BR112021004839A2 - formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos de preparação e formas sólidas de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida, e seus sais, solvatos e cocristais são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS CRISTALINAS DE N-(1-((2-(DIMETILAMINO)ETIL)AMINO)-2-METIL- 1-OXOPROPAN-2-IL)-4-(4-(2-METIL-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-TRII- DRÓXI-6-(METILTIO)TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)BENZIL)FE- NIL)BUTANAMIDA E MÉTODOS DE SUA SÍNTESE".

1. CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a formas sólidas cristalinas de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-me- til-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2- il)benzil)fenil)butanamida.

2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença crônica caracteri- zada por hiperglicemia causada pela produção de glicose hepática, de- ficiência na secreção de insulina e/ou resistência à insulina periférica. Nos últimos anos, a inibição do cotransportador de glicose de sódio (SLGT), do qual existem dois tipos (SGLT1 e SGLT2), surgiu como um método atraente de tratamento do diabetes. E embora os inibidores de SGLT atualmente no mercado (por exemplo, canagliflozina, dapagliflo- zina e empagliflozina) tenham como alvo o SGLT2, os fármacos que visam o SGLT1 são considerados promissores. Por exemplo, a sotagli- flozina, que tem como alvo tanto o SGLT1 quanto o SGLT 2, tem mos- trado ter eficácia potencial no tratamento do diabetes tipo 1. Veja, por exemplo, Garg, S.K., et al., "Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes", New England J. Med., 13 de setembro de 2017.

[0003] Outros inibidores de SGLT1 que apresentam reduções de- pendentes de dose em HbA1c quando administrados a camundongos estão descritos na patente dos Estados Unidos No. 9.200.025. Porém, embora esses testes possam ajudar a identificar um candidato líder no desenvolvimento de fármacos, pesquisas adicionais significativas são necessárias para levar um composto preparado em escala de bancada para um que possa ser fabricado para uma grande venda com a consis- tência, pureza e características físicas que permitam a formulação de fármacos comerciais.

[0004] Diferentes formas sólidas do mesmo composto podem ter propriedades substancialmente diferentes. Por exemplo, a forma amorfa de um fármaco pode apresentar características diferentes de dissolução e biodisponibilidade do que sua forma cristalina, os polimorfos de uma forma cristalina também podem diferir em suas solubilidades, estabili- dades térmicas e outras características, e diferentes sais e cocristais de um composto podem ser mais fáceis de fabricar com maior pureza do que outros. Diferentes formas sólidas de um fármaco podem ter diferen- tes propriedades de manuseio (por exemplo, fluidez, compressibili- dade), taxas de dissolução, solubilidades e estabilidades, todas po- dendo afetar a fabricação das formas de dosagem.

[0005] Os compostos podem existir em um ou mais sais, formas cristalinas ou cocristais, porém sua existência e características não po- dem ser previstas com qualquer certeza. Diferentes formas podem ter diferentes propriedades físicas, tais como, por exemplo, temperaturas de fusão, calores de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou es- pectros vibracionais como resultado do arranjo ou conformação das mo- léculas ou íons na rede cristalina. Diferenças nas propriedades físicas exibidas pelos polimorfos podem afetar parâmetros farmacêuticos, tais como estabilidade de armazenamento, compressibilidade, densidade (importante na formulação e fabricação de produtos), e taxa de dissolu- ção (um fator importante na biodisponibilidade). Diferenças na estabili- dade podem resultar de mudanças na reatividade química (por exemplo, oxidação diferencial, de modo que uma forma de dosagem descolore mais rapidamente quando composta de um polimorfo do que quando composta por outro polimorfo), alterações mecânicas (por exemplo,

comprimidos se desintegrarem no armazenamento, visto que um poli- morfo cineticamente favorecido se converte em um polimorfo termodi- namicamente mais estável), ou ambos (por exemplo, comprimidos de um polimorfo são mais suscetíveis a decomposição química em alta umidade). Além disso, as propriedades físicas de uma forma cristalina podem ser importantes no processamento; por exemplo, um polimorfo pode ser mais propenso a formar solvatos ou pode ser difícil de filtrar e lavar livre de impurezas (por exemplo, o formato de partícula e a distri- buição de tamanho podem ser diferentes entre os polimorfos). Os poli- morfos podem ser caracterizados por uma variedade de métodos co- nhecidos na técnica, incluindo difração do pó de raios-X e ponto de fu- são.

[0006] Não há nenhum procedimento padrão para a preparação de todas as possíveis formas sólidas de um composto e as propriedades químicas e físicas de uma forma (por exemplo, estabilidade, fluidez) que afetam seu uso como um produto farmacêutico não podem ser previstas com qualquer certeza. No entanto, essas características desempenham um papel crítico na formulação farmacêutica. Por exemplo, as cápsulas do fármaco antirretroviral ritonavir foram retiradas do mercado no final da década de 1990, depois que foi descoberto que a forma polimórfica fabricada do fármaco se convertia em uma forma mais termodinamica- mente estável, porém menos terapeuticamente eficaz, dentro das cáp- sulas. Veja, por exemplo, S. L. Morisette et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (5): 2180–84. Por razões como esta, as autoridades regula- doras (por exemplo, a Administração de Alimentos e Fármacos dos EUA) podem exigir a identificação de formas sólidas (por exemplo, poli- mórficas) de uma nova substância medicamentosa antes de aprovar produtos que a contenham. A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004).

3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] Esta descrição é direcionada a formas sólidas de N-(1-((2- (dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5- ((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)ben- zil)fenil)butanamida: e seus sais, solvatos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis.

[0008] As formas sólidas particulares incluem cocristais de aminoá- cidos de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4- (4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H- piran-2-il)benzil)fenil)butanamida. Um determinado aminoácido é a L- prolina.

[0009] Esta descrição também é direcionada a composições farma- cêuticas que compreendem as formas sólidas descritas aqui.

[0010] Esta descrição também é direcionada a processos para a fa- bricação de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2- il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro- 2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e seus sais, solvatos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis.

[0011] Esta descrição também é direcionada a métodos de trata- mento, controle e prevenção de várias doenças e condições, que com- preendem o uso das formas sólidas aqui descritas. Métodos particulares incluem o uso de uma forma sólida de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)- amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)- 3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida para tratamento, prevenção ou controle de uma doença ou distúrbio me- tabólico. Outros incluem o uso de uma forma sólida de N-(1-((2-(dimeti- lamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-

((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)ben- zil)fenil)butanamida para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento, prevenção ou controle de uma doença ou distúrbio metabó- lico.

4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0012] A Figura 1 é um padrão de difração do pó de raios-X (XRPD) do que é referido aqui como Forma II de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)- amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)- 3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina. O difractograma foi obtido à temperatura ambiente usando um sistema Bruker D8 com emprego de radiação Kα de cobre (40 kV/40 mA), uma faixa de 2-50 graus 2θ, um tempo de etapa de 37 s, e um detector LynxEye com uma janela de 3 graus.

[0013] A Figura 2 é um padrão de XRPD do que é referido aqui como Forma III de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopro- pan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)te- traidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina. O difractograma foi obtido à temperatura ambiente usando um sistema Bruker D8 com emprego de radiação Kα de cobre (40 kV/40 mA), uma faixa de 2-50 graus 2θ, um tempo de etapa de 37 s, e um detector LynxEye com uma janela de 3 graus.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0014] Esta descrição é direcionada, em parte, a formas sólidas (por exemplo, cristalinas) de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1- oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(me- tiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e seus sais, solvatos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis. O composto é um inibidor potente do cotransportador de glicose de sódio tipo 1 (SGLT1) e pode ser útil no tratamento de diabetes e outros distúrbios metabólicos. Veja, por exemplo, patente U.S. 9.200.025, Exemplos 6.39, 6.40.

5.1. Definições

[0015] A menos que indicado de outra forma, o termo "alquila" sig- nifica um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. As porções alquila com 1 a 4 carbonos são referidas como "alquila inferior". Exemplos de grupos alquila incluem, porém não se limitam a metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetil- pentila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila e dodecila.

[0016] A menos que indicado de outra forma, o termo "arila" significa um anel aromático ou um sistema de anel aromático ou parcialmente aromático composto de átomos de carbono e hidrogênio. Uma porção arila pode compreender vários anéis ligados ou fundidos entre si. Por- ções arila particulares compreendem de seis a doze átomos de carbono em seus anéis e são referidas como arila C6-12. Exemplos de porções arila incluem antracenila, azulenila, bifenila, fluorenila, indanila, indenila, naftila, fenantrenila, fenila, 1,2,3,4-tetraidro-naftalenila e tolila.

[0017] A menos que indicado de outra forma, os termos "halogênio" e "halo" abrangem flúor, cloro, bromo e iodo.

[0018] A menos que indicado de outra forma, o termo "pré-catalisa- dor de paládio" se refere a um composto de paládio que forma um cata- lisador de paládio quando combinado com ligantes adequados.

[0019] Também deve ser observado que qualquer átomo mostrado em um desenho com valências não satisfeitas é presumido estar ligado a átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências. Além disso, as ligações químicas representadas com uma linha sólida para- lela a uma linha tracejada abrangem ligações tanto simples como duplas (por exemplo, aromáticas), se as valências permitirem. Estruturas que representam compostos com um ou mais centros estereogênicos, mas que não indicam estereoquímica (por exemplo, com linhas em negrito ou tracejadas), abrangem estereoisômeros puros e suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas). Da mesma forma, nomes de compostos com um ou mais centros estereogênicos que não especificam a estere- oquímica desses centros abrangem estereoisômeros puros e suas mis- turas.

[0020] "Solvato" refere-se a um composto fornecido aqui, ou um sal ou cocristal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiomé- trica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermolecu- lares não covalentes. Onde o solvente é água, o solvato é um hidrato.

[0021] O termo "amorfo" ou "forma amorfa" pretende significar que a substância, componente ou produto em questão não é substancial- mente cristalino conforme determinado, por exemplo, por XRPD ou quando a substância, componente ou produto em questão, por exemplo, não é birrefringente quando visto microscopicamente. Em certas moda- lidades, uma amostra compreendendo uma forma amorfa de uma subs- tância pode estar substancialmente livre de outras formas amorfas e/ou formas cristalinas.

[0022] O termo "antissolvente" refere-se a um líquido que é adicio- nado a um solvente para reduzir a solubilidade de um composto nesse solvente, em alguns exemplos, resultando na precipitação do composto.

[0023] O termo "forma cristalina" de um composto pode se referir a qualquer forma cristalina do composto como um ácido livre, do com- posto como uma base livre, como um sal de adição de ácido do com- posto, um sal de adição de base do composto, um complexo do com- posto, um solvato (incluindo hidrato) do composto, um clatrato do com- posto, ou um cocristal do composto. O termo "forma sólida" de um com- posto pode se referir a qualquer forma cristalina do composto ou qual- quer forma amorfa do composto como um ácido livre, do composto como uma base livre, como um sal de adição de ácido do composto, um sal de adição de base do composto, um complexo do composto, um clatrato do composto, um cocristal ou um solvato (incluindo hidrato) do composto, ou um coprecipitado do composto. Em muitos exemplos, os termos "forma cristalina" e "forma sólida" podem se referir àqueles que são farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, aqueles de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, complexos farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, um clatrato do composto, cocristais farmaceuticamente aceitáveis e coprecipitados farmaceuticamente aceitáveis.

