KR20110111403A - 인돌린 유도체 - Google Patents

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KR20110111403A
KR20110111403A KR1020117016130A KR20117016130A KR20110111403A KR 20110111403 A KR20110111403 A KR 20110111403A KR 1020117016130 A KR1020117016130 A KR 1020117016130A KR 20117016130 A KR20117016130 A KR 20117016130A KR 20110111403 A KR20110111403 A KR 20110111403A
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benzylindolin
alkyl
alkyl group
synthesis
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KR1020117016130A
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하치로 스기모토
준 다카하시
다카시 다카하시
이치로 히지쿠로
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고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠
도오쿄 인스티튜드 오브 테크놀로지
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Abstract

본 발명은, 뛰어난 부티릴콜린에스테라제 저해 활성을 갖는, 하기식(1)으로 표시되는 신규 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물(溶媒和物)을 제공한다. 식 중, R1은 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 시클로알킬알킬기, 헤테로시클로알킬알킬기, 디히드로푸릴알킬기, 알케닐기, 테트라히드로나프틸기, 또는 인다닐기; R2는 수소 원자, 알킬기, 아릴알킬기, 시클로알킬알킬기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로시클로알킬알킬기, 아릴기, 또는 아실기; R3은 각각 독립하여, 수소 원자, 알킬기, 또는 디알킬아미노카르보닐기; R4는 각각 독립하여, 수소 원자 또는 알킬기; R5는, 수소 원자, 또는 알킬기를 나타낸다. 각 관능기는 치환기를 가지고 있어도 좋다.

Description

인돌린 유도체{INDOLINE DERIVATIVES}
본 발명은, 의약으로서, 구체적으로는 부티릴콜린에스테라제 저해제로서, 보다 구체적으로는 인지증 또는 주의 결함 다동 장해(ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disease)의 예방·치료·개선제로서, 인지증으로서 더욱 구체적으로는 알츠하이머형 인지증의 예방·치료·개선제인 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
본원은, 2009년 2월 5일에, 일본에 출원된 특원2009-025093호에 의거하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용(援用)한다.
노년 인구가 급격하게 증대하는 가운데, 알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증 등의 인지증, 주의 결함 다동 장해의 치료법을 확립하는 것이 갈망되고 있다. 이들 질환의 치료약의 개발은 각종 방법으로 연구되고 있지만, 유력한 방향으로서, 이들의 질환은 뇌의 콜린 작동성 기능 저하를 수반하므로, 아세틸콜린 전구(前驅) 물질, 아세틸콜린에스테라제 저해제의 방향으로 개발하는 것이 제안되어, 실제로 임상에서도 응용되고 있다. 대표적인 아세틸콜린에스테라제 저해제로서는, 염산도네페질〔Donepezil Hydrochloride, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인단온)-2-일]메틸피페리딘·염산염〕, 리바스티그민〔Rivastigmine, N-에틸-N-메틸카르밤산3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐〕, 메트리포네이트〔Metrifonate, (2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)인산디메틸〕, 염산타크린〔Tacrine Hydrochloride, 1,2,3,4-테트라히드로-9-아크리디나민〕, 브롬화수소산갈란타민〔Galanthamine Hydrobromide〕, 네오스티그민〔Neostigmine〕, 피조스티그민〔Physostigmine〕 등이 있다. 이들 화합물의 유도체에 대해서도, 연구가 진행되고 있다(예를 들면, 특허문헌 1 참조). 예를 들면, 피조스티그민 유도체의 중에는, 이들을 투여함으로써, β아밀로이드 전구체 단백질(βAPP)의 산생을 억제할 수 있는 것이 있음이 기재되어 있다(예를 들면, 특허문헌 2 참조).
부티릴콜린에스테라제는, 아세틸콜린을 함유하는 콜린의 에스테르 결합의 가수 분해를 촉매하는 세린히드록시라제이며, 신경계에 널리 국재되어 있다. 이 때문에, 신경계의 기능, 특히 콜린 작동성 신경 전달에 중요한 역할을 하고 있다고 생각되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조). 실제로, 심세린 등의 고선택적 부티릴콜린에스테라제 저해약을, 노령화 또는 알츠하이머병에 관련한 인식 장해를 방지 또는 치료에 사용하는 발명이 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 3 참조). 마우스, 래트(rat) 등에 있어서, (-)-N1-페네틸노르심세린(PEC)과 같은 부티릴콜린에스테라제를 선택적으로 저해함으로써, 뇌내의 아세틸콜린 농도가 상승하거나, 학습력이 증강되거나, 알츠하이머의 β아밀로이드펩티드량이 저하하거나 한다는 보고도 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). 또한, N1-노르펜세린의 광학 이성체를 각각 합성하고, 각 광학 이성체와, 그들을 1:1로 혼합한 라세미체의, 각각의 아세틸콜린에스테라제 저해 활성 및 부티릴콜린에스테라제 저해 활성을 측정한 바, 각 광학 이성체와 라세미체의 모두가 양(兩) 저해 활성을 가지고 있는 것, 또한, 인간 신경 세포 유래의 배양 세포에 있어서의 βAPP의 분비에 대한 영향을 측정한 바, 각 광학 이성체의 모두가 βAPP 분비 억제 효과가 있는 것이 보고되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조). 기타, 펜세린 유래의 신규한 고선택적 부티릴콜린에스테라제 저해 화합물의 합성도 시도되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조).
[선행기술문헌]
[특허문헌]
특허문헌 1 : 유럽 특허출원 공개 제0253372호 명세서
특허문헌 2 : 국제공개 제02/48150호 팜플렛
특허문헌 3 : 일본 특표2001-500165호 공보
[비특허문헌]
비특허문헌 1 : 다베쉬(Darvesh), 외2명, 네이처 리뷰 뉴로사이언스(NATURE REVIEWS/NEUROSCIENCE), 2003년, 제4권, 제131∼138페이지.
비특허문헌 2 : 그리그(Greig), 외14명, 프로시딩스 오브 더 내쇼널 아카데미 오브 사이언스 오브 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of the America), 2005년, 제102권 제47호, 제17213∼17218페이지.
비특허문헌 3 : 유(Yu), 외7명, 헤테로사이클즈(HETEROCYCLES), 2003년, 제61권, 제529∼539페이지.
비특허문헌 4 : 유(Yu), 외4명, 저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 1999년, 제42권, 제1855∼1861페이지.
[발명의 개요]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
그러나 이들 약제 중에서, 실제로 임상에서 사용되어 질환에 대한 약리 효과가 확인되고, 게다가 부작용이나 투여 회수의 관점에서도 충분한 유용성이 인정되는 것은, 아세틸콜린에스테라제 고선택적 저해제이며, 다른 것은 효과가 충분하지 않고, 바람직하지 않은 부작용이 있고, 1일의 투여 회수가 많고, 주사제만으로 경구 투여 불가 등, 몇몇 결점을 갖고 있고, 염산도네페질이 제1 선택약으로 되어 있다. 상술한 바와 같이 염산도네페질은 뛰어난 약제이지만, 더욱 뛰어난 효과를 갖는 콜린에스테라제 저해제가 있으면, 임상에 있어서의 약제 선택지가 넓어져, 보다 바람직한 것은 말할 것도 없다. 특히, 신경학적인 분포로부터 아세틸콜린에스테라제 저해약에서 자주 보여지는 소화관에 있어서의 유해 작용이 부티릴콜린에스테라제 저해약으로는 회피할 수 있다고 생각된다. 따라서, 부티릴콜린에스테라제에 대한 선택성이 높은 화합물은, 알츠하이머형 인지증 등의 치료 등에 있어서, 보다 유효한 약제가 되는 것을 기대할 수 있다.
본 발명은, 의약으로서, 구체적으로는 부티릴콜린에스테라제 저해제로서, 보다 구체적으로는 인지증 또는 주의 결함 다동 장해의 예방·치료·개선제로서, 인지증으로서 더욱 구체적으로는 알츠하이머형 인지증의 예방·치료·개선제로서 유용한 신규 화합물, 또한 그 제조법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하고자 예의 연구한 결과, 부티릴콜린에스테라제 저해 활성이 충분히 높고, 또한, 아세틸콜린에스테라제보다도 부티릴콜린에스테라제에 대한 선택성이 높은, 신규 화합물의 합성에 성공하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 이하 [1]∼[12]를 제공하는 것이다.
[1] 하기식(1)
Figure pct00001
[식 중, R1은, 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 디히드로푸릴C1-6알킬기, C1-6알케닐기, 테트라히드로나프틸기, 또는 인다닐기를 나타낸다; R2는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기, 아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 아릴기, 혹은 아실기를 나타낸다; R3은 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기 혹은 디알킬아미노카르보닐기를 나타낸다; R4는 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기를 나타낸다; R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다]으로 표시되는 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물(溶媒和物).
[2] 하기식(2)
Figure pct00002
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 [1]과 동일한 의미를 나타낸다]
으로 표시되는 상기 [1]에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[3] 하기식(3)
Figure pct00003
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 [1]과 동일한 의미를 나타낸다]
으로 표시되는 상기 [1]에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[4] 상기 R1이, C1-10알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬티오기, 아실기, 알킬아미노기, 플루오로알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있고, 2개 이상의 치환기가 일체로 되어 환을 형성하고 있을 수도 있는, C1 - 10알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴C1 - 6알킬기, 헤테로아릴C1 - 6알킬기, 시클로알킬C1 -6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 디히드로푸릴C1-6알킬기, C1-6알케닐기, 테트라히드로나프틸기, 또는 인다닐기이며, 상기 R2가, 수소 원자, 또는, C1-6알킬기, 알킬옥시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 플루오로알킬기, 히드록시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알킬기, 아실기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있고, 2개 이상의 치환기가 일체로 되어 환을 형성하고 있을 수도 있는, C1-10알킬기, 아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 아릴기, 혹은 아실기이며, 상기 R3이 각각 독립하여, 수소 원자, C1-10알킬기, 또는 디알킬아미노카르보닐기이며, 상기 R4가 각각 독립하여, 수소 원자, 또는, 디알킬아미노카르보닐기 및 알킬카르보닐아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기인 상기 [2] 또는 [3] 중 어느 하나에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[5] 상기 R1이 하기 (1a)∼(1i)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 기이며, 상기 R2가 수소 원자 또는 하기 (2a)∼(2c)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 기이며, 상기 R3이 각각 독립하여, 수소 원자, C1-10알킬기, 또는 디알킬아미노카르보닐기이며, 상기 R4가 각각 독립하여, 수소 원자, 또는, 디알킬아미노카르보닐기 및 알킬카르보닐아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기인 상기 [2] 또는 [3] 중 어느 하나에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(1a) 알킬옥시기, 알킬티오기, 및 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기.
(1b) 치환기로서 알킬기를 가질 수도 있는 시클로알킬기.
(1c) 치환기로서 아릴알킬기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬기.
(1d) C1-10알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬티오기, 아실기, 알킬아미노기, 플루오로알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 니트로기, 할로겐 원자, 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 아릴기.
(1e) 치환기로서 알킬기 또는 아릴알킬기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬C1-6알킬기.
(1f) 알킬기, 알킬옥시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 아릴C1-6알킬기.
(1g) 치환기로서 1개 또는 2개의 알킬옥시기를 가질 수도 있는 디히드로푸릴C1-6알킬기.
(1h) 헤테로아릴기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 또는 C1-6알케닐기.
(1i) 벤조디옥소릴기, 인다닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조디옥시닐기, 벤조디옥소릴기, 또는 테트라히드로나프틸기.
(2a) 알킬옥시기, 플루오로알킬기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아실기, 히드록시기, 아릴옥시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기.
(2b) 치환기로서 아릴알킬기 또는 알킬기를 가질 수도 있는 헤테로아릴C1-6알킬기.
(2c) 페닐기, 벤조일기, C1-10알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 또는 헤테로시클로알킬C1-6알킬기.
[6] 상기 R1이 하기 (1a')∼(1h')로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 기이며, 상기 R2가 수소 원자 또는 하기 (2a')∼(2c')로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 기이며, 상기 R3이 각각 독립하여, 수소 원자, C1-10알킬기, 또는 디알킬아미노카르보닐기이며, 상기 R4가 각각 독립하여, 수소 원자, 또는, 디알킬아미노카르보닐기 및 알킬카르보닐아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기인 상기 [2] 또는 [3] 중 어느 하나에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(1a') 메톡시기, 메틸티오기, 푸르푸릴티오기, 및 디메틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기.
(1b') 시클로프로필기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기, 또는 4-tert-부틸시클로헥실기.
(1c') 치환기로서 페닐C1-6알킬기를 가질 수도 있는 피페리디닐기.
(1d') 메틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 메톡시기, n-헥실옥시기, 에톡시카르보닐기, 메틸티오기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 트리플루오로메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 페녹시기, 1H-피롤-1-일기, 니트로기, 할로겐 원자, 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 페닐기.
(1e') 치환기로서 알킬기 또는 페닐C1-6알킬기를 가질 수도 있는, 테트라히드로푸릴C1-6알킬기, 피페리디닐C1-6알킬기, 또는 피롤리디닐C1-6알킬기.
(1f') 메틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 이소프로필로폭시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는, 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기.
(1g') 치환기로서 1개 또는 2개의 메톡시기를 가질 수도 있는 디히드로푸릴C1-6알킬기.
(1h') 퀴놀릴기, 피리딜기, 시클로헥실C1-6알킬기, 1-아다만틸C1-6알킬기, 푸릴C1-6알킬기, 피리딜C1-6알킬기, 티에닐C1-6알킬기, 2-메틸알릴기, 벤조디옥소릴기, 인다닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조디옥시닐기, 또는 테트라히드로나프틸기.
(2a') 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 디메틸아미노기, 아세틸기, 히드록시기, 페녹시기, 3-디메틸아미노프로폭시기, 메톡시카르보닐기 또는 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기.
(2b') 치환기로서 벤질기 또는 메틸기를 가질 수도 있는 인돌릴C1-6알킬기.
(2c') 페닐기, 벤조일기, C1-10알킬기, 시클로헥실C1-6알킬기, 피리딜C1-6알킬기, 푸릴C1-6알킬기, 피롤릴C1-6알킬기, 퀴놀릴C1-6알킬기, 벤조디옥소릴C1-6알킬기, 또는 테트라히드로푸릴C1-6알킬기.
[7] 상기 R1이, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-헥실기, 2-헵틸기, 2-메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 3,3-디메틸부틸기, 3-메톡시프로필기, 1-메톡시부탄-2-일기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필기, 3-메틸티오프로필기, 2-(푸르푸릴티오)에틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필기, 시클로옥틸기, 4-tert-부틸시클로헥실기, 시클로헥실메틸기, 1-아다만탄메틸기, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 3-테트라히드로푸릴메틸기, 4-테트라히드로피라닐메틸기, 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸기, 4-메틸페닐기, 4-이소프로필페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 5-벤조[d][1,3]디옥소릴기, 5-인다닐기, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일기, 벤질기, 페네틸기, 1-페닐에틸기, 4-이소프로필페네틸기, 4-메틸페네틸기, 4-메틸벤질기, 2-메틸페네틸기, 2,4-디메틸페네틸기, 4-메톡시벤질기, 3-메톡시벤질기, 4-메톡시페네틸기, 2-메톡시페네틸기, 1-(p-톨릴)에틸기, 4-클로로페네틸기, 2,4-디클로로페네틸기, 푸르푸릴기, 2-티오펜메틸기, 2-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-(4-피리딜)에틸기, 2-(3-피리딜)에틸기, 1-벤질피페리딘-4-일기, 2-메틸알릴기, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란-2-일)메틸기, 또는 2-인다닐기이며, 상기 R2가, 수소 원자, 3,3-디메틸부틸기, 벤질기, 3-히드록시벤질기, 2-히드록시벤질기, 4-히드록시벤질기, 4-히드록시-3-메톡시벤질기, 페네틸기, 4-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 인돌-3-일메틸기, (피롤-2-일)메틸기, 또는 시클로헥실메틸기이며, 상기 R3이 각각 독립하여, 수소 원자, 메틸기, 또는 디-n-프로필아미노카르보닐기이며, 상기 R4가 각각 독립하여, 수소 원자, 메틸기, 2-아세트아미드에틸기, 또는 디-n-프로필아미노카르보닐메틸기인 상기 [2] 또는 [3] 중 어느 하나에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[8] 이하의 화합물에서 선택되는, 상기 [1]에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 : (1) 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (2) 1-페네틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (3) 1-(3,3-디메틸부틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (4) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트, (5) 1-벤질인돌린-5-일 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일카르바메이트, (6) 1-벤질인돌린-5-일 5-벤조[d][1,3]디옥소릴카르바메이트, (7) 1-벤질인돌린-5-일 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일카르바메이트, (8) 1-벤질인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (9) 1-벤질인돌린-5-일 페네틸카르바메이트, (10) 1-벤질인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트, (11) 1-벤질인돌린-5-일 푸르푸릴카르바메이트, (12) 1-벤질인돌린-5-일 (S)-1-페닐에틸카르바메이트, (13) 1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트, (14) 1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (15) 1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (16) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시벤질카르바메이트, (17) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페네틸카르바메이트, (18) 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페네틸카르바메이트, (19) 1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트, (20) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸프로필카르바메이트, (21) 1-벤질인돌린-5-일 시클로프로필카르바메이트, (22) 1-벤질인돌린-5-일 3,3-디메틸부틸카르바메이트, (23) 1-벤질인돌린-5-일 4-tert-부틸시클로헥실카르바메이트, (24) 1-벤질인돌린-5-일 2-인다닐카르바메이트, (25) 1-벤질인돌린-5-일 시클로옥틸카르바메이트, (26) 1-벤질인돌린-5-일 1-메톡시부탄-2-일카르바메이트, (27) 1-벤질인돌린-5-일 1-아다만탄메틸카르바메이트, (28) 1-벤질인돌린-5-일 3-메틸티오프로필카르바메이트, (29) 1-벤질인돌린-5-일 2-헵틸카르바메이트, (30) 1-벤질인돌린-5-일 2-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트, (31) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸알릴카르바메이트, (32) 1-벤질인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트, (33) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸페닐카르바메이트, (34) 1-벤질인돌린-5-일 에틸카르바메이트, (35) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (36) 1-(3-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (37) 1-[(피롤-2-일)메틸]인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (38) 1-(2-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (39) 1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (40) 1-(시클로헥실메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (41) 1-(4-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (42) 1-(인돌-3-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (43) 1-벤질인돌린-5-일 5-인다닐카르바메이트, (44) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸페네틸카르바메이트, (45) 1-벤질인돌린-5-일 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트, (46) 1-벤질인돌린-5-일 1-(p-톨릴)에틸카르바메이트, (47) 1-벤질인돌린-5-일 2-티오펜메틸카르바메이트, (48) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸벤질카르바메이트, (49) 1-벤질인돌린-5-일 3-메톡시벤질카르바메이트, (50) 1-벤질인돌린-5-일 2-피리딜메틸카르바메이트, (51) 1-벤질인돌린-5-일 4-피리딜메틸카르바메이트, (52) 1-벤질인돌린-5-일 4-클로로페네틸카르바메이트, (53) 1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메틸페닐카르바메이트, (54) 1-벤질인돌린-5-일 n-프로필카르바메이트, (55) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸페네틸카르바메이트, (56) 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디메틸페네틸카르바메이트, (57) 1-벤질인돌린-5-일 2-메톡시페네틸카르바메이트, (58) 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디클로로페네틸카르바메이트, (59) 1-벤질인돌린-5-일 2-(4-피리딜)에틸카르바메이트, (60) 1-벤질인돌린-5-일 2-(3-피리딜)에틸카르바메이트, (61) 1-벤질인돌린-5-일 (2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란-2-일)메틸카르바메이트, (62) 인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (63) 1-벤질인돌린-5-일 메틸카르바메이트, (64) 1-벤질인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트, (65) 1-벤질인돌린-5-일 3-(디메틸아미노)프로필카르바메이트, (66) 1-벤질인돌린-5-일 1-벤질피페리딘-4-일카르바메이트, (67) 1-벤질인돌린-5-일 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸카르바메이트, (68) 1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메톡시페닐카르바메이트, (69) 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (70) 1-벤질-3-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (71) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트, (72) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트, (73) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트, (74) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (75) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트, (76) 1-벤질인돌린-5-일 2,2-디메틸프로필카르바메이트, (77) 1-벤질인돌린-5-일 3-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트, (78) 1-벤질인돌린-5-일 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필카르바메이트, (79) 3-(2-아세트아미드에틸)-1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (80) 1-벤질-3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (81) 1-벤질-3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-2-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (82) O-(1-벤질인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트, (83) O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트, (84) O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, (85) N-메틸-O-[1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, (86) N-메틸-O-[1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, 및 (87) N-메틸-O-[1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트.
