ES2456667T3 - Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos - Google Patents

Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos Download PDF

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ES2456667T3 ES05005368.5T ES05005368T ES2456667T3 ES 2456667 T3 ES2456667 T3 ES 2456667T3 ES 05005368 T ES05005368 T ES 05005368T ES 2456667 T3 ES2456667 T3 ES 2456667T3
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Jeffrey A. Robl
Richard B. Sulsky
David J. Augeri
David R. Magnin
Lawrence G. Hamann
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura. en la que x es 0 o 1 e y es 0 o 1, con la condición de que x >= 1 cuando y >= 0 y x >= 0 cuando y >= 1; y en la que n es 0 o 1; X es H; R1 R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y R1 y R3 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR5R6)m- en la que m es de 2 a 6, y R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilarbonilamino, arilcaronilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR7R8)p- en la que p es de 2 a 6, y R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 junto con **Fórmula**

Description

Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos
La presente invención se refiere a inhibidores basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo de la dipeptidilpeptidasa IV (DP-4), y a un procedimiento para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como la hiperglucemia, el síndrome X, las complicaciones de la diabetes, la hiperinsulinemia, la obesidad, la aterosclerosis yenfermedades relacionadas, así como diversas enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad intestinal inflamatoria crónica, empleando tales pirrolidinas condensadas con ciclopropilo solas o junto con otro agente antidiabético y/o agente terapéutico de otro tipo.
La dipeptidil peptidasa IV (DP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a la membrana que se encuentra en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en los linfocitos T en circulación (donde laenzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1(736), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1(7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del procesamiento postraduccional del proglucagón en el intestino delgado. GLP-1(7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, inhibición de la secreción de glucagón, estimulación de la saciedad y ralentización del vaciado gástrico.Basándose en su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1(7-36) sean beneficiosas en la prevención ytratamiento de la diabetes de tipo II y potencialmente de la obesidad. Para respaldar esta afirmación, la administración exógena de GLP-1(7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado ser eficaz en esta población de pacientes. Desafortunadamente, GLP-1(7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una semivida corta in vivo (t1/2 ≈ 1,5 min). Basándose en un estudio de ratones KO DP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores selectivos de DP-4, DP-4 ha demostrado ser la primera enzima de degradación de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se degrada por DP-4 de forma eficaz para dar GLP1(9-36), que según se ha especulado actúa como un antagonista fisiológico de GLP-1(7-36). Por lo tanto, la inhibición de DP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1(7-36) y atenuar la formación de suantagonista GLP-1(9-36) y de esta manera servir para mejorar la afección diabética.
El documento US 6.011.155 divulga N-(glicil N’-sustituido)-2-cianopirrolidinas que inhiben la actividad de la DPP-IV(dipeptidilpeptidasa IV) para us como productos farmacéuticos en la inhibición de la DPP-IV y en el tratamiento deafecciones mediadas por DPO-IV, tales como diabetes mellitus no insulinodependiente, artritis, obesidad, osteoporosis y otras afecciones de tolerancia alterada a la glucosa.
El documento WO 99/47545 A2 se refiere a compuestos obtenidos a partir de tripéptidos que son inhibidores de lacaspasa, en particular inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-11. Estos compuestos son útiles en eltratamiento de afecciones tales como enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, trastorno óseo destructivo, trastorno proliferativo, enfermedad infecciosa y enfermedades degenerativas.
El documento 99/67279 A1 se refiere a compuestos de inhibidores inestables de la dipeptidil peptidasa IV (DP IV),que comprenden la fórmula general A-B-C, en la que A representa un aminoácido, B representa el enlace químicoentre A y C o un aminoácido, y C representa un inhibidor inestable de la DP IV. Dichos compuestos se usan paratratar la tolerancia alterada a la glucosa, glucosuria, hiperlipidemias, acidosis metabólica, diabetes mellitas, neuropatía diabética, nefropatía y enfermedades secundarias en mamíferos causadas por la diabetes mellitas.
El documento EP 0 219 782 A2 divulga inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y agentes quecontienen estos compuestos para tratar la aterosclerosis, las trombosis y/o las enfermedades de vasos periféricos.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo que inhiben DP-4 y tienen la estructura
en la que x es 0 o 1 e y es 0 o 1, con la condición de que x = 1 cuando y = 0 y x = 0 cuando y = 1; y en la que n es 0 o 1; X es H; R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo,
hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo,cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todosopcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados entrehidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo,cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo,acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;
y R1 y R3 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR5R6)m- donde m es de 2 a 6, y R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo,cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, halo,amino, amino sustituido, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR7R8)p- donde p es de 2 a 6, y R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, halo, amino, aminosustituido, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino,alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 junto con
de un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO o SO2; u opcionalmente R1 y R3 junto con
forman un anillo cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros en el que el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo arilo
opcional condensado con él o un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado con él con la condición de que cuando x es 1 e y es 0, n es 0 y uno de R1 y R2 es H y el otro es metilo, por tanto R3 es distinto a piridi-2-ilo;
e incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I de la invención incluyen las siguientes estructuras
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de estructura I (que inhibe laDP 4) para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así comoalteraciones de la homeostasis de la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa, infertilidad, síndrome de ovariopoliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades autoinmunes (tales como escleroderma y esclerosis múltiple), diversas enfermedades inmunomoduladoras (talescomo lupus eritematoso o psoriasis), SIDA, enfermedad intestinal (tal como enteritis necrotizante, enfermedad deinclusión de microvellosidades o enfermedad celíaca), síndrome inflamatorio del intestino, atrofia o lesión de la mucosa intestinal inducida por quimioterapia, anorexia nerviosa, osteoporosis, Síndrome X, síndrome dismetabólico,
complicaciones de la diabetes, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así comoenfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
Las afecciones, enfermedades y males denominados de forma colectiva como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico se detallan en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997).
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona una combinación farmacéutica para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas como se han definido anteriormente y se definen en lo sucesivo, así como cualquierade las otras patologías mencionadas anteriormente, donde va a administrarse una cantidad terapéuticamente eficazde una combinación de un compuesto de estructura I y uno, dos, tres o más de otros tipos de agentes antidiabéticos(que pueden emplearse para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas) y/o uno, dos, tres o más de otros tipos de agentes terapéuticos a un paciente humano que necesita tratamiento.
La expresión "diabetes y enfermedades relacionadas" se refiere a diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, toleranciaalterada a la glucosa, obesidad, hiperglucemia, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes,síndrome dismetabólico e hiperinsulinemia.
Las afecciones, enfermedades y males denominados de forma colectiva como "complicaciones de la diabetes"incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía, y otras complicaciones conocidas de la diabetes.
La expresión "otro u otros tipos de agentes terapéuticos", como se emplea en el presente documento, se refiere auno o más agentes antidiabéticos (distintos de los inhibidores de DP4 de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad y/o uno o más agentes moduladores de lípidos (incluyendo agentes anti-aterosclerosis) y/o uno o másagentes para la infertilidad, uno o más agentes para tratar el síndrome de ovario poliquístico, uno o más agentespara tratar trastornos del crecimiento, uno o más agentes para tratar la debilidad, uno o más agentes para tratar la artritis, uno o más agentes para prevenir el rechazo de aloinjertos en trasplantes, uno o más agentes para tratarenfermedades autoinmunes, uno o más agentes anti-SIDA, uno o más agentes anti-osteoporosis, uno o másagentes para tratar enfermedades inmunomoduladoras, uno o más agentes para tratar enfermedad o síndromeinflamatorio del intestino crónico y/o uno o más agentes para tratar la anorexia nerviosa.
La expresión agente "modulador de lípidos", como se emplea en el presente documento, se refiere a agentes que disminuyen el nivel de LDL y/o aumentan el nivel de HDL y/o disminuyen los triglicéridos y/o disminuyen el colesteroltotal y/u otros mecanismos conocidos para el tratar terapéuticamente trastornos lipídicos.
En los usos y combinaciones anteriores de la invención, el compuesto de estructura I se empleará en una proporciónen peso con respecto al agente antidiabético o agente terapéutico de otro tipo (dependiendo de su modo deoperación) dentro del intervalo de 0,01:1 a 500:1, preferentemente de 0,1:1 a 100:1, más preferentemente de 0,2:1 a
10:1.
Se prefieren compuestos de fórmula I en la que R3 es H o alquilo, R1 es H, alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxitricicloalquilo, Hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo o hidroxialquilcicloalquilo, R2 es H o alquilo, n es 0, X es CN, x es 0 o 1 e y es 0 o 1.
Los más preferidos son los compuestos preferidos de fórmula I como se ha descrito anteriormente, en la que el grupo ciclopropilo condensado se identifica como
Por lo tanto, los compuestos preferidos de fórmula I de la invención incluirán el resto:
En el presente documento se divulgan los siguientes compuestos:
A)
[1S, 2(2S), 3S, 5S] en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo,hidroxialquilcicloalquilo, hidroxibicicloalquilo o hidroxitricicloalquilo; 5 B)
[1R, 2S, 3 (2S), 5S]
en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo,alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo o hidroxialquilcicloalquilo así como los siguientes:
y
Los compuestos de la estructura I pueden generarse por los procedimientos que se muestran en los siguientes15 esquemas de reacción y en la descripción de los mismos.
Con respecto al Esquema de Reacción 1, el compuesto 1, en el que PG1 es un grupo protector de amina común tal como Boc, Cbz o FMOC y X1 es H o CO2R9 como se indica a continuación, puede generarse por procedimientoscomo los descritos en el presente documento o en la bibliografía (por ejemplo, véase Sagnard et al, Tet-Lett., 1995,36, págs. 3148-3152, Tverezovsky et al, Tetrahedron, 1997, 53, págs. 14773-14792, Hanessian et al, Bioorg. Med.
Chem. Lett., 1998, 8, págs. 2123-2128). La retirada del grupo PG1 por procedimientos convencionales (por ejemplo,
(1) TFA o HCl cuando PG1 es Boc, o (2) H2/Pd/C, TMSI cuando PG1 es Cbz, o (3) Et2NH cuando PG1 es (FMOC)produce la amina libre 2. La amina 2 puede acoplarse a diversos aminoácidos protegidos, tales como 3 (donde PG2 puede ser cualquiera de los grupos protectores PG1) usando condiciones de acoplamiento peptídico convencionales
5 (por ejemplo, EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM), para dar el dipéptido 4 correspondiente. La retirada del grupo protector de amina PG2 proporciona el compuesto Ia de la invención en el que X=H.
En el caso en el que X1=CO2R9 (en la que R9 son grupos alquilo o aralquilo tales como metilo, etilo, t-butilo obencilo), el éster puede hidrolizarse en una diversidad de condiciones, por ejemplo con NaOH acuoso en undisolvente adecuado, tal como metanol, THF o dioxano, para proporcionar el ácido 5. La conversión del grupo ácido10 en la carboxamida primaria, para dar 6, puede realizarse por activación del grupo ácido (por ejemplo, empleando i-BuOCOCl/TEA o EDAC) seguido de tratamiento con NH3 o un equivalente de amoniaco en un disolvente tal comodioxano, éter o metanol. La funcionalidad de amida puede convertirse en el grupo nitrilo mediante una diversidad decondiciones convencionales (por ejemplo, POCl3/piridina/imidazol o cloruro cianúrico/DMF o anhídrido trifluoroacético, THF, piridina) para dar 7. Finalmente, la retirada del grupo protector PG2 similar al anterior
15 proporciona el compuesto Ib (no comprendido en la presente invención).
En una secuencia diferente (Esquema 2), el compuesto 1 en el que X1 es CO2R9 puede saponificarse para dar elácido y posteriormente amidarse como se ha descrito anteriormente para dar la amida 8. La retirada del grupo PG1 seguido de acoplamiento peptídico con 3 produce el compuesto 6, un intermedio en la síntesis de Ib.
Como alternativa, el grupo carboxamida de 8 puede convertirse en el nitrilo como se ha descrito anteriormente para
20 dar el compuesto 9. La desprotección de PG1 produce 10 que puede someterse a condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, para dar 7, un intermedio en la síntesis de Ib. El compuesto 10 también puede generarsepor oxidación de la amina 2 (por ejemplo, NCS) seguido de hidrólisis y posterior tratamiento con cianuro. El compuesto 10 puede obtenerse en forma de una mezcla de estereoisómeros o como un solo isómero/diastereómero que puede epimerizarse (empleando procedimientos convencionales), para dar una mezcla de estereoisómeros.
a. PG1 = Boc, TFA o HCl; PG1 = Cbz, H2/Pd/C o TMSI; PG1 = FMOC, Et2NH b. EDAC, HOBT, DMF o i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM c. PG2 = PG1, (véanse las condiciones para a) d. LiOH o NaOH, MeOH o THF/H2O o
o cloruro cianúrico, DMF o TFAA, THF, piridina
a. LiOH o NaOH en MeOH o THF/H2O o dioxano b. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA o EDAC, después NH3 en dioxano o Et2O c. PG1 = Boc, TFA o HCl; PG1 = Cbz, H2/Pd/C o TMSI; PG1 = FMOC, Et2NH d. EDAC, HOBT, DMF o i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM e. POCl3, piridina, imidazol o cloruro cianúrico, DMF.
De una manera similar, 1-aminoácidos tales como
10 pueden acoplarse con 2, la amina libre de 8 ó 10 para dar las amidas correspondientes que pueden convertirse en los derivados de β-aminoácidos del compuesto Ia o Ib siguiendo la misma química.
A menos que se indique en contra, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alk", como se emplea en el presentedocumento, solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, que contienen de1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 10 carbonos, más preferentemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena 15 normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como grupos tales como los que incluyen de 1 a 4 sustituyentes, talescomo halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo,
20 heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo", como se emplea en el presente documento, solo o comoparte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburo cíclicos, saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1ó 2 dobles enlaces), que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo)
25 y alquilo tricíclico (tricicloalquilo), que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman el anillo, preferentemente de 3 a 10 carbonos que forman el anillo, y que pueden estar condensados con 1 ó 2 anillos aromáticos como se hadescrito para arilo, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo yciclododecilo, ciclohexenilo, adamantilo,
pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno,alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo,arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo.
El término "cicloalquenilo", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 carbonos, preferentemente de 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 doblesenlaces. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,ciclohexadienilo y cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido para cicloalquilo.
El término "cicloalquileno", como se emplea en el presente documento, se refiere a un grupo "cicloalquilo" que incluye enlaces libres y por lo tanto es un grupo de unión, tal como
y similares, y puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido para "cicloalquilo".
El término "alcanoílo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilounido a un grupo carbonilo.
A menos que se indique otra cosa, la expresión "alquenilo inferior" o el término "alquenilo", como se usa en elpresente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificadade 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos y más preferentemente de 1 a 8 carbonos en la cadenanormal, que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo y similares, y que pueden estar opcionalmentesustituidos con 1 a 4 sustituyentes, concretamente halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo,arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino,nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en el presente documento.
A menos que se indique otra cosa, la expresión "alquinilo inferior" o el término "alquinilo", como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificadade 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos y más preferentemente de 2 a 8 carbonos en la cadenanormal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo,3-undecinilo, 4dodecinilo y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, concretamente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo,cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquierade los sustituyentes de alquilo indicados en el presente documento.
Las expresiones "arilalquenilo" y "arilalquinilo" como se usan solas o como parte de otro grupo, se refieren a gruposalquenilo y alquinilo como se han descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo que se han definido anteriormente tienen enlaces sencillos para unirse a otros grupos endos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos comose ha definido anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo que se han definido anteriormente y los grupos alquinilo que se han definido anteriormente, respectivamente, tienen enlaces sencillos para unirse a dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".
El término "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo así como a CF3, prefiriéndose cloro o flúor.
La expresión "ión metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio, y a iones de metales alcalinotérreos, tales como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilo", como se emplea en el presente documento, solo o como partede otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en laporción del anillo (tales como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente de uno atres anillos adicionales condensados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tales como anillos arilo,cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo
y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 o 3 gruposseleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo,ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi,hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo ocualquiera de los otros compuestos de arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio,ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo,arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en el presente documento.
A menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi", como se emplea en elpresente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de oxígeno.
A menos que se indique otra cosa, el término "amino sustituido", como se emplea en el presente documento, solo ocomo parte de otro grupo, se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales odiferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo,cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos además con cualquiera de los grupos R1 o sustituyentes para R1 que se hanindicado anteriormente. Además, los sustituyentes amino pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al queestán unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo,opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquiltio inferior", alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio", como se emplea enel presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o ariloanteriores unido a un átomo de azufre.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino",como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unido a un átomo de nitrógeno.
A menos que se indique otra cosa, el término "acilo", como se emplea en el presente documento, por sí mismo ocomo parte de otro grupo, como se ha definido en el presente documento, se refiere a un radical orgánico unido a ungrupo carbonilo;
;
ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R1 unido a un carbonilo, tal como alcanoílo, alquenoílo,aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoilo y similares.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloheteroalquilo", como se usa en el presente documento, solo ocomo parte de otro grupo, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que incluyede 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, donde sea posible, opcionalmente mediante el enlazador (CH2)r (en el que r es 1, 2 o 3), tal como:
5 y similares. Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en el presente documento. Además, cualquiera de los anilloscicloheteroalquilo puede estar condensado con un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, solo o comoparte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, tales
10 como nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos condensados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puedeincluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes indicados anteriormente paraalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
y similares.
El término "cicloheteroalquilalquilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se20 refiere a grupos cicloheteroalquilo como se han definido anteriormente unidos a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena (CH2)r.
El término "polihaloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alquilo" como se hadefinido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl,preferentemente F, tales como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.
El término "polihaloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" comose ha definido anteriormente, que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl,preferentemente F, tales como CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.
Se incluyen todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera delos átomos de carbono incluyendo todos y cada uno de los sustituyentes R. Por consiguiente, los compuestos defórmula I pueden existir en formas enantiomérica o diastereomérica o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para su preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, éstos pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada.
Cuando se desee, los compuestos de estructura I pueden usarse junto con uno o más de otros tipos de agentesantidiabéticos (empleados para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas) y/o uno o más de otros tipos deagentes terapéuticos que pueden administrarse por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma dedosificación oral separada o por inyección.
El otro tipo de agente antidiabético que puede emplearse opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula Ipuede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucemiantes, incluyendo secretagogos deinsulina o sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen preferentemente un mecanismo deacción diferente de la inhibición de DP4 y que pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de glucosidasa,agonistas de PPAR y tales como tiazolidinadionas, inhibidores de SGLT2, agonistas duales de PPAR a/y, inhibidores de aP2, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de productos finales de glicosilación avanzada (AGE y/omeglitinidas, así como insulina y/o péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) o miméticos de los mismos.
Se cree que el uso de los compuestos de estructura I junto con 1, 2, 3 o más de otros agentes antidiabéticosproduce resultados antihiperglucemiantes mayores que los que se pueden conseguir con cada uno de estosmedicamentos solos y mayores que los efectos antihiperglucemiantes aditivos combinados producidos por estosmedicamentos.
El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucemiante oral, preferentemente una biguanida tal comometformina o fenformina o sales de las mismas, preferentemente metformina HCl.
Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la biguanida dentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferentemente de 0,1:1 a
5:1.
El otro agente antidiabético también puede ser preferentemente una sulfonil urea, tal como gliburida (tambiénconocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.379.785), glipizida,gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucemiantes que actúan en elcanal dependiente de ATP de las células β, prefiriéndose la gliburida y glipizida, que pueden administrarse en lamisma o en formas de dosificación oral separadas.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la sulfonil urea en elintervalo de 0,01:1 a 100:1, preferentemente de 0,05:1 a 5:1.
El agente antidiabético oral también puede ser una acarbosa (descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.904.769) o miglitol (descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.639.436), que pueden administrarse en lamisma o en formas de dosificación oral separadas.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto al inhibidor de glucosidasadentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferentemente de 0,2:1 a 50:1.
Los compuestos de estructura I pueden emplearse junto con un agonista de PPAR y tal como un agenteantidiabético oral de tiazolidinadiona u otros sensibilizadores a la insulina (que tienen un efecto sensibilizador a lainsulina en pacientes con NIDDM) tales como troglitazona (Warner-Lambert's Rezulin®, descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito en laPatente de Estados Unidos Nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) o YM-440 (Yamanouchi), preferentemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la tiazolidinadiona en una cantidad comprendida dentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferentemente de 0,1:1 a 10:1.
La sulfonil urea y la tiazolidinadiona en cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabéticooral pueden incorporarse en un solo comprimido con los compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I también pueden emplearse junto con un agente antihiperglucemiante tal comoinsulina o con el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) tal como amida de GLP-1(1-36), amida de GLP-1(7-36), GLPCuando están presentes, la metformina, las sulfonil ureas tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida,clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucalu oral) pueden emplearse en formulaciones como se ha descrito anteriormente y en cantidades y dosificacionescomo las indicadas en la Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando está presente, la metformina o una sal de la misma puede emplearse en cantidades comprendidas dentrodel intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg al día que pueden administrarse en dosisunitarias o divididas de una a cuatro veces al día.
Cuando está presente, el agente antidiabético de tiazolidinadiona puede emplearse en cantidades comprendidasdentro del intervalo de 0,01 a 2000 mg/día que pueden administrarse en dosis unitarias o divididas de una a cuatroveces al día.
Cuando está presente, la insulina puede emplearse en formulaciones, cantidades y dosificaciones como las indicadas por la Physician's Desk Reference.
Cuando están presentes, los péptidos GLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales orales, poradministración nasal (por ejemplo, pulverización para inhalación) o por vía parenteral, como se describe en lasPatentes de Estados Unidos Nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.
El otro agente antidiabético también puede ser un agonista dual de PPAR a/y tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca),GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como los descritos por Murakami et al, "A Novel InsulinSensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alfa) and PPARgamma. Effect on PPAR alfa Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47,1841-1847 (1998), y en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 09/664.598, presentada el 18 de septiembrede 2000, (expediente de agente LA29NP), empleando dosificaciones como las indicadas en ese documento, dondese prefieren los compuestos designados como preferidos para su uso en el presente documento.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de SGLT2, tal como los descritos en la solicitud de EstadosUnidos con Nº de serie 09/679.027, presentada el 4 de octubre de 2000 (expediente de agente LA49NP), empleandodosificaciones como las indicadas en el presente documento. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que puede emplearse opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula I puedeser un inhibidor de aP2, tal como los descritos en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 09/391.053,presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 09/519.079, presentadael 6 de marzo de 2000 (expediente de agente LA27NP), empleando dosificaciones como las indicadas en el presente documento. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que puede emplearse opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula I puedeser un inhibidor de la glucógeno fosforilasa tal como los que se describen en los documentos WO 96/39384, WO96/39385, EP 978279, WO 2000/47206, WO 99/43663 y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.952.322 y5.998.463, documentos WO 99/26659 y EP 1041068.
La meglitinida que puede emplearse opcionalmente junto con el compuesto de fórmula I de la invención puede serrepaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), prefiriéndose repaglinida.
El inhibidor de DP4 de fórmula I se empleará en una proporción en peso con respecto a la meglitinida, agonista de PPAR y, agonista dual de PPAR a/y, inhibidor de SGLT2, inhibidor de aP2 o inhibidor de glucógeno fosforilasadentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferentemente de 0,1:1 a 10:1.
El agente hipolipidémico o agente modulador de lípidos que puede emplearse opcionalmente junto con loscompuestos de fórmula I de la invención puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácidos biliares,reguladores positivos de la actividad de los receptores de LDL, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de laproteína de transferencia de éter de colesterilo, secuestrantes de ácidos biliares y/o ácido nicotínico y derivados delos mismos.
Los inhibidores de MTP empleados en el presente documento incluyen inhibidores de MTP descritos en la Patentede Estados Unidos Nº 5.595.872, Patente de Estados Unidos Nº 5.739.135, Patente de Estados Unidos Nº 5.712.279, Patente de Estados Unidos Nº 5.760.246, Patente de Estados Unidos Nº 5.827.875, Patente de Estados Unidos Nº 5.885.983 y Solicitud de Estados Unidos con Nº de Serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre de1998, actualmente Patente de Estados Unidos Nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los inhibidores de MTP preferidos descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores.
Los inhibidores de MTP más preferidos a emplear de acuerdo con la presente invención incluyen los inhibidores deMTP preferidos indicados en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.739.135 y 5.712.279 y en la Patente de EstadosUnidos Nº 5.760.246 así como implitapide (Bayer).
El inhibidor de MTP más preferido es 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero sin limitación, mevastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, ysimvastatina y compuestos relacionados como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.448.784 y
4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden emplearse en el presente documento incluyen:fluvastatina, descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 5.354.772, cerivastatina descrita en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, descrita en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.681.893,5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la Patente deEstados Unidos Nº 5.011.930 y visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522), descrita en la Patente de EstadosUnidos Nº 5.260.440.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en el presente documento incluyen a-fosfonosulfonatos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.712.396, los descritos por Biller et al, J. Med. Chem.,1988, Vol. 31, Nº 10, págs. 1869-1871, incluyendo (fosfinil-metil)fosfonatos isoprenoides así como otros inhibidoresde escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.,871.721y 4.924.024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design,2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en el presente documento incluyen lospirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo Ade farnesil difosfato y análogos de preescualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se describe por Corey y Volante, J. Am.Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos presentados por McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos presentados por Capson, T.L., PhD dissertation, junio, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract,Table of Contents, págs. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para usar en el presente documento incluyen, sin limitación, derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.674.836, prefiriéndoseprobucol y gemfibrozil, secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex(Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina Nsustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipoestatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche),aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58035, CL-277.082 y CL-283.546 de American Cyanamid (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox,acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.759.923, cloruro de poli(dialilmetilamonio) de amina cuaternaria e iones tales comolos descritos en la Patente de Estados Unidos número 4.027.009, y otos agentes de disminución de colesterol séricoconocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT como el divulgado en Drugs of the Future 24, 9-15(1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streakarea in hamsters", Nicolosi y col, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profileof FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of thehepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30;"RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-difenilimidazol ACAT inhibitor", Smith, C., y col, Bioorg. Med. Chem. Lett.(1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities inexperimental animals", Krause y col, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential antiatherosclerotic agents", Sliskovic y col, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol oacyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6, The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulatingactivity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol aciltransferase (ACAT). 7, Development of a series of substituted N-phenylN'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col, Chemtracts: Org.Chem. (1995), 8 (6), 359-62, o TS-962 (taisho PharmaGeutisal CO. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador positivo de la actividad del receptor de LD2 tal como MD-700(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol, preferentemente SCH48461 deSchering-Plough así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-6,3 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El agente modulador de lípidos puede ser un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) tal como CP 529 de Pfizer, 414 (documentos WO/0038722 y EP 818448) y SC-744 y SC-795 de Pharmacia.
El inhibidor de la ATP-citrato liasa que se puede emplear en la combinación de la invención puede incluir, porejemplo, los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.447.954.
Son agentes hipolipidémicos preferidos pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.
Las cantidades y dosificaciones empleadas serán como se indican en la Physician's Desk Reference y/o en laspatentes que se han indicado anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I de la invención se emplearán en una proporción en peso con respecto al agentehipolipidémico (cuando está presente), en el intervalo de 500:1 a 1:500, preferentemente de 100:1 a 1:100.
La dosis administrada se tiene que ajustar de forma cuidadosa de acuerdo con la edad, el peso y el estado del paciente, así como la vía de administración, la forma y el protocolo de dosificación y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describen en las diversas patentesy solicitudes que se han analizado anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico a emplear, cuando sea aplicable, serán comose indica en la última edición de la Physicians' Desk Reference.
Para la administración oral se puede obtener un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en unacantidad en el intervalo de 0,01 mg/kg a 500 mg y preferentemente de 0,1 mg a 100 mg, de una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad de 1 a 500 mg, preferentemente de 2 a aproximadamente mg, y más preferentemente de 5 a 250 mg, de una a cuatro veces al día.
Para la administración oral se puede obtener un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones empleadas como se indica en la Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad en el intervalode 1 a 2000 mg, y preferentemente de 4 a 200 mg.
El inhibidor de escualeno sintetasa se puede emplear en dosificaciones en una cantidad en el intervalo de 10 mg a 2000 mg y preferentemente de 25 mg a 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de HMG CoA dereductasa en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 100 mg, preferentemente de 5 a 80 mg, y más preferentemente de 10 a 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de escualenosintetasa en una cantidad de 10 a 500 mg, preferentemente de 25 a 200 mg.
El otro agente hipolipidémico también puede ser un inhibidor de lipoxigenasa incluyendo un inhibidor de 15lipoxigenasa (15-LO) tal como derivados de bencimidazol como se describen en el documento WO 97/12615,inhibidores de 15-LO como se describen en el documento WO 97/12613, isotiazolonas como se describen en eldocumento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como se describen por Sendobry y col "Attenuation of diet-inducedatherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxigenase inhibitor lacking significant antioxidant properties",Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col, "15-Lipoxigenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Los compuestos de la fórmula I y el agente hipolipidémico se pueden emplear juntos en la misma forma dedosificación oral o en formas de dosificación oral separadas tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones que se han descrito anteriormente se pueden administrar en las formas de dosificación como sehan descrito anteriormente en dosis únicas o divididas de uno a cuatro veces al día. Puede ser conveniente comenzar en un paciente con una combinación de dosis baja y aumentar gradualmente hasta una combinación dedosis elevada.
El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina ocerivastatina.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede emplear opcionalmente con el inhibidor de DP4 de la fórmula Ipuede ser 1, 2, 3 o más de un agente anti-obesidad incluyendo un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco de receptor beta tiroideo, un agenteanorexígeno y/o un regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos.
El agonista beta 3 adrenérgico que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de lafórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonista de beta 3 El inhibidor de lipasa que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puedeser orlistato o ATL-962 (Alizyme), prefiriéndose orlistato.
El inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con uncompuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axoquina (Regeneron), prefiriéndose sibutramina y topiramato.
El compuesto de receptor beta tiroideo que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto dela fórmula I puede ser un ligando de receptor tiroideo como se describe en el documento WO 97/21993 (U. Cal SF),el documento WO 99/00353 (KaroBio) y el documento GB 98/284425 (KaroBio), prefiriéndose los compuestos de lassolicitudes de KaroBio.
El agente anorexígeno que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula Ipuede ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o macindol, prefiriéndose dexamfetamina.
El regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos que se puede emplear opcionalmente en combinación con elcompuesto de la fórmula I puede ser famoxina (Genset).
Los diversos agentes anti-obesidad que se han descrito anteriormente se pueden emplear en la misma forma dedosificación con el compuesto de la fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y protocoloscomo se conoce generalmente en la técnica o en la PDR.
El agente de infertilidad que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor DP4 de la invenciónpuede ser 1, 2 o más de citrato de clomifeno (Clomid®, Aventis), mesilato de bromocriptina (Parlodel®, Novartis), análogos de LHRH, Lupron (TAP Pharm.), danazol, Danocrine (Sanofi), progestágenos o glucocorticoides, que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para el síndrome de ovario poliquístico que se puede emplear opcionalmente en combinación con elinhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), leuprolida(Lupron®), Clomid®, Parlodel®, anticonceptivos orales o sensibilizadores a insulina tales como agonistas de PPAR uotros agentes convencionales para tal uso que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para tratar trastornos del crecimiento y/o debilidad que se puede emplear opcionalmente en combinacióncon el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de una hormona de crecimiento o secretagogo dehormona de crecimiento tales como MK-677 (Merck), CP-424,391 (Pfizer), y compuestos descritos en el documentode Estados Unidos con número de Serie 09/506.749 presentado el 18 de Febrero del 2000 (expediente de agenteLA26), así como moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM), que se pueden emplear en cantidadesespecificadas en la PDR, cuando se pueda aplicar.
