-メトキシ-1-ベンジルインドリン4.30g(18.0mmol)に対し、50%臭化水素酸-酢酸溶液(90mL)を室温で添加した。115℃で22時間攪拌した後、0℃で飽和重曹水(200mL)を添加して中和し、酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)することにより、表題化合物3.78g(収率93%)を粘体として得た。
(2)1-ベンジルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
1-ベンジルインドリン-5-オール1.50g(6.66mmol)のジエチルエーテル溶液(33mL、5mL/mmol)に対し、室温で金属ナトリウム一塊(1~10mg)を添加した。室温で2分間撹拌した後、4-イソプロピルフェニルイソシアナート1.3mL(8.0mmol、1.2等量)を添加した。室温で5~10分間撹拌した後、金属ナトリウムを除去して、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)することにより、表題化合物2.24g(収率87%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.76-6.86 (brs, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H). 融点 145-150℃、MS(ESI+)m/z 387.4(M+1).
(1)1-フェネチルインドリン-5-オールの合成
5-メトキシインドリン175mg(1.17mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.6mL)に対し、水素化ナトリウム70mg(55%、1.6mmol)を0℃で添加した。0℃で30分間攪拌した後、(2-ブロモエチル)ベンゼン0.22mL(1.6mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、0℃で水を添加した。ジエチルエーテルで抽出(20mLx2回)した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→85/15)することにより、5-メトキシ-1-フェネチルインドール95mg(収率32%)を得た。
5-メトキシ-1-フェネチルインドール95mg(0.38mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(1.9mL)に対し、窒素雰囲気下、0℃で三臭化ホウ素塩化メチレン溶液0.47mL(4M、1.9mmol)を添加した。この溶液を室温で30分間撹拌した後、メタノール1mLを滴下した。室温で5分間撹拌した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)することにより、表題化合物25.3mg(収率28%)を得た。
(2)1-フェネチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
実施例2(2)の1-ベンジルインドリン-5-オール1.50g(6.66mmol)を1-フェネチルインドリン-5-オール25.3mg(0.106mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物26.7mg(収率63%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23 (d, J=6.9Hz, 6H), 2.85-2.92 (m, 3H), 2.96 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.41 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.41 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.8-6.9 (brs, 1H), 6.90 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H). 融点 128-131℃、MS(ESI+)m/z 401(M+1).
(1)1-(3-フェニルプロピル)インドリン-5-オールの合成
実施例3(1)の(2-ブロモエチル)ベンゼンを(3-ブロモプロピル)ベンゼンに置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物32.7mg(2段階収率11%)を得た。
(2)1-フェネチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
実施例2(2)の1-ベンジルインドリン-5-オール1.50g(6.66mmol)を1-(3-フェニルプロピル)インドリン-5-オール16.1mg(63.6μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物19.6mg(収率74%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23 (d, J=6.7Hz, 6H), 1.92 (tt, J=7.3, 7.8Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.87 (sep, J=6.7Hz, 1H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.33 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.8-6.83 (brs, 1H), 6.81 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15-7.3 (m, 7H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H). 融点 139-143℃、MS(ESI+)m/z 415(M+1).
(1)1-(2-シクロヘキシルエチル)インドリン-5-オールの合成
実施例3(1)の(2-ブロモエチル)ベンゼンを1-ブロモ-2-シクロヘキシルエタンに置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物34.0mg(2段階収率12%)を得た。
(2)1-(2-シクロヘキシルエチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
実施例2(2)の1-ベンジルインドリン-5-オール1.50g(6.66mmol)を1-(2-シクロヘキシルエチル)インドリン-5-オール34.0mg(0.139mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物37.8mg(収率67%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 407(M+1).
(1)1-n-ヘキシルインドリン-5-オールの合成
実施例3(1)の(2-ブロモエチル)ベンゼンを1-ブロモ-2-シクロヘキシルエタンに置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物86.5mg(2段階収率34%)を得た。
(2)1-n-ヘキシルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
実施例2(2)の1-ベンジルインドリン-5-オール1.50g(6.66mmol)を1-n-ヘキシルインドリン-5-オール58.7mg(0.268mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物64.0mg(収率63%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 2H), 2.88 (sep, J=6.9Hz, 1H), 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.39 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.8-6.85 (brs, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H). 融点 120-124℃、MS(ESI+)m/z 381(M+1).
(1)1-(3,3-ジメチルブチル)インドリン-5-オールの合成
5-メトキシインドリン180mg(1.21mmol)の酢酸溶液(3.6mL)溶液に対し、室温で3,3-ジメチルブチルアルデヒド0.18mL(1.4mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム190mg(3.0mmol)を順次添加し、2時間撹拌した。この反応液に飽和重曹水を添加して塩基性とした後、酢酸エチル(20mL)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→90/10)することにより、5-メトキシ-1-(3,3-ジメチルブチル)インドリン74.6mg(収率26%)を得た。
実施例3(1)の5-メトキシ-1-フェネチルインドール95mg(0.38mmol)を5-メトキシ-1-(3,3-ジメチルブチル)インドリン74.6mg(0.320mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物31.3mg(収率45%)を得た。
(2)1-(3,3-ジメチルブチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
実施例2(2)の1-ベンジルインドリン-5-オール1.50g(6.66mmol)を1-(3,3-ジメチルブチル)インドリン-5-オール31.3mg(0.143mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物37.8mg(収率69%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 381(M+1).
(1)1-ベンゾイルインドリン-5-オールの合成
5-メトキシインドリン202mg(1.35mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.34mL(2.0mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(4.0mL)溶液に対し、0℃でベンゾイルクロリド0.23mL(2.0mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→70/30)することにより、5-メトキシ-1-ベンゾイルインドリン224mg(収率65%)を得た。
実施例3(1)の5-メトキシ-1-フェネチルインドール95mg(0.38mmol)を5-メトキシ-1-ベンゾイルインドリン110mg(0.434mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物37mg(収率36%)を得た。
(2)1-ベンゾイルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
実施例2(2)の1-ベンジルインドリン-5-オール1.50g(6.66mmol)を1-ベンゾイルインドリン-5-オール37mg(0.15mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物19.4mg(収率31%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23 (d, J=6.9Hz, 6H), 2.89 (sep, J=6.9Hz, 1H), 3.13 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.11 (brs, 2H), 6.87 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.20 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.3-7.6 (m, 9H). MS(ESI+)m/z 401(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール30.0mg(0.133mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-メトキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物13.2mg(収率27%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.33 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.75-6.85 (brs, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 7H). 融点 160-166℃、MS(ESI+)m/z 375(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール30.0mg(0.133mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを3-フェノキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.5mg(収率28%)を得た。MS(ESI+)m/z 437(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール30.0mg(0.133mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物29.1mg(収率50%)を固体として得た。MS(ESI+)m/z 403(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを3,4-(メチレンジオキシ)フェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物21.6mg(収率34%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.32 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.7-6.85 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 4H). 融点 132-135℃、MS(ESI+)m/z 389(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-フェノキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.4mg(収率11%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H) 6.87 (brs, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.08 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 6H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 2H). 融点 155-160℃、MS(ESI+)m/z 437(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.0mg(収率13%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 387(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをベンジルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物17.0mg(収率31%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.32 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.44 (d, J=6.0Hz, 2H), 5.26 (brs, 1H), 6.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 6.88 (brs, 1H), 7.25-7.43 (m, 10H). 融点 70-72℃、MS(ESI+)m/z 359(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをフェネチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物22.0mg(収率38%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.8-3.0 (m, 4H), 3.31 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.52 (q, J=6.4Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.96 (brs, 1H), 6.40 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.84 (brs, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H). 融点 95-98℃、MS(ESI+)m/z 373(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをn-ヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.7mg(収率30%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90 (t, =6.8Hz, 3H), 1.25-1.3 (m, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 2.94 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.24 (q, J=6.7Hz, 2H), 3.31 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.94 (brs, 1H), 6.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). 融点 80-82℃、MS(ESI+)m/z 353(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをフルフリルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.3mg(収率28%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 349(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを(S)-α-メチルベンジルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.8mg(収率27%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 373(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール35.0mg(0.155mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.8mg(収率27%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.1-2.1 (m, 9H), 2.94 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.31 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.82 (brd, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H). 融点 124-128℃、MS(ESI+)m/z 351(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール70.0mg(0.311mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-ニトロフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.1mg(収率6%)を薄黄白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.99 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.37 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.91 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.2Hz, 2H). 融点 225-229℃、MS(ESI+)m/z 390(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート300mg(0.776mmol)のイソプロピルアルコール/6M塩酸混合溶液(2:1、3.0mL)に対して、窒素雰囲気下、10%パラジウム/炭素30mgを添加した。窒素を水素で置換した後、常圧水素雰囲気下、室温で一終夜撹拌した。水素を窒素で置換してろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15→40/60)することにより、表題化合物220mg(収率96%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.04 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H). 融点 166-170℃、MS(ESI+)m/z 297.3(M+1).
インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート15.0mg(50.6μmol)の乾燥塩化メチレン溶液(0.75mL)に対して、室温で4-メトキシベンズアルデヒド12.3μL(0.101mmol)を添加した。同一温度で2分間撹拌した後、酢酸29μL(0.51mmol)、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム38mg(0.18mmol)を順次添加した。室温で30分間撹拌した後、エーテル2mLで希釈した。飽和重曹水1mLで中和した後、有機層を分離した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)することにより、表題化合物17.2mg(収率82%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 417.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物17.2mg(収率75%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 455.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-ジメチルアミノベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物18.5mg(収率85%)を薄黄白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 452.4(M+Na).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-クロロベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.2mg(収率72%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 421.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-ピリジンカルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.0mg(収率77%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 388.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを3-ピリジンカルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物17.4mg(収率89%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 388.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを1-ナフトアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.3mg(収率57%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 437.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをピペロナールに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.6mg(収率76%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 431.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)の乾燥塩化メチレン溶液(0.50mL)に対し、トリホスゲン6.9mg(23μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン14μL(82μmol)を順次添加した。室温で10分間撹拌した後、4-メトキシベンジルアミン17μL(0.13mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、1M塩酸2mL、ヘキサン1mLを添加して分液した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)することにより、表題化合物6.1mg(収率24%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 389(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-メトキシフェネチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.7mg(収率32%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 403(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-イソプロピルフェネチルアミン塩酸塩に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.2mg(収率19%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 415(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンをシクロヘキシルメチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.6mg(収率40%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.97 (t, J=12Hz, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.65-1.8 (m, 5H), 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.31 (dd, J=6.3, 6.8Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.95 (brs, 1H), 6.40 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H). 融点 108-112℃、MS(ESI+)m/z 365(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-メチルプロピルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.7mg(収率22%)を得た。MS(ESI+)m/z 325(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.8mg(収率10%)を得た。MS(ESI+)m/z 443(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを5-tert-ブチル-2-メトキシアニリンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.0mg(収率31%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 431(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを1-(3-メトキシフェニル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.7mg(収率21%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 403(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2,4,6-トリメチルベンジルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.2mg(収率31%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 401(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-イソプロポキシベンジルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.8mg(収率10%)を得た。MS(ESI+)m/z 417(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.0mg(収率39%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 309(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3,3-ジメチルブチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.5mg(収率24%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 353(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-tert-ブチルシクロヘキシルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.9mg(収率11%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 407(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-アミノインダンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.8mg(収率27%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 385(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンをシクロオクチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.4mg(収率17%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 379(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-アミノ-1-メトキシブタンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.0mg(収率25%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 355(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを1-アダマンタンメチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.9mg(収率21%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 417(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-メトキシプロピルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.2mg(収率23%)を固体として得た。MS(ESI+)m/z 341(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-メチルチオプロピルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.0mg(収率21%)を固体として得た。MS(ESI+)m/z 357(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-ヘプチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.5mg(収率23%)を得た。MS(ESI+)m/z 367(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンをテトラヒドロフルフリルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.6mg(収率37%)を得た。MS(ESI+)m/z 353(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを(S)-1-(1-ナフチル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.1mg(収率18%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 423(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-メチルアリルアミン塩酸塩に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.0mg(収率37%)を固体として得た。融点 75-80℃、MS(ESI+)m/z 323.3(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(フルフリルチオ)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.0mg(収率44%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 409.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-メチルフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物18.4mg(収率77%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.32 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.12 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 8H). 融点 132-136℃、MS(ESI+)m/z 359.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを2-ナフチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.4mg(収率55%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.99 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.45 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.25-7.5 (m, 8H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.06 (brs, 1H). 融点 161-167℃、MS(ESI+)m/z 395.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをエチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.4mg(収率63%)を得た。MS(ESI+)m/z 297.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-ホルミル安息香酸メチルに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.8mg(収率70%)を薄黄白色固体として得た。融点 149-153℃、MS(ESI+)m/z 445.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを2-ナフトアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.7mg(収率71%)を白色固体として得た。融点 136-140℃、MS(ESI+)m/z 437.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを2-ピリジンカルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.4mg(収率58%)を白色固体として得た。融点 170-173℃、MS(ESI+)m/z 388.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをフルフラールに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.8mg(収率20%)を白色固体として得た。融点 168-171℃、MS(ESI+)m/z 377.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを3-ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物19.0mg(収率93%)を白色固体として得た。融点 50-60℃、MS(ESI+)m/z 403.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-ジメチルアミノ-3-メトキシベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.9mg(収率47%)を白色固体として得た。融点 152-153℃、MS(ESI+)m/z 460.(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを6-メトキシ-2-ナフトアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.0mg(収率25%)を白色固体として得た。融点 151-153℃、MS(ESI+)m/z 467.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをピロール-2-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.9mg(収率84%)を固体として得た。融点 148-152℃、MS(ESI+)m/z 376.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを2-ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物17.0mg(収率83%)を白色固体として得た。融点 137-139℃、MS(ESI+)m/z 403.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをバニリンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物13.8mg(収率63%)を薄褐白色固体として得た。融点 145-150℃、MS(ESI+)m/z 433.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物13.1mg(収率60%)を薄黄白色固体として得た。融点 109-115℃、MS(ESI+)m/z 433.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをシリンガアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物23.2mg(収率定量的)を黄白色固体として得た。融点 144-149℃、MS(ESI+)m/z 463.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物20.6mg(収率83%)を黄白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 488.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-フェノキシベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.0mg(収率45%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 479.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを3-フェノキシベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.2mg(収率50%)を白色固体として得た。融点 142-143℃、MS(ESI+)m/z 479.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.2mg(収率37%)を白色固体として得た。融点 170-174℃、MS(ESI+)m/z 437.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-ジメチルアミノ-2-ナフトアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物17.8mg(収率73%)を白色固体として得た。融点 75-80℃、MS(ESI+)m/z 502.4(M+Na).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.4mg(収率52%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.95 (q, J=12Hz, 2H), 1.1-1.4 (m, 9H), 1.5-1.9 (m, 6H), 2.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.37 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.34 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.86 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H). 融点 150-155℃、MS(ESI+)m/z 393.5(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをキノリン-5-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.8mg(収率40%)を白色固体として得た。融点 195-199℃、MS(ESI+)m/z 438.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをキノリン-2-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物18.6mg(収率84%)を薄黄白色固体として得た。融点 150-152℃、MS(ESI+)m/z 438.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物18.5mg(収率91%)を薄黄白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 403.3(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを1-ベンジルインドール-3-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.1mg(収率62%)を白色固体として得た。融点 170-172℃、MS(ESI+)m/z 538.5(M+Na).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをインドール-3-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.5mg(収率58%)を薄黄白色固体として得た。融点 174-177℃、MS(ESI+)m/z 426.5(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドを1-メチルインドール-3-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.5mg(収率56%)を白色固体として得た。融点 162-167℃、MS(ESI+)m/z (M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをインドール-6-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.6mg(収率73%)を白色固体として得た。融点 194-196℃、MS(ESI+)m/z 426.5(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをテトラヒドロフラン-3-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物19.0mg(収率98%)を白色固体として得た。融点 120-122℃、MS(ESI+)m/z 381.4(M+1).
実施例23の4-メトキシベンズアルデヒドをキノリン-8-カルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物18.3mg(収率83%)を薄黄白色固体として得た。融点 181-183℃、MS(ESI+)m/z 438.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを5-インダニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.3mg(収率75%)を固体として得た。MS(ESI+)m/z 385.5(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-アミノ安息香酸エチルに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.0mg(収率14%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.98 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H), 7.51 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.7Hz, 2H). 融点 167-170℃、MS(ESI+)m/z 417.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンをm-アニシジンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.0mg(収率8%)を粘体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.98 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.64 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 7H). MS(ESI+)m/z 375.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-メチルチオアニリンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.5mg(収率10%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 391.3(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-ブロモアニリンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物1.0mg(収率4%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 423.3(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-シアノアニリンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.2mg(収率9%)を固体として得た。MS(ESI+)m/z 370.3(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-メチルフェネチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.4mg(収率40%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 387.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを6-アミノキノリンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.4mg(収率17%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 396.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-シクロヘキシルアニリンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.9mg(収率24%)を白色固体として得た。融点 171-174℃、MS(ESI+)m/z 427.5(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-(2-アミノエチル)-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物1.0mg(収率3%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 449.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-アミノピリジンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.6mg(収率37%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.98 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.36 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.81 (dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 6.91 (brs, 1H), 7.17 (brs, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.39 (d, J=6.3Hz, 2H), 8.50 (d, J=6.3Hz, 2H). 融点 132-136℃、MS(ESI+)m/z 346.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.8mg(収率33%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 399.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを1-(p-トリル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.1mg(収率24%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 387.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-チオフェンメチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.0mg(収率21%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 365.3(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-メチルベンジルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.8mg(収率40%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 373.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-メトキシベンジルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.2mg(収率39%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 389.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2,4-ジメトキシベンジルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.5mg(収率38%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 419.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(アミノメチル)ピリジンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.5mg(収率36%)を薄褐白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 360.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-(アミノメチル)ピリジンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.8mg(収率41%)を得た。MS(ESI+)m/z 360.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-クロロフェネチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.3mg(収率16%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 407.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例1(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを3-トリフルオロメチルフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物1.2mg(収率4%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 413.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例1(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-n-ブチルフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.6mg(収率21%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.7Hz, 6H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H). 融点 131-134℃、MS(ESI+)m/z 401.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例1(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-n-ヘキシルオキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物1.3mg(収率4%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.85-0.95 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.42-1.5 (m, 2H), 1.7-1.82 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.93 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.8-6.95 (m, 3H), 7.25-7.38 (m, 9H). 融点 138-142℃、MS(ESI+)m/z 445.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例1(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-フェニルフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.9mg(収率3%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.25-7.48 (m, 8H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 4H). 融点 175-178℃、MS(ESI+)m/z 421.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例1(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-アセチルフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.4mg(収率2%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.58 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.36 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.7Hz, 2H). 融点 186-196℃、MS(ESI+)m/z 387.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.3mg(収率32%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.98 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.09 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 7H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 2H). 融点 105-112℃、MS(ESI+)m/z 345.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例1(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-クロロフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.0mg(収率8%)を薄褐白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.91 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 7H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 2H). 融点 188-193℃、MS(ESI+)m/z 379.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例1(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを1-(4-イソシアナートフェニル)-1H-ピロールに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.4mg(収率9%)を固体として得た。MS(ESI+)m/z 410.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを3,4-ジメチルフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.5mg(収率42%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 373.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール15.0mg(66.6μmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをn-プロピルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.3mg(収率60%)を得た。MS(ESI+)m/z 311.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-メチルフェネチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.4mg(収率17%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 387.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2,4-ジメチルフェネチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.7mg(収率25%)を得た。MS(ESI+)m/z 401.5(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-メトキシフェネチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.2mg(収率34%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 403.5(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2,4-ジクロロフェネチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.6mg(収率19%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 441.3(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(4-ピリジル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.7mg(収率35%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 374.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(3-ピリジル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.2mg(収率41%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 374.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを1-(2-アミノエチル)ピペリジンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.7mg(収率46%)を得た。MS(ESI+)m/z 380.4(M+1).
