ES2231828T3 - Tratamiento de los efectos del vih sobre el snc con vx-478, solo o en combinacion con azt o 3tc. - Google Patents
Tratamiento de los efectos del vih sobre el snc con vx-478, solo o en combinacion con azt o 3tc.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR LOS EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) DEL VIH, EN PARTICULAR LA DEMENCIA RELACIONADA CON EL SIDA.
Description
Tratamiento de los efectos del VIH sobre el SNC
con VX-478, solo o en combinación con AZT o
3TC.
Métodos y composiciones para tratar los efectos
del VIH sobre el sistema nervioso central (SNC) y, en particular,
de la demencia relacionada con el SIDA.
El virus de la inmunodeficiencia humana
("VIH") es el agente responsable del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), una enfermedad que se
caracteriza por la destrucción del sistema inmunológico,
especialmente de las células T CD4+, con susceptibilidad
concomitante frente a infecciones oportunistas, y de su precursor,
el complejo relacionado con el SIDA ("ARC"), un síndrome que
se distingue por síntomas tales como linfadenopatía, fiebre y
pérdida de peso generalizada y persistente.
Al igual que en el caso de otros retrovirus, el
VIH codifica la producción de una proteasa que lleva a cabo la
escisión post-traducción de los polipéptidos
precursores, en un proceso necesario para la formación de viriones
infecciosos (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in
the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks
Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J.
Virol., 53, pág. 899 (1985)). Estos productos génicos incluyen
pol, que codifica la ADN-polimerasa (transcriptasa
inversa) dependiente del ARN del virión, una endonucleasa, la
VIH-proteasa, y gag, que codifica las proteínas
nucleares del virión (H. Toh et al., "Close Structural
Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila
Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney
Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, pág. 1267 (1985);
L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral
Porteases", Nature, págs.329-351 (1987);
M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of
SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency
Syndrome Retrovirus", Science, 231, pág. 1567
(1986)).
Se ha diseñado una serie de agentes antivirales
sintéticos para ser utilizados en diversas etapas del ciclo de
replicación del VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean
la unión viral a los linfocitos T CD4+ (por ejemplo, CD4 soluble),
y compuestos que interfieren con la replicación viral mediante la
inhibición de la transcriptasa inversa viral (por ejemplo,
didanosina y zidovudina (AZT)) e inhiben la integración del ADN
viral en el ADN celular (M.S. Hirsch y R.T. D'Aqulia, "Therapy
for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng.
Med., 328, pág. 1686 (1993)). Sin embargo, estos agentes, que
están dirigidos principalmente a las etapas precoces de la
replicación viral, no impiden la producción de viriones infecciosos
en las células crónicamente infectadas. Adicionalmente, la
administración de algunos de estos agentes en cantidades eficaces
ha dado lugar a toxicidad celular y efectos secundarios indeseables
tales como anemia y supresión de la médula ósea.
Más recientemente, el objetivo del diseño de
fármacos antivirales ha sido crear compuestos que inhiben la
formación de viriones infecciosos por medio de la interferencia con
el procesamiento de los precursores de la poliproteína viral. El
procesamiento de estas proteínas precursoras requiere la acción de
proteasas codificadas por el virus, que son esenciales para la
replicación (Kohl, N.E. et al., "Active HIV Protease is
Required for Virus Infectivity", Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 85, pág. 4686 (1988)). El potencial antiviral de la
inhibición de la proteasa del VIH se ha demostrado utilizando
inhibidores peptídicos. Estos compuestos peptídicos, sin embargo,
son típicamente moléculas grandes y complejas que tienden a exhibir
escasa biodisponibilidad y que, por lo general, no son adecuadas
para la administración por vía oral. En consecuencia, sigue
existiendo la necesidad de compuestos capaces de inhibir eficazmente
la acción de las proteasas virales, para ser utilizados como
agentes para la prevención y el tratamiento de infecciones virales
crónicas y agudas.
El SIDA y otras enfermedades relacionadas con el
VIH presentan, a menudo, componentes que afectan al SNC. Una de
tales componentes es la demencia relacionada con el SIDA.
Aun cuando existe un número creciente de
tratamientos para el VIH y sus enfermedades relacionadas, por
ejemplo, SIDA y ARC, estos tratamientos han tenido escaso o nulo
efecto sobre los efectos de la infección por VIH del
SNC.
SNC.
La razón por la que estos tratamientos no sean
tan eficaces sobre los efectos en el SNC del VIH es que las
composiciones farmacéuticas que los caracteriza no son capaces de
atravesar la barrera hemato-encefálica en cantidad
suficiente para el efecto y ralentizar la infección por VIH en el
SNC.