[9] 상기 [1]∼[8]에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에서 선택되는 적어도 1종을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
[10] 부티릴콜린에스테라제 저해제인 상기 [9]에 기재된 의약.
[11] 인지증 또는 주의 결함 다동 장해의 치료·예방·개선제인 상기 [9]에 기재된 의약.
[12] 상기 인지증이 알츠하이머형 인지증인 상기 [11]에 기재된 의약.
[발명의 효과]
본 발명에 의해, 아세틸콜린에스테라제보다도 부티릴콜린에스테라제에 대한 선택성이 높고 양호한 부티릴콜린에스테라제 저해 활성을 갖는 신규한 인돌린 유도체인 화합물 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 제공할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 형태]
본원 명세서 중, 및 본 발명에서 기재되는 화합물에는, 당해 화합물의 구조식 또는 화합물명에 있어서 특정한 구조이성체를 나타내는 것이 명백한 경우를 제외하고, 당해 화합물의 구조상 생기는 모든, 기하 이성체, 부제(不齊) 탄소에 의거한 광학 이성체, 입체 이성체, 호변(互變) 이성체 등의 이성체, 이성체 혼합물 및 동위체를 포함한다. 또한, 본원 명세서 중 및 본 발명에서 기재되는 화합물에는, 이들 이성체 중, 1종류의 이성체로 이루어지는 것이어도 좋고, 라세미체 등의 2종류 이상의 이성체의 혼합물이어도 좋고, 어느 하나의 동위체이어도 좋다. 또한 결정 다형이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 결정형 단일 혹은 혼합물이어도 좋고, 무수물 이외에 용매화물이어도 좋다.
본원 명세서 중 및 본 발명에서, 관능기가 「치환기를 가지고 있다」함은, 당해 관능기에 있어서의 수소 원자의 일부 또는 전부가, 수소 원자 이외의 기 또는 원자로 치환되어 있는 것을 의미한다.
본 발명의 인돌린 유도체는, 하기식(1)으로 표시되는 화합물(이하, 화합물(I)이라고도 한다)이다.
Figure pct00004
[식 중, R1은, 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 디히드로푸릴C1-6알킬기, C1-6알케닐기, 테트라히드로나프틸기, 또는 인다닐기를 나타낸다; R2는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기, 아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 아릴기, 혹은 아실기를 나타낸다; R3은 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기 혹은 디알킬아미노카르보닐기를 나타낸다; R4는 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기를 나타낸다; R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타낸다]
그 중에서도, 본 발명의 인돌린 유도체로서는, 하기식(2)으로 표시되는 화합물(이하, 화합물(I-1)이라고도 한다) 또는 하기식(3)으로 표시되는 화합물(이하, 화합물(I-3)이라고도 한다)인 것이 바람직하다. 본원 명세서 중 및 본 발명에서, 「화합물(I)」이란, 화합물(I-1)과 화합물(I-3)을 포함하는 것을 의미한다.
Figure pct00005
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
Figure pct00006
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
[R1에 대해]
R1은 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 디히드로푸릴C1-6알킬기, C1-6알케닐기, 테트라히드로나프틸기, 또는 인다닐기를 나타낸다.
R1로 표시되는 「C1-10알킬기」란, 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 의미하며, 구체예로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, s-부틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 헥실기, 3,3-디메틸부틸기, 헵틸기, 2-헵틸기, 옥틸기, 1-메틸헵틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있다.
화합물(I)의 R1로서는, 탄소수 2∼6의 알킬기인 것이 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 C1-10알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 C1-10알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, n-부틸기 등의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 아릴기; 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 시클로알킬기; 메톡시기, 에톡시기, n-헥실옥시기 등의 알킬옥시기; 페녹시기, 나프틸옥시기 등의 아릴옥시기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 퍼플루오로메틸기, 퍼플루오로에틸기 등의 플루오로C1-6알킬기; 니트로기; 메틸아미노기, 에틸아미노기 등의 모노알킬아미노기나, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 디알킬아미노기; 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 벤조일기, 아로일기, 니코티노일기 등의 아실기; 니트로기; 푸릴기, 피롤릴기, 피라닐기, 피리딜기, 인돌릴기 등의 헤테로아릴기; 시아노기; 벤질기, 페네틸기 등의 아릴C1-6알킬기; 알킬티오기, 푸릴알킬티오기 등의 티오기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알킬옥시카르보닐기; 디알킬옥시디히드로푸릴기; 히드록시기 등을 들 수 있다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 C1-10알킬기, 또는, 알킬옥시기, 알킬티오기, 및 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있는 C1-10알킬기인 것이 바람직하다. 그 중에서도, 무치환의 C1-10알킬기, 또는, 메톡시기, 메틸티오기, 푸르푸릴티오기, 및 디메틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있는 C1-10알킬기인 것이 보다 바람직하다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 3,3-디메틸부틸기, n-헥실기, 2-헵틸기, 1-메톡시부탄-2-일기, 3-메톡시프로필기, 3-메틸티오프로필기, 2-(푸르푸릴티오)에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 또는 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필기인 것이 바람직하다.
R1로 표시되는 「시클로알킬기」로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 화합물(I)의 R1로서는, 탄소수3∼8의 시클로알킬기인 것이 바람직하고, 특히 시클로프로필기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기인 것이 보다 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 시클로알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 시클로알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다. R1에 있어서의 시클로알킬기가 갖는 치환기로서는, 알킬기인 것이 바람직하고, t-부틸기인 것이 보다 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 특히, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기, 또는 4-tert-부틸시클로헥실기인 것이 바람직하다.
R1로 표시되는 「헤테로시클로알킬기」란, 상술한 시클로알킬기를 구성하는 탄소 원자의 하나가 이종 원자, 예를 들면, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자로 치환되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 아지리딜기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 에폭시기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 모르폴리닐기 등을 들 수 있다. 화합물(I)의 R1로서는, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기인 것이 보다 바람직하고, 피페리디닐기인 것이 더욱 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 헤테로시클로알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다. R1에 있어서의 헤테로시클로알킬기가 갖는 치환기로서는, 페닐C1-6알킬기 등의 아릴알킬기인 것이 바람직하고, 벤질기인 것이 보다 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 특히, 치환기로서 페닐C1-6알킬기를 가질 수도 있는 피페리디닐기인 것이 바람직하고, 1-벤질피페리딘-4-일기인 것이 보다 바람직하다.
R1로 표시되는 「아릴기」로서는, 예를 들면 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 헵타레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 플루오레닐기 등의 단환식, 2환식 또는 3환식의 아릴기를 들 수 있다. 화합물(I)의 R1로서는, 페닐기 또는 나프틸기인 것이 바람직하고, 페닐기인 것이 보다 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 아릴기이어도 좋고, 치환기를 갖는 아릴기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
또한, 1개의 치환기를 갖는 아릴기이어도 좋고, 2개 이상의 치환기를 갖는 아릴기이어도 좋다. 복수의 치환기를 갖는 경우에는, 동종의 치환기이어도 좋고, 이종의 치환기의 조합이어도 좋다. 또한, 2개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기끼리가 일체로 되어 환을 형성하고 있어도 좋다.
화합물(I)의 R1로서는, 치환기를 갖는 페닐기인 것이 바람직하다. 그 중에서도, 4위치의 탄소 원자에 치환기를 갖는 페닐기인 것이 바람직하지만, 4위치 및 3위치의 탄소 원자 또는 3위치 및 5위치의 탄소 원자에, 동종 또는 이종의 치환기를 갖는 페닐기이어도 좋다. 또한, 페닐기의 4위치 및 3위치에 도입된 치환기끼리가 결합하여, 환을 형성하고 있어도 좋다.
치환기끼리가 환을 형성하지 않는 경우의 페닐기가 갖는 치환기로서는, C1-10알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬티오기, 아실기, 알킬아미노기, 플루오로알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 니트로기, 할로겐 원자, 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 갖는 페닐기인 것이 바람직하다. 그 중에서도, 메틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 메톡시기, n-헥실옥시기, 에톡시카르보닐기, 메틸티오기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 트리플루오로메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 페녹시기, 1H-피롤-1-일기, 니트로기, 할로겐 원자, 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 갖는 페닐기인 것이 바람직하고, 메틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 및 디메틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 갖는 페닐기인 것이 보다 바람직하다.
한편, 치환기끼리가 환을 형성하는 경우의 페닐기가 갖는 치환기로서는, C1-10알킬기, 알킬옥시기, 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 2개 이상의 치환기끼리가 환을 형성하고 있는 페닐기인 것이 바람직하다. 이와 같은, 페닐기의 치환기끼리가 환을 형성하고 있는 기로서는, 예를 들면, 벤조디옥소릴기(피페로닐기), 인다닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조디옥시닐기 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 페닐기, 나프틸기, 4-메틸페닐기, 4-이소프로필페닐기, 4-n-부틸페닐기, 4-tert-부틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 4-n-헥실옥시페닐기, 5-tert-부틸-2-메톡시페닐기, 4-(에톡시카르보닐)페닐기, 3-메틸티오페닐기, 4-아세틸페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐기, 4-시클로헥실페닐기, 4-페닐페닐기, 4-페녹시페닐기, 3-페녹시페닐기, 4-(1H-피롤-1-일)페닐기, 4-클로로페닐기, 3-브로모페닐기, 2-시아노페닐기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 5-벤조[d][1,3]디옥소릴기, 5-인다닐기, 또는 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일기인 것이 바람직하고, 4-메틸페닐기, 4-이소프로필페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 5-벤조[d][1,3]디옥소릴기, 5-인다닐기, 또는 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일기인 것이 보다 바람직하다.
R1로 표시되는 「헤테로아릴기」로서는, 상기 아릴기를 구성하는 탄소 원자의 하나가 이종 원자, 예를 들면, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자로 치환되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 피롤릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 푸릴기, 티에닐기, 피라닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 등을 들 수 있다. 화합물(I)의 R1로서는, 5원환, 6원환 또는 이들 환이 2개 축합한 환인 헤테로아릴기인 것이 바람직하고, 피리딜기, 퀴놀릴기, 푸릴기, 푸릴기, 피롤릴기, 피라닐기, 인돌릴기, 또는 티에닐기인 것이 보다 바람직하고, 피리딜기 또는 퀴놀릴기인 것이 더욱 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 헤테로아릴기이어도 좋고, 치환기를 갖는 헤테로아릴기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 퀴놀린-6-일기 또는 피리딘-4-일기인 것이 바람직하다.
이하에 나타내는, 시클로알킬C1-6알킬기, 아릴C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 및 디히드로푸릴C1-6알킬기에 있어서의 「C1-6알킬기」란, 탄소수가 1∼6개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 1-메틸에틸기 등을 들 수 있다.
R1로 표시되는 「시클로알킬C1-6알킬기」란, 상술한 C1-6알킬기에 있어서의 적어도 하나의 수소 원자가, 시클로알킬기로 치환되어 있는 기를 의미한다. 당해 시클로알킬기로서는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등의 단환의 시클로알킬기이어도 좋고, 아다만틸기, 노르보르닐기 등의 다환의 시클로알킬기이어도 좋다. 화합물(I)의 R1로서는, 상술한 C1-6알킬기에 있어서의 적어도 하나의 수소 원자가, 탄소수3∼10의 시클로알킬기로 치환되어 있는 기인 것이 바람직하고, 특히 시클로프로필C1-6알킬기, 시클로헥실C1-6알킬기, 시클로옥틸C1-6알킬기, 또는 아다만틸C1-6알킬기인 것이 보다 바람직하고, 시클로헥실C1-6알킬기 또는 아다만틸C1-6알킬기인 것이 더욱 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 시클로알킬C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 시클로알킬C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 시클로헥실메틸기 또는 1-아다만탄메틸기인 것이 바람직하다.
R1로 표시되는 「헤테로시클로알킬C1-6알킬기」란, 상술한 C1-6알킬기에 있어서의 적어도 하나의 수소 원자가, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있는 기를 의미한다. 당해 헤테로시클로알킬기로서는, R1로 표시되는 「헤테로시클로알킬기」로서 예시된 관능기와 같은 헤테로시클로알킬기를 들 수 있다. 화합물(I)의 R1로서는, 테트라히드로푸릴C1-6알킬기, 테트라히드로피라닐C1-6알킬기, 피페리디닐C1-6알킬기, 피롤리디닐C1-6알킬기, 피페라지닐C1-6알킬기, 또는 모르폴리닐C1-6알킬기인 것이 바람직하고, 테트라히드로푸릴C1-6알킬기, 테트라히드로피라닐C1-6알킬기, 피페리디닐C1-6알킬기, 또는 피롤리디닐C1-6알킬기인 것이 보다 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 헤테로시클로알킬C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다. R1에 있어서의 헤테로시클로알킬C1-6알킬기가 갖는 치환기로서는, 알킬기 또는 아릴알킬기인 것이 바람직하고, 알킬기 또는 페닐C1-6알킬기인 것이 보다 바람직하고, 메틸기, 에틸기, 또는 벤질기인 것이 더욱 바람직하다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 치환기로서 알킬기 또는 페닐C1-6알킬기를 가질 수도 있는, 테트라히드로푸릴C1-6알킬기, 테트라히드로피라닐C1-6알킬기, 피페리디닐C1-6알킬기, 또는 피롤리디닐C1-6알킬기인 것이 바람직하고, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 3-테트라히드로푸릴메틸기, 4-테트라히드로피라닐메틸기, 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸기, 1-벤질피페리딘-4-일기, 2-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)에틸기, 2-(피페리딘-1-일)에틸기, 또는 (1-에틸피롤리딘-2-일)메틸기인 것이 보다 바람직하다.
R1로 표시되는 「아릴C1-6알킬기」란, 상술한 C1-6알킬기에 있어서의 적어도 하나의 수소 원자가, 아릴기로 치환되어 있는 기를 의미한다. 당해 아릴기로서는, R1로 표시되는 「아릴기」로서 예시된 관능기와 같은 아릴기를 들 수 있고, 페닐기, 나프틸기인 것이 바람직하고, 페닐기인 것이 보다 바람직하다. R1로 표시되는 「아릴C1-6알킬기」로서는, 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 1-페닐에틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기 등의 페닐C1-6알킬기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기, 나프틸부틸기 등의 나프틸C1-6알킬기 등을 들 수 있다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 아릴C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 아릴C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다. R1에 있어서의 아릴C1-6알킬기가 갖는 치환기로서는, 알킬기, 알킬옥시기, 또는 할로겐 원자인 것이 바람직하고, 메틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 또는 할로겐 원자인 것이 보다 바람직하다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 치환기로서 알킬기, 알킬옥시기, 또는 할로겐 원자를 가질 수도 있는, 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기인 것이 바람직하고, 벤질기, 페네틸기, 1-페닐에틸기, 1-나프틸에틸기, 4-메틸벤질기, 4-메틸페네틸기, 2-메틸페네틸기, 2,4-디메틸페네틸기, 1-(p-톨릴)에틸기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 4-이소프로필페네틸기, 3-메톡시벤질기, 4-메톡시벤질기, 4-메톡시페네틸기, 2-메톡시페네틸기, 1-(3-메톡시페닐)에틸기, 4-이소프로폭시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 4-클로로페네틸기, 또는 2,4-디클로로페네틸기인 것이 보다 바람직하다.
R1로 표시되는 「헤테로아릴C1-6알킬기」란, 상술한 C1-6알킬기에 있어서의 적어도 하나의 수소 원자가, 헤테로아릴기로 치환되어 있는 기를 의미한다. 당해 헤테로아릴기로서는, R1로 표시되는 「헤테로아릴기」로서 예시된 관능기와 같은 헤테로아릴기를 들 수 있고, 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴기인 것이 바람직하다. R1로 표시되는 「헤테로아릴C1-6알킬기」로서는, 푸릴C1-6알킬기, 피롤릴C1-6알킬기, 피라닐C1-6알킬기, 피리딜C1-6알킬기, 인돌릴C1-6알킬기, 티에닐C1-6알킬기인 것이 바람직하고, 푸릴C1-6알킬기, 피리딜C1-6알킬기, 또는 티에닐C1-6알킬기인 것이 보다 바람직하다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 헤테로아릴C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 헤테로아릴C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 푸르푸릴기, 2-티오펜메틸기, 2-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-(4-피리딜)에틸기, 또는 2-(3-피리딜)에틸기인 것이 바람직하다.
R1로 표시되는 「C1-6알케닐기」는, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐기를 의미하며, 구체예로서는, 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 부테닐기, 2-메틸알릴기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기 등을 들 수 있다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 C1-6알케닐기이어도 좋고, 치환기를 갖는 C1-6알케닐기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 2-메틸알릴기인 것이 바람직하다.
R1로 표시되는 「디히드로푸릴C1-6알킬기」는, 상술한 C1-6알킬기에 있어서의 적어도 하나의 수소 원자가, 디히드로푸릴기로 치환되어 있는 기를 의미한다.
화합물(I)의 R1로서는, 무치환의 디히드로푸릴C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 디히드로푸릴C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다. R1에 있어서의 디히드로푸릴C1-6알킬기가 갖는 치환기로서는, 알킬옥시기인 것이 바람직하고, 메톡시기인 것이 보다 바람직하다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, (2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란-2-일)메틸기인 것이 바람직하다.
기타, 화합물(I)의 R1로서는, 테트라히드로나프틸기 또는 인다닐기이어도 좋다. 또한, 이들 관능기는, 무치환이어도 좋고, 치환기를 갖는 것이어도 좋다. 당해 치환기로서는, 상술한 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R1로서는, 2-인다닐기, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기인 것이 바람직하다.
이들 관능기 중에서도, 화합물(I)로서는, R1이, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-헥실기, 2-헵틸기, 2-메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 3,3-디메틸부틸기, 3-메톡시프로필기, 1-메톡시부탄-2-일기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필기, 3-메틸티오프로필기, 혹은 2-(푸르푸릴티오)에틸기; 시클로헥실기, 시클로프로필기, 시클로옥틸기, 혹은 4-tert-부틸시클로헥실기; 시클로헥실메틸기 혹은 1-아다만탄메틸기; 2-테트라히드로푸릴메틸기, 3-테트라히드로푸릴메틸기, 4-테트라히드로피라닐메틸기 혹은 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸기; 4-메틸페닐기, 4-이소프로필페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 5-벤조[d][1,3]디옥소릴기, 5-인다닐기, 혹은 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일기; 벤질기, 페네틸기, 1-페닐에틸기, 4-이소프로필페네틸기, 4-메틸페네틸기, 4-메틸벤질기, 2-메틸페네틸기, 2,4-디메틸페네틸기, 4-메톡시벤질기, 3-메톡시벤질기, 4-메톡시페네틸기, 2-메톡시페네틸기, 1-(p-톨릴)에틸기, 4-클로로페네틸기, 혹은 2,4-디클로로페네틸기; 푸르푸릴기, 2-티오펜메틸기, 2-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-(4-피리딜)에틸기, 혹은 2-(3-피리딜)에틸기; 1-벤질피페리딘-4-일기; 2-메틸알릴기; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기; (2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란-2-일)메틸기; 또는 2-인다닐기인 것이 바람직하다.
[R2에 대해]
R2는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기, 아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 아릴기, 혹은 아실기를 나타낸다.
