ES2305062T3 - Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso. - Google Patents

Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso. Download PDF

Info

Publication number
ES2305062T3
ES2305062T3 ES01918383T ES01918383T ES2305062T3 ES 2305062 T3 ES2305062 T3 ES 2305062T3 ES 01918383 T ES01918383 T ES 01918383T ES 01918383 T ES01918383 T ES 01918383T ES 2305062 T3 ES2305062 T3 ES 2305062T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
baselineskip
mmol
inhibitor
stage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01918383T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A. Robl
Richard B. Sulsky
David J. Augeri
David R. Magnin
Lawrence G. Hamann
David A. Betebenner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2305062(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2305062T3 publication Critical patent/ES2305062T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura. (Ver fórmula) en la que x es 0 ó 1 e y es 0 ó 1, con la condición de que x = 1 cuando y = 0 y x = 0 cuando y = 1; y donde n es 0 ó 1; X es CN; R 1 R 2 , R 3 y R 4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalqui-lo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 gru-pos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,- nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y R 1 y R 3 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR 5 R 6 )m- donde m es de 2 a 6, y R 5 y R 6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilarbonilamino, arilcaronilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R 1 y R 4 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR 7 R 8 )p- donde p es de 2 a 6, y R 7 y R 8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R 1 y R 3 junto con (Ver fórmula) forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO o SO2; u opcionalmente R 1 y R 3 junto con (Ver fórmula)

Description

Inhibidores basados en pirrolidina condensados con ciclopropilo de la dipeptidil peptidasa IV, procedimientos para su preparación, y su uso.
La presente invención se refiere a inhibidores basados en pirrolidina condensados con ciclopropilo de la dipeptidil peptidasa IV (DP-4), y a un procedimiento para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como la hiperglucemia, Síndrome X, complicaciones de la diabetes, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así como diversas enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad inflamatoria del intestino crónica, empleando tales pirrolidinas condensadas con ciclopropilo solas o junto con otro agente antidiabético y/o agente terapéutico de otro tipo.
La dipeptidil peptidasa IV (DP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a la membrana que se encuentra en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en los linfocitos T en circulación (donde la enzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1(7-36), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1(7-36) es un péptido de 29 aminoácidos obtenido por el procesamiento postraduccional del proglucagón en el intestino delgado. GLP-1(7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, inhibición de la secreción de glucagón, promoción de la saciedad y ralentización del vaciado gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1(7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y potencialmente de la obesidad. Para respaldar esta afirmación, la administración exógena de GLP-1(7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado ser eficaz en esta población de pacientes. Desafortunadamente, GLP-1(7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una semivida corta in vivo (t1/2 \approx 1,5 min). Basándose en un estudio de ratones KO DP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores selectivos de DP-4, DP-4 ha demostrado ser la primera enzima de degradación de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se degrada por DP-4 de forma eficaz para dar GLP-1(9-36), que según se ha especulado actúa como un antagonista fisiológico de GLP-1(7-36). Por lo tanto, la inhibición de DP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1(7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1(9-36) y de esta manera servir para mejorar la afección diabética.
El documento US 6.011.155 se refiere a compuestos de N-(glicil N'-sustituido)-2-cianopirrolidina que tienen actividad inhibidora de la dipeptidil-peptidasa-IV (DP-4). Estos compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por DP-4, tales como diabetes mellitus no insulinodependiente, artritis, obesidad, osteoporosis y otras afecciones de tolerancia alterada a la glucosa.
El documento WO 99/47545 se refiere a compuestos obtenidos a partir de tripéptidos que son inhibidores de caspasa, en particular inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1\beta. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones tales como enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmune, trastorno óseo destructivo, trastorno proliferativo, enfermedad infecciosa y enfermedades degenerativas.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos basados en pirrolidina condensados con ciclopropilo que inhiben DP-4 y tienen la estructura
4
en la que
x es 0 ó 1 e y es 0 ó 1, con la condición de que
x = 1 cuando y = 0 y
x = 0 cuando y = 1; y donde
n es 0 ó 1;
X es CN (es decir, ciano);
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y
R^{1} y R^{3} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR^{5}R^{6})_{m}- donde m es de 2 a 6, y R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R^{1} y R^{4} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR^{7}R^{8})_{p}- donde p es de 2 a 6, y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
de un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO o SO_{2};
u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
de un anillo cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros donde el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo arilo opcional condensado con él o un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado con él;
e incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I de la invención incluyen las siguientes estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de estructura I (que inhibe la DP 4) para la preparación de un medicamento para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como alteraciones de la homeostasis de la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa, infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades autoinmunes (tales como escleroderma y esclerosis múltiple), diversas enfermedades inmunomoduladoras (tales como lupus eritematoso o psoriasis), SIDA, enfermedad intestinal (tal como enteritis necrotizante, enfermedad de inclusión de microvellosidades o enfermedad celíaca), síndrome inflamatorio del intestino, atrofia o lesión de la mucosa intestinal inducida por quimioterapia, anorexia nerviosa, osteoporosis, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así como enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
Las afecciones, enfermedades y males denominados de forma colectiva como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico se detallan en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997).
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona una combinación farmacéutica para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas como se han definido anteriormente y se definen en lo sucesivo, así como cualquiera de las otras patologías mencionadas anteriormente, donde va a administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de estructura I y uno, dos, tres o más de otros tipos de agentes antidiabéticos (que pueden emplearse para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas) y/o uno, dos, tres o más de otros tipos de agentes terapéuticos a un paciente humano que necesita tratamiento.
La expresión "diabetes y enfermedades relacionadas" se refiere a diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, tolerancia alterada a la glucosa, obesidad, hiperglucemia, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes, síndrome dismetabólico e hiperinsulinemia.
Las afecciones, enfermedades y males referenciadas de forma colectiva como "complicaciones de la diabetes" incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía, y otras complicaciones conocidas de la diabetes.
La expresión "otro u otros tipos de agentes terapéuticos", como se emplea en este documento, se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (distintos de los inhibidores de DP4 de fórmula I), uno o más agentes anti-obesidad y/o uno o más agentes moduladores de lípidos (incluyendo agentes anti-aterosclerosis) y/o uno o más agentes para la infertilidad, uno o más agentes para tratar el síndrome de ovario poliquístico, uno o más agentes para tratar trastornos del crecimiento, uno o más agentes para tratar la debilidad, uno o más agentes para tratar la artritis, uno o más agentes para prevenir el rechazo de aloinjertos en trasplantes, uno o más agentes para tratar enfermedades autoinmunes, uno o más agentes anti-SIDA, uno o más agentes anti-osteoporosis, uno o más agentes para tratar enfermedades inmunomoduladoras, uno o más agentes para tratar enfermedad o síndrome inflamatorio del intestino crónico y/o uno o más agentes para tratar la anorexia nerviosa.
La expresión agente "modulador de lípidos", como se emplea en este documento, se refiere a agentes que disminuyen el nivel de LDL y/o aumentan el nivel de HDL y/o disminuyen los triglicéridos y/o disminuyen el colesterol total y/u otros mecanismos conocidos para el tratar terapéuticamente trastornos lipídicos.
En los usos y combinaciones anteriores de la invención, el compuesto de estructura I se empleará en una proporción en peso con respecto al agente antidiabético o agente terapéutico de otro tipo (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de 0,01:1 a 500:1, preferiblemente de 0,1:1 a 100:1, más preferiblemente de 0,2:1 a 10:1.
Se prefieren compuestos de fórmula I en la que R^{3} es H o alquilo, R^{1} es H, alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxitricicloalquilo, Hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo o hidroxialquilcicloalquilo, R^{2} es H o alquilo, n es 0, X es CN, x es 0 ó 1 e y es 0 ó 1.
Los más preferidos son los compuestos preferidos de fórmula I como se ha descrito anteriormente, donde X es
9 
\vskip1.000000\baselineskip
y/o donde el grupo ciclopropilo condensado se identifica como
10
Por lo tanto, los compuestos preferidos de fórmula I de la invención incluirán el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los siguientes compuestos:
A)
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxibicicloalquilo o hidroxitricicloalquilo;
B)
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
en los que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo o hidroxialquilcicloalquilo así como los siguientes:
14
15
Los compuestos de la estructura I pueden generarse por los procedimientos que se muestran en los siguientes esquemas de reacción y en la descripción de los mismos.
Con respecto al Esquema de Reacción 1, el compuesto 1, en el que PG_{1} es un grupo protector de amina común tal como Boc, Cbz o FMOC y X^{1} es H o CO_{2}R^{9} como se indica a continuación, puede generarse por procedimientos como los descritos en este documento o en la bibliografía (por ejemplo, véase Sagnard et al, Tet-Lett., 1995, 36, págs. 3148-3152, Tverezovsky et al, Tetrahedron, 1997, 53, págs. 14773-14792, Hanessian et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, págs. 2123-2128). La retirada del grupo PG_{1} por procedimientos convencionales (por ejemplo, (1) TFA o HCl cuando PG_{1} es Boc, o (2) H_{2}/Pd/C, TMSI cuando PG_{1} es Cbz, o (3) Et_{2}NH cuando PG_{1} es (FMOC) produce la amina libre 2. La amina 2 puede acoplarse a diversos aminoácidos protegidos, tales como 3 (donde PG_{2} puede ser cualquiera de los grupos protectores PG_{1}) usando condiciones de acoplamiento peptídico convencionales (por ejemplo, EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM), produciendo el dipéptido 4 correspondiente. La retirada del grupo protector de amina PG_{2} proporciona el compuesto Ia en el que X=H (no comprendido por la presente
invención).
En el caso en el que X^{1}=CO_{2}R^{9} (donde R^{9} son grupos alquilo o aralquilo tales como metilo, etilo, t-butilo o bencilo), el éster puede hidrolizarse en una diversidad de condiciones, por ejemplo con NaOH acuoso en un disolvente adecuado, tal como metanol, THF o dioxano, para proporcionar el ácido 5. La conversión del grupo ácido en la carboxamida primaria, produciendo 6, puede realizarse por activación del grupo ácido (por ejemplo, empleando i-BuOCOCl/TEA o EDAC) seguido de tratamiento con NH_{3} o un equivalente de amoniaco en un disolvente tal como dioxano, éter o metanol. La funcionalidad de amida puede convertirse en el grupo nitrilo mediante una diversidad de condiciones convencionales (por ejemplo, POCl_{3}/piridina/imidazol o cloruro cianúrico/DMF o anhídrido trifluoroacético, THF, piridina) para dar 7. Finalmente, la retirada del grupo protector PG_{2} similar al anterior proporciona el compuesto de la invención Ib.
En una secuencia diferente (Esquema 2), el compuesto 1 en el que X^{1} es CO_{2}R^{9} puede saponificarse para dar el ácido y posteriormente amidarse como se ha descrito anteriormente para dar la amida 8. La retirada del grupo PG_{1} seguido de acoplamiento peptídico con 3 produce el compuesto 6, un intermedio en la síntesis de Ib.
Como alternativa, el grupo carboxamida de 8 puede convertirse en el nitrilo como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto 9. La desprotección de PG_{1} produce 10 que puede someterse a condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, produciendo 7, un intermedio en la síntesis de Ib. El compuesto 10 también puede generarse por oxidación de la amina 2 (por ejemplo, NCS) seguido de hidrólisis y posterior tratamiento con cianuro. El compuesto 10 puede obtenerse en forma de una mezcla de estereoisómeros o como un solo isómero/diastereómero que puede epimerizarse (empleando procedimientos convencionales), produciendo una mezcla de estereoisómeros.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
a. PG_{1} = Boc, TFA o HCl; PG_{1} = Cbz, H_{2}/Pd/C o TMSI; PG_{1} = FMOC, Et_{2}NH b. EDAC, HOBT, DMF o i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM c. PG_{2} = PG_{1}, (véanse las condiciones para a) d. LiOH o NaOH, MeOH o THF/H_{2}O o dioxano e. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA o EDAC, después NH_{3} en dioxano o Et_{2}O f. POCl_{3}, piridina, imidazol o cloruro cianúrico, DMF o TFAA, THF, piridina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
a. LiOH o NaOH en MeOH o THF/H_{2}O o dioxano b. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA o EDAC, después NH_{3} en dioxano o Et_{2}O c. PG_{1} = Boc, TFA o HCl; PG_{1} = Cbz, H_{2}/Pd/C o TMSI; PG_{1} = FMOC, Et_{2}NH d. EDAC, HOBT, DMF o i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM e. POCl_{3}, piridina, imidazol o cloruro cianúrico, DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar, \beta-aminoácidos tales como
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
pueden acoplarse con 2, la amina libre de 8 ó 10 para dar las amidas correspondientes que pueden convertirse en los derivados de \beta-aminoácidos del compuesto Ia o Ib siguiendo la misma química.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alk", como se emplea en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos, preferiblemente de 1 a 10 carbonos, más preferiblemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como grupos tales como los que incluyen de 1 a 4 sustituyentes, tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF_{3}, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo", como se emplea en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburo cíclicos, saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces), que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico (tricicloalquilo), que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman el anillo, preferiblemente de 3 a 10 carbonos que forman el anillo, y que pueden estar condensados con 1 ó 2 anillos aromáticos como se ha descrito para arilo, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo, adamantilo,
19
pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo.
El término "cicloalquenilo", como se emplea en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo y cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido para cicloalquilo.
El término "cicloalquileno", como se emplea en este documento, se refiere a un grupo "cicloalquilo" que incluye enlaces libres y por lo tanto es un grupo de unión, tal como
20
y similares, y puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido para "cicloalquilo".
El término "alcanoílo", como se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo", como se usa en este documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos y más preferiblemente de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, concretamente halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en este documento.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo", como se usa en este documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos y más preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo,3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, concretamente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en este documento.
Las expresiones "arilalquenilo" y "arilalquinilo" como se usan solas o como parte de otro grupo, se refieren a grupos alquenilo y alquinilo como se han descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo que se han definido anteriormente tienen enlaces sencillos para unirse a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo que se han definido anteriormente y los grupos alquinilo que se han definido anteriormente, respectivamente, tienen enlaces sencillos para unirse a dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".
El término "halógeno" o "halo", como se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo así como a CF_{3}, prefiriéndose cloro o flúor.
El término "ión metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio, y a iones de metales alcalinotérreos, tales como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilo", como se emplea en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tales como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales condensados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
21
22 
\vskip1.000000\baselineskip
y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos de arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en este documento.
A menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi", como se emplea en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de oxígeno.
A menos que se indique otra cosa, el término "amino sustituido", como se emplea en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos además con cualquiera de los grupos R^{1} o sustituyentes para R^{1} que se han indicado anteriormente. Además, los sustituyentes amino pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio", como se emplea en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de azufre.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino", como se emplea en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unido a un átomo de nitrógeno.
A menos que se indique otra cosa, el término "acilo", como se emplea en este documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, como se ha definido en este documento, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo
230
los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R^{1} unido a un carbonilo, tal como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoilo y similares.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloheteroalquilo", como se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que incluye de 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, donde sea posible, opcionalmente mediante el enlazador (CH_{2})_{r} (en el que r es 1, 2 ó 3), tal como:
23
24
Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en este documento. Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo puede estar condensado con un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo", como se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos condensados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes indicados anteriormente para alquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
25
El término "cicloheteroalquilalquilo", como se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloheteroalquilo como se han definido anteriormente unidos a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena (CH_{2})_{r}.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo", como se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente unido a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{r}-, alquileno o alquenileno como se ha definido anteriormente.
El término "polihaloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se ha definido anteriormente, que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
Se incluyen todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo todos y cada uno de los sustituyentes R. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantiomérica o diastereomérica o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para su preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, éstos pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada.
Cuando se desee, los compuestos de estructura I pueden usarse junto con uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos (empleados para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas) y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que pueden administrarse por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por inyección.
