MXPA02008837A - Inhibidores a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo de dipeptidil iv, proceso para su preparacion y su uso. - Google Patents

Inhibidores a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo de dipeptidil iv, proceso para su preparacion y su uso.

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MXPA02008837A
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mmol
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stage
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MXPA02008837A
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David A Betebenner
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Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

Se proporcionan compuestos inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP 4) que tienen la formula (ver formula) en donde x es 0 o 1 y "y" es 0 o 1 (siempre que x = 1 cuando y = 0 y x = 0 cuando y = 1); n es 0 o 1; X es H o CN; y donde R1, R2, R3 y R4 son como se describieron aqui. Tambien se proporciona un metodo para tratar diabetes y enfermedades relacionadas, especialmente diabetes Tipo II, y otras enfermedades como se describen aqui, utilizando tal inhibidor DP 4 o una combinacion de tal inhibidor DP 4 y uno o mas de otros agentes antidiabeticos tales como metformina, gluburida, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y/o insulina y/o uno o mas de un agente hipolipidemico y/o agente anti-obesidad y/u otro agente terapeutico.

Description

INHIBIDORES A BASE DE PIRROLIDINA FUSIONADA CON CICLOPROPILO DE DIPEPTIDIL IV, PROCESO PARA SU PREPARACIÓN, Y SU USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP-4), a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo, y a un método para tratar la diabetes, especialmente diabetes del Tipo II, así como también hiperglicemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así como también varias enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad inflamatoria de los intestinos crónica, utilizando tales pirrolidinas fusionadas con ciclopropilo solas o en combinación con otro agente de tipo antidiabético y/u otro agente de tipo terapéutico . La dipeptidil peptidasa IV (DP-4) es una aminodipeptidasa de serina no clásica, enlazada a una membrana la cual se localiza en una variedad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñon) así como también en la circulación de T-linfocitos (en donde la enzima es conocida como CD-26) . La misma es responsable de la división metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36) , glucagon) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica REF. 141231 contra una variedad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro. GLP-l(7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por procesamiento postranslacional de proglucagon en el- intestino delgado. GLP-l(7-36) tiene acciones múltiples in vivo incluyendo la estimulación de secreción de insulina, inhibición de la secreción de glucagon, la promoción de saciedad, y la lentitud del vaciado gástrico. Basado en su perfil fisiológico, las acciones de GLP-l(7-36) se espera que sean benéficas en la prevención y tratamiento de diabetes tipo II y potencialmente de la obesidad. Para soportar esta exigencia, la administración exógena de GLP-1(7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población de pacientes. Desafortunadamente, GLP-l(7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene un promedio de vida corto in vivo (tl/2«1.5 min). Basado en un estudio de ratones DP-4 KO genéticamente reproducidos y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DP-4 selectivos, se ha demostrado que DP-4 es la enzima de degradación primaria de GLP-l(7-36) in vivo. GLP-l(7-36) es degradado por DP-4 eficientemente a GLP-l(9-36), el cual se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico a GLP-l(7-36). Así, la inhibición de DP-4 in vivo deberá potenciar niveles de endógenos de GLP- 1(7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1(9-36-) y por consiguiente servir a mejorar la condición diabética. De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los compuestos a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo, los cuales inhiben DP-4 y tienen la estructura I en donde x es O ó l y y es O ó l ( siempre que x = 1 cuando y = 0 y x = 0 cuando y = 1) ; n es 0 ó 1; X es H o CN (es decir ciano) ; R", R", X y R" son los mismos o diferentes y son seleccionados en forma independiente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,-cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos sustituidos opcionalmente a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aIquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, aIquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y R1 y R3 se pueden tomar opcionalmente de manera conjunta para formar -(CR5R6)m- en donde m es 2 a 6, y R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 se pueden tomar opcionalmente de manera conjunta para formar -(CR7R8)p- en donde p es 2 a 6, y R7 y R8 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, halo, amino, ' amino sustituido, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 conjuntamente con forman un anillo de 5 a 7 elementos que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO, o S02; u opcionalmente R1 y R3 conjuntamente con X"-?) forman un anillo cicloheteroalquilo de 4 a 8 elementos en donde el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo arilq opcional fusionado a éste o un anillo cicloalquilo de 3 a 7 elementos opcional, fusionado a éste; y que incluyen sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y esteres de profármacos de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos. Así, los compuestos de la fórmula I de la invención incluyen las estructuras siguientes IA Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar diabetes, especialmente diabetes Tipo II, así como también homeostasis de glucosa deteriorada, tolerancia de glucosa deteriorada, infertilidad, síndrome de ovario policístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo a aloinjertos en el transplante, enfermedades autoinmunes (tales como escleroderma y esclerosis múltiple) , varias enfermedades inmunomoduladoras (tales como lupus eritematoso o psoriasis), SIDA, enfermedades intestinales (tales como enteritis de necrotización, enfermedades de inclusión de microvellosidad o enfermedad celiaca) , síndrome inflamatorio de los intestinos, daño o atrofia mucosa intestinal inducida por quimioterapia, anorexia nerviosa, osteoporosis, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así como también enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , en donde una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de estructura I (que inhibe DP 4) se administra a un paciente humano con necesidad de tal tratamiento . Las condiciones, enfermedades, y males colectivamente referidos como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico se detallan en Johannsson J. Clin . Endocrinol . Metab . , 82, 727-734 (1997). Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar diabetes y enfermedades relacionadas como se definió anteriormente y más adelante, así como también cualesquiera otros estados de enfermedad mencionados anteriormente, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de estructura I y uno, dos, tres o más de otros tipos de agente (s) antidiabético (s) (los cuales se pueden emplear para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas) y/o uno, dos o tres o más de otros tipos de agente (s) terapéutico (s) se administran a un paciente humano con necesidad del tratamiento. El término "diabetes y enfermedades relacionadas" se refiere a diabetes Tipo II, diabetes Tipo I, tolerancia a la glucosa deteriorada, obesidad, hiperglicemia, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas, síndrome dismetabólico, e hiperinsulinemia. Las condiciones, enfermedades y males colectivamente son referidos como "complicaciones diabéticas" incluyendo retinopatía, neuropatía y nefropatía, y otras complicaciones de diabetes conocidas. El término "otro(s) tipo(s) de agentes terapéuticos" como se utiliza aquí se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (excepto los inhibidores DP4 de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, y/o uno o más agentes moduladores de lípidos (incluyendo agentes anti-ateroescleróticos) , y/o uno o más agentes de infertilidad, uno o más agentes para tratar el síndrome de ovario policístico, uno o más agentes para tratar trastornos del crecimiento, uno o más agentes para tratar la debilidad, uno o más agentes para tratar la artritis, uno o más agentes para prevenir el rechazo de aloinjertos en el transplante, uno o más agentes para tratar enfermedades autoinmunes, uno o más agentes anti-SIDA, uno o más agentes antiosteoporosis, uno o más agentes para tratar enfermedades inmunomoduladoras, uno o más agentes para tratar el síndrome o enfermedad inflamatoria del intestino, crónica, y/o uno o más agentes para tratar la anorexia nerviosa. El término agente "modulador de lípidos" como se utiliza aquí se refiere a los agentes que disminuyen LDL y/o elevan HDL y/o disminuyen triglicéridos y/o disminuyen el colesterol total y/u otros mecanismos conocidos para tratar terapéuticamente trastornos de lípidos. En los métodos anteriores de la invención, el compuesto de estructura I se utilizará en una relación o proporción en peso para el agente antidiabético u otro agente de tipo terapéutico (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a 500:1, preferiblemente de aproximadamente 0.1:1 a 100:1, en forma más preferida de aproximadamente 0.2:1 a 10:1. Son preferidos los compuestos de fórmula I, en donde R3 es H o alquilo, R1 es H, alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxitricicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, o hidroxialquilcicloalquilo, R2 es H o alquilo, n es 0, X es CN, x es 0 ó 1 y "y" es 0 ó 1.
Los compuestos más preferidos son los de fórmula I como se describió anteriormente en donde X es CN o -^" CN, y/o en donde el grupo ciclopropilo fusionado es identificado como Así, los compuestos preferidos de fórmula I de la invención incluirán la porción: Los compuestos particularmente preferidos son los siguientes [1S,2 (2S) ,3S,5S] en donde R1 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxibicicloalquilo o hidroxitricicloalquilo; [1R,2S,3(2S) ,5S] en donde R1 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, alquilcicloalquilo hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo o hidroxialquilcicloalquilo así como también los siguientes: Los compuestos de la estructura I se pueden generar por los métodos como se muestra en los esquemas de reacción siguientes y la descripción de los mismos. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, el compuesto 1, en donde PGX es un grupo de protección de amina común tal como Boc, Cbz, o FMOC y X1 es H o C02R9 como se describe posteriormente, se puede generar por métodos como se describen aquí o en la literatura (por ejemplo, véase Sagnard et al, Tet-Lett., 1995, 36, pp. 3148-3152, Tverezovsky et al, Tetrahedron, 1997, 53, pp. 14773-14792, Hanessian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, p. 2123-2128). La eliminación del grupo PGi por métodos convencionales (por ejemplo, (1) TFA o HCl cuando PGi es Boc, o (2) H2/Pd/C, TMSI cuando PGi es Cbz, o (3) Et2NH cuando PGi es (FMOC) produce la amina libre 2. La amina 2 se puede acoplar o unir a varios aminoácidos protegidos tales como 3 (en donde PG2 puede ser cualquiera de los grupos de protección PGi) usando condiciones de acoplamiento de péptidos estándares (por ejemplo, EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM) para producir el dipéptido 4 correspondiente. La eliminación del grupo protector de amina PG2 proporciona el compuesto la de la invención en donde X=H. En el caso en donde X1=C02R9 (en donde R9 es alquilo o grupos aralquilo tales como metilo, etilo, t-butilo, o bencilo), el éster debe ser hidrolizado bajo una variedad de condiciones, por ejemplo con NaOH acuoso en un disolvente adecuado tal como metanol, THF, o dioxano, para proporcionar el ácido 5. La conversión del grupo ácido a la carboxamida primaria, que produce 6, se puede efectuar por la activación del grupo ácido (por ejemplo, utilizando i-BuOCOCl/TEA o EDAC) seguido por el tratamiento con NH3 o un equivalente de amoníaco en un disolvente tal como dioxano, éter, o metanol. La funcionalidad de amida se puede convertir al grupo nitrilo por una variedad de condiciones estándares (por ejemplo, POCl3/piridina/imidazol o cloruro cianúrico/DMF o anhídrido trifluoroacético, THF, piridina) para dar 7. Finalmente, la eliminación del grupo de protección PG2 similar al anterior proporciona el compuesto de la invención Ib.
En una secuencia diferente (Esquema de reacción 2), el compuesto 1 en donde X1 es C02R9 se puede saponificar al ácido y posteriormente someter a amidación como se describió anteriormente para dar la amida 8. La eliminación del grupo PGi seguida por el acoplamiento de péptidos a 3 produce el compuesto 6, un intermediario en la síntesis de Ib. Alternativamente, el grupo carboxamida en 8 se puede convertir al nitrilo como se describió anteriormente para dar el compuesto 9. La desprotección de PGi produce 10 el cual puede ser sometido a condiciones de acoplamiento de péptidos, estándares, para proporcionar 7, un intermediario en la síntesis de Ib. El compuesto 10 también se puede generar por la oxidación de la amina 2 (por ejemplo, NCS) seguido por hidrólisis y el subsecuente tratamiento con cianuro. El compuesto 10 se puede obtener como una mezcla de estereoisómeros o un único isómero/diastereómero el cual se puede epimerizar (utilizando los procedimientos convencionales) para dar una mezcla de estereoisómeros.
Esquema de reacción 1 X1 = H. C02R9 ib a. PG?=Boc, TFA o HCl; PG?= Cbz, H2/Pd/C o TMSI; PGi = FMOC, Et2NH b. EDAC, HOBT, DMF o i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM c. PG2 = PGi, (ver condiciones para a) d. LiOH o NaOH MeOH o THF/H20 o dioxano e. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA o EDAC, entonces NH3 en dioxano o Et20 f. P0C13, piridina, imidazol o cloruro cianúrico, DMF o TFAA, THF, piridina.
Esquema de reacción 2 a. LiOH o NaOH en MeOH o THF/H20 o dioxano b. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA o EDAC, luego NH3 en dioxano o Et20 c. PGX = Boc, TFA o HCl; PGi = Cbz, H2/Pd/C o TMSI; PGi = FMOC, Et2NH d. EDAC, HOBT, DMF o i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM e. POCl3, piridina, imidazol o cloruro cianúrico, DMF.
De una manera similar, los ß-aminoácidos tales como se pueden acoplar con 2, la amina libre de 8, ó 10 para dar las amidas correspondientes las cuales se pueden convertir a los derivados de ß-aminoácidos del compuesto la o Ib siguiendo la misma química. A menos que se indique de otra forma, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" como se utiliza aquí solo o como parte de otro grupo incluyen hidrocarburos tanto de cadena recta como ramificada, que contienen 1 a 20 carbonos, preferiblemente 1 a 10 carbonos, en forma más preferida 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2, 4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares así como también tales grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino., nitro, ciano, tiol, haloalquilo, triha?oalquilo y/o alquiltio . A menos que se indique de otra forma, el término "cicloalquilo" como se utiliza aquí solo o como parte de otro grupo incluye grupos de hidrocarburos cíclicos (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) saturados o parcialmente insaturados que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico (tricicloalquilo) , que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman el anillo, preferiblemente 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y los cuales se pueden fusionar a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo, adamantilo, ,? cualquiera de estos grupos se puede sustituir en forma opcional con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo. El término "cicloalquenilo" como se emplea aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 carbonos, preferiblemente 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, los cuales se pueden sustituir opcionalmente como se define para el cicloalquilo. El término "cicloalquileno" como se emplea aquí se refiere a un grupo "cicloalquilo" el cual incluye enlaces libres y así es un grupo de enlace tal como y similares, y opcionalmente se puede sustituir como se definió anteriormente para "cicloalquilo". El término "alcanoilo" como se usa aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a alquilo enlazado a un grupo carbonilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" como se usa aquí por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y en forma más preferida de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4, 8 , 12-tetradecatrienilo, y similares y los cuales se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, principalmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos aquí. A menos que se indique de otra forma, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" como se usa aquí por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y en forma más preferida de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen un triple enlace en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3- butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y los cuales se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, principalmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos aquí. Los términos "arilalquenilo" y "arilalquinilo" cuando se usan solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquenilo y alquinilo como se describió anteriormente que tienen un sustituyente arilo. En donde los grupos alquilo como se definieron anteriormente tienen enlaces sencillos para el enlace o unión con otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, los mismos son nombrados grupos "alquileno" y se pueden sustituir opcionalmente como se definió anteriormente para "alquilo". En donde los grupos alquenilo como se definieron anteriormente y grupos alquinilo como se definieron anteriormente, en forma respectiva, tienen enlaces sencillos para unir o enlazar a dos átomos de carbono diferentes, los mismos son referidos "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y se pueden sustituir de manera opcional como se definió anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo". El término "halógeno" o "halo" como se usa aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo así como también CF3, con cloro o flúor que es preferido. El término "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio y iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como también zinc y aluminio. A menos que se indique de otra forma, el término "arilo" como se emplea aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y opcionalmente pueden incluir uno a tres anillos adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tal como anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por ejemplo y opcionalmente se pueden sustituir a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados a partir del hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfon aminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo descritos aquí. A menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se utiliza aquí solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores, enlazados a un átomo de oxígeno. A menos que se indique de otra forma, el término "amino sustituido" como se emplea aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, el cual puede ser el mismo o diferente, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes se pueden sustituir adicionalmente con cualquiera de los grupos R1 o sustituyentes para R1 como se describió anteriormente. Además, los sustituyentes amino se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar l-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4-arilalquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-l-piperazinilo, 1- pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi. A menos que se indique de otra forma, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se utiliza aquí solo o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo, anteriores, enlazados a un átomo de azufre. A menos que se indique de otra forma, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como se utiliza aquí solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores, enlazados a un átomo de nitrógeno. A menos que se indique de otra forma, el término "acilo" como se utiliza aquí por sí mismo o parte de otro grupo, como se define aquí, se refiere a un radical orgánico enlazado a un ( ¡? \ grupo carbonilo , ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R1 unidos a un carbonilo, tal como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares. A menos que se indique de otra forma, el término "cicloheteroalquilo" como se utiliza aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 elementos, el cual incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, enlazado a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, en donde sea posible, opcionalmente vía el enlazador (CH2)r (en donde r es 1, 2 ó 3) , tal como: y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos aquí. Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo se pueden fusionar a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. A menos que se indique de otra forma, el término "heteroarilo" como se usa aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 elementos el cual incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos fusionados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo) , e incluyen posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo opcionalmente puede incluir 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes descritos anteriormente para alquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes: y similares . El término "cicloheteroalquilalquilo" como se usa aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloheteroalquilo como se definieron anteriormente, enlazados a través de un átomo de C o heteroátomo a una cadena (CH2) r .