AZR, el mejor conocido de los tratamientos del
VIH, por ejemplo, tiene una distribución cerebro/sangre de sólo
aproximadamente 0,3. Y después de 60 minutos, no se encuentra AZT
en el tejido cerebral. Los restantes nucleósidos de VIH, ddC, DDI y
d4T, exhiben perfiles de distribución todavía peores en el SNC.
Los inhibidores de la
VIH-proteasa tampoco penetran en el SNC en
cantidades útiles. Por ejemplo, el producto ABT 538 de Abbott,
muestra una muy limitada penetración en el SNC. El inhibidor de
Searle presenta una distribución cerebro/sangre de 0,2 a 0,3. El
preparado L-535524 de Merck tiene aproximadamente
la misma distribución.
Livingston et al., J. Infectious
Disease, 172, págs. 1238-45 (noviembre 1995)
describen que el inhibidor de proteasa VX478 es eficaz para tratar
las infecciones por VIH.
El documento WO94/13629, de Boger et al.,
describe que los derivados de manitol de los inhibidores de la
aspartil-proteasa son eficaces en el tratamiento
del SIDA y de la demencia relacionada con el SIDA.
De esta forma, las actuales terapias basadas en
nucleósidos de VIH y proteasas poseen efectos insuficientes sobre
las componentes SNC del VIH.
La presente invención ofrece el uso del compuesto
de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los efectos sobre el SNC de un virus, que depende de
una aspartil-proteasa para un acontecimiento
obligatorio en su ciclo de vida, o para tratar las componentes de
SNC del VIH, en particular, la demencia relacionada con el
SIDA.
El compuesto a utilizar en esta invención se
distingue por la fórmula siguiente:
El compuesto de la fórmula I es un inhibidor de
la VIH-proteasa. No obstante, y a diferencia de
otros inhibidores de proteasas, posee una distribución en
cerebro/sangre superior a 1,0. Esto significa que es muy eficaz en
atravesar la barrera hemato-encefálica. De hecho,
se encuentra presente en el cerebro en aproximadamente el mismo
nivel que lo está en sangre. Adicionalmente, el compuesto de la
fórmula I exhibe una semivida inesperadamente larga en el cerebro.
Estas dos propiedades tienen como consecuencia que el compuesto de
fórmula I resulte inesperadamente útil en el tratamiento de los
efectos sobre el SNC del VIH, en especial, la demencia relacionada
con el SIDA.
El compuesto de la fórmula I se puede preparar a
partir de materiales de partida disponibles, utilizando cualquiera
de las vías de síntesis bien conocidas. Ejemplos de estas síntesis
incluyen las que se describen en la Solicitud de Patente
Internacional WO94/05639, que se incorpora como referencia a este
documento.
En general, las sulfonamidas de la fórmula I se
obtienen convenientemente de derivados de
\alpha-aminoácidos que tienen la fórmula general
P-N(G)-CH(D)-COOH,
en la que P se define como
THF-O-C(O) o un grupo
protector de aminoácidos, D se define como bencilo, y G es H o
bencilo. Grupos protectores adecuados de aminoácidos se describen
en numerosas referencias bibliográficas, incluida la de T.W. Greene
y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
ed., John Wiley and Sons (1991). Ejemplos de estos grupos
protectores de aminoácidos incluyen, pero no están limitados a,
grupos que contienen carbamato tales como Boc, Cbz o Alloc o, de
forma alternativa, la amina puede estar protegida como un derivado
alquílico tal como N,N-dibencilo o tritilo. Estos
derivados de \alpha-aminoácidos están a menudo
disponibles en el comercio, o se pueden preparar de manera
conveniente a partir de derivados de
\alpha-aminoácidos disponibles en el comercio,
empleando técnicas conocidas. Aunque la presente invención prevé el
uso de mezclas racémicas de estos materiales de partida, se
prefiere un enantiómero único con configuración S.
