JPWO2013081100A1 - アダマンチルヒダントイン化合物 - Google Patents
アダマンチルヒダントイン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2013081100A1 JPWO2013081100A1 JP2013547231A JP2013547231A JPWO2013081100A1 JP WO2013081100 A1 JPWO2013081100 A1 JP WO2013081100A1 JP 2013547231 A JP2013547231 A JP 2013547231A JP 2013547231 A JP2013547231 A JP 2013547231A JP WO2013081100 A1 JPWO2013081100 A1 JP WO2013081100A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- adamantyl
- represented
- acylase
- succinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC1(*)C=C(CCC2)CC2(*N)C1 Chemical compound CC1(*)C=C(CCC2)CC2(*N)C1 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/24—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from hydantoins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
安価で入手容易な原料から、従来より少ない反応工程数で、収率良くアダマンチルグリシンを得る製造法の提供。
次の反応により、アダマンチルグリシンを得る方法。
次の反応により、アダマンチルグリシンを得る方法。
Description
本発明は、医薬等の中間体として有用なアダマンチルヒダントイン化合物及びそれを用いるアダマンチルグリシン化合物の製造法に関する。
アダマンチルグリシン及びヒドロキシアダマンチルグリシンは、糖尿病治療薬として有用なジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ−IV）阻害剤の製造中間体として有用であることが知られている（特許文献１〜３）。当該アダマンチルグリシンの製造法としては、アダマンチルケトカルボン酸の還元的α−アミノ化方法；アダマンチル酢酸をα−ブロム化し、次いでα−ブロム基、α−アミノ基に変換する方法；アダマンチルアルデヒドにシアン化カリウム及びフェニルグリシノールを反応させ、次いでシアノ基を加水分解した後、アミノ保護基を除去する方法等が知られている（特許文献１〜３）。
しかしながら、前記のアダマンチルグリシンの製造法では、原料のアダマンチルケトカルボン酸が高価である、α−ブロム化を経由する方法やアダマンチルアルデヒドを使用する方法では反応工程が多く、合計収率が低くなる等の問題がある。
従って本発明の課題は、安価で入手容易な原料から従来より少ない反応工程数で収率良く、アダマンチルグリシンの製造法を提供することにある。
従って本発明の課題は、安価で入手容易な原料から従来より少ない反応工程数で収率良く、アダマンチルグリシンの製造法を提供することにある。
そこで本発明者は、原料として安価に入手可能なヒドロキシアダマンタンを採用し、従来より少ない工程数でアダマンチルグリシンを得る方法を検討したところ、ヒドロキシアダマンタンとヒダントインとを強酸の存在下に反応させれば、一工程でアダマンチルヒダントインが合成でき、当該化合物は新規化合物であり、これを加水分解すれば、簡便な手段で、高収率でアダマンチルグリシンが得られることを見出した。またこのものは、例えばサクシニルアシラーゼとラセマーゼを組み合わせた新規な方法により、アダマンチル−Ｌ−グリシン又はアダマンチル−Ｄ−グリシンに変換することができることを見出した。また、アダマンチルヒダントインをヒドロキシ化し、次いで加水分解すれば、ヒドロキシアダマンチルグリシンが高収率で得られることも見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［８］に係るものである。
［１］一般式（１）
［１］一般式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子又はヒドロキシ基を示す）
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物。
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物。
［２］式（２）
で表される１−ヒドロキシアダマンタンと式（３）
で表されるヒダントインを強酸の存在下に反応させることを特徴とする、式（１ａ）
で表されるアダマンチルヒダントインの製造法。
［３］強酸が、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸である［２］記載の製造法。
［４］式（１ａ）
で表されるアダマンチルヒダントインに硝酸及び硫酸を反応させることを特徴とする式（１ｂ）
で表されるヒドロキシアダマンチルヒダントインの製造法。
［５］式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子又はヒドロキシ基を示す）
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物を加水分解することを特徴とする式（４）
