ES2305062T3 - Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso. - Google Patents
Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura. (Ver fórmula) en la que x es 0 ó 1 e y es 0 ó 1, con la condición de que x = 1 cuando y = 0 y x = 0 cuando y = 1; y donde n es 0 ó 1; X es CN; R 1 R 2 , R 3 y R 4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalqui-lo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 gru-pos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,- nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y R 1 y R 3 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR 5 R 6 )m- donde m es de 2 a 6, y R 5 y R 6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilarbonilamino, arilcaronilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R 1 y R 4 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR 7 R 8 )p- donde p es de 2 a 6, y R 7 y R 8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R 1 y R 3 junto con (Ver fórmula) forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO o SO2; u opcionalmente R 1 y R 3 junto con (Ver fórmula)
Description
Inhibidores basados en pirrolidina condensados
con ciclopropilo de la dipeptidil peptidasa IV, procedimientos para
su preparación, y su uso.
La presente invención se refiere a inhibidores
basados en pirrolidina condensados con ciclopropilo de la dipeptidil
peptidasa IV (DP-4), y a un procedimiento para
tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como
la hiperglucemia, Síndrome X, complicaciones de la diabetes,
hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades
relacionadas, así como diversas enfermedades inmunomoduladoras y
enfermedad inflamatoria del intestino crónica, empleando tales
pirrolidinas condensadas con ciclopropilo solas o junto con otro
agente antidiabético y/o agente terapéutico de otro tipo.
La dipeptidil peptidasa IV
(DP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica
unida a la membrana que se encuentra en una diversidad de tejidos
(intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en los linfocitos T en
circulación (donde la enzima se conoce como CD-26).
Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos
endógenos (GLP-1(7-36),
glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica
contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY,
GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1(7-36)
es un péptido de 29 aminoácidos obtenido por el procesamiento
postraduccional del proglucagón en el intestino delgado.
GLP-1(7-36) tiene múltiples
acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción
de insulina, inhibición de la secreción de glucagón, promoción de la
saciedad y ralentización del vaciado gástrico. Basándose en su
perfil fisiológico, se espera que las acciones de
GLP-1(7-36) sean beneficiosas
en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y
potencialmente de la obesidad. Para respaldar esta afirmación, la
administración exógena de
GLP-1(7-36) (infusión
continua) en pacientes diabéticos ha demostrado ser eficaz en esta
población de pacientes. Desafortunadamente,
GLP-1(7-36) se degrada
rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una
semivida corta in vivo (t1/2 \approx 1,5 min). Basándose en
un estudio de ratones KO DP-4 criados genéticamente
y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores selectivos de
DP-4, DP-4 ha demostrado ser la
primera enzima de degradación de GLP-1
(7-36) in vivo. GLP-1
(7-36) se degrada por DP-4 de forma
eficaz para dar GLP-1(9-36),
que según se ha especulado actúa como un antagonista fisiológico de
GLP-1(7-36). Por lo tanto, la
inhibición de DP-4 in vivo debería potenciar
los niveles endógenos de
GLP-1(7-36) y atenuar la
formación de su antagonista
GLP-1(9-36) y de esta manera
servir para mejorar la afección diabética.
El documento US 6.011.155 se refiere a
compuestos de N-(glicil
N'-sustituido)-2-cianopirrolidina
que tienen actividad inhibidora de la
dipeptidil-peptidasa-IV
(DP-4). Estos compuestos son útiles en el
tratamiento de afecciones mediadas por DP-4, tales
como diabetes mellitus no insulinodependiente, artritis, obesidad,
osteoporosis y otras afecciones de tolerancia alterada a la
glucosa.
El documento WO 99/47545 se refiere a compuestos
obtenidos a partir de tripéptidos que son inhibidores de caspasa,
en particular inhibidores de la enzima convertidora de
interleuquina-1\beta. Estos compuestos son útiles
en el tratamiento de afecciones tales como enfermedades
inflamatorias, enfermedad autoinmune, trastorno óseo destructivo,
trastorno proliferativo, enfermedad infecciosa y enfermedades
degenerativas.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan compuestos basados en pirrolidina condensados con
ciclopropilo que inhiben DP-4 y tienen la
estructura
en la
que
x es 0 ó 1 e y es 0 ó 1, con la condición de
que
x = 1 cuando y = 0 y
x = 0 cuando y = 1; y donde
n es 0 ó 1;
X es CN (es decir, ciano);
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales
o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo,
hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo,
bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo,
cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente
sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3,
4 ó 5 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo,
polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi,
alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino,
dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi,
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino,
alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo,
aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y
R^{1} y R^{3} pueden tomarse opcionalmente
juntos para formar -(CR^{5}R^{6})_{m}- donde m es de 2
a 6, y R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
cicloheteroalquilo, halo, amino, amino sustituido,
cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R^{1} y R^{4}
pueden tomarse opcionalmente juntos para formar
-(CR^{7}R^{8})_{p}- donde p es de 2 a 6, y R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente
entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo,
halo, amino, amino sustituido, cicloheteroalquilalquilo,
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,
ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o
alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto
con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de un anillo de 5 a 7 miembros que
contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S,
SO o
SO_{2};
u opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de un anillo cicloheteroalquilo de
4 a 8 miembros donde el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo
arilo opcional condensado con él o un anillo cicloalquilo de 3 a 7
miembros opcional condensado con
él;
e incluyendo sales farmacéuticamente aceptables
del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I de la
invención incluyen las siguientes estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, de acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de estructura I (que inhibe la
DP 4) para la preparación de un medicamento para tratar la diabetes,
especialmente la diabetes de tipo II, así como alteraciones de la
homeostasis de la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa,
infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del
crecimiento, debilidad, artritis, rechazo de aloinjertos en
trasplantes, enfermedades autoinmunes (tales como escleroderma y
esclerosis múltiple), diversas enfermedades inmunomoduladoras
(tales como lupus eritematoso o psoriasis), SIDA, enfermedad
intestinal (tal como enteritis necrotizante, enfermedad de
inclusión de microvellosidades o enfermedad celíaca), síndrome
inflamatorio del intestino, atrofia o lesión de la mucosa
intestinal inducida por quimioterapia, anorexia nerviosa,
osteoporosis, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de
la diabetes, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y
enfermedades relacionadas, así como enfermedad inflamatoria del
intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
Las afecciones, enfermedades y males denominados
de forma colectiva como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico se
detallan en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82,
727-734 (1997).
Además, de acuerdo con la presente invención, se
proporciona una combinación farmacéutica para tratar la diabetes y
enfermedades relacionadas como se han definido anteriormente y se
definen en lo sucesivo, así como cualquiera de las otras patologías
mencionadas anteriormente, donde va a administrarse una cantidad
terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de
estructura I y uno, dos, tres o más de otros tipos de agentes
antidiabéticos (que pueden emplearse para tratar la diabetes y
enfermedades relacionadas) y/o uno, dos, tres o más de otros tipos
de agentes terapéuticos a un paciente humano que necesita
tratamiento.
La expresión "diabetes y enfermedades
relacionadas" se refiere a diabetes de tipo II, diabetes de tipo
I, tolerancia alterada a la glucosa, obesidad, hiperglucemia,
Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes,
síndrome dismetabólico e hiperinsulinemia.
Las afecciones, enfermedades y males
referenciadas de forma colectiva como "complicaciones de la
diabetes" incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía, y otras
complicaciones conocidas de la diabetes.
La expresión "otro u otros tipos de agentes
terapéuticos", como se emplea en este documento, se refiere a
uno o más agentes antidiabéticos (distintos de los inhibidores de
DP4 de fórmula I), uno o más agentes anti-obesidad
y/o uno o más agentes moduladores de lípidos (incluyendo agentes
anti-aterosclerosis) y/o uno o más agentes para la
infertilidad, uno o más agentes para tratar el síndrome de ovario
poliquístico, uno o más agentes para tratar trastornos del
crecimiento, uno o más agentes para tratar la debilidad, uno o más
agentes para tratar la artritis, uno o más agentes para prevenir el
rechazo de aloinjertos en trasplantes, uno o más agentes para
tratar enfermedades autoinmunes, uno o más agentes
anti-SIDA, uno o más agentes
anti-osteoporosis, uno o más agentes para tratar
enfermedades inmunomoduladoras, uno o más agentes para tratar
enfermedad o síndrome inflamatorio del intestino crónico y/o uno o
más agentes para tratar la anorexia nerviosa.
La expresión agente "modulador de lípidos",
como se emplea en este documento, se refiere a agentes que
disminuyen el nivel de LDL y/o aumentan el nivel de HDL y/o
disminuyen los triglicéridos y/o disminuyen el colesterol total y/u
otros mecanismos conocidos para el tratar terapéuticamente
trastornos lipídicos.
En los usos y combinaciones anteriores de la
invención, el compuesto de estructura I se empleará en una
proporción en peso con respecto al agente antidiabético o agente
terapéutico de otro tipo (dependiendo de su modo de operación)
dentro del intervalo de 0,01:1 a 500:1, preferiblemente de 0,1:1 a
100:1, más preferiblemente de 0,2:1 a 10:1.
Se prefieren compuestos de fórmula I en la que
R^{3} es H o alquilo, R^{1} es H, alquilo, cicloalquilo,
bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo,
hidroxitricicloalquilo, Hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo
o hidroxialquilcicloalquilo, R^{2} es H o alquilo, n es 0, X es
CN, x es 0 ó 1 e y es 0 ó 1.
Los más preferidos son los compuestos preferidos
de fórmula I como se ha descrito anteriormente, donde X es
\vskip1.000000\baselineskip
y/o donde el grupo ciclopropilo
condensado se identifica
como
Por lo tanto, los compuestos preferidos de
fórmula I de la invención incluirán el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los siguientes
compuestos:
A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1} es alquilo,
cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo,
hidroxibicicloalquilo o
hidroxitricicloalquilo;
B)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en los que R^{1} es alquilo,
cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo,
hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, alquilcicloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo o hidroxialquilcicloalquilo así
como los
siguientes:
Los compuestos de la estructura I pueden
generarse por los procedimientos que se muestran en los siguientes
esquemas de reacción y en la descripción de los mismos.
Con respecto al Esquema de Reacción 1, el
compuesto 1, en el que PG_{1} es un grupo protector de amina común
tal como Boc, Cbz o FMOC y X^{1} es H o CO_{2}R^{9} como se
indica a continuación, puede generarse por procedimientos como los
descritos en este documento o en la bibliografía (por ejemplo, véase
Sagnard et al, Tet-Lett., 1995, 36, págs.
3148-3152, Tverezovsky et al, Tetrahedron,
1997, 53, págs. 14773-14792, Hanessian et
al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, págs.
2123-2128). La retirada del grupo PG_{1} por
procedimientos convencionales (por ejemplo, (1) TFA o HCl cuando
PG_{1} es Boc, o (2) H_{2}/Pd/C, TMSI cuando PG_{1} es Cbz, o
(3) Et_{2}NH cuando PG_{1} es (FMOC) produce la amina libre 2.
La amina 2 puede acoplarse a diversos aminoácidos protegidos, tales
como 3 (donde PG_{2} puede ser cualquiera de los grupos
protectores PG_{1}) usando condiciones de acoplamiento peptídico
convencionales (por ejemplo, EDAC/HOAT,
i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM), produciendo el
dipéptido 4 correspondiente. La retirada del grupo protector de
amina PG_{2} proporciona el compuesto Ia en el que X=H (no
comprendido por la presente
invención).
invención).
En el caso en el que X^{1}=CO_{2}R^{9}
(donde R^{9} son grupos alquilo o aralquilo tales como metilo,
etilo, t-butilo o bencilo), el éster puede hidrolizarse en
una diversidad de condiciones, por ejemplo con NaOH acuoso en un
disolvente adecuado, tal como metanol, THF o dioxano, para
proporcionar el ácido 5. La conversión del grupo ácido en la
carboxamida primaria, produciendo 6, puede realizarse por activación
del grupo ácido (por ejemplo, empleando i-BuOCOCl/TEA o
EDAC) seguido de tratamiento con NH_{3} o un equivalente de
amoniaco en un disolvente tal como dioxano, éter o metanol. La
funcionalidad de amida puede convertirse en el grupo nitrilo
mediante una diversidad de condiciones convencionales (por ejemplo,
POCl_{3}/piridina/imidazol o cloruro cianúrico/DMF o anhídrido
trifluoroacético, THF, piridina) para dar 7. Finalmente, la retirada
del grupo protector PG_{2} similar al anterior proporciona el
compuesto de la invención Ib.
En una secuencia diferente (Esquema 2), el
compuesto 1 en el que X^{1} es CO_{2}R^{9} puede saponificarse
para dar el ácido y posteriormente amidarse como se ha descrito
anteriormente para dar la amida 8. La retirada del grupo PG_{1}
seguido de acoplamiento peptídico con 3 produce el compuesto 6, un
intermedio en la síntesis de Ib.
Como alternativa, el grupo carboxamida de 8
puede convertirse en el nitrilo como se ha descrito anteriormente
para dar el compuesto 9. La desprotección de PG_{1} produce 10 que
puede someterse a condiciones de acoplamiento peptídico
convencionales, produciendo 7, un intermedio en la síntesis de Ib.
El compuesto 10 también puede generarse por oxidación de la amina 2
(por ejemplo, NCS) seguido de hidrólisis y posterior tratamiento con
cianuro. El compuesto 10 puede obtenerse en forma de una mezcla de
estereoisómeros o como un solo isómero/diastereómero que puede
epimerizarse (empleando procedimientos convencionales), produciendo
una mezcla de estereoisómeros.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
a. PG_{1} = Boc, TFA o HCl;
PG_{1} = Cbz, H_{2}/Pd/C o TMSI; PG_{1} = FMOC, Et_{2}NH b.
EDAC, HOBT, DMF o i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM c. PG_{2} =
PG_{1}, (véanse las condiciones para a) d. LiOH o NaOH, MeOH o
THF/H_{2}O o dioxano e. i-BuOCOCl/NMM o
i-BuOCOCl/TEA o EDAC, después NH_{3} en dioxano o
Et_{2}O f. POCl_{3}, piridina, imidazol o cloruro cianúrico, DMF
o TFAA, THF,
piridina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. LiOH o NaOH en MeOH o
THF/H_{2}O o dioxano b. i-BuOCOCl/NMM o
i-BuOCOCl/TEA o EDAC, después NH_{3} en dioxano o
Et_{2}O c. PG_{1} = Boc, TFA o HCl; PG_{1} = Cbz, H_{2}/Pd/C
o TMSI; PG_{1} = FMOC, Et_{2}NH d. EDAC, HOBT, DMF o
i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM e. POCl_{3}, piridina, imidazol
o cloruro cianúrico,
DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar,
\beta-aminoácidos tales como
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pueden acoplarse con 2, la amina
libre de 8 ó 10 para dar las amidas correspondientes que pueden
convertirse en los derivados de \beta-aminoácidos
del compuesto Ia o Ib siguiendo la misma
química.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilo inferior", "alquilo" o "alk", como se emplea
en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye
hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a
20 carbonos, preferiblemente de 1 a 10 carbonos, más preferiblemente
de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo,
hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo,
octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo,
nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena
ramificada de los mismos, y similares, así como grupos tales como
los que incluyen de 1 a 4 sustituyentes, tales como halo, por
ejemplo F, Br, Cl o I o CF_{3}, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi,
aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino,
hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi,
heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio,
arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino,
arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo
y/o alquiltio.
A menos que se indique otra cosa, el término
"cicloalquilo", como se emplea en este documento, solo o como
parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburo cíclicos,
saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles
enlaces), que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo
monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo
tricíclico (tricicloalquilo), que contienen un total de 3 a 20
carbonos que forman el anillo, preferiblemente de 3 a 10 carbonos
que forman el anillo, y que pueden estar condensados con 1 ó 2
anillos aromáticos como se ha descrito para arilo, incluyendo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
adamantilo,
pudiendo estar cualquiera de estos
grupos opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como
halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo,
cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo,
acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio
y/o cualquiera de los sustituyentes para
alquilo.
El término "cicloalquenilo", como se emplea
en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a
hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 carbonos,
preferiblemente de 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces. Los
grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo y
cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos como
se ha definido para cicloalquilo.
El término "cicloalquileno", como se emplea
en este documento, se refiere a un grupo "cicloalquilo" que
incluye enlaces libres y por lo tanto es un grupo de unión, tal
como
y similares, y puede estar
opcionalmente sustituido como se ha definido para
"cicloalquilo".
El término "alcanoílo", como se usa en este
documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo
unido a un grupo carbonilo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquenilo inferior" o "alquenilo", como se usa en este
documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos,
preferiblemente de 2 a 12 carbonos y más preferiblemente de 1 a 8
carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis dobles
enlaces en la cadena normal, tales como vinilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 4-pentenilo,
3-pentenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 2-heptenilo,
3-heptenilo, 4-heptenilo,
3-octenilo, 3-nonenilo,
4-decenilo, 3-undecenilo,
4-dodecenilo,
4,8,12-tetradecatrienilo y similares, y que pueden
estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes,
concretamente halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi,
heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido,
arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio
y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en este
documento.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquinilo inferior" o "alquinilo", como se usa en este
documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos,
preferiblemente de 2 a 12 carbonos y más preferiblemente de 2 a 8
carbonos en la cadena normal, que incluyen un triple enlace en la
cadena normal, tales como 2-propinilo,
3-butinilo, 2-butinilo,
4-pentinilo, 3-pentinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
2-heptinilo, 3-heptinilo,
4-heptinilo, 3-octinilo,
3-noninilo,
4-decinilo,3-undecinilo,
4-dodecinilo y similares, y que pueden estar
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, concretamente,
halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo,
hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro,
ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de
alquilo indicados en este documento.
Las expresiones "arilalquenilo" y
"arilalquinilo" como se usan solas o como parte de otro grupo,
se refieren a grupos alquenilo y alquinilo como se han descrito
anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo que se han definido
anteriormente tienen enlaces sencillos para unirse a otros grupos
en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos
"alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos como se
ha definido anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo que se han definido
anteriormente y los grupos alquinilo que se han definido
anteriormente, respectivamente, tienen enlaces sencillos para
unirse a dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos
alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y
pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido
anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".