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se usa aquí solo o como parte .de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente enlazado a través de un heteroátomo o átomo de C a una cadena -(CH2)r-, alquileno o alquenileno como se definió anteriormente. El término "polihaloalquilo" como se usa aquí se refiere a un grupo "alquilo" como se definió anteriormente, el cual incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tal como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2. El término "polihaloalcoxi" como se usa aquí, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se definió anteriormente el cual incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tal como CF3CH20, CF30 o CF3CF2CH20. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención están contemplados, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono que incluyen cualquiera de los sustituyentes R. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las mismas. Los procesos para la preparación pueden .utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando los productos diastereoméricos o enantioméricos se preparan, los mismos se pueden separar por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccional. Cuando se desee, los compuestos de estructura I se pueden usar en combinación con uno o más tipos de agentes antidiabéticos (utilizados para tratar diabetes y enfermedades relacionadas) y/o uno o más tipos de agentes terapéuticos los cuales se pueden administrar oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por inyección. El otro tipo de agente antidiabético el cual se puede utilizar opcionalmente en combinación con el inhibidor DP4 de fórmula I, puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos incluyendo secretagogos de insulina o sintetizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos que preferiblemente tienen un mecanismo de acción diferente de la inhibición DP4 y pueden incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas PPAR ?, tales como tiazolidindionas, inhibidores de SGLT2, agonistas duales PPAR /?, inhibidores de aP2, inhibidores de glicogen fosforilasa, inhibidores de productos de extremo de glicosilación avanzada (AGE) , y/o meglitinidas, así como también insulina, y/o péptido-1 similar a glucagon (GLP-1) o miméticos del mismo.
Se cree que el uso de los compuestos de estructura I en combinación con 1, 2, 3 o más de otros agentes antidiabéticos produce resultados anti?iperglicémicos mayores que aquellos posibles de cada uno de estos medicamentos solo y mayores que los efectos antihiperglicémicos de aditivos combinados producidos por estos medicamentos. El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglicémico oral preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de las mismas, preferiblemente metformina HCl. En donde el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I serán utilizados en una relación o proporción en peso para biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.1:1 a 5:1. El otro agente antidiabético también puede ser de manera preferida una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida) , glimepirida (descrito en la Patente Norteamericana No. 4,379,785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglicémicos los cuales actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células ß, con gliburida y glipizida como preferidas, las cuales se pueden administrar en la misma forma o en formas de dosificación oral separadas. Los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación o proporción en peso a la sulfonilurea en el intervalo de aproximadamente 0.01:1 a 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.05:1 a 5:1. El agente antidiabético oral también puede ser un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la Patente Norteamericana No. 4,904,769) o miglitol (descrito en la Patente Norteamericana No. 4,639,436), el cual se puede administrar en la misma forma o en una forma de dosificación oral separada. Los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación o proporción en peso al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.2:1 a 50:1. Los compuestos de estructura I pueden ser utilizados en combinación con un agente agonista ? PPAR tal como un agente anti-diabético oral de tiazolidinodiona u otros sensibilizadores de insulina (los cuales tienen un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes NIDDM) tal como la troglitazona (Rezulin® de Warner-Lambert, descrito en la Patente Norteamericana No. 4,572,912), rosiglitazona (SKB) , pioglitazona (Takeda) , MCC-555 de Mistubishi (descrito en la Patente Norteamericana No. 5,594,016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) , preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona. Los compuestos de estructura I serán utilizados en una relación en peso a la tiazolidinodiona en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.1:1 a 10:1. La sulfonilurea y la tiazolidinodiona en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg del agente antidiabético oral, pueden ser incorporadas en una tableta individual con los compuestos de estructura I. Los compuestos de estructura I pueden también ser utilizados en combinación con un agente antihiperglicémico tal como insulina o con el péptido-1 (GLP-1) similar a glucagon, tal como la amida GLP-l(l-36), amida GLP-l(7-36), GLP-1 (7-37) (como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,614,492 por Habener, la descripción de la cual es incorporada aquí por referencia) , o un mímico GLP-1 tal como AC2993 o Exendina-4 (Amylin) y LY-315902 o LY-307167 (Lilly) y NN221 (Novo-Nordisk) , los cuales pueden ser administrados vía inyección, intranasal, o por dispositivos transdermales o bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las sulfonilureas, tal como gliburida, glimepirida, "glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida, y los inhibidores de glucosidasa, acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal u oral) pueden ser utilizadas en las formulaciones como se describe anteriormente y en cantidades y dosificaciones indicadas en la Physician' s Desk Reference (PDR) . Cuando está presente, la metformina o sal de la misma puede ser utilizada en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 500 hasta 2000 mg por día, las cuales pueden ser administradas en dosis individuales o divididas de una a cuatro veces diariamente. Cuando está presente, el agente anti-diabético tiazolidinodiona puede utilizarse en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 hasta 2000 mg/día el cual puede ser administrado en dosis individuales o divididas de una a cuatro veces por día. Cuando está presente, la insulina puede ser utilizada en formulaciones, en cantidades y dosis como están indicadas por la Physician' s Desk Reference. Cuando están presenten, los péptidos GLP-1 pueden ser administrados en formulaciones bucales orales, por administración nasal (por ejemplo inhalación de atomizador) o parenteralmente como se describe en la Patentes Norteamericanas Nos. 5,346,701 (TheraTech) , 5,614,492 y 5,631,224 las cuales son incorporadas aquí por referencia. El otro agente antidiabético puede también ser un agonista dual a/? PPAR tal como AR-H039242 (Astra/Zeneca) , GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) así como también aquellos descritos por Murakami et al, "A novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la Solicitud provisional Norteamericana Serie No. 09/664,598, presentada el 18 de Septiembre, 2000, (archivo del abogado LA29NP) descripción de la cual está incorporada aquí por referencia, utilizando dosificaciones como las expuestas aquí, cuyos compuestos son designados como preferidos para usarse aquí. El otro agente antidiabético , puede ser un inhibidor SGLT2 tal como se describe en la Solicitud Norteamericana Serie No. 09/679,027 presentada el 4 de Octubre de 2000 (documento del abogado NA49NP) , la cual se incorpora aquí por referencia, que utiliza dosificaciones como se exponen aquí. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior. El otro agente antidiabético el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con el inhibidor DP4 de fórmula I, puede ser un inhibidor aP2 tal como s-e describe en la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No.. 09/391,053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/519,079, presentada el 6 de marzo de 2000 (archivo del abogado LA27NP) , las cuales están incorporadas aquí por referencia, que utiliza dosificaciones como las expuestas aquí. Son preferidos los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior. El otro agente antidiabético el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con el inhibidor DP4 de fórmula I, puede ser un inhibidor de fosforilasa de glicógeno tal como se describe en WO 96/39384, WO 96/39385, EP 978279, WO 2000/47206, WO 99/43663, y en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,952,322 y 5,998,463, WO 99/26659 y EP 1041068. La meglitinida la cual puede ser opcionalmente utilizada en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención, puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), con repaglinida como preferida. El inhibidor DP4 de fórmula I será utilizado en relación en peso a la meglitinida, agonista ? PPAR, agonista dual a/? PPAR, inhibidor SGLT2, inhibidor aP2, o inhibidor de la fosforilasa de glicógeno, dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta 100:1, de manera preferible de aproximadamente 0.1:1 hasta 10:1. El agente hipolipidémico o el agente que modula los lípidos, el cual puede ser utilizado opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención, puede incluir 1,2,3 o más inhibidores MTP, inhibidores de la reductasa HMG CoA, inhibidores de la sintetasa escualeno, derivados de ácido fíbrico, inhibidores ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de absorción del colesterol, inhibidores co-transportadores del ácido NaVbiliar ileal, los sobre reguladores de la actividad del receptor de LDL, inhibidores de liasa de citrato, inhibidores de la proteína de transferencia del colesteriléster, secuestrantes del ácido biliar y/o ácido nicótico y derivados de los mismos. Los inhibidores MTP utilizados aquí incluyen inhibidores MTP descritos en la Patente Norteamericana No. 5,595,872, Patente Norteamericana No. 5,739,135, Patente Norteamericana No. 5,712,279, Patente Norteamericana No. 5,760,246, Patente Norteamericana No. 5,827,875, Patente Norteamericana No. 5,885,983 y en la Solicitud de Patente Serie No. 09/175,180 presentada el 20 de octubre de 1998, ahora la Patente Norteamericana No. 5,962,440. Se prefieren cada uno de los inhibidores MTP descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores. Todas las solicitudes y Patentes Norteamericanas mencionadas anteriormente están incorporadas aquí por referencia . Se prefieren más los inhibidores MTP para ser utilizados en acuerdo con la presente invención incluyendo inhibidores MTP preferidos expuestos en la Patente Norteamericana No. 5,739,135 y 5,712,279 y en la Patente Norteamericana No. 5,760,246, así como también implitapido (Bayer) . El inhibidor MTP más preferido es el 9- [4- [4- [[2- (2,2,2-trifluoroetoxi) benzoil] amino] -1-piperidinil] butil] -N- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9H-fluoreno-9-carboxamida El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la reductasa HMG CoA, el cual incluye, pero no está limitado a, la mevastatina y otros compuestos relacionados como se describe en la Patente Norteamericana No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de la reductasa HMG CoA, los cuales pueden ser utilizados aquí incluyen pero no están limitados a, fluvastatina, descritos en la Patente Norteamericana No. 5,354,772, cerivastatina descrita en la Patente Norteamericana No. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina descrita en las Patentes Norteamericanas No. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la Patente Norteamericana No.5, 011, 930, visastatina Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la Patente Norteamericana No. 5,260,440. Los inhibidores de la sintetasa escualeno adecuados para usarse aquí incluyen, pero no están limitados a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,712,396, aquellos descritos por Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871, incluyendo isoprenoides (fosfinil- metil) fosfonatos así como también otros inhibidores de la sintetasa escualeno conocidos, por ejemplo como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A., Neuensch ander, K. , Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996). Además, otros inhibidores de la sintetasa escualeno adecuados para usarse aquí incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo de difosfato de farnesilo A y análogos d-e pirofosfatos prescualeno (PSQ-PP) como se describen por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al, J.A. C.S, 1987, 109, 5544 y ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, Junio, 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen. Otros agentes hípolipidémicos adecuados para usarse aquí incluyen, pero no están limitados a, derivados de ácido fíbrico, tal como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados como se describe en la Patente Norteamericana No .3, 674 , 836, probucol y gemfibrozilo siendo preferidos, los secuentrantes del ácido biliar tal como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) , así también como lipostabilo (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido) , imanixilo (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (Derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituidos) , ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli (dialimetilamina) tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,759,923, amina cuaternaria poli (cloruro de dialildimetilamonio) e iononas tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,027,009, y otros agentes conocidos que disminuyen el colesterol de suero. Los otros agentes hipolipidémicos pueden ser un inhibidor ACAT tal como se describe en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) . (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor (s): Roffolo, Robert R. , Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publiser: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl- CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N ' - [ (1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) . El agente hipolipidémico puede ser un sobre regulador de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de absorción de colesterol preferiblemente de Schering-Plough SCH48461, así como también, aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor co-transportador del ácido NaVbiliar ileal, tal como se describe en Drugs of Future 24,425-430 (1999). El agente de modulación de lípidos puede ser un inhibidor de la proteína de transferencia del colesteriléster (CETP), tal como CP 529,414 de Pfizer (WO /0038722 y EP 818448) y SC-744 y SC-795 de Pharmacia. El inhibidor de la liasa de citrato ATP, el cual puede ser utilizado en la combinación de la invención puede incluir, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,447,954. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522. Las Patentes Norteamericanas mencionadas anteriormente están incorporadas aquí por referencia. Las cantidades y dosificaciones utilizadas serán como se indica en la Phisician' s Desk Reference y/o en las patentes expuestas anteriormente. Los compuestos de fórmula I de la invención, serán utilizados en una proporción de peso al agente hipolipidémico (presentados), dentro del intervalo de aproximadamente 500:1 a 1:500, de manera preferible de aproximadamente 100:1 a 1:100. La dosis administrada deberá ser cuidadosamente ajustada de acuerdo a la edad, peso y condición del paciente, también como a la ruta de administración, forma y régimen de dosificación, y a los resultados deseados. Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describe en varias patentes y solicitudes descritas anteriormente. Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico a ser utilizado, cuando es aplicable, se expondrá en la edición más reciente de la Physicians' Desk Reference. Para administración oral, un resultado satisfactorio puede ser obtenido utilizando el inhibidor MTP, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a 500 mg y de manera preferible de aproximadamente 0.1 mg a 100 mg, de una a cuatro veces por día . Una forma de dosificación oral preferida, tal como las tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a 500 mg, de manera preferible de aproximadamente 2 a 400 mg, y de manera más preferible de aproximadamente 5 a 250 mg, de una a cuatro veces por día. Para la administración oral, un resultado satisfactorio puede obtenerse utilizando un inhibidor de la reductasa HMG CoA, por ejemplo pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones utilizadas como se indica en la Physician' s Desk Reference, tal como en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 2000 mg, y de manera preferible de aproximadamente 4 a 200 mg. El inhibidor de sintetasa escualeno puede ser utilizado en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 10 mg a 2000 mg y de manera preferible de aproximadamente 25 mg a 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la reductasa HMG CoA, en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 100 mg, de manera preferible de aproximadamente 5 a 80 mg y de manera más preferible de aproximadamente 10 a 40 mg. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la sintetasa escualeno en una cantidad de aproximadamente 10 a 500 mg, de manera preferible de aproximadamente 25 a 200 mg. El otro agente hipolipidémico puede también ser un inhibidor de la lipoxigenasa que incluye un inhibidor de 15-lipoxigenasa (15-LO), tal como los derivados de benzimidazol, como se describe en WO 97/12615, los inhibidores de 15-LO como se describe en WO 97/12613, isotiazolonas como se describe en WO 96/38144 e inhibidores de 15-LO como se describe por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenasa inhibidor lacking significant antioxidant properties", Brit . J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, and Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Desing, 1999, 5, 11-20. Los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico pueden ser utilizados juntos, en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral separadas tomadas al mismo tiempo. Las composiciones descritas anteriormente pueden ser administradas en las formas de dosificación como se describieron anteriormente en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser recomendable iniciar un paciente con una combinación de dosis bajas y trabajar gradualmente hasta una combinación de dosis altas. El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina. El otro tipo de agente terapéutico, el cual puede ser opcionalmente utilizado con el inhibidor DP4 de fórmula I, puede ser 1, 2, 3 o más de un agente anti-obesidad que incluye un agonista adrenergíco beta 3, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y dopamina) , un fármaco beta receptor de la tiroides, un agente anoréxico y/o un sobreregulador de la oxidación del ácido graso. El agonista adrenergíco beta 3 el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) o CP331648 (Pfizer) u otro agonista beta 3 conocido como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, con AJ9677, L750,355 y CP331648 como preferidas.
El inhibidor de la lipasa el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme) , con orlistat como preferido. El inhibidor de la recaptación de la serotonina (y dopamina) el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser sibutramína, topiramato (Johnson & Johnson) o axoquina (Regeneron) , con sibutramina y topiramato como preferidos. El compuesto beta receptor de la tiroides, el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser un ligando receptor de la tiroides, como se describe en W097/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio) , siendo preferidos los compuesto de las solicitudes de KaroBio. El agente anoréxico el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo preferida la dexamfetamina. El sobreregulador de oxidación del ácido graso, el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con el compuesto de fórmula I puede ser famoxina (Genset). Los varios agentes anti-obesidad descritos anteriormente pueden ser utilizados en la misma forma de dosificación con el compuesto de fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y regímenes conocidos generalmente en la técnica o en el PDR. El agente de infertilidad, el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con el inhibidor DP4 de la invención puede ser, 1, 2 o más del citrato de clomifeno (Clomid®, Aventis), mesilato de bromocriptina (Parlodel®, Novartis), análogos de LHRH, Lupron (TAP Pharm. ) , danazol, Danocrina (Sanofi) , progestogenos o glucocorticoides, los cuales pueden ser utilizados en cantidades especificadas en el PDR. El agente para el síndrome del ovario policístico el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con el inhibidor DP4 de la invención, puede ser 1, 2 o más de la hormona de liberación de la gonadotropina (GnRH) , leuprolido (Lupron®) , Clomid®, Parlodel®, anticonceptivos orales o sensibilizadores de la insulina tal como agonistas PPAR, u otros agentes convencionales para tales usos, los cuales pueden ser utilizados en cantidades especificadas en el PDR. El agente para el tratamiento de las alteraciones del crecimiento y/o debilidad, el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con el inhibidor DP4 de la invención, puede ser 1, 2 o más de una hormona de crecimiento o secretagogo de la hormona de crecimiento tal como MK-677 (Merck), CP-424-391 (Pfizer), y compuestos descritos en la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/506.749 presentada el 18 de febrero de 2000., (documento del abogado LA26) , así como también moduladores del receptor andrógeno selectivo (SARMs) , que está incorporada aquí por referencia, los cuales pueden ser utilizados en cantidades especificadas en el PDR, cuando son aplicables . El agente para el tratamiento de la artritis, el cual puede ser utilizado opcionalmente en combinación con el inhibidor DP4 de la invención, puede ser 1, 2 o más de aspirina, indometacina, ibuprofeno, diclofenac de sodio, naproxeno, nabumetona (Relafen®, SmithKIine Beecham) , tolmetina de sodio (Tolectin®, Ortho-McNeil) , piroxicam (Feldene®, Pfizer), trometamina cetorolac (Toradol®, Roche) , celecobix (Celebrex®, Searle) , rofecoxib (Vioxx®, Merck) y similares, los cuales pueden ser utilizados en cantidades especificadas en el PDR. Los agentes convencionales para la prevención del rechazo al aloinjerto en el transplante tal como ciclosporina, Sandimmune (Novartis), azatioprina, Immuran (Faro) o metotrexato, pueden ser opcionalmente utilizados en combinación con el inhibidor DP4 de la invención, el cual puede ser utilizado en cantidades especificadas en el PDR. Los agentes convencionales para el tratamiento de padecimientos autoinmunes tales como esclerosis múltiple y padecimientos inmunomoduladores tales como lupus eritematoso, soriasis, por ejemplo, azatiopirina, Immuran, ciciofosfamida, NSAIDS tal como ibuprofeno, inhibidores de cox 2 tal como Vioxx y Celebrex, glucocorticoides e hidroxicloroquina, pueden ser opcionalmente utilizados en combinación con el inhibidor DP4 de la invención, los cuales pueden ser utilizados en cantidades especificadas en el PDR. El agente de SIDA, el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con el inhibidor DP4 de la invención, puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa sin nucleósido, un inhibidor de la transcriptasa inversa del nucleósido, un inhibidor de la proteasa y/o un agente de SIDA adjunto anti-infectivo y puede ser 1, 2 o más de dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina (Videx, Bristol-Myers Squibb) , acetato de megestrol (Mecage®, Bristol-Myers Squibb, estavudina (Zerit®, Bristol-Myers Squibb), mesilato de delavirdina (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudina/zidovudina (Combivir™, Glaxo) , lamivudina (Epivir™, Glaxo) , zalcitabina (Hivid®, Roche) , zidovudina (Retrovir®, Glaxo) , sulfato de indinavir (Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase™, Roche), mesilato de saquinovir (Invirase®, Roche), ritonavir (Novir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron) . Los agentes anti-SIDA anteriores, pueden ser utilizados en cantidades especificadas en el PDR.