実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2,5-ジヒドロ-2,5-ジメトキシフルフリルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.6mg(収率31%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 411.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル フェニルカルバメート30mg(87μmol)のイソプロピルアルコール溶液(3mL)に対して、窒素雰囲気下、10%水酸化パラジウム/炭素60mgを添加した。窒素を水素で置換した後、常圧水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。水素を窒素で置換してろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15→40/60)することにより、表題化合物11.5mg(収率52%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 255.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-ジメチルアミノフェニルカルバメート30mg(77μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行う(シリカゲルカラムクロマト精製:クロロホルム/メタノール=99/1→90/10)ことによって、下記物性を有する表題化合物4.0mg(収率17%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 298.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル (S)-1-(1-ナフチル)エチルカルバメート27.2mg(64.4μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.2mg(収率29%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 333.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル シクロヘキシルカルバメート48.0mg(137μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.6mg(収率30%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 261.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル ベンジルカルバメート41.8mg(117μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.8mg(収率18%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.02 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.57 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.45 (d, J=5.8Hz, 2H), 5.25 (brs, 1H), 6.58 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H). 融点 95-99℃、MS(ESI+)m/z 269.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル フェネチルカルバメート26.9mg(72.2μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.8mg(収率24%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 283.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル メチルカルバメート43.8mg(155μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.9mg(収率16%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.01 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.56 (t, J=8.2Hz, 2H), 5.0-5.1 (brs, 1H), 6.56 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H). 融点 109-112℃、MS(ESI+)m/z 193.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル エチルカルバメート47.7mg(161μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.0mg(収率12%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 207(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール55.8mg(0.248mol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをメチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物43.8mg(収率63%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.88 (d, =4.8Hz, 3H), 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.31 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.86 (brs, 1H), 6.40 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H). 融点 77-80℃、MS(ESI+)m/z 283.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル (S)-1-フェニルエチルカルバメート36mg(97μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.3mg(収率30%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 283.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール45.0mg(0.200mol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-ジメチルアミノフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物34.8mg(収率45%)を薄褐白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.92 (s, 6H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.33 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.67 (brs, 1H), 6.72 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 7H). 融点 134-139℃、MS(ESI+)m/z 388.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール50.0mg(0.222mol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-tert-ブチルフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物34.1mg(収率38%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31 (s, 9H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.78-6.82 (brs, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 9H). 融点 175-178℃、MS(ESI+)m/z 401.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-tert-ブチルフェニルカルバメート30mg(75μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.4mg(収率36%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 311.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール25.0mg(111μmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(ジメチルアミノ)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.0mg(収率29%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 340.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール25.0mg(111μmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-(ジメチルアミノ)プロピルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物21.5mg(収率55%)を得た。MS(ESI+)m/z 354.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール25.0mg(111μmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを1-ベンジルピペリジン-4-イルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.5mg(収率34%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 442.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール25.0mg(111μmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.5mg(収率30%)を薄黄白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 470.6(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール30.0mg(0.133mol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを3,4-ジメトキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物26.9mg(収率50%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.74-6.84 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 6H). 融点 51-56℃、MS(ESI+)m/z 405.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-メトキシフェニルカルバメート20mg(53μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.8mg(収率32%)を白色固体として得た。融点 220-224℃、MS(ESI+)m/z 285.2(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル 3,4-ジメトキシフェニルカルバメート26.9mg(65.5μmol)に対して、実施例123と同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物1.4mg(収率7%)を白色固体として得た。融点 140-144℃、MS(ESI+)m/z 315.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル シクロヘキシルメチルカルバメート81.5mg(0.224mmol)に対して、実施例22と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物43.9mg(収率71%)を白色固体として得た。融点 129-133℃、MS(ESI+)m/z 275.3(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-メトキシフェニルカルバメート79.0mg(0.224mmol)に対して、実施例22と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物45.2mg(収率77%)を薄黄白色固体として得た。融点 79-82℃、MS(ESI+)m/z 263.3(M+1).
(1)N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチルアリル)アセトアミドの合成
p-アセトアニシジド1.00g(6.05mmol)、炭酸カリウム0.92g(6.7mmol)、水酸化ナトリウム0.27g(6.8mmol)、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.39g(1.2mmol)のトルエン溶液(10mL)に対して、室温で3-クロロ-2-メチル-1-プロペン0.71mL(7.3mmol)を添加した。75℃で4時間撹拌した後、室温まで冷却し酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水、3M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→60/40)することにより、表題化合物1.26g(収率95%)を得た。
(2)1-アセチル-3,3-ジメチルインドリン-5-オールの合成
N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチルアリル)アセトアミド1.00g(4.56mmol)、塩化アルミニウム2.0g(15.0mmol)のクロロベンゼン溶液(1.0mL)を110℃で3時間撹拌した。0℃まで冷却した後、水を添加し、酢酸エチルで希釈した。分離して得られた有機層を1M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→20/80)することにより、表題化合物0.31g(収率33%)を得た。さらに、ヘキサン/酢酸エチルより結晶化することで0.17gの白色固体を得た。
(3)1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オールの合成
1-アセチル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール150mg(0.73mmol)の6M塩酸溶液(1.5mL)を105℃で17時間撹拌した。トルエンで希釈した後、分液した。得られた水層を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することで3,3-ジメチルインドリン-5-オール128mgを粗生成物として得た。この粗生成物の酢酸/THF溶液(1:1、2.0mL)に対し、室温でベンズアルデヒド0.15mL(0.15mmol)を添加し1時間撹拌した。この反応液に水素化シアノホウ素ナトリウム10.4mg(0.165mmol)を添加し、さらに室温で1時間撹拌した。この溶液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)することにより、表題化合物108mg(収率56%)を得た。
(4)1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール50.0mg(0.197mmol)に対して、実施例2(2)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物18.8mg(収率23%)を薄褐白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24 (d, J=7.2Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 2.89 (sep, J=7.2Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.8-6.87 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26-7.4 (m, 7H). 融点 143-147℃、MS(ESI+)m/z 415.5(M+1).
(1)1-[N-ベンジル-N-(4-メトキシフェニル)アミノ]プロパン-2-オンの合成
N-ベンジル-p-アニシジン2.00g(9.38mmol)のエタノール溶液(19mL)に対して、室温で臭化リチウム1.22g(14.0mmol)、炭酸水素ナトリウム1.58g(18.8mmol)、クロロアセトン0.87mL(10.8mmol)を順次添加し、80℃で3時間撹拌した。室温で水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→80/20)することにより、表題化合物2.09g(収率83%)を得た。
(2)1-ベンジル-5-メトキシ-3-メチルインドールの合成
1-[N-ベンジル-N-(4-メトキシフェニル)アミノ]プロパン-2-オン863mg(3.20mmol)のエタノール溶液(9.6mL)に対して、室温で塩化亜鉛1.3g(9.6mmol)を添加し一終夜撹拌した。さらに塩化亜鉛1.3g(9.6mmol)を添加し10時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、水、1M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→80/20)することにより、表題化合物503mg(収率62%)を得た。
(3)1-ベンジル-5-メトキシ-3-メチルインドリンの合成
1-ベンジル-5-メトキシ-3-メチルインドール200mg(0.796mmol)の酢酸/THF溶液(1:1、2.4mL)に対し、室温で水素化シアノホウ素ナトリウム150mg(2.38mmol)を添加し一終夜撹拌した。さらに室温で水素化シアノホウ素ナトリウム50mg(0.80mmol)を添加し6時間撹拌した。この溶液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)することにより、表題化合物62.4mg(収率31%)を得た。
(4)1-ベンジル-3-メチルインドリン-5-オールの合成
1-ベンジル-5-メトキシ-3-メチルインドリン78.5mg(0.310mmol)に対し、室温で50%臭化水素酸-酢酸溶液0.80mLを添加して105℃で一終夜撹拌した。この溶液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)することにより、表題化合物59.5mg(収率80%)を得た。
(5)1-ベンジル-3-メチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
1-ベンジル-3-メチルインドリン-5-オール30.0mg(0.125mmol)に対して、実施例2(2)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物17.8mg(収率36%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.8-2.92 (m, 2H), 3.31 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.53 (t, J=8.7Hz, 1H), 4.10 (d, J=15Hz, 1H), 4.34 (d, J=15Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.8-6.9 (brs, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.89 (brs, 1H), 7.19 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.26-7.4 (m, 7H). 融点 150-154℃、MS(ESI+)m/z 401.5(M+1).