El término "halógeno" o "halo", como
se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se
refiere a cloro, bromo, flúor y yodo así como a CF_{3},
prefiriéndose cloro o flúor.
El término "ión metálico" se refiere a
iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio, y a
iones de metales alcalinotérreos, tales como magnesio y calcio, así
como cinc y aluminio.
A menos que se indique otra cosa, el término
"arilo", como se emplea en este documento, solo o como parte
de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y
bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del
anillo (tales como fenilo o naftilo, incluyendo
1-naftilo y 2-naftilo) y pueden
incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales condensados
con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tales como
anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por
ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y pueden estar opcionalmente
sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3
grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi,
ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi,
nitro, ciano, amino, amino sustituido donde el amino incluye 1 ó 2
sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros
compuestos de arilo mencionados en las definiciones), tiol,
alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo,
arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los
sustituyentes de alquilo indicados en este
documento.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o
"aralcoxi", como se emplea en este documento, solo o como
parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo,
aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de oxígeno.
A menos que se indique otra cosa, el término
"amino sustituido", como se emplea en este documento, solo o
como parte de otro grupo, se refiere a amino sustituido con uno o
dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como
alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o
tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos además con
cualquiera de los grupos R^{1} o sustituyentes para R^{1} que
se han indicado anteriormente. Además, los sustituyentes amino
pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 1-azepinilo,
4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo,
1-piperazinilo,
4-alquil-1-piperazinilo,
4-arilalquil-1-piperazinilo,
4-diarilalquil-1-piperazinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1-azepinilo, opcionalmente sustituido con alquilo,
alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o
"aralquiltio", como se emplea en este documento, solo o como
parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo,
aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de azufre.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino" o
"arilalquilamino", como se emplea en este documento, solo o
como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo,
arilo o arilalquilo anteriores unido a un átomo de nitrógeno.
A menos que se indique otra cosa, el término
"acilo", como se emplea en este documento, por sí mismo o como
parte de otro grupo, como se ha definido en este documento, se
refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo
los ejemplos de grupos acilo
incluyen cualquiera de los grupos R^{1} unido a un carbonilo, tal
como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo,
cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoilo y
similares.
A menos que se indique otra cosa, el término
"cicloheteroalquilo", como se usa en este documento, solo o
como parte de otro grupo, se refiere a un anillo saturado o
parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que incluye de 1 a 2
heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unido a
través de un átomo de carbono o un heteroátomo, donde sea posible,
opcionalmente mediante el enlazador (CH_{2})_{r} (en el
que r es 1, 2 ó 3), tal como:
Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4
sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los
sustituyentes de alquilo indicados en este documento. Además,
cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo puede estar condensado
con un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"heteroarilo", como se usa en este documento, solo o como parte
de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros
que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno
o azufre, y dichos anillos condensados con un anillo arilo,
cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo,
benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos. El grupo
heteroarilo puede incluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes
tales como cualquiera de los sustituyentes indicados anteriormente
para alquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los
siguientes:
El término "cicloheteroalquilalquilo", como
se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se
refiere a grupos cicloheteroalquilo como se han definido
anteriormente unidos a través de un átomo de C o un heteroátomo a
una cadena (CH_{2})_{r}.
El término "heteroarilalquilo" o
"heteroarilalquenilo", como se usa en este documento, solo o
como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo como se
ha definido anteriormente unido a través de un átomo de C o un
heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{r}-, alquileno o
alquenileno como se ha definido anteriormente.
El término "polihaloalquilo", como se usa
en este documento, se refiere a un grupo "alquilo" como se ha
definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a
5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales
como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalcoxi", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo "alcoxi" o
"alquiloxi" como se ha definido anteriormente, que incluye de
2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o
Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o
CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
Se incluyen todos los estereoisómeros de los
compuestos de la presente invención, en mezcla o en forma pura o
sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono
incluyendo todos y cada uno de los sustituyentes R. Por
consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas
enantiomérica o diastereomérica o en mezclas de las mismas. Los
procedimientos para su preparación pueden utilizar racematos,
enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se
preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, éstos pueden
separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo,
cromatografía o cristalización fraccionada.
Cuando se desee, los compuestos de estructura I
pueden usarse junto con uno o más de otros tipos de agentes
antidiabéticos (empleados para tratar la diabetes y enfermedades
relacionadas) y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos
que pueden administrarse por vía oral en la misma forma de
dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por
inyección.
El otro tipo de agente antidiabético que puede
emplearse opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula I
puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes
antihiperglucemiantes, incluyendo secretagogos de insulina o
sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que
tienen preferiblemente un mecanismo de acción diferente de la
inhibición de DP4 y que pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas,
inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR \gamma tales como
tiazolidinadionas, inhibidores de SGLT2, agonistas duales de PPAR
\alpha/\gamma, inhibidores de aP2, inhibidores de la glucógeno
fosforilasa, inhibidores de productos finales de glicosilación
avanzada (AGE y/o meglitinidas, así como insulina y/o péptido 1
similar al glucagón (GLP-1) o miméticos de los
mismos.
Se cree que el uso de los compuestos de
estructura I junto con 1, 2, 3 o más de otros agentes antidiabéticos
produce resultados antihiperglucemiantes mayores que los que se
pueden conseguir con cada uno de estos medicamentos solos y mayores
que los efectos antihiperglucemiantes aditivos combinados producidos
por estos medicamentos.
El otro agente antidiabético puede ser un agente
antihiperglucemiante oral, preferiblemente una biguanida tal como
metformina o fenformina o sales de las mismas, preferiblemente
metformina HCl.
Cuando el otro agente antidiabético es una
biguanida, los compuestos de estructura I se emplearán en una
proporción en peso con respecto a la biguanida dentro del intervalo
de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,1:1 a 5:1.
El otro agente antidiabético también puede ser
preferiblemente una sulfonil urea, tal como gliburida (también
conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la Patente de
Estados Unidos Nº 4.379.785), glipizida, gliclazida o
clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes
antihiperglucemiantes que actúan en el canal dependiente de ATP de
las células \beta, prefiriéndose la gliburida y glipizida, que
pueden administrarse en la misma o en formas de dosificación oral
separadas.
Los compuestos de estructura I se emplearán en
una proporción en peso con respecto a la sulfonil urea en el
intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,05:1 a 5:1.
El agente antidiabético oral también puede ser
una acarbosa (descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.904.769)
o miglitol (descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.639.436),
que pueden administrarse en la misma o en formas de dosificación
oral separadas.
Los compuestos de estructura I se emplearán en
una proporción en peso con respecto al inhibidor de glucosidasa
dentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,2:1 a
50:1.
Los compuestos de estructura I pueden emplearse
junto con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente
antidiabético oral de tiazolidinadiona u otros sensibilizadores a la
insulina (que tienen un efecto sensibilizador a la insulina en
pacientes con NIDDM) tales como troglitazona
(Warner-Lambert's Rezulin®, descrita en la Patente
de Estados Unidos Nº 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona
(Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.594.016), GL-262570
de Glaxo-Wellcome, englitazona
(CP-68722, Pfizer) o darglitazona
(CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J),
JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645
(Merck), R-119702 (Sankyo/WL),
NN-2344 (Dr. Reddy/NN) o YM-440
(Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se emplearán en
una proporción en peso con respecto a la tiazolidinadiona en una
cantidad comprendida dentro del intervalo de 0,01:1 a 100:1,
preferiblemente de 0,1:1 a 10:1.
La sulfonil urea y la tiazolidinadiona en
cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético
oral pueden incorporarse en un solo comprimido con los compuestos
de estructura I.
Los compuestos de estructura I también pueden
emplearse junto con un agente antihiperglucemiante tal como
insulina o con el péptido 1 similar al glucagón
(GLP-1) tal como amida de
GLP-1(1-36), amida de
GLP-1(7-36),
GLP-1(7-37) (como se describe
en la Patente de Estados Unidos Nº 5.614.492 para Habener), o un
mimético de GLP-1 tal como AC2993 o
Exendin-4 (Amylin) y LY-315902 o
LY-307167 (Lilly) y NN2211
(Novo-Nordisk), que pueden administrarse por
inyección, mediante dispositivos intranasales, transdérmicos o
bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las
sulfonil ureas tales como gliburida, glimepirida, glipirida,
glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de
glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar,
bucal u oral) pueden emplearse en formulaciones como se ha descrito
anteriormente y en cantidades y dosificaciones como las indicadas
en la Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando está presente, la metformina o una sal de
la misma puede emplearse en cantidades comprendidas dentro del
intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg al día
que pueden administrarse en dosis unitarias o divididas de una a
cuatro veces al día.
Cuando está presente, el agente antidiabético de
tiazolidinadiona puede emplearse en cantidades comprendidas dentro
del intervalo de 0,01 a 2000 mg/día que pueden administrarse en
dosis unitarias o divididas de una a cuatro veces al día.
Cuando está presente, la insulina puede
emplearse en formulaciones, cantidades y dosificaciones como las
indicadas por la Physician's Desk Reference.
Cuando están presentes, los péptidos
GLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales
orales, por administración nasal (por ejemplo, pulverización para
inhalación) o por vía parenteral, como se describe en las Patentes
de Estados Unidos Nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y
5.631.224.
El otro agente antidiabético también puede ser
un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma tal como
AR-HO39242 (Astra/Zeneca),
GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297
(Kyorin Merck) así como los descritos por Murakami et al,
"A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome
Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alfa) and PPAR
gamma. Effect on PPAR alfa Activation on Abnormal Lipid Metabolism
in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47,
1841-1847 (1998), y en la solicitud de Estados
Unidos con Nº de serie 09/664.598, presentada el 18 de septiembre
de 2000, (expediente del propietario LA29NP), empleando
dosificaciones como las indicadas en ese documento, donde se
prefieren los compuestos designados como preferidos para su uso en
este documento.
El otro agente antidiabético puede ser un
inhibidor de SGLT2, tal como los descritos en la solicitud de
Estados Unidos con Nº de serie 09/679.027, presentada el 4 de
octubre de 2000 (expediente del propietario LA49NP), empleando
dosificaciones como las indicadas en este documento. Se prefieren
los compuestos designados como preferidos en la solicitud
anterior.
El otro agente antidiabético que puede emplearse
opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula I puede ser
un inhibidor de aP2, tal como los descritos en la solicitud de
Estados Unidos con Nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de
septiembre de 1999, y en la solicitud de Estados Unidos con Nº de
serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo de 2000 (expediente del
propietario LA27NP), empleando dosificaciones como las indicadas en
este documento. Se prefieren los compuestos designados como
preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que puede emplearse
opcionalmente junto con el inhibidor de DP4 de fórmula I puede ser
un inhibidor de la glucógeno fosforilasa tal como los que se
describen en los documentos WO 96/39384, WO 96/39385, EP 978279, WO
2000/47206, WO 99/43663 y en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.952.322 y 5.998.463, documentos WO 99/26659 y EP 1041068.
La meglitinida que puede emplearse opcionalmente
junto con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser
repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei),
prefiriéndose repaglinida.
El inhibidor de DP4 de fórmula I se empleará en
una proporción en peso con respecto a la meglitinida, agonista de
PPAR \gamma, agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, inhibidor de
SGLT2, inhibidor de aP2 o inhibidor de glucógeno fosforilasa dentro
del intervalo de 0,01:1 a 100:1, preferiblemente de 0,1:1 a
10:1.
El agente hipolipidémico o agente modulador de
lípidos que puede emplearse opcionalmente junto con los compuestos
de fórmula I de la invención puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores
de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de la
escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de
ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de
colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de
Na^{+}/ácidos biliares, reguladores positivos de la actividad de
los receptores de LDL, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores
de la proteína de transferencia de éter de colesterilo,
secuestrantes de ácidos biliares y/o ácido nicotínico y derivados
de los mismos.
Los inhibidores de MTP empleados en este
documento incluyen inhibidores de MTP descritos en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.595.872, Patente de Estados Unidos Nº 5.739.135,
Patente de Estados Unidos Nº 5.712.279, Patente de Estados Unidos
Nº 5.760.246, Patente de Estados Unidos Nº 5.827.875, Patente de
Estados Unidos Nº 5.885.983 y Solicitud de Estados Unidos con Nº de
Serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre de 1998, actualmente
Patente de Estados Unidos Nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los
inhibidores de MTP preferidos descritos en cada una de las patentes
y solicitudes anteriores.
Los inhibidores de MTP más preferidos a emplear
de acuerdo con la presente invención incluyen los inhibidores de
MTP preferidos indicados en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.739.135 y 5.712.279 y en la Patente de Estados Unidos Nº
5.760,.246 así como implitapide (Bayer).
El inhibidor de MTP más preferido es
9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-
(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
El agente antihiperglucemiante puede ser un
inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero sin limitación,
mevastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente
de Estados Unidos Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y
compuestos relacionados como se describe en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados como
se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, y
simvastatina y compuestos relacionados como se describe en las
Patentes de Estados Unidos Nº 4.448.784 y 4.450.171. Otros
inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden emplearse en este
documento incluyen: fluvastatina, descrita en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.354.772, cerivastatina descrita en las Patentes de
Estados Unidos Nº 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, descrita en
las Patentes de Estados Unidos Nº 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y
5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo
(NK-104)) descrita en la Patente de Estados Unidos
Nº 5.011.930 y visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca
(ZD-4522), descrita en la Patente de Estados Unidos
Nº 5.260.440.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados
para su uso en este documento incluyen
\alpha-fosfono-sulfonatos
descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.712.396, los
descritos por Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nº
10, págs. 1869-1871, incluyendo
(fosfinil-metil)fosfonatos isoprenoides así
como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por
ejemplo, como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº
4.,871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K.,
Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2,
1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa
adecuados para su uso en este documento incluyen los pirofosfatos
terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J.
Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de
farnesil difosfato y análogos de preescualeno pirofosfato
(PSQ-PP) como se describe por Corey y Volante, J.
Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293,
fosfinilfosfonatos presentados por McClard, R.W. et al,
J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos presentados por Capson,
T.L., PhD dissertation, junio, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah,
Abstract, Table of Contents, págs. 16, 17, 40-43,
48-51, Summary.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para
usar en este documento incluyen derivados de ácido fíbrico, tales
como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato,
ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos
relacionados como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº
3.674.836, prefiriéndose probucol y gemfibrozil, secuestrantes de
ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y
DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como
lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai
E-5050 (un derivado de etanolamina
N-sustituido), imanixil (HOE-402),
tetrahidrolipoestatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC,
Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto
AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo),
Sandoz 58-035, CL-277.082 y
CL-283.546 de American Cyanamid (derivados de urea
disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina,
ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de
poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.759.923, cloruro de
poli(dialilmetilamonio) de amina cuaternaria e iones tales
como los descritos en la Patente de Estados Unidos número 4.027.009,
y otos agentes de disminución de colesterol sérico conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un
inhibidor de ACAT como el que se describe en Drugs of the Future
24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor,
Cl-1011 is effective in the prevention and
regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y
col, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1),
77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677:
a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated
by selective suppression of the hepatic secretion of
ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli,
Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1),
16-30; "RP 73163: a bioavailable
alkylsulfinyl-difenilimidazol ACAT inhibitor",
Smith, C., y col, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1),
47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms
for hypolipidemic and anti-atherosclerotic
activities in experimental animals", Krause y col,
Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A.,
Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98,
Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential
anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col,
Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25;
"Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol
o-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic
agents. 6, The first water-soluble ACAT inhibitor
with lipid-regulating activity. Inhibitors of
acyl-CoA:cholesterol aciltransferase (ACAT). 7,
Development of a series of substituted
N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas
with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col,
Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, o
TS-962 (taisho PharmaGeutisal CO. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador
positivo de la actividad del receptor de LD2 tal como
MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427
(Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
de la absorción de colesterol, preferiblemente SCH48461 de
Schering-Plough así como los descritos en
Atherosclerosis 115, 45-6,3 (1995) y J. Med. Chem.
41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
del cotransportador ileal de Na^{+}/ácidos biliares tal como el
descrito en Drugs of the Future, 24, 425-430
(1999).
El agente modulador de lípidos puede ser un
inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo
(CETP) tal como CP 529 de Pfizer, 414 (documentos WO/0038722 y EP
818448) y SC-744 y SC-795 de
Pharmacia.
El inhibidor de la ATP-citrato
liasa que se puede emplear en la combinación de la invención puede
incluir, por ejemplo, los descritos en la Patente de Estados Unidos
Nº 5.447.954.
Son agentes hipolipidémicos preferidos
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y
ZD-4522.
Las cantidades y dosificaciones empleadas serán
como se indican en la Physician's Desk Reference y/o en las
patentes que se han indicado anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I de la invención
se emplearán en una proporción en peso con respecto al agente
hipolipidémico (cuando está presente), en el intervalo de 500:1 a
1:500, preferiblemente de 100:1 a 1:100.
La dosis administrada se tiene que ajustar de
forma cuidadosa de acuerdo con la edad, el peso y el estado del
paciente, así como la vía de administración, la forma y el protocolo
de dosificación y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el
agente hipolipidémico serán como se describen en las diversas
patentes y solicitudes que se han analizado anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones para el otro
agente hipolipidémico a emplear, cuando sea aplicable, serán como
se indica en la última edición de la Physicians' Desk Reference.
Para la administración oral se puede obtener un
resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una
cantidad en el intervalo de 0,01 mg/kg a 500 mg y preferiblemente de
0,1 mg a 100 mg, de una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal
como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una
cantidad de 1 a 500 mg, preferiblemente de 2 a aproximadamente mg, y
más preferiblemente de 5 a 250 mg, de una a cuatro veces al
día.
Para la administración oral se puede obtener un
resultado satisfactorio empleando un inhibidor de HMG CoA
reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina,
atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones
empleadas como se indica en la Physician's Desk Reference, tal como
en una cantidad en el intervalo de 1 a 2000 mg, y preferiblemente
de 4 a 200 mg.
