JP2000501713A - Ｖｘ―４７８を単独でまたはａｚｔか３ｔｃと組み合わせて使用したｈｉｖのｃｎｓ作用の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 HIVの中枢神経系(CNS)作用(特に、AIDS関連痴呆)を治療する方法および組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 ＶＸ−４７８を単独でまたはＡＺＴか３ＴＣと組み合わせて使用した ＨＩＶのＣＮＳ作用の治療法 発明の技術分野 本発明は、HIVの中枢神経系(CNS)作用(特に、AIDS関連痴呆)を治療する方法お よび組成物に関する。 発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス(「HIV」)は、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)--日和 見感染に感染しやすいことに付随して、免疫系の破壊（特にCD4⁺Ｔ細胞の破壊） により特徴付けられる疾患の原因となる因子(agent)であり、そしてその前駆体 であるAIDS関連複合体(「ARC」)--持続性で、全身性のリンパ節疾患、発熱、お よび減量のような病徴により特徴付けられる症候群である。 種々の他のレトロウイルスの場合におけるように、HIVは感染性ビリオンの形 成に必要なプロセスにおいて、前駆体ポリペプチドの翻訳後の切断を行うプロテ アーゼの産生をコードする(S．Crawfordら、「A Deletion Mutation in the 5’ Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and polPolyproteins」J ．Virol.、53、899頁、(1985) )。これらの遺伝子産生物は、ポル(pol)を含む。このポルはビリオンRNA依存性D NAポリメラーゼ（逆転写酵素）、エンドヌクレアーゼ、HIVプロテアーゼ、およ びギャグ(gag)をコードする。そしてこのギャグはビリオンのコアタンパク質を コードする(H．Tohら、「Close Structural Resemblance Between Putative Pol ymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6and pol gene pr oduct of Moloney Murine Leukemia Virus」、EMBO J.、４、1267頁、（1985)； L.H．Pearlら、「AStructural Model for the Retroviral Proteases」、Nature 、329〜351頁(1987)；M.D．Powerら、「Nucleotide Sequence of SRV-ｌ、a Typ e D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus」、Scienc e 、231、1567頁(1986))。 多くの合成抗ウイルス剤が設計され、HIVの複製サイクルにおける様々な段階 を標的とした。これらの薬剤としては、CD4⁺T-リンパ球(例えば、可溶性CD4)へ のウイルスの結合を遮断(block)する化合物、およびウイルス逆転写酵素(例えば 、ジダノシンおよびジドブジン(AZT))を阻害することによるウイルス複製に干渉 し、そしてウイルスDNAの細胞DNAへの取り込みを阻害する化合物を包含する(M.S ．Hirsh および R.T．D'Aqulia、「Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection」、N ．Eng．J．Med.、328、1686頁、(1993))。しかし、このような 薬剤は主にウイルス複製の初期段階に向けられており、慢性的感染細胞における 感染性ビリオンの産生を防止しない。さらに、これらの薬剤のいくつかを有効量 で投与することは、細胞毒性および所望されない副作用（例えば、貧血および骨 髄抑制）を引き起こす。 さらに近年では、抗ウイルス薬の設計の焦点は、ウイルスのポリタンパク質前 駆体のプロセシングに干渉することにより、感染性ビリオンの形成を阻害する化 合物を創造することにある。これらの前駆体タンパク質のプロセシングは、複製 に不可欠なウイルスコード化プロテアーゼの作用を必要とする(Kohl、N.E.ら、 「Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity」、Proc ．Natl．A cad．Sci．USA 、85、4686頁、(1988))。HIVプロテアーゼ阻害の抗ウイルス能は 、ペプチド(peptidal)インヒビターの使用により証明されている。しかし、この ようなペプチド化合物は代表的に、低いバイオアベイラビリティを示す傾向のあ る大きな複合体分子であり、そして一般的に経口投与に適切ではない。従って、 慢性および急性ウイルス感染を防止し、そして治療するための薬剤としての使用 のために、ウイルスプロテアーゼの作用を有効に阻害し得る化合物の必要性が未 だに存在する。 AIDSおよび他のHIV関連疾患は、しばしば、CNS要素を有する。このような要素 の１つには、AIDS関連痴呆がある。 