El agente para tratar artritis que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de lainvención puede ser 1, 2 o más de aspirina, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco sódico, naproxeno, nabumetona(Relafen®, SmithKline Beecham), tolmetin sódico (Tolectin®, Ortho-McNeilo), piroxicam (Feldene®, Pfizer),ketorolaco trometamina (Toradol®, Roche), celecoxib (Celebrex®, Searle), rofecoxib (Vioxx®, Merck) y similares quese pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
Los agentes convencionales para evitar el rechazo de aloinjertos en transplantes tales como ciclosporina, Sandimmune (Novartis), azatioprina, Immuran (Faro) o metotrexato se pueden emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, que se puede emplear en cantidades especificadas en la PDR.
Los agentes convencionales para tratar enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y enfermedadesinmunomoduladoras tales como lupus eritematoso, psoriasis, por ejemplo, azatioprina, Immuran, ciclofosfamida,AINE tales como ibuprofeno, inhibidores de la cox 2 tales como Vioxx y Celebrex, glucocorticoides e hidroxicloroquina, se pueden emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, que sepueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para el SIDA que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de lainvención puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico, un inhibidor de la transcriptasa inversanucleosídico, un inhibidor de proteasa y/o un antiinfeccioso auxiliar para el SIDA y puede ser 1, 2 o más dedronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina (Videx®, Bristol-Myers Squibb), acetato de megestrol (Megace®,Bristol-Myers Squibb), stavudina (Zerit®, Bristol-Myers Squibb), mesilato de delavirdina (Rescriptor®, Pharmacia),
lamivudina/zidovudina (Combivir™, Glaxo), lamivudina (Epivir™, Glaxo), zalcitabina (Hivid®, Roche), zidovudina (Retrovir®, Glaxo), sulfato de indinavir (Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase™, Roche), mesilato de saquinovir(Invirase®, Roche), ritonavir (Norvir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron).
Los anteriores agentes anti-SIDA se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para tratar la enfermedad o el síndrome inflamatorio intestinal que se pueden emplear opcionalmente encombinación con el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de sulfasalacina, salicilatos, mesalamina(Asacol®, P&G) o Zelmac®, (Bristol-Myers Squibb), que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR
o de otra forma conocida en la técnica.
El agente para tratar osteoporosis que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 dela invención puede ser 1, 2 o más de alendronato sódico (Fosamax®, Merck), tiludronato (Skelid®, Sanofi), Se puede emplear la composición farmacéutica de la invención que contiene los compuestos de la estructura I, con
o sin otro agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyentefarmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidosconvencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseada. Loscompuestos se pueden administrar a especies de mamíferos incluyendo seres humanos, mono, perros etc., por unavía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar por víaparenteral en forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos está preferentemente entre 10 y 1.000 mgal día, que se puede administrar en una dosis única o en forma de dosis individuales de 1-4 veces al día.
Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de la estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) yestearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula degelatina número 1.
Una preparación inyectable típica se produce colocando de forma aséptica 250 mg de compuestos de la estructura Ien un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para el uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de soluciónsalina fisiológica para producir una preparación inyectable.
Se puede determinar la actividad de inhibidor de DP4 de los compuestos de la invención usando un sistema deensayo in vitro que mida la potenciación de la inhibición de DP4. Las constantes de inhibición (valores Ki) de losinhibidores de DP4 de la invención se pueden determinar mediante el procedimiento que se describe a continuación.
Purificación de la dipeptidil peptidasa IV porcina
Se purificó enzima porcina como se ha descrito previamente (1) con varias modificaciones. Se obtuvieron riñones de15-20 animales y se retiró por disección la corteza y se congeló a -80ºC. El tejido congelado (2000-2500 g) sehomogeneizó en 12 l de sacarosa 0,25 M en una mezcladora Waring. Después se dejó el homogeneizado a 37ºCdurante 18 horas para facilitar la escisión de DP-4 de membranas celulares. Después de la etapa de escisión seaclaró el homogeneizado por centrifugación a 7000 X g durante 20 minutos a 4ºC y se recogió el sobrenadante. Seañadió sulfato de amonio sólido hasta una saturación del 60%, se recogió el precipitado por centrifugación a 10.000X g y se desechó. Se añadió sulfato de amonio adicional al sobrenadante hasta una saturación del 80%, se recogióel sedimento al 80% y se disolvió en Na2HPO4 20 Mm, pH 7,4.
Después de la diálisis contra Na2HPO4 20 mM, pH 7,4, la preparación se aclaró por centrifugación a 10.000 X g. Lapreparación aclarada se aplicó después a 300 ml de ConA Sepharose que se había equilibrado en un mismotampón. Después de lavado con tampón hasta una A280 manopiranosido al 5% (p/v). Se agruparon las fracciones activas, se concentraron y se dializaron contra acetatosódico 5 mM, pH 5,0. Después se pasó el material dializado a través de una columna de 100 ml de PharmaciaResource S equilibrada en el mismo tampón. El material que se había pasado a través de la columna se recogió ycontenía la mayoría de la actividad enzimática. De nuevo se concentró el material activo y se dializó en Na2HPO4 20 mM, pH 7,4. Finalmente se sometió a cromatografía la enzima concentrada en una columna de filtración en gelPharmacia S-200 para retirar contaminantes de bajo peso molecular. La pureza de las fracciones de la columna seanalizó por SDS-PAGE reductora y las fracciones más puras se agruparon y concentraron. La enzima purificada sealmacenó en glicerol al 20% a -80ºC.
Ensayo de dipeptidil peptidasa IV porcina
La enzima se ensayó en condiciones de estado de equilibrio como se ha descrito anteriormente (2) con gli-pro-pnitroanilida como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones contenían, en un volumen final de 100
, , ,g yp p
pocillos de una placa de microtitulación de 96 pocillos y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Lasreacciones se iniciaron con la adición de sustrato. La producción continua de p-nitroanilina se midió a 405 nmdurante 15 minutos usando un lector de placas molecular de Devices Tmax con una lectura cada 9 segundos. Lavelocidad lineal de producción de p-nitroanilina se obtuvo sobre la parte lineal de cada curva de progreso. Se obtuvo una curva patrón para la absorbancia de p-nitroanilina al comienzo de cada experimento y se cuantificó la producción de p-nitroanilina catalizada por enzima a partir de la curva patrón. Se seleccionaron los compuestos que daban más de un 50% de inhibición para un análisis posterior.
Para el análisis de compuestos positivos se determinaron las constantes de inhibición cinética en estado de equilibrio como una función tanto de concentración de sustrato como de inhibidor. Se obtuvieron las curvas desaturación de sustrato a concentraciones de gli-pro-p-nitroanilida de 60 µM a 3600 µM. También se obtuvieron curvas de saturación adicionales en presencia del inhibidor. Los experimentos de inhibición completos contenían 11concentraciones de sustrato y 7 de inhibidor, con determinaciones por triplicado a lo largo de las placas. Para unaunión estrecha de inhibidores con Kis inferiores a 20 nM, la concentración de enzima se disminuyó hasta 0,5 nM y los tiempos de reacción se aumentaron hasta 120 minutos. Los conjuntos de grupos agrupados de las tres placas seajustaron a la ecuación apropiada para inhibición competitiva, no competitiva o anti-competitiva.
(1)
Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., y Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372,313-318.
(2)
Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., y Takemoto, T. (1976)Anal. Biochem., 74, 466-476.
Las siguientes abreviaturas se emplean en los Ejemplos y en cualquier otra parte del presente documento: Ph = fenilo Bn = bencilo i-Bu = iso-butilo Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Bu = butilo TMS = trimetilsililo FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo HOAc o AcOH = ácido acético DMF = N,N-dimetilformamida EtOAc = acetato de etilo THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético Et2NH = dietilamina NMM = N-metil morfolina n-BuLi = n-butillitio Pd/C = paladio sobre carbono PtO2 = óxido de platino TEA = trietilamina EDAC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-[(3-(dimetil)amino)propil])-3
etilcarbodiimida) HOBT o HOBT·H2O = 1-hidroxibenzotriazol hidrato HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino fosfonio min = minuto(s) h = hora(s) l = litro ml = mililitro !l = microlitro g = gramo(s) mg = miligramo(s) mol = mol(es) mmol = milimol(es) mequiv. = milliequivalentes ta = temperatura ambiente sat. = saturado ac. = acuoso
TLC = cromatografía de capa fina HPLC = cromatografía líquida de alta resolución CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas EM o Espec. de Masas = espectrometría de masas RMN = resonancia magnética nuclear
p.f. = punto de fusión Los siguientes Ejemplos representan realizaciones preferidas de la invención.
Ejemplo de referencia 1
Etapa 1.
El compuesto del título de la Etapa 1 se sintetizó siguiendo el procedimiento bibliográfico [Stephen Hanessian, UlrichReinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128] o conlas siguientes modificaciones. Se N-protegió éster etílico del ácido L-piroglutámico en forma del t-butilcarbamato (Boc2O, DMAP o NaH) y después se deshidrató para dar el éster etílico de 4,5-deshidroprolina en un recipiente por reducción con carbonilo (trietilborohidruro, tolueno, -78ºC) seguido de deshidratación (TFAA, lutidina). El compuesto del título se obtuvo por ciclopropanación del éster etílico de 4,5-dehidroprolina (Et2Zn, ClCH2I, 1,2-dicloroetano, 15ºC). Un protocolo más detallado es el siguiente:
Síntesis de éster etílico de 4,5-deshidro-L-prolina: se disolvió éster etílico del ácido L-piroglutámico (200 g, 1,27 mol)en 1,2 litros de cloruro de metileno y se trató secuencialmente con dicarbonato de di-terc-butilo (297 g, 1,36 mol) y DMAP catalítico (1,55 g, 0,013 mol) a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla se inactivó con salmuerasaturada y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, para dar 323 g (100%) de éster etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico. Se disolvió éster etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico(160 g, 0,62 mol) en 1 litro de tolueno, se enfrió a -78ºC y se trató con trietilborohidruro de litio (666 ml de una sol.1,0 M en THF) y se añadió gota a gota durante 90 minutos. Después de 3 h, se añadió gota a gota 2,6-lutidina (423 ml, 3,73 mol) seguido de DMAP (0,2 g, 0,0016 mol). A esta mezcla se le añadió TFAA (157 g, 0,74 mol) y la reacciónse dejó volver a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y los extractosorgánicos se lavaron con HCl 3 N, agua, bicarbonato acuoso y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron a travésun lecho de gel de sílice, para dar 165 g del éster etílico de 4,5-dehidroprolina en bruto que se purificó porcromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:5 de acetato de etilo:hexanos, para dar 120 g, 75% de la olefina.
Ciclopropanación de éster etílico de 4,5-deshidro-L-prolina: se añadió éster etílico de 4,5-deshidro-L-prolina (35,0 g, 0,145 mol) a una solución de Et2Zn puro (35,8 g, 0,209 mol) en 1 litro de 1,2-dicloroetano a -15ºC. A esta mezcla se le añadió a gota a gota ClCH2I (102 g, 0,58 mol) durante 1 h y la mezcla se agitó a -15ºC durante 18 h. La reacciónse interrumpió con bicarbonato acuoso saturado y el disolvente se evaporó y la reacción se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas de EtOAc al20%/hexanos a EtOAc al 50%/hexanos, para dar 17,5 g (50%) del compuesto del título de la Etapa 1 diastereoméricamente puro.
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (411 mg, 1,61 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) a ta se le añadió TFA(1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y se evaporó. El residuo se diluyó con CH2Cl2 y después seevaporó y se evaporó de nuevo tres veces, para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 433 mg, rendimiento del 100%.
Etapa 3.
A una solución agitada de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (372,6 mg, 1,61 mmol) y hexafluorofosfato de
10 benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (1,25 g, 2,42 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) en atmósfera de nitrógeno a ta se le añadió 4-metilmorfolina (NMM) (0,36 ml, 3,2 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución del compuesto de laEtapa 2 (433 mg, 1,61 mmol) y NMM (0,27 ml, 2,4 mmol) en CH2Cl2 (1, ml). Después de la adición, la mezcla dereacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción sediluyó con CH2Cl2 (40 ml) y se lavó con KHSO4 al 4% (10 ml), NaHCO3 acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó
15 (Na2SO4) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1:4 de EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 530 mg, rendimiento del 89%.
Etapa 4
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 3 (530 mg, 1,44 mmol) en MeOH (4 ml) y H2O (4 ml) a ta se le
20 añadió LiOH-H2O (91 mg, 2,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche y se evaporó. Al residuo se le añadió agua (10 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 10 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 mediante la adición gota a gota de KHSO4 al 4%. La solución lechosa se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las fases de EtOAccombinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron, para dar el compuesto del título enforma de un sólido de color blanco, 440 mg, rendimiento del 90%.
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 4 (300 mg, 0,88 mmol) en THF (6 ml) a -15ºC en atmósfera denitrógeno se le añadió 4-metilmorfolina (0,12 ml, 1,06 mmol) y después cloroformiato de isobutilo (0,13 ml, 0,975 mmol) durante 2 min. Se formó un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC en atmósfera de nitrógeno durante 25 min y se añadió una solución de NH3 en dioxano ( 8,8 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacciónse agitó a -15ºC durante 30 min, se calentó a ta y se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se inactivócon KHSO4 al 4% a pH 4 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera(10 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (1:1 de
10 EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco, 268 mg, rendimiento del 90%.
Etapa 6
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 5 (248 mg, 1,38 mmol) e imidazol (94 mg, 1,38 mmol) en piridina seca (12 ml) a -35ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota POCl3 (0,26 ml, 2,76 mmol). La mezcla de
15 reacción se agitó de -35ºC a -20ºC durante 1 h y se evaporó. Se añadió CH2Cl2 (10 ml) y se formaron precipitados de color blanco. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:5 de EtOAc/hexano), para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 196 mg, rendimiento del 88%.
Etapa 7
20 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 6 (130 mg, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a ta se le añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensiónenfriada previamente de NaHCO3 (3,8 g) en H2O (3 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (6 ml x 5) y las fases de CH2Cl2 combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título en formade un polvo de color blanco, 77 mg. rendimiento del 57%, p.f. = 141-143ºC. La CL/EM dio el ión molecular correcto
25 [(M+H)+ = 222] para el compuesto deseado.
Etapa 1
El compuesto del título de la Etapa 1 se sintetizó siguiendo el procedimiento bibliográfico. [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128.]
Etapa 2
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 1, empleando el mismo procedimiento que se10 ha descrito para el Ejemplo 1, Etapas 2-6. La CL/EM dio el ión molecular correcto ((M+H)+ = 222] para el compuesto deseado.
Ejemplo 3
Etapa 1
El compuesto del título de la Etapa 1 se preparó siguiendo el procedimiento de la bibliografía. [Willy D. Kollmeyer,Patente de Estados Unidos 4.183.857.].
A una solución agitada de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (231 mg, 1 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol1-iloxitripirrolidinofosfonio (780 mg, 1,5 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) en atmósfera de nitrógeno a ta se le añadió 45 metilmorfolina (0,33 ml, 3 mmol). Después de 5 min, se añadió en una porción el compuesto de la Etapa 1 (120 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche y después se diluyó conCH2Cl2 (30 ml), se lavó con KHSO4 al 4,1% (10 ml), NaHCO3 acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) yse evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4 x 20 cm, 1:3 deEtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 290 mg, rendimiento del 90%. La CL/EM
10 dio el ión molecular correcto [(M+H)+ = 297] para el compuesto deseado.
