ES2553573T3 - Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación - Google Patents

Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación Download PDF

Info

Publication number
ES2553573T3
ES2553573T3 ES10178907.1T ES10178907T ES2553573T3 ES 2553573 T3 ES2553573 T3 ES 2553573T3 ES 10178907 T ES10178907 T ES 10178907T ES 2553573 T3 ES2553573 T3 ES 2553573T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
inhibitor
inhibitors
preparation
compounds
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10178907.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A. Robl
Richard B. Sulsky
David J. Augeri
David R. Magnin
Lawrence G. Hamann
David A. Betebenner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2553573(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2553573T3 publication Critical patent/ES2553573T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura**Fórmula**

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen8
y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido, en donde el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyente de alquilo expuestos en la presente memoria.
Salvo que se indique otra cosa, las expresiones "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se usan en la presente memoria, solos o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores, unidos a un átomo de oxígeno.
Salvo que se indique otra cosa, la expresión "amino sustituido" como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo; cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos además con cualquiera de los grupos R1 o sustituyentes para R1 como se ha expuesto antes. Además, los sustituyentes amino se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituio con alquilo, alcoxi, alquiltio, halógeno, trifluorometilo o hidroxi.
Salvo que se indique otra cosa, las expresiones "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se usan en la presente memoria, solas o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
Salvo que se indique otra cosa, las expresiones "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como se usan en la presente memoria, solas o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, arilo o aralquilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
Salvo que se indique otra cosa, el término "acilo" como se usa en la presente memoria, por sí mismo o como parte de otro grupo, como se define en la presente memoria, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo imagen9
; los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R1 unidos a un carbonilo, tales como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares.
Salvo que se indique otra cosa, el término "cicloheteroalquilo" como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5, 6 o 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que incluye 1 o 2 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unido por un átomo de carbono o heteroátomo, cuando sea posible, opcionalmente mediante un conector (CH2)r (donde r es 1, 2 o 3), tal como:
imagen10
9
imagen11
imagen12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los compuestos de estructura I también se pueden usar en combinación con un agente antihiperglucémico, tal como insulina, o con un péptido similar a glucagón de tipo-1 (GLP-1) tal como GLP-1(1-36)amida, GLP-1(7-36)amida, GLP-1(7-37) (como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.614.492 de Habener), o un mimético de GLP-1 tal como AC2993 o Exendina-4 (Amilina) y LY-315902 o LY-307167 (Lilly) y NN2211 (Novo-Nordisk), que se pueden administrar por inyección, vía intranasal o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida, y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, vía pulmonar, bucal u oral) se pueden usar en formulaciones como se ha descrito antes y en cantidades y dosis indicadas en el Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando está presente, la metformina o su sal, se puede usar en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día que se pueden administrar en una sola dosis o dosis divididas, de 1 a 4 veces al día.
Cuando está presente, el agente antidiabético tiazolidinadiona se puede usar en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2000 mg/día, que se pueden administrar en una sola dosis o dosis divididas, de 1 a 4 veces al día.
Cuando está presente la insulina, se puede usar en formulaciones, cantidades y dosis indicadas en el Physician's Desk Reference.
Cuando están presentes péptidos GLP-1, se pueden administrar en formulaciones bucales orales, por administración nasal (por ejemplo por pulverizador de inhalación) o por vía parenteral como se describe en las patentes de EE.UU. nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.
El otro agente antidiabético también puede ser un agonista doble de PPAR α/γ tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como los descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation -Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/664.598, presentada el 18 de septiembre, 2000, (expediente del apoderado LA29NP), usando dosis como se expone en los mismos, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para usar en la presente memoria.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de SGLT2 tal como se describe en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/679.027, presentado el 4 de octubre, 2000 (expediente del apoderado LA49NP), usando dosis como se expone en la presente memoria. Son preferidos los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de fórmula I, puede ser un inhibidor de aP2, tal como se describe en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre, 1999, solicitud de EE.UU. nº de serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo, 2000 (expediente del apoderado LA27NP), usando dosis expuestas en la presente memoria. Son preferidos los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de fórmula I, puede ser un inhibidor de glicógeno fosforilasa, tal como se describe en los documentos WO 96/39384, WO 96/39385, EP 978279, WO 2000/47206, WO 99/43663, y patentes de EE.UU. nº 5.952.322 y 5.998.463, WO 99/26659 y EP 1041068.