El otro tipo de agente antidiabético que puede emplearse opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucemiantes, incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen preferiblemente un mecanismo de acción diferente de la inhibición de DP4 y que pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR \gamma tales como tiazolidinadionas, inhibidores de SGLT2, agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de aP2, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de productos finales de glicosilación avanzada (AGE y/o meglitinidas, así como insulina y/o péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) o miméticos de los mismos.
Se cree que el uso de los compuestos de estructura I junto con 1, 2, 3 o más de otros agentes antidiabéticos produce resultados antihiperglucemiantes mayores que los que se pueden conseguir con cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los efectos antihiperglucemiantes aditivos combinados producidos por estos medicamentos.
El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucemiante oral, preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de las mismas, preferiblemente metformina HCl.
Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la biguanida dentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,1:1 a 5:1.
El otro agente antidiabético también puede ser preferiblemente una sulfonil urea, tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucemiantes que actúan en el canal dependiente de ATP de las células \beta, prefiriéndose la gliburida y glipizida, que pueden administrarse en la misma o en formas de dosificación oral separadas.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la sulfonil urea en el intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,05:1 a 5:1.
El agente antidiabético oral también puede ser una acarbosa (descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.904.769) o miglitol (descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.639.436), que pueden administrarse en la misma o en formas de dosificación oral separadas.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,2:1 a 50:1.
Los compuestos de estructura I pueden emplearse junto con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinadiona u otros sensibilizadores a la insulina (que tienen un efecto sensibilizador a la insulina en pacientes con NIDDM) tales como troglitazona (Warner-Lambert's Rezulin®, descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) o YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la tiazolidinadiona en una cantidad comprendida dentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,1:1 a 10:1.
La sulfonil urea y la tiazolidinadiona en cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral pueden incorporarse en un solo comprimido con los compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I también pueden emplearse junto con un agente antihiperglucemiante tal como insulina o con el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) tal como amida de GLP-1(1-36), amida de GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) (como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.614.492 para Habener), o un mimético de GLP-1 tal como AC2993 o Exendin-4 (Amylin) y LY-315902 o LY-307167 (Lilly) y NN2211 (Novo-Nordisk), que pueden administrarse por inyección, mediante dispositivos intranasales, transdérmicos o bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las sulfonil ureas tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal u oral) pueden emplearse en formulaciones como se ha descrito anteriormente y en cantidades y dosificaciones como las indicadas en la Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando está presente, la metformina o una sal de la misma puede emplearse en cantidades comprendidas dentro del intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg al día que pueden administrarse en dosis unitarias o divididas de una a cuatro veces al día.
Cuando está presente, el agente antidiabético de tiazolidinadiona puede emplearse en cantidades comprendidas dentro del intervalo de 0,01 a 2000 mg/día que pueden administrarse en dosis unitarias o divididas de una a cuatro veces al día.
Cuando está presente, la insulina puede emplearse en formulaciones, cantidades y dosificaciones como las indicadas por la Physician's Desk Reference.
Cuando están presentes, los péptidos GLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales orales, por administración nasal (por ejemplo, pulverización para inhalación) o por vía parenteral, como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.
El otro agente antidiabético también puede ser un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como los descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alfa) and PPAR gamma. Effect on PPAR alfa Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 09/664.598, presentada el 18 de septiembre de 2000, (expediente del propietario LA29NP), empleando dosificaciones como las indicadas en ese documento, donde se prefieren los compuestos designados como preferidos para su uso en este documento.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de SGLT2, tal como los descritos en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 09/679.027, presentada el 4 de octubre de 2000 (expediente del propietario LA49NP), empleando dosificaciones como las indicadas en este documento. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que puede emplearse opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula I puede ser un inhibidor de aP2, tal como los descritos en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo de 2000 (expediente del propietario LA27NP), empleando dosificaciones como las indicadas en este documento. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que puede emplearse opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula I puede ser un inhibidor de la glucógeno fosforilasa tal como los que se describen en los documentos WO 96/39384, WO 96/39385, EP 978279, WO 2000/47206, WO 99/43663 y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.952.322 y 5.998.463, documentos WO 99/26659 y EP 1041068.
La meglitinida que puede emplearse opcionalmente junto con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), prefiriéndose repaglinida.
El inhibidor de DP4 de fórmula I se empleará en una proporción en peso con respecto a la meglitinida, agonista de PPAR \gamma, agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, inhibidor de SGLT2, inhibidor de aP2 o inhibidor de glucógeno fosforilasa dentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,1:1 a 10:1.
El agente hipolipidémico o agente modulador de lípidos que puede emplearse opcionalmente junto con los compuestos de fórmula I de la invención puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de Na^{+}/ácidos biliares, reguladores positivos de la actividad de los receptores de LDL, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de la proteína de transferencia de éter de colesterilo, secuestrantes de ácidos biliares y/o ácido nicotínico y derivados de los mismos.
Los inhibidores de MTP empleados en este documento incluyen inhibidores de MTP descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.595.872, Patente de Estados Unidos Nº 5.739.135, Patente de Estados Unidos Nº 5.712.279, Patente de Estados Unidos Nº 5.760.246, Patente de Estados Unidos Nº 5.827.875, Patente de Estados Unidos Nº 5.885.983 y Solicitud de Estados Unidos con Nº de Serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre de 1998, actualmente Patente de Estados Unidos Nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los inhibidores de MTP preferidos descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores.
Los inhibidores de MTP más preferidos a emplear de acuerdo con la presente invención incluyen los inhibidores de MTP preferidos indicados en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.739.135 y 5.712.279 y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.760,.246 así como implitapide (Bayer).
El inhibidor de MTP más preferido es 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-
(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
26
El agente antihiperglucemiante puede ser un inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero sin limitación, mevastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, y simvastatina y compuestos relacionados como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden emplearse en este documento incluyen: fluvastatina, descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 5.354.772, cerivastatina descrita en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, descrita en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 5.011.930 y visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522), descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 5.260.440.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para su uso en este documento incluyen \alpha-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.712.396, los descritos por Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nº 10, págs. 1869-1871, incluyendo (fosfinil-metil)fosfonatos isoprenoides así como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.,871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para su uso en este documento incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de farnesil difosfato y análogos de preescualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se describe por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos presentados por McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos presentados por Capson, T.L., PhD dissertation, junio, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, págs. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para usar en este documento incluyen derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.674.836, prefiriéndose probucol y gemfibrozil, secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipoestatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, CL-277.082 y CL-283.546 de American Cyanamid (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.759.923, cloruro de poli(dialilmetilamonio) de amina cuaternaria e iones tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos número 4.027.009, y otos agentes de disminución de colesterol sérico conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT como el que se describe en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-difenilimidazol ACAT inhibitor", Smith, C., y col, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause y col, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol o-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6, The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol aciltransferase (ACAT). 7, Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, o TS-962 (taisho PharmaGeutisal CO. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador positivo de la actividad del receptor de LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol, preferiblemente SCH48461 de Schering-Plough así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-6,3 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador ileal de Na^{+}/ácidos biliares tal como el descrito en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
El agente modulador de lípidos puede ser un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) tal como CP 529 de Pfizer, 414 (documentos WO/0038722 y EP 818448) y SC-744 y SC-795 de Pharmacia.
El inhibidor de la ATP-citrato liasa que se puede emplear en la combinación de la invención puede incluir, por ejemplo, los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.447.954.
Son agentes hipolipidémicos preferidos pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.
Las cantidades y dosificaciones empleadas serán como se indican en la Physician's Desk Reference y/o en las patentes que se han indicado anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I de la invención se emplearán en una proporción en peso con respecto al agente hipolipidémico (cuando está presente), en el intervalo de 500:1 a 1:500, preferiblemente de 100:1 a 1:100.
La dosis administrada se tiene que ajustar de forma cuidadosa de acuerdo con la edad, el peso y el estado del paciente, así como la vía de administración, la forma y el protocolo de dosificación y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describen en las diversas patentes y solicitudes que se han analizado anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico a emplear, cuando sea aplicable, serán como se indica en la última edición de la Physicians' Desk Reference.
Para la administración oral se puede obtener un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una cantidad en el intervalo de 0,01 mg/kg a 500 mg y preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg, de una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad de 1 a 500 mg, preferiblemente de 2 a aproximadamente mg, y más preferiblemente de 5 a 250 mg, de una a cuatro veces al día.
Para la administración oral se puede obtener un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones empleadas como se indica en la Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad en el intervalo de 1 a 2000 mg, y preferiblemente de 4 a 200 mg.
El inhibidor de escualeno sintetasa se puede emplear en dosificaciones en una cantidad en el intervalo de 10 mg a 2000 mg y preferiblemente de 25 mg a 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de HMG CoA de reductasa en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 100 mg, preferiblemente de 5 a 80 mg, y más preferiblemente de 10 a 40 mg.
\newpage
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de escualeno sintetasa en una cantidad de 10 a 500 mg, preferiblemente de 25 a 200 mg.
El otro agente hipolipidémico también puede ser un inhibidor de lipoxigenasa incluyendo un inhibidor de 15-lipoxigenasa (15-LO) tal como derivados de bencimidazol como se describen en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO como se describen en el documento WO 97/12613, isotiazolonas como se describen en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como se describen por Sendobry y col "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxigenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col, "15-Lipoxigenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20,
Los compuestos de la fórmula I y el agente hipolipidémico se pueden emplear juntos en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral separadas tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones que se han descrito anteriormente se pueden administrar en las formas de dosificación como se han descrito anteriormente en dosis únicas o divididas de uno a cuatro veces al día. Puede ser conveniente comenzar en un paciente con una combinación de dosis baja y aumentar gradualmente hasta una combinación de dosis
elevada.
El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede emplear opcionalmente con el inhibidor de DP4 de la fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente anti-obesidad incluyendo un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco de receptor beta tiroideo, un agente anorexígeno y/o un regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos.
El agonista beta 3 adrenérgico que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonista de beta 3 como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, prefiriéndose AJ9677, L750.355 y CP331648.
El inhibidor de lipasa que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser orlistato o ATL-962 (Alizyme), prefiriéndose orlistato.
El inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axoquina (Regeneron), prefiriéndose sibutramina y topiramato.
El compuesto de receptor beta tiroideo que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser un ligando de receptor tiroideo como se describe en el documento WO 97/21993 (U. Cal SF), el documento WO 99/00353 (KaroBio) y el documento GB 98/284425 (KaroBio), prefiriéndose los compuestos de las solicitudes de KaroBio.
El agente anorexígeno que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o macindol, prefiriéndose dexamfetamina.
El regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos que se puede emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la fórmula I puede ser famoxina (Genset).
Los diversos agentes anti-obesidad que se han descrito anteriormente se pueden emplear en la misma forma de dosificación con el compuesto de la fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y protocolos como se conoce generalmente en la técnica o en la PDR.
El agente de infertilidad que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de citrato de clomifeno (Clomid®, Aventis), mesilato de bromocriptina (Parlodel®, Novartis), análogos de LHRH, Lupron (TAP Pharm.), danazol, Danocrine (Sanofi), progestágenos o glucocorticoides, que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para el síndrome de ovario poliquístico que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), leuprolida (Lupron®), Clomid®, Parlodel®, anticonceptivos orales o sensibilizadores a insulina tales como agonistas de PPAR u otros agentes convencionales para tal uso que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para tratar trastornos del crecimiento y/o debilidad que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de una hormona de crecimiento o secretagogo de hormona de crecimiento tales como MK-677 (Merck), CP-424,391 (Pfizer), y compuestos descritos en el documento de Estados Unidos con número de Serie 09/506.749 presentado el 18 de Febrero del 2000 (expediente de mandatario LA26), así como moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM), que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR, cuando se pueda aplicar.
El agente para tratar artritis que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de aspirina, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco sódico, naproxeno, nabumetona (Relafen®, SmithKline Beecham), tolmetin sódico (Tolectin®, Ortho-McNeilo), piroxicam (Feldene®, Pfizer), ketorolaco trometamina (Toradol®, Roche), celecoxib (Celebrex®, Searle), rofecoxib (Vioxx®, Merck) y similares que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
Los agentes convencionales para evitar el rechazo de aloinjertos en transplantes tales como ciclosporina, Sandimmune (Novartis), azatioprina, Immuran (Faro) o metotrexato se pueden emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, que se puede emplear en cantidades especificadas en la PDR.
Los agentes convencionales para tratar enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y enfermedades inmunomoduladoras tales como lupus eritematoso, psoriasis, por ejemplo, azatioprina, Immuran, ciclofosfamida, AINE tales como ibuprofeno, inhibidores de la cox 2 tales como Vioxx y Celebrex, glucocorticoides e hidroxicloroquina, se pueden emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención, que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para el SIDA que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico, un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico, un inhibidor de proteasa y/o un antiinfeccioso auxiliar para el SIDA y puede ser 1, 2 o más de dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina (Videx®, Bristol-Myers Squibb), acetato de megestrol (Megace®, Bristol-Myers Squibb), stavudina (Zerit®, Bristol-Myers Squibb), mesilato de delavirdina (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudina/zidovudina (Combivir^{TM}, Glaxo), lamivudina (Epivir^{TM}, Glaxo), zalcitabina (Hivid®, Roche), zidovudina (Retrovir®, Glaxo), sulfato de indinavir (Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase^{TM}, Roche), mesilato de saquinovir (Invirase®, Roche), ritonavir (Norvir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron).
Los anteriores agentes anti-SIDA se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para tratar la enfermedad o el síndrome inflamatorio intestinal que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de sulfasalacina, salicilatos, mesalamina (Asacol®, P&G) o Zelmac®, (Bristol-Myers Squibb), que se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR o de otra forma conocida en la técnica.
El agente para tratar osteoporosis que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de alendronato sódico (Fosamax®, Merck), tiludronato (Skelid®, Sanofi), etidronato disódico (Didrone®, P&G), raloxifeno HCl (Evista®, Lilly), que se puede emplear en cantidades especificadas en la PDR.
Al realizar el procedimiento de tratamiento, se empleará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la estructura I, con o sin otro agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseada. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos incluyendo seres humanos, mono, perros etc., por una vía oral, por ejemplo, en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar por una vía parenteral en la forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos está preferiblemente entre 10 y 1.000 mg por día, que se puede administrar en una dosis única o en la forma de dosis individuales de 1-4 veces por día.
Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de la estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina número 1.
Una preparación inyectable típica se produce colocando de forma aséptica 250 mg de compuestos de la estructura I en un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para el uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina fisiológica para producir una preparación inyectable.
Se puede determinar la actividad de inhibidor de DP4 de los compuestos de la invención usando un sistema de ensayo in vitro que mida la potenciación de la inhibición de DP4. Las constantes de inhibición (valores Ki) de los inhibidores de DP4 de la invención se pueden determinar mediante el procedimiento que se describe a continuación.
Purificación de la Dipeptidil Peptidasa IV Porcina
Se purificó enzima porcina como se ha descrito previamente (1) con varias modificaciones. Se obtuvieron riñones de 15-20 animales y se retiró por disección la corteza y se congeló a -80ºC. El tejido congelado (2000-2500 g) se homogeneizó en 12 l de sacarosa 0,25 M en una mezcladora Waring. Después se dejó el homogeneizado a 37ºC durante 18 horas para facilitar la escisión de DP-4 de membranas celulares. Después de la etapa de escisión se aclaró el homogeneizado por centrifugación a 7000 X g durante 20 minutos a 4ºC y se recogió el sobrenadante. Se añadió sulfato de amonio sólido hasta una saturación del 60%, se recogió el precipitado por centrifugación a 10.000 X g y se desechó. Se añadió sulfato de amonio adicional al sobrenadante hasta una saturación del 80%, se recogió el sedimento al 80% y se disolvió en Na_{2}HPO_{4} 20 Mm, pH 7,4.