R2로 표시되는 「C1-10알킬기」로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」로서 예시된 관능기와 같은 알킬기를 들 수 있다.
화합물(I)의 R2로서는, 무치환의 C1-10알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 C1-10알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
화합물(I)의 R2로서는, 특히, 3,3-디메틸부틸기인 것이 바람직하다.
R2로 표시되는 「아릴C1-6알킬기」로서는, R1로 표시되는 「아릴C1-6알킬기」로서 예시된 관능기와 같은 아릴C1-6알킬기를 들 수 있고, 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기인 것이 바람직하다.
화합물(I)의 R2로서는, 무치환의 아릴C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 아릴C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다. 또한, 아릴기에 1개의 치환기를 갖는 아릴C1-6알킬기이어도 좋고, 2개 이상의 치환기를 갖는 아릴C1-6알킬기이어도 좋다. 복수의 치환기를 갖는 경우에는, 동종의 치환기이어도 좋고, 이종의 치환기의 조합이어도 좋다. 또한, 2개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기끼리가 일체로 되어 환을 형성하고 있어도 좋다.
R2에 있어서의 아릴C1-6알킬기가 갖는 치환기로서는, 알킬옥시기, 플루오로알킬기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아실기, 히드록시기, 아릴옥시기, 또는 할로겐 원자인 것이 바람직하고, 메톡시기, 3-디메틸아미노프로폭시기, 페녹시기, 트리플루오로메틸기, 디메틸아미노기, 4-메톡시카르보닐기, 히드록시기, 또는 할로겐 원자인 것이 보다 바람직하다. 기타, 알킬옥시기와 히드록시기가 환을 형성하고 있는 벤조디옥소릴기(피페로닐기)인 것도 바람직하다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R2로서는, 알킬옥시기, 플루오로알킬기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아실기, 히드록시기, 아릴옥시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기(이들 치환기를 2개 이상 가질 수도 있고, 2개 이상의 치환기가 일체로 되어 환을 형성하고 있어도 좋다)를 가질 수도 있는 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기인 것이 바람직하고, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 4-메톡시벤질기, 6-메톡시-2-나프틸메틸기, 4-트리플루오로메틸벤질기, 4-디메틸아미노벤질기, 4-디메틸아미노-3-메톡시벤질기, 4-디메틸아미노-2-나프틸메틸기, 4-메톡시카르보닐벤질기, 3-히드록시벤질기, 2-히드록시벤질기, 4-히드록시벤질기, 4-히드록시-3-메톡시벤질기, 3-히드록시-4-메톡시벤질기, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질기, 3-페녹시벤질기, 4-페녹시벤질기, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤질기, 4-클로로벤질기, 3-클로로-4-히드록시벤질기, 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸기인 것이 보다 바람직하고, 벤질기, 3-히드록시벤질기, 2-히드록시벤질기, 4-히드록시벤질기, 4-히드록시-3-메톡시벤질기, 또는 페네틸기인 것이 더욱 바람직하다.
R2로 표시되는 「헤테로아릴C1-6알킬기」로서는, R1로 표시되는 「헤테로아릴C1-6알킬기」로서 예시된 관능기와 같은 헤테로아릴C1-6알킬기를 들 수 있고, 피리딜C1-6알킬기, 푸릴C1-6알킬기, 피롤릴C1-6알킬기, 퀴놀릴C1-6알킬기, 또는 인돌릴C1-6알킬기인 것이 바람직하고, 피리딜C1-6알킬기, 인돌릴C1-6알킬기, 또는 피롤릴C1-6알킬기인 것이 바람직하다.
화합물(I)의 R2로서는, 무치환의 헤테로아릴C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 헤테로아릴C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다. R2에 있어서의 헤테로아릴C1-6알킬기가 갖는 치환기로서는, 아릴알킬기 또는 알킬기인 것이 바람직하고, 페닐C1-6알킬기 또는 알킬기인 것이 보다 바람직하고, 벤질기 또는 메틸기인 것이 더욱 바람직하다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R2로서는, 치환기로서 페닐C1-6알킬기 또는 알킬기를 가질 수도 있는, 피리딜C1-6알킬기, 푸릴C1-6알킬기, 피롤릴C1-6알킬기, 퀴놀릴C1-6알킬기, 또는 인돌릴C1-6알킬기인 것이 바람직하고, 4-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 2-푸릴메틸기, (피롤-2-일)메틸기, 퀴놀린-5-일메틸기, 퀴놀린-2-일메틸기, 퀴놀린-8-일메틸기, 1-벤질인돌-3-일메틸기, 1-메틸인돌-3-일메틸기, 인돌-3-일메틸기, 또는 인돌-6-일메틸기인 것이 보다 바람직하고, 4-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 인돌-3-일메틸기, 또는 (피롤-2-일)메틸기인 것이 더욱 바람직하다.
R2로 표시되는 「시클로알킬C1-6알킬기」로서는, R1로 표시되는 「시클로알킬C1-6알킬기」로서 예시된 관능기와 같은 시클로알킬C1-6알킬기를 들 수 있고, 시클로헥실C1-6알킬기인 것이 바람직하다.
화합물(I)의 R2로서는, 무치환의 시클로알킬C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 시클로알킬C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R2로서는, 시클로헥실에틸기 또는 시클로헥실메틸기인 것이 바람직하다.
R2로 표시되는 「헤테로시클로알킬C1-6알킬기」로서는, R1로 표시되는 「헤테로시클로알킬C1-6알킬기」로서 예시된 관능기와 같은 헤테로시클로알킬C1-6알킬기를 들 수 있고, 테트라히드로푸릴C1-6알킬기인 것이 바람직하다.
화합물(I)의 R2로서는, 무치환의 헤테로시클로알킬C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R2로서는, 3-테트라히드로푸릴메틸기 또는 3-테트라히드로푸릴에틸기인 것이 바람직하고, 3-테트라히드로푸릴메틸기인 것이 보다 바람직하다.
R2로 표시되는 「아릴기」로서는, R1로 표시되는 「아릴기」로서 예시된 관능기와 같은 아릴기를 들 수 있다.
화합물(I)의 R2로서는, 무치환의 아릴기이어도 좋고, 치환기를 갖는 아릴기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R2로서는, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기인 것이 바람직하고, 무치환의 페닐기인 것이 보다 바람직하다.
R2로 표시되는 「아실기」로서는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 벤조일기, 아로일기, 니코티노일기 등을 들 수 있다.
화합물(I)의 R2로서는, 무치환의 아실기이어도 좋고, 치환기를 갖는 아실기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 화합물(I)의 R2로서는, 치환기를 가질 수도 있는 벤조일기인 것이 바람직하고, 무치환의 벤조일기인 것이 보다 바람직하다.
이들 관능기 중에서도, 화합물(I)로서는, R2가, 3,3-디메틸부틸기; 벤질기, 3-히드록시벤질기, 2-히드록시벤질기, 4-히드록시벤질기, 4-히드록시-3-메톡시벤질기, 혹은 페네틸기; 4-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 인돌-3-일메틸기, 혹은 (피롤-2-일)메틸기; 또는 시클로헥실메틸기인 것이 바람직하다.
[R3에 대해]
R3은 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기 혹은 디알킬아미노카르보닐기를 나타낸다.
R3으로 표시되는 「C1-10알킬기」로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」로서 예시된 관능기와 같은 알킬기를 들 수 있다.
화합물(I)의 R3으로서는, 무치환의 C1-10알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 C1-10알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기를 들 수 있다.
화합물(I)의 R3으로서는, 특히, 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하고, 메틸기인 것이 보다 바람직하다.
R3로 표시되는 「디알킬아미노카르보닐기」로서는, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 또는 디-n-프로필아미노카르보닐기 등의 디C1-6알킬아미노카르보닐기를 들 수 있다.
화합물(I)의 R3으로서는, 특히, 디-n-프로필아미노카르보닐기인 것이 바람직하다.
이들 관능기 중에서도, 화합물(I)로서는, R3이 각각 독립하여, 수소 원자, 메틸기, 또는 디-n-프로필아미노카르보닐기인 것이 바람직하고, R3이 각각 독립하여, 수소 원자 또는 메틸기인 것이 보다 바람직하다. 그 중에서도, 두 R3의 모두가 수소 원자인 것, 또는, 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른 쪽이 메틸기인 것이 더욱 바람직하다.
[R4에 대해]
R4는 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기를 나타낸다.
R4로 표시되는 「C1-10알킬기」로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」로서 예시된 관능기와 같은 알킬기를 들 수 있고, 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하다.
화합물(I)의 R4로서는, 무치환의 C1-10알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 C1-10알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 「C1-10알킬기」의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기에 더하여, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬카르보닐아미노기 등의 아미드기 등을 들 수 있다. R4에 있어서의 C1-10알킬기가 갖는 치환기로서는, 디알킬아미노카르보닐기 또는 알킬카르보닐아미노기인 것이 바람직하고, 디-n-프로필아미노카르보닐기 또는 2-아세트아미드기인 것이 보다 바람직하다.
보다 구체적으로는, 치환기를 갖는 C1-10알킬기로서는, 디에틸아미노카르보닐메틸기, 디-n-프로필아미노카르보닐메틸기, 2-아세트아미드에틸기, 2-아세트아미드메틸기 등을 들 수 있다.
이들 관능기 중에서도, 화합물(I)로서는, 두 R4의 모두가 수소 원자인 것, 모두가 메틸기인 것, 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른 쪽이, 메틸기, 2-아세트아미드에틸기 또는 디-n-프로필아미노카르보닐메틸기인 것이 바람직하다.
[R5에 대해]
R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 수소 원자, 또는 무치환의 메틸기가 특히 바람직하다.
R5로 표시되는 「C1-6알킬기」로서는, R1로 표시되는 C1-6알킬기로서 예시된 관능기와 같은 알킬기를 들 수 있고, 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하다.
화합물(I)의 R5로서는, 무치환의 C1-6알킬기이어도 좋고, 치환기를 갖는 C1-6알킬기이어도 좋다. 당해 치환기로서는, R1로 표시되는 C1-10알킬기의 치환기로서 예시된 치환기와 같은 치환기에 더하여, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬카르보닐아미노기 등의 아미드기 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 치환기를 갖는 C1-6알킬기로서는, 디에틸아미노카르보닐메틸기, 디-n-프로필아미노카르보닐메틸기, 2-아세트아미드에틸기, 2-아세트아미드메틸기 등을 들 수 있다.
화합물(I)에 있어서의 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 상기에서 열거한 관능기 중에서, 각각 독립하여 기를 선택할 수 있고, 그 조합이 한정되는 것이 아님은 말할 것도 없다.
본 발명에 따른 화합물의 가장 바람직한 태양으로서는, 이하에 예시하는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 들 수 있지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것이 아님은 말할 것도 없다. (1) 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (2) 1-페네틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (3) 1-(3,3-디메틸부틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (4) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트, (5) 1-벤질인돌린-5-일 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일카르바메이트, (6) 1-벤질인돌린-5-일 5-벤조[d][1,3]디옥소릴카르바메이트, (7) 1-벤질인돌린-5-일 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일카르바메이트, (8) 1-벤질인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (9) 1-벤질인돌린-5-일 페네틸카르바메이트, (10) 1-벤질인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트, (11) 1-벤질인돌린-5-일 푸르푸릴카르바메이트, (12) 1-벤질인돌린-5-일 (S)-1-페닐에틸카르바메이트, (13) 1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트, (14) 1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (15) 1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (16) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시벤질카르바메이트, (17) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페네틸카르바메이트, (18) 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페네틸카르바메이트, (19) 1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트, (20) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸프로필카르바메이트, (21) 1-벤질인돌린-5-일 시클로프로필카르바메이트, (22) 1-벤질인돌린-5-일 3,3-디메틸부틸카르바메이트, (23) 1-벤질인돌린-5-일 4-tert-부틸시클로헥실카르바메이트, (24) 1-벤질인돌린-5-일 2-인다닐카르바메이트, (25) 1-벤질인돌린-5-일 시클로옥틸카르바메이트, (26) 1-벤질인돌린-5-일 1-메톡시부탄-2-일카르바메이트, (27) 1-벤질인돌린-5-일 1-아다만탄메틸카르바메이트, (28) 1-벤질인돌린-5-일 3-메틸티오프로필카르바메이트, (29) 1-벤질인돌린-5-일 2-헵틸카르바메이트, (30) 1-벤질인돌린-5-일 2-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트, (31) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸알릴카르바메이트, (32) 1-벤질인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트, (33) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸페닐카르바메이트, (34) 1-벤질인돌린-5-일 에틸카르바메이트, (35) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (36) 1-(3-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (37) 1-[(피롤-2-일)메틸]인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (38) 1-(2-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (39) 1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (40) 1-(시클로헥실메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (41) 1-(4-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (42) 1-(인돌-3-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (43) 1-벤질인돌린-5-일 5-인다닐카르바메이트, (44) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸페네틸카르바메이트, (45) 1-벤질인돌린-5-일 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트, (46) 1-벤질인돌린-5-일 1-(p-톨릴)에틸카르바메이트, (47) 1-벤질인돌린-5-일 2-티오펜메틸카르바메이트, (48) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸벤질카르바메이트, (49) 1-벤질인돌린-5-일 3-메톡시벤질카르바메이트, (50) 1-벤질인돌린-5-일 2-피리딜메틸카르바메이트, (51) 1-벤질인돌린-5-일 4-피리딜메틸카르바메이트, (52) 1-벤질인돌린-5-일 4-클로로페네틸카르바메이트, (53) 1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메틸페닐카르바메이트, (54) 1-벤질인돌린-5-일 n-프로필카르바메이트, (55) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸페네틸카르바메이트, (56) 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디메틸페네틸카르바메이트, (57) 1-벤질인돌린-5-일 2-메톡시페네틸카르바메이트, (58) 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디클로로페네틸카르바메이트, (59) 1-벤질인돌린-5-일 2-(4-피리딜)에틸카르바메이트, (60) 1-벤질인돌린-5-일 2-(3-피리딜)에틸카르바메이트, (61) 1-벤질인돌린-5-일 (2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란-2-일)메틸카르바메이트, (62) 인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (63) 1-벤질인돌린-5-일 메틸카르바메이트, (64) 1-벤질인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트, (65) 1-벤질인돌린-5-일 3-(디메틸아미노)프로필카르바메이트, (66) 1-벤질인돌린-5-일 1-벤질피페리딘-4-일카르바메이트, (67) 1-벤질인돌린-5-일 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸카르바메이트, (68) 1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메톡시페닐카르바메이트, (69) 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (70) 1-벤질-3-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (71) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트, (72) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트, (73) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트, (74) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (75) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트, (76) 1-벤질인돌린-5-일 2,2-디메틸프로필카르바메이트, (77) 1-벤질인돌린-5-일 3-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트, (78) 1-벤질인돌린-5-일 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필카르바메이트, (79) 3-(2-아세트아미드에틸)-1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (80) 1-벤질-3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (81) 1-벤질-3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-2-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (82) O-(1-벤질인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트, (83) O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트, (84) O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, (85) N-메틸-O-[1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, (86) N-메틸-O-[1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, 및 (87) N-메틸-O-[1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트.
또한 본 발명에서의 「약리학적으로 허용되는 염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 부가염을 형성한 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들면 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염; 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등의 무기산염; 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염 등의 유기카르복시산염; 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 캄퍼설폰산염 등의 유기설폰산염; 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 아미노산염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 프로카인염, 피리딘염, 페네틸벤질아민염 등의 아민과의 염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류금속염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염, 옥살산염이다.
본 발명에 따른 화합물(I) 및 그 중간체의 대표적인 제조법에 대해 이하에 나타낸다.
<일반적 제조법1>
본 공정은, 화합물(Ⅱ)로부터 [공정1-1a] 및 [공정1-1b], 혹은 [공정1-2a] 및 [공정1-2b]에 의한 2 공정을 경유하는 본 발명에 따른 화합물(I)의 합성 중간체인 화합물(IV)'를 제조하는 방법이다.
Figure pct00007
[식 중, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. R3', R4'는 수소 원자를 나타낸다]
[공정1-1a]
본 공정은, 화합물(Ⅱ)의 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 혹은 트리아세톡시히드로붕산나트륨에 의한 환원 반응, 혹은 금속 마그네슘에 의한 환원 반응 등에 의해 화합물(Ⅲa)을 얻는 공정이다.
수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 혹은 트리아세톡시히드로붕산나트륨에 의한 환원 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 산성 용매를 들 수 있고, 기타 용매와의 혼합 용매이어도 좋다.
또한, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 혹은 트리아세톡시히드로붕산나트륨에 의한 환원 반응 대신에, 마그네슘에 의한 환원 반응에 의해서도 화합물(Ⅲa)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 특히 한정되지 않지만, 어느 것도 통상, 0.1시간∼48시간이며, 바람직하게는 0.5시간∼24시간이다.
반응 온도는, 어느 것도 통상, -78℃∼150℃이며, 보다 바람직하게는 0℃∼실온이다.
[공정1-1b]
본 공정은, 알데히드 화합물(R2'CHO, R2'CH2=R2)과의 환원 아미노화 반응, 혹은 할라이드 화합물(R2-X)과의 N-알킬화 반응으로 대표되는 반응에 의해, 화합물(IV)'를 얻는 공정이다. 또, 본 공정은, 이들 반응에 한정되는 것은 아니고, 화합물(Ⅲa)과의 반응이 가능한 어느 화합물을 사용하여 화합물(IV)'를 얻어도 좋다.
알데히드 화합물(R2'CHO, R2'CH2=R2)과의 환원 아미노화 반응에는, 환원제로서 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 혹은 트리아세톡시히드로붕산나트륨이 사용된다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 산성 용매를 들 수 있고, 기타 용매와의 혼합 용매이어도 좋다.
할라이드 화합물(R2-X)과의 N-알킬화 반응에는, 염기로서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 혹은 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기가 사용된다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 특히 한정되지 않지만, 어느 것도 통상, 0.1시간∼48시간이며, 바람직하게는 0.5시간∼24시간이다.
반응 온도는, 어느 것도 통상, -78℃∼150℃이며, 보다 바람직하게는 0℃∼실온이다.
합성 중간체인 화합물(IV)'는, 화합물(Ⅱ)로부터 [공정1-2a] 및 [공정1-2b]를 경유해도 제조할 수 있다. 이 경우, [공정1-2a]는 [공정1-1b]와, [공정1-2b]는 [공정1-1a]와 마찬가지의 조건에서 실시할 수 있다.
[공정1-1a]와 [공정1-1b]의 2 공정에 의한 제조 방법, [공정1-2a]와 [공정1-2b]의 2 공정에 의한 제조 방법은, 어느 것도, 1 공정째의 반응 후, 그대로 2 공정째의 시약류를 첨가함으로써, 원포트(one-pot)로 실시할 수도 있다.
<일반적 제조법2>
본 공정은, 일반적 제조법1에서 합성한 화합물(IV)' 또는 다른 제조법에 의해 합성한 화합물로 이루어지는 화합물(IV)로부터, [공정2-1] 및 [공정2-2]를 경유하는 본 발명에 따른 화합물(I-1)을 제조하는 방법이다.
Figure pct00008
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
[공정2-1]
본 공정은, 화합물(IV){화합물(IV)'를 포함한다}를, BBr3, AlCl3 또는 브롬화수소산-아세트산 등과 반응시켜, 메톡시기의 메틸기를 탈리시켜, 대응하는 페놀 화합물(V)을 얻는 공정이다.
본 반응은, 방향환상의 메톡시기의 탈메틸화에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면 문헌(T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley&Sons, 1999년, 제250∼257페이지) 등에 기재된 조건과 마찬가지의 조건에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 특히 한정되지 않지만, 통상, 0.1시간∼48시간이며, 바람직하게는 0.1시간∼6시간이다.
반응 온도는, 통상, -78℃∼150℃이며, 보다 바람직하게는 0℃∼실온이다.