La meglitinida que se puede usar opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I, puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo preferida la repaglinida.
El inhibidor de DP4 de fórmula I se usará en una relación en peso con respecto a la meglitinida, agonista de PPAR, agonista doble de PPAR α/γ, inhibidor de SGLT2, inhibidor de aP2, o inhibidor de glicógeno fosforilasa, en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 10:1.
El agente hipolipidémico o agente modulador de lípidos que se puede usar opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I, puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar, reguladores por aumento de la actividad del receptor de LDL, inhibidores de la ATP citrato liasa, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, secuestradores de ácidos biliares, y/o ácido nicotónico y derivados del mismo.
Los inhibidores de MTP usados en la presente memoria incluyen inhibidores de MTP descritos en la patente de EE.UU. nº 5.595.872, patente de EE.UU. nº 5.739.135, patente de EE.UU. nº 5.712.279, patente de EE.UU. nº 5.760.246, patente de EE.UU. nº 5.827.875, patente de EE.UU. nº 5.885.983 y solicitud de EE.UU. nº de serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre, 1998, ahora patente de EE.UU. nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los
12
imagen13
imagen14
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se pueden usar opcionalmente agentes convencionales para prevenir el rechazo de aloinjerto en el trasplante, tales como ciclosporina, Sandimmune (Novartis), azatioprina, Immuran (Faro) o metotrexato, en combinación con el inhibidor de DP4 descrito en la presente memoria, que se pueden usar en las cantidades especificadas en el PDR.
Se pueden usar opcionalmente agentes convencionales para tratar enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis y enfermedades inmunomoduladoras tales como el lupus eritematoso, psoriasis, por ejemplo, azatioprina, Immuran, ciclofosfamida, AINE tales como ibuprofeno, inhibidores de cox 2 tales como Vioxx y Celebrex, glucocorticoides e hidroxicloroquina, en combinación con el inhibidor de DP4 descrito en la presente memoria, que se pueden usar en las cantidades especificadas en el PDR.
El agente para el SIDA que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico, un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico, un inhibidor de proteasa y/o un antiinfeccioso adyuvante para el SIDA, y puede ser 1, 2 o más de dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina (Videx®, Bristol-Myers Squibb), acetato de megestrol (Megace®, Bristol-Myers Squibb), stavudina (Zerit®, Bristol-Myers Squib), mesilato de delavirdina (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudina/zidovudina (Combivir™, Glaxo), lamivudina (Epivir™, Glaxo), zalcitabina (Hivid®, Roche), zidovudina (Retrovir®, Glaxo), sulfato de indinavir (Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase™, Roche), mesilato de saquinovir (Invirase®, Roche), ritonavir (Norcir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron).
Los agentes anti-SIDA anteriores se pueden usar en cantidades especificadas en el PDR.
El agente para tratar la enfermedad o síndrome inflamatorio del intestino que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 descrito en la presente memoria puede ser 1, 2 o más de sulfasalazina, salicilatos, mesalamina (Asacol®, P&G) o Zelmac®, (Bristol-Myers Squibb), que se pueden usar en las cantidades especificadas en el PDR o de otra forma conocidas en la técnica.
El agente para tratar la osteoporosis que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 descrito en la presente memoria puede ser 1, 2 o más de alendronato sódico (Fosamax®, Merck), tiludronato (Skelid®, Sanofi), etidronato disódico (Didronel®, P&G), raloxifeno HCl (Evista®, Lilly), que se pueden usar en las cantidades especificadas en el PDR.