Después de la diálisis contra Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4, la preparación se aclaró por centrifugación a 10.000 X g. La preparación aclarada se aplicó después a 300 ml de ConA Sepharose que se había equilibrado en un mismo tampón. Después de lavado con tampón hasta una A_{280} constante, se eluyó la columna con metil \alpha-D-manopiranosido al 5% (p/v). Se agruparon las fracciones activas, se concentraron y se dializaron contra acetato sódico 5 mM, pH 5,0. Después se pasó el material dializado a través de una columna de 100 ml de Pharmacia Resource S equilibrada en el mismo tampón. El material que se había pasado a través de la columna se recogió y contenía la mayoría de la actividad enzimática. De nuevo se concentró el material activo y se dializó en Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4. Finalmente se sometió a cromatografía la enzima concentrada en una columna de filtración en gel Pharmacia S-200 para retirar contaminantes de bajo peso molecular. La pureza de las fracciones de la columna se analizó por SDS-PAGE reductora y las fracciones más puras se agruparon y concentraron. La enzima purificada se almacenó en glicerol al 20% a -80ºC.
Ensayo de Dipeptidil Peptidasa IV Porcina
La enzima se ensayó en condiciones de estado de equilibrio como se ha descrito anteriormente (2) con gli-pro-p-nitroanilida como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones contenían, en un volumen final de 100 \mul, Aces 100 mM, TRIS 52 mM, etanolamina 52 mM, gly-pro-p-nitroanilida 500 \muM, DMSO al 0,2%, y enzima 4,5 nM a 25ºC, pH 7,4. Para ensayos únicos con compuesto de ensayo 10 \muM se añadieron tampón, compuesto y enzima a pocillos de una placa de microtitulación de 96 pocillos y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Las reacciones se iniciaron con la adición de sustrato. La producción continua de p-nitroanilina se midió a 405 nm durante 15 minutos usando un lector de placas molecular de Devices Tmax con una lectura cada 9 segundos. La velocidad lineal de producción de p-nitroanilina se obtuvo sobre la parte lineal de cada curva de progreso. Se obtuvo una curva patrón para la absorbancia de p-nitroanilina al comienzo de cada experimento y se cuantificó la producción de p-nitroanilina catalizada por enzima a partir de la curva patrón. Se seleccionaron los compuestos que daban más de un 50% de inhibición para un análisis posterior.
Para el análisis de compuestos positivos se determinaron las constantes de inhibición cinética en estado de equilibrio como una función tanto de concentración de sustrato como de inhibidor. Se obtuvieron las curvas de saturación de sustrato a concentraciones de gli-pro-p-nitroanilida de 60 \muM a 3600 \muM. También se obtuvieron curvas de saturación adicionales en presencia del inhibidor. Los experimentos de inhibición completos contenían 11 concentraciones de sustrato y 7 de inhibidor, con determinaciones por triplicado a lo largo de las placas. Para una unión estrecha de inhibidores con K_{i}s inferiores a 20 nM, la concentración de enzima se disminuyó hasta 0,5 nM y los tiempos de reacción se aumentaron hasta 120 minutos. Los conjuntos de grupos agrupados de las tres placas se ajustaron a la ecuación apropiada para inhibición competitiva, no competitiva o anti-competitiva.
(1) Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., y Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318.
(2) Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., y Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.
Las siguientes abreviaturas se emplean en los Ejemplos y en cualquier otra parte de este documento:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
i-Bu = iso-butilo
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo
Bu = butilo
TMS = trimetilsililo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
HOAc o AcOH = ácido acético
DMF = N,N-dimetilformamida
EtOAc = acetato de etilo
THF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
Et_{2}NH = dietilamina
NMM = N-metil morfolina
n-BuLi = n-butillitio
Pd/C = paladio sobre carbono
PtO_{2} = óxido de platino
TEA = trietilamina
EDAC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-[(3-(dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida)
HOBT o HOBT\cdotH_{2}O = 1-hidroxibenzotriazol hidrato
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino fosfonio
min = minuto(s)
h = hora(s)
l = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = mol(es)
mmol = milimol(es)
mequiv. = milliequivalentes
ta = temperatura ambiente
sat. = saturado
ac. = acuoso
TLC = cromatografía de capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas
EM o Espec. de Masas = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
p.f. = punto de fusión
Los siguientes Ejemplos representan realizaciones preferidas de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
27
Etapa 1
28
El compuesto del título de la Etapa 1 se sintetizó siguiendo el procedimiento bibliográfico [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128] o con las siguientes modificaciones. Se N-protegió éster etílico del ácido L-piroglutámico en forma del t-butilcarbamato (Boc_{2}O, DMAP o NaH) y después se deshidrató para dar el éster etílico de 4,5-deshidroprolina en un recipiente por reducción con carbonilo (trietilborohidruro, tolueno, -78ºC) seguido de deshidratación (TFAA, lutidina). El compuesto del título se obtuvo por ciclopropanación del éster etílico de 4,5-dehidroprolina (Et_{2}Zn, ClCH_{2}I, 1,2-dicloroetano, -15ºC). Un protocolo más detallado es el siguiente:
Síntesis de éster etílico de 4,5-deshidro-L-prolina: se disolvió éster etílico del ácido L-piroglutámico (200 g, 1,27 mol) en 1,2 litros de cloruro de metileno y se trató secuencialmente con dicarbonato de di-terc-butilo (297 g, 1,36 mol) y DMAP catalítico (1,55 g, 0,013 mol) a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla se inactivó con salmuera saturada y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, dando 323 g (100%) de éster etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico. Se disolvió éster etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico (160 g, 0,62 mol) en 1 litro de tolueno, se enfrió a -78ºC y se trató con trietilborohidruro de litio (666 ml de una sol. 1,0 M en THF) y se añadió gota a gota durante 90 minutos. Después de 3 h, se añadió gota a gota 2,6-lutidina (423 ml, 3,73 mol) seguido de DMAP (0,2 g, 0,0016 mol). A esta mezcla se le añadió TFAA (157 g, 0,74 mol) y la reacción se dejó volver a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y los extractos orgánicos se lavaron con HCl 3 N, agua, bicarbonato acuoso y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron a través un lecho de gel de sílice, dando 165 g del éster etílico de 4,5-dehidroprolina en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:5 de acetato de etilo:hexanos, dando 120 g, 75% de la olefina.
Ciclopropanación de éster etílico de 4,5-deshidro-L-prolina
Se añadió éster etílico de 4,5-deshidro-L-prolina (35,0 g, 0,145 mol) a una solución de Et_{2}Zn puro (35,8 g, 0,209 mol) en 1 litro de 1,2-dicloroetano a -15ºC. A esta mezcla se le añadió a gota a gota ClCH_{2}I (102 g, 0,58 mol) durante 1 h y la mezcla se agitó a -15ºC durante 18 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato acuoso saturado y el disolvente se evaporó y la reacción se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas de EtOAc al 20%/hexanos a EtOAc al 50%/hexanos, dando 17,5 g (50%) del compuesto del título de la Etapa 1 diastereoméricamente puro.
Etapa 2
29
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (411 mg, 1,61 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a ta se le añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y se evaporó. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y después se evaporó y se evaporó de nuevo tres veces, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 433 mg, rendimiento del 100%.
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (372,6 mg, 1,61 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (1,25 g, 2,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) en atmósfera de nitrógeno a ta se le añadió 4-metilmorfolina (NMM) (0,36 ml, 3,2 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución del compuesto de la Etapa 2 (433 mg, 1,61 mmol) y NMM (0,27 ml, 2,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1, ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con KHSO_{4} al 4% (10 ml), NaHCO_{3} acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1:4 de EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 530 mg, rendimiento del 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 3 (530 mg, 1,44 mmol) en MeOH (4 ml) y H_{2}O (4 ml) a ta se le añadió LiOH-H_{2}O (91 mg, 2,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche y se evaporó. Al residuo se le añadió agua (10 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 10 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 mediante la adición gota a gota de KHSO_{4} al 4%. La solución lechosa se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 440 mg, rendimiento del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 4 (300 mg, 0,88 mmol) en THF (6 ml) a -15ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió 4-metilmorfolina (0,12 ml, 1,06 mmol) y después cloroformiato de isobutilo (0,13 ml, 0,97 mmol) durante 2 min. Se formó un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC en atmósfera de nitrógeno durante 25 min y se añadió una solución de NH_{3} en dioxano (8,8 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 30 min, se calentó a ta y se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con KHSO_{4} al 4% a pH 4 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (1:1 de EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco, 268 mg, rendimiento del 90%.
Etapa 6
33
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 5 (248 mg, 1,38 mmol) e imidazol (94 mg, 1,38 mmol) en piridina seca (12 ml) a -35ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota POCl_{3} (0,26 ml, 2,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó de -35ºC a -20ºC durante 1 h y se evaporó. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se formaron precipitados de color blanco. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:5 de EtOAc/hexano), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 196 mg, rendimiento del 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 7
34
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 6 (130 mg, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a ta se le añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensión enfriada previamente de NaHCO_{3} (3,8 g) en H_{2}O (3 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (6 ml x 5) y las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco, 77 mg. rendimiento del 57%, p.f. = 141-143ºC. La CL/EM dio el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 222] para el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
35 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
36
El compuesto del título de la Etapa 1 se sintetizó siguiendo el procedimiento bibliográfico. [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128.]
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 1, empleando el mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 1, Etapas 2-6. La CL/EM dio el ión molecular correcto ((M+H)^{+} = 222] para el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref. 3
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la Etapa 1 se preparó siguiendo el procedimiento bibliográfico. [Willy D. Kollmeyer, Patente de Estados Unidos 4.183,.857.].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (231 mg, 1 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (780 mg, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) en atmósfera de nitrógeno a ta se le añadió 4-metilmorfolina (0,33 ml, 3 mmol). Después de 5 min, se añadió en una porción el compuesto de la Etapa 1 (120 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con KHSO_{4} al 4,1% (10 ml), NaHCO_{3} acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4 x 20 cm, 1:3 de EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 290 mg, rendimiento del 90%. La CL/EM dio el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 297] para el compuesto deseado.
Etapa 3
41 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de reacción del compuesto de la Etapa 2 (220 mg, 0,74 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1,5 ml, 6 mmol) se agitó a ta durante 2 h y se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió Et_{2}O y se formó un precipitado. el Et_{2}O se decantó y esto se realizó tres veces. El precipitado se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco, 130 mg (rendimiento del 76%), p.f. 205-206ºC. La CL/EM dio el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 197] para el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 4-4A
42 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
43 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la Etapa 1, en forma de una proporción 1:1 de enantiómeros, se preparó siguiendo el procedimiento bibliográfico. [Willy D. Kollmeyer, Patente de Estados Unidos 4,183,857.]
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (92,5 mg, 0,4 mmol), 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida (77 mg, 0,4 mmol) y HOAT (54,4 mg, 0,4 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (0,3 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante 1 h y después se añadió el compuesto de la Etapa 1 (22 mg, 0,2 mmol), seguido de Et_{3}N (0,015 ml, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se lavó con H_{2}O (1 ml), NaHCO_{3} acuoso (1 ml) y salmuera (1 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4 x 12 cm, 2:7 EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 33 mg, rendimiento del 51%. La CL/EM dio el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 322] para el compuesto deseado.
Etapa 3
45
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 2 (30 mg, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a ta se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensión enfriada previamente de NaHCO_{3} (0,8 g) en H_{2}O (1 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 ml x 5) y las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa, dando los compuestos del título en forma de una proporción 1:1 de diastereómeros, 22 mg, rendimiento del 73%. La CL/EM dio el ión molecular correcto
[(M+H)^{+} = 222] para los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5-5A
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
47
A una solución del compuesto del Ejemplo 4, Etapa 1 (150 mg, 1,39 mmol) en 2-propanol (0,8 ml) se le añadió NaCN (40 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se evaporó y después se suspendió en Et_{2}O (5 ml). Después de la filtración, el filtrado se evaporó, dando los compuestos del Ejemplo 4, Etapa 1 y los compuestos del Ejemplo 5, Etapa 1 (140 mg, 93%) en forma de una mezcla 2:1 de diastereómeros, cada una como una mezcla racémica.
Etapa 2
48
Una suspensión de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (595 mg, 2,57 mmol), 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida (493 mg, 2,57 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (350 mg, 2,57 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (2 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante 1 h y después se añadió una mezcla del compuesto de la Etapa 1 (139 mg, 1,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con H_{2}O (10 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4 x 20 cm, 1:3 de EtOAc/hexano) dio el compuesto del Ejemplo 4, Etapa 2 (260 mg), y los compuestos del título (105 mg) en forma de una proporción 1:1 de diastereómeros. La CL/EM dio el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 322] para los compuestos deseados.
Etapa 3
49
A una solución agitada de los compuestos de la Etapa 2 (104 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a ta se le añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensión enfriada previamente de NaHCO_{3} (2 g) en H_{2}O (2 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 ml x 4) y las fases de H_{2}Cl_{2} combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa, dando el compuesto del título del Ejemplo 5 (36 mg) y del Ejemplo 5A (36 mg). La CL/EM dio el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 222] para los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Procedimiento General A: Procedimientos de síntesis en serie paralela para la preparación de inhibidores a partir de aminoácidos disponibles en el mercado. Como se muestra en el Esquema 3, el éster 11, descrito en el Ejemplo 1 Etapa 1, se saponificó para dar el ácido con LiOH en THF/H_{2}O y se convirtió en la amida 12 por tratamiento con cloroformiato de isobutilo/NMM seguido de amoniaco en dioxano. El grupo protector de Boc se retiró en condiciones ácidas usando TFA en cloruro de metileno, dando 13. La sal TFA se acopló con Boc-t-butilglicina usando EDAC/HOBT/DMF o EDAC/DMAP/CH_{2}Cl_{2}, dando 14. La amida se deshidrató para dar el nitrilo 15 usando POCl_{3}/imidazol en piridina a -20ºC y finalmente se desprotegió con TFA en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, produciendo la diana 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
Procedimiento General A (Ejemplos 6-27)
50
a. LiOH en THF/H_{2}O o MeOH/H_{2}O b. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA a -30ºC o EDAC, después NH_{3} en dioxano o Et_{2}O a TA c. TFA, CH_{2}Cl_{2}, TA d. Boc-t-butilglicina y PyBop/NMM o EDAC, DMAP, CH_{2}Cl_{2} e. POCl_{3}, piridina, imidazol, -20ºC f. TFA, CH_{2}Cl_{2}, TA
\vskip1.000000\baselineskip
51
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 1, Etapa 1 (1,40 g, 5,49 mmol) en 40 ml de una solución 1:1 de metanol:agua a ta se le añadió hidróxido de litio (0,20 g, 8,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h y después se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con volúmenes iguales de éter y agua (50 ml) y después se acidificó con KHSO_{4} a pH 3. La solución lechosa se extrajo con éter (3 x 20 ml). Las fases de éter combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo se destiló del tolueno (2 X 10 ml) y se secó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un jarabe pegajoso, 1,20 g, 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (1,20 g, 5,28 mmol) en THF (20 ml) a -15ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió 4-metilmorfolina (0,71 ml, 6,50 mmol) y después cloroformiato de isobutilo (0,78 ml, 6,00 mmol) durante 5 min. La reacción se agitó a -15ºC durante 30 min, se enfrió a -30ºC y se trató con una solución de NH_{3} en dioxano (50 ml, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -30ºC durante 30 min, se calentó a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de ácido cítrico (pH 4) y se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc dio el compuesto de la Etapa 2, 1,00 g, 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 2 (0,90 g, 4,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 0ºC se le añadió TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite pegajoso, 0,98 g, 100%. El aceite saponificó gradualmente después de un periodo de tiempo prolongado.