El agente para el tratamiento de padecimientos o síndromes inflamatorios del intestino, el cual puede ser utilizado en combinación con el inhibidor D4 de la invención, puede ser 1, 2, o más de sulfasalazina, salicilatos, mesalamina (Asacol®, P&G) o Zelmac®) , (Bristol-Myers Squibb) , los cuales pueden ser utilizados en cantidades especificadas en el PDR o de otro modo, conocidas en la técnica. El agente para el tratamiento de la osteoporosis, el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con el inhibidor DP4 de la invención puede ser, 1, 2 o más de alendronato de sodio (Fosamax®, Merck, tiludronato (Skelid®, Sanofi), etidronato de disodio (Dibronel®, P&G), HCl de raloxifeno (Evista®, Lilly) , los cuales pueden ser utilizados en cantidades especificadas en el PDR. Para llevar a cabo el método de la invención, una composición farmacéutica será utilizada conteniendo los compuestos de estructura I, con o sin otro agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica podrá ser formulada utilizando vehículos sólidos o líquidos convencionales, o diluyentes y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado. Los compuestos pueden ser administrados a especies de mamíferos que incluye humanos, monos, perros, etc. por una ruta oral, por ejemplo, en forma de tabletas, cápsulas, granulados o polvos, o pueden ser administrados por una ruta parenteral en la forma de preparaciones inyectables. Las dosis para adultos son preferiblemente entre 10 y 1,000 mg por día, los cuales pueden ser administrados en una sola dosis o en forma de dosis individuales de 1-4 veces por día. Una cápsula típica para la administración oral, contiene compuestos de estructura I (250 mg) , lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg) . La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina del No. 1. Una preparación común inyectable se produce por la colocación asépticamente de 250 mg de compuestos de la estructura I, en un frasco, secado por congelamiento y sellados asépticamente. Para el uso, los contenidos del frasco son mezclados con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. La actividad del inhibidor DP4 de los compuestos de la invención puede ser determinada por el uso de un sistema de ensayo in vitro, el cual mide la potenciación de la inhibición de DP4. Las constantes de inhibición (valores Ki) para los inhibidores DP4 de la invención, se pueden determinar por el método descrito abajo.
Purificación de la Dipeptidil Peptidasa IV Porcina Se purificó la enzima porcina como se describió previamente (1), con varias modificaciones. Se obtuvieron riñones de 15-20 animales, y el córtex o corteza fue retirdo, disecado y congelado a -80°C. El tejido congelado (2000 -2500 g) se homogeneizó en 12 L de 0.25 M de sucrosa en un mezclador Waring. Lo homogeneizado entonces se dejó a 37°C por 18 horas para facilitar el desdoblamiento de DP4 de las membranas celulares. Después de la etapa de desdoblamiento, lo homogeneizado se clarificó por centrifugación a 7000 x g por 20 minutos a 4°C, y se colectó el sobrenadante. Se agregó sulfato de amonio sólido a 60% de saturación, y el precipitado se colectó por centrifugación a 10,000 X g y se descargó. Se agregó sulfato de amonio adicional al sobrenadante a 80% de saturación, y el 80% de las pelotillas se colectaron y disolvieron en 20 mM de Na2HPO_, pH 7.4. Después de la diálisis contra 20 mm de pH 7.4, la preparación se clarificó por centrifugación a 10,000 X g. La preparación clarificada entonces se aplicó a 300 ml de Sepharosa ConA que ha sido equilibrada en el mismo amortiguador. Después del lavado con el amortiguador a una constante A;e?, la columna se eluyó con 5% (p/v) a-D-manopiranosido de metilo. Las fracciones activas se vertieron, concentraron y dializaron contra 5 mm de acetato de sodio, pH 5.0. El material dializado entonces se dejó fluir a través de una columna de Pharmacia Resourse S de 100 ml, equilibrada en el mismo amortiguador. El flujo a través del material se colectó y contuvo la mayoría de la actividad enzimática. El material activo nuevamente se concentró y dializó en 20 mm de Na2HP04, pH 7.4. Finalmente, la enzima concentrada se cromatografió en una columna de filtración por gel Pharmacia S-200 para eliminar los contaminantes de peso molecular bajo. La pureza de las fracciones de la columna se analizaron por SDS-PAGE de reducción, y las fracciones más puras se vertieron y concentraron. La enzima purificada se almacenó en 20% de glicerol a -80°C.
Ensayo de la Dipeptidil Peptidasa IV Porcina La enzima se ensayó bajo condiciones de estado listo como se describe previamente (2) con gli-pro-p-nitroanilida como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones contienen, a un volumen final de 100 µl, 100 mm de Aces, 52 mm de TRIS, 52 mm de etanolamina, 500 µm de gly-pro-p-nitroanilida, 0.2% de DMSO, y 4.5 nm de enzima a 25°C, pH 7.4. Para los ensayos individuales a 10 µm del compuesto de prueba, se agregaron el amortiguador, la enzima y el compuesto, a pozos de una placa microtituladora de 96 pozos, y se incubaron a temperatura ambiente por 5 minutos. Las reacciones se iniciaron por la adición del sustrato. La producción continua de p-nitroanilina se midió a 405 nm por 15 minutos usando un lector de placa Molecular Devices Tmax, con una lectura cada 9 segundos. La relación lineal de la producción de p-nitroanilina se obtuvo sobre la producción lineal de cada curva de progreso. Una curva estándar para la absorbencia de la p-nitroanilina se obtuvo al comienzo de cada experimento, y la producción de p-nitroalinina catalizada por la enzima, se cuantificó a partir de la curva estándar. Los compuestos que dieron más del 50% de inhibición, se seleccionaron para análisis posteriores. Para el análisis de los compuestos positivos, las constantes de inhibición cinética de estado listo se determinaron como una función de la concentración tanto del sustrato como del inhibidor. Las curvas de saturación del sustrato se obtuvieron a concentraciones gly-pro-p-nitroanilida de 60 µm hasta 3600 µm. Las curvas de saturación adicionales también se obtuvieron en la presencia del inhibidor. Los experimentos de inhibición completa contuvieron concentraciones, del sustrato 11 y del inhibidor 7, con determinaciones por triplicado a través de las placas. Para los inhibidores de enlaces estrechos con Kxs menores de 20 nm, la concentración de la enzima se redujo a 0.5 nm y los tiempos de reacción se incrementaron a 120 min. Las bases de datos vertidas de las tres placas se fijaron a la ecuación apropiada para ya sea la inhibición competitiva, no competitiva o incompetitiva . (1) Rahfeld, J, Schutkowski, M., Faust, J. , Neubert., Barth., A., y Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318. (2) Nagatsu, T., Hiño, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., y Takemoto, T., (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.
Las siguientes abreviaciones se utilizaron en los Ejemplos y en otras partes en la presente: Ph = fenilo Bn = bencilo i-Bu = iso-butilo Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Bu = butilo TMS = trimetilsililo FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo HOAc o AcOH = ácido acético DMF = N, N-dimetilformamida EtOAc = acetato de etilo THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético Et2NH = dietilamina NMM = N-metilmorfolina n-BuLi = n-butillitio Pd/C = paladio en carbono Pt02 = óxido de platino TEA = trietilamina EDAC = 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-clorhidrato de carbodiimida (o clorhidrato de 1- (3-dimetil) amino) propil) -3-etilcarbodiimida) HOBT o HOBT»H20 =l-hidroxibenzotriazol hidrato HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol Reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de fosfonio de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino min = minuto (s) h o hr = hora (s) L = litro ml = mililitro µl = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = mole (s) mmol= milimole (s) meq = miliequivalente TA = temperatura ambiente Sat o sat'd = saturada aq. = acuoso TLC = cromatografía de capa delgada HPLC = cromatografía líquida de alta realización LC/MS = cromatografía líquida de alta realización/espectrometría de masa MS o Mass Spec = espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear pf = punto de fusión Los siguientes ejemplos representan las modalidades preferidas de la invención. EJEMPLO 1 Etapa 1 El compuesto del titulo de la Etapa 1 se sintetizó siguiendo el procedimiento de literatura [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128.] o con las siguientes modificaciones. Se N-protegió el éster etílico del ácido L-piroglutámico como el t-butilcarbamato (Boc20, DMAP o NaH) y después se deshidrató al éster etílico de 4, 5-deshidroprolina en una olla por reducción del carbonilo (trietilborohidruro, tolueno, -78°C), seguido por deshidratación (TFAA, lutidina) . El compuesto del título se obtuvo por ciclopropanacíón del éster etílico de 4,5-deshidroprolina (Et2Zn, C1CH2I, 1, 2-dicloroetano, -15°C). Un protocolo más detallado es como sigue: Síntesis del éster etílico de 4 , 5-deshidro-L-prolina: éster etílico del ácido L-piroglutámico (200 g, 1.27 mol), se disolvieron en 1.2 litros de cloruro de metileno y se trataron secuencialmente con di-terc-butilcarbonato (297 g, 1.36 mol) y un DMAP catalítico (1.55 g, 0.013 mol) a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla se enfrió rápidamente con salmuera saturada y la fase orgánica se secó (Na2S04) y se filtró a través de una columna de gel de sílice corta para dar 323 g (100%) del éster etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico . El éster etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico (160 g, 0.62 mol), se disolvió en 1 litro de tolueno, se enfrió a -78°C y se trató con trietilborohidruro de litio (666 ml de 1.0 M soln en THF) y se agregó gota a gota durante 90 minutos. Después de 3 horas, se agregó gota a gota, 2,6-lutidina (423 ml, 3.73 mol), seguido por DMAP (0.2 g, 0.0016 mol). A esta mezcla se agregó TFA (157 g, 0.74 mol) y la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y los orgánicos se lavaron con HCl 3N, agua, bicarbonato acuoso y salmuera, y se secaron (Na2S04) y se filtraron a través de un obturador de gel de sílice para dar 165 g del éster etílico de 4,5-deshidroprolina crudo que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con 1:5 de acetato de etilo : hexanos para dar 120 g, 75% de la olefina. Ciclopropanación del éster etílico de 4,5-deshidro-L-prolina : el éster etílico de 4 , 5-deshidro-L-pronina (35.0 g, 0.145 mol), se agregó a una solución de Et2Zn (35.8 g, 0.209 mol) en 1 litro de 1, 2-dicloroetano a -15°C. A esta mezcla se agregó una adición gota a gota de C1CH2I (102 g, 0.58 mol) durante 1 hora y la mezcla se agitó a -15°C por 18 horas. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso y el disolvente se evaporó y la reacción se recuperó en EtOAc, se lavó con salmuera y se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente en forma de etapas de 20% de EtOAc/hexanos a 50% de EtOAc/hexanos para dar 17.5 g (50%) del compuesto del título de la etapa 1 diastereoméricamente puro.
Etapa 2. TFA C uOOEt A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (411 mg, 1.61 mmol) en CH2C12 (1.5 m) a temperatura ambiente, se agregó TFA (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se evaporó. El residuo se diluyó con CH2C12 y después se evaporó y volvió a evaporar tres veces para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, 433 mg, 100% de rendimiento.
COOEt A una solución agitada de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (372.6 mg, 1.61 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (1.25 g, 2.42 mmol) en CH2C12 (6 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó 4-metilmorfolina (NMM) (0.36 ml, 3.2 mmol). Después de cinco minutos, se agregó una solución del compuesto de la Etapa 2 (433 mg, 1.61 mmol) y NMM (0.27 ml, 2.4 mmol) en CH2C12 (1 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (40 ml) y se lavó con 4% KHS0 (10 ml), NaHC03 acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml) , se secó (Na2S04) y evaporó. La purificación por cromatografía en columna (1:4 EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título como un aceite incoloro, 530 mg, 89% de rendimiento.
Etapa 4 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 3 (530 mg, 1.44 mmol) en MeOH (4 ml) y H20 (4 ml) a temperatura ambiente se adicionó LiOH-H20 (91 mg, 2.16 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó. El agua (10 ml) se adicionó al residuo y se extrajo con Et20 (2 x 10 ml) . La capa acuosa se acidificó a ~pH 4 adicionando 4% de KHS04 por goteo. La solución lechosa se extrajo con EtOAc (15 ml x 3) . Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar el compuesto de título como un sólido blanco, 440 mg, 90% de rendimiento.
Etapa 5 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 4 (300 mg, 0.88 mmol) en THF (6 ml) a -15°C bajo nitrógeno, se adicionó 4-metilmorfolina (0.12 ml, 1.06 mmol) y luego cloroformato de isobutilo (0.13 ml, 0.97 mmol) durante 2 min. Se formó el precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó a -15°C bajo nitrógeno por 25 min y una solución de NH3 en dioxano (8.8 ml, 4.4 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se agitó a -15°C por 30 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por 4% de KHS04 a ~pH 4 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) . Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml) , se secaron (Na2S04) y se evaporaron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (1:1 EtOAc/hexano) dio el compuesto de título como una espuma blanca, 268 mg, 90% de rendimiento.
Etapa 6 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 5 (248 mg, 1.38 mmol) en imidazol (94 mg, 1.38 mmol) en piridina seca (12 ml) a -35°C bajo nitrógeno se adicionó P0C13 (0.26 ml, 2.76 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó entre -35°C a -20°C por 1 h y se evaporó. CH2C12 (10 ml) se adicionó y se formaron precipitados blancos. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (2:5 EtOAc/hexano) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro, 196 mg, 88% de rendimiento .
Etapa 7 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 6 (130 mg, 0.4 mmol) en CH2C12 (2 ml) a ta se adicionó TFA (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se adicionó lentamente a una pasta aguada preenfriada de NaHC03 (3.8 g) en H20 (3 ml) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (6 ml x 5), y las capas de CH2C12 combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto de título como un polvo blanco, 77 mg. 57% de rendimiento, pf = 141-143°C. LC/MS dio el ion molecular correcto [(M+H)+ = 222] para el compuesto deseado.
Ejemplo 2 Etapa 1 COOEt El compuesto de título de la etapa 1 se sintetizó siguiendo el procedimiento de la literatura. [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128.] Etapa 2 El compuesto de título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 1, utilizando el mismo procedimiento como aquel descrito para el Ejemplo 1, Etapas 2-6. LC/MS da el ion molecular correcto [(M+H)+ = 222] para el compuesto deseado .
Ejemplo 3 Etapa 1 El compuesto de título de la Etapa 1 se preparó siguiendo el procedimiento de la literatura. [Willy D. Kollmeyer, Patente Norteamericana 4,183,857.].
Etapa 2 A una solución agitada de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (231 mg, 1 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (780 mg, 1.5 mmol) en CH2C12 (6 ml) bajo nitrógeno a ta se adicionó 4-metilmorfolina (0.33 ml, 3 mmol) . Después de 5 min, el compuesto de al Etapa 1 (120 mg, 1 mmol) se adicionó en una porción. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a ta durante la noche y luego se diluyó con CH2C12 (30 ml), se lavó con 4.1% de KHS04 (10 ml), NaHC03 acuoso (10 ml), salmuera (10 ml), se secó (Na2S04) y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (columna de 2.4 x 20 cm, 1:3 EtOAc/hexano) dio el compuesto de título como un aceite incoloro, 290 mg, 90% de rendimiento. LC/MS dio el ion molecular correcto [(M+H)+ = 297] para el compuesto deseado.
Etapa 3 La mezcla de reacción del compuesto de la Etapa 2 (220 mg, 0.74 mmol) y 4 M HCl en dioxano (1.5 ml, 6 mmol) se agitó a ta por 2 h y se evaporó bajo presión reducida. Et;0 se adicionó al residuo y se formó un precipitado. Et20 se decantó y esto se hizo tres veces. El precipitado se secó in vacuo para dar el compuesto de título como un polvo blanco, 130 mg (76% de rendimiento), pf 205-206°C. LC/MS dio el ion molecular correcto [(M+H)* = 197] para el compuesto deseado.
