ES2331352T3 - Inhibidores basados en 2,1-oxazolina y 1,2-pirazolina de dipeptidil peptidasa iv y su uso. - Google Patents

Inhibidores basados en 2,1-oxazolina y 1,2-pirazolina de dipeptidil peptidasa iv y su uso. Download PDF

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ES2331352T3 ES02723791T ES02723791T ES2331352T3 ES 2331352 T3 ES2331352 T3 ES 2331352T3 ES 02723791 T ES02723791 T ES 02723791T ES 02723791 T ES02723791 T ES 02723791T ES 2331352 T3 ES2331352 T3 ES 2331352T3
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Richard B. Sulsky
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura **(Ver fórmula)** n es 0 ó 1; -X es CN; Y es N, NH o O; Z es CH o CH2, siendo Z CH2 cuando Y es O o N-H, con Y-Z formando un enlace sencillo, y siendo Z CH cuando Y es N, con Y-Z formando un doble enlace R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo: todos opcionalmente sustituidos por átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, polihalogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, polihalogenoalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y R1 y R3 opcionalmente pueden tomarse juntos para formar -(CR5R6)m- en el que m es de 2 a 6, y R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 opcionalmente pueden tomarse juntos para formar -(CR7R8)pen el que p es de 3 a 6, y R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 junto con **(Ver fórmula)** forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO o SO2; u opcionalmente R1 y R3 junto con **(Ver fórmula)** forman un anillo de cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros en el que el anillo de cicloheteroalquilo tiene un anillo de arilo opcional condensado al mismo, o un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado al mismo; incluyendo todos sus estereoisómeros; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Inhibidores basados en 2,1-oxazolina y 1,2-pirazolina de dipeptidil peptidasa IV y su uso.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-4) basados en oxazolina y pirazolina según se especifica en las reivindicaciones, y al uso de los mismos para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes, en especial la diabetes de tipo II, así como la homeostasis de la glucosa deteriorada, infertilidad, artritis, enfermedades autoinmunes, SIDA, enfermedades intestinales, síndrome inflamatorio del intestino, anorexia nerviosa, osteoporosis, hiperglucemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, obesidad, así como diferentes enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad inflamatoria crónica del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), usando inhibidores basados en oxazolina y pirazolina solos o en combinación con otro tipo de agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico.
Antecedentes de la invención
La dipeptidil peptidasa IV (DP-4) es un miembro unido a la serina aminodipeptidasa no clásica que se localiza en una variedad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en los linfocitos T en la circulación (donde la enzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de determinados péptidos endógenos (GLP-1(7-36), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una variedad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1(7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del proceso prostraduccional del proglucagón en el intestino delgado. GLP-1(7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de serina, inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de la saciedad y la ralentización del vaciado gástrico. Basado en su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1(7-36) sean beneficiosas en la prevención y el tratamiento de la diabetes de tipo II y potencialmente en la obesidad. Para apoyar esta reivindicación, la administración exógena de GLP-1(7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población de pacientes. Desgraciadamente, GLP-1(7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una semivida in vivo corta (t1/2\approx1,5 min). Basándose en un estudio de ratones KO DP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DP-4 selectivos, se ha mostrado que DP-4 es la enzima degradadora principal de GLP-1(7-36) in vivo. GLP-1(7-36) es degradado por la DP-4 de forma eficaz a GLP-1(9-36), que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico de GLP-1(7-36). Por lo tanto, la inhibición de DP-4 in vivo podría potenciar los niveles endógenos de GLP-1(7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1(9-36) y por lo tanto servir para mejorar la afección diabética.
El documento US-A-6.011.155 describe N-(N'-glicil sustituido)-2-cianopirrolidinas y su uso como inhibidores de DPP-IV para el tratamiento de afecciones mediadas por DPP-IV, incluyendo la diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, osteoporosis y afecciones de tolerancia a la glucosa deteriorada.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporcionan compuestos basados en oxazlina y pirazolina que inhiben la DP-4 y tienen la estructura I
1
en la que
n is 0 ó 1;
X es CN (que es ciano);
Y es N, N-H o O;
Z es CH_{2} cuando Y es O o N-H, Y-Z forma un enlace sencillo y
Z es CH cuando Y es N, Y-Z forma un doble enlace
\newpage
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos por átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, polihalogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, polihalogenoalcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alquilhidroxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;
y R^{1} y R^{3} opcionalmente pueden considerarse juntos para formar -(CR^{5}R^{6})_{m}- en el que m es de 2 a 6, y R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R^{1} y R^{4} opcionalmente pueden considerarse juntos para formar -(CR^{7}R^{8})_{p}- en el que p es de 3 a 6,
y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
2
forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO o SO_{2} u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
3
forman un anillo de cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros en el que el anillo de cicloheteroalquilo tiene un anillo de arilo opcional condensado al mismo, o un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado al mismo;
e incluyendo sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y todos los estereoisómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I de la invención incluyen la siguiente estructura
4
400
Además, según la presente invención, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I (que inhibe DP4) a un paciente humano que necesite tratamiento para tratar la diabetes, en especial la diabetes de tipo II, así como la homeostasis de la glucosa deteriorada, tolerancia a la glucosa deteriorada, infertilidad, artritis, enfermedades autoinmunes (tales como esclerodermia y esclerosis múltiple), diferentes enfermedades inmunomoduladoras (tales como lupus eritematoso o psoriasis), SIDA, enfermedades intestinales (tales como enteritis necrotizante, enfermedad de inclusión microvellosa o enfermedad cardiaca), síndrome inflamatorio del intestino, atrofia o lesión de la mucosa intestinal inducida por quimioterapia, anorexia nerviosa, osteoporosis, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, obesidad, así como diferentes enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa).
Las afecciones, trastornos y enfermedades llamados de forma colectiva "Síndrome X" o síndrome dismetabólico, se detallan en J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997).
Además, según la presente invención, para tratar la diabetes y las enfermedades relacionadas como se definen antes y en lo sucesivo, así como cualquier otro de los estados patológicos mencionados antes, se administra a un paciente humano que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de estructura I y 1, 2, 3 o más de otros tipos de agentes antidiabéticos (que se pueden usar para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas) y/o 1, 2, ó 3 o más de otros tipos de agentes terapéuticos.
La expresión "diabetes y enfermedades relacionadas" se refiere a la diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, tolerancia a la glucosa deteriorada, obesidad, hiperglucemia, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas e hiperinsulinemia.
Las afecciones, trastornos y enfermedades llamadas de forma colectiva "complicaciones diabéticas" incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía, y otras complicaciones de la diabetes.
La expresión "otro tipo o tipos de agentes terapéuticos" como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (distintos de inhibidores de DP4 de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, y/o uno o más agentes moduladores de lípidos (incluyendo agentes antiaterosclerosis), y/o uno o más agentes de infertilidad, uno o más agentes para tratar el síndrome del ovario poliquístico, uno o más agentes para tratar trastornos de crecimiento, uno o más agentes para tratar la debilidad, uno o más agentes para tratar la artritis, uno o más agentes para prevenir el rechazo de aloinjerto en el transplante, uno o más agentes para tratar enfermedades autoinmunes, uno o más agentes anti-SIDA, uno o más agentes antiosteoporosis, uno o más agentes para tratar enfermedades inmunomoduladoras, uno o más agentes para tratar la enfermedad o síndrome inflamatorio crónico del intestino y/o uno o más agentes para tratar la anorexia nerviosa.