HIVおよびその関連疾患(例えば、AIDSおよびARC)の治療法の数は増えているも のの、このような治療法は、HIV感染のCNS作用には、ほとんどまたは全く効果が ない。 これらの治療法が、HIVのCNS作用に対して効果的でない理由には、これらの治 療法の特徴となる薬学的組成物が、CNSでのHIV感染に影響を与えそれを遅らせる のに充分な量で、血液−脳関門を越えることができないことがある。 AZTは、HIVの治療に最も周知のものであるが、例えば、僅かに約0.3の脳/血液 分配を有するにすぎない。そして60分後、脳組織にはAZTは見当たらない。他のH IVヌクレオシドであるddC、DDIおよびd4Tには、CNSでの分配プロフィールがさら に悪い。 HIVプロテアーゼインヒビターもまた、有用なレベルではCNSに浸透しない。例 えば、AbbottのABT 538は、非常に限られたCNS浸透性しか示さない。Searleのイ ンヒビターは、0.2〜0.3の脳/血液分配を有する。MerckのL-535524は、ほぼ同じ 分配を有する。 それゆえ、現在のHIVヌクレオシドおよびプロテアーゼベースの療法は、HIVの CNS要素に対する望ましい効果がない。 発明の要旨 本発明は、HIVのCNS要素(特に、AIDS関連痴呆)を治療する方法および組成物を 提供する。 本発明の方法および組成物は、式ＩのHIVプロテアーゼインヒビターにより、 特徴付けられる： 発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、HIVプロテアーゼインヒビターである。しかし、他のプロテ アーゼインヒビターと異なり、この化合物は、1.0より高い脳/血液分配を有する 。このことは、この化合物が、血液/脳関門を越えるのに非常に効果的であるこ とを意味する。事実、この化合物は、血液に存在するのとほぼ同じレベルで、脳 に存在する。さらに、式Ｉの化合物は、脳にて、予想外に長い半減期を有する。 これらの両方の特性の結果として、式Ｉの化合物が、HIVのCNS作用(特に、AIDS 関連痴呆)を治療する際に、予想外に有用となる。 式Ｉの化合物は、いくつかの周知の合成経路のいずれか１つを用いて、入手可 能な出発物質から製造され得る。このような合成の例には、国際特許出願WO 94/ 05639に記載のものがあり、その内容は、本明細書中で参考として援用する。 一般に、式Ｉのスルホンアミドは、好都合には、一般式P−N(G)−CH(D)−COOH を有するα−アミノ酸誘導体から得られ、ここで、Pは、THF−O−C(O)−または アミノ酸保護基として定義され、Dは、ベンジルとして定義され、そしてGは、H またはベンジルである。適切なアミノ酸保護基は、非常に多くの参考文献に記載 されており、これには、T.W．GreeneおよびP.G.M．Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis 、2d Ed. 、John WileyおよびSons(l991)が含まれる。このよ うなアミノ酸保護基の例には、カルバメート含有基(例えば、Boc、CbzまたはAll oc)が含まれるが、これらに限定されない。他方、このアミンは、アルキル誘導 体(例えば、N,N−ジベンジルまたはトリチル)として保護され得る。このような α−アミノ酸誘導体は、しばしば市販されており、または公知技術を用いて、市 販のα−アミノ酸誘導体から便利に調製され得る。本発明は、このような出発物 質のラセミ混合物の使用を想定しているものの、そのS立体配置の単一鏡像異性 体が好ましい。 公知技術を用いて、一般式P−N(G)−CH(D)−COOHのα−アミノ酸誘導体は、一 般式P−N(G)−CH(D)−CO−CH₂−Xのアミノケトン誘導体に容易に変換でき、ここ で、Xは、このα−炭素を適切に活性化する(すなわち、求核攻撃に対するメチレ ンの感受性を高める)残基である。適切な残基は、当該分野で周知であり、そし てハロゲン化物およびスルホン酸塩(例えば、メタンスルホン酸塩、トリフル オロメタンスルホン酸塩または4-トルエンスルホン酸塩)が挙げられる。Xはまた 、ヒドロキシルであり得、これは、インサイチュで、(例えば、ジアルキルアゾ ジカルボキシレートの存在下にて、トリアルキル−またはトリアリールホスフィ ンで処理することにより)、残基に変換される。このようなアミノケトン誘導体 の形成方法もまた、当業者に周知である(例えば、S.J．Fittkau、J ．Prakt．Che m. 、315、1037頁、(1973)を参照のこと)。他方、特定のアミノケトン誘導体は、 (例えば、Bachem Biosciences、Inc.、Philadelphia、Pennsylvaniaから)市販さ れている。 このアミノケトン誘導体は、次いで、式P−N(G)−CH(D)−CH(OH)−CH₂−Xで表 わされる、対応するアミノアルコールに還元し得る。他方、このアミノケトン誘 導体は、その合成スキームにて、後の方に還元され得る。アミノケトン誘導体( 例えば、P−N(G)−CH(D)−CO−CH₂−X)の多くの還元技術は、当業者に周知であ る(Larock、R.C．「Comprehensive Organic Transformations」、527〜547頁、 い還元剤には、ホウ水素化ナトリウムがある。この還元反応は、適切な溶媒系( 例えば、水性または純粋テトラヒドロフラン、または低級アルコール(例えば、 メタノールまたはエタノール))にて、約−40℃〜約40℃(好ましくは、約−10℃ 〜約20℃)の温度で、行われる。