Cuando se lleva a cabo el método descrito en la presente memoria, se usará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de estructura I, con o sin otro agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos incluyendo seres humanos, monos, perros, etc., por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar mediante una vía parenteral en forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos preferiblemente es entre 10 y 1000 mg al día, que se pueden administrar en una sola dosis o en forma de dosis individuales 1-4 veces al día.
Una cápsula típica para la administración oral contiene compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato magnésico (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de nº de malla 60 y se empaqueta en una cápsula de gelatina nº 1.
Una preparación inyectable típica se produce poniendo de forma aséptica 250 mg de compuestos de estructura I en un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para usar, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La actividad inhibidora de DP4 de los compuestos descritos en la presente memoria se puede determinar usando un sistema de ensayo in vitro que mide la potenciación de la inhibición de DP4. Las constantes de inhibición (valores de Ki) para los inhibidores de DP4 se pueden determinar por el método descrito más adelante.
Purificación de la dipeptidil peptidasa IV porcina
La enzima porcina se purificó como se ha descrito previamente (1), con varias modificaciones. Se obtuvieron riñones de 15-20 animales, y se separó por disección la corteza y se congeló a -80°C. El tejido congelado (2000 -2500 g) se homogeneizó en 12 litros de sacarosa 0,25 M en una mezcladora Waring. Después, el homogeneizado se dejó a 37ºC durante 18 horas para facilitar la escisión de la DP-4 de las membranas celulares. Después de la etapa de escisión, el homogeneizado se clarificó por centrifugación a 7000 X durante 20 min a 4 ºC, y se recogió el líquido sobrenadante. Se añadió sulfato amónico sólido al 60% de saturación, y el precipitado se recogió por centrifugación a 10.000 X g y se descartó. Se añadió sulfato amónico adicional al líquido sobrenadante hasta 80% de saturación, y se recogió el sedimento del 80% y se disolvió en Na2HPO4 20 mM, pH 7,4.
Después de diálisis contra Na2HPO4 20 mM, pH 7,4, la preparación se clarificó por centrifugación a 10.000 X g. Después, la preparación clarificada se aplicó a 300 ml de ConA Sepharose que se había equilibrado en el mismo tampón. Después de lavar con tampón a una A280 constante, la columna se eluyó con metil-α-D-manopiranósido al 5% (p/v). Las fracciones activas se juntaron, concentraron y dializaron contra acetato sódico 5 mM, pH 5,0. Después,
16
el material dializado se hizo pasar por una columna Pharmacia Resource S de 100 ml equilibrada en el mismo tampón. Se recogió el flujo a través del material, y contenía la mayor parte de la actividad enzimática. El material activo se volvió a concentrar y se dializó en Na2HPO4 20 mM, pH 7,4. Finalmente, la enzima concentrada se cromatografió en una columna de filtración de gel Pharmacia S-200 para separar los contaminantes de bajo peso molecular. La pureza de las fracciones de la columna se analizó por SDS-PAGE reductora, y las fracciones más puras se juntaron y concentraron. La enzima purificada se almacenó en glicerol al 20% a -80°C.
Ensayo de la dipeptidil peptidasa IV porcina
La enzima se ensayó en condiciones de equilibrio como se ha descrito previamente (2) con gly-pro-p-nitroanilida como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones contenían, en un volumen final de 100 µl, Aces 100 mM, TRIS 52 mM, etanolamina 52 mM, gly-pro-p-nitroanilida 500 µM, DMSO al 0,2%, y enzima 4,5 nM a 25°C, pH 7,4. Para ensayos individuales con compuesto de ensayo 10 µM, se añadieron tampón, compuesto y enzima a pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 min. Las reacciones se iniciaron por la adición de sustrato. La producción continua de p-nitroanilina se midió a 405 nM durante 15 min usando un lector de placa de Molecular Devices Tmax, con una lectura cada 9 segundos. Se obtuvo la velocidad lineal de la producción de p-nitroanilina a lo largo de la parte lineal de cada curva de progreso. Se obtuvo una curva patrón para la absorbancia de la p-nitroanilina al principio de cada experimento, y la producción de p-nitroanilina catalizada por enzimas se cuantificó a partir de la curva patrón. Los compuestos que daban más de 50% de inhibición se seleccionaron para el posterior análisis.