La expresión agente "modulador de lípidos" como se usa en el presente documento se refiere a agentes que reducen el LDL y/o elevan el HDL y/o reducen los triglicéridos y/o reducen el colesterol total y/o otros mecanismos conocidos para tratar terapéuticamente los trastornos de lípidos.
En las realizaciones anteriores de la invención, el compuesto de estructura I se usará en una relación en peso respecto al agente antidiabético u otro tipo de agente terapéutico (dependiendo de su modo de operación) en el intervalo de 0,01:1 a 500:1, preferiblemente de 0,1:1 a 100:1, más preferiblemente de 0,2:1 a 10:1.
Se prefieren los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es H o alquilo, R^{1} es H, alquilo, cicloalquilo o bicicloalquilo, R^{2} es H o alquilo, n es 0, X es CN.
Los más preferidos son los compuestos de fórmula I descritos antes en los que X es
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5 
\newpage
Por lo tanto, los compuestos preferidos de fórmula I de la invención incluirán el resto
6 
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Se prefieren en particular los siguientes compuestos
7
en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo o bicicloalquilo;
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8
en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo o bicicloalquilo;
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de estructura I se pueden generar por procedimientos como los mostrados en los siguientes esquemas de reacción y la descripción de los mismos.
En relación con el esquema de reacción 1, el compuesto 1, en el que X^{1} es H (referencia) o CO_{2}R^{9} e Y es N y Z es CH (Y y Z forman un doble enlace) o Y es O y Z es CH_{2} (Y y Z forman un enlace sencillo) como se expone a continuación, se puede generar por procedimientos como se describen en el presente documento o en la bibliografía (por ejemplo, véase Carreira y col., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, pág. 8379-8380, Henque y col., Ger. Offen. DE 3643012, Vasella, y col., Helv. Chim. Acta, 1983, 66, pág.1241-1252). La amina 1 se puede acoplar a diferentes \alpha o \beta-aminoácidos protegidos tales como 2 (en el que PG_{1} es un grupo protector de amina común, tal como Boc, Cbz o FMOC) usando condiciones de acoplamiento de péptidos estándar (p. ej., EDAC/HOAT, i-BuCOCOC1/TEA, Py-Bop/NMM) para proporcionar el correspondiente dipéptido 3. La eliminación del grupo PG_{1} por procedimientos convencionales (p. ej., (1) TFA o HCl cuando PG1 es Boc, o (2) H_{2}/Pd/C, TMSI cuando PG1 es Cbz, o (3) Et_{2}NH cuando PG1 es (FMOC)) proporciona el compuesto Ia en el que X=H (referencia).
En el caso en el que X^{1}=CO_{2}R^{9} (en el que R^{9} es alquilo, cicloalquilo o aralquilo tal como metilo, etilo, t-butilo o bencilo), el éster se puede hidrolizar en una variedad de condiciones, por ejemplo con NaOH acuoso en un disolvente adecuado tal como metanol, THF o dioxano, para proporcionar el ácido 4. La conversión del grupo ácido en la carboxamida primaria, que proporciona 5, se puede llevar a cabo por activación del grupo ácido (p. ej., usando i-BuOCOC1/TEA o EDAC) seguido de tratamiento con NH_{3} o un equivalente de amoniaco en un disolvente tal como dioxano, éter o metanol. El grupo funcional amida se puede convertir en el grupo nitrilo por una variedad de condiciones estándar (p. ej. POCl_{3}/piridina/imidazol o cloruro cianúrico/DMF) para dar el compuesto 6. Finalmente, la eliminación del grupo protector PG_{1} de forma similar a la anterior, proporciona el compuesto de la invención Ib.
\newpage
Igualmente, en relación con el esquema de reacción 2, el compuesto 1, en el que X^{1} es H (referencia) o CO_{2}R^{9} e Y es N-PG^{1} (PG^{1} es como se ha descrito antes) y Z es CH_{2} (Y y Z son un enlace sencillo) como se expone a continuación, se pueden generar por procedimientos descritos en la bibliografía (por ejemplo, véase Carreira y col., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, pág. 8379-8380). El resto de los procedimientos químicos que dan como resultado Ia y Ib, se describe como se ha expuesto antes.
En una secuencia similar (esquema 3) en la que X^{1} = CON (SO_{2}R^{9})R^{10} (en el que R^{9} es como se ha descrito antes y R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo o puede estar incluido en R^{9} como parte de una función cicloalquilo o bicicloalquilo), el compuesto 1 puede sufrir amonolisis para dar la amida 7, que se puede someter a condiciones de acoplamiento de péptidos estándar para dar el compuesto 5, un producto intermedio en la síntesis de Ib.
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Salvo que se indique lo contrario, las expresiones "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" según se usan en el presente documento solas o como parte de otro grupo, incluyen hidrocarburos de cadena tanto lineal como ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos, preferiblemente de 1 a 10 carbonos, más preferiblemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y los diferentes isómeros de cadena ramificada de los mismos, así como dichos grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF_{3}, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, halogenoalquilo, trihalogenoalquilo y/o alquiltio.
Salvo que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contiene un total de 3 a 20 carbonos que forman el anillo, preferiblemente de 3 a 10 carbonos que forman el anillo, y que puede estar condesado con 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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y todos dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo.
El término "cicloalquenilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo y cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se define para cicloalquilo.
El término "cicloalquileno" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "cicloalquilo" que incluye enlaces libres y por lo tanto es un grupo conector tal como
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y puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes para "cicloalquilo".
El término "alcanoilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo.
Salvo que se indique lo contrario, la expresión "alquenilo inferior" o "alquenilo" como se usa en el presente documento, por si misma o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluye de 1 a 6 dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, y 4,8,12-tetradecatrienilo, y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en particular halógeno, halogenoalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos en el presente documento.
Salvo que se indique lo contrario, la expresión "alquinilo inferior" o "alquinilo" como se usa en el presente documento, por si misma o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluye un triple enlace en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo y 4-dodecinilo, y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en particular halógeno, halogenoalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo; alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos en el presente documento.
Los términos "arilalquenilo" y "arilalquinilo" usados solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos alquenilo y alquinilo como se han descrito antes que tienen un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo como se han definido antes tienen enlaces sencillos para la unión a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido antes para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo como se han definido antes y los grupos alquinilo como se han definido antes, respectivamente, tienen enlaces sencillos para la unión a dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido antes para "alquenilo" y "alquinilo".
El término "halógeno" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, así como CF_{3}, siendo preferidos cloro o flúor.