Ej emplos 4-4A (Ejemplo 4) (Ejemplo 4A) Etapa 1 El compuesto de título de la Etapa 1, como una relación 1:1 de enantiómeros, se preparó siguiendo el procedimiento de la literatura. [Willy D. Kollmeyer, Patente Norteamericana 4,183,857.] Etapa 2 Una pasta aguada de (S) -N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (92.5 mg, 0.4 mmol), l-[(3- (dimetil) amino) propil] -3-etilcarbodiimida (77 mg, 0.4 mmol) y HOAT (54.4 mg, 0.4 mmol) en C1CH2CH2C1 (0.3 ml) se agitó bajo nitrógeno a ta por 1 h, luego se adicionó el compuesto de la Etapa 1 (22 mg, 0.2 mmol), seguido por Et3N (0.015 ml, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a ta durante la noche y luego se diluyó con CH2C12 (3 ml) , se lavó con H20 (1 ml), NaHC03 acuoso (1 ml) y salmuera (1 ml) , se secó (Na2S04) y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (columna de 2.4 x 12 cm, 2:7 EtOAc/hexano) dio el compuesto de título como un aceite sin color, 33 mg, 51% de rendimiento. LC/MS dio el ion molecular correcto [(M+H)+ = 322] para el compuesto deseado.
Etapa 3 (Ejemplo 4A) A una solución agitada del compuesto de la Etapa 2 (30 mg, 0.4 mmol) en CH2C12 (0.5 ml) a ta se adicionó TFA (0.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se adicionó lentamente a una pasta aguada preenfriada de NaHC03 (0.8 g) en H20 (1 ml) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (2 ml x 5), y capas de CH2C12 combinadas se evaporaron y se purificaron por HPLC preparativa para dar los compuestos de título como una relación 1:1 de diastereómeros, 22 mg, 73% de rendimiento. LC/MS dio el ion molecular correcto [(M+H)+ = 222] para los compuestos deseados.
Ej emplos 5-5A TFA * (Ejemplo 5) (Ejemplo 5A) Etapa 1 A una solución del Ejemplo 4, compuesto de la Etapa 1 (150 mg, 1.39 mmol) en 2-propanol (0.8 ml), se adicionó NaCN (40 mg, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 h. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se evaporó y luego se formó una pasta aguada en Et20 (5 ml). Después de la filtración, el filtrado se evaporó para dar los compuestos de la Etapa 1 del Ejemplo 4 y los compuestos de la Etapa 1 del Ejemplo 5 (140 mg, 93%) como una mezcla 2:1 de diastereómeros, cada uno como una mezcla racémica.
Etapa 2 Una pasta aguada de (S) -N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (595 mg, 2.57 mmol)," l-[(3- (dimetil) amino) propil] -3-etilcarbodiimida (493 mg, 2.57 mmol) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (350 mg, 2.57 mmol) en C1CH2CH2C1 (2 ml) se agitó bajo nitrógeno a ta por lh, se adicionó luego la mezcla del compuesto de la Etapa 1 (139 mg, 1.28 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a ta durante la noche y luego se diluyó con CH2C12 (30 ml) , se lavó con H20 (10 ml) , NaHC03 acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml) , se secó (Na2S04) y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (columna de 2.4 x 20 cm, 1:3 EtOAc/hexano) dio el compuesto (260 mg) de la Etapa 2, Ejemplo 4, y los compuestos de título (105 mg) como una relación de 1:1 diastereómeros. LC/MS dio el ion molecular correcto [(M+H)+ = 322] para los compuestos deseados.
Etapa 3 A una solución agitada de los compuestos de la Etapa 2 (104 mg, 0.32 mmol) en CH2C12 (1 ml) a ta se adicionó TFA (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se adicionó lentamente a una pasta aguada preenfriada de NaHC03 (2 g) en H20 (2 ml) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (4 ml x 4), y las capas CH2C12 combinadas se evaporaron y purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto de título del Ejemplo 5 (36 mg) y del Ejemplo 5A (36 mg) . LC/MS dio el ion molecular correcto [(M+H)+ = 222] para los compuestos deseados.
Ejemplo 6 Método General A: Los métodos de síntesis de arreglo paralelo para la preparación de inhibidores de aminoácidos comercialmente disponibles. Como se muestra en el Esquema de reacción 3, el éster 11, descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, se saponificó al ácido con LiOH en THF/H20 y se convirtió a la amida 12 por el tratamiento con el cloroformato de isobutilo/NMM seguido por amoníaco en dioxano. El grupo de protección de Boc se eliminó bajo condiciones acidas usando TFA en cloruro de metileno para dar 13. La sal de TFA se acopló a Boc-t-butilglicina usando cualquiera de EDAC/HOBT/DMF o EDAC/DMAP/CH2C12 para dar 14. La amida se deshidrató al nitrilo 15 usando POCl3/imidazol en piridina a -20 °C y finalmente se desprotegió con TFA en CH2C12 a temperatura ambiente para producir el blanco 16.
Esquema de reacción 3, Método General A (Ejemplos 6-27) a. LiOH en THF/H20 o MeOH/H20 b. i-BuOCOCl/NMM o i-BuOCOCl/TEA a -30 °C o EDAC, luego NH3 en dioxano o Et20 a TA c. TFA, CH2C12, TA d. Boc-t-butilglicina y PyBop/NMM o EDAC, DMAP, CH2C12 e. P0C13, piridina, imidazol, -20°C f. TFA. CH2C12, TA Etapa 1 A una solución agitada del compuesto 1 de la Etapa del Ejemplo 1 (1.40 g, 5.49 mmol) en 40 ml de una solución 1:1 metanol: agua a ta se adicionó hidróxido de litio (0.20 g, 8.30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 18 h y luego se calentó a 50°C por 2 h. La mezcla se diluyó con volúmenes iguales de éter y agua (50 ml) y luego se acidificó con KHS04 a pH 3. La solución lechosa se extrajo con éter (3 x 20 ml) . Las capas de éter combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se despojó de tolueno (2 x 10 ml) y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto de título como un jarabe espeso, 1.20 g, 96%.
Etapa 2 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (1.20 g, 5.28 mmol) en THF (20 ml) a -15°C bajo nitrógeno se adicionó 4-metilmorfolina (0.71 ml, 6.50 mmol) y luego cloroformato de isobutilo (0.78 ml, 6.00 mmol) durante 5 minutos. La reacción se agitó a -15°C por 30 min, se enfrió a -30°C y se trató con una solución de NH3 en dioxano (50 ml, 25 mmol) . La mezcla de reacción se agitó, a -30°c por 30 min, se calentó a ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución de ácido cítrico (pH 4) y se extrajo con éter (3 x 50 ml) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con EtOAc dio el compuesto de la Etapa 2, 1.00 g, 84%.
Etapa 3 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 2 (0.90 g, 4.00 mmol) en CH2C12 (3 ml) a 0°C se adicionó TFA (3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto de título en la forma de un aceite espeso, 0.98 g, 100%. El aceite gradualmente se solidificó durante el reposo prolongado.
Etapa 4 Un tubo de prueba de 15 ml secado en horno se cargó con el compuesto de la Etapa 3 (56 mg, 0.22 mmol), N-terc-butoxicarbonil- (L) -terc-leucina (53 mg, 0.23 mmol), dimetilaminopiridina (0.11 g, 0.88 mmol), y CH2C12 (4 ml) . El tubo se selló bajo atmósfera de nitrógeno y se trató con 1- [ (3- (dimetil) amino) propil] -3-etilcarbodiimida (84 mg, 0.44 mmol) . La mezcla se colocó en un sacudidor y se ubicó en un vórtex para hacerla girar durante la noche. El producto se purificó por extracción de fase sólida usando una columna de United Technology SCX (2 g de sorbente en una columna de 6 ml) cargando el material sobre una columna de intercambio de iones SCX y sucesivamente se lavó con CH2C12 (5 ml), 30% de metanol en CH2C12 (5 ml) , 50% de metanol en CH2C12 (5 ml) y metanol (10 ml) . El producto que contiene fracciones se concentró bajo presión reducida para dar la amida deseada. La purificación adicional por cromatografía de columna preparativa de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 x 250 mm dio el compuesto de título, 50 mg (68% de rendimiento). Condiciones de purificación: elución de gradiente de 30% metanol/agua/0.1 TFA a 90% metanol/agua/0.1 TFA durante 15 minutos. 5 minutos se mantuvo a 90% de metanol/agua/0.1 TFA. Velocidad de Flujo: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de retención: 14 min.
Etapa 5 Un tubo de prueba de 15 ml secado en horno se cargó con el compuesto de la Etapa 4 (50 mg, 0.15 mmol), imidazol (31 mg, 0.46 mmol), y piridina (1 ml). El tubo se selló bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -30°C. La adición lenta de P0C13 (141 mg, 88 uL, 0.92 mmol) dio después del mezclado una pasta espesa. El tubo se mezcló a -30°C por 3 h y las sustancias volátiles se evaporaron. El producto se purificó por extracción de fase sólida usando una columna de extracción de sílice de United Technology (2 g de sorbente en una columna de 6 ml) cargando el material sobre una columna de sílice y lavando sucesivamente con CH2C12 (5 ml), 5% de metanol en CH2C12 (5 ml) , 7% de metanol en CH2C12 (5 ml) y 12% de metanol en CHC12 (10 ml) . Las fracciones que contienen el producto se reagrupan y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto de título, 46 mg, 96%.
Etapa 6 Un tubo de prueba de 15 ml secado en horno se cargó con el compuesto de la Etapa 5 (0.45 mg, 0.14 mmol), CH2C12 (1 ml) , y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se sometió a un vórtex por 40 minutos a ta, diluido con tolueno (4 ml) y se concentró bajo presión reducida hasta un aceite espeso. El producto se purificó por cromatografía de columna preparativa de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto del Ejemplo 6, 14 mg, 35%. Condiciones de purificación: elución de gradiente de 10% de metanol/agua/0.1 de TFA a 90% de metanol/agua/0.1 de TFA durante 18 minutos; 5 minutos mantenido a 90% . de metanol/agua/0.1 de TFA. Velocidad de flujo: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de retención: 10 min. Los ejemplos 7-27 se prepararon a partir de aminoácidos disponibles de fuentes comerciales de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 6.
Tabla 1 25 Ejemplo 27 Etapa 1 (2S, 4S, 5S) -4, 5-metano-L-prolina carboxilamida, sa-1 de TFA (53 mg, 0.22 mmol) se acopló a éter N-Boc-L-Tirosina-bencílico (82 mg, 0.22 mmol) usando PyBop (172 mg, 0.33 mmol) y N-metilmorfolina (67 mg, 0.66 mmol) en 4 ml de CH2C12. La reacción agitada por 16 h, se recuperó en EtOAc, se lavó con H20, HCl ÍN acuoso, salmuera, luego se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto acoplado (FAB MH+ 480) .
Etapa 2 La amida de la Etapa 1 se deshidrató al nitrilo usando el método general C (el cual sigue el Ejemplo 29) (FAB MH+ 462) .
Etapa 3 El éter bencílico de la Etapa 2 se divide por hidrogenólisis catalítica usando 10% de paladio sobre carbono y 1 atmósfera de gas hidrógeno en MeOH a ta por 1.5 h. La reacción se filtró a través de celita y se concentró hasta un aceite y se recuperó sin purificación adicional (FAB MH+ 372) .
Etapa 4 La N- [N-Boc-L-Tirosina-1- (2S, 4S, 5S) -2-ciano- , 5-metano-L-prolilamida de la Etapa 3 se disolvió en CH2C12 y se adicionó TFA a ta. La reacción se agitó por 1 h y se evaporó y purificó por HPLC preparativa como se describe en el método general B (descrito seguido del Ejemplo 29) para proporcionar el compuesto de título (FAB MH+ 272) .
El compuesto de título se preparó por acoplamiento de (2S, 4S, 5S) -4, 5-metano-L-prolina carboxilamida, sal de TFA descrita en el Ejemplo 6 del compuesto de la Etapa 3 con N- ( terc-butiloxi-carbonilhidroxivalina . Después de la protección de hidróxilo con cloruro de trietilsililo y deshidratación de la amida con P0Cl3/imidazol en piridina y la desprotección (nitrógeno de N-terminal e hidróxilo de valina) con TFA usando el método general C (FAB MH+ 224), se obtuvo el compuesto de título.
Ej emplo 29 "ÑH2 CN Etapa 1 La N-Boc-L-homoserina (1.20 g, 5.47 mmol) en el tratamiento con cloruro de terc-butildimetilsililo (1.67 g, 11.04 mmol) e imidazol (938 mg, 13.8 mmol) en THF (17 ml) se agitó como pasta aguada espesa por 48 h bajo N2. El disolvente se evaporó, y el material crudo se disolvió en MeOH (10 ml) . La solución resultante se agitó a ta por 2 h. El disolvente se evaporó, y el material crudo se diluyó con CH2C12 (50 ml) y se trató con HCl 0. ÍN (2x10 ml) . La capa de CH2C12 se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El retiro de las sustancias volátiles dio el compuesto de título como un aceite (1.8 g) , el cual se utilizó sin purificación adicional (LC/Masa, + ion) : 334 (M+H) .
Etapa 2 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (333 mg, 1.0 mmol) en 6 ml de CH2C12 se adicionó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida (256 mg, 1.32 mmol) . La solución se agitó entonces a ta por 30 min, seguido por la adición con la sal de TFA de amina de la Etapa 3 del Ejemplo 6 (160 mg, 0.66 mmol) y 4-(dimetilamino) piridina (244 mg, 2.0 mmol). La solución se agitó entonces a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2C12 (5 ml) y se lavó en forma secuencial con H20, 10% de ácido cítrico, salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar el compuesto de título (350 mg) el cual se utilizó sin purificación adicional (LC/Masa, + ion) : 442 (M+H) . Etapa 3 Un frasco de fondo redondo de 10 ml, secado en horno, se cargó con el compuesto de la Etapa 2 (350 mg, 0.79 mmol), imidazol (108 mg, 1.58 mmol), piridina (3 ml). El frasco bajo argón se enfrió a -30°C. La adición lenta de P0C13 (0.30 ml, 3.16 mmol) dio después del mezclado una pasta espesa. La pasta se mezcló a -30°C por 3 h y las sustancias volátiles se evaporaron. Luego se agregó diclorometano (5 ml) y el sólido insoluble se eliminó por filtración. La capa orgánica se lavó con H20, 10% de ácido cítrico, salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del disolvente dio nitrilo crudo deseado (330 mg) (LC/Masa, + ion) : 424 (M+H) .
Etapa 4 Se adicionó ácido trifluoroacético (3.3 ml) a una solución agitada del compuesto de la Etapa 3 (330 mg, 0.58 mmol) en 3.3 ml de CH2C12. La solución luego se agitó a ta por 30 min, una pocas gotas de agua se adicionaron y la mezcla se agitó por 0.5 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 (5 ml) y se concentró bajo presión reducida hasta un aceite espeso. El producto se purificó por cromatografía de columna preparativa de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS 20x100 mm para dar el compuesto de título, 59 mg, 17%. Condiciones de purificación: elución de gradiente desde 10% de metanol/agua/0.1 de TFA a 90% de metanol/agua/0.1 de TFA durante 15 min; 5 min se mantuvo a 90% de metanol/agua/0.1 de TFA. Velocidad de flujo: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de retención 10 Min. (LC/Masa, + ion) : 210 (M+H) .
Método General B: Secuencia de rearreglo de Claisen para aminoácidos Boc-protegidos .
El método general B proporciona los aminoácidos Boc-protegidos cuaternarios. Los Ejemplos 30-47 contienen la cadena lateral de vinilo por el acoplamiento de aminoácidos del Esquema de reacción 4, el compuesto 20 es representativo. La ciclopentanona fue olefinada bajo condiciones de Horner-Emmons para dar 17 el cual se reduce al alcohol alílico 18 usando DIBAL-H en tolueno-78°C a ta. El alcohol alílico 18 se esterificó con N-Boc glicina usando DCC/DMAP en CH2C12 para dar 19. El éster de glicina 19 se sometió al rearreglo de Claisen mediado por el ácido de Lewis por formación de complejo con cloruro de zinc anhidro y la desprotonación a -78 °C con diisopropilamida de litio seguido por calentamiento a temperatura ambiente para dar el 20.
Esquema de reacción 4, Método General B, Ejemplos 30-47 17 18 a. Trietilfosfonoacetato, NaH, THF 0°C a TA b. DIBAL-H, tolueno, -78°C a TA c. N-Boc glicina, DDC, DMAP, CH_C1:, TA d. ZnCl2, THF, LDA, -78°C a TA.
Etapa 1 Ester etílico del ácido ciclopentilidenacético.
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado por contacto con la flama que contiene NaH (5.10 g de un 60% de dispersión en aceite mineral, 128 mmol, 1.10 equivalente) en 120 mL de THF anhidro a 0°C bajo argón se adicionó trietilfosfonoacetato (25.6 ml, 128 mmol, 1.10 equivalente) por goteo a través de un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar a ta, se agitó por 1 hora adicional. Una solución de ciclopentanona (10.3 ml, 116 rmmol) en 10 ml de THF anhidro se adicionó por goteo sobre 20 min a través de un embudo de adición, y la mezcla se dejó agitar a ta por 2.5 horas. Luego se adicionaron éter (200 ml) y agua (100 ml), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó y se concentró bajo presión reducida, dando 17.5 g (98c~) dei éster deseado como un aceite incoloro.