[0024] A menos que indicado de outra forma, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 ou 4 desvios padrão. Em certas modalidades, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,05 % de um determinado valor ou faixa.

[0025] A menos que indicado de outra forma, o termo "ação local" refere-se a compostos que têm baixa exposição sistêmica, porém ainda produzem um efeito farmacodinâmico desejado. Determinados compos- tos de ação local têm uma concentração plasmática máxima (Cmax) in- ferior a 20 ou 10 nM, quando administrados por via oral em uma dose de 10 mg/kg a um camundongo, rato ou ser humano. A exposição sis- têmica (por exemplo, Cmax) pode ser medida por métodos bem conhe- cidos na técnica, incluindo espectrometria de massa por cromatografia em fase líquida.

[0026] A menos que indicado de outra forma, os termos "controlar", "controlando" e "controle" abrangem a prevenção da recorrência da do- ença ou distúrbio especificado em um paciente que já sofreu da doença ou distúrbio, e/ou prolongamento do tempo no qual um paciente que sofreu da doença ou do distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem a modulação do limiar, desenvolvimento e/ou duração da do- ença ou distúrbio, ou alteração da forma como um paciente responde à doença ou distúrbio.

[0027] A menos que indicado de outra forma, os termos “prevenir”,

“prevenindo” e “prevenção” contemplam uma ação que ocorre antes que um paciente comece a sofrer da doença ou distúrbio especificado, que inibe ou reduz a gravidade da doença ou distúrbio. Em outras palavras, os termos abrangem profilaxia.

[0028] A menos que indicado de outra forma, uma “quantidade pro- filaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou condição ou um ou mais sintomas associados à doença ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma "quantidade profilaticamente eficaz" de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.

[0029] A menos que indicado de outra forma, uma "quantidade te- rapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou controle de uma doença ou condição, ou para atrasar ou minimizar um ou mais sin- tomas associados à doença ou condição. Uma "quantidade terapeutica- mente eficaz" de um composto significa uma quantidade de agente te- rapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doença ou con- dição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêu- tica de outro agente terapêutico.

[0030] A menos que indicado de outra forma, os termos "tratar", "tra- tando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um paciente está sofrendo da doença ou distúrbio especificado, o que reduz a gravidade da doença ou distúrbio, ou retarda ou reduz a progressão da doença ou distúrbio.

[0031] Conforme usado neste documento, os termos "indivíduo" e "paciente" são usados intercambiavelmente aqui. Os termos "indivíduo" e "paciente" referem-se a um animal, tal como um mamífero, incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, gato, cão, rato e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, tal como um macaco cynomolgus, um chimpanzé e um ser humano) e, por exemplo, um ser humano.

[0032] A menos que indicado de outra forma, o termo "incluir" tem o mesmo significado que "incluir, porém não se limita a", e o termo "inclui" tem o mesmo significado que "inclui, porém não se limita a". Da mesma forma, o termo "tal como" tem o mesmo significado que o termo "tal como, porém não se limita a".

5.2. Formas de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan- 2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetrai- dro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida

[0033] Esta descrição é direcionada a formas sólidas de N-(1-((2- (dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5- ((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)ben- zil)fenil)butanamida: e seus sais, solvatos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais específicos de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan- 2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetrai- dro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida incluem naftaleno-1,5-dissul- fonato, fosfato, sais de L-tartarato e cloridrato. Cocristais específicos são cocristais de aminoácidos.

[0034] Antes desta invenção, não havia formas cristalinas conheci- das de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4- (4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H- piran-2-il)benzil)fenil)butanamida: telas extensas usando uma ampla faixa de sais potenciais, cocristais e condições de reação produziram alcatrão viscoso ou material amorfo.

[0035] Pesquisas adicionais significativas direcionadas à desco- berta de formas sólidas úteis e estáveis do composto finalmente levaram à descoberta de algumas formas cristalinas de base livre, solvatos e cocristais. De particular interesse, foi um cocristal de L-prolina de N-(1- ((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5- ((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)ben- zil)fenil)butanamida. Embora os estudos de polimorfismo tenham levado à identificação de onze classes espectroscópicas Raman diferentes do cocristal, três foram dominadas por material amorfo e a maioria era ins- tável (isto é, perdia sua cristalinidade ou se convertia em outras formas) durante a secagem. Apenas duas formas - referidas aqui como Forma II e Forma III - do cocristal de L-prolina eram estáveis o suficiente para serem úteis em formulações farmacêuticas.

[0036] Assim, um aspecto desta invenção é direcionado às formas cristalinas de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2- il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro- 2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina:

[0037] Uma determinada forma cristalina de N-(1-((2-(dimetila- mino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-

((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)ben- zil)fenil)butanamida L-prolina é a Forma II, que tem um ponto de fusão de aproximadamente 147°C (isto é, 147 ± 5,0 °C) conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial (DSC). Quando se refere a pon- tos de fusão, o termo "aproximadamente", conforme usado neste docu- mento, significa ± 5,0 graus Celsius. Também deve ser notado que quando as formas são preparadas a partir de solventes (por exemplo, etanol), os pontos de fusão são medidos após a secagem, a menos que indicado de outra forma.

[0038] Um exemplo da Forma II tem um padrão de difração do pó de raios-X (XRPD) obtido à temperatura ambiente usando radiação Kα de cobre, que compreende picos em um ou mais de 4,5, 5,3, 10,5, 12,1, 17,1, 18,8, 19,3, 22,3, 26,1, e 26,2 ± 0,5 graus 2θ. (A recitação de um valor de erro, por exemplo, ± 0,5 graus 2θ, no final de uma lista de vários valores de graus 2θ, destina-se a indicar um valor aproximado de ± 0,5 graus 2θ para cada um dos valores de graus 2θ listados). O padrão de difração específico contém picos de aproximadamente 4,5, 5,3 e/ou 10,5 graus 2θ. Outro contém picos de aproximadamente 10,5, 12,1 e/ou 17,1 graus 2θ. Outro contém picos de aproximadamente 18,8, 19,3 e/ou 22,3 graus 2θ. Um exemplo específico da Forma II tem um padrão de XRPD substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1.

[0039] Outra forma cristalina de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trii- dróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina é a Forma III, que tem um ponto de fusão de aproximadamente 150°C (isto é, de 150 ± 5,0 °C conforme determinado por DSC.

[0040] Um exemplo da Forma III tem um padrão de XRPD obtido à temperatura ambiente usando radiação Kα de cobre, que compreende picos em um ou mais de 4,2, 7,5, 8,3, 10,9, 12,5, 14,7, 16,6, 17,7, 19,8 e 20,6 ± 0,5 graus 2θ. Um exemplo específico da Forma III tem um pa- drão de XRPD que contém picos de aproximadamente (isto é, ± 0,5 graus 2θ) 4,2, 7,5, 8,3, 10,9, 12,5, 14,7, 16,6, 17,7 e/ou 19,9 graus 2θ, quando obtida em temperatura ambiente usando radiação Kα de cobre. Um padrão de difração específico contém picos de aproximadamente 4,2, 7,5 e/ou 8,3 graus 2θ. Outro contém picos de aproximadamente 8,3, 10,9 e/ou 12,5 graus 2θ. Outro contém picos de aproximadamente 14,7, 16,6 e/ou 17,7 graus 2θ. Um exemplo específico da Forma III tem um padrão de XRPD substancialmente conforme descrito na Figura 2.

[0041] As Formas cristalinas II e III de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)- amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)- 3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina oferecem vantagens significativas quando comparada às for- mas amorfa do composto, que podem ser difíceis de obter com a pureza e na escala necessária para a fabricação farmacêutica. As formas II e III podem ser obtidas em grande escala e com alta pureza, ao contrário de outras formas do composto. Devido à sua estabilidade, a Forma III é particularmente preferida para uso como ingrediente farmaceuticamente ativo.

[0042] Esta descrição abrange sólidos que são misturas das formas amorfa e cristalina. Certos desses sólidos compreendem N-(1-((2-(di- metilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5- ((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)ben- zil)fenil)butanamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de pelo menos aproximadamente 50, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99 por cento em peso.

[0043] Esta descrição também abrange misturas das formas crista- linas, tais como misturas das formas II e III de N-(1-((2-(dimetila- mino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-

((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)ben- zil)fenil)butanamida L-prolina. Em uma modalidade da invenção, o com- posto da Forma II ou da Forma III é substancialmente puro. A referência a "substancialmente puro" em relação a uma forma específica significa que a forma constitui pelo menos 50 % desse composto (por exemplo, Composto I) presente. Em outras modalidades, uma forma específica constitui pelo menos 75 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 95 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 % ou cerca de 94%-98% de composto (por exemplo, Composto I) presente.

5.3. Métodos de Síntese

[0044] Esta descrição abrange processos para a preparação de N- (1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil- 5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2- il)benzil)fenil)butanamida de base livre, bem como seus sais, solvatos e cocristais.

[0045] Uma modalidade da invenção abrange um processo para a preparação de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan- 2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetrai- dro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida: ou um seu sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável, cujo processo compreende: (i) fornecer uma mistura pelo contato de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) na presença de um catalisador de paládio e uma base:

(II) (III) em que Q é um grupo de partida; R1 e R2 são alquilas C1-5, ou R1 e R2 estão unidos e juntos com os átomos aos quais estão ligados a partir de um boronato cíclico; e cada R3 é um grupo de proteção; (ii) isolar da mistura um composto de fórmula (IV): (IV) e (iii) desproteger o composto de fórmula (IV).

[0046] Em algumas modalidades, Q é haleto, um triflato, um fosfato, um acetato, um carbonato ou um grupo de partida de nitrogênio (por exemplo, N,N-ditosilbenzilamina). Em uma modalidade, haleto é F, Cl, Br ou I. Em outra, haleto é Br ou I. Em outra, haleto é Br ou Cl. Em uma modalidade, Q é um triflato. Em outra, Q é –OC(=O)OR ou OP(= O)O(R)2, em que R é alquila ou arila C1-5. Em outra, Q é um fosfato, tal como um fosfato de alquila ou um fosfato de arila. Em outra, Q é um acetato. Em outra, Q é um carbonato, tal como um carbonato de alquila ou um carbonato de arila. Em uma modalidade, Q é carbonato de metila.

[0047] O grupo de proteção R3 pode ser qualquer grupo de proteção para proteção dos grupos hidróxi (por exemplo, os grupos de proteção descritos em Wuts, P. G. M. e Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, quinta edição). Em algumas modalidades, cada R3 é um grupo acetila, benzila ou benzoíla. Em uma modalidade,

cada R3 é um grupo benzila. Em outra, R3 é um grupo benzoíla. Em outra, R3 é um grupo carboxibenzila. Em outra, cada R3 é um grupo ace- tila.