El inhibidor de escualeno sintetasa se puede
emplear en dosificaciones en una cantidad en el intervalo de 10 mg
a 2000 mg y preferiblemente de 25 mg a 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal
como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de HMG CoA de
reductasa en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 100 mg,
preferiblemente de 5 a 80 mg, y más preferiblemente de 10 a 40
mg.
\newpage
Una forma de dosificación oral preferida, tal
como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de escualeno
sintetasa en una cantidad de 10 a 500 mg, preferiblemente de 25 a
200 mg.
El otro agente hipolipidémico también puede ser
un inhibidor de lipoxigenasa incluyendo un inhibidor de
15-lipoxigenasa (15-LO) tal como
derivados de bencimidazol como se describen en el documento WO
97/12615, inhibidores de 15-LO como se describen en
el documento WO 97/12613, isotiazolonas como se describen en el
documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como
se describen por Sendobry y col "Attenuation of
diet-induced atherosclerosis in rabbits with a
highly selective 15-lipoxigenase inhibitor lacking
significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology
(1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col,
"15-Lipoxigenase and its Inhibition: A Novel
Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical
Design, 1999, 5, 11-20,
Los compuestos de la fórmula I y el agente
hipolipidémico se pueden emplear juntos en la misma forma de
dosificación oral o en formas de dosificación oral separadas
tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones que se han descrito
anteriormente se pueden administrar en las formas de dosificación
como se han descrito anteriormente en dosis únicas o divididas de
uno a cuatro veces al día. Puede ser conveniente comenzar en un
paciente con una combinación de dosis baja y aumentar gradualmente
hasta una combinación de dosis
elevada.
elevada.
El agente hipolipidémico preferido es
pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina
o cerivastatina.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede
emplear opcionalmente con el inhibidor de DP4 de la fórmula I puede
ser 1, 2, 3 o más de un agente anti-obesidad
incluyendo un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa,
un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco
de receptor beta tiroideo, un agente anorexígeno y/o un regulador
positivo de la oxidación de ácidos grasos.
El agonista beta 3 adrenérgico que se puede
emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula
I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648
(Pfizer) u otros agonista de beta 3 como los descritos en las
Patentes de Estados Unidos Nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134,
5.776.983 y 5.488.064, prefiriéndose AJ9677, L750.355 y
CP331648.
El inhibidor de lipasa que se puede emplear
opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede
ser orlistato o ATL-962 (Alizyme), prefiriéndose
orlistato.
El inhibidor de recaptación de serotonina (y
dopamina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con un
compuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson
& Johnson) o axoquina (Regeneron), prefiriéndose sibutramina y
topiramato.
El compuesto de receptor beta tiroideo que se
puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la
fórmula I puede ser un ligando de receptor tiroideo como se describe
en el documento WO 97/21993 (U. Cal SF), el documento WO 99/00353
(KaroBio) y el documento GB 98/284425 (KaroBio), prefiriéndose los
compuestos de las solicitudes de KaroBio.
El agente anorexígeno que se puede emplear
opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede
ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o macindol,
prefiriéndose dexamfetamina.
El regulador positivo de la oxidación de ácidos
grasos que se puede emplear opcionalmente en combinación con el
compuesto de la fórmula I puede ser famoxina (Genset).
Los diversos agentes
anti-obesidad que se han descrito anteriormente se
pueden emplear en la misma forma de dosificación con el compuesto
de la fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en
dosificaciones y protocolos como se conoce generalmente en la
técnica o en la PDR.
El agente de infertilidad que se puede emplear
opcionalmente en combinación con el inhibidor DP4 de la invención
puede ser 1, 2 o más de citrato de clomifeno (Clomid®, Aventis),
mesilato de bromocriptina (Parlodel®, Novartis), análogos de LHRH,
Lupron (TAP Pharm.), danazol, Danocrine (Sanofi), progestágenos o
glucocorticoides, que se pueden emplear en cantidades especificadas
en la PDR.
El agente para el síndrome de ovario
poliquístico que se puede emplear opcionalmente en combinación con
el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH), leuprolida (Lupron®), Clomid®,
Parlodel®, anticonceptivos orales o sensibilizadores a insulina
tales como agonistas de PPAR u otros agentes convencionales para
tal uso que se pueden emplear en cantidades especificadas en la
PDR.
El agente para tratar trastornos del crecimiento
y/o debilidad que se puede emplear opcionalmente en combinación con
el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1, 2 o más de una
hormona de crecimiento o secretagogo de hormona de crecimiento
tales como MK-677 (Merck),
CP-424,391 (Pfizer), y compuestos descritos en el
documento de Estados Unidos con número de Serie 09/506.749
presentado el 18 de Febrero del 2000 (expediente de mandatario
LA26), así como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
(SARM), que se pueden emplear en cantidades especificadas en la
PDR, cuando se pueda aplicar.
El agente para tratar artritis que se puede
emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la
invención puede ser 1, 2 o más de aspirina, indometacina,
ibuprofeno, diclofenaco sódico, naproxeno, nabumetona (Relafen®,
SmithKline Beecham), tolmetin sódico (Tolectin®,
Ortho-McNeilo), piroxicam (Feldene®, Pfizer),
ketorolaco trometamina (Toradol®, Roche), celecoxib (Celebrex®,
Searle), rofecoxib (Vioxx®, Merck) y similares que se pueden
emplear en cantidades especificadas en la PDR.
Los agentes convencionales para evitar el
rechazo de aloinjertos en transplantes tales como ciclosporina,
Sandimmune (Novartis), azatioprina, Immuran (Faro) o metotrexato se
pueden emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4
de la invención, que se puede emplear en cantidades especificadas en
la PDR.
Los agentes convencionales para tratar
enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y
enfermedades inmunomoduladoras tales como lupus eritematoso,
psoriasis, por ejemplo, azatioprina, Immuran, ciclofosfamida, AINE
tales como ibuprofeno, inhibidores de la cox 2 tales como Vioxx y
Celebrex, glucocorticoides e hidroxicloroquina, se pueden emplear
opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la
invención, que se pueden emplear en cantidades especificadas en la
PDR.
El agente para el SIDA que se puede emplear
opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención
puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico,
un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico, un inhibidor
de proteasa y/o un antiinfeccioso auxiliar para el SIDA y puede ser
1, 2 o más de dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina
(Videx®, Bristol-Myers Squibb), acetato de megestrol
(Megace®, Bristol-Myers Squibb), stavudina (Zerit®,
Bristol-Myers Squibb), mesilato de delavirdina
(Rescriptor®, Pharmacia), lamivudina/zidovudina (Combivir^{TM},
Glaxo), lamivudina (Epivir^{TM}, Glaxo), zalcitabina (Hivid®,
Roche), zidovudina (Retrovir®, Glaxo), sulfato de indinavir
(Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase^{TM}, Roche), mesilato
de saquinovir (Invirase®, Roche), ritonavir (Norvir®, Abbott),
nelfinavir (Viracept®, Agouron).
Los anteriores agentes anti-SIDA
se pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR.
El agente para tratar la enfermedad o el
síndrome inflamatorio intestinal que se pueden emplear opcionalmente
en combinación con el inhibidor de DP4 de la invención puede ser 1,
2 o más de sulfasalacina, salicilatos, mesalamina (Asacol®,
P&G) o Zelmac®, (Bristol-Myers Squibb), que se
pueden emplear en cantidades especificadas en la PDR o de otra
forma conocida en la técnica.
El agente para tratar osteoporosis que se puede
emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de la
invención puede ser 1, 2 o más de alendronato sódico (Fosamax®,
Merck), tiludronato (Skelid®, Sanofi), etidronato disódico
(Didrone®, P&G), raloxifeno HCl (Evista®, Lilly), que se puede
emplear en cantidades especificadas en la PDR.
Al realizar el procedimiento de tratamiento, se
empleará una composición farmacéutica que contiene los compuestos
de la estructura I, con o sin otro agente antidiabético y/u otro
tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o
diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede
formular empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos
convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el
modo de administración deseada. Los compuestos se pueden
administrar a especies de mamíferos incluyendo seres humanos, mono,
perros etc., por una vía oral, por ejemplo, en la forma de
comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar
por una vía parenteral en la forma de preparaciones inyectables. La
dosis para adultos está preferiblemente entre 10 y 1.000 mg por
día, que se puede administrar en una dosis única o en la forma de
dosis individuales de 1-4 veces por día.
Una cápsula típica para administración oral
contiene compuestos de la estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y
estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un
tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina número
1.
Una preparación inyectable típica se produce
colocando de forma aséptica 250 mg de compuestos de la estructura I
en un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para el uso, los
contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina
fisiológica para producir una preparación inyectable.
Se puede determinar la actividad de inhibidor de
DP4 de los compuestos de la invención usando un sistema de ensayo
in vitro que mida la potenciación de la inhibición de DP4.
Las constantes de inhibición (valores Ki) de los inhibidores de DP4
de la invención se pueden determinar mediante el procedimiento que
se describe a continuación.
Se purificó enzima porcina como se ha descrito
previamente (1) con varias modificaciones. Se obtuvieron riñones de
15-20 animales y se retiró por disección la corteza
y se congeló a -80ºC. El tejido congelado (2000-2500
g) se homogeneizó en 12 l de sacarosa 0,25 M en una mezcladora
Waring. Después se dejó el homogeneizado a 37ºC durante 18 horas
para facilitar la escisión de DP-4 de membranas
celulares. Después de la etapa de escisión se aclaró el
homogeneizado por centrifugación a 7000 X g durante 20 minutos a 4ºC
y se recogió el sobrenadante. Se añadió sulfato de amonio sólido
hasta una saturación del 60%, se recogió el precipitado por
centrifugación a 10.000 X g y se desechó. Se añadió sulfato de
amonio adicional al sobrenadante hasta una saturación del 80%, se
recogió el sedimento al 80% y se disolvió en Na_{2}HPO_{4} 20
Mm, pH 7,4.
Después de la diálisis contra Na_{2}HPO_{4}
20 mM, pH 7,4, la preparación se aclaró por centrifugación a 10.000
X g. La preparación aclarada se aplicó después a 300 ml de ConA
Sepharose que se había equilibrado en un mismo tampón. Después de
lavado con tampón hasta una A_{280} constante, se eluyó la columna
con metil \alpha-D-manopiranosido
al 5% (p/v). Se agruparon las fracciones activas, se concentraron y
se dializaron contra acetato sódico 5 mM, pH 5,0. Después se pasó
el material dializado a través de una columna de 100 ml de
Pharmacia Resource S equilibrada en el mismo tampón. El material que
se había pasado a través de la columna se recogió y contenía la
mayoría de la actividad enzimática. De nuevo se concentró el
material activo y se dializó en Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4.
Finalmente se sometió a cromatografía la enzima concentrada en una
columna de filtración en gel Pharmacia S-200 para
retirar contaminantes de bajo peso molecular. La pureza de las
fracciones de la columna se analizó por SDS-PAGE
reductora y las fracciones más puras se agruparon y concentraron.
La enzima purificada se almacenó en glicerol al 20% a -80ºC.
La enzima se ensayó en condiciones de estado de
equilibrio como se ha descrito anteriormente (2) con
gli-pro-p-nitroanilida
como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones
contenían, en un volumen final de 100 \mul, Aces 100 mM, TRIS 52
mM, etanolamina 52 mM,
gly-pro-p-nitroanilida
500 \muM, DMSO al 0,2%, y enzima 4,5 nM a 25ºC, pH 7,4. Para
ensayos únicos con compuesto de ensayo 10 \muM se añadieron
tampón, compuesto y enzima a pocillos de una placa de
microtitulación de 96 pocillos y se incubaron a temperatura ambiente
durante 5 minutos. Las reacciones se iniciaron con la adición de
sustrato. La producción continua de p-nitroanilina
se midió a 405 nm durante 15 minutos usando un lector de placas
molecular de Devices Tmax con una lectura cada 9 segundos. La
velocidad lineal de producción de p-nitroanilina se
obtuvo sobre la parte lineal de cada curva de progreso. Se obtuvo
una curva patrón para la absorbancia de
p-nitroanilina al comienzo de cada experimento y se
cuantificó la producción de p-nitroanilina
catalizada por enzima a partir de la curva patrón. Se seleccionaron
los compuestos que daban más de un 50% de inhibición para un
análisis posterior.
Para el análisis de compuestos positivos se
determinaron las constantes de inhibición cinética en estado de
equilibrio como una función tanto de concentración de sustrato como
de inhibidor. Se obtuvieron las curvas de saturación de sustrato a
concentraciones de
gli-pro-p-nitroanilida
de 60 \muM a 3600 \muM. También se obtuvieron curvas de
saturación adicionales en presencia del inhibidor. Los experimentos
de inhibición completos contenían 11 concentraciones de sustrato y
7 de inhibidor, con determinaciones por triplicado a lo largo de
las placas. Para una unión estrecha de inhibidores con K_{i}s
inferiores a 20 nM, la concentración de enzima se disminuyó hasta
0,5 nM y los tiempos de reacción se aumentaron hasta 120 minutos.
Los conjuntos de grupos agrupados de las tres placas se ajustaron a
la ecuación apropiada para inhibición competitiva, no competitiva o
anti-competitiva.
(1) Rahfeld, J. Schutkowski, M.,
Faust, J., Neubert., Barth, A., y Heins,
J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler,
372, 313-318.
(2) Nagatsu, T., Hino, M.,
Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S.,
Nakagawa, Y., y Takemoto, T. (1976) Anal.
Biochem., 74, 466-476.
Las siguientes abreviaturas se emplean en los
Ejemplos y en cualquier otra parte de este documento:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
i-Bu = iso-butilo
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo
Bu = butilo
TMS = trimetilsililo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o
benciloxicarbonilo
HOAc o AcOH = ácido acético
DMF = N,N-dimetilformamida
EtOAc = acetato de etilo
THF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
Et_{2}NH = dietilamina
NMM = N-metil morfolina
n-BuLi = n-butillitio
Pd/C = paladio sobre carbono
PtO_{2} = óxido de platino
TEA = trietilamina
EDAC = clorhidrato de
3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida
(o clorhidrato de
1-[(3-(dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida)
HOBT o HOBT\cdotH_{2}O =
1-hidroxibenzotriazol hidrato
HOAT =
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino
fosfonio
min = minuto(s)
h = hora(s)
l = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = mol(es)
mmol = milimol(es)
mequiv. = milliequivalentes
ta = temperatura ambiente
sat. = saturado
ac. = acuoso
TLC = cromatografía de capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alta
resolución
CL/EM = cromatografía líquida de alta
resolución/espectrometría de masas
EM o Espec. de Masas = espectrometría de
masas
RMN = resonancia magnética nuclear
p.f. = punto de fusión
Los siguientes Ejemplos representan
realizaciones preferidas de la invención.
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Ejemplo
1
Etapa
1
El compuesto del título de la Etapa 1 se
sintetizó siguiendo el procedimiento bibliográfico [Stephen
Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge;
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998)
2123-2128] o con las siguientes modificaciones. Se
N-protegió éster etílico del ácido L-piroglutámico en
forma del t-butilcarbamato (Boc_{2}O, DMAP o NaH) y
después se deshidrató para dar el éster etílico de
4,5-deshidroprolina en un recipiente por reducción
con carbonilo (trietilborohidruro, tolueno, -78ºC) seguido de
deshidratación (TFAA, lutidina). El compuesto del título se obtuvo
por ciclopropanación del éster etílico de
4,5-dehidroprolina (Et_{2}Zn, ClCH_{2}I,
1,2-dicloroetano, -15ºC). Un protocolo más detallado
es el siguiente:
Síntesis de éster etílico de
4,5-deshidro-L-prolina: se disolvió éster
etílico del ácido L-piroglutámico (200 g, 1,27 mol) en 1,2
litros de cloruro de metileno y se trató secuencialmente con
dicarbonato de di-terc-butilo (297 g, 1,36 mol) y DMAP
catalítico (1,55 g, 0,013 mol) a temperatura ambiente. Después de 6
h, la mezcla se inactivó con salmuera saturada y la fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró a través de una columna
corta de gel de sílice, dando 323 g (100%) de éster etílico del
ácido N-Boc-L-piroglutámico. Se disolvió éster
etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico (160 g, 0,62
mol) en 1 litro de tolueno, se enfrió a -78ºC y se trató con
trietilborohidruro de litio (666 ml de una sol. 1,0 M en THF) y se
añadió gota a gota durante 90 minutos. Después de 3 h, se añadió
gota a gota 2,6-lutidina (423 ml, 3,73 mol) seguido
de DMAP (0,2 g, 0,0016 mol). A esta mezcla se le añadió TFAA (157 g,
0,74 mol) y la reacción se dejó volver a la temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y los extractos
orgánicos se lavaron con HCl 3 N, agua, bicarbonato acuoso y
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron a través un
lecho de gel de sílice, dando 165 g del éster etílico de
4,5-dehidroprolina en bruto que se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:5
de acetato de etilo:hexanos, dando 120 g, 75% de la olefina.
Se añadió éster etílico de
4,5-deshidro-L-prolina (35,0 g, 0,145 mol) a
una solución de Et_{2}Zn puro (35,8 g, 0,209 mol) en 1 litro de
1,2-dicloroetano a -15ºC. A esta mezcla se le añadió
a gota a gota ClCH_{2}I (102 g, 0,58 mol) durante 1 h y la mezcla
se agitó a -15ºC durante 18 h. La reacción se interrumpió con
bicarbonato acuoso saturado y el disolvente se evaporó y la
reacción se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera y se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas
de EtOAc al 20%/hexanos a EtOAc al 50%/hexanos, dando 17,5 g (50%)
del compuesto del título de la Etapa 1 diastereoméricamente
puro.
Etapa
2
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
1 (411 mg, 1,61 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a ta se le
añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h
y se evaporó. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y después
se evaporó y se evaporó de nuevo tres veces, dando el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro, 433 mg, rendimiento del
100%.
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina
(372,6 mg, 1,61 mmol) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
(1,25 g, 2,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) en atmósfera de
nitrógeno a ta se le añadió 4-metilmorfolina (NMM)
(0,36 ml, 3,2 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución del
compuesto de la Etapa 2 (433 mg, 1,61 mmol) y NMM (0,27 ml, 2,4
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1, ml). Después de la adición, la mezcla
de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con KHSO_{4} al 4% (10 ml),
NaHCO_{3} acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (1:4 de EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro, 530 mg, rendimiento del 89%.