Etapa 2 2-ciclopentilidenetanol A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado por contacto con la flama que contiene éster etílico del ácido ciclopentilidenacético (17.5 g, 113 mmol) en 100 ml de tolueno anhidro a -78°C bajo argón se adicionó DIBAL-H (189 ml de una solución 1.5 M en tolueno, 284 mmol, 2.50 equivalente) por goteo sobre un período de 30 minutos a través de un embudo de adición, y la mezcla luego se dejó calentar a ta, agitando por 18 horas. La mezcla de reacción luego se volvió a enfriar a -78°C, y se enfrió rápidamente por la adición cuidadosa de 30 ml de MeOH anhidro. Hasta que se calentó a ta, se adicionó sal de Rochelle ÍN (100 ml), y la mezcla se agitó 90 min. La mezcla de reacción bifásica luego se diluyó con Et20 (200 ml) en un embudo de separación, y las capas se separaron. Luego la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml) , se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, CH2Cl2/Et0Ac, 10:1) dio 11.6 g (92%) del alcohol alílico deseado como un aceite incoloro.
Etapa 3 (2-ciclopentilidenetil) -N- (terc-butiloxicarbonil) glicinato.
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado por contacto con la flama que contiene N-(tercr butiloxicarbonil) glicina (13.45 g, 76.75 mmol) en 100 ml de CH2C12 a ta se adicionó el compuesto de la Etapa 2 (8.61 g, 76.75 mmol, 1.00 equivalente) en 20 ml de CH2C12, seguido por diciciohexilcarbodiimida (16.63 g, mmol, 1.05 equivalente) en 80 ml de CH2C12. A esta mezcla de reacción luego se adicionó 4-dimetilaminopiridina (0.94 mg, mmol, 0.10 equivalente), y la mezcla se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró a través de un embudo de vidrio medio sinterizado, se enjuagó con 100 ml de CH2C12, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc, gradiente 20:1 a 1:1) para dar 19.43 g (94%) del éster de glicinilo deseado como un aceite incoloro .
Etapa 4 N- (terc-butiloxicarbonil) (1' vinilciclopentil) -glicina A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado por contacto con la flama, bajo argón se cargó con ZnCl2 (11.8 g, mmol, 1.20 equivalente) y 20 ml de tolueno. La mezcla se calentó bajo vacío con agitación vigorosa para separar por azeotropía cualquiera de los rastros de humedad con la destilación de tolueno, repitiendo este proceso (2x) . El matraz luego se enfrió a ta bajo argón, (2-ciclopentilidenetil) N- (terc-butiloxicarbonil) glicinato (19.36 g, 71.88 mmol) se adicionó vía cánula como una solución en 180 ml de THF, y la mezcla luego se enfrió a -78 °C. En un matraz de fondo redondo de 200 ml secado por contacto con la flama separado que contiene diisopropilamina (26.3 ml, mmol, 2.60 equivalente) en 90 ml de THF a -78°C se adicionó n-butillitio (71.89 ml de una solución 2.5 M en hexanos, mmol, 2.5 equivalente), y la mezcla se dejó calentar a 0°C por 30 minutos antes de volver a enfriarse a -78 °C. La diisopropilamina de litio así generada luego se adicionó vía cánula a la mezcla de éster ZnCl2 por goteo a una velocidad estable durante 40 minutos, y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a ta y agitar durante la noche. La mezcla de reacción amarilla luego se vertió en un embudo de separación, se diluyó con 300 ml de Et20, y la solución orgánica resultante se lavó sucesivamente con 300 ml de HCl ÍN y 300 ml de salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 3% MeOH en CH2C12 con 0.5% de HOAc) dando 17.8 g (92%) del producto aminoácido deseado como un sólido blanco. (FAB MH+ 270) .
Ejemplo 30 Método General C: Acoplamiento del péptido a la 4,5-metano-prolinamida, deshidratación de amina y desprotección final.
La sal de TFA de la amida 13 se acopló a una variedad de aminoácidos protegidos cuaternarios racémicos usando HOBT/EDC en DMF a ta para dar una mezcla D/L de diastereomeros en el aminoácido con terminación N. El diastereomero L deseado se aisló de manera cromatográfica ya sea como la amida 21 o como el nitrilo 22. El nitrilo 22 se obtuvo por el tratamiento de la amida con POCl3/imidazol en piridina a -20°C. El objetivo 23 final se obtuvo por la desprotección bajo condiciones acidas usando TFA en CH2C12.
Esquema de reacción 5, Método General C 23 a. EDAC, HOBT, DMF b. P0C13, piridina, imidazol, -20°C c. TFA, CH2C12, TA.
Etapa 1 El compuesto del Ejemplo 6 Etapa 3 (877 mg, 3.65 mmol) y ácido ciclopentilvinilamino N-Boc, descrito en la Etapa 4 del método general B (1.13 g, 4.20 mmol) se disolvieron en 20 ml de DMF anhidro, se enfrió a 0°C y a esta mezcla se adicionó EDAC (1.62 g, 8.4 mmol), hidrato de HOBT (2.54 g, 12.6 mmol, y TEA (1.27 g, 12.6 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta y se agitó por 24 horas. La mezcla de reacción se recuperó en EtOAc (100 ml) , se lavó con H20 (3 x 20 ml) , se secó (Na2S04) , y se purificó por cromatografía de columna instantánea de gel de sílice (100.% EtOAc) para dar 1.38 g (86%) del compuesto ' de la Etapa 1 (MH+, 378) .
Etapa 2 El compuesto de la Etapa 1 (1.38 g, 3.65 mmol) e imidazol (497 mg, 7.30 mmol) se secaron por azeotropo de tolueno (5 ml x 2), se disolvió en 10 ml de piridina anhidra, se enfrió a -30°C bajo gas de nitrógeno y P0C13 (2.23 g, 14.60 mmol) se adicionó por medio de una jeringa. La reacción se completó después de 1 h y se evaporó hasta sequedad y el remanente purificado por dos cromatografías de columna instantánea sobre gel de sílice secuenciales. La primer columna (100% EtOAc) se usó para aislar la mezcla de diastereomeros (1.15 g, 88%) a partir de los subproductos de la reacción. La segunda columna (gradiente de 25% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) se realizó para volver a disolver la mezcla de diastereomeros y proporcionó 504 mg del nitrilo de la Etapa 2 deseado (MH+360) .
Etapa 3 El compuesto de la Etapa 2 (32 mg, 0.09 mmol) se disolvió en 1 ml de CH2C12 y 1 ml de TFA se adicionó y la reacción se agitó por 30 min a ta y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó por cromatografía de columna preparativa de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar 12 mg de sal de TFA (liofilizada de agua o aislada después de la evaporación del eluyente y la trituración con éter) del compuesto de título. Condiciones de purificación: elución del gradiente de 10% metanol/agua/0.1 TFA a 90% metanol/agua/0.1 TFA durante 18 min; 5 min mantenida a 90% metanol/agua/0.1 ácido trifluoroacético. Velocidad de Flujo: 20 ml/min. Detección de longitud de onda: 220. Los ejemplos 30-39 se prepararon por los métodos resumidos en el Método General B y en el Método General C que inician a partir de ciclopentanona, ciclobutanona, ciclohexanona, cicloheptanona, ciclooctanona, cis-3, 4-dimetilciclopentanona, y 4-piranona, ciclopropanetilhemiacetal, acetona , y 3-pentanona respectivamente . Tabla 2 *E1 compuesto de la Etapa 3 se preparó por el método descrito en Tetrahedron Letters 1986, 1281-1284.
Ejemplo 40 Etapa 1 El compuesto de la Etapa 1 se preparó utilizando el método general B que inicia a partir de ciclopentanona y 2-fluoro-trietilfosfonoacetato en lugar de trietilfosfonoacetato.
Etapa 2 El compuesto de título se preparó por el acoplamiento del péptido del ácido de la Etapa 1 seguido por la deshidratación y la desprotección final como se describió en el método general C [MS (M+H) 278].
Ejemplo 41 Etapa 1 El compuesto de la Etapa 1 se preparó utilizando el método general B que inicia a paritr de cíclobutanona y 2-fluoro-trietilfosfonoacetato en lugar de trietilfosfonoacetato.
Etapa 2 El compuesto de título se preparó por el acoplamiento del péptido del ácido de la Etapa 1 seguido por deshidratación y desprotección final como se describió en el método general C. MS (M+H) 264. Ejemplo 42 Etapa 1 El compuesto de la Etapa 1 se preparó utilizando el método general B que inicia a partir de ciclopentanona y trietilfosfonopropionato en lugar de trietilfosfonoacetato.
Etapa 2 El compuesto de título se preparó por el acoplamiento del péptido del ácido de la Etapa 1 seguido por deshidratación y desprotección final como se describió en el método general C. MS (M+H) 274. Ejemplo 43 Etapa 1 El compuesto de la Etapa 1 se preparó utilizando el método general B que inicia a partir de ciclobutanona . y trietilfosfonopropionato en lugar de trietilfosfonoacetato.
Etapa 2 El compuesto de título se preparó por el acoplamiento del péptido del ácido de la Etapa 1 seguido por deshidratación y desprotección final como se describió en el método general C. MS (M+H) 260.
Ejemplo 44 Método General D: Separación oxidativa del sustituyente vinilo por ozonolisis. El ciclopentilvinil nitrilo 22 protegido se trató con ozono por 6-8 minutos y se sometió a un rápido enfriamiento reductivo con borohidruro de sodio para proveer el hidroximetilo análogo 24 directamente. Este compuesto fue desprotegido bajo condiciones acidas con TFA en CH2C12 a 0°C para dar el compuesto objetivo 25.
Esquema de reacción 6, Método General D, Ejemplos 44, 46, 48 a.03, MeOH:CH2Cl2, 10:4, -78°C; luego NaBH4, -78°C a 0°C, 79% b.TFA:CH2Cl2, 1:2, 0 grados C.
Etapa 1 El compuesto ciclopentilvinilo preparado en la Etapa 2 del método general C (1.28 g, 3.60 mmol) se disolvió en 56 ml de una mezcla 2:5 de CH2C12: metanol, se enfrió a -78 °C y se trató con una corriente de ozono hasta que la mezcla de reacción asumió un color azul, en este tiempo, NaBH4 (566 mg, 15.0 mmol, 4.2 equivalente) se adicionó y la reacción se calentó a 0°C. Después de 30 min, la reacción se enfrió rápidamente con 2 ml de NaHC0 acuoso saturado y luego se calentó a ta. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se recuperó en EtOAc. Una pequeña cantidad de agua se adicionó para disolver los inorgánicos y las capas separadas. La capa de EtOAc se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó a un aceite que se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de" sílice con EtOAc para dar 922 mg (71%) del compuesto de la Etapa 1. MS(M+H) 364.
Etapa 2 El compuesto de la Etapa 1 (900 mg, 2.48 mmol) se disolvió en 60 ml de CH2C12, se enfrió a 0°C y se trató con 20 ml de TFA destilado recientemente. La reacción se completó en 80 minutos y la mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC preparativa (YMC S5 ODS 30 X 100 mm, 18 minutos gradiente 80% Disolvente A: Disolvente B a 100% Disolvente B, Disolvente A = 10% MeOH-90%H2O-0.1% TFA, Disolvente B = 90% MeOH-10% H20 -.1% TFA, producto colectado de 5.1-6.5 min) para dar, después la liofilización de agua, 660 mg (71%) del compuesto de título, sal de TFA como un liofilado blanco. (MH+264) .
Ejemplo 45 Método General E: Separación oxidativa del sustituyente vinilo por peryodato de sodio con tetróxido de osmio seguido por reducción de borohidruro de sodio a alcohol. La ciclobutilolefina 26 'se trató con tetróxido de osmio y peryodato de sodio en THF: agua, 1:1, y el aldehido intermediario se aisló crudo e inmediatamente se redujo con borohidruro de sodio para dar el 27 en un rendimiento de 56%. Las condiciones de desprotección estándares usando TFA proporcionaron el compuesto objetivo 28.
Esquema de reacción 7, Método General E, Ejemplos 45, 47 a.Os04, THF:H20, 1:1; NaI04; elaborado, luego NaBH4, MeOH, TA. 56% b.TFA:CH2Cl2, 1:2, 0 grados C a TA.
Etapa 1 El compuesto ciclobutilvinilo N-Boc protegido (Ejemplo 31, preparado por el método general C) (0.16 g 0.46 mmol) se disolvió en 10 ml de una mezcla 1:1 de THF: agua y se trató con Os04 (12 mg, catalizador) y NaI04 (0.59 g, 2.76 mmol, 6 equivalente). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de éter y 10 ml de agua. Las capas se equilibraron y la fracción orgánica se lavó una vez con solución de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite oscuro. El aceite se diluyó con 10 ml de metanol y se trató con NaBH4 (0.08 g, 2.0 mmol) . La mezcla se volvió oscura y después de 30 minutos se diluyó con éter y la reacción se enfrió rápidamente con solución de NaHC03 acuosa. La mezcla se equilibró y las capas se separaron. La fracción orgánica se lavó con soluciones de NaHC03 y HCl 0.1 M. Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 90 mg (56%) del compuesto de la Etapa 1 como un aceite oscuro.
Etapa 2 El compuesto de la Etapa 1 (90 mg, 0.26 mmol) se disolvió en 3 ml de CH2C12, se enfrió a 0°C y se trató con 3 ml de TFA recientemente destilado. La reacción se completó en 80 min y se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC preparativa (YMC S5 ODS 30 X 100 mm, 10 minutos gradiente 100%A a 100%B, Disolvente A = 10% MeOH-90%H2O-0.1% TFA, Disolvente B = 90% MeOH - 10% H20 -0.1% TFA, para dar, después de la eliminación de agua, 50 mg (60%) del compuesto de título. (MH+250) . Tabla 3 Ejemplo 49 Etapa 1 Parte A. Un matraz de 50 ml se cargó con dihidro-4, 4-dimetil-2, 3-furandiona (5.0 g, 39.0 mmol), ácido acético (10 ml) , acetato de sodio (3.82 g, 39.0 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2.71 g, 39.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 h a ta y se concentró bajo presión reducida para eliminar más del ácido acético. El remanente se vertió en agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 40 ml) . Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta un aceite incoloro el cual se solidificó en reposo. Parte B. Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con el sólido de la Parte A (@ 39 mmol) y se diluyó con 80 ml de etanol y 39 ml de HCl 2N (78 mmol) . La mezcla se trató con 1.0 g de 5% Pd/carbono y la mezcla se desgasificó. El matraz se colocó bajo una atmósfera de H2 por 8 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró hasta un sólido blancuzco. Parte C. Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con el sólido de la Parte B y se diluyó con THF (50 ml) y agua (15 ml) . La mezcla se trató con di-terc-butildicarbonato (12.7 g, 117 mmol) y bicarbonato de sodio (10.0 g, 117 mmol). Después de 4 horas de agitación la mezcla se diluyó con 50 ml de éter y 50 ml de agua. Las capas se separaron y la fracción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 30% EtOAc en hexanos para dar 2.00 g (22% total) del compuesto de la Etapa 1 como un sólido blanco.
Etapa 2 A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1 (1.00 g, 3.80 mmol) en THF (20 ml) a ta bajo nitrógeno se adicionó hidrato de LiOH (0.16 g, 3.80 mmol) y luego agua (5 ml) . La reacción se agitó a 40°C por 0.5 h y luego se enfrió a ta. La mezcla se concentró hasta sequedad y el remanente se despojó de THF (2X) , tolueno (2X) y THF (IX). El cristal restante se diluyó con 5 ml de THF y se trató con imidazol (0.63 g, 9.19 mmol) seguido por cloruro de t-butil-dimetilsililo (1.26 g, 8.36 mmol). La reacción se agitó durante la noche y se enfrió rápidamente con 10 ml de metanol. Después de 1 hora de agitación la mezcla se concentró. Una porción adicional de metanol se agregó y la mezcla se concentró. El aceite se diluyó con éter y HCl 0.1 N (pH 2) . Las capas se equilibraron y la acuosa se aparto. La fracción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 1.25 g (83%) del compuesto de la Etapa 2 como un cristal incoloro .
Etapa 3 El compuesto de título se preparó por el acoplamiento del péptido del ácido carboxílico de la Etapa 2 con la amina de la Etapa 3 del Ejemplo 6, seguido por deshidratación y desproteccíón como se resumió en el Método General C. MS (M+H) 238.
Método General F: Hidrogenación Catalítica del sustituyente vinilo. Como se muestra en el Esquema de reacción 8, el aminoácido 20 sustituido con vinilo protegido se transformó al análogo 29 saturado correspondiente por hidrogenación catalítica usando 10% Pd/C e hidrógeno a presión atmosférica .
Esquema de reacción 8, Método General F, Ejemplos 50-56 20 29 a. 10% Pd/C, 1 atm H2, MeOH, 12 h, 100% Etapa 1 La N- (terc-butiloxicarbonil) (l'vinilciclopentil) glicina (2.23 g, 8.30 mmol) se disolvió en 50 ml de MeOH y se colocó en un recipiente de hidrogenación purgado con argón. A esta mezcla se adicionó 10% de Pd-c (224 mg, 10% p/p) y la reacción se agitó bajo 1 atm de H2 a ta por 12 horas. La reacción se filtró a través de celita y se concentró y se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 1:9 metanol :CH2C12 para dar el compuesto de la Etapa 1 como un cristal. (FAB MH+ 272). Los ejemplos 50-56 se prepararon por el acoplamiento del péptido de los aminoácidos (donde el sustituyente vinilo se ha hidrogenado de acuerdo con el método general F) seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C.