\newpage
Etapa 4
55
Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se cargó con el compuesto de la Etapa 3 (56 mg, 0,22 mmol), N-terc-butoxicarbonil-(L)-terc-leucina (53 mg, 0,23 mmol), dimetilaminopiridina (0,11 g, 0,88 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de nitrógeno y se trató con 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida (84 mg, 0,44 mmol). La mezcla se puso en un agitador y se agitó en vórtice durante una noche. El producto se purificó por extracción en fase sólida usando una columna United Technology SCX (2 g de sorbente en una columna de 6 ml) cargando el material en una columna de intercambio iónico SCX y lavando sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), metanol al 30% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), metanol al 50% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y metanol (10 ml). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, dando la amina deseada. La purificación adicional por cromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm dio el compuesto del título, 50 mg (rendimiento del 68%). Condiciones de purificación: Gradiente de elución de metanol al 30%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min. 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención: 14 min.
Etapa 5
56
Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se cargó con el compuesto de la Etapa 4 (50 mg, 0,15 mmol), imidazol (31 mg, 0,46 mmol) y piridina (1 ml). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -30ºC. La lenta adición de POCl_{3} (141 mg, 88 \mul, 0,92 mmol) dio, después del mezclado, una suspensión pegajosa. El tubo se mezcló a -30ºC durante 3 h y los volátiles se evaporaron. El producto se purificó por extracción en fase sólida usando una columna de extracción de sílice United Technology (2 g de sorbente en una columna de 6 ml) cargando el material sobre una columna de sílice y lavando sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), metanol al 7% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y metanol al 12% en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título, 46 mg, 96%.
Etapa 6
57
Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se cargó con el compuesto de la Etapa 5 (0,45 mg, 0,14 mmol), CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en vórtice durante 40 min a ta, se diluyó con tolueno (4 ml) y se concentró a presión reducida, dando un aceite pegajoso. El producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm, dando el compuesto del Ejemplo 6, 14 mg, 35%. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 18 min; 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención: 10 min.
Los Ejemplos 7-27 se prepararon a partir de aminoácidos disponibles de proveedores comerciales de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
58
59
60
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló (2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolina carboxilamida, sal TFA (53 mg, 0,22 mmol) con N-Boc-L-Tirosina-bencil éter (82 mg, 0,22 mmol) usando PyBop (172 mg, 0,33 mmol) y N-metilmorfolina (67 mg, 0,66 mmol) en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó durante 16 h, se recogió en EtOAc, se lavó con H_{2}O, HCl acuoso 1 N y salmuera, después se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, dando el producto acoplado (FAB MH+ 480).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
64 
\vskip1.000000\baselineskip
La amida de la Etapa 1 se deshidrató para dar el nitrilo usando el procedimiento general C (que sigue al Ejemplo 29) (FAB MH+ 462).
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
El éter bencílico de la Etapa 2 se escindió por hidrogenólisis catalítica usando paladio al 10% sobre carbono y 1 atmósfera de gas hidrógeno en MeOH a ta durante 1,5 h. La reacción se filtró a través de celite, se concentró para dar un aceite y se recogió sin purificación adicional (FAB MH+ 372).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
La N-[N-Boc-L-Tirosina-]-(2S,4S,5S)-2-ciano-4,5-metano-L-prolilamida de la Etapa 3 se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió TFA a ta. La reacción se agitó durante 1 h, se evaporó y se purificó por HPLC preparativa como se ha descrito en el procedimiento general B (expuesto tras el Ejemplo 29), produciendo el compuesto del título (FAB MH+ 272).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por acoplamiento de (2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolina carboxilamida, sal TFA descrita en el compuesto del Ejemplo 6, Etapa 3, con N-(terc-butiloxi-carbonilhidroxivalina. Después de la protección del hidroxilo con cloruro de trietilsililo, de la deshidratación de la amida con POCl_{3}/imidazol en piridina y de la desprotección (nitrógeno N-terminal e hidroxilo de la valina) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 224), se obtuvo el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\newpage
Etapa 1
69
Se agitó N-Boc-L-homoserina (1,20 g, 5,47 mmol) después del tratamiento con cloruro de terc-butildimetilsililo (1,67 g, 11,04 mmol) e imidazol (938 mg, 13,8 mmol) en THF (17 ml) en forma de una suspensión pegajosa durante 48 h en atmósfera de N_{2}. El disolvente se evaporó y el material en bruto se disolvió en MeOH (10 ml). La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó y el material en bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se trató con HCl 0,1 N (2 x 10 ml). La fase de CH_{2}Cl_{2} se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La retirada de los volátiles dio el compuesto del título en forma de un aceite (1,8 g), que se usó sin purificación adicional (CL/Masa, ión +): 334 (M+H).
Etapa 2
70
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (333 mg, 1,0 mmol) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino) - propil]-3-etilcarbodiimida (256 mg, 1,32 mmol). Después, la solución se agitó a ta durante 30 min, seguido de la adición de la sal TFA de la amina del Ejemplo 6 Etapa 3 (160 mg, 0,66 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (244 mg, 2,0 mmol). Después, la solución se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó secuencialmente con H_{2}O, ácido cítrico al 10% y salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, dando el compuesto del título (350 mg) que se usó sin purificación adicional (CL/Masa, ión +): 442 (M+H).
Etapa 3
71
Un matraz de fondo redondo de 10 ml secado al horno se cargó con el compuesto de la Etapa 2 (350 mg, 0,79 mmol), imidazol (108 mg, 1,58 mmol) y piridina (3 ml). El matraz en atmósfera de argón se enfrió a -30ºC. La lenta adición de POCl_{3} (0,30 ml, 3,16 mmol) dio, después del mezclado, una suspensión pegajosa. La suspensión se mezcló a -30ºC durante 3 h y los volátiles se evaporaron. Después, se añadió diclorometano (5 ml) y el sólido insoluble se retiró por filtración. La fase orgánica se lavó con H_{2}O, ácido cítrico al 10% y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente dio el nitrilo deseado en bruto (330 mg) (CL/Masa, ión +): 424 (M+H).
Etapa 4
72
Se añadió ácido trifluoroacético (3,3 ml) a una solución agitada del compuesto de la Etapa 3 (330 mg, 0,58 mmol) en 3,3 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, la solución se agitó a ta durante 30 min, se añadieron unas gotas de agua y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se concentró a presión reducida, dando un aceite pegajoso. El producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, dando el compuesto del título, 59 mg, 17%. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min; 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención 10 min. (CL/Masa, ión +): 210 (M+H).
Procedimiento General B: Secuencia de redisposición de Claisen para aminoácidos protegidos con Boc
73
El procedimiento general B produce los aminoácidos cuaternarios protegidos con Boc. Los Ejemplos 30-47 contienen la cadena lateral de vinilo por aminoácidos de acoplamiento de los cuales el compuesto 20 del Esquema 4 es representativo. La ciclopentanona se olefinó en condiciones de Horner-Emmons, produciendo 17 que se redujo para dar el alcohol alílico 18 usando DIBAL-H en tolueno -78ºC a ta. El alcohol alílico 18 se esterificó con N-Boc glicina usando DCC/DMAP en CH_{2}Cl_{2}, dando 19. El éster de glicina 19 se sometió a una redisposición de Claisen mediada por ácido de Lewis por complejación con cloruro de cinc anhidro y desprotonación a -78ºC con diisopropilamida de litio seguido de calentamiento a temperatura ambiente, produciendo 20.
Esquema 4
Procedimiento General B, Ejemplos 30-47
74
a. Fosfonoacetato de trietilo, NaH, THF de 0ºC a TA b. DIBAL-H, tolueno, de -78ºC a TA c. N-Boc glicina, DCC, DMAP, CH_{2}Cl_{2}, TA d. ZnCl_{2}, THF, LDA, de -78ºC a TA
Etapa 1
Éster etílico del ácido ciclopentilidenoacético
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama que contenía NaH (5,10 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 128 mmol, 1,10 equiv.) en 120 ml de THF anhidro a 0ºC en atmósfera de argón se le añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (25,6 ml, 128 mmol, 1,10 equiv.) a través de un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar a ta, agitando durante 1 h más. Se añadió gota a gota una solución de ciclopentanona (10,3 ml, 116 mmol) en 10 ml de THF anhidro durante 20 min a través de un embudo de adición y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 2,5 h. Después, se añadieron éter (200 ml) y agua (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida, dando 17,5 g (98%) del éster deseado en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
2-Ciclopentilidenoetanol
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama que contenía éster etílico del ácido ciclopentilidenoacético (17,5 g, 113 mmol) en 100 ml tolueno anhidro a -78ºC en atmósfera de argón se le añadió gota a gota DIBAL-H (189 ml de una solución 1,5 M en tolueno, 284 mmol, 2,50 equiv.) durante un periodo de 30 min a través de un embudo de adición y después la mezcla se dejó calentar a ta, agitando durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y se inactivó mediante la adición cuidadosa de 30 ml de MeOH anhidro. Después de calentar a ta, se añadió sal de Rochelle 1 N (100 ml) y la mezcla se agitó durante 90 min. Después, la mezcla de reacción bifásica se diluyó con Et_{2}O (200 ml) en un embudo de decantación y las fases se separaron. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 10:1) dio 11,6 g (92%) del alcohol alílico deseado en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Glicinato de (2-ciclopentilidenoetil)-N-(terc-butiloxicarbonilo)
75
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama que contenía N-(terc-butiloxicarbonil)glicina (13,45 g, 76,75 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a ta se le añadió el compuesto de la Etapa 2 (8,61 g, 76,75 mmol, 1,00 equiv.) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, seguido de diciclohexilcarbodiimida (16,63 g, mmol, 1,05 equiv.) en 80 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, a esta mezcla de reacción se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0,94 mg, mmol, 0,10 equiv.) y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado, aclarando con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se concentró a presión reducida. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, gradiente de 20:1 a 1:1), dando 19,43 g (94%) del éster de glicinilo deseado en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4
N-(terc-Butiloxicarbonil)(1'vinilciclopentil)-glicina
76
Un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama en atmósfera de argón se cargó con ZnCl_{2} (11,8 g, mmol, 1,20 equiv.) y 20 ml de tolueno. La mezcla se calentó al vacío con agitación vigorosa para retirar por destilación azeotrópica cualquier resto de humedad con el tolueno de destilación, repitiendo este procedimiento (2 veces). Después, el matraz se enfrió a ta en atmósfera de argón, se añadió N-(terc-butiloxicarbonil)glicinato de (2-ciclopentilidenoetilo) (19,36 g, 71,88 mmol) mediante una cánula en forma de una solución en 180 ml de THF y después la mezcla se enfrió a -78ºC. En un matraz separado de fondo redondo de 200 ml secado a la llama que contenía diisopropilamina (26,3 ml, mmol, 2,60 equiv.) en 90 ml de THF a -78ºC se añadió n-butillitio (71,89 ml de una solución 2,5 M en hexanos, mmol, 2,5 equiv.) y la mezcla se dejó calentar a 0ºC durante 30 min antes de enfriarse de nuevo a -78ºC. La diisopropilamina de litio generada de esta manera se añadió gota a gota después mediante una cánula a la mezcla de ZnCl_{2} éster a una velocidad constante durante 40 min y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a ta y en agitación durante una noche. Después, la mezcla de reacción de color amarillo se vertió en un embudo de decantación, se diluyó con 300 ml de Et_{2}O y la solución orgánica resultante se lavó sucesivamente con 300 ml de HCl 1 N y 300 ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} con HOAc al 0,5%) dio 17,8 g (92%) del producto aminoacídico deseado en forma de un sólido de color blanco. (FAB MH+ 270).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Procedimiento General C: Acoplamiento de péptidos con 4,5-metano-prolinamida, deshidratación de amida y desprotección final
77
La sal TFA de la amida 13 se acopló con una diversidad de aminoácidos protegidos racémicos cuaternarios usando HOBT/EDC en DMF a ta, dando una mezcla de diastereómeros D/L en el aminoácido N-terminal. El diastereómero L se aisló cromatográficamente en forma de la amida 21 o en forma del nitrilo 22. El nitrilo 22 se obtuvo por tratamiento de la amida con POCl_{3}/imidazol en piridina a -20ºC. La diana final 23 se obtuvo por desprotección en condiciones ácidas usando TFA en CH_{2}Cl_{2}.
Esquema 5
Procedimiento General C
78
Etapa 1
79
El compuesto del Ejemplo 6, Etapa 3 (877 mg, 3,65 mmol) y ácido N-Boc ciclopentilvinilamino, descrito en la Etapa 4 del procedimiento general B (1,13 g, 4,20 mmol) se disolvieron en 20 ml de DMF anhidra, se enfriaron a 0ºC, a esta mezcla se le añadieron EDAC (1,62 g, 8,4 mmol), HOBT hidrato (2,54 g, 12,6 mmol) y TEA (1,27 g, 12,6 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc (100 ml), se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 100%), dando 1,38 g (86%) del compuesto de la Etapa 1 (MH+, 378).
Etapa 2
80
El compuesto de la Etapa 1 (1,38 g, 3,65 mmol) e imidazol (497 mg, 7,30 mmol) se secaron con azeótropo de tolueno (5 ml x 2), se disolvieron en 10 ml de piridina anhidra, se enfriaron a -30ºC en atmósfera de nitrógeno gas y se añadió POCl_{3} (2,23 g, 14,60 mmol) mediante una jeringa. La reacción se completó después de 1 h, se evaporó a sequedad y el resto se purificó por dos cromatografías en columna ultrarrápida secuenciales sobre gel de sílice. La primera columna (EtOAc al 100%) se usó para aislar la mezcla de diastereómeros (1,15 g, 88%) de los subproductos de la reacción. La segundas columna (gradiente de EtOAc al 25%/hexanos a EtOAc al 50%/hexanos) se realizó para resolver la mezcla de diastereómeros y proporcionar 504 mg del nitrilo deseado de la Etapa 2 (MH+360).
Etapa 3
81
El compuesto de la Etapa 2 (32 mg, 0,09 mmol) se disolvió en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió 1 ml de TFA y la reacción se agitó durante 30 min a ta y se evaporó a sequedad. El producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm, dando 12 mg de la sal TFA (liofilizada del agua o aislada después de la evaporación del eluyente y la trituración con éter) del compuesto del título. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 18 min; 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/ácido trifluoroacético al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220.
Los Ejemplos 30-39 se prepararon por los procedimientos indicados en el Procedimiento General B y en el Procedimiento General C partiendo de ciclopentanona, ciclobutanona, ciclohexanona, cicloheptanona, ciclooctanona, cis-3,4-dimetilciclopentanona y 4-piranona, ciclopropanoetilhemiacetal, acetona y 3-pentanona, respectivamente.
TABLA 2
82
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando el procedimiento general B partiendo de ciclopentanona y fosfonoacetato de 2-fluoro-trietilo en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
Etapa 2
86
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección final como se describe en el procedimiento general C [EM (M+H) 278].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
88
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando el procedimiento general B partiendo de ciclobutanona y fosfonoacetato de 2-fluoro-trietilo en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
89
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección final como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 264.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
90
Etapa 1
91
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando el procedimiento general B partiendo de ciclopentanona y fosfonopropionato de trietilo en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
92
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección final como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 274
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
93
Etapa 1
94
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando el procedimiento general B partiendo de ciclobutanona y fosfonopropionato de trietilo en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
Etapa 2
95
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección final como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 260.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Procedimiento General D: Escisión oxidativa del sustituyente de vinilo por ozonólisis. El ciclopentilvinil nitrilo protegido 22 se trató con ozone durante 6-8 min y se sometió a inactivación reductora con borohidruro sódico para formar directamente el análogo de hidroximetilo 24. Este compuesto se desprotegió en condiciones ácidas con TFA en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, dando el compuesto diana 25.