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Etapa
4
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A una solución agitada del compuesto de la Etapa
3 (530 mg, 1,44 mmol) en MeOH (4 ml) y H_{2}O (4 ml) a ta se le
añadió LiOH-H_{2}O (91 mg, 2,16 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a ta durante una noche y se evaporó. Al
residuo se le añadió agua (10 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 10
ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 mediante la adición gota a
gota de KHSO_{4} al 4%. La solución lechosa se extrajo con EtOAc
(15 ml x 3). Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, dando el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 440 mg,
rendimiento del 90%.
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Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
4 (300 mg, 0,88 mmol) en THF (6 ml) a -15ºC en atmósfera de
nitrógeno se le añadió 4-metilmorfolina (0,12 ml,
1,06 mmol) y después cloroformiato de isobutilo (0,13 ml, 0,97
mmol) durante 2 min. Se formó un precipitado de color blanco. La
mezcla de reacción se agitó a -15ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 25 min y se añadió una solución de NH_{3} en dioxano (8,8
ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 30
min, se calentó a ta y se agitó a ta durante una noche. La mezcla
de reacción se inactivó con KHSO_{4} al 4% a pH 4 y se extrajo con
EtOAc (20 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con
salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La
purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (1:1 de
EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de una espuma de
color blanco, 268 mg, rendimiento del 90%.
Etapa
6
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
5 (248 mg, 1,38 mmol) e imidazol (94 mg, 1,38 mmol) en piridina
seca (12 ml) a -35ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a
gota POCl_{3} (0,26 ml, 2,76 mmol). La mezcla de reacción se
agitó de -35ºC a -20ºC durante 1 h y se evaporó. Se añadió
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se formaron precipitados de color
blanco. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se
purificó por cromatografía ultrarrápida (2:5 de EtOAc/hexano),
dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 196
mg, rendimiento del 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
6 (130 mg, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a ta se le añadió
TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La
mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensión enfriada
previamente de NaHCO_{3} (3,8 g) en H_{2}O (3 ml). La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (6 ml x 5) y las fases de
CH_{2}Cl_{2} combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC
preparativa, dando el compuesto del título en forma de un polvo de
color blanco, 77 mg. rendimiento del 57%, p.f. =
141-143ºC. La CL/EM dio el ión molecular correcto
[(M+H)^{+} = 222] para el compuesto deseado.
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Ejemplo
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título de la Etapa 1 se
sintetizó siguiendo el procedimiento bibliográfico. [Stephen
Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge;
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998)
2123-2128.]
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de la Etapa 1, empleando el mismo procedimiento que se ha
descrito para el Ejemplo 1, Etapas 2-6. La CL/EM dio
el ión molecular correcto ((M+H)^{+} = 222] para el
compuesto deseado.
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Ejemplo de Ref.
3
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Etapa
1
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El compuesto del título de la Etapa 1 se preparó
siguiendo el procedimiento bibliográfico. [Willy D. Kollmeyer,
Patente de Estados Unidos 4.183,.857.].
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Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina
(231 mg, 1 mmol) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
(780 mg, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) en atmósfera de
nitrógeno a ta se le añadió 4-metilmorfolina (0,33
ml, 3 mmol). Después de 5 min, se añadió en una porción el compuesto
de la Etapa 1 (120 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en
atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche y después se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con KHSO_{4} al 4,1% (10
ml), NaHCO_{3} acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4 x 20 cm, 1:3 de
EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro, 290 mg, rendimiento del 90%. La CL/EM dio el ión molecular
correcto [(M+H)^{+} = 297] para el compuesto deseado.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de reacción del compuesto de la Etapa
2 (220 mg, 0,74 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1,5 ml, 6 mmol) se
agitó a ta durante 2 h y se evaporó a presión reducida. Al residuo
se le añadió Et_{2}O y se formó un precipitado. el Et_{2}O se
decantó y esto se realizó tres veces. El precipitado se secó al
vacío, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color
blanco, 130 mg (rendimiento del 76%), p.f.
205-206ºC. La CL/EM dio el ión molecular correcto
[(M+H)^{+} = 197] para el compuesto deseado.
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Ejemplos
4-4A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
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El compuesto del título de la Etapa 1, en forma
de una proporción 1:1 de enantiómeros, se preparó siguiendo el
procedimiento bibliográfico. [Willy D. Kollmeyer, Patente de Estados
Unidos 4,183,857.]
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
(S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina
(92,5 mg, 0,4 mmol),
1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida
(77 mg, 0,4 mmol) y HOAT (54,4 mg, 0,4 mmol) en
ClCH_{2}CH_{2}Cl (0,3 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a
ta durante 1 h y después se añadió el compuesto de la Etapa 1 (22
mg, 0,2 mmol), seguido de Et_{3}N (0,015 ml, 0,1 mmol). La mezcla
de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante una
noche y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se lavó con
H_{2}O (1 ml), NaHCO_{3} acuoso (1 ml) y salmuera (1 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4 x 12
cm, 2:7 EtOAc/hexano) dio el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro, 33 mg, rendimiento del 51%. La CL/EM dio el ión
molecular correcto [(M+H)^{+} = 322] para el compuesto
deseado.
Etapa
3
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
2 (30 mg, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a ta se añadió TFA
(0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla
de reacción se añadió lentamente a una suspensión enfriada
previamente de NaHCO_{3} (0,8 g) en H_{2}O (1 ml). La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 ml x 5) y las fases de
CH_{2}Cl_{2} combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC
preparativa, dando los compuestos del título en forma de una
proporción 1:1 de diastereómeros, 22 mg, rendimiento del 73%. La
CL/EM dio el ión molecular correcto
[(M+H)^{+} = 222] para los compuestos deseados.
[(M+H)^{+} = 222] para los compuestos deseados.
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Ejemplos
5-5A
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución del compuesto del Ejemplo 4,
Etapa 1 (150 mg, 1,39 mmol) en 2-propanol (0,8 ml)
se le añadió NaCN (40 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla
de reacción se evaporó y después se suspendió en Et_{2}O (5 ml).
Después de la filtración, el filtrado se evaporó, dando los
compuestos del Ejemplo 4, Etapa 1 y los compuestos del Ejemplo 5,
Etapa 1 (140 mg, 93%) en forma de una mezcla 2:1 de diastereómeros,
cada una como una mezcla racémica.
Etapa
2
Una suspensión de
(S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina
(595 mg, 2,57 mmol),
1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida
(493 mg, 2,57 mmol) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(350 mg, 2,57 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (2 ml) se agitó en
atmósfera de nitrógeno a ta durante 1 h y después se añadió una
mezcla del compuesto de la Etapa 1 (139 mg, 1,28 mmol). La mezcla
de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante una
noche y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con
H_{2}O (10 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera
(10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación
por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 2,4
x 20 cm, 1:3 de EtOAc/hexano) dio el compuesto del Ejemplo 4, Etapa
2 (260 mg), y los compuestos del título (105 mg) en forma de una
proporción 1:1 de diastereómeros. La CL/EM dio el ión molecular
correcto [(M+H)^{+} = 322] para los compuestos
deseados.
Etapa
3
A una solución agitada de los compuestos de la
Etapa 2 (104 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a ta se le
añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h.
La mezcla de reacción se añadió lentamente a una suspensión
enfriada previamente de NaHCO_{3} (2 g) en H_{2}O (2 ml). La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 ml x 4) y las fases de
H_{2}Cl_{2} combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC
preparativa, dando el compuesto del título del Ejemplo 5 (36 mg) y
del Ejemplo 5A (36 mg). La CL/EM dio el ión molecular correcto
[(M+H)^{+} = 222] para los compuestos deseados.
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Ejemplo
6
Procedimiento General A: Procedimientos de
síntesis en serie paralela para la preparación de inhibidores a
partir de aminoácidos disponibles en el mercado. Como se muestra
en el Esquema 3, el éster 11, descrito en el Ejemplo 1 Etapa 1, se
saponificó para dar el ácido con LiOH en THF/H_{2}O y se convirtió
en la amida 12 por tratamiento con cloroformiato de isobutilo/NMM
seguido de amoniaco en dioxano. El grupo protector de Boc se retiró
en condiciones ácidas usando TFA en cloruro de metileno, dando 13.
La sal TFA se acopló con Boc-t-butilglicina usando
EDAC/HOBT/DMF o EDAC/DMAP/CH_{2}Cl_{2}, dando 14. La amida se
deshidrató para dar el nitrilo 15 usando POCl_{3}/imidazol en
piridina a -20ºC y finalmente se desprotegió con TFA en
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, produciendo la diana
16.
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Esquema
3
Procedimiento General A
(Ejemplos
6-27)
a. LiOH en THF/H_{2}O o
MeOH/H_{2}O b. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA a -30ºC
o EDAC, después NH_{3} en dioxano o Et_{2}O a TA c. TFA,
CH_{2}Cl_{2}, TA d. Boc-t-butilglicina y PyBop/NMM o
EDAC, DMAP, CH_{2}Cl_{2} e. POCl_{3}, piridina, imidazol,
-20ºC f. TFA, CH_{2}Cl_{2},
TA
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Etapa
1
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A una solución agitada del compuesto del Ejemplo
1, Etapa 1 (1,40 g, 5,49 mmol) en 40 ml de una solución 1:1 de
metanol:agua a ta se le añadió hidróxido de litio (0,20 g, 8,30
mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h y después
se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con volúmenes
iguales de éter y agua (50 ml) y después se acidificó con
KHSO_{4} a pH 3. La solución lechosa se extrajo con éter (3 x 20
ml). Las fases de éter combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se evaporaron. El residuo se destiló del tolueno (2 X 10 ml) y se
secó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de
un jarabe pegajoso, 1,20 g, 96%.
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Etapa
2
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A una solución agitada del compuesto de la Etapa
1 (1,20 g, 5,28 mmol) en THF (20 ml) a -15ºC en atmósfera de
nitrógeno se le añadió 4-metilmorfolina (0,71 ml,
6,50 mmol) y después cloroformiato de isobutilo (0,78 ml, 6,00
mmol) durante 5 min. La reacción se agitó a -15ºC durante 30 min, se
enfrió a -30ºC y se trató con una solución de NH_{3} en dioxano
(50 ml, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -30ºC durante 30
min, se calentó a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de
reacción se inactivó con una solución de ácido cítrico (pH 4) y se
extrajo con éter (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. La purificación por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc dio el compuesto de la
Etapa 2, 1,00 g, 84%.
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
2 (0,90 g, 4,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 0ºC se le añadió
TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 18 h. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite pegajoso, 0,98 g, 100%.
El aceite saponificó gradualmente después de un periodo de tiempo
prolongado.
\newpage
Etapa
4
Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se
cargó con el compuesto de la Etapa 3 (56 mg, 0,22 mmol),
N-terc-butoxicarbonil-(L)-terc-leucina (53 mg,
0,23 mmol), dimetilaminopiridina (0,11 g, 0,88 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (4 ml). El tubo se cerró herméticamente en
atmósfera de nitrógeno y se trató con
1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida
(84 mg, 0,44 mmol). La mezcla se puso en un agitador y se agitó en
vórtice durante una noche. El producto se purificó por extracción
en fase sólida usando una columna United Technology SCX (2 g de
sorbente en una columna de 6 ml) cargando el material en una
columna de intercambio iónico SCX y lavando sucesivamente con
CH_{2}Cl_{2} (5 ml), metanol al 30% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml),
metanol al 50% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y metanol (10 ml). Las
fracciones que contenían el producto se concentraron a presión
reducida, dando la amina deseada. La purificación adicional por
cromatografía preparativa en columna de fase inversa sobre una
columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm dio el compuesto del título, 50
mg (rendimiento del 68%). Condiciones de purificación: Gradiente de
elución de metanol al 30%/agua/TFA al 0,1% a metanol al
90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min. 5 min mantenido a metanol al
90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de
detección: 220. Tiempo de Retención: 14 min.
Etapa
5
Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se
cargó con el compuesto de la Etapa 4 (50 mg, 0,15 mmol), imidazol
(31 mg, 0,46 mmol) y piridina (1 ml). El tubo se cerró
herméticamente en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -30ºC. La
lenta adición de POCl_{3} (141 mg, 88 \mul, 0,92 mmol) dio,
después del mezclado, una suspensión pegajosa. El tubo se mezcló a
-30ºC durante 3 h y los volátiles se evaporaron. El producto se
purificó por extracción en fase sólida usando una columna de
extracción de sílice United Technology (2 g de sorbente en una
columna de 6 ml) cargando el material sobre una columna de sílice y
lavando sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), metanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml), metanol al 7% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y
metanol al 12% en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida, dando el compuesto del título, 46 mg, 96%.
Etapa
6
Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se
cargó con el compuesto de la Etapa 5 (0,45 mg, 0,14 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se
agitó en vórtice durante 40 min a ta, se diluyó con tolueno (4 ml)
y se concentró a presión reducida, dando un aceite pegajoso. El
producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de
fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm, dando el
compuesto del Ejemplo 6, 14 mg, 35%. Condiciones de purificación:
gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol
al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 18 min; 5 min mantenido a metanol al
90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de
detección: 220. Tiempo de Retención: 10 min.
Los Ejemplos 7-27 se prepararon
a partir de aminoácidos disponibles de proveedores comerciales de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
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Se acopló
(2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolina
carboxilamida, sal TFA (53 mg, 0,22 mmol) con
N-Boc-L-Tirosina-bencil éter (82 mg,
0,22 mmol) usando PyBop (172 mg, 0,33 mmol) y
N-metilmorfolina (67 mg, 0,66 mmol) en 4 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó durante 16 h, se recogió en
EtOAc, se lavó con H_{2}O, HCl acuoso 1 N y salmuera, después se
evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice, dando el producto acoplado (FAB MH+ 480).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
La amida de la Etapa 1 se deshidrató para dar el
nitrilo usando el procedimiento general C (que sigue al Ejemplo 29)
(FAB MH+ 462).
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
El éter bencílico de la Etapa 2 se escindió por
hidrogenólisis catalítica usando paladio al 10% sobre carbono y 1
atmósfera de gas hidrógeno en MeOH a ta durante 1,5 h. La reacción
se filtró a través de celite, se concentró para dar un aceite y se
recogió sin purificación adicional (FAB MH+ 372).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-[N-Boc-L-Tirosina-]-(2S,4S,5S)-2-ciano-4,5-metano-L-prolilamida
de la Etapa 3 se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió TFA a ta.
La reacción se agitó durante 1 h, se evaporó y se purificó por HPLC
preparativa como se ha descrito en el procedimiento general B
(expuesto tras el Ejemplo 29), produciendo el compuesto del título
(FAB MH+ 272).
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Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por
acoplamiento de
(2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolina
carboxilamida, sal TFA descrita en el compuesto del Ejemplo 6,
Etapa 3, con
N-(terc-butiloxi-carbonilhidroxivalina.
Después de la protección del hidroxilo con cloruro de
trietilsililo, de la deshidratación de la amida con
POCl_{3}/imidazol en piridina y de la desprotección (nitrógeno
N-terminal e hidroxilo de la valina) con TFA usando el
procedimiento general C (FAB MH+ 224), se obtuvo el compuesto del
título.
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Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se agitó N-Boc-L-homoserina (1,20
g, 5,47 mmol) después del tratamiento con cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,67 g, 11,04 mmol) e imidazol (938
mg, 13,8 mmol) en THF (17 ml) en forma de una suspensión pegajosa
durante 48 h en atmósfera de N_{2}. El disolvente se evaporó y el
material en bruto se disolvió en MeOH (10 ml). La solución
resultante se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó y el
material en bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se trató
con HCl 0,1 N (2 x 10 ml). La fase de CH_{2}Cl_{2} se lavó con
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La retirada de los volátiles
dio el compuesto del título en forma de un aceite (1,8 g), que se
usó sin purificación adicional (CL/Masa, ión +): 334 (M+H).
Etapa
2
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
1 (333 mg, 1,0 mmol) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino) -
propil]-3-etilcarbodiimida (256 mg,
1,32 mmol). Después, la solución se agitó a ta durante 30 min,
seguido de la adición de la sal TFA de la amina del Ejemplo 6 Etapa
3 (160 mg, 0,66 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (244 mg,
2,0 mmol). Después, la solución se agitó a ta durante una noche. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó
secuencialmente con H_{2}O, ácido cítrico al 10% y salmuera,
después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, dando el
compuesto del título (350 mg) que se usó sin purificación adicional
(CL/Masa, ión +): 442 (M+H).
Etapa
3
Un matraz de fondo redondo de 10 ml secado al
horno se cargó con el compuesto de la Etapa 2 (350 mg, 0,79 mmol),
imidazol (108 mg, 1,58 mmol) y piridina (3 ml). El matraz en
atmósfera de argón se enfrió a -30ºC. La lenta adición de
POCl_{3} (0,30 ml, 3,16 mmol) dio, después del mezclado, una
suspensión pegajosa. La suspensión se mezcló a -30ºC durante 3 h y
los volátiles se evaporaron. Después, se añadió diclorometano (5
ml) y el sólido insoluble se retiró por filtración. La fase orgánica
se lavó con H_{2}O, ácido cítrico al 10% y salmuera y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente dio el nitrilo
deseado en bruto (330 mg) (CL/Masa, ión +): 424 (M+H).
Etapa
4
Se añadió ácido trifluoroacético (3,3 ml) a una
solución agitada del compuesto de la Etapa 3 (330 mg, 0,58 mmol) en
3,3 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, la solución se agitó a ta
durante 30 min, se añadieron unas gotas de agua y la mezcla se
agitó durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml)
y se concentró a presión reducida, dando un aceite pegajoso. El
producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de
fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, dando el
compuesto del título, 59 mg, 17%. Condiciones de purificación:
gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al
90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min; 5 min mantenido a metanol al
90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de
detección: 220. Tiempo de Retención 10 min. (CL/Masa, ión +): 210
(M+H).