Para el análisis de compuestos positivos, se determinaron constantes de inhibición cinética en estado de equilibrio, en función de la concentración tanto del sustrato como del inhibidor. Se obtuvieron curvas de saturación de sustrato con concentraciones de gly-pro-p-nitroanilida de 60 µM a 3600 µM. También se obtuvieron curvas de saturación adicionales en presencia de inhibidor. Los experimentos de inhibición completos contenían 11 concentraciones de sustrato y 7 de inhibidor, con determinaciones por triplicado a lo largo de las placas. Para los inhibidores de unión fuerte con Ki menores de 20 nM, la concentración enzimática se redujo a 0,5 nM y los tiempos de reacción se aumentaron a 120 min. Los conjuntos de datos reunidos de las tres placas se ajustaron a la ecuación adecuada para la inhibición competitiva, no competitiva o acompetitiva.
(1)
Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., y Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318.
(2)
Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., y Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.
Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en otras partes de la presente memoria:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
i-Bu = iso-butilo
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo
Bu = butilo
TMS = trimetilsililo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
HOAc o AcOH = ácido acético
DMF = N,N-dimetilformamida
EtOAc = acetato de etilo
THF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
17
imagen16
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 1
imagen17
Etapa 1
El compuesto del título de la etapa 1 se sintetizó siguiendo el procedimiento de la bibliografía [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128]
o con las siguientes modificaciones. El éster etílico del ácido L-piroglutámico se N-protegió con carbamato de t-butilo (Boc2O, DMAP o NaH) y después se deshidrató al éster etílico de la 4,5-deshidroprolina en un solo matraz por reducción de carbonilo (trietilborohidruro, tolueno, -78°C) seguido de deshidratación (TFAA, lutidina). El compuesto del título se obtuvo por ciclopropanación del éster etílico de la 4,5-deshidroprolina (Et2Zn, ClCH2I, 1,2-dicloroetano, 15°C). Un protocolo más detallado es como sigue:
Síntesis del éster etílico de la 4,5-deshidro-L-prolina: Se disolvió éster etílico del ácido L-piroglutámico (200 g, 1,27 mol) en 1,2 litros de cloruro de metileno y se trató secuencialmente con dicarbonato de di-terc-butilo (297 g, 1,36 mol) y una cantidad catalítica de DMAP (1,55 g, 0,013 mol) a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla se inactivó con salmuera saturada y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice para dar 323 g (100%) del éster etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico. El éster etílico del ácido N-Boc-Lpiroglutámico (160 g, 0,62 mol) se disolvió en 1 litro de tolueno, se enfrió a -78°C y se trató con trietilborohidruro de litio (666 ml de una solución 1,0 M en THF) y se añadió gota a gota a lo largo de 90 minutos. Después de 3 h, se añadió gota a gota 2,6-lutidina (423 ml, 3,73 mol) seguido de DMAP (0,2 g, 0,0016 mol). A esta mezcla se añadió TFAA (157 g, 0,74 mol) y la mezcla de reacción se dejó que llegara a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con HCl 3 N, agua, solución acuosa de bicarbonato y salmuera, y se secó (Na2SO4) y se filtró a través de un tapón de gel de sílice para dar 165 g del éster etílico del ácido 4,5-deshidroprolina que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos 1:5 para dar 120 g, 75% de la olefina.
Ciclopropanación del éster etílico de la 4,5-deshidro-L-prolina: Se añadió éster etílico de la 4,5-deshidro-L-prolina (35,0 g, 0,145 mol) a una solución de Et2Zn puro (35,8 g, 0,209 mol) en 1 litro de 1,2-dicloroetano a -15°C. A esta mezcla se añadió gota a gota ClCH2I (102 g, 0,58 mol) a lo largo de 1 h, y la mezcla se agitó a -15°C durante 18 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de bicarbonato y el disolvente se evaporó y la reacción se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente progresivo de EtOAc/hexanos al 20% a EtOAc/hexanos al 50% para dar 17,5 g (50%) del compuesto del título de la etapa 1 diastereoméricamente puro.
