HU228110B1 - Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds - Google Patents

Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds Download PDF

Info

Publication number
HU228110B1
HU228110B1 HU0302792A HUP0302792A HU228110B1 HU 228110 B1 HU228110 B1 HU 228110B1 HU 0302792 A HU0302792 A HU 0302792A HU P0302792 A HUP0302792 A HU P0302792A HU 228110 B1 HU228110 B1 HU 228110B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
inhibitor
mmol
agent
Prior art date
Application number
HU0302792A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A Robl
Richard B Sulsky
David J Augeri
David R Magnin
Lawrence G Hamann
David A Betebenner
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228110(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUP0302792A2 publication Critical patent/HUP0302792A2/hu
Publication of HUP0302792A3 publication Critical patent/HUP0302792A3/hu
Publication of HU228110B1 publication Critical patent/HU228110B1/hu
Priority to HUS1200031C priority Critical patent/HUS1200031I1/hu
Priority to HUS1200030C priority patent/HUS1200030I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

IV cádoproplhkondenráit pirroíldm-bázísű Inhibitorai eljárás az előállításukra és a vegyű
A találmány tárgyáé a dipeptiáii . . peptídáz TV (DP~4) cikíopropil-kondenzált pirroiidin-bázisú inhibitorai, és a diabétesz, különösen a IX típusú diabétesz, valamint a hiperglikémia, X tünetegvüttes, 'diabetikus komplikációk, hiperínzulinémia, elhízás, ateroszklerozis és a vele kapcsolatos betegségek, valamint különféle imunmodulátoros- betegségek, és krónikus gyulladásos bélbetegség kezelésére szolgáló eljárás képezi, az ilyen cikíopropil-kondenzált pírrólidineket, egytagúkban vagy más .típusú antidiabetikumokkal és/vagy más típusú terápiás szerrel társítva alkalmazzuk..
A dípeptidi.l peptiöáz IV (DP-éj membránhoz .kapcsolt, .nem klasszikus szerin aminodipeptidáz, amely sokféle szövetben (vékonybél, máj, tüdő, vese) valamint a cirkuláló T-limfocitákban {ahol az enzim CD-26-ként ismert) helyezkedik el. Ez felelős bizonyos endogén peptidek (GLP-^. (7-365, glukagon] in vivő métabolikus hasításáért, és in vitro proteolitikus aktivitást mutatott sokféle egyéb pepiiddel szemben (GHRH, kPY, GLP-2, VIP).
A GLP-1(7-36) egy 29 aminosav-peptid, amely a vékonybélben keletkezik a proglukagon poszt-transzlációs feldolgozásávalχ A GLP-1 {7-3-6) -nak többszörös in vivő hatása, van, ideértve az inzulin. kiválasztás serkentését,' a glükagon kiválasztás gátlását, a telítettségi érzet előmozdítását, és a gyomor kiürülés lassítását. Élettani profilján alapulva a GXjF-1 (7-36) hatásai várhatóan •hasznosak a XI típusú diabétesz és potenciálisan az elhízás megakadályozásában és kezelésében. Ennek az igénynek támogatására a GLP~1 Π--3 6) exögén beadása (folyamatos infúzióval) a. diabéteszes betegeknek bizonyította a hatékonyságot ennél a betegpopulácionál. Sajnos' a GDP-l(7-36) in vivő gyorsait lebomlik és kimutatták., hogy ín vivő rövid a felezési ideje (ti/2 1,5 perc). Egy, genetikailag tenyésztett DE-4 KO egereken végzett vizsgálat és szelektív DP-4 inhibitorokkal in vivo/in vitro végzett vizsgálatok alapján kimutatták, hogy a DP-4 a GLP--1 (7-36? primer bontó enzime in. vivő körülmények között. A GLP-i(7-3)-ot a DP-4 hatékonyan bontja le GDP-1(3-36)~tá, amelyről úgy vélték, hogy élettani antagonistaként viselkedik a GLP-1(7-36)-tál szemben. így, a DP-4 in. vivő gátlásának lehetővé kell tennie a GDP-1(7-36) endogén szintjeit és csökkentenie kell GLP-K9-3S) antagonistája képződését, és igy a diabetikus állapot javulását kell szolgálnia.
A találmány szerint, ciklopropil-kondenzált pírróliöin-bázisű, a DP-4-et gátlő, alábbi fp rí ry
A, \ ’' gr
Μ7Π z ·-, χ··<ιν (X) 'képiétű vegyületeket — amely képletben x jelentése 0 vagy 1 és y jelentése 0 vagy 1. (azzal a fenntartással, hogy x - 1, amikor y - ö, és x - 0, amikor y -1} ;
n értéke 0 vagy 1:
X j eléntése oíanocsöpört;
Pl,. RÁ R'5 és R* jelentése azonos vagy különböző, és egymástól . W /BS ♦ ♦ « XX X ♦ ♦ *
függetlenül választható az alábbiak közül: hidrogénatom, alkil-, alkinil-, cikl.oa.lkil-,· cikloalkil-alkil-, bieikloalkil-, tricikloalkil-, alkil-cikloalkil-, hidroxi-alkil-, hidroxi-alkil- (cikloalkil) -, hldroxi~cikloalk.il- , hidroxi-bícikloalkil - , hidroxi-tricikloalkil- , bicikloa.lkil-alki.l~, alkil- (tio-alkil) - ,< arii-alkil (tio-alkil) -, cikloalkenil-, aril~, aralkil~í heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloheteroalkil- és ciklohefceroaXkii-alkil-esoporh, valamennyi adott esetben szubsztituálva a rendelkezésre álló szénatomokon 1, 2, 3/ 4 vagy 5 csoporttal, az alábbiak közül: hidrogén-, halogénatom, alkll-, polihalogén-alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi--, pol ihalogén -alkoxi -, alkoxi - karbon! 1 - , a lkeni 1 - > alkiní 1 ··; cikloalkil-, cikloalk.il-alk.il-, pollcikloalkil-, heteroaríl- amino-, aril-ami.no-, cikloheteroalkil-., hidroxi-, hidroxi- alkil-., nit.ro-, cia.no-, ami.no-, szubsztituált amino-, alk.il-amino-, dialkil-ami.no·-, tiol-, alkil-tio-, alki.l-karboni.l~, acii- i alkoxi-karbon.il- , amino·-karbon 11- , alkinil- (amino - karbon.il) -, alk.il ~ (ami no - karbon..!. 1) - , alkenil - (amino - karbonil)-, alkil-karboniloxi-, alkil-(karbonil-amino)-, aril- (karbon! 1 -ami.no) -, alkil- (szulfonii-amino) - , alkii-amino- (karfoon.il-amino) -, alkoxi- {karboni!-amino}-, alkil-szulfonii - amino-szulfonii-, alkil-szüliinil -, sz«.líon-amido- vagy szulfonii - c söpört,· és
R1 és F? adott esetben együtt -(CR5!?0).®- általános képletű csoportot képez, ahol m értéke 2 és 6 között van, és
Rs és R6 jelentése azonos vagy különböző, és egymástól függet'le7S.283/SE * φ ♦ * » * nül az alábbiak közül választható·: hidroxi-, alkoxi-, clanocsoport, hidrogénatom, alk.il-, alkenil-, alkiall-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, cíkloalkenil-, aril.-, aril-alkil-, heteroaril-heteroaril-alkil - , cikioheteroalkil-csoport, halogénatom, amino-, sznbsztltnált amino-, cikloheteroalkil-alkll-, alkil- (karbonil.-amino) -, alkoxi-{karbonil~ami.no)” , ariloxi”{karbonil -amino·) -, -alkosd-karbonil- , ariloxi-karbonil- vagy alkil-amino- (karbonil-amino·) -csoport; vagy R~ és R4 adott esetben együtt ~-{CR7R%p~ -általános képietű csoportot képes, ahol értéke 2 és 6 között van, és
R' és Re jelentése azonos vagy különböző és egymástól függetlenül az alábbiak közül választható: hidroxi-, alkoxi-, clanocsoport, hidrogénatom, alkll-., alken.il-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkxl-alkil-, cíkloalkenil-, aril.-, aril-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloheteroalkilosoport, halogénatom, aiai.no-, szübsztituált amino-, cikloheteroalkil-alkil- , alkil-(-karbonil-amíno) -, aril- (karbonil- amino) -, alkoxi - < karbonil- amino) -, ariloxi - (karbon 1.1 - amino) -, alkoxi - karbonil - , ariloxi-karbon!!- vagy alkil-amino-{karbonil-ami.no)·-csoport; vagy adott esetben R1 és R3 i
Χΐ/'η · általános képletö csoporttal együtt egy 5~7-tagú gyűrűt képez, amely összesen 2-4 heteroatcmot tartalmaz a nitrogén.-, oxigén-, kénatom, -SO- vagy
-SO2 csoport közül választva;
75.283/BS ,· X vagy adott esetben R1 és R3 általános képletű csoporttal együtt egy 4-8-tagú ciklohet-eroalk.il gyűrűt képez,, amelyben a ciklohete-roalkil gyűrűnek van egy adott esetben jelen lévő, kondenzált aríl-gyürüje, vagy egy adott esetben jelen lévő:, kondenzált 3-7tágú c 1 kloaiki 1 -gyűröj e.;
és gyógyszerészetilég elfogadható sóikat és erek összes így a találmány szerinti, (i) kspletű vegyületek az alábbi szerkezetűek lehetnek
Továbbá, a találmány gyógyszerkészítményeket nyújt a diabétesz, különösen a II típusú diabétesz, valamint a károsodott glükóz homeoszbázis, a károsodott glükóz--törés, terméketlenség, poli-cisztás petefészek tünetegyüttes, növekedési rendellenességek, gyengeség, artritisz, a trauszplantátum kivetése, autoimmun betegségek (ilyen a szk.leroderma és a ssklerózis multiplex), különféle immunmoduláciös betegségek (iupusz eritematözusz vagy pszoriázis), AIDS. bélbetegségek (nekrotizáló bélgyuliadás, mikr©bolyhos elzárődásos betegség vagy krónikus bélhurut}, bélgyulladásos tünetegyüttes, kemoterápia által kiváltott vékonybél nyálkahártya sorvadás vagy sérülés, ps-zíchés étvágytalanság, Gszteroporózis, X tünetegyüttes, diszmetaboiikus tünetegyüttes, diabéteszes komplikációk, hiperinzulinémis, elhízás, ateroszklerőzls és rokon betegségek, valamint bélgyulladásos betegség (ilyen a Crohn-kór és íekélyes vastagbélgyulladás! kezelésére, amelyek az (I) általános képletü vegyület (amely gátolja a DP-4-et) terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák.
Az együttesen csak tünetegyö.ttes~nek nevezett állapotokat, betegségeket és korokat üohannsson írja le részletesen [J. Clin. Pndocrinol. betab., S2, 727-734 (1997)j.
Továbbá, a találmány gyógyszerkészítményeket nyújt a diabéteszek és a fentebb megadott rokon betegségek, valamint a fentebb említett bármelyik betegség kezelésére, amelyek az (I) általános képletü vegyület és egy, két, három vagy több egyéb típusú an ti diabe tikum. (amelyek alkalmazhatók, a. diabétesz és rokon betegségek kezelésére) , valamint egy, két vagy három vagy több egyéb típusú terápiás hatású szer kombinációjának terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák.
A diabétesz és rokon vegyületek kifejezés az itt használt értelemben a II típusú diabéteszre. I típusú diabéteszre, károsodott glükóz-tűrésre, elhízásra., híperglikémiára, X tünetegyüttesre, díszmetabolikus tünetegyüttesre, diabétesze- komplikációkra és hiperinzulínémíára utal,
Azok az állapotok, betegségek és kórok, amelyekre együttesen mint diabéteszéé komplikációk~ra utalunk. a rstinopátiát, neuropátiát és nefropátiát. valamint a diabétesz egyéb, ismert komplikációit jelentik.
Az egyéb típusú terápiás hatású szerek’ kifejezés az itt használt értelemben egy vagy több [az fX) általános képlett DP-4 inhibitoroktól eltérő] antídiabetíkamra, egy vagy több elhízás elleni szerre, és/vagy egy vagy több lipid-módosító szerre {ideértve az antiateroszkrerotikumokat; , és/vagy egy vagy több terméketlenség elleni szerre, egy vagy több a poiícisztás petefészek tünetegyüttes elleni szerre, egy vagy több a növekedési rendellenességeket kezelő szerre, egy vagy több a gyengeséget kezeld szerre, egy vagy több az artritiszt kezelő szerre, egy vagy több a trarszplantabum kivetését megakadályozó szerre, egy vagy több az autoimmun betegségeket kezelő szerre, egy vagy több AIDS elleni szerre, egy vagy több oszteoporőzís elleni szerre, egy vagy több, az immunmoduláciős betegségeket kezelő szerre, egy vagy több, a krónikus bélgyulladásos betegségeket vagy tünetegyüttest kezelő szerre és/vagy egy vagy több a pszichés étvágytalanságot kezelő szerre vonatkozik.
« ♦
A lipid módosító* szer kifejezés az itt használt értelemben olyan szerekre, utal , amelyek csökkentik az LDL-t és/vagy .növelik a HDL~t. és/vagy csökkentik a trigiiceriáeket é-s/vagy csökkentik az ossz-koleszterint, és/vagy egyéb, olyan ismert mechanizmusokat jelent , amelyek terápiásán kezelik a lipid rendellenességeket.
A találmány fenti eljárásaiban az (X) általános képlete ve· gyületet az antidiafoetlkomhoz vagy egyéb típusú terápiás szerhez (annak hatásmechanizmusától, függően) olyan tömegarányban alkalmazzuk, amely a körülbelül 0,01:1 és a körülbelül 500:1, előnyösen a körülbelül 0,1:1 és a körülbelül 100:1, előnyösebben a körülbelül 0,2:1 és a körülbelül 10:1 közötti szakaszon belül vaa.
Azok az előnyös (X) általános képletű vegyületek, amelyekben 81 jelentése hidrogénatom vagy alkilesöpört,
Rl jelentése hidrogénatom, alkii-, cikloalkíl-, bicíkloalkil-, tricikloaikil -., aikil-cik.loalk.il-, hidroxi-alkil-, hidroxi-tricikloalkíl-, hidroxi-cikloalkíl-, hidroxi-bicíkloalkilvagy hidroxi-alkil- (cikloalkíl)-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilesoport,· n érteke 0,
Σ jelentése cianidosoport, x ==· 0 vagy 1, és y ~ 0 vagy 1,
Azok a legelőnyösebb fentebb megadott (X) általános képleté vegyIlletek, amelyekben X jelentése
I
CN vagy
75.283/BE
X «
XX < * x *
Λβ> ·ν*·<
GN csoport/ és/vagy ahol a kondenzált ciklopropíl-csoportot képlettel azonosítjuk.
így, a találmány szerinti előnyös (X) általános képletű gyületek az alábbi csoportokat foglalják magukban:
fA
-i /.
hk
L1S, 2(2S), 3S,5SN] általános képletű vegyülétek* amelyek képletében
E1 jelentése alkíl-, cikloalkll -, bicikloaikíl-··, tricikloalkíl-alk.il-cikloalkil-·., hidroxi-alkil-., hidroxi-cikloakil -, hidroxi-alkíl-(cikloalkil)- , hidroxi-bicikloaikíl- vagy hidroxi75.283/EE < Λ< >»#ι **** amely képletben
R.1
- tricikl.oa.lki
jelentése alkiT-, clkloal.k'il-, bicíkloalkil -, hidroxí ~bicikloalkil··· < hidroxi-tricikloalkilkil~, hiöroxí-alkil-, hidroxi-tricikloalkiltriqíkloaikil-<
a 1 k 1 1 - c í k 1 o a 1 vagy hidroxialkíl- (eikl-oalkil) -csoport# valamint az alábbi képletű vegyáietek:
Az tokban (I) általános képletű vegyéletek az a bemutatott eljárásokkal és leírásokkal ábbi reakcí ováz1aÖs s zhangban ál l £t. hatok
75. 233/S3' * * φ *
Hivatkozva az 1. .reakció váz latra,, az (X) általános képletű vegyület, amelyben PGx egy közönséges- amin-védőcs-oport, például te.rc-butoxl-karbon.il-karho-benziloxi - vagy f luorenil-(metoxi-karboníi)-csoport, és XA jelentése hidrogénatom vagy -CO^R9 általános képletű csoport? az alább vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal [Sagnard efc al. , Tat-Lett., 36, 3148-3152 (1935);
Tverezosky et al., Tetrahedron, 53, 14773-14792 {1937};
Hanessian et al., Síoorg. Med. Chem. Lett,, 8, 2123-2128 {1998}] állítható elő. A PGj. csoportot hagyományos eljárásokkal eltávolítva [például 1/ trif luor-ecet savval vagy sósavval, amikor PGi tere-butoxi-karboníl-csoport, vagy 2/ szénre .felvitt palládiumon hidrogénezve vagy trxmetil-szil11-csoporttal, amikor PGi karbobenzxloxi- csoport, vagy 3/ dietii-aminnal, amikor PG-i fluorenil(metoxi-karbonü)-csoport J, kapjuk a {2} általános képletű szabad amint. A (2) általános képletű amin különféle, védett aminosavakhoz kapcsolható, amilyen a (3) általános- képletű vegyület (ahol PGj bármelyik PGj. védöesoport lehet), a szokásos pepiidkapcsolási körülmények alkalmazásával (például S-etii-S''- (dimetil- amino) -propil - karbodiimid - hidrokl-orid/1 - hidroxi - 7 - aza-benzotr iazol,
BuCOCGCL/trieti 1 - amin, benzotr iazol -1-11 -oxi - tr ipir ro.lidi.no-foszfónium-hexafluoró-foszfát/H-metxl-morfo-lin),- és így kapjuk a megfelelő (4) általános képletű dipeptidet. A PG-2 amin-védőcsoport eltávolításával kapjuk a találmány szerinti (la) általános képletű vegyaietet, amelyben X jelentése hidrogénatom.
Abban az esetben, amikor X1 jelentése ~CO3KS általános képletű csoport (ahol R9 aikíl- vagy aralkil-csoport, például metál-, etil-, tefo-bűtll- vagy bénzilcsoport), az észter sokféle körül75 ,233/BE «φ»
ΛΑ meny között hídrólizáIható, például vizes nátrium-hidroxíd-oldattal, egy alkalmas oldószerben, például metanolban, tetrahí drofuránban vagy öioxánhan, hogy előállítsuk az (5) általános képletű savat. A savcsoportnak a primer karboxamidöá történő átalakítása, amely a (ö) általános képletű vegyületet adja, elvégezhető a savcsoport aktiválásával (például i-BuOCOCl/trifluor-ecetsav vagy 3 - eti l - 3' - (dímetil -amino) -propil - karbodi imid-hidroklorid alkalmazásával, amelyet ammónia gázzal vagy egy ekvivalens ammóniával ·— egy oldószerben, így dioxánban, dietil-éterben vagy metanolban — való reagáItatás követ. Az amid-funkcionalitás nitril-csoporttá alakítható· át, sokféle szokásos körülmény mellett (például foszforil-klorid/piridin/ímidazol vagy cianursav-klorid/N,N-dimetil-formamid vagy trifluor-ecetsavanhidrid, tetrahídrofurán, piridín), és így kapjuk a (7) általános képletű vegyületet. végül a védőcsoportnak a fentiekhez hasonlóan végzett eltávolítása adja a találmány szerinti (Ifo) általános képletű vegyületet.
Más módszer szerint, a (8) általános képletben lévő karbo.xamid-csoport a fentiek szerinti nitrillé alakítható át, és így kapjuk a (9) általános képletű vegyületet. A PGi védelmének megszűntetése adja a (10) általános képletű vegyületet, ez a szokásos peptid-kapcsolasi körülményeknek alávetve adja a (7) általános képletű vegyületet, amely az (Xh) általános képletű vegyüiet szintézisének intermediere, A (10) általános képletű vegyüiet is előállítható a (2) általános képletű amin (például NCS) oxidációjával, amelyet hidrolízis, majd cianidos reagáltatás követ. A (10) általános képletű vegyüiet sztereoizomerek keverékeként
75.2S3/BK vagy egy
2ainaaο izomerek étien ízomer/diasstereomerkéirt τη (szokásos eljárások alkalmazásával 5 keverékét nyerjük.
t ő, arae 1 y ep imer i és így a sztereo
1„ reakcióváz la t
a) PGi ~ tere-butoxi-k&rbonil
- karbobenziloxi, szénre fel zés vagy trimetii-szil.il;
, triflaor-ecetsav vagy sósav; PGX vitt palládiumon végzett hidrogéné
PG.5. «= fiuorenil-metoxi-karboníX
75.283-/33
1.4
Φ φ diet.il-amin;
h) 3 - etil. ~ 3' - < dimefc.il - ami.no) -propí 1 - karbodíimid -hidrokiorid, 1 - hídroxi-bensotriazoi -hidrát, dimeti.1 - formamid vagy i-BuöCOCl/trif luor-ecetsav vagy foenzotriasOl -I - il-oxi - tripirrol idino-fossfóníum- foexa fluo.ro-fosz.fát, N-faefc.il-morfoiin;
c) PG-2 “ EGi (lásd a/nái a körülményeket) ,
d) lítinm-hidroxid vagy nátrium-hidroxid metanolban vagy tetrahidrof drá.n/v.£zfoen vagy dioxánhan;
e) i-BuOCOCL/N-mefc.il-morf olin vagy i-BuOCOCL/trietil-amin vagy 3 - etil - 3'~ (dimefcil · amíno) -propil-karfoGdiimid-hiároklorid ,· ezután ammónia dioxánfoan vagy diefc.il-éterben;
f) foszfor-trikloríö-oxld, piridin, imidaz-ol vagy cianursavkloriö, dímetil-formamid vagy fcrifluor-ecetsav-anhidrid, tefcrahidrofurán, oiridin.
75.2S5/SS ·> * <
2. reakcióvázlat
-.X '2y(2>
a) lítium-hidroxid vagy nátrium-Mdroxid metanolban vagy tatrahidrofurán/vizbea vagy dlaxánban;
b) i~BuDCOCl/N~metiX~morfoiin vagy i-BuOCOCl/trietil-aro-in vagy 3-éti 1-3'- (dimetil-amiao} -propil-karbodiimld-hídxOklorid,· ezután ammónia dioxánban. vagy dietil-éterben;
c.) PG1 “ tere-butoxi Akarton11, trífluor-eoetsav vagy sósav; PGS = kárbobenziloxi, szénre felvitt palládiumon -végzett hidrogénezés vagy trimetil-szili!; PG3. =« fluO:reniI-metoxi-ka.rbonil, díetil-amxn;
d) 3 - etil- 3' - (dimetil -amino) -propll-karbodiímid-hídrokloríd, I-hidroxí-benzotriazol-hidrát, dimetli-formamid vagy r-BuOCOCi/triet II - amin vagy benzotríasal-1 - i 1 - oxi - triparrólIdino - .fos zfónium-hexaf luor-o·-foszfát, K-metii-morfolin;
75.283/3E
1β « x«0
e) foszfor-triklorid-oxid -klorid, dimet 11 - formájúid.
piridin., imidazol vagy sursav
általános képletű β-aminosavak kapcsolhatók a (2) általános képletű vegyülettel, a (8) általános képletű szabad amínnal vagy a <10 5 általános képletű vegyül ette!,· és így nyerjük a megfelelő amidokat, amelyek azonos reakcióval az (la) vagy (Ibj általános képletű vegyületek fl-aminosav-származékaivá alakíthatók át,
Hacsak másképpen ne.® jelöljük a r-övidszénláncö -alkil, alkil' vagy alk' csoport kifejezés itt egymagában, vagy egy másik csoport részeként alkalmazva jelenti mind az egyenes, mind az elágazó láncú szénhidrogéneket/ amelyek 1-20, előnyösen 1--1Ö-, előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaznak a normál láncban, ilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-hutil-, izo~ tuti!-,, pentil-, h-.exi.l~, izohexil.-, heptil-, 4,4-dimeti.l-pentil-, oktil-, 2,2, 4~trimet.il-pentil -, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-csoport,· különféle elágazó láncú izomereik és hasonlók, valamint .1-4 olyan szubsztitu.enst tartalmazó csoportok amilyen a halogénatom, így fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport, alkil-, alkoxi-, aril-, ariloxi-, aril-aril- vagy dlarii-, aril-alkíl-, aril-a!k.í.loxi-, alkenil-, cikloalkil-.
cikloalkil-alkil-, cikloaikil-alkíloxí-, amino-, hidroxl, hi.droxi-a.Ikil-, ac.il-, heter-oar.il - , heteroaril-oxi-, heteroaril--alkil-, heteroaril-alkoxi-, -ariloxi-alkil-, alkil-tio~, aril75.283/δ'Β «φ >φ ♦♦ φ * φ * φ * * φ φ φ « ΦΦ*
- (alkii-tio)-, ariloxi-aril- , alkil-amido-, alkanoil-amino-, aril- (karbonil-amino) ~, nit.ro-, eiano-, tiol-, halogén-alkil-., trihal.ogén-alkil és/vagy al.kil-tio~csoport.
Hacsak másképpen nem jelöljük a c.ikloalki.17’'-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva jelenti a telített vagy részben telítetlen (1 vagy 2 kettős kötést tartalmazó) ciklikus szénhidrogén-csoportokatf amelyek 1-3 gyűrűt tartalmaznak, ilyen a monociklikus alkil-, biciklikus alkil-, (vagy bicikloalkii-) és trieik.likus alkilcsoport (tricikloalkil-), amelyek összesen 3-20, a gyűrűt alkotó, előnyösen 3-1Q, a gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaznak, és amelyek az árucsoportnál leírt 1 vagy 2 aromás gyűrűvel lehetnek kondenzálva, ilyen a elElopropíl-, ciklohutil-, oiklopent.il-, ciklohexil-·, cikloheptíl-, ciklooktil-, ciklodeo.il- és ciklododeöil-, ciklohexenil-, adamantil-csoport,
amely csoportok bármelyike adott esetben 1-4 olyan -szubsztituenssel lehet szubsztituált, amilyen a halogénatom,· alk.il-, aikoxí-, hidroxi-, aril-, ariloxi-, aril-alkil·-, cikloalkil-, hidroxi-alkil-, alkil-amido-, alkanoil-amino-, -oxo~, acll-, aril-(ka.rbon.il-amino):-, amino-, nítro-, ciano-, tiöl- és/vagy alkil-tío- és/vagy az alkilcsoportnál leírt .szubsztitnensek bármelyike ,.
75.2S3/3E sí « «
« * X <ί * #·* » «*** φ »« *
V *
A öíkloalkénil*-csoport kifejezés itt egymagában. vagy egy másik csoport részeként. alkalmazva jelenti a 3-12, előnyösen 5lö szénatomot és 1 vagy 2 kettős kötést tartalmazó ciklikus szénhidrogéneket. A példaszerű cikioalkenil-csoportok a cíklopentenll, ci.k.lohexenil-, ciklobepten.il-, ciklookteníl-, ciklohexadienil- és cikloheptadieníl-csoport, amelyek adott esetben a cikloalkil-csoportnál megadottak szerint szubszfcituálfcak.
A cikloalkilén*-csoport kifejezés az itt használt értelemben, olyan cikloalkil*-csoportot jelent, amely szabad kötéseket tartalmaz és így kapcsoló csoport, amilyen a z
és hasonlók, és adott esetben a cikloalkil'7-csoportnál megadottak szerint lehet sznbsztituált.
Az alkano.il*-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva olyan alkiicsoportot jelent, amely egy karbonilcsoporthoz kapcsolódik..
Hacsak másképpen nem jelöljük a rövídszénláneu alken.il*vagy ’taikenil” -csoport kife jezés itt egymagában vagy egy másik, csoport részeként alkalmazva a normál láncban 2-2:0, előnyösen 212 és előnyösebben ;1~8 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelent, amelyek 1-6 kettős kötést tartalmaznak a normál láncban, ilyen a vinil-, 2~propenil~, 3-butenil-, 2-buten.il-,
4-penfcen.il-, 3-pentenil-, 2-hexeníl-, 3-hexenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-, 4-hepfcen.il-, 3-okten.il-, .3-nonenil-, 4-decenil-, 3 · undecen.il- , 4-dodeceníl-, 4,8,12- tetradekatrieníi-csoport és hasonlók, és amelyek adott esetben. 1-4 szubsztituenssel szubsz7S.283/BH „» ϊ « ♦ * * „ „is »»» ** *** fit váltak, ilyen a halogénatom, halogén-alkil-, alkil-, alkosd-, alkenil-alkínil-, aril-, aril-alkil-, cikloalkil-, arai.no- hidroxi-, heteroaril- . cikloheteroalkil- , alkanoil-araino- , alkil-amido-, aril- {karbonil-amino·} - f nitro-, ciano-, tiol-, alkil-tioés/vagy az itt felsorolt alkil-szubsztituensek bármelyike.
Hacsak másképpen, nem jelöljük a rövidszénláncú alkinilvagy *alkin.il'e'-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva a normál láncban 2-20, előnyösen. 212 és előnyösebben 2-8 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelent, amely a. normái láncban egy hármas kötést tartalmaz, ilyen a 2-propinil-, 3-butinil-, 2-butinil-, 4 -pentinil - < 3-pentinil- , 2-hexin.il- , 3'-hexini.1 - , 2-heptinil-,
3-heptinil-, 4-heptin.il-., 3~oktinil~, 3-nononil-,· 4-.decinl.l-, 3-undeciníl-, 4-dodecinil-csoport és hasonlók, és amelyek adott esetben 1-4 ssubsztítuenssel szubsztitnáltak,· ilyen a halogénatom, halogén - alkil -,, alkil-, alkoxl-, alkenil-, alkinil-, ar.il-, aril-alkil-, cikloalkil-, ami.no-, heteroari 1-, cikloheteroalkil-, hidroxi-, alkanoil -amxno-, alkil-amido-, aril - (karbanoil -axsino) - , n itro -, ciano-, tiol- és/vagy alkil-fcio-csoport, és/vagy az itt felsorolt alkil szubsztituensek. bármelyike.
Az aril-alkeníl*- és arii-alkinil-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva a fentebbleírt olyan alkenil- és alkinilcsoportokát jelenti, amelyeknek egy .aril-szuhsztltuensúk van.
Ahol a fentebb megadott alkilcsoportoknak két különböző szénatomon egyes kötéseik vannak a más· csoportokhoz való kapcsolódás céljára, ezeket alkilén-csoportoknak nevezzük, amelyek adott :ϊ η esetben az alkiT*-csoportnál fentebb megadottak szerint lehetnek szubsztitnáltak.
Ahol a fentebb megadott alkehí lesöpörtoknak, illetve a fentebb megadott alkinilosoportoknak két különböző szénatomon, egyes kötéseik vannak a más csoportokhoz való kapcsolódás céljára, ezeket alkiléncsoportok - nak, illetve *a.lkinilcsoportok* -nak nevezzük, amelyek adott esetben az aikeníl- és ^alki.nil®'csoportnál megadottak szerint lehetnek szubsztituáltaku
A *halogén*-atom vagy haló kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva kiőr-, bróm-, fluor- és jódatomot, valamint trifluor-metil-csoportot jelent, előnyös a kiőr- vagy fluoratom.
A wfémionkifejezés alkálifém Ionokra, így nátrium-, káliumvagy lítium-ionra, és alkáliföldfém-ionokra, így magnézium- és kalcium-, valamint cink- és alumínium-ionra vonatkozik.
Hacsak másképpen nem jelöljük az arái*-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva, a gyűrűben 6-10 szénatomot tartalmazó bici.kl.ikus aromás csoportokat jelent (amilyen a fen 11- vagy na -fii lesöpört, ideértve az 1-na.ftilés 2-naftilesopo:rtot), és ezek adott esetben 1-3 további gyűrűt tartalmaznak egy karboexklikus vagy egy heterociklikus gyűrűhöz kondenzálva (ilyen az ar.il-, cikloalki.l-, heteroalkil- vagy
N z
75.2G5/SE *«
X* «
- *·#
’ o és· ezek adott esetben a rendelkezésre állő szénatomokon 1, 2 vagy 3 csoporttal az alábbiak közül lehetnek szubsztituáltak: hidrogén-, halogénatom halogén-alk.il-, alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi -, alkenil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi, alkiní 1 - , cikloalkil -alkil-, oi.kloheteroalkx.l-, cikloheteroalki 1 -alkíl-, aril-, heteroaril-, aríl-alkíl-, ariloxi-, ariloxi-alkll-, aríl-alkoxí-, aril-tio-, aríi~azo~, heteroáril-alkli-, heteroaril-alkenil-, heteroáril-heteroáril-, heteroaril-oxi-, hidroxi-, nítro-, ciano-, amíno-, szubs.ztituált aminocsoport, ahol az. aminoosoport 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmaz (amely lehet alkíl-, aril- vagy a definíciókban említett egyéb arílvegyületek bármelyike) ,< tíol~,< alkíl-tio~, aril-tio-, heteroaril-tio~, aril-(tio-alki!)~, alkoxi-(aril-tio)-, alkil-karboil~, ari.l-karboníl-, alkil-(amino-karbonil) - , aril - (amino-karbont!) - , alkoxi - karbon! 1-,· amíno-karbonil-, alkil-karboniloxi -, aril-karboniloxi-, alkil- (.karbonil-amino) -, aril- {karbonil-amino)-, aril-szulfinil-, aril-(szulfinill-alkil)-, aril-(szulfonii-amino}- vagy aril-(szulfonamino-karhonil)-csoport és/vagy az .alább felsorolt alkil-szubszbituensek bármelyike.
Hacsak másképpen nem jelöljük a rövidszénláncá alkoxi-, alkoxi-, ariloxi.- vagy aril-alkoxi-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva magában
7S.2-83/8E