La expresión "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
Salvo que se indique lo contrario, el término "arilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la parte anular (tal como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y puede incluir opcionalmente de 1 a 3 anillos adicionales condensados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tal como arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo
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y puede estar opcionalmente sustituido por átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, alquilo, halógenoalquilo, alcoxi, halógenoalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio; heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino-carbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos en el presente documento.
Salvo que se indique lo contrario, las expresiones "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi", solas o como parte de otro grupo, incluyen cualquier grupo alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de oxígeno.
Salvo que se indique lo contrario, la expresión "amino sustituido" como se usa en el presente documento, sola o como parte de otro grupo, se refiere a amino sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar además sustituidos con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los grupos R^{1} o sustituyentes para R^{1} expuestos antes. Además, los sustituyentes amino se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1'-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halógeno, trifluorometilo o hidroxi.
Salvo que se indique lo contrario, las expresiones "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se usan en el presente documento, solas o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores, unidos a un átomo de azufre.
Salvo que se indique lo contrario, las expresiones "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino" como se usan en el presente documento, solas o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, arilo o aralquilo anteriores, unidos a un átomo de nitrógeno.
Salvo que se indique lo contrario, el término "acilo" como se usa en el presente documento, por si mismo o como parte de otro grupo, como se define en el presente documento, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo
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los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R^{1} unidos a un carbonilo, tal como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aracanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo y cicloheteroalcanoilo.
Salvo que se indique lo contrario, el término "cicloheteroalquilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que incluye de 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unido por un átomo de carbono o un heteroátomo, cuando sea posible, opcionalmente por el conector (CH_{2})_{r} (en el que r es 1, 2 ó 3), tales como
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Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halógeno, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos en el presente documento. Además, cualquiera de los anillos de cicloheteroalquilo puede estar condensado con un anillo de cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
Salvo que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos condensados a un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (p. ej., benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes expuestos antes para alquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
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El término "cicloheteroalquilalquilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere grupos cicloheteroalquilo como se han definido antes, unidos por un átomo de C o un heteroátomo a una cadena (CH_{2})_{r}.
Los términos "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo", como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, se refieren a un grupo heteroarilo como se ha definido antes, unido por un átomo de C o heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{r}-, alquileno o alquenileno como se han definido antes.
El término "polihalogenoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alquilo" como se ha definido antes, que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5 sustituyentes halógeno, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihalogenoalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se ha definido antes, que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5 sustituyentes halógeno, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, en mezclas o en forma sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquier átomo de carbono, incluyendo uno cualquiera o los sustituyentes R. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden existir en forma enantiomérica o diastereoisomérica o en mezclas de los mismos. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereoisómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoisoméricos o enantioméricos, se pueden separar por procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada.
Cuando se desee, los compuestos de estructura I se pueden usar en combinación con uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos (usados para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas) y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos, que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por inyección.
El otro tipo de agente antidiabético que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de fórmula I, puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucémicos, incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos que preferiblemente tienen un mecanismo de acción diferente de la inhibición de DP4 y pueden incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR \gamma, tales como inhibidores de tiazolidinodionas, SGLT2, agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de aP2, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de productos finales de la glicosilación avanzada (AGE) y/o meglitinidas, así como insulina y/o péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) o miméticos de los mismos.
Se cree que el uso de compuestos de estructura I en combinación con 1, 2, 3 o más de otros agentes antidiabéticos produce resultados antihiperglucémicos mayores de lo que es posible a partir de cada uno de estos medicamentos solos, y mayor que los efectos antihiperglucémicos aditivos combinados producidos por estos medicamentos.
El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucémico preferiblemente una biguanida tal como meformina o fenformina o sales de los mismos, preferiblemente metformina-HCl.
Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso respecto a la biguanida en el intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,1:1 a 5:1.
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El otro agente antidiabético también puede ser preferiblemente una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la patente de EE.UU. nº 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos, que actúan en el canal de las células \beta dependiente de ATP, siendo preferidas la gliburida y la glipizida, que se pueden administrar en la misma forma de dosificación oral o en formas separadas.
Los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso respecto a la sulfonilurea en el intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,05:1 a 5:1.
El agente antidiabético oral también puede ser un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrita en la patente de EE.UU. nº 4.904.769) o miglitol (descrito en la patente de EE.UU. nº 4.639.436), que se pueden administrar en la misma forma de dosificación oral o en formas separadas.
Los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso respecto al inhibidor de glucosidasa en el intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 50:1.
Los compuestos de estructura I se pueden usar combinados con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral tipo tiazolidinodiona u otro sensibilizador de insulina (que tiene un efecto de sensibilización de insulina en pacientes con DMNDI) tales como troglitazona (Warner-Lambert's Rezulin®, descrito en la patente de EE.UU. nº 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (descrito en la patente de EE.UU. nº 5.594.016), Glaxo-Wellcome's GL-262570, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sanquio/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso con respecto a la tiazolidinodiona en una cantidad en el intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,1:1 a 10:1.
La sulfonilurea y la tiazolidinodiona en cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral, se pueden incorporar en un solo comprimido con los compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I también se pueden usar combinados con un agente antihiperglucémico tal como insulina o con péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) tal como amida GLP-1(1 -36), amida GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) (como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.614.492 de Habener,), o un mimético de GLP-1 tal como AC2993 o Exendina-4 (amilina) y LY-315902 o LY-307167 (Lilly) y NN2211 (Novo-Nordisk), que pueden administrarse por inyección, por vía intranasal o por dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal u oral) se pueden usar en las formulaciones como se ha descrito antes y en cantidades y dosificaciones indicadas en el Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando está presente, la metformina o sus sales, se pueden usar en cantidades en el intervalo de 500 a 2000 mg por día, que se pueden administrar en una sola dosis o en dosis divididas de 1 a 4 veces al día.
Cuando está presente, el agente antidiabético tiazolidinodiona se puede usar en cantidades en el intervalo de 0,01 a 2000 mg/día, que se pueden administrar en una sola dosis o en dosis divididas de 1 a 4 veces al día.
Cuando está presente, la insulina se pueden usar en formulaciones en las cantidades y dosificaciones indicadas en el Physician's Desk Reference.
Cuando están presentes, los péptidos GLP-1 se pueden administrar en formulaciones orales bucales, por administración nasal (por ejemplo inhalación, pulverización) o por vía parenteral como se describe en las patentes de EE.UU. 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.
El otro agente antidiabético también puede ser un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma tal como AR-H039242 (Astra/
Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Quiorin Merck) así como los descritos por Murakami y col., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucquer Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/664.598, presentada el 18 de septiembre de 2000, (expediente del apoderado LA29NP), usando las dosificaciones como se exponen en el presente documento, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para usar en el presente documento.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de SGLT2 tal como se describe en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/679.027, presentada el 4 de octubre de 2000 (expediente del apoderado LA99NP), usando las dosificaciones como se exponen en el presente documento. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
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El otro agente antidiabético que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de fórmula I, puede ser un inhibidor de aP2 tal como se describe en la en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre, 1999, y solicitud de EE.UU. nº de serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo, 2000 (expediente del apoderado LA27NP), usando las dosificaciones como se exponen en el presente documento. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que se puede usar opcionalmente con combinación con el inhibidor de DP4 de fórmula I, puede ser un inhibidor de la glucógeno fosforilasa tal como el descrito en los documentos WO 96/39384, WO 96/39385, EP 978279, WO 2000/47206, WO 99/43663 y patentes de EE.UU. nº 5.952.322 y 5.998.463, WO 99/26659 y EP 1041068.