Etapa 2
imagen18
A una solución agitada del compuesto de la etapa 1 (411 mg, 1,61 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) a t.a. se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y se evaporó. El residuo se diluyó con CH2Cl2 y después se evaporó y se volvió a evaporar tres veces para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 433 mg, 100% de rendimiento.
19
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
Etapa 6
imagen26
Un tubo de ensayo de 15 ml secado en horno se cargó con el compuesto de la etapa 5 (0,45 mg, 0,14 mmol), CH2Cl2 (1 ml), y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó con vórtice durante 40 min a t.a., se diluyó con tolueno
5 (4 ml) y se concentró a presión reducida para dar un aceite espeso. El producto se purificó por cromatografía en columna preparativa de fase inversa en una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto del ejemplo 6, 14 mg, 35%. Condiciones de purificación: elución con gradiente de metanol/agua/TFA 0,1 al 10% a metanol/agua/TFA 0,1 al 90% a lo largo de 18 min; 5 min mantenido a metanol/agua/TFA 0,1 al 90%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de retención: 10 min.
10 Los ejemplos 7-27 se prepararon a partir de aminoácidos disponibles en fuentes comerciales, según el procedimiento del ejemplo 6.
Tabla 1
imagen27
Ejemplo
R [M + H]
7
302
8
295
9
240
10
222
11
222
12
222
13
208
27
Ejemplo
R [M + H]
14
270
15
222
16
206
17
imagen28 256
18
268
19
220
20
imagen29 220
21
210
22
262
23
242
24
210
25
281
26
281
28
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
Etapa 3
imagen35
El compuesto de la etapa 2 (32 mg, 0,09 mmol) se disolvió en 1 ml de CH2Cl2 y se añadió 1 ml de TFA y la reacción se agitó durante 30 min a t.a. y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó por cromatografía en columna
5 preparativa de fase inversa YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar 12 mg de la sal de TFA (liofilizada del agua o aislada después de evaporación del eluyente y trituración con éter) del compuesto del título. Condiciones de purificación: elución con gradiente de metanol/agua/TFA 0,1 al 10% a metanol/agua/TFA 0,1 al 90% a lo largo de 18 min; 5 min mantenido a metanol/agua/ácido trifluoroacético 0,1 al 90%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220.
10 Los ejemplos 30-39 se prepararon por los métodos indicados en el método general B y el método general C partiendo de ciclopentanona, ciclobutanona, ciclohexanona, cicloheptanona, ciclooctanona, cis-3,4dimetilciclopentanona, y 4-piranona, ciclopropanoetilhemiacetal, acetona, y 3-pentanona respectivamente.
Tabla 2
imagen36
Ejemplo
R MS [M + H]
30
260
31
246
32
274
33
288
34
302
35
288
36
276
34
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
Etapa 2
imagen41
El compuesto de la etapa 1 (90 mg, 0,26 mmol) se disolvió en 3 ml de CH2Cl2, se enfrió a 0°C y se trató con 3 ml de TFA recién destilado. La reacción se completó en 80 min y se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC preparativa (YMC S5 ODS 30 x 100 mm, gradiente de 10 minutos de 100% de A a 100% de B, Disolvente A = 10% de MeOH-90% de H2O-TFA al 0,1%, Disolvente B = 90% de MeOH-10% de H2O -TFA de 0,1%, para dar, después de eliminación del agua, 50 mg (60%) del compuesto del título. (MH+250).