2.2 «- ?* ** «»* » ♦ foglalja egy oxigénatomhoz kapcsolt fenti alkil-, aril.-alkilvagy árucsoportok bármelyikét.
Hacsak másképpen nem jelöljük a ^-szubsztituált amino*-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva egy vagy két olyan szubsztituenssel szubsztituált aminocsoportot jelent, amely lehet azonos vagy különböző, így alkil aril-, aríl-alkíl-, hetero-aril-,· heteroaríl-alkil-, cikloheteroalkil- , cikl.oh.eteroalk.il-alkil- , cikloalk.il- , cikioalkíl-alkil-, halogén-alkil- , hídroxi-alkil-, alkoxi-alkil~ vagy tio-alkil-csoport. Ezek a szubsztituensek lehetnek tovább ssubsztituálva az K1 csoportok bármelyikével vagy az R1 általános képletű csoportra fent. leírt szubszt.ituensek.kel. Továbbá, az amino-szabsz~ tituensek a nitrogénétómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az alábbi csoportokat képezik: 1-pirrolidinil-, 2-piperidil-,
-asepinil-, 4-morfoiinil-, 4-tiamorfolinil-, l-piperazin.il-,
4-a.lkil-l-piperazinil-, 4- (aril-alkil) -1-piperasini 1-, 4- (diaril-alkil- ( -l-piperasinil- , 1-pirrolidinil-csoport, az 1-piperidilvagy .1-azepinil-csoport adott esetben alkil-, alkoxi~, alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metíl- vagy hidroxiesoporttal szubsztituált, .Hacsak másképpen nem jelöljük a ''rövídszéniáncu alkil-tio-, alkil-tio-, aril-tiovagy aril-alkii-tio-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva magában foglalja egy kén-atomhoz, kapcsolt, fenti alkí am-alkil- vagy árucsoportok bármelyikét,
Hacsak másképpen nem jelöljük a rövidssénláncú alkil-amino -, 'alkíl-amino - , a.ri.1 -amino- vagy aril-(alkil-amino-csoport
5. sei/ss aril- (alkil- amí no «« * kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva magában foglalja egy nitrcgénatcAoz kapcsolt fenti alkil-, ar kivagy aril-alkilcsoportok bármelyikét.
Hacsak másképpen nem jelöljük az *acil-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva egy karbonalcsoporthoz f=O0} kapcsolt szerves csoportot jelent; az acilesöpörtök példái magukban foglalják egy karbonilcsoporthoz — ilyen az aikanoil-, akeno.il-, aro.il-, ara.Lkanoi.I-, heteroaroi!-, cikioalkanoí.1 -, cikioheteroalkanoii-csoport és hasonlók — kapcsolt R.J csoportok .bármelyikét.
Hacsak másképpen nem jelöljük a. cikloheteroaikíl-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva egy 5-, 6- vagy 7-tagú telített vagy részlegesen telítetlen gyűrűt jelent, amely 1-2 heteroatomot tartalmaz, ez lehet nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom, a gyűrű egy szén- vagy egy heteroatomon keresztül kapcsolódik, ahol lehetséges, adott esetben a kapcsoló-csoporton keresztül (ahol r értéke 1, 2 vagy .3), ilyenek:
í 4J
s.
'N
3' „ 2 S 3 ZB.E « **
és hasonlók. A fenti csoportok 1.-4 szabsztitnenst tartalmazhatnak, ilyen az alkilos'oporfc, halogénatom, oxocsoport és/vagy az. itt felsorolt alkll-szubsztituensek bármelyike. Továbbá, a cikloheteroalhil gyűrűk bármelyike egy cikloalkil-, aril-, heteroaril- vagy eíklahsterealkíl gyűrűvel kondenzálhat.
Hacsak másképpen nem jelöljük a heteroaril-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik .csoport részeként alkalmazva egy 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűt jelent, amely 1, 2, 3 vagy í heteroaromot, ilyen a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, tartalmaz, és az ilyen gyűrűk egy aril-. cikloalkil, heteroaril- vagy cíkloheteroaikil-gyűrűvel (például, benzotiofenil-, indolil-csoporttal) kondenzálnak, és a kifejezés a lehetséges N-oxidokat is magában foglalja. A heteroaril-csoport adott esetben 1-4 szabsztitaenst tartalmazhat, amely az alkilcsoportra megadott szubsztituensek bármelyike lehet. A. heteroaril-csoportok példái az alábbiak:
T5.2S3/BE
V , » « > * ίι * * ♦
«.♦·*·* * » ***
N—N
I ,2
N~~n > w és hasonlók.
A cikloheteroalki.1 -alkii-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport, részeként alkalmazva a fentebb megadott eiklöheteroalkxl-csoportokat jelenti., amelyek egy szén- vagy heteroatömön keresztül kapcsol ódnak a .(CH2)r-lánchoz.
A heteroarxl-alkii*- vagy 'heteroarxl-alkenii*-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva egy fentebb megadott heteroarxl-csoportot jelent, amely egy szén- vagy heteroatomon keresztül egy fentebb megadott ~(G%-)r~ lánchoz, alkilén- vagy alkeniién-csoporthoz kapcsolódik.
A polihalogén-alkil-csoport kifejezés az itt használt értelemben egy fentebb megadott alkii*-csoportot jelent, amely 2-9, előnyösen 2-5 halogénatom szubsztituenst, így fluor- vagy klóratomot, előnyösen fluoratomot, így 1,1,1-trifluor-etil-, trifluo.r-met.ilvagy 1,1,1,2,2-pentafluor-propil-csoportot tartalmaz.
A polihalogén-aikoxx*-csoport kifejezés az itt használt értelemben egy fentebb megadott alkoxi- vagy alkiloxi*-csoportot jelent, amely 2-9, előnyösen 2-5 halogénatom. szabsztituenst így fluor- vagy klóratomot, előnyösen fluoratomot, így CFaCEjO-, •CF3O- vagy CF3CF2-CH2ö-csoportot tartalmaz..
A találmány szerinti vegyületek összes sztereóizomere, akár keverékben vagy tiszta vagy lényegében tiszta formában, tárgyát képezi a találmánynak., A találmány szerinti vegyületeknek aszimmetrikus centrumaik lehetnek a szénatomok bármelyikénél, ideért75.
ve bármelyiket vagy az R-ssubsztituenseket. Ebből következően. az (I) általános képletű vegyületek enantiomer vagy diasztereomer formákban vagy keverékeikben létezhetnek. Az előállítási eljárások kiindulási anyagokként racemá.tokat, enanti.omereket vagy diasztereomereket alkalmazhatnak. Amikor dias-ztereomer vagy enantiomer termékeket állítunk elő,· azok a szokásos eljárásokkal, például kromatográfiás vagy frakciónált kristályosítással vá1as ztha tők el.
Kívánt esetben az (I) általános képletö vegyületek egy vagy több más típusú antidiabetiknwaal (amelyeket a diabétesz és rokon betegségek kezelésére alkalmasnak) és/vagy egy vagy több más típusú terápiás szerrel társítva alkalmazhatók, amelyeket orálisan ugyanabban az adagolási formában, különálló orális adagolási formában vagy injekcióban adunk be.
A más típusú anti.diabet.ikum, ami adott esetben az (I) általános képlető DP4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet 1, 2, vagy több antldiabetikum vagy antxhiperglikémias szer, ideértve az inzulin szekretagó-gokat vagy inzulin szenzitizálókat, vagy más antídiabetikumokat, amelyeknek hatásmechanizmusa előnyösen eltér a DP4 gátlástól, és ezek a szerek lehetnek biguanidok, szulfonil-karbamidok, glükozidáz inhibitorok, PPAR γ ágon isták, így tiazolidindionok, SGLT2 inhibitorok, PPAR α/γ kettős agonisták, aP2 inhibitorok, glükogén foszforiláz inhibitorok, fejlett glükózilező végtermék (AGE) inhibitorok, és/vagy meglitinidek, valamint inzulin, és/vagy gl.ükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) vagy utánzataik.
Ügy véljük, hogy az (X) általános képlető vegyületek 1, 2, 3 75.2S3/BK « « vagy több egyéb artidiabetikummal társítva történő alkalmazása jobb antihiperglikémiás eredményeket nyújt, mint amilyen ezekkel a gyógyszerekkel egymagákban elérhető, és ugyancsak jobb az ezen gyógyszerek által kiváltott, kombinált additív antihíperglikémiás hatásoknál.
A másféle antidiabetikum lehet orális antihiperglikémiás szer, előnyösen biguanid., így metformin vagy fen forrnia vagy sóik, -előnyösen metforrnia-hidroklorid.
Ahol a másik antidiabetikum biguanid, az (I) általános képlett vegyületeket a biguanidra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,1:1 és körülbelül 5:1 közötti tömegarány szakaszban alkalmazzuk.
A másik antidiabetikum előnyösen szulfonil-karbamid, így glíburid (ez glíbenklamid néven is ismert), glimepirid. (ezt ismerteti az USP 4379785 számú szabadalmi irat), glipízid, gliklazid vagy kl.őrpropamid> más, ismert szulfonil-karbamid vagy más antihiperglikémiás szer is lehet., amely a β-sejtek ATP-tól függő csatornájára vannak hatással, közülük előnyös a gliburíd és glípizíö, amely ugyanabban vagy különálló- orális adagokban adható be.
Az (X) általános képletü vegyületeket a szulfonil-karbamidra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,03:1 és körülbelül 5:1 közötti tömegarány szakaszban alkalmaz suk.
Az orális antidiabetikum lehet egy glükozidáz inhibitor is, így a karhoz (ezt .ismerteti az USP 4904769 számú szabadalmi. írat.) vagy miglitol (ezt ismerteti az üSP 4639436 számú szabadalmi
75. 28.5/SíS
X* irat), amely 'ugyanabban vagy különálló orális adagolási formákban adható be.
Az (X) általános képietü vegyületeket a glükozidáz inhibitorra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,2:1 és körülbelül 50:1 közötti tömegarány szakaszban alkalmazzuk.
Az (I) általános képietü vegyi* letek egy PPAR γ agonistával társítva is alkalmazhatok, ilyen a tiazo'lidindion orális antidiabetikum, vagy más inzulin szensítizalók (amelyeknek inzulin ssenzit .ivitás hatásuk van az NX.DDM betegeknél), ilyen a troglitaz-on (a Warner-Lambert cég Rézül inja®', ezt ismerteti az USP 4572912 számú szabadalmi irat), roziglitazon (S-KB), pioglitazon (Takeda), a Mitsubishi MCC-55 jelzésű anyaga (ezt ismerteti az OSP 5594016 számú szabadalmi irat), a Glaxo-Welleom GL-2S2570 jelzésű anyaga, englitazon (CP-68722, Pfizer) vagy a darglitazon (CP-86325, Pfizer) , izaglitazon JTT-501 (JPNT/P&ü), L-895645 (Merck), R--1197Ö2 (Sankyo/WL)·, NN-2:344 (Dr. Reddy/NN), vagy YM-10 (Yamanouchi), előnyös a rosiglitas-on és a pioglitazon.
Az (X) általános képietü vegyületeketa. tíazolídindíonra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,1:1 és körülbelül 10:1 közötti tömegarány szakaszban alkalmazzuk .
A szulfonil-karbamid és a tiazolidindion körülbelül. 150 mgnál kisebb mennyiségű orális antidíabetíkumként az (I) általános képietü vegyületekkel együtt egyetlen tablettába építhető be.
Az (X) általános képietü vegyületek alkalmazhatók olyan anti75.283/83
Φ φ hipergiíkémias szexekkel is társítva, mint az inzulin vagy glukagon-szerű peptid-Ί (GLP-1), ilyen a GLP1-(1.-36) -amid, GLP-1 (7~36)-amid, GLP-1(7 - 37) (ezt ismerteti az 17.SP 5614492 számú szabadalmi írat, és ez hivatkozásként a találmányban is megtalálható) ,< vagy egy GLP-1 utánzat, amilyen az &C2393 vagy Exendin-4 (Amyiin) és 11-315902 vagy LY-3 07.16 7 (.Lilly) és NN221 {Novo-Nordi.sk), amely hatóanyagok injekcióval, intranazálisan vagy transzdermálisan vagy bukkálxsan adhatók, be.
Amikor jelen van, a metformxn, a szulfonil-karbamidok, így gliburid, glimepirid, glipirid, gli.pizid, klórpropamid és gliklazid., és a glükozidáz. inhibitorok, így az akar.boz vagy .miglitoi vagy az inzulin (injektálható, pulmonáris, bukkális vagy orális) a fentebb leírt gyógyszerkészítményekben, a Physiciaris Desk Reference-ben (PDR) jelzett mennyiségekben és adagolásban alkalmazhatók .
Amikor jelen van, a metformin vagy sója körülbelül 500 és körülbelül 2000 mg/nap közötti mennyiségekben alkalmazható, amely egyetlen vagy osztott dózisokban adható be, naponta 1-4-szexi alkalommal.
Amikor jelen van, a ti.azol.idindi.on antidiabetikum körülbelül 0,01. és körülbelül 2000 mg/nap közötti mennyiségekben alkalmazható, amely egyetlen vagy osztott dózisokban adható be, naponta
1-4-szeri alkalommal.
Amikor jelen van, az inzulin a. gyógyszerkészítményekben, a Physiexan's Desk Ref erence -ben. (PDR) jelzett mennyiségekben és adagolásban alkalmazható <.
Amikor jelen vannak, -a GLP-I peptidek orális bukkális készít75.233/SS
V *
«.·*·» ményekben, nazálisán (például helélegezendő aeroszolként) vagy parenterálisan adhatók be, az ÜSP 5346701 (TheraTeoh), 5614492 és 5631224 számú szabadalmi iratok előírásai szerint, amelyek hivatkozásként a szabadalomban megtalálhatók.
A másik sntídiabetikum lehet egy PPAR α/γ kettős agonista, így AR-HO39242 .(Atra/Seneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), K.RP297 (Kyorin Merek), valamint azok a hatóanyagok, amelyeket Mnrakami és munkatársai [A Növel Insuiin Sensitizer Acts As a Coligand fór Peroxisome Prol.ifera.tion - Aet.ivated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Act ivat ion on Abnormal .Pipid Metaboliisn in kiver of .Zucker Fatty Rats, Diabetes, 4 7 , 1841-1847 (1998)] ,· valamint a 09/664598 számú USP szabadalmi bejelentés ismertet, ez utóbbi hivatkozásként a találmányban megtalálható, továbbá kéztik az alkalmazható dózisokat, és az előnyösnek tekintett vegyületeket előnyben részesítjük az alkalmazásnál.
A másik antidiabetíkum tehet egy SGLT2 inhibitor, amilyent a 19/6790:27 számú USP szabadalmi bejelentés ismertet, és amely hivatkozásként a találmányban megtalálható, továbbá közük az alkalmazható dózisokat. Előnyben részesítjük a fenti bejelentésben előnyösnek minősített vegyületeket.
A másik antidiabetíkum, amely adott esetben az (X) általános képletü DP4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet egy aP2 inhibitor, amilyent a 09/391053 és 09/519079 számú ÜSP szabadalmi bejelentések ismertetnek, ez utóbbiak hivatkozásként a találmányban. megtalálhatók, továbbá körük az alkalmazható dózisokat.
Előnyben részesítjük a fenti bejelentésben előnyösnek minősített 75.283/SS ·< -f vegyületeket.
A másik anti.diabeti.kum, amely adott esetben az (I) általános képletű DP4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet egy glikogén foszforiláz inhibitor, amilyent az alábbi szabadalmi iratokban ismertetnek: WO 96/39384, WO 96/39385, EP 978279, WO 2000/47206, ’O 99/43663, ŰSP 5952322, OS.P 5998463, WO 99/26659 és SP 1041068.
A meglitinid, amely adott esetben a találmány szerinti (X) általános képletű vegyülettel társítva alkalmazható, lehet repaglinid, nateglinid (ííovartis) vagy KAD1229 {PF/Kissei}, közülük előnyös a repaglinid.
Az (I) általános képletű DP4 inhibitort a meglitinidre, PPAR γ agonistára, PPAR <x/y kettős agóniatára, SGLT2 inhibitorra, aP2 inhibitorra vagy a glikogén foszforiláz inhibitorra számított körülbelül 0,01:1 és körülbelül 100:1, előnyösen körülbelül 0,1:1 és körülbelül 10:1 tömegarány szakaszban alkalmazzuk.
A hipolipidémiás vagy a lipid-módosító szer,· amely adott esetben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyülettel társítva, alkalmazható, 1, 2, 3 vagy több KTP inhibitort, HMG CoA reduktáz inhibitort, szkvalén szintetáz inhibitort, fibrinsav-származékot, ACAT inhibitort, lipoxigenáz inhibitort, koleszterin felszívódás inhibitort, íleáiís Ka4/epesav kontranszporter inhibitort, az WL receptor aktivitást növelő hatásó szabályozóit, AXP oitrát liáz inhibitort, koleszterin-észter transzferfehérje inhibitort, epesav szekvesztránst, és/vagy nikotinsavat és származékait tartalmazhatja.
Az itt alkalmazott MTF inhibitorok azokat tartalmazzák, amelyeket az alábbi helyeken ismertetnek: ÜSP 5595872, üSP 5739135,
5..28 vss φ φ φ
ÜSP 5712279, ÜSP 5760246, ÜSP 5827875, ÜSP 5885983 és 09/175180 számú ÜSP bejelentés, amely most. ÜSP 5962440, Előnyben részesítünk minden egyes előnyösnek minősített MTP inhibitort, amelyet a fenti szabadalmi iratokban és alkalmazásokban .ismertetnek,
Az összes fenti USP szabadalom és alkalmazás hivatkozásként ebben a találmányban megtalálható-.
A találmányban alkalmazott legelőnyösebb MTP inhibitorok azokat az MTP inhibitorokat, amelyeket az. ÜSP 5739135, 5712279 ás
5760246 számú szabadalmi iratokban Ismertetnek, valamint az implitapidot (Bayer) foglalják magukban.
A legelőnyösebb MTP Inhibitor a 9-{4-[4-{[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzoll]-amino}-1-piperidinil]-butil)-N-(2,2,2-trifluor-eti1)- 9 H-f1uorén- 9 -karboxamId
A hlpolipidémiás szer lehet egy H.MG CoA reduktáz inhibitor, amely tartalmazza — de nem korlátozódik erre — a mevasfcatínt és rokon vegyületeket (ÜSP 3983149), a iovastatint (mevinölin) és rokon vegyületeket (ÜSP 4331938), a pravastatint és rokon vegyűleteket (üSP 4346227), simvastatint és rokon vegyületeket (ÜSP 4448784 és 4450171), AZ itt alkalmazható egyéb HMG CoA reduktáz inhibitorok, az alábbiakat tartalmazzák, de nem korlátozódnak
75.2S3/BS.3 * * * * S * * * V j.
· fx. ♦ ♦♦ ’ i
...* *··* ezekre: fluvastatin (öSP 5354772), cerívastin (ÜSP 5006530 és 5177080), atorvastatih (ÜSP 46818-93, 5273995, 5385929 és
5686104}, atavastatin [a Níssan/Saakyo eég nisvastatin-já (NK-I04)] (USP 5011:930), a Shionogi-Astra/2eneca. cég visastatinja (2D-4522) (ÜSP 5260440}.
A szkvalén szlntetáz inhibitorok, amelyek alkalmasak az itt történő felhasználásra, az alábbiakat tartalmazzák, de nem korlátozódnak ezekre: ö-foszfono-szulfónátok (ÜSP 5712396), a Siller és munkatársai által említett vegyületek (J\ Med, Chem., 31, No. 10, 1869-1871 -(1988)), Ideértve áz isoprenoid.
(f.osz'finil) -metil-f-oszfonátokat, valamint egyéb, .ismert sskva-lén szin-te-táz inhibitorokat, például .amelyeket az USP 4871721 és 4924024 .számú szabadalmi iratokban, valamint Siller és munkatársai közleményében ismertetnek [Current Pharmacentia.l Design, j2, i-40 (1996)3
További szkvalén inhibitorok, amelyek alkalmasak az itt történő felhasználásra, az alábbiakat tartalmazzák: terpenoid pirofossfát-ok [Ortiz de Moa.tella.no et al. , J. Med. Chem,, 20, 243-249 (1977)1, a farnezil-difoszfát A-analógja. és preszkvalén pirofossfát (PS0-PP) analógok (Corey efc al., J. AM. Chem. Soc., 8, 1291-1293 (1976)3, foszt inti-foszíonátok (McClard et al., J.
A. C. S„, 109, 5544 (1987)3, ás cíklopropánok (Capson, PhD diszszertáció, 1987. június, Dept, Med. Chem. ü of Utah, kivonat, tartalomjegyzék, pp 16, 17, 40-43, 48-51, összefoglalás].
Egyéb hipolipidémiás szerek, amelyek alkalmasak az itt történő felhasználásra az alábbiakat tartalmazzák, de nem korlátozódnak ezekre: fibrinsav-származékok, így fenofíbrát, gemfibrozíl,
5.28?/SE ík£>
$ φφ*· X *♦ *· φ
φ.φΛ klofibrát, bessfihrát, ciprof ibrát, klinof ibrá-t és hasonlók., probukol és rokon vegyhletek (USP 3674836'}, közülük előnyös a profoukol és gemfibrozil, epesav székvésztránsok, így ko-lesztiramin, kolesztipol és DEAS-Sephadex (Seeholex®, Poiicexiáe©} < valamint Xipostabil (Rhone-Pculens), Eisai E-5050 (egy N-sznbsztituálfc etanol-amin-származék), im.anix.il (HOE-402), tetrahidrolipstatin (TSL), íst ig.mastan.il -foszforilkolin (SPC, Rocké), amino-ciklodextria (Tanafoe Seiyoku}, Ajinoxaofco AJ-814 (azulénszármazek), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277G82 és CL-28354S (diszubsztifcuált karfeamidszármazékok), nikotionsav, ncipimox., acif.ran, neeicin, p-amíno-szalicilsav, aszpirin, poli-(diaiül-metil-amin)-származékok (ÜSP 4759923} , kvaterner am.in-poli(diallil-dimetil-amménium-klorid), és ionenek (XJSP 4927Ö03), és egyéb, ismert koleszterinszint csökkentő szerek.
Más hipolipidémiás szer lehet egy AGAT inhibitor [Drugs of fche Future, 24, 9-15 (1999), (Avas-imibe.) ; Mícoiosi efc al, , The xetfression
is e f f ec t i ve 1: n fche preventíon. and
fatty streak area in hamsters,
Irel.}, 137 (1); 77-85 (1998);
Ghiselli et al, , The pkarmacological profilé of FCE 27677; a növel AGAT inhibitor with pofcent hypolipiudemic aotivíty mediated by selecfcive sppression of fche hepatic se.creti.on of ApoBlÖO-containíng lipoprofcein, Cardiovasc. Drug Rév. 16 (I) l€30 (1998); Smífch et al. , RP 73163; a bioavailable alkylsul'f inildiphenilimidazole AGAT inhibitor, Bioorg, Med. Chem. bért, 6(1) 47-50 (1996); Rrause et al. , AGAT inhibitora: physíologic
75,283/SE *
X* φ
&
»«·* .φ $*♦« φ φ φ t **** *«* *** mechan.isms fór hyporipidemic and anti-atheroscierotic acitivites ín experímental animals, IMf iammation: Mediát őrs Pathways, 173198 (1995); Sliskovic efc. al., AGAT inhibitors: potential antiatherosclerofcic agents, Gurr. Meri. Chem., 1(3), 204-225 (3.-994),Stout et al«, Inhibitor» of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (AGAT) as hypoeholesferőiemre agents. 6. The first watersoluble AGAT inhibitor a.ith li pld-regulát ing activity. Inhibitora of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (AGAT). 7. Deveiopmet of a series of substituted N-phenyl-íJ'- ((1-phenyl-ciklopentyl)-methyi]ureas with enhanced hypoeholesterolemic activity, Chemtraets: Org. Chem., 3(6) 359-362 (1995) vagy TS962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.ΙΑ hipolipidémiás szer lehet as LD2 receptor aktivitását növelő hatású szabályozó, így MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.) és a-z L1295427 (Síi Lilly).
A hipolipidémiás szer lehet egy koleszterin felszívódás inhibitor, előnyösen a Schering-Plough cég SCH48461 jelzésű vegyülete, valamint azok, amelyeket közleményekben ismertetnek rAthe.roselerosis,. 1.15, 45-63 (1995) és J. Med. Chem.,· 41, 973 (1998)).
A hipolipidémiás szer lehet egy ileális Na+/'ep®sav kotranszporter inhibitor, amelyet, egy közleményben ismertetnek (Drugs of the Fnture, 24, 425-430 (1999)},
A lioid-médosító szer lehet egv koleszterin-észter transzfer protein (GSTF) inhibitor, így a Pfizer cég CP 529414 jelzési fe· gyülete (WO/0038722 és EP 818448), és a Pharmacia cég SC-744 és .SC-795 jelzésű vegyületei.
Az ATP extrát líáz inhibitor, amely alkalmazható a találmán 7 5.2- í 3 /S E nő szerinti kombinációban, tartalmazhatja például azokat a vegyül©teket, amelyeket az USP 5447954 számú szabadalmi irat ismertet.
Előnyös hipolipidémiás szerek a pravastatin, lovastatín, simvastat in, atorvastatin, f luvastatin ,· cerivastatin, atavastatia és s 2D-4522 jelzésű vegyület.
A fentebb említett US szabadalmi iratok hivatkozásként megtalálhatók a találmányban. Az. alkalmazott mennyiségek és dózisok olyan lesznek, mint amilyeneket a Physician's Desk Reference és/vagy a fent említett szabadalmak adnak meg.
A találmány .szerinti. (I) általános képletű vegyületek a hipolipidémiás szerre (amikor az jelen van) számított körülbelül 500:1 és körülbelül 1:500, előnyösen körülbelül 100:1 és körülbelül 1:100 tömegarány szakaszban alkalmazzuk.
A beadott dózist gondosan keli beállítani a beteg korától,
tömegétől és állapotéi ~ől, valamint az adagolás mód jától, az ada-
golási formától és mén ínyíségtől, és a kívánt er< sdménytol függően
A hipolipidémiás szer adagjai és formulái olyanok lesznek,
mint amilyeneket, a fe ntebb tárgyalt különféle szabadalm i iratok
és alkalmazások ismertetnek.
Az alkalmazásra kerülő többi hipolipidémiás szer adagjait, és formuláit, ahol csak alkalmazható, a Physícian's 'Desk Reference legújabb kiadásában megadottak szerint keli meghatározni.
Az orális beadásnál kielégítő eredményt lehet elérni, ha az
HTP inhibitort körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 500 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk, naponta 1-4-szer.
Egy előnyös orális adagolási forma, amilyen a tabletta vagy 7 3.23 3/'35;
<ί ««** ** y*. $ ·* *** ? A * * .$. XS.' *»v * kapszula, az MTP inhibitort körülbelül 1-500 mg, előnyösen körülbelül 2-400 mg, és előnyösebben körülbelül 5-250 mg mennyiségben tartalmazza, naponta 1-4-szer,
Az orális beadásnál kielégítő eredményt lehet elérni, ha egy HMG CoA redukfcáz inhibitort, például pravastatinfc, lovastatint, simvastafcint, afcorvasfcatint, fluvastatint vagy cerivastatínt a Physioian's De-sk Seferenoe által megadott dózisokban alkalmazzuk, vagyis körülbelül 1 mg és körülbelül 2000 mg, és előnyösen körülbelül 4 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben.
A szkvalén szintetáz inhibitor körülbelül 10 mg és körülbelül 2000 mg, és előnyösen körülbelül 25 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben alkalmazható.
Egy előnyös adagolási forma, amilyen a tabletta vagy kapszula, a HMG CoA redukfcáz inhibitort körülbelül. 0,1 mg és körülbelül 100 mg, előnyösen körülbelül 5 mg és körülbelül 80 mg, és előnyösebben körülbelül 1.0 mg és körülbelül 40 mg közötti menynyiségben tartalmazza.
Egy előnyös adagolási forma, amilyen a tabletta vagy kapszula, a szkvalén szintetáz inhibitort körülbelül 10 mg és körülbelül 500 mg, előnyösen körülbelül 25 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben tartalmazza.
A másik hípolípldémiás szer lehet egy lipoxigená.z inhibitor is, ideértve egy .15-lipox.igenáz. (15-LO) inhibitort, amilyenek a benzimidazol származékok 97/12613), izotiasoionok (WO 96/38144) és 15-L-O inhibitorok, amit két közleményben ismertetnek [Sendobry et al., Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits v.ifcb a highly selective 15-lipoxygenase in75.2-83/BS5
Φ * hibitor lackin-g significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmaoology, 120, 1199-1208 .(19-97); éés Cornicelli et al. , 15Lipoxygenase and its Inhibition; A Növel Therapeutic Target fór vas-cular Dí-se-ase, Current Pharmaeeutieal Design, 5, 11-20 (1999)],
Az (I) általános képletü vegyül etek és a hipolipidémiás szer együtt .alkalmazhatók ugyanabban az orális dózisban vagy különálló orális dózisban, amit egyszerre- adunk. be.
A fent leírt gyógyszerkészítmények beadhatók a fent leírt adagolási formákban egyetlen vagy osztott adagokban, naponta 1-4-szex. Tanácsos a betegnél egy kis dózis-kombinációval kezdeni, és fokozatosan növelni az adagot.
Előnyös hipolipidémiás szer a pravastatin, simvastatin, .lovastarin, atorvastatín, fluvastatin vagy eerivastatin.
Egy másik típusó terápiás szer, amely adott esetben az (I) általános képletü DP4 inhibitorral együtt alkalmazható, a következő lehet: 1, 2, 3 vagy több elhízás elleni szer, így béta-3-adrenexg agonista, lípáz inhibitor, szerotonin (és dopamin)· újra-felvételi inhibitor, tiroid receptor béta-gyógyszer, anorexiás szer és/vagy egy zsírsav oxidációt növelő hatású szabályozó .
A béta-3-adrenerg agonista, amely adott esetben egy (I) általános 'képletü vegyülettel társítva alkalmazható, a következő lehet: AJ9677 (Takeda/Dainippon), 1750353 (Merck), vagy CP33I648 (Pfizer)., vagy egyéb, ismert béta-3-agonisták, amelyeket az USP 554.1204, 5770615, 54-91134, 5776983 és 5488064 számó szabadalmi iratokban ismertetnek, közülük az AJ9677, L750355 és a
75.283/33 «««« «* ♦* «- φ φ φ * * * χ »«♦ * * Λ * Φ * ·
CP3 316 4 8 előnyes .
A iipáz Inhibitor, amely adott esetben egy (I) általános képletű vegyülettel társítva alkalmazható,- lehet orlistat vagy ATL“962 (Alizyme), közülük az orlistat előnyös.
A szerotonin (és dopamin} újra-felvételi inhibitor, amely adott esetben egy (X) általános .képletű vegyülettel társítva alkalmazható,- lehet sib-utramin, topiramát (Johnson & Johnson) vagy axokin (jRegeneron), közülük a sibutramin és topiramát előnyös.
A tiroíd receptor öéta-vegyület, amely adott esetben egy (X) általános képletű vegyülette! társítva alkalmazható, lehet egy táróid receptor ligandum, amit a. WO97/21993 (Π. Cal SF), a WO.99/003 53 (KaroSio) és a GB 9 8/234 4 4 44 25 (XaroBio) .szabadalmi írat ismertet, közülük a. KsroSio alkalmazások az előnyösek.
Az anorexiás szer, amely adott esetben egy (X) általános képletű vegyülettel társítva alkalmazható, lehet dexamfetamin, fentermín, fenilpropanoismin vagy mazíndol, közülük a dexamfetamin az előnyös,
A zsírsav oxidációt növelő hatású szabályozó, amely adott esetben egy (X) általános .képletű vegyülettel társítva alkalmazható, lehet a famoxin (Genset) .
A fentebb leírt, különféle elhízás elleni szerek alkalmazhatók az (X) általános képletű vegyülettel társítva ugyanabban a dózisban vagy különböző adagolási formákban, olyan dózisokban és adagokban, amelyek általánosan ismertek a szakterületen járatosak előtt, vagy a PDB-ben.
A terméketlenség elleni szer, amely adott esetben a találmány szerinti Γ1Ρ4 inhibitorral társítva alkalmazható,· lehet 1, .2 vagy ?5. 2 33 ./&S több az alábbiak közül: klomífen-citrát (Clomid®, áventis), bromokríptin-siezilát (ParlodelS, Novartis), 1HRB analógok, Lupron (TÁP Pharm), danazol, Danoorine (Sanofi), progesztogének és glükokortikoídok, amelyek a PDR-ben meghatározott mennyiségekben al ka ima zha tők..