Utilizando técnicas conocidas, el derivado de
\alpha-aminoácidos de la fórmula general
P-N(G)-CH(D)-COOH
se puede convertir fácilmente en un derivado de
amino-cetona de la fórmula general
P-N(G)-CH(D)-CO-CH_{2}-X,
en la que X es un grupo saliente que activa, de forma adecuada, el
carbono \alpha (es decir, aumenta la susceptibilidad del metileno
a un ataque nucleófilo). Grupos salientes adecuados son bien
conocidos en la técnica e incluyen haluros y sulfonatos tales como
metanosulfonato, trifluoro-metanosulfonato o
4-toluenosulfonato. X puede ser también un hidroxilo
que se convierte in situ en un grupo saliente (por ejemplo,
mediante tratamiento con una trialquil- o triarilfosfina en
presencia de un
dialquil-azo-dicarboxilato). Los
expertos en la técnica conocen bien métodos para la formación de
estos derivados de amino-cetonas (véase, por
ejemplo, S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, pág. 1037
(1973)). De forma alternativa, determinados derivados de
amino-cetonas están disponibles en el comercio (por
ejemplo, en Bachem Biosciences, Inc., Filadelfia, Pensilvania).
A continuación, el derivado de
amino-cetona se puede reducir hasta el
correspondiente amino-alcohol, representado por la
fórmula
P-N(G)-CH(D)-CH(OH)-CH_{2}-X.
De manera alternativa, el derivado de amino-cetona
se puede reducir posteriormente, en el esquema sintético. Los
expertos en la técnica conocen bien numerosas técnicas para la
reducción de derivados de amino-cetonas tales como
P-N(G)-CH(D)-CO-CH_{2}-X
(Larock, R.C., "Comprehensive Organic Transformations", págs.
527-547, VCH Publishers, Inc.©, 1989 y la
bibliografía citada en dicha obra). Un agente reductor preferido es
borohidruro sódico. La reacción de reducción se lleva a efecto a
una temperatura desde aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente
90ºC (preferentemente, a aproximadamente -10ºC hasta
aproximadamente 20ºC), en un sistema adecuado de disolventes tal
como, por ejemplo, tetrahidrofurano acuoso o puro, o un alcohol
inferior tal como metanol o etanol. Aunque esta invención prevé la
reducción tanto estéreo-específica como no
estéreo-específica del derivado de
amino-cetona
P-N(G)-CH(D)-CO-CH_{2}-X,
se prefiere a reducción estéreo-selectiva. La
reducción estéreo-selectiva se puede lograr usando
reactivos quirales conocidos en la técnica. En la presente
invención, la reducción estéreo-selectiva se puede
lograr, de manera conveniente, por ejemplo, bajo condiciones
reductoras no quelantes, en la que la inducción quiral del grupo
hidroxilo recién formado se establece por la
estéreo-química del grupo D (es decir, adición de
Felkin-Ahn de hidruro). Los presentes inventores
prefieren, de manera particular, las reducciones
estéreo-selectivas en las que el hidroxilo
resultante es syn de D. Los presentes inventores han encontrado que
cuando el grupo hidroxilo es syn de D, el producto de sulfonamida
final es un inhibidor de la VIH-proteasa de mayor
potencia que el anti-diastereoisómero.
El grupo hidroxilo del
amino-alcohol puede estar opcionalmente protegido
por cualquier grupo protector de oxígeno conocido (tal como
trialquil-sililo, bencilo o alquiloximetilo) para
dar un amino-alcohol protegido de la fórmula
P-N(G)-CH(D)-C(OR^{7})-CH_{2}-X,
en la que R^{7} es H o cualquier grupo
hidroxi-protector adecuado. En T.W. Greene y P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John
Wiley and Sons (1991), se describen numerosos grupos protectores
útiles.
Este amino-alcohol protegido se
puede hacer reaccionar, seguidamente, con el
amino-compuesto nucleófilo para formar un intermedio
de la fórmula III:
(III)P ---
N(G) ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}H ---
\delm{C}{\delm{\para}{OR ^{7} }}H --- CH_{2} ---
\delm{N}{\delm{\para}{L}}H
en la que P se define como
THF-O-C(O)- o un grupo
protector de aminoácidos, D es bencilo, R^{7} es como se ha
descrito anteriormente, y L es isobutilo o
hidrógeno.
De manera alternativa, se puede hacer reaccionar
un derivado aminoácido apropiadamente protegido y activado con un
nitro-compuesto (por ejemplo, un anión
nitro-metano o un derivado del mismo) que, tras el
acoplamiento, se puede reducir para dar un intermedio de la fórmula
III.
En un esquema de síntesis particularmente
ventajoso, se puede efectuar la activación simultánea del metileno
y la protección del alcohol, formando un
amino-epóxido N-protegido a partir
del oxígeno y su metileno adyacente, para dar un intermedio de
fórmula II:
en la que P, D y G son como se han
definido anteriormente. Sistemas de disolventes adecuados para
preparar el amino-epóxido
N-protegido incluyen disolventes orgánicos anhidros
o acuosos tales como etanol, metanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares (incluidas
sus mezclas). Bases adecuadas para producir el epóxido incluyen
hidróxidos de metales alcalinos, t-butóxido de
potasio, DBU y similares. Una base preferida es hidróxido de
potasio.