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物を加水分解することを特徴とする式（４）
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表されるアダマンチルグリシン化合物の製造法。
で表されるアダマンチルグリシン化合物の製造法。
［６］式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子又はヒドロキシ基を示す）
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物を加水分解して式（４）
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物を加水分解して式（４）
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表されるアダマンチルグリシン化合物を得、次いでこれを光学分割するか、あるいはＮ−アシル化後アシラーゼ及びラセマーゼを反応させることを特徴とする、式（４ａ）又は（４ｂ）
で表されるアダマンチルグリシン化合物を得、次いでこれを光学分割するか、あるいはＮ−アシル化後アシラーゼ及びラセマーゼを反応させることを特徴とする、式（４ａ）又は（４ｂ）
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表されるアダマンチル−Ｌ−グリシン又はアダマンチル−Ｄ−グリシンの製造法。
［７］Ｎ−アシル化がＮ−サクシニル化であり、Ｌ−アシラーゼまたはＤ−アシラーゼがＬ−サクシニルアシラーゼまたはＤ−サクシニルアシラーゼである［６］記載の製造法。
［８］式（４）
で表されるアダマンチル−Ｌ−グリシン又はアダマンチル−Ｄ−グリシンの製造法。
［７］Ｎ−アシル化がＮ−サクシニル化であり、Ｌ−アシラーゼまたはＤ−アシラーゼがＬ−サクシニルアシラーゼまたはＤ−サクシニルアシラーゼである［６］記載の製造法。
［８］式（４）
（式中、Ｒ1は水素原子又はヒドロキシ基を示す）
で表されるアダマンチルグリシン化合物をＮ−サクシニル化後Ｌ−サクシニルアシラーゼ又はＤ−サクシニルアシラーゼ及びラセマーゼを反応させることを特徴とする、式（４ａ）又は（４ｂ）
で表されるアダマンチルグリシン化合物をＮ−サクシニル化後Ｌ−サクシニルアシラーゼ又はＤ−サクシニルアシラーゼ及びラセマーゼを反応させることを特徴とする、式（４ａ）又は（４ｂ）
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表されるアダマンチル−Ｌ−グリシン又はアダマンチル−Ｄ−グリシンの製造法。
で表されるアダマンチル−Ｌ−グリシン又はアダマンチル−Ｄ−グリシンの製造法。
本発明の式（１）で表されるアダマンチルヒダントイン化合物は、新規化合物であり、アダマンチルグリシンの製造中間体として有用である。また、本発明方法によれば、医薬の合成原料、中間体として有用なアダマンチルグリシンが、安価な原料から従来より少ない工程数で、かつ高収率で得られる。また得られたアダマンチルグリシンは、公知の手段により、あるいはサクシニルアシラーゼとラセマーゼを組み合わせた新規な方法により、アダマンチル−Ｌ−グリシン又はアダマンチル−Ｄ−グリシンに変換又は光学分割することができる。
本発明の製造法を反応式で示せば、次のとおりである。
（式中、Ｒ1は水素原子又はヒドロキシ基を示す）
以下、工程毎に説明する。
（Ａ）工程（１）
工程（１）は、１−ヒドロキシアダマンタン（２）とヒダントイン（３）とを、強酸の存在下に反応させ、アダマンチルヒダントイン（１ａ）を得る工程である。
工程（１）は、１−ヒドロキシアダマンタン（２）とヒダントイン（３）とを、強酸の存在下に反応させ、アダマンチルヒダントイン（１ａ）を得る工程である。
原料として用いる１−ヒドロキシアダマンタン（２）及びヒダントイン（３）は、いずれも容易に入手できる化合物であり、安価である。この反応は強酸の存在下に行なわれ、当該強酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられるが、目的化合物（１ａ）の選択性、収率の点から、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸が好ましく、硫酸がより好ましい。ここで硫酸は５０〜９８質量％濃度のもの（１４Ｎ〜３７Ｎ）を用いるのが好ましい。
１−ヒドロキシアダマンタン（２）とヒダントイン（３）の使用モル比は、（２）：（３）＝２：１〜１：１．５が好ましく、１．５：１〜１：１．１がより好ましい。強酸の使用量は、１−ヒドロキシアダマンタン（２）１００質量部に対して３００〜１０００質量部が好ましく、５００〜８００質量部がより好ましい。反応溶媒は特に必要としない。反応は、０〜１００℃で、１〜１０時間行うのが好ましく、さらに、２０〜８０℃で、１〜３時間行うのがより好ましい。
反応終了後は、目的物（１ａ）を冷却、晶析、洗浄、再結晶等により、目的物（１ａ）を単離精製することができる。また、化合物（１ａ）は、そのまま次の反応に付してもよい。
（Ｂ）工程（２）
工程（２）は、アダマンチルヒダントイン（１ａ）に硝酸及び硫酸を反応させてヒドロキシアダマンチルヒダントイン（１ｂ）を得る工程である。
工程（２）は、アダマンチルヒダントイン（１ａ）に硝酸及び硫酸を反応させてヒドロキシアダマンチルヒダントイン（１ｂ）を得る工程である。