(1)1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-オールの合成
5-メトキシインドール758mg(5.15mmol)の酢酸/THF溶液(1:1、7.7mL)に対し、室温で水素化シアノホウ素ナトリウム1.13g(18.0mmol)を添加し1時間撹拌した。この反応液に2-ピリジンカルボキシアルデヒド0.98mL(10.3mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。この溶液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)することにより、1-(2-ピリジルメチル)-5-メトキシインドリン543mg(収率44%)を得た。これに対し、室温で50%臭化水素酸-酢酸溶液10mLを添加し105℃で30分間撹拌した。この溶液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)することにより、表題化合物313mg(収率61%)を粘体として得た。
(2)1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル n-ヘキシルカルバメートの合成
1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-オール20mg(88μmol)のジエチルエーテル溶液(0.5mL)に対し、室温で金属ナトリウム一塊(1~10mg)を添加した。室温で2分間撹拌した後、n-ヘキシルイソシアナート15μL(0.11mmol、1.2等量)を添加した。室温で5~10分間撹拌した後、金属ナトリウムを除去して、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→30/70)することにより、表題化合物21.2mg(収率68%)を薄褐白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 354.5(M+1).
実施例147(2)のn-ヘキシルイソシアナートをシクロヘキシルメチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物27.6mg(収率85%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 366.5(M+1).
実施例147(2)のn-ヘキシルイソシアナートをシクロヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物25.7mg(収率83%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 352.4(M+1).
実施例147(2)のn-ヘキシルイソシアナートをベンジルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物22.5mg(収率71%)を薄褐白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 360.5(M+1).
実施例147(2)のn-ヘキシルイソシアナートを4-メトキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物18.8mg(収率57%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 376.4(M+1).
実施例147(2)のn-ヘキシルイソシアナートを4-ジメチルアミノフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.7mg(収率49%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 389.5(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール26mg(0.10mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2,2-ジメチルプロピルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.0mg(収率35%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 339.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール26mg(0.10mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを(1-エチルピロリジン-2-イル)メチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.5mg(収率12%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 380.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール26mg(0.10mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-テトラヒドロフリルメチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.5mg(収率13%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 353.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール26mg(0.10mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.4mg(収率27%)を粘体として得た。MS(ESI+)m/z 382.5(M+1).
インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート50mg(0.17mmol)のアセトニトリル溶液(3.4mL)に対して、室温でトリフルオロメタンスルホン酸2-(トリメチルシリル)フェニル41μL(0.17mmol)、フッ化セシウム51mg(0.34mmol)を順次添加した。同一温度で一終夜撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→80/20)することにより、表題化合物5.2mg(収率8%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 373.4(M+1).
(1)3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシインドールの合成
5-メトキシインドール-3-酢酸500mg(2.44mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4.8mL)に対して、室温でジ-n-プロピルアミン0.60mL(7.2mmol)とEDCI1.90g(9.6mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製することにより、表題化合物360mg(収率51%)を得た。
(2)3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシ-1-メチルインドールの合成
3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシインドール180mg(0.62mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.8mL)に対して、0℃で水素化ナトリウム40mg(55%、0.93mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。この溶液に室温でヨウ化メチル0.10mL(1.2mmol)を添加し、12時間撹拌した。この反応液をジエチルエーテルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製することにより、表題化合物126mg(収率67%)を得た。
(3)3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシ-1-メチルインドリンの合成
3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシ-1-メチルインドール76mg(0.25mmol)のトリフルオロ酢酸溶液(0.75mL)に対して、室温で水素化シアノホウ素ナトリウム79mg(1.3mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、40%水酸化ナトリウム水溶液で中和した。分離して得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製することにより、表題化合物63mg(収率83%)を得た。
(4)3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-1-メチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシ-1-メチルインドリン62mg(0.20mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(1.0mL)に対して、0℃で三臭化ホウ素0.116mL(1.20mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、メタノール0.2mLを添加した。この溶液をジエチルエーテルで希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-1-メチルインドール-5-オールの粗生成物を得た。この粗生成物に対して、実施例2(2)の1-ベンジルインドリン-5-オール1.50g(6.66mmol)を置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物28.6mg(2段階収率32%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 452.4(M+1).
(1)3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシ-2-メチルインドールの合成
実施例158(1)の5-メトキシインドール-3-酢酸500mg(2.44mmol)を5-メトキシ-2-メチルインドール-3-酢酸534mg(2.44mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物0.65g(収率88%)を得た。
(2)3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-1,2-ジメチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシインドールを3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシ-2-メチルインドール0.65g(2.2mmol)に置き換えて、実施例158(2)~(4)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物41.0mg(3段階収率4%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 466.5(M+1).
(1)3-(2-アセトアミドエチル)-1-ベンジル-5-メトキシインドールの合成
3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシインドール100mg(0.431mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.86mL)に対して、0℃で水素化ナトリウム28mg(55%、0.65mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。この溶液に室温でベンジルブロミド77μL(0.65mmol)を添加し、12時間撹拌した。この反応液をジエチルエーテルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製することにより、表題化合物88mg(収率63%)を得た。
(2)3-(2-アセトアミドエチル)-1-ベンジルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシインドールを3-(2-アセトアミドエチル)-1-ベンジル-5-メトキシインドール44.0mg(0.137mmol)に置き換えて、実施例158(3)(4)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物7.0mg(3段階収率11%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 6H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.05 (dd, J=7.2, 9.2Hz, 1H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.48 (t, J=9.2Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 5.57 (brs, 1H), 6.45 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.4 (m, 8H). 融点 74-78℃、MS(ESI+)m/z 472.6(M+1).
3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシインドールを3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシインドール180mg(0.62mmol)に置き換えて、実施例160(1)(2)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物36.0mg(4段階収率11%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.86 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.5-1.6 (m, 4H), 2.58 (dd, J=9.7, 16Hz, 1H), 2.70 (dd, J=4.8, 16Hz, 1H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.03 (dd, J=6.3, 9.2Hz, 1H), 3.12 (dt, J=3.9, 8.2Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.64 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.91 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.4 (m, 7H). 融点 157-161℃、MS(ESI+)m/z 528.6(M+1).
3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシインドールを3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシ-2-メチルインドール180mg(0.596mmol)に置き換えて、実施例160(1)(2)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物6.1mg(4段階収率1.9%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.86 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.25 (d, J=5.8Hz, 2H), 1.5-1.6 (m, 4H), 2.55 (dd, J=9.7, 16Hz, 1H), 2.63 (dd, J=4.8, 16Hz, 1H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.1-3.25 (m, 3H), 3.3-3.5 (m, 3H), 4.18 (d, J=16Hz, 1H), 4.36 (d, J=16Hz, 1H), 6.25 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H). MS(ESI+)m/z 542.8(M+1).
(1)2-(ジ-n-プロピルアミノカルボニル)-5-メトキシインドールの合成
5-メトキシインドール-2-カルボン酸500mg(2.62mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(13mL)に対して、0℃でジ-n-プロピルアミン1.07mL(7.8mmol)とHATU1.09g(2.88mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製することにより、表題化合物0.53g(収率74%)を得た。
(2)2-(ジ-n-プロピルアミノカルボニル)-5-メトキシ-1-ベンジルインドールの合成
実施例160(1)の3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシインドールを2-(ジ-n-プロピルアミノカルボニル)-5-メトキシインドール0.45g(1.64mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物0.64g(収率定量的)を得た。
(3)2-(ジ-n-プロピルアミノカルボニル)-5-メトキシ-1-ベンジルインドリンの合成
2-(ジ-n-プロピルアミノカルボニル)-5-メトキシ-1-ベンジルインドール654mg(1.79mmol)のメタノール溶液(18mL)に対して、0℃でマグネシウム0.87g(切削片状、36mmol)を添加した。0℃から室温までゆっくり昇温しながら12時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を1M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製することにより、表題化合物405mg(収率62%)を得た。
(4)2-(ジ-n-プロピルアミノカルボニル)-1-ベンジルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメートの合成
実施例158(4)の3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-5-メトキシ-1-メチルインドリンを2-(ジ-n-プロピルアミノカルボニル)-5-メトキシ-1-ベンジルインドリン94.0mg(0.256mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物28.5mg(2段階収率22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.76 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.2-1.7 (m, 4H), 2.85-3.1 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.28-3.4 (m, 2H), 4.14 (d, J=15Hz, 1H), 4.47 (dd, J=7.7, 9.7Hz, 1H), 4.56 (d, J=15Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.03 (brs, 1H), 7.17 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H). 融点 62-66℃、MS(ESI+)m/z 514(M+1).