Etapa 3
La mezcla de reacción del compuesto de la Etapa 2 (220 mg, 0,74 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1,5 ml, 6 mmol) se agitó a ta durante 2 h y se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió Et2O y se formó un precipitado. el
15 Et2O se decantó y esto se realizó tres veces. El precipitado se secó al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco, 130 mg (rendimiento del 76%), p.f. 205-206ºC. La CL/EM dio el ión molecularcorrecto [(M+H)+ = 197] para el compuesto deseado.
Ejemplos de referencia 4-4A
El compuesto del título de la Etapa 1, en forma de una proporción 1:1 de enantiómeros, se preparó siguiendo elprocedimiento bibliográfico. [Willy D. Kollmeyer, Patente de Estados Unidos 4.183.857.]
Una suspensión de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (92,5 mg, 0,4 mmol), 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3etilcarbodiimida (77 mg, 0,4 mmol) y HOAT (54,4 mg, 0,4 mmol) en ClCH2CH2Cl (0,3 ml) se agitó en atmósfera de5 nitrógeno a ta durante 1 h y después se añadió el compuesto de la Etapa 1 (22 mg, 0,2 mmol), seguido de Et3N (0,015 ml, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche y despuésse diluyó con CH2Cl2 (3 ml), se lavó con H2O (1 ml), NaHCO3 acuoso (1 ml) y salmuera (1 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4 x 12 cm, 2:7 EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 33 mg, rendimiento del 51%. La CL/EM
10 dio el ión molecular correcto [(M+H)+ = 322] para el compuesto deseado.
Etapa 3
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 2 (30 mg, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) a ta se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensión
15 enfriada previamente de NaHCO3 (0,8 g) en H2O (1 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 ml x 5) y las fases de CH2Cl2 combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa, para dar los compuestos del título enforma de una proporción 1:1 de diastereómeros, 22 mg, rendimiento del 73%. La CL/EM dio el ión molecular correcto[(M+H)+ = 222] para los compuestos deseados.
Ejemplos de referencia 5-5A
Etapa 1
A una solución del compuesto del Ejemplo 4, Etapa 1 (150 mg, 1,39 mmol) en 2-propanol (0,8 ml) se le añadióNaCN (40 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla
25 de reacción se evaporó y después se suspendió en Et2O (5 ml). Después de la filtración, el filtrado se evaporó, para dar los compuestos del Ejemplo 4, Etapa 1 y los compuestos del Ejemplo 5, Etapa 1 (140 mg, 93%) en forma de unamezcla 2:1 de diastereómeros, cada una como una mezcla racémica.
Una suspensión de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (595 mg, 2,57 mmol), 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3etilcarbodiimida (493 mg, 2,57 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (350 mg, 2,57 mmol) en ClCH2CH2Cl (2 ml) se5 agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante 1 h y después se añadió una mezcla del compuesto de la Etapa 1 (139 mg, 1,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche y después sediluyó con CH2Cl2 (30 ml), se lavó con H2O (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4 x 20 cm,
1:3 de EtOAc/hexano) dio el compuesto del Ejemplo 4, Etapa 2 (260 mg), y los compuestos del título (105 mg) en
10 forma de una proporción 1:1 de diastereómeros. La CL/EM dio el ión molecular correcto [(M+H)+ = 322] para los compuestos deseados.
Etapa 3
A una solución agitada de los compuestos de la Etapa 2 (104 mg, 0,32 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a ta se le añadió TFA
15 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensión enfriada previamente de NaHCO3 (2 g) en H2O (2 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (4 ml x 4) y las fases de H2Cl2 combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa, para dar el compuesto del títulodel Ejemplo 5 (36 mg) y del Ejemplo 5A (36 mg). La CL/EM dio el ión molecular correcto [(M+H)+ = 222] para loscompuestos deseados.
20 Ejemplo de referencia 6
Procedimiento General A: Procedimientos de síntesis en serie paralela para la preparación de inhibidores a partirde aminoácidos disponibles en el merado. Como se muestra en el Esquema 3, el éster 11, descrito en el Ejemplo 1 Etapa 1, se saponificó para dar el ácido con LiOH en THF/H2O y se convirtió en la amida 12 por tratamiento concloroformiato de isobutilo/NMM seguido de amoniaco en dioxano. El grupo protector de Boc se retiró en condiciones
25 ácidas usando TFA en cloruro de metileno, para dar 13. La sal TFA se acopló con Boc-t-butilglicina usando EDAC/HOBT/DMF o EDAC/DMAP/CH2Cl2, para dar 14. La amida se deshidrató para dar el nitrilo 15 usando POCl3/imidazol en piridina a -20ºC y finalmente se desprotegió con TFA en CH2Cl2 a temperatura ambiente, para dar la diana 16.
a. LiOH en THF/H2O o MeOH/H2O b. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA a -30ºC o EDAC, después NH3 en dioxano
o Et2O a TA c. TFA, CH2Cl2, TA d. Boc-t-butilglicina y PyBop/NMM o EDAC, DMAP, CH2Cl2 e. POCl3, piridina, imidazol, -20ºC f. TFA, CH2Cl2, TA
Etapa 1
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 1, Etapa 1 (1,40 g, 5,49 mmol) en 40 ml de una solución 1:1 de
10 metanol:agua a ta se le añadió hidróxido de litio (0,20 g, 8,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h y después se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con volúmenes iguales de éter y agua (50 ml) ydespués se acidificó con KHSO4 a pH 3. La solución lechosa se extrajo con éter (3 x 20 ml). Las fases de éter combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se destiló del tolueno (2 X 10 ml) y se secó apresión reducida, para dar el compuesto del título en forma de un jarabe pegajoso, 1,20 g, 96%.
15 Etapa 2
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (1,20 g, 5,28 mmol) en THF (20 ml) a -15ºC en atmósfera denitrógeno se le añadió 4-metilmorfolina (0,71 ml, 6,50 mmol) y después cloroformiato de isobutilo (0,78 ml, 6,00
mmol) durante 5 min. La reacción se agitó a -15ºC durante 30 min, se enfrió a -30ºC y se trató con una solución deNH3 en dioxano (50 ml, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -30ºC durante 30 min, se calentó a ta y se agitódurante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de ácido cítrico (pH 4) y se extrajo con éter(3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y seconcentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc dio el compuesto de la Etapa 2, 1,00 g, 84%.
Etapa 3
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 2 (0,90 g, 4,00 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a 0ºC se le añadió TFA (3
10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título en forma de un aceite pegajoso, 0,98 g, 100%. El aceite saponificó gradualmentedespués de un periodo de tiempo prolongado.
Etapa 4
15 Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se cargó con el compuesto de la Etapa 3 (56 mg, 0,22 mmol), N-tercbutoxicarbonil-(L)-terc-leucina (53 mg, 0,23 mmol), dimetilaminopiridina (0,11 g, 0,88 mmol) y CH2Cl2 (4 ml). El tubose cerró herméticamente en atmósfera de nitrógeno y se trató con 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida (84mg, 0,44 mmol). La mezcla se puso en un agitador y se agitó en vórtice durante una noche. El producto se purificópor extracción en fase sólida usando una columna United Technology SCX (2 g de sorbente en una columna de 6
20 ml) cargando el material en una columna de intercambio iónico SCX y lavando sucesivamente con CH2Cl2 (5 ml), metanol al 30% en CH2Cl2 (5 ml), metanol al 50% en CH2Cl2 (5 ml) y metanol (10 ml). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, para dar la amina deseada. La purificación adicional porcromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm dio elcompuesto del título, 50 mg (rendimiento del 68%). Condiciones de purificación: Gradiente de elución de metanol al
25 30%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min. 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de retención: 14 min.
Etapa 5 Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se cargó con el compuesto de la Etapa 4 (50 mg, 0,15 mmol), imidazol(31 mg, 0,46 mmol) y piridina (1 ml). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -30ºC.La lenta adición de POCl3 (141 mg, 88 ul, 0,92 mmol) dio, después del mezclado, una suspensión pegajosa. El tubose mezcló a -30ºC durante 3 h y los volátiles se evaporaron. El producto se purificó por extracción en fase sólidausando una columna de extracción de sílice United Technology (2 g de sorbente en una columna de 6 ml) cargando el material sobre una columna de sílice y lavando sucesivamente con CH2Cl2 (5 ml), metanol al 5% en CH2Cl2 (5 ml), metanol al 7% en CH2Cl2 (5 ml) y metanol al 12% en CH2Cl2 (10 ml). Las fracciones que contenían el producto secombinaron y se concentraron a presión reducida, para dar el compuesto del título, 46 mg, 96%.
Etapa 6
10 Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se cargó con el compuesto de la Etapa 5 (0,45 mg, 0,14 mmol), CH2Cl2 (1 ml) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en vórtice durante 40 min a ta, se diluyó con tolueno (4 ml) y seconcentró a presión reducida, para dar un aceite pegajoso. El producto se purificó por cromatografía preparativa encolumna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm, para dar el compuesto del Ejemplo 6,
15 14 mg, 35%. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 18 min; 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min.Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de retención: 10 min.
Los Ejemplos de referencia 7-27 se prepararon a partir de aminoácidos disponibles de proveedores comerciales deacuerdo con el procedimiento del Ejemplo de referencia 6.
20 Tabla 1
Ejemplo de referencia
R [M + H]
7
302
8
295
Ejemplo de referencia
R [M + H]
9
240
10
222
11
222
12
222
13
208
14
270
15
222
Ejemplo de referencia
R [M + H]
16
206
17
256
18
268
19
220
20
220
21
210
22
262
Ejemplo de referencia
R [M + H]
23
242
24
210
25,
281
26
281
27
272
Ejemplo de referencia 27
Se acopló (2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolina carboxilamida, sal TFA (53 mg, 0,22 mmol) con N-Boc-L-Tirosina-bencil éter (82 mg, 0,22 mmol) usando PyBop (172 mg, 0,33 mmol) y N-metilmorfolina (67 mg, 0,66 mmol) en 4 ml de CH2Cl2. La reacción se agitó durante 16 h, se recogió en EtOAc, se lavó con H2O, HCl acuoso 1 N y salmuera, después se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, para dar el producto acoplado(FAB MH+ 480).
Etapa 2
10 La amida de la Etapa 1 se deshidrató para dar el nitrilo usando el procedimiento general C (que sigue al Ejemplo 29) (FAB MH+ 462).
Etapa 3
El éter bencílico de la Etapa 2 se escindió por hidrogenólisis catalítica usando paladio al 10% sobre carbono y 115 atmósfera de gas hidrógeno en MeOH a ta durante 1,5 h. La reacción se filtró a través de celite, se concentró para dar un aceite y se recogió sin purificación adicional (FAB MH+ 372).
Etapa 4
La N-[N-Boc-L-Tirosina-]-(2S,4S,5S)-2-ciano-4,5-metano-L-prolilamida de la Etapa 3 se disolvió en CH2Cl2 y se20 añadió TFA a ta. La reacción se agitó durante 1 h, se evaporó y se purificó por HPLC preparativa como se ha
Ejemplo de referencia 28
5 El compuesto del título se preparó por acoplamiento de (2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolina carboxilamida, sal TFA descrita en el compuesto del Ejemplo 6, Etapa 3, con N-(terc-butiloxi-carbonilhidroxivalina. Después de la proteccióndel hidroxilo con cloruro de trietilsililo, de la deshidratación de la amida con POCl3/imidazol en piridina y de la desprotección (nitrógeno N-terminal e hidroxilo de la valina) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+224), se obtuvo el compuesto del título.
10 Ejemplo de referencia 29
Etapa 1
Se agitó N-Boc-L-homoserina (1,20 g, 5,47 mmol) después del tratamiento con cloruro de terc-butildimetilsililo (1,67
15 g, 11,04 mmol) e imidazol (938 mg, 13,8 mmol) en THF (17 ml) en forma de una suspensión pegajosa durante 48 h en atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el material en bruto se disolvió en MeOH (10 ml). La soluciónresultante se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó y el material en bruto se diluyó con CH2Cl2 (50 ml) y se trató con HCl 0,1 N (2 x 10 ml). La fase de CH2Cl2 se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La retirada de los volátiles dio el compuesto del título en forma de un aceite (1,8 g), que se usó sin purificación adicional (CL/Masa, ión
20 +): 334 (M+H).
Etapa 2
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (333 mg, 1,0 mmol) en 6 ml de CH2Cl2 se le añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino) - propil]-3-etilcarbodiimida (256 mg, 1,32 mmol). Después, la solución se agitó a ta durante 30
25 min, seguido de la adición de la sal TFA de la amina del Ejemplo 6 Etapa 3 (160 mg, 0,66 mmol) y 4(dimetilamino)piridina (244 mg, 2,0 mmol). Después, la solución se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyócon CH2Cl2 (5 ml) y se lavó secuencialmente con H2O, ácido cítrico al 10% y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, para dar el compuesto del título (350 mg) que se usó sin purificación adicional (CL/Masa, ión+): 442 (M+H).
30 Un matraz de fondo redondo de 10 ml secado al horno se cargó con el compuesto de la Etapa 2 (350 mg, 0,79mmol), imidazol (108 mg, 1,58 mmol) y piridina (3 ml). El matraz en atmósfera de argón se enfrió a -30ºC. La lenta
5 adición de POCl3 (0,30 ml, 3,16 mmol) dio, después del mezclado, una suspensión pegajosa. La suspensión se mezcló a -30ºC durante 3 h y los volátiles se evaporaron. Después, se añadió diclorometano (5 ml) y el sólidoinsoluble se retiró por filtración. La fase orgánica se lavó con H2O, ácido cítrico al 10% y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio el nitrilo deseado en bruto (330 mg) (CL/Masa, ión +): 424 (M+H).
Etapa 4
10 Se añadió ácido trifluoroacético (3,3 ml) a una solución agitada del compuesto de la Etapa 3 (330 mg, 0,58 mmol) en3,3 ml de CH2Cl2. Después, la solución se agitó a ta durante 30 min, se añadieron unas gotas de agua y la mezclase agitó durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y se concentró a presión reducida, para dar un aceitepegajoso. El producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una columna YMC
15 S5 ODS de 20 x 100 mm, para dar el compuesto del título, 59 mg, 17%. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min; 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención10 min. (CL/Masa, ión +): 210 (M+H).
Procedimiento General B: Secuencia de redisposición de Claisen para aminoácidos protegidos con Boc.
20 El procedimiento general B da los aminoácidos cuaternarios protegidos con Boc. Los Ejemplos 30-47 contienen lacadena lateral de vinilo por aminoácidos de acoplamiento de los cuales el compuesto 20 del Esquema 4 es representativo. La ciclopentanona se olefinó en condiciones de Horner-Emmons, para dar 17 que se redujo para dar el alcohol alílico 18 usando DIBAL-H en tolueno -78ºC a ta. El alcohol alílico 18 se esterificó con N-Boc glicina
25 usando DCC/DMAP en CH2Cl2, para dar 19. El éster de glicina 19 se sometió a una redisposición de Claisen mediada por ácido de Lewis por complejación con cloruro de cinc anhidro y desprotonación a -78ºC con diisopropilamida de litio seguido de calentamiento a temperatura ambiente, para dar 20.
a. Fosfonoacetato de trietilo, NaH, THF de 0ºC a TA b. DIBAL-H, tolueno, de -78ºC a TA c. N-Boc glicina, DCC, DMAP, CH2Cl2, TA d. ZnCl2, THF, LDA, de -78ºC a TA
Etapa 1
Éster etílico del ácido ciclopentilidenoacético.