El procedimiento general B produce los
aminoácidos cuaternarios protegidos con Boc. Los Ejemplos
30-47 contienen la cadena lateral de vinilo por
aminoácidos de acoplamiento de los cuales el compuesto 20 del
Esquema 4 es representativo. La ciclopentanona se olefinó en
condiciones de Horner-Emmons, produciendo 17 que se
redujo para dar el alcohol alílico 18 usando
DIBAL-H en tolueno -78ºC a ta. El alcohol alílico 18
se esterificó con N-Boc glicina usando DCC/DMAP en
CH_{2}Cl_{2}, dando 19. El éster de glicina 19 se sometió a una
redisposición de Claisen mediada por ácido de Lewis por
complejación con cloruro de cinc anhidro y desprotonación a -78ºC
con diisopropilamida de litio seguido de calentamiento a temperatura
ambiente, produciendo 20.
Esquema
4
Procedimiento General B,
Ejemplos
30-47
a. Fosfonoacetato de trietilo, NaH,
THF de 0ºC a TA b. DIBAL-H, tolueno, de -78ºC a TA
c. N-Boc glicina, DCC, DMAP, CH_{2}Cl_{2}, TA d.
ZnCl_{2}, THF, LDA, de -78ºC a
TA
Etapa
1
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a
la llama que contenía NaH (5,10 g de una dispersión al 60% en
aceite mineral, 128 mmol, 1,10 equiv.) en 120 ml de THF anhidro a
0ºC en atmósfera de argón se le añadió gota a gota fosfonoacetato
de trietilo (25,6 ml, 128 mmol, 1,10 equiv.) a través de un embudo
de adición. La mezcla se dejó calentar a ta, agitando durante 1 h
más. Se añadió gota a gota una solución de ciclopentanona (10,3 ml,
116 mmol) en 10 ml de THF anhidro durante 20 min a través de un
embudo de adición y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 2,5
h. Después, se añadieron éter (200 ml) y agua (100 ml) y las fases
se separaron. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (100
ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
a presión reducida, dando 17,5 g (98%) del éster deseado en forma de
un aceite incoloro.
Etapa
2
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a
la llama que contenía éster etílico del ácido
ciclopentilidenoacético (17,5 g, 113 mmol) en 100 ml tolueno
anhidro a -78ºC en atmósfera de argón se le añadió gota a gota
DIBAL-H (189 ml de una solución 1,5 M en tolueno,
284 mmol, 2,50 equiv.) durante un periodo de 30 min a través de un
embudo de adición y después la mezcla se dejó calentar a ta,
agitando durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió de
nuevo a -78ºC y se inactivó mediante la adición cuidadosa de 30 ml
de MeOH anhidro. Después de calentar a ta, se añadió sal de
Rochelle 1 N (100 ml) y la mezcla se agitó durante 90 min. Después,
la mezcla de reacción bifásica se diluyó con Et_{2}O (200 ml) en
un embudo de decantación y las fases se separaron. Después, la fase
orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía
en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc,
10:1) dio 11,6 g (92%) del alcohol alílico deseado en forma de un
aceite incoloro.
Etapa
3
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a
la llama que contenía
N-(terc-butiloxicarbonil)glicina (13,45 g,
76,75 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a ta se le añadió el
compuesto de la Etapa 2 (8,61 g, 76,75 mmol, 1,00 equiv.) en 20 ml
de CH_{2}Cl_{2}, seguido de diciclohexilcarbodiimida (16,63 g,
mmol, 1,05 equiv.) en 80 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, a esta
mezcla de reacción se le añadió
4-dimetilaminopiridina (0,94 mg, mmol, 0,10 equiv.)
y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Después, la
mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio
semi-sinterizado, aclarando con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se concentró a presión reducida. Después, el
producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel
de sílice, hexanos/EtOAc, gradiente de 20:1 a 1:1), dando 19,43 g
(94%) del éster de glicinilo deseado en forma de un aceite
incoloro.
Etapa
4
Un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la
llama en atmósfera de argón se cargó con ZnCl_{2} (11,8 g, mmol,
1,20 equiv.) y 20 ml de tolueno. La mezcla se calentó al vacío con
agitación vigorosa para retirar por destilación azeotrópica
cualquier resto de humedad con el tolueno de destilación, repitiendo
este procedimiento (2 veces). Después, el matraz se enfrió a ta en
atmósfera de argón, se añadió
N-(terc-butiloxicarbonil)glicinato de
(2-ciclopentilidenoetilo) (19,36 g, 71,88 mmol)
mediante una cánula en forma de una solución en 180 ml de THF y
después la mezcla se enfrió a -78ºC. En un matraz separado de fondo
redondo de 200 ml secado a la llama que contenía diisopropilamina
(26,3 ml, mmol, 2,60 equiv.) en 90 ml de THF a -78ºC se añadió
n-butillitio (71,89 ml de una solución 2,5 M en hexanos,
mmol, 2,5 equiv.) y la mezcla se dejó calentar a 0ºC durante 30 min
antes de enfriarse de nuevo a -78ºC. La diisopropilamina de litio
generada de esta manera se añadió gota a gota después mediante una
cánula a la mezcla de ZnCl_{2} éster a una velocidad constante
durante 40 min y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar
lentamente a ta y en agitación durante una noche. Después, la
mezcla de reacción de color amarillo se vertió en un embudo de
decantación, se diluyó con 300 ml de Et_{2}O y la solución
orgánica resultante se lavó sucesivamente con 300 ml de HCl 1 N y
300 ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(gel de sílice, MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} con HOAc al 0,5%)
dio 17,8 g (92%) del producto aminoacídico deseado en forma de un
sólido de color blanco. (FAB MH+ 270).
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Ejemplo
30
La sal TFA de la amida 13 se acopló con una
diversidad de aminoácidos protegidos racémicos cuaternarios usando
HOBT/EDC en DMF a ta, dando una mezcla de diastereómeros D/L en el
aminoácido N-terminal. El diastereómero L se aisló
cromatográficamente en forma de la amida 21 o en forma del nitrilo
22. El nitrilo 22 se obtuvo por tratamiento de la amida con
POCl_{3}/imidazol en piridina a -20ºC. La diana final 23 se obtuvo
por desprotección en condiciones ácidas usando TFA en
CH_{2}Cl_{2}.
Esquema
5
Procedimiento General
C
Etapa
1
El compuesto del Ejemplo 6, Etapa 3 (877 mg,
3,65 mmol) y ácido N-Boc ciclopentilvinilamino, descrito en
la Etapa 4 del procedimiento general B (1,13 g, 4,20 mmol) se
disolvieron en 20 ml de DMF anhidra, se enfriaron a 0ºC, a esta
mezcla se le añadieron EDAC (1,62 g, 8,4 mmol), HOBT hidrato (2,54
g, 12,6 mmol) y TEA (1,27 g, 12,6 mmol) y la reacción se dejó
calentar a ta y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se
recogió en EtOAc (100 ml), se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 100%), dando 1,38 g (86%)
del compuesto de la Etapa 1 (MH+, 378).
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 (1,38 g, 3,65 mmol) e
imidazol (497 mg, 7,30 mmol) se secaron con azeótropo de tolueno (5
ml x 2), se disolvieron en 10 ml de piridina anhidra, se enfriaron a
-30ºC en atmósfera de nitrógeno gas y se añadió POCl_{3} (2,23 g,
14,60 mmol) mediante una jeringa. La reacción se completó después de
1 h, se evaporó a sequedad y el resto se purificó por dos
cromatografías en columna ultrarrápida secuenciales sobre gel de
sílice. La primera columna (EtOAc al 100%) se usó para aislar la
mezcla de diastereómeros (1,15 g, 88%) de los subproductos de la
reacción. La segundas columna (gradiente de EtOAc al 25%/hexanos a
EtOAc al 50%/hexanos) se realizó para resolver la mezcla de
diastereómeros y proporcionar 504 mg del nitrilo deseado de la
Etapa 2 (MH+360).
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 (32 mg, 0,09 mmol) se
disolvió en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió 1 ml de TFA y la
reacción se agitó durante 30 min a ta y se evaporó a sequedad. El
producto se purificó por cromatografía preparativa en columna de
fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm, dando 12
mg de la sal TFA (liofilizada del agua o aislada después de la
evaporación del eluyente y la trituración con éter) del compuesto
del título. Condiciones de purificación: gradiente de elución de
metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%
durante 18 min; 5 min mantenido a metanol al 90%/agua/ácido
trifluoroacético al 0,1%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de
detección: 220.
Los Ejemplos 30-39 se prepararon
por los procedimientos indicados en el Procedimiento General B y en
el Procedimiento General C partiendo de ciclopentanona,
ciclobutanona, ciclohexanona, cicloheptanona, ciclooctanona,
cis-3,4-dimetilciclopentanona y
4-piranona, ciclopropanoetilhemiacetal, acetona y
3-pentanona, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando
el procedimiento general B partiendo de ciclopentanona y
fosfonoacetato de 2-fluoro-trietilo
en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó por el
acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de
deshidratación y desprotección final como se describe en el
procedimiento general C [EM (M+H) 278].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando
el procedimiento general B partiendo de ciclobutanona y
fosfonoacetato de 2-fluoro-trietilo
en lugar de fosfonoacetato de trietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó por el
acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de
deshidratación y desprotección final como se describe en el
procedimiento general C. EM (M+H) 264.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Etapa
1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando
el procedimiento general B partiendo de ciclopentanona y
fosfonopropionato de trietilo en lugar de fosfonoacetato de
trietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó por el
acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de
deshidratación y desprotección final como se describe en el
procedimiento general C. EM (M+H) 274
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Etapa
1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó empleando
el procedimiento general B partiendo de ciclobutanona y
fosfonopropionato de trietilo en lugar de fosfonoacetato de
trietilo.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó por el
acoplamiento peptídico del ácido de la Etapa 1 seguido de
deshidratación y desprotección final como se describe en el
procedimiento general C. EM (M+H) 260.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Procedimiento General D: Escisión oxidativa
del sustituyente de vinilo por ozonólisis. El ciclopentilvinil
nitrilo protegido 22 se trató con ozone durante 6-8
min y se sometió a inactivación reductora con borohidruro sódico
para formar directamente el análogo de hidroximetilo 24. Este
compuesto se desprotegió en condiciones ácidas con TFA en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, dando el compuesto diana 25.
Esquema
6
Procedimiento General D,
Ejemplos 44, 46,
48
a. O_{3}, MeOH:CH_{2}Cl_{2},
10:4, -78ºC; después NaBH_{4}, de -78ºC a 0ºC,
79%
b. TFA:CH_{2}Cl_{2}, 1:2,
0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto de ciclopentilvinilo preparado en
la Etapa 2 del procedimiento general C (1,28 g, 3,60 mmol) se
disolvió en 56 ml de una mezcla 2:5 de CH_{2}Cl_{2}:metanol, se
enfrió a -78ºC y se trató con una corriente de ozono hasta que la
mezcla de reacción tomó un color azul, momento en el que se añadió
NaBH_{4} (566 mg, 15,0 mmol, 4,2 equiv.) y la reacción se calentó
a 0ºC. Después de 30 min, la reacción se interrumpió con 2 ml de
NaHCO_{3} acuoso saturado y después se calentó a ta. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad y se recogió en EtOAc. Se añadió una
pequeña cantidad de agua para disolver los materiales inorgánicos y
las fases se separaron. La fase de EtOAc se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite que
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice con EtOAc, dando 922 mg (71%) del compuesto de la Etapa 1.
EM (M+H) 364.
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Etapa
2
El Compuesto de la Etapa 1 (900 mg, 2,48 mmol)
se disolvió en 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se
trató con 20 ml de TFA destilado recientemente. La reacción se
completó en 80 min y la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó
por HPLC preparativa (YMC S5 ODS de 30 x 100 mm, gradiente de 18
minutos de Disolv. A al 80%:Disolv. B a Disolv. B al 100%,
Disolvente A = MeOH al 10%-H_{2}O al 90%-TFA al 0,1%, Disolvente
B = MeOH al 90%-H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%, el producto se recogió
en 5,1-6,5 min) dando, después de la liofilización
del agua, 660 mg (71%) del compuesto del título, sal TFA en forma de
un liofilizado de color blanco. (MH+264).
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Ejemplo
45
Procedimiento General E: Escisión oxidativa
del sustituyente de vinilo con tetraóxido de
osmio-peryodato sódico seguido de reducción con
borohidruro sódico para dar el alcohol. La ciclobutilolefina 26
se trató con tetraóxido de osmio y peryodato sódico en THF:agua,
1:1, y el aldehído intermedio se aisló en bruto y se redujo
inmediatamente con borohidruro sódico, dando 27 con un rendimiento
del 56%. Las condiciones de desprotección convencionales usando TFA
produjeron el compuesto diana 28.
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Esquema
7
Procedimiento General E,
Ejemplos 45,
57
a. OsO_{4}, THF:H_{2}O, 1:1;
NaIO_{4}; tratamiento, después NaBH_{4}, MeOH, TA.
56%
b. TFA: CH_{2}Cl_{2}, 1:2, de
0ºC a
TA
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Etapa
1
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El compuesto de ciclobutilvinilo protegido con
N-Boc (Ejemplo 31, preparado por el procedimiento general C)
(0,16 g, 0,46 mmol) se disolvió en 10 ml de una mezcla 1:1 de
THF:agua y se trató con OsO_{4} (12 mg, catalizador) y NaIO_{4}
(0,59 g, 2,76 mmol, 6 equiv.). Después de 2 h, la mezcla de reacción
se diluyó con 50 ml de éter y 10 ml de agua. Las fases se
equilibraron y la fracción orgánica se lavó una vez con una solución
de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un
aceite oscuro. El aceite se diluyó con 10 ml de metanol y se trató
con NaBH_{4} (0,08 g, 2,0 mmol). La mezcla se volvió muy oscura,
después de 30 min se diluyó con éter y la reacción se interrumpió
con una solución acuosa de NaHCO_{3}. La mezcla se equilibró y
las fases se separaron. La fracción orgánica se lavó con soluciones
de NaHCO_{3} y HCl 0,1 M. Los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron, dando 90 mg (56%) del compuesto de
la Etapa 1 en forma de un aceite oscuro.
\newpage
Etapa
2
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El compuesto de la Etapa 1 (90 mg, 0,26 mmol) se
disolvió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se trató
con 3 ml de TFA recién destilado. La reacción se completó en 80 min,
se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa (YMC S5
ODS de 30 x 100 mm, gradiente de 10 minutos de A al 100% a B al
100%, Disolvente A = MeOH al 10%-H_{2}O al 90%-TFA al 0,1%,
Disolvente B = MeOH al 90%-H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%, dando,
después de la retirada del agua, 50 mg (60%) del compuesto del
título. (MH+250).
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Ejemplo
49
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Etapa
1
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Parte A. Un matraz de 50 ml se cargó con
dihidro-4,4-dimetil-2,3-furandiona
(5,0 g, 39,0 mmol), ácido acético (10 ml), acetato sódico (3,82 g,
39,0 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,71 g, 39,0 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta y se concentró a
presión reducida para retirar la mayor parte del ácido acético. El
resto se vertió en agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (3 X 40 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron, dando un aceite incoloro que
solidificó después de un periodo de reposo.
Parte B. Un matraz de fondo redondo de 200 ml se
cargó con el sólido de la Parte A (@ 39 mmol) y se diluyó con 80 ml
de etanol y 39 ml de HCl 2 N (78 mmol). La mezcla se trató con 1,0 g
de Pd al 5%/carbono y la mezcla se desgasificó. El matraz se puso
en una atmósfera de H_{2} durante 8 h. La mezcla se filtró a
través de celite y el filtrado se concentró, dando un sólido de
color blanquecino.
Parte C. Un matraz de fondo redondo de 250 ml se
cargó con el sólido de la Parte B y se diluyó con THF (50 ml) y
agua (15 ml). La mezcla se trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (12,7 g, 117 mmol) y bicarbonato sódico (10,0
g, 11,7 mmol). Después de 4 h de agitación, la mezcla se diluyó con
50 ml de éter y 50 ml de agua. Las fases se separaron y la fracción
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice con EtOAc al 30% en hexanos, dando 2,00 g (rendimiento total
del 22%) del compuesto de la Etapa 1 en forma de un sólido de color
blanco.
Etapa
2
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
1 (1,00 g, 3,80 mmol) en THF (20 ml) a ta en atmósfera de nitrógeno
se le añadieron LiOH hidrato (0,16 g, 3,80 mmol) y después agua (5
ml). La reacción se agitó a 40ºC durante 0,5 h y después se enfrió
a ta. La mezcla se concentró a sequedad y el resto se destiló del
THF (2 veces), tolueno (2 veces) y THF (1 vez). El vidrio restante
se diluyó con 5 ml de THF y se trató con imidazol (0,63 g, 9,19
mmol) seguido decloruro de
t-butil-dimetilsililo (1,26 g, 8,36 mmol). La
reacción se agitó durante una noche y se interrumpió con 10 ml de
metanol. Después de 1 h de agitación, la mezcla se concentró. Se
añadió una porción adicional de metanol se añadió y la mezcla se
concentró. El aceite se diluyó con éter y HCl 0,1 N (pH 2). Las
fases se equilibraron y la fase acuosa se extrajo. La fracción
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando 1,25 g
(83%) del compuesto de la Etapa 2 en forma de un vidrio
incoloro.
Etapa
3
El compuesto del título se preparó por el
acoplamiento peptídico de la Etapa 2 ácido carboxílico con la amina
del Ejemplo 6, Etapa 3, seguido de deshidratación y desprotección
como se ha indicado en el Procedimiento General C. EM (M+H)
238.
Procedimiento General F: Hidrogenación
Catalítica del sustituyente de vinilo. Como se muestra en el
Esquema 8, el aminoácido sustituido con vinilo protegido 20 se
transformó en el análogo saturado correspondiente 29 por
hidrogenación catalítica usando Pd al 10%/C e hidrógeno a presión
atmosférica.