[0048] A reação catalisada por paládio, do composto de fórmula (II) com o composto de fórmula (III), é uma reação de acoplamento Suzuki, que pode ser realizada na presença de qualquer base adequada. Em um exemplo, a base é escolhida de modo que os grupos R3 não sejam clivados sob condições de reação. Em um exemplo, a base é KOAc ou K2CO3. Em um exemplo, a base é KOAc. Em outro, a base é K2CO3.

[0049] O catalisador de paládio, para o acoplamento Suzuki do composto de fórmula (II) com o composto de fórmula (III), é formado a partir de um pré-catalisador de paládio e ligantes de difosfina. Em uma modalidade, o pré-catalisador de paládio é [Pd(alil)Cl]2 ou Pd(OAc)2. Em um exemplo, o pré-catalisador de paládio é [Pd(alil)Cl]2. Em outro, o pré- catalisador de paládio é Pd(OAc)2. Em tais modalidades, o ligante de difosfina é 1,4-bis(difenilfosfino)pentano (DPPPentano), 1,4-bis(difenil- fosfino)butano (DPPPButano), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos), ou bis[(2-difenilfos- fino)fenil] éter (DPEPhos). Em modalidades particulares da invenção, a reação catalisada por paládio do composto de fórmula (II) com o com- posto de fórmula (III) utiliza K2CO3 como base, e o catalisador de paládio é formado a partir de [Pd(alil)Cl]2 e 1,4-bis(difenilfosfino)butano. Em ou- tras modalidades, a base é KOAc e o catalisador de paládio é formado a partir de Pd(OAc)2 e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno. Em algumas mo- dalidades, a relação do pré-catalisador com o ligante usado para formar o catalisador de paládio é de cerca de 1:1. Em alguns exemplos, a mis- tura de reação para o acoplamento Suzuki compreende cerca de 0,5 % em mol de pré-catalisador e cerca de 1,1 % em mol de ligante, e cerca de 1,1 equivalentes do composto de fórmula (II) em relação aos equiva- lentes do composto de fórmula (III). Em alguns exemplos, o composto de fórmula (IV) é isolado com uma elaboração não aquosa.

[0050] Em algumas modalidades, para o processo descrito acima, R1 e R2 são metila. Em outras modalidades, para o processo descrito acima, R1 e R2 estão unidos e juntos com os átomos aos quais estão ligados a partir de um boronato cíclico. Em algumas de tais modalida- des, o boronato cíclico é um pinacol-boronato. Em uma modalidade es- pecífica para o processo descrito acima, R3 na fórmula (III) é acetila.

[0051] Em uma modalidade do processo descrito acima, o com- posto de fórmula (IV) é desprotegido pelo contato do composto de fór- mula (IV) com uma base e um álcool (por exemplo, metanol, etanol, iso- propanol). Em um exemplo, a base é metóxido de sódio e o álcool é etanol.

[0052] Em uma modalidade adicional, o processo descrito acima compreende ainda o contato do composto desprotegido de fórmula (IV) com uma solução de L-prolina em etanol e água sob condições sufici- entes para obter N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopro- pan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)te- traidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina. Em alguns de tais exemplos, a N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopro- pan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)te- traidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina é obtida na forma de cristal. Em alguns de tais exemplos, a N-(1-((2-(dimetilamino)etil)- amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)- 3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina obtida na forma de cristal é a Forma III.

[0053] O Esquema 1 mostra uma abordagem para a preparação de um composto de fórmula (IV) e conversão do composto de fórmula (IV) para a Forma III de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopro- pan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)te- traidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina.

Esquema 1 Acoplamento Suzuki Desproteção Forma III

[0054] Um acoplamento Suzuki do composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III), para obter um composto de fórmula (IV), é descrito no Exemplo 6.9. As condições de reação são escolhidas para minimizar a hidrólise de grupos de proteção no composto de fórmula (IV). Apenas a título de exemplo, em uma modalidade, para o acopla- mento Suzuki, as bases mais fracas, como K2CO3 e KOAc, são preferi- das em relação às bases mais fortes, tais como Cs2CO3 ou K3PO4. A título de exemplo apenas, em uma modalidade, os solventes que são nucleófilos mais fracos (por exemplo, isopropanol) são preferidos aos solventes que são nucleófilos mais fortes (tais como água, metanol, eta- nol ou butanol). Em uma modalidade, uma mistura de isopropanol/água é usada como solvente para o acoplamento Suzuki. Apenas a título de exemplo, a temperatura de reação para o acoplamento Suzuki é de cerca de 50°C a cerca de 70°C. Em uma modalidade, bases mais fracas, como K2CO3, um ou mais solventes que compreendem nucleófilos mais fracos (por exemplo, isopropanol), e temperaturas de reação modera- das variando de cerca de 50°C a cerca de 70°C são adequados para o acoplamento Suzuki. Será entendido por uma pessoa versada na téc- nica que as condições de acoplamento podem variar e todas essas va- riações são consideradas dentro do escopo das modalidades apresen- tadas neste documento. A desproteção do composto de fórmula IV for- nece o Composto I.

[0055] N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2- il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro- 2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina pode ser preparada adi- cionando L-prolina a uma solução de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)- amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)- 3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida, agitando e filtrando o precipitado resultante. Em uma modalidade parti- cular, o solvente compreende metanol, etanol ou isopropanol. Em uma modalidade particular, a solução que compreende a base livre é mantida a uma temperatura de aproximadamente 35-50°C, e é subsequente- mente resfriada após a adição da solução de L-prolina.

[0056] Para quaisquer modalidades do processo descrito acima, é fornecido aqui um processo para a preparação do composto de fórmula (II) (II) o processo compreende: (i) contatar um composto de fórmula 11 com o composto 8 sob con- dições suficientes para obter um composto de fórmula 9:

em que R4 é um grupo de proteção de silila ou um grupo tetraidropira- nila; (ii) desproteger o composto de fórmula 9 para obter o composto 9b ;e (iii) contatar o composto 9b com Q-Cl ou Q-OMe na presença de uma base sob condições suficientes para obter o composto de fórmula (II).

[0057] Em uma modalidade do processo para a preparação da fór- mula (II) descrita acima, as condições suficientes para fornecer o com- posto de fórmula 9 podem incluir quaisquer condições adequadas para a formação de ligações amida. Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de cloreto de pivaloíla e trimetilamina em solven- tes apróticos. Em alguns exemplos, a reação é realizada a uma tempe- ratura que varia de cerca de -25°C a cerca de 35°C. Em tais exemplos, os solventes apróticos incluem e não estão limitados a tetraidrofurano, tolueno, acetonitrila, dimetilformamida e suas combinações. Em alguns exemplos, o solvente é uma mistura de tolueno e tetraidrofurano. Em certos exemplos, o composto de fórmula 9 é cristalizado a partir de uma mistura de éter metil terc-butílico (MTBE) e n-heptano. Em certas mo- dalidades, R4 é um grupo de proteção de silila. Em outras modalidades, R4 é um grupo tetraidropiranila. Em certos exemplos, a desproteção do composto de fórmula 9 é realizada na presença de um ácido (por exem- plo, HCl aquoso em metanol, TFA em acetonitrila).

[0058] Em algumas modalidades, as condições suficientes para a reação do composto 9b com Q-Cl incluem bases adequadas, tais como, por exemplo, piridina, e ainda compreendem aminas de sacrifício adici- onais, tais como, por exemplo, dietilamina ou dipropilamina. Em algu- mas modalidades, Q-Cl é cloroformiato de metila.

[0059] Em outras modalidades, as condições suficientes para a re- ação do composto 9b com Q-OMe incluem condições de transesterifi- cação adequadas. Em algumas modalidades, as condições adequadas para a reação de Q-OMe com o composto 9b incluem uma base, tal como, por exemplo, t-butóxido de potássio ou metóxido de sódio. Em uma modalidade específica, Q-OMe é carbonato de metila (MeO-C(= O) -OMe).

[0060] O composto de fórmula 11 pode ser preparado por um pro- cesso que compreende a ativação in situ de zinco, o processo compre- endendo: (i) contatar o composto 29 com pó de zinco e pelo menos um aditivo para formar o composto 28 in situ: (ii) contatar o composto 28 com um composto de fórmula 26 na pre- sença de um catalisador de paládio, para obter o composto de fórmula 27:

[0061] Em uma modalidade particular da invenção, o processo para a síntese do composto de fórmula 11 compreende ainda a hidrólise do éster no composto de fórmula 27.

[0062] Em certas modalidades, o pelo menos um aditivo é TMSCl e LiCl. Em alguns exemplos, o pelo menos um aditivo é TMSCl e LiCl; ou TMSCl. Em alguns de tais exemplos, R4 é um grupo tetraidropiranila. Em alguns exemplos, o catalisador de paládio é Pd(OAc)2/SPhos, Pd (OAc)2/PPh3, PdCl2(PPh3)2 ou PdCl2·dppf. Em um exemplo, o catalisa- dor de paládio é Pd(OAc)2/SPhos. Em algumas de tais modalidades, a relação de SPhos:Pd(OAc)2 varia de cerca de 2:1 a cerca de 10:1. Em alguns exemplos, cerca de 0,1 % em mol do catalisador de paládio está presente na mistura de reação.

[0063] Em uma modalidade, a reação do composto 28 com o com- posto de fórmula 26 compreende uma adição em porções do composto 28 a uma mistura compreendendo um composto de fórmula 26. Em cer- tas modalidades, a temperatura de reação para a formação do com- posto de fórmula 27 é de cerca de 35°C a cerca de 60°C.

[0064] O Composto 8 é preferivelmente preparado por processos que compreendem: (i) reagir o composto 31 com o composto 32 por aquecimento do composto 32 em um excesso de composto 31: (ii) resfriar a mistura de reação da etapa (i), contatar a mistura de reação resfriada com hidróxido de potássio sólido, filtrar a mistura e la- var o resíduo sólido com tolueno, para obter um filtrado; e (iii) remover o composto 31 em excesso do filtrado da etapa (ii) por codestilação com tolueno, para obter o composto 8.

[0065] O composto 8 pode, alternativamente, ser preparado contac- tando o composto 30 com o composto 31 na presença de 1,1'-carbonil- diimidazol (CDI) e isolando o composto 8-boc: A remoção do grupo de proteção Boc do composto 8-Boc fornece o composto 8.

[0066] O esquema 2 mostra uma abordagem para a preparação de um composto de fórmula (II).

Esquema 2 1) Acoplamento de Negishi ativação de zinco in situ 2)Hidrólise de éster 1) Acoplamento de amida 2) Desproteção Formação de carbonato Acoplamento de amida

[0067] A ativação de zinco é realizada in situ e o reagente de zinco é utilizado na reação de acoplamento de Negishi sem isolamento. Para o acoplamento de Negishi, uma solução de alquil-zinco é adicionada em porções a uma mistura do catalisador e brometo de arila, conforme des- crito no Exemplo 6.6. A amina 8 é preparada como descrito no Exemplo

6.5 e é preferivelmente isolada sem uma elaboração aquosa. O acopla- mento de amida do composto 11a com amina 8 é conduzido sob quais- quer condições de acoplamento de amida adequadas conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Em um exemplo, o acoplamento de amida do composto 11a com amina 8 é conduzido na presença de clo- reto de pivaloíla e uma base, conforme descrito no exemplo 6.7. A con- versão do composto 9b em um composto de Fórmula (II) é realizada como descrito no Exemplo 6.7. Em um exemplo, o composto 9b é con- vertido no composto 9c na presença de carbonato de dimetila em ex- cesso.