La meglitinida que se puede usar opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención, puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo preferida la repaglinida.
El inhibidor de DP4 de fórmula I se puede usar con una relación en preso respecto a la meglitinida, agonista PAR \gamma, agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, inhibidor de SGLT2, inhibidor de aP2 o inhibidor de glucógeno fosforilasa, en el intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,1:1 a 10:1.
El agente hipolipidémico o agente modulador de lípidos que se puede usar opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención pueden incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransporte de Na^{+}/ácido biliar iliacos, reguladores positivos de la actividad del receptor de LDL, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, secuestrantes de ácidos biliares y/o ácido nicotínico y derivados de los mismos.
Los inhibidores de MTP usados en el presente documento incluyen inhibidores de MTP descritos en la patente de EE.UU. nº 5.595.872, patente de EE.UU. nº 5.739.135, patente de EE.UU. nº 5.712.279, patente de EE.UU. nº 5.760.246, patente de EE.UU. nº 5.827.875, patente de EE.UU. nº 5.885.983 y solicitud de patente de EE.UU. nº de serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre, 1998, ahora patente de EE.UU. nº 5.962.440. Se prefiere cada uno de los inhibidores de MTP descritos en cada una de las patentes y solicitudes descritos antes.
Los inhibidores de MTP más preferidos para usar según la presente invención, incluyen los inhibidores de MTP preferidos expuestos en las patentes de EE.UU. nº 5.739.135 y 5.712.279, y patente de EE.UU. nº 5.760.246 así como la implitapida (Bayer).
El inhibidor de MTP más preferido es la 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
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El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la HMG-CoA reductasa que incluye mevastatina y compuestos relacionados, como se describen en la patente de EE.UU. nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados como se describen en las patentes de EE.UU. nº 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se pueden usar en el presente documento incluyen, pero sin limitación, fluvastatina, descrita en la patente de EE.UU. nº 5.354.772, cerivastatina descrita en las patentes de EE.UU. nº 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina descrita en las patentes de EE.UU. nº 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la patente de EE.UU. nº 5.011.930, visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la patente de EE.UU. nº 5.260.440.
Los inhibidores de la escualeno sintasa para usar en el presente documento, incluyen \alpha-fosfono-sulfonatos descritos en la patente de EE.UU. nº 5.712.396, los descritos por Biller y col., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871, incluyendo isoprenoide(fosfinil-metil)fosfonatos así como otros inhibidores de la escualeno sintasa conocidos, por ejemplo, como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintasa adecuados para usar en el presente documento incluyen los terpenoide-pirofosfatos descritos por P. Ortiz de Montellano y col., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de farnesil-difosfato y análogos de preescualeno-pirofosfato (PSQ-PP) descritos por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfonilfosfonatos publicados por McClard, R.W. y col., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos publicados por Capson, T.L., PhD dissertation, junio, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Índice, págs. 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para usar en el presente documento, incluyen derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados como se describe en la patente de EE.UU. nº 3.674.836, probucol y gemfibrozil a los que se ha hecho referencia, secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivados de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.759.923, amina cuaternaria poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.027.009, y otros agentes de reducción del colesterol en el suero conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT como se describe en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause y col., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliscovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylciclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador positivo de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol preferiblemente SCH48461 de Schering-Plough, así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador de Na+/ácidos biliares iliaco, como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
El agente modulador de lípidos puede ser un inhibidor de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) tal como CP 529.414 de Pfizer (documentos WO/0038722 y EP 818448) y SC-744 y SC-795 de Pharmacia.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina y ZD-4522. Las cantidades y dosificaciones usadas serán las indicadas en la Physician's Desk Reference y/o en las patentes indicadas antes.
Los compuestos de fórmula I de la invención ser usarán en una relación en peso respecto al agente hipolipidémico (cuando está presente), en el intervalo de 500:1 a 1:500, preferiblemente de 100:1 a 1:100.
La dosis administrada se debe ajustar con cuidado según la edad, peso y afección del paciente, así como con la vía de administración, la forma de dosificación y el régimen y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describen en las diferentes patentes y solicitudes tratadas antes.
Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico que se va a usar, cuando se aplique, serán como se expone en la última edición de la Physician's Desk Reference.
Para la administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio usando el inhibidor de MTP en una cantidad en el intervalo de 0,01 mg/kg a 500 mg y preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg, de 1 a 4 veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrán el inhibidor de MTP en una cantidad de 1 a 500 mg, preferiblemente de 2 a 400 mg, y más preferiblemente de 5 a 250 mg, de 1 a 4 veces al día.
Para la administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio usando un inhibidor de la HMGO-CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, o cerivastatina, en las dosificaciones usadas como se indica en la Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad en el intervalo de 1 a 2000 mg, y preferiblemente de 4 a 200 mg.
El inhibidor de la escualeno sintasa se puede usar en dosificaciones en una cantidad en el intervalo de 10 mg a 2000 mg y preferiblemente de 25 mg a 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMGO-CoA reductasa en una cantidad de 0,1 a 100 mg, preferiblemente de 5 a 80 mg, y más preferiblemente de 10 a 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintasa en una cantidad de 10 a 500 mg, preferiblemente de 25 a 200 mg.
Los otros agentes hipolipidémicos también pueden ser un inhibidor de lipooxigenasa incluyendo un inhibidor de 15-lipoxigenasa (15-LO) tal como derivados de bencimidazol descritos en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO descritos en el documento WO 97/12613, isotiazolonas descritas en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO descritos por Sendobry y col. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxigenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col., "15-Lipoxigenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico se pueden usar juntos en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral separadas tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones descritas antes se pueden administrar en las formas de dosificación descritas antes en una sola dosis o en dosis divididas de 1 a 4 veces al día. Puede ser aconsejable que el paciente empiece con una combinación de dosis baja y aumentar gradualmente a una combinación de dosis alta.
El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, visastatina o itavastatina.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede usar opcionalmente con el inhibidor de DP4 de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente antiobesidad que incluye un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco de receptor beta tiroideo, un agente anoréctico y/o un regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos.
El agonista adrenérgico beta 3 que se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 como se describen en las patentes de EE.UU. nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, siendo preferidos AJ9677, L750.355 y CP331648.
El inhibidor de lipasa que se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme), siendo preferido orlistat.
El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) que se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser sibutramina o topiramato (Johnson & Johnson).
El compuesto del receptor beta tiroideo que se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser un ligando del receptor tiroideo como se describe en los documentos WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), siendo preferidos los compuestos de las solicitudes de
KaroBio.