Esquema
8
Procedimiento General G, Ejemlos
50-56
Etapa
1
La
N-(terc-Butiloxicarbonil)(1'vinilciclopentil)glicina
(2,23 g, 8,30 mmol) se disolvió en 50 ml de MeOH y se puso en un
recipiente de hidrogenación purgado con argón. A esta mezcla se le
añadió Pd al 10%-C (224 mg, 10% p/p) y la reacción se agitó en 1
atm de H_{2} a ta durante 12 h. La reacción se filtró a través de
celite, se concentró y se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:9 de
metanol:CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la Etapa 1 en forma
de un vidrio. (FAB MH+ 272)
Los Ejemplos 50-56 se prepararon
por el acoplamiento peptídico de aminoácidos (donde el sustituyente
de vinilo se ha hidrogenado de acuerdo con el procedimiento general
F) seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el
procedimiento general C.
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Ejemplo
57
El compuesto del título en el Ejemplo 57 se
preparó por el acoplamiento peptídico del aminoácido de isopropil
ciclobutano (donde el sustituyente de olefina se ha hidrogenado de
acuerdo con el procedimiento general F) seguido de deshidratación y
desprotección como se describe en el procedimiento general C.
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Ejemplo
58
El compuesto del título en el Ejemplo 58 se
preparó por el acoplamiento peptídico del aminoácido de isopropil
ciclopentano (donde el sustituyente de olefina se ha hidrogenado de
acuerdo con el procedimiento general F) seguido de deshidratación y
desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM
(M+H) 276.
Procedimiento General G: L-Aminoácidos
sintetizados por Reacción Asimétrica de Strecker. Se esterificó
ácido adamantilcarboxílico disponible en el mercado en MeOH con HCl
a la temperatura de reflujo o usando trimetilsilildiazometano en
Et_{2}O/metanol, dando 30. El éster se redujo, dando el alcohol 31
con LAH en THF y después se sometió a una oxidación de Swern, dando
el aldehído 32. El aldehído 32 se transformó en 33 en condiciones
asimétricas de Strecker con KCN, NaHSO_{3} y
R-(-)-2-fenilglicinol. El
nitrilo de 33 se hidrolizó en condiciones fuertemente ácidas usando
HCl 12 M en HOAc, dando 34. El auxiliar quiral se retiró por
reducción catalítica usando catalizador de Pearlman en metanol
ácido a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno, dando 35 y el grupo amino
resultante se protegió en forma del t-butilcarbamato, dando
36.
Esquema
9
Procedimiento General G,
Ejemplos
59-64
a. LaH, THF, de 0ºC a TA, 96% b.
ClCOCOCl, DMSO, CH_{2}Cl_{2}, -78ºC, 98% c.
R-(-)-2-Fenilglicinol, NaHSO_{3},
KCN d. HCl 12 M, HOAc, 80ºC, 16 h, 78% e. Pd(OH)_{2}
al 20%, 344,74 kPa (50 psi) de H_{2}, MeOH: HOAc, 5:1 f.
(Boc)_{2}O, K_{2}CO_{3}, DMF, 92%, 2
etapas
Etapa
1
Se disolvió ácido
adamantano-1-carboxílico (10,0 g, 55
mmol, 1 equiv.) en una mezcla de Et_{2}O (160 ml) y MeOH (40 ml),
se trató con trimetilsilil diazometano (2,0 M en hexano, 30 ml, 60
mmol, 1,1 equiv.) y se agitó a ta durante 3 h. Después, los
volátiles se retiraron por evaporación rotatoria y el producto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice (5 x 15 cm) con CH_{2}Cl_{2} al 40%/hexanos, dando el
producto en forma de un sólido cristalino de color blanco (10,7 g,
100%).
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 (10,7 g, 0,055 mmol,
1 equiv.) se disolvió en THF anhidro (150 ml) en atmósfera de argón
y se trató con una solución de LiAlH_{4} (1 M en THF, 69 ml, 69
mmol, 1,25 equiv.). Después de agitar a ta durante 1,5 h, la
reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió secuencialmente con
H_{2}O (5,1 ml), NaOH ac. al 15% (5,1 ml) y H_{2}O (10,2 ml).
Después de agitar a ta durante 15 min, la suspensión se filtró al
vacío y los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado
se concentró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice (5 x 15 cm) con EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Esto produjo
el producto de la Etapa 2 en forma de un sólido de color blanco
(8,74 g, 96%).
Etapa
3
Un matraz de 3 bocas secado al horno equipado
con un embudo de adición de 125 ml se cargó con CH_{2}Cl_{2}
anhidro (150 ml) y DMSO anhidro (10,3 ml, 0,145 mol, 2,5 equiv.) en
atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. La adición lenta gota a
gota de cloruro de oxalilo (6,7 ml, 0,0768 mol, 1,32 equiv.) seguido
de agitación durante 15 min proporcionó un aducto de DMSO activado.
Éste se trató con una solución del compuesto de la Etapa 2 (9,67 g,
58,2 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} seco (75 ml) y la reacción
se dejó en agitación durante 1 h. Después, la mezcla de color
blanco resultante se trató gota a gota con trietilamina (40,5 ml,
0,291 mol, 5 equiv.). Después de 30 min, el baño de refrigeración se
retiró y la reacción se interrumpió secuencialmente con
KH_{2}PO_{4} ac. frío al 20% (25 ml) y H_{2}O fría (150 ml).
Después de agitar a ta durante 15 min, la mezcla se diluyó con
Et_{2}O (400 ml) y las fases se separaron. Los extractos orgánicos
se lavaron con KH_{2}PO_{4} ac. frío al 10% (3 x 150 ml) y NaCl
ac. sat. (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice (5 x 10 cm) con CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la
Etapa 3 en forma de un sólido de color blanco (9,40 g, 98%).
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 (9,40 g, 57 mmol, 1
equiv.) se suspendió en H_{2}O (145 ml) y se enfrió a 0ºC. La
mezcla se trató con NaHSO_{3} (5,95 g, 57 mmol, 1 equiv.), KCN
(4,0 g, 59 mmol, 1,04 equiv.) y una solución de
(R)-(-)-fenilglicinol (8,01 g, 57 mmol, 1
equiv.) en MeOH (55 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante
2 h y después se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió
a ta y se añadieron 200 ml de EtOAc. Después de mezclar durante 15
min, las fases se separaron. La fracción acuosa se extrajo con
EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera
(50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y
el filtrado se concentró. El producto se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (6,4 x 20 cm) con EtOAc
al 20%/hexanos, dando el producto (R,S) deseado en forma de
un sólido de color blanco (11,6 g, 37,4 mmol, 65%): EM m/e
311
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Etapa
5
El nitrilo de la Etapa 4 (5,65 g, 18 mmol) se
calentó en HCl conc. (120 ml) y HOAc (30 ml) a 80ºC durante 18 h,
momento en el que la reacción se enfrió en un baño de hielo. La
filtración al vacío del precipitado resultante produjo el producto
deseado en forma de un sólido de color blanco (5,21 g, 14 mmol,
78%). EM m/e 330 (m+H)^{+}.
Etapa
6
El compuesto de la Etapa 6 (5,21 g, 14 mmol) se
disolvió en MeOH (50 ml) y HOAc (10 ml) y se hidrogenó con H_{2}
(50 psi) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2} al
20%, 1,04 g, 20% p/p) durante 18 h. La reacción se filtró a través
de un filtro de membrana PTFE y el catalizador se lavó con MeOH (3 x
25 ml). El filtrado se concentró por evaporación rotatoria,
produciendo un sólido blanco. El producto se usó en la Etapa 7 sin
purificación adicional.
Etapa
7
El compuesto en bruto de la Etapa 6 (@ 14 mmol)
se disolvió en DMF anhidra (50 ml) en atmósfera de argón y se trató
con K_{2}CO_{3} (5,90 g, 42 mmol, 3 equiv.) y dicarbonato de
di-terc-butilo (3,14 g, 14 mmol, 1 equiv.) en atmósfera de
argón a ta. Después de 19 h, la DMF se retiró por evaporación
rotatoria (bomba) y el residuo se secó adicionalmente a presión
reducida. El residuo se mezcló con H_{2}O (100 ml) y Et_{2}O
(100 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se hizo alcalina
con Et_{2}O (2 x 100 ml) para retirar el subproducto de la etapa
de hidrogenólisis. La fase acuosa se enfrió a 0ºC, se diluyó con
EtOAc (200 ml) y se agitó vigorosamente mientras se acidificaba
cuidadosamente la fase acuosa a pH 3 con HCl ac. 1 N. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los
extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró
por evaporación rotatoria. El residuo se purificó con una columna
ultrarrápida de SiO_{2} (5 x 12 cm) con MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} + HOAc al 0,5%. El producto se extrajo con
hexanos, produciendo el producto en forma de una espuma de color
blanco (4,07 g, 13 mmol, 92%): EM m/e 310 (m+H)^{+}.
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Ejemplo
59
El compuesto del título en el Ejemplo 59 se
preparó por el acoplamiento peptídico del compuesto de la Etapa 7
del procedimiento general G seguido de deshidratación y
desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM
m/e 300 (m+H)^{+}.
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Ejemplo
60
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de KMnO_{4} (337 mg, 2,13 mmol,
1,1 equiv.) en KOH ac. 2% (6 ml) se calentó a 60ºC, se añadió en
porciones el Compuesto de la Etapa 7 del procedimiento general G
(600 mg, 1,94 mmol, 1 equiv.) y el calentamiento se aumentó hasta
90ºC. Después de 1,5 h, la reacción se enfrió a 0ºC, se añadió EtOAc
(50 ml) y la mezcla se acidificó cuidadosamente a pH 3 con HCl 1 N.
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice (3,8 x 15 cm) con MeOH al 2% (200 ml), 3% (200 ml),
4% (200 ml) y 5% (500 ml)/CH_{2}Cl_{2} + HOAc al 0,5%. Después
del aislamiento del producto, el material se extrajo con hexanos,
produciendo un sólido blanco (324 mg, 51%): EM m/e 326
(m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 (404 mg, 1,24 mmol, 1
equiv.) se disolvió en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de argón y
se enfrió a 0ºC. Se añadieron en orden los siguientes compuestos:
sal del Ejemplo 6, Etapa 3 (328 mg, 1,37 mmol, 1,1 equiv.), HOBT
(520 mg, 3,85 mmol, 3,1 equiv.), EDAC (510 mg, 2,61 mmol, 2,1
equiv.) y TEA (0,54 ml, 3,85 mmol, 3,1 equiv.). La mezcla de
reacción se dejó calentar a ta durante una noche y la DMF se retiró
por evaporación rotatoria (bomba). El resto se secó adicionalmente
al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con
NaHCO_{3} ac. sat. (50 ml) y NaCl ac. sat. (25 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró por evaporación
rotatoria. El producto se purificó cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (3,8 x 15 cm) con un gradiente de
6% (200 ml), 7% (200 ml) y 8% (500 ml) de MeOH/CH_{2}Cl_{2},
dando el producto en forma de un sólido de color blanco (460 mg,
1,06 mmol, 85%): EM m/e 434 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 (95 mg, 0,22 mmol, 1
equiv.) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2,5 ml) en
atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. La mezcla se trató con
diisopropiletilamina (65 \mul, 0,37 mmol, 1,7 equiv.) y triflato
de trietilsililo (75 \muL, 0,33 mmol, 1,5 equiv.), y se agitó a
0ºC durante 1,5 h. La reacción se mezcló con MeOH (0,5 ml), gel de
sílice (200 mg) y H_{2}O (2 gotas) y se agitó a ta durante 18 h.
El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se
purificó cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
(2,5 x 10 cm) con MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo el
producto (92 mg, 0,17 mmol, 77%): EM m/e 548
(m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 (90 mg, 0,16 mmol, 1
equiv.) se disolvió en piridina anhidra (2 ml) en atmósfera de
argón y se enfrió a -30ºC. El tratamiento con imidazol (24 mg, 0,35
mmol, 2,1 equiv.) y oxicloruro de fósforo (66 \mul, 0,67 mmol,
4,1 equiv.) y la agitación continua a -30ºC durante 45 min dieron
una suspensión pegajosa. Los volátiles se retiraron por evaporación
rotatoria y la torta se secó adicionalmente a presión reducida. El
producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice (2,5 x 10 cm) con EtOAc al 7%/CH_{2}Cl_{2},
produciendo el producto en forma de una espuma de color blanco (76
mg, 87%): EM m/e 530 (m+H)^{+}
\newpage
Etapa
5
El compuesto de la Etapa 4 (76 mg, 0,14 mmol) se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1 ml), se enfrió a 0ºC, se
trató con TFA (1 ml) y H_{2}O (2 gotas) y se agitó durante 1,5 h a
0ºC. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria y el
residuo se extrajo con tolueno (5 ml) y se secó a presión reducida.
La trituración con Et_{2}O produjo el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (54 mg, 88%): EM m/e 316
(m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Un matraz secado al horno y purgado con argón se
cargó con CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) y se enfrió a -78ºC. El
tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 60 \mul,
0,45 mmol, 1,5 equiv.), seguido de una solución del compuesto del
Ejemplo 60, la Etapa 2 (131 mg, 0,30 mmol, 1 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml). Después de 15 min, la reacción se
vertió en un embudo de decantación que contenía NaHCO_{3} ac. sat.
(25 ml) y las fases se separaron. La fracción acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y después los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice (2,5 x 10 cm) con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dando el
compuesto de la Etapa 1 (124 mg, 0,29 mmol, 94%): EM m/e 436
(m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La amida fluorada de la Etapa 1 (161 mg, 0,37
mmol, 1 equiv.) se disolvió en piridina anhidra (4 ml) en atmósfera
de argón y se enfrió a -30ºC. La mezcla se trató con imidazol (54
mg, 0,77 mmol, 2,1 equiv.) y oxicloruro de fósforo (143 \mul,
1,52 mmol, 4,1 equiv.) y se agitó a -30ºC durante 40 min. El
disolvente se retiró por evaporación rotatoria y se secó
adicionalmente a presión reducida. El producto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 x 10
cm) con EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la
Etapa 2 en forma de una espuma de color blanco (126 mg, 82%): EM m/e
418 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 (125 mg, 0,30 mmol)
se disolvió en TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1 v/v, 2 ml) y se agitó a
ta. Después de 30 min, los disolventes se retiraron por evaporación
rotatoria, el material restante se extrajo con tolueno (2 x 5 ml) y
el sólido se secó a presión reducida. La trituración con Et_{2}O
produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (93 mg, 0,21 mmol, 72%): EM m/e 318 (m+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo
con 2-adamantanal y se elaboró para dar el
Boc-aminoácido homoquiral por una síntesis
asimétrica de Strecker de acuerdo con el procedimiento general
G.
Etapa
2
El compuesto del título en el Ejemplo 62 se
preparó por el acoplamiento peptídico del
2-adamantil aminoácido descrito en la Etapa 1
seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el
procedimiento general C.EM (M+H) 300.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Etapa
1
Un matraz secado al horno equipado con un
condensador y tubo de secado se cargó con ácido
norbornano-2-carboxílico (4,92 g,
35 mmol, 1 equiv.) y se trató con bromo (2,1 ml, 41 mmol, 1,15
equiv.) y tricloruro de fósforo (0,153 ml, 1,8 mmol, 0,05 equiv.).
La mezcla se calentó a 85ºC durante 7 h protegiéndose de la luz. Se
añadió más cantidad de bromo (0,4 ml, 7,8 mmol, 0,22 equiv.) con
calentamiento continuo durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta y se
añadió Et_{2}O (100 ml). La mezcla se lavó con NaHSO_{3} ac. al
10% (50 ml), H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (25 ml). La fracción
de éter se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró por
evaporación rotatoria. El producto se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con MeOH del
2% al 4%/CH_{2}Cl_{2} + HOAc al 0,5%. El producto se extrajo con
hexanos para retirar el HOAc residual. El material aislado constaba
de dos materiales inseparables (4,7 g) que se usaron sin
purificación adicional en la siguiente etapa.
El producto en bruto anterior, ácido
exo-2-bromonorbornano-1-carboxílico
(4,7 g, impuro) en Et_{2}O (80 ml) y MeOH (20 ml), se mezcló con
trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexano, 11,8 ml, 23,6 mol), y se
agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró por evaporación
rotatoria y la purificación del aceite por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 18 cm) con un gradiente de
CH_{2}Cl_{2}/hexanos (600 ml cada uno del 20% y 30%) seguido de
CH_{2}Cl_{2} produjo el producto en forma de un sólido de color
blanco (3,97 g, 0,017 mol, 79% en 2 etapas): EM m/e 233/235
(m+H)^{+}.
Se disolvió
exo-2-bromonorbornano-1-carboxilato
de metilo (2,0 g, 8,58 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro (50 ml) en un
matraz de 3 bocas secado al horno equipado con un condensador y se
purgó con argón. La mezcla se trató con AIBN (288 mg, 1,71 mmol,
0,2 equiv.) e hidruro de tributilestaño (3,6 ml, 12,87 mmol, 1,5
equiv.) y después se calentó a reflujo durante 2 h. El matraz se
enfrió a ta y el THF se retiró por evaporación rotatoria, dando el
producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 x 10 cm) con EtOAc al
5%/hexanos. El material resultante se usó en la siguiente Etapa sin
purificación adicional.
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo
con carboxilato de 1-norbonilmetilo y se elaboró
para dar el Boc aminoácido homoquiral por una síntesis asimétrica
de Strecker de acuerdo con el procedimiento general G.
Etapa
3
El compuesto del título en el Ejemplo 63 se
preparó por el acoplamiento peptídico del 1-norbonil
aminoácido descrito en la Etapa 2, seguido de deshidratación y
desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM
(M+H) 260.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Etapa
1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó partiendo
con 4-formilpirano y se elaboró para dar el Boc
aminoácido homoquiral por una síntesis asimétrica de Strecker de
acuerdo con el procedimiento general G.
Etapa
2
El compuesto del título en el Ejemplo 64 se
preparó por el acoplamiento peptídico del 4-piranil
aminoácido descrito en la Etapa 2, seguido de deshidratación y
desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM
(M+H) 250.
Esquema
10
Procedimiento General H,
Ejemplos
65-66
a. celite, PCC, CH_{2}Cl_{2},
TA, 91% b. NH_{4}Cl, MeOH; HCl 12 M, HOAc, (Boc)_{2}O,
TEA,
DMF.