用いる硝酸及び硫酸のモル比は、ヒドロキシル化の選択性の点から、１：０．０５〜１：０．２が好ましく、１：０．０５〜１：０．０７がより好ましい。また、用いる硝酸及び硫酸の濃度は、硝酸が４０〜７０質量％が好ましく、４０〜６０質量％がより好ましく、硫酸が５０〜９８質量％が好ましく、９６〜９８質量％がより好ましい。アダマンチルヒダントイン（１ａ）１００質量部に対して硝酸及び硫酸の合計で３００〜１０００質量部用いるのが好ましく、３００〜５００質量部用いるのがさらに好ましい。反応溶媒は特に必要としない。
反応は、０℃〜５０℃で１〜２４時間行うのが好ましく、０℃〜３０℃で１〜２４時間行うのがより好ましい。反応終了後は、加水分解、晶析、洗浄、再結晶などにより、精製してもよいが、そのまま次の反応に付してもよい。
（Ｃ）工程（３）
工程（３）は、アダマンチルヒダントイン化合物（１）を加水分解しアダマンチルグリシン化合物を得る工程である。
工程（３）は、アダマンチルヒダントイン化合物（１）を加水分解しアダマンチルグリシン化合物を得る工程である。
加水分解反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等、公知のアルカリが挙げられる。また、塩基水溶液の濃度は１〜３０質量％が好ましく、３〜１０質量％がより好ましい。用いる塩基の量としては、アダマンチルヒダントイン化合物（１）１モルに対して１〜１０モルが好ましく、３〜８モルがより好ましい。反応は、１２０〜２００℃で３〜２０時間が好ましく、１３０〜１７０℃で４〜８時間がより好ましい。
反応終了後は、洗浄、再結晶などにより精製することができる。
反応終了後は、洗浄、再結晶などにより精製することができる。
得られたアダマンチルグリシン化合物（４）は、通常ラセミ体であるので、公知の光学分割手段によりアダマンチル−Ｌ−グリシン（４ａ）、またはアダマンチル−Ｄ−グリシン（４ｂ）とすることができる。ここで、アダマンチルグリシン化合物（４）からアダマンチル−Ｌ−グリシンを得る方法としては、特許文献１に記載のように、Ｎ−ブトキシカルボニル保護した後、キラル塩基による光学分割して、アダマンチル−Ｌ−グリシン（４ａ）を得る方法が挙げられる。
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
また、アダマンチルグリシン化合物（４）をＮ−アシル化し、次いでアシラーゼ及びラセマーゼ、すなわちＬ−アシラーゼ及びアシルラセマーゼ、またはＤ−アシラーゼ及びアシルラセマーゼを反応させることによりアダマンチル−Ｌ−グリシン（４ａ）またはアダマンチル−Ｄ−グリシン（４ｂ）を選択的に得る方法も挙げられる。
かかるアシラーゼとラセマーゼの組み合わせによる方法の例としては、ＷＯ２０１０／０６７６１３記載の方法に準じて、アダマンチルグリシン化合物（４）をＮ−サクシニル化し、次いでＬ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼを反応させてアダマンチル−Ｌ−グリシン（４ａ）のみを選択的に得る方法が挙げられる。
また、Ｎ−サクシニル化のみならず、例えばＮ−アセチル化し、Ｌ−アセチルアシラーゼとアセチルラセマーゼの組合せ等、他のアシル化アダマンチルグリシンを経由する方法も可能である。
具体的には、例えばアダマンチルグリシン化合物（４）を水等の溶媒に溶解し、Ｌ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼを添加し、３０℃〜６０℃で２４時間〜２００時間反応させ、反応液に冷却、濃縮、抽出、他の溶媒添加等の処理を行うことでアダマンチル−Ｌ−グリシン（４ａ）を選択的に得ることができる。Ｌ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼの使用量は実験的に適宜設定することができる。
また、Ｎ−サクシニル化のみならず、例えばＮ−アセチル化し、Ｌ−アセチルアシラーゼとアセチルラセマーゼの組合せ等、他のアシル化アダマンチルグリシンを経由する方法も可能である。
具体的には、例えばアダマンチルグリシン化合物（４）を水等の溶媒に溶解し、Ｌ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼを添加し、３０℃〜６０℃で２４時間〜２００時間反応させ、反応液に冷却、濃縮、抽出、他の溶媒添加等の処理を行うことでアダマンチル−Ｌ−グリシン（４ａ）を選択的に得ることができる。Ｌ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼの使用量は実験的に適宜設定することができる。
また、ＷＯ２０１２／１２４５１３記載の方法に準じて、アダマンチルグリシン化合物（４）をＮ−サクシニル化し、次いでＤ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼを反応させてアダマンチル−Ｄ−グリシン（４ｂ）のみを選択的に得る方法も挙げられる。
また、Ｎ−サクシニル化のみならず、例えばＮ−アセチル化し、Ｄ−アセチルアシラーゼとアセチルラセマーゼの組合せ等他のアシル化アダマンチルグリシンを経由する方法も可能である。
具体的には、例えばアダマンチルグリシン化合物（４）を水等の溶媒に溶解し、Ｄ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼを添加し、３０℃〜６０℃で２４時間〜２００時間反応させ、反応液に冷却、濃縮、抽出、他の溶媒添加等の処理を行うことでアダマンチル−Ｄ−グリシン（４ｂ）を選択的に得ることができる。Ｄ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼの使用量は実験的に適宜設定することができる。