Preferentemente, el compuesto de la fórmula I se
produce por medio de la preparación del
amino-epóxido N-protegido, haciendo
reaccionar el dianión de un derivado de ácido acético que contiene
un grupo saliente potencial en el carbono \alpha con un
N-carboxi-anhídrido cíclico de un
\alpha-aminoácido protegido (tal como
BOC-Phe-NCA, disponible en
Propeptide), u otro derivado de aminoácido adecuadamente protegido
y activado. Este método incorpora el uso de ácidos haloacéticos o,
en general, ácidos acéticos sustituidos con heteroátomos, en los
que el heteroátomo puede convertirse en un grupo saliente. Un
dianión de ácido acético preferido es el dianión de ácido
(metiltio)-acético. La amino-cetona
resultante se puede reducir entonces (por ejemplo, con borohidruro
sódico). En el caso en que el nucleófilo es el dianión del ácido
metiltio-acético, el amino-alcohol
resultante se convierte fácilmente en el
amino-epóxido por alquilación (por ejemplo, con
yoduro metílico), seguida del cierre del anillo (utilizando, por
ejemplo, hidruro sódico).
La reacción del amino-epóxido
N-protegido (u otro intermedio adecuadamente
activado) con una amina se lleva a cabo en forma pura, es decir, en
ausencia de disolvente, o en presencia de un disolvente polar tal
como alcanoles inferiores, agua, dimetilformamida o
dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo, de forma
conveniente, entre aproximadamente -30ºC y 120ºC, preferentemente,
entre aproximadamente -5ºC y 100ºC. De manera alternativa, la
reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente activador
tal como alúmina activada en un disolvente inerte, preferentemente,
un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o
terc-butil-metil-éter,
convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente hasta
aproximadamente 110ºC, como lo han descrito Posner y Rogers, J.
Am. Chem. Soc., 99, pág. 8208 (1977). Otros reactivos
activadores incluyen especies de trialquil-aluminio
inferior tal como trietil-aluminio, o especies de
haluro de dialquil-aluminio tal como cloruro de
dietil-aluminio (Overman y Flippin, Tetrahedron
Letters, pág. 195 (1981)). Las reacciones en las que
intervienen estas especies se llevan a cabo, de manera conveniente,
en disolventes inertes tales como diclorometano,
1,2-dicloroetano, tolueno o acetonitrilo, entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 110ºC. Métodos adicionales
para desplazar grupos salientes, o abrir epóxidos con aminas o sus
equivalentes tales como azidas o cianuro de
trimetil-sililo (Gassman y Guggenheim, J. Am.
Chem. Soc., 104, pág. 5849 (1982)) son conocidos y resultarán
evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas II y III, y sus
derivados con funcionalidades protegidas, son de utilidad como
intermedios para la preparación del compuesto de la fórmula I.
Cuando L representa isobutilo, los compuestos de la fórmula III se
pueden convertir en el compuesto de la fórmula I por reacción con
especies sulfonil-activadas para formar la
sulfonamida. Típicamente, se utilizan haluros de sulfonilo para
obtener sulfonamidas. Muchos haluros de sulfonilo están disponibles
en el mercado; otros, se pueden obtener fácilmente usando técnicas
sintéticas convencionales (Gilbert, E.E., "Recent Developments in
Preparative Sulfonation and Sulfation", Synthesis 1969:3
(1969) y la bibliografía citada en dicha obra; Hoffman, R.V.,
"M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride",
Org. Synth. Coll., Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman,
G.D. et al., "4-substituted
Tiophene-and
Furan-2-sulfonamides as Topical
Carbonic Anhydrase Inhibitors", J. Med. Chem., 35, pág.
3822 (1992) y la bibliografía de dicho artículo.
En el caso de compuestos de la fórmula III en
donde L es hidrógeno, la conversión de la amina primaria resultante
en una amina secundaria se puede llevar a cabo por técnicas
conocidas. Estas técnicas incluyen la reacción con un haluro
alquílico o sulfonato alquílico, o por alquilación de reducción con
un aldehído, utilizando, por ejemplo, hidrogenación catalítica o
ciano-borohidruro sódico (Borch et al.,
J. Am. Chem. Soc., 93, pág. 2897 (1971)). De manera
alternativa, la amina primaria se puede acilar, seguido de reducción
con borano u otro agente reductor adecuado, por ejemplo, como lo
describen Cushman et al., J. Org. Chem., 56, pág.