[0068] Um composto particular de fórmula (III) é (2S,3S,4R,5S,6R)-

2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6-(metil- tio)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triil acetato (composto 10):

[0069] Em uma modalidade da invenção, o composto 10 é prepa- rado por borilação de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-cloro-4-metilfenil)-6-(metil- tio)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (composto 20):

[0070] O Esquema 3 abaixo mostra uma abordagem para a prepa- ração de um composto de fórmula (III). Esquema 3 1) Redução de Luche Reação de Grignard 2)Expansão de Anel 3) Grupo de proteção Tiometilação Borilação

[0071] O composto 13 é tratado com o reagente de Grignard para preparar o reagente Aryl-Grignard que é então adicionado ao composto 1 pré-tratado com um segundo reagente de Grignard para fornecer a cetona 14, como descrito no Exemplo 6.1. A redução estereosseletiva de 14 seguida por desproteção, expansão e proteção de anel fornece tetraacetato 17. A tiometilação é realizada pela introdução de tioureia para formar um aduto que é então convertido em um tiol livre e tratado in situ com iodeto de metila, como descrito no Exemplo 6.3.

[0072] É fornecido aqui um processo para a preparação do com- posto 10 por borilação do composto 20, compreendendo o contato do composto 20 com um composto diboronila, um pré-catalisador de palá- dio e um ligante selecionado do grupo que consiste de SPhos (2-diciclo- exil-fosfino-2',6'-dimetoxibifenila) e XPhos (2-dicicloexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenila). Em algumas modalidades, o pré-catalisador de pa- ládio é Pd(OAc)2, o composto diboronila é bis(pinacolato)diboro (B2pin2) e o ligante é SPhos. Em algumas de tais modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 60 °C a cerca de 80 °C. Em um exemplo, a borilação do cloreto de arila é realizada como descrito no Exemplo 6.4, para obter um composto de fórmula (III). Em um exemplo, o composto 10 é isolado com uma elaboração não aquosa.

5.4 Métodos de Tratamento

[0073] É fornecido neste documento um método de tratamento, pre- venção ou controle de uma doença ou distúrbio metabólico, que com- preende a administração a um paciente em necessidade de tal trata- mento, prevenção ou controle de uma quantidade terapêutica ou profi- laticamente eficaz de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxo- propan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metil- tio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina. Em algu- mas modalidades, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes. Em cer- tos exemplos, o diabetes é diabetes tipo 1. Em outros exemplos, o dia- betes é diabetes tipo 2.

[0074] Também são considerados no escopo das modalidades apresentadas neste documento métodos de tratamento ou controle de doenças e distúrbios cardiovasculares, doenças e distúrbios metabóli- cos, doenças e distúrbios intestinais, e certos tipos de câncer.

[0075] Uma modalidade da descrição abrange métodos de trata- mento de uma doença ou distúrbio cardiovascular ou metabólico, que compreende a administração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade segura e eficaz de um inibidor de SGLT1 da descrição (isto é, um composto descrito aqui). Doenças e distúrbios cardiovascu- lares específicos incluem aterosclerose, insuficiência cardíaca conges- tiva, diabetes (Tipo 1 e 2), distúrbios associados à hemoconcentração (por exemplo, hemocromatose, policitemia vera), hiperglicemia, hiper- tensão, hipomagnesemia, hiponatremia, distúrbios lipídicos, obesidade, insuficiência renal (por exemplo, insuficiência renal de estágio 1, 2 ou 3) e Síndrome X. Pacientes específicos sofrem de, ou estão em risco de sofrer de, diabetes mellitus tipo 2.

[0076] Outra modalidade da descrição abrange métodos de trata- mento ou controle da síndrome do intestino irritável com constipação predominante (IBS-C) ou constipação crônica, que compreende a admi- nistração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade segura e eficaz de um inibidor de SGLT1 da descrição.

[0077] Outra modalidade da descrição abrange métodos de trata- mento ou controle de câncer em um paciente, que compreendem a ad- ministração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade se- gura e eficaz de um inibidor de SGLT1 da descrição. Tipos particulares de câncer são aqueles em que as células cancerosas exibem expressão aumentada do gene SGLT. Veja, por exemplo, Calvo, M.B., et al., Int. J. Endocrinology, vol. 2010, artigo ID 205357.

[0078] Em certas modalidades da descrição, um composto da des- crição é administrado de forma adjuntiva com outro fármaco ou ingredi- ente farmacologicamente ativo ("agente terapêutico"). No tratamento de uma doença ou distúrbio cardiovascular ou metabólico, exemplos de se- gundos agentes terapêuticos incluem aqueles conhecidos como úteis no seu tratamento, tais como agentes antidiabéticos; agentes anti-hiper- glicêmicos; agentes hipolipidêmicos/redutores de lipídeos; agentes an- tiobesidade; agentes anti-hipertensivos e inibidores do apetite.

[0079] Exemplos de agentes antidiabéticos incluem bisguanidas (por exemplo, metformina, fenformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose, miglitol), insulinas (incluindo secretagogos de insu- lina e sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por exemplo, repagli- nida), sulfonilureias (por exemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clor- propamida e glipizida), combinações de biguanida/gliburida (por exem- plo, Glucovance), tiazolidinedionas (por exemplo, troglitazona, rosiglita- zona e pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR- gama, agonistas duplos de PPAR alfa/gama, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores da proteína de ligação ao ácido graxo (aP2), pep- tídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) ou outros agonistas do receptor de GLP- 1 e inibidores da dipeptidil peptidase IV (DPP-4).

[0080] Exemplos de meglitinidas incluem nateglinida (Novartis) e KAD1229 (PF/Kissei).

[0081] Exemplos de tiazolidinedionas incluem Mitsubishi's MCC- 555 (descrito na Pat. U.S. 5.594.016), Glaxo-Welcome's GL-262570, en- glitazona (CP-68722, Pfizer), darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglita- zona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), ou YM-440 (Yamanouchi).

[0082] Exemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR- gama e agonistas duplos de PPAR alfa/gama incluem muraglitizar, pe- liglitazar, AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), bem como aqueles descritos por Murakami et al, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 e na Pat. U.S. No. 6.653.314.

[0083] Exemplos de inibidores de aP2 incluem aqueles descritos no pedido U.S. No. de Ser. 09/391.053, depositado em 7 de setembro de

1999, e no pedido U.S. No. de Ser. 09/519.079, depositado em 6 de março de 2000, empregando dosagens conforme estabelecido neste documento.

[0084] Exemplos de inibidores de DPP-4 incluem sitagliptina (Janu- via®, Merck), vildagliptina (Galvus®, Novartis), saxagliptina (Onglyza®, BMS-477118), linagliptina (BI-1356), dutogliptina (PHX1149T), gemi- gliptina (LG Life Sciences), alogliptina (SYR-322, Takeda), aqueles des- critos em WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG) e WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP- DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano- (S)-pirro-lidina) (Novartis), como descrito por Hughes et al, Biochemis- try, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrai- droisoquinolina-3-carboxílico (descrito por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas e 4-cianopirrolidi- das, conforme descrito por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, págs. 1163-1166 e 2745-2748 (1996), os compostos des- critos no pedido U.S. No. de Ser.10/899.641, WO 01/868603 e Pat. U.S. No. 6.395.767, empregando dosagens conforme estabelecido nas refe- rências acima.

[0085] Exemplos de agentes anti-hiperglicêmicos incluem peptídeo- 1 tipo glucagon (GLP-1), GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP- 1(7-37) (como descrito na Pat. U.S. No. 5.614.492), exenatida (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), liraglutida (Novo Nordisk), ZP-10 (Zea- land Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), e os compostos descritos em WO 03/033671.

[0086] Exemplos de agentes hipolipidêmicos/redutores de lipídios incluem inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT, inibidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibido-

res do cotransportador de Na+/ácido biliar, suprarreguladores da ativi- dade do receptor de LDL, sequestrantes de ácido biliar, proteína de transferência de colesterol esterificado (por exemplo, inibidores de CETP, tais como CP-529414 (Pfizer) e JTT-705 (Akros Pharma)) e ácido nicotínico e seus derivados.

[0087] Exemplos de inibidores de MTP incluem aqueles descritos na Patente U.S. No. 5.595.872, Patente U.S. No. 5.739.135, Patente U.S. No. 5.712.279, Patente U.S. No. 5.760.246, Patente U.S. No.

5.827.875, Patente U.S. No. 5.885.983 e Patente U.S. No. 5.962.440.

[0088] Exemplos de inibidores de HMG CoA redutase incluem me- vastatina e compostos relacionados, como descrito na Patente U.S. No.

3.983.140, lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados, como descrito na Pat. U.S. No. 4.231.938, pravastatina e compostos relacio- nados, tais como descritos na Patente U.S. No. 4.346.227, sinvastatina e compostos relacionados, como descrito na Patente U.S. Nos.

4.448.784 e 4.450.171. Outros inibidores de HMG CoA redutase que podem ser empregados aqui incluem, porém não se limitam a fluvasta- tina, descrita na Pat. U.S. No. 5.354.772, cerivastatina, como descrito na Patente U.S. Nos. 5.006.530 e 5.177.080, atorvastatina, como des- crito na Patente U.S. Nos. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), conforme des- crito na Pat. U.S. No. 5.011.930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como descrito na Pat. U.S. No. 5.260.440, e compostos de estatina relacionados descritos na Pat. U.S. No. 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como descrito na Patente U.S. No. 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolac- tona, conforme descrito no pedido PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il) alquil)piran-2-onas substituído e seus derivados, como descrito na Pat. U.S. No. 4.647.576, SC-45355 da Searle (um derivado de ácido penta-

nodioico 3-substituído) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalo- nolactona, conforme descrito no pedido PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carbóxi-2-hidróxi-propano-fosfônico, conforme descrito na Patente Francesa No. 2.596.393, derivados de pirrol, furano e tiofeno 2,3-dissubstituídos, conforme descrito no Pedido de Patente Europeia No. 0221025, análogos de naftila de mevalonolactona, conforme des- crito na Patente U.S. No. 4.686.237, octaidronaftalenos, tal como des- crito na Pat. U.S. No. 4.499.289, análogos de ceto de mevinolina (lovas- tatina), conforme descrito no Pedido de Patente Europeia No. 0142146 A2, e quinolina e derivados de piridina, conforme descrito na Pat. U.S. Nos. 5.506.219 e 5.691.322.

[0089] Exemplos de agentes hipolipidêmicos incluem pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina e ro- suvastatina.

[0090] Exemplos de compostos de ácido fosfínico úteis na inibição de HMG CoA redutase incluem aqueles descritos em GB 2205837.