また、Ｎ−サクシニル化のみならず、例えばＮ−アセチル化し、Ｄ−アセチルアシラーゼとアセチルラセマーゼの組合せ等他のアシル化アダマンチルグリシンを経由する方法も可能である。
具体的には、例えばアダマンチルグリシン化合物（４）を水等の溶媒に溶解し、Ｄ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼを添加し、３０℃〜６０℃で２４時間〜２００時間反応させ、反応液に冷却、濃縮、抽出、他の溶媒添加等の処理を行うことでアダマンチル−Ｄ−グリシン（４ｂ）を選択的に得ることができる。Ｄ−サクシニルアシラーゼとサクシニルラセマーゼの使用量は実験的に適宜設定することができる。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
反応容器にヒダントイン６５．７４ｇ及び濃硫酸（９６質量％）７４０ｇを添加し、７０℃に加熱した。これに１−ヒドロキシアダマンタン１００ｇ（ヒダントイン：１−ヒドロキシアダマンタン＝１：１モル当量）を加え、７０℃で３時間攪拌した。冷却後、０℃に冷却した水４０００ｇ中に反応液を滴下し、３０分間攪拌し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をクロロホルムで洗浄し、温風乾燥器で乾燥させアダマンチルヒダントイン１１７．３０ｇ（収率７６．２％）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.68(m, 12H), 1.90(s, 3H), 3.49(s, 1H), 7.85(s, 1H), 10.49(s, 1H) ppm
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ28.0(3C), 36.4, 36.9(3C), 37.7(3C), 66.7, 158.3, 174.9 ppm
反応容器にヒダントイン６５．７４ｇ及び濃硫酸（９６質量％）７４０ｇを添加し、７０℃に加熱した。これに１−ヒドロキシアダマンタン１００ｇ（ヒダントイン：１−ヒドロキシアダマンタン＝１：１モル当量）を加え、７０℃で３時間攪拌した。冷却後、０℃に冷却した水４０００ｇ中に反応液を滴下し、３０分間攪拌し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をクロロホルムで洗浄し、温風乾燥器で乾燥させアダマンチルヒダントイン１１７．３０ｇ（収率７６．２％）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.68(m, 12H), 1.90(s, 3H), 3.49(s, 1H), 7.85(s, 1H), 10.49(s, 1H) ppm
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ28.0(3C), 36.4, 36.9(3C), 37.7(3C), 66.7, 158.3, 174.9 ppm
実施例２
ヒダントインを１−ヒドロキシアダマンタンに対して１．１モル当量とする以外は、実施例１と同様に反応を行い、収率７３．７％でアダマンチルヒダントインを得た。
ヒダントインを１−ヒドロキシアダマンタンに対して１．１モル当量とする以外は、実施例１と同様に反応を行い、収率７３．７％でアダマンチルヒダントインを得た。
実施例３
反応温度を３０℃、５０℃、７０℃に変化させて実施例２と同様に反応を行ったところ、７０℃の反応温度においてアダマンチルヒダントインの収率、選択性が良好であった。
反応温度を３０℃、５０℃、７０℃に変化させて実施例２と同様に反応を行ったところ、７０℃の反応温度においてアダマンチルヒダントインの収率、選択性が良好であった。
実施例４
１−ヒドロキシアダマンタン２.００ｇ、ヒダントイン１．４５ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸８．０mlを加え、５０℃で２時間攪拌した。その後実施例１と同様に処理したところ、アダマンチルヒダントイン３．０８ｇ（収率１００％）を得た。
１−ヒドロキシアダマンタン２.００ｇ、ヒダントイン１．４５ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸８．０mlを加え、５０℃で２時間攪拌した。その後実施例１と同様に処理したところ、アダマンチルヒダントイン３．０８ｇ（収率１００％）を得た。
実施例５
トリフルオロメタンスルホン酸に代えて、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸を用いて実施例４と同様にして反応を行った。得られた反応物中には目的のアダマンチルヒダントインが含まれていることが確認できたが、Ｎ−アダマンチルヒダントインの副生物が認められた。
トリフルオロメタンスルホン酸に代えて、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸を用いて実施例４と同様にして反応を行った。得られた反応物中には目的のアダマンチルヒダントインが含まれていることが確認できたが、Ｎ−アダマンチルヒダントインの副生物が認められた。
実施例６
アダマンチルヒダントイン５０ｇ、２０％ＮａＯＨ水溶液２５６．０９ｇ及び水７５０mlを加え、１５０℃で７時間攪拌した。冷却後濃縮し、塩酸を添加して中和し、冷却（０℃）下３０分攪拌した。得られた結晶を濾取し水で洗浄し、温風乾燥器で乾燥させてアダマンチルグリシン３４．７９ｇ（収率７７．９％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O-NaOD) δ1.25-1.49(m, 12H), 1.74(s, 3H), 2.54(s, 1H) ppm