Tabla 4 Ejemplo 57 El compuesto de título en el Ejemplo 57 se preparó por el acoplamiento del péptido del isopropil ciclobutan aminoácido (donde el sustituyente olefina se ha hidrogenado de acuerdo con el método general F) seguido por la deshidratación y desprotección como se describió en el método general C.
Ejemplo 58 El compuesto de título en el Ejemplo 58 se preparó por el acoplamiento del péptido del isopropil ciclopentan aminoácido (donde el sustituyente olefina se ha hidrogenado de acuerdo con el método general F) seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C. MS (M+H) 276.
Método General G: L-aminoácidos sintetizados por Reacción de Strecker Asimétrica. El ácido adamantil carboxílic.o disponible comercialmente se esterificó ya sea en MeOH con HCl a reflujo o usando trimetilsilildiazometano en Et20/metanol para dar el 30. El éster se redujo a alcohol 31 con LAH en THF y luego se sometió a una oxidación Swern para dar el aldehido 32. El aldehido 32 se transformó al 33 bajo condiciones de Strecker asimétricas con KCN, NaHS03 y R- (-) -2-fenilglicinol . El nitrilo del 33 se hidrolizó bajo condiciones fuertemente acidas usando HCl 12M en HOAc para dar el 34. El quiral auxiliar se eliminó por reducción catalítica usando catalizador de Pearlman en metanol ácido bajo 50 psi de hidrógeno para dar el 35 y el grupo amino resultante se protegió como el t-butilcarbamato para dar el 36. Esquema de reacción 9, Método General G, Ejemplo 59-64 35 36 a. LAH, THF, 0°C A TA, 96% b. C1C0C0C1, DMSO, CH2CI2. -78°C, 98% c. R- (-)-2-Fenilglicinol, NaHS03, KCN d. HCl 12M, HOAc, 80°C, 16h, 78% e. 20% Pd(OH);, 50 psi H2; MeOH:HOAc, 5:1 f. (Boc)20, K2C03, DMF, 92%, 2 etapas Etapa 1 El ácido adamantan-1-carboxílico (10.0 g, 55 mmol, 1 equivalente) se disolvió en una mezcla de Et20 (160 ml) y MeOH (40 ml) , y se trató con trimetilsilil diazometano (2.0 M en hexano, 30 ml, 60 mmol, 1.1 equivalente) y se agitó a ta por 3 h. Los volátiles luego se eliminaron por evaporación giratoria y el producto se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (5x15 cm) con 40% CH2Cl2/hexanos para dar el producto como un sólido cristalino blanco (10.7 g, 100%).
Etapa 2 El compuesto de la Etapa 1 (10.7 g, 0.055 mmol, -1 equivalente) se disolvió en THF anhidro (150 ml) "bajo argón y se trató con una solución de LiAlH4 (1 M en THF, 69 ml, 69 mmol, 1.25 equivalente). Después de la agitación a ta por 1.5 horas, la reacción se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente de manera secuencial con H20 (5.1 ml), 15% NaOH acuoso (5.1 ml), y H20 (10.2 ml) . Después de la agitación a ta por 15 minutos, la pasta aguada se filtró a vacío, y los sólidos se lavaron con EtOAc (2x100 ml) . El filtrado se concentró por evaporación giratoria y el sólido resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (5x15 cm) con 10% EtOAc/CH2Cl2. Esto proporcionó el producto de la Etapa 2 como un sólido blanco (8.74 g, 96%) .
Etapa 3 Un matraz de tres cuellos secado en estufa con un embudo de adición de 125 ml se cargó con CH2C12 anhidro (150 ml) y DMSO anhidro (10.3 ml, 0.145 mol, 2.5 equivalente) bajo atmósfera de argón y se enfrió a -78°C. La adición lenta por goteo de cloruro de oxalilo (6.7 ml, 0.0768 mol", 1.32 equivalente) seguido por la agitación por 15 min proporcionó un aducto DMSO activado. Este se' trató con una solución del compuesto de la Etapa 2 (9.67 g, 58.2 mmol, 1 equivalente) en CH2C12 seco (75 ml) y la reacción se dejó agitar por 1 hora. La mezcla blanca resultante luego se trató por goteo con trietilamina (40.5 ml, 0.291 mol, 5 equivalente) . Después de 30 min, el baño de enfriamiento fue retirado, y la reacción se enfrió rápidamente de manera secuencial con 20% KH2P04 acuoso frío (25 ml) y H20 fría (150 ml) . Después de la agitación a ta por 15 minutos la mezcla se diluyó con Et02 (400 ml) y las capas se separaron. Los orgánicos fueron orgánicos lavados con 10% de KH2P04 acuoso frío (3x150 ml) y NaCl acuoso saturado (100 ml) . Los orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (5x10 cm) con CH2C12 para dar el compuesto de la Etapa 3 como un sólido blanco (9.40 g, 98%) .
Etapa 4 El compuesto de la Etapa 3 (9.40 g, "57 mmol, .1 equivalente) se suspendió en H20 (145 ml) y se enfrió a 0°C. La mezcla se trató con NaHS03 (5.95 g, 57 mmol, 1 equivalente), KCN (4.0 g, 59 mmol, 1.04 equivalente), y una solución de (R) - (-) -fenilglicinol (8.01 g, 57 mmol, 1 equivalente) en MeOH (55 ml) . La mezcla resultante se agitó a ta por 2 h, luego se sometió a reflujo por 16 horas. La mezcla se enfrió a ta, y se adicionaron 200 ml de EtOAc. Después del mezclado por 15 minutos las capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (6.4x20 cm) con 20% EtOAc/hexanos para dar el producto (R,S) deseado como un sólido blanco (11.6 g, 37.4 mmol, 65%): MS m/e 311 (M+H)+.
Etapa 5 El nitrilo de la Etapa 4 (5.65 g, 18 mmol) se calentó en HCl concentrado (120 ml) y HOAc (30 ml) a 80°C por 18 h, en este tiempo la reacción se enfrió en un baño de hielo. La filtración en vacío del precipitado resultante proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (5.21 g, 14 mmol, 78%). MS m/e 330 (M+H)+.
Etapa 6 El compuesto de la Etapa 6 (5.21 g, 14 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) y HOAc (10 ml) , y se hidrogenó con H2 (50 psi) y catalizador de Pearlman (20% Pd(OH)2, 1.04 g, 20% p/p) por 18 horas. La reacción se filtró a través de un filtro de membrana PTFE y el catalizador se lavó con MeOH (3x25 ml) . El filtrado se concentró por evaporación giratoria para producir un sólido blanco. El producto se usó en la etapa 7 sin purificación adicional.
Etapa 7 El compuesto crudo de la Etapa 6 (@ 14 mmol) se disolvió en DMF anhidro (50 ml) bajo argón y sé trató con K2C03 (5.90 g, 42 mmol, 3 equivalente) y di-terc-butildicarbonato (3.14 g, 14 mmol, 1 equivalente) bajo argón a ta. Después de 19 horas, el DMF se eliminó por evaporación giratoria (bomba) y el residuo se secó adicionalmente bajo presión reducida. El residuo se mezcló con H20 (100 ml) y Et20 (100 ml) , las capas se separaron, y la acuosa alcalina con Et20 (2x100 ml) para eliminar el subproducto de la etapa de hidrogenolisis. La acuosa se enfrió a 0°C, se diluyó con EtOAc (200 ml) , y se agitó vigorosamente mientras se acidificaba cuidadosamente la acuosa a pH 3 con HCl acuoso ÍN. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2S04) , se filtraron y el filtrado se concentró por evaporación giratoria. El residuo se purificó por columna instantánea de Si02 (5x12 cm) con 5% Me0H/CH2Cl2 + 0.5% HOAc.
El producto se capturó con hexanos para producir el producto como una espuma blanca (4.07 g, 13 mmol, 92%): MS m/e 310 (m+H)+.
Ejemplo 59 El compuesto de título en el Ejemplo 59 se preparó por el acoplamiento del péptido del compuesto de la Etapa 7 en el método general G seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C. MS m/e 300 (m+H)+.
Ejemplo 60 Etapa 1 Una solución de KMn04 (337 mg, 2.13 mmol, 1.1 equivalente) en KOH acuoso al 2% (6 ml) se calentó a 60°C y el compuesto de la Etapa 7 en el método general G (600 mg-, 1.94 mmol, 1 equivalente) se adicionó en porciones, y el calentamiento se incrementó a 90°C. Después de 1.5 horas, la reacción se enfrió a 0°C, se adicionó EtOAc (50 ml) , y la mezcla se acidificó cuidadosamente a pH 3 con HCl ÍN. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (3.8x15 cm) con 2% (200 ml) , 3% (200 ml), 4% (200 ml), y 5% (500 ml) Me0H/CH2Cl2 + 0.5% HOAc. Después del aislamiento del producto, el material se capturó con hexanos para producir un sólido blanco (324 mg, 51%) : MS m/e 326 (m+H)+.
Etapa 2 El compuesto de la Etapa 1 (404 mg, 1.24 mmol, 1 equivalente) se disolvió en DMF anhidro (10 ml) bajo argón y se enfrió a 0°C. Los siguientes se adicionaron en orden: sal del Ejemplo 6 de Etapa 3 (328 mg, 1.37 mmol, 1.1 equivalente), HOBT (520 mg, 3.85 mmol, 3.1 equivalente), EDAC (510 mg, 2.61 mmol, 2.1 equivalente), y ' TEA (0.54 ml, 3.85 mmol, 3.1 equivalente). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante la noche y el DMF se eliminó por evaporación giratoria (bomba) . El remanente se secó adicionalmente bajo vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) , se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 ml) y NaCl acuoso saturado (25 ml) , se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró por evaporación giratoria. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (3.8x15 cm) con un gradiente de 6% (200 ml), 7% (200 ml) , y 8% (500 ml) MeOH/CH2Cl2 para dar el producto como un sólido blanco (460 mg, 1.06 mmol, 85%) : MS m/e 434 (m+H)+.
Etapa 3 El compuesto de la Etapa 2 (95 mg, 0.22 mmol, 1 equivalente) se disolvió en CH2C12 anhidro (2.5 ml) bajo argón y se enfrió a -78°C. La mezcla se trató con diisopropiletilamina (65 µl, 0.37 mmol, 1.7 equivalente), y triflato de trietilsililo (75 µl, 0.33 mmol, 1.5 equivalente), y se agitó a 0°C por 1.5 horas. La reacción se mezcló con MeOH (0.5 ml) , gel de sílice (200 mg) y H20 (2 gotas) y se agitó a ta por 18 h. El disolvente se eliminó por evaporación giratoria y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (2.5x10 cm) con 4% Me0H/CH2Cl2 para producir el producto (92 mg, 0.17 mmol, 77%): MS m/e 548 (m+H)+.
Etapa 4 El compuesto de la Etapa 3 (90 mg, 0.16 mmol, 1 equivalente) se disolvió en piridina anhidra (2 ml) bajo argón y se enfrió a -30CC. El tratamiento con imidazol (24 mg, 0.35 mmol, 2.1 equivalente) y oxicloruro de fósforo (66 µl, 0.67 mmol, 4.1 equivalente), y se continuo agitando a -30°C por 45 min dando una pasta aguada espesa. Los volátiles fueron por evaporación giratoria y la torta se secó adicionalmente bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (2.5x10 cm) con 7% EtOAc/CH2Cl2 para producir el producto como una espuma blanca (76 mg, 87%): MS m/e 530 (M+H)+.
Etapa 5 El compuesto de la Etapa 4 (76 mg, 0.14 mmol) se disolvió en CH2CI2 anhidro (1 ml) y se enfrió a 0°C y se trató con TFA (1 ml) y H20 (2 gotas) y se agitó por 1.5 horas a 0°C. Los disolventes se eliminaron por evaporación giratoria y el residuo se capturó con tolueno (5 ml) y se secó bajo presión reducida. La trituración con Et20 produjo el compuesto de título como un sólido blanco (54 mg, 88%) : MS m/e 316 (m+H)+.
Ejemplo 61 Etapa 1 Un matraz secado en estufa purgado con argón se cargó con CH2C12 anhidro (3 ml) y se enfrió a -78°C. El tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 60 µl, 0.45 mmol, 1.5 equivalente), seguido por una solución del compuesto del Ejemplo 60 Etapa 2 (131 mg, 0.30 mmol, 1 equivalente) en CH2C12 seco (3 ml) . Después de 15 minutos, la reacción se vertió en un embudo de separación que contiene NaHC03 acuoso saturado (25 ml) y las capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con CH2C12 (25 ml) , luego los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (2.5x10 cm) con 5% MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto de la etapa 1 (124 mg, 0.29 mmol, 94%): MS m/e 436 (m+H)+.
Etapa 2 La amida fluorada de la etapa 1 (161 mg, 0.37 mmol, 1 equivalente) se disolvió en piridina anhidra (4 ml) bajo argón y se enfrió a -30°C. La mezcla se trató con imidazol (54 mg, 0.77 mmol, 2.1 equivalente) y oxicloruro de fósforo (143 µl, 1.52 mmol, 4.1 equivalente) y se agitó a --30°C por 40 minutos. El disolvente se eliminó por evaporación giratoria y se secó además bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (2.5x10 cm) con 5% EtOAc/CH2Cl2 para dar el compuesto de la etapa 2 como una espuma blanca (126 mg, 82%): MS m/e 418 (m+H)+.
Etapa 3 El compuesto de la etapa 2 (125 mg, 0.30 mmol) se disolvió en TFA/CH2C12 (1:1 v/v, 2 ml) y se agitó a ta. Después de 30 minutos, los disolventes se eliminaron por evaporación giratoria, el remanente se capturó con tolueno (2x5 ml), y el sólido se secó bajo presión reducida. La trituración con Et20 produjo el compuesto del título como un sólido blanco (93 mg, 0.21 mmol, 72%): MS m/e 318 (m+H)+.
Ejemplo 62 Etapa 1 El compuesto de la etapa 1 se preparó iniciando con 2-adamantana y se elaboró al Boc-aminoácido homoquiral por una síntesis Strecker asimétrica de acuerdo con el método general G.
Etapa 2 El compuesto de título en el Ejemplo 62 se preparó por el acoplamiento del péptido del 2-adamantil aminoácido descrito en la Etapa 1 seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C. MS (m+H) 300.
Ejemplo 63 Etapa 1 Un matraz secado en estufa equipado con un condensador y tubo de secado se cargó con ácido norbornan-2-carboxílico (4.92 g, 35 mmol, 1 equivalente) y se trató con bromuro (2.1 ml, 41 mmol, 1.15 equivalente) y tricloruro de fósforo (0.153 ml, 1.8 mmol, 0.05 equivalente). La mezcla se calentó a 85 °C por 7 horas protegida de la luz. Se agregó bromuro adicional (0.4 ml, 7.8 mmol, 0.22 equivalente) con calentamiento continuo por 1 hora. La mezcla se enfrió a ta, y se adicionó Et02 (100 ml). La mezcla se lavó con 10% NaHS03 acuoso (50 ml), H20 (2x50 ml) , y salmuera (25 ml) . La fracción de éter se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró por evaporación giratoria. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel " de sílice (5x15 cm) con 2% a 4% MeOH/CH2Cl2 + 0.5% HOAc. El producto se capturó con hexanos para eliminar el HOAc residual. El material aislado consiste de dos materiales inseparables (4.7 g) , el cual se uso sin purificación adicional en la siguiente etapa.
El producto crudo a partir del anterior, ácido exo-2-bromonorbornan-l-carboxílico (4.7 g, impuro) en Et20 (80 ml) y MeOH (20 ml), se mezcló con trimetilsilildiazometano (2.0 m en hexano, 11.8 ml, 23.6 mol), y se agitó a ta por 1 hora. El disolvente se eliminó por evaporación giratoria, y la purificación del aceite por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (5x18 cm) con un gradiente de CH2Cl2/hexanos (600 ml cada uno de 20% y 30%) seguido por CH2C12 produjo el producto como un sólido blanco (3.97 g, 0.017 mol, 79% por 2 etapas): MS m/e 233/235 (m+H)+.
H3C Exo-2-bromonorbornan-l-carboxilato de metilo (2.0 g, 8.58 mmol, 1 equivalente) se disolvió en THF anhidro (50 ml) en un matraz de 3 cuellos secado en estufa equipado con un condensador, y se purgó con argón. La mezcla se trató con AIBN (288 mg, 1.71 mmol, 0.2 equivalente) e hidruro de tributilestaño (3.6 ml, 12.87 mmol, 1.5 equivalente), y luego se calentó a reflujo por 2 hora. El matraz se enfrió a ta, y el THF se eliminó por evaporación giratoria para dar el producto crudo. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (5x10 cm) con 50% EtOAc/hexanos. El material resultante se uso en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 El compuesto de la etapa 1 se preparó comenzando con carboxilato de 1-carbonil metilo elaboró al Boc aminoácido homoquiral por una síntesis Strecker asimétrica de acuerdo con el método general G.