[공정2-2]
본 공정은, 페놀 화합물(V)과 이소시아네이트 화합물(R1-NCO)을 금속 나트륨 혹은 수소화나트륨 등의 존재 하에서 반응시키는 반응, 혹은 아민 화합물(R1-NH2)과 트리포스겐을 염기 존재 하에서 반응시키는 반응에 의해, 화합물(I-1)을 얻는 공정이다.
페놀 화합물(V)과 이소시아네이트 화합물(R1-NCO)을 금속 나트륨, 혹은 수소화나트륨 등의 존재 하에서 반응시키는 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등, 혹은 그들의 혼합 용매를 들 수 있다.
아민 화합물(R1-NH2)과 트리포스겐을 염기 존재 하에서 반응시키는 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
반응 시간은, 특히 한정되지 않지만, 어느 것도 통상, 1분간∼48시간이며, 바람직하게는 5분간∼3시간이다.
반응 온도는, 어느 것도 통상, -78℃∼150℃이며, 보다 바람직하게는 0℃∼실온이다.
<일반적 제조법3>
본 공정은, R2가 벤질기인 화합물(I-1)'를 접촉 환원에 의해 탈(脫)벤질화를 행하여, 본 발명에 따른 화합물(I-2)을 얻는 공정이다.
Figure pct00009
[식 중, R2b는 Bn를 나타내며, R1, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
본 반응은, 수소 분위기 하의 탈벤질화에 통상 사용되는 조건, 예를 들면 문헌(T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley&Sons, 1999년, 제579∼581페이지) 등에 기재된 조건과 마찬가지의 조건에서 행할 수 있다.
반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 공용매로서 염산 등의 산성 용매를 사용해도 좋다.
반응에 사용하는 금속 촉매로서는, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 레이니니켈(Raney nickel) 등을 들 수 있다.
반응 조건은, 특히 한정되지 않지만, 실온∼용매의 환류 온도, 상압∼150기압, 바람직하게는 실온∼40℃, 상압에서 행할 수 있다.
<일반적 제조법4>
본 공정은, 화합물(I-2)로부터 본 발명에 따른 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
Figure pct00010
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
본 공정은, 알데히드 화합물(R2'CHO, R2'CH2=R2)과의 환원 아미노화 반응, 혹은 할라이드 화합물(R2-X)과의 N-알킬화 반응으로 대표되는 반응에 의해, 화합물(I-1)을 얻는 공정이다. 또, 본 공정은, 이들의 반응에 한정되는 것은 아니고, 화합물(I-2)과의 반응이 가능한 어느 화합물을 사용하여 화합물(I-1)을 얻어도 좋다.
알데히드 화합물(R2'CHO, R2'CH2=R2)과의 환원 아미노화 반응에는, 환원제로서 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 혹은 트리아세톡시히드로붕산나트륨이 사용된다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 산성 용매를 들 수 있고, 기타 용매와의 혼합 용매로 반응시켜도 좋다.
할라이드 화합물(R2-X)과의 N-알킬화 반응에는, 염기로서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 혹은 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기가 사용된다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 특히 한정되지 않지만, 어느 것도 통상, 0.1시간∼48시간이며, 바람직하게는 0.5시간∼24시간이다.
반응 온도는, 어느 것도 통상, -78℃∼150℃이며, 보다 바람직하게는 0℃∼실온이다.
<일반적 제조법5>
본 공정은, 상기 페놀 화합물(V)로부터 본 발명에 따른 화합물(I-3)을 제조하는 방법이다. 화합물(I-3)은, 페놀 화합물(V)을, 탈리기X를 갖는 중간체(VI)로 변환한 후, 염기 존재 하에서 N-메틸아민 화합물(VⅡ, R1-(Me)NH)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00011
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
탈리기X를 갖는 중간체(VI)로의 변환은, 페놀 화합물(V)에 대해, 예를 들면, 염기 존재 하에서 클로로포름산 4-니트로페닐(X=4-니트로페닐)이나 트리포스겐(X=Cl)을 작용시킴으로써 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
탈리기X를 갖는 중간체(VI)와 N-메틸아민 화합물(VⅡ, R1-(Me)NH)을 염기 존재 하에서 반응시키는 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
반응 시간은, 특히 한정되지 않지만, 어느 것도 통상, 1분간∼48시간이며, 바람직하게는 5분간∼3시간이다.
반응 온도는, 어느 것도 통상, -78℃∼150℃이며, 보다 바람직하게는 0℃∼실온이다.
<일반적 제조법6>
또한, 화합물(I-3)은, 페놀 화합물(V)에 시판 혹은 별도 조정한 탈리기X를 갖는 중간체(VⅢ)와 염기 존재 하에서 반응시킴으로써도 얻을 수 있다.
Figure pct00012
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특히 한정되지 않지만, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
반응 시간은, 특히 한정되지 않지만, 어느 것도 통상, 1분간∼48시간이며, 바람직하게는 5분간∼3시간이다.
반응 온도는, 어느 것도 통상, -78℃∼150℃이며, 보다 바람직하게는 0℃∼실온이다.
본 발명에 따른 화합물(I)이 프리체로서 얻어지는 경우는, 상기 화합물(I)이 형성하고 있을 수도 있는 염의 상태로, 통상의 방법에 따라 변환할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물(I)에 대해 얻어지는 각종 이성체는, 통상의 분리 수단(예를 들면 재결정, 크로마토그래피 등)을 사용함으로써 정제하여, 단리(單離)할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물의 광학활성체가 필요한 경우에는, 광학 분할 등의 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I)은, 관용되고 있는 방법에 의해 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복 정제, 캅셀제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제(点鼻劑), 점이제(点耳劑), 파프제, 로션제 등의 제로 제제화(製劑化)할 수 있다. 제제화에는 통상 사용되는 부형제(賦形劑), 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제(矯味矯臭劑)나, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 사용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화된다. 예를 들면 경구 제제를 제조하기 위해서는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 부형제, 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캅셀제 등으로 한다. 이들의 성분으로서는, 예를 들면, 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스쿠알란, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스트산옥틸도데실, 미리스트산이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코오스, 수크로오스 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로서는, 예를 들면 젖당, 옥수수 녹말, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스(tragacanth), 젤라틴, 쉘락(shellac), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머, 메글루민(meglumine) 등이, 붕괴제로서는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘 등이, 활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이, 교미교취제로서는, 코코아 분말, 멘톨, 방향산, 박하유, 보르네올, 계피 분말 등이 사용된다. 이들 정제·과립제에는 당의(糖衣), 기타 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장없다. 또한, 시럽제나 주사용 제제 등의 액제를 제조할 때에는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에, pH 조정제, 용해제, 등장화제(等張化劑) 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제 등을 가하여, 통상의 방법에 의해 제제화한다. 외용제를 제조할 때의 방법은 한정되지 않고, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 제제화에 있어 사용하는 기제 원료로서는, 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 사용하는 것이 가능하다. 사용하는 기제 원료로서, 구체적으로는, 예를 들면 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 또한 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제(防腐防黴劑), 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있지만, 본 발명에 따른 외용제의 기제 원료는 이들에 한정되지 않는다. 또한, 필요에 따라, 분화 유도 작용을 갖는 성분, 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 부활제(賦活劑), 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 또, 상기 기제 원료의 첨가량은, 통상 외용제의 제조에 있어 설정되는 농도가 되는 양이다.
본 발명에 따른 화합물(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 제(劑)를 투여하는 경우, 그 형태는 특히 한정되지 않고, 통상 사용되는 방법에 의해 경구 투여이어도 비경구 투여이어도 좋다. 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제 등의 제로서 제제화하여, 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
이하에 나타내는 참고예, 실시예(또한 그 약리학적으로 허용되는 염, 그들의 용매화물, 그들을 함유하여 이루어지는 의약 또는 의약 조성물), 시험예는 예시적인 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체예에 제한되는 것은 아니다. 당업자는, 이하에 나타내는 실시예 뿐아니라 본원 명세서에 따른 특허 청구의 범위에 다양한 변경을 가하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있고, 이러한 변경은, 본원 명세서에 따른 특허 청구의 범위에 포함되는 것이다.
[실시예]
[실시예1] 1-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-메틸인돌린-5-올의 합성
5-메톡시인돌 200mg(1.36mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.5mL)에 대해, 수소화나트륨 66mg(55%, 1.5mmol)을 0℃에서 첨가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 요오드화메틸 0.10mL(1.6mmol)를 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 0℃에서 물(5mL)을 첨가했다. 디에틸에테르로 추출(20mLx2회)한 후, 얻어진 유기층을 포화식염수(5mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거(留去)하여 얻어진 잔사(殘渣)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=95/5→80/20)함으로써, 5-메톡시-1-메틸인돌 182mg(수율 83%)을 얻었다.
5-메톡시-1-메틸인돌 182mg(1.13mmol)의 아세트산 용액(2.3mL) 용액에 대해, 트리플루오로아세트산(1.1mL)을 첨가했다. 이 용액에 0℃에서 시아노수소화붕소나트륨 142mg(2.26mmol)을 첨가한 후, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 이 반응액에 50% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출(20mLx2회)했다. 얻어진 유기층을 포화식염수(5mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=95/5→80/20)함으로써, 5-메톡시-1-메틸인돌린 131mg(수율 71%)을 얻었다.
5-메톡시-1-메틸인돌린 131mg(0.802mmol)의 건조 염화메틸렌 용액(4.0mL)에 대해, 질소 분위기 하, 0℃에서 3브롬화붕소 0.38mL(4.0mmol)를 첨가했다. 이 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 메탄올 1mL를 적하했다. 실온에서 5분간 교반한 후, 포화중조수로 중화하여, 디에틸에테르(20mLx2)로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→50/50)함으로써, 표제(表題) 화합물 63mg(수율 53%)을 얻었다.
(2)1-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
1-메틸인돌린-5-올 18mg(0.12mmol)의 건조 디에틸에테르 용액(0.6mL)에 대해, 실온에서 수소화나트륨 19mg(55%, 43mmol)을 첨가했다. 실온에서 2분간 교반한 후, 4-이소프로필페닐이소시아네이트 29μL(0.18mmol)를 첨가했다. 실온에서 5∼10분간 교반한 후, 물 1mL를 첨가했다. 디에틸에테르(10mL)로 추출한 후, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→60/40)함으로써, 표제 화합물 5.4mg(수율 14%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.24 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.47 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.87 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 311.4(M+1).
[실시예2] 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-벤질인돌린-5-올의 합성
5-메톡시인돌 147mg(1.00mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2.5mL)에 대해, 아세트산(2.5mL) 및 시아노수소화붕소나트륨 220mg(3.50mmol)을 실온에서 첨가했다. 실온에서 20분간 교반한 후, 벤즈알데히드 0.20mL(2.0mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 헥산/아세트산에틸 혼합 용매(1:1, 20mL) 및 물(20mL)로 희석했다. 유기층을 분리한 후, 수층을 헥산/아세트산에틸 혼합 용매(1:1, 20mL)로 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여, 포화중조수, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→80/20)함으로써, 5-메톡시-1-벤질인돌린 158mg(수율 66%)을 점체(粘體)로서 얻었다.
5-메톡시-1-벤질인돌린 4.30g(18.0mmol)에 대해, 50% 브롬화수소산-아세트산 용액(90mL)을 실온에서 첨가했다. 115℃에서 22시간 교반한 후, 0℃에서 포화중조수(200mL)를 첨가하여 중화하여, 아세트산에틸(200mLx2)로 추출했다. 합한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=80/20→70/30)함으로써, 표제 화합물 3.78g(수율 93%)을 점체로서 얻었다.
(2)1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 1.50g(6.66mmol)의 디에틸에테르 용액(33mL, 5mL/mmol)에 대해, 실온에서 금속 나트륨 일괴(一塊)(1∼10mg)를 첨가했다. 실온에서 2분간 교반한 후, 4-이소프로필페닐이소시아네이트 1.3mL(8.0mmol, 1.2등량)를 첨가했다. 실온에서 5∼10분간 교반한 후, 금속 나트륨을 제거하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→0/100)함으로써, 표제 화합물 2.24g(수율 87%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.76-6.86 (brs, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H). 융점 145-150℃, MS(ESI+) m/z 387.4(M+1).
[실시예3] 1-페네틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-페네틸인돌린-5-올의 합성
5-메톡시인돌린 175mg(1.17mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3.6mL)에 대해, 수소화나트륨 70mg(55%, 1.6mmol)을 0℃에서 첨가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, (2-브로모에틸)벤젠 0.22mL(1.6mmol)를 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 0℃에서 물을 첨가했다. 디에틸에테르로 추출(20mLx2회)한 후, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=95/5→85/15)함으로써, 5-메톡시-1-페네틸인돌 95mg(수율 32%)을 얻었다.
5-메톡시-1-페네틸인돌 95mg(0.38mmol)의 건조 염화메틸렌 용액(1.9mL)에 대해, 질소 분위기 하, 0℃에서 3브롬화붕소 염화메틸렌 용액 0.47mL(4M, 1.9mmol)를 첨가했다. 이 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 메탄올 1mL를 적하했다. 실온에서 5분간 교반한 후, 포화중조수로 중화하여, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(클로로포름/메탄올=100/0→95/5)함으로써, 표제 화합물 25.3mg(수율 28%)을 얻었다.
(2)1-페네틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예2 (2)의 1-벤질인돌린-5-올 1.50g(6.66mmol)을 1-페네틸인돌린-5-올 25.3mg(0.106mmol)으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 26.7mg(수율 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.23 (d, J=6.9Hz, 6H), 2.85-2.92 (m, 3H), 2.96 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.41 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.41 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.8-6.9 (brs, 1H), 6.90 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H). 융점 128-131℃, MS(ESI+) m/z 401(M+1).
[실시예4] 1-(3-페닐프로필)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-(3-페닐프로필)인돌린-5-올의 합성
실시예3(1)의 (2-브로모에틸)벤젠을 (3-브로모프로필)벤젠으로 치환하여 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 32.7mg(2단계 수율 11%)을 얻었다.
(2)1-페네틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예2 (2)의 1-벤질인돌린-5-올 1.50g(6.66mmol)을 1-(3-페닐프로필)인돌린-5-올 16.1mg(63.6μmol)으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 19.6mg(수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.23 (d, J=6.7Hz, 6H), 1.92 (tt, J=7.3, 7.8Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.87 (sep, J=6.7Hz, 1H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.33 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.8-6.83 (brs, 1H), 6.81 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15-7.3 (m, 7H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H). 융점 139-143℃, MS(ESI+) m/z 415(M+1).
[실시예5] 1-(2-시클로헥실에틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-(2-시클로헥실에틸)인돌린-5-올의 합성
실시예3(1)의 (2-브로모에틸)벤젠을 1-브로모-2-시클로헥실에탄으로 치환하여 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 34.0mg(2단계 수율 12%)을 얻었다.
(2)1-(2-시클로헥실에틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예2 (2)의 1-벤질인돌린-5-올 1.50g(6.66mmol)을 1-(2-시클로헥실에틸)인돌린-5-올 34.0mg(0.139mmol)으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 37.8mg(수율 67%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 407(M+1).
[실시예6] 1-n-헥실인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-n-헥실인돌린-5-올의 합성
실시예3(1)의 (2-브로모에틸)벤젠을 1-브로모-2-시클로헥실에탄으로 치환하여 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 86.5mg(2단계 수율 34%)을 얻었다.
(2)1-n-헥실인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예2 (2)의 1-벤질인돌린-5-올 1.50g(6.66mmol)을 1-n-헥실인돌린-5-올 58.7mg(0.268mmol)으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 64.0mg(수율 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.90 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 2H), 2.88 (sep, J=6.9Hz, 1H), 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.39 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.8-6.85 (brs, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H). 융점 120-124℃, MS(ESI+) m/z 381(M+1).
[실시예7] 1-(3,3-디메틸부틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-(3,3-디메틸부틸)인돌린-5-올의 합성
5-메톡시인돌린 180mg(1.21mmol)의 아세트산 용액(3.6mL) 용액에 대해, 실온에서 3,3-디메틸부틸알데히드 0.18mL(1.4mmol), 시아노수소화붕소나트륨 190mg(3.0mmol)을 순차 첨가하여, 2시간 교반했다. 이 반응액에 포화중조수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸(20mL)로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=95/5→90/10)함으로써, 5-메톡시-1-(3,3-디메틸부틸)인돌린 74.6mg(수율 26%)을 얻었다.
실시예3(1)의 5-메톡시-1-페네틸인돌 95mg(0.38mmol)을 5-메톡시-1-(3,3-디메틸부틸)인돌린 74.6mg(0.320mmol)으로 치환하여 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 31.3mg(수율 45%)을 얻었다.
(2)1-(3,3-디메틸부틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예2 (2)의 1-벤질인돌린-5-올 1.50g(6.66mmol)을 1-(3,3-디메틸부틸)인돌린-5-올 31.3mg(0.143mmol)으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 37.8mg(수율 69%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 381(M+1).
[실시예8] 1-벤조일인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-벤조일인돌린-5-올의 합성
5-메톡시인돌린 202mg(1.35mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.34mL(2.0mmol)의 건조 염화메틸렌 용액(4.0mL) 용액에 대해, 0℃에서 벤조일클로리드 0.23mL(2.0mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 이 용액을 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=95/5→70/30)함으로써, 5-메톡시-1-벤조일인돌린224mg(수율 65%)을 얻었다.
실시예3(1)의 5-메톡시-1-페네틸인돌 95mg(0.38mmol)을 5-메톡시-1-벤조일인돌린 110mg(0.434mmol)으로 치환하여 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 37mg(수율 36%)을 얻었다.
(2)1-벤조일인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예2 (2)의 1-벤질인돌린-5-올 1.50g(6.66mmol)을 1-벤조일인돌린-5-올 37mg(0.15mmol)으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 19.4mg(수율 31%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.23 (d, J=6.9Hz, 6H), 2.89 (sep, J=6.9Hz, 1H), 3.13 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.11 (brs, 2H), 6.87 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.20 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.3-7.6 (m, 9H). MS(ESI+) m/z 401(M+1).
[실시예9] 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 30.0mg(0.133mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-메톡시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 13.2mg(수율 27%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.33 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.75-6.85 (brs, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 7H). 융점 160-166℃, MS(ESI+) m/z 375(M+1).
[실시예10] 1-벤질인돌린-5-일 3-페녹시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 30.0mg(0.133mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 3-페녹시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 16.5mg(수율 28%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 437(M+1).
[실시예11] 1-벤질인돌린-5-일 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 30.0mg(0.133mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 29.1mg(수율 50%)을 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 403(M+1).
[실시예12] 1-벤질인돌린-5-일 5-벤조[d][1,3]디옥소릴카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 3,4-(메틸렌디옥시)페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 21.6mg(수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.32 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.7-6.85 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 4H). 융점 132-135℃, MS(ESI+) m/z 389(M+1).
[실시예13] 1-벤질인돌린-5-일 4-페녹시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-페녹시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 7.4mg(수율 11%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H) 6.87 (brs, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.08 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 6H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 2H). 융점 155-160℃, MS(ESI+) m/z 437(M+1).
[실시예14] 1-벤질인돌린-5-일 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.0mg(수율 13%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 387(M+1).
[실시예15] 1-벤질인돌린-5-일 벤질카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 벤질이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 17.0mg(수율 31%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.32 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.44 (d, J=6.0Hz, 2H), 5.26 (brs, 1H), 6.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 6.88 (brs, 1H), 7.25-7.43 (m, 10H). 융점 70-72℃, MS(ESI+) m/z 359(M+1).
[실시예16] 1-벤질인돌린-5-일 페네틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 페네틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 22.0mg(수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.8-3.0 (m, 4H), 3.31 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.52 (q, J=6.4Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.96 (brs, 1H), 6.40 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.84 (brs, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H). 융점 95-98℃, MS(ESI+) m/z 373(M+1).