Esquema 6
Procedimiento General D, Ejemplos 44, 46, 48
96
a. O_{3}, MeOH:CH_{2}Cl_{2}, 10:4, -78ºC; después NaBH_{4}, de -78ºC a 0ºC, 79%
b. TFA:CH_{2}Cl_{2}, 1:2, 0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
97
El compuesto de ciclopentilvinilo preparado en la Etapa 2 del procedimiento general C (1,28 g, 3,60 mmol) se disolvió en 56 ml de una mezcla 2:5 de CH_{2}Cl_{2}:metanol, se enfrió a -78ºC y se trató con una corriente de ozono hasta que la mezcla de reacción tomó un color azul, momento en el que se añadió NaBH_{4} (566 mg, 15,0 mmol, 4,2 equiv.) y la reacción se calentó a 0ºC. Después de 30 min, la reacción se interrumpió con 2 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y después se calentó a ta. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se recogió en EtOAc. Se añadió una pequeña cantidad de agua para disolver los materiales inorgánicos y las fases se separaron. La fase de EtOAc se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc, dando 922 mg (71%) del compuesto de la Etapa 1. EM (M+H) 364.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
98
El Compuesto de la Etapa 1 (900 mg, 2,48 mmol) se disolvió en 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se trató con 20 ml de TFA destilado recientemente. La reacción se completó en 80 min y la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa (YMC S5 ODS de 30 x 100 mm, gradiente de 18 minutos de Disolv. A al 80%:Disolv. B a Disolv. B al 100%, Disolvente A = MeOH al 10%-H_{2}O al 90%-TFA al 0,1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%, el producto se recogió en 5,1-6,5 min) dando, después de la liofilización del agua, 660 mg (71%) del compuesto del título, sal TFA en forma de un liofilizado de color blanco. (MH+264).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Procedimiento General E: Escisión oxidativa del sustituyente de vinilo con tetraóxido de osmio-peryodato sódico seguido de reducción con borohidruro sódico para dar el alcohol. La ciclobutilolefina 26 se trató con tetraóxido de osmio y peryodato sódico en THF:agua, 1:1, y el aldehído intermedio se aisló en bruto y se redujo inmediatamente con borohidruro sódico, dando 27 con un rendimiento del 56%. Las condiciones de desprotección convencionales usando TFA produjeron el compuesto diana 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 7
Procedimiento General E, Ejemplos 45, 57
99
a. OsO_{4}, THF:H_{2}O, 1:1; NaIO_{4}; tratamiento, después NaBH_{4}, MeOH, TA. 56%
b. TFA: CH_{2}Cl_{2}, 1:2, de 0ºC a TA
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ciclobutilvinilo protegido con N-Boc (Ejemplo 31, preparado por el procedimiento general C) (0,16 g, 0,46 mmol) se disolvió en 10 ml de una mezcla 1:1 de THF:agua y se trató con OsO_{4} (12 mg, catalizador) y NaIO_{4} (0,59 g, 2,76 mmol, 6 equiv.). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de éter y 10 ml de agua. Las fases se equilibraron y la fracción orgánica se lavó una vez con una solución de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un aceite oscuro. El aceite se diluyó con 10 ml de metanol y se trató con NaBH_{4} (0,08 g, 2,0 mmol). La mezcla se volvió muy oscura, después de 30 min se diluyó con éter y la reacción se interrumpió con una solución acuosa de NaHCO_{3}. La mezcla se equilibró y las fases se separaron. La fracción orgánica se lavó con soluciones de NaHCO_{3} y HCl 0,1 M. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando 90 mg (56%) del compuesto de la Etapa 1 en forma de un aceite oscuro.
\newpage
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la Etapa 1 (90 mg, 0,26 mmol) se disolvió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se trató con 3 ml de TFA recién destilado. La reacción se completó en 80 min, se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa (YMC S5 ODS de 30 x 100 mm, gradiente de 10 minutos de A al 100% a B al 100%, Disolvente A = MeOH al 10%-H_{2}O al 90%-TFA al 0,1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%, dando, después de la retirada del agua, 50 mg (60%) del compuesto del título. (MH+250).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
103
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
106 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A. Un matraz de 50 ml se cargó con dihidro-4,4-dimetil-2,3-furandiona (5,0 g, 39,0 mmol), ácido acético (10 ml), acetato sódico (3,82 g, 39,0 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,71 g, 39,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta y se concentró a presión reducida para retirar la mayor parte del ácido acético. El resto se vertió en agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 40 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, dando un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo.
Parte B. Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con el sólido de la Parte A (@ 39 mmol) y se diluyó con 80 ml de etanol y 39 ml de HCl 2 N (78 mmol). La mezcla se trató con 1,0 g de Pd al 5%/carbono y la mezcla se desgasificó. El matraz se puso en una atmósfera de H_{2} durante 8 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, dando un sólido de color blanquecino.
Parte C. Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con el sólido de la Parte B y se diluyó con THF (50 ml) y agua (15 ml). La mezcla se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (12,7 g, 117 mmol) y bicarbonato sódico (10,0 g, 11,7 mmol). Después de 4 h de agitación, la mezcla se diluyó con 50 ml de éter y 50 ml de agua. Las fases se separaron y la fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc al 30% en hexanos, dando 2,00 g (rendimiento total del 22%) del compuesto de la Etapa 1 en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2
107
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (1,00 g, 3,80 mmol) en THF (20 ml) a ta en atmósfera de nitrógeno se le añadieron LiOH hidrato (0,16 g, 3,80 mmol) y después agua (5 ml). La reacción se agitó a 40ºC durante 0,5 h y después se enfrió a ta. La mezcla se concentró a sequedad y el resto se destiló del THF (2 veces), tolueno (2 veces) y THF (1 vez). El vidrio restante se diluyó con 5 ml de THF y se trató con imidazol (0,63 g, 9,19 mmol) seguido decloruro de t-butil-dimetilsililo (1,26 g, 8,36 mmol). La reacción se agitó durante una noche y se interrumpió con 10 ml de metanol. Después de 1 h de agitación, la mezcla se concentró. Se añadió una porción adicional de metanol se añadió y la mezcla se concentró. El aceite se diluyó con éter y HCl 0,1 N (pH 2). Las fases se equilibraron y la fase acuosa se extrajo. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando 1,25 g (83%) del compuesto de la Etapa 2 en forma de un vidrio incoloro.
Etapa 3
108
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento peptídico de la Etapa 2 ácido carboxílico con la amina del Ejemplo 6, Etapa 3, seguido de deshidratación y desprotección como se ha indicado en el Procedimiento General C. EM (M+H) 238.
Procedimiento General F: Hidrogenación Catalítica del sustituyente de vinilo. Como se muestra en el Esquema 8, el aminoácido sustituido con vinilo protegido 20 se transformó en el análogo saturado correspondiente 29 por hidrogenación catalítica usando Pd al 10%/C e hidrógeno a presión atmosférica.
Esquema 8
Procedimiento General G, Ejemlos 50-56
109
Etapa 1
La N-(terc-Butiloxicarbonil)(1'vinilciclopentil)glicina (2,23 g, 8,30 mmol) se disolvió en 50 ml de MeOH y se puso en un recipiente de hidrogenación purgado con argón. A esta mezcla se le añadió Pd al 10%-C (224 mg, 10% p/p) y la reacción se agitó en 1 atm de H_{2} a ta durante 12 h. La reacción se filtró a través de celite, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:9 de metanol:CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la Etapa 1 en forma de un vidrio. (FAB MH+ 272)
Los Ejemplos 50-56 se prepararon por el acoplamiento peptídico de aminoácidos (donde el sustituyente de vinilo se ha hidrogenado de acuerdo con el procedimiento general F) seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C.
TABLA 4
110 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
111
El compuesto del título en el Ejemplo 57 se preparó por el acoplamiento peptídico del aminoácido de isopropil ciclobutano (donde el sustituyente de olefina se ha hidrogenado de acuerdo con el procedimiento general F) seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
112
El compuesto del título en el Ejemplo 58 se preparó por el acoplamiento peptídico del aminoácido de isopropil ciclopentano (donde el sustituyente de olefina se ha hidrogenado de acuerdo con el procedimiento general F) seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 276.
Procedimiento General G: L-Aminoácidos sintetizados por Reacción Asimétrica de Strecker. Se esterificó ácido adamantilcarboxílico disponible en el mercado en MeOH con HCl a la temperatura de reflujo o usando trimetilsilildiazometano en Et_{2}O/metanol, dando 30. El éster se redujo, dando el alcohol 31 con LAH en THF y después se sometió a una oxidación de Swern, dando el aldehído 32. El aldehído 32 se transformó en 33 en condiciones asimétricas de Strecker con KCN, NaHSO_{3} y R-(-)-2-fenilglicinol. El nitrilo de 33 se hidrolizó en condiciones fuertemente ácidas usando HCl 12 M en HOAc, dando 34. El auxiliar quiral se retiró por reducción catalítica usando catalizador de Pearlman en metanol ácido a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno, dando 35 y el grupo amino resultante se protegió en forma del t-butilcarbamato, dando 36.
Esquema 9
Procedimiento General G, Ejemplos 59-64
113
a. LaH, THF, de 0ºC a TA, 96% b. ClCOCOCl, DMSO, CH_{2}Cl_{2}, -78ºC, 98% c. R-(-)-2-Fenilglicinol, NaHSO_{3}, KCN d. HCl 12 M, HOAc, 80ºC, 16 h, 78% e. Pd(OH)_{2} al 20%, 344,74 kPa (50 psi) de H_{2}, MeOH: HOAc, 5:1 f. (Boc)_{2}O, K_{2}CO_{3}, DMF, 92%, 2 etapas
Etapa 1
114
Se disolvió ácido adamantano-1-carboxílico (10,0 g, 55 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de Et_{2}O (160 ml) y MeOH (40 ml), se trató con trimetilsilil diazometano (2,0 M en hexano, 30 ml, 60 mmol, 1,1 equiv.) y se agitó a ta durante 3 h. Después, los volátiles se retiraron por evaporación rotatoria y el producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con CH_{2}Cl_{2} al 40%/hexanos, dando el producto en forma de un sólido cristalino de color blanco (10,7 g, 100%).
Etapa 2
115
El compuesto de la Etapa 1 (10,7 g, 0,055 mmol, 1 equiv.) se disolvió en THF anhidro (150 ml) en atmósfera de argón y se trató con una solución de LiAlH_{4} (1 M en THF, 69 ml, 69 mmol, 1,25 equiv.). Después de agitar a ta durante 1,5 h, la reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió secuencialmente con H_{2}O (5,1 ml), NaOH ac. al 15% (5,1 ml) y H_{2}O (10,2 ml). Después de agitar a ta durante 15 min, la suspensión se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado se concentró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Esto produjo el producto de la Etapa 2 en forma de un sólido de color blanco (8,74 g, 96%).
Etapa 3
116
Un matraz de 3 bocas secado al horno equipado con un embudo de adición de 125 ml se cargó con CH_{2}Cl_{2} anhidro (150 ml) y DMSO anhidro (10,3 ml, 0,145 mol, 2,5 equiv.) en atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. La adición lenta gota a gota de cloruro de oxalilo (6,7 ml, 0,0768 mol, 1,32 equiv.) seguido de agitación durante 15 min proporcionó un aducto de DMSO activado. Éste se trató con una solución del compuesto de la Etapa 2 (9,67 g, 58,2 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} seco (75 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. Después, la mezcla de color blanco resultante se trató gota a gota con trietilamina (40,5 ml, 0,291 mol, 5 equiv.). Después de 30 min, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se interrumpió secuencialmente con KH_{2}PO_{4} ac. frío al 20% (25 ml) y H_{2}O fría (150 ml). Después de agitar a ta durante 15 min, la mezcla se diluyó con Et_{2}O (400 ml) y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con KH_{2}PO_{4} ac. frío al 10% (3 x 150 ml) y NaCl ac. sat. (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 10 cm) con CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la Etapa 3 en forma de un sólido de color blanco (9,40 g, 98%).
Etapa 4
117
El compuesto de la Etapa 3 (9,40 g, 57 mmol, 1 equiv.) se suspendió en H_{2}O (145 ml) y se enfrió a 0ºC. La mezcla se trató con NaHSO_{3} (5,95 g, 57 mmol, 1 equiv.), KCN (4,0 g, 59 mmol, 1,04 equiv.) y una solución de (R)-(-)-fenilglicinol (8,01 g, 57 mmol, 1 equiv.) en MeOH (55 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y después se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta y se añadieron 200 ml de EtOAc. Después de mezclar durante 15 min, las fases se separaron. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (6,4 x 20 cm) con EtOAc al 20%/hexanos, dando el producto (R,S) deseado en forma de un sólido de color blanco (11,6 g, 37,4 mmol, 65%): EM m/e 311
(M+H)^{+}.
Etapa 5
118
El nitrilo de la Etapa 4 (5,65 g, 18 mmol) se calentó en HCl conc. (120 ml) y HOAc (30 ml) a 80ºC durante 18 h, momento en el que la reacción se enfrió en un baño de hielo. La filtración al vacío del precipitado resultante produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (5,21 g, 14 mmol, 78%). EM m/e 330 (m+H)^{+}.
Etapa 6
119
El compuesto de la Etapa 6 (5,21 g, 14 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) y HOAc (10 ml) y se hidrogenó con H_{2} (50 psi) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2} al 20%, 1,04 g, 20% p/p) durante 18 h. La reacción se filtró a través de un filtro de membrana PTFE y el catalizador se lavó con MeOH (3 x 25 ml). El filtrado se concentró por evaporación rotatoria, produciendo un sólido blanco. El producto se usó en la Etapa 7 sin purificación adicional.