本発明は、このアミノケトン誘導体P−N(G)−CH (D)−CO−CH₂−Xの立体特異的還元および非立体特異的還元の両方を想定してい るが、立体選択的還元が好ましい。立体選択的還元は、当該分野で公知のキラル 試薬を用いることにより、達成され得る。本発明では、立体選択的還元は、好都 合には、例えば、非キレート化還元条件(この場合、新たに形成した水酸基のキ ラル誘導は、このD基の立体化学により、設定される；すなわち、水素化物のFel kin-Ahn付加)にて、達成される。本発明者らは、特に、得られる水酸基がDに対 してシン形である立体選択的還元が好ましいとしている。本発明者は、この水酸 基がDに対してシン形のとき、最終スルホンアミド生成物は、そのアンチ形ジア ステレオマーよりも高い効能のHIVプロテアーゼインヒビターとなることを見出 した。 このアミノアルコールの水酸基は、必要に応じて、いずれかの公知の酸素保護 基(例えば、トリアルキルシリル、ベンジル、またはアルキルオキシメチル)で保 護され得、式P−N(G)−CH(D)−C(0R⁷)−CH₂−Xを有する保護アミノアルコールを 得る（ここで、R⁷は、Hまたはいずれかの適切なヒドロキシ保護基である）。 いくつかの有用な保護基は、T.W．GreeneおよびP.G.M．Wuts、Protective Group s in Organic Synthesis 、2d Ed. 、John WileyおよびSons(1991)に記載されてい る。 この保護アミノアルコールは、次いで、求核性アミン化合物と反応し、式III の中間体を形成し得る： ここで、Pは、THF−O−C(O)−またはアミノ酸保護基として定義され、Dは、ベ ンジルであり、R⁷は、上記と同じものであり、そしてLは、イソブチルまたは水 素のいずれかである。 他方、適切に保護し活性化したアミノ酸誘導体は、求核ニトロ化合物(例えば 、ニトロメタンアニオンまたはそれらの誘導体)と反応し、これは、カップリン グ後、還元されて、式IIIの中間体が得られ得る。 特に有利な合成スキームでは、この酸素およびその隣接メチレンからN-保護ア ミノエポキシドを形成して、式IIの中間体を得ることにより、このメチレンの活 性化とこのアルコールの保護とが、同時に達成され得る： ここで、P、DおよびGは、上で定義のものと同じである。このN-保護アミノエ ポキシドを調製するのに適切な溶媒系には、無水または水性の有機溶媒（例えば 、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ ン、ジメチルホルムアミドなど(それらの混合物を含めて）)が挙げられる。この エポキシドを生成するのに適切な塩基には、アルカリ金属水酸化物、カリウムt- ブトキシド、DBUなどが挙げられる。好ましい塩基には、水酸化カリウムがある 。 好ましくは、式Ｉの化合物は、そのα−炭素上に潜在的残基を含有する酢酸誘 導体のジアニオンと、保護α−アミノ酸(例えば、Propeptideから入手できるBOC -Phe-NCA)または他の適切に保護し活性化したアミノ酸誘導体の環式N-カルボキ シ無水物とを反応させて、このN-保護アミノエポキシドを調製することにより、 製造される。この方法は、ハロ酢酸または一般に、ヘテロ原子置換した酢酸(こ こで、このヘテロ原子は、残基に変換され得る)の使用を含む。好ましい酢酸ジ アニオンには、(メチルチオ)酢酸ジアニオンがある。得られたアミノケトンは、 次いで、(例えば、ホウ水素化ナトリウムで)還元し得る。この求核試薬が、メチ ルチオ酢酸のジアニオンである場合には、得られたアミノアルコールは、(例え ば、ヨウ化メチルを用いた)アルキル化に続いて、(例えば、水素化ナトリウムを 用いた)閉環により、このアミノエポキシドに容易に変換される。 このN-保護アミノエポキシド(または他の適切に活性化した中間体)とアミンと の反応は、そのまま(すなわち、溶媒なしで)、または極性溶媒(例えば、低級ア ルカノール、水、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド)の存在下 にて、行われる。この反応は、好都合には、約−30℃と120℃の間、好ましくは 、約−５℃と100℃の間で行われ得る。他方、この反応は、PosnerおよびRogers 、J ．Am．Chem．Soc.、99、8208頁、(1977)に記載のように、好都合には、ほぼ 室温から約110℃までの温度で、不活性溶媒(好ましくは、エーテル(例えば、ジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは第三級ブチルメチルエ ーテル))中で、活性化剤(例えば、活性アルミナ)の存在下にて、行われ得る。他 の活性化剤には、低級トリアルキルアルミニウム種(例えば、トリエチルアルミ ニウム)またはジアルキルアルミニウムハライド種(例えば、ジエチルアルミニウ ムクロライド)が挙げられる(OvermanおよびFlippin、Tetrahedron Letters、195 頁、(1981))。これらの種が関与する反応は、好都合には、約0℃と約110℃の間 で、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエンまた はアセトニトリル)中で行われる。