[실시예17] 1-벤질인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 n-헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 16.7mg(수율 30%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.90 (t, =6.8Hz, 3H), 1.25-1.3 (m, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 2.94 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.24 (q, J=6.7Hz, 2H), 3.31 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.94 (brs, 1H), 6.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). 융점 80-82℃, MS(ESI+) m/z 353(M+1).
[실시예18] 1-벤질인돌린-5-일 푸르푸릴카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 푸르푸릴이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.3mg(수율 28%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 349(M+1).
[실시예19] 1-벤질인돌린-5-일 (S)-1-페닐에틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 (S)-α-메틸벤질이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 14.8mg(수율 27%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 373(M+1).
[실시예20] 1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 35.0mg(0.155mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 14.8mg(수율 27%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.1-2.1 (m, 9H), 2.94 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.31 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.82 (brd, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H). 융점 124-128℃, MS(ESI+) m/z 351(M+1).
[실시예21] 1-벤질인돌린-5-일 4-니트로페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 70.0mg(0.311mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-니트로페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 7.1mg(수율 6%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.99 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.37 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.91 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.2Hz, 2H). 융점 225-229℃, MS(ESI+) m/z 390(M+1).
[실시예22] 인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트 300mg(0.776mmol)의 이소프로필알코올/6M 염산 혼합 용액(2:1, 3.0mL)에 대해, 질소 분위기 하, 10% 팔라듐/탄소 30mg을 첨가했다. 질소를 수소로 치환한 후, 상압 수소 분위기 하, 실온에서 하룻밤 교반했다. 수소를 질소로 치환하여 여과한 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석한 후, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=85/15→40/60)함으로써, 표제 화합물 220mg(수율 96%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.04 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H). 융점 166-170℃, MS(ESI+) m/z 297.3(M+1).
[실시예23] 1-(4-메톡시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트 15.0mg(50.6μmol)의 건조 염화메틸렌 용액(0.75mL)에 대해, 실온에서 4-메톡시벤즈알데히드 12.3μL(0.101mmol)를 첨가했다. 동일 온도에서 2분간 교반한 후, 아세트산 29μL(0.51mmol), 트리아세톡시히드로붕산나트륨 38mg(0.18mmol)을 순차 첨가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 에테르 2mL로 희석했다. 포화중조수 1mL로 중화한 후, 유기층을 분리했다. 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→50/50)함으로써, 표제 화합물 17.2mg(수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 417.4(M+1).
[실시예24] 1-(4-트리플루오로메틸벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 17.2mg(수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 455.4(M+1).
[실시예25] 1-(4-디메틸아미노벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-디메틸아미노벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 18.5mg(수율 85%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 452.4(M+Na).
[실시예26] 1-(4-클로로벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-클로로벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.2mg(수율 72%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 421.3(M+1).
[실시예27] 1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-피리딘카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.0mg(수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 388.3(M+1).
[실시예28] 1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 3-피리딘카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 17.4mg(수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 388.3(M+1).
[실시예29] 1-(1-나프틸메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 1-나프토알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.3mg(수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 437.3(M+1).
[실시예30] 1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 피페로날으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 16.6mg(수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 431.3(M+1).
[실시예31] 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시벤질카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)의 건조 염화메틸렌 용액(0.50mL)에 대해, 트리포스겐 6.9mg(23μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 14μL(82μmol)를 순차 첨가했다. 실온에서 10분간 교반한 후, 4-메톡시벤질아민 17μL(0.13mmol)를 첨가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 1M 염산 2mL, 헥산 1mL를 첨가하여 분액했다. 얻어진 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸계 혹은 클로로포름/메탄올계)함으로써, 표제 화합물 6.1mg(수율 24%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 389(M+1).
[실시예32] 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페네틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-메톡시페네틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.7mg(수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 403(M+1).
[실시예33] 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페네틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-이소프로필페네틸아민염산염으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.2mg(수율 19%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 415(M+1).
[실시예34] 1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 시클로헥실메틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.6mg(수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.97 (t, J=12Hz, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.65-1.8 (m, 5H), 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.31 (dd, J=6.3, 6.8Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.95 (brs, 1H), 6.40 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H). 융점 108-112℃, MS(ESI+) m/z 365(M+1).
[실시예35] 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸프로필카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-메틸프로필아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.7mg(수율 22%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 325(M+1).
[실시예36] 1-벤질인돌린-5-일 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.8mg(수율 10%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 443(M+1).
[실시예37] 1-벤질인돌린-5-일 5-tert-부틸-2-메톡시페닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 5-tert-부틸-2-메톡시아닐린으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.0mg(수율 31%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 431(M+1).
[실시예38] 1-벤질인돌린-5-일 1-(3-메톡시페닐)에틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 1-(3-메톡시페닐)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.7mg(수율 21%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 403(M+1).
[실시예39] 1-벤질인돌린-5-일 2,4,6-트리메틸벤질카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2,4,6-트리메틸벤질아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.2mg(수율 31%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 401(M+1).
[실시예40] 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로폭시벤질카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-이소프로폭시벤질아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.8mg(수율 10%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 417(M+1).
[실시예41] 1-벤질인돌린-5-일 시클로프로필카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 시클로프로필아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.0mg(수율 39%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 309(M+1).
[실시예42] 1-벤질인돌린-5-일 3,3-디메틸부틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3,3-디메틸부틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.5mg(수율 24%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 353(M+1).
[실시예43] 1-벤질인돌린-5-일 4-tert-부틸시클로헥실카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-tert-부틸시클로헥실아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.9mg(수율 11%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 407(M+1).
[실시예44] 1-벤질인돌린-5-일 2-인다닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-아미노인단으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 6.8mg(수율 27%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 385(M+1).
[실시예45] 1-벤질인돌린-5-일 시클로옥틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 시클로옥틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.4mg(수율 17%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 379(M+1).
[실시예46] 1-벤질인돌린-5-일 1-메톡시부탄-2-일카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-아미노-1-메톡시부탄으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 6.0mg(수율 25%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 355(M+1).
[실시예47] 1-벤질인돌린-5-일 1-아다만탄메틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 1-아다만탄메틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.9mg(수율 21%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 417(M+1).
[실시예48] 1-벤질인돌린-5-일 3-메톡시프로필카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-메톡시프로필아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.2mg(수율 23%)을 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 341(M+1).
[실시예49] 1-벤질인돌린-5-일 3-메틸티오프로필카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-메틸티오프로필아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.0mg(수율 21%)을 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 357(M+1).
[실시예50] 1-벤질인돌린-5-일 2-헵틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-헵틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.5mg(수율 23%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 367(M+1).
[실시예51] 1-벤질인돌린-5-일 2-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 테트라히드로푸르푸릴아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.6mg(수율 37%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 353(M+1).
[실시예52] 1-벤질인돌린-5-일 (S)-1-(1-나프틸)에틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 (S)-1-(1-나프틸)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.1mg(수율 18%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 423(M+1).
[실시예53] 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸알릴카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-메틸알릴아민염산염으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.0mg(수율 37%)을 고체로서 얻었다. 융점 75-80℃, MS(ESI+) m/z 323.3(M+1).
[실시예54] 1-벤질인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(푸르푸릴티오)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.0mg(수율 44%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 409.4(M+1).
[실시예55] 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-메틸페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 18.4mg(수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.32 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.12 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 8H). 융점 132-136℃, MS(ESI+) m/z 359.3(M+1).
[실시예56] 1-벤질인돌린-5-일 2-나프틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 2-나프틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 14.4mg(수율 55%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.99 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.45 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.25-7.5 (m, 8H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.06 (brs, 1H). 융점 161-167℃, MS(ESI+) m/z 395.3(M+1).
[실시예57] 1-벤질인돌린-5-일 에틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 에틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.4mg(수율 63%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 297.3(M+1).
[실시예58] 1-(4-메톡시카르보닐벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-포르밀벤조산메틸로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.8mg(수율 70%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. 융점 149-153℃, MS(ESI+) m/z 445.3(M+1).
[실시예59] 1-(2-나프틸메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 2-나프토알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.7mg(수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 136-140℃, MS(ESI+) m/z 437.3(M+1).
[실시예60] 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 2-피리딘카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.4mg(수율 58%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 170-173℃, MS(ESI+) m/z 388.3(M+1).
[실시예61] 1-(2-푸릴메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 푸르푸랄(furfural)로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 3.8mg(수율 20%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 168-171℃, MS(ESI+) m/z 377.3(M+1).
[실시예62] 1-(3-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 3-히드록시벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 19.0mg(수율 93%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 50-60℃, MS(ESI+) m/z 403.3(M+1).
[실시예63] 1-(4-디메틸아미노-3-메톡시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-디메틸아미노-3-메톡시벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.9mg(수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 152-153℃, MS(ESI+) m/z 460.(M+1).
[실시예64] 1-(6-메톡시-2-나프틸메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 6-메톡시-2-나프토알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 6.0mg(수율 25%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 151-153℃, MS(ESI+) m/z 467.4(M+1).
[실시예65] 1-[(피롤-2-일)메틸]인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 피롤-2-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.9mg(수율 84%)을 고체로서 얻었다. 융점 148-152℃, MS(ESI+) m/z 376.4(M+1).
[실시예66] 1-(2-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 2-히드록시벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 17.0mg(수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 137-139℃, MS(ESI+) m/z 403.3(M+1).
[실시예67] 1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 바닐린으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 13.8mg(수율 63%)을 옅은 갈백색 고체로서 얻었다. 융점 145-150℃, MS(ESI+) m/z 433.4(M+1).
[실시예68] 1-(3-히드록시-4-메톡시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 13.1mg(수율 60%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. 융점 109-115℃, MS(ESI+) m/z 433.3(M+1).
[실시예69] 1-(3,5-디메톡시-4-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 시링알데히드(syringaldehyde)로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 23.2mg(수율 정량적)를 황백색 고체로서 얻었다. 융점 144-149℃, MS(ESI+) m/z 463.4(M+1).
[실시예70] 1-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤질]인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 20.6mg(수율 83%)을 황백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 488.4(M+1).
[실시예71] 1-(4-페녹시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-페녹시벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.0mg(수율 45%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 479.4(M+1).
[실시예72] 1-(3-페녹시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 3-페녹시벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.2mg(수율 50%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 142-143℃, MS(ESI+) m/z 479.4(M+1).
[실시예73] 1-(3-클로로-4-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.2mg(수율 37%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 170-174℃, MS(ESI+) m/z 437.3(M+1).
[실시예74] 1-(4-디메틸아미노-2-나프틸메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-디메틸아미노-2-나프토알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 17.8mg(수율 73%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 75-80℃, MS(ESI+) m/z 502.4(M+Na).
[실시예75] 1-(시클로헥실메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 시클로헥산카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.4mg(수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.95 (q, J=12Hz, 2H), 1.1-1.4 (m, 9H), 1.5-1.9 (m, 6H), 2.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.37 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.34 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.86 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H). 융점 150-155℃, MS(ESI+) m/z 393.5(M+1).
[실시예76] 1-(퀴놀린-5-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 퀴놀린-5-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.8mg(수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 195-199℃, MS(ESI+) m/z 438.4(M+1).
[실시예77] 1-(퀴놀린-2-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 퀴놀린-2-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 18.6mg(수율 84%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. 융점 150-152℃, MS(ESI+) m/z 438.3(M+1).
[실시예78] 1-(4-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 4-히드록시벤즈알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 18.5mg(수율 91%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 403.3(M+1).
[실시예79] 1-(1-벤질인돌-3-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 1-벤질인돌-3-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 16.1mg(수율 62%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 170-172℃, MS(ESI+) m/z 538.5(M+Na).
[실시예80] 1-(인돌-3-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 인돌-3-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.5mg(수율 58%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. 융점 174-177℃, MS(ESI+) m/z 426.5(M+1).
[실시예81] 1-(1-메틸인돌-3-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 1-메틸인돌-3-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.5mg(수율 56%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 162-167℃, MS(ESI+) m/z (M+1).
[실시예82] 1-(인돌-6-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트)의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 인돌-6-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.6mg(수율 73%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 194-196℃, MS(ESI+) m/z 426.5(M+1).
[실시예83] 1-(3-테트라히드로푸릴메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 테트라히드로푸란-3-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 19.0mg(수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 120-122℃, MS(ESI+) m/z 381.4(M+1).
[실시예84] 1-(퀴놀린-8-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예23의 4-메톡시벤즈알데히드를 퀴놀린-8-카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 18.3mg(수율 83%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. 융점 181-183℃, MS(ESI+) m/z 438.4(M+1).
[실시예85] 1-벤질인돌린-5-일 5-인다닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 5-인다닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 14.3mg(수율 75%)을 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 385.5(M+1).
[실시예86] 1-벤질인돌린-5-일 4-(에톡시카르보닐)페닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-아미노벤조산에틸로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.0mg(수율 14%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.39 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.98 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H), 7.51 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.7Hz, 2H). 융점 167-170℃, MS(ESI+) m/z 417.4(M+1).
[실시예87] 1-벤질인돌린-5-일 3-메톡시페닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 m-아니시딘으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.0mg(수율 8%)을 점체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.98 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.64 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 7H). MS(ESI+) m/z 375.4(M+1).
[실시예88] 1-벤질인돌린-5-일 3-메틸티오페닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-메틸티오아닐린으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.5mg(수율 10%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 391.3(M+1).
[실시예89] 1-벤질인돌린-5-일 3-브로모페닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-브로모아닐린으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 1.0mg(수율 4%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 423.3(M+1).
[실시예90] 1-벤질인돌린-5-일 2-시아노페닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-시아노아닐린으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.2mg(수율 9%)을 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 370.3(M+1).
[실시예91] 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸페네틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-메틸페네틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.4mg(수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 387.4(M+1).
[실시예92] 1-벤질인돌린-5-일 퀴놀린-6-일카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 6-아미노퀴놀린으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.4mg(수율 17%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 396.4(M+1).
[실시예93] 1-벤질인돌린-5-일 4-시클로헥실페닐카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-시클로헥실아닐린으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 6.9mg(수율 24%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 171-174℃, MS(ESI+) m/z 427.5(M+1).
[실시예94] 1-벤질인돌린-5-일 2-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)에틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-(2-아미노에틸)-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 1.0mg(수율 3%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 449.4(M+1).
[실시예95] 1-벤질인돌린-5-일 피리딘-4-일카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-아미노피리딘으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.6mg(수율 37%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.98 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.36 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.81 (dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 6.91 (brs, 1H), 7.17 (brs, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.39 (d, J=6.3Hz, 2H), 8.50 (d, J=6.3Hz, 2H). 융점 132-136℃, MS(ESI+) m/z 346.4(M+1).
[실시예96] 1-벤질인돌린-5-일 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.8mg(수율 33%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 399.4(M+1).
[실시예97] 1-벤질인돌린-5-일 1-(p-톨릴)에틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 1-(p-톨릴)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 6.1mg(수율 24%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 387.4(M+1).
[실시예98] 1-벤질인돌린-5-일 2-티오펜메틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-티오펜메틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.0mg(수율 21%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 365.3(M+1).
[실시예99] 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸벤질카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-메틸벤질아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.8mg(수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 373.4(M+1).
[실시예100] 1-벤질인돌린-5-일 3-메톡시벤질카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-메톡시벤질아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.2mg(수율 39%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 389.4(M+1).
[실시예101] 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디메톡시벤질카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2,4-디메톡시벤질아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.5mg(수율 38%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 419.4(M+1).
[실시예102] 1-벤질인돌린-5-일 2-피리딜메틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(아미노메틸)피리딘으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.5mg(수율 36%)을 옅은 갈백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 360.4(M+1).
[실시예103] 1-벤질인돌린-5-일 4-피리딜메틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-(아미노메틸)피리딘으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.8mg(수율 41%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 360.4(M+1).
[실시예104] 1-벤질인돌린-5-일 4-클로로페네틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-클로로페네틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.3mg(수율 16%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 407.3(M+1).
[실시예105] 1-벤질인돌린-5-일 3-트리플루오로메틸페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예1 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 1.2mg(수율 4%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 413.3(M+1).
[실시예106] 1-벤질인돌린-5-일 4-n-부틸페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예1 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-n-부틸페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.6mg(수율 21%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.7Hz, 6H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H). 융점 131-134℃, MS(ESI+) m/z 401.4(M+1).
[실시예107] 1-벤질인돌린-5-일 4-n-헥실옥시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예1 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-n-헥실옥시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 1.3mg(수율 4%)을 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.85-0.95 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.42-1.5 (m, 2H), 1.7-1.82 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.93 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.8-6.95 (m, 3H), 7.25-7.38 (m, 9H). 융점 138-142℃, MS(ESI+) m/z 445.5(M+1).
[실시예108] 1-벤질인돌린-5-일 4-페닐페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예1 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-페닐페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 0.9mg(수율 3%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.25-7.48 (m, 8H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 4H). 융점 175-178℃, MS(ESI+) m/z 421.4(M+1).
[실시예109] 1-벤질인돌린-5-일 4-아세틸페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예1 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-아세틸페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 0.4mg(수율 2%)을 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.58 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.36 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.7Hz, 2H). 융점 186-196℃, MS(ESI+) m/z 387.4(M+1).
[실시예110] 1-벤질인돌린-5-일 페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 7.3mg(수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.98 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.09 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 7H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 2H). 융점 105-112℃, MS(ESI+) m/z 345.3(M+1).
[실시예111] 1-벤질인돌린-5-일 4-클로로페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예1 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-클로로페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.0mg(수율 8%)을 옅은 갈백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.91 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 7H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 2H). 융점 188-193℃, MS(ESI+) m/z 379.4(M+1).
[실시예112] 1-벤질인돌린-5-일 4-(1H-피롤-1-일)페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예1 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 1-(4-이소시아나토페닐)-1H-피롤로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.4mg(수율 9%)을 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 410.5(M+1).
[실시예113] 1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메틸페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 3,4-디메틸페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.5mg(수율 42%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 373.4(M+1).
[실시예114] 1-벤질인돌린-5-일 n-프로필카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 15.0mg(66.6μmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 n-프로필이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.3mg(수율 60%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 311.4(M+1).
[실시예115] 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸페네틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-메틸페네틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.4mg(수율 17%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 387.4(M+1).
[실시예116] 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디메틸페네틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2,4-디메틸페네틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 6.7mg(수율 25%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 401.5(M+1).
[실시예117] 1-벤질인돌린-5-일 2-메톡시페네틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-메톡시페네틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.2mg(수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 403.5(M+1).
[실시예118] 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디클로로페네틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2,4-디클로로페네틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.6mg(수율 19%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 441.3(M+1).
[실시예119] 1-벤질인돌린-5-일 2-(4-피리딜)에틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(4-피리딜)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.7mg(수율 35%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 374.4(M+1).
[실시예120] 1-벤질인돌린-5-일 2-(3-피리딜)에틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(3-피리딜)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.2mg(수율 41%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 374.4(M+1).
[실시예121] 1-벤질인돌린-5-일 2-(피페리딘-1-일)에틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 1-(2-아미노에틸)피페리딘으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.7mg(수율 46%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 380.4(M+1).
[실시예122] 1-벤질인돌린-5-일 (2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란-2-일)메틸카르바메이트의 합성
실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸르푸릴아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.6mg(수율 31%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 411.4(M+1).
[실시예123] 인돌린-5-일 페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 페닐카르바메이트 30mg(87μmol)의 이소프로필알코올 용액(3mL)에 대해, 질소 분위기 하, 10% 수산화팔라듐/탄소 60mg을 첨가했다. 질소를 수소로 치환한 후, 상압 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 교반했다. 수소를 질소로 치환하여 여과한 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=85/15→40/60)함으로써, 표제 화합물 11.5mg(수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 255.4(M+1).
[실시예124] 인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트 30mg(77μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써(실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제 : 클로로포름/메탄올=99/1→90/10), 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.0mg(수율 17%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 298.5(M+1).
[실시예125] 인돌린-5-일 (S)-1-(1-나프틸)에틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 (S)-1-(1-나프틸)에틸카르바메이트 27.2mg(64.4μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 6.2mg(수율 29%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 333.3(M+1).