A policisztas petefészek tünetegyüttes elleni szer, amely adott esetben a találmány szerinti DP4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet 1, 2 vagy több az alábbiak közül: gonadotropinfelszabadító· hormon (GnSR), lenprolid (Lupron<§>), Clomid®,
ParlodeW orális fogamzásgátlók vagy inzulin szenzitizálók,· így PPAR agonisták, vagy egyéb,· az ilyen célra szolgáló hagyományos szerek, amelyek a PDR—ben megadottak szerint alkalmazhatók.
A növekedési rendellenességek és/vagy a. gyengeség kezelésére szolgáló szer, amely adott esetben a találmány szerinti PD4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet 1, 2 vagy több az alábbiak közül: növekedési hormon vagy növekedési hormont kiválasztó szer, agy MK-677 (Merck), CP-424391 (Pfizer), és olyan vegySietek, amelyeket a 03/506749 számó US szabadalmi bejelentél ismertet (2000. február 18.), valamint a. szelektív androgén receptor modulátorok (S&RM-ok), ezek hivatkozásként a találmányban megtalálhatók, és amelyek — ahol. alkalmas — a PDR-ben megadott menynyiségekben alkalmazhatók.
Az artritisz kezelésére szolgáló szer, amely adott esetben a találmány szerinti PD4 inhibitorral társítva alkalmazható, lehet
1, 2 vagy több az alábbiak közül: aszpirin, indometacin, ibuprofen, dlciofense-nátrium, naproxen, nabumeton (Relafen®,
SmithKlíne Beecham), tolmetin--nátrium, (Tolectin®, Ortho?5,233·/8£·
4.1
Φ φ J» *
MoNeil), píroxicam (Feldene®, Roche}, celecoxib (Celebrex®, Searie), r-ofecoxib (Vioxx·®, Merck}, és hasonlók, amelyek a EDE.ben megadott mennyiségekben alkalmazhatók.
Az idegen transzplantátum kivetését megakadályozó hagyományos szerek, így a olklospo-rin, Sandimmun .(Nov-artis}, azatíoprin, Immuran (Faro), metotrexát, adott esetben a találmány szerinti DP4 inhibitorral társítva, és a PDR—ben megadott mennyiségekben, alkalmazhatók.
Az autoimmun betegségek, így a szklerőzis multiplex, és az immunmodulációs betegségek, így a lupus erythematosis, pszoriázis, kezelésére szolgáló hagyományos szerek, például az azatioprin, Immuran, cíklofoszfamid, HSAID-k (nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek), így az ihuprofen, cox-2 inhibitorok, így a Víoxx és Celebrex, a glükokortikoídok és hidroxikloroquin, adott esetben a találmány szerinti. DP4 inhibitorral társítva és a PDRben megadott mennyiségekben alkalmazhatók.
Az AIDS elleni szer,- amely adott esetben a találmány szerinti DPI inhibitorral társítva alkalmazható, lehet egy nem-nukleozid fordított transzkriptáz inhibitor, egy p.roteáz inhibitor és/vagy egy AIDS kisegítő ferfcőzéselleni szer, és lehet 1., 2 vagy több az alábbiak közül; dronabinol (Marínol®, 'Roxane Labs), didanosine (Videx®, Bristol-Myers Squibb), megestrol-acetát (Megace®, Bristol-Myers Squibb}, stavudine (Serit®, BristolMyers Squibb)delavirdine-mezilát (Rescrlptor®, Pharmacia), lamivudine/zidovudine (Combívir™, Glaxo), lamívudine (Epivir™, Glaxo), zalcitabine (Hívid®, Roche}, zidovudine (Retrovir®, Glaxo), indiuovír“szulfát (Crixivan®, Merck), saquinavir
75,2S3/BS:
* * 4 (Fortovase™ ,· Roche}, saguinovir-mezilát (Invirase®, JRoche), ritonavir (Horvir®, Abbott.},, nelfinavir {Virace.pt®. Agouron.).
A fenti AIDS-elleni szerek a PDF-ben megadott mennyiségekben alkalmazhatók.
A gyulladásos bélbetegség vagy tünetegyüttes kezelésére, szolgáló szer., amely adott esetben a találmány szerinti DP4· inhibitorral társítva alkalmazható, 1, 2 vagy több lehet az alábbiak közül: suifasalazin,· szalicilétól:, mesalamin (Asa-col®, ?&G) vagy Zelmac® (Bristol-nyers Squibb),· amely a FDR-ben megadott, vagy a szakterületen, járatosak, által ismert mennyiségekben alkalmazhatók.
Az oszteoporözís kezelésére szolgáló szer, amely adott esetben a találmány szerinti DP4 inhibitorral társítva, alkalmazható, 1, 2 vagy több lehet az. alábbiak közül: alendronát-nátrium (Fosamax®, í-íerck) ,· tiludronate (Skelíd®, -Sanofi), etidronát-dinátrium (Didronel®, P&G), raloxifen. HC1 (Bvista®, Lilly)., amelyek a PDR-ben megadott mennyiségekben, alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás megvalósításakor olyan gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely az (I) általános képletü vegyületeket, egy másik antidiabetikummal vagy nélküle, es/vagy egy másik terápiás hatású szerrel vagy nélküle, egy gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy híg í.tószerrel társítva tartalmazza. .A gyógyszerkészítmény úgy formulázható, hogy a szokásos szilárd vagy folyékony vivöanyago-kat vagy hígítóézereket és olyan típusú gyógyszerészeti adalékanyagokat alkalmazunk,· amelyek a kívánt beadási módnak megfelelnek. A vegyületek emlős fajtáknak, vagyis embereknek., majmoknak, kutyáknak, stb. beadhatók orálisan, például tablettákban, kapszulákban, granulákban. vagy porokban, vagy 75.28 3/SS
Λ « *-*·♦ beadhatók parenterális úton, injektálható készítmények formájában. A felnőttek dózisa előnyösen. 10 és 1000 mg/nap között van, •amely .beadható egyetlen adagban vagy egyedi dózisok, formájában, 1 - 4 - sserre naponta.
Egy orális beadásra szolgáló kapszula (I) általános képletü vegyületeket (250 mg), la'któzt (75 mg) és magnézium-sztearátot (15 mg) tartalmaz. A keveréket egy 250 pm-es (60 mesh) szítán bocsátjuk át és 1. számú zselatin, kapszulákba töltjük.
Egy jellegzetes injektálható gyógyszerkészítményt úgy állítunk elő, hogy 2.5Ö mg (I) általános képletü ve-gyületet aszeptikusán betöltünk egv ampullába, aszeptikusán liof ilizál j:uk, majd lezárjuk. Az alkalmazáskor az ampulla tartalmát 2 ml fiziológiás nátrium-kloríd-oldattal elegyítjük és így készítjük el az injekciót ,
A találmány szerinti vegyületek DP4 inhibitor aktivitása meghatározható egy in vitro vizsgálati rendszer alkalmazásával, amely a DP4 gátlás potencirozását méri, A találmány szerinti DP4 inhibitorokra vonatkozó inhibíciós állandókat (Ki értékek) az alábbi módszerrel határozható meg.
A disznó dipeptídil peptidáz IV tisztítása
A disznó enzimet néhány módosítással az előzőekben leírtak szerint (1) tisztítjuk. A veséket 15-20 állatból gyűjtjük össze, a kérget kimetsszük és -8G 'hl-on fagyasztjuk. 2000-2500 g fagyasztott szövetet 12 I 0,25 M szacharózban homogenizálunk egy Waring keverőben . A homogén í zátumot ezután 37 C-on 18 órán át állni hagyjuk, hogy megkönnyítsük, a DP-4-nek a sejtmembránokból való lehasitását. A hasítási lépés után a homogén!zátumot 75.2 8.3/BE * * *
7000 g~nél, 4 ®-C~on, 20 percen, át végzett oentrifugalással tisztítjuk, és a felűlűszót összegyűjtjük. Szilárd ammónium-szulfátot adunk a felül úszóhoz·, amíg 60 %-os telítettséget nem ér el, és a csapadékot 1Q000 g-nél végzett centrifugálással összegyűjtjük, majd félredobjuk. További ammóniám-szulfátot adunk a felülúszóhoz 80 %-os telítettség eléréséig, és a 80 % szemcsét összegyűjtjük és 7,4-es pH-nál 20 mM dinátrium-'hidrogén-foszfát-oldatban old j uk.
nM dinátrium-hidrogén-foszfát-oldattal szemben, 7,4-es pHnál végzett dialízis után. a készítményt 10000 g-nél végzett centrifugálással tisztítjuk. A tisztított készítményt ezután rávisszük 300 ml -ConA Sepha.rose-ra, amit ugyanazzal a puff erre! kiegyensúlyoztunk. Miután állandó Ά2§0~ίσ mossuk a pufferrel, az oszlopot 5 %-os (tömeg/térf) α-D-mannopiranoziddal eluáljuk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük és 5.,0-Ös pH-nál 5 nM nátrium-acetáttal szemben diaiizáÍjuk. A dializált anyagot ezután átbocsátjuk egy löO ml-es Pharmacia Resource S oszlopon, amit ugyanezzel a pufferrel kiegyensúlyoztunk, A keresztülfolyó anyagot összegyűjtjük, és ez tartalmazza az enzim-aktivitás zömét. AZ aktív anyagot ismét betóményítjük, és 7,4-es pH~nál 20 nM dínátrium-hldrogén-foszf.át-oldatba beledializáljuk, végül a betöményített enzimet egy Pharmacia S-200 gélszürő oszlopon kromatografáljuk, hogy eltávolítsák a kis molekulasúlyé szennyeződéseket. Az oszlop-frakciók tisztaságát úgy analizáljuk, hogy redukáljuk az SDS-PAG.E-t és a legtisztább frakciókat Összegyűjtjük és betöményítjük. A tisztított enzimet 20 %-os glicerinben •80 °C~on tároljuk.
75.2S3/SS
XXX& sertés dípsptiddpepfcidáz XV meghatározása
Az enzimet a.z előzőekben leírt (2) állandósult állapotokban határozzuk meg., gly-pro-p-nitroanílíddel mint szubsztrátummaX, az alábbi módosításokkal. A reakciók a .100 μΐ-es végtérfogatban 100 mM Aces-t, 52 n.M TRI.S~t, 5213 mM dimetil-szulfo-xidot és 4,5 nM enzimet tartalmaz 23 cC-on, ?,4-es pH--nál. A 10 μΜ-os szimpla vizsgálatoknál vizsgálati vegyületet, puffért, vegyületet és enzimet adunk egy 96 vájatos mikrofciter lemez vágataiba, és ezt 5 percen át szobahőmérsékleten inkubáljuk. A reakciókat a szubsztrátum hozzáadásával indítjuk meg.. A p-nitro-anilin folyamatos termelődését 405 nM-nál mérjük 15 percen át egy Molecular Devices Tmax lemez leolvasó alkalmazásával, minden 9. másodpercben végezve egy leolvasást. A p-nitro-anilin lineáris sebességét megkapjuk minden egyes kifejlődési görbe lineáris szakasza felett. Minden egyes kísérlet elején megkapjuk a p-nitro-anilin abszorbanciájára -vonatkozó standard görbét, és az enzim által katalizált p-nitro-anilin termelést a standard görbéből határozzuk meg mennyiségileg. Az 50 %-nál nagyobb gátlást adó vegyülőLeket választjuk ki a további analízisre.
A pozitív vegyületek analízisénél, az állandósult állapotú kinetikai inhibíclós állandókat mind a szubsztrátum, mind az inhibitor koncentrációjának függvényeként határozzuk meg. A szubsztrátum telítési görbéit 60 μΜ és 3600 μΜ között kaptuk meg a gli-pro-p-nitröanilidnél. A teljes gátlás!, kísérl.etsorozat 11 szubsztrátumot és 7 inhibitor koncentrációt tartalmazott, tripl.ikát meghatározásokat, végezve a lemezeken. A szoros kötésű, inhibitoroknál, amikor K^s kisebb volt 20 nM-nál, az enzim konΪ3./ΕΒ *φ
Φφ *» ·:»»:*
Φ Κ * X Φ * *
Φ Φ*Φ φΦ* -Φ X «**
Φ * Φ Φ Φ * ♦ «φΦ «ΦΦ «* ** *** centráció 0,5 nM-ra csökkentettük és a reakciói .dókét 120 percre növeltük. A három lemezről származó, összegyűjtött adatokat hozzál Ijesztettük a. megfelelő- egyenlethez, akár a kompétitiv, nem·· kompétitív, akár az inkompetitív inhibíoiónál.
(1) Rahfeld és munkatársai< Bioi. Chem. Hoppe-seyler, 372, 313-318 (1991).
(2) Nagatsu és munkatársai, An-al. Bxochem., 74, 466-476 (1976) .
Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk a példákban és máshol:
Ph - fen 11
Bn - benzil
Me ~ metíl
Et = etil
3u ~ butíl
IMS ” trimetil~szil.il
FMOC « íiuorenil-metoxi-karhonil
Boc vagy BOC ~ ter-c-butoxi-karbonil
Cbz ~ karbo-benzoil vagy karbo-benzoxx- vagy benz.iloxi-karbonxlHOAc vagy AcOH == ecetsav
DMF = N,N-dimet11-formamid
EtOAc ~ etil-ecetét
THE = tetrahídrofurán
IFA = trifluor-ecetsav
EtsNH = dietil-am.in
HMM - N-metíl-mórfölín a-B-uLi ® butil-lítium
Pd/C szénre felvitt palládium 75.233/SB ♦:
··♦.* >«·.*
Φ ΦΦ <ί* ««» φ Φ ♦ · φφ„ * * *** * ♦ ♦ * * *« Φ* **»
PtO2 - platina(IV)-oxid
TEA tríetii-arain
EDAC = 3·-etil- 3-(dimetil-amino) -propíl-karbodiirald-hidroklorid (vagy 1 - {(:3 - (diraetil -amino) -propii j} - 3 - etil - karbodiimid-hidroklorid)
HORT vagy HOBT.Hk) « I-hidroxi-benzotriazol-hidrát
ΉΟΑΤ = 1-bidroxi- 7 -aza-benzotriazol
FyBOP reagens - benzotriazol-1 - il-oxi - triparról idino
- hexa f 1 uoro - f os z f á t oszfőnlummrn « perc b vagy br = óra = liter mi *= milliliter ni “ mikro!iter g = gramm mg » milligramm mól ™ mól mmol ==' millimól meg ~ m i. Ili ekvivalens rt ~ szobahőmérséklet sat vagy sat'd ~ telített aq, - vizes
TL.C =« vékonyréteg-kroraatográfla
HPLC ~ nagy tel j es ítmény ű f olyadékkromatogré.f ia
LC/MS nagyteljesítményt folyadékkromatográfia/tömegspektro metria
MS vagy Mass Spee 75.28'3/BS tömegspektrometria φ φ φ ** * * « ♦ ♦ φ ÍI Κ -* »>* * φ ♦ ♦··« φ * Μ ♦ * * * » *. * ·» X * ♦ > #Φ *♦*
KM.S ~ magmágneses rezonancia mp =» olvadáspont
A.z alábbi példák a találmány előnyös megvalósításait szemléi tetík.
>é
>N—
0’
I. lépés
BoeN'
COOEi
Az 1. lépés cím szerinti vegyületet a szakirodalomban megAtal ,, Bíoorganic and adott eljárást követve {Hanesslan,
Medicinái Chemistry Letters, 8, 2123-2123 (1:998), vagy az alábbi módosításokkal állítjuk elő. Az L-piroglutaminsav-etilésztérén megvédjek a nitrogénatoísot mint a tere-bútilkarbamátot (BoC20, DMAP vagy MaH), és ezután egy lombikban karboniles redukcióval a 4,5-dehidroprolin-etilészterré dehidratáljuk (trietii-bórhidrid, toluoi, -78 °C), ezt követően dehidratál juk (1FAA, lutldin.) . A cím szerinti vegyületet a 4,5-debidroprolin-etil-észter ciklopropánozásával nyerjük (dietil-cink., metilén-klorid- jódra, 1,2-diklőr-etán, ~15°C), Részletesebb az alábbi előírás:
A 4,..S-dehidro-'L-prolin-etilészter előállítása; 200 g (1,27 mól) L-piroglutaminsav-etilésztert oldunk 1,2 1 metílén-dlklooldunk « * « χ ♦ * <
* $.*$ * » #»*
Λ * » * * * Λ * *4>Χ χ-«* 4Μ, Μί1 ridban és egymást követően 297 g (1,.3-6 mól), di-tere-butil -díkarbonáttal és 1,55 g (0,013 mól) katalitikus DMAP-vel reagál tat juk, környezeti hőmérsékleten. Hat éra múlva a reakciót telített vizes nátrium-klorid-oldattal leállítjuk és a szerves fázist szárítjuk (nátrium-szulfát), és egy rövid, szilikagéles oszlopon szűrve 323 g (100 %) h-Boc-L-piroglutaminsav-etil~ -észtert kapunk, 160 g (0,62 mól) N-Boc-L-prioglutaminsav- etil-észtert 1 1 toluolban oldunk, -78 °C-ra 'hűtjük és 666 ml (tetrahidro'f uránnal készült 1,0 M oldat) lítium-· trietil-bór-hídriddel reagálhatjuk,· cseppenként hozzáadagolva 90 perc alatt, Három óra múlva cseppenként 423 ml. (3,73 mól) 2,6-lutídínt, majd 0,2 g (0,0016 mól) DMAP-t adunk hozzá. Ehhez az el egyhez 157 g (0-,74 mól.) TFAA-fc adunk és hagyjuk, hogy a reakcióelegy 2 óra alatt szobahőmérsékletet érjen el. Az elegyet étíi-acetáthai és vízzel hígítjuk, és a szerves fázis 3 M sósavoldattal, vízzel, vizes na tr i-um- hidrogén -karbonát- oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szilikagéien szűrve 165 g nyers 4,.5-őehidroprolin-etil-észtert kapunk, amelyet szilikagéles flash-kromatográfiával tisztítva {1:5 éti 1-ecetét:hexán) 120 g terméket kapunk, az olefin 75 %-áfc.
A 4,S-dehidro-L-proplín-etil-észter clklopropánozása: 35,0 g (0,145 mól) 4,5’-dehidro-L-prolin-etil-észtert. -15 °C-on hozzáadunk 35,8 g (0,209 mól) dietil-oink 1 1 etilén-dikloriddal készült oldatához Ehhez az eiegyhez. 1 óra alatt cseppenként hozzáadunk 102 g (0,58 mól) metilén-klorid-jodidot és az elegyet -15 °C-on. 18 érán át keverhetjük. A reakciót telített vizes nátriumS3/3S
X ϊ y JC * * » « *:*'·’♦ s * ***
A » X * * * ^*X χΧ* Λ S*»
-hidrogén-karbonát-oldattal leállítjuk, és az oldószert ledesztílláljuk és a reakcióelegyet efii-acetátban oldjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk,· és szilikagélen kromatografáivá (a. .lépésenkénti gradiens '20 % etil-acetát/hexántói 50 % etil-acetát/hexánig terjed) 17,5 g (50 %) diasztereoroeren tiszta 1. lépés cím szerinti vegyületet nyerünk,
2.
TFA * HN
4.1.1 mg (1,61 romol) 1. lépésben készült vegyület 1,5 ml rostilén-diklori.ddal készült .oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük és feepároljuk. A maradékot roetilén-dikloriddal hígítjuk, és ezután 'feepároljuk, és háromszor ismételt bepárlássál színtelen olajként 433 mg (ISO %) cím szerinti vegyületet kapunk.
3. lépés
83/BE
372,6 mg (1,61 mól) (Sj-N-terc-feutoxi-karbonil-izoleucin és
1,25 g (2,42 mól) benzotriazol-l-il-oxi-tripirrolidín-foszfőnium-hexafluoro-foszfát 6 ml roetilén-dikloriddal, nitrogén alatt készült és kevertetett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk
X * fc Φ # * « #£·» $>$ * * «*·>
* « A ' * ' *♦<'*-·'.'·· 'fc·' w ·**>
0,36 ml (3,2 mmol) 4-metil-morfoiint, Öt perc múlva 433 mg (1,61 aaaoi): 2. lépésben készült vegyület és 0,27 ml (2,4 mmol) N-metil-morfoiín 1 ml metiién-dikloríddal készült oldatát adjuk hozzá, A hozzáadás után a reakcióelegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten, éjszakán át keverhetjük. A reakcióéiegyet 40 ml metilen-dikloriddal hígítjuk, és 10 ml 4 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Plash-kromatográfiával végzett tisztítással (1:4 etil-acetát/hexán)· színtelen olajként 53ö mg (89 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
530 mg (1,44 mmol) 3, lépésben készült vegyület 4 ml metanollal és 4 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 91 mg (2,16 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot. A reakcíőelegyet szobahőmérsékleten, éjszakán át keverhetjük, és bepótoljuk. 10 ml vizet adunk a maradékhoz,· és 2x10 ml dietíl-éterrel extrákéijuk. A vizes fázist körülbelül 4-es pH értékig megsavanyítjuk cseppenként hozzáadott 4 %-os, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal. A tejes oldatot 3 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vizes nátrium~klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és hepárolva fehér szilárd anyagként 440 mg (90 %) cím szerinti vegyü75.283/3$' letet kapunk.
30ö mg (0,88 mmo.1) 4, lépésben készült vegyület 6 ml tetrahidrofuránnal készült keverhetett oldatéhoz -15 ®C-on, nitrogén atomszféra. alatt, hozzáadunk 0,12 ml {1,06 mmol> 4-metil-morfelint, és ezután 2 perc alatt 0,13 ml (0,97 mmol) izo.but.li-(klór-formiét)-ot. Fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet -15 ®C-on, nitrogén atmoszférában 25 percig keverhetjük és 8,8 ml (4,4 mmol) dioxános amméníaoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet -1.5 °C-on 30 percen át keverhetjük, szobahőmérsékletre melegítjük és szobahőmérsékleten, éjszakán át keverhetjük. A reakciót 4 ·%os kálium-hidrogén-szulfát--oldattal leállítjuk, a pH~t 4 körüli értékre állítva, és .3x20 ml etil-acetáthai extraháljuk. AZ extraktumo'kat egyesítjük, 10 mi vizes nátríum-klarid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Flash-kromatográfiával végzett tisztítással (1:1, etil-acetát/hexán) fehér habként 268 mg (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
7S.283/BB
248 mg (1,38 mmol) 5, lépésben készült vegyület és 94 mg (1,38 mmol) ímidazol 12 ml vízmentes piridlnnel készült, kevertetett oldatához., -35 °C~on, nitrogén atmoszférában eseppenként 0,26 ml (2,76 mmol.)· .foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet -35 °C és -20 °c között 1 órán át keverte tjük, és hepároljuk, 10 ml metilén-dikioridot adunk hozzá, és így fehér csapadék, képződik. Szűrés után a szűrletét betöményítjük és flash-kromatográf i.áva.1 tisztítva (2:5, eti'l-acetát/hexán) színtelen olajként 196 mg (88 %9 cím szerinti vegyületet kapunk.
TFA HpN
130 mg (0,4 mmol) 6. lépésben készült vegyület 2 ml metilén-dikloriddal készült kevertetett oldatához szobahőmérsékleten 2 ml trífluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverhetjük. A reakcióelegyet lassan hozzáadjuk 3,8 g nátrium-hidrogén-karbonát 3 ml vízzel készült, előhűtött keverékéhez. Az elegyet 5X6 ml metilén-dikloriddal extrahálj'uk, és az egyesített métáién-dikloridős fázisokat bepároljuk és preparatív HPLC--vei tisztítva fehér porként 77 mg (57 % ) cím szerinti vegyül etet kapunk, olvadáspont: 141-143 ÖC, Az LC/M'S helyes molekuláris ion értéket [(M+H)* = 222] adott a kívánt vegyületre.
75.283/BJS
»·»
2. példa
.λ vy
1. lépés
COObt
Az I. lépesbe!i cím szerinti vegyűletet a szakirodalomban ismertetett eljárást követve állítjuk elő. (.Hanessian et al.( Bioorgahic and Medicinái Chemistry Letters 8, 2123-2128 (1.998·)].,
2. lépés
A cím szerinti vegyűletet az 1. lépésben készült vegyülétből állítjuk elő, ugyanazt az eljárást alkalmazva, amit az 1. példa 2~6. lépéseinél irtunk le. Az LC/MS helyes molekuláris ion értéket [(M+H)'* = 2221 adott a kívánt vegyületre.
15,2S3/SK φφ
Az 1., lépésbeiί cím szerinti vegyületet a szakiroda lomban megadott, eljárást követve állítjuk elő. {Kollmeyet, USP 4133857 számú szabadalmi irat),
231 mg <1 mmol) (S)-H-terc-butoxi-karboníl-isoleucín és· 780 mg {1,5 mmol) bensotríazol-l-il~oxi-tripirrolidino-foszfónium-hexafluoré-foszfát 6 ml metilén-dikloriddal készült keverhetett oldatához,· szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,33 ml (3 .mmol) 4 -metil-mórfolint, öt perc múlva 120 mg (1 mmol.) 1. lépésben készült vegyületet adunk hozzá egyetlen adagban. A .reakoiőelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, éjszakán át. keverhetjük, és ezután 30 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 10 ml 4,1 %-os, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. .Szilíkagélen végzett fi ash-kromatográfiás tisztítással (2,4 cm x 20 cm oszlop, 1:3, etil-acetát/hexán} színtelen olajként 290 mg (90 %)· cím. szerinti, vegyületet kapunk. Az· LC/MS helyes molekuláris ion értéket 237] adott a kívánt vegyületre.
75.283/BE
3. lépés
220 mg (0,74 mmol) 2. lépésben készült vegyület és 4 M sósavoldat 1,5 mi (6 mmo'l) díoxánnal készült reakoióelegyét szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietil-étart adunk és így csapadék képződik. A diétái-étert dékántóljuk, és ezt háromszor megismételjük. A csapadékot vákuumban szárítva fehér porként 130 mg (76 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 205-206 °C. Az LC/MC helyes molekuláris ion értéket ~ 1.97} adott a kívánt vegyületre.
Az 1. lépés szerinti vegyületet, mint az enantáomerek 1:1 arányú keverékét, az alábbi, a szakirodalomban közölt eljárással állítjuk elő (Kcllmeyer, U'SF 4183857 számú szabadalmi irat) , ?S. 2S3/SS
BocHhl·
χ.
Λ, '::ί3?Τ.
92,5 mg (0,4 .mmol) (S)-M-tere-buboxi-karbönil-izoieucin, 77 mg (0,4 mmol) 1- (3- (dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid és 54,4 g (0,4 mm-oi). l-hidroxi-7~azabenzo-triazol 0,3 ml 1,3-difclór-etilénnel készült keverékét szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 1 érán át keverhetjük, ezután 22 mg (0,2 mól) 1. lépésben készült vegyületet, majd 0,015 ml (-0,1 mmol) trietil-amint adunk hozzá. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, éjszakán át keverhetjük, ezután 3 ml metilén-díkloríddal hígítjuk, 1 mi vízzel, .1 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1 ml vizes nátrium-klórrá-·oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Szílikagélen flash-kromatográfiával (2,4 cm X 12 -cm oszlop, 2:7, etil-aoetát/hexán) végzett tisztítással színtelen olajként 33 mg (51 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az LC/MS helyes molekuláris ion értéket (CM-t-'H).* - 322] adott a kívánt vegyületre.
mg (0,4 mmol) 2, lépésben készült vegyület 0,5 ml metil-éndiklo-r iddal .készült, keverhetett oldatához s z-óbahömér sékleten
3.28 3-/B&
* XX «
ΧΦ
X Φ «
Φ * » hozzáadunk 0,5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverhetjük.. A reakcióelegyet lassan hozzáadjuk 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonát I ml vízzel készült, előhűtött keverékéhez. A elegyet 5 x 2 ml met ilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített metilér-diklorídos fázisokat bepároljuk, és preparatív HPLC-vel tisztítva 22 mg (73 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke. Az IiC/NS a helyes molekuláris ion értéket (-(M+H)4' «= 2221 adta a kívánt vegyületre.
ISO mg (.1,39 mmol} 4. példa 1. lépésében készült vegyül et 0,8 ml 2-propanolla1 készült oldatához hozzáadunk 40 mg (1,0 mmol) nátrium-oianidot. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt 3 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után, a reakelóeiegyet bepároljuk és· ezután 5 ml dietii-éterrel felíszapoljuk. Szűrés után a szűrletet, .bepárolva 140 mg (93 ·%) 4, példa I. lépése és 5. példa 1. lépése szerinti vegyületeket kapunk, a diasztereomerek 2:1 arányú, racém keverékeként.
7S.2S5/EE *««« *♦
2, .lépés
ΒοοΗΝ
595 mg (2, 57
mg z *·> V / 57 mmol)
és 350 mg y i
-dl klór -éti .lennel
595 mg (2,57 mmol) {S}~N“terc~buho.xi~karboníÍ-izGleaoín, 493 1-[3-(dimetil-amino)-propil]- 3-éti1-karbodiimid mmol) l-hxdroxx-7-azafoenzotrxazol 2 ml 1,2-díklor-etiiénnei készült keverékét szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 1 érán ét keverhetjük, ezután 139 g (1,28 mmol) 1. lépésben készült vegyület-keveréket adunk hozzá, A. reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, éjszakán át keverhetjük, és ezután 30 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 10 ml vízzel, 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-fcarbonát-oldattai és 10 ml vizes nátrium-klórrá-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton, szárítjuk és .bepároljuk.. Szllxkagélen végzett fl.ash~kromatográfiával (2,4 cm x 20 cm oszlop, 1:3 etil-acetát/hexán) tisztítva 105 mg cím szerinti terméket kapunk, a diasztereomerek 1:1 arányú keverékeként. Az LC/MS· a helyes molekuláris ion értéket f (MtH) + 322} adta a kívánt vegyületre.
TFA - HaH
(5. példa)
104 mg (0,32 mmol) 2. lépésben készült vegyület 1 ml métáiéndíkloriddal készült, keverhetett oldatához szobahőmérsékleten
233/BE « »4 « hozzáadunk 1 ml fcrifluor-ecetsavat. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverhetjük. A reakciőelegyet lassan hozzáadjuk 2 g nátríum-hidrogén-karfoonát. 2 tó. viszel készült előhűtött keverékéhez. Az elegyet 4 x 4 ml metilén-díkloriddal extraháljuk, és az egyesített metilén-dikloridos fázisokat hepároljuk és preparatív HPLC-vel tisztítva 36 mg az 5. példa és 36 mg az 5A. példa cím szerinti vegyüieteit kapjuk. Az LC/MS a helyes molekuláris ion értéket {(M+h)* - 222] adta a kívánt vegyületre.
Az A’ általános eljárás: párhuzamos elrendezésű szintézis módszerek inhibitorok előállítására,, kereskedelmi lég beszerezhető atónosavakből. Amint látható a 3. reakeiővázlaton, az 1. példa 1. lépésénél leírt (11) képletű észtert lítium-hidroxiddal tetrahídrofurán/víz elegyheö savvá szappanosítjuk, és izobutil- (klór-formiát)/^-metil-morfolinnal, majd dioxános ammóniával reagálhatva a (12) képletű araiddá alakítjuk át. A Boc védőcsőportot savas körülmények között eltávolítva — trífluor-eeetsavat alkalmazva metilén-dikloridhan — a (13) képletű vegyületet kapjuk. A trifluor-ecetsavas sót a. Boc-terc-butilgllcinhez kapcsoljuk, vagy 3-etil-3 ’ --(d.imetil-amino) -propil-karhodiimid-hidrokloríd/l~hídroxi.-benzotriazol-hidrát/díraetil-forraamidot vagy 3-etil-3'- (dimet.il-amino} -propil-karbodiimid-hidroklorid/BMAP/metilén-dikloridot alkalmazva, és· így kapjuk a (14) képletű vegyületet. Az amidet píridinhen, -20 °c-on, foezfor-trikloríd-oxid/imidazolt alkalmazva a (lé) képletű nitrillé dehídratáljuk, és végül metílén-diklor1dban, környezet1 hőmérsékleten tri.fluor-ecetsavval * φφ: Φ Φ φφ·»*
Φ $ Φ « X * νΦΦ #** * * ***
Σ « « Φ * * *
Φ«Φ «ΦΦ ** '**' '♦** el távol ríva a védőcsoportot kapjuk a oél-ul kitűzött £16) képlet vegyületet3. reakcióvázlat, az A általános eljárás (6~27, példák) H, A ,<H H, J~í Ηλ A v<H _s__
TPA»WKÍ
Boc
H,i:
X
SocHN
O CONH2
ÍOC
SocHN
h:!
CONH2 \L· H, \:Z '
TFA-HőN h H:' „
O CN (16) (14) (15)
a) .Lft.ium~.hidroxíd tetrahidrofurán/v£zben vagy metanol/vízben
b) i-BaOCOCl/N-metii-morfolin vagy í ~BuOCOCl/tri.f luor-ecetsav ~30*C~on vagy 3~etil~3''~ (dimetil-amino) -propil-karbodiimid-hidroklorxd, ezután ammónia dioxánban vagy dietil-éter szobahőmérsékleten
c) trif1uor-ecetsav, $eti1én-dlkioriá., szobahőmérséklet
d) Boc- gl lein és henzotríasol-1 -iloxi-tripirrolldino-foszfőnium-hexafluoro-fossfét/N-metíi-íaorfolin vagy 3-etil~3'~ (dimetil-amino)~ - propll - karbodiimid - hídroklor íd, DMAP,· metilén - diklor id.
e) foszfor-triklorid-oxid, piridin, imidazoi, -ecetsav, metilén-diklorid,