Etapa
1
A una solución agitada de ácido
1-fenilciclo-1-pentano-carboxílico
(5,00 g, 26,3 mmol) en 25 ml de THF a 0ºC se le añadió LAH (52 ml,
52 mmol, 1 M) en THF. La mezcla de reacción se calentó lentamente a
ta y después se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se
interrumpió de acuerdo con el procedimiento de Fieser: adición
cuidadosa de 2 ml de agua; 6 ml de NaOH al 15% en agua; y 2 ml de
agua. La mezcla bifásica se diluyó con 100 ml de éter y el sólido
granular de color blanco se retiró por filtración. La fracción de
éter se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, dando 4,30 g
(93%) del compuesto de la Etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
1 (0,80 g, 4,50 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a ta se le
añadió celite (5 g) seguido de PCC (1,95 g, 5,00 mmol). Después de
agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El filtrado se
filtró una vez más a través de gel de sílice, dando como resultado
un filtrado incoloro. La fracción de CH_{2}Cl_{2} se evaporó,
dando 0,7,2 g (91%) del aldehído en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A un matraz de fondo redondo de 50 ml que
contenía el compuesto de la Etapa 2 (0,72 g, 4,20 mmol) en 8 ml de
agua a ta se le añadió NaCN (0,20 g, 4,20 mmol) seguido de
NH_{4}Cl (0,20 g, 5,00 mmol). A esta mezcla de reacción se le
añadió después metanol (8 ml) y la mezcla se dejó en agitación
durante una noche. Después, la mezcla de reacción se extrajo con
éter (2 x 15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida, dando el producto de Strecker.
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que
contenía el producto de Strecker se le añadieron 10 ml de HOAc y 10
ml de HCl conc. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La
mezcla se concentró a presión reducida, dando un sólido de color
amarillo. El sólido se trituró con 5 ml de una mezcla 1:1 de éter y
hexanos. El sólido de color blanco se trató con trietilamina (1,4
ml, 9,99 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,00 g, 4,60
mmol) en 50 ml de DMF. Después de 4 h el pH de la mezcla se ajustó a
9 con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. Después de 3 h más
de agitación, la mezcla se extrajo con 1:1 de éter y hexanos y la
fracción acuosa se acidificó pH 2 con una solución al 5% de
KHSO_{4}. La fase acuosa se lavó con éter (2 x 40 ml) y los
extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para
dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice con 8:92 de metanol:CH_{2}Cl_{2}, dando 0,3 g
(23%) del aminoácido protegido con Boc en forma de un aceite claro
(M-H, 318).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto de la Etapa 1 se
describe en el procedimiento general H para la síntesis de Strecker
de aminoácidos racémicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título del Ejemplo 65 se
preparó por el acoplamiento peptídico del ciclopentilfenil
aminoácido descrito en la Etapa 1 y el procedimiento general H
seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el
procedimiento general C. EM (M+H) 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la Etapa 1 se preparó usando
síntesis racémica de Strecker de acuerdo con el procedimiento
general H partiendo de ácido
2,2-dimetil-fenilacético.
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título en el Ejemplo 66 se
preparó por el acoplamiento peptídico del dimetilfenil aminoácido
descrito en la Etapa 1 seguido de deshidratación y desprotección
como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 284.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió
N-(benciloxicarbonil)succinimida (5,6 g, 22,4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y la solución se añadió a una solución
agitada (0ºC) y aminoácido de clorhidrato de aminomalonato de
dietilo (5,0 g, 23,6 mmol) y trietilamina (13,4 ml, 95 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (125 ml). La solución resultante se agitó a 0ºC
durante 10 min y después a ta durante 1 h. La solución se lavó con
ácido cítrico al 10% (2 x 50 ml), hidrogenocarbonato sódico al 10%
(2 x 50 ml) y agua (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó, produciendo
N-benciloxicarbonilamino-malonato de dietilo
en forma de un aceite incoloro, que cristalizó después de un periodo
de reposo a 0ºC (6,3 g) (CL/Masa ión +):310 (M+H).
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 (6,18 g, 20 mmol) se
disolvió en etanol seco (30 ml) y se añadió a una solución de
etóxido sódico (2,85 g, 8,8 m mol; solución al 21% p/p en etanol (6
ml). Se añadió una solución de
3-metil-2-butenal
(1,68 g, 20 mmol) en etanol (12 ml) y la solución se agitó a 25ºC
durante 24 h. Después, se añadió ácido acético (0,56 ml) y la
solución se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 24 h usando Pd
al 10%/C (2,0 g) como catalizador. La solución se filtró, se
evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (9:1), dando
2,2-dicarboetoxi-3,3-dimetil-pirrolidina
(1,6 g) (CL/Masa, ión +): 244 (M+H).
Este diéster (850 mg) se calentó a reflujo en
ácido clorhídrico 5 M (10 ml)/TFA (1 ml) durante 8 h para dar,
después de la evaporación, un sólido polvoriento de color blanco. La
cristalización en metanol/éter dio clorhidrato de
3,3-dimetil-dl-prolina (190 mg) en forma de
cristales de color blanco p.f. 110-112ºC.
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 (173 mg, 0,97 mmol)
se disolvió en DMF (3 ml)/agua (3 ml). A esta solución transparente
se le añadieron trietilamina (0,46 ml, 3,18 mmol) y dicarbonato de
di-t-butilo (0,23 g, 1,06 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a ta durante 5 h. La solución se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre una columna de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1) como eluyente, produciendo
t-butiloxicarbonil-3,3-dimetil-dl-prolina
(200 mg) en forma de un aceite (CL/Masa, ión +): 244 (M+H).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título en el Ejemplo 67 se
preparó por el acoplamiento peptídico del aminoácido
t-butiloxicarbo-
nil-3,3-dimetil-dl-prolina descrito en la Etapa 3 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 220.
nil-3,3-dimetil-dl-prolina descrito en la Etapa 3 seguido de deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento general C. EM (M+H) 220.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió etóxido sódico (940 mg de una solución
al 21% en peso en etanol, 2,9 mmol) en etanol (2 ml) a una solución
agitada de acetamidomalonato de dietilo (4,31 g, 19,8 mmol) en EtOH
(23 ml) a ta en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC; y se añadió gota a gota
trans-2-pentenal (1,51 g, 18,0 mmol)
manteniendo la temperatura de la reacción a <5ºC. Después de la
adición, la reacción se dejó calentar a ta, se agitó durante 4 h y
después se interrumpió con ácido acético (460 \mul). La solución
se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (25 ml), se
lavó con una solución al 10% de NaHCO_{3} (2 x 5 ml) y salmuera y
se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró y se concentró hasta
alcanzar un volumen de 10 ml, después se calentó a reflujo y se
diluyó con hexano (20 ml). Después de la refrigeración a ta, el
compuesto del título precipitó y se recogió, dando 3,0 g (50%) del
compuesto de la Etapa 1 (p.f. 106-109ºC; LC/Masa:
iones +, 324 M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de la Etapa 1 (2,87
g, 9,5 mmol) y trietilsilano (2,28 ml, 14,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió gota a
gota TFA (7,35 ml, 95,3 mmol) con agitación mientras se mantenía la
temperatura interna a 25ºC por medio de un baño de hielo. Después de
agitar durante 4 h a ta, la solución se concentró. El residuo se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y después se trató con H_{2}O
(50 ml) y Na_{2}CO_{3} sólido con agitación vigorosa hasta que
la mezcla se hizo básica. La fase orgánica se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y después se concentró, dando el
compuesto de la Etapa 2 en forma de un aceite de color amarillo que
se usó sin purificación adicional (LC/Masa: iones +, 308 M+Na).
\newpage
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 (3,73 g, 9,5 mmol) se
suspendió en HCl 6 N (20 ml) y HOAc (5 ml) y se calentó a reflujo
durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se lavó con
EtOAc (20 ml) y después se concentró, dando un aceite que
cristalizó después de al trituración con éter, dando el compuesto
del título (1,2 g, 70,6%) (CL/Masa, ión +): 144 (M+H).
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 (692 mg, 3,76 mmol)
se disolvió en acetona (12 ml)/agua (12 ml). A esta solución
transparente se le añadieron trietilamina (1,9 ml, 12,8 mmol) y
dicarbonato de di-t-butilo (928 mg, 4,24 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a ta durante 18 h. Los disolventes se evaporaron y
el residuo se cromatografió sobre sílice con 1:9 de
metanol:CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto de la Etapa 4 en forma
de un aceite (LC/Masa: iones +, 266 M+Na).
Etapa
5
El compuesto del Ejemplo 68 se preparó por
acoplamiento peptídico del aminoácido de la Etapa 4 seguido de
deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento
general C (EM (M+H) 234).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
Etapa
1
Se añadió etóxido sódico (940 mg, 2,9 mmol;
solución al 21% p/p en etanol) en etanol (2 ml) a una solución
agitada de acetamidomalonato de dietilo (4,31 g, 19,8 mmol) en EtOH
(23 ml) a ta en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC; y se añadió gota a gota
4-metil-2-pentenal
(1,77 g, 18,0 mmol) manteniendo la temperatura de la reacción a
< 5ºC. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a ta,
se agitó durante 4 h y después se interrumpió con ácido acético
(460 \mul). La solución se concentró y el material restante se
disolvió en EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con
una solución al 10% de NaHCO_{3} (2 x 5 ml) y salmuera y se
secaron (MgSO_{4}). La solución se filtró y se concentró hasta
alcanzar un volumen de 10 ml, después se calentó a reflujo y se
trató con hexano (20 ml). Después de la refrigeración, el compuesto
de la Etapa 1 precipitó y se recogió (3,3 g) (CL/Masa, ión +): 338
(M+Na).
Etapa
2
A una solución del compuesto de la Etapa 1 (3,0
g, 9,5 mmol) y trietilsilano (2,28 ml, 14,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió gota a
gota TFA (7,35 ml, 95,3 mmol) con agitación mientras se mantenía la
temperatura interna a 25ºC, por medio de un baño de hielo. Después
de agitar durante 4 h a ta, la solución se concentró y el residuo
se diluyó con creels (100 ml) y después se trató con H_{2}O (50
ml) y Na_{2}CO_{3} sólido con agitación vigorosa hasta que la
mezcla se hizo básica. La fase orgánica se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y después se concentró, dando el
compuesto del título en forma de un aceite que se usó sin
purificación adicional (LC/Masa: iones +, 300 M+H).
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 (3,8 g, 9,5 mmol) se
suspendió en HCl 6 N (20 ml) y HOAc (5 ml) y se calentó a reflujo
durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con EtOAc (20
ml) y después se concentró, dando un aceite que cristalizó después
de la trituración con éter, dando el compuesto de la Etapa 3 (1,4 g,
76,0%). LC/Masa: iones +, 158 (M+H).
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 (728 mg, 3,76 mmol)
se disolvió en una solución 1:1 de acetona/agua (24 ml). A esta
solución transparente se le añadieron trietilamina (1,9 ml, 12,8
mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (928 mg, 4,24 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La solución se
evaporó y el residuo se cromatografió sobre una columna de sílice
usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1) como eluyente, dando el
compuesto del título en forma de un aceite (CL/Masa, ión +): 258
(M+H).
Etapa
5
El compuesto del Ejemplo 69 se preparó por
acoplamiento peptídico del aminoácido de la Etapa 4 seguido de
deshidratación y desprotección como se describe en el procedimiento
general C (EM (M+H) 248).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Etapa
1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó por el
procedimiento descrito en el Procedimiento General C partiendo de
N-Boc-S-t-butilcisteína.
Etapa
2
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con
una barra de agitación magnética y entrada de N_{2} se cargó con
el compuesto de la Etapa 1 (78 mg, 0,21 mmol) y cloroformo (3 ml).
La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con ácido
m-cloroperoxibenzoico (85 mg, 0,44 mmol) en CHCl_{3} (2
ml). Después de 3 h, la solución se diluyó con CHCl_{3} (7 ml),
se lavó con NaHCO_{3} al 5% (2 x 5 ml) y H_{2}O y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente dio el sulfóxido en
bruto (100 mg), que se usó sin purificación adicional (CL/Masa,
iones +): 384 (M+H).
Etapa
3
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una
solución enfriada (0ºC) del compuesto de la Etapa 2 (100 mg, 0,26
mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, la solución se agitó a
0ºC durante 1,5 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se
concentró a presión reducida, dando un aceite pegajoso. El producto
se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase
inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, dando el
compuesto del título del Ejemplo 70, 17 mg, 16%. Condiciones de
purificación: gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al
0,1% a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min, 5 min
mantenido a metanol al 90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal: 20 ml/min.
Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de Retención 10 Min
(CL/Masa, ión +): 284 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con
una barra de agitación magnética y entrada de N_{2} se cargó con
el compuesto del Ejemplo 70, Etapa 1 (78 mg, 0,21 mmol) en
cloroformo (3 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con ácido
m-cloroperoxibenzoico (144 mg, 0,84 mmol) en CHCl_{3} (2
ml). Después de 30 min a ta, la solución se diluyó con CHCl_{3}
(7 ml), se lavó con NaHCO_{3} al 5% (2 x 10 ml) y H_{2}O y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente dio la
sulfona en bruto (100 mg), que se usó sin purificación adicional
(CL/Masa, ión +): 344 (M+H-Bu).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una
solución enfriada (0ºC) y agitada del compuesto de la Etapa 1 (100
mg, 0,26 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó a
0ºC durante 30 min, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se
concentró a presión reducida, dando un aceite pegajoso. El producto
se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase
inversa sobre una columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, dando el
compuesto del título, 14 mg, 17%. Condiciones de purificación:
gradiente de elución de metanol al 10%/agua/TFA al 0,1% a metanol
al 90%/agua/TFA al 0,1% durante 15 min. 5 min mantenido a metanol al
90%/agua/TFA al 0,1%. Caudal:20 ml/min. Longitud de onda de
detección: 220. Tiempo de Retención 10 min. (CL/Masa, ión +): 300
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
El compuesto del título se preparó siguiendo un
procedimiento publicado (Sasaki et al, Tetrahedron Lett.
1995, 36, 3149, Sasaki et al. Tetrahedron 1994, 50, 7093)
usado para sintetizar carboxilato de
(2S,3R,4S)-N-Boc-3,9-metano-L-prolina.
La amida correspondiente se preparó por el procedimiento general A
y se desprotegió con TFA, dando la sal TFA también como se describe
en el procedimiento general A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
El compuesto del título se preparó por
acoplamiento del N-trifluoroacetato de
(2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina
carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con
L-ciclohexilglicina y después se deshidrató, dando la amida
con POCl_{3}/imida-
zol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 248).
zol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 248).
\newpage
Ejemplo
74
El compuesto del título se preparó por
acoplamiento del N-trifluoroacetato de
(2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina
carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con
L-terc-butilglicina y después se deshidrató, dando la amida
con POCl_{3}/imida-
zol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 222).
zol y se desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB MH+ 222).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
El compuesto del título se preparó por
acoplamiento del N-trifluoroacetato de
(2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina
carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con L-valina y después
se deshidrató, dando la amida con POCl_{3}/imidazol y se
desprotegió (nitrógeno N-terminal) con TFA usando el
procedimiento general C (FAB MH+ 207).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
El compuesto del título se preparó por
acoplamiento del N-trifluoroacetato de
(2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina
carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con la
N-(terc-butiloxicarbonil)-(1'etilciclopentil)glicina
descrita en el Procedimiento General B y después se deshidrató,
dando la amida con POCl_{3}/imidazol y se desprotegió (nitrógeno
N-terminal) con TFA usando el procedimiento general C (FAB
MH+ 262).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
El compuesto del título se preparó por
acoplamiento del N-trifluoroacetato de
(2S,3R,4S)-3,4-metano-L-prolina
carboxamida descrito en el Ejemplo 72 con la
N-(terc-butiloxicarbonil)-(1'vinilciclopentil)glicina
descrita en el Procedimiento General B y después se deshidrató,
dando la amida con POCl_{3}/imidazol y se desprotegió (nitrógeno
N-terminal) con TFA usando Procedimiento General C (FAB MH+
260).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Se disolvió la
N-[((S)-ciclopentilvinil)-N-terc-butoxicarbonilglicinil]-(2S,4S,5S)-2-ciano-4,5-metano-L-prolilami-
da (70 mg, 0,19 mmol) descrita en el Procedimiento General C, Etapa 2 en una mezcla de 2 mlde t-BuOH/3 ml de THF y se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (33 mg, 0,28 mmol) seguido de tetraóxido de osmio (0,1 mmol, 50 mol%). La reacción se interrumpió con 1 ml de Na_{2}SO_{3} acuoso al 10%, se recogió en EtOAc, se lavó con 5 ml de H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), dando 41 mg (55%) del diol protegido en forma de un aceite. El compuesto del título se obtuvo por desprotección de la funcionalidad de amina con TFA de acuerdo con Procedimiento General C (FAB MH+ 294).
da (70 mg, 0,19 mmol) descrita en el Procedimiento General C, Etapa 2 en una mezcla de 2 mlde t-BuOH/3 ml de THF y se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (33 mg, 0,28 mmol) seguido de tetraóxido de osmio (0,1 mmol, 50 mol%). La reacción se interrumpió con 1 ml de Na_{2}SO_{3} acuoso al 10%, se recogió en EtOAc, se lavó con 5 ml de H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), dando 41 mg (55%) del diol protegido en forma de un aceite. El compuesto del título se obtuvo por desprotección de la funcionalidad de amina con TFA de acuerdo con Procedimiento General C (FAB MH+ 294).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Procedimiento General I: Síntesis de
Aminoácidos Cuaternarios por Adición de Michael para dar Malonatos
seguido de Hidrólisis Selectiva y Redisposición de Curtius.
Ejemplos 79-84.
La ciclohexanona y el dietilmalonato
experimentaron condensación de Knoevenagel mediada por tetracloruro
de titanio en THF y CCl_{4}, dando 40. La adición de Grignard
mediada por Cobre (I) de bromuro de metilmagnesio dio 41 que se
saponificó selectivamente para dar 42. La redisposición de Curtius
con inmovilización con alcohol bencílico dio 43 que se convirtió en
44 por un protocolo de desprotección-protección
convencional. El éster 44 se saponificó, dando el aminoácido
cuaternario 45.