Etapa 3 El compuesto de título en el Ejemplo 63 se preparó por el acoplamiento del péptido del 1-norbonil aminoácido descrito en la etapa 2, seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C. MS (M+H) 260.
Ejemplo 64 Etapa 1 El compuesto de la etapa 1 se preparó comenzando con 4-formilpirano y elaborado al Boc aminoácido homoquiral por una síntesis Strecker asimétrica de acuerdo con el método general G.
Etapa 2 El compuesto del título en el Ejemplo 64 se preparó por el acoplamiento del péptido del 4-piranil aminoácido descrito en la etapa 2, seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C. MS (M+H) 250.
Método General H : Síntesis de Strecker de Aminoácidos Racémicos .
Esquema de reacción 10, Método General H, Ejemplos 65-66 a. celita, PCC, CH2C12, TA, 91% b.NH4Cl, NaCN, MeOH; HCl 12M, HOAc; (Boc)20, TEA, DMF.
Etapa 1 A una solución agitada de ácido 1-fenilciclo-l-pentan-carboxílico (5.00 g, 26.3 mmol) en 25 ml de THF a 0°C se adicionó LAH (52 ml, 52 mmol, ÍM) en THF. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y luego se sometió a reflujo por 18 horas. La reacción se enfrió rápidamente de acuerdo con el procedimiento Fieser: adición cuidadosa de 2 ml de agua; 6 ml de NaOH al 15% en agua; y 2 ml de agua. La mezcla bifásica se diluyó con 100 ml de éter y el sólido blanco granular se separó por filtración. La fracción de éter se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar 4.30 g (93%) del compuesto de la etapa 1.
Etapa 2 A una solución agitada del compuesto de la etapa 1 (0.80 g, 4.50 mmol) en 15 ml de CH2C12 a ta se agregó celita (5 g) seguido por PCC (1.95 g, 5.00 mmol) . Después de la agitación por 3 horas la mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de CH2C12 y se filtró a través de celita. El filtrado se filtró una vez adicional a través de 'gel de sílice resultando en un filtrado incoloro. La fracción de CH2C12 se evaporó para dar 0.72 g (91%) del aldehido como un aceite incoloro.
Etapa 3 A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contiene el compuesto de la etapa 2 (0.72 g, 4.20 mmol) en 8 ml de agua a ta se adicionó NaCN (0.20 g, 4.20 mmol) seguido por NH4C1 (0.20 g, 5.00 mmol). A esta mezcla de reacción luego se adicionó metanol (8 ml) y la mezcla se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción luego se extrajo con éter (2X15 ml), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar el producto Strecker crudo. A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene el producto Strecker crudo, se adicionó 10 ml de HOAc y 10 ml de HCl concentrado. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró con 5 ml de 1:1 mezcla de éter y hexanos. El sólido blanco se trató con trietilamina (1.4 ml, 9.99 mmol) y di-terc-butildicarbonato (1.00 g, 4.60 mmol) en 50 ml de DMF. Después de 4 h el pH de la mezcla se ajustó a 9 con solución de Na2C03 saturado. Después de unas 3 horas adicionales de agitación, la mezcla se extrajo con 1:1 de éter y hexanos y la fracción acuosa acidificada a pH 2 con solución de KHS0 al 5%. La fase acuosa se lavó con éter (2 X 40 ml) , los orgánicos se secaron (MgS04) , y se evaporaron hasta un aceite que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice con 8:92 metanol : CH2C12 para dar 0.3 g (23%) del aminoácido protegido con Boc como un aceite claro (M-H, 318) . Ejemplo 65 Etapa 1 La síntesis del compuesto de la etapa 1 se describió en el método general H por la síntesis de Strecker de los aminoácidos racémicos.
Etapa 2 El compuesto de título en el Ejemplo 65 se preparó por el acoplamiento del péptido del ciclopentilfenil aminoácido descrito en la etapa 1 y método general H seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C. MS (M+H) 310.
Ejemplo 66 Etapa 1 El compuesto de la etapa 1 se preparó usando síntesis de Strecker racémica de acuerdo con el método general H partiendo del ácido 2, 2-dirmetil-fenilacético .
Etapa 2 El compuesto de título en el Ejemplo 66 se preparó por el acoplamiento del péptido del dimetilfenil aminoácido descrito en la etapa 1 seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C. MS (M+H) 284.
Ejemplo 67 Etapa 1 La N- (benciloxicarbonil) succinimida (5.6 g, 22.4 mmol) se disolvió en CH2C12 (25 ml) y la solución se adicionó a una solución agitada y enfriada (0°C) de clorhidrato de aminomalonato de dietilo (5.0 g, 23.6 mmol) y trietilamina (13.4 ml, 95 mmol) en CH2C12 (125 ml) . La solución resultante se agitó a 0°C por 10 minutos y luego a ta por 1 hora. La solución se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 50 ml) , carbonato ácido de sodio al 10% (2 x 50 ml), y agua (50 ml) y luego se secó (Na2S04) y se evaporó para producir N-benciloxicarbonilaminomalonato de dietilo como un aceite incoloro, el cual se cristalizó hasta reposo a 0°C (6.3 g) (LC/Masa + ion) : 310 (M+H) .
Etapa 2 El compuesto de la etapa 1 (6.18 g, 20 mmol) se disolvió en etanol seco (30 ml) y se agregó a una solución de etóxido de sodio (2.85 g, 8.8 mmol; 21% p/p de solución en etanol (6 ml). Una solución de 3-metil-2-butenal (1.68 g, 20 mmol) en etanol (12 ml) se adicionó, y la solución se agitó a 25°C por 24 horas. Luego se adicionó ácido acético (0.56 ml) a la solución hidrogenada a 50 psi por 24 horas usando 10% Pd/C (2.0 g) como catalizador. La solución se filtró, se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con CH2Cl2/EtOAc (9:1) para dar 2,2- dicarboetoxi-3, 3-dimetil-pirrolidina (1.6 g) (LC/Masa + ion) : 244 (M+H) . Este diéster (850 mg) se sometió a reflujo en ácido clorhídrico 5M (10 ml)/TFA (1 ml) por 8 horas para dar, después de la evaporación, un sólido blanco polvoroso. La cristalización a partir de metanol/éter dio clorhidrato de 3, 3-dimetil-dl-prolina (190 mg) como cristales blancos, pf 110-112°C.
Etapa 3 El compuesto de la etapa 2 (173 mg, 0.97 mmol) se disolvió en DMF (3 ml)/agua (3 ml). A esta solución clara se adicionó trietilamina (0.46 ml, 3.18 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (0.23 g, 1.06 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta por 5 horas. La solución se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre columna de sílice usando CH2Cl2/metanol (9:1) como eluyente para producir t-butiloxi-carbonil-3, 3-dimetil-dl-prolina (200 mg) como un aceite (LC/Masa, + ion) : 244 (M+H) .
Etapa 4 El compuesto de título en el Ejemplo 67 se preparó mediante el acoplamiento del péptido del t-butiloxicarbonil-3, 3-dimetil-dl-prolina aminoácido descrito en la etapa 3 seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C. MS (M+H) 220.
Ejemplo 68 Etapa 1 Se adicionó etóxido de sodio (940 mg de solución de 21 % en peso en etanol, 2.9 mmol) en etanol (2 ml) a una solución agitada de acetamidomalonato de dietilo (4.31 g, 19.8 mmol) en EtOH (23 ml) a ta bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C; y se adicionó por goteo trans-2-pentenal (1.51 g, 18.0 mmol) manteniendo la temperatura de reacción a <5°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a ta, se agitó por 4 horas, luego se enfrió rápidamente con ácido acético (460 µl) . La solución se concentró in vacuo, y el residuo se disolvió en EtOAc (25 ml) , se lavó con solución de NaHC03 al 10% (2x5 ml) , salmuera y se secó (MgS04) . La solución se filtró y se concentró hasta un volumen de 10 ml, luego se calentó a reflujo y se diluyó con hexano (20 ml) . Hasta el enfriamiento a ta, el compuesto de título se precipitó y se colectó para dar 3.0 g (50%) del compuesto de la etapa 1 (pf 106-109°C; LC/Masa: + iones, 324 M+Na).
Etapa 2 A una solución del compuesto de la etapa 1 (2.87 g, 9.5 mmol) y trietilsilano (2.28 ml, 14.3 mmol) en CH2C 2 (30 ml) bajo argón se adicionó TFA por goteo (7.35 ml, 95.3 mmol) con agitación mientras se mantenía la temperatura interna a 25 °C por medio de un baño de hielo. Después de la agitación por 4 horas a ta, la solución se concentró. El residuo se diluyó con CH2C12 (100 ml) , luego se trató con H20 (50 ml) y Na2C03 sólido con agitación vigorosa hasta que la mezcla se hizo básica. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0 ) , se filtró, luego se concentró para dar el compuesto de la etapa 2 como un aceite amarillo el cual se uso sin purificación adicional (LC/Masa: + iones, 308 M+Na) .
Etapa 3 El compuesto de la etapa 2 (3.73 g, 9.5 mmol) se suspendió en HCl 6N (20 ml) y HOAc (5 ml) y se calentó a reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió, se lavó con EtOAc (20 ml) , luego se concentró para dar un aceite el cual se cristalizó hasta la trituración con éter para dar el compuesto de título (1.2 g, 70.6%) (LC/Masa, + ion) : 144 (M+H) .
Etapa 4 El compuesto de la etapa 3 (692 mg, 3.76 mmol) se disolvió en acetona (12 ml)/agua (12 ml) . A esta solución clara se adicionó trietilamina (1.9 ml, 12.8 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (928 mg, 4.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 18 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con 1:9 metanol : CH2C12 para dar el compuesto de la etapa 4 como un aceite (LC/Masa: + iones, 226 M+Na) .
Etapa 5 El compuesto del Ejemplo 68 se preparó por acoplamiento del péptido del aminoácido de la etapa 4 seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C (MS (M+H) 234).
Ejemplo 69 Etapa 1 Se adicionó etóxido de sodio (940 mg, 2.9 mmol; solución de 21 % en peso en etanol, 2.9 mmol) en etanol (2 ml) a una solución agitada de acetamidomalonato de dietilo (4.31 g, 19.8 mmol) en EtOH (23 ml) a ta bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C; y se adicionó por goteo 4-metil-2-pentenal (1.77 g, 18.0 mmol) manteniendo la temperatura de reacción a <5°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a ta, se agitó por 4 horas, luego se enfrió rápidamente con ácido acético (460 µl) . La solución se concentró y el remanente se disolvió en EtOAc (25 ml) . Los orgánicos se lavaron con solución de NaHC03 al 10% (2x5 ml), salmuera y se secaron (MgS04). La solución se filtró y se concentró hasta un volumen de 10 ml, luego se calentó a reflujo y se trató con hexano (20 ml) . En el enfriamiento, el compuesto de la etapa 1 se precipitó y se colectó (3.3 g) (LC/Masa, + ion): 338 (M+Na).
Etapa 2 A una solución del compuesto de la etapa 1 (3.0 g, 9.5 mmol) y trietilsilano (2.28 ml, 14.3 mmol) en CH2C12 (30 ml) bajo argón se adicionó TFA por goteo (7.35 ml, 95.3 mmol) con agitación mientras se mantenía la temperatura interna a 25 °C por medio de un baño de hielo. Después de la agitación por 4 horas a ta, la solución se concentró, el residuo se diluyó con CH2C12 (100 ml) , luego se trató con H20 (50 ml) y Na2C03 sólido con agitación vigorosa hasta que la mezcla se hizo básica. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , se filtró, luego se concentró para dar el compuesto del título como un aceite el cual se uso sin purificación adicional (LC/Masa: + iones, 300 M+H) .
Etapa 3 El compuesto de la etapa 2 (3.8 g, 9.5 mmol) se suspendió en HCl 6N (20 ml) y HOAc (5 ml) y se calentó, a reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con EtOAc (20 ml) , luego se concentró para dar un aceite el cual se cristalizó hasta la trituración con éter para dar el compuesto de la etapa 3 (1.4 g, 76.0%). LC/Masa, + iones, 158 (M+H) .
Etapa 4 El compuesto de la etapa 3 (728 mg, 3.76 mmol) se disolvió en una solución 1:1 acetona/agua (24 ml) . A esta solución clara se adicionó trietilamina (1.9 ml, 12.8 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (928 mg, 4.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 18 horas. La solución se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre columna de sílice usando CH2Cl2/metanol (9:1) como eluyente para dar el compuesto de título como un aceite (LC/Masa, + ion, 258 (M+H) .
Etapa 5 El compuesto del Ejemplo 69 se preparó por acoplamiento del péptido del aminoácido de la etapa 4 seguido por deshidratación y desprotección como se describió en el método general C (MS (M+H) 248) .
Ejemplo 70 Etapa 1 El compuesto de la etapa 1 se preparó por el procedimiento descrito en el Método General C que inicia a partir de N-Boc-S-t-butilcisteina.
Etapa 2 O NHBoc I CN Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N2, se cargó con el compuesto de la etapa 1 (78 mg, 0.21 mmol) y cloroformo (3 ml) . La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (85 mg, 0.44 mmol) en CHC13 (2 ml) . Después de 3 horas, la solución se diluyó con CHC13 (7 ml) , se lavó con NaHC03 al 5% (2x5 ml) , H20 y se secó sobre Na2S0 . La eliminación del disolvente dio sulfóxido crudo (100 mg) , el cual se uso sin purificación adicional (LC/Masa, + iones) : 384 (M+H) .
Etapa 3 Se agregó ácido trifluoroacético (1.5 ml) a una solución enfriada (0°C) del compuesto de la etapa 2 (100 mg, 0.26 mmol) en 5 ml de CH2C12. La solución luego se agitó a 0°C por 1.5 h, se diluyó con CH2C12 (5 ml) y se concentró bajo presión reducida hasta un aceite espeso. El producto se purificó por cromatografía de columna preparativa de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS 20x100 mm para dar el compuesto de título del Ejemplo 70, 17 mg, 16%. Condiciones de purificación: elución de gradiente de 10% metanol/agua/0.1 TFA a 90% metanol/agua/0.1 TFA durante 15 minutos, 5 minutos mantenido a 90% metanol/agua/0.1 TFA. Velocidad de flujo: 20 ml/min. Detección de longitud de onda: 220. Tiempo de retención 10 minutos (LC/Masa, + ion): 284 (M+H) . Ejemplo 71 Etapa 1 0 N NHHBBoocc *_ CN Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N2, se cargó con el compuesto del Ejemplo 70, Etapa 1 (78 mg, 0.21 mmol) en cloroformo (3 ml) . La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (144 mg, 0.84 mmol) en CHC13 (2 ml) . Después de 30 minutos a ta, la solución se diluyó con CHC13 (7 ml) , se lavó con NaHC03 al 5% (2x10 ml) , H20 y se secó sobre Na2S04. La eliminación del disolvente dio la sulfona cruda (100 mg) , el cual se uso sin purificación adicional (LC/Masa, + ion) : 344 (M+H-Bu) .
Etapa 2 O NH, CN Se adicionó ácido trifluoroacético (1.5 ml) a una solución agitada y enfriada (0°C) del compuesto de la etapa 1 (100 mg, 0.26 mmol) en 5 ml de CH2C12. La solución se agitó a 0°C por 30 minutos, se diluyó con CH2C12 (5 ml) y se concentró bajo presión reducida hasta un aceite espeso. El producto se purificó por cromatografía de columna preparativa de fase inversa sobre una columna YMC S5 ODS 20x100 mm para dar el compuesto de título, 14 mg, 17%. Condiciones de purificación: elución de gradiente de 10% metanol/agua/0.1 TFA a 90% metanol/agua/0.1 TFA durante 15 minutos. 5 minutos mantenido a 90% metanol/agua/0.1 TFA. Velocidad de flujo: 20 ml/min. Detección de longitud de onda: 220. Tiempo de retención 10 minutos (LC/Masa, + ion): 300 (M+H) .
Ejemplo 72 El compuesto de título se preparó siguiendo un procedimiento publicado (Sasaki et al, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3149, Sasaki et al. Tetrahedron 1994, 50 7093) usado para sintetizar el carboxilato de (2S, 3R, S) -N-Boc-3, 4-metano-L-prolina. La amida correspondiente se preparó por el método general A y fue desprotegida con TFA para dar la sal de TFA también como se describió en el método general A. Ejemplo 73 El compuesto de título se preparó por acoplamiento del carboxamida-N-trifluoroacetato de (2S, 3R, 4S) -3, 4-metano-L-prolina descrito en el Ejemplo 72 con L-ciclohexilglicina y luego se deshidrató a la amida con POCl3/imidazol y fue desprotegido (nitrógeno terminado en N) con TFA usando el general C (FAB MH+ 248).
Ejemplo 74 El compuesto de título se preparó por acoplamiento del carboxamida-N-trifluoroacetato de (2S, 3R, 4S) -3, 4-metano-L-prolina descrito en el Ejemplo 72 con L-terc-butilglicina y luego se deshidrató a la amida con POCl3/imidazol y fue desprotegido (nitrógeno terminado en N) con TFA usando el general C (FAB MH+ 222) .
Ej emplo 75 El compuesto de título se preparó por acoplamiento de carboxamida-N-trifluoroacetato de (2S, 3R, 4S) -3, -metano-L-prolina descrito en el Ejemplo 72 con L-valina y luego se deshidrató a la amida con POCl3/imidazol y fue desprotegido (nitrógeno terminado en N) con TFA usando el general C (FAB MH+ 207) .