残基を置換するかまたはエポキシドをアミン またはその等価物(例えば、アジドまたはトリメチルシリル(timethylsilyl)シア ニド)で開環する、さらに別の方法は、公知であり(GassmanおよびGuggenheim、J ．Am．Chem．Soc． 104、5849頁、(1982))、当業者に明らかである。 式IIおよび式IIIの化合物、およびそれらの機能的に保護された誘導体は、式I の化合物の調製の中間体として有用である。Lがイソブチルを表わす場合には、 式IIIの化合物は、スルホニル活性化種と反応してスルホンアミドを形成するこ とにより、式Ｉの化合物に変換され得る。このようなスルホニル活性化種を調製 する方法は、十分に当該分野の範囲内である。典型的には、スルホニルハライド は、スルホンアミドを得るのに使用される。多くのスルホニルハライドは、市販 されており、他のものは、従来の合成方法を使用して、容易に得られ得る(Gilbe rt、E.E．「Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation 」Synthesis 1969：3(1969)およびそこで引用されている参考文献；Hoffman、R. V．「M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride」 Org．Synth．Coll.Vol．V II、John WileyおよびSons(1990)；Hartman、G.D.ら、「4-Substituted Thiophe ne-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors」 J ．Med．Chem. 、35、3822頁、(1992)およびそこで引用されている参考文献)。 Lが水素である式IIIの化合物の場合には、得られた第一級アミンの第二級アミ ンへの変換は、公知技術により行われ得る。このような方法には、ハロゲン化ア ルキルまたはスルホン酸アルキルとの反応、または例えば、触媒水素化またはナ トリウムシアノボロハイドライドを用いた、アルデヒドとの還元アルキル化が挙 げられる(Borchら、J ．Am．Chem．Soc.、93、2897頁、(1971))。他方、この第一 級アミンは、例えば、Cushmanら、J ．Org．Chem.、56、4161頁、(1991)に記載の ように、アシル化に続いて、ボランまたは別の適切な還元剤で還元され得る。こ の技術は、Pが保護基(例えば、第三級ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジル オキシカルボニル(Cbz))を表わし、Gが水素である式IIIの化合物か、またはPお よびGが共にベンジルである式IIIの化合物で、特に有用である。 式IVの特定の化合物の変数PおよびGが、除去可能な保護基を表わす場合、いず れかの基または両方の基の除去に続いて、得られたアミンの適切な活性試薬との 反応により、有利なことに、式IVの異なる化合物が得られる。例えば、クロロカ ーボネートとの反応、または残基(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HO BT)またはHOSu、または4-ニトロフェノール(プロトン化種))でエステル化したカ ーボネートとの反応により、カルバメートが得られ得る。このようなカーボネー トの一例には、N-スクシンイミジル-(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルカーボネ ートがある。特定の反応を促進するためには、１個またはそれ以上の潜在的に反 応性の基の保護に続いて、その基の引き続く除去を必要とし得ることは、容易に 認められる。上で概説したこのような反応スキームの改変は、当該分野の範囲内 である。 当業者に理解され得るように、上記の合成スキームは、本出願中に記載され、 かつ請求の範囲に記載された化合物が合成され得る全ての手段の包括的な掲載を 包含することを意図しない。さらなる方法においても、当業者にとっては明らか である。 本発明の化合物は、適切な機能性を付加して、選択的な生物学的特性を増強す ることにより改変され得る。このような改変は当該分野で公知であり、そして所 定の生物学的な区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な浸 透を増大し、経口アヴェイラビリティーを増大し、溶解性を増大して、注射によ る投与を可能にし、代謝を変化させ、そして排出速度を変化させる改変を含む。 本発明の化合物は、アスパラチルプロテアーゼ、特にHIV-1およびHIV-2プロテ アーゼのための優れたリガンドである。従って、この化合物は、HIV複製の後期 段階の事象（すなわち、HIVコード化プロテアーゼによるウイルス性ポリタンパ ク質のプロセシング）を標的とし得、かつ阻害し得る。この化合物は、アスパラ チルプロテアーゼを阻害することによって、ウイルス性ポリタンパク質前駆体の タンパク質分解プロセシングを阻害する。アスパラチルプロテアーゼは、成熟ビ リオンの産生に必須であるので、そのプロセシングを阻害すると、感染性ビリオ ン（特に慢性的な感染細胞由来の感染性ビリオン）の産生が阻害されて、ウイル ス拡散が効果的にブロックされる。