Tabla 3
imagen42
Ejemplo
R Método de preparación [M + H]
44
imagen43 Ozonolisis/ borohidruro 264
45
Osmio/peryodato / borohidruro 250
46
Ozonolisis/ borohidruro 278
47
Osmio/peryodato / borohidruro 292
48
Ozonolisis/ borohidruro 292
Ejemplo 49
imagen44
39
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
Ej. nº
n x y R1 R2 R3 R4
90
0 0 1 t-Bu H H -
91
0 0 1 adamantilo H H -
92
0 0 1 H H -
93
0 0 1 H Me -
94
0 1 0 t-Bu H H -
95
0 1 0 adamantilo H H -
96
0 1 0 H H -
97
0 1 0 H Me -
98
1 0 1 H H H t-Bu
99
1 1 0 Me H H t-Bu

Ejemplos 100 a 109
Los ejemplos de compuestos donde n = 1 incluyen los siguientes compuestos que se pueden preparar usando procedimientos como se describen en lo que antecede.
imagen69
Ej. nº
x x y R1 R2 R3 R4
100
CN 0 1 H H H t-Bu
101
CN 0 1 H H H adamantilo
102
CN 0 1 H Me H
103
CN 0 1 H Me H
104
CN 1 0 t-Bu H H H
105
CN 1 0 adamantilo H H Me
106
CN 1 0 Et H H
107
CN 1 0 H H Me
108
H 0 1 t-Bu H H H
109
H 1 0 Me H H t-Bu
63

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES10178907.1T 2000-03-10 2001-03-05 Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación Expired - Lifetime ES2553573T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10
US188555P 2000-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2553573T3 true ES2553573T3 (es) 2015-12-10

Family

ID=22693638

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01918383T Expired - Lifetime ES2305062T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso.
ES05005368.5T Expired - Lifetime ES2456667T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos
ES15186007T Expired - Lifetime ES2768961T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo y su uso farmacéutico
ES10178907.1T Expired - Lifetime ES2553573T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01918383T Expired - Lifetime ES2305062T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores basados en pirolidina condensados con ciclopropilo de la pipeptidil peptidasa iv, procedimientos para su preparacion, y su uso.
ES05005368.5T Expired - Lifetime ES2456667T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos
ES15186007T Expired - Lifetime ES2768961T3 (es) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo y su uso farmacéutico

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (es)
EP (4) EP1261586B1 (es)
JP (5) JP4460205B2 (es)
KR (2) KR100758407B1 (es)
CN (2) CN1698601A (es)
AR (1) AR027634A1 (es)
AT (1) ATE396176T1 (es)
AU (2) AU2001245466B2 (es)
BE (2) BE2010C008I2 (es)
BR (1) BRPI0109115B8 (es)
CA (1) CA2402894C (es)
CO (1) CO5280198A1 (es)
CY (3) CY1108273T1 (es)
CZ (3) CZ307821B6 (es)
DE (3) DE122010000008I1 (es)
DK (1) DK1261586T3 (es)
EG (1) EG25854A (es)
ES (4) ES2305062T3 (es)
FR (1) FR10C0010I2 (es)
HK (2) HK1049330B (es)
HU (5) HU230347B1 (es)
IL (4) IL151372A0 (es)
LU (2) LU91650I2 (es)
MX (1) MXPA02008837A (es)
MY (1) MY124512A (es)
NL (1) NL300436I1 (es)
NO (3) NO324227B1 (es)
NZ (1) NZ520821A (es)
PE (1) PE20020771A1 (es)
PL (1) PL207041B1 (es)
PT (1) PT1261586E (es)
RU (1) RU2286986C2 (es)
SG (1) SG152030A1 (es)
TW (2) TW200624420A (es)
UY (2) UY26613A1 (es)
WO (1) WO2001068603A2 (es)
ZA (1) ZA200206816B (es)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
IL158923A0 (en) * 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) * 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
JP4300108B2 (ja) * 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003097038A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
JP4504924B2 (ja) * 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1997533B8 (en) * 2003-11-12 2014-10-29 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterocyclic boronic acid compounds, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
US7470810B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
KR101130433B1 (ko) * 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007016353A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EA200800710A1 (ru) 2005-08-31 2008-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение почечной недостаточности, ожогов, ран и повреждений спинного мозга селективными модуляторами андрогенового рецептора
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1971614A1 (en) 2005-11-14 2008-09-24 Probiodrug AG Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
EP2014648A4 (en) * 2006-04-17 2010-10-13 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR PRODUCING A POLYCYCLIC PROLIN DERIVATIVE OR ACID ADDITIONAL SALT THEREOF
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
PT2038252T (pt) 2006-07-12 2016-12-16 Univ Tennessee Res Found Acilanilidos substituidos e métodos de utilização dos mesmos
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TWI430806B (zh) * 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
ME01239B (me) 2007-02-01 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals Co Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