[0091] Exemplos de inibidores de esqualeno sintetase incluem α- fosfono-sulfonatos descritos na Patente U.S. No. 5.712.396, aqueles descritos por Biller et al., J. Med. Chem. 1988, vol. 31, No. 10, págs. 1869-1871, incluindo isoprenoide (fosfinil-metil)fosfonatos, bem como outros inibidores de esqualeno sintetase conhecidos, por exemplo, como descrito na Pat. US. Nos. 4.871.721 e 4.924.024, e em Biller, S. A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

[0092] Exemplos de inibidores de esqualeno sintetase adicionais adequados para uso aqui incluem os pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, o análogo A de farnesil difosfato e análogos de pré-esqualeno pirofosfato (PSQ-PP), conforme descrito por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos relatados por McClard, R. W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 e ciclopropanos relatados por Capson, T.

L., dissertação de PhD, junho de 1987, Dept. Méd. Químico. da U de Utah, Abstract, Table of Contents, págs. 16, 17, 40-43, 48-51, Sumário.

[0093] Exemplos de derivados de ácido fíbrico que podem ser em- pregados em combinação com os compostos desta descrição incluem fenofibrato, genfibrozila, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e similares, probucol e compostos relacionados, conforme descrito na Patente U.S. No. 3.674.836, probucol e genfibrozila sendo preferidos, sequestrantes de ácido biliar, tais como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex, Policexide), bem como lipostabil (Rhone- Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina N-substituída), imanixila (HOE-402), tetraidrolipstatina (THL), istigmastanilfos-forilco- lina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ- 814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 e CL-283.546 (derivados de ureia dis- substituída), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-ami- nossalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tal como des- crito na Pat. U.S. No. 4.759.923, amônio quaternário poli(cloreto de dia- lildimetilamônio) e ionenos, tal como descrito na Pat. U.S. No.

4.027.009, e outros agentes conhecidos de redução de colesterol no soro.

[0094] Exemplos de inibidores de ACAT que podem ser emprega- dos em compostos de combinação desta descrição incluem aqueles descritos em Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; Krause et al., Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co.

Ltd).

[0095] Exemplos de agentes hipolipidêmicos incluem suprarregula- dores da atividade do receptor LD2, tal como MD-700 (Taisho Pharma- ceutical Co. Ltd) e LY295427 (Eli Lilly).

[0096] Exemplos de inibidores de absorção de colesterol incluem SCH48461 (Schering-Plough), bem como aqueles descritos em Athe- rosclerosis 115, 45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

[0097] Exemplos de inibidores do cotransportador de Na+/ácido bi- liar incluem compostos como descrito em Drugs of the Future, 24, 425- 430 (1999).

[0098] Exemplos de inibidores de lipoxigenase incluem inibidores de 15-lipoxigenase (15-LO), tais como os derivados de benzimidazol, conforme descrito no WO 97/12615, inibidores de 15-LO, conforme des- crito no WO 97/12613, isotiazolonas, conforme descrito no WO 96/38144, e inibidores 15-LO, conforme descrito por Sendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, e Cornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

[0099] Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para uso em combinação com os compostos desta descrição incluem bloqueado- res beta adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio (tipo L e tipo T; por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, anlodipino e mibefradil), diuréticos (por exemplo , clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hi- droflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furo- semida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolac- tona), inibidores de renina, inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas do receptor de AT-1 (por exemplo, losartana, irbesartana, valsartana), antagonistas do receptor de ET (por exemplo, sitaxentano, atrasentan e compostos descritos na

Pat. U.S. Nos. 5.612.359 e 6.043.265), antagonista de ET/AII duplo (por exemplo, compostos descritos no WO 00/01389), inibidores da endo- peptidase neutra (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibidores de NEP-ACE duplos) (por exemplo, omapatrilato e gemopatrilato) e nitra- tos.

[0100] Exemplos de agentes antiobesidade incluem agonistas beta 3 adrenérgicos, inibidores de lipase, inibidores da reabsorção de sero- tonina (e dopamina), fármacos beta do receptor da tireoide, agonistas de 5HT2C (tais como Arena APD-356); Antagonistas de MCHR1, tais como Synaptic SNAP-7941 e Takeda T-226926, agonistas do receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas do receptor de hormônio de concentração de melanina (MCHR) (tais como Synaptic SNAP-7941 e Takeda T-226926), moduladores do receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonista de NPY1 ou NPY5, modula- dores de NPY2 e NPY4, agonistas do fator de liberação de corticotro- pina, moduladores do receptor-3 (H3) de histamina, inibidores de 11- beta-HSD-1, moduladores do receptor de adiponectina, inibidores da re- absorção de monoamina ou agentes de liberação, fator neurotrófico ci- liar (CNTF, tal como AXOKINE® da Regeneron), BDNF (fator neurotró- fico derivado do cérebro), leptina e moduladores do receptor de leptina, antagonistas do receptor de canabinoide-1 (tal como SR-141716 (Sa- nofi) ou SLV-319 (Solvay)) e/ou um agente anorexígeno.

[0101] Exemplos de agonistas beta 3 adrenérgicos incluem AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer) ou outros agonistas beta 3 conhecidos, conforme descrito na Pat. U.S. Nos.

5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064.

[0102] Exemplos de inibidores de lipase incluem orlistate e ATL-962 (Alizyme).

[0103] Exemplos de inibidores da reabsorção de serotonina (e do-

pamina) (ou agonistas do receptor de serotonina) incluem BVT-933 (Bi- ovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) e axocina (Re- generon).

[0104] Exemplos de compostos beta do receptor da tireoide incluem ligantes do receptor da tireoide, tais como aqueles descritos no WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) e GB98/284425 (Ka- roBio).

[0105] Exemplos de inibidores da reabsorção de monoamina in- cluem fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxe- tina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutra- mina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina e mazindol.

[0106] Exemplos de agentes anorexígenos incluem dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina e mazindol.

5.5. Composições Farmacêuticas

[0107] Esta descrição abrange composições farmacêuticas com- preendendo N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2- il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro- 2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida (composto I) e formas do com- posto I, tais como aquelas descritas acima na Seção 5.3, opcional- mente, em combinação com um ou mais segundos ingredientes ativos, tais como aqueles descritos acima na Seção 5.4. Em algumas modali- dades, a composição farmacêutica compreende a Forma III, conforme descrito aqui. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Forma II, conforme descrito aqui. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica compreende a Forma I, conforme des- crito aqui.

[0108] Certas composições farmacêuticas são formas de dosagem única adequadas para administração oral a um paciente. As distintas formas de dosagem adequadas para administração oral incluem com- primidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), pílulas, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Essas formas de dosa- gem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos e po- dem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos daqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990).

[0109] As formas típicas de dosagem oral são preparadas combi- nando o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntima com pelo me- nos um excipiente de acordo com técnicas convencionais de composi- ção farmacêutica. Devido à sua facilidade de administração, os compri- midos e as cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Essas formas de dosa- gem podem ser preparadas por métodos convencionais de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são pre- paradas misturando uniforme e intimamente os ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e en- tão conformando o produto na apresentação desejada, se necessário. Os desintegrantes podem ser incorporados em formas de dosagem só- lidas para facilitar a rápida dissolução. Lubrificantes também podem ser incorporados para facilitar a fabricação de formas de dosagem (por exemplo, comprimidos).

6. EXEMPLOS

[0110] Nos exemplos sintéticos fornecidos neste documento, os re- agentes e materiais foram usados conforme recebidos, a menos que indicado de outra forma. A menos que a análise GC ou GCMS adicional fosse necessária, as reações foram monitoradas por HPLC de fase re- versa (componentes Shimadzu, detecção UV a 220 nm), geralmente usando uma coluna C18 ou fenil-hexil com água/MeCN ou água/fase móvel de MeOH e TFA como um modificador. As informações do ponto de fusão foram coletadas usando um calorímetro de varredura diferen- cial (temperatura de pico). Os espectros de NMR foram adquiridos em solventes deuteriados em espectrômetros Bruker AV 400 MHz (1H) ou AV 700 MHz (1H). Os dados da espectrometria de massa foram obtidos durante a análise de LC-MS (Agilent LC fase reversa/Waters ZQ API- MS com ESCI). A pureza do composto foi avaliada por HPLC de fase reversa e/ou 1H NMR.

6.1. Preparação do Composto 14 (3-cloro-4-metilfenil)((3αS,5R,6S,6αS)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetraidro- furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metanona (14)

[0111] Cloreto de t-butilmagnésio (~1 M em THF 5,45 L) foi adicio- nado a uma solução de morfolinoamida 1 (1,25 kg) em THF (4,5 L) ao longo de 1,5 h a -15 até -3°C e, em seguida, mantido a -15°C. Em um reator separado, cloreto de i-propilmagnésio em THF (2,65 L, 2,11 M) foi adicionado a uma solução de iodeto de arila 13 (1,29 kg) em THF (3,5 L) ao longo de 1,5 h a -15°C e envelhecido até a transmetalação ser completada. A solução resultante de Aryl-Grignard foi então adicio- nada à solução de morfolinoamida 1 desprotonada ao longo de 10 min a ≤ 3°C, envelhecida a -10°C até a conclusão da reação e, em seguida, extinta em uma solução fria (~5°C) de ácido cítrico (1,08 kg) em água (6,75 L). A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com sal- moura a 25 % (2 x 2,5 L) e concentrada a ~ 4 L. A suspensão resultante foi aquecida a 50-55°C, n-heptano (6 L) foi adicionado e a mistura res- friada lentamente a 0°C, envelhecida por 1 h e filtrada. A torta de filtro foi lavada com uma mistura de n-heptano/THF (4:1, 2,5 L) seguida por n-heptano (2 L). A torta úmida foi seca sob pressão reduzida a 40-45°C com varredura suave de nitrogênio para proporcionar 1,30 kg de cetona 14: 91 % de produção, p.f. 153°C (temperatura de pico de DSC), LC- MS: calc M+H 313, encontrado, m/z 313; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,44 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 20,3, 26,7, 27,3, 76,6, 84,8, 85,6, 105,1, 111,7, 127,3, 128,6, 131,9, 134,1, 136,0, 141,4, 193,7.

6.2. Preparação do Composto 17 (adição lenta) (2R,3S,4R,5S,6S)-6-(3-cloro-4-metilfenil)tetraidro-2H-piran-2,3,4,5-te- trail tetraacetato (17)

[0112] Redução de Luche para diol 15. Uma solução de boroidreto de sódio (93,95 g) em hidróxido de sódio 1,0 N (582 mL) foi adicionada a uma mistura de cetona 14 (2,00 kg), tricloreto de cério heptaidratado (1,19 kg) e etanol (14 L) durante 1,5 h a -19 até -17°C. A mistura de reação foi envelhecida até o término da reação (relação diastereomérica de diol 15 = 96:4, HPLC). Foi aquecida a 0°C, extinta com água (8 L) e concentrada a ~11 L. Acetato de etila (8 L) foi adicionado e o pH foi ajustado a 2,5 com HCl 6 N (~535 mL). A camada orgânica foi separada, lavada sequencialmente com hidróxido de sódio 0,25 N (2 x 4,5 L) e salmoura a 25 % (4 L), destilada até um volume baixo e, em seguida, o solvente foi trocado por acetonitrila.