本発明に従う化合物は、細胞外p24抗原（ウ イルス複製の特異的マーカー）のアッセイにより測定されるように、不死化ヒト Ｔ細胞に数日間にわたって感染する、HIV-1ウイルスの能力を有利に阻害する。 他の抗ウイルスアッセイにより、この化合物の効力は確認されている。 本発明の化合物は、ライフサイクルの必須事象についてアスパラチルプロテア ーゼに依存するHIVおよびHTLVのようなウイルスを治療するための従来方法で用 いられ得る。このような治療方法、本発明の化合物の投薬レベル、および必要量 は、利用可能な方法および技術から、当業者によって選択され得る。例えば、本 発明の化合物は、薬学的に受容可能な方法にて、かつウイルス感染の重篤度を軽 減するか、またはHIV感染に関連する病理的な影響を緩和する有効量で、ウイル ス感染患者に投与され得るために、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わ され得る。 あるいは、本発明の化合物は、特定の事象（例えば、出産）の間、または長期 間にわたって、ウイルス感染に対して個体を保護するための予防薬および方法に て用いられ得る。この化合物は、このような予防薬単独で、または各薬剤の効力 を増強するために他の抗レトロウイルス剤と併用されるかのいずれかで用いられ 得る。このように、本発明の新規プロテアーゼインヒビターは、哺乳動物のHIV 感染を治療するか、または防止するための薬剤として投与され得る。 式Ｉの化合物は、経口投与に際して、哺乳動物の血流中に容易に吸収され得る 。約600ｇ／モル未満の分子量および0.1mg/mLより多いか、または0.1mg/mLに等 しい水への溶解度を有する式Ｉの化合物は、高く、かつ一定の経口アヴェイラビ リティーを示すようである。この驚くべき程高い経口アヴェイラビリティーに より、このような化合物は、HIV感染に対する経口投与治療および防止方法のた めの優れた薬剤となる。 経口的にバイオアベイラブルであることに加え、本発明の化合物はまた、非常 に高い治療指数（抗ウイルス効果対毒性の尺度）を有する。従って、本発明の化 合物は、前に記載した多くの従来の抗レトロウイルス剤よりも低い投薬レベルで も有効であり、そしてこれらの薬剤に関連する多くの重篤な毒性効果を回避する 。有効抗ウイルスレベルを大幅に超える用量で送達されるこの化合物の効力は、 抵抗性変異体の発生の可能性を緩慢にするという点、あるいは妨げるという点に おいて有効である。 本発明の化合物は、健康な患者またはHIV感染患者に、単一の薬剤として、ま たはHIV複製サイクルに干渉する他の抗ウイルス剤と併用されるかのいずれかで 投与される。本発明の化合物を、ウイルスのライフサイクルにおける異なる事象 を標的とする他の抗ウイルス剤と共に投与することによって、これらの化合物の 治療効果が増強される。例えば、併用投与される抗ウイルス剤は、ウイルスのラ イフサイクルにおける初期事象（例えば、細胞侵入、逆転写、および細胞DNAへ のウイルスDNA組み込み）を標的とする抗ウイルス剤であり得る。このようなラ イフサイクルの初期事象を標的とする抗HIV剤としては、ジダノシン(ddI)、ジデ オキシシチジン(ddC)、d4T、ジドブジン(AZT)、3TC、935U83、1592U89、524W91 、ポリ硫酸化多糖類、sT4（可溶性CD4）、ガニクロビル(ganiclovir)、ホスホノ ギ酸三ナトリウム、エフロルニチン(eflornithine)、リバビリン、アシクロビル 、αインターフェロン、およびトリメノトレキサート(trimenotrexate)が挙げら れる。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター（例えば、TIBO、デラ ビルジン(U90)またはネビラピン）は、ウイルス非被覆インヒビター、トランス 活性化タンパク質のインヒビター（例えば、tatまたはrev）、またはウイルスイ ンテグラーゼのインヒビターと同様に、本発明の化合物の効果を増強するために 用いられ得る。 本発明による組み合わせ治療は、HIV複製を阻害する付加的効果または相乗効 果を発揮する。なぜなら、組み合わせの各成分薬剤が、HIV複製の異なる部位で 作用するからである。また、このような組み合わせ治療の使用により、この薬剤 が単独治療剤(monotherapy)として投与される場合と比較して、所望の治療効果 または防止効果を必要とする所定の従来の抗レトロウイルス剤の投薬量が有利に 減少し得る。このような組み合わせにより、これらの薬剤の抗レトロウイルス活 性に影響されることなく、従来の単一の抗レトロウイルス剤治療の副作用が減少 し得るか、またはなくなり得る。これらの組み合わせにより、任意の関連毒性を 最小限にしながら、単一の薬剤治療に対する抵抗力が減少する。また、これらの 組み合わせにより、関連毒性を増加させることなく、従来の薬剤の効力が増大し 得る。特に、本発明者らは、他の抗HIV剤と併用した本発明の化合物が、付加的 にまたは相乗的に、ヒトＴ細胞におけるHIV複製を妨げる作用を行うことを見出 した。好ましい組み合わせ治療としては、AZT、ddI，ddC、d4T、3TC、935U83、1 592U89、524W91，またはこれらの組み合わせと共に本発明の化合物の投与が挙げ られる。 