Etapa 7
120
El compuesto en bruto de la Etapa 6 (@ 14 mmol) se disolvió en DMF anhidra (50 ml) en atmósfera de argón y se trató con K_{2}CO_{3} (5,90 g, 42 mmol, 3 equiv.) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,14 g, 14 mmol, 1 equiv.) en atmósfera de argón a ta. Después de 19 h, la DMF se retiró por evaporación rotatoria (bomba) y el residuo se secó adicionalmente a presión reducida. El residuo se mezcló con H_{2}O (100 ml) y Et_{2}O (100 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se hizo alcalina con Et_{2}O (2 x 100 ml) para retirar el subproducto de la etapa de hidrogenólisis. La fase acuosa se enfrió a 0ºC, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se agitó vigorosamente mientras se acidificaba cuidadosamente la fase acuosa a pH 3 con HCl ac. 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó con una columna ultrarrápida de SiO_{2} (5 x 12 cm) con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} + HOAc al 0,5%. El producto se extrajo con hexanos, produciendo el producto en forma de una espuma de color blanco (4,07 g, 13 mmol, 92%): EM m/e 310 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
121
El compuesto del título en el Ejemplo 59 se preparó por el acoplamiento peptídico del compuesto de la Etapa 7 del procedimiento general G seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM m/e 300 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
122 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
123
Una solución de KMnO_{4} (337 mg, 2,13 mmol, 1,1 equiv.) en KOH ac. 2% (6 ml) se calentó a 60ºC, se añadió en porciones el Compuesto de la Etapa 7 del procedimiento general G (600 mg, 1,94 mmol, 1 equiv.) y el calentamiento se aumentó hasta 90ºC. Después de 1,5 h, la reacción se enfrió a 0ºC, se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla se acidificó cuidadosamente a pH 3 con HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3,8 x 15 cm) con MeOH al 2% (200 ml), 3% (200 ml), 4% (200 ml) y 5% (500 ml)/CH_{2}Cl_{2} + HOAc al 0,5%. Después del aislamiento del producto, el material se extrajo con hexanos, produciendo un sólido blanco (324 mg, 51%): EM m/e 326 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
124
El compuesto de la Etapa 1 (404 mg, 1,24 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0ºC. Se añadieron en orden los siguientes compuestos: sal del Ejemplo 6, Etapa 3 (328 mg, 1,37 mmol, 1,1 equiv.), HOBT (520 mg, 3,85 mmol, 3,1 equiv.), EDAC (510 mg, 2,61 mmol, 2,1 equiv.) y TEA (0,54 ml, 3,85 mmol, 3,1 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante una noche y la DMF se retiró por evaporación rotatoria (bomba). El resto se secó adicionalmente al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (50 ml) y NaCl ac. sat. (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El producto se purificó cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3,8 x 15 cm) con un gradiente de 6% (200 ml), 7% (200 ml) y 8% (500 ml) de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando el producto en forma de un sólido de color blanco (460 mg, 1,06 mmol, 85%): EM m/e 434 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
125
El compuesto de la Etapa 2 (95 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2,5 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. La mezcla se trató con diisopropiletilamina (65 \mul, 0,37 mmol, 1,7 equiv.) y triflato de trietilsililo (75 \muL, 0,33 mmol, 1,5 equiv.), y se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La reacción se mezcló con MeOH (0,5 ml), gel de sílice (200 mg) y H_{2}O (2 gotas) y se agitó a ta durante 18 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se purificó cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 x 10 cm) con MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo el producto (92 mg, 0,17 mmol, 77%): EM m/e 548 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
126
El compuesto de la Etapa 3 (90 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) se disolvió en piridina anhidra (2 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a -30ºC. El tratamiento con imidazol (24 mg, 0,35 mmol, 2,1 equiv.) y oxicloruro de fósforo (66 \mul, 0,67 mmol, 4,1 equiv.) y la agitación continua a -30ºC durante 45 min dieron una suspensión pegajosa. Los volátiles se retiraron por evaporación rotatoria y la torta se secó adicionalmente a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 x 10 cm) con EtOAc al 7%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo el producto en forma de una espuma de color blanco (76 mg, 87%): EM m/e 530 (m+H)^{+}
\newpage
Etapa 5
127
El compuesto de la Etapa 4 (76 mg, 0,14 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con TFA (1 ml) y H_{2}O (2 gotas) y se agitó durante 1,5 h a 0ºC. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria y el residuo se extrajo con tolueno (5 ml) y se secó a presión reducida. La trituración con Et_{2}O produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (54 mg, 88%): EM m/e 316 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
128 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
129
Un matraz secado al horno y purgado con argón se cargó con CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) y se enfrió a -78ºC. El tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 60 \mul, 0,45 mmol, 1,5 equiv.), seguido de una solución del compuesto del Ejemplo 60, la Etapa 2 (131 mg, 0,30 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml). Después de 15 min, la reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía NaHCO_{3} ac. sat. (25 ml) y las fases se separaron. La fracción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 x 10 cm) con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la Etapa 1 (124 mg, 0,29 mmol, 94%): EM m/e 436 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
130
La amida fluorada de la Etapa 1 (161 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) se disolvió en piridina anhidra (4 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a -30ºC. La mezcla se trató con imidazol (54 mg, 0,77 mmol, 2,1 equiv.) y oxicloruro de fósforo (143 \mul, 1,52 mmol, 4,1 equiv.) y se agitó a -30ºC durante 40 min. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y se secó adicionalmente a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 x 10 cm) con EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la Etapa 2 en forma de una espuma de color blanco (126 mg, 82%): EM m/e 418 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
131
El compuesto de la Etapa 2 (125 mg, 0,30 mmol) se disolvió en TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1 v/v, 2 ml) y se agitó a ta. Después de 30 min, los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria, el material restante se extrajo con tolueno (2 x 5 ml) y el sólido se secó a presión reducida. La trituración con Et_{2}O produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (93 mg, 0,21 mmol, 72%): EM m/e 318 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
132 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
133
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo con 2-adamantanal y se elaboró para dar el Boc-aminoácido homoquiral por una síntesis asimétrica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general G.
Etapa 2
134
El compuesto del título en el Ejemplo 62 se preparó por el acoplamiento peptídico del 2-adamantil aminoácido descrito en la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C.EM (M+H) 300.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
135
Etapa 1
136
Un matraz secado al horno equipado con un condensador y tubo de secado se cargó con ácido norbornano-2-carboxílico (4,92 g, 35 mmol, 1 equiv.) y se trató con bromo (2,1 ml, 41 mmol, 1,15 equiv.) y tricloruro de fósforo (0,153 ml, 1,8 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se calentó a 85ºC durante 7 h protegiéndose de la luz. Se añadió más cantidad de bromo (0,4 ml, 7,8 mmol, 0,22 equiv.) con calentamiento continuo durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta y se añadió Et_{2}O (100 ml). La mezcla se lavó con NaHSO_{3} ac. al 10% (50 ml), H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (25 ml). La fracción de éter se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con MeOH del 2% al 4%/CH_{2}Cl_{2} + HOAc al 0,5%. El producto se extrajo con hexanos para retirar el HOAc residual. El material aislado constaba de dos materiales inseparables (4,7 g) que se usaron sin purificación adicional en la siguiente etapa.
137
El producto en bruto anterior, ácido exo-2-bromonorbornano-1-carboxílico (4,7 g, impuro) en Et_{2}O (80 ml) y MeOH (20 ml), se mezcló con trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexano, 11,8 ml, 23,6 mol), y se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la purificación del aceite por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 18 cm) con un gradiente de CH_{2}Cl_{2}/hexanos (600 ml cada uno del 20% y 30%) seguido de CH_{2}Cl_{2} produjo el producto en forma de un sólido de color blanco (3,97 g, 0,017 mol, 79% en 2 etapas): EM m/e 233/235 (m+H)^{+}.
138
Se disolvió exo-2-bromonorbornano-1-carboxilato de metilo (2,0 g, 8,58 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro (50 ml) en un matraz de 3 bocas secado al horno equipado con un condensador y se purgó con argón. La mezcla se trató con AIBN (288 mg, 1,71 mmol, 0,2 equiv.) e hidruro de tributilestaño (3,6 ml, 12,87 mmol, 1,5 equiv.) y después se calentó a reflujo durante 2 h. El matraz se enfrió a ta y el THF se retiró por evaporación rotatoria, dando el producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 10 cm) con EtOAc al 5%/hexanos. El material resultante se usó en la siguiente Etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
139
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo con carboxilato de 1-norbonilmetilo y se elaboró para dar el Boc aminoácido homoquiral por una síntesis asimétrica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general G.
Etapa 3
140
El compuesto del título en el Ejemplo 63 se preparó por el acoplamiento peptídico del 1-norbonil aminoácido descrito en la Etapa 2, seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 260.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
141
Etapa 1
142
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo con 4-formilpirano y se elaboró para dar el Boc aminoácido homoquiral por una síntesis asimétrica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general G.
Etapa 2
143
El compuesto del título en el Ejemplo 64 se preparó por el acoplamiento peptídico del 4-piranil aminoácido descrito en la Etapa 2, seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 250.
Procedimiento General H: Síntesis de Strecker de Aminoácidos Racémicos
Esquema 10
Procedimiento General H, Ejemplos 65-66
144
a. celite, PCC, CH_{2}Cl_{2}, TA, 91% b. NH_{4}Cl, MeOH; HCl 12 M, HOAc, (Boc)_{2}O, TEA, DMF.
Etapa 1
145
A una solución agitada de ácido 1-fenilciclo-1-pentano-carboxílico (5,00 g, 26,3 mmol) en 25 ml de THF a 0ºC se le añadió LAH (52 ml, 52 mmol, 1 M) en THF. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y después se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se interrumpió de acuerdo con el procedimiento de Fieser: adición cuidadosa de 2 ml de agua; 6 ml de NaOH al 15% en agua; y 2 ml de agua. La mezcla bifásica se diluyó con 100 ml de éter y el sólido granular de color blanco se retiró por filtración. La fracción de éter se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, dando 4,30 g (93%) del compuesto de la Etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
146
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (0,80 g, 4,50 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a ta se le añadió celite (5 g) seguido de PCC (1,95 g, 5,00 mmol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El filtrado se filtró una vez más a través de gel de sílice, dando como resultado un filtrado incoloro. La fracción de CH_{2}Cl_{2} se evaporó, dando 0,7,2 g (91%) del aldehído en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
147
A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía el compuesto de la Etapa 2 (0,72 g, 4,20 mmol) en 8 ml de agua a ta se le añadió NaCN (0,20 g, 4,20 mmol) seguido de NH_{4}Cl (0,20 g, 5,00 mmol). A esta mezcla de reacción se le añadió después metanol (8 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Después, la mezcla de reacción se extrajo con éter (2 x 15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, dando el producto de Strecker.
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía el producto de Strecker se le añadieron 10 ml de HOAc y 10 ml de HCl conc. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida, dando un sólido de color amarillo. El sólido se trituró con 5 ml de una mezcla 1:1 de éter y hexanos. El sólido de color blanco se trató con trietilamina (1,4 ml, 9,99 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,00 g, 4,60 mmol) en 50 ml de DMF. Después de 4 h el pH de la mezcla se ajustó a 9 con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. Después de 3 h más de agitación, la mezcla se extrajo con 1:1 de éter y hexanos y la fracción acuosa se acidificó pH 2 con una solución al 5% de KHSO_{4}. La fase acuosa se lavó con éter (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 8:92 de metanol:CH_{2}Cl_{2}, dando 0,3 g (23%) del aminoácido protegido con Boc en forma de un aceite claro (M-H, 318).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
148
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto de la Etapa 1 se describe en el procedimiento general H para la síntesis de Strecker de aminoácidos racémicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título del Ejemplo 65 se preparó por el acoplamiento peptídico del ciclopentilfenil aminoácido descrito en la Etapa 1 y el procedimiento general H seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la Etapa 1 se preparó usando síntesis racémica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general H partiendo de ácido 2,2-dimetil-fenilacético.
\newpage
Etapa 2
153
El compuesto del título en el Ejemplo 66 se preparó por el acoplamiento peptídico del dimetilfenil aminoácido descrito en la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 284.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Se disolvió N-(benciloxicarbonil)succinimida (5,6 g, 22,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y la solución se añadió a una solución agitada (0ºC) y aminoácido de clorhidrato de aminomalonato de dietilo (5,0 g, 23,6 mmol) y trietilamina (13,4 ml, 95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y después a ta durante 1 h. La solución se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 50 ml), hidrogenocarbonato sódico al 10% (2 x 50 ml) y agua (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, produciendo N-benciloxicarbonilamino-malonato de dietilo en forma de un aceite incoloro, que cristalizó después de un periodo de reposo a 0ºC (6,3 g) (CL/Masa ión +):310 (M+H).
Etapa 2
155
El compuesto de la Etapa 1 (6,18 g, 20 mmol) se disolvió en etanol seco (30 ml) y se añadió a una solución de etóxido sódico (2,85 g, 8,8 m mol; solución al 21% p/p en etanol (6 ml). Se añadió una solución de 3-metil-2-butenal (1,68 g, 20 mmol) en etanol (12 ml) y la solución se agitó a 25ºC durante 24 h. Después, se añadió ácido acético (0,56 ml) y la solución se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 24 h usando Pd al 10%/C (2,0 g) como catalizador. La solución se filtró, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (9:1), dando 2,2-dicarboetoxi-3,3-dimetil-pirrolidina (1,6 g) (CL/Masa, ión +): 244 (M+H).
Este diéster (850 mg) se calentó a reflujo en ácido clorhídrico 5 M (10 ml)/TFA (1 ml) durante 8 h para dar, después de la evaporación, un sólido polvoriento de color blanco. La cristalización en metanol/éter dio clorhidrato de 3,3-dimetil-dl-prolina (190 mg) en forma de cristales de color blanco p.f. 110-112ºC.
Etapa 3
156
El compuesto de la Etapa 2 (173 mg, 0,97 mmol) se disolvió en DMF (3 ml)/agua (3 ml). A esta solución transparente se le añadieron trietilamina (0,46 ml, 3,18 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (0,23 g, 1,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La solución se evaporó y el residuo se cromatografió sobre una columna de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1) como eluyente, produciendo t-butiloxicarbonil-3,3-dimetil-dl-prolina (200 mg) en forma de un aceite (CL/Masa, ión +): 244 (M+H).
Etapa 4
\vskip1.000000\baselineskip
157
El compuesto del título en el Ejemplo 67 se preparó por el acoplamiento peptídico del aminoácido t-butiloxicarbo-
nil-3,3-dimetil-dl-prolina descrito en la Etapa 3 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 220.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
158 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
159 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió etóxido sódico (940 mg de una solución al 21% en peso en etanol, 2,9 mmol) en etanol (2 ml) a una solución agitada de acetamidomalonato de dietilo (4,31 g, 19,8 mmol) en EtOH (23 ml) a ta en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC; y se añadió gota a gota trans-2-pentenal (1,51 g, 18,0 mmol) manteniendo la temperatura de la reacción a <5ºC. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a ta, se agitó durante 4 h y después se interrumpió con ácido acético (460 \mul). La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (25 ml), se lavó con una solución al 10% de NaHCO_{3} (2 x 5 ml) y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró y se concentró hasta alcanzar un volumen de 10 ml, después se calentó a reflujo y se diluyó con hexano (20 ml). Después de la refrigeración a ta, el compuesto del título precipitó y se recogió, dando 3,0 g (50%) del compuesto de la Etapa 1 (p.f. 106-109ºC; LC/Masa: iones +, 324 M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
160 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de la Etapa 1 (2,87 g, 9,5 mmol) y trietilsilano (2,28 ml, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió gota a gota TFA (7,35 ml, 95,3 mmol) con agitación mientras se mantenía la temperatura interna a 25ºC por medio de un baño de hielo. Después de agitar durante 4 h a ta, la solución se concentró. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y después se trató con H_{2}O (50 ml) y Na_{2}CO_{3} sólido con agitación vigorosa hasta que la mezcla se hizo básica. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y después se concentró, dando el compuesto de la Etapa 2 en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional (LC/Masa: iones +, 308 M+Na).
\newpage
Etapa 3
161
El compuesto de la Etapa 2 (3,73 g, 9,5 mmol) se suspendió en HCl 6 N (20 ml) y HOAc (5 ml) y se calentó a reflujo durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se lavó con EtOAc (20 ml) y después se concentró, dando un aceite que cristalizó después de al trituración con éter, dando el compuesto del título (1,2 g, 70,6%) (CL/Masa, ión +): 144 (M+H).
Etapa 4
162
El compuesto de la Etapa 3 (692 mg, 3,76 mmol) se disolvió en acetona (12 ml)/agua (12 ml). A esta solución transparente se le añadieron trietilamina (1,9 ml, 12,8 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (928 mg, 4,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre sílice con 1:9 de metanol:CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la Etapa 4 en forma de un aceite (LC/Masa: iones +, 266 M+Na).
Etapa 5
163
El compuesto del Ejemplo 68 se preparó por acoplamiento peptídico del aminoácido de la Etapa 4 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C (EM (M+H) 234).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
164
Etapa 1
165
Se añadió etóxido sódico (940 mg, 2,9 mmol; solución al 21% p/p en etanol) en etanol (2 ml) a una solución agitada de acetamidomalonato de dietilo (4,31 g, 19,8 mmol) en EtOH (23 ml) a ta en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC; y se añadió gota a gota 4-metil-2-pentenal (1,77 g, 18,0 mmol) manteniendo la temperatura de la reacción a < 5ºC. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a ta, se agitó durante 4 h y después se interrumpió con ácido acético (460 \mul). La solución se concentró y el material restante se disolvió en EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con una solución al 10% de NaHCO_{3} (2 x 5 ml) y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La solución se filtró y se concentró hasta alcanzar un volumen de 10 ml, después se calentó a reflujo y se trató con hexano (20 ml). Después de la refrigeración, el compuesto de la Etapa 1 precipitó y se recogió (3,3 g) (CL/Masa, ión +): 338 (M+Na).