[실시예126] 인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트 48.0mg(137μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.6mg(수율 30%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 261.5(M+1).
[실시예127] 인돌린-5-일 벤질카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 벤질카르바메이트 41.8mg(117μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.8mg(수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 3.02 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.57 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.45 (d, J=5.8Hz, 2H), 5.25 (brs, 1H), 6.58 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H). 융점 95-99℃, MS(ESI+) m/z 269.5(M+1).
[실시예128] 인돌린-5-일 페네틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 페네틸카르바메이트 26.9mg(72.2μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.8mg(수율 24%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 283.4(M+1).
[실시예129] 인돌린-5-일 메틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 메틸카르바메이트 43.8mg(155μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.9mg(수율 16%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.01 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.56 (t, J=8.2Hz, 2H), 5.0-5.1 (brs, 1H), 6.56 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H). 융점 109-112℃, MS(ESI+) m/z 193.5(M+1).
[실시예130] 인돌린-5-일 에틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 에틸카르바메이트 47.7mg(161μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.0mg(수율 12%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 207(M+1).
[실시예131] 1-벤질인돌린-5-일 메틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 55.8mg(0.248mol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 메틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 43.8mg(수율 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.88 (d, =4.8Hz, 3H), 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.31 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.86 (brs, 1H), 6.40 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H). 융점 77-80℃, MS(ESI+) m/z 283.4(M+1).
[실시예132] 인돌린-5-일 (S)-1-페닐에틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 (S)-1-페닐에틸카르바메이트 36mg(97μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.3mg(수율 30%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 283.4(M+1).
[실시예133] 1-벤질인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 45.0mg(0.200mol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-디메틸아미노페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 34.8mg(수율 45%)을 옅은 갈백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.92 (s, 6H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.33 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.67 (brs, 1H), 6.72 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.25-7.4 (m, 7H). 융점 134-139℃, MS(ESI+) m/z 388.4(M+1).
[실시예134] 1-벤질인돌린-5-일 4-tert-부틸페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 50.0mg(0.222mol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-tert-부틸페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 34.1mg(수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.31 (s, 9H), 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.78-6.82 (brs, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 9H). 융점 175-178℃, MS(ESI+) m/z 401.4(M+1).
[실시예135] 인돌린-5-일 4-tert-부틸페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 4-tert-부틸페닐카르바메이트 30mg(75μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.4mg(수율 36%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 311.4(M+1).
[실시예136] 1-벤질인돌린-5-일 2-(디메틸아미노)에틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 25.0mg(111μmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(디메틸아미노)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.0mg(수율 29%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 340.5(M+1).
[실시예137] 1-벤질인돌린-5-일 3-(디메틸아미노)프로필카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 25.0mg(111μmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-(디메틸아미노)프로필아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 21.5mg(수율 55%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 354.5(M+1).
[실시예138] 1-벤질인돌린-5-일 1-벤질피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 25.0mg(111μmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 1-벤질피페리딘-4-일아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 16.5mg(수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 442.5(M+1).
[실시예139] 1-벤질인돌린-5-일 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 25.0mg(111μmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.5mg(수율 30%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 470.6(M+1).
[실시예140] 1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 30.0mg(0.133mol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 3,4-디메톡시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 26.9mg(수율 50%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.97 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.74-6.84 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 6H). 융점 51-56℃, MS(ESI+) m/z 405.3(M+1).
[실시예141] 인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트 20mg(53μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.8mg(수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 220-224℃, MS(ESI+) m/z 285.2(M+1).
[실시예142] 인돌린-5-일 3,4-디메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메톡시페닐카르바메이트 26.9mg(65.5μmol)에 대해, 실시예123과 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 1.4mg(수율 7%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 140-144℃, MS(ESI+) m/z 315.3(M+1).
[실시예143] 인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트 81.5mg(0.224mmol)에 대해, 실시예22와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 43.9mg(수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 129-133℃, MS(ESI+) m/z 275.3(M+1).
[실시예144] 인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트79.0mg(0.224mmol)에 대해, 실시예22와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 45.2mg(수율 77%)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다. 융점 79-82℃, MS(ESI+) m/z 263.3(M+1).
[실시예145] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1) N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸알릴)아세트아미드의 합성
p-아세트아니시디드 1.00g(6.05mmol), 탄산칼륨 0.92g(6.7mmol), 수산화나트륨 0.27g(6.8mmol), 테트라-n-부틸암모늄브로미드 0.39g(1.2mmol)의 톨루엔 용액(10mL)에 대해, 실온에서 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 0.71mL(7.3mmol)를 첨가했다. 75℃에서 4시간 교반한 후, 실온까지 냉각하여 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 용액을 물, 3M 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=80/20→60/40)함으로써, 표제 화합물 1.26g(수율 95%)을 얻었다.
(2)1-아세틸-3,3-디메틸인돌린-5-올의 합성
N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸알릴)아세트아미드 1.00g(4.56mmol), 염화알루미늄 2.0g(15.0mmol)의 클로로벤젠 용액(1.0mL)을 110℃에서 3시간 교반했다. 0℃까지 냉각한 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 희석했다. 분리하여 얻어진 유기층을 1M 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=70/30→20/80)함으로써, 표제 화합물 0.31g(수율 33%)을 얻었다. 또한, 헥산/아세트산에틸에 의해 결정화함으로써 0.17g의 백색 고체를 얻었다.
(3)1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올의 합성
1-아세틸-3,3-디메틸인돌린-5-올 150mg(0.73mmol)의 6M 염산 용액(1.5mL)을 105℃에서 17시간 교반했다. 톨루엔으로 희석한 후, 분액했다. 얻어진 수층을 포화중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 이 용액을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압 농축함으로써 3,3-디메틸인돌린-5-올 128mg을 조(粗)생성물로서 얻었다. 이 조생성물의 아세트산/THF 용액(1:1, 2.0mL)에 대해, 실온에서 벤즈알데히드 0.15mL(0.15mmol)를 첨가하고 1시간 교반했다. 이 반응액에 수소화시아노붕소나트륨 10.4mg(0.165mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 더 교반했다. 이 용액을 포화중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→80/20)함으로써, 표제 화합물 108mg(수율 56%)을 얻었다.
(4)1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올 50.0mg(0.197mmol)에 대해, 실시예2 (2)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 18.8mg(수율 23%)을 옅은 갈백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.24 (d, J=7.2Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 2.89 (sep, J=7.2Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.8-6.87 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26-7.4 (m, 7H). 융점 143-147℃, MS(ESI+) m/z 415.5(M+1).
[실시예146] 1-벤질-3-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)1-[N-벤질-N-(4-메톡시페닐)아미노]프로판-2-온의 합성
N-벤질-p-아니시딘 2.00g(9.38mmol)의 에탄올 용액(19mL)에 대해, 실온에서 브롬화리튬 1.22g(14.0mmol), 탄산수소나트륨 1.58g(18.8mmol), 클로로아세톤 0.87mL(10.8mmol)를 순차 첨가하여, 80℃에서 3시간 교반했다. 실온에서 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=95/5→80/20)함으로써, 표제 화합물 2.09g(수율 83%)을 얻었다.
(2)1-벤질-5-메톡시-3-메틸인돌의 합성
1-[N-벤질-N-(4-메톡시페닐)아미노]프로판-2-온 863mg(3.20mmol)의 에탄올 용액(9.6mL)에 대해, 실온에서 염화아연 1.3g(9.6mmol)을 첨가하고 하룻밤 교반했다. 염화아연 1.3g(9.6mmol)을 더 첨가하고 10시간 교반했다. 용매를 감압 유거한 후, 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여, 물, 1M 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=95/5→80/20)함으로써, 표제 화합물 503mg(수율 62%)을 얻었다.
(3)1-벤질-5-메톡시-3-메틸인돌린의 합성
1-벤질-5-메톡시-3-메틸인돌 200mg(0.796mmol)의 아세트산/THF 용액(1:1, 2.4mL)에 대해, 실온에서 수소화시아노붕소나트륨 150mg(2.38mmol)을 첨가하고 하룻밤 교반했다. 실온에서 수소화시아노붕소나트륨 50mg(0.80mmol)을 더 첨가하고 6시간 교반했다. 이 용액을 포화중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=100/0→90/10)함으로써, 표제 화합물 62.4mg(수율 31%)을 얻었다.
(4)1-벤질-3-메틸인돌린-5-올의 합성
1-벤질-5-메톡시-3-메틸인돌린 78.5mg(0.310mmol)에 대해, 실온에서 50% 브롬화수소산-아세트산 용액 0.80mL를 첨가하여 105℃에서 하룻밤 교반했다. 이 용액을 포화중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→80/20)함으로써, 표제 화합물 59.5mg(수율 80%)을 얻었다.
(5)1-벤질-3-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
1-벤질-3-메틸인돌린-5-올 30.0mg(0.125mmol)에 대해, 실시예2 (2)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 17.8mg(수율 36%)을 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.24 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.8-2.92 (m, 2H), 3.31 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.53 (t, J=8.7Hz, 1H), 4.10 (d, J=15Hz, 1H), 4.34 (d, J=15Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.8-6.9 (brs, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.89 (brs, 1H), 7.19 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.26-7.4 (m, 7H). 융점 150-154℃, MS(ESI+) m/z 401.5(M+1).
[실시예147] 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
(1)1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-올의 합성
5-메톡시인돌 758mg(5.15mmol)의 아세트산/THF 용액(1:1, 7.7mL)에 대해, 실온에서 수소화시아노붕소나트륨1.13g(18.0mmol)을 첨가하고 1시간 교반했다. 이 반응액에 2-피리딘카르복시알데히드 0.98mL(10.3mmol)를 첨가하여, 1시간 더 교반했다. 이 용액을 포화중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=80/20→40/60)함으로써, 1-(2-피리딜메틸)-5-메톡시인돌린 543mg(수율 44%)을 얻었다. 이것에 대해, 실온에서 50% 브롬화수소산-아세트산 용액10mL를 첨가하고 105℃에서 30분간 교반했다. 이 용액을 포화중조수로 중화하여, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=80/20→70/30)함으로써, 표제 화합물 313mg(수율 61%)을 점체로서 얻었다.
(2)1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-올 20mg(88μmol)의 디에틸에테르 용액(0.5mL)에 대해, 실온에서 금속 나트륨 일괴(1∼10mg)를 첨가했다. 실온에서 2분간 교반한 후, n-헥실이소시아네이트 15μL(0.11mmol, 1.2등량)를 첨가했다. 실온에서 5∼10분간 교반한 후, 금속 나트륨을 제거하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=80/20→30/70)함으로써, 표제 화합물 21.2mg(수율 68%)을 옅은 갈백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 354.5(M+1).
[실시예148] 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
실시예147 (2)의 n-헥실이소시아네이트를 시클로헥실메틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 27.6mg(수율 85%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 366.5(M+1).
[실시예149] 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트의 합성
실시예147 (2)의 n-헥실이소시아네이트를 시클로헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 25.7mg(수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 352.4(M+1).
[실시예150] 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 벤질카르바메이트의 합성
실시예147 (2)의 n-헥실이소시아네이트를 벤질이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 22.5mg(수율 71%)을 옅은 갈백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 360.5(M+1).
[실시예151] 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트의 합성
실시예147 (2)의 n-헥실이소시아네이트를 4-메톡시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 18.8mg(수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 376.4(M+1).
[실시예152] 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트의 합성
실시예147 (2)의 n-헥실이소시아네이트를 4-디메틸아미노페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 16.7mg(수율 49%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 389.5(M+1).
[실시예153] 1-벤질인돌린-5-일 2,2-디메틸프로필카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 26mg(0.10mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2,2-디메틸프로필아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.0mg(수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 339.4(M+1).
[실시예154] 1-벤질인돌린-5-일 (1-에틸피롤리딘-2-일)메틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 26mg(0.10mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 (1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.5mg(수율 12%)을 점체(粘體)로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 380.4(M+1).
[실시예155] 1-벤질인돌린-5-일 3-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 26mg(0.10mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-테트라히드로푸릴메틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.5mg(수율 13%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 353.4(M+1).
[실시예156] 1-벤질인돌린-5-일 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 26mg(0.10mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.4mg(수율 27%)을 점체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 382.5(M+1).
[실시예157] 1-페닐인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트 50mg(0.17mmol)의 아세토니트릴 용액(3.4mL)에 대해, 실온에서 트리플루오로메탄설폰산2-(트리메틸실릴)페닐 41μL(0.17mmol), 불화세슘 51mg(0.34mmol)을 순차 첨가했다. 동일 온도에서 하룻밤 교반한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=95/5→80/20)함으로써, 표제 화합물 5.2mg(수율 8%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 373.4(M+1).
[실시예158] 3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-1-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시인돌의 합성
5-메톡시인돌-3-아세트산 500mg(2.44mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(4.8mL)에 대해, 실온에서 디-n-프로필아민 0.60mL(7.2mmol)와 EDCI 1.90g(9.6mmol)을 첨가했다. 실온에서 12시간 교반한 후, 디에틸에테르로 희석했다. 이 용액을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써, 표제 화합물 360mg(수율 51%)을 얻었다.
(2)3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시-1-메틸인돌의 합성
3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시인돌 180mg(0.62mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.8mL)에 대해, 0℃에서 수소화나트륨 40mg(55%, 0.93mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 이 용액에 실온에서 요오드화메틸 0.10mL(1.2mmol)를 첨가하여, 12시간 교반했다. 이 반응액을 디에틸에테르로 희석한 후, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써, 표제 화합물 126mg(수율 67%)을 얻었다.
(3)3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시-1-메틸인돌린의 합성
3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시-1-메틸인돌 76mg(0.25mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(0.75mL)에 대해, 실온에서 수소화시아노붕소나트륨 79mg(1.3mmol)을 첨가했다. 실온에서 12시간 교반한 후, 디에틸에테르로 희석하여, 40% 수산화나트륨 수용액으로 중화했다. 분리하여 얻어진 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써, 표제 화합물 63mg(수율 83%)을 얻었다.
(4)3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-1-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시-1-메틸인돌린 62mg(0.20mmol)의 건조 염화메틸렌 용액(1.0mL)에 대해, 0℃에서 3브롬화붕소 0.116mL(1.20mmol)를 첨가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 메탄올 0.2mL를 첨가했다. 이 용액을 디에틸에테르로 희석한 후, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-1-메틸인돌-5-올의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물에 대해, 실시예2 (2)의 1-벤질인돌린-5-올 1.50g(6.66mmol)을 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 28.6mg(2단계 수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 452.4(M+1).
[실시예159] 3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-1,2-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시-2-메틸인돌의 합성
실시예158 (1)의 5-메톡시인돌-3-아세트산 500mg(2.44mmol)을 5-메톡시-2-메틸인돌-3-아세트산 534mg(2.44mmol)으로 치환하여 마찬가지로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 0.65g(수율 88%)을 얻었다.
(2)3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-1,2-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시인돌을 3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시-2-메틸인돌 0.65g(2.2mmol)으로 치환하여, 실시예158 (2)∼(4)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 41.0mg(3단계 수율 4%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 466.5(M+1).
[실시예160] 3-(2-아세트아미드에틸)-1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)3-(2-아세트아미드에틸)-1-벤질-5-메톡시인돌의 합성
3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시인돌 100mg(0.431mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(0.86mL)에 대해, 0℃에서 수소화나트륨 28mg(55%, 0.65mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 이 용액에 실온에서 벤질브로미드 77μL(0.65mmol)를 첨가하여, 12시간 교반했다. 이 반응액을 디에틸에테르로 희석한 후, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써, 표제 화합물 88mg(수율 63%)을 얻었다.
(2)3-(2-아세트아미드에틸)-1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시인돌을 3-(2-아세트아미드에틸)-1-벤질-5-메톡시인돌 44.0mg(0.137mmol)으로 치환하여, 실시예158 (3)(4)과 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 7.0mg(3단계 수율 11%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 6H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.05 (dd, J=7.2, 9.2Hz, 1H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.48 (t, J=9.2Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 5.57 (brs, 1H), 6.45 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.4 (m, 8H). 융점 74-78℃, MS(ESI+) m/z 472.6(M+1).
[실시예161] 1-벤질-3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시인돌을 3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시인돌 180mg(0.62mmol)으로 치환하여, 실시예160 (1)(2)과 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 36.0mg(4단계 수율 11%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.86 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.5-1.6 (m, 4H), 2.58 (dd, J=9.7, 16Hz, 1H), 2.70 (dd, J=4.8, 16Hz, 1H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.03 (dd, J=6.3, 9.2Hz, 1H), 3.12 (dt, J=3.9, 8.2Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.64 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.91 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.4 (m, 7H). 융점 157-161℃, MS(ESI+) m/z 528.6(M+1).
[실시예162] 1-벤질-3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-2-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시인돌을 3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시-2-메틸인돌180mg(0.596mmol)으로 치환하여, 실시예160 (1)(2)과 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 6.1mg(4단계 수율 1.9%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.86 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.25 (d, J=5.8Hz, 2H), 1.5-1.6 (m, 4H), 2.55 (dd, J=9.7, 16Hz, 1H), 2.63 (dd, J=4.8, 16Hz, 1H), 2.88 (sep, J=6.8Hz, 1H), 3.1-3.25 (m, 3H), 3.3-3.5 (m, 3H), 4.18 (d, J=16Hz, 1H), 4.36 (d, J=16Hz, 1H), 6.25 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H). MS(ESI+) m/z 542.8(M+1).
[실시예163] 2-(디-n-프로필아미노카르보닐)-1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
(1)2-(디-n-프로필아미노카르보닐)-5-메톡시인돌의 합성
5-메톡시인돌-2-카르복시산 500mg(2.62mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(13mL)에 대해, 0℃에서 디-n-프로필아민 1.07mL(7.8mmol)와 HATU 1.09g(2.88mmol)을 첨가했다. 실온에서 12시간 교반한 후, 디에틸에테르로 희석했다. 이 용액을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써, 표제 화합물 0.53g(수율 74%)을 얻었다.
(2)2-(디-n-프로필아미노카르보닐)-5-메톡시-1-벤질인돌의 합성
실시예160 (1)의 3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시인돌을 2-(디-n-프로필아미노카르보닐)-5-메톡시인돌 0.45g(1.64mmol)으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 0.64g(수율 정량적)을 얻었다.
(3)2-(디-n-프로필아미노카르보닐)-5-메톡시-1-벤질인돌린의 합성
2-(디-n-프로필아미노카르보닐)-5-메톡시-1-벤질인돌 654mg(1.79mmol)의 메탄올 용액(18mL)에 대해, 0℃에서 마그네슘 0.87g(절삭편상, 36mmol)을 첨가했다. 0℃로부터 실온까지 천천히 승온하면서 12시간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 용액을 1M 염산, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써, 표제 화합물 405mg(수율 62%)을 얻었다.
(4)2-(디-n-프로필아미노카르보닐)-1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
실시예158 (4)의 3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-5-메톡시-1-메틸인돌린을 2-(디-n-프로필아미노카르보닐)-5-메톡시-1-벤질인돌린 94.0mg(0.256mmol)으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 28.5mg(2단계 수율 22%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.76 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.2-1.7 (m, 4H), 2.85-3.1 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.28-3.4 (m, 2H), 4.14 (d, J=15Hz, 1H), 4.47 (dd, J=7.7, 9.7Hz, 1H), 4.56 (d, J=15Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.03 (brs, 1H), 7.17 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H). 융점 62-66℃, MS(ESI+) m/z 514(M+1).
[실시예164] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
(1)1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올의 합성
3,3-디메틸인돌린-5-올1염산염 200mg(1mmol)의 아세트산/THF 용액(1:1, 2.0mL)에 대해, 실온에서 피리딘-2-카르복시알데히드 214mg(2mmol), 아세트산나트륨 123mg(1.5mmol)을 첨가하고 1시간 교반했다. 이 반응액에 수소화시아노붕소나트륨 94.4mg(1.5mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 더 교반했다. 이 용액을 포화중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=50/50→20/80)함으로써, 표제 화합물 172mg(수율 68%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.31 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.28 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (dd, J=4.8, 7.7Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.2, 7.7Hz, 1H), 8.57 (dd, J=4.8Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 255.4(M+1).