C, trifluor-
5.2$ Λ/3'S i 4*«4 *4 ** 44*4 * * * *
- 4«« *** * * *44
J 4 4***'.* «*4 ««4 ** ** »**
1. lépés
1,4 0 g (5,4 89 mmol) 1. példa 1. .lépésében készült vegyület 40 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyévél készült, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten 0,20 g (8,30 romol) lítium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverhetjük# és ezután 50 °C~o.n 2 órán át melegítjük·,. Az elegyet 50 ml díetil-éterrel és 50 ml vízzel hígítjuk, és ezután kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A tej. szeré oldatot 3 x 20 ml díetil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk- A maradékot 2 x 10 ml toluollal leszedjük és csökkentett nyomáson szárítva sűrű szirupként 1,20 g (96 %) cím szerinti vegyüietefc .kapunk.
2. lépés
BöC.
O
1,20 g (5,:28 mmol) 1. lépésben készült vegyület 20 ml tetrahidrofuránnál készült keverhetett oldatához -15 ’C-oa, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,7.1 ml (6,50 mmol) 4-mefcii-morfolint és ezután .5 perc alatt 0,73 ml (6,00 mmol) izobuti.1-(klór-formiét)-ot. A .reakcióelegyet -15 °C~or. 30 pe.rolg keverhetjük, -30 °C-ra hütjük, és 50 ml (25 mmol) dioxánnal készült 75.283/B5 φ* »*♦* ** * ** * ϊ,β
J, «XX «*>>$ * * *** » *«*** * φφ φ φ Λ Λ ·>> ♦ * s· ammónia-oldattal reagálta tjük. A. reakcióelegyet -30 °'C-on 30 percig keverhetjük, szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverhetjük. A reakciót citromsav-oldattal (pH - 4} •leállítjuk és 3 x 50 ml dietxl--éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-klorid-oldat'tal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Szilxkagélen végzett flashkroma- tográfiával, etil-acetáttal tisztítva 1/G0 g (84 %} 2.
lépésbeli vegyületet kapunk.
1. lépés
0,90 g {4,00 mmol) 2, lépésben készült vegyűlet 3 ml métáién-dikloriddal készült, kevertetett oldatához 0 '®C-on hozzáadunk 3 ml trif luor-ecetsavat. A reakcióelegyet Ö cC-on 18 órán át kevertétjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva sűrű olajként 0,98 g (100 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az olaj hosszabb állás során fokozatosan megszilárdul.
4. lépés
mmol) 3, lépésben készült vegyületet, 53 mg (0,23 mmol) N~(terc75.2S3/BS
4· * <>* * * ^X «t «- ** * .
-buhcxi-karbonil) - (L)-here-leneint, 0,11 g (0,88 mmol) dimehil-amino-piriöint és 4 ml metílén-dikloridoh, A csövet nitrogén atmoszférában lezár juk és 84 mg (0,44 mmcl).l~ [3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimiddal reagálhatjuk. Az elegyek egy rázógépre tesszük és éjszakán át erőteljesen keverhetjük. A terméket szilárd fázisú attrakcióval tisztítjuk a ünihed Technology SCX oszlopot .alkalmazva (2 g szorbens egy S ml oszlopban), rátöltve az anyagot egy SCX ioncserélő oszlopra és ezt követően 5 ml metilén-dikXoriddal, 5 ml metilén-díkloridos 30 %-os metanollal, 5 mi mehilén-dikloridos 50 %-os etanollal és lö ml metanollal mosva. A frakciókat tartalmazó terméket csökkentett nyomáson betöményítve kapjuk a kívánt amidet. Fordított fázisú preparatív oszlop-kromahográfiával (WC SS ODS 20 mm x 250 mm oszlop) tovább tisztítva az anyagot 50 mg (68 %) cím szerinti vegyületet. kapunk. A tisztítási körülmények: gradiens eiuáiás 30 % metanol/víz/0,1 trifluor-ecetsavtól 90 % metanol/víz/0,1 trifluor-ecehsavig, 15 perc alatt. öt. percig tartjuk 90 % métanol/víz/0,1 trif luor--ecetsavban. áramlási
Kimutatási hullámhossz:: 220, Visszatartási idő: 14 perc
5. lépés íbesség: 20 ml/pere,
Egy szárítószekrényben szárított 15 ml-es kémcsőbe töltünk 50 mg (0,15 mmol) 4. lépésben készült vegyületet, 31 mg (0,46 mmol) imidazclt és 1 ml piridinh. A csövet nitrogén atmoszférában le65 zárjuk és -39 “C-ra hűtjük. 141 mg (88 pl, 0,92 mmol) foszfor-triklorid-oxid lassú adagolása kevertetés után sűrű keveréket ad. A cső tartalmát -39 °C-on 3 órán át kevertetjük és az illékony komponenseket ledesztilláljuk. A terméket szilái'dfázisú extrakciőval tisztítjuk egy United Technology által készített, ssilíkagéles extrakciós oszlop alkalmazásával (2 g sxorfeens egy 6 ml-es oszlopban), rátöltve az anyagot a szilíkagéies oszlopra és ezt követően 5 ml metilén-dikloríddal, metilén-dikloridos %-os metanollal., 5 ml metilén-dikloridos 7 %-os metanollal és ml metilén-dikloridos 12 %-os metanollal mosva. A frakciókat tartalmazó terméket összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson betöményítve 4 6 mg (96 %)· cím szerinti vegyül etet kapunk.
£>» lépés
TFA·
Egy szárítószekrényben szárított. 15 ml-es kémcsőbe töltünk 0,4 5 mg (0,14 mmol) 5. .lépésben készült vegyül et.et, 1 ml sietilén-dikloridot. és 1 ml trifluor-ecetsavat. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át erőteljesen keverhetjük, 4 mi toluollal hígítjuk és csökkentett nyomáson betöményítve sűrű olajat kapunk., A terméket fordított fázisú preparatív oszlopkromatográfiával tisztítva egy YMC S5 ODS 20 mm x 250 mm oszlopon, 14 mg (35 %) 6. példa szerinti vegyületet kapunk, A tisztítási körülmények: grandiens eluálás 10 % metanol/víz/0,1 trifluor-ecetsavtól 30 % metanoi/víx/Ö,1 trifluor'--ecetsavig, 18 perc alatt;
? 5.2£ 3 /3 E
Öt percig tartjuk 90 %
Áramlási sebesség: 20 m.
©etano-l/víz/ö, 1 trif.luor-ecetsavban. Kimutatási hullámhossz: 220,
Visszatartási idő:
perc.
A 7-2?. példák hető aminosavakból vegyülebeit kereskedelmi forrásokból beszerezállítjuk elő, a 6. példában leírt eljárással,
1. táblásat
φ»ϊ* ♦♦
7:5,.2 3 3? BS φ « « * Φ
Λ ♦ * *
!Λ.
mg? .(0.,2.2- mmol) (25,,45,5S) ~4,5-raefano-L-prOlin-karboxarn.id φ Χ< Φ ♦♦ trif luor-ecets-avas sót kapcsolunk 82 mg (0,-22 mmol) N-Boc-L-tirozin-benz.il-éterhez, .172 mg (0,33 mmol) benzotriazol-l-il-oxi- -tripirrolidinio- f osz.f0nium~hexa.fltto.ro-foszfátot és 67 mg(0,66 mmol)· N-metil-morf ol int alkalmazva 4 ml metílén-dikloridban. A reakcióelegyet 16 órán át keverhetjük,· etíl-acetátban oldjuk, vízzel, 1 M vizes sősa.vol-dattal, vizes ná trium-klorid -oldattal mossak, ezután bepárol, juk és szilíkagélen végzett .flash-kromatográf iával tisztítva kapjuk a kapcsolt terméket (FAB MH+ 480),
2,
a WC általános eléjárást .alkalmazva {ez a 29, példát követi) (FAB MH* 462).
3··ν , lépes
A 2 . lépésben készült
ssel í elhasítjt ík, .10 % s
atm) nyomásé l lidrogéngáí
reakci őelegyet celiten s
amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (FÁS MH+ 372) 75.283/83
A 3. lépésben készült H-(N-Boc-L-tirozin-G-(2S,-4S, SS)-2~cia.no-4, S-metáno-L-proplilamidot metilén-dikloriában oldj uk és szobahőmérsékleten trifl.uor-ecetsavat adunk, hozzá. A reakció-elegyet. 1 órán át kevert etjük, bepároljuk és preparatív HPLC-vei tisztítva, a 'VB'V általános eljárásban leírtak szerint, (lásd a következő 29. példánál), és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (BAB MH+ 272).
A cím szerinti -vegyületet a 6, példa 3 lépésében leírtak szerint úgy állítjuk elő, hogy a (28,4S, 5S9-4-, 5-metano-L-prolin-karboxilamln trifiuor-ecetsavas sót N-(térc-butoxi~karbonéi-hidroxí-valinnal kapcsoljuk, Miután a hidroxicsoportot trietil-sziiil-kioriddai védjük, és az amidot pirid.in.ben foszfor-trí~ .klo.r.íd-oxid/imidazollal dehidratáljuk, és a védőcsoportot (N- terminális nitrogén és valin-hidroxil-) trifluor-eoetsavval, a C* általános eljárás alkalmazásával (BAB MH'-r 224) eltávolítjuk., és így a. cím szerinti vegyületet kapjuk.
c;
«<* < Φ Φ φ * ι X Φ Φ
Α, *5 Α λ lépés \z~-0 Η Ρ / / Γ :
OTBS
OH
1,20 g (5,4? mól) N-Boc-L-homosz.erint 1,67 g (11,,04 mqI) terc~butil-,dímetil-szilil-kloriddal és 938 mg (13,8 mmol) imídazollal 17 ml tetrahidrofuránban reagálta tünk és s-űrű zagyként, nitrogén atmoszférában, 48 órán át keverhetünk. Az. oldószert ledesztiiláljuk, és a nyers terméket 10 ml metanolban oldjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át kevert et jük, Az oldószert ledesztilláljuk, és a nyers termeket 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és 2 X 10 ml 0,1 M sósavoldattal reagáltatjuk. A metilén-dikloridos fázist vizes nátrium-klorld-oldattal mossuk·, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az illékony komponensek eltávolításával olajként 1,8 g cím. szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (LC/tömeg, + ion): 334 (M+H).
N.
OTBS ο NH2
75.283/SS
333 mg (1,0 mmol) 1. lépésben készült vegyület 6 ml. métáién-dikloriddal készölt, kevertetett. oldatához hozzáadunk 256 mg (1,32 mmol) 1-(3-(dimetil-amino)-propll]-8-etil-karbodIlmád-hldrokiorídot, Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetek, ezután hozzáadjuk 160 mg (0,-66 mmol) 6. példa 3. lépésében készült amin trí fluor-ecetsavas sóját és 244 mg (2,0 mmol) 4-(dimetíl-amino)-piridint, Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át kevertetjük. éz elegyet 5 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, majd egymást követően vízzel, 10 %-os cltromsa.v-oldattal, vizes nátrium-k.lorid-oldattal mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva. 350 mg -cím szerinti vegyül etet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (LC/tómeg, t ion): 442 (MIS).
3. lépés
Egy szárítószekrényben szárított, 10 ml-es gömblombíkba beadagolunk 350 mg (0,-79 Hanoi)- -2. lépésben készült vegyületet, 108 mg (1,58 mmol) imi-dazolt, és 3 ml piridint. A lombik tartalmát argon atmoszférában ~3G ®C-ra hütjük. 0,30 ml (3,16 mmol) foszfor-triklorid-oxid lassú beadagolása és keverfcetés után sűrű .keveréket kapunk. A keveréket -30 °C~on 3 órán át keverhetjük, és az illékony komponenseket ledesstilláljúk. Ezután 5 ml metilén-diklorldot adunk hozzá és az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, A szerves fázist vízzel, 10 %-os citromsav-oldattal, vises-nátrium-klóríd-ο1dat t aI mos su k, és natríum-s zu1fátón s z á rítju'k. Az oldószer eltávolításával nyersen .kapjuk a 330 g kívánt nitrilt. {LC/tömeg, + ion); 424 (M+H).
75.283/BE
FMHa
mg (0,58 mmol) 3. lépésben készült vegyület 3,3 ml metilén-dikloriddal készült, kevertetett oldatához hozzáadunk 3,3 ml trífluor-ecetsavat Az oldatot ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverhetjük, néhány csepp vizet adunk' hozzá, és az elegyet 0,5 órán át keverhetjük. As elegyet 5 ml metilén-dikloriádal hígítjuk, és csökkentett nyomáson sűrű olajjá töményítjük be. A terméket fordított fázisé preparatív osziop-kromatográfiával, egy ¥MC S5 ODS 20 mm x 180 ram-es oszlopon tisztítva 59 mg (17 %> cím szerinti vegyületet kapunk. A tisztítás körülményei: gradiens eluálás 10 % mnettanol/v.íz/0,1 trifluor-ecetsavtól 98 % metanol/víz/Ö, 1 trif luor-ecetsavig, 1.5 percen át; 5 percig tart juk 90 % metanol/víz/O,1 trifluor-ecetsavban. áramlási sebesség; 20 ml/perc. Kimutatási hullámhossz.: 220. Visszatartási idő: 18 perc. (LC/tÖmeg, * ion} : 218 .(M+H) .
B’* eljárás; A Claisen-féle átrendeződési sorrend
A B általános eljárás nyújtja a savakat. A 30-47. példák aminosavak láncot tartalmaznak, amelyekre a 4..
kvaternei Boc-védett amínokapcsolásával vinil-oldalreakcióvázlat, szerinti (20) “5.283/33 ♦* XX» « φ φ ΦΦΧ
ΦΟΪ φ φ * φ Φ*Χ ♦ * » X » * <«« ί»κ ** ** képletö vegyület a jellemző, A ciklopentanont Horner-Emmons körülmények között olefinezzük, és így a (17) képietű vegyületet kapjuk... amelyet a (18} képietű allil-alkohollá redukálunk, DlBAL-H-t alkalmazva toluolban, -78 aC és szobahőmérséklet között. A (18 5 képietű allil-alkoholt N-8oe-giieinn.el észterezzük, DCC/DM&P-t alkalmazva metilén-díkloridban, és így a (19) képietű vegyületet nyerjük. A (19) képietű glícin-ésstert egy Lewis^sav által közvetített Claisen-féle átrendeződésnek vetjük alá, vízmentes cink-kloriddai való komplex-képzés, és lítium-diizopropil-amiddal -7 8 ®C'-on. végzett deprotonálás révén, amelyet környezeti hőmérsékletre való melegítés követ és így a (20) képietű vegyületet kapjuk.
4. reakcióvázlat, a általános eljárás, 30-47. példák
- s zóbahőmérsékl et
b)
c)
a) .DIBAL-B, toluoi, °C — szobahőmérséklet
N-Boc-glicin cink-klorid, sec, DMAPy metilén-diuklorid, tetrahidrofurán, LDA, -78 °c — szobahőmérséklet szobahőmérsékiet
1. Iepés
Ciki eper ti I idén - ecetsa v- etil. - ész tér
U.283/SS
**φ ♦ «..♦ * φ φ φ φ ♦ β
Egy láng felett szárított, 5QÖ ml gömblombikba, amely 5,2.0 g (128 mmol, 1,10 ekvivalens, ásványolajjal készült 60 %-os diszperzió) nátrium-hidridet tartalmaz 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 0 ®C-on, argon atmoszférában,· cseppenként hozzáadunk 25,6 ml (128 mmol, 1,10 ekvivalens) trietil-foszfono-acetátot, egy csepegtető tölcsérből, Az elegyet hagyjuk, szobahőmérsékletre melegedni, -és további I órán át keverhetjük. Egy csepegtető tölcsérből 20 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 10,3 ml (.116 mmol) ciklopentanon 10 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatát, és az. elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverhetjük.. Ezután 200 ml dietil-étert és 100 ml vizet adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist egymás után 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva színtelen olajként. 17,5 g (98 %) .kívánt terméket kapunk.
2-Cik2opentilidén-etanol
Egy lángon szárított, 500 ml~es gömblombikba, amely 17,5 g (113 mmol) ciklopentílidén-ecetsav-etilésztert tartalmaz 100 ml vízmentes toluolban, -78 °C-on, argon -atmoszférában 30 perc alatt, cseppenként hozzáadunk. 189 ml (1,5 M toluollal. készült oldat, 284 mmol, 2,50 ekvivalens) DiBAL-H-t, egy csepegtető tölcsérből, és ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben 18 órán át keverhetjük·, A reakcióelegyet ezután visszahűtjük -78 °C~ra és a reakciót 30 ml gondosan adagolt vízmentes metanollal leállítjuk. Szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 100 ml. 1 M Rochelle-sőt, és az elegyet 90 percen át 75.2S3/3B
9> Φχ »** «Γ* kevertetjük. A kétfázisú reakcióelegyet ezután 200 ml dietiléterrel hígítjuk egy elválasztó tölcsérben, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist ezután 100 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Flash-kromatográfiával (szilikagéif se* tilén-diklorid/étil-aoetát, 10:1) végzett tisztítással, színtelen olajként 11, S g (92 %) kívánt allil-alkoholt nyerünk.
3, lép&s
Egy lángon szárított, 500 ml-es gömblombikba, amely 13,45 g {76,75 mmol) N- (terc-bu.toxi-karbonil) -gliclnt tartalmaz 100 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 8,61 g (76,75 mmol, 1,00 ekvivalens) 2. lépésben készült vegyületet 20 ml metilén-dikloridban majd 16,6 3 g (1,05 ekvivalens) diciklohex.il-karbodiImidet 80 ml metilén-dikloridban. Ehhez, a reakcióéi egyhez ezután, hozzáadunk 0,94 mg (0,10 ekvivalens) 4-(dimetil-amino)-piridint, és az elegyet éjszakán, át állni hagyjuk. A reakció- elegyek ezután egy közepes méretű, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, 100 ml metiléndikloriddal öblítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket ezután flash-kromatográfiával (szilikagéi, hexán/etil-acetát, 20:1 — 1:1 gradiens) tisztítva színtelen olajként 19,43 g (94 %) kívánt glícin-észtert nyerünk.
5.23Ϊ./ΕΕ * ♦* <'* **** *· * * ♦ w 1 ¢4 * »♦» ♦-**· ♦ * »·** ? . .. Φ Φ Φ
2Τ~ (tero-Sutomí-kar'houili ~ (1 vxuil-cíjtlopeafci 1) -gli cin
Egy láng fölött szárított 500 sil-es- gömb lombikba argon atmoszférában beadagolunk 11,8 g (1,-20 ekvivalens) cink-klór időt és 20 ml toiuolt. Az ©legyet vákuumban, erőteljes keverteté közben melegítjük, hogy toluollal desztillálva azeotrópként eltávolítsuk a nedvesség minden nyomát, és ezt az eljárást kétszer megismételjük. A lombikot ezután argon atmoszférában szobahőmérsékletre hűtjük, az egyik tubuson át hozzáadjuk 19,36 g (71,88 mmol) (2-eÍk.lopent illáén-etil) -N- (tere-butoxí-karbont!}-glieinát ISO mi tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakciőelegyet ezután -7-8 °C-ra hütjük. Egy másik, láng fölött szárított, 200 ml~es gömbiombikba, amely 26,-3 ml (2,60 ekvivalens} öíízopropíl-amint -tartalmaz 9G mi tetrahidrofuránban, -78 e€-on beadagolunk 71,8.9 ml (2,5 M hexános oldatban, 2,5 ekvivalens) n-butil- lítiumot és az elegyet 30 pere alatt, hagyjuk 0 ®C-ra. melegedni, mielőtt ~78 °C-ra hűljük. Az így képződött iítium-diizopropil-amint ezután egy tubuson keresztül cs eppexiként, állandó sebességgel 40 pere alatt hozzáadjuk a cink-kloríd/észter elégyhez, és .a kapott reakolóelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverte! jük. A sárga reakciőelegyet ezután beöntjük egy elválasztó tölcsérbe, 300 ml dietíl-éterrel hígítjuk, és a kapott szerves oldatot egymás után 300 ml 1 M ső-sávo-ldattal és
5.203/8 3
Μ. 4*-*'*' ** ** *'*·*♦
«. « » * * * * φ »*♦ » * *** ; ♦·**·.* * φφ« «♦·# *♦ ** »♦·
300 ml vizes· nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson foetöményítjnk. Flash-kromatográf.iával tisztítva (szili- kagél, 3 % metilén-dikloridos metanol, 0,5 % ecetsavval) fehér szilárd anyagként 17,8 g (92 %) kívánt aminosav terméket kapunk (FÁS MH+ 270) ,
Általános WCW eljárás: A peptid kapcsolása a 4,5-metano· -prolin-amidhoz, az amid dehidrálása és a védőcsoport végső eltávolítása .
A (13) képletű amid. trífluor-ecetsavas sóját sokféle raeém, a kvaterner helyen védett aminosavho-z kapcsoljuk, l-hidroxi-benzotriazol-hidrát/SDC-t alkalmazva N,K-dimetil—főrmamidban szobahőmérsékleten., hogy megkapjuk a diasstereomerek D/L keverékét az aminosav N-terminálján. A kívánt L diasztereomert kromatográfiásan izoláljuk, akár a (21) képletű amidként, akár a (22) képletű nitrilként. A (22) képletű nítrilt úgy nyerjük, hogy az amidot foszfor-triklorid-okid/ímidazollal píridinben, ~2Ö ö'C-on reagáltatjuk. A (23) képletű cél-vegyületet ágy kapjuk, hogy a védőcsoportot savas körülmények között eltávolítjuk, trifluor-ecetsavat alkalmazva metílén-öikloriöban.
28.3./BX ; φ ♦ ♦ * · 5 *** χ χ « * # « »* «► #**
5. reakcióvázlat; A „C?r általános eljárás
H,
HN .2 \x
BocHH^
O CONH2 '13
BocHN
J3H
BocHN
TFA>
.x-s
HU .>n '<· /
Tr .
Ö CN (23)
a) 3-etil-3''-<dimet.il-amino>-propil-karbodiimid-hidroklorid, roxi-benzotrrázol-hidrát, dimetíl-fcrmamid
b) foszfor-triklorid-oxid, páriáin, imiáazol, -20 °C, trifluor-ecetsav, metilén-diklorid, szobahőmérséklet.
1. lépes
-híd-
877 mg (3,65 mrnol) 6. példa 3. lépésében készült vegyületet és 1,13 g (4,20 mmol, a „B általános eljárás 4. lépésében leírt) N-Boc-ciklopentil-vinri-amincsavat 20 ml vízmentes dimetil-formamidba.n oldunk, 0 ®-C~ra hűtjük és ehhez az eiegyhez hozzáadunk 1,62 g (8,4 mmel) S-etil-S'-ídimetil-aminoJ-propil-karbodiimid-hidrok lóridét,· és a reakcióéiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 órán át kevertekjük.. A reakoióelegyet 100 ml
75.233/SS φ * φ ί
$«* * *
Φ « $ « Φ Φ * & ♦
»·♦ Φ * Φ
Φ«β «
·«*<
éti1-acetátban oldjuk, 3 x 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szilikagélen flash-kroma to-gráf iával (100 % etil-acélát) tisztítva 1,38 g (86 %) 1. lépés szerinti vegyületet nyerünk (ΜΗ·;·, 378).
2. lépés
1,3 8 g (3,65 mmol) 1, lépésben készült vegyületet és 49/ mg (7,30 mmol) ímídasolt 2x5 ml toluollal végzett azeotróp desztiXXációvaX szárítunk, 10 ml vízmentes piridinben oldunk, -30 °Cra hütünk nitrogén atmoszférában, és egy fecskendővel hozzáadunk 2,23 g (14,60 mmol) foszfor-triklorid-oxidot. A reakció 1 óra alatt teljessé válik, ezután szárazra pároljuk és a maradékot két, egymást követő flash-kromatográfiával, szilikagélen tisztítjuk. Az első oszlopot (100 % etil-acetát) arra .használjuk, hogy az 1,15 g (88 %) diasztereomer keveréket elválasszuk a reakció melléktermékeitől, A második oszlopon (gradiens 25 % etil-acetát/hexántól 50 % etii-aoetát/bexánig) reszolváljuk a diasztereomerek keverékét és 504 mg 2. lépésbeli. kívánt nitrílt nyerünk (MH-t.360) .
3. lépés
75.2S3/BE < A’ «χ ··* **«*
NYOM'DAPELIMOT ' mg (0,09 mól) 2. lépésben készült vegyűletet 1 ml metilén-dikiorídban oldunk és 1 ml trifluor-ecetsavat -adunk hozzá, és a reakcióéiegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertétjük, majd szárazra pároljak, A termeket fordított fázisú preparatív ősz lopkrómatográf iával tisztítjuk, egy YMC S5 ODS oszlopon, és így a cím szerinti vegyület 12 mg vas sóját nyerjük (vízből líofilizálva vagy az után izolálva és díetil-éterrel eldörzsölve), rülményekt gradiens eluálás 10 % 'metanol/víz/ö nm x 250 nsa-es tri f1uor- ecetsaeluens bepárlása
A tisztítási kö~ , I tr1f1uor-ecetsavtól 90 % metanol/víz/ö, 1 trifluor-ecetsavig, 18 perc alatt; 5 percig tartjuk 90 % metanol/víz/ö,1 trífluor-ecetsavban. áramlási sebességi 20 ml/perc. Kimutatási hullámhossz: 220,
A 30-33, példákat a és «C általános eljárásokban megadottak szerint állítjuk elő, az alábbi anyagokból kiindulva: ciklopentanon, cíklobutanon, ciklohexanon, cikloheptanon, ciklooktanon, cisz”3,4-dimetii-ciklopentanon, és 4~piranon, cikloprcpán-etii-hemiacetál, acélon, és 3 pentánon.
2. táblázat.
·>«
283/BS sa/tecst
-ρχ-θ xrqynjne TusspueCxe grjeT ueq-CgggX). -ΤδζΤ sjegrag uoapsqnaq;?! gsaopnÁ.6sA s ueqssds-r - £ v * «*<· « .,4 *»z
*«· *··«· «εφ*Φ '*Φ' *
*Φ φΦ* w' .« *' £8
4 ♦ » y « 4 # W 4 4 *
Jí 4 4 4 4 *
4* 4 44 »4 4 4 444
Az. 1.
sával. ál..' lépésbeli ltjuk elő, vegyületet eiklc „B általános eljárás alkalmasé>nból és trietil--foszfono-acetát helyett 2
1uor-trietil-fosz f ono-acetátb61 kiindulva
2, lépés
A cím szerinti vegyületet ágy állítjuk elé, hogy a pepiidet hozzákapcsolju'k az 1. lépésben készült savhoz, ezt követi a dehidrálás és a védő-csoport végső eltávolítása, amint azt leírjuk a „C általános eljárásban [MS (Μ+Ή) 278] .
$. 2β 3/
1. 1épért
ΌΗ
Az 1. lépés szerinti vegyületet a „B általános eljárás alkalmazásával állítjuk elő, ciklobutanohből és tr ietil-fősz font»-acetat helyett 2 - £luor-trietil-foszfono-acetátból kiindulva.
s
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a pepiidéi az 1. lépésben készült savhoz kapcsoljuk, ezt követi a dehidrálás és a végső védöosoport eltávolítása, amint azt a „C általános eljárásban leírjuk [MS (M+S) 2641 .
42. példa
1, lépés
Az 1. lépes szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a ,,B'
283/BE « »*·* XX X* * *· « * * * *
X «*Α Λ XX * X XX A ♦ χ χ « X χ χ
X * X A XX XX κχ χχχ általános -eljárást alkalmazva. ciklopentanonból és trietil-fossfono-acetát helyett trietil-foszfono-propionátből indulunk ki.
2. lépés
r2M /
0 CN
A cím szeri nfi vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a pepiidet
a?z 1. lépésben készült savhoz kap csoijuk, ezt követi a dehídrá-
lás és a végső védőcsoport eItávol .ítása, amint azt a C általa-
nos eljárásban leírjuk (MS (M+H) 2 74] -
Az 1. lépés szerinti vegyületet úgy állít általános eljárást alkalmazva ciklobutanonból -a cet.át helyett trietíl-fószfono-propíonátból .juk élő, hogy a „B és tríetíl-foszfonoindulunk ki.
75.283/8B
X ΦΦ ΦΧ ΧΧΦΦ ί φ * * φ « <f φφφ ΦΧΧ « Φ «ΦΦ « X φ φ X Φ X
X φ «ΦΦ ΦΧ φ-χ «ΦΦ
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk eiö, hogy a pepiidet az 1. lépésben készül.t savhoz kapcsoljuk, est követi a dehídrálás és a végső védőcsoport eltávolítása, amint az a „€* általános eljárásban leírjuk [MS (M+H) 260].
44. példa WBW általános eljárás: A vinil-szufosztltuens oxidatív felhasítása ozonolízissei
A (22) képietö védett ciklopentil—v in ilni.tr il't 6-8 percig ózonnal reagáltak.jak és reakciót nátrium- [tetrahiöridő-borát] (1~) -tál reduktív módon leállítjuk, és így közvetlenül nyerjük a (.24) képletű hidroxi-metil analógot, Ennek a vegyüietnek savas körülmények között, tr if luor-ecetsavval met.il én-di ki oridban ö °C-on, eltávolítjuk a védőcsoportját, és így kapjuk a célul kitűzött (2.5) képletű vegyületet.
6. reakciővázlat, „D”' általános eljárás, 44.
:. és 48. példák
\x
H°VV
TFA-HyN'
BoeHhT γ
CN (25)
a) ózon, metanolmetilén-diklorid, 10;4, -78 °C, ezután nátrium ~[tetrahidrído-borát!(X~), ~?8 cC —> 0 °C, 79 %
b) trifluor-ecetsav::métáién-diklorid,· 1:2, 0 °C.
1. lépés
·* X
X ».<·.♦ Φ * Φ φ *
ΦΧ φ Φ * X Φ £ «φφ »*> φ φ *« * Φ Φ Λ Φ Φ φΦΦ ♦* «* »«
1,28 g (3,60 mmol) a „C általános: eljárás 2. lépésében készült ciklopentil-vinii vegyületet 56 ml 2:5 arányú metíléndiklorid/metanol elegyhen. oldunk, -78 °C~ra hűtünk és ózon árammal reagálta tünk, amíg a reakcióélégy kék lesz, amikor 5,66 mg {15,0 mmol) nátrium-(tetrahídrido-borát](1-)-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 0 3C-ra melegítjük. 30 perc múlva a reakciót 2 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-kar.bo.nát'“oldafctal leállítjuk, és ezután szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és etíl-acetátban oldjuk. Kis mennyiségű vizet adunk hozzá a szervetlen anyagok oldására, és a fázisokat elválasztjuk. Az etíl-acetátos fázist, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és olajjá pároljuk be, amelyet szilíkagélen flash-kromatográfiával tisztítunk (etíl-acetát), és így 922 mg (71 %) 1. lépés szerinti vegyületet kapunk. (HS (ií-tH) 3641.
2. lépés
O CM
300 mg (2,48 wsol) 1. lépésben készült vegyületet 60 ml metllén-dikiorídban oldunk, ö ‘“C-ra hűtjük és 20 ml frissen desztillált trifluor-ecetsavval reagálhatjuk. A reakció 80 perc alatt végbemegy, és az elegyet szárazra pároljuk és preparatív HPLCvei tisztítva .(YMC SS ODS 320 mm x 100 mm, 18 perc, gradiens 80 % A oldószer:B oldószertől 1.00 % „B oldószerig, ,,A'7 oldószer = 10 % metanol - 90 % víz - 0,1 % trifluor-ecetsav, oldószer
O/3E
Φ ΦΦΦΧ ΚΛ X* ΦΦΦ « Φ Φ φ φ Φ ·0 % * «ΦΦ φ « « Χ-φ
Φ « X φ φ X ίΦ « ΦΛΦ Φ« ΦΦ Φφ β>
~ 90 % metanol - 10 %ν£ζ ·- 0,1 % trifluor-ecetsav, a termék gyűjtése 5,1-5,6 perc körött) vízből végzett liofiiízálás után 660 mg (71 %) a cím szerinti vegyület trifluor-eoetsavas sóját nyerjük, fehér liofilizátumkén-t 264).
vinil-szubsztituens oxidatív felhasítása ozraium-t-etroxid/nátríum-perj-odáttal, ezt követően nátrium- (tetrahidrído-borát](1-)-tál végzett redukció alkohollá.
A (26) képletü ciklobutil-olefint ozmium-tetroxiddal és nátrium-per jadattal reagálhatjuk 1:1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyben, és az aldehid intermediert nyersen izoláljuk és nátrium- [tetrahidr.:idő-borát 1(1”)~tál azonnal redukálva a (27) képleté vegyületet nyerjük (56 %). Szokásos védőcsoport eltávolítás! körülmények között, trifluor-ecetsavat alkalmazva kapjuk a célul kitűzött (28) képletü vegyületet.
7.» reakcióvázlat, „S általános eljárás, 4 5 és 47. példák /\
HO. b
TFAtRgN
CN (28)
a) o-zmium-tetroxid, fetrahidroturán: víz, 1:1, nátrium-perjodát, feldolgozás, ezután nátrium-[tetrahidrído-borát 1(i~), metanol, •szobahőmérséklet, 56 %.
b) trif.luor-ecesav/metilén-díkloríd, 1:2, 0°C — szobahőmérséklet.
, 2:83'/SB
X ΦΦ Φ
X' Χ'ΦΦΦ ΦΦ Φ* «* »·Φ * Φ Φ * X φ φ φφ φ φ φ φ. φ φ φ φ
Φ Φ Φ Φ * Φ X «ΦΦ ΦΦΦ Χ-Χ Φ» Φφφ
1. lépés
0,16 g (0,46 mmol, 31. példa, ffC” általános eljárással előállított) N-Boc védett cikiobutil-vinll vegyületet oldunk 10 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyben. és 12 mg (katalizátor) ozmium-tetroxiddal ás 0,59 g (2,76 mmol, 6 ekvivalens) nátrium-perjodáttal reagáltatunk. Két éra múlva a reakeióelegyet 50 ml dietil-éterrel és 10 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat kiegyensúlyozzuk és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítve sötét olajat kapunk.. Az olajat 10 ml .metanollal hígítjuk és 0,08 g (2,0 mmol) nátrium- (tetrahidrido-borát ] (l-)-tal reagálta!juk. Az elegy nagyon sötét lesz, ezt 38 perc múlva dietil-éterrel .hígítjuk és a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal, leállítjuk. Az elegyet kiegyensúlyozzuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és •0,1 M sósavoldattal mossuk. A szerves anyagot magnéziumszulfáton szárítjuk ás betöményítve sötét olajként 90 mg (50 %) 1. lépés szerinti vegyületet nyerünk.