Etapa 2
166
A una solución del compuesto de la Etapa 1 (3,0 g, 9,5 mmol) y trietilsilano (2,28 ml, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió gota a gota TFA (7,35 ml, 95,3 mmol) con agitación mientras se mantenía la temperatura interna a 25ºC, por medio de un baño de hielo. Después de agitar durante 4 h a ta, la solución se concentró y el residuo se diluyó con creels (100 ml) y después se trató con H_{2}O (50 ml) y Na_{2}CO_{3} sólido con agitación vigorosa hasta que la mezcla se hizo básica. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y después se concentró, dando el compuesto del título en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional (LC/Masa: iones +, 300 M+H).
Etapa 3
167
El compuesto de la Etapa 2 (3,8 g, 9,5 mmol) se suspendió en HCl 6 N (20 ml) y HOAc (5 ml) y se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con EtOAc (20 ml) y después se concentró, dando un aceite que cristalizó después de la trituración con éter, dando el compuesto de la Etapa 3 (1,4 g, 76,0%). LC/Masa: iones +, 158 (M+H).
Etapa 4
168
El compuesto de la Etapa 3 (728 mg, 3,76 mmol) se disolvió en una solución 1:1 de acetona/agua (24 ml). A esta solución transparente se le añadieron trietilamina (1,9 ml, 12,8 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (928 mg, 4,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La solución se evaporó y el residuo se cromatografió sobre una columna de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1) como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un aceite (CL/Masa, ión +): 258 (M+H).
Etapa 5
169
El compuesto del Ejemplo 69 se preparó por acoplamiento peptídico del aminoácido de la Etapa 4 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C (EM (M+H) 248).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
170
Etapa 1
171
El compuesto de la Etapa 1 se preparó por el procedimiento descrito en el Procedimiento General C partiendo de N-Boc-S-t-butilcisteína.
Etapa 2
172
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N_{2} se cargó con el compuesto de la Etapa 1 (78 mg, 0,21 mmol) y cloroformo (3 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (85 mg, 0,44 mmol) en CHCl_{3} (2 ml). Después de 3 h, la solución se diluyó con CHCl_{3} (7 ml), se lavó con NaHCO_{3} al 5% (2 x 5 ml) y H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente dio el sulfóxido en bruto (100 mg), que se usó sin purificación adicional (CL/Masa, iones +): 384 (M+H).
Etapa 3
173
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una solución enfriada (0ºC) del compuesto de la Etapa 2 (100 mg, 0,26 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, la solución se agitó a 0ºC durante 1,5 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se concentró a presión reducida, dando un aceite pegajoso. El producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, dando el compuesto del título del Ejemplo 70, 17 mg, 16%. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min, 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención 10 Min (CL/Masa, ión +): 284 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
174
Etapa 1
175 
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N_{2} se cargó con el compuesto del Ejemplo 70, Etapa 1 (78 mg, 0,21 mmol) en cloroformo (3 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (144 mg, 0,84 mmol) en CHCl_{3} (2 ml). Después de 30 min a ta, la solución se diluyó con CHCl_{3} (7 ml), se lavó con NaHCO_{3} al 5% (2 x 10 ml) y H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente dio la sulfona en bruto (100 mg), que se usó sin purificación adicional (CL/Masa, ión +): 344 (M+H-Bu).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
176
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una solución enfriada (0ºC) y agitada del compuesto de la Etapa 1 (100 mg, 0,26 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó a 0ºC durante 30 min, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se concentró a presión reducida, dando un aceite pegajoso. El producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, dando el compuesto del título, 14 mg, 17%. Condiciones de purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min. 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal:20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención 10 min. (CL/Masa, ión +): 300 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
177
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento publicado (Sasaki et al, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3149, Sasaki et al. Tetrahedron 1994, 50, 7093) usado para sintetizar carboxilato de (2S,3R,4S)-N-Boc-3,9-metano-L-prolina. La amida correspondiente se preparó por el procedimiento general A y se desprotegió con TFA, dando la sal TFA también como se describe en el procedimiento general A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
178
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con L-ciclohexilglicina y después se deshidrató, dando la amida con POCl_{3}/imida-
zol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 248).
\newpage
Ejemplo 74
179
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con L-terc-butilglicina y después se deshidrató, dando la amida con POCl_{3}/imida-
zol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 222).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
180
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con L-valina y después se deshidrató, dando la amida con POCl_{3}/imidazol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 207).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
181
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con la N-(terc-butiloxicarbonil)-(1'etilciclopentil)glicina descrita en el Procedimiento General B y después se deshidrató, dando la amida con POCl_{3}/imidazol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 262).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
182
El compuesto del título se preparó por acoplamiento del N-trifluoroacetato de (2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con la N-(terc-butiloxicarbonil)-(1'vinilciclopentil)glicina descrita en el Procedimiento General B y después se deshidrató, dando la amida con POCl_{3}/imidazol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando Procedimiento General C (FAB MH+ 260).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
183
Se disolvió la N-[((S)-ciclopentilvinil)-N-terc-butoxicarbonilglicinil]-(2S,4S,5S)-2-ciano-4,5-metano-L-prolilami-
da (70 mg, 0,19 mmol) descrita en el Procedimiento General C, Etapa 2 en una mezcla de 2 mlde t-BuOH/3 ml de THF y se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (33 mg, 0,28 mmol) seguido de tetraóxido de osmio (0,1 mmol, 50 mol%). La reacción se interrumpió con 1 ml de Na_{2}SO_{3} acuoso al 10%, se recogió en EtOAc, se lavó con 5 ml de H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), dando 41 mg (55%) del diol protegido en forma de un aceite. El compuesto del título se obtuvo por desprotección de la funcionalidad de amina con TFA de acuerdo con Procedimiento General C (FAB MH+ 294).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
184
Procedimiento General I: Síntesis de Aminoácidos Cuaternarios por Adición de Michael para dar Malonatos seguido de Hidrólisis Selectiva y Redisposición de Curtius. Ejemplos 79-84.
La ciclohexanona y el dietilmalonato experimentaron condensación de Knoevenagel mediada por tetracloruro de titanio en THF y CCl_{4}, dando 40. La adición de Grignard mediada por Cobre (I) de bromuro de metilmagnesio dio 41 que se saponificó selectivamente para dar 42. La redisposición de Curtius con inmovilización con alcohol bencílico dio 43 que se convirtió en 44 por un protocolo de desprotección-protección convencional. El éster 44 se saponificó, dando el aminoácido cuaternario 45.
Esquema 11
Procedimiento General I
185
a. THF, CCl_{4}, TiCl_{4}, malonato de dietilo, 0ºC, piridina, THF, de 0ºC a TA, 72 h b. MeMgBr, CuI, Et_{2}O, 0ºC c. NaOH 1 N, EtOH, TA durante 6 días d. Ph_{2}PON_{3}, TEA, de TA a la temperatura de reflujo a TA, BnOH e. Pd(OH)_{2}/C, EtOAc; (Boc)_{2}O, K_{2}CO_{3}, THF f. NaOH 1 N, dioxano
Etapa 1
186
De acuerdo con el procedimiento bibliográfico (Tetrahedron 1973, 29, 435), una mezcla de tetrahidrofurano seco (400 ml) y tetracloruro de carbono seco (50 ml) se enfrió a 0ºC (baño de hielo-sal) y se trató con tetracloruro de titanio (22,0 ml, 0,2 mol). La suspensión de color amarillo resultante se agitó a 0ºC durante 5 min, se trató secuencialmente con ciclohexanona (10,3 ml, 0,1 mol) y malonato de dietilo destilado (15,2 ml, 0,1 mol) y después se agitó a 0ºC durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución de piridina seca (32 ml, 0,40 mol) en THF seco (60 ml) y se agitó a 0ºC durante 1,0 h y después a ta durante 72 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml), se agitó durante 5 min y después se extrajo con éter (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico saturado (100 ml), bicarbonato sódico saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5% en hexano dio el compuesto de la Etapa 1 en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 5,25 g (22%). EM (M + Na) 263.
Etapa 2
187
De acuerdo con la bibliografía (Org. Syn. VI, 442, 1988; Liebigs Ann. Chem. 1981, 748), una mezcla de yoduro de metilmagnesio 3,0 M (3,1 ml, 9,36 mmol) y cloruro de cobre (9,0 mg) se agitó a 0ºC (baño de hielo-sal en agua) se trató con una solución del compuesto de la Etapa 1 (1,5 g, 6,24 mmol) en éter seco (1,8 ml) durante 5 min y se agitó a 0ºC durante 1 h y después a ta durante 40 min. La mezcla se añadió lentamente a una suspensión de hielo y agua (15 ml), se trató gota a gota con HCl al 10% (3,7 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato sódico al 1% (2,0 ml) y cloruro sódico saturado (2,0 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando éter al 5% en hexano (1,0 l) dio el compuesto de la Etapa 2 en forma de un jarabe transparente. Rendimiento: 1,09 g, (68%). EM (M+H) 257.
Etapa 3
188
Una solución del compuesto de la Etapa 2 (1,09 g, 4,03 mmol) en una mezcla de metanol (5,4 ml) y agua (2,7 ml) se trató con hidróxido sódico 1 N (4,84 ml, 4,84 mmol o 1,2 equiv.) y se agitó a ta durante 6 días. La mezcla de reacción aún mostraba la presencia de material de partida, así que se añadió THF (4,0 ml) y la mezcla entera se agitó durante 2 días más. La solución se evaporó a sequedad y el jarabe resultante se repartió entre agua (8,0 ml) y éter (15 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (4,8 ml) a pH 2-3 y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10,0 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron, dando el compuesto de la Etapa 3 en forma de un jarabe pegajoso. Rendimiento: 875 mg, (95,1%). EM (M + H) 229.
O como alternativa: pueden hidrolizarse soluciones del diéster en una mezcla de etanol, THF, dioxano y agua o mezclas de los mismos, con hidróxido sódico.
Etapa 4
189
De acuerdo con la bibliografía (J. Org. Chem 1994, 59, 8215), una solución del compuesto de la Etapa 3 (0,875 g, 3,83 mmol) en benceno seco (4,0 ml) se trató con trietilamina (0,52 ml, 3,83 mmol) y difenilfosforil azida (0,85 ml, 3,83 mmol), se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 h y se enfrió a ta. La solución se trató con alcohol bencílico (0,60 ml, 5,75 mmol o 1,5 equiv.), se calentó a reflujo durante 17 h, se enfrió y después se diluyó con éter (40 ml). La solución se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 3 ml), extrayendo de nuevo el lavado de ácido cítrico con éter (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico al 5% (2 x 3 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice del producto en bruto con EtOAc al 10% en hexano (1,0 l) dio el compuesto de la Etapa 4 en forma de un jarabe pegajoso transparente. Rendimiento: 1,15 g (90%). MS(M+H) 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de la Etapa 4 (1,15 g, 3,46 mmol) en EtOAc (60 ml) se trató con hidróxido de paladio sobre carbono (298 mg) y se hidrogenó a ta durante 20 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, después la capa se lavó bien con EtOAc (3 x 25 ml) y después el filtrado se concentró, dando la amina libre. Una solución de la amina en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (12 ml) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (1,0 g, 4,58 mmol o 1,48 equiv.) y carbonato potásico (854 mg, 6,18 mmol o 2,0 equiv.) y después se agitó a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (8 ml) y éter dietílico (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (8 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto con EtOAc al 10% en hexano (1 l) dio el compuesto de la etapa 5 en forma de un jarabe pegajoso transparente. Rendimiento: 1,18 g (100%). EM: (M+H) 300.
También pueden emplearse otros procedimientos, por ejemplo:
De acuerdo con Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2983, donde una solución del carbamato de bencilo en etanol puede tratarse con trietilsilano (2 equiv.), dicarbonato de di-t-butilo (1,1 equiv.), acetato de paladio catalítico y trietilamina (0,3 equiv.), dando la amina protegida con BOC en la manera de "un solo recipiente".
O como alternativa: Pueden someterse soluciones del carbamato de bencilo en metanol a hidrogenólisis en presencia de dicarbonato de di-t-butilo, dando la amina protegida con BOC en la manera de "un solo recipiente".
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de la Etapa 5 (1,18 g, 3,09 mmol) en dioxano (8,0 ml) se trató con hidróxido sódico 1 N (9,1 ml, 9,1 mmol o 3,0 equiv.) y se agitó a 60ºC (baño de aceite) durante 28 h. La mezcla de reacción se concentró, dando un jarabe que se disolvió en agua (15 ml) y se extrajo con éter (25 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico 1 N (9,2 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico saturado (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando el compuesto de la Etapa 6 en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 808 mg (96%). EM (M+H) 272.
\newpage
Etapa 7
192 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 6 de acuerdo con el procedimiento del Procedimiento General C, donde se acopló el aminoácido, la amida se deshidrató y el grupo protector se retiró, dando el compuesto del título. EM (M+H) 262.
Los compuestos 90-100 se prepararon por el Procedimiento General I y Procedimiento General C partiendo de ciclohexanona, ciclopentanona y ciclobutanona, y empleando haluros de metil-, etil-, alil- y propilmagnesio como reactivos de Grignard.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
193 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
194 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
195
De acuerdo con el Ejemplo 79: Una mezcla de tetracloruro de carbono seco (50 ml) se enfrió a 0ºC (baño de hielo-sal) y se trató con tetracloruro de titanio (11,0 ml, 0,1 mol). La suspensión de color amarillo resultante se agitó a 0ºC durante 5 min, se trató secuencialmente con ciclopentanona (4,42 ml, 0,05 mol) y malonato de dietilo destilado (7,6 ml, 0,05 mol) y después se agitó a 0ºC durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución de piridina seca (16 ml, 0,20 mol) en THF seco (30 ml) y se agitó a 0ºC durante 1,0 h y después a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml), se agitó durante 5 min y después se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico saturado (50 ml), bicarbonato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5% en hexano dio el compuesto de la Etapa 1 en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 7,67 g (68%). EM (M + H) 226.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
196
Una solución del compuesto de la Etapa 1 (1,00 g, 4,42 mmol) en metanol (50 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,20 g, 10 mol%) y se hidrogenó (presión de globo) a ta durante 20 h. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc al 7% en hexanos, dando 0,84 g (91%) del compuesto de la Etapa 2. EM (M+H) 229.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
197
El compuesto de la Etapa 3 se preparó por el procedimiento indicado en el Procedimiento General H, donde el éster experimentó hidrólisis, Redisposición de Curtius, intercambio de grupos protectores y de nuevo hidrólisis del éster final.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
198
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 3 de acuerdo con el procedimiento en el Procedimiento General C, donde se acopló el aminoácido, la amida se deshidrató y el grupo protector se retiró, dando el compuesto del título. EM (M+H)234.
Los Ejemplos 86 y 87 se prepararon por los procedimientos usados para el Ejemplo 85, partiendo de ciclohexanona y ciclobutanona, respectivamente.
199 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
200
Etapa 1
201
El compuesto de la Etapa 1 se preparó en el Ejemplo 6 Etapa 1.
Etapa 2
202
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 1 de acuerdo con Procedimiento General C, donde el ácido carboxílico experimentó un acoplamiento peptídico, deshidratación de la amida y retirada del grupo protector. EM (M+H) 218.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Ref. 90 a 99
Los Ejemplos de los compuestos en los que X = H incluyen los siguientes compuestos que pueden prepararse empleando procedimientos como los descritos anteriormente en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\newpage
Ejemplos 100 a 107 y Ejemplos de Ref. 108 y 109
Los ejemplos de los compuestos en los que n = 1 incluyen los siguientes compuestos que pueden prepararse empleando procedimientos como los descritos anteriormente en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
205

Claims (27)

1. Un compuesto que tiene la estructura.
207
en la que
x es 0 ó 1 e y es 0 ó 1, con la condición de que
x = 1 cuando y = 0 y
x = 0 cuando y = 1; y donde
n es 0 ó 1;
X es CN;
R^{1} R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,- nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y
R^{1} y R^{3} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR^{5}R^{6})_{m}- donde m es de 2 a 6, y R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilarbonilamino, arilcaronilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R^{1} y R^{4} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR^{7}R^{8})_{p}- donde p es de 2 a 6, y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
208
forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO o SO_{2};
u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
209
de un anillo cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros donde el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo arilo opcional condensado con él o un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado con él;
donde:
el término "alquilo" o "alk", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono.
el término "cicloalquilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 20 átomos de carbono.
el término "cicloalquenilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 12 átomos de carbono.
el término "alquenilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono.
el término "alquinilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono.
el término "arilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.
el término "cicloheteroalquilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
el término "heteroarilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y
el término "amino sustituido" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y tioalquilo, o dichos sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo
incluyendo todos sus estereoisómeros;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos sus estereoisómeros.