(1)1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オールの合成
3,3-ジメチルインドリン-5-オール一塩酸塩200mg(1 mmol)の酢酸/THF溶液(1:1、2.0mL)に対し、室温でピリジン-2-カルボキシアルデヒド214mg(2mmol)、酢酸ナトリウム123mg(1.5mmol)を添加し1時間撹拌した。この反応液に水素化シアノホウ素ナトリウム94.4mg(1.5mmol)を添加し、さらに室温で1時間撹拌した。この溶液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→20/80)することにより、表題化合物172mg(収率68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.28 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (dd, J=4.8, 7.7Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.2, 7.7Hz, 1H), 8.57 (dd, J=4.8Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 255.4(M+1).
(2)1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル n-ヘキシルカルバメートの合成
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをn-ヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.3mg(収率48%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 382.4(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルメチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.5mg(収率53%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 394.4(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.4mg(収率52%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 380.4(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをベンジルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物15.5mg(収率51%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 388.3(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-メトキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.6mg(収率46%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 404.4(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-ジメチルアミノフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.2mg(収率16%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 417.4(M+1).
(1)1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オールの合成
ピリジン-2-カルボキシアルデヒドをピリジン-3-カルボキシアルデヒド200mg(1mmol)に置き換えて、実施例164(1)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物149mg(収率59%)を得た。MS(ESI+)m/z 255.4(M+1).
(2)1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル n-ヘキシルカルバメートの合成
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをn-ヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.7mg(収率36%)白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 382.4(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルメチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.6mg(収率38%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 394.4(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.5mg(収率42%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 380.4(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをベンジルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.8mg(収率40%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 388.4(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-メトキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.2mg(収率14%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 404.4(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-ジメチルアミノフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.7mg(収率14%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 417.4(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.7mg(収率27%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 416.4(M+1).
(1)1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オールの合成
ピリジン-2-カルボキシアルデヒドをピリジン-4-カルボキシアルデヒド200mg(1mmol)に置き換えて、実施例164(1)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物144mg(収率57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30 (s, 6H), 3.05 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.25 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.31 (br d, J=6.3Hz, 2H), 8.56 (br d, J=6.3Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 255.4(M+1).
(2)1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル n-ヘキシルカルバメートの合成
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをn-ヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.4mg(収率35%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 382.3(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルメチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.8mg(収率19%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 394.3(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.1mg(収率34%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 380.4(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをベンジルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.7mg(収率38%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 388.3(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-メトキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.2mg(収率13%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 404.4(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-ジメチルアミノフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.1mg(収率6%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 2.92 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (br d, J=5.3Hz, 2H), 8.57 (br d, J=5.3Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 417.2(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.4mg(収率23%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 416.4(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをn-ヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.4mg(収率11%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 381.4(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルメチルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.5mg(収率34%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 393.4(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをシクロヘキシルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.2mg(収率41%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 379.4(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートをベンジルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.3mg(収率36%)白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 387.4(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-テトラヒドロピラニルメチルカルバメートの合成
1-ベンジルインドリン-5-オール46.5mg(0.18mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-アミノメチルテトラヒドロピランに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物25.8mg(収率40%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 367.4(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物25.6mg(収率78%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 416.4(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-メトキシフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物25.4mg(収率80%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 403.4(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール20.0mg(0.09mmol)に対して、実施例2(2)の4-イソプロピルフェニルイソシアナートを4-ジメチルアミノフェニルイソシアナートに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.2mg(収率43%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 416.4(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール二塩酸塩50.0mg(0.15mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(フルフリルチオ)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物22.9mg(収率34%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 2.71 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.41 (dt, J=6.2, 6.3Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.22 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5, 7Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1.7, 7.7, 7.7Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 438(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール二塩酸塩50.0mg(0.15mmol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁溶液(1mL)に対し、氷冷下、クロロギ酸 4-ニトロフェニル34mg(0.165mmol)、ジイソプロピルエチルアミン91μL(0.52mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、3-テトラヒドロフリルメチルアミン17μL(0.165mmol)ジイソプロピルエチルアミン39μL(0.225mmol)を加え終夜攪拌した。この溶液に水10mLを加え酢酸エチル10mLで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→10/90)することにより、下記物性を有する表題化合物10.7mg(収率18%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 1.67 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5, 7Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1.7, 7.7, 7.7Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 382(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール一塩酸塩50.0mg(0.17mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを3-テトラヒドロフリルメチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.0mg(収率11%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28 (s, 6H), 1.67 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.4, 8Hz, 1H), 6.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H). MS(ESI+)m/z 381(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール一塩酸塩50.0mg(0.17mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.4mg(収率20%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28 (s, 6H), 3.00 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.50 (dt, J=7, 7Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.2, 8Hz, 1H), 6.75 (d, J=2Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.40 (d, J=1.3Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 469(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール一塩酸塩50.0mg(0.17mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(フルフリルチオ)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物30.9mg(収率41%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28 (s, 6H), 2.71 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.41 (dt, J=6, 6.2Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.22 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.2, 8Hz, 1H), 6.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.37 (br s, 1H). MS(ESI+)m/z 437(M+1).
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール一塩酸塩50.0mg(0.17mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-アミノメチルテトラヒドロピランに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物39.2mg(収率57%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.67 (d, J=13Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.39 (dt, J=2,11Hz, 2H), 4.00 (dd, J=4,11Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.3, 8Hz, 1H), 6.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H). MS(ESI+)m/z 395(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール二塩酸塩50.0mg(0.15mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物30.1mg(収率42%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.50 (dt, J=7, 7Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2, 8.3Hz, 1H), 6.77 (d, J=2Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.39 (d, J=7Hz, 1H), 7.40 (d, J=1Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1.7, 7.6, 7.6Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 470(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール二塩酸塩50.0mg(0.15mmol)に対して、実施例31の4-メトキシベンジルアミンを4-アミノメチルテトラヒドロピランに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物13.0mg(収率22%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.66 (d, J=13Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.39 (br t, J=11Hz, 2H), 4.00 (dd, J=4,11Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=2Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1, 7.7, 7.7Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 396(M+1).
(1)1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナートの合成
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール二塩酸塩100.0mg(0.30mmol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁溶液(1mL)に対し、氷冷下、クロロギ酸 4-ニトロフェニル68mg(0.33mmol)、ジイソプロピルエチルアミン182μL(0.52mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→10/90)することにより、下記物性を有する表題化合物79.2mg(収率62%)を燈色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.35 (dd, J=4.8, 7.8Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.74 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.55 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.0Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 420(M+1).
(2)1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 2-(フルフリルチオ)エチルカルバメートの合成
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート20mg(0.05mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、2-(フルフリルチオ)エチルアミン8μL(0.06mmol)を加え1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)することにより、下記物性を有する表題化合物11.6mg(収率56%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28 (s, 6H), 2.71 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.41 (dt, J=6.2, 6.3Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.22 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.28 (dd, J=4.9, 7.7Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.54 (br d, J=5Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 438(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート20mg(0.05mmol)に対して、実施例200(2)の2-(フルフリルチオ)エチルアミンを4-アミノメチルテトラヒドロピランに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.5mg(収率32%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.66 (d, J=13Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.40 (br t, J=11Hz, 2H), 4.00 (dd, J=4,11Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.41 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2,8Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.28 (dd, J=4.8, 7.7Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.54 (br d, J=4Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H). MS(ESI+)m/z 396(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート20mg(0.05mmol)に対して、実施例200(2)の2-(フルフリルチオ)エチルアミンを3-テトラヒドロフリルメチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.6mg(収率25%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 382(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート20mg(0.05mmol)に対して、実施例200(2)の2-(フルフリルチオ)エチルアミンを2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.1mg(収率32%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29 (s, 6H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.50 (dt, J=7, 7Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.40 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1,9Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.28 (dd, J=4.8, 7.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=1Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.53 (dd, J=1.4, 4.7Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.7Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 470(M+1).
(1)1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナートの合成
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-オール二塩酸塩100.0mg(0.30mmol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁溶液(1mL)に対し、氷冷下、クロロギ酸 4-ニトロフェニル68mg(0.33mmol)、ジイソプロピルエチルアミン182μL(0.52mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→10/90)することにより、下記物性を有する表題化合物64.9mg(収率25%)を燈色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.33 (d, J=5.4Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.31(d, J=9.0Hz, 2H), 8.58 (d, J=5.4Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 420(M+1).
(2)1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-テトラヒドロピラニルメチルカルバメートの合成
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート16mg(0.04mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、4-アミノメチルテトラヒドロピラン7μL(0.06mmol)を加え1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→10/90)することにより、下記物性を有する表題化合物9.8mg(収率65%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.66 (d, J=13Hz, 2H), 1.80 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.39 (br t, J=11Hz, 2H), 4.00 (dd, J=4,11Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.3, 8.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.8Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 396(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート16mg(0.04mmol)に対して、実施例204(2)の4-アミノメチルテトラヒドロピランを3-テトラヒドロフリルメチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.3mg(収率64%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 1.67 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.3, 8.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.8Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 382(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート16mg(0.04mmol)に対して、実施例204(2)の4-アミノメチルテトラヒドロピランを2-(フルフリルチオ)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.4mg(収率68%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 2.71 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.41 (dt, J=6.2, 6.3Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 6.22 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.77 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 8.56 (d, J=5.9Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 438(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート16mg(0.04mmol)に対して、実施例204(2)の4-アミノメチルテトラヒドロピランを2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルアミンに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.6mg(収率65%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.50 (dt, J=7, 7Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.06 (m, 1H), 6.30 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2, 8.3Hz, 1H), 6.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.29 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 8.56 (d, J=5.3Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 470(M+1).