あるいは、本発明の化合物はまた、他のHIVプロテアーゼインヒビター（例え ば、サクイナビル(Ro 31-8959、Roche)、L-735,524(Merck)、ABT 538(A-80538、 Abbott)、AG 1341(Agouron)、XM 412(DuPont Merck)、XM 450(DuPont Merck)、B MS 186318(Bristol-Meyers Squibb)およびCPG 53,437(Ciba Geigy))、またはこ れらのプロドラッグ、もしくは様々なウイルス変異体またはHIV擬似種(quasi sp ecies)のメンバーに対する治療または防止の効果を増大する関連化合物と共に併 用処方され得る。 本発明の化合物は単一薬剤として、またはレトロウイルス逆転写酵素インヒビ ター（例えば、AZTの誘導体）、あるいは他のHIVアスパラチルプロテアーゼイン ヒビターと併用して投与され、３種から５種の薬剤から構成される多様な組み合 わせを含むのが好ましい。本発明者らは、本発明の化合物とレトロウイルス逆転 写酵素インヒビターまたはHIVアスパラチルプロテアーゼインヒビターと併用投 与することによって、実質的な付加的効果または相乗的効果が発揮され得、これ により、ウイルス複製、または感染あるいはその両方、およびこれらに関連する 病徴が防止され、実質的に軽減され、または完全になくなり得ると考えている。 本発明の化合物はまた、免疫調節剤および免疫剌激剤（例えば、ブロピリミン 、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、インターフェロンα、ジメ チルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、ツスカラゾール(tus carasol)、およびrEPO）；および抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレー ト）を併用して投与され得、HIV感染に関連する感染および疾患（例えば、AIDS およびARC）を防止するか、または対抗する。 本発明の化合物が、他の薬剤との併用治療にて投与される場合、これらは、患 者に連続的に、または同時に投与され得る。あるいは、本発明による薬学的組成 物は、本発明のアスパラチルプロテアーゼインヒビターと別の治療剤あるいは予 防剤との組み合わせを含む。 本発明は、HIV感染の防止および治療に対して、本明細書中に開示した化合物 を使用することに焦点が当てられているが、本発明の化合物はまた、ウイルスの ライフサイクルの必須事象において、同様のアスパラチルプロテアーゼに依存す る他のウイルスに対するインヒビターとしても用いられ得る。これらのウイルス としては、レトロウイルス（例えば、サル免疫不全ウイルス、HTLV-IおよびHTLV -II）により引き起こされる他のAIDS様疾患が挙げられる。さらに、本発明の化 合物はまた、他のアスパラチルプロテアーゼ、そして特に他のヒトアスパラチル プロテアーゼ（レニンおよびエンドセリン前駆体をプロセシングするアスパラチ ルプロテアーゼを含む）を阻害するために用いられ得る。 本発明の組成物は、典型的には、経口的に摂取される。これらの組成物は、CN SにおいてHIVプロテアーゼを阻害することにより、HIVの複製を阻害するのに効 果的な量の式Ｉの化合物を含有する。 式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、本発明の方法およ び組成物で使用される。典型的には、この化合物はまた、他のAIDS療法(特に、A ZTおよび3TC)と組み合わせて、用いられる。 本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント 、またはビヒクルと共に本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む 。本発明の薬学的組成物において用いられ得る薬学的に受容可能なキャリア、ア ジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリル酸 アルミニウム、レシチン、自己乳化薬剤送達系(SEDDS)（例えば、dα-トコフエ ロールポリエチレングリコール1000スクシネート）、血清タンパク質（例え ば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフエート、グリシン、ソル ビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水） 、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン 酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネ シウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコ ール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、 ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコー ル、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリン （例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン）または化学的に改変され た誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（2-および3-ヒドロ キシプロピル-β-シクロデキストリンを含む))、または他の可溶性誘導体もまた 、式Ｉの化合物の送達を増強するために有利に用いられ得る。 