13C NMR(100 MHz, D2O-NaOD) δ28.2(3C), 34.7, 36.4(3C), 38.4(3C), 66.6, 181.3 ppm
アダマンチルヒダントイン５０ｇ、２０％ＮａＯＨ水溶液２５６．０９ｇ及び水７５０mlを加え、１５０℃で７時間攪拌した。冷却後濃縮し、塩酸を添加して中和し、冷却（０℃）下３０分攪拌した。得られた結晶を濾取し水で洗浄し、温風乾燥器で乾燥させてアダマンチルグリシン３４．７９ｇ（収率７７．９％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O-NaOD) δ1.25-1.49(m, 12H), 1.74(s, 3H), 2.54(s, 1H) ppm
13C NMR(100 MHz, D2O-NaOD) δ28.2(3C), 34.7, 36.4(3C), 38.4(3C), 66.6, 181.3 ppm
実施例７
（ヒドロキシアダマンチルヒダントインの合成）
反応容器に濃硫酸（９６質量％）３６８ｇを添加し氷冷し、６５％濃硝酸２０．８７ｇと水７．２ｇを別途混合した。この硝酸溶液を１０℃以下で、先述の冷却した濃硫酸へ滴下した。これにアダマンチルヒダントイン５０ｇを３０分から６０分かけて加え、室温で３時間攪拌した。その後０℃に冷却した水６００ｇ中に反応液を滴下し、１時間以上攪拌し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。その後５０℃で温風乾燥しヒドロキシアダマンチルヒダントイン３６．７６ｇ（収率６８．８％）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.68(m, 12H), 1.90(s, 3H), 3.49(s, 1H), 7.85(s, 1H), 10.49(s, 1H) ppm
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ30.0, 30.1, 35.7, 36.8(2C), 39.6, 44.9, 45.0, 45.5, 66.1, 67.1, 158.3, 174.8 ppm
（ヒドロキシアダマンチルヒダントインの合成）
反応容器に濃硫酸（９６質量％）３６８ｇを添加し氷冷し、６５％濃硝酸２０．８７ｇと水７．２ｇを別途混合した。この硝酸溶液を１０℃以下で、先述の冷却した濃硫酸へ滴下した。これにアダマンチルヒダントイン５０ｇを３０分から６０分かけて加え、室温で３時間攪拌した。その後０℃に冷却した水６００ｇ中に反応液を滴下し、１時間以上攪拌し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。その後５０℃で温風乾燥しヒドロキシアダマンチルヒダントイン３６．７６ｇ（収率６８．８％）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.68(m, 12H), 1.90(s, 3H), 3.49(s, 1H), 7.85(s, 1H), 10.49(s, 1H) ppm
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ30.0, 30.1, 35.7, 36.8(2C), 39.6, 44.9, 45.0, 45.5, 66.1, 67.1, 158.3, 174.8 ppm
実施例８
（ヒドロキシアダマンチルグリシンの合成）
ヒドロキシアダマンチルヒダントイン３６．０ｇ、２０％ＮａＯＨ水溶液１４３．８ｇ及び水３６０mlを加え、１５０℃で７時間攪拌した。冷却後濃縮し、塩酸を添加して中和し、冷却（０℃）下２０時間攪拌した。得られた結晶を濾取し水で洗浄し、温風乾燥器で乾燥させてヒドロキシアダマンチルグリシン２７．０３ｇ（収率８３．４％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O-NaOD) δ1.12-1.43(m, 12H), 1.95(s, 2H), 2.60(s, 1H) ppm
13C NMR(100 MHz, D2O-NaOD) δ30.0(2C), 34.7, 36.9, 37.0, 38.4, 43.2(2C), 45.2, 65.7, 69.4, 180.8 ppm
（ヒドロキシアダマンチルグリシンの合成）
ヒドロキシアダマンチルヒダントイン３６．０ｇ、２０％ＮａＯＨ水溶液１４３．８ｇ及び水３６０mlを加え、１５０℃で７時間攪拌した。冷却後濃縮し、塩酸を添加して中和し、冷却（０℃）下２０時間攪拌した。得られた結晶を濾取し水で洗浄し、温風乾燥器で乾燥させてヒドロキシアダマンチルグリシン２７．０３ｇ（収率８３．４％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O-NaOD) δ1.12-1.43(m, 12H), 1.95(s, 2H), 2.60(s, 1H) ppm
13C NMR(100 MHz, D2O-NaOD) δ30.0(2C), 34.7, 36.9, 37.0, 38.4, 43.2(2C), 45.2, 65.7, 69.4, 180.8 ppm
実施例９
（アダマンチル−Ｌ−グリシンの合成）