2. lépés
Z3B
Φ -*» V -*.. ’ίΦ’ΦΦ φ Λ ♦ X $ ««» Φ*Φ ♦ » *«» $ » φ φ * » » #«« φφφ ** ** φΦ* mg (0,26 mmol) 1. lépésben készült vegyületet 3 ml metilén-dikloridban oldunk., 0 °C~ra hötünk és 3 ml frissen desztillált. trif luor-eoetsavval reagál tatunk, A reakció 80 perc alatt végbemegy, ezután szárazra pároljuk és preparatív HPLC-vei tisztítva {YMC S.5 ODS 30 m x 100 10 perc gradiens .1.00 % A-tói
1G0 % B~ig, ·»& oldószer ~ 10 % metanol - 90 % víz - 0,1 % trifluor-ecetsav) a víz- -eltávolítása után 50 mg (60 %) cím szerinti vegyületet. kapunk. (MHt 250).
φφ φφφ
49.
, 1 epés
ΝΉ
Boc φ φ —φ ·* ♦ φ φ φ φ φ φ $ «*« »φφ « φ *»· « Φ Λ Φ φ Λ φ *«φ Φ*φ Φφ ΛΦ » φφ „A rész. Egy 50 ml-es lombikba beadagolunk 5,8 g (39,0 mmol)- dihidro-4 , 4-dimetil-2, 3-furándiont, 10 ml ecetsavat, 3,8:2 g(39,8 mmol) nátrium-acetátot és 2,71 g (39,8 mmol) hidroxil-amin-hídrokloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertek jük. és csökkentett nyomáson betöményítve az ecetsav zömét eltávolítjuk. A maradékot 108 ml. viz.be öntjük és a vizesfázist 3 x 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és színtelen olajjá töményítjűk be, amely állás közben megszilárdul, ,,Β'7 rész. Egy 200 ml-es lombikba beadagoljuk az „A részben kapott szilárd anyagot (39 mmol) és 80 ml etanollal és 39 ml (78 rámol) 2 M sósavoidattal hígítjuk. Az elegyet 1,0 g szénre felvitt 5 % palládiummal kezeljük és az elegyet gáztalanítjuk. A lombikot 0,1 MPa (I ata) nyomáson hidrogéngá.zzal töltjük meg 8 órára. Az elegyet celiten szűrjük és a szűrletet betöményítve fehér szilárd anyagot nyerünk.
„C rész. Egy 250 ml-es- gömblombikba beadagoljuk a ,,B részben készült szilárd anyagot és 50 mi tetrahidrofuránnal és 15 ml
75.283/BS ♦♦ * «.«« 1? ♦ ♦ ·»» φ « * * * $ *Κ« Κ«φ »» *a *«Φ vízzel hígítjuk. Az elegyet 12,,7 g (117 mmol) di(.terc-bufcil)-díkarbonáttal és 10,0 g (117 mmol) nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. Négy óra múlva az elegyet 50 ml dietíl-éterrel és 50 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és betömény!tjük. A maradékot szilikagélen fiash-kromatográfiával tisztítva (30 % etil-acetát/hexánban5 fehér, szilárd anyagként 2,00 g (22 % teljes) 1. lépés szerinti vegyületet nyerünk.
1,00 g (3/80 mmol) 1. lépésben készült vegyület 20 mi tetrahidrofuránnal készült keverhetett oldatához, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,-16 g (3,80 mmol) 1Ítium-hidroxid-hidrátot és ezután 5 mi vizet, A. reakoióelegyet 40 ®C-on 0,5 érán át keverhetjük, és ezután szobahőmérsékletre hütjük. Az elegyet .szárazra betömenyltjuk, és a maradékot tetrahidrof uránnal kétszer, toluollal kétszer és tetrahidrofuránnal egyszer bepároljuk.. A maradék üvegszerű anyagot 5 ml tetrahidrof uránnal hígítjuk és 0,63 g (.9,19 mmol) imidazo.llal, ezután 1,26 g (8,36 mmol) tere-buti1-dimetil-sziliI-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióéiegyet éjszakán át kevettetjük és a reakciót 10 ml metanollal leállítjuk. Egy órányi kevertetés után az elegyek betöményítjük.. Egy további adag metanolt adunk hozzá és az elegyet betöményítjük. Az olajos anyagot dietíl-éterrel és 0,1 H sósavoidattal (pH ~ 2) hígítjuk, A fázisokat, kiegyensúlyozzuk, /5.2S3/B'B ? 9 ** * ** * * D> * * 4 í# .*«> * 4 4 4* * 4 y 4 * 4
Λ4» 4 * «* 44 »4 *4* és a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítve színtelen., üvegsaerű anyagként. 1,25 g {{83 %) 2. lépés szerinti vegyületet kapunk,
3. lépés
A cím szerinti vegyületet a 2. lépésben készült karbonsavnak a 6, példa 3, lépésében készült aminnal végbemenő peptid-kapcsolásával állítjuk elő, amelyet defeidrálás és a védőosoporf eltávolítása követ, amint azt leírtuk a „C általános eljárásban, [KS (MéH 238].
WF általános eljárás; A vlnil-szubsztitnens katalitikus hidrogénesése .
Amint a 8, reakcióvázlatban mutatjuk, a (20) képletü védett vinilcsoporttal szubsztítuált aminosav átalakul a (29) képletü, megfelelő telített analóggá,- katalitikus hidrogénedével, szénre felvitt 1.0 % palládiumot és hidrogént -alkalmazva atmoszférikus nyomáson.
8. reakciovázlat, „F^ általános eljárás, 50-56. példák.
a) 10% Pd/C( 105 Pa H2, MeOH, 12 óra, 100%
75.28 3/SE3 « *** * « * » * X >
χχ ?$ xr«
I. lépes
2,23 g (8,30 mmol) N'-(terc--l2Utoxi-kar-boníl)~(lí-viníl-olk·lopentii)-gileint 50 ml metanolban oldunk és beadagoljuk egy argonnal kiöblített hidrogénező készülékbe. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 224 mg (10 % tömeg/tömeg) szénre .felvitt palládiumot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 0,1 MPa (1 atm) nyomáson hidrogén atmoszférában, 12 őrén ét keverhetjük. A reakcióelegyet celiten szűrjük, betöményít jük és sziiikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk 1:9 arányú metanol/metilén-diklorid elegygyei, és .így üvegszerü anyagként kapjuk az. 1. lépés szerinti vegyületet, (FÁS MH+- 272),
Az 50-56, példák vegyületeít az amínosavak peptid-kapcsolásával állítjuk, elő (ahol a viníl-szubsztituenst az „F'? általános eljárás szerint hidrogénezzük), ezt követi a dehidrálás és a védőcsopo-rt eltávolítása, amint azt leírtuk a „e* általános eljárásnál .
‘ «.*««. ·#<$ « Φ ' X > V
V&* ΦΦΦ <e * *χ* » fc χ φ Φ φ Φ ! > ·ΐ4·Χ 4# X*· »4 J
Αζ 57, példában a cím szerinti vegyületet. az izopropil-ciklobután-aminosav pepiid-kapcsolásával állítjuk elő (ahol az olefin-szubsztituenst as ffP* általános eljárás szerint hidrogénezzük.), ezt követi, a dehidrálás és a védőcsoport eltávolítása., amint azt leírtuk, a „C általános eljárásnál.
Az- 58. példában a cím szerinti vegyületet az izopropil-ciklopentán-aroinosav peptid-kapcsolásával állítjuk elő (ahol az olefin-szubsztituenst az „P általános eljárás szerint hidrogénezzük), ezt követi a dehidrálás és a védőcsoport, eltávolítása, amint azt leírtuk a ,,C általános eljárásnál. [MS (M+H) 276.
„G^ általános -eljárás: b-amínosavak előállítása az aszimmetrikus Strecker reakcióval.
A kereskedelemben beszerezhető adaroantil-karbonsavat vagy metanolban sésavoldattal, visszafo-lyató hűtő alatt forralva, vagy trimetíl-szilil-diazometánnal díet11-éter/metanol elegyben észter ifikéivé kapjuk a (30) képietű vegyületet. Az észtert LAS-del tetrahidrofuránban a (31) képietű alkohollá redukáljuk, és ezután a Swern oxidációnak, alávetve kapjuk .a (32) képietű aldehi2-8 3/38 * >
det. A (32: képletű aldehidet r: assims:etré kas Serecker-féle körű 1 mé n y a k k ö s ö t t. k a I i ura - c i a n i d da 1né t r i um- h i d r o p é n - s z u 1 f í 11 a 1 és K- ű~;-2-fenii-giicinöilal a 33 képleté vegyéietté alakitguk ét. A :33. képleté, nitri.it erősen savas körülmények kötött, ecetsavas 12 M sósavoldatot alkalmasra, hídróliséljuk, és igy a
34' képleté vegyületet nyerjék. A klrálls segédanyagot katalitikus reöuko'iöval eltávolitjuk, eea rímen-féle katalisátort aikaé.masva savas metanolban 344,7 kéé (öű psid nyomásé hidrogénatmossféraban, és így a (35; képletű vegyületet kaptuk, és a kapott ami noosöportot a tero-buti i-karbarnát-rseper tn.il megvédve kapjuk a (36) képletű vegyületet.
9. reakcióvázlat, WGW általános eljárás, 59-64. példák
> « * * « * * >» * X »:** « φ X ι» ** ***
a) l&H, tetrahidrof urán, 0 °c ....... szobahőmérséklet
h) C1COCOC1, dimetil-szulfoxid,· metilén-diklorid, -78 ®c, 9.8 %
c) .R~ (-) -2-fenil-glicíaol, nátrium-hidrogén-szulfit,· kaiium-cianid
d) 12 M sósavoldat ecetsav, 80 °C, lg óra, 78 %
e) 20 % palíádium-hidroxid, 344,7 kPa (50 psi) hidrogén, metanol :ecetsav, 5;1
f) {Boe) ;?0, kálium-karbonét, dimetil-formamid, 92 %, 2 lépés
1.
10-,Ί g (55 eol., 1 ekvivalens) adamantán-1 -karbonsavat 160 ml dietii-éter és 40 ml metanol elegyében oldunk és 30 ml (2,0 hexánnal készült oldat, 60 mmol, 1,1 ekvivalens) diazo-metánnal reagálhatjuk,· és szobahőmérsékleten,· 3 órán át keverhetjük. Az illékony komponenseket ezután rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a terméket szilikagélen (5 x 15 cm) flash-kromatográfiával tisztítva (40 % metilén-diklorid/hexán)· fehér kristályos anyagként
10,7 vízmentes g (0,055 mmol) 1, tetrahidrofuránban lépésben készült vegyüle.tet , argon, atmoszférában oldunk
150 ml.
es ml (1 M tetrahidrof uránnal, készült oldat, 69 mól 75.283/BK ekvíva« «φ«« ** φ * * * * * φ φ φ * * * > Α φφ φ Φ# * Φ ΦΦΦ φ Φ V Φ * * *
Φ Κ Φ * * * * ** * '♦ lens) lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk, Szobahőmérsékleten 1,5 órán át végzett kevertetés után a reakeióelegyst 0 ’c-ra hőtjük és a reakciót 5,1 ml vízzel, 5,1 ml 15 % vizes nátrium-hídroxid—oldattal és 10,2 ml vízzel szakaszosan, leállítjuk. Szo~ báhőmérséklétén 15 percen át végzett kevertetés-t után a keveréket, vákuummal szűrjük és a szilárd anyagot 2 x 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet rotációs bepárlón. betöményítjak és a kapott szilárd anyagot szilikagélen (5 x 15 cm) f lash-kromatográf.iával tisztítjuk (1.0 % etil-acetát/metilén-diklorid). így fehér szilárd anyagként 8,74 g (96 %} 2. lépésbe!i terméket kapunk.
Egy szárítószekrényben szárított, 3 nyakú lombikot felszerelünk egy 125 ml-es adagolótölcsérrel és argon atmoszférában beadagolunk 150 ml vízmentes metílén-dikloridot és 10,3 ml (0,145 mól, 2,5 ekvivalens) vízmentes dimetil-szul.foxidot és -78 ®C-ra hütjük. 6,7 ml (0,0768 mól, 1,32 ekvivalens) oxalil-klorid lassú, eseppenkénti adagolása és 15 perces kevertetés után aktivált dimet.il'-S'zui.foxid adduktumot nyerünk. Ezt .9,67 g (58,2 mmol, 1 ekvivalens) 2. lépésben készült vegyület 75 ml vízmentes metilén-diklor iddal készült oldatával reagál tatjuk és a .reakciót kővetően 1 órán át kevertetjük. A kapott fehér elegyet azután cseppenkénfc adagolt 40,5 ml (0,291 mól, 5 ekvivalens) trietil-aminnal reagáltatjuk. Harminc perc múlva a hűtöfürdőt eltávolítjuk és a reakciót szakaszosan adagolt, 20 ml hideg, '20 %-os.
75..2S3/BE * »χχ« *« Φ * »> « a φ v >
* ««« ♦-*»» ♦ » .*«.» ί > φ ♦ .« » φ φ Α * »«♦ *Φ *-*
l~os i kálium-
2SS nátrium-
'átoj i szárít-
- (5 X 10 cm)
<S'S> rgy fe-
vegyüie-
vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal és 150 ml hideg vízzel leállítjuk. Szobahőmérsékleten 15 percen át végzett kevertetés után az elegyet 400 ml diet 11 -éterrel, hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 3 x 150 ml hideg, 10 %-os kálium-dihidrogén-foszfát-dldattaX és 10-0 ml telített, vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A. maradékot szil fiash-kromatográfiával tisztítjuk (metilén-diklorid) és így fehér, szilárd anyagként 9,40 g (98 %> 3. lépés szerinti vegyületet kapunk.
9,40 g (57 iBffiol, 1 ekvivalens) 3. lépésben készült vegyületet 145 ml vízben szuszpendélunk és G °C~ra hütjük. Az elegyet 5,95 g (57 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-hidrogén-szulfitta!,- 4,0 g (59 mmol, 1,04 ekvivalens) kálium-cianidda.1 és 8, öl g (57 mmol, 1 ekvivalens) (R)- (-)- feni!-gicinollal reagálhatjuk 55 ml metanolban. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük, ezután visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre kötjük és 200 mi etil~acetátot adunk hozzá, 15 perces kevertetés után a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extr a k tumoka t
75, 283/3E ml vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, nátri100 «· «
«X um-szulfáton szárítjuk, szűrjük., és a. szűrletet hetöményítjük. A terméket szilikagélen (6,4 X 20 cm) f lash-krematográfiával tisztítva {20 % etil-acetát/hexán) fehér, szilárd anyagként II, δ g (37,4 mmol, 65 %) kívánt (R, S) terméket kapunk: MS xa/e 311 CMtüJt
5. lépés
κα
5,65 g {18 mmol) 4. lépésben kapott, nitrilt 120 ml tömény sósavban és 30 ml ecetsavban 80 °C~on, 18 órán át melegítünk, amely idő után a reakcióéi egyet jé-gfürdövel lehűtjük. A kapott, csapadék vákuumszűrés-ével fehér, szilárd anyagként 5,21 g (14 mmol, 78 %) kívánt terméket kapunk.. MS m/e 330 + , őt lépés
5,21 g (14 mmol) 5, lépésben kapott vegyületet 50 ml metanolban és 10 mi ecetsavban oldunk, és 1,04 g (20 % palládiumhidroxid, 20 % tömeg/tömeg) Pearlman katalizátorral, 344500 Pa (50 psi) nyomáson hidrogénezünk. A reakcióéiegyet politetrafiuor-étilén membrán-szűrőn szűrjük és a katalizátort 3 x 215 mi metanollal mossuk. A szűrletet, rotációs Lepárlón hetöményítjük és így fehér, szilárd anyagot kapunk. A terméket további tiszti5.3S.J/SS
101 φ * ♦ > X ί tisztítás nélkül 7. lépés használjuk fel a 7. lépésben
A 6. lépesben kapott nyers vegyületet <14 mmol) 50 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk argon atmoszférában, és 5,90 g (42 mmol, 3 ekvivalens) kálium-karbonáttal és 3,14 g (14 mmol, 1 ekvivalens) di-tere-butil-dikarbonáttal reagáltatj uk argon atmoszférában, szobahőmérsékleten. 19 óra múlva a dimetil-formamidót rotációs bepárlón ledesztilláljuk (szivattyú) és a maradékot csökkentett nyomáson tovább szárítjuk. A maradékot 100 ml vízzel és 100 ml dietil-éterrel elegyítjük, a fázisokat elválasztjuk, és a lúgos/vizes fázist 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, hogy a hidrogenolízis lépésből a melléktermékeket eltávolítsák. A vizes fázist 0 °C-ra hűtjük, 200 ml etil-acetáttál hígítjuk, és erőteljesen kevertétjuk, miközben a vizes fázist 1 M vizes sósavoldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljek. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szőrletet rotációs bepárlőn betoményítjük. A maradékot szilikagélen (5 x 12 cm) ilash-oszlopon tisztítjuk (5 % métanol/metílén-diklorid, + 0,5 % ecetsav). A terméket hexánnal eldörzsöljük, és így fehér habként. 4,07 g (13 mmol, 92 %) végterméket kapunk: MS m/e 310
7i, 23 3ZBB
Λ * φ • · · J
ΦΦ
X «« φ* ΦΦ* χ φ φ φ * φ φ ♦ * φ φ φ » φ
102
-~-7\
TFA’H/N γ
-Ν /Χ
Ο
άζ 59. példa cím szerinél vegyületét a 9. lépésben készült vegyulet ,,G'' általános eljárás szerinti peptld-kapcsolásával állítjuk elé, amelyet deáidráiás és a vézőcsoport eltávoz! sása ktvet, amint azt leírtuk a ,33 áléul áras eljárásnál . Ml t je les <Zí4H)
231 ss; (2,13 mtoi, 1,1 ekvivalens; kálium-permanganát. 5 mi 2 9~os, vizes kálzum-hidroxiZdal készült oldatát £0 °C-.ra o.eis~ öltjük és 550 mq {1,94 rzaoi, 1 ekvivalenst a „G általános aljú··
103 :as lépésében készült vegyűletet adunk hozzá részletekben, és a melegítést 90 °C-ra növeljük. 1,5 óra múlva a reakcióelegyet 0 *C~ra hőtjük, 50 ml etil-ac-etátot adunk hozzá, és az elegyefc 1 M sósavoidattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml etii-acetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves -extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betőményítlük A maradékot szilikagélen (3,8 x 15 cm.) flash-kromatográfiával tisztítjuk (200 ml 2 %, 200 ml 3 %, 200 ml 4 % és 500 ml 5 % metanol/metilén-diklorid fc 0,5 % ecetsav). A termék .izolálása után az- anyagot hexánnal eldörzsöljük, és így 324 mg (5-1 %} fehér szilárd anyagot kapunk: MS m/e 326 (mtH) + .
2. lépés
NH2
404 mg (1,24 mmol, 1 ekvivalens) 1. lépésben készült vegyületet argon atmoszférában, 10 ml vízmentes dime-ti 1 - f o-rmamidban oldunk, és 0 °C-r.a bűtünk., Az alábbi anya-gokat adagoljuk hozzá sorjában: 328 mg (1,37 mmol, 1,1 ekvivalens.) 6. példa 3. lépésében készült só, 520 m-g <3,8-5 mmol, 3,1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzotrrázol-hidrát, 510 mg (2,61 mmol., 2,1 ekvivalens) 3-etil~3'‘~ (dimetil-amino) -propil-karbodiimid-hidroklorid, -és 0,54 ml (3,85 'mmol, 3,1 ekvivalens) trlfluor-ecetsav. A reakcióel.egyet
285/BE:
A **» * * *** ϊ :♦»*** * ** ** *** éjszakán át hagyjuk, szobahőmérsékletre melegedni, és a dimetil-formamidot rotációs bepárlón (szivattyú) ledesztiiláljuk. A maradékot vákuumban tovább szárítjuk... A maradékot 100 ml etil-acetátban -oldjuk, 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml telített, vizes nátríum-kloridssuk, vízmentes: nátrium-szulfáton szárítjuk, szűr-
~o.id afcfeal
s·
j Λ.Ϊ. -K- f es ro
(3,8 X 15
6 %, 200 m
fehér, ssí
púnk : MS in.
3. lép«
mg (0,22 mmol, 1 ekvivalens): 2. lépésben készült vegyületet argon atmoszférában, 2,-5 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, és -78 °C-ra hűtünk.. Az elegyet 65 pl (0,3-7 mmol, 1,7 ekvivalens)· diizoprop.il-etil-aminnal és 75 pl (0,33 .mmol, 1,5 ekvivalens) trietilszilil-trifláttál reagáltatjük, és 0 °C-on 1,5 érán át kevertetjük. A reakcióelegyet 0,5 ml -metanollal, 200 mg szilikagéllel és 2 -csep-p vízzel elegyítjük és szobahőmérsékleten, 1.8 órán át kevertetjük. Az oldószert rotációs bepárlón ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen (2,5 x 10 cm) flash-kromatográfiával tisztítva (4 % metanol/raetiién-diklorid.) 92 mg
75,233/BB »« X *<»· (0,17 mmol, 77 %> terméket nyerünk: MS m/e 548 (m-s-H)*' 4, lépés
mg (0,16 rámol, 1 ekvivalens): 3. lépésben készült vegyületet árgon atmoszférában, 2 ml vízmentes piridinben oldunk, és -3 0 °c-ra bűt link. 24 mg (0,35 mmol, 2,1 ekvivalens) imidazollal és 66 pl <0,67 mmol, 4,1 ekvivalens) foszfor-triklorid-oxiddal végzett reagáltatással és ~30 °C-on, 45 percen át végzett kevervetés után sűrű Iszapot kapunk, Az illékony komponenseket rotációs· bepárlón ledesztilláljuk és a pogácsát csökkentett nyomáson tovább- szárítjuk. A terméket szili ka gélen (2,5 x 10 cm) flash-kromatográfiával tisztítva (7 % etil-acetát/metilén-dikiorid} fehér habként 76 mg (87 %) terméket nyerünk': MS m/e 530 (m+H)*.
5. lépés
76- mg (0.,14 mmoi) 4. lépesben készült vegyületet 1 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk és 0 °C-ra hűtünk, és 1 ml trlf luc-r-eeetsawal és 2 csepp vízzel reagáltatjuk, és 0 aC-on 1,5 órán át keverhetjük. Az oldószereket rotációs bepárlón le75.283.ZBB
6 φ «ΚΦΦ Φ* φφ >#** * Φ 4 Φ φ * ♦ . φφφ φ*χ > « ♦ ·** { * φ φ * φ * φ φ φ. > ♦ ♦ ♦♦ *· * φ φ desztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, léssel fehér, szilárd anyagként letet kapunk; MS m/e 316' (m-í-H)'f.
ml toluollal
Ώ í e t i 1 ~ é t e r r e 1 eldörzsöljük., és végzett eldörzsö54 xag (88 %) cím szerinti vegyijei. példa
1, lépés
Egy szárítószekrényben szárított és argonnal kiöblített lombikba adagolunk 3 ml metilén-dikloridot és -78 °C-ra hűtjük. 60 μ! (0,45 mmol, 1,5 ekvivalens) dietii-amino-kén-triflutriddal (DAST) és ezt követően 131 mg (0,30 mmol, 1 ekvivalens) 60. példa 2. lépésében készült vegyüiet 3 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatával rea.gáltat juk. 15 perc múlva a reakcióelegyet véiasztötölcsérbe öntjük, amely 25 mi telített, vizes nátrium-hidrogén •karbonát-oldatot tartalmaz, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2:5 ml metilén-dikloriddal extrába 1juk, ezután az egyesített szerves ex tr akt úrnők a t lö ml vizes nát7 5., 2&3/.Ö&
107 φφφ ** *
ΦΦ Φ*φ φ φ φ
X- Φ ΦΦ
X ΚΧΦΦ * φ
Φ Φ χ χ * ' * » ΦΦ* rium~klorid-oldattal jük és betöményítjük flash-kromatográfiával tisztítjuk és így 124 mg (0,29 mmol, 94 %) 1 púnk; MS m/e 436 {m*H)\ aossuk, nátrium-szulfáton szárítj , A terméket szilikagélen (2,5 uk, szűrx 10 cm) (5 % metanoi/metrlén-diklorid) lépés szerinti vegyületet ka-
16.1 mg (0,37 mmol, 1 ekvivalens) 1. lépésben készült fluorozott amint argon atmoszférában 4 ml. piridinben oldunk és ~~3ö hóra hűtünk. Az elegyet 54 mg (0,77 mmol? 2,1 ekvivalens) imidazollal és 143 jil (1,52 mmol, 2,1 ekvivalens) foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatjuk, és -30 0c-on 40 percen át kevertetjük. Az oldószert rotációs bepárlőn ledesztilláljuk és csökkentett nyomáson tovább szárítjuk. A terméket szilikagélen (2,3 x 10 cm) flash-kromatográf iával tisztítjuk (5 % etil.
klorid), és· így fehér habként. 126 mg (82 %) vegyületet kapunk: MS m/e 418 (m+H)^.
-acetát/metilén-dl2 . 1epés szerinti
75.283/SS
10:
XX * XX
«X X * ϊ xxx xx * *-»
• í$| +·- , vt 1. k. vegyületet
L, térf/tér£
pei ?c múlva az
és & maradékot
«X XXX
X «X
X X » XX
X « xee· XXX ml) to-luollal eldörzsöl jük, és a szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk., Diet.il-éterrel végzett eidörzsöléssel fehér, szilárd anyagként 93 mg (0,21 mmol, 72 %.} -cím szerinti vegyületét kapunk: MS is/e 318 (m+H)*.
62. példa
Boc-amínosavvá alakítjuk ét.
/S.233/2B
109 $ «ΦΦΧ ΦΦ ♦♦ ΐ**» < φ φ > * « » φ»φ Χ*Φ Φ Φ **♦ » χ φ ♦ * ♦ »« ΦΦΧ χ« Φ* ΦΦ*
2. lépés
Α 62. példa cím szerinti vegyületet az 1> lépésben leírt .2-adamantiI-amino.sav peptíö-kapcsolásával állítjuk elő, ezt követi a dehidtálás és a védőcsoport eltávolítása, amint azt leírtuk a „C általános eljárásban, HS (M+K) 300.
1, lépés
E u v s z á rí. t ő s a e k r
H3CO2C ϊ szárított,, hűtővel és szári tocsövel
4,92 g (35 mmo 1, 1 e k. v iv a 1 e n s)
2,1 ml (41 mmol, 1, ml 5 ekviva ··
mmol, 0 ,05 ekvivalens) foszfor-
Az elí sgye t 85 °C~on, fénytől
ábfoi 0, < i ml (7,8 mmol, 0,22 ek-
vedve, 7 órán at melegítjük. 3 vívalens) örömöt adunk hozzá, és további 1 órán át melegítjük. 75.2-83/BS
110 > φ*** »* ** ΦΦ*·»
Φ Φ Φ * * * * κ »χ* χ*« ♦ 9 *** $ »<♦*♦' * χ«« «Φ» ** ** ***
Άζ elegyet ssobahémérsékietrs hütjük, és löO ml dietll-.étert adunk hozzá, Az elegyet 50 ml 10 %-os, vizes nátrium-hidrogén-szüliit-oldattal, 2 x 50 ml vízzel és 25 ml vizes nátríum-kiorid-oldattal mossuk. A dietil-éteres frakciót nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és rotációs bepárlőn betöraényítjük. A terméket szílikagélen (5 x .15 cm) flash-kromatográfiával tisztítjuk (2 %-tól 4 %-ig metanol/metílén-diklorid + 0,5 % ecetsav}. A terméket hexánnal eldörzsöljük, hogy a maradék ecetsavat eltávolítsák. Az izolált termék 4,7 g, két elválaszthatatlan anyagból áll, amelyeket további tisztítás nélkül használunk .fel a következő lépésben.
Br tiszta) exo-2-brőm-norbornán-l-karbonsav 80 mi distil-éterrel és 20 ml metanollal készült oldatát 11,8 ml (2,0 M-os, hexánnal készült oldat, 23,6 mól) trimetil-szllil-diaz.o~metá»nal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 1 érán át kevertetjük. Az oldószert rotációs foepárlón ledesztilláljuk,· és az olaj szílikagélen (5 x 18 cm) végzett flash-kromatográfiás tisztításával (gradiens metiléh-dikiorid/hexán, 600-600 ml 20 % és 30 %, majd metilén-diklorid) fehér, szilárd anyagként 3,3? g (0,017 mmol, 79 % a 2 lépésre) terméket nyerünk: MS m/e 233/235 (mtH)*.
75.283/3E ♦♦ X * .11
Φ» > » κ -Φ * * 4 ?ΧΦΦ φφφ « * ♦♦·♦
Φ Φ X * * * φφφ φ-X φ ♦♦ W* ’*'♦’♦
2,0 g (8,58 mmol, 1 ekvivalens) metil-exo--2-brőm-norbornán-l-karboxilátot 58 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, egy szárítószekrényben szárított, hűtővel felszerelt és argonnal kiöblített háromnyaká lombikban. Az elegyet 288 mg (1,-71 mmol, 8,2 ekvivalens) azo-biszizobutironitrillel és 3,6 ml (12,87 mmol, 1,5 ekvivalens) tributil-ón-hidriddel reagáltak juk, és ezután visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. A. lombikot szobahőmérsékletre hűtjük, és a tetrahidrofuránt rotációs Lepárlóban ledesztílláljuk, és így a nyers terméket kapjuk. A terméket szilxkagélen (5 x 1(5 -cm) flash-kromatográfiával tisztítjuk (5 % etil-acetát/hexán). A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
2. lépés
Az 1, lépés szerinti vegyületet ügy állítjuk elő, hogy l-norbornll-metil-karboxilátból indulunk ki, és azt egy aszimmetrikus, a „G általános eljárás szerinti S'trecker szintézissel homok ir ál is Boc-ami nosawá alakítjuk át.
3, lépés
a 2. lépésben leírt 1-norbonil-amínos-av ρ-eptid-kapcsolásával állítjuk, elő, ezt köve.75-.2-8.5-/BS'
112 y 9« « A# ti a dehidrál ás- és a védőcsoport eltávolítása, amint azt leírtuk a ,»C* általános eljárásban..
1. lápás
BocHN
Az l. lépés -szerinti vegyületet. úgy állítjuk elő, hogy 4-farmii-pIránból indulunk ki és azt egy aszimmetrikus, a ffG'v általános eljárás szerinti Streeker szintézissel homokírálís Soc-aminos-avvá alakítjuk' át.
2, lépes
A 64, példa cím szerinti vegyül-etét a 2, lépésben leírt 4-píranil-aminosav pep-tid-kapcsolásával állítjuk elő, ezt követi a dehidrálás és a védőcsoport eltávolítása, amint azt leírtuk a „C általános eljárásban. MS (MtH) 250.
75.283/BE .13 ** $ * <
?»># <«** *
X φ Φ * * · «♦» ** >·♦ * * « **« „B általános eljárás: A récém aminosavak Stzecker-féle szintézise
10» reakelőváslat,
általános eljárás, 65-66. példák
a) -celit, PCC, metiién-diklorid, szobahőmérséklet, 91 %
M ammóniám--klór id, nátrium-cianid, metanol, 12 M sősavoldat, ecetsav, (Soc)20, trif luor-ecetsav, d isiét il-formamid 1 . 1 epés
5,00 g (26,3 mmol) 1-fení 1-ci.kl-opentánkarbonsav 25 ml tetráhidrofuránnál készült, kevertetett oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 52 ml (52 mmol, 1 M) LAS tetrahidrofuránnal készült oldatát» A reakcióelegyet lassan, szobahőmérsékletre melegítjük, és ezután visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. A reakciót a Fieser-féle eljárás szerint leállítjuk: gondosan hozzáadunk 2 ml vizet, 6 ml 15 %-os, vizes nátríum-hidroxid-oldatot és 2 ml vizet. A kétfázisú elegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk és a szemcsés, fehér anyagot kiszűrjük. A diet.il-éteres frakciót nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 4,30 g (93 %) 1, lépés szerinti vegyületet nyerünk.
75.283/BE .14 φ v»K* 4* ** φ»φ»Φ <ϊ J « « ¥ í χ * « '».♦«
Φ « X » * * ♦ «·$ φ*« ΦΦ ·* ·»♦« .xi? φ í?jp<9á?
OHC \_/
0,80 g (4,50 asaol) 1, lépésben előállított vegyület 15 ml ®s· tilén-dikloriddal készült, keverhetett oldatához hozzáadunk 5 g celítet, .majd 1,95 g <5,0:0 mmol) PCC-t. 3 órán át végzett kevertetés után a reakcióelegyet 40 ml. metilén-dikloriddal hígítjuk és celíten. szűrjük. A szűrletet sziiíkagélen még egyszer szűrjük, és így színtelen szűrietet nyerünk. A metilén-dikloridos frakciót bepárolva színtelen olajként 0,72 g (91 %) aldehidet kapunk.
.?, lépes
Sgy 50 ml gömblombikba, amely 0,72 g (4,20 mmol) 2. lépésben készült vegyületet tartalmaz 8 ml vízben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,20 g (4,20 mmol) nátrium-cianidot, majd 0,20 g (5,00 mmol) ammóniám-klór.időt - Ehhez a reakoióelegyhes ezután hozzáadunk 8 ml metanolt, és éjszakán át keverhetjük. A reakcióelegyet ezután 2 x 15 ml diet.il-éterrel extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítve a nyers Strec'ker-féle terméket nyerjük..
A nyers strecker-féle terméket tartalmazó 100 ml-es gömblombikba beadagolunk 10 ml ecets-avat és 10 mi tömény sósa vo Ida tót.. Az elegyet. visszafolyató- hűtő- alatt éjszakán át forraljuk. Az
7S.2S3/3E
115 ,ϊ
J
JÍ Φ* «
Φ ftrw ϊ«“
ΦΦ* elegyet csökkentett nyomáson betöményítve sárga, szilárd anyagot kapunk. A szilárd .anyagot 5 ml dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük. A fehér, szilárd anyagot 1,4 ml (9,99 ásol} trietil-aminnal és 1,00 g (4,60 mmol) di{terc-butil}:-ái 'karbonát tál reagálhatjuk 59 ml dimetil-formamidban. 4 óra múlva az elegy pH-ját 9-re állítjuk, telített nátrium-karbonát-oldattal. További 3 óra kevertetek után az elegyet dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével extraháijnk, és a vizes frakciót 5 l-os kairum-hidrogén-szulfát-oldattal 2-es pH~ra savanyítjuk. A vizes fázist 2 x 40 ml dietíl-éterrel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és egy olajjá pároljuk be, amelyet szilifcagélen flash-kromatográfiával tisztítva tizén-diklorid) világos olajként 0,3 g (23 % savat kapunk. (K-H, 318).
(8 : 92 metanol/meBoc-védett amino-
Az 1. lépes szerinti rásfoan írjuk le, a raeérn vegyUIet előállítását a „H amlnosavak Strecker-fele a;
általános e rntezxsea
75„263/SS
116 *
$ » * a «♦>< « » *»« * «« * » * '•s.X. ·-* i*«
A 65. példa cím á1talános elj árásná lásával állítjuk el szerinti, vegyületét az 1..