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama que contenía NaH (5,10 g de una dispersión al 60% enaceite mineral, 128 mmol, 1,10 equiv.) en 120 ml de THF anhidro a 0ºC en atmósfera de argón se le añadió gota agota fosfonoacetato de trietilo (25,6 ml, 128 mmol, 1,10 equiv.) a través de un embudo de adición. La mezcla se dejócalentar a ta, agitando durante 1 h más. Se añadió gota a gota una solución de ciclopentanona (10,3 ml, 116 mmol)en 10 ml de THF anhidro durante 20 min a través de un embudo de adición y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 2,5 h. Después, se añadieron éter (200 ml) y agua (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica selavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida, para dar 17,5 g (98%) del éster deseado en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
2-Ciclopentilidenetanol
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama que contenía éster etílico del ácido ciclopentilidenoacético (17,5 g, 113 mmol) en 100 ml tolueno anhidro a -78ºC en atmósfera de argón se le añadiógota a gota DIBAL-H (189 ml de una solución 1,5 M en tolueno, 284 mmol, 2,50 equiv.) durante un periodo de 30 mina través de un embudo de adición y después la mezcla se dejó calentar a ta, agitando durante 18 h. Después, lamezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y se inactivó mediante la adición cuidadosa de 30 ml de MeOH anhidro. Después de calentar a ta, se añadió sal de Rochelle 1 N (100 ml) y la mezcla se agitó durante 90 min.Después, la mezcla de reacción bifásica se diluyó con Et2O (200 ml) en un embudo de decantación y las fases sesepararon. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/EtOAc, 10:1) dio 11,6 g (92%) del alcohol alílico deseado en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Glicinato de (2-ciclopentilidenoetil)-N-(terc-butiloxicarbonilo).
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama que contenía N-(terc-butiloxicarbonil)glicina (13,45 g, 76,75 mmol) en 100 ml de CH2Cl2 a ta se le añadió el compuesto de la Etapa 2 (8,61 g, 76,75 mmol, 1,00 equiv.) en 20 ml de CH2Cl2, seguido de diciclohexilcarbodiimida (16,63 g, mmol, 1,05 equiv.) en 80 ml de CH2Cl2. Después, aesta mezcla de reacción se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0,94 mg, mmol, 0,10 equiv.) y la mezcla se dejó enagitación durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio semisinterizado, aclarando con 100 ml de CH2Cl2 y se concentró a presión reducida. Después, el producto en bruto sepurificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, gradiente de 20:1 a 1:1), para dar 19,43 g (94%) del éster de glicinilo deseado en forma de un aceite incoloro.
Un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama en atmósfera de argón se cargó con ZnCl2 (11,8 g, mmol,
5 1,20 equiv.) y 20 ml de tolueno. La mezcla se calentó al vacío con agitación vigorosa para retirar por destilación azeotrópica cualquier resto de humedad con el tolueno de destilación, repitiendo este procedimiento (2 veces).Después, el matraz se enfrió a ta en atmósfera de argón, se añadió N-(terc-butiloxicarbonil)glicinato de (2ciclopentilidenoetilo) (19,36 g, 71,88 mmol) mediante una cánula en forma de una solución en 180 ml de THF ydespués la mezcla se enfrió a -78ºC. En un matraz separado de fondo redondo de 200 ml secado a la llama que
10 contenía diisopropilamina (26,3 ml, mmol, 2,60 equiv.) en 90 ml de THF a -78ºC se añadió n-butillitio (71,89 ml de una solución 2,5 M en hexanos, mmol, 2,5 equiv.) y la mezcla se dejó calentar a 0ºC durante 30 min antes deenfriarse de nuevo a -78ºC. La diisopropilamina de litio generada de esta manera se añadió gota a gota despuésmediante una cánula a la mezcla de ZnCl2 éster a una velocidad constante durante 40 min y la mezcla de reacciónresultante se dejó calentar lentamente a ta y en agitación durante una noche. Después, la mezcla de reacción de
15 color amarillo se vertió en un embudo de decantación, se diluyó con 300 ml de Et2O y la solución orgánica resultante se lavó sucesivamente con 300 ml de HCl 1 N y 300 ml de salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 3% en CH2Cl2 con HOAc al 0,5%) dio17,8 g (92%) del producto aminoacídico deseado en forma de un sólido de color blanco. (FAB MH+ 270).
Ejemplo de referencia 30
20 Procedimiento General C: Acoplamiento de péptidos con 4,5-metano-prolinamida, deshidratación de amida y desprotección final.
La sal TFA de la amida 13 se acopló con una diversidad de aminoácidos protegidos racémicos cuaternarios usandoHOBT/EDC en DMF a ta, para dar una mezcla de diastereómeros D/L en el aminoácido N-terminal. El diastereómero
25 L se aisló cromatográficamente en forma de la amida 21 o en forma del nitrilo 22. El nitrilo 22 se obtuvo por tratamiento de la amida con POCl3/imidazol en piridina a -20ºC. La diana final 23 se obtuvo por desprotección en condiciones ácidas usando TFA en CH2Cl2.
a. EDAC, HOBT, DMF b. POCl3, piridina, imidazol, -20ºC c. TFA, CH2Cl2, TA. Etapa 1
El compuesto del Ejemplo 6, Etapa 3 (877 mg, 3,65 mmol) y ácido N-Boc ciclopentilvinilamino, descrito en la Etapa 4
5 del procedimiento general B (1,13 g, 4,20 mmol) se disolvieron en 20 ml de DMF anhidra, se enfriaron a 0ºC, a esta mezcla se le añadieron EDAC (1,62 g, 8,4 mmol), HOBT hidrato (2,54 g, 12,6 mmol) y TEA (1,27 g, 12,6 mmol) y lareacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc (100 ml), se lavócon H2O (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice(EtOAc al 100%), para dar 1,38 g (86%) del compuesto de la Etapa 1 (MH+, 378).
10 Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 (1,38 g, 3,65 mmol) e imidazol (497 mg, 7,30 mmol) se secaron con azeótropo detolueno (5 ml x 2), se disolvieron en 10 ml de piridina anhidra, se enfriaron a -30ºC en atmósfera de nitrógeno gas yse añadió POCl3 (2,23 g, 14,60 mmol) mediante una jeringa. La reacción se completó después de 1 h, se evaporó a
15 sequedad y el resto se purificó por dos cromatografías en columna ultrarrápida secuenciales sobre gel de sílice. La primera columna (EtOAc al 100%) se usó para aislar la mezcla de diastereómeros (1,15 g, 88%) de los subproductosde la reacción. La segundas columna (gradiente de EtOAc al 25%/hexanos a EtOAc al 50%/hexanos) se realizó pararesolver la mezcla de diastereómeros y proporcionar 504 mg del nitrilo deseado de la Etapa 2 (MH+360).
Etapa 3
El compuesto de la Etapa 2 (32 mg, 0,09 mmol) se disolvió en 1 ml de CH2Cl2, se añadió 1 ml de TFA y la reacciónse agitó durante 30 min a ta y se evaporó a sequedad. El producto se purificó por cromatografía preparativa encolumna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm, para dar 12 mg de la sal TFA (liofilizadadel agua o aislada después de la evaporación del eluyente y la trituración con éter) del compuesto del título.
25 Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 18 min; 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/ácido trifluoroacético al 0,1%. Caudal: 20 ml/min.Longitud de onda de detección: 220.
Los Ejemplos de referencia 30-39 se prepararon por los procedimientos indicados en el Procedimiento General B yen el Procedimiento General C a partir de de ciclopentanona, ciclobutanona, ciclohexanona, cicloheptanona,
30 ciclooctanona, cis-3,4-dimetilciclopentanona y 4-piranona, ciclopropanoetilhemiacetal, acetona y 3-pentanona, respectivamente.
Ejemplo de referencia
R EM [M + H]
30
260
31
246
32
274
33
288
34
302
35
288
36
276
Ejemplo de referencia
R EM [M + H]
37*
232
38
234
39
262
* El compuesto de la Etapa 3 se preparó meiante el procedimiento descrito en Tetrahedron Letters 1986, 1281-1284.
Ejemplo de referencia 40
Etapa 1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando el procedimiento general B partiendo de ciclopentanona y fosfonoacetato de 2-fluoro-trietilo en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de deshidratación ydesprotección final como se describe en el procedimiento general C [EM (M+H) 278].
Ejemplo de referencia 41
Etapa 1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando el procedimiento general B partiendo de ciclobutanona y10 fosfonoacetato de 2-fluoro-trietilo en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
Etapa 2
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de deshidratación ydesprotección final como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 264.
15 Ejemplo de referencia 42
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando el procedimiento general B partiendo de ciclopentanona yfosfonopropionato de trietilo en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
Etapa 2
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de deshidratación ydesprotección final como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 274
Ejemplo de referencia 43
Etapa 1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando el procedimiento general B partiendo de ciclobutanona yfosfonopropionato de trietilo en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de deshidratación ydesprotección final como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 260.
5 Ejemplo de referencia 44
Procedimiento General D: Escisión oxidativa del sustituyente de vinilo por ozonólisis. El ciclopentilvinil nitrilo protegido 22 se trató con ozone durante 6-8 min y se sometió a inactivación reductora con borohidruro sódico paraformar directamente el análogo de hidroximetilo 24. Este compuesto se desprotegió en condiciones ácidas con TFA en CH2Cl2 a 0ºC, para dar el compuesto diana 25.
10 Esquema 6, Procedimiento general D, Ejemplos de referencia 44, 46, 48
a.
O3, MeOH:CH2Cl2, 10:4, -78ºC; después NaBH4, de -78ºC a 0ºC, 79%
b.
TFA:CH2Cl2, 1:2, 0ºC. Etapa 1
El compuesto de ciclopentilvinilo preparado en la Etapa 2 del procedimiento general C (1,28 g, 3,60 mmol) sedisolvió en 56 ml de una mezcla 2:5 de CH2Cl2:metanol, se enfrió a -78ºC y se trató con una corriente de ozonohasta que la mezcla de reacción tomó un color azul, momento en el que se añadió NaBH4 (566 mg, 15,0 mmol, 4,2equiv.) y la reacción se calentó a 0ºC. Después de 30 min, la reacción se interrumpió con 2 ml de NaHCO3 acuoso
20 saturado y después se calentó a ta. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se recogió en EtOAc. Se añadió una pequeña cantidad de agua para disolver los materiales inorgánicos y las fases se separaron. La fase deEtOAc se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc, para dar 922 mg (71%) del compuesto de la Etapa 1. EM (M+H) 364.
El Compuesto de la Etapa 1 (900 mg, 2,48 mmol) se disolvió en 60 ml de CH2Cl2, se enfrió a 0ºC y se trató con 20 mlde TFA destilado recientemente. La reacción se completó en 80 min y la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó
5 por HPLC preparativa (YMC S5 ODS de 30 x 100 mm, gradiente de 18 minutos de Disolv. A al 80%:Disolv. B a Disolv. B al 100%, Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0,1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0,1%, el producto se recogió en 5,1-6,5 min) para dar, después de la liofilización del agua, 660 mg(71%) del compuesto del título, sal TFA en forma de un liofilizado de color blanco. (MH+264).
Ejemplo de referencia 45
10 Procedimiento General E: Escisión oxidativa del sustituyente de vinilo con tetraóxido de osmio-peryodato sódico seguido de reducción con borohidruro sódico para dar el alcohol. La ciclobutilolefina 26 se trató con tetraóxido de osmio y peryodato sódico en THF:agua, 1:1, y el aldehído intermedio se aisló en bruto y se redujo inmediatamente con borohidruro sódico, para dar 27 con un rendimiento del 56%. Las condiciones de desprotección convencionalesusando TFA produjeron el compuesto diana 28.
15 Esquema 7, Procedimiento general E, Ejemplos de referencia 45, 47
a.
OsO4, THF:H2O, 1:1; NaIO4; tratamiento, después NaBH4, MeOH, TA. 56%
b.
TFA: CH2Cl2, 1:2, de 0ºC a TA
20 Etapa 1
El compuesto de ciclobutilvinilo protegido con N-Boc (Ejemplo 31, preparado por el procedimiento general C) (0,16 g,0,46 mmol) se disolvió en 10 ml de una mezcla 1:1 de THF:agua y se trató con OsO4 (12 mg, catalizador) y NaIO4
(0,59 g, 2,76 mmol, 6 equiv.). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de éter y 10 ml de agua.Las fases se equilibraron y la fracción orgánica se lavó una vez con una solución de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró, para dar un aceite oscuro. El aceite se diluyó con 10 ml de metanol y se trató con NaBH4 (0,08 g, 2,0mmol). La mezcla se volvió muy oscura, después de 30 min se diluyó con éter y la reacción se interrumpió con unasolución acuosa de NaHCO3. La mezcla se equilibró y las fases se separaron. La fracción orgánica se lavó con soluciones de NaHCO3 y HCl 0,1 M. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron, para dar 90 mg (56%) del compuesto de la Etapa 1 en forma de un aceite oscuro.
Etapa 2
10 El compuesto de la Etapa 1 (90 mg, 0,26 mmol) se disolvió en 3 ml de CH2Cl2, se enfrió a 0ºC y se trató con 3 ml de TFA recién destilado. La reacción se completó en 80 min, se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa(YMC S5 ODS de 30 x 100 mm, gradiente de 10 minutos de A al 100% a B al 100%, Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0,1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0,1%, para dar, después de la retirada del agua, 50 mg (60%) del compuesto del título. (MH+250).
15 Tabla 3
Ejemplo de referencia
R Procedimiento de preparación [M + H]
44
Ozonolisis/borohidruro 264
45
Osmio/peryodato/borohidruro 250
46
Ozonolisis/borohidruro 278
Ejemplo de referencia
R Procedimiento de preparación [M + H]
47
Osmio/peryodato/borohidruro 292
48
Ozonolisis/borohidruro 292
Ejemplo de referencia 49
Etapa 1
5 Parte A. Un matraz de 50 ml se cargó con dihidro-4,4-dimetil-2,3-furandiona (5,0 g, 39,0 mmol), ácido acético (10ml), acetato sódico (3,82 g, 39,0 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,71 g, 39,0 mmol). La mezcla de reacción seagitó durante 2 h a ta y se concentró a presión reducida para retirar la mayor parte del ácido acético. El resto severtió en agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 40 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
10 Na2SO4 y se concentraron, para dar un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo.
Parte B. Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con el sólido de la Parte A (@ 39 mmol) y se diluyó con 80ml de etanol y 39 ml de HCl 2 N (78 mmol). La mezcla se trató con 1,0 g de Pd al 5%/carbono y la mezcla sedesgasificó. El matraz se puso en una atmósfera de H2 durante 8 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, para dar un sólido de color blanquecino.
15 Parte C. Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con el sólido de la Parte B y se diluyó con THF (50 ml) y agua (15 ml). La mezcla se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (12,7 g, 117 mmol) y bicarbonato sódico (10,0 g,11,7 mmol). Después de 4 h de agitación, la mezcla se diluyó con 50 ml de éter y 50 ml de agua. Las fases sesepararon y la fracción orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc al 30% en hexanos, para dar 2,00 g (rendimiento total del 22%)
20 del compuesto de la Etapa 1 en forma de un sólido de color blanco.
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (1,00 g, 3,80 mmol) en THF (20 ml) a ta en atmósfera de
nitrógeno se le añadieron LiOH hidrato (0,16 g, 3,80 mmol) y después agua (5 ml). La reacción se agitó a 40ºC
5 durante 0,5 h y después se enfrió a ta. La mezcla se concentró a sequedad y el resto se destiló del THF (2 veces),
tolueno (2 veces) y THF (1 vez). El vidrio restante se diluyó con 5 ml de THF y se trató con imidazol (0,63 g, 9,19
mmol) seguido de cloruro de t-butil-dimetilsililo (1,26 g, 8,36 mmol). La reacción se agitó durante una noche y se
interrumpió con 10 ml de metanol. Después de 1 h de agitación, la mezcla se concentró. Se añadió una porción
adicional de metanol se añadió y la mezcla se concentró. El aceite se diluyó con éter y HCl 0,1 N (pH 2). Las fases10 se equilibraron y la fase acuosa se extrajo. La fracción orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, para dar 1,25
g (83%) del compuesto de la Etapa 2 en forma de un vidrio incoloro.
Etapa 3
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico de la Etapa 2 ácido carboxílico con la amina del
15 Ejemplo 6, Etapa 3, seguido de deshidratación y desprotección como se ha indicado en el Procedimiento General C. EM (M+H) 238.