El agente anoréctico que se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo preferida la dexamfetamina.
El regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos que se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser famoxina (Genset).
Los diferentes agentes antiobesidad descritos antes se pueden usar en la misma forma de dosificación con el compuesto de fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en las dosificaciones y regímenes que se conoce en general en la materia o en la PDR.
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El agente de infertilidad que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, puede ser 1, 2 o más de citrato de clomifeno (Clomid®, Aventis), mesilato de bromocriptina (Parlodel®, Novartis), análogos de LHRH, Lupron (TAP Pharm.), danazol, danocrina (Sanofi), progestágenos o glucocorticoides, que se pueden usar en las cantidades especificadas en la PDR.
El agente para tratar la artritis que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, puede ser 1, 2 o más de aspirina, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco sódico, naproxeno, nabumetona (Relafen®, SmithKline Beecham), tolmetina sódica (Tolectin®, Ortho-McNeil), piroxicam (Feldene®, Pfizer), ketorolaco trometamina (Toradol®, Roche), celecoxib (Celebrex®, Searle), rofecoxib (Vioxx®, Merck) y similares, que se pueden usar en las cantidades especificadas en la PDR.
Los agentes convencionales para tratar las enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple y las enfermedades inmunomoduladoras tales como el lupus eritematoso, psoriasis, por ejemplo, azatioprina, inmuran, ciclofosfamida, AINE tales como ibuprofeno, inhibidores de la cox 2 tales como Vioxx y Celebrex, glucocorticoides e hidroxicloroquina, se pueden usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, y se pueden usar en las cantidades especificadas en la PDR.
El agente para el SIDA que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico, un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico, un inhibidor de proteasa y/o un agente antiinfeccioso adyuvante para el SIDA, y puede ser 1, 2 o más de dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina (Videx®, Bristol-Myers Squibb), acetato de megestrol (Megace®, Bristol-Myers Squibb), estavudina (Zerit®, Bristol-Myers Squibb), mesilato de delavirdina (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudina/zidovudina (Combivir^{TM}, Glaxo), lamivudina (Epivir^{TM}, Glaxo), zalcitabina (Hivid®, Roche), zidovudina (Retrovir®, Glaxo), sulfato de indinavir (Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase^{TM}, Roche), mesilato de saquinovir (Invirase®, Roche), ritonavir (Norvir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron).
Los agentes anti-SIDA anteriores se pueden usar en las cantidades especificadas en la PDR.
El agente para tratar la enfermedad o síndrome inflamatorio del intestino que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, puede ser 1, 2 o más de sulfasalazina, salicilatos, mesalamina (Asacol®, P&G) o Zelmac®, (Bristol-Myers Squibb), que se pueden usar en las cantidades especificadas en la PDR.
El agente para tratar la osteoporosis que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, puede ser 1, 2 o más de alendronato de sodio (Fosamax®, Merck, tiludronato (Squelid®, Sanofi), etidronato de disodio (Didronel®, P&G), raloxifeno HCl (Evista®, Lilly), que se pueden usar en las cantidades especificadas en la PDR.
Cuando se lleva a cabo la invención, se usará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de estructura I, con o sin otro agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos que incluyen seres humanos, monos, perros, etc., por una vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar por una vía parenteral en forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos es preferiblemente entre 10 y 1000 mg por día, que se puede administrar en una sola dosis o en forma de dosis individuales 1-4 veces al día.
Una cápsula típica para la administración oral contiene compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato magnésico (15 mg). La mezcla se pasa por un tamiz de nº de malla 60 y se empaqueta en una cápsula de gelatina nº 1.
Una preparación inyectable típica se produce de forma aséptica poniendo 250 mg de compuestos de estructura I en un vial, liofilizando y cerrando de forma aséptica. Para usar, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de disolución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La actividad inhibidora de DP4 de los compuestos de la invención se puede determinar mediante el uso de un sistema de ensayo in vitro que mide la potenciación de la inhibición de DP4. Las constantes de inhibición (valores Ki) para los inhibidores de DP4 de la invención se pueden determinar por el procedimiento descrito a continuación.
Purificación de dipeptidil peptidasa IV porcina
La enzima porcina se purificó como se ha descrito previamente (1), con varias modificaciones. Se obtuvieron riñones de 15-20 animales, y la corteza se diseccionó y se congeló a -80ºC. El tejido congelado (2000-2500 g) se homogeneizó en 12 litros de sacarosa 0,25 M en un mezclador Waring. Después, el homogeneizado se dejó a 37ºC durante 18 horas para facilitar la escisión de DP-4 de las membranas celulares. Después de la etapa de escisión, el homogeneizado se clarificó por centrifugación a 7000 X g durante 20 minutos a 4ºC, y se recogió el líquido sobrenadante. Se añadió sulfato amónico sólido hasta 60% de saturación, y el precipitado se recogió por centrifugación a 10.000 X g y se descartó. Al líquido sobrenadante se añadió sulfato amónico adicional hasta 80% de saturación, y el sedimento al 80% se recogió y se disolvió en Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4.
Después de diálisis contra Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4, la preparación se clarificó por centrifugación a 10.000 X g. La preparación clarificada después se aplicó a 300 ml de Sepharosa ConA que se había equilibrado en el mismo tampón. Después de lavar con el tampón hasta A_{280} constante, la columna se eluyó con metil-\alpha-D-manopiranósido al 5% (p/v). Se reunieron las fracciones activas, se concentraron y se dializaron contra acetato de sodio 5 mM, pH 5,0. Después el material dializado se pasó a través de una columna de 100 ml de Pharmacia Resource S equilibrada en el mismo tampón. El material que fluyó a través de la misma se recogió y contenía la mayor parte de la actividad enzimática. El material activo se concentró otra vez y se dializó en Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4. Finalmente, la enzima concentrada se cromatografió en una columna de filtración en gel Pharmacia S-200 para separar los contaminantes de bajo peso molecular. La pureza de las fracciones de la columna se analizó mediante SDS-PAGE reductor, y las fracciones más puras se reunieron y se concentraron. La enzima purificada se conservó en glicerol al 20% a -80ºC.
Ensayo de la dipeptidil peptidasa IV porcina
La enzima se ensayó en condiciones de estado estacionario como se ha descrito previamente (2) con gly-pro-p-nitroanilida como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones contenían en un volumen final de 100 \mul, Aces 100 mM, TRIS 52 mM, etanolamina 52 mM, gly-pro-p-nitroanilida 500 \muM, DMSO al 0,2% y enzima 4,5 nM a 25ºC, pH 7,4. Para los ensayos individuales con compuesto de ensayo 10 \muM, se añadieron tampón, compuesto y enzima a pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos, y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Las reacciones se iniciaron por adición del sustrato. Se midió la producción continua de p-nitroanilina a 405 nM durante 15 minutos usando un lector de placa Tmax Molecular Devices, con una lectura cada 9 segundos. Se obtuvo la velocidad lineal de producción de p-nitroanilina en la parte lineal de cada progreso de curva. Se obtuvo una curva patrón para la absorbancia de p-nitroanilina al principio de cada experimento, y la producción de p-nitroanilina catalizada por la enzima se cuantificó a partir de la curva patrón. Los compuestos que daban más de 50% de inhibición se seleccionaron para un posterior análisis.