2. El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
211 
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
4. El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
212
5. El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
213
6. El compuesto como se define en la reivindicación 1 en el que:
R^{3} es H, R^{1} es H, alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo o hidroxitricicloalquilo.
R^{2} es H o alquilo, n es 0.
X es CN.
7. El compuesto como se define en la reivindicación 1 en el que el ciclopropilo condensado con la pirrolidina tiene la configuración:
214
8. El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
215
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
216 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto como se define en la reivindicación 8 ó 9 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal clorhidrato o la sal del ácido trifluoroacético.
11. El compuesto como se define en la reivindicación 9 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido trifluoroacético.
12. El compuesto como se define en la reivindicación 1 que es
\vskip1.000000\baselineskip
217 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxibicicloalquilo o hidroxitricicloalquilo, o
218 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, o hidroxitricicloalquilo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
14. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de DP4 como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un agente antidiabético distinto de un inhibidor de DP4 para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas, un agente anti-obesidad y/o un agente modulador de lípidos.
15. La combinación farmacéutica como se define en la reivindicación 14 que comprende dicho compuesto inhibidor de DP4 y un agente antidiabético.
16. La combinación como se define en la reivindicación 15 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR \gamma, un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de aP2, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de AGE, un sensibilizador a la insulina, un péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) o mimético del mismo, insulina y/o una meglitinida.
17. La combinación como se define en la reivindicación 16 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona; toglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119703, AJJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, Exendin-4, LY307161, NN2211 y/o LY315902.
18. La combinación como se define en la reivindicación 15 en la que el compuesto está presente en una proporción en peso con respecto al agente antidiabético dentro del intervalo de 0,01 a 100:1.
19. La combinación como se define en la reivindicación 14 en la que el agente anti-obesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto de receptor beta tiroideo, un agente anorexígeno y/o un regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos.
20. La combinación como se define en la reivindicación 19 en la que el agente anti-obesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axoquina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, famoxin, y/o mazindol.
21. La combinación como se define en la reivindicación 14 en la que el agente modulador de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la proteína de transferencia de éter de colesterilo o un inhibidor de ATP citrato liasa.
22. La combinación como se define en la reivindicación 21 en la que el agente modulador de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, implitapide, CP-529,414, avasimibe, TS-962, MD-700 y/o LY299427.
23. La combinación como se define en la reivindicación 21 en la que el inhibidor de DP4 está presente en una proporción en peso con respecto al agente modulador de lípidos dentro del intervalo de 0,01 a 100:1.
24. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de DP4 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un agente para tratar la infertilidad, un agente para tratar el síndrome de ovario poliquístico, un agente para tratar un trastorno del crecimiento y/o debilidad, un agente anti-artritis, un agente para prevenir el rechazo de aloinjertos en trasplantes, un agente para tratar una enfermedad autoinmune, un agente anti-SIDA, un agente para tratar la enfermedad/síndrome inflamatorio del intestino, un agente para tratar la anorexia nerviosa, un anti-osteoporosis y/o un agente anti-obesidad.
25. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para tratar la diabetes, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia o niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, aterosclerosis, alteraciones de la homeostasis de la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa, infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades autoinmunes, SIDA, enfermedad intestinal, síndrome inflamatorio del intestino, anorexia nerviosa, osteoporosis o una enfermedad inmunomoduladora o una enfermedad inflamatoria del intestino crónica.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 para tratar la diabetes de tipo II y/o la obesidad.
27. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 11 que comprende
a) proporcionar un compuesto de la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
219 
\newpage
b) tratar el compuesto de la Etapa a) con una sal de la estructura
220
para formar la amida de la estructura
221
c) tratar el compuesto de la Etapa b) con triflato de trietilsililo para formar el compuesto de la estructura
222
d) tratar el compuesto de la Etapa c) con imidazol y oxicloruro de fósforo a una temperatura reducida para formar el compuesto de la estructura
223 
\vskip1.000000\baselineskip
y
e) tratar el compuesto de la Etapa d) con ácido trifluoroacético para formar el compuesto de la estructura
224
ES01918383T 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso. Expired - Lifetime ES2305062T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10
US188555P 2000-03-10
PCT/US2001/007151 WO2001068603A2 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl iv, processes for their preparation, and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2305062T3 true ES2305062T3 (es) 2008-11-01

Family

ID=22693638

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10178907.1T Expired - Lifetime ES2553573T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación
ES15186007T Expired - Lifetime ES2768961T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo y su uso farmacéutico
ES05005368.5T Expired - Lifetime ES2456667T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos
ES01918383T Expired - Lifetime ES2305062T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso.

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10178907.1T Expired - Lifetime ES2553573T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación
ES15186007T Expired - Lifetime ES2768961T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo y su uso farmacéutico
ES05005368.5T Expired - Lifetime ES2456667T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (es)
EP (4) EP1559710B1 (es)
JP (5) JP4460205B2 (es)
KR (2) KR100754089B1 (es)
CN (2) CN1698601A (es)
AR (1) AR027634A1 (es)
AT (1) ATE396176T1 (es)
AU (2) AU2001245466B2 (es)
BE (2) BE2010C008I2 (es)
BR (1) BRPI0109115B8 (es)
CA (1) CA2402894C (es)
CO (1) CO5280198A1 (es)
CY (3) CY1108273T1 (es)
CZ (3) CZ307784B6 (es)
DE (3) DE122010000008I1 (es)
DK (1) DK1261586T3 (es)
EG (1) EG25854A (es)
ES (4) ES2553573T3 (es)
FR (1) FR10C0010I2 (es)
HK (2) HK1049330B (es)
HU (5) HU230380B1 (es)
IL (4) IL151372A0 (es)
LU (2) LU91650I2 (es)
MX (1) MXPA02008837A (es)
MY (1) MY124512A (es)
NL (1) NL300436I1 (es)
NO (3) NO324227B1 (es)
NZ (1) NZ520821A (es)
PE (1) PE20020771A1 (es)
PL (1) PL207041B1 (es)
PT (1) PT1261586E (es)
RU (1) RU2286986C2 (es)
SG (1) SG152030A1 (es)
TW (2) TWI258468B (es)
UY (2) UY26613A1 (es)
WO (1) WO2001068603A2 (es)
ZA (1) ZA200206816B (es)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
ES2296962T3 (es) * 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
EP1399433B1 (en) * 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003239455A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-02 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7550590B2 (en) * 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
KR20100106630A (ko) 2003-05-05 2010-10-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
WO2004098625A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) * 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
PL1689757T3 (pl) * 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20170005163A (ko) 2003-11-17 2017-01-11 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP2165703A3 (en) 2004-01-20 2012-03-28 Novartis Pharma AG Direct compression formulation and process
US7470810B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
AU2005210285B2 (en) * 2004-02-05 2008-01-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JP4689599B2 (ja) * 2004-02-27 2011-05-25 杏林製薬株式会社 ビシクロ誘導体
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) * 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP2425715B1 (en) 2005-08-31 2014-03-05 University of Tennessee Research Foundation Treating symptoms of renal disease with selective androgen receptor modulators (SARM)
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) * 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007054577A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP5101489B2 (ja) * 2006-03-08 2012-12-19 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2369341A3 (en) * 2006-04-11 2012-01-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
EP2007734A1 (en) 2006-04-12 2008-12-31 Probiodrug AG Enzyme inhibitors
CN101421238B (zh) * 2006-04-17 2013-01-09 住友化学株式会社 多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
BRPI0713179A2 (pt) 2006-07-12 2012-03-27 Univ Tennessee Res Foundation processo para substituição e uso de compostos substitutos de acilanilidea
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
NZ574710A (en) 2006-09-07 2012-02-24 Nycomed Gmbh Combination treatment comprising the PDE4 inhibitor Compound A ((2R,4aR, 10bR)6-(2,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-9-ethoxy-8-methoxy-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-2-ol) for diabetes mellitus
TWI430806B (zh) * 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
PE20081150A1 (es) * 2006-09-13 2008-10-03 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipetidilpeptidasa
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
PL2107905T3 (pl) 2007-02-01 2011-04-29 Takeda Pharmaceuticals Co Stały preparat zawierający alogliptynę i pioglitazon
WO2008098256A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying patients with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
CA2690004C (en) 2007-06-04 2018-01-23 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EP2178512B1 (en) * 2007-06-22 2011-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
SI2178513T1 (sl) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Tabletni sestavki vsebujoäśi atazanavir
DE602008005316D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-14 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
PT2170292E (pt) * 2007-06-22 2014-03-06 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Composições de comprimido contendo atazanavir
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2993239A1 (en) * 2008-05-16 2016-03-09 AstraZeneca AB Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2009155481A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
BRPI0917675A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP3228320B1 (de) 2008-10-17 2019-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
WO2010059639A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyadamantyl inhibitors of dipeptidylpeptidase iv
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
CN104906582A (zh) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
EA201101231A1 (ru) * 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
US20120029032A1 (en) 2009-03-27 2012-02-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type sustained release preparation containing basic additive
CN102459610B (zh) * 2009-04-08 2014-12-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 表达pdh和fdh酶的遗传稳定性质粒
PL2417107T3 (pl) * 2009-04-09 2016-02-29 Sandoz Ag Krystaliczne postacie saksagliptyny
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
UY33025A (es) * 2009-11-13 2011-06-30 Sanofi Aventis Deustschland Gmbh Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 metionina
AR080669A1 (es) 2009-11-13 2012-05-02 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
PT2498758T (pt) 2009-11-13 2018-10-23 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimido bicamada
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2539321A1 (en) * 2010-05-05 2013-01-02 Assia Chemical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2601175A1 (en) 2010-08-06 2013-06-12 Sandoz AG A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
WO2012017029A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
MX339614B (es) 2010-08-30 2016-06-02 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Uso de ave0010 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
WO2012031124A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012028721A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Sandoz Ag PROCESS FOR THE REDUCTIVE AMINATION OF α-KETO CARBOXYLIC ACIDS
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP2608788A1 (en) 2010-10-04 2013-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
MY191100A (en) 2011-01-31 2022-05-30 Cadila Healthcare Ltd Treatment for lipodystrophy
EP2670397B1 (en) 2011-02-01 2020-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
RU2650616C2 (ru) 2011-08-29 2018-04-16 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
EP2753328A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2013-06-06 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2841419A1 (en) 2012-04-25 2015-03-04 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2690321T3 (es) 2012-05-24 2018-11-20 Apotex Inc. Sales de saxagliptina con ácidos orgánicos
EP2867206A2 (en) 2012-07-02 2015-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2891773C (en) 2012-11-20 2021-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014096982A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
WO2014174524A1 (en) 2013-04-22 2014-10-30 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (es) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
WO2015031595A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Amneal Pharmaceuticals Llc A process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
WO2015104314A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
CN114939156A (zh) 2014-01-09 2022-08-26 赛诺菲 门冬胰岛素的稳定化药物制剂
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
CZ2014177A3 (cs) 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN107206058A (zh) 2014-12-12 2017-09-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
JP6840853B2 (ja) 2016-12-09 2021-03-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
EP3807894A1 (en) * 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
AU2019304032B2 (en) 2018-07-19 2021-12-09 Astrazeneca Ab Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (es) 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (es) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3536687A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
CA2121369C (en) 1991-10-22 2003-04-29 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
GB9209628D0 (en) 1992-05-05 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP3254219B2 (ja) 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
MX9709874A (es) 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(INDOL-2-CARBONIL) beta-ALANILAMIDAS SUSTITUIDAS Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE GLUCOGENO FOSFORILASA, USO DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN.
DE69523182T2 (de) 1995-06-06 2002-02-07 Pfizer Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-glycinamide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
PL328095A1 (en) 1995-10-25 1999-01-04 Du Pont Herbicidal sulphonamides
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
AU739403B2 (en) 1998-02-27 2001-10-11 Pfizer Products Inc. N-((substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl) guanidine derivatives for the treatment of ischemia
BR9909660A (pt) * 1998-03-19 2000-11-21 Vertex Pharma Inibidores de caspases
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
IL141471A0 (en) 1998-08-21 2002-03-10 Point Therapeutics Inc Regulation of substrate activity
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
CA2360305A1 (en) 1999-02-09 2000-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of fxa and method
EP1150674A1 (en) 1999-02-12 2001-11-07 Novo Nordisk A/S Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
DE60009777T2 (de) 1999-04-01 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
JP2004518688A (ja) 2001-01-30 2004-06-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ファクターＸａ阻害剤のスルホンアミドラクタムおよびその方法
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
US7250529B2 (en) 2004-09-17 2007-07-31 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
US7338961B2 (en) 2005-06-17 2008-03-04 Apogee Biotechnology Corporation Sphingosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
UY34691A (es) 2014-10-31
HU228110B1 (en) 2012-11-28
TWI258468B (en) 2006-07-21
CN1698601A (zh) 2005-11-23
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
HU230380B1 (hu) 2016-03-29
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
CA2402894C (en) 2012-04-17
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
IL177018A0 (en) 2009-02-11
TW200624420A (en) 2006-07-16
IL151372A (en) 2009-12-24
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
HU230347B1 (hu) 2016-02-29
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
UY26613A1 (es) 2001-10-25
SG152030A1 (en) 2009-05-29
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
PL365520A1 (en) 2005-01-10
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
BE2010C008I2 (es) 2020-01-30
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
AR027634A1 (es) 2003-04-02
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
NO20024295L (no) 2002-11-06
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
RU2286986C2 (ru) 2006-11-10
HK1152516A1 (zh) 2012-03-02
US6395767B2 (en) 2002-05-28
CZ307821B6 (es) 2019-05-29
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
AU4546601A (en) 2001-09-24
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
CZ304355B6 (cs) 2014-03-26
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
PL207041B1 (pl) 2010-10-29
MY124512A (en) 2006-06-30
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
HK1049330B (zh) 2008-11-14
PT1261586E (pt) 2008-08-04
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
BR0109115A (pt) 2003-12-30
CN1213028C (zh) 2005-08-03
CN1427826A (zh) 2003-07-02
EG25854A (en) 2012-09-11
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
CZ307784B6 (cs) 2019-05-02
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
IL151372A0 (en) 2003-04-10
IL177019A (en) 2013-02-28
BE2012C016I2 (es) 2020-01-30
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
LU91650I9 (es) 2019-01-03
ZA200206816B (en) 2003-11-26
ES2553573T3 (es) 2015-12-10
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
EP2995615B1 (en) 2019-12-18
NO324227B1 (no) 2007-09-10
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
IL177019A0 (en) 2006-12-10
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
NZ520821A (en) 2004-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2305062T3 (es) Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso.
ES2331352T3 (es) Inhibidores basados en 2,1-oxazolina y 1,2-pirazolina de dipeptidil peptidasa iv y su uso.
ES2344057T3 (es) Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
ES2332275T3 (es) Inhibidores basados en adamantil-glicina de dipeptidilpeptidasa iv para el tratamiento de diabetes.
AU2001245466A1 (en) Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl IV, processes for their preparation, and their use
AU2002254557A1 (en) 2,1-Oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method