(2)1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 n-헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 14.3mg(수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 382.4(M+1).
[실시예165] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실메틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 16.5mg(수율 53%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 394.4(M+1).
[실시예166] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.4mg(수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 380.4(M+1).
[실시예167] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 벤질카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 벤질이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 15.5mg(수율 51%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 388.3(M+1).
[실시예168] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-메톡시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 14.6mg(수율 46%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 404.4(M+1).
[실시예169] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-디메틸아미노페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.2mg(수율 16%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 417.4(M+1).
[실시예170] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
(1)1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올의 합성
피리딘-2-카르복시알데히드를 피리딘-3-카르복시알데히드 200mg(1mmol)으로 치환하여, 실시예164 (1)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 149mg(수율 59%)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 255.4(M+1).
(2)1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 n-헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.7mg(수율 36%) 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 382.4(M+1).
[실시예171] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실메틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.6mg(수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 394.4(M+1).
[실시예172] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.5mg(수율 42%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 380.4(M+1).
[실시예173] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 벤질카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 벤질이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.8mg(수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 388.4(M+1).
[실시예174] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-메톡시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.2mg(수율 14%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 404.4(M+1).
[실시예175] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-디메틸아미노페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.7mg(수율 14%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 417.4(M+1).
[실시예176] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 8.7mg(수율 27%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 416.4(M+1).
[실시예177] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
(1)1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올의 합성
피리딘-2-카르복시알데히드를 피리딘-4-카르복시알데히드 200mg(1mmol)으로 치환하여, 실시예164 (1)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 144mg(수율 57%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.30 (s, 6H), 3.05 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.25 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.31 (br d, J=6.3Hz, 2H), 8.56 (br d, J=6.3Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 255.4(M+1).
(2)1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 n-헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.4mg(수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 382.3(M+1).
[실시예178] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실메틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 5.8mg(수율 19%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 394.3(M+1).
[실시예179] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.1mg(수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 380.4(M+1).
[실시예180] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 벤질카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 벤질이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.7mg(수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 388.3(M+1).
[실시예181] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-메톡시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.2mg(수율 13%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 404.4(M+1).
[실시예182] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-디메틸아미노페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 2.1mg(수율 6%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 2.92 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (br d, J=5.3Hz, 2H), 8.57 (br d, J=5.3Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 417.2(M+1).
[실시예183] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 7.4mg(수율 23%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 416.4(M+1).
[실시예184] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 n-헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 3.4mg(수율 11%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 381.4(M+1).
[실시예185] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실메틸이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.5mg(수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 393.4(M+1).
[실시예186] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 시클로헥실이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 12.2mg(수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 379.4(M+1).
[실시예187] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 벤질카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 벤질이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.3mg(수율 36%) 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 387.4(M+1).
[실시예188]
1-벤질인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 46.5mg(0.18mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-아미노메틸테트라히드로피란으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 25.8mg(수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 367.4(M+1).
[실시예189] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 25.6mg(수율 78%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 416.4(M+1).
[실시예190] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-메톡시페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 25.4mg(수율 80%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 403.4(M+1).
[실시예191] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올 20.0mg(0.09mmol)에 대해, 실시예2 (2)의 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 4-디메틸아미노페닐이소시아네이트로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 14.2mg(수율 43%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 416.4(M+1).
[실시예192] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올2염산염 50.0mg(0.15mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(푸르푸릴티오)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 22.9mg(수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 2.71 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.41 (dt, J=6.2, 6.3Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.22 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5, 7Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1.7, 7.7, 7.7Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 438(M+1).
[실시예193] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 3-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올2염산염 50.0mg(0.15mmol)의 건조 테트라히드로푸란 현탁 용액(1mL)에 대해, 빙랭 하, 클로로포름산 4-니트로페닐 34mg(0.165mmol), 디이소프로필에틸아민 91μL(0.52mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 3-테트라히드로푸릴메틸아민 17μL(0.165mmol) 디이소프로필에틸아민 39μL(0.225mmol)를 가하고 밤새 교반했다. 이 용액에 물 10mL를 가하고 아세트산에틸 10mL로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=50/50→10/90)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.7mg(수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 1.67 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5, 7Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1.7, 7.7, 7.7Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 382(M+1).
[실시예194] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 3-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올1염산염 50.0mg(0.17mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 3-테트라히드로푸릴메틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 7.0mg(수율 11%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.28 (s, 6H), 1.67 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.4, 8Hz, 1H), 6.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H). MS(ESI+) m/z 381(M+1).
[실시예195] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(2,4-디클로로페닐)에틸카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올1염산염 50.0mg(0.17mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 16.4mg(수율 20%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.28 (s, 6H), 3.00 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.50 (dt, J=7, 7Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.2, 8Hz, 1H), 6.75 (d, J=2Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.40 (d, J=1.3Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 469(M+1).
[실시예196] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올1염산염 50.0mg(0.17mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(푸르푸릴티오)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 30.9mg(수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.28 (s, 6H), 2.71 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.41 (dt, J=6, 6.2Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.22 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.2, 8Hz, 1H), 6.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.37 (br s, 1H). MS(ESI+) m/z 437(M+1).
[실시예197] 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올1염산염 50.0mg(0.17mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-아미노메틸테트라히드로피란으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 39.2mg(수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.28 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.67 (d, J=13Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.39 (dt, J=2,11Hz, 2H), 4.00 (dd, J=4,11Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.3, 8Hz, 1H), 6.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H). MS(ESI+) m/z 395(M+1).
[실시예198] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(2,4-디클로로페닐)에틸카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올2염산염 50.0mg(0.15mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 30.1mg(수율 42%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.50 (dt, J=7, 7Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2, 8.3Hz, 1H), 6.77 (d, J=2Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.39 (d, J=7Hz, 1H), 7.40 (d, J=1Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1.7, 7.6, 7.6Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 470(M+1).
[실시예199] 1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올2염산염 50.0mg(0.15mmol)에 대해, 실시예31의 4-메톡시벤질아민을 4-아미노메틸테트라히드로피란으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 13.0mg(수율 22%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.66 (d, J=13Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.39 (br t, J=11Hz, 2H), 4.00 (dd, J=4,11Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=2Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1, 7.7, 7.7Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 396(M+1).
[실시예200] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트의 합성
(1)1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올2염산염 100.0mg(0.30mmol)의 건조 테트라히드로푸란 현탁 용액(1mL)에 대해, 빙랭 하, 클로로포름산 4-니트로페닐 68mg(0.33mmol), 디이소프로필에틸아민 182μL(0.52mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=50/50→10/90)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 79.2mg(수율 62%)을 등색(橙色) 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.31 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.35 (dd, J=4.8, 7.8Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.74 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.55 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.0Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 420(M+1).
(2)1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 20mg(0.05mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 2-(푸르푸릴티오)에틸아민 8μL(0.06mmol)를 가하고 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→0/100)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.6mg(수율 56%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.28 (s, 6H), 2.71 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.41 (dt, J=6.2, 6.3Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.22 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.28 (dd, J=4.9, 7.7Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.54 (br d, J=5Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 438(M+1).
[실시예201] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 20mg(0.05mmol)에 대해, 실시예200 (2)의 2-(푸르푸릴티오)에틸아민을 4-아미노메틸테트라히드로피란으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.5mg(수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.28 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.66 (d, J=13Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.40 (br t, J=11Hz, 2H), 4.00 (dd, J=4,11Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.41 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2,8Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.28 (dd, J=4.8, 7.7Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.54 (br d, J=4Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H). MS(ESI+) m/z 396(M+1).
[실시예202] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 3-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 20mg(0.05mmol)에 대해, 실시예200 (2)의 2-(푸르푸릴티오)에틸아민을 3-테트라히드로푸릴메틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 4.6mg(수율 25%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 382(M+1).
[실시예203] 1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(2,4-디클로로페닐)에틸카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 20mg(0.05mmol)에 대해, 실시예200 (2)의 2-(푸르푸릴티오)에틸아민을 2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 7.1mg(수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.29 (s, 6H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.50 (dt, J=7, 7Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.40 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1,9Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.28 (dd, J=4.8, 7.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=1Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.53 (dd, J=1.4, 4.7Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.7Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 470(M+1).
[실시예204] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
(1)1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-올2염산염 100.0mg(0.30mmol)의 건조 테트라히드로푸란 현탁 용액(1mL)에 대해, 빙랭 하, 클로로포름산 4-니트로페닐 68mg(0.33mmol), 디이소프로필에틸아민 182μL(0.52mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=50/50→10/90)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 64.9mg(수율 25%)을 등색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.35 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.33 (d, J=5.4Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.31(d, J=9.0Hz, 2H), 8.58 (d, J=5.4Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 420(M+1).
(2)1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 16mg(0.04mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 4-아미노메틸테트라히드로피란 7μL(0.06mmol)를 가하고 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=50/50→10/90)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.8mg(수율 65%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.66 (d, J=13Hz, 2H), 1.80 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.39 (br t, J=11Hz, 2H), 4.00 (dd, J=4,11Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.3, 8.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.8Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 396(M+1).
[실시예205] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 3-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 16mg(0.04mmol)에 대해, 실시예204 (2)의 4-아미노메틸테트라히드로피란을 3-테트라히드로푸릴메틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 9.3mg(수율 64%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 1.67 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.3, 8.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.8Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 382(M+1).
[실시예206] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 16mg(0.04mmol)에 대해, 실시예204 (2)의 4-아미노메틸테트라히드로피란을 2-(푸르푸릴티오)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.4mg(수율 68%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 2.71 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.41 (dt, J=6.2, 6.3Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 6.22 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.77 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 8.56 (d, J=5.9Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 438(M+1).
[실시예207] 1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 2-(2,4-디클로로페닐)에틸카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 16mg(0.04mmol)에 대해, 실시예204 (2)의 4-아미노메틸테트라히드로피란을 2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 11.6mg(수율 65%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.50 (dt, J=7, 7Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.06 (m, 1H), 6.30 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2, 8.3Hz, 1H), 6.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.29 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 8.56 (d, J=5.3Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 470(M+1).
[실시예208] 1-벤질인돌린-5-일 (1-메틸-4-피페리디닐)메틸카르바메이트의 합성
(1)1-벤질인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올1염산염 200.0mg(0.76mmol)의 건조 테트라히드로푸란 현탁 용액(5mL)에 대해, 빙랭 하, 클로로포름산 4-니트로페닐 200mg(0.99mmol), 디이소프로필에틸아민 273μL(1.6mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 125.9mg(수율 42%)을 등색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 391(M+1).
(2)1-벤질인돌린-5-일 (1-메틸-4-피페리디닐)메틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 20mg(0.05mmol)에 대해, 4-아미노메틸-1-메틸피페리딘 10μL(0.06mmol)를 가하고 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=50/50→10/90)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 10.7mg(수율 55%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.2-1.8 (m, 5H), 1.92 (t, J=12Hz, 2H), 2.87 (d, J=12Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.31(t, J=8.4Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 6.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). MS(ESI+) m/z 380(M+1).
[실시예209]
1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
(1)1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-올의 합성
5-메톡시인돌 1g(6.8mmol)에 대해, 실시예147 (1)의 2-피리딘카르복시알데히드를 4-피리딘카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 1.53g(수율 100%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 227(M+1).
(2)1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-올 500mg(2.2mmol)의 염화메틸렌 현탁 용액(5mL)에 대해, 빙랭 하, 클로로포름산 4-니트로페닐 668mg(3.3mmol), 트리에틸아민 370μL(2.65mol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=70/30→0/100)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 205mg(수율 24%)을 등색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 3.06 (t, J=8.3Hz, 2H), 3.30 (t, J=8.3Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.31 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.58 (d, J=5.4Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 392(M+1).
(3)1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 50mg(0.13mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 아미노메틸시클로헥산 20μL(0.16mmol)를 가하고 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=20/80→0/100)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 29.3mg(수율 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.97 (t, J=10Hz, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 3.04 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.38-3.48(m, 4H), 4.04 (dd, J=3.8, 12Hz, 2 H), 4.25 (s, 2H), 4.99 (br s, 1H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.3Hz, 2H), 8.56 (d, J=5.3Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 366(M+1).
[실시예210] 1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 50mg(0.13mmol)에 대해, 실시예209 (3)의 아미노메틸시클로헥산을 4-아미노메틸테트라히드로피란으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 27.6mg(수율 59%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.39 (dq, J=4.5, 12Hz, 2H), 1.69 (d, J=12Hz, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 3.00 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.4-3.5 (m, 4H), 4.04 (dd, J=3.8 Hz, 12Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.11 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.9Hz, 2H), 8.60 (d, J=5.9Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 368(M+1).
[실시예211] 1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
(1)1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-올의 합성
5-메톡시인돌 1g(6.8mmol)에 대해, 실시예147 (1)의 2-피리딘카르복시알데히드를 3-피리딘카르복시알데히드로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 790mg(수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 403(M+1).
(2)1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-올 790mg(3.5mmol)의 염화메틸렌 현탁 용액(8mL)에 대해, 실시예209 (2)와 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 952mg(수율 70%)을 등색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 3.01 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.37 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.45(d, J=8.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.29 (dd, J=4.8, 7.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.55 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.0Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 392(M+1).
(3)1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 50mg(0.13mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 아미노메틸시클로헥산 20μL(0.16mmol)를 가하고 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=20/80→0/100)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 44.3mg(수율 95%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.97 (t, J=10Hz, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.30 (d, J=8.2Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.99 (br s, 1H), 6.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J=4.8, 7.9Hz, 1H), 7.70 (dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1.8, 4.8Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.8Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 366(M+1).
[실시예212] 1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 50mg(0.13mmol)에 대해, 실시예211 (3)의 아미노메틸시클로헥산을 4-아미노메틸테트라히드로피란으로 치환하여 마찬가지의 양관계로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 44.1mg(수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.35 (dq, J=4.5, 12Hz, 2H), 1.65 (d, J=12Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.96 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.31 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.39 (dt, J=1.5, 12Hz, 2H), 3.99 (dd, J=3.7, 12Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.07 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J=4.8, 7.9Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.6Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 368(M+1).
[실시예213] 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
(1)1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-올2염산염 500mg(1.7mmol)의 염화메틸렌 현탁 용액(8mL)에 대해, 빙랭 하, 클로로포름산 4-니트로페닐 505mg(2.55mmol), 트리에틸아민 815μL(5.95mol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=50/50→30/70)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 403mg(수율 61%)을 등색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 3.06 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.52 (t, J=8.4Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.20 (dd, J=5.5, 7.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.67 (dt, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 8.31 (d, J=9.2Hz, 2H), 8.60 (ddd, J=1.0, 1.0, 4.8Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 392(M+1).
(2)1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-테트라히드로피라닐메틸카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 50mg(0.13mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 4-아미노메틸테트라히드로피란 18μL(0.16mmol)를 가하고 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=20/80→0/100)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 39.4mg(수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.35 (dq, J=4.5, 12Hz, 2H), 1.65 (d, J=12Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 3.01 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.39 (dt, J=1.5, 12Hz, 2H), 3.46 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.99 (dd, J=3.7, 12Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.07 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.18 (dd, J=5.5, 7.0Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.65 (dt, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 8.57 (ddd, J=1.0, 1.0, 4.8Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 368(M+1).
[실시예214] O-(1-벤질인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트의 합성
(1)tert-부틸 N-(시클로헥실메틸)카르바메이트의 합성
시클로헥실메틸아민 500mg(4.4mmol)의 THF(5.0mL) 용액에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민 537mg(5.3mmol), 이탄산디-tert-부틸 1.0g(4.6mmol)을 첨가하여 1시간 교반했다. 이 용액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 표제 화합물 799mg(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.80-1.0 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 6H), 2.96 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H).
(2)tert-부틸 N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트의 합성
tert-부틸 N-(시클로헥실메틸)카르바메이트 790mg(3.7mmol), 요오드화메틸 588mg(4.1mmol)의 THF(8.0mL) 용액에 대해, 빙랭 하, 수소화나트륨 178mg(60%, 4.4mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 이 용액에 포화염화암모늄 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)함으로써, 표제 화합물 379mg(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.80-1.0 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 3.03 (br s, 1H).
(3) N-(시클로헥실메틸)-N-메틸아민1염산염의 합성
tert-부틸 N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트 370mg(1.6mmol)의 아세트산에틸(4.0mL) 용액에 대해, 4M 염산-아세트산에틸 4mL를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 헥산으로 현탁 정제함으로써, 표제 화합물 266mg(수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 0.80-1.0 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.6-1.8 (m, 6H), 2.70 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 8.81 (br s, 2H).
(4) O-(1-벤질인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 30mg(0.08mmol), N-(시클로헥실메틸)-N-메틸아민1염산염 15mg(0.12mmol)의 아세토니트릴(1mL) 용액에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민 13μL(0.12mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 29.0mg(수율 100%)을 무색 점체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.98 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.94 (t, J=8.2Hz, 2H), 2.97 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.04 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.17 (d, J=6.9Hz, 1H), 3.24 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.30 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.83 (br s, 0.5H), 6.86 (br s, 0.5H), 7.23-7.38 (m, 5H). MS(ESI+) m/z 379(M+1).
[실시예215] O-(1-벤질인돌린-5-일)-N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트의 합성
(1)tert-부틸 N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트의 합성
4-아미노메틸테트라히드로피란 500mg(4.4mmol)의 THF(5.0mL) 용액에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민 537mg(5.3mmol), 이탄산디-tert-부틸 1.0g(4.6mmol)을 첨가하고 1시간 교반했다. 이 용액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=80/20→50/50)함으로써, 표제 화합물 855mg(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.2-1.4 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 3H), 3.02 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.37 (br t, J=11Hz, 2H), 3.97 (dd, J=4,11Hz, 2H),4.62 (br s, 1H).
(2)tert-부틸 N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트 610mg(2.8mmol), 요오드화메틸 805mg(5.6mmol)의 DMF(6.0mL) 용액에 대해, 빙랭 하, 수소화나트륨 227mg(60%, 5.6mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 이 용액에 포화염화암모늄 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 유거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=90/10→70/30)함으로써, 표제 화합물 607mg(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.2-1.4 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.55 (br d, J=13Hz, 2H), 1.9-2.0 (br s, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.10 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.36 (dt, J=2.0, 11Hz, 1H), 3.98 (br d, J=11Hz, 2H).
(3) N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)아민1염산염의 합성
tert-부틸 N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트 600mg(2.6mmol)의 아세트산에틸(4.0mL) 용액에 대해, 4M 염산-아세트산에틸 4mL를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 헥산으로 현탁 정제함으로써, 표제 화합물 356mg(수율 82%)을 얻었다.
(4) O-(1-벤질인돌린-5-일)-N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 30mg(0.08mmol), N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)아민1염산염 15mg(0.12mmol)의 아세토니트릴(1mL) 용액에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민 13μL(0.12mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=85/15→65/35)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 23.2mg(수율 79%)을 무색 점체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.39 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.95 (t, J=8.2Hz, 2H), 2.98 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.05 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.23 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.27-3.35 (m, 3H), 3.39 (br t, J=11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.83 (br s, 0.5H), 6.85 (br s, 0.5H), 7.23-7.38 (m, 5H). MS(ESI+) m/z 381(M+1).
[실시예216] O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트의 합성
(1)1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-올1염산염 200.0mg(0.69mmol)의 건조 테트라히드로푸란 현탁 용액(5mL)에 대해, 빙랭 하, 클로로포름산 4-니트로페닐 68mg(1.56mmol), 트리에틸아민 289μL(3.0mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)함으로써, 표제 화합물 282mg(수율 98%)을 등색 고체로서 얻었다. MS(ESI+) m/z 419(M+1).