leírt eíklopentil-aiainos cl, ezt követi a dehidrálás lépésben és a „H* av peptid-kapcsaés a védőcsoport eltávolítása, amint az leírtuk a. „C (M+H) 310.
Italános eljárásná
MS
66. példa
1« lépes
O />\ ^0H
Az 1. lépés szerinti, vegyületet rínt a raeém Strecker szintézis
2,2-dimetii-feníl-ecetsavból kiindul a ,,H általános alkalmazásával á va, eljárás Ll írjuk szeelő,
2. lépés
75.283/33
117 j·*'*
A ♦$*
A > Φ, <· ·> A Xi (·*· -φ*·* ‘K»jj> '<- ·*·£
A 66. példa -cím szerinti vegyületet az 1, lépésben leírt dimétil-fénil-amihosav peptid-kapcsolásával állítjuk elő, est követi a dehidrálás és s védőcsoport eltávolítása, amint azt leírtuk a „C általános eljárásnál. MS fM+H) 284.
67. péJ
1. lépés
5,6 g (22,4 romol) N-(benzílóri-karbonil}-szűkeínImidet 25 ml metilén-diklorídban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 5,0 g (23,6 romol) dietii-amino-malonát-hidroklorxd' 13,4 ml (95 romol) 125 ml roetilén-dikloriddal készült, hűtött (0 °C) és kevertetett oldatához. A kapott oldatét 0 °C-on 10 percig és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át kever tétjük. Az oldatot 2 x 50 rol 10 %-os citromsav-oldattal, 2 x 50 rol nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 rol vízzel mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva színtelen olajként 6,3 g dietil-[N-Cbenziloxi-karbonil-amíno) -malonátj -ot kapunk, amely 0 ’C-on, állás közben .kristályosodik. (LC/tömeg + ion): 310 (tHH>.
2. lépés
6,18 g (20 rorool) 1. lépésben készült vegyületet 30 rol vízmentes etanölban oldunk és hozzáadjuk 2,85 mg (8,8 romol) nátriumZ5.283/S8
118
-étilát 6 mi etanolial készült 21 % -tömeg/tómeg oldatához, Hozzáadjuk 1,68 g (20 mmol) 3-me.fcil-2~butenai 12 ml etanolial készült oldatát, és az oldatot 25 °C~on 24 órás. át kevertetjük. Ezután. hozzáadunk 0/56 ml ecetsavat és az oldatot 344,7 kPa <50 psi) nyomáson, 24 órán át hidrogénezzük, 2,0 g szénre felvitt 10 % palládiumot. alkalmazva katalizátorként. Az oldatot szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva {metilén-dikloríd/etil^acetát, 9:1) .1,6 g 2,2~diCetoxi~karboniX)-3,3-dimetil-pirrolidint nyerünk (LC/tSmeg, + ion) : 244 <i4+H) .
'Ezt a 85ö mg dlésztert 10 ml 5 M sósavoldat és 1 ml trifluor-ecetsav ©legyében, visszafolyaté hűző alatt 8 órán át forraljuk és bepárlás után porszerö, fehér, szilárd anyagot kapunk. Metanol/dletii-éter ©légyből kristályosítva, fehér, kristályos anyagként 190 mg 3 , .3-dimetil-dl-prolin-hidroklor időt kapunk, olvadáspont: 110-112 °C.
3. lépés
173 mg (0,97 mmol) 2. lépésben készült vegyületet 3 ml dimetil-formamid és 3 ml víz elegyében oldunk. Ehhez, a tiszta oldathoz hozzáadunk 0,46 ml (3,08 mmol) trietil-amint és 0,23 g (1,06 mmol) di{terc-feutil)-dikarbonátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át. kevertetjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagél.en kromatografálva {{9:1 arányú metilén-diklorid/metanol elegye! alkalmazva eluensként) olajként 200 mg tere-butoxi ~karbon.il-.3, 3-dimetil-dl-prolint kapunk. (LC/tö~ meg, -
5.232/öE ion): 244 (h+H).
φ «φφ«
Α 67. példa cím szerinti vegyülétét a 3. lépésben leírt tere· -butoxi~karbonil~ 3,3-dimeti1-dl-prolin aminosav pepiid-kapcsolá· savai állítjuk elő, ezt követi a dehidrálás és a védőcsoport eltávolítása, amint azt leírtuk, a „Cd általános eljárásnál.
MS <M+H) 220.
68, példa
..............jjTta.............
2. lépés
rium-etilátot 2 ml etanolban hozzáadunk 4,31 g (1:9,8 mmol) diétái :-acetamido-ma Ionét 23 ml etanollal készült, kevertetett oldatához, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában. A reakcióelegyet 0 °G-ra hűtjük és csepp-enként 1,51 g (18,0 -mmol) transz~2'-pentenalt adunk hozzá, 5 ®C alatt, tartva a hőmérsékletet. Az adagolás után. a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre mele75.2S3/BJS
X * «
X X xxχ χχχ ·* gedni, 4 órán át keverhetjük, ezután a reakciót 4 60 μΐ eceísavral leállítjuk. AZ oldatot vákuumban betöményítjük, és a maradékot 25 mi etíl-acehátban oldjuk, 2 x 5 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal., vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és 10 ml térfogatra betöményítjük, ezután visszafolyató hütő alatt melegítjük és 20 ml hexánnal hígítjuk. Szobahőmérsékletre történő- hűtéskor a cím szerinti vegyület kiválik és ezt -összegyűjtve 3,0 g (5-Ö %) 1. lépés szerinti vegyületet kapunk (olvadáspont: 106-109 °C( .LC/tÖmeg': + iónok, 324 MtNa) .
2. lépés
2,-87 g (9,5 mmol} 1. 1 epésben készült vegyület es 2,28 ml (14,3 mmol) trietil-szilán 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához argon atmoszférában, kevertetés közben, cseppenként hozzáadunk 7,35 ml (95,3 mmol) trifluor-eoefcsavat, miközben a belső- hőmérséklete 25 °C-on tartjuk jégfűrdő segítségével. Szobahőmérsékleten 4 órán át végzett kevertetés után az oldatot betöményítjük. A maradékot 100 ml .metilén-dikloriddal hígítjuk, ez.után 50 ml vízzel és szilárd nátrium-karbonáttal elegyítjük erőteljes kevertetés közben, amíg az elegy lúgos nem lesz.. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, ezután betöményítve sárga olajként kapjuk a 2, lépés sz-erinti vegyületet, amely további tisztítás nélkül használunk fel (LC/tömeg: t ionok, 303 tó-Na).
75.283/Ββ
2.21 #♦« *
3♦ lépés
OH '“•ΝΗ “ HC1
3,73 g <9,5 mmo.l) 2. lépésben készült vegyületet 20 ml 6 M so~ savoldatban és .5 ml ecet-savban szuszpendálunk, és vísszafolyató hűtő alatt 20 órán át forralunk. A reakcióelegyet ezután hűtjük és így olajat kapunk, amely diétái-éterrel eidörzsölve 1,32 g (70,6 %> cím szerinti vegyületet nyújt. (LC/tÖraeg, ·*· ion): 144 (MtH).
692 rag. {3,76 mmol) 3. lépésben készült vegyületet 12 ml ace· tón és 12 ml víz «legyében oldunk. Ehhez a tiszta oldathoz hozzáadunk 1,9 ml (4,24 mmol) dí-terc-foutil-dikarbonátot. A reakeiőelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. Az oldószereket ledesztilláljak és a maradékot szilikagélen kroraatografálva <1:9, metanol/metilén-dikloridj olajként kapjuk a 4. lépés szerinti vegyültek. {.üC/tömeg: + ionok, 266 M+Na).
5. lépés
A 68. példabeli vegyületet a 4. lépés szerinti aminosav pepiid-kapcsolásával állítjuk elő, ezt követi a dehidrálás és a
75.2 8-3/BE
122 ♦ XX X ♦ XX * «XX
védőesoport eltávolítása, amint azt leírtuk alános eljárás!
ti [Mi (MtH) 234j
I» lépes
940 mg- (2,9 mmol, etanollal készült 21 % tömeg/tömeg oldat) nátrium-etilét 2 mi etanollal készült oldatát hozzáadjuk 4,31 g (19,8 mmol) dietil-acetamido-malonát 23 ml etanollal készült oldatához, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában. A reakcióelegyet 0 6C-ra hütjük és cseppenként hozzáadunk 1,77 g (18,0 mmol) 4-metil-2-pentánéit., miközben a reakció hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. Az adagolás után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 4 órán át keverhetjük, ezután 480 μΐ ecetsavval a reakciót leállítjuk. Az oldatot betöményítjük és a maradékot 25 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves frakciót 2 x: 55 ml 10 nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal, vizes nátrium-klórid~
-ο1dati a1 mo s suk szűrjük és 10 ml és magnézium-szulfáton szárítjuk., térfogatra betöményítjük, ezután v
Az oldatot sszafolyafcő hűtő alatt forraljuk és 20 ml. hexánnal elegyítjük. Hutáskor az .28?,·
123 φ φφ »φ * φ· φ φ * φ* * φ*
1. lépés szerinti vegyület kiválik, amit összegyűjtve anyagot kapunk. (LC/tömeg, t ion): 338 (MtHa),
2. lépés
3,0 g (.9,5 mmol) 1. lépésben .készült vegyület és 2,28 mi (14,3 mmol') trietil-szilán 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához argon atmoszférában oseppen.ként hozzáadunk 7,35 ml (95,3 mmol) trifluor-ecetsavat, miközben a belső hőmérsékletet 25 ®C-on tartjuk, egy jégfürdő segítségével. Szobahőmérsékleten, 4 érán át végzett kevertetés után az oldatot betöményítjük, és a maradékot löö mi metilén-dikloriddal hígítjuk, ezután 50 ml vízzel és szilárd nátrium-karbonáttal elegyítjük erőteljes kevertetés közben., amíg az elegy lúgos nem lesz. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, ezután betöményítve olajként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. ('LC/tÖmeg: + ionok, 300 M+H).
3,8 g (9,5 mmol) 2. lépésben készült vegyületet 20 ml 6 M sősavoldatban és 5 ml ecetsavban szuszpendáiunk, és .20 órán át visszafolyatő· hűtő alatt, forralunk. A reakciőelegyet hűtjük., 2ö ml etil-acetáttal mossuk, ezután betöményítve olajat kapunk,
75.283/BE :«·φ amely dlet.il-éterrel eldörzsölve 1,4 g (76,0 %) 3, lépés szerinti vegyületet kapunk. LC/tömeg: *· ionok, 158 (M+H).
4. lépés \z %BO€
28 mg (3,76 mmol) 3. lépésben készült vegyületet 24 ml 1:1 arányú aceton/víz elegyben oldunk. Ehhez a tiszta oldathoz hozzáadunk 1,9 ml (12,8 mmol) trietil-amint és 928 mg (4,24 mmol) di-tere-butil-dikarbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át .kevertetjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáivá (9:1, metllén-diklorid/metanol elegyet alkalmazva eluensként) olajként kapjuk a cím szerinti v&~ gyületet (LC/tömeg, + ion): 258 (M+.H) ,
5. lépés
A 69. lépés szerinti vegyületet a 4, lépésben készült amínosav peptid-'kapcsolásával állítjuk elő, ezt követi a dehídrálás és a védőcsoport eltávolítása, amint az leírtuk a fíC általános eljárásnál. IMS (M+H) 248 'j .
5 26 2 /£1*
125
Α α4·
Az 1. lépés leírtak szerint indulva, szerinti vegyületet a „C állítjuk elő f N~Soe- S ~tereáltalános eljárásnál butíl-ciszteirből k.i-
ml-es, mágneses keverővei és nitrogén-bevezetővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 78 .mg (0,-21 mmol.) 1. lépésben készült vegyületet és 3 tó. kloroformot. Az elegyet 0 ®c-.ra hűtjük és 85 mg (0,44 mmol) m-klór-peroxibenzoesavval reagál, tatjuk 2 ml kloroforaban. 3 óra múlva az. oldatot 7 ml kloroformmal hígítjuk, 2 x 5 ml 5 %-os nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 100 mg nyers szniioxidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (LC/tömeg, + ionok): 384 (M+H)-.
3/SE
Φ «4*< ** φ* φ:·* < φ χ *♦« «Α« X Φ *♦» * ♦ φ * * * * >Αφ φ»Φ ΦΦ ** lépés
1,5 ml trifluor-ecet savat adunk 100 mg (0,26 mmo-1) 2, lépésben kés-sült vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült, hűtött oldatéhoz. Az oldatot ezután ö eC-on 1,5 őrén át kevertetjük, 5 ml metilén-díkloriddal hígítjuk és csökkentett nyomáson sűrű olajjá töményítjük be. A terméket fordított fázisú prepáratív osz-lop-kromatográfiával tisztítjuk, egy ymü S5 ODS 20 m x lüö mm-es oszlopon és így 17 mg (16 %-)- 70. példa szerinti vegyületet kapunk. A tisztítás körülményei: gradiens eluálás 10 % metanoi/víz/0?l trifluor-ecetsavtől 90 % metabnol/víz/ö,1 trifluorecet-savig, 15 percen át, majd 5 percig tartjuk 90 % metanol/víz/Ö, .1 t-rifluorecetsav elegyben. Áramlási sebesség: 20 ml/pero. Kimutatási hullámhossz: 220. Visszatartási idő: 10 pere (LC/tömeg, t ion): 284 (M+H),
........Ξ.....
i «« «♦# φΜΧ *·β Φ* ***
Egy 25 ml-es, mágneses keverőve.1 és nitrogén-bevezet'övei felszerelt gömbiomfoíkba beadagolunk 78 mg (0,21 mmol) 70. példa 1. lépésében készült vegyületet, 3 ml kloroformban. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 144 mg (0,85 mmol) m-klőr-peroxi-benzoesavvai reagáltatjuk 2 ml kloroformban. 30 perc múlva, szobahőmérsékleten az oldatot 7 ml kloroformmal hígítjuk, 2 x 100 ml 5 %-os náfcrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 100 mg nyers szulfont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel, (bC/tömeg, e ion): 344 {M*H-8u>.
1,5 ml trifluor-ecetsavat adunk 100 mg (0,26 mmol) 1. lépésben készült vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült, hűtött (0 °C) et és keverhetett oldatához. Az oldatot 0 eC-on 30 percig- kevert? jak, 5 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és csökkentett nyomáson sűrű olajjá töményítjük be. A terméket .fordított fázisú preparatív oszlop.-kromatográfiával tisztítjuk, egy TMC S5 ODS 20 mm X 100 mm-es oszlopon, és így 14 mg (17 %.)· cím szerinti vegyületet kapunk. A tisztítás körülményei: gradiens eluálás 10 % metanoi/v£s/0,1 trif luor-ecetsavtól 90 % metanol/víz/0,1 trifluor-eoetsavíg 15 percen át, 5 percig tartjuk 30 % metanol/víz/ü,1 trifluor-ecetsav elegyében, áramlási sebesség: 20 mi/perc. Kimutatási hullámhossz: 220, Visszatartási idő: 10 perc. (LC/tömeg, + ion) : 300 (M-í-H) .
7S.2S3/SS
128 > ** **
Φ8 φ * Φ * * « »«« φ * ***
Φ X φ Φ φ * , 4 '·«« «φφ ** ** **'♦
ΤΓΑΉΚ .,··
A cím szerinti vegyületet egy olyan közzétett eljárás szerint állítjuk elő [Sasaki et al., Tetrabeérőn Lett., 36 ,· 3Q149 (1995), Sasaki et al., Tetrahed.ron, 50, 093 (1994)1 , amelyet, a (23,3R, 43) -N~Boc~3,4-metano-L-prolín-karboxilát előállítására alkalmasnak. A megfelelő amidet, az „A* általános eljárással állítjuk elő, és trifInor-ecetsavval eltávolítva a védőesportot, a trifinor-eeetsavas sőt kapjuk, amint azt leírtuk az „A általános e1ή árá s n a 1,
A cím szerinti vegyületet a 72.. példában leírt {22S,3R,4S)~ -3,4 -xaetano~L“prolin-karboxamid:-í3“t.rif luor-acetátnak az L-ciklofeexíl-glícinnel végzett kapcsolásával állítjuk elő, ezt foszfor“triklorid-oxid/imidazollal amiddé dehidráljuk, és trifiuor-ecefcsawal eltávolítjuk a védőcsoportot (N~terminális nitrogén) „C* általános eljárást alkalmazva (FAB MH+ 248).
5.28.3/88
129 φ X
X Φ X φ νχ« φ φ φφφ ΦΦ* χ« φ
φφφ
ΦΦ
Λ * φ V φ φ * *
300
Φ
Φ Φ<
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk ele·,· hogy a 72. példában leírt {2S,3R,4S)- 3,4-metano-L-prolin-karboxamid-N-trifluor-acetátot L-terc-butíl-glicinnel kapcsoljuk, es ezután foszfor-triklorid-oxiödal amiddé dehidráljuk, és triflaor-ecetsawal eltávolítjuk a védőcsoportot a „C általános eljárás alkalmazása var >'A3 11 22(
A. cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 72, példában leírt. (2S,3R, 4Sj -3,4-metano-L-prolin-karboxamid-N-trif luor-acetátot L-valinnal kapcsoljuk, és ezután foszfor-tríklorid-oxíd/imidazollal amiddé, dehidráljuk, és trifluor-ecetsavval eltávolítjuk a védőcsoportot (^-terminális nitrogén) a ,,C általános eljárás alkalmazásával (TAS MHt 207) ,
75,283/BE.
130 * «Φνβ '»'« ** »5 * φ * * « X-».* *** * * <*·'*' * β -*> *» * . * *#: ««» »* ** ^-'V
A cím. szerinti vegyűletet úgy állítjuk elő, hogy a 72. példa szerinti (25,3S,4s) -3,4-metano-l--pr-olin-kar.boxaHiid-N-trífl.uor-ace~ tatot a „B általános eljárásban leírt. N~(tere-butoxi-karbonil)~ - (i'-etíl-ciklopentil)-glieinnel kapcsoljuk, és ezután foszfor•’triklorid-oxld/imidazolial amiddé dehidráljuk., és trifluor-ecetsavval eltávolítjuk a védőcsoportot (N-terminális nitrogén) a „C általános eljárás alkalmazásával -(PAB HHt 262),
A cím szerinti vegyűletet úgy állítjuk elő, hogy a 72, példa szerinti (2S, 3R,4s) -3,4-metano-L-prolin-karboxamid-N-trif luor-a.eetátot a „3 általános eljárásban leírt N-(tere-butoxi-karbonil)-(l'-vinil-eiklopenti.l)-glioinnnei kapcsoljuk, és ezután foszfor-trikloriő-oxid/imidazollal amiddé dehidráljuk,- és trlf luor-ecetsawal eltávolítjuk a védőesoport-ot (N-terminális nitrogén) a ,,C általános eljárás alkalmazásával (BAB MH+ 260).
131 £ ·$ ν* «**.ν «*« $·4ν * * **·*· * * * * * s * ·*\> ,. Φ-φ». «->: *·»· ~ . ν szült Κ- [ ( ( s) ~ciklopentil-viníl) -Η-tere-(butoxi-karbonil.) -glícill -(23,43., 53) · 2-ciano-4, S-metano-b-proIinamidot 2 mi tere—butanol és 3 mi tetráhidrofurán elegyében oldjuk, és ezt követően hozzáadunk 33 mg (0,-28 mmol) Sí-metíl-morfolin-N-oxidot, majd ozmium-tetroxidot (0-,1 mmol, 50 mól %). A reakciót 1 ml 10 %-os vizes nátrium1-s.z.ulf it-oldattal, leállítjuk, és etil-acetátban oldjuk, majd 5 ml vízzel mossak, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, szilika gélen fla-sh-kfomatográf iával tisztítva (5 % métanol/metiXén-diklorid) olajként 41 mg (55 %} védett dióit nyerünk. A cím szerinti vegyületet. ágy kapjuk, hogy a ,,C' általános eljárás szerint trifluor-ecefsawal eltávolítjuk az amin-funkcionalitás védőcsoportját. (PAB MH+ 294),
9. példa
CN „Iw általános eljárás; A kvaterner aminosavak előállítása a malonátokhoz történő Michael-féle addícíó révén, amit szelektív hidrolízis és Curtius-féie átrendeződés követ. (79-34. példák).
A ciklohexanonon és di.et.il-maloná tón titán-tetrakloriddal tetráhidrofuránban és szén-tetrakioridban Knoevenagel-féle kondenzációt hajtunk végre, így kapjuk a (40) képietö vegyületet.. Metil-magnézium-hromid réz (I)-vegyülettel végzett Grignard addícíójával kapjuk a (41) képletű vegyületet, amelyet, szelektíven szappanos í tünk a (42) vegyületté..
5,283/SE
S-enzi 1 - alkohollal megfogott
132
Curtías átrendeződéssel kapjuk a (43) képletű vegyületet, amelyet egy szokásos védőcsoport bevitel/védőcsoport eltávolítás eljárással a (44) képletű vegyületté alakítunk át. A (44) képletű észtert elszappanosítva kapjuk a (45) képletű kvaterner ami11. reakcióvázlat, ,,IW általános eljárás
a) tetrah í dr o f uráns zen tét r aki or i d, t i tán - tét rak -malonát, 0 °C, piridin, tetrahidrofurán, ö °c séklet lórid, dietíl— szobahőmérb) metil-magnézium-bromid, réz(I)-jodid, dietii-éter, 0 °c
c) 1 M ná.trium-hidroxid, etanol, szobahőmérséklet,· 6 nap
d) Ph2POiÍ3.< trifluor-ecetsav,· szobahőmérséklet — forralás visz·ssafolyatő hűtő alatt — szobahőmérséklet., benzil-alkohol
e) 10 % szénre felvitt palládium-hídroxid, éti. kálium-karbonát, tetrahidrofurán f> 1 M náfcrium-hidroxíd, dioxán cetátf (Boc) 2ö,
75.283 /83 .33
I. lépés
Ά szakirodalomban közölt eljárás szerint (Tetrahedron, 29, 435 (1973)} 400 ml vízmentes tetrahidrofurán és 50 ml vízmentes széntetraklorid elegyet 0 öC-ra hűtjük (só/jég fürdővel) és 22,0 ml (0,2 mól) titán-tetrakloriddal elegyítjük. A kapott sárga szuszpenziőt 0 cC~ot 5 percig kevertetjük, majd egymás után 10,3 ml (0,1 mól) ciklofeexanonnal és 15,2 ml (0,1 mól) desztillált di etil-ma Ionét tál reagálhatjuk, ezután 0 °C-on 30 percen át keverhetjük. A reakcióelegyet ezután 32 ml. (ö,4ö mól) vízmentes pir.idin 60 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készült oldatával reagáltak juk, 0 eC-on 1,0 órán át,- majd szobahőmérsékleten, 72 érán. át keverhetjük., A. reakciót 100 ml vízzel leállítjuk, 5 percig keverhetjük, ezután 2 x 200 ml dlehl.1 -éterrel, extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat. 100 ml telített nátrium-klórid-oldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Flash-kromatcgráfiával (5 % etil-aeetát/hexán) világos sárga olajként 5,25 g (22 %) 1. lépés szerinti vegyületet nyerünk. MS (M+Na) 263,
2, lépés
75.'28 3/SS
X #♦·*«
Φ X « «
134 φ φφχν Φ* «. φ « *
X Φ * « « » «
A szakirodalom szerint (Qrg. Syn. VI, 442 (1998); Liefoigs Ann. Chem. 748 (.1.9:81)3 3,1 ml (9,36 mmol} 3,0 M metil-magnézium-jodid és 9,0 g (réz(l)-klorid ©legyet 0 eC-on (jág/sd fürdő) keverhetjük, 1,5 g (6,24 mmol) 1. lépésben készült vegyület 1,8 ml vízmentes dietíl-éterrel készült oldatával reagálhatjuk 5 percen .át, és 0 ö'C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 40 percen át keverhetjük. Az elegyet lassan hozzáadjuk 15 ml jég és víz keverékéhez, cseppenként 3,7 ml 10 %~os sósavoldattal reagálhatjuk, ezután 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2,0 ml 1 l-os nátrium-tíoszulfát-oldattal és 2,0 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és be tömény íi. jak. Szílikagélen flash-kromatográfiával tisztítva <1,0 1 (5 % dietil-éter hexánban) világos szirupként 1,09 g (68 %} 2. lépés szerinti ve~ gyületet kapunk, MS (MtH.) 257.
3. lépés
1,09 g (4,03 mmol) 2. lépésben készült vegyület 5,4 ml metanol és 2,7 ml víz elegyével készült oldatát 4,84 ml (4,84 mmol, .1,2 ekvivalens) 1 M nátrium-hidroxld-oidattal reagáltatjuk és szobahőmérsékleten 6 napon át keverhetjük. A reakciőelegy még mindig mutatta a kiindulási anyag jelenlétét, így 4,0 mi tetrahidrofuránt adunk hozzá, és az egész elegyet további 2 napon át keverhetjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a kapott 75.233/SS
Α Φ*Φ φφ* *
Φ Φ * * szirupot megoszlatjuk β,Ο ml víz és 1.5 ml dietil-éter között. A vizes fázist 1,8 mi 1 M sósavoldattal megsa.vany.ítjuk 2-3-as pHra, és 3 x 25 ml etíl-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktusokat 10,0 ml vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítve sűrű szirupként 875 mg (95,1 %) 3, lépés szerinti vegyületet kapunk. MS (MtH) 229.
Más eljárás szerint: a. diészter oldatai etanol, tetrahidrofurán, dioxán és víz ©legyében vagy el©gyeiben nátrium-hidroxíddal hídról! sálhatcik.
4. lépés
A szakirodalom közleménye szerint [J. örg, Chem·, 5 9, 82.15 (1994}] 0,875 g (3,83 mmol) 3. lépésben készült vegyület 4,0 mi vízmentes benzollal készült oldatát 0,52 ml (3,8.3 mmol) trietil-aminnal és 0,85 mi (3,8.3 mmol) őifenil-foszforil-aziddal reágáItatjuknitrogén atmoszférában vísszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, és .szobahőmérsékletre hütjük. Az oldatot 0,60 ml (5,75 raraol, 1,5 ekvivalens > henzil-alkohollal elegyítjük, visszafolyató hűtő alatt 17 órán át forraljuk, hütjük, majd 40 ml dietii-éterrel hígítjuk. Az oldatot 2 x 3 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal mossuk, a citromsavas mosófolyadékot 40 ml dietil-éterrel vissza-extrákéijuk. Az egyesített szerves extráktnm.ok.at 2 x 3 ml 5 %~os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mo-s75.233/3E
135 «X * * * „ χχχ x χ χ ♦ suk, magnézium^·szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. a nyers termék ssílikagéien végzett fXash-;kromatografáiásával (1,0 1 5% etil-acetát hexánban) világos, sűrű szirupként 1,15 g (90 %} 4, lépés szerinti vegyületet kapunk. MS (M+H) 334.
5, lépés
1,15 g (3,46 mól.) 4. lépésben készült vegyület. 60 ml etil-acetáttal készült oldatát 298 mg szénre felvitt pailádium-hidroxid'dal elegyítjük, és szobahőmérsékleten, 20 órán át hidrogénezzük. A .keveréket celiten szűrjük és ezután a celitet 3 x 25 ml etil-acetáttal alaposan kimossuk, majd a szűrletet betöményítve a. szabad amint nyerjük. Az amin 12 ml tetrahidrofuránnal és .12 ml vízzel készült oldatát 1,0 g (4,58 mmol, 1,48 ekvivalens'} di(terc-butil)-dikarbonáttal és- 854 mg (6,18 mmol, 2,0 ekvivalens) kálium-karbonáttal reagál.tatjuk, majd szobahőmérsékleten 20 órán át kevertek jük. A reakcióelegyet megosslatjuk 8 ml víz és 3 x 40 ml dietil-éter között és az egyesített szerves extráktárnokát 8 ml vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk, magnézium--szulfáton, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, A nyers termék flash-kromatográfiájával (1 1 10 % etil-acetát hexánban) világos, sűrű szirupkén 1,18 g (100 %) 5. lépés szerinti vegyületet kapunk. MS: (M-fH) 300.
Egyéb eljárások is alkalmazhatók, például: a Tetrahedron
Lett., 29, 2983 (1988)-as közleménye szerint, ahol a benzil-karbamát etanolos oldata 2 ekvivalens tríetil-szilánnal, 1,1 7 '5. a 8 3 /SS * + V Φ φ »«♦ ♦ «
X φ Φ ,♦ » φ ekvivalens di(terc-butil)-dikarbonátal, katalitikus paliádium-aoetáttal és 0,3. ekvivalens trietil-aminnal reagáitatható, hogy egy-készülékes eljárással kapjuk meg a BOC-védett amint.
Más módszer .szerint: A benzil “kax'foamát metanolon oldatai hidrogenolisisnek vethetők alá di(tere-buti1}-dikarhonát jelenlétében, így egy-edényes eljárással kapjuk meg a BOC-védett amint.
öl lépés
dioxánnal készült oldatát 9,1 ml (9,1 mmol, 3,0 ekvivalens) 1 M nátrium-hidroxidoldattal reagáltatjuk és 60 0C-on (olajfürdőben) 28 érán át keverhetjük. A reakcióelegyet sziruppá töményítjük be, amelyet 10 ml vízben oldunk és 25 ml dietii-éterrel extrahálunk, A vizes fázist 9,2 mi 1 M sósavoldattal 2-3~as pH-ra savanyítjuk., majd 3: x 50 ml eti 1 - acetátta.1 extraháljuk.. Az egyesített szerves extraktumokat lő ml. telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk,, szűrjük és betöményítve fehéres szilárd anyagként 808 mg (96 %-) 6, lépés szerinti vegyületet kapunk. MS (MtH) 272.
.φ/
Í33/BS
138
X Φ φ Φ
A cím szerinti vegyületet a 6. lépésben készült vegyületből a ,»C* általános eljárás szerint állítjuk elő, ahol az aminosavat kapcsoljuk, az amidot dehidráljuk, és a védőcsoportot eltávolítjuk, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet MS (MtH) 262.
A 90-100. vegyületeket. az „1 és „C* általános eljárásokkal, állítjuk elő, cikiohexanohbol, ciklopentanonbői és cikiobukánonból kiindulva, és met.il-, etil-, allil- és propil-magnézium-halogenideket alkalmazva Grignard-reagensekként.
5, táblázat
j Példa Ciklonlkán R. MS adatok M+H
79 cikiohexán i Metíl « 1 25 2
80: ciklohexán Stíl. 27 6
81 ciklopentán .Met.il 248
82 cíklopentán Allil 274
83 c1klopentán Propil 2176
84 eiklofoután inetil 234
75.283/BE »'
1.39
X « « 4
1. lépés
A 79. példa .szerint.: 5δ ml vízmentes széntetrakloridot 0 ®cra hütünk (jég/só fürdővel) és 11,0 mi (0,1 mól) titán-tetrakloriddal elegyítjük. A kapott sárga szuszpenziót 0 Cc-on 5 percig kevertetjük, egymás után reagáltatjuk 4,42 ml (0/05 mól) ciklopentanonnal és 7,S ml (0,05 mól) dietil-malonáttal, ezután 0 ’c-oa 30 percig keverte!jük. A reakcióelegyet ezután 16 ml (0,20 mól) vízmentes piridín 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk 0 °C-on 1,0 órán át, majd szobahőmérsékleten .20 órán át keverte!jük. A reakciót 50 ml vízzel leállítjuk, 5 percig keverhetjük, ezután 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljUk, Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml. vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Plash-kromatográfiával (.5 % etil-acetát/hexán) világos sárga olajként 7,6? g (68 %) I. lépés szerinti vegyületet nyerünk. HS' (.Μ+Ή). 226.
2. lépés
1,00 g (4,42 mmol) l, lépésben készült vegyület S0 ml méta· >5.283/38 .40 **
X Φ no.llal készült oldatát 0,20 g (10 mól. %) 10 %-os szénre felvitt, palládiummal elegyítjük és szobahőmérsékleten, 20 órán át hidrogénezzük (ballon-palack nyomáson)., Az elegyet metanollal hígítjuk és céliten szűrjük, A szűrletet betöroényítjük és szilikagélen flash-kromatográfiával {7 % etil-acetát/hexán} tisztítva 0,84 g (91 %) 2. lépés szerinti vegyületet kapunk. MS (M+H) 229,
3. lépés
A 3. lépés szerinti vegyületet a általános eljárásban vázolt módszerrel állítjuk elő, ahol az észter hidrolízisen,
Curtius-féle átrendeződésen, védőcsoport cserén, észter-hidrolízisen megy keresztül.
4. lépés ismét végső
A cím szerinti vegyületet a 3. lépésben készült vegyülétből állítjuk elő, a általános eljárás szerint, ahol az aminosavafc kapcsoljuk, Az amidet dehidráljuk., és a véd.őcsoportot -eltávolítjuk, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet. MS (M+H) 234.
A 86. és 87. példák szerinti vegyületeket a 85, példánál alkalmazott eljárásokkal, állítjuk elő, ciklobutanonből kiindulva.
ci klohexanonból. illetve
75.283/BS
141 * *« φφ φφ
í Példa. { Cikloalkán Tömegspektr. M+fí
85 | ciklopentii 234
86 i cikiohexíl 7 4 ft z£> 4$ w Ϊ
87 | ciklobutil 220
Αζ lépes szerinti vegyületet a 6. példa 1, lépésében ál lítjuk elő.
75.283/8E
142
A X
XXX
X XX X X 4 XXX «XX x XX ’
XXX XX* X*
XX
XX » A
I φ XX* t X «
XA XXX
A cím szerinti vegyületet az 1. lépésben készült vegyületből állítjuk elő, a „C általános eljárás szerint, ahol a karbonsav agy peptid -kapcsoláson, amid dehí dráláson és a védőcsoport eltávolításon megy .keresztül. MS (M+Hj 218.
90-99
A vegyületek azon példái, ahol X «· hidrogénatom, szokat az alábbi vegyületeket jelentik, amelyek a fentebb megadott eljárások alkalmazásával állíthatók elő.
í5,233/SS * ΦΦ 5
143
Φ φφ »* Φ
188-109, példák
A vegyülitek azon példái, ahol η - 1, azokat az alábbi vagya leteket jelentik-, amelyek' a fentebb megadott eljárások alkalma zásával állíthatok e.lö.