Procedimiento General F: Hidrogenación Catalítica del sustituyente de vinilo. Como se muestra en el Esquema 8,el aminoácido sustituido con vinilo protegido 20 se transformó en el análogo saturado correspondiente 29 porhidrogenación catalítica usando Pd al 10%/C e hidrógeno a presión atmosférica.
20 Esquema 8, Procedimiento general F, Ejemplos de referencia 50-56
Etapa 1.
La N-(terc-Butiloxicarbonil)(1'vinilciclopentil)glicina (2,23 g, 8,30 mmol) se disolvió en 50 ml de MeOH y se puso enun recipiente de hidrogenación purgado con argón. A esta mezcla se le añadió Pd al 10%-C (224 mg, 10% p/p) y la
25 reacción se agitó en 1 atm de H2 a ta durante 12 h. La reacción se filtró a través de celite, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:9 de metanol:CH2Cl2, para dar el compuesto de la Etapa 1 en forma de un vidrio. (FAB MH+ 272)
Los Ejemplos 50-56 se prepararon por el acoplamiento peptídico de aminoácidos (donde el sustituyente de vinilo seha hidrogenado de acuerdo con el procedimiento general F) seguido de deshidratación y desprotección como se
30 describe en el procedimiento general C.
Ejemplo de referencia 57
Ejemplo
R1, R2 EM [M + H]
50
Ciclopentilo 262
51
ciclobutilo 248
52
cicloheptilo 290
53
4-piranilo 278
54
metilo, metilo 236
55
etilo, etilo 264
56
metilo, etilo 250
El compuesto del título en el Ejemplo 57 se preparó por el acoplamiento peptídico del aminoácido de isopropil ciclobutano (donde el sustituyente de olefina se ha hidrogenado de acuerdo con el procedimiento general F) seguidode deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C.
10 Ejemplo de referencia 58
El compuesto del título en el Ejemplo 58 se preparó por el acoplamiento peptídico del aminoácido de isopropil ciclopentano (donde el sustituyente de olefina se ha hidrogenado de acuerdo con el procedimiento general F)seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 276
15 Procedimiento General G: L-Aminoácidos sintetizados por Reacción Asimétrica de Strecker. Se esterificó ácido adamantilcarboxílico disponible en el mercado en MeOH con HCl a la temperatura de reflujo o usando trimetilsilildiazometano en Et2O/metanol, para dar 30. El éster se redujo, para dar el alcohol 31 con LAH en THF y después se sometió a una oxidación de Swern, para dar el aldehído 32. El aldehído 32 se transformó en 33 en condiciones asimétricas de Strecker con KCN, NaHSO3 y R-(-)-2-fenilglicinol. El nitrilo de 33 se hidrolizó en
20 condiciones fuertemente ácidas usando HCl 12M en HOAc, para dar 34. El auxiliar quiral se retiró por reducción catalítica usando catalizador de Pearlman en metanol ácido a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno, para dar 35 y el grupo amino resultante se protegió en forma del t-butilcarbamato, para dar 36.
a. LaH, THF, de 0ºC a TA, 96% b. ClCOCOCl, DMSO, CH2Cl2, -78ºC, 98% c. R-(-)-2-Fenilglicinol, NaHSO3, KCN d. HCl 12 M, HOAc, 80ºC, 16 h, 78% e. Pd(OH)2 al 20%, 344,74 kPa (50 psi) de H2, MeOH: HOAc, 5:1 f. (Boc)2O, K2CO3, DMF, 92%, 2 etapas
Etapa 1
Se disolvió ácido adamantano-1-carboxílico (10,0 g, 55 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de Et2O (160 ml) y MeOH (40 ml), se trató con trimetilsilil diazometano (2,0 M en hexano, 30 ml, 60 mmol, 1,1 equiv.) y se agitó a ta durante 3 h.
10 Después, los volátiles se retiraron por evaporación rotatoria y el producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con CH2Cl2 al 40%/hexanos, para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color blanco (10,7 g, 100%).
Etapa 2
15 El compuesto de la Etapa 1 (10,7 g, 0,055 mmol, 1 equiv.) se disolvió en THF anhidro (150 ml) en atmósfera de argón y se trató con una solución de LiAlH4 (1 M en THF, 69 ml, 69 mmol, 1,25 equiv.). Después de agitar a tadurante 1,5 h, la reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió secuencialmente con H2O (5,1 ml), NaOH ac. al 15% (5,1 ml) y H2O (10,2 ml). Después de agitar a ta durante 15 min, la suspensión se filtró al vacío y los sólidos se lavaroncon EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado se concentró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se purificó por
20 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con EtOAc al 10%/CH2Cl2. Esto produjo el producto de la Etapa 2 en forma de un sólido de color blanco (8,74 g, 96%).
Un matraz de 3 bocas secado al horno equipado con un embudo de adición de 125 ml se cargó con CH2Cl2 anhidro (150 ml) y DMSO anhidro (10,3 ml, 0,145 mol, 2,5 equiv.) en atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. La adición lenta5 gota a gota de cloruro de oxalilo (6,7 ml, 0,0768 mol, 1,32 equiv.) seguido de agitación durante 15 min proporcionó un aducto de DMSO activado. Éste se trató con una solución del compuesto de la Etapa 2 (9,67 g, 58,2 mmol, 1equiv.) en CH2Cl2 seco (75 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. Después, la mezcla de color blancoresultante se trató gota a gota con trietilamina (40,5 ml, 0,291 mol, 5 equiv.). Después de 30 min, el baño derefrigeración se retiró y la reacción se interrumpió secuencialmente con KH2PO4 ac. frío al 20% (25 ml) y H2O fría
10 (150 ml). Después de agitar a ta durante 15 min, la mezcla se diluyó con Et2O (400 ml) y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con KH2PO4 ac. frío al 10% (3 x 150 ml) y NaCl ac. sat. (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columnaultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 10 cm) con CH2Cl2, para dar el compuesto de la Etapa 3 en forma de un sólido de color blanco (9,40 g, 98%).
15 Etapa 4
El compuesto de la Etapa 3 (9,40 g, 57 mmol, 1 equiv.) se suspendió en H2O (145 ml) y se enfrió a 0ºC. La mezcla se trató con NaHSO3 (5,95 g, 57 mmol, 1 equiv.), KCN (4,0 g, 59 mmol, 1,04 equiv.) y una solución de (R)-(-)fenilglicinol (8,01 g, 57 mmol, 1 equiv.) en MeOH (55 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y después20 se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta y se añadieron 200 ml de EtOAc. Después de mezclar durante 15 min, las fases se separaron. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado seconcentró. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (6,4 x 20 cm) con EtOAc al 20%/hexanos, para dar el producto (R,S) deseado en forma de un sólido de color blanco (11,6 g, 37,4
25 mmol, 65%): EM m/e 311 (M+H)+.
Etapa 5
El nitrilo de la Etapa 4 (5,65 g, 18 mmol) se calentó en HCl conc. (120 ml) y HOAc (30 ml) a 80ºC durante 18 h,momento en el que la reacción se enfrió en un baño de hielo. La filtración al vacío del precipitado resultante produjo30 el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (5,21 g, 14 mmol, 78%). EM m/e 330 (m+H)+.
El compuesto de la Etapa 6 (5,21 g, 14 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) y HOAc (10 ml) y se hidrogenó con H2 (50 psi) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)2 al 20%, 1,04 g, 20% p/p) durante 18 h. La reacción se filtró a través deun filtro de membrana PTFE y el catalizador se lavó con MeOH (3 x 25 ml). El filtrado se concentró por evaporación rotatoria, para dar un sólido blanco. El producto se usó en la Etapa 7 sin purificación adicional.
Etapa 7
El compuesto en bruto de la Etapa 6 (@ 14 mmol) se disolvió en DMF anhidra (50 ml) en atmósfera de argón y se
10 trató con K2CO3 (5,90 g, 42 mmol, 3 equiv.) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,14 g, 14 mmol, 1 equiv.) en atmósfera de argón a ta. Después de 19 h, la DMF se retiró por evaporación rotatoria (bomba) y el residuo se secó adicionalmente a presión reducida. El residuo se mezcló con H2O (100 ml) y Et2O (100 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se hizo alcalina con Et2O (2 x 100 ml) para retirar el subproducto de la etapa de hidrogenólisis. Lafase acuosa se enfrió a 0ºC, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se agitó vigorosamente mientras se acidificaba
15 cuidadosamente la fase acuosa a pH 3 con HCl ac. 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), sefiltraron y el filtrado se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó con una columna ultrarrápida deSiO2 (5 x 12 cm) con MeOH al 5%/CH2Cl2 + HOAc al 0,5%. El producto se extrajo con hexanos, para dar el productoen forma de una espuma de color blanco (4,07 g, 13 mmol, 92%): EM m/e 310 (m+H)+.
20 Ejemplo de referencia 59
El compuesto del título en el Ejemplo 59 se preparó por el acoplamiento peptídico del compuesto de la Etapa 7 del procedimiento general G seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general
C. EM m/e 300 (m+H)+.
25 Ejemplo de referencia 60
Una solución de KMnO4 (337 mg, 2,13 mmol, 1,1 equiv.) en KOH ac. 2% (6 ml) se calentó a 60ºC, se añadió enporciones el Compuesto de la Etapa 7 del procedimiento general G (600 mg, 1,94 mmol, 1 equiv.) y el calentamiento5 se aumentó hasta 90ºC. Después de 1,5 h, la reacción se enfrió a 0ºC, se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla se acidificó cuidadosamente a pH 3 con HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml).Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3,8 x 15 cm) con MeOH al 2% (200 ml), 3% (200 ml), 4% (200 ml) y 5% (500 ml)/CH2Cl2 + HOAc al 0,5%. Después del aislamiento del
10 producto, el material se extrajo con hexanos, para dar un sólido blanco (324 mg, 51%): EM m/e 326 (m+H)+.
Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 (404 mg, 1,24 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de argón
y se enfrió a 0ºC. Se añadieron en orden los siguientes compuestos: sal del Ejemplo 6, Etapa 3 (328 mg, 1,37 mmol,15 1,1 equiv.), HOBT (520 mg, 3,85 mmol, 3,1 equiv.), EDAC (510 mg, 2,61 mmol, 2,1 equiv.) y TEA (0,54 ml, 3,85
mmol, 3,1 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante una noche y la DMF se retiró por evaporación
rotatoria (bomba). El resto se secó adicionalmente al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con
NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y NaCl ac. sat. (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró por
evaporación rotatoria. El producto se purificó cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3,8 x 15 cm)20 con un gradiente de 6% (200 ml), 7% (200 ml) y 8% (500 ml) de MeOH/CH2Cl2, para dar el producto en forma de un
sólido de color blanco (460 mg, 1,06 mmol, 85%): EM m/e 434 (m+H)+.
Etapa 3
El compuesto de la Etapa 2 (95 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (2,5 ml) en atmósfera de
25 argón y se enfrió a -78ºC. La mezcla se trató con diisopropiletilamina (65 µl, 0,37 mmol, 1,7 equiv.) y triflato de trietilsililo (75 µl, 0,33 mmol, 1,5 equiv.), y se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La reacción se mezcló con MeOH (0,5 ml),gel de sílice (200 mg) y H2O (2 gotas) y se agitó a ta durante 18 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria yel residuo se purificó cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 x 10 cm) con MeOH al4%/CH2Cl2, para dar el producto (92 mg, 0,17 mmol, 77%): EM m/e 548 (m+H)+.
30 El compuesto de la Etapa 3 (90 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) se disolvió en piridina anhidra (2 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a
5 mmol, 4,1 equiv.) y la agitación continua a -30ºC durante 45 min dieron una suspensión pegajosa. Los volátiles se retiraron por evaporación rotatoria y la torta se secó adicionalmente a presión reducida. El producto se purificó porcromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 x 10 cm) con EtOAc al 7%/CH2Cl2, para dar el producto en forma de una espuma de color blanco (76 mg, 87%): EM m/e 530 (m+H)+
Etapa 5
El compuesto de la Etapa 4 (76 mg, 0,14 mmol) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (1 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con TFA (1 ml) y H2O (2 gotas) y se agitó durante 1,5 h a 0ºC. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria y elresiduo se extrajo con tolueno (5 ml) y se secó a presión reducida. La trituración con Et2O produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (54 mg, 88%): EM m/e 316 (m+H)+.
15 Ejemplo de referencia 61
Etapa 1
Un matraz secado al horno y purgado con argón se cargó con CH2Cl2 anhidro (3 ml) y se enfrió a -78ºC. El
20 tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 60 µl, 0,45 mmol, 1,5 equiv.), seguido de una solución del compuesto del Ejemplo 60, la Etapa 2 (131 mg, 0,30 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 seco (3 ml). Después de 15 min, la reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía NaHCO3 ac. sat. (25 ml) y las fases se separaron. La fracción acuosa se extrajo con CH2Cl2 (25 ml) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en
25 columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 x 10 cm) con MeOH al 5%/CH2Cl2, para dar el compuesto de la Etapa 1 (124 mg, 0,29 mmol, 94%): EM m/e 436 (m+H)+.
La amida fluorada de la Etapa 1 (161 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) se disolvió en piridina anhidra (4 ml) en atmósfera deargón y se enfrió a -30ºC. La mezcla se trató con imidazol (54 mg, 0,77 mmol, 2,1 equiv.) y oxicloruro de fósforo (143µl, 1,52 mmol, 4,1 equiv.) y se agitó a -30ºC durante 40 min. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y se secó adicionalmente a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gelde sílice (2,5 x 10 cm) con EtOAc al 5%/CH2Cl2, para dar el compuesto de la Etapa 2 en forma de una espuma de color blanco (126 mg, 82%): EM m/e 418 (m+H)+.
Etapa 3
El compuesto de la Etapa 2 (125 mg, 0,30 mmol) se disolvió en TFA/CH2Cl2 (1:1 v/v, 2 ml) y se agitó a ta. Despuésde 30 min, los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria, el material restante se extrajo con tolueno (2 x 5 ml)y el sólido se secó a presión reducida. La trituración con Et2O produjo el compuesto del título en forma de un sólidode color blanco (93 mg, 0,21 mmol, 72%): EM m/e 318 (m+H)+.
15 Ejemplo de referencia 62
Etapa 1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo con 2-adamantanal y se elaboró para dar el Boc-aminoácido20 homoquiral por una síntesis asimétrica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general G.
El compuesto del título en el Ejemplo 62 se preparó por el acoplamiento peptídico del 2-adamantil aminoácidodescrito en la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento generalC.EM (M+H) 300.
Ejemplo de referencia 63
Etapa 1
10 Un matraz secado al horno equipado con un condensador y tubo de secado se cargó con ácido norbornano-2carboxílico (4,92 g, 35 mmol, 1 equiv.) y se trató con bromo (2,1 ml, 41 mmol, 1,15 equiv.) y tricloruro de fósforo(0,153 ml, 1,8 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se calentó a 85ºC durante 7 h protegiéndose de la luz. Se añadió máscantidad de bromo (0,4 ml, 7,8 mmol, 0,22 equiv.) con calentamiento continuo durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta yse añadió Et2O (100 ml). La mezcla se lavó con NaHSO3 ac. al 10% (50 ml), H2O (2 x 50 ml) y salmuera (25 ml). La
15 fracción de éter se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con MeOH del 2% al 4%/CH2Cl2 + HOAc al 0,5%. El producto se extrajo con hexanos para retirar el HOAc residual. El material aislado constaba de dosmateriales inseparables (4,7 g) que se usaron sin purificación adicional en la siguiente etapa.
20 El producto en bruto anterior, ácido exo-2-bromonorbornano-1-carboxílico (4,7 g, impuro) en Et2O (80 ml) y MeOH (20 ml), se mezcló con trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexano, 11,8 ml, 23,6 mol), y se agitó a ta durante 1 h. Eldisolvente se retiró por evaporación rotatoria y la purificación del aceite por cromatografía en columna ultrarrápidasobre gel de sílice (5 x 18 cm) con un gradiente de CH2Cl2/hexanos (600 ml cada uno del 20% y 30%) seguido de CH2Cl2 produjo el producto en forma de un sólido de color blanco (3,97 g, 0,017 mol, 79% en 2 etapas): EM m/e
25 233/235 (m+H)+.