4161 (1991). Esta técnica resulta especialmente útil en compuestos
de la fórmula III en los que P representa un grupo protector tal
como terc-butoxi-carbonilo (Boc) o
benciloxi-carbonilo (Cbz), y G es hidrógeno, o en
los que P y G son, ambos, bencilo.
(IV)P ---
N(
\uelm{G}{\uelm{\para}{D}}) --- C
\delm{H}{\delm{\para}{OR ^{6} }}--- CH --- C
\delm{ \dot{H} }{\delm{\para}{D'}}_{2} --- N --- SO_{2} --- E
Si las variables P y G de un compuesto particular
de la fórmula IV representan grupos protectores separables, la
separación de uno de ellos o de ambos por reacción de la amina
resultante con un reactivo adecuadamente activado dará, de manera
ventajosa, un compuesto diferente de la fórmula IV. Por ejemplo, se
pueden obtener carbamatos por reacción con
cloro-carbonatos o con carbonatos esterificados con
grupos salientes tales como
1-hidroxi-benzotriazol (HOST) o
HOSu, o 4-nitrofenol (especie protonada). Un ejemplo
de un carbonato de este tipo es el carbonato de
N-succinimidil-(3S)-tetrahidrofuran3-ilo.
Se reconocerá sencillamente que para facilitar las reacciones
específicas, puede ser precisa la protección de uno o más grupos
potencialmente reactivos, seguida de la subsiguiente separación de
ese grupo. Esta modificación de los esquemas de reacción
anteriormente esbozada se encuentra dentro de la experiencia
habitual en la técnica.
Como lo podrá apreciar un experto en la técnica,
los anteriores esquemas de síntesis no pretenden abarcar una
relación exhaustiva de todos los medios a través de los cuales se
pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta
solicitud. Métodos adicionales resultarán evidentes para los
expertos en la técnica.
El compuesto de esta invención se puede modificar
agregando funcionalidades adecuadas para potenciar las propiedades
biológicas selectivas. Estas modificaciones son conocidas en la
técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica
en un compartimiento biológico determinado (por ejemplo, sangre,
sistema linfático, sistema nervioso central), aumentar la
disponibilidad oral, incrementar la solubilidad para permitir la
administración por vía inyectable, alterar el metabolismo y alterar
la velocidad de excreción.
El compuesto de la presente invención es un
excelente ligando para las aspartil-proteasas, en
particular, las proteasas de VIH-1 y
VIH-2. En consecuencia, el compuesto es capaz de
dirigirse e inhibir los acontecimientos de las etapas tardías de la
replicación del VIH, es decir, el procesamiento de las
poliproteínas virales por las proteasas codificadas por VIH. El
compuesto inhibe el procesamiento por proteasas de los precursores
de las poliproteínas virales, por medio de la inhibición de la
aspartil-proteasa. Debido a que la
aspartil-proteasa resulta esencial para la
producción de viriones maduros, la inhibición de dicho
procesamiento bloquea de forma eficaz la difusión del virus por
medio de la inhibición de viriones infecciosos, en especial, a
partir de células crónicamente infectadas. El compuesto según esta
invención inhibe ventajosamente la capacidad del virus
VIH-1 para infectar células T humanas
inmortalizadas durante un período de días, como se ha determinado en
un ensayo del antígeno p24 extracelular, una marca específica de la
replicación viral. Ensayos antivirales adicionales han confirmado
la potencia de este compuesto.
El compuesto de esta invención se puede utilizar
de manera convencional para el tratamiento de virus tales como VIH y
HTLV, que dependen de las aspartil-proteasas para
llevar a cabo acontecimientos obligatorios en su ciclo vital. Los
expertos en la técnica pueden seleccionar estos métodos de
tratamiento, sus niveles y requisitos de dosificación a partir de
métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, el compuesto de esta
invención se puede combinar con un coadyuvante farmacéuticamente
aceptable para su administración a un paciente con una infección
viral, de forma farmacéuticamente aceptable y en una cantidad
eficaz para reducir la gravedad de la infección viral, o para
aliviar los efectos patológicos asociados con una infección de
VIH.
De forma alternativa, el compuesto de esta
invención se puede utilizar en la profilácticos y métodos para
proteger a los individuos contra la infección viral durante un
acontecimiento específico, tal como el parto, o durante un período
de tiempo prolongado. El compuesto se puede utilizar en estos
profilácticos ya sea solo o junto con otros agentes
anti-retrovirales, para reforzar la eficacia de
cada agente. Como tales, los nuevos inhibidores de proteasa de esta
invención se pueden administrar como agentes para tratar o prevenir
la infección de VIH en un mamífero.