実施例６で合成したアダマンチルグリシン３４．７９ｇを２０％ＮａＯＨ水溶液３３．２ｇ、水３５０mlに溶解し、無水コハク酸２４．９２ｇ、２０％ＮａＯＨ水溶液４９．８ｇを添加し、３５〜４０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにて確認し、原料の消失を確認した後、反応液を３５％塩酸にてｐＨ＝１．５に調整し、目的物を析出させた。得られた結晶を濾取し水、次いで酢酸エチルで洗浄し、温風乾燥機で乾燥させてＮ−スクシニル−アダマンチルグリシン４５．６２ｇ（収率８８．７％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O-NaOD) δ1.16-1.54 (m, 14H), 1.71 (s, 3H), 2.52 (s, 1H)
13C NMR(100 MHz, D2O-NaOD) δ181.6, 66.6, 38.3, 36.4, 34.6, 28.1)
Ｎ−スクシニル−アダマンチルグリシン４５．６２ｇを水１１００mlおよび２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整して溶解した。次いで、酢酸コバルト４水和物２８３mgを添加し、Ｌ−サクシニルアシラーゼ１１．４ＫＵとサクシニルラセマーゼ９．９ＫＵを添加後、５０℃で６日間攪拌した。反応により析出した結晶を濾過した後、結晶を水２３０ml、に懸濁し、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１１に調整し、溶解させた。溶解液に、サニゾールＢ−５０ ３１０mg、ＥＤＴＡ２Ｎａ ２水和物１．０９ｇ、活性炭２．２８gを添加し、４０℃で１時間攪拌した後、活性炭を濾過した。濾液を３５％塩酸にてｐＨ＝５．４に調整し、結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し水で洗浄し、温風乾燥機で乾燥させてアダマンチル−Ｌ−グリシン２８．１４ｇ（収率９１．５％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O-NaOD) δ 1.13-1.41 (m, 12H), 1.52-1.67 (m, 3H), 1.97-2.30 (m, 4H), 3.40-3.54 (m, 1H)
13C NMR(100 MHz, D2O-NaOD) δ181.1, 177.1, 175.0, 64.8, 38.4, 36.1, 34.8, 33.0, 32.3, 27.9
（アダマンチル−Ｌ−グリシンの合成）
実施例６で合成したアダマンチルグリシン３４．７９ｇを２０％ＮａＯＨ水溶液３３．２ｇ、水３５０mlに溶解し、無水コハク酸２４．９２ｇ、２０％ＮａＯＨ水溶液４９．８ｇを添加し、３５〜４０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにて確認し、原料の消失を確認した後、反応液を３５％塩酸にてｐＨ＝１．５に調整し、目的物を析出させた。得られた結晶を濾取し水、次いで酢酸エチルで洗浄し、温風乾燥機で乾燥させてＮ−スクシニル−アダマンチルグリシン４５．６２ｇ（収率８８．７％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O-NaOD) δ1.16-1.54 (m, 14H), 1.71 (s, 3H), 2.52 (s, 1H)
13C NMR(100 MHz, D2O-NaOD) δ181.6, 66.6, 38.3, 36.4, 34.6, 28.1)
Ｎ−スクシニル−アダマンチルグリシン４５．６２ｇを水１１００mlおよび２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整して溶解した。次いで、酢酸コバルト４水和物２８３mgを添加し、Ｌ−サクシニルアシラーゼ１１．４ＫＵとサクシニルラセマーゼ９．９ＫＵを添加後、５０℃で６日間攪拌した。反応により析出した結晶を濾過した後、結晶を水２３０ml、に懸濁し、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１１に調整し、溶解させた。溶解液に、サニゾールＢ−５０ ３１０mg、ＥＤＴＡ２Ｎａ ２水和物１．０９ｇ、活性炭２．２８gを添加し、４０℃で１時間攪拌した後、活性炭を濾過した。濾液を３５％塩酸にてｐＨ＝５．４に調整し、結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し水で洗浄し、温風乾燥機で乾燥させてアダマンチル−Ｌ−グリシン２８．１４ｇ（収率９１．５％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O-NaOD) δ 1.13-1.41 (m, 12H), 1.52-1.67 (m, 3H), 1.97-2.30 (m, 4H), 3.40-3.54 (m, 1H)
13C NMR(100 MHz, D2O-NaOD) δ181.1, 177.1, 175.0, 64.8, 38.4, 36.1, 34.8, 33.0, 32.3, 27.9
Claims (8)
- 一般式（１）
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物。 - 式（２）
- 強酸が、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸である請求項２記載の製造法。
- 式（１ａ）
- 式（１）
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物を加水分解することを特徴とする式（４）
で表されるアダマンチルグリシン化合物の製造法。 - 式（１）
で表されるアダマンチルヒダントイン化合物を加水分解して式（４）
で表されるアダマンチルグリシン化合物を得、次いでこれを光学分割するか、あるいはＮ−アシル化後アシラーゼ及びラセマーゼを反応させることを特徴とする、式（４ａ）又は（４ｂ）