(2)O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 32mg(0.08mmol), N-(시클로헥실메틸)-N-메틸아민1염산염 15mg(0.12mmol)의 아세토니트릴(1mL) 용액에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민 13μL(0.12mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 30.1mg(수율 97%)을 무색 점체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.99 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.98 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.05 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.07 (s, 2H), 3.18 (d, J=7Hz, 1H), 3.25 (d, J=7Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 6.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 5H). MS(ESI+) m/z 407(M+1)
[실시예217] O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트의 합성
1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 32mg(0.08mmol), N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)아민1염산염 15mg(0.12mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민 13μL(0.12mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=85/15→65/35)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 22.2mg(수율 71%)을 무색 점체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.29 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.01 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.08 (s, 2H), 3.09 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.40 (dt, J=4,11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.40 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H). MS(ESI+) m/z 409(M+1).
[실시예218] N-메틸-O-[1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트의 합성
1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 30mg(0.07mmol), N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)아민1염산염 14.2mg(0.11mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민 12μL(0.11mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=70/30→30/70)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 24.6mg(수율 84%)을 무색 점체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.00 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.09 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.23 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.40 (dt, J=4, 11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.76 (br s, 0.5H), 6.80 (br s, 0.5H), 7.18 (dd, J=5, 7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 8.57 (br d, J=5Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 410(M+1).
[실시예219] N-메틸-O-[1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트의 합성
1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 30mg(0.07mmol), N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)아민1염산염 14.2mg(0.11mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민12μL(0.11mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=70/30→30/70)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 29.3mg(수율 100%)을 무색 점체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.29 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.01 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.06 (s, 2H), 3.09 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.39 (dt, J=5, 11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.41 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.76 (br s, 0.5H), 6.79 (br s, 0.5H), 7.28 (dd, J=4.8, 7.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1,4Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H). MS(ESI+) m/z 410(M+1).
[실시예220] N-메틸-O-[1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-니트로페닐카르보네이트 7.8mg(0.02mmol), N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)아민1염산염 3.7mg(0.02mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 대해, 빙랭 하, 트리에틸아민 3μL(0.02mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 감압 하 용매를 유거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=40/60→0/100)함으로써, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 7.6mg(수율 100%)을 무색 점체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.32 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.01 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.09 (s, 1.5H, carbamoyl-N-Me), 3.13 (s, 2H), 3.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.39 (dt, J=5, 11Hz, 2H), 4.00 (br t, J=11Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.77 (br s, 0.5H), 6.81 (br s, 0.5H), 7.31 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.57 (br s, 2H). MS(ESI+) m/z 410(M+1).
[실시예221] N,N-디메틸-O-(1-벤질인돌린-5-일)카르바메이트의 합성
1-벤질인돌린-5-올 100mg(0.44mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 150μL(0.88mmol), 4-디메틸아미노피리딘 5.4mg(44μmol)의 건조 염화메틸렌 용액(1mL)에 대해, 실온에서 디메틸카르바모일클로리드 57mg(0.53mmol)을 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물을 첨가하여 세정했다. 분리하여 얻어진 유기층을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/아세트산에틸=100/0→60/40)함으로써, 표제 화합물 120.7mg(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.96 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.34 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.42 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4,8.7Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H).
MS(ESI+) m/z 297.3(M+1).
[약리 시험예1]
이하에, 본 발명에 따른 화합물(I)의 의약으로서의 유용성을 나타내는 약리 시험예를 들 수 있다.
<In vitro 콜린에스테라제 저해 작용>
콜린에스테라제원(源)으로서, 마우스뇌 호모지네이트 혹은 혈청을 사용하여, Ellman들의 방법(Biochemical pharmacology, 1961년, 제7권, 제88∼95페이지 참조)에 준거하여 에스테라제 활성을 측정했다. 피험 화합물로서는, 각 실시예 또는 참고예에 있어서 얻어진 각 화합물을, 각각 디메틸설폭시드에 용해한 것을 사용했다.
구체적으로는, 마우스뇌 호모지네이트 혹은 혈청에, 기질로서 아세틸티오콜린 또는 부티릴티오콜린, 피험 화합물 및 DTNB[5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)]를 첨가하여, 인큐베이션 후, 산생한 티오콜린이 DTNB와 반응하여 생기는 황색 산물을, 415nm에 있어서의 흡광도 변화로서 측정하여, 아세틸콜린에스테라제 활성 및 부티릴콜린에스테라제 활성을, 각각 구했다. 이들의 결과로부터, 각 피험 화합물의 콜린에스테라제 저해 활성을, 50% 저해 농도(IC50)로서 구했다. 또한, 각 피험 화합물의 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해 활성(IC50)을, 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 저해 활성(IC50)으로 나눔으로써, 각 피험 화합물의 부티릴콜린에스테라제에 대한 선택성[(AChE 저해 활성)/(BuChE 저해 활성)]을 산출했다. 각 화합물의 결과를 표 1∼3에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00013
[표 2]
Figure pct00014
[표 3]
Figure pct00015
또, 실시예164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 185, 186, 187, 188, 191은, 기질 농도 100nM에서의 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 저해 활성의 비율(%)이 50% 이상이었다. 그 중에서도, 실시예164, 165, 166, 167, 170, 171, 172, 173, 177, 178, 179, 180, 185, 186, 187, 188은, 90% 이상이었다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물(I)이, 높은 부티릴콜린에스테라제 저해 활성을 가지고 있는 것이 명백하다. 그 중에서도, 실시예9, 15, 16, 17, 20, 31, 34, 35, 42, 44, 45, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 57, 91, 96, 98, 99, 100, 104, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 133, 148, 153, 155, 214, 216, 217, 218, 219, 및 220은, 어느 것도 아세틸콜린에스테라제 저해 활성에 대해 부티릴콜린에스테라제 저해 활성(부티릴콜린에스테라제에 대한 선택성)이 매우 높은 것이 확인되었다. 특히 실시예217은, 부티릴콜린에스테라제 저해 활성, 부티릴콜린에스테라제에 대한 선택성 모두 가장 높은 것이 확인되었다. 즉, 본 발명에 따른 화합물(I)은, 뛰어난 부티릴콜린에스테라제 저해제이며, 인지증 또는 주의 결함 다동 장해의 예방·치료·개선제로서 호적한 것이 명백하다.

Claims (12)

  1. 하기식(1)
    Figure pct00016

    [식 중, R1은, 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 디히드로푸릴C1-6알킬기, C1-6알케닐기, 테트라히드로나프틸기, 또는 인다닐기를 나타낸다; R2는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기, 아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 아릴기, 혹은 아실기를 나타낸다; R3은 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는, C1-10알킬기 혹은 디알킬아미노카르보닐기를 나타낸다; R4는 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1 - 10알킬기를 나타낸다; R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다]으로 표시되는 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물(溶媒和物).
  2. 제1항에 있어서,
    하기식(2)
    Figure pct00017

    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 청구항 제1항과 동일한 의미를 나타낸다]
    으로 표시되는 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    하기식(3)
    Figure pct00018

    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 청구항 제1항과 동일한 의미를 나타낸다]
    으로 표시되는 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 R1이, C1-10알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬티오기, 아실기, 알킬아미노기, 플루오로알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있고, 2개 이상의 치환기가 일체로 되어 환을 형성하고 있을 수도 있는, C1-10알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 디히드로푸릴C1-6알킬기, C1-6알케닐기, 테트라히드로나프틸기, 또는 인다닐기이며, 상기 R2가, 수소 원자, 또는, C1-6알킬기, 알킬옥시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 플루오로알킬기, 히드록시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알킬기, 아실기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있고, 2개 이상의 치환기가 일체로 되어 환을 형성하고 있을 수도 있는, C1 - 10알킬기, 아릴C1 - 6알킬기, 시클로알킬C1 - 6알킬기, 헤테로아릴C1 - 6알킬기, 헤테로시클로알킬C1 - 6알킬기, 아릴기, 혹은 아실기이며, 상기 R3이 각각 독립하여, 수소 원자, C1-10알킬기, 또는 디알킬아미노카르보닐기이며, 상기 R4가 각각 독립하여, 수소 원자, 또는, 디알킬아미노카르보닐기 및 알킬카르보닐아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기인 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 R1이 하기 (1a)∼(1i)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 기이며, 상기 R2가 수소 원자 또는 하기 (2a)∼(2c)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 기이며, 상기 R3이 각각 독립하여, 수소 원자, C1-10알킬기, 또는 디알킬아미노카르보닐기이며, 상기 R4가 각각 독립하여, 수소 원자, 또는, 디알킬아미노카르보닐기 및 알킬카르보닐아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기인 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    (1a) 알킬옥시기, 알킬티오기, 및 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기.
    (1b) 치환기로서 알킬기를 가질 수도 있는 시클로알킬기.
    (1c) 치환기로서 아릴알킬기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬기.
    (1d) C1-10알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬티오기, 아실기, 알킬아미노기, 플루오로알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 니트로기, 할로겐 원자, 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 아릴기.
    (1e) 치환기로서 알킬기 또는 아릴알킬기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬C1-6알킬기.
    (1f) 알킬기, 알킬옥시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 아릴C1-6알킬기.
    (1g) 치환기로서 1개 또는 2개의 알킬옥시기를 가질 수도 있는 디히드로푸릴C1-6알킬기.
    (1h) 헤테로아릴기, 시클로알킬C1-6알킬기, 헤테로아릴C1-6알킬기, 또는 C1-6알케닐기.
    (1i) 벤조디옥소릴기, 인다닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조디옥시닐기, 벤조디옥소릴기, 또는 테트라히드로나프틸기.
    (2a) 알킬옥시기, 플루오로알킬기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아실기, 히드록시기, 아릴옥시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기.
    (2b) 치환기로서 아릴알킬기 또는 알킬기를 가질 수도 있는 헤테로아릴C1-6알킬기.
    (2c) 페닐기, 벤조일기, C1-10알킬기, 시클로알킬C1-6알킬기, 또는 헤테로시클로알킬C1-6알킬기.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 R1이 하기 (1a')∼(1h')로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 기이며, 상기 R2가 수소 원자 또는 하기 (2a')∼(2c')로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 기이며, 상기 R3이 각각 독립하여, 수소 원자, C1-10알킬기, 또는 디알킬아미노카르보닐기이며, 상기 R4가 각각 독립하여, 수소 원자, 또는, 디알킬아미노카르보닐기 및 알킬카르보닐아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기인 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    (1a') 메톡시기, 메틸티오기, 푸르푸릴티오기, 및 디메틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 C1-10알킬기.
    (1b') 시클로프로필기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기, 또는 4-tert-부틸시클로헥실기.
    (1c') 치환기로서 페닐C1-6알킬기를 가질 수도 있는 피페리디닐기.
    (1d') 메틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 메톡시기, n-헥실옥시기, 에톡시카르보닐기, 메틸티오기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 트리플루오로메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 페녹시기, 1H-피롤-1-일기, 니트로기, 할로겐 원자, 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 페닐기.
    (1e') 치환기로서 알킬기 또는 페닐C1-6알킬기를 가질 수도 있는, 테트라히드로푸릴C1-6알킬기, 피페리디닐C1-6알킬기, 또는 피롤리디닐C1-6알킬기.
    (1f') 메틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 이소프로필로폭시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는, 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기.
    (1g') 치환기로서 1개 또는 2개의 메톡시기를 가질 수도 있는 디히드로푸릴C1-6알킬기.
    (1h') 퀴놀릴기, 피리딜기, 시클로헥실C1-6알킬기, 1-아다만틸C1-6알킬기, 푸릴C1-6알킬기, 피리딜C1-6알킬기, 티에닐C1-6알킬기, 2-메틸알릴기, 벤조디옥소릴기, 인다닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조디옥시닐기, 또는 테트라히드로나프틸기.
    (2a') 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 디메틸아미노기, 아세틸기, 히드록시기, 페녹시기, 3-디메틸아미노프로폭시기, 메톡시카르보닐기 또는 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있는 페닐C1-6알킬기 또는 나프틸C1-6알킬기.
    (2b') 치환기로서 벤질기 또는 메틸기를 가질 수도 있는 인돌릴C1-6알킬기.
    (2c') 페닐기, 벤조일기, C1-10알킬기, 시클로헥실C1-6알킬기, 피리딜C1-6알킬기, 푸릴C1-6알킬기, 피롤릴C1-6알킬기, 퀴놀릴C1-6알킬기, 벤조디옥소릴C1-6알킬기, 또는 테트라히드로푸릴C1-6알킬기.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 R1이, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-헥실기, 2-헵틸기, 2-메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 3,3-디메틸부틸기, 3-메톡시프로필기, 1-메톡시부탄-2-일기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필기, 3-메틸티오프로필기, 2-(푸르푸릴티오)에틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필기, 시클로옥틸기, 4-tert-부틸시클로헥실기, 시클로헥실메틸기, 1-아다만탄메틸기, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 3-테트라히드로푸릴메틸기, 4-테트라히드로피라닐메틸기, 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸기, 4-메틸페닐기, 4-이소프로필페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 5-벤조[d][1,3]디옥소릴기, 5-인다닐기, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일기, 벤질기, 페네틸기, 1-페닐에틸기, 4-이소프로필페네틸기, 4-메틸페네틸기, 4-메틸벤질기, 2-메틸페네틸기, 2,4-디메틸페네틸기, 4-메톡시벤질기, 3-메톡시벤질기, 4-메톡시페네틸기, 2-메톡시페네틸기, 1-(p-톨릴)에틸기, 4-클로로페네틸기, 2,4-디클로로페네틸기, 푸르푸릴기, 2-티오펜메틸기, 2-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-(4-피리딜)에틸기, 2-(3-피리딜)에틸기, 1-벤질피페리딘-4-일기, 2-메틸알릴기, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란-2-일)메틸기, 또는 2-인다닐기이며, 상기 R2가, 수소 원자, 3,3-디메틸부틸기, 벤질기, 3-히드록시벤질기, 2-히드록시벤질기, 4-히드록시벤질기, 4-히드록시-3-메톡시벤질기, 페네틸기, 4-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 인돌-3-일메틸기, (피롤-2-일)메틸기, 또는 시클로헥실메틸기이며, 상기 R3이 각각 독립하여, 수소 원자, 메틸기, 또는 디-n-프로필아미노카르보닐기이며, 상기 R4가 각각 독립하여, 수소 원자, 메틸기, 2-아세트아미드에틸기, 또는 디-n-프로필아미노카르보닐메틸기인 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 이하의 화합물에서 선택되는, 제1항에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 : (1) 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (2) 1-페네틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (3) 1-(3,3-디메틸부틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (4) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페닐카르바메이트, (5) 1-벤질인돌린-5-일 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일카르바메이트, (6) 1-벤질인돌린-5-일 5-벤조[d][1,3]디옥소릴카르바메이트, (7) 1-벤질인돌린-5-일 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일카르바메이트, (8) 1-벤질인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (9) 1-벤질인돌린-5-일 페네틸카르바메이트, (10) 1-벤질인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트, (11) 1-벤질인돌린-5-일 푸르푸릴카르바메이트, (12) 1-벤질인돌린-5-일 (S)-1-페닐에틸카르바메이트, (13) 1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트, (14) 1-(4-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (15) 1-(3-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (16) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시벤질카르바메이트, (17) 1-벤질인돌린-5-일 4-메톡시페네틸카르바메이트, (18) 1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페네틸카르바메이트, (19) 1-벤질인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트, (20) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸프로필카르바메이트, (21) 1-벤질인돌린-5-일 시클로프로필카르바메이트, (22) 1-벤질인돌린-5-일 3,3-디메틸부틸카르바메이트, (23) 1-벤질인돌린-5-일 4-tert-부틸시클로헥실카르바메이트, (24) 1-벤질인돌린-5-일 2-인다닐카르바메이트, (25) 1-벤질인돌린-5-일 시클로옥틸카르바메이트, (26) 1-벤질인돌린-5-일 1-메톡시부탄-2-일카르바메이트, (27) 1-벤질인돌린-5-일 1-아다만탄메틸카르바메이트, (28) 1-벤질인돌린-5-일 3-메틸티오프로필카르바메이트, (29) 1-벤질인돌린-5-일 2-헵틸카르바메이트, (30) 1-벤질인돌린-5-일 2-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트, (31) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸알릴카르바메이트, (32) 1-벤질인돌린-5-일 2-(푸르푸릴티오)에틸카르바메이트, (33) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸페닐카르바메이트, (34) 1-벤질인돌린-5-일 에틸카르바메이트, (35) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (36) 1-(3-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (37) 1-[(피롤-2-일)메틸]인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (38) 1-(2-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (39) 1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (40) 1-(시클로헥실메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (41) 1-(4-히드록시벤질)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (42) 1-(인돌-3-일메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (43) 1-벤질인돌린-5-일 5-인다닐카르바메이트, (44) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸페네틸카르바메이트, (45) 1-벤질인돌린-5-일 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트, (46) 1-벤질인돌린-5-일 1-(p-톨릴)에틸카르바메이트, (47) 1-벤질인돌린-5-일 2-티오펜메틸카르바메이트, (48) 1-벤질인돌린-5-일 4-메틸벤질카르바메이트, (49) 1-벤질인돌린-5-일 3-메톡시벤질카르바메이트, (50) 1-벤질인돌린-5-일 2-피리딜메틸카르바메이트, (51) 1-벤질인돌린-5-일 4-피리딜메틸카르바메이트, (52) 1-벤질인돌린-5-일 4-클로로페네틸카르바메이트, (53) 1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메틸페닐카르바메이트, (54) 1-벤질인돌린-5-일 n-프로필카르바메이트, (55) 1-벤질인돌린-5-일 2-메틸페네틸카르바메이트, (56) 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디메틸페네틸카르바메이트, (57) 1-벤질인돌린-5-일 2-메톡시페네틸카르바메이트, (58) 1-벤질인돌린-5-일 2,4-디클로로페네틸카르바메이트, (59) 1-벤질인돌린-5-일 2-(4-피리딜)에틸카르바메이트, (60) 1-벤질인돌린-5-일 2-(3-피리딜)에틸카르바메이트, (61) 1-벤질인돌린-5-일 (2,5-디히드로-2,5-디메톡시푸란-2-일)메틸카르바메이트, (62) 인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (63) 1-벤질인돌린-5-일 메틸카르바메이트, (64) 1-벤질인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트, (65) 1-벤질인돌린-5-일 3-(디메틸아미노)프로필카르바메이트, (66) 1-벤질인돌린-5-일 1-벤질피페리딘-4-일카르바메이트, (67) 1-벤질인돌린-5-일 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸카르바메이트, (68) 1-벤질인돌린-5-일 3,4-디메톡시페닐카르바메이트, (69) 1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (70) 1-벤질-3-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (71) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 n-헥실카르바메이트, (72) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실메틸카르바메이트, (73) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 시클로헥실카르바메이트, (74) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 벤질카르바메이트, (75) 1-(2-피리딜메틸)인돌린-5-일 4-디메틸아미노페닐카르바메이트, (76) 1-벤질인돌린-5-일 2,2-디메틸프로필카르바메이트, (77) 1-벤질인돌린-5-일 3-테트라히드로푸릴메틸카르바메이트, (78) 1-벤질인돌린-5-일 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필카르바메이트, (79) 3-(2-아세트아미드에틸)-1-벤질인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (80) 1-벤질-3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (81) 1-벤질-3-(디-n-프로필아미노카르보닐메틸)-2-메틸인돌린-5-일 4-이소프로필페닐카르바메이트, (82) O-(1-벤질인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트, (83) O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-(시클로헥실메틸)-N-메틸카르바메이트, (84) O-(1-벤질-3,3-디메틸인돌린-5-일)-N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, (85) N-메틸-O-[1-(2-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, (86) N-메틸-O-[1-(3-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트, 및 (87) N-메틸-O-[1-(4-피리딜메틸)-3,3-디메틸인돌린-5-일]-N-(4-테트라히드로피라닐메틸)카르바메이트.
  9. 제1항 내지 제8항에 기재된 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에서 선택되는 적어도 1종을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  10. 제9항에 있어서,
    부티릴콜린에스테라제 저해제인 의약.
  11. 제9항에 있어서,
    인지증 또는 주의 결함 다동 장해(attention deficit hyperactivity disease)의 치료·예방·개선제인 의약.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 인지증이 알츠하이머형 인지증인 의약.
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