Claims (23)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    Egy alábbi általános képletü. vegyület — mely képletben x jelentése 0 vagy 1 és y jelentése 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy x ~ 1, amikor y - 0, és x - 0, amikor y -1;
    n értéke 0 vagy 1;
    X jelentése cianoesoport;
    R1', R'h R'’ és R4 jelentése azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül az alábbiak, közül kerül kiválasztásra: hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkin.il-, cikloalkil-. cikloalkilalkil-, bicikloalkii-, triciklo.alk.il -, aikíl-elkloalkíi-, hioroxi-aik.il-, hidroxi-alkil- (cikloalkil)-, hidroxicikloalkil- , hidroxi-bicikloalkii-·, hidroxi-tricikioalkíl-. bicikloalkil-aikil-, alkil-(tic~alkil)~, aril-alkil(tioalkil)-, cikloalken.il-, aril-, aralkil-, heteroaril·-, heteroaríl-alkil-, eíkloheteroalkil- vagy eíklobetsroalkilalki1~csoport; valamennyi adott esetben sznbsztituáiva a rendelkezésre állé szénatomokon 1,
  2. 2, 3, 4 vagy 5 csoporttal az alábbiakból: hidrogén-, halogénatan, alkil-, polihalogén-alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, polihalogén-alkoxi -, alkoxi-karbonil, alkenil-, alk.in.il-, cikloalkil-, oíkloalkil-alkil.-, bicikloalkii-, tricikioalkíl-, heteroaril-amino-, aril-amino-.
    145 cikioheteroalkil-, cikloheteroalkii-alkil- , hidroxi- , hidroxi-alk.il-, ni.tro-, ciano-, andno-, szűbsztituált amino-,· alkil-aroino-, diáikéi-amino-, tiöl·-,· alkil-tio-, .alkilkarbon.il-, aci'l-, alkoxi-karbonűl-, amino-karbon!1-, alkinil(amino-karbonil} -, alkil- (arilno-karbonil j --·, alkenil- (.«minőkarbon!!}-, alkil-karboniloxi-, alkil-(karbon!1-amino}-, a r i 1 - (karhoni1- araino) -, a1ki1-(s zulfon i1- amino) -, a 1 ki 1 - axnino (karbon!l~and.no} -alkoxi- (karbcml-amino) -, alkilszulfoníl-, ami no-szült ini 1-, ami.no-szüli onil-, a Iki Is roll ir.il -, szulfonamido- vagy szalfonil-csoport? és
    Rl és RJ adott esetben együttesen egy -{CRtRlű,- általános képleté csoportot képez, ahol m értéke .2-6, és
    Rs és Rb jelentése azonos vagy különböző és egymástól függetlenül az alábbiakból kerül kiválasztásra: hidroxi-, alkoxi-, hidrogénatom, alkil-, al.ken.il-, alfcinil-, eikioaikil-, oikloalkíl-alkll-, eikloalkenil-, aril-, ári1-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alfci1-, cikloheteroalkil-csoport, halogénafcom, szűnő-, ssubsztituált artűno-, cikioheteroalkilalkil- , alkil- (karbon!l-amino) - , aril- (karbon 11 ~szűnő} - , alkoxi-(karbon!l-srdno) -·, aril oxi- (karbon! 1-azé.no} -, alkoxikarhon.ilariioxi-karbonil- vagy alkil-amino-(karbonéiazé. no} - c sopor t; v agy
    RL és R! adott esetben együttesen egy ~(CR'R*},,~ általános képlett csoportot képez, ahol p értéke 2-6, és
    R* és E* jelentése azonos vagy különbőzé és egymástól függetlenül az alábbiakból kerül kiválasztásra: hidroxi-, alkoxi-, ciano-osoport, hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, eikioaikil- , cikioalkil-alkil -, cikloa.lken.il-, halogénatonp &min.o-, szabsztituált asűno-, aril-, aril-al.ki.i-, heteroaril-, .46 heteroaril -alkil-, cikloheteroalk.il-, cikloh.eteroalk.il~a I kíl~, alkil-( karbon! 1“amino) - , aril- (karbont 1-amino5 alkoxi--(karbonul-amino}- , ariloxi-(karbonil-amino)-, alkoxt -karbonil-, ári loxí-karboxil- vagy aikíl --amino- (karboniJ -amino)-csoport? vagy adott esetben R1 és Ri az alábbi t~V > t \ /n y
    általános képletű escpo pernek, am elv összes* atom, SO- VíS.G'y' adott esetben R' és R“ 3 Z 3 i <
    körül .kiválasztva; vagy
    H—Nk
    M/'n J általános képlett csoporttal együtt egy 4-8-tagú cikloheteroalkíi gyűrűt, képesnek, amelyben a ciklcheteroalkil gyű rünek van egy adott esetben jelen lévő, kondenzált aril gyűrűje, vagy egy adott esetben jelen lévő, kondenzált 3-7 tagú cikloalkil-gyűrűje;
    „&lkil vagy „alk” önmagában vagy egy másik csoport része ként egy 1-8 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, „alkenil önmagában vagy egy másik csoport részeként egy 2szénaromos szénhidrogén-csoportot jelent, „alkini.I önmagában vagy egy másik csoport részeként egy 2szénatomos szénhidrogén--csoportot jelent, φφφ « * ♦ ·φ
    X X « ♦ Φ φ Φ X * Φ X Φ ΦΦΦ» « *
    ΦΦ» φ»Χ Φ Φ φ» „cikioalkil* ö-nmagában vagy egy másik csoport részeként egy
  3. 3-10 szénátcmes ciklikus szénhídrogén-csoportót jelent, „bicikloalkil* önmagéban vagy egy másik csoport részeként egy 3-10 szénatomos ciklikus .szénhidrogén-csoportot jelent, „tricikloaik.il önmagában vagy egy másik csoport részeként egy 3-20 szénatomos ciklikus .szénhidrogén-csoportot jelent, „cikloalkeni.l* önmagában vagy egy másik csoport részeként egy 5-10 szénatomos és 1-2 kettős kötést tartalmazó szénhidrogén-csoportot jelent, „aril vagy ,,ar;; önmagában vagy egy másik csoport részeként monocikiikus vagy hiciklikus aromás 6-10 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, „heteroaril* önmagában vagy egy másik csoport részeként egy
    5- vagy 6-tagú aromás gyűrűt jelent, amely 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot tartalmaz, „cikloheteroalkíl* önmagában vagy egy másik csoport részeként egy 5-, 6- vagy 7-tagú telített vagy részlegesen telítetlen gyűrűt jelent, amely 1-2. heteroatomot tartalmaz, „acil* bármely R1-nél megadott csoportot jelent egy karbon!1-csoporttal összekapcsolva, és „szubszt ítuált ami no· jelentése egy vagy két szabsztituenssel helyettesített aminocsoport, amelyek, azonosak vagy különbözőek lehetnek kiválasztva, az alkíl-, ar.il-, aralkil-, heteroaril-, beteroaril-alkil-, ciklohefeeroalkil-, ciklohefce.roalkil-alkil-, cikloa.lki.i-, cikloalkii-alkii-, halogén-~alkii-, hidroxi-alk.il-, alkoxi-alkil- és fcio-alkil-csoport közül, vagy az említett szabsztituensek a nitrogén-atommal együtt, amelyhez
    1 .a :'··Χ Ά η..
    148 kapcsolódnák, 4-morfolinil-, 4-t.iamorf olinil-, 1-piperaziníl4-a.lkil-I-píperazin.i.l^, 4-aralkil-l-piperazin.il- . 4-diari 1 alkil-1 -piperazin.il --, X-pírról i.dipil- , 1-piperidínil- vagy 1 a zspini 1 - c soportot képe she t nek, valamint mindezek összes sztereóizömétje és egy gyógyszerészeti, lég elfogadható sója,.
    ez r, igénypont szerinti,
    R3 r2 R1 V alábbi
    Z\ / \ általános képletű. vegyület.
    3. Az 1. igénypont szerinti, alábbi általános képletű vegyület
  4. 4. Az 1.
    Ηχοι, aiaoM
    R3 R1
    Ar J\ pf , Ψ» Y \
    R4 O i
    NC általános képletű vegyület.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti, alábbi . H
    R3 Rí zNv- „N h trt v \ /
    NC
    0;
    149 φφ φ φ » φ « φ φφφ Φ φ χ Φ φφ Φ » Φ Φ β * Φ Φ» * Φ « « χχ »χ Φ « » «Φ r,2 általános képletű vegyüiet.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyül-et, amelyben
    RJ jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom, alkil-., cikloalkil-,· nicikloalkil-, tncíkioaiKi 1 - ,· aikü-cíxioaijd.i-, nz droxi-átkel -, nrdro-xialkil-cikloalkil-, hidroxl-cikloalkil- , hidroxi -felcikioaikiIvagy hidroxi-tricikloalkil-csoport, jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és n értéke 0.
  7. 7, Az 1, igénypont szerinti vegyüiet, amelyben a pirrolidin-csoporttal kondenzált cíklopröpilcsoport az alábbi * * vegyűlet vagy egy gyógyszerészetilég elfogadható sója Az .1. igénypont szerinti, alábbi képlett, vegyűlet:
    Hzhf
    NC agy egy gyógyszerész.et.ileg elfogadható sója.
    lö. A 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyűlet, ahol & gye zerészetileg elfogadható só hidroklorid-ső vagy trifluore* avas só.
  8. 11. A 9. igénypont szerinti vegyűlet, ahol a gyógyszerész* eg elfogadható só trifluorecetsavas ső.
    szerinti alábbi • e«uypo.:
    Rí SOS %r sY Sj
    6 CN
    L1S, 2(23), 3S,SShO
    Italános képlett vegyűlet, mely képletben i jelentése aikil-; cikloalkil-. bicikloalkil-, tricikloall alkil-eikloalkil-, hidroxi-alkil-, hidroxi-cikloalk (hidroxi-alkil) -cikloalkil-. hidroxi-bloikioalkiihi droxi-1 fici kiöálkll~ cs opo r t;
    *♦ V» vagy az alábbi
    R1
    H S :
    VWsx . N ? p P^t
    SÍ’ R.....H
    0 CN LÍR, 2S, 3(23),58} általános képietü vegyület, mely képletben
    FI jelentése alkil-, cikloalkil-, bicikioalkil---. tricikloalkíl-, alki.l-cikloalkil-, hidroxi-alkil-, hidroxi-cikloaikil- , (bidroxí-aikíl) -cikloalkil-, hídroxi-bicikloalkil - vagy h.i dr oxi - f r i c i ki oal k. á. 1 - csoport.
  9. 13. Gyógyszerkéss ítmény, amely egy, az 1-12. igénypontok .bármelyikében definiált vegyületet és egy gyógyszeréssetileg elfogadható- vivőanyagot tartalmaz.
  10. 14. Gyégyszerkorabináciő, amely egy, az 1--12. igénypontok bármelyikében definiált DP4 inhibitor vegyületet és egy. a diabétesz és rokon betegségek kezelésére szolgáié·, a DP4 inhibitortól eltérő antidiabetikusát, egy elhízás elleni szert és/vagy egy lipid-mődositő szert tartalmaz...
  11. 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkombináció, amely említett DP4 inhibitor vegyületet és egy anti-diábetikumot tartalmán.
  12. 16. A 15. igénypont szerinti győ-gyszerkombináció, amelyben az antidiabetíkum 1,< 2, 3 vagy több szer az alábbiak közül x biguanid, szulfonií-karbamid, glükozidáz inhibitor, PPAR-y agonista, ΡΡΑΚ-α/γ kettős agonista, SGGT2 inhibitor, aP2 inhibitor, glikogén foszforiiás inhibitor, AGE inhibitor, inzulin szenzítizáló, glukagon-.szeré peptid-1 (GLP-1) vagy ezek utánza152
    ΦΦΦ* *
    ♦ ** ta, inzulin és/vagy meylitiniö,
  13. 17. A 15. igénypont szerinti gyógyszer-kombináció, amelyben az anfidisbetíknm 1, 2, 3 vagy több szer az alábbiak közül: metformin, gliburid, giimepirid, glipirid, giípizid, klórpropamid, gliklatiö, akarbőz, maiitól, piogli-tazo-n, troglitazon, rosiglítazon, inzulin, Gl-262570, isaglitazon, JTT-501, ΑΝ-Σ344, LSSSSiS, YM~iiű, 5-119702, AJ9677, repaglinid, nat-eglinid, KAD1129, AR-HG3S242, GW-4Ö9544, KRP597, AG2993, Sxendin-4 , ÖY3Q7161, EN22I1, és/vagy LY315302.
  14. 18. A 15. igénypont szerinti győgyszerkombináoió, amelyben, a hatóanyagnak az antiái ebetikomra számított tömegaránya a 0,01-100:1. t ar t ományban. van.
  15. 19. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkombináció, amelyben az elhízás elleni szer egy béta-3-aárenerg agonista, lipáz inhibitor, szerotonin (és dopaminl űjrafelvételi inhibitor, tárold receptor béta-vegyület, .anorexiás szer és/vagy zsírsav-oxidáció nővélő hatású szabályozó.
  16. 20. A 19. igénypont szerinti győgyszerkombinácio, amelyben az elhízás elleni szer őri is tat, ATL-SO, AJ9677, 1/750355, CP331548, sibutramin, topáramat, axokin, dexamzstárnán, fentermin, f enil-propanol-amin... famoxin és/vagy marínból.
  17. 21. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkomhínáciő, amelybena iípid módosító- szer MTP inhibitor, HMÖ CoA-reáuktáz inhibitor, szkvalén szintetáz. inhibitor, fibrinsav-származék, az LDL receptor aktivitás növelő hatású szabályozója, lipoxigenáz inhibitor, AGAT inhibitor, köieszteril-észter transzfer protein inhibitor.
    vagy ATn-citrát líáz inhibitor.
    X53 «φ*
  18. 22. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkombináciő, amelyben a lipid módosító szer pravastatín, lovastatin, simvastatin, atorvastátin, cerivastatin, fluvastatin, nisvsstatin, vísastatin, íenofíhrát, gemf íhrozii , kloribrát. ísplitapid, GP-529,414, avasimib, TS-S62, MD-700 és/vagy LY295427.
  19. 23·. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkombínáciő, amelyben a DP4 inhibitornak a iipid-módositő szerre vonatkozó tömegaránya a 0,01-120:1 tartományban van.
  20. 24. Gyógyszerkombináció, amely egy, az 1-12. igénypontok bármelyikében definiált S-P4 inhibitor vegyül etet és egy szert tartalmaz a. terméketlenség kezelésére, egy szert a policisztés petefészek tünetegyüttes kezelésére, egy szert a növekedési rendellenesség és/vagy gyengeség kezelésére, egy szert az arthritisz ellen, egy szert az ailograft transzplantátum kilökődés megakadályozására, egy szert az autoimmun betegség kezelésére, egy AIDS-elleni szert, egy szert a gyulladásos bélbetegség/ tünetegyüttes kezelésére, egy szert a pszichés eredetű étvágytalanság kezelésére, egy o-szteoporózis elleni szert és/vagy egy elhízás elleni szert.
  21. 25. Sgy 1-12. igénypontok bármelyikében definiált vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására diabétesz, inzulin rezisztencia, híperglikémia, hiperinsnlinémia, vagy a szabad zsírsavak vagy glicerin megnövekedett vérszíntjelnek, az elhízás, X tünet együttes, díszeiét ahol ikus tünetegyüttes, diabetikus komplikációk. hipertríglíceridémia, hiperínzulínémia, ateroszklerózis, gátolt glükóz homeosztázis, terméketlenség, polícisztás petefészek szindróma, növekedési rendellenességek, * 4>Φ*φ Χ· > -« ♦* ί * y * » * Χ*Φ Φ # Λ * Φ>
    φ λ ΦΦφΧ »Λφ« » χ.
    Φ** Φ»τ* φ Φ ♦♦ gyengeség, arthritisz kezelésére, allograft transzplantátum kilökődés megakadályozására, autoimmun betegségek, AIDS, intosztónális betegségek, gyulladásos bélbetegség/tünetogyüttes, pszichés eredetű étvágytalanság, öszteoporőzis vagy egy immunmodulá.tor betegség vagy egy krónikás gyulladásos bélbetegség kezelésére .
  22. 26. A 25. igénypont szerinti alkalmazás II-típusú diabétesz és/vagy elhízás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására .
  23. 27. Eljárás a 11, igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) előállítunk egy alábbi képlete vegyületet,
HU0302792A 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds HU228110B1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1200031C HUS1200031I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUS1200030C HUS1200030I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10
PCT/US2001/007151 WO2001068603A2 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl iv, processes for their preparation, and their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302792A2 HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302792A3 HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
HU228110B1 true HU228110B1 (en) 2012-11-28