Se disolvió exo-2-bromonorbornano-1-carboxilato de metilo (2,0 g, 8,58 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro (50 ml) enun matraz de 3 bocas secado al horno equipado con un condensador y se purgó con argón. La mezcla se trató conAIBN (288 mg, 1,71 mmol, 0,2 equiv.) e hidruro de tributilestaño (3,6 ml, 12,87 mmol, 1,5 equiv.) y después se30 calentó a reflujo durante 2 h. El matraz se enfrió a ta y el THF se retiró por evaporación rotatoria, para dar el
Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo con carboxilato de 1-norbonilmetilo y se elaboró para dar el Boc aminoácido homoquiral por una síntesis asimétrica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general G.
Etapa 3
El compuesto del título en el Ejemplo 63 se preparó por el acoplamiento peptídico del 1-norbonil aminoácido descrito10 en la Etapa 2, seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 260.
Ejemplo de referencia 64
Etapa 1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo con 4-formilpirano y se elaboró para dar el Boc aminoácidohomoquiral por una síntesis asimétrica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general G.
El compuesto del título en el Ejemplo 64 se preparó por el acoplamiento peptídico del 4-piranil aminoácido descritoen la Etapa 2, seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM(M+H) 250.
Procedimiento General H: Síntesis de Strecker de aminoácidos racémicos.
Esquema 10, Procedimiento general H, Ejemplos de referencia 65-66
a. celite, PCC, CH2Cl2, TA, 91% b. NH4Cl, MeOH; HCl 12 M, HOAc, (Boc)2O, TEA, DMF
10 Etapa 1
A una solución agitada de ácido 1-fenilciclo-1-pentano-carboxílico (5,00 g, 26,3 mmol) en 25 ml de THF a 0ºC se leañadió LAH (52 ml , 52 mmol, 1 M) en THF. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y después se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se interrumpió de acuerdo con el procedimiento de Fieser: adición cuidadosa de 2
15 ml de agua; 6 ml de NaOH al 15% en agua; y 2 ml de agua. La mezcla bifásica se diluyó con 100 ml de éter y el sólido granular de color blanco se retiró por filtración. La fracción de éter se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, para dar 4,30 g (93%) del compuesto de la Etapa 1.
Etapa 2
20 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (0,80 g, 4,50 mmol) en 15 ml de CH2Cl2 a ta se le añadió celite (5 g) seguido de PCC (1,95 g, 5,00 mmol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con 40 mlde CH2Cl2 y se filtró a través de celite. El filtrado se filtró una vez más a través de gel de sílice, para dar como Etapa 3
5 A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía el compuesto de la Etapa 2 (0,72 g, 4,20 mmol) en 8 ml de agua a ta se le añadió NaCN (0,20 g, 4,20 mmol) seguido de NH4Cl (0,20 g, 5,00 mmol). A esta mezcla de reacciónse le añadió después metanol (8 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Después, la mezcla dereacción se extrajo con éter (2 x 15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida, para dar el producto de Strecker.
10 A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía el producto de Strecker se le añadieron 10 ml de HOAc y 10 ml de HCl conc. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida, paradar un sólido de color amarillo. El sólido se trituró con 5 ml de una mezcla 1:1 de éter y hexanos. El sólido de colorblanco se trató con trietilamina (1,4 ml, 9,99 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,00 g, 4,60 mmol) en 50 ml deDMF. Después de 4 h el pH de la mezcla se ajustó a 9 con una solución saturada de Na2CO3. Después de 3 h más
15 de agitación, la mezcla se extrajo con 1:1 de éter y hexanos y la fracción acuosa se acidificó pH 2 con una solución al 5% de KHSO4. La fase acuosa se lavó con éter (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y seevaporaron para dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 8:92 demetanol:CH2Cl2, para dar 0,3 g (23%) del aminoácido protegido con Boc en forma de un aceite claro (M-H, 318).
Ejemplo de referencia 65
Etapa 1
La síntesis del compuesto de la Etapa 1 se describe en el procedimiento general H para la síntesis de Strecker de aminoácidos racémicos.
El compuesto del título del Ejemplo 65 se preparó por el acoplamiento peptídico del ciclopentilfenil aminoácidodescrito en la Etapa 1 y el procedimiento general H seguido de deshidratación y desprotección como se describe enel procedimiento general C. EM (M+H) 310.
Ejemplo de referencia 66
Etapa 1
10 El compuesto de la Etapa 1 se preparó usando síntesis racémica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general H a partir de ácido 2,2-dimetil-fenilacético.
Etapa 2
El compuesto del título en el Ejemplo 66 se preparó por el acoplamiento peptídico del dimetilfenil aminoácido15 descrito en la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 284.
Etapa 1
Se disolvió N-(benciloxicarbonil)succinimida (5,6 g, 22,4 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) y la solución se añadió a una
5 solución agitada (0ºC) y aminoácido de clorhidrato de aminomalonato de dietilo (5,0 g, 23,6 mmol) y trietilamina (13,4 ml, 95 mmol) en CH2Cl2 (125 ml). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y después a ta durante 1 h.La solución se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 50 ml), hidrogenocarbonato sódico al 10% (2 x 50 ml) y agua (50 ml)y después se secó (Na2SO4) y se evaporó, para dar N-benciloxicarbonilamino-malonato de dietilo en forma de un aceite incoloro, que cristalizó después de un periodo de reposo a 0ºC (6,3 g) (CL/Masa ión +):310 (M+H).
10 Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 (6,18 g, 20 mmol) se disolvió en etanol seco (30 ml) y se añadió a una solución deetóxido sódico (2,85 g, 8,8 m mol; solución al 21% p/p en etanol (6 ml). Se añadió una solución de 3-metil-2-butenal(1,68 g, 20 mmol) en etanol (12 ml) y la solución se agitó a 25ºC durante 24 h. Después, se añadió ácido acético
15 (0,56 ml) y la solución se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 24 h usando Pd al 10%/C (2,0 g) como catalizador. La solución se filtró, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice con CH2Cl2/EtOAc (9:1), para dar 2,2-dicarboetoxi-3,3-dimetil-pirrolidina (1,6 g) (CL/Masa, ión +): 244 (M+H).
Este diéster (850 mg) se calentó a reflujo en ácido clorhídrico 5 M (10 ml)/TFA (1 ml) durante 8 h para dar, despuésde la evaporación, un sólido polvoriento de color blanco. La cristalización en metanol/éter dio clorhidrato de 3,3
20 dimetil-dl-prolina (190 mg) en forma de cristales de color blanco p.f. 110-112ºC.
Etapa 3
El compuesto de la Etapa 2 (173 mg, 0,97 mmol) se disolvió en DMF (3 ml)/agua (3 ml). A esta solución transparente se le añadieron trietilamina (0,46 ml, 3,18 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (0,23 g, 1,06 mmol) y la mezcla de
25 reacción se agitó a ta durante 5 h. La solución se evaporó y el residuo se cromatografió sobre una columna de sílice usando CH2Cl2/metanol (9:1) como eluyente, para dar t-butiloxicarbonil-3,3-dimetil-dl-prolina (200 mg) en forma de un aceite (CL/Masa, ión +): 244 (M+H).
Etapa 4
Ejemplo de referencia 68
Etapa 1
Se añadió etóxido sódico (940 mg de una solución al 21% en peso en etanol, 2,9 mmol) en etanol (2 ml) a una
solución agitada de acetamidomalonato de dietilo (4,31 g, 19,8 mmol) en EtOH (23 ml) a ta en atmósfera de argón.10 La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC; y se añadió gota a gota trans-2-pentenal (1,51 g, 18,0 mmol) manteniendo la
temperatura de la reacción a <5ºC. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a ta, se agitó durante 4 h y
después se interrumpió con ácido acético (460 µl). La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en
EtOAc (25 ml), se lavó con una solución al 10% de NaHCO3 (2 x 5 ml) y salmuera y se secó (MgSO4). La solución se
filtró y se concentró hasta alcanzar un volumen de 10 ml, después se calentó a reflujo y se diluyó con hexano (2015 ml). Después de la refrigeración a ta, el compuesto del título precipitó y se recogió, para dar 3,0 g (50%) del
compuesto de la Etapa 1 (p.f. 106-109ºC; LC/Masa: iones +, 324 M+Na).
Etapa 2
A una solución del compuesto de la Etapa 1 (2,87 g, 9,5 mmol) y trietilsilano (2,28 ml, 14,3 mmol) en CH2Cl2 (30 ml)
20 en atmósfera de argón se le añadió gota a gota TFA (7,35 ml, 95,3 mmol) con agitación mientras se mantenía la temperatura interna a 25ºC por medio de un baño de hielo. Después de agitar durante 4 h a ta, la solución seconcentró. El residuo se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y después se trató con H2O (50 ml) y Na2CO3 sólido con agitación vigorosa hasta que la mezcla se hizo básica. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró ydespués se concentró, para dar el compuesto de la Etapa 2 en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin
25 purificación adicional (LC/Masa: iones +, 308 M+Na).
Etapa 3
El compuesto de la Etapa 2 (3,73 g, 9,5 mmol) se suspendió en HCl 6 N (20 ml) y HOAc (5 ml) y se calentó a reflujo durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se lavó con EtOAc (20 ml) y después se concentró, para dar30 un aceite que cristalizó después de al trituración con éter, para dar el compuesto del título (1,2 g, 70,6%) (CL/Masa, ión +): 144 (M+H).
El compuesto de la Etapa 3 (692 mg, 3,76 mmol) se disolvió en acetona (12 ml)/agua (12 ml). A esta solucióntransparente se le añadieron trietilamina (1,9 ml, 12,8 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (928 mg, 4,24 mmol). Lamezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre sílice con 1:9 de metanol:CH2Cl2, para dar el compuesto de la Etapa 4 en forma de un aceite (LC/Masa: iones +, 266 M+Na).
Etapa 5
10 El compuesto del Ejemplo 68 se preparó por acoplamiento peptídico del aminoácido de la Etapa 4 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C (EM (M+H) 234).
Ejemplo de referencia 69
Etapa 1
15 Se añadió etóxido sódico (940 mg, 2,9 mmol; solución al 21% p/p en etanol) en etanol (2 ml) a una solución agitadade acetamidomalonato de dietilo (4,31 g, 19,8 mmol) en EtOH (23 ml) a ta en atmósfera de argón. La mezcla dereacción se enfrió a 0ºC; y se añadió gota a gota 4-metil-2-pentenal (1,77 g, 18,0 mmol) manteniendo la temperaturade la reacción a < 5ºC. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a ta, se agitó durante 4 h y después se
20 Los extractos orgánicos se lavaron con una solución al 10% de NaHCO3 (2 x 5 ml) y salmuera y se secaron (MgSO4). La solución se filtró y se concentró hasta alcanzar un volumen de 10 ml, después se calentó a reflujo y setrató con hexano (20 ml). Después de la refrigeración, el compuesto de la Etapa 1 precipitó y se recogió (3,3 g)(CL/Masa, ión +): 338 (M+Na).
25 A una solución del compuesto de la Etapa 1 (3,0 g, 9,5 mmol) y trietilsilano (2,28 ml, 14,3 mmol) en CH2Cl2 (30 ml)en atmósfera de argón se le añadió gota a gota TFA (7,35 ml, 95,3 mmol) con agitación mientras se mantenía la
5 temperatura interna a 25ºC, por medio de un baño de hielo. Después de agitar durante 4 h a ta, la solución se concentró y el residuo se diluyó con creels (100 ml) y después se trató con H2O (50 ml) y Na2CO3 sólido con agitación vigorosa hasta que la mezcla se hizo básica. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró ydespués se concentró, para dar el compuesto del título en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional(LC/Masa: iones +, 300 M+H).
10 Etapa 3
El compuesto de la Etapa 2 (3,8 g, 9,5 mmol) se suspendió en HCl 6 N (20 ml) y HOAc (5 ml) y se calentó a reflujodurante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con EtOAc (20 ml) y después se concentró, para dar un aceiteque cristalizó después de la trituración con éter, para dar el compuesto de la Etapa 3 (1,4 g, 76,0%). CL/Masa: iones
15 +, 158 (M+H).
Etapa 4
El compuesto de la Etapa 3 (728 mg, 3,76 mmol) se disolvió en una solución 1:1 de acetona/agua (24 ml). A estasolución transparente se le añadieron trietilamina (1,9 ml, 12,8 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (928 mg, 4,24
20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La solución se evaporó y el residuo se cromatografió sobre una columna de sílice usando CH2Cl2/metanol (9:1) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un aceite (CL/Masa, ión +): 258 (M+H).
Etapa 5
25 El compuesto del Ejemplo 69 se preparó por acoplamiento peptídico del aminoácido de la Etapa 4 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C (EM (M+H) 248).
Etapa 1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó por el procedimiento descrito en el Procedimiento General C partiendo de NBoc-S-t-butilcisteína.
Etapa 2
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N2 se cargó con
10 el compuesto de la Etapa 1 (78 mg, 0,21 mmol) y cloroformo (3 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (85 mg, 0,44 mmol) en CHCl3 (2 ml). Después de 3 h, la solución se diluyó con CHCl3 (7 ml), se lavó con NaHCO3 al 5% (2 x 5 ml) y H2O y se secó sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio el sulfóxido en bruto (100 mg), que se usó sin purificación adicional (CL/Masa, iones +): 384 (M+H).
Etapa 3
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una solución enfriada (0ºC) del compuesto de la Etapa 2 (100 mg, 0,26mmol) en 5 ml de CH2Cl2. Después, la solución se agitó a 0ºC durante 1,5 h, se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y seconcentró a presión reducida, para dar un aceite pegajoso. El producto se purificó por cromatografía preparativa encolumna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, para dar el compuesto del título del
20 Ejemplo 70, 17 mg, 16%. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min, 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención 10 Min (CL/Masa, ión +): 284 (M+H).
Etapa 1
5 Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N2 se cargó con el compuesto del Ejemplo 70, Etapa 1 (78 mg, 0,21 mmol) en cloroformo (3 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se tratócon ácido m-cloroperoxibenzoico (144 mg, 0,84 mmol) en CHCl3 (2 ml). Después de 30 min a ta, la solución se diluyó con CHCl3 (7 ml), se lavó con NaHCO3 al 5% (2 x 10 ml) y H2O y se secó sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio la sulfona en bruto (100 mg), que se usó sin purificación adicional (CL/Masa, ión +): 344 (M+H-Bu).
10 Etapa 2
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una solución enfriada (0ºC) y agitada del compuesto de la Etapa 1 (100mg, 0,26 mmol) en 5 ml de CH2Cl2. La solución se agitó a 0ºC durante 30 min, se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y seconcentró a presión reducida, para dar un aceite pegajoso. El producto se purificó por cromatografía preparativa en
15 columna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, para dar el compuesto del título, 14 mg, 17%. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min. 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal:20 ml/min.Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención 10 min. (CL/Masa, ión +): 300 (M+H).
Ejemplo de referencia 72
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento publicado (Sasaki et al, Tetrahedron Lett. 1995, 36,3149, Sasaki et al. Tetrahedron 1994, 50, 7093) usado para sintetizar carboxilato de (2S,3R,4S)-N-Boc-3,9-metanoL-prolina. La amida correspondiente se preparó por el procedimiento general A y se desprotegió con TFA, para dar la sal TFA también como se describe en el procedimiento general A.
25 Ejemplo de referencia 73 Ejemplo de referencia 74
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con L-terc-butilglicina y después se deshidrató, para dar la amida con POCl3/imidazol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 222).
Ejemplo de referencia 75
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con L-valina y después se deshidrató, para dar la amida con POCl3/imidazol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 207).