(1)1-ベンジルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナートの合成
1-ベンジルインドリン-5-オール一塩酸塩200.0mg(0.76mmol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁溶液(5mL)に対し、氷冷下、クロロギ酸 4-ニトロフェニル200mg(0.99mmol)、ジイソプロピルエチルアミン273μL(1.6mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)することにより、下記物性を有する表題化合物125.9mg(収率42%)を燈色固体として得た。MS(ESI+)m/z 391(M+1).
(2)1-ベンジルインドリン-5-イル (1-メチル-4-ピペリジニル)メチルカルバメートの合成
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート20mg(0.05mmol)に対し、4-アミノメチル-1-メチルピペリジン10μL(0.06mmol)を加え1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→10/90)することにより、下記物性を有する表題化合物10.7mg(収率55%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.2-1.8 (m, 5H), 1.92 (t, J=12Hz, 2H), 2.87 (d, J=12Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.31(t, J=8.4Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 6.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). MS(ESI+)m/z 380(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)インドリン-5-イル シクロヘキシルメチルカルバメートの合成
(1)1-(4-ピリジルメチル)インドリン-5-オールの合成
5-メトキシインドール1g(6.8mmol)に対して、実施例147(1)の2-ピリジンカルボキシアルデヒドを4-ピリジンカルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物1.53g(収率100%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 227(M+1).
(2)1-(4-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナートの合成
1-(4-ピリジルメチル)インドリン-5-オール500mg(2.2mmol)の塩化メチレン懸濁溶液(5mL)に対し、氷冷下、クロロギ酸 4-ニトロフェニル668mg(3.3mmol)、トリエチルアミン370μL(2.65mol)を添加した。室温で1時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)することにより、下記物性を有する表題化合物205mg(収率24%)を燈色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.06 (t, J=8.3Hz, 2H), 3.30 (t, J=8.3Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.31 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.58 (d, J=5.4Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 392(M+1).
(3)1-(4-ピリジルメチル)インドリン-5-イル シクロヘキシルメチルカルバメートの合成
1-(4-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート50mg(0.13mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、アミノメチルシクロヘキサン20μL(0.16mmol)を加え1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=20/80→0/100)することにより、下記物性を有する表題化合物29.3mg(収率63%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.97 (t, J=10Hz, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 3.04 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.38-3.48(m, 4H), 4.04 (dd, J=3.8, 12Hz, 2 H), 4.25 (s, 2H), 4.99 (br s, 1H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.3Hz, 2H), 8.56 (d, J=5.3Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 366(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート50mg(0.13mmol)に対して、実施例209(3)のアミノメチルシクロヘキサンを4-アミノメチルテトラヒドロピランに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物27.6mg(収率59%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39 (dq, J=4.5, 12Hz, 2H), 1.69 (d, J=12Hz, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 3.00 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.4-3.5 (m, 4H), 4.04 (dd, J=3.8 Hz, 12Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.11 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.9Hz, 2H), 8.60 (d, J=5.9Hz, 2H). MS(ESI+)m/z 368(M+1).
(1)1-(3-ピリジルメチル)インドリン-5-オールの合成
5-メトキシインドール1g(6.8mmol)に対して、実施例147(1)の2-ピリジンカルボキシアルデヒドを3-ピリジンカルボキシアルデヒドに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物790mg(収率52%)を白色固体として得た。MS(ESI+)m/z 403(M+1).
(2)1-(3-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナートの合成
1-(3-ピリジルメチル)インドリン-5-オール790mg(3.5mmol)の塩化メチレン懸濁溶液(8mL)に対し、実施例209(2)と同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物952mg(収率70%)を燈色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.01 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.37 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.45(d, J=8.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.29 (dd, J=4.8, 7.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.55 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.0Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 392(M+1).
(3)1-(3-ピリジルメチル)インドリン-5-イル シクロヘキシルメチルカルバメートの合成
1-(3-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート50mg(0.13mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、アミノメチルシクロヘキサン20μL(0.16mmol)を加え1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=20/80→0/100)することにより、下記物性を有する表題化合物44.3mg(収率95%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.97 (t, J=10Hz, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.30 (d, J=8.2Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.99 (br s, 1H), 6.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J=4.8, 7.9Hz, 1H), 7.70 (dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1.8, 4.8Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.8Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 366(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート50mg(0.13mmol)に対して、実施例211(3)のアミノメチルシクロヘキサンを4-アミノメチルテトラヒドロピランに置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物44.1mg(収率94%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35 (dq, J=4.5, 12Hz, 2H), 1.65 (d, J=12Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.96 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.31 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.39 (dt, J=1.5, 12Hz, 2H), 3.99 (dd, J=3.7, 12Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.07 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J=4.8, 7.9Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.6Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 368(M+1).
(1)1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナートの合成
1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-オール二塩酸塩500mg(1.7mmol)の塩化メチレン懸濁溶液(8mL)に対し、氷冷下、クロロギ酸 4-ニトロフェニル505mg(2.55mmol)、トリエチルアミン815μL(5.95mol)を添加した。室温で1時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→30/70)することにより、下記物性を有する表題化合物403mg(収率61%)を燈色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.06 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.52 (t, J=8.4Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.20 (dd, J=5.5, 7.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.67 (dt, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=9.2Hz, 2H), 8.60 (ddd, J=1.0, 1.0, 4.8Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 392(M+1).
(2)1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-テトラヒドロピラニルメチルカルバメートの合成
1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート50mg(0.13mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、4-アミノメチルテトラヒドロピラン18μL(0.16mmol)を加え1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=20/80→0/100)することにより、下記物性を有する表題化合物39.4mg(収率84%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35 (dq, J=4.5, 12Hz, 2H), 1.65 (d, J=12Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 3.01 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.39 (dt, J=1.5, 12Hz, 2H), 3.46 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.99 (dd, J=3.7, 12Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.07 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (dd, J=5.5, 7.0Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.65 (dt, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 8.57 (ddd, J=1.0, 1.0, 4.8Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 368(M+1).
(1)tert-ブチル N-(シクロヘキシルメチル)カルバメートの合成
シクロヘキシルメチルアミン500mg(4.4 mmol)のTHF(5.0mL)溶液に対し、氷冷下、トリエチルアミン537mg(5.3mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル1.0g(4.6mmol)を添加して1時間撹拌した。この溶液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって表題化合物799mg(収率85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.80-1.0 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 6H), 2.96 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H).
(2)tert-ブチル N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルカルバメートの合成
tert-ブチル N-(シクロヘキシルメチル)カルバメート790mg(3.7 mmol)、ヨウ化メチル588mg(4.1mmol)のTHF(8.0mL)溶液に対し、氷冷下、水素化ナトリウム178mg(60%、4.4mmol)を添加し、室温で一終夜撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)することにより、表題化合物379mg(収率45%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.80-1.0 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 3.03 (br s, 1H).
(3)N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルアミン一塩酸塩の合成
tert-ブチル N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルカルバメート370mg(1.6 mmol)の酢酸エチル(4.0mL)溶液に対し、4M塩酸-酢酸エチル4mLを加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をヘキサンで懸濁精製することにより、表題化合物266mg(収率100%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.80-1.0 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.6-1.8 (m, 6H), 2.70 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 8.81 (br s, 2H).
(4)O-(1-ベンジルインドリン-5-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルカルバメートの合成
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート30mg(0.08mmol)、N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルアミン一塩酸塩15mg(0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に対し、氷冷下、トリエチルアミン13μL(0.12mmol)を加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)することにより、下記物性を有する表題化合物29.0mg(収率100%)を無色粘体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.98 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.94 (t, J=8.2Hz, 2H), 2.97 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.04 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.17 (d, J=6.9Hz, 1H), 3.24 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.30 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.83 (br s, 0.5H), 6.86 (br s, 0.5H), 7.23-7.38 (m, 5H). MS(ESI+)m/z 379(M+1).
(1)tert-ブチル N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメートの合成
4-アミノメチルテトラヒドロピラン500mg(4.4 mmol)のTHF(5.0mL)溶液に対し、氷冷下、トリエチルアミン537mg(5.3mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル1.0g(4.6mmol)を添加し1時間撹拌した。この溶液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)することにより、表題化合物855mg(収率91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.2-1.4 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 3H), 3.02 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.37 (br t, J=11Hz, 2H), 3.97 (dd, J=4,11Hz, 2H),4.62 (br s, 1H).
(2)tert-ブチル N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメートの合成
tert-ブチル N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメート610mg(2.8 mmol)、ヨウ化メチル805mg(5.6mmol)のDMF(6.0mL)溶液に対し、氷冷下、水素化ナトリウム227mg(60%、5.6mmol)を添加し、室温で一終夜撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)することにより、表題化合物607mg(収率95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.2-1.4 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.55 (br d, J=13Hz, 2H), 1.9-2.0 (br s, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.10 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.36 (dt, J=2.0, 11Hz, 1H), 3.98 (br d, J=11Hz, 2H).