Ejemplo 76 El compuesto de título se preparó por acoplamiento del carboxamida-N-trifluoroacetato de (2S, 3R, 4S) -3, 4-metano-L-prolina descrito en el Ejemplo 72 con N- (tercbutiloxicarbonil) - (1' etilciclopentil) glicina descrito en el Método General 8 y luego se deshidrató a la amida con POCl3/imidazol y se desprotegió (nitrógeno terminado en N) con TFA usando el general C (FAB MH+ 262) .
Ejemplo 77 El compuesto de título se preparó por acoplamiento del carboxamida-N-trifluoroacetato de (2S, 3R, 4S) -3, 4-metano-L-prolina descrito en el Ejemplo 72 con N-(terc-butiloxicarbonil) - (l'vinilciclopentil) glicina descrito en el Método General B y luego se deshidrató a la amida con POCl3/imidazol y se desprotegió con (nitrógeno terminado en N) con TFA usando el Método General C (FAB MH+ 260).
Ejemplo 78 La N-[ ( (S)-ciclopentilviniD-N-terc-butoxicarbonilglicinil] - (2S, 4S, 5S) -2-ciano-4, 5-metano-L-prolilamida (70 mg, 0.19 mmol) descrita en el Método General C, Etapa 2 se disolvió en una mezcla de 2 ml de t-BuOH / 3 ml de THF y se adicionó N-metilmorfolin-N-óxido (33 mg, 0.28 mmol) seguido por tetróxido de osmio (0.1 mmol, 50% mol). La reacción se enfrió rápidamente con 1 ml de Na2S03 acuoso al 10% y se recuperó en EtOAc y se lavó con 5 ml de H20, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (5% MeOH/CH2Cl2) para dar 41 mg (55%) del diol protegido como un aceite. El compuesto de título se obtuvo por desprotección de la funcionalidad amina con TFA de acuerdo con el Método General C (FAB MH+ 294) .
Ejemplo 79 Procedimiento General I: Síntesis de Aminoácidos Cuaternarios Vía Adición de Michael a Malonatos seguido por Hidrólisis Selectiva y Rearreglo de Curtius. Ejemplo 79-84.
La ciclohexanona y dietilmalonato se sometieron a condensación de Knoevenagel mediada por tetracloruro de titanio en THF y CC14 para dar el 40. El cobre (I) mediado por adición de Grignard de bromuro de metilmagnesio dio el 41 el cual se saponificó selectivamente al 42. El rearreglo de Curtius con entrampados para alcohol bencílico dio el 43 el cual se convirtió al 44 por un protocolo de protección-desprotección estándar. El éster 44 se saponificó para dar el aminoácido cuaternario 45.
Esquema de reacción 11, Método General I 43 44 45 a. THF, CC14, TiCl , dietilmalonato, 0°C; piridina, THF, 0° a TA 72 h b. MeMgBr, Cul, Et20, 0°C c. NaOH ÍN, EtOH, TA 6 días d. Ph2PON3, TEA, TA a reflujo a TA, BnOH e. 10% Pd(OH)2/C, EtOAc; (Boc);0, K2C03, THF f. NaOH ÍN, dioxano.
Etapa 1 De acuerdo con el procedimiento de la literatura (Tetrahedron 1973, 29, 435) , una mezcla de tetrahidrofurano seco (400 ml) y tetracloruro de carbono seco (50 ml) se enfrió a 0°C (baño de hielo con sal) y se trató con tetracloruro de titanio (22.0 ml, 0.2 moles). La suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C por 5 minutos, se trató secuencialmente con ciclohexanona (10.3 ml, 0.1 mol) "y dietilmalonato destilado (15.2 ml, 0.1 mol), luego se agitó a 0°C por 30 minutos. La mezcla de reacción luego se trató con una solución de piridina seca (32 ml, 0.40 moles) en THF seco (60 ml) , se agitó a 0°C por 1.0 h, luego a ta por 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (100 ml) , se agitó por 5 minutos, luego se extrajo con éter (2 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado (100 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera (100 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea usando 5% de EtOAc en hexano dio el compuesto de la etapa 1 como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 5.25 g (22%). MS (M + Na) 263.
Etapa 2 De acuerdo con la literatura (Org. Syn. VI, 442, 1988; Liebigs Ann. Chem. 1981, 748) una mezcla de yoduro de metilmagnesio 3.0 M (3.1 ml, 9.36 mmol) y cloruro cuproso (9.0 mg) se agitó a 0°C (baño de agua de sal con hielo), se trató con una solución del compuesto de la etapa 1 (1.5 g, 6.24 mmol) en éter seco (1.8 ml) durante 5 minutos y se agitó a 0°C por 1 h, luego a ta por 40 minutos. La mezcla se adicionó lentamente a un pasta aguada de hielo y agua (15 ml) , se trató por goteo con HCl al 10% (3.7 ml) luego se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio al 1% (2.0 ml) y cloruro de sodio saturado (2.0 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice usando 5% de éter en hexano (1.0 1) dio el compuesto de la etapa 2 como un jarabe claro. Rendimiento: 1.09 g (68%). MS (M+H) 257.
Etapa 3 Una solución del compuesto de la etapa 2 (1.09 g, 4.03 mmol) en una mezcla de metanol (5.4 ml) y agua (2.7 ml) se trató con hidróxido de sodio ÍN (4.84 ml, 4.84 mmol o 1.2 equivalente) y se agitó a ta por 6 días. La mezcla de reacción aún mostró la presencia de material de inicio, también se adicionó THF (4.0 ml) y la mezcla completa se agitó por otros 2 días. La solución se evaporó hasta sequedad y el jarabe resultante se dividió entre agua (8.0 ml) y éter (15 ml) . La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico ÍN (4.8 ml) a pH 2-3 y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10.0 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto de la etapa 3 como un jarabe espeso. Rendimiento: 875 mg (95.1%). MS (M + H) 229. O alternativamente: las soluciones del diéster en una mezcla de etanol, THF, dioxano y agua o mezclas de los mismos se pueden hidrolizar con hidróxido de sodio.
Etapa 4 De acuerdo con la literatura (J. Org. Chem 1994, 59, 8215), una solución del compuesto de la etapa 3 (0.875 g, 3.83 mmol) en benceno seco (4.0 ml) se trató con trietilamina (0.52 ml, 3.83 mmol) y difenilfosforil azida (0.85 ml, 3.83 mmol), se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 1 h y se enfrió a ta. La solución se trató con alcohol bencílico (0.60 ml, 5.75 mmol o 1.5 equivalente), se sometió a reflujo por 17 horas, se enfrió, luego se diluyó con éter (40 ml) . La solución se lavó con ácido cítrico al 10% (2x3 ml) , se extrajo de nuevo el ácido cítrico lavado con éter (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio al 5% (2x3 ml) , se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice del producto crudo con EtOAc al 10% en hexano (1.0 1) dio el compuesto de la etapa 4 como un jarabe espeso claro. Rendimiento: 1.15 g (90%). MS (M+H) 334.
Etapa 5 Una solución del compuesto de la etapa 4 (1.15 g, 3.46 mmol) en EtOAc (60 ml) se trató con hidróxido de paladio sobre carbono (298 mg) y se hidrogenó a ta por 20 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de cilita y luego de haber lavado bien la almohadilla con EtOAc (3 x 25 ml), el filtrado se concentró para dar la amina libre. Una solución de la amina en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (12 ml) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (1.0 g, 4.58 mmol o 1.48 equivalente) y carbonato de potasio (854 mg, 6.18 mmol o 2.0 equivalente), luego se filtró a ta por 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (8 ml) y éter dietílico (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (8 ml) , se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron. La cromatografía instantánea del producto crudo con 10% EtOAc en hexano (1 1) dio el compuesto de la etapa 5 como un jarabe espeso claro. Rendimiento: 1.18 g (100%). MS : (M+H) 300. Otros métodos también se pueden emplear, por ejemplo: De acuerdo con Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2983, donde una solución de bencilcarbamato en etanol se puede tratar con trietilsilano (2 equivalente) , di-t-butildicarbonato (1.1 equivalente), trietilamina y acetato de paladio catalítico (0.3 equivalente) para dar la amina protegida con BOC en la forma de "una cavidad". O alternativamente: Las soluciones de bencilcarbamato en metano se pueden someter a hidrogenolisis en la presencia de di-t-butildicarbonato para dar la amina protegida con BOC en la forma de "una cavidad".
Etapa 6 Una solución del compuesto de la etapa 5 (1.18 g, 3.09 mmol) en dioxano (8.0 ml) se trató con hidróxido de sodio ÍN (9.1 ml, 9.1 mmol o 3.0 equivalente) y se agitó a 60°C (baño de aceite) por 28 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un jarabe el cual se disolvió en agua (15 ml) y se extrajo con éter (25 ml) . La fase acuosa se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico ÍN (9.2 ml) luego se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado (10 ml), se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto de la etapa 6 como un sólido blancuzco. Rendimiento: 808 mg (96%). MS (M+H) 272.
Etapa 7 El compuesto de título se preparó a partir del compuesto de la etapa 6 de acuerdo con el procedimiento en el Método General C donde el aminoácido se acopló, la amida se deshidrato, y el grupo protector se eliminó para dar el compuesto de título. MS (M+H) 262. Los compuestos 90-100 se prepararon por el Método General I y Método General C que parten de ciclohexanona, ciclopentanona y ciclobutanona, y que emplean metil-, etil-, alil- y haluros de propilmagnesio como reactivos de Grignard.
Tabla 5 Ejemplo 85 Etapa 1 De acuerdo con el Ejemplo 79: Una mezcla de tetracloruro de carbono seco (50 ml) se enfrió a 0°C (baño de sal con hielo) y se trató con tetracloruro de titanio (11.0 ml, 0.1 mol). La suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C por 5 minutos, se trató secuencialmente con ciclopentanona (4.42 ml, 0.05 mol) y dietilmalonato destilado (7.6 ml, 0.05 mol) luego se agitó a 0°C por 30 minutos. La mezcla de reacción luego se trató con una solución de piridina seca (16 ml, 0.20 mol) en THF seco (30 ml), se agitó a 0°C por 1.0 h, luego a ta por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (50 ml) , se agitó por 5 minutos, luego se extrajo con éter (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado (50 ml) , bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml) , se secaron sobre (MgS04) , se filtraron y se concentraron. La cromatografía 'instantánea usando 5% EtOAc en hexano dio el compuesto de la etapa 1 como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 7.67 g (68%) . MS (m + H) 226.
Etapa 2 Una solución del compuesto de la etapa 1 (1.00 g, 4.42 mmol) en metanol (50 ml) se trató con 10% Pd/C (0.20 g, 10% mol) y se hidrogenó (presión aerostática) a ta por 20 horas. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 7% EtOAc en hexanos para dar 0.84 g (91%) del compuesto de la etapa 2. MS (M+H) 229.
Etapa 3 El compuesto de la etapa 3 se preparó por el procedimiento resumido en el Método General H, donde el éster se sometió a hidrólisis, al Rearreglo de Curtius, al intercambio del grupo protector, y nuevamente a hidrólisis del éster final.
Etapa 4 El compuesto de título se preparó a partir del compuesto de la etapa 3 de acuerdo con el procedimiento en el Método General C, donde el aminoácido se acopla, la amida se deshidrata, y el grupo protector se elimina para dar el compuesto de título. MS (M+H) 234. Los ejemplos 86 y 87 se prepararon por los procedimientos usados por el Ejemplo 85 que inician a partir de ciclohexanona y ciclobutanona respectivamente.
Ejemplo 89 Etapa 1 El compuesto de la etapa 1 se preparó en el Ejemplo 6 Etapa 1.
Etapa 2 El compuesto de título se preparó a partir del compuesto de la etapa 1 de acuerdo con el Método General C, donde el ácido carboxílico se sometió a acoplamiento del péptido, a la deshidratación de la amida y eliminación del grupo protector. MS (M+H) 218.
Ejemplos 90 a 99 Los ejemplos de los compuestos donde X = H incluyen los siguientes compuestos los cuales se pueden preparar utilizando los procedimientos como se describieron anteriormente .
Ejemplos 100 a 109 Los ejemplos de los compuestos donde n = 1 incluyen los siguientes compuestos los cuales se pueden preparar utilizando los procedimientos como se describieron anteriormente.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para 1-a manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque x es 0 ó 1 y "y" es 0 ó 1 siempre que x = 1 cuando y = 0 y x = 0 cuando y = 1 ; y en donde n es 0 ó 1; X es H o CN; R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes y son seleccionados en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo", arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo-, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo, todos sustituidos opcionalmente a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, - hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, diaIquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; y R1 y R3 se pueden tomar opcionalmente de manera conjunta para formar -(CR5R6)m- en donde es 2 a 6, y R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 se pueden tomar opcionalmente de manera conjunta para formar -(CRR8)P- en donde p es 2 a 6, y R7 y R8 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 conjuntamente con forman un anillo de 5 a 7 elementos que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO, o S02; u opcionalmente R1 y R3 con untamente con H—N. forman un anillo cicloheteroalquilo de 4 a 8 elementos " en donde el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo arilo opcional fusionado al mismo o un anillo cicloalquilo opcional de 3 a 7 elementos, fusionado al mismo; con la condición que donde x es 1 y "y" es 0, X es H, n es o, y uno de R1 y R2 es H y el otro es alquilo, entonces R3 es distinto de piridilo o piridilo sustituido; incluyendo todos los estereoisómeros de los mismos; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un éster de profármaco de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura:
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura:
. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: -
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura:
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 es H, R1 es H, alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo hidroxibicicloalquilo, o hidroxitricicloalquilo, R2 es H o alquilo, n es 0, X es CN.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ciclopropilo fusionado a la pirrolidina tiene la configuración:
Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de clorhidrato o la sal del ácido trifluoroacético.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el cual es (1S,2(2S) ,3S,5S) caracterizado porque R1 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, o hidroxitricicloalquilo, o (1R,2S,3 (2S) ,5S) en donde R1 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hídroxibicicloalquilo, o hidroxitricicloalquilo.
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador del mismo farmacéuticamente aceptable .
12. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto inhibidor de DP4 de conformidad con la reivindicación 1 y un agente antidiabético distinto al inhibidor de DP4, para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas, un agente antiobesidad y/o un agente modulador de lípidos.
13. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque comprende el compuesto inhibidor de DP4 y un agente antidiabético.
14. La combinación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista PPAR ?, un agonista dual PPAR a/?, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de aP2, un inhibidor de glicogenfosforilasa, un inhibidor de AGE, un sintetizador de insulina, un péptido-1 similar al glucagon (GLP-1) o mimético del mismo, insulina y/o una meglitinida.
15. La combinación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, Exendin-4, LY307161, NN2211, y/o LY315902.
16. La combinación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto está presente en una relación en peso al agente antidiabético dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a 100:1.
17. La combinación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente antiobesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de reabsorción de serotonina (y dopamina) , un compuesto beta receptor de la tiroides, un agente anoréxico, y/o un superregulador de la oxidación del ácido graso.
18. La combinación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axocina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, famoxina, y/o mazindol.
19. La combinación de conformidad con - la reivindicación 12, caracterizada porque el agente modulador de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de reductasa de HMG CoA, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un superregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de proteína de transferencia de colesteriléster, o un inhibidor de liasa de citrato de ATP.
20. La combinación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente de modulación de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, implitapida, CP-529,414, avasi iba, TS-962, MD-700, y/o LY295427.
21. La combinación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el inhibidor de DP4 está presente en una relación peso al agente modulador de lípidos dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a 100:1.
22. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto inhibidor de DP4 de conformidad con la reivindicación 1 y un agente para el tratamiento de infertilidad, un agente para tratar el síndrome de ovario poliquístico, un agente para tratar un síndrome de ovario poliquístico, un agente para tratar un trastorno de crecimiento y/o debilidad, un agente antiartritis, un agente para prevenir la inhibición del rechazo al aloinjerto en el transplante, un agente para tratar la enfermedad autoinmune, un agente anti-SIDA, un agente para tratar la enfermedad/síndrome inflamatorio del intestino, un agente para tratar anorexia nerviosa, un agente antiosteoporosis y/o un agente anti-obesidad.
23. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para tratar la diabetes, la resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, o elevados niveles en la sangre de ácidos grasos libres o glicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, aterosclerosis, homeóstasis de glucosa deteriorada, tolerancia a la glucosa deteriorada, infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo a aloinjertos en el transplante, enfermedades autoinmunes, SIDA, enfermedades intestinales, síndrome inflamatorio de los intestinos, nerviosa, osteoporosis, o una enfermedad inmunomoduladora o una enfermedad inflamatoria de los intestinos crónica.
24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, porque es para tratar la diabetes tipo II y/u obesidad. ß/a ¿oo oo 185 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP 4) que tienen la fórmula en donde x es 0 ó 1 y * y" es O ó l (siempre que x = 1 cuando y = 0 y x = 0 cuando y = 1 ) ; n es 0 ó 1 ; X es H o CN; y donde R1, R2, R3 y R4 son como se describieron aquí . También se proporciona un método para tratar diabetes y enfermedades relacionadas, especialmente diabetes Tipo II, y otras enfermedades como se describen aquí, utilizando tal inhibidor DP 4 o una combinación de tal inhibidor DP 4 y uno o más de otros agentes antidiabéticos tales como metformina, gluburida, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y/o insulina y/o uno o más de un agente hipolipidémico y/o agente anti-obesidad y/u otro agente terapéutico.
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