El compuesto de la fórmula I se puede absorber
fácilmente en el torrente sanguíneo de mamíferos tras su
administración oral. El compuesto de la fórmula I, al tener un peso
molecular menor que aproximadamente 600 g/mol y una solubilidad
acuosa mayor o igual a 0,1 mg/ml, podrá evidenciar una elevada
disponibilidad oral consistente. Esta disponibilidad oral,
sorprendentemente destacable, hace del compuesto un agente
excelente para los regímenes de tratamiento y prevención
administrados por vía oral contra la infección por VIH.
Además de presentar biodisponibilidad oral, el
compuesto de esta invención posee también un llamativo índice
terapéutico (que mide la toxicidad con respecto al efecto
antiviral). En consecuencia, el compuesto de esta invención es
eficaz a niveles de dosificación más bajos que los de muchos
agentes retrovirales convencionales anteriormente descritos, y
evita los graves efectos tóxicos asociados con estos fármacos. La
capacidad de este compuesto para ser administrado a dosis que
superan con mucho su nivel antiviral eficaz resulta ventajosa para
ralentizar o prevenir la posibilidad de que se desarrollen
variantes resistentes.
El compuesto de esta invención se puede
administrar a un individuo sano o a un paciente con infección de VIH
ya sea como agente único, o en combinación con otros agentes
antivirales que interfieren con el ciclo de replicación del VIH.
Mediante la administración del compuesto de esta invención con otros
agentes antivirales, dirigidos contra diferentes acontecimientos
del ciclo de vida viral, se potencia el efecto terapéutico de estos
compuestos. Por ejemplo, el agente antiviral
co-administrado puede ser alguno que se dirija a
acontecimientos precoces del ciclo vital del virus tales como
entrada en la célula, trascripción inversa e integración del ADN
viral en el ADN celular. Agentes anti-VIH dirigidos
contra dichos acontecimientos precoces del ciclo vital incluyen
didanosina (ddl), dideoxicitidina (ddC), d4T, zidovudina (AZT),
3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4
soluble), ganiclovir, fosfono-formiato trisódico,
eflornitina, ribavirin, aciclovir, interferón alfa y
tri-menotrexato. Adicionalmente, se pueden utilizar
inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como
TIBO, delavirdina (U90) o nevirapina, para potenciar el efecto de
los compuestos de esta invención, al igual que los inhibidores de
la eliminación de la cubierta viral, inhibidores de proteínas
trans-activadoras tales como tat o rev, o
inhibidores de la integrasa viral.
Las terapias de combinación según esta invención
ejercen un efecto aditivo o sinérgico sobre la inhibición de la
replicación del VIH, porque cada agente componente de la
combinación actúa en un sitio diferente de la replicación del VIH.
Asimismo, el uso de estas terapias de combinación reduce de manera
ventajosa la dosificación de un agente retroviral convencional
determinado necesaria para alcanzar un efecto terapéutico o
preventivo deseado, en comparación con cuando ese agente se
administra como monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o
eliminar los efectos secundarios de las terapias con agentes
anti-retrovirales convencionales únicos, sin que
interfieran con la actividad anti-retroviral de
estos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de
resistencia a terapias con un único agente, minimizando a la vez
cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones pueden aumentar
también la eficacia del agente convencional, sin incrementar la
toxicidad asociada. En particular, los presentes inventores han
descubierto que, en combinación con otros agentes
anti-VIH, el compuesto de esta invención actúa de
forma aditiva o sinérgica sobre la prevención de la replicación del
VIH en células T humanas. Terapias de combinación preferidas
incluyen la administración del compuesto de esta invención con AZT,
ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 o una combinación de
los mismos.
De forma alternativa, el compuesto de esta
invención se puede co-administrar también con otros
inhibidores de la VIH-proteasa tales como saquinavir
(Ro 31-8959, Roche), L-735.524
(Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1341
(Agouron), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318
(Bristol-Meyers Squibb) y CPG 53.437 (Ciba Geigy), o
profármacos de estos o compuestos relacionados, para aumentar el
efecto de la terapia o profilaxis contra diversos mutantes virales
o miembros de semi-especies del VIH.