[0113] Desproteção para tetraol 16. Água (3,5 L) e HCl 6 N (260 mL) foram adicionados à solução de diol 15 e a mistura foi envelhecida a 65- 70 °C por 3,5 h, em seguida, resfriada a 25°C. Foi extraída com 2-Me- THF (10 L). A fase orgânica foi lavada com salmoura a 25% (2 x 4 L), concentrada para ~5 L e, em seguida, codestilada com acetonitrila. O precipitado foi removido por filtração para fornecer uma solução de te- traol 16 em acetonitrila.

[0114] Acetilação em tetraacetato 17. A solução de tetraol 16 foi di- luída com acetonitrila para ~11,5 L e, em seguida, trietilamina (7,15 L) foi adicionada, seguida por adição lenta de anidrido acético (3,62 L) e envelhecimento a 34-36°C até o término da reação. A mistura de reação foi resfriada a 15°C, extinta com água (18 L) a ≤ 30°C. A suspensão resultante foi resfriada a 10-15°C, envelhecida e filtrada. O sólido cole- tado foi lavado sequencialmente com 2-propanol (3 x 4 L) e n-heptano (4 L) e, em seguida, seco sob pressão reduzida a 40-45°C, para fornecer 2,11 kg de tetraacetato 17 como um sólido quase branco: 72 % de pro- dução (3 etapas de 14), p.f. 181°C (temperatura de pico de DSC), LC- MS: calc M+NH4 460, encontrado, m/z 460; 1H NMR (700 MHz, DMSO- d6): δ 1,80 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,92 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 9,6, 1H), 5,21 (dd, J = 9,7, 8,4, 2H), 5,49 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,3 13 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H); C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 19,8, 20,1, 20,3, 20,5, 70,5, 72,3, 72,3, 74,9, 91,6, 126,7, 128,0, 131,5, 133,6, 136,2, 136,4, 169,0, 169,3, 169,6, 170,0.

6.3. Preparação do Composto 20 tioureia (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-cloro-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-

3,4,5-triil triacetato (20).

[0115] Dietil eterato de trifluoreto de boro foi adicionado (1,46 L) a uma mistura de tetraacetato 17 (2,09 kg), tioureia (394 g) em acetato de etila (14 L). A mistura foi agitada a 55°C durante 4 h para fornecer o aduto de tioureia 19. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, metanol (4 L) e iodeto de metila (358 mL) foram adicionados, seguidos por adição lenta de N,N-diisopropiletilamina (3,59 kg). A mistura de reação foi agi- tada a 20-25 °C até o término da reação, em seguida, concentrada para 8-9 L e lavada com IPA (volume final ~11 L). Água (11 L) foi adicionada ao longo de 0,5 h e a suspensão envelhecida a 35°C por 0,5 h, 4 h a 10- 12°C. O produto foi filtrado, lavado sequencialmente com IPA/água (2:1, 6 L), IPA (3 L) e n-heptano (4 L). A secagem sob pressão reduzida a 40- 45°C forneceu 1,88 kg de cloreto de arila 20 como um sólido quase branco: 92,7 % de produção, p.f. 170 °C (temperatura de pico de DSC), LC-MS: calc M+NH4 448, encontrado, m/z 448; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 1,79 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 13 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H); C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 11,0, 19,9, 20,6, 20,8, 20,9, 69,3, 72,6, 73,6, 77,9, 81,8, 126,6, 128,0, 131,5, 133,6, 136,2, 137,0, 169,0, 169,6, 170,0.

6.4. Preparação do Composto 10 ligante dioxano (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (10).

[0116] Uma mistura de SPhos (76,2 g), acetato de paládio (20,44 g), cloreto de arila 20 (2,00 kg), bis(pinacolato)diboro (B2pin2, 1,76 kg), acetato de potássio (1,37 kg) e dioxano (16 L) foi envelhecida a 60 °C até o término da reação (28 h). A mistura de reação foi resfriada a 25 °C, diluída com acetato de isopropila (IPAc, 10 L), e filtrada através de uma almofada de gel de sílica (4 kg). O filtrado foi concentrado para ~2,4 L, diluído para 20 L com IPAc, tratado com Darco G-60 (100 g) durante 3 h a 50°C, e filtrado. Este filtrado foi concentrado a ~4,5 L, n-heptano (18 L) foi adicionado lentamente a 50°C, resfriado a 5–15°C e filtrado. A torta de filtro foi lavada com n-heptano (2 x 4 L), e seca sob pressão reduzida a 45-50°C para fornecer o éster arilborônico 10 como um sólido branco (2,23 kg, 91% de produção). Análise elementar: calculados C: 57,48%, H: 6,75 %, S: 6,14%; encontrados C: 57,42 %, H: 6,51 %, S: 6,13%; p.f. 149 °C (temperatura de pico de DSC). LC-MS: calc [M+NH4] 540, encontrado, m/z 540; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,27–1,34 (br s, 12H), 1,76 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,74 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 5,35–5,41 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 13 1H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H); C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 11,2, 20,6, 20,8, 20,9, 22,1, 25,1, 25,2, 69,6, 72,6, 73,7, 78,5, 82,0, 83,9, 129,7, 130,3, 133,5, 135,2, 144,9, 169,0, 169,6, 169,9. Preparação Alternativa do Composto 10:

[0117] Uma mistura de acetato de paládio(II) (0,14 kg) e S-phos (0,5 kg), cloreto de arila 20 (12,8 kg), bis(pinacolato)diboro (11,4 kg), acetato de potássio (8,9 kg) em 2-metiltetraidrofurano (2-MeTHF, 108 kg) foi en- velhecida a 65-75 °C até o término da reação. Foi resfriada a 15-25°C, filtrada através de uma almofada de gel de sílica, recirculada através de cartuchos de carvão ativado e, em seguida, concentrada para aproxi- madamente 25 L sob pressão reduzida abaixo de 50°C. O n-heptano (106 kg) foi adicionado lentamente a 40–50°C e a mistura envelhecida por 1–2 horas, resfriada a 5–15°C e envelhecida por 6–8 horas antes de o produto ser filtrado. A torta de filtro foi lavada com n-heptano (26 kg)

e, em seguida, seca a 40-50 °C sob pressão reduzida para fornecer 13,5 kg de composto 10 como um pó branco (86 % de produção).

6.5. Preparação do Composto 8 2-Amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metilpropanamida (8).

[0118] Ácido Boc-α-amino isobutírico (Boc-AiB-OH) (30) (3,00 kg) foi adicionado em porções ao longo de 0,5 h a uma suspensão de 1,1'- carbonildiimidazol (CDI, 2,56 kg) em diclorometano (21 L) a 20-30°C. Após agitação durante 0,5 h a 20-25°C, foi adicionada N,N-dimetiletile- nodiamina (1,56 kg) a < 30°C ao longo de 1 h. A mistura foi agitada durante 0,5 h, lavada com bicarbonato de sódio aq. (7,5 %, 2 x 15 L), seguido de água (2 x 15 L). As camadas aquosas individuais foram ex- traídas sequencialmente com diclorometano (15 L). A camada orgânica combinada foi concentrada para ~6 L, lavada com acetonitrila (12 L em porções) e diluída com acetonitrila (24 L). HCl (4,0 N em dioxano, 9,2 L) foi adicionado lentamente a < 40°C e a suspensão espessa resultante foi agitada a 20-25°C. Carbonato de potássio (5,10 kg) foi adicionado ao longo de 0,5 h (evolução de CO2) e a mistura envelhecida a 30°C du- rante 16 h. Após resfriamento a 20°C, a suspensão foi filtrada e a torta de filtro lavada com acetonitrila (9 L). O filtrado combinado foi concen- trado para dar o produto 8 como um óleo castanho (3,04 kg, 93,6 % de produção corrigida para ensaio de 78,9% em peso). LC-MS: calc [M+H] 174, encontrado, m/z 174; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 2,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,31 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 7,79 (br, s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 29,3, 36,9, 45,4, 54,8, 58,3, 177,6. Preparação alternativa de amina 8

3. Filtrar, concentrar

[0119] Uma mistura de N,N-dimetiletilenodiamina (4,0 mL) e clori- drato de metil α-amino isobutirato (AiB-OMe.HCl) (32) (2,00 g) foi enve- lhecida a 100°C durante 7 h e, em seguida, resfriada à temperatura am- biente. Tolueno (6 mL) e pelotas de hidróxido de potássio (1,0 g) foram adicionados e a mistura foi envelhecida a 50°C durante 6 h antes de resfriar à temperatura ambiente. A suspensão branca foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para fornecer a amina 8 como um óleo amarelo (2,25 g, 97% de produção); 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 6H), 1,87 (br. S., 2H), 2,15 (s, 6H), 2,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,13 ( q, J = 6,5 Hz, 2H), 7,88 (br. s., 1H).

6.6. Preparação do Composto 11a Pó de zinco Diidropirano Ácido 4-(4-(((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)fenil)butanóico (11a).

[0120] Preparação de alquilzinco 28. TMSCl (50,1 g) foi adicionado a uma mistura de LiCl anidro (196 g), pó de zinco (726 g), 4-bromobu- tanoato de etila (29, 1,80 kg) em THF (2,5 L). A mistura foi aquecida a 55°C ao longo de 0,3 h e envelhecida a 50-65°C por 2 h, 60-65°C por 19 h e, em seguida, resfriada a 25°C. Partículas residuais de zinco foram precipitadas e o sobrenadante (~4 L) foi usado para o acoplamento de Negishi diretamente.

[0121] Álcool 4-bromobenzílico protegido com THP 26c. Uma mis- tura de álcool 4-bromobenzílico (26a, 1,16 kg), p-toluenossulfonato de piridínio (32,0 g) e 3,4-diidropirano (0,571 kg) em THF (3,7 L) foi enve- lhecida a 50°C até o término da reação, resfriada e usada no acopla- mento de Negishi diretamente.

[0122] Produto do acoplamento de Negishi 27d. A uma solução de 26c foram adicionados 0,4-0,5 L de solução de alquilzinco 28 e a mistura foi agitada durante 0,5 h a 35-40°C. Entretanto, uma solução de catali- sador foi preparada dissolvendo Pd(OAc)2 (1,39 g) e SPhos (10,2 g) em THF (62 mL) a 20°C. A solução de catalisador foi carregada na mistura de reação acima. Depois que a exoterma inicial diminuiu, o alquilzinco 28 remanescente foi adicionado a 45–60°C durante 1–2 h. A mistura de reação foi envelhecida a 60°C até o término da reação, resfriada a 20°C, extinta com EtOH (359 mL) e envelhecida por 0,5 h. A batelada foi então concentrada para 3-4 L, diluída com tolueno (5 L), água (3,7 L) e ácido cítrico aquoso a 50% (150 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 2,3 L), concentrada a ~3 L e lavada com tolueno (1,3 L x 3), para fornecer o 27d bruto (2,20 kg).