(3)N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)アミン一塩酸塩の合成
tert-ブチル N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメート600mg(2.6 mmol)の酢酸エチル(4.0mL)溶液に対し、4M塩酸-酢酸エチル4mLをくわえ、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をヘキサンで懸濁精製することにより、表題化合物356mg(収率82%)を得た。
(4)O-(1-ベンジルインドリン-5-イル)-N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメートの合成
1-ベンジルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート30mg(0.08mmol)、N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)アミン一塩酸塩15mg(0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に対し、氷冷下、トリエチルアミン13μL(0.12mmol)を加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15→65/35)することにより、下記物性を有する表題化合物23.2mg(収率79%)を無色粘体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 2.98 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.05 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.23 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.27-3.35 (m, 3H), 3.39 (br t, J=11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.83 (br s, 0.5H), 6.85 (br s, 0.5H), 7.23-7.38 (m, 5H). MS(ESI+)m/z 381(M+1).
(1)1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナートの合成
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-オール一塩酸塩200.0mg(0.69mmol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁溶液(5mL)に対し、氷冷下、クロロギ酸 4-ニトロフェニル68mg(1.56mmol)、トリエチルアミン289μL(3.0mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)することにより、表題化合物282mg(収率98%)を燈色固体として得た。MS(ESI+)m/z 419(M+1).
(2)O-(1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルカルバメートの合成
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート32mg(0.08mmol)、N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルアミン一塩酸塩15mg(0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に対し、氷冷下、トリエチルアミン13μL(0.12mmol)を加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)することにより、下記物性を有する表題化合物30.1mg(収率97%)を無色粘体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.99 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.98 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.05 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.07 (s, 2H), 3.18 (d, J=7Hz, 1H), 3.25 (d, J=7Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 6.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 5H). MS(ESI+)m/z 407(M+1)
1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート32mg(0.08mmol)、N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)アミン一塩酸塩15mg(0.12mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、氷冷下、トリエチルアミン13μL(0.12mmol)を加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15→65/35)することにより、下記物性を有する表題化合物22.2mg(収率71%)を無色粘体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.01 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.08 (s, 2H), 3.09 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.40 (dt, J=4,11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.40 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H). MS(ESI+)m/z 409(M+1).
1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート30mg(0.07mmol)、N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)アミン一塩酸塩14.2mg(0.11mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、氷冷下、トリエチルアミン12μL(0.11mmol)を加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→30/70)することにより、下記物性を有する表題化合物24.6mg(収率84%)を無色粘体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.00 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.09 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.23 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.40 (dt, J=4, 11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.76 (br s, 0.5H), 6.80 (br s, 0.5H), 7.18 (dd, J=5, 7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+)m/z 410(M+1).
1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート30mg(0.07mmol)、N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)アミン一塩酸塩14.2mg(0.11mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、氷冷下、トリエチルアミン12μL(0.11mmol)を加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→30/70)することにより、下記物性を有する表題化合物29.3mg(収率100%)を無色粘体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.01 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.06 (s, 2H), 3.09 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.39 (dt, J=5, 11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.41 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.76 (br s, 0.5H), 6.79 (br s, 0.5H), 7.28 (dd, J=4.8, 7.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1,4Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H). MS(ESI+)m/z 410(M+1).
1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-ニトロフェニルカルボナート7.8mg(0.02mmol)、N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)アミン一塩酸塩3.7mg(0.02mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に対し、氷冷下、トリエチルアミン3μL(0.02mmol)を加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→0/100)することにより、下記物性を有する表題化合物7.6mg(収率100%)を無色粘体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.01 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.09 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.13 (s, 2H), 3.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.39 (dt, J=5, 11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.77 (br s, 0.5H), 6.81 (br s, 0.5H), 7.31 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.57 (br s, 2H). MS(ESI+)m/z 410(M+1).
1-ベンジルインドリン-5-オール100mg(0.44mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン150μL(0.88mmol)、4-ジメチルアミノピリジン5.4mg(44μmol)の乾燥塩化メチレン溶液(1mL)に対し、室温でジメチルカルバモイルクロリド57mg(0.53mmol)を添加した。室温で一終夜撹拌した後、 水を添加して洗浄した。分離して得られた有機層をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→60/40)することにより、表題化合物120.7mg(収率92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.96 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4,8.7Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H).
MS(ESI+)m/z 297.3(M+1).
以下に、本発明に係る化合物(I)の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
<In vitroコリンエステラーゼ阻害作用>
コリンエステラーゼ源として、マウス脳ホモジネートあるいは血清を用いて、Ellmanらの方法(Biochemical pharmacology、1961年、第7巻、第88~95頁参照。)に準拠してエステラーゼ活性を測定した。被験化合物としては、各実施例または参考例において得られた各化合物を、それぞれジメチルスルホキシドに溶解したものを用いた。
具体的には、マウス脳ホモジネートあるいは血清に、基質としてアセチルチオコリンまたはブチリルチオコリン、被験化合物及びDTNB[5,5’-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)]を添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンがDTNBと反応して生じる黄色産物を、415nmにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性およびブチリルコリンエステラーゼ活性を、それぞれ求めた。これらの結果から、各被験化合物のコリンエステラーゼ阻害活性を、50%阻害濃度(IC50)として求めた。また、各被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害活性(IC50)を、ブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)阻害活性(IC50)で除することにより、各被験化合物のブチリルコリンエステラーゼに対する選択性[(AChE阻害活性)/(BuChE阻害活性)]を算出した。各化合物の結果を表1~3に示す。
Claims (12)
- 下記式(1)
- 前記R1が、C1-10アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アシル基、アルキルアミノ基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有してもよく、2個以上の置換基が一緒になって環を形成していてもよい、C1-10アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールC1-6アルキル基、ヘテロアリールC1-6アルキル基、シクロアルキルC1-6アルキル基、ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基、ジヒドロフリルC1-6アルキル基、C1-6アルケニル基、テトラヒドロナフチル基、またはインダニル基であり、前記R2が、水素原子、または、C1-6アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有してもよく、2個以上の置換基が一緒になって環を形成していてもよい、C1-10アルキル基、アリールC1-6アルキル基、シクロアルキルC1-6アルキル基、ヘテロアリールC1-6アルキル基、ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基、アリール基、もしくはアシル基であり、前記R3がそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、またはジアルキルアミノカルボニル基であり、前記R4がそれぞれ独立して、水素原子、または、ジアルキルアミノカルボニル基およびアルキルカルボニルアミノ基からなる群より選択される置換基を有してもよいC1-10アルキル基である請求項2または3の何れかに記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記R1が下記(1a)~(1i)からなる群より選択されるいずれかの基であり、前記R2が水素原子または下記(2a)~(2c)からなる群より選択されるいずれかの基であり、前記R3がそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、またはジアルキルアミノカルボニル基であり、前記R4がそれぞれ独立して、水素原子、または、ジアルキルアミノカルボニル基およびアルキルカルボニルアミノ基からなる群より選択される置換基を有してもよいC1-10アルキル基である請求項2または3の何れかに記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1a) アルキルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいC1-10アルキル基。
(1b) 置換基としてアルキル基を有していてもよいシクロアルキル基。
(1c) 置換基としてアリールアルキル基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基。
(1d) C1-10アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アシル基、アルキルアミノ基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびシアノ基からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいアリール基。
(1e) 置換基としてアルキル基またはアリールアルキル基を有していてもよいヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基。
(1f) アルキル基、アルキルオキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいアリールC1-6アルキル基。
(1g) 置換基として1個または2個のアルキルオキシ基を有していてもよいジヒドロフリルC1-6アルキル基。
(1h) ヘテロアリール基、シクロアルキルC1-6アルキル基、ヘテロアリールC1-6アルキル基、またはC1-6アルケニル基。
(1i) ベンゾジオキソリル基、インダニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、またはテトラヒドロナフチル基。
(2a) アルキルオキシ基、フルオロアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいフェニルC1-6アルキル基またはナフチルC1-6アルキル基。
(2b) 置換基としてアリールアルキル基またはアルキル基を有していてもよいヘテロアリールC1-6アルキル基。
(2c) フェニル基、ベンゾイル基、C1-10アルキル基、シクロアルキルC1-6アルキル基、またはヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基。 - 前記R1が下記(1a’)~(1h’)からなる群より選択されるいずれかの基であり、前記R2が水素原子または下記(2a’)~(2c’)からなる群より選択されるいずれかの基であり、前記R3がそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、またはジアルキルアミノカルボニル基であり、前記R4がそれぞれ独立して、水素原子、または、ジアルキルアミノカルボニル基およびアルキルカルボニルアミノ基からなる群より選択される置換基を有してもよいC1-10アルキル基である請求項2または3の何れかに記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1a’) メトキシ基、メチルチオ基、フルフリルチオ基、およびジメチルアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいC1-10アルキル基。