Los presentes inventores prefieren administrar el
compuesto de esta invención como agente único o en combinación con
inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral tales con
derivados de AZT, u otros inhibidores de la
aspartil-proteasa del VIH, incluidas múltiples
combinaciones que comprenden de 3 a 5 agentes. Los inventores
consideran que la co-administración del compuesto
de esta invención con inhibidores de la transcriptasainversa
retroviral o inhibidores de la aspartil-proteasa
del VIH puede ejercer un efecto aditivo o sinérgico sustancial,
previniendo, reduciendo de manera sustancial o eliminando por
completo la replicación o infección viral, o ambas, así como los
síntomas asociados con las mismas.
El compuesto de esta invención se puede
administrar también en combinación con
inmuno-moduladores e
inmuno-estimulantes (por ejemplo, bropirimina,
anticuerpo contra el interferón alfa anti-humano,
IL-2, G;-CSF, interferón alfa,
dietil-diotiocarbamato, factor de necrosis tumoral,
naltrexona, tuscarasol y rEPO); y antibióticos (por ejemplo,
isetionato de pentamidina) para prevenir o combatir la infección y
la enfermedad asociada a las infecciones de VIH, tales como SIDA y
ARC.
Cuando se administra el compuesto de esta
invención en terapias de combinación con otros agentes, estos
últimos se pueden administrar al paciente de forma secuencial o
concomitante. De forma alternativa, composiciones farmacéuticas
según esta invención pueden comprender una combinación de un
inhibidor de la aspartil-proteasa de esta invención
y otro agente terapéutico o preventivo.
Aunque esta invención se centra en el uso del
compuesto descrito en este documento para prevenir y tratar la
infección por VIH, el compuesto de esta invención se puede usar
también como agente inhibitorio de otros virus que dependen de
aspartil-proteasas similares para acontecimientos
obligatorios de su ciclo de vida. Estos virus incluyen otras
enfermedades similares al SIDA causadas por retrovirus tales como
los virus de inmunodeficiencia de simios, HTLV-I y
HTLV-II. Además, el compuesto de esta invención se
puede usar para inhibir otras aspartil-proteasas y,
en particular, otras aspartil-proteasas humanas,
incluidas las renin- y aspartil-proteasas que
procesan precursores de la endotelina.
Las composiciones de esta invención se
administran típicamente por vía oral. Contienen una cantidad del
compuesto de la fórmula I que resulta eficaz para inhibir la
replicación del VIH mediante la inhibición de la
VIH-proteasa en el SNC.
El compuesto de la fórmula I se emplea en el
método y la composición de esta invención, en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Típicamente, se le usa
también en combinación con otras terapias contra el SIDA, en
particular, AZT y 3TC.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
comprenden el compuesto de la presente invención, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, con cualquier excipiente, coadyuvante
o vehículo farmacéuticamente aceptable. Excipientes, coadyuvantes e
vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en
las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no
están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de
aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos
auto-emulsionantes (SEDDS) tales como succinato de
d\alpha-tocoferol-polietilenglicol
1000, proteínas del suero tales como albúmina de suero humano,
sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico,
sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato
de protamina, hidrógeno-fosfato disódico,
hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro sódico, sales
de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio,
polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa,
polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos,
ceras, polímeros en bloque de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
grasa de lana. Asimismo, se pueden utilizar convenientemente
ciclodextrinas tales como \alpha-, \beta- y
\gamma-ciclodextrina, o derivados químicamente
modificados tales como
hidroxialquil-ciclodextrinas, incluidas 2- y
3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas,
u otros derivados solubilizados, para reforzar el suministro del
compuesto de la fórmula I.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación, en
aerosol, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través
de un depósito implantado. Los presentes inventores prefieren la
administración por vía oral o por vía inyectable. Las composiciones
farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier
excipiente, coadyuvante o vehículo no tóxico, farmacéuticamente
aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación se puede
ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables
para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de
suministro. El término parenteral, como se usa en este documento,
incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea,
intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial,
intra-esternal, intratecal,
intra-lesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo, como
suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión
se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo,
empleando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como,
por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación
inyectable estéril puede ser, también, una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico,
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como una solución de
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear se encuentran manitol, agua,
solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.