Esquema
11
Procedimiento General
I
a. THF, CCl_{4}, TiCl_{4},
malonato de dietilo, 0ºC, piridina, THF, de 0ºC a TA, 72 h b.
MeMgBr, CuI, Et_{2}O, 0ºC c. NaOH 1 N, EtOH, TA durante 6 días d.
Ph_{2}PON_{3}, TEA, de TA a la temperatura de reflujo a TA,
BnOH e. Pd(OH)_{2}/C, EtOAc; (Boc)_{2}O,
K_{2}CO_{3}, THF f. NaOH 1 N,
dioxano
Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento bibliográfico
(Tetrahedron 1973, 29, 435), una mezcla de tetrahidrofurano seco
(400 ml) y tetracloruro de carbono seco (50 ml) se enfrió a 0ºC
(baño de hielo-sal) y se trató con tetracloruro de
titanio (22,0 ml, 0,2 mol). La suspensión de color amarillo
resultante se agitó a 0ºC durante 5 min, se trató secuencialmente
con ciclohexanona (10,3 ml, 0,1 mol) y malonato de dietilo destilado
(15,2 ml, 0,1 mol) y después se agitó a 0ºC durante 30 min.
Después, la mezcla de reacción se trató con una solución de piridina
seca (32 ml, 0,40 mol) en THF seco (60 ml) y se agitó a 0ºC durante
1,0 h y después a ta durante 72 h. La mezcla de reacción se
inactivó con agua (100 ml), se agitó durante 5 min y después se
extrajo con éter (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con cloruro sódico saturado (100 ml), bicarbonato sódico
saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida usando EtOAc al 5% en hexano dio el compuesto de la
Etapa 1 en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento:
5,25 g (22%). EM (M + Na) 263.
Etapa
2
De acuerdo con la bibliografía (Org. Syn. VI,
442, 1988; Liebigs Ann. Chem. 1981, 748), una mezcla de yoduro de
metilmagnesio 3,0 M (3,1 ml, 9,36 mmol) y cloruro de cobre (9,0 mg)
se agitó a 0ºC (baño de hielo-sal en agua) se trató
con una solución del compuesto de la Etapa 1 (1,5 g, 6,24 mmol) en
éter seco (1,8 ml) durante 5 min y se agitó a 0ºC durante 1 h y
después a ta durante 40 min. La mezcla se añadió lentamente a una
suspensión de hielo y agua (15 ml), se trató gota a gota con HCl al
10% (3,7 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato sódico al
1% (2,0 ml) y cloruro sódico saturado (2,0 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice
usando éter al 5% en hexano (1,0 l) dio el compuesto de la Etapa 2
en forma de un jarabe transparente. Rendimiento: 1,09 g, (68%). EM
(M+H) 257.
Etapa
3
Una solución del compuesto de la Etapa 2 (1,09
g, 4,03 mmol) en una mezcla de metanol (5,4 ml) y agua (2,7 ml) se
trató con hidróxido sódico 1 N (4,84 ml, 4,84 mmol o 1,2 equiv.) y
se agitó a ta durante 6 días. La mezcla de reacción aún mostraba la
presencia de material de partida, así que se añadió THF (4,0 ml) y
la mezcla entera se agitó durante 2 días más. La solución se
evaporó a sequedad y el jarabe resultante se repartió entre agua
(8,0 ml) y éter (15 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido
clorhídrico 1 N (4,8 ml) a pH 2-3 y se extrajo con
EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (10,0 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se concentraron, dando el compuesto de la Etapa 3 en
forma de un jarabe pegajoso. Rendimiento: 875 mg, (95,1%). EM (M +
H) 229.
O como alternativa: pueden hidrolizarse
soluciones del diéster en una mezcla de etanol, THF, dioxano y agua
o mezclas de los mismos, con hidróxido sódico.
Etapa
4
De acuerdo con la bibliografía (J. Org. Chem
1994, 59, 8215), una solución del compuesto de la Etapa 3 (0,875 g,
3,83 mmol) en benceno seco (4,0 ml) se trató con trietilamina (0,52
ml, 3,83 mmol) y difenilfosforil azida (0,85 ml, 3,83 mmol), se
calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 h y se enfrió
a ta. La solución se trató con alcohol bencílico (0,60 ml, 5,75
mmol o 1,5 equiv.), se calentó a reflujo durante 17 h, se enfrió y
después se diluyó con éter (40 ml). La solución se lavó con ácido
cítrico acuoso al 10% (2 x 3 ml), extrayendo de nuevo el lavado de
ácido cítrico con éter (40 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con bicarbonato sódico al 5% (2 x 3 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice del producto en bruto con EtOAc al
10% en hexano (1,0 l) dio el compuesto de la Etapa 4 en forma de un
jarabe pegajoso transparente. Rendimiento: 1,15 g (90%).
MS(M+H) 334.
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Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de la Etapa 4 (1,15
g, 3,46 mmol) en EtOAc (60 ml) se trató con hidróxido de paladio
sobre carbono (298 mg) y se hidrogenó a ta durante 20 h. La mezcla
se filtró a través de una capa de celite, después la capa se lavó
bien con EtOAc (3 x 25 ml) y después el filtrado se concentró, dando
la amina libre. Una solución de la amina en tetrahidrofurano (12
ml) y agua (12 ml) se trató con dicarbonato de di-t-butilo
(1,0 g, 4,58 mmol o 1,48 equiv.) y carbonato potásico (854 mg, 6,18
mmol o 2,0 equiv.) y después se agitó a ta durante 20 h. La mezcla
de reacción se repartió entre agua (8 ml) y éter dietílico (3 x 40
ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (8
ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La
cromatografía ultrarrápida del producto en bruto con EtOAc al 10% en
hexano (1 l) dio el compuesto de la etapa 5 en forma de un jarabe
pegajoso transparente. Rendimiento: 1,18 g (100%). EM: (M+H)
300.
También pueden emplearse otros procedimientos,
por ejemplo:
De acuerdo con Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2983,
donde una solución del carbamato de bencilo en etanol puede
tratarse con trietilsilano (2 equiv.), dicarbonato de
di-t-butilo (1,1 equiv.), acetato de paladio catalítico y
trietilamina (0,3 equiv.), dando la amina protegida con BOC en la
manera de "un solo recipiente".
O como alternativa: Pueden someterse soluciones
del carbamato de bencilo en metanol a hidrogenólisis en presencia
de dicarbonato de di-t-butilo, dando la amina protegida con
BOC en la manera de "un solo recipiente".
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Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de la Etapa 5 (1,18
g, 3,09 mmol) en dioxano (8,0 ml) se trató con hidróxido sódico 1 N
(9,1 ml, 9,1 mmol o 3,0 equiv.) y se agitó a 60ºC (baño de aceite)
durante 28 h. La mezcla de reacción se concentró, dando un jarabe
que se disolvió en agua (15 ml) y se extrajo con éter (25 ml). La
fase acuosa se acidificó a pH 2-3 con ácido
clorhídrico 1 N (9,2 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico
saturado (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron, dando el compuesto de la Etapa 6 en forma de un sólido
de color blanquecino. Rendimiento: 808 mg (96%). EM (M+H) 272.
\newpage
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de la Etapa 6 de acuerdo con el procedimiento del
Procedimiento General C, donde se acopló el aminoácido, la amida se
deshidrató y el grupo protector se retiró, dando el compuesto del
título. EM (M+H) 262.
Los compuestos 90-100 se
prepararon por el Procedimiento General I y Procedimiento General C
partiendo de ciclohexanona, ciclopentanona y ciclobutanona, y
empleando haluros de metil-, etil-, alil- y propilmagnesio como
reactivos de Grignard.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De acuerdo con el Ejemplo 79: Una mezcla de
tetracloruro de carbono seco (50 ml) se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató con tetracloruro de titanio
(11,0 ml, 0,1 mol). La suspensión de color amarillo resultante se
agitó a 0ºC durante 5 min, se trató secuencialmente con
ciclopentanona (4,42 ml, 0,05 mol) y malonato de dietilo destilado
(7,6 ml, 0,05 mol) y después se agitó a 0ºC durante 30 min. Después,
la mezcla de reacción se trató con una solución de piridina seca
(16 ml, 0,20 mol) en THF seco (30 ml) y se agitó a 0ºC durante 1,0
h y después a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con
agua (50 ml), se agitó durante 5 min y después se extrajo con éter
(2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
cloruro sódico saturado (50 ml), bicarbonato sódico saturado (50
ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5% en
hexano dio el compuesto de la Etapa 1 en forma de un aceite de
color amarillo claro. Rendimiento: 7,67 g (68%). EM (M + H) 226.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución del compuesto de la Etapa 1 (1,00
g, 4,42 mmol) en metanol (50 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,20 g,
10 mol%) y se hidrogenó (presión de globo) a ta durante 20 h. La
mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de una capa de
celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc al 7% en
hexanos, dando 0,84 g (91%) del compuesto de la Etapa 2. EM (M+H)
229.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 3 se preparó por el
procedimiento indicado en el Procedimiento General H, donde el
éster experimentó hidrólisis, Redisposición de Curtius, intercambio
de grupos protectores y de nuevo hidrólisis del éster final.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de la Etapa 3 de acuerdo con el procedimiento en el
Procedimiento General C, donde se acopló el aminoácido, la amida se
deshidrató y el grupo protector se retiró, dando el compuesto del
título. EM (M+H)234.
Los Ejemplos 86 y 87 se prepararon por los
procedimientos usados para el Ejemplo 85, partiendo de ciclohexanona
y ciclobutanona, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Etapa
1
El compuesto de la Etapa 1 se preparó en el
Ejemplo 6 Etapa 1.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de la Etapa 1 de acuerdo con Procedimiento General C,
donde el ácido carboxílico experimentó un acoplamiento peptídico,
deshidratación de la amida y retirada del grupo protector. EM (M+H)
218.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Ref. 90 a
99
Los Ejemplos de los compuestos en los que X = H
incluyen los siguientes compuestos que pueden prepararse empleando
procedimientos como los descritos anteriormente en este
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 100 a 107 y Ejemplos de
Ref. 108 y
109
Los ejemplos de los compuestos en los que n = 1
incluyen los siguientes compuestos que pueden prepararse empleando
procedimientos como los descritos anteriormente en este
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (27)
1. Un compuesto que tiene la estructura.
en la
que
x es 0 ó 1 e y es 0 ó 1, con la condición de
que
x = 1 cuando y = 0 y
x = 0 cuando y = 1; y donde
n es 0 ó 1;
X es CN;
R^{1} R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo,
hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo,
bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo,
cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente
sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3,
4 ó 5 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo,
polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi,
alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo,- nitro, ciano, amino, amino sustituido,
alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi,
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino,
alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo,
aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o
sulfonilo; y
R^{1} y R^{3} pueden tomarse opcionalmente
juntos para formar -(CR^{5}R^{6})_{m}- donde m es de 2
a 6, y R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido,
cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquilalquilo, alquilarbonilamino, arilcaronilamino,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R^{1} y R^{4}
pueden tomarse opcionalmente juntos para formar
-(CR^{7}R^{8})_{p}- donde p es de 2 a 6, y R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente
entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo; alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino
sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u
opcionalmente R^{1} y R^{3} junto con
forman un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N,
O, S, SO o
SO_{2};
u opcionalmente R^{1} y R^{3}
junto
con
de un anillo cicloheteroalquilo de
4 a 8 miembros donde el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo
arilo opcional condensado con él o un anillo cicloalquilo de 3 a 7
miembros opcional condensado con
él;
donde:
el término "alquilo" o "alk", solo o
como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que
tiene de 1 a 20 átomos de carbono.
el término "cicloalquilo", solo o como
parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico
que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 20 átomos de carbono.
el término "cicloalquenilo", solo o como
parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico
que contiene de 3 a 12 átomos de carbono.
el término "alquenilo", solo o como parte
de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 2
a 20 átomos de carbono.
el término "alquinilo", solo o como parte
de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 2
a 20 átomos de carbono.
el término "arilo", solo o como parte de
otro grupo, se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico
que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.
el término "cicloheteroalquilo", solo o
como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7
miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre.
el término "heteroarilo", solo o como parte
de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros
que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y
el término "amino sustituido" se refiere a
un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y tioalquilo, o dichos
sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos para formar 4-morfolinilo,
4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo,
4-alquil-1-piperazinilo,
4-arilalquil-1-piperazinilo,
4-diarilalquil-1-piperazinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1-azepinilo
incluyendo todos sus estereoisómeros;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y todos sus estereoisómeros.
2. El compuesto como se define en la
reivindicación 1 que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto como se define en la
reivindicación 1 que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
4. El compuesto como se define en la
reivindicación 1 que tiene la estructura:
5. El compuesto como se define en la
reivindicación 1 que tiene la estructura:
6. El compuesto como se define en la
reivindicación 1 en el que:
R^{3} es H, R^{1} es H, alquilo,
cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo,
hidroxibicicloalquilo o hidroxitricicloalquilo.
R^{2} es H o alquilo, n es 0.
X es CN.
7. El compuesto como se define en la
reivindicación 1 en el que el ciclopropilo condensado con la
pirrolidina tiene la configuración:
8. El compuesto como se define en la
reivindicación 1 que tiene la estructura:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1 que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
10. El compuesto como se define en la
reivindicación 8 ó 9 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es
la sal clorhidrato o la sal del ácido trifluoroacético.
11. El compuesto como se define en la
reivindicación 9 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la
sal del ácido trifluoroacético.
12. El compuesto como se define en la
reivindicación 1 que es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es alquilo,
cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo,
hidroxibicicloalquilo o hidroxitricicloalquilo,
o
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es alquilo,
cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo,
hidroxibicicloalquilo, o
hidroxitricicloalquilo.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para el mismo.
14. Una combinación farmacéutica que comprende
un compuesto inhibidor de DP4 como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 y un agente antidiabético distinto de un
inhibidor de DP4 para tratar la diabetes y enfermedades
relacionadas, un agente anti-obesidad y/o un agente
modulador de lípidos.
15. La combinación farmacéutica como se define
en la reivindicación 14 que comprende dicho compuesto inhibidor de
DP4 y un agente antidiabético.
16. La combinación como se define en la
reivindicación 15 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más
de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de glucosidasa,
un agonista de PPAR \gamma, un agonista dual de PPAR
\alpha/\gamma, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de aP2, un
inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de AGE, un
sensibilizador a la insulina, un péptido 1 similar al glucagón
(GLP-1) o mimético del mismo, insulina y/o una
meglitinida.
17. La combinación como se define en la
reivindicación 16 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o
más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida,
clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona;
toglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570,
isaglitazona, JTT-501, NN-2344,
L895645, YM-440, R-119703, AJJ9677,
repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242,
GW-409544, KRP297, AC2993,
Exendin-4, LY307161, NN2211 y/o LY315902.
18. La combinación como se define en la
reivindicación 15 en la que el compuesto está presente en una
proporción en peso con respecto al agente antidiabético dentro del
intervalo de 0,01 a 100:1.
19. La combinación como se define en la
reivindicación 14 en la que el agente anti-obesidad
es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un
inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un
compuesto de receptor beta tiroideo, un agente anorexígeno y/o un
regulador positivo de la oxidación de ácidos grasos.
20. La combinación como se define en la
reivindicación 19 en la que el agente anti-obesidad
es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648,
sibutramina, topiramato, axoquina, dexanfetamina, fentermina,
fenilpropanolamina, famoxin, y/o mazindol.
21. La combinación como se define en la
reivindicación 14 en la que el agente modulador de lípidos es un
inhibidor de MTP, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor
de escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador
positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de
lipoxigenasa, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la proteína de
transferencia de éter de colesterilo o un inhibidor de ATP citrato
liasa.
22. La combinación como se define en la
reivindicación 21 en la que el agente modulador de lípidos es
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato,
gemfibrozil, clofibrato, implitapide, CP-529,414,
avasimibe, TS-962, MD-700 y/o
LY299427.
23. La combinación como se define en la
reivindicación 21 en la que el inhibidor de DP4 está presente en una
proporción en peso con respecto al agente modulador de lípidos
dentro del intervalo de 0,01 a 100:1.
24. Una combinación farmacéutica que comprende
un compuesto inhibidor de DP4 como se ha definido en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 y un agente para tratar la
infertilidad, un agente para tratar el síndrome de ovario
poliquístico, un agente para tratar un trastorno del crecimiento y/o
debilidad, un agente anti-artritis, un agente para
prevenir el rechazo de aloinjertos en trasplantes, un agente para
tratar una enfermedad autoinmune, un agente
anti-SIDA, un agente para tratar la
enfermedad/síndrome inflamatorio del intestino, un agente para
tratar la anorexia nerviosa, un anti-osteoporosis
y/o un agente anti-obesidad.
25. Uso de un compuesto como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación
de un medicamento para tratar la diabetes, resistencia a la
insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia o niveles sanguíneos
elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome
dismetabólico, complicaciones de la diabetes, hipertrigliceridemia,
hiperinsulinemia, aterosclerosis, alteraciones de la homeostasis de
la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa, infertilidad, síndrome
de ovario poliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad,
artritis, rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades
autoinmunes, SIDA, enfermedad intestinal, síndrome inflamatorio del
intestino, anorexia nerviosa, osteoporosis o una enfermedad
inmunomoduladora o una enfermedad inflamatoria del intestino
crónica.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25
para tratar la diabetes de tipo II y/o la obesidad.
27. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la reivindicación 11 que comprende
a) proporcionar un compuesto de la
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
b) tratar el compuesto de la Etapa
a) con una sal de la
estructura
para formar la amida de la
estructura
c) tratar el compuesto de la Etapa
b) con triflato de trietilsililo para formar el compuesto de la
estructura
d) tratar el compuesto de la Etapa
c) con imidazol y oxicloruro de fósforo a una temperatura reducida
para formar el compuesto de la
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
y
e) tratar el compuesto de la Etapa
d) con ácido trifluoroacético para formar el compuesto de la
estructura
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