(1b’) シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、または4-tert-ブチルシクロヘキシル基。
(1c’) 置換基としてフェニルC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジニル基。
(1d’) メチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、メトキシ基、n-ヘキシルオキシ基、エトキシカルボニル基、メチルチオ基、アセチル基、ジメチルアミノ基、トリフルオロメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノキシ基、1H-ピロール-1-イル基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびシアノ基からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいフェニル基。
(1e’) 置換基としてアルキル基またはフェニルC1-6アルキル基を有していてもよい、テトラヒドロフリルC1-6アルキル基、ピペリジニルC1-6アルキル基、またはピロリジニルC1-6アルキル基。
(1f’) メチル基、イソプロピル基、メトキシ基、イソプロピロポキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよい、フェニルC1-6アルキル基またはナフチルC1-6アルキル基。
(1g’) 置換基として1個または2個のメトキシ基を有していてもよいジヒドロフリルC1-6アルキル基。
(1h’) キノリル基、ピリジル基、シクロヘキシルC1-6アルキル基、1-アダマンチルC1-6アルキル基、フリルC1-6アルキル基、ピリジルC1-6アルキル基、チエニルC1-6アルキル基、2-メチルアリル基、ベンゾジオキソリル基、インダニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、またはテトラヒドロナフチル基。
(2a’) メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルアミノ基、アセチル基、ヒドロキシ基、フェノキシ基、3-ジメチルアミノプロポキシ基、メトキシカルボニル基またはハロゲン原子からなる群より選択される1個以上の置換基を有していてもよいフェニルC1-6アルキル基またはナフチルC1-6アルキル基。
(2b’) 置換基としてベンジル基またはメチル基を有していてもよいインドリルC1-6アルキル基。
(2c’) フェニル基、ベンゾイル基、C1-10アルキル基、シクロヘキシルC1-6アルキル基、ピリジルC1-6アルキル基、フリルC1-6アルキル基、ピロリルC1-6アルキル基、キノリルC1-6アルキル基、ベンゾジオキソリルC1-6アルキル基、またはテトラヒドロフリルC1-6アルキル基。 - 前記R1が、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ヘキシル基、2-ヘプチル基、2-メチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、3,3-ジメチルブチル基、3-メトキシプロピル基、1-メトキシブタン-2-イル基、3-(ジメチルアミノ)プロピル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピル基、3-メチルチオプロピル基、2-(フルフリルチオ)エチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル基、シクロオクチル基、4-tert-ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、1-アダマンタンメチル基、2-テトラヒドロフリルメチル基、3-テトラヒドロフリルメチル基、4-テトラヒドロピラニルメチル基、2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル基、4-メチルフェニル基、4-イソプロピルフェニル基、3,4-ジメチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-ジメチルアミノフェニル基、3,4-ジメトキシフェニル基、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル基、5-ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル基、5-インダニル基、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル基、ベンジル基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、4-イソプロピルフェネチル基、4-メチルフェネチル基、4-メチルベンジル基、2-メチルフェネチル基、2,4-ジメチルフェネチル基、4-メトキシベンジル基、3-メトキシベンジル基、4-メトキシフェネチル基、2-メトキシフェネチル基、1-(p-トリル)エチル基、4-クロロフェネチル基、2,4-ジクロロフェネチル基、フルフリル基、2-チオフェンメチル基、2-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、2-(4-ピリジル)エチル基、2-(3-ピリジル)エチル基、1-ベンジルピペリジン-4-イル基、2-メチルアリル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基、(2,5-ジヒドロ-2,5-ジメトキシフラン-2-イル)メチル基、または2-インダニル基であり、前記R2が、水素原子、3,3-ジメチルブチル基、ベンジル基、3-ヒドロキシベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、4-ヒドロキシベンジル基、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル基、フェネチル基、4-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、2-ピリジルメチル基、インドール-3-イルメチル基、(ピロール-2-イル)メチル基、またはシクロヘキシルメチル基であり、前記R3がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基、またはジ-n-プロピルアミノカルボニル基であり、前記R4がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基、2-アセトアミドエチル基、またはジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル基である請求項2または3の何れかに記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 以下の化合物から選ばれる、請求項1に記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物:(1) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(2) 1-フェネチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(3) 1-(3,3-ジメチルブチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(4) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-メトキシフェニルカルバメート、(5) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルカルバメート、(6) 1-ベンジルインドリン-5-イル 5-ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルカルバメート、(7) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルカルバメート、(8) 1-ベンジルインドリン-5-イル ベンジルカルバメート、(9) 1-ベンジルインドリン-5-イル フェネチルカルバメート、(10) 1-ベンジルインドリン-5-イル n-ヘキシルカルバメート、(11) 1-ベンジルインドリン-5-イル フルフリルカルバメート、(12) 1-ベンジルインドリン-5-イル (S)-1-フェニルエチルカルバメート、(13) 1-ベンジルインドリン-5-イル シクロヘキシルカルバメート、(14) 1-(4-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(15) 1-(3-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(16) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-メトキシベンジルカルバメート、(17) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-メトキシフェネチルカルバメート、(18) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェネチルカルバメート、(19) 1-ベンジルインドリン-5-イル シクロヘキシルメチルカルバメート、(20) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-メチルプロピルカルバメート、(21) 1-ベンジルインドリン-5-イル シクロプロピルカルバメート、(22) 1-ベンジルインドリン-5-イル 3,3-ジメチルブチルカルバメート、(23) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-tert-ブチルシクロヘキシルカルバメート、(24) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-インダニルカルバメート、(25) 1-ベンジルインドリン-5-イル シクロオクチルカルバメート、(26) 1-ベンジルインドリン-5-イル 1-メトキシブタン-2-イルカルバメート、(27) 1-ベンジルインドリン-5-イル 1-アダマンタンメチルカルバメート、(28) 1-ベンジルインドリン-5-イル 3-メチルチオプロピルカルバメート、(29) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-ヘプチルカルバメート、(30) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-テトラヒドロフリルメチルカルバメート、(31) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-メチルアリルカルバメート、(32) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-(フルフリルチオ)エチルカルバメート、(33) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-メチルフェニルカルバメート、(34) 1-ベンジルインドリン-5-イル エチルカルバメート、(35) 1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(36) 1-(3-ヒドロキシベンジル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(37) 1-[(ピロール-2-イル)メチル]インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(38) 1-(2-ヒドロキシベンジル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(39) 1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(40) 1-(シクロヘキシルメチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(41) 1-(4-ヒドロキシベンジル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(42) 1-(インドール-3-イルメチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(43) 1-ベンジルインドリン-5-イル 5-インダニルカルバメート、(44) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-メチルフェネチルカルバメート、(45) 1-ベンジルインドリン-5-イル 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバメート、(46) 1-ベンジルインドリン-5-イル 1-(p-トリル)エチルカルバメート、(47) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-チオフェンメチルカルバメート、(48) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-メチルベンジルカルバメート、(49) 1-ベンジルインドリン-5-イル 3-メトキシベンジルカルバメート、(50) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-ピリジルメチルカルバメート、(51) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-ピリジルメチルカルバメート、(52) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-クロロフェネチルカルバメート、(53) 1-ベンジルインドリン-5-イル 3,4-ジメチルフェニルカルバメート、(54) 1-ベンジルインドリン-5-イル n-プロピルカルバメート、(55) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-メチルフェネチルカルバメート、(56) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2,4-ジメチルフェネチルカルバメート、(57) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-メトキシフェネチルカルバメート、(58) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2,4-ジクロロフェネチルカルバメート、(59) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-(4-ピリジル)エチルカルバメート、(60) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-(3-ピリジル)エチルカルバメート、(61) 1-ベンジルインドリン-5-イル (2,5-ジヒドロ-2,5-ジメトキシフラン-2-イル)メチルカルバメート、(62) インドリン-5-イル ベンジルカルバメート、(63) 1-ベンジルインドリン-5-イル メチルカルバメート、(64) 1-ベンジルインドリン-5-イル 4-ジメチルアミノフェニルカルバメート、(65) 1-ベンジルインドリン-5-イル 3-(ジメチルアミノ)プロピルカルバメート、(66) 1-ベンジルインドリン-5-イル 1-ベンジルピペリジン-4-イルカルバメート、(67) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチルカルバメート、(68) 1-ベンジルインドリン-5-イル 3,4-ジメトキシフェニルカルバメート、(69) 1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(70) 1-ベンジル-3-メチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(71) 1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル n-ヘキシルカルバメート、(72) 1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル シクロヘキシルメチルカルバメート、(73) 1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル シクロヘキシルカルバメート、(74) 1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル ベンジルカルバメート、(75) 1-(2-ピリジルメチル)インドリン-5-イル 4-ジメチルアミノフェニルカルバメート、(76) 1-ベンジルインドリン-5-イル 2,2-ジメチルプロピルカルバメート、(77) 1-ベンジルインドリン-5-イル 3-テトラヒドロフリルメチルカルバメート、(78) 1-ベンジルインドリン-5-イル 3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルカルバメート、(79) 3-(2-アセトアミドエチル)-1-ベンジルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(80) 1-ベンジル-3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)インドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(81) 1-ベンジル-3-(ジ-n-プロピルアミノカルボニルメチル)-2-メチルインドリン-5-イル 4-イソプロピルフェニルカルバメート、(82)O-(1-ベンジルインドリン-5-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルカルバメート、(83)O-(1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルカルバメート、(84)O-(1-ベンジル-3,3-ジメチルインドリン-5-イル)-N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメート、(85)N-メチル-O-[1-(2-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル]-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメート、(86)N-メチル-O-[1-(3-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル]-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメート、および(87)N-メチル-O-[1-(4-ピリジルメチル)-3,3-ジメチルインドリン-5-イル]-N-(4-テトラヒドロピラニルメチル)カルバメート。
- 請求項1~8に記載のインドリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物から選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有する医薬。
- ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項9に記載の医薬。
- 認知症または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤である請求項9に記載の医薬。
- 前記認知症がアルツハイマー型認知症である請求項11に記載の医薬。
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