で表されるアダマンチル−Ｌ−グリシン又はアダマンチル−Ｄ−グリシンの製造法。 - Ｎ−アシル化がＮ−サクシニル化であり、Ｌ−アシラーゼまたはＤ−アシラーゼがＬ−サクシニルアシラーゼまたはＤ−サクシニルアシラーゼである請求項６記載の製造法。
- 式（４）
で表されるアダマンチルグリシン化合物をＮ−サクシニル化後Ｌ−サクシニルアシラーゼ又はＤ−サクシニルアシラーゼ及びラセマーゼを反応させることを特徴とする、式（４ａ）又は（４ｂ）
で表されるアダマンチル−Ｌ−グリシン又はアダマンチル−Ｄ−グリシンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013547231A JPWO2013081100A1 (ja) | 2011-11-30 | 2012-11-30 | アダマンチルヒダントイン化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011261820 | 2011-11-30 | ||
| JP2011261820 | 2011-11-30 | ||
| JP2013547231A JPWO2013081100A1 (ja) | 2011-11-30 | 2012-11-30 | アダマンチルヒダントイン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2013081100A1 true JPWO2013081100A1 (ja) | 2015-04-27 |
Family
ID=48535548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013547231A Pending JPWO2013081100A1 (ja) | 2011-11-30 | 2012-11-30 | アダマンチルヒダントイン化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPWO2013081100A1 (ja) |
| WO (1) | WO2013081100A1 (ja) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003531118A (ja) * | 2000-03-10 | 2003-10-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | シクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有するジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤及び方法 |
| JP2006516121A (ja) * | 2002-12-09 | 2006-06-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
| JP2007532137A (ja) * | 2004-04-14 | 2007-11-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤およびその中間体の製造方法 |
| JP2008061642A (ja) * | 2006-08-10 | 2008-03-21 | Toyobo Co Ltd | Ｄ−アミノ酸の製造方法 |
| JP2008307006A (ja) * | 2007-06-15 | 2008-12-25 | Toyobo Co Ltd | Ｌ−アミノ酸の製造方法 |
| WO2010067613A1 (ja) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | 東洋紡績株式会社 | Ｌ－サクシニルアミノアシラーゼ、およびこれを用いたｌ－アミノ酸の製造方法 |
-
2012
- 2012-11-30 JP JP2013547231A patent/JPWO2013081100A1/ja active Pending
- 2012-11-30 WO PCT/JP2012/081066 patent/WO2013081100A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003531118A (ja) * | 2000-03-10 | 2003-10-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | シクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有するジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤及び方法 |
| JP2006516121A (ja) * | 2002-12-09 | 2006-06-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
| JP2007532137A (ja) * | 2004-04-14 | 2007-11-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤およびその中間体の製造方法 |
| JP2008061642A (ja) * | 2006-08-10 | 2008-03-21 | Toyobo Co Ltd | Ｄ−アミノ酸の製造方法 |
| JP2008307006A (ja) * | 2007-06-15 | 2008-12-25 | Toyobo Co Ltd | Ｌ−アミノ酸の製造方法 |