Para analizar los compuestos positivos, se determinaron las constantes de inhibición cinética en estado estacionario en función de la concentración tanto de sustrato como de inhibidor. Las curvas de saturación de sustrato se obtuvieron con concentraciones de gly-pro-p-nitroanilida de 60 \muM a 3600 \muM. También se obtuvieron curvas de saturación adicionales en presencia del inhibidor. Los experimentos de inhibición completa contenían 11 concentraciones de sustrato y 7 de inhibidor, con determinaciones por triplicado en las placas. Para los inhibidores de la unión fuerte con K_{i} menores que 20 nM, la concentración de enzima se redujo a 0,5 nM y los tiempos de reacción se aumentaron a 120 minutos. Los grupos de datos reunidos de las 3 placas se ajustaron a la ecuación adecuada para la inhibición competitiva, no competitiva o acompetitiva.
(1), Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert, Barth, A., y Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318
(2) Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., y Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.
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En los ejemplos y otras partes del presente documento se usan las siguientes abreviaturas:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
i-Bu = iso-butilo
Me = metilo
Et = etilo
TMS = trimetilsililo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc = terc-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
HOAc o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
Et_{2}NH = dietilamina
NMM = N-metilmorfolina
n-BuLi = n-butillitio
Pd/C = paladio sobre carbón
PtO_{2} = óxido de platino
TEA = trietilamina
EDAC = hidrocloruro de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o hidrocloruro de 1-[(3- (dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida)
HOBT o HOST.H_{2}O = 1-hidroxibenzotriazol hidrato
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio
min = minuto(s)
h = hora(s)
l = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = moles
mmol = milimol(es)
meq = miliequivalente
T.a. = temperatura ambiente
sat = saturado
ac. = acuoso
TLC = cromatografía de capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
CL/EM = cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas
EM o Espec. mas. = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
P.f. = punto de fusión
Los siguientes ejemplos representan realizaciones preferidas de la invención.
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Ejemplo 1
18
El compuesto de la parte A se preparó por el siguiente procedimiento de la bibliografía descrito por Mish, Michael R.; Guerra, Francisco M.; Carreira, Erick M.; J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 8379-8380.
19
A una disolución agitada del compuesto de la parte A (54,4 mg, 0,175 mmol) en (CH_{2}Cl)_{2} (1 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió (S)-N-t-butoxicarbonil-ciclohexilglicina (90 mg, 0,35 mmol), HOAt (47 mg, 0,35 mmol), Et_{3}N (24 \mul, 0,17 mmol) y EDAC (66,6 mg, 0,35 mmol). La disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó 2 veces con disolución saturada de NaHCO_{3}. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 2,5 x 5 cm, EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 1:19) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 30,3 mg. 31% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 523] para el compuesto deseado.
20
Una disolución del compuesto de la parte B (403 mg, 0,73 mmol) en amoniaco en metanol (2 M, 5 ml, 10 mmol) se agitó a temperatura ambiente en un tubo de vidrio cerrado durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de (2,5 x 5 cm, EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 150 mg, 58% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 353] para el compuesto deseado.
21
A una disolución agitada del compuesto de la parte C (44,0 mg, 0,125 mmol) e imidazol (17,1 mg, 0,25 mmol) en piridina (2,5 ml) a -35ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió POCl_{3} (52 \mul, 0,56 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de -20ºC. Después de 1 h a -20ºC la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y disolución de KHSO_{4} al 5%. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 40 mg, 96% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 335] para el compuesto deseado.
22
A una disolución agitada del compuesto de la parte D (40 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensión previamente enfriada de NaHCO_{3} (0,8 g) en H_{2}O (3 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 ml x 3), y los extractos combinados de CH_{2}Cl_{2} se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa (MeOH/H_{2}O/TFA) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo, 32 mg, 77% de rendimiento. La CL/EM dio el to [(M+H)^{+} = 235] para el compuesto deseado.
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Ejemplo 2
23
A una disolución agitada de N-metil-p-tolilsulfonamida (3,77 g, 20,4 mmol) en tolueno (40 ml) y acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió clorotrimetilsilano (12,3 ml, 96,9 mmol). La disolución se enfrió a 0ºC y se añadió una disolución de trietilamina (3,30 ml, 23,7 mmol) en tolueno (10 ml) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 6ºC. Tras completarse la adición, la reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La suspensión resultante se filtró y se lavó con tolueno. El filtrado se evaporó y el residuo se suspendió en éter dietílico, se filtró y se volvió a evaporar para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 5,15 g, 98%.
24
A una disolución agitada del compuesto de la parte A (5,15 g, 20,0 mmol) en tolueno (25 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadieron cloruro de acriloilo (6,6 ml, 81 mmol) y cloruro cúprico (270 mg, 2 mmol). La reacción se calentó a 80ºC durante 16 h, después se filtró en caliente y se evaporó 2 veces del tolueno. El residuo se disolvió en acetonitrilo (30 ml) y se trató con carbonato potásico (1,38 g, 10,0 mmol). Después de calentar a reflujo durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 5 x 20 cm, EtOAc/hexanos 27:73) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 4,47 g, 90% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 240] para el compuesto deseado.
25
A una disolución del compuesto de la parte B (2,08 g, 8,70 mmol) en tolueno (100 ml) agitada a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de trimetilsilildiazometano (10 ml, 20 mmol, 2 M en hexanos). Después de 20 h, la mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se trató con TFA (0,85 ml, 11 mmol) y se agitó durante 1 h. La disolución se lavó una vez con disolución saturada de bicarbonato sódico, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 5 x 20 cm, hexanos/EtOAc 1:4) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 1,77 g, 72% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 282] para el compuesto deseado.
26
A una disolución agitada de N-t-butoxicarbonil-(S)-isoleucina (518 mg, 2,24 mmol), N-metilmorfolina (0,50 ml, 4,5 mmol) y PyBOP (1,75 g, 3,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (9 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió una disolución del compuesto de la parte C (630 mg, 2,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Después de 87 h, se había consumido aproximadamente la mitad de los materiales de partida. La reacción se diluyó en CH_{2}Cl_{2} y se lavó una vez con disolución de hidrogenosulfato de potasio al 5%. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna de 5 x 15 cm, EtOAc/hexanos 3:7) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo, 287 mg, 26% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 495] para el compuesto deseado.
27
A una disolución agitada del compuesto de la parte D (280 mg, 0,57 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente, se añadió amoniaco en metanol (2 M, 2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC en un tubo cerrado durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó y se volvió a evaporar de los hexanos para dar un aceite gomoso. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna de 5 x 10 cm, EtOAc) dio el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros 21:79, 116 mg, 63%. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 327] para el compuesto deseado.