[0123] Hidrólise de éster para 11a. O éster bruto (27d, 2,20 kg) foi diluído com MeOH (1 L) e, em seguida, NaOH 30% (0,92 L) foi adicio- nado ao longo de 0,3 h. Após envelhecimento por 0,5 h a 30-40°C, tolu- eno (2,30 L) e água (2,30 L) foram adicionados, e a mistura resultante foi resfriada a 20°C. A camada aquosa foi separada, misturada com to- lueno (3,5 L), resfriada a 2°C e lentamente acidificada a pH 4,1 a < 5°C com HCl 6 N (~1,45 L). A camada orgânica foi separada, lavada com água (1,2 L), salmoura/água 1:1 (1,2 L), concentrada a um volume baixo e lavada com tolueno (~3 L em porções), para fornecer o produto bruto 11a (~3 L) para ser usado diretamente na amidação para 9a. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ 1,53–1,69 (m, 4H), 1,72–1,79 (m, 1H), 1,85–1,92 (m, 1H), 1,97 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J =

7,6 Hz, 2H), 3,56–3,60 (m, 1H), 3,95 (ddd, J = 11,4, 8,9, 3,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,73–4,75 (m, 1H), 4,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 13 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 19,2, 25,4, 26,2, 30,5, 33,2, 34,6, 62,0, 68,6, 97,6, 128,0, 128,4, 135,8, 140,5, 179,3.

6.7. Preparação do Composto 9b

2. Amina 8 Tolueno, THF

[0124] N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)- 4-(4-(((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)fenil)butanamida (9a). Uma solu- ção de 11a bruto (2,64 kg) em tolueno (0,6 L), THF (0,6 L) e Et3N (1,05 L) foi adicionada lentamente (2 h) a uma solução de cloreto de pivaloíla (823 g) em tolueno (2,6 L) e THF (0,86 L) a -20 a -30°C. A mistura de reação foi envelhecida por 0,3 h a -25°C e, em seguida, Et3N (0,822 kg) foi adicionado seguido por amina 8 (1,48 kg, 87% em peso, 1,28 kg ati- vos) a -20 a -25°C. A mistura foi envelhecida durante 0,5 h a -25°C, depois a 35°C até o término da reação (16 h). Foi resfriada a 15°C, ex- tinta com água (1,2 L), basificada com NaOH 30% (1,26 L) para pH 12,5, e então diluída com água (3,5 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura/água 1:1 (3,5 L x 2), e a camada aquosa combinada foi extra- ída com tolueno/THF (1,0:0,3 L). A fase orgânica combinada foi concen- trada até um baixo volume, lavada com tolueno para fornecer 3,18 kg de produto 9a bruto. Foi adicionado MTBE (6 L) e a mistura envelhecida a 40°C durante 0,5 h e, em seguida, a 30°C durante 1 h. Após diluição adicional com MTBE (0,5 L) e n-heptano (10 L) e envelhecimento a

45°C, a suspensão foi resfriada a 15°C, envelhecida e filtrada. A torta de filtro foi lavada com MTBE/heptano (12 L) 1:1 e seca a 45°C sob pressão reduzida para fornecer 2,41 kg de 9a como um sólido branco, 89,8% de produção total de álcool 4-bromobenzílico (26a), p.f. 88°C (temperatura de pico de DSC). LC-MS: calc [M+H] 434, encontrado, m/z 434; 1H NMR (700 MHz, CD3OD): δ 1,42 (s, 6 H), 1,51–1,62 (m, 4 H), 1,68–1,75 (m, 1 H), 1,82–1,92 (m, 3 H), 2,21–2,24 (m, 2 H), 2,23 (s, 6 H), 2,42 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,28 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,52–3,56 (m, 1 H), 3,91 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,2 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,68–4,72 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 13 C NMR (176 MHz, CD3OD): δ 20,64, 25,74, 26,75, 28,69, 31,85, 36,18, 36,59, 38,36, 45,65, 57,77, 59,17, 63,46, 70,05, 99,34, 129,33, 129,65, 137,25, 142,6, 175,45, 177,31.

[0125] N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2- il)4–(4–(hidroximetil)fenil)butanamida (9b). HCl concentrado (37 %, 544 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de 9a (2,36 kg) em MeOH (7,1 L) a < 25°C. A mistura foi envelhecida a 35°C até o término da rea- ção (1 h) e, em seguida, resfriada a 0-5 °C. NaOH aquoso (50% em peso, 365 mL) foi adicionado lentamente até o pH 10–12 a 5–10°C. A mistura de reação foi concentrada para ~3 L, lavada com MeOH (1,5 L x 4) e, em seguida, THF (2 L x 4) a 45–50°C. O precipitado foi removido por filtração a 40-45°C, e a torta de filtro enxaguada com THF (~2 L) a 40°C. Foi adicionado n-heptano (9 L) ao filtrado combinado e a mistura foi envelhecida a 30°C durante 0,5 h, 10-15°C ao longo de 3 h. O pro- duto foi filtrado, lavado com n-heptano/THF (6 L) 2:1, e seco a 45°C sob pressão reduzida para fornecer 1,83 kg de 9b como um sólido branco: 96,2% de produção; p.f. 92°C (temperatura de pico de DSC); LC-MS: calc [M+H] 350, encontrado, m/z 350; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (s, 6H), 1,76 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,09 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,21 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,9 Hz,

2H), 4,45 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H); C NMR (176 MHz, DMSO-d6): δ 25,21, 27,03, 34,40, 34,93, 36,82, 45,12, 55,62, 57,88, 62,66, 126,49, 127,98, 139,86, 140,16, 171,44, 173,88.

6.8. Preparação do Composto 9c

[0126] 4-(4-((1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)-4-oxobutil)benzil metil carbonato (9c). NaOMe (25 % em peso em MeOH) foi adicionado a uma suspensão de 9b (2,50 kg) em carbo- nato de dimetila (5,0 L) e THF (2 L) e a mistura foi destilada lentamente sob pressão reduzida. THF (2 L) e carbonato de dimetila (2 L) foram adicionados, e a destilação continuou seguida por diluição com DMC (~4 L). As operações de destilação e diluição foram repetidas até que uma conversão satisfatória fosse alcançada. A reação foi extinta com Et3N·HCl (96 g), envelhecida à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada a ~5 L. THF (5 L) foi adicionado e a suspensão fina resul- tante foi filtrada. O filtrado foi concentrado a ~6 L, então MTBE (8 L) e cristais semente (~10 g) foram adicionados a 40°C. N-heptano (12 L) foi, em seguida, adicionado lentamente, e a mistura foi resfriada a 10°C. O produto foi filtrado, lavado com heptano/MTBE (12 L) 2:1, e seco sob pressão reduzida a 40°C para fornecer 2,82 kg de carbonato de benzila 9c como um sólido branco: 96,5 % de produção; p.f. 92°C (temperatura de pico de DSC); LC-MS: calc [M+H] 408, encontrado, m/z 408; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (s, 6 H) 1,94 (quin, J = 7,5 Hz, 2 H) 2,15–2,24 (m, 8 H) 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) 3,24–3,36 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 5,12 (s, 2 H) 6,28 (s, 1 H) 6,79 (br, s,, 1 H) 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) 7,26–7,33 (m, 2 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 25,12,

26,95, 34,78, 36,28, 36,98, 45,05, 54,77, 56,94, 57,60, 69,48, 128,52, 128,68, 132,82, 142,01, 155,67, 172,18, 174,61.

6.9. Preparação do Composto 35 Pd, ligante base, solvente

[0127] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1-((2-(dimetila- mino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)benzil)-4- metilfenil)-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (35). Com agitação, água (22,4 mL) foi lentamente adicionada a uma mistura de arilboronato 10 (651 g), carbonato de benzila 9c (560 g), e carbonato de potássio (518 g) em álcool isopropílico (IPA, 6,5 L). A solução de catali- sador, preparada separadamente conforme descrito abaixo, foi então adicionada, e a mistura de reação foi envelhecida a 50°C até o término da reação (10-20 h).

[0128] Preparação da solução de catalisador: Uma mistura de [Pd(alil)Cl]2 (2,28 g) e 1,4-difenilfosfinobutano (DPPbut, 5,84 g) em tolu- eno (130 mL) e IPA (65 mL) foi agitada a 20-25°C por 10-20 min para fornecer a solução de catalisador.

[0129] Preparação de catalisador melhorado: [Pd(alil)Cl]2 e DPPbut foram combinados em tolueno a 20-25°C e agitados durante 0,5 h para fornecer uma suspensão. Imediatamente antes de transferir para a mis- tura de reação, IPA foi adicionado para fornecer uma solução amarelo-

laranja da solução de catalisador.

[0130] Depois que a reação de acoplamento Suzuki foi concluída, acetona (7,8-8,0 L) e Darco G-60 (32,5 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 40°C por 2-4 h, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para 9-10 L a 40°C. Semente de 35 (3,03 g) foi adici- onada e a mistura agitada por 0,5-1 h, concentrada a ~10 L, lavada com IPA (3 L), envelhecida a 40°C por 2 h, temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, filtrada. A torta de filtro foi lavada com IPA (2,0 L + 1,0 L), n-heptano (1,0 L), e seca sob pressão reduzida a 40-45°C, para fornecer 819 g de triacetato 35 como um sólido branco, 84,5% de produção, p.f. 143°C (temperatura de pico de DSC); LC-MS: calc M+H 728, encon- trado m/z 728; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 6H), 1,70 (s, 3 H), 1,68–1,77 (m, 2 H), 1,94 (s, 3H), 2,01–2,14 (m, 14H), 2,15–2,25 (m, 5H), 3,02–3,11 (m, 2H), 3,83–3,98 (m, 2H), 4,66 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,02–5,17 (m, 2H), 5,30–5,42 (m, 1H), 6,97–7,05 13 (m, 2H), 7,05–7,25 (m, 6H), 7,83 (s, 1H); C NMR (101 MHz, DMSO- d6): δ 10,8, 19,5, 20,6, 20,8, 20,9, 25,7, 27,5, 34,8, 35,5, 37,4, 38,6, 45,6, 56,2, 58,3, 69,4, 72,8, 73,6, 78,7, 81,5, 125,4, 128,8, 128,9, 129,3, 130,6, 134,8, 136,9, 137,9, 139,4, 139,9, 168,9, 169,6, 169,9, 172,0, 174,4.

[0131] Preparação alternativa de 35: Uma mistura de boronato 10 (12,9 kg), carbonato de benzila 9c (11,4 kg), carbonato de potássio (0,73 kg), bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF, 0,67 kg), acetato de paládio(II) (0,23 kg) e 2-propanol (113 kg) foi envelhecida a 60°C até o término da reação (12-16 h). A mistura de reação foi diluída com acetona (104 kg), resfriada a 40-45°C, e filtrada. O filtrado foi recirculado através de car- tuchos de carvão ativado, concentrado para ~140 L sob pressão redu- zida abaixo de 50°C, lavado com IPA (48 kg + 72 kg) abaixo de 50 °C com um volume final de ~210 L. A suspensão resultante foi agitada a 40–45°C por 4 h, 15–25°C por 3 h, e filtrada. A torta de filtro foi lavada com IPA (53 kg), seguida por n-heptano (46 kg) e então seca sob pres- são reduzida a 20-45°C, para fornecer 15,2 kg de 35 como um sólido branco (82 % de produção).