Adicionalmente, se emplean de forma convencional aceites fijos y
estériles como medio disolvente o de suspensión. A este efecto, se
puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono- y
diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico
y sus derivados glicéridos, son de utilidad en la preparación de
inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente
aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino, en
especial, en sus formas polioxietiladas. Estas soluciones o
suspensiones oleosas pueden contener, asimismo, un diluyente o
dispersante de alcohol de cadena larga tal como (se indica en la)
Ph. Helv. o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de
dosificación aceptable por vía oral, incluidas, pero no limitadas
a, cápsulas, comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En
el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes habitualmente
utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan,
de forma típica, agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando
se administran suspensiones acuosas por vía oral, el ingrediente
activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se
desea, se pueden agregar determinados agentes edulcorantes y/o
saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
se pueden administrar también en forma de supositorios para
administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar
mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no
irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente, pero
líquido a temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el
recto para liberar los componentes activos. Estos materiales
incluyen, pero no están limitados a, mantequilla de cacao, cera de
abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones
farmacéuticas de esta invención resulta especialmente útil cuando el
tratamiento deseado abarca zonas u órganos fácilmente accesibles
por aplicación tópica. Para la aplicación tópica sobre la piel, la
composición farmacéutica se debe formular con un ungüento adecuado
que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un
vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los
compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a,
aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol,
compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera
emulsionante y agua. De manera alternativa, la composición
farmacéutica se puede formular con una loción o crema que contiene
el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Vehículos
adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral,
monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres
cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden aplicar también por vía tópica en el tracto
intestinal inferior por una suspensión de supositorio rectal o en
una formulación de enema adecuado. También se incluyen en la
invención parches transdérmicos de aplicación tópica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Estas
composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en
la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones
en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros
conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la
biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizadores
o dispersantes conocidos en la técnica.
En la prevención y el tratamiento de infecciones
virales, incluida la infección de VIH, son útiles niveles de
dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal, preferentemente, entre aproximadamente 0,5
y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal al día del compuesto
activo. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta
invención se administrarán desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 5 veces al día o, de forma alternativa, como
infusión continua. Esta administración se puede usar como terapia
crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales vehículo para producir una forma de
dosificación única variará en función del huésped a tratar y del
modo de administración particular. Una preparación típica contendrá
desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% de compuesto
activo (en peso). Preferentemente, estas preparaciones contienen
desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto
activo.
Tras la mejoría del estado del paciente, se puede
administrar, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un
compuesto, composición o combinación de la invención.
Subsiguientemente, la dosificación o la frecuencia de
administración, o ambas, se pueden reducir, en función de los
síntomas, a un nivel en el que se mantenga la mejoría. Cuando los
síntomas de han aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento se
debe interrumpir. Sin embargo, los pacientes pueden requerir
tratamiento intermitente a largo plazo en caso de recurrencia de los
síntomas de la enfermedad.
Como apreciará el experto en la técnica, pueden
ser necesarias dosis menores o mayores a las anteriormente
indicadas. La dosificación específica y los regímenes de
tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una
variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico
empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo,
dieta, hora de administración, velocidad de excreción, combinación
farmacológica, gravedad y evolución de la infección, disposición
del paciente a la infección y el juicio del médico responsable del
tratamiento.
Para comprender más completamente esta invención,
se presentan los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos sólo tienen el
propósito de ilustración.
Se trató de forma secuencial una solución de 102
mg de N-((2 syn,
3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonil-amino-butilamina
en 4:1 CH_{2}/Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado, a temperatura
ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, con 65 mg de cloruro de
p-nitro-bencenosulfonilo y 51 mg de
bicarbonato sódico. La mezcla se agitó durante 14 h, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, a continuación, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión,
usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para
dar 124 mg del producto del título en forma de sólido blanco. CCF:
Rf = 0,36, éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,15
min. RMN-(^{1}H) (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Se trató una solución de 124 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 1 en acetato de etilo, a temperatura
ambiente, con 13 mg de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se
agitó durante 14 h bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtró a
través de un agente de filtro Celite, y se concentró al vacío. El
residuo se sometió a HPLC de preparación para dar 82 mg del producto
del título en forma de sólido blanco. CCF: Rf = 0,10, éter al
20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,16 min. RMN-(^{1}H)
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la preparación de un
medicamento para tratar a un mamífero que sufre los efectos sobre
el SNC de un virus que depende de una
aspartil-proteasa para un acontecimiento
obligatorio en su ciclo
vital.
2. Uso de un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la preparación de un
medicamento para inhibir en un mamífero la producción de viriones
de VIH infecciosos en el
SNC.
3. Uso de un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la preparación de un
medicamento que inhibe la actividad enzimática de una
aspartil-proteasa en el SNC de un
mamífero.
4. Uso de un compuesto de fórmula I:
para la preparación de un
medicamento para reducir la infección viral en el SNC de un
mamífero, en la cual dicho virus requiere una
aspartil-proteasa para un acontecimiento
obligatorio en su ciclo
vital.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho virus es VIH.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que dicho
medicamento comprende, adicionalmente, AZT, 3TC o ambos.
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