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28
A una disolución agitada del compuesto de la parte E (92,3 mg, 0,283 mmol) e imidazol (39 mg, 0,57 mmol) en piridina (2,5 ml) a -35ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió POCl_{3} (106 \mul, 1,14 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de -20ºC. Después de 1 h a -20ºC la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y disolución de KHSO_{4} al 5%. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna de 2,5 x 5 cm, EtOAc/hexanos 1:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 28,5 mg, 32% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 309] para el compuesto deseado.
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29
A una disolución agitada del compuesto de la parte F (28,5 mg, 0,091 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió TFA (0,2 ml). Después de 40 min, la reacción se evaporó, se disolvió en agua (5 ml) y se liofilizó. La purificación por HPLC de fase inversa con gradiente y liofilización dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco higroscópico, 14,5 mg, 49% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 209] para el compuesto deseado en forma de su base libre.
Ejemplo 3
30
A una disolución agitada del compuesto de la parte C del ejemplo 2 (1,047 g, 3,72 mmol), N-t-butoxicarbonil-(S)-ciclohexilanalina (1,085 g, 4,00 mmol), N-metilmorfolina (0,2 ml, 0,2 mmol), HOAt (600 mg, 4,4 mmol) y DMAP (50 mg, 0,4 mmol) en THF (15 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió EDAC (843 mg, 4,4 mmol). Después de 96 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó una vez con disolución saturada de bicarbonato sódico. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna de 5 x 12 cm, EtOAc/hexanos 1:2) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo, 1,02 g, 51% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 535] para el compuesto
deseado.
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31
A una disolución agitada del compuesto de la parte A (904 mg, 1,69 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se añadió amoniaco en metanol (2 M, 8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC en un tubo cerrado durante 14 h. La mezcla de reacción se evaporó y se volvió a evaporar del CH_{2}Cl_{2} para dar un aceite gomoso. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna de 5 x 15 cm, MeOH/EtOAc 1:49) dio el compuesto del título como una mezcla 2:1 de diastereoisómeros, 526 mg, 85%. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 367] para el compuesto deseado.
32
A una disolución agitada del compuesto de la parte B (525 mg, 1,43 mmol) e imidazol (194 mg, 2,86 mmol) en piridina (25 ml) a -35ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió POCl_{3} (0,58 ml, 5,7 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de -20ºC. Después de 1 h a -20ºC, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y disolución KHSO_{4} al 5%. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna de 5 x 15 cm, EtOAc/hexanos 17:3) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 410 mg, 82% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 399] para el compuesto deseado.
33
A una disolución agitada del compuesto de la parte C (141 mg, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió TFA (0,4 ml). Después de 4 h, la reacción se evaporó, se disolvió en agua (5 ml) y se liofilizó. La purificación por HPLC de fase inversa con gradiente y liofilización dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco higroscópico, 94 mg, 65% de rendimiento. La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 249] para el compuesto deseado.
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Ejemplo 4
34
Una disolución de 2,3:5,6-Di-O-isopropiliden-\alpha-D-manofuranosa (1,0 g, 3,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) en atmósfera de nitrógeno, se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (267 mg, 3,84 mmol) seguido de trietilamina (0,515 ml, 3,84 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (134 mg, 1,92 mmol) y Et_{3}N (0,20 ml, 1,5 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua (10 ml) y bicarbonato sódico acuoso al 5% (10 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de una goma blanca, 500 mg, 47% de rendimiento. Rf = 0,56 y 0,48 para ambos isómeros (gel de sílice; EtOAc:Hexano-1:1, Anisaldehído). La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 276] para el compuesto deseado.
35
Según el procedimiento de la bibliografía (JCS Chem. Commun. 1981, 97), una mezcla del compuesto de la parte A (oxima de D-manosa; 2,61 g, 9,55 mmol) y etilglioxal (disolución al 50% en tolueno; 6,0 ml o 3,06 g, 3,0 eq) en cloroformo (10 ml) se sometió a etileno gaseoso en una bomba, manteniendo la temperatura a 75ºC y la presión a 58 bar durante 17 h. (Una fuga causó una disminución de la presión después de 3,0 h). La bomba se enfrió, se ventiló y la mezcla de reacción se concentró. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/hexanos 1:9, después EtOAc/hexanos 1:4) dio el compuesto del título en forma de un jarabe transparente, 2,91 g, 78%. R_{f} = 0,58 (gel de sílice; EtOAc:Hexano-1:1, Anisaldehído). La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 389] para el compuesto deseado.
36
Una disolución agitada del compuesto de la parte B (1,33 g, 3,42 mmol) en metanol acuoso al 6% (30 ml) se trató con ácido clorhídrico 1,0 N (3,86 ml, 3,86 mmol) y se calentó a 40ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió y se concentró y el aceite residual se diluyó con agua (9 ml). La disolución acuosa se neutralizó con carbonato sódico acuoso (2,0 M, 1,25 ml, 2,5 mmol), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:19) dio el compuesto del título en forma de un jarabe transparente, 518 mg, 100%. R_{f} = 0,62 (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH-9:1). La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 146] para el compuesto deseado.
37
Una disolución de BOC-L-isoleucina (791,4 mg, 3,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató en atmósfera de nitrógeno con 4-metilmorfolina (0,38 ml, 3,42 mmol), HOBt.H_{2}O (463,4 mg, 3,42 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (658,8 mg, 3,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después se trató con una disolución del compuesto de la parte C (518,2 mg, 3,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 19 h. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (417,8 mg, 3,42 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el jarabe residual se repartió entre EtOAc (3 x 50 ml) y agua (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/hexanos 1:4, y después EtOAc/hexanos 1:2) dio una mezcla de isómeros (1:1). La purificación adicional de cada isómero por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros, 249 mg, 20%, un jarabe transparente. La CL/EM dio los iones moleculares correctos [(M+Na) = 381] para el isómero A y [(M+H)^{+} = 359] para el isómero B.
38
Una disolución del compuesto de la parte D (249,4 mg, 0,70 mmol) en MeOH/H_{2}O 1:1 (6,2 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (45,2 mg, 1,05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 h y se evaporó. El jarabe obtenido se volvió a disolver en agua (17 ml), se extrajo con éter (20 ml), se acidificó a pH 3,0 con ácido cítrico acuoso al 10% (4,4 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera (12 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron para dar el compuesto del título diastereoisomérico en forma de un jarabe transparente, 249,8 mg, 100%. R_{f} = 0,08 (gel de sílice; EtOAc:Hexano, 1:1, Ninhidrina). La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+Na) = 353] para ambos isómeros del compuesto deseado.
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39
Una disolución del compuesto de la parte E (228 mg, 0,69 mmol) en THF seco (6 ml) se enfrió a -15ºC en atmósfera de nitrógeno, se trató con 4-metilmorfolina (0,091 ml, 0,83 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,099 ml, 0,76 mmol) y después se agitó a -15ºC durante 30 min. Se añadió una disolución de amoniaco en dioxano (0,5 M, 6,9 ml, 5,0 eq) y se continuó agitando a -15ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (3 x 25 ml) y disolución de bisulfato potásico al 5% (5 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de una espuma, 124,7 mg, 55%. R_{f} = 0,25 y 0,18 para ambos isómeros (gel de sílice; EtOAc:Hexano-4:1, Ninhidrina). La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+Na) = 352] para ambos isómeros del compuesto
deseado.