本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、 口内、膣、または移植された貯蔵器(reservoir)により投与され得る。経口投与 または注射による投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒 性な薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る。 いくつかの場合には、処方物のpHは、薬学的に受容可能な酸、塩基、または緩衝 液を用いて調節され得、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強し 得る。本明細書中で用いられる、非経口との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉 内、動脈内、滑膜内、胸骨内、胞膜内、病変内局注、および頭蓋内注射または注 入技術を包含する。 この薬学的組成物は、無菌注射可能な調製物の形態（例えば、無菌注射可能な 水性または油性懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従 って、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween80）ならびに懸濁剤を用いて 処方され得る。この無菌注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能 な希釈液または溶媒（例えば、1,3-ブタンジオール溶液）中の無菌注射可能な溶 液または懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マ ンニトール、水、リンガー液、および等張力性塩化ナトリウム溶液である。さら に、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的 のため、任意の無刺激の不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを 含む）が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸、およびそのグリセリド誘 導体）は、注射可能な製剤において有用であり、同様に天然の薬学的に受容可能 な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化形 態）も有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈 剤または分散剤（例えば、Ph. Helvまたは同様のアルコール）を含み得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与され 得る。この形態としては、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁剤、ならびに液剤 が挙げられるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合には、通常用いら れるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤 （例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に添加される。カプセル 剤形態で経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーン スターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤お よび懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤および／または芳香 剤および／または着色剤が添加され得る。 本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために、坐剤形態で投与され得る。 これらの組成物は、本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤とを混合することに より調製され得る。そしてこの賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では 液体であり、従って直腸で溶解して活性成分を放出する。このような物質として は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これ らに限定されない。 本発明の薬学的組成物の局所的投与は、所望の治療が、局所的な施用によって 容易に接近可能な領域または器官に関連する場合に特に有用である。皮膚への局 所的施用のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁した、または溶解した活 性成分を含有する適切な軟膏で処方されるべきである。