US20110020797A1 (en) * 2007-02-09 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods For Identifying Patients With An Increased Likelihood Of Responding To DPP-IV Inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
DE602008005462D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-21 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
US20100183716A1 (en) * 2007-06-22 2010-07-22 Bristo-Meyers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
WO2009002823A2 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
DK2170292T3 (da) * 2007-06-22 2014-04-07 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavirholdige sammensætninger i tabletform
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2993239A1 (en) 2008-05-16 2016-03-09 AstraZeneca AB Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CA2732984A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
ES2650621T3 (es) 2008-10-17 2018-01-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1
EP2344519B1 (en) 2008-11-07 2016-09-28 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1)
EP2352722A4 (en) * 2008-11-19 2012-07-25 Auspex Pharmaceuticals Inc DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HYDROXYADAMANTYL INHIBITORS
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
MX2011009852A (es) 2009-03-27 2011-09-29 Bristol Myers Squibb Co Metodos para prevenir episodios cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.
RU2011142829A (ru) 2009-03-27 2013-05-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Препарат матричного типа с пролонгированным высвобождением, содержащий базисную добавку
CN102459610B (zh) * 2009-04-08 2014-12-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 表达pdh和fdh酶的遗传稳定性质粒
CA2757934C (en) * 2009-04-09 2017-12-19 Sandoz Ag Crystal forms of saxagliptin
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
TWI468171B (zh) * 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
PL2498758T3 (pl) 2009-11-13 2019-02-28 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek dwuwarstwowych
MX2012005365A (es) 2009-11-13 2012-05-29 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de tableta de liberacion inmediata.
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
EP2601175A1 (en) 2010-08-06 2013-06-12 Sandoz AG A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
EP2601176A1 (en) 2010-08-06 2013-06-12 Sandoz AG Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
RU2546520C2 (ru) 2010-08-30 2015-04-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP2608788A1 (en) 2010-10-04 2013-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP3009136A1 (en) 2011-01-31 2016-04-20 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
WO2012106303A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013006692A2 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
EA201490556A1 (ru) 2011-09-07 2014-08-29 Сановел Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Составы ингибитора дпп-4
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2013-06-06 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2841419A1 (en) 2012-04-25 2015-03-04 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CA2885957C (en) 2012-05-24 2019-10-22 Apotex Pharmachem India Pvt. Ltd Salts of saxagliptin with organic acids
AU2013285078A1 (en) 2012-07-02 2015-01-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN108143728A (zh) 2012-07-13 2018-06-12 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂在治疗乳癌中的用途
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
DK2925735T3 (da) 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
US20150250734A1 (en) 2012-12-21 2015-09-10 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
UA114360C2 (uk) 2013-04-22 2017-05-25 Каділа Хелткере Лімітед Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (es) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
US9416105B2 (en) 2013-08-28 2016-08-16 Amneal Pharmaceuticals Llc Process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
RU2016132342A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
SG11201604706TA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
RS64300B1 (sr) 2014-12-12 2023-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
US20180243263A1 (en) 2016-12-09 2018-08-30 Cadila Healthcare Ltd. Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
WO2019241574A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
EA202190226A1 (ru) 2018-07-19 2021-06-16 Астразенека Аб СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ
CA3113037A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-(2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl)phenl)butanamide and methods of their synthesis
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (es) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (es) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3536687A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
DK0610317T3 (da) 1991-10-22 2001-02-19 New England Medical Center Inc Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
ATE178794T1 (de) 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