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40
Una mezcla del compuesto de la parte F (124,7 mg, 0,387 mmol) e imidazol (53,1 mg, 0,78 mmol) en piridina seca (5,5 ml), se enfrió a -30ºC en atmósfera de nitrógeno, se trató con oxicloruro de fósforo (0,14 ml, 1,5 mmol) y se agitó de -20ºC a -30ºC durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Se separaron los componentes volátiles de la mezcla hasta sequedad y el sólido residual se evaporó secuencialmente de cloruro de metileno (13 ml) y éter dietílico (19 ml). La cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo en hexano al 25% (1,2 litros) dio el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros en forma de un jarabe, 72,2 mg, jarabe, 60%. R_{f} = 0,62 y 0,55 para ambos isómeros (gel de sílice; EtOAc:Hexano-1:1, Ninhidrina). La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+Na) = 334] para ambos isómeros del compuesto deseado.
41
Una disolución del compuesto de la parte G (72,2 mg, 0,23 mmol) en diclorometano seco (0,81 ml) y ácido trifluoroacético (0,81 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el jarabe resultante se evaporó secuencialmente de tolueno (10 ml) y éter dietílico (2 x 10,0 ml). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como una mezcla de isómeros en forma de un jarabe, 14,2 mg, 19%. R_{f} = 0,38 (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH-9:1, Ninhidrina). La CL/EM dio el ion molecular correcto [(M+H)^{+} = 212] para el compuesto deseado
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Ejemplos 5 a 13
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a 4 y los esquemas de reacción antes expuestos, se pueden preparar los siguientes compuestos.
42
43

Claims (26)

1. Un compuesto que tiene la estructura
44
n es 0 ó 1;
-X es CN;
Y es N, NH o O;
Z es CH o CH_{2}, siendo Z CH_{2} cuando Y es O o N-H, con Y-Z formando un enlace sencillo, y siendo Z CH cuando Y es N, con Y-Z formando un doble enlace
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo: todos opcionalmente sustituidos por átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, polihalogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, polihalogenoalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;
y R^{1} y R^{3} opcionalmente pueden tomarse juntos para formar -(CR^{5}R^{6})_{m}- en el que m es de 2 a 6, y R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, o R^{1} y R^{4} opcionalmente pueden tomarse juntos para formar -(CR^{7}R^{8})_{p}-
en el que p es de 3 a 6, y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
45
forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO o SO_{2}; u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
46
forman un anillo de cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros en el que el anillo de cicloheteroalquilo tiene un anillo de arilo opcional condensado al mismo, o un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado al mismo;
incluyendo todos sus estereoisómeros;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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2. El compuesto según se define en la reivindicación 1, que tiene la estructura
47 
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3. El compuesto según se define en la reivindicación 1, que tiene la estructura
48 
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4. El compuesto según se define en la reivindicación 1, que tiene la estructura
49 
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5. El compuesto según se define en la reivindicación 1, que tiene la estructura
50 
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6. El compuesto según se define en la reivindicación 1, que tiene la estructura
51
en la que R^{1} es H, alquilo, cicloalquilo o bicicloalquilo.
\newpage
7. El compuesto según se define en la reivindicación 1, que tiene la estructura
52
en la que R^{1} es H, alquilo, cicloalquilo o bicicloalquilo.
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8. El compuesto según se define en la reivindicación 1, en el que
R^{3} es H o alquilo, R^{1} es H, alquilo, cicloalquilo o bicicloalquilo,
R^{2} es H o alquilo, n es 0, y
X es CN.
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9. El compuesto según se define en la reivindicación 1, en el que X es CN y tiene la configuración
53
10. El compuesto según se define en la reivindicación 1, que tiene la estructura
54
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
12. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de DP4 como se define en la reivindicación 1, y un agente antidiabético distinto de un inhibidor de DP4, en el que el agente antidiabético es adecuado para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas, un agente antiobesidad y/o un agente modulador de lípidos.
13. La combinación farmacéutica según se define en la reivindicación 12, que comprende dicho compuesto inhibidor de DP4 y un agente antidiabético.
14. La combinación según se define en la reivindicación 13, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PAR \gamma, un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de aP2, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de AGE, un sensibilizador de insulina, un péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) o mimético del mismo, insulina y/o una meglitinida.
15. La combinación como se define en la reivindicación 14, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona; troglitazona, rosiglitazona, insulina, GI-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, Exendina-4, LY3O7161, NN2211 y/o LY315902.
16. La combinación según se define en la reivindicación 13, en la que el compuesto está presente en una relación en peso respecto al agente antidiabético en el intervalo de 0,01 a 100:1.
17. La combinación según se define en la reivindicación 12, en la que el agente antiobesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto del receptor beta tiroideo, un agente anoréctico y/o un regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos.
18. La combinación según se define en la reivindicación 17, en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, famoxina, y/o mazindol.
19. La combinación según se define en la reivindicación 12, en el que el agente modulador de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador positivo de la actividad del receptor del LDL, un inhibidor de lipooxigenasa, un inhibidor de ACAT o un inhibidor de la proteína de transferencia del éster de colesterilo.
20. La combinación según se define en la reivindicación 19, en el que el agente modulador de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, implitapida, CP-529.414, avasimiba, TS-962, MD-700, y/o LY295427.
21. La combinación según se define en la reivindicación 19, en la que el inhibidor de DP4 está presente en una relación en peso respecto al agente modulador de lípidos en el intervalo de 0,01 a 100:1.
22. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de DP4 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agente para tratar la infertilidad, un agente antiartritis, un agente para tratar la enfermedad autoinmune, un agente anti-SIDA, un agente para tratar la enfermedad/síndrome inflamatorio del intestino, un agente para tratar la anorexia nerviosa, un agente anti-osteoporosis y/o un agente antiobesidad.
23. Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, o niveles elevados en la sangre de ácidos grasos o glicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas, hipertrigliceridemia, diisminuciín de la homeostasis de glucosa, disminución de la tolerancia a la glucosa, infertilidad, artritis, enfermedades autoinmunes, SIDA, enfermedades intestinales, síndrome inflamatorio del intestino, anorexia nerviosa, osteoporosis o una enfermedad inmunomoduladora o una enfermedad inflamatoria crónica del intestino.
24. El uso como se define en la reivindicación 23, para tratar la diabetes de tipo II y/o la obesidad.
25. El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de la diabetes, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, o niveles elevados en la sangre de ácidos grasos o glicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas, hipertrigliceridemia, disminución de la homeostasis de glucosa, disminución de la tolerancia a la glucosa, infertilidad, artritis, enfermedades autoinmunes, SIDA, enfermedades intestinales, síndrome inflamatorio del intestino, anorexia nerviosa, osteoporosis o una enfermedad inmunomoduladora o una enfermedad inflamatoria crónica del intestino.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II y/o la obesidad.
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