6.10. Preparação de Base Livre de Composto I

[0132] NaOMe (0,5 M em MeOH, 8,9 mL) foi adicionado a uma mis- tura de triacetato 35 (6,5 g) em MeOH (89 mL) e a mistura foi agitada a 20-25°C durante 2 h para completar a desproteção. A reação foi extinta com ácido acético (1,53 mL) e a mistura de reação concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em água (32 mL), purificada por HPLC pre- parativa, e liofilizada, para fornecer o sal formiato do composto I. Este último foi tratado com NaOH 1 N, extraído com diclorometano e concen- trado até à secura. O resíduo de destilação (2,0 g) foi então dissolvido em MeOH (4 mL) e MTBE (11 mL) a 50°C. Mais MTBE (25 mL) foi adi- cionado lentamente e a mistura foi agitada durante 2 dias a 50°C, res- friada a 20-25°C, e filtrada. A torta de filtro foi lavada com MTBE (8 mL) e seca sob pressão reduzida a 50°C para fornecer 1,9 g de base livre do composto de fórmula I.

6.11. Preparação da Forma I e Forma II de Cocristais de L-Pro- lina do Composto I

[0133] Uma mistura de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil- 1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida de base livre (50 mg) e L-prolina (9,5 mg ) em etanol (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h para fornecer uma suspensão espessa. A sus- pensão foi filtrada e a torta úmida foi seca. A torta úmida foi identificada como Forma I (um solvato de etanol), que se converteu na Forma II após secagem a 50°C (pico de DSC a 147°C). O sólido foi usado como se- mentes para preparar 0,7 g adicionais de polimorfos da Forma II do co- cristal de L-prolina de um modo similar.

6.12. Preparação da Forma III de Cocristais de L-Prolina do Com- posto I

[0134] Uma mistura de triacetato 35 (1,207 kg ativos) em EtOH (6,04 L) foi tratada com uma solução de metóxido de sódio em MeOH (25% em peso, 19,4 mL) a 45°C por 3-5 h. Em seguida, ~50% de uma solução de L-prolina (220 g) em água (102 mL) e EtOH (485 mL) foram adicionados, seguidos por sementes da Forma III de cocristais de L- prolina do Composto I (11,9 g) a 40°C. A mistura foi agitada a 40°C durante 1 h e a solução de L-prolina remanescente (355 mL) foi adicio- nada lentamente ao longo de 1 h. A mistura foi envelhecida a 40°C du- rante 1 h, 30°C durante 16 h, e então MTBE (10 L) foi adicionado lenta- mente. A mistura foi envelhecida a 30°C durante 1 h, 20°C durante 2-5 h e depois filtrada. A torta de filtro foi lavada com MTBE/EtOH (3,6 L) 2:1, MTBE (7 L), e seca sob pressão reduzida a 30-60°C, para fornecer 1,1 kg da forma III de Cocristais de L-Prolina do Composto I, 91,0% de produção, p.f.150°C (temperatura de pico de DSC); cristalino (XRPD). LC-MS: calc [M+H] 602; encontrado m/z 602; Relação molar de Com- posto I:L-prolina 1,0:1,0 (RMN); 1H NMR (700 MHz, CD3OD): δ 1,41 (s, 6H), 1,83–1,90 (m, 2H), 1,92–2,01 (m, 2H), 2,07–2,13 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,18–2,22 (m, 5H), 2,25 (s, 6H), 2,26–2,33 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,18–3,23 (m, 1H), 3,29 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,35–3,42 (m, 3H), 3,45–3,48 (m, 1H), 3,92–3,99 (m, 3H), 4,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,04–7,07 (m, 2H), 7,07–7,11 13 (m, 2H), 7,12–7,15 (m, 1H), 7,16–7,18 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 12,0, 19,7, 25,3, 25,7, 28,7, 30,6, 36,1, 36,6, 38,2, 40,2, 45,6, 47,2, 57,7, 59,2, 62,8, 73,9, 76,2, 79,6, 83,7, 87,5, 127,0, 129,6, 129,9, 130,8, 131,2, 137,7, 138,0, 139,5, 140,4, 140,7, 174,4, 175,5, 177,3.

[0135] Todas as referências citadas acima são incorporadas aqui por referência em suas totalidades. As modalidades e exemplos descri-

tos acima pretendem ser meramente ilustrativos e não limitantes.

Aque- les versados na técnica reconhecerão ou poderão verificar usando não mais do que experimentações rotineiras, inúmeros equivalentes de compostos, materiais e procedimentos específicos.

Todos esses equi- valentes são considerados dentro do escopo e são abrangidos pelas reivindicações anexas.

Claims (47)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é N-(1-((2- (dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5- ((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)ben- zil)fenil)butanamida L-prolina:

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que tem um ponto de fusão de 147 ± 5,0°C.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, carac- terizada pelo fato de que tem um padrão de difração do pó de raios-X que compreende picos em um ou mais de 4,5, 5,3, 10,5, 12,1, 17,1, 18,8, 19,3, 22,3, 26,1, e 26,2 ± 0,5 graus 2θ.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que tem um ponto de fusão de 150 ± 5,0°C.

5. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 4, carac- terizada pelo fato de que tem um padrão de difração do pó de raios-X que compreende picos em um ou mais de 4,2, 7,5, 8,3, 10,9, 12,5, 14,7, 16,6, 17,7, 19,8 e 20,6 ± 0,5 graus 2θ.

6. Processo para preparação de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)- amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)- 3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida: ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dito processo caracterizado pelo fato de que compreende:

(i) fornecer uma mistura pelo contato de um composto de fór- mula (II) com um composto de fórmula (III) na presença de um catalisa- dor de paládio e uma base: (II) (III) em que Q é um grupo de partida; R1 e R2 são alquilas C1-5, ou R1 e R2 estão unidos e juntos com os átomos aos quais estão ligados a partir de um boronato cíclico; e cada R3 é um grupo protetor; (ii) isolar da mistura um composto de fórmula (IV): (IV) e (iii) desproteger o composto de fórmula (IV).

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Q é haleto, um triflato, um fosfato, um acetato, um car- bonato, ou um grupo de partida de nitrogênio.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Q é carbonato de metila.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada R3 é um grupo acetila, benzila ou benzoíla.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que cada R3 é um grupo acetila.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 a 10, caracterizado pelo fato de que a base é KOAc ou K2CO3.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 a 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é pré-formado ou formado in situ a partir de um pré-catalisador de paládio e ligantes de fosfina.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que o pré-catalisador de paládio é [Pd(alil)Cl]2 ou Pd(OAc)2.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que o ligante de fosfeno é 1,4-bis(difenilfosfino)pen- tano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos), ou bis[(2-difenilfos- fino)fenil] éter.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que a base é K2CO3, e o catalisador de paládio é for- mado a partir de [Pd(alil)Cl]2 e 1,4-bis(difenilfosfino)butano.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que a base é K2CO3, e o catalisador de paládio é for- mado a partir de Pd(OAc)2 e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno.

17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 a 16, caracterizado pelo fato de que R3 é acetila.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que o composto de fórmula (IV) é desprotegido en- trando em contato com uma base e um álcool ou água.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que a base é metóxido de sódio e o álcool é etanol.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda o contato do composto des- protegido de fórmula (IV) com L-prolina sob condições suficientes para obtenção de cocristais de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-

oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(me- tiltio)tetraidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina.

21. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) (II) é preparado por: (i) contato de um composto de fórmula 11 com um composto 8 sob condições suficientes para a obtenção de um composto de fórmula 9: em que R4 é um grupo de proteção de silila ou um grupo tetraidropira- nila; (ii) desproteção do composto de fórmula 9 para obtenção do composto 9b; e (iii) contato do composto 9b com Q-Cl ou Q-OMe na presença de uma base sob condições suficientes para obtenção do composto de fórmula (II).

22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (III) é (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato:

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que o composto de fórmula (III) é preparado por bori- lação de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-cloro-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetraidro- 2H-piran-3,4,5-triil triacetato:

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende excipientes farmaceuticamente aceitáveis e a forma cristalina de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-2-metil-1-oxopropan-2- il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro- 2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 24, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de 147 ± 5,0°C.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 24, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de 150 ± 5,0°C.

27. Método de tratamento, prevenção ou controle de uma do- ença ou distúrbio metabólico, caracterizado pelo fato de que compre- ende a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento, prevenção ou controle de uma quantidade terapêutica ou profilatica- mente eficaz de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan- 2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetrai- dro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida L-prolina cristalina.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio metabólico é diabetes.

29. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(1-((2-(di- metilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(((tetraidro-2H-pi- ran-2-il)óxi)metil)fenil)butanamida:

30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracteri- zado pelo fato de que tem um ponto de fusão de 88 ± 5,0 °C.

31. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(1-((2-(di- metilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(hidroximetil)fe- nil)butanamida:

32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracteri- zado pelo fato de que tem um ponto de fusão de 92 ± 5,0 °C.

33. Composto, caracterizado pelo fato de que é 4-(4-((1-((2- (dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)-4-oxobu- til)benzil metil carbonato:

34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que tem um ponto de fusão de 92 ± 5,0 °C.

35. Composto, caracterizado pelo fato de que é (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato:

36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracteri- zado pelo fato de que tem um ponto de fusão de 149 ± 5,0°C.

37. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3-cloro-4-

metilfenil)((3αS,5R,6S,6αS)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetraidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-5-il)metanona:

38. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3aS,5S, 6R,6aS)-5-((S)-(3-cloro-4-metilfenil)(hidróxi)metil)-2,2-dimetiltetraidro- furo[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol:

39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracteri- zado pelo fato de que tem um ponto de fusão de 153 ± 5,0°C.

40. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3S,4R, 5R,6S)-6-(3-cloro-4-metilfenil)tetraidro-2H-piran-2,3,4,5-tetraol:

41. Composto, caracterizado pelo fato de que é (2R,3S,4R,5S,6S)-6-(3-cloro-4-metilfenil)tetraidro-2H-piran-2,3,4,5-te- trail tetraacetato:

42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracteri- zado pelo fato de que tem um ponto de fusão de 181 ± 5,0°C.

43. Composto, caracterizado pelo fato de que é (2R,3S,4R,5S,6S)-2-(carbamimidoiltio)-6-(3-cloro-4-metilfenil)tetraidro- 2H-piran-3,4,5-triil triacetato:

44. Composto, caracterizado pelo fato de que é (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-cloro-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-triil triacetato:

45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracteri- zado pelo fato de que tem um ponto de fusão de 170 ± 5,0°C.

46. Composto, caracterizado pelo fato de que é (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)benzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrai- dro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato:

47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracteri- zado pelo fato de que tem um ponto de fusão de 143 ± 5,0°C.