| WO2010067613A1 (ja) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | 東洋紡績株式会社 | Ｌ－サクシニルアミノアシラーゼ、およびこれを用いたｌ－アミノ酸の製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6013003546; ＳＴＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ: '５-ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ-１-ｙｌ-２，４-Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ' ｆｉｌｅ ＲＥＧＩＳＴＲＹ［ｏｎｌｉｎｅ］ 平成２５年１月１８日検索, 19980319, ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ．２０２８２８-４３-１ * |
| JPN6013003547; 金子 武夫ら: アミノ酸工業-合成と利用 , 19740610, ｐ．１-５３ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013081100A1 (ja) | 2013-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6307087B2 (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
| JP2011518878A (ja) | イオプロミドの新規な製造方法 | |
| JP5518337B2 (ja) | 放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物の製造方法 | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| CA2800245C (en) | Improved method for preparing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate | |
| JPWO2013081100A1 (ja) | アダマンチルヒダントイン化合物 | |
| WO2011001976A1 (ja) | スレオ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｌ－セリンの製造法 | |
| KR101427221B1 (ko) | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 | |
| JP7278775B2 (ja) | 長鎖化合物の製造方法 | |
| WO2008096373A2 (en) | Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs | |
| US9790170B2 (en) | Method for preparing lacosamide | |
| JP2018090551A (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
| JP4190879B2 (ja) | テアニンを製造するための新規な中間体 | |
| EP2855422B1 (en) | Synthesis of diamido gellants by using dane salts of amino acids | |
| RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
| JP5279449B2 (ja) | ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法 | |
| JP4997463B2 (ja) | ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法 | |
| WO2004099147A1 (es) | Compuesto intermedio útil para la preparación de pioglitazona | |
| JP5499572B2 (ja) | ４−シアノテトラヒドロピランの製造方法 | |
| JP2005306782A (ja) | Ｌ−カルノシンの新規合成方法 | |
| CN115594613A (zh) | 依度沙班中间体及其制备方法 | |
| JP4634168B2 (ja) | テアニンの製造法 | |
| JP2013095735A (ja) | フェノキシカルボニル基の脱離方法 | |
| JP2019135220A (ja) | Ｌ−カルノシン及びその誘導体の製造方法 | |
| JP2007106722A (ja) | 無支持体の１８Ｆ標識アミノ酸Ｏ−（２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅの前駆体の製造方法。 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150721 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160628 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170110 |