DK0832065T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)glycinamider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
SK51998A3 (en) 1995-10-25 1998-09-09 Du Pont Herbicidal sulfonamides
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
EP1056729B1 (en) 1998-02-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia
PT1064298E (pt) * 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
JP2002523365A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 基質の活性の調節
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
CA2360305A1 (en) 1999-02-09 2000-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of fxa and method
EP1150674A1 (en) 1999-02-12 2001-11-07 Novo Nordisk A/S Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
EP1041068B1 (en) 1999-04-01 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Compounds for treating and preventing diabetic complications
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HUP0304058A2 (hu) 2001-01-30 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Xa faktor szulfonamid-laktám inhibitorok és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
EP1789376A1 (en) 2004-09-17 2007-05-30 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
BRPI0611966B1 (pt) 2005-06-17 2022-05-03 Apogee Biotechnology Corporation Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica os compreendendo

Also Published As

Publication number Publication date
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
TWI258468B (en) 2006-07-21
CZ307821B6 (es) 2019-05-29
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
NO20024295L (no) 2002-11-06
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
NO324227B1 (no) 2007-09-10
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
UY26613A1 (es) 2001-10-25
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
AU4546601A (en) 2001-09-24
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
SG152030A1 (en) 2009-05-29
US6395767B2 (en) 2002-05-28
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
MY124512A (en) 2006-06-30
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
ES2305062T3 (es) 2008-11-01
IL177019A0 (en) 2006-12-10
CA2402894C (en) 2012-04-17
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
IL177018A0 (en) 2009-02-11
IL151372A0 (en) 2003-04-10
UY34691A (es) 2014-10-31
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
EP2995615B1 (en) 2019-12-18
CN1213028C (zh) 2005-08-03
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
IL177019A (en) 2013-02-28
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
TW200624420A (en) 2006-07-16
BE2012C016I2 (es) 2020-01-30
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
HU228110B1 (en) 2012-11-28
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
CZ307784B6 (cs) 2019-05-02
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
PL365520A1 (en) 2005-01-10
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
CZ304355B6 (cs) 2014-03-26
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
NZ520821A (en) 2004-11-26
HU230347B1 (hu) 2016-02-29
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
BR0109115A (pt) 2003-12-30
IL151372A (en) 2009-12-24
ZA200206816B (en) 2003-11-26
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
AR027634A1 (es) 2003-04-02
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
EG25854A (en) 2012-09-11
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
RU2286986C2 (ru) 2006-11-10
PL207041B1 (pl) 2010-10-29
HK1049330B (zh) 2008-11-14
HK1152516A1 (zh) 2012-03-02
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
CN1698601A (zh) 2005-11-23
CN1427826A (zh) 2003-07-02
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
BE2010C008I2 (es) 2020-01-30
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
HU230380B1 (hu) 2016-03-29
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
PT1261586E (pt) 2008-08-04
LU91650I9 (es) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2553573T3 (es) Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación
ES2331352T3 (es) Inhibidores basados en 2,1-oxazolina y 1,2-pirazolina de dipeptidil peptidasa iv y su uso.
ES2332275T3 (es) Inhibidores basados en adamantil-glicina de dipeptidilpeptidasa iv para el tratamiento de diabetes.
ES2344057T3 (es) Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
ES2278944T3 (es) Inhibidores de dpiv basados en glutaminilo.
ES2231828T3 (es) Tratamiento de los efectos del vih sobre el snc con vx-478, solo o en combinacion con azt o 3tc.
CA2788155C (en) Polyheterocyclic compounds highly potent as hcv inhibitors
AU2002254557A1 (en) 2,1-Oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
JP2007512254A5 (es)
US6593362B2 (en) Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
ES2390272T3 (es) Agentes antiinflamatorios
CN101538311A (zh) α-氨基酰环酰亚胺类肽金属蛋白酶抑制剂及其应用
JPH02501735A (ja) 新規化合物
EA000166B1 (ru) Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза
KR100437670B1 (ko) (s)-이성체형태의인돌린설포닐우레아유도체
LU82082A1 (fr) Carbamates de mercaptoacyl hydroxy prolines,a action antihypertensive
CN101362773A (zh) 杂环硼酸化合物