Family

ID=22693638

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1200545A HU230347B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk
HU0302792A HU228110B1 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
HU1200546A HU230380B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
HUS1200031C HUS1200031I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUS1200030C HUS1200030I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1200545A HU230347B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1200546A HU230380B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
HUS1200031C HUS1200031I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUS1200030C HUS1200030I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (hu)
EP (4) EP2272825B1 (hu)
JP (5) JP4460205B2 (hu)
KR (2) KR100754089B1 (hu)
CN (2) CN1698601A (hu)
AR (1) AR027634A1 (hu)
AT (1) ATE396176T1 (hu)
AU (2) AU4546601A (hu)
BE (2) BE2010C008I2 (hu)
BR (1) BRPI0109115B8 (hu)
CA (1) CA2402894C (hu)
CO (1) CO5280198A1 (hu)
CY (3) CY1108273T1 (hu)
CZ (3) CZ307821B6 (hu)
DE (3) DE60134122D1 (hu)
DK (1) DK1261586T3 (hu)
EG (1) EG25854A (hu)
ES (4) ES2305062T3 (hu)
FR (1) FR10C0010I2 (hu)
HK (2) HK1049330B (hu)
HU (5) HU230347B1 (hu)
IL (4) IL151372A0 (hu)
LU (2) LU91650I2 (hu)
MX (1) MXPA02008837A (hu)
MY (1) MY124512A (hu)
NL (1) NL300436I1 (hu)
NO (3) NO324227B1 (hu)
NZ (1) NZ520821A (hu)
PE (1) PE20020771A1 (hu)
PL (1) PL207041B1 (hu)
PT (1) PT1261586E (hu)
RU (1) RU2286986C2 (hu)
SG (1) SG152030A1 (hu)
TW (2) TWI258468B (hu)
UY (2) UY26613A1 (hu)
WO (1) WO2001068603A2 (hu)
ZA (1) ZA200206816B (hu)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2003002553A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1990469A (zh) * 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
DE60223920T2 (de) * 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
WO2003043624A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20070066568A1 (en) 2005-08-31 2007-03-22 Dalton James T Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003097038A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2524009C (en) 2003-05-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
US7381537B2 (en) 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1689757B1 (en) * 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
US7470810B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
SI1712547T1 (sl) * 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) * 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
DE602006004964D1 (de) * 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US20070027178A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles as serotonin receptors agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
RS52110B2 (sr) 2005-09-14 2018-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007054577A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2645154C (en) * 2006-03-08 2011-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP4521838B2 (ja) * 2006-04-11 2010-08-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 個体において骨質量を増加させるために有用である化合物を同定するためにｇｐｒ１１９受容体を用いる方法
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP2014648A4 (en) * 2006-04-17 2010-10-13 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR PRODUCING A POLYCYCLIC PROLIN DERIVATIVE OR ACID ADDITIONAL SALT THEREOF
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
AU2007272950B2 (en) 2006-07-12 2012-11-01 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CL2007002634A1 (es) * 2006-09-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corp Uso de una composicion que comprende al menos un polipeptido que tiene actividad de peptido-1 semejante a glucagon (glp-1) como agente hipoglucemiante de larga duracion.
EA017799B1 (ru) * 2006-09-13 2013-03-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EA019833B1 (ru) 2007-01-22 2014-06-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE602008003522D1 (de) 2007-02-01 2010-12-30 Takeda Pharmaceutical Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon
WO2008098256A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying patients with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
ATE550319T1 (de) * 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
KR101361427B1 (ko) 2007-04-03 2014-02-10 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
PT2178513E (pt) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Composi??es em comprimido que cont?m atazanavir
ATE499927T1 (de) * 2007-06-22 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
CN101778624A (zh) * 2007-06-22 2010-07-14 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
KR20100033379A (ko) * 2007-06-22 2010-03-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US20110152340A1 (en) * 2008-05-16 2011-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for Identifying Subjects With an Increased Likelihood of Responding to DPP-IV Inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
KR20110044780A (ko) * 2008-08-14 2011-04-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정화된 의약 조성물
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
WO2010059639A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyadamantyl inhibitors of dipeptidylpeptidase iv
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
JPWO2010110436A1 (ja) 2009-03-27 2012-10-04 杏林製薬株式会社 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤
KR20110135411A (ko) 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
EP2417260A1 (en) * 2009-04-08 2012-02-15 Bristol-Myers Squibb Company A genetically stable plasmid expressing pdh and fdh enzymes
RU2539590C2 (ru) * 2009-04-09 2015-01-20 Сандоз Аг Кристаллические формы саксаглиптина
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
RU2583920C2 (ru) 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
TWI468171B (zh) * 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012017028A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
WO2012017029A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US8410288B2 (en) 2010-10-04 2013-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US10017470B2 (en) 2011-01-31 2018-07-10 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
JP2014504639A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アミン化合物を含む医薬製剤
DK2686313T3 (en) 2011-03-16 2016-05-02 Probiodrug Ag Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US20140302150A1 (en) 2011-09-07 2014-10-09 Umit Cifter Dpp-iv inhibitor formulations
ES2487271T3 (es) 2011-10-06 2014-08-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulaciones de dosificación sólidas inhibidoras de DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JPWO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2015-04-27 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150087686A1 (en) 2012-04-25 2015-03-26 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
US9994523B2 (en) 2012-05-24 2018-06-12 Apotex Inc. Salts of Saxagliptin with organic acids
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014006569A2 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN104754939A (zh) 2012-07-13 2015-07-01 Gtx公司 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
PL3489226T3 (pl) 2012-11-20 2021-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014096982A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
IN2013MU01468A (hu) 2013-04-22 2015-04-17 Cadila Healthcare Ltd
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (hu) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
WO2015031595A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Amneal Pharmaceuticals Llc A process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
RU2016132340A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулина аспарта
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
RU2016146826A (ru) 2014-05-30 2018-07-04 Пфайзер Инк. Производные карбонитрилов как селективные модуляторы андрогенового рецептора
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
CA3103425A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Robert Peter PRYBOLSKY Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
US10968192B2 (en) 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (hu) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (hu) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3536687A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JPH07504158A (ja) 1991-10-22 1995-05-11 ニュー　イングランド　メディカル　センター　ホスピタルズ　インク ジペプチジル−アミノペプチダーゼｉｖ型のインヒビタ
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
CA2150372C (en) 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1996039384A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CZ121298A3 (cs) 1995-10-25 1998-07-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidní sulfonamidy
CA2240024A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
IL136588A0 (en) 1998-02-27 2001-06-14 Pfizer Prod Inc N-[(substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia
PT1064298E (pt) 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
BR9913153A (pt) 1998-08-21 2001-05-15 Point Therapeutics Inc Normalização da atividade do substrato
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
AU760174B2 (en) 1999-02-09 2003-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
JP2002536410A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬学的組成物の製造におけるピロリジン誘導体の使用
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
ES2215570T3 (es) 1999-04-01 2004-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos para tratar y prevenir complicaciones diabeticas.
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1358178A2 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
EP1789376A1 (en) 2004-09-17 2007-05-30 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
KR101386282B1 (ko) 2005-06-17 2014-04-17 아포지 바이오테크놀로지 코포레이션 스핑고신 키나제 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
PL207041B1 (pl) 2010-10-29
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
BE2012C016I2 (hu) 2020-01-30
PT1261586E (pt) 2008-08-04
CZ304355B6 (cs) 2014-03-26
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
IL177019A (en) 2013-02-28
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
SG152030A1 (en) 2009-05-29
HU230347B1 (hu) 2016-02-29
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
IL177018A0 (en) 2009-02-11
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
TW200624420A (en) 2006-07-16
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
RU2286986C2 (ru) 2006-11-10
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
IL151372A0 (en) 2003-04-10
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
PL365520A1 (en) 2005-01-10
ES2553573T3 (es) 2015-12-10
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
CN1427826A (zh) 2003-07-02
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
EG25854A (en) 2012-09-11
US6395767B2 (en) 2002-05-28
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
LU91650I9 (hu) 2019-01-03
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
HU230380B1 (hu) 2016-03-29
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
AR027634A1 (es) 2003-04-02
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
HK1049330B (zh) 2008-11-14
UY34691A (es) 2014-10-31
HK1152516A1 (zh) 2012-03-02
ES2305062T3 (es) 2008-11-01
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
BR0109115A (pt) 2003-12-30
CN1213028C (zh) 2005-08-03
NO324227B1 (no) 2007-09-10
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
CZ307784B6 (cs) 2019-05-02
UY26613A1 (es) 2001-10-25
NZ520821A (en) 2004-11-26
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
CN1698601A (zh) 2005-11-23
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
IL177019A0 (en) 2006-12-10
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
IL151372A (en) 2009-12-24
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
CA2402894C (en) 2012-04-17
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
NO20024295L (no) 2002-11-06
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
AU4546601A (en) 2001-09-24
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
CZ307821B6 (hu) 2019-05-29
TWI258468B (en) 2006-07-21
BE2010C008I2 (hu) 2020-01-30
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
MY124512A (en) 2006-06-30
ZA200206816B (en) 2003-11-26
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
EP2995615B1 (en) 2019-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228110B1 (en) Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
EP1553937B1 (en) Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
CN1918119B (zh) 双环酯类衍生物
JP4361275B2 (ja) ジペプチジル・ペプチダーゼｉｖの２，１−オキサゾリンおよび１，２−ピラゾリンに基づくインヒビターおよび方法
RU2280035C2 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
US7943656B2 (en) Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same
AU2001245466A1 (en) Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl IV, processes for their preparation, and their use
JP2007501231A (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖのアダマンチルグリシン−ベース阻害薬および方法
WO2009094866A1 (fr) Dérivés de dicycloazaalcane, leurs procédés de préparation et utilisations médicales
JP3718890B2 (ja) Ｎ−ベンゾイルプロリンエステル誘導体
CN101362773B (zh) 杂环硼酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: DR. LANG TIVADARNE, S.B.G. & K. SZABADALMI UEG, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: COMBINATION CONTAINS SAXAGLIPTIN AND METFORMIN AND THEIR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE: C(2011)8840 20111124

Spc suppl protection certif: S1200031

Filing date: 20121214

Expiry date: 20210305

Free format text: PRODUCT NAME: SAXAGLIPTIN AND ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE: C(2009)7649 20091001

Spc suppl protection certif: S1200030

Filing date: 20121214

Expiry date: 20210305

GB9A Succession in title

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. LANG TIVADARNE, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: SBGK SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: SAXAGLIPTIN OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/545/001-010 20091005

Spc suppl protection certif: S1200030

Filing date: 20121214

Expiry date: 20210305

Extension date: 20241005

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1200031

Filing date: 20121214

Expiry date: 20210305