Ejemplo de referencia 76
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con la N-(terc-butiloxicarbonil)-(1'etilciclopentil)glicina descrita en el Procedimiento General B y después se deshidrató, para dar la amida con POCl3/imidazol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 262).
20 Ejemplo de referencia 77
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con la N-(terc-butiloxicarbonil)-(1'vinilciclopentil)glicina descrita en el Procedimiento General B y después se deshidrató, para dar la amida con POCl3/imidazol y se desprotegió (nitrógeno
25 N-terminal) con TFA usando Procedimiento General C (FAB MH+ 260).
Se disolvió la N-[((S)-ciclopentilvinil)-N-terc-butoxicarbonilglicinil]-(2S,4S,5S)-2-ciano-4,5-metano-L-prolilamida (70 mg, 0,19 mmol) descrita en el Procedimiento General C, Etapa 2 en una mezcla de 2 ml de t-BuOH/3 ml de THF y se
5 añadió N-óxido de N-metilmorfolina (33 mg, 0,28 mmol) seguido de tetraóxido de osmio (0,1 mmol, 50 mol%). La reacción se interrumpió con 1 ml de Na2SO3 acuoso al 10%, se recogió en EtOAc, se lavó con 5 ml de H2O, se secó (Na2SO4), se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2Cl2),para dar 41 mg (55%) del diol protegido en forma de un aceite. El compuesto del título se obtuvo por desprotecciónde la funcionalidad de amina con TFA de acuerdo con Procedimiento General C (FAB MH+ 294).
10 Ejemplo de referencia 79
Procedimiento General I: Síntesis de aminoácidos cuaternarios por Adición de Michael para dar Malonatos seguido de Hidrólisis Selectiva y Redisposición de Curtius. Ejemplos 79-84.
La ciclohexanona y el dietilmalonato experimentaron condensación de Knoevenagel mediada por tetracloruro de
15 titanio en THF y CCl4, para dar 40. La adición de Grignard mediada por Cobre (I) de bromuro de metilmagnesio dio 41 que se saponificó selectivamente para dar 42. La redisposición de Curtius con inmovilización con alcohol bencílico dio 43 que se convirtió en 44 por un protocolo de desprotección-protección convencional. El éster 44 se saponificó, para dar el aminoácido cuaternario 45.
20 a. THF, CCl4, TiCl4, malonato de dietilo, 0ºC, piridina, THF, de 0ºC a TA, 72 h b. MeMgBr, CuI, Et2O, 0ºC c. NaOH 1 N, EtOH, TA durante 6 días d. Ph2PON3, TEA, de TA a la temperatura de reflujo a TA, BnOH e. Pd(OH)2/C, EtOAc;(Boc)2O, K2CO3, THF f. NaOH 1 N, dioxano
De acuerdo con el procedimiento bibliográfico (Tetrahedron 1973, 29, 435), una mezcla de tetrahidrofurano seco(400 ml) y tetracloruro de carbono seco (50 ml) se enfrió a 0ºC (baño de hielo-sal) y se trató con tetracloruro de 5 titanio (22,0 ml, 0,2 mol). La suspensión de color amarillo resultante se agitó a 0ºC durante 5 min, se trató secuencialmente con ciclohexanona (10,3 ml, 0,1 mol) y malonato de dietilo destilado (15,2 ml, 0,1 mol) y despuésse agitó a 0ºC durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución de piridina seca (32 ml,0,40 mol) en THF seco (60 ml) y se agitó a 0ºC durante 1,0 h y después a ta durante 72 h. La mezcla de reacción seinactivó con agua (100 ml), se agitó durante 5 min y después se extrajo con éter (2 x 200 ml). Los extractos
10 orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico saturado (100 ml), bicarbonato sódico saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografíaultrarrápida usando EtOAc al 5% en hexano dio el compuesto de la Etapa 1 en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 5,25 g (22%). EM (M + Na) 263.
Etapa 2
De acuerdo con la bibliografía (Org. Syn. VI, 442, 1988; Liebigs Ann. Chem. 1981, 748), una mezcla de yoduro demetilmagnesio 3,0 M (3,1 ml, 9,36 mmol) y cloruro de cobre (9,0 mg) se agitó a 0ºC (baño de hielo-sal en agua) setrató con una solución del compuesto de la Etapa 1 (1,5 g, 6,24 mmol) en éter seco (1,8 ml) durante 5 min y se agitóa 0ºC durante 1 h y después a ta durante 40 min. La mezcla se añadió lentamente a una suspensión de hielo y agua
20 (15 ml), se trató gota a gota con HCl al 10% (3,7 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato sódico al 1% (2,0 ml) y cloruro sódico saturado (2,0 ml), se secaronsobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida sobre una columnade gel de sílice usando éter al 5% en hexano (1,0 l) dio el compuesto de la Etapa 2 en forma de un jarabetransparente. Rendimiento: 1,09 g, (68%). EM (M+H) 257.
25 Etapa 3
Una solución del compuesto de la Etapa 2 (1,09 g, 4,03 mmol) en una mezcla de metanol (5,4 ml) y agua (2,7 ml) setrató con hidróxido sódico 1 N (4,84 ml, 4,84 mmol o 1,2 equiv.) y se agitó a ta durante 6 días. La mezcla de reacciónaún mostraba la presencia de material de partida, así que se añadió THF (4,0 ml) y la mezcla entera se agitó durante
30 2 días más. La solución se evaporó a sequedad y el jarabe resultante se repartió entre agua (8,0 ml) y éter (15 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (4,8 ml) a pH 2-3 y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Losextractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10,0 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto de la Etapa 3 en forma de un jarabe pegajoso. Rendimiento:875 mg, (95,1%). EM (M + H) 229.
35 O, como alternativa: pueden hidrolizarse soluciones del diéster en una mezcla de etanol, THF, dioxano y agua o mezclas de los mismos, con hidróxido sódico.
Etapa 4
De acuerdo con la bibliografía (J. Org. Chem 1994, 59, 8215), una solución del compuesto de la Etapa 3 (0,875 g,3,83 mmol) en benceno seco (4,0 ml) se trató con trietilamina (0,52 ml, 3,83 mmol) y difenilfosforil azida (0,85 ml,3,83 mmol), se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 h y se enfrió a ta. La solución se trató con alcohol bencílico (0,60 ml, 5,75 mmol o 1,5 equiv.), se calentó a reflujo durante 17 h, se enfrió y después se diluyócon éter (40 ml). La solución se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 3 ml), extrayendo de nuevo el lavado deácido cítrico con éter (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico al 5% (2 x 3 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice delproducto en bruto con EtOAc al 10% en hexano (1,0 l) dio el compuesto de la Etapa 4 en forma de un jarabe pegajoso transparente. Rendimiento: 1,15 g (90%). MS(M+H) 334.
Etapa 5
Una solución del compuesto de la Etapa 4 (1,15 g, 3,46 mmol) en EtOAc (60 ml) se trató con hidróxido de paladiosobre carbono (298 mg) y se hidrogenó a ta durante 20 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, después la capa se lavó bien con EtOAc (3 x 25 ml) y después el filtrado se concentró, para dar la amina libre. Una soluciónde la amina en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (12 ml) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (1,0 g, 4,58 mmol o 1,48equiv.) y carbonato potásico (854 mg, 6,18 mmol o 2,0 equiv.) y después se agitó a ta durante 20 h. La mezcla dereacción se repartió entre agua (8 ml) y éter dietílico (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron consalmuera (8 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto con EtOAc al 10% en hexano (1 l) dio el compuesto de la etapa 5 en forma de un jarabe pegajoso transparente. Rendimiento: 1,18 g (100%). EM: (M+H) 300.
También pueden emplearse otros procedimientos, por ejemplo: de acuerdo con Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2983,donde una solución del carbamato de bencilo en etanol puede tratarse con trietilsilano (2 equiv.), dicarbonato de di-tbutilo (1,1 equiv.), acetato de paladio catalítico y trietilamina (0,3 equiv.), para dar la amina protegida con BOC en la manera de "un solo recipiente".
O, como alternativa: Pueden someterse soluciones del carbamato de bencilo en metanol a hidrogenólisis en presencia de dicarbonato de di-t-butilo, para dar la amina protegida con BOC en la manera de "un solo recipiente".
Etapa 6
Una solución del compuesto de la Etapa 5 (1,18 g, 3,09 mmol) en dioxano (8,0 ml) se trató con hidróxido sódico 1 N(9,1 ml, 9,1 mmol o 3,0 equiv.) y se agitó a 60ºC (baño de aceite) durante 28 h. La mezcla de reacción se concentró,para dar un jarabe que se disolvió en agua (15 ml) y se extrajo con éter (25 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 2-3 Etapa 7
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 6 de acuerdo con el procedimiento delProcedimiento General C, donde se acopló el aminoácido, la amida se deshidrató y el grupo protector se retiró, paradar el compuesto del título. EM (M+H) 262.
Los compuestos 90-100 se prepararon por el Procedimiento General I y Procedimiento General C partiendo de
10 ciclohexanona, ciclopentanona y ciclobutanona, y empleando haluros de metil-, etil-, alil- y propilmagnesio como reactivos de Grignard.
Tabla 5
Ejemplo de referencia
Cicloalcano R Datos de EM M+H
79
ciclohexano Metilo 262
80
ciclohexano Etilo 276
81
ciclopentano Metilo 248
82
ciclopentano Alilo 274
83
ciclopentano Propilo 276
84
ciclobutano Metilo 234
15 Ejemplo de referencia 85
De acuerdo con el Ejemplo 79: Una mezcla de tetracloruro de carbono seco (50 ml) se enfrió a 0ºC (baño de hielosal) y se trató con tetracloruro de titanio (11,0 ml, 0,1 mol). La suspensión de color amarillo resultante se agitó a 0ºC5 durante 5 min, se trató secuencialmente con ciclopentanona (4,42 ml, 0,05 mol) y malonato de dietilo destilado (7,6 ml, 0,05 mol) y después se agitó a 0ºC durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución depiridina seca (16 ml, 0,20 mol) en THF seco (30 ml) y se agitó a 0ºC durante 1,0 h y después a ta durante 20 h. Lamezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml), se agitó durante 5 min y después se extrajo con éter (2 x 100 ml).Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico saturado (50 ml), bicarbonato sódico saturado (50
10 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5% en hexano dio el compuesto de la Etapa 1 en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento:7,67 g (68%). EM (M + H) 226.
Etapa 2
15 Una solución del compuesto de la Etapa 1 (1,00 g, 4,42 mmol) en metanol (50 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,20 g, 10 mol%) y se hidrogenó (presión de globo) a ta durante 20 h. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través deuna capa de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílicecon EtOAc al 7% en hexanos, para dar 0,84 g (91%) del compuesto de la Etapa 2. EM (M+H) 229.
Etapa 3
El compuesto de la Etapa 3 se preparó por el procedimiento indicado en el Procedimiento General H, donde el ésterexperimentó hidrólisis, Redisposición de Curtius, intercambio de grupos protectores y de nuevo hidrólisis del ésterfinal.
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 3 de acuerdo con el procedimiento en elProcedimiento General C, donde se acopló el aminoácido, la amida se deshidrató y el grupo protector se retiró, paradar el compuesto del título. EM (M+H)234.
Los Ejemplos 86 y 87 se prepararon por los procedimientos usados para el Ejemplo 85, partiendo de ciclohexanonay ciclobutanona, respectivamente.
Ejemplo de referencia
Cicloalcano Espec. de Masas M+H
85
ciclopentilo 234
86
ciclohexilo 248
87
ciclobutilo 220
10 Ejemplo de referencia 89
Etapa 1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó en el la Etapa 1 del Ejemplo 6.
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 1 de acuerdo con Procedimiento General C,donde el ácido carboxílico experimentó un acoplamiento peptídico, deshidratación de la amida y retirada del grupoprotector. EM (M+H) 218.
Ejemplos 90 a 99
Los Ejemplos de los compuestos en los que X = H incluyen los siguientes compuestos que pueden prepararseempleando procedimientos como los descritos anteriormente en el presente documento.
Nº de Ej.
n x y R1 R2 R3 R4
90
0 0 1 t-Bu H H -
91
0 0 1 adamantilo H H -
92
0 0 1 H H -
93
0 0 1 H Me -
94
0 1 0 t-Bu H H -
95
0 1 0 adamantilo H H -
96
0 1 0 H H -
97
0 1 0 H Me -
Nº de Ej.
n x y R1 R2 R3 R4
98
1 0 1 H H H t-Bu
99
1 1 0 Me H H t-Bu
Ejemplos de referencia 100 a 107 y Ejemplos 108 y 109
Ejemplos de los compuestos en los que n = 1 incluyen los siguientes compuestos que pueden prepararse empleando procedimientos como los descritos anteriormente en el presente documento.
Nº de Ej.
X x y R1 R2 R3 R4
100
CN 0 1 H H H t-Bu
101
CN 0 1 H H H adamantilo
102
CN 0 1 H Me H
03
CN 0 1 H Me H
104
CN 1 0 t-Bu H H H
105
CN 1 0 adamantilo H H Me
106
CN 1 0 Et H H
107
CN 1 0 H H Me
Nº de Ej.
X x y R1 R2 R3 R4
108
H 0 1 t-Bu H H H
109
H 1 0 Me H H t-Bu
*Ejemplo de referencia

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura.
    en la que x es 0 o 1 e y es 0 o 1, con la condición de que
    x = 1 cuando y = 0 y
    x = 0 cuando y = 1; y en la que
    n es 0 o 1;
    X es H;
    R1 R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo,alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo,cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol,alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;
    y R1 y R3 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR5R6)m- en la que m es de 2 a 6, y R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilarbonilamino, arilcaronilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR7R8)p- en la que p es de 2 a 6, y R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 junto con
    forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO oSO2; u opcionalmente R1 y R3 junto con
    forman un anillo cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros en el que el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo ariloopcional condensado con él o un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado con él; con la condiciónde que cuando x es 1 e y es 0, n es 0 y uno de R1 y R2 es H y el otro es metilo, por tanto R3 es distinto a piridi-2-ilo;
    en el que:
    el término "alquilo" o "alk'', solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono.
    el término "cicloalquilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico que contienede 1 a 3 anillos y de 3 a 20 átomos de carbono.
    el término "cicloalquenilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico quecontiene de 3 a 12 átomos de carbono.
    el término "alquenilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono.
    el término "alquinilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 2 a 20átomos de carbono.
    el término "arilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico que tienede 6 a 10 átomos de carbono.
    el término "cicloheteroalquilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
    el término "heteroarilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros quetiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y
    el término "amino sustituido" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo,cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y tioalquilo, o dichossustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 4-morfolinilo, 4tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo; incluyendo todos sus estereoisómeros;
    y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos sus estereoisómeros.
  2. 2.
    El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
  3. 3.
    El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
  4. 4.
    El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que el ciclopropilo condensado con la pirrolidona tienela configuración:
  5. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
  6. 6.Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento dediabetes, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia o niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos oglicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes, hipertrigliceridemia,hiperinsulinemia, aterosclerosis, alteraciones de la homeostasis de la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa,infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades autoinmunitarias, SIDA, enfermedades intestinales, síndrome intestinal inflamatorio, anorexia nerviosa, osteoporosis o una enfermedad inmunomoduladora o una enfermedad inflamatoria del intestinocrónica.
  7. 7.
    Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en eltratamiento de diabetes, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia o niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes,
    hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, aterosclerosis, alteraciones de la homeostasis de la glucosa, toleranciaalterada a la glucosa, infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis,rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades autoinmunitarias, SIDA, enfermedades intestinales, síndromeintestinal inflamatorio, anorexia nerviosa, osteoporosis o una enfermedad inmunomoduladora o una enfermedadinflamatoria del intestino crónica.
  8. 8.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 7 para el tratamiento de la diabetes de tipo II y/o la obesidad.
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