本発明の化合物の局所的 投与のためのキャリアとしては、鉱油、液体石油(liquid petroleum)、白色石油 (white petroleum)、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されな い。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性化合物を 含有する適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとし ては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル ワックス、セテアリール(cetearyl)アルコール、2-オクチルドデカノール、ベン ジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学 的組成物はまた、直腸の坐剤処方物によるか、または適切な浣腸処方物により下 位の腸管に局所的に施用される。局所的経皮性パッチもまた、本発明に含まれる 。 本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。 このような組成物は薬学的処方の技術分野において周知の技術に従って調製され 、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティ を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他 の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中で液剤として調製され得る。 １日当たり約0.01mg／kg体重と約10mg／kg体重との間、好ましくは１日当たり 約0.5mg／kg体重と約75mg／kg体重との間の活性成分化合物の投薬レベルが、ウ イルス感染（HIV感染を含む）の防止および治療において有用である。代表的に は、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１回〜約５回投与されるか、あるい は連続的な注入物として投与され得る。このような投与は、慢性治療または急性 治療で用いられ得る。単一の投薬形態を得るためにキャリア物質と組み合わせら れ得る活性成分量は、治療される宿主および特定の投与方法に応じて変化する。 典型的な調製物は、約５％〜約95％（w/w）の活性化合物を含む。好ましくは、 このような調製物は、約20％〜約80％の活性化合物を含む。 患者の病状の改善に際して、必要があれば、本発明の化合物、組成物、または 組み合わせの維持用量が投与され得る。続いて、投薬量または投与頻度、あるい はその両方を、病徴の作用として、病徴の改善が保持されるレベルまで減少させ 得、病徴が所望のレベルまで緩和した場合、治療を停止するべきである。しかし 患者は、病徴の任意の再発時に基づいて、長期間の間欠的な治療を必要とする。 当業者は、上記に示した用量よりも少ない用量または多い用量が必要とされ得 ることを理解する。任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療養生法は 、様々な因子（用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状 態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度および進 行度、感染に対する患者の体質、および治療の主治医の決定を含む）に依存する 。 本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施 例は、例示のみを目的とし、いかなる意味においても、本発明の範囲を制限する として解釈されるべきではない。 実施例１ 前駆体A:N-((2-syn，3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-((S)-テトラヒドロフラ ン-3-イルオキシカルボニルアミノブチルアミン102 mgの４：１CH₂Cl₂/飽和NaHC O₃水の溶液を、室温で窒素雰囲気下にて、p-ニトロベンゼンスルホニルクロライ ド65 mgおよび重炭酸ナトリウム51 mgで連続的に処理した。この混合物を14時間 撹拌し、CH₂Cl₂で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いで、MgS0₄で乾燥し、濾過し 、そして真空中で濃縮した。その残留物を、溶出液として20％ジエチルエーテル /CH₂Cl₂を用いた低圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固 形物として、表題生成物124 mgを得た。TLC：Rf＝0.36(20％ジエチルエーテル/C H₂Cl₂)。HPLC：Rt＝15.15分。(¹H)-NMR(CDCl₃)は、構造に一致している。 実施例２ 化合物Ｉ：実施例１で得た化合物124 mgの酢酸エチル溶液を、室温で、炭素上 10％パラジウム13 mgで処理した。この混合物を、水素雰囲気下にて14時間撹拌 し、セライト濾過剤のパッドで濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物を 分取HPLCにかけて、白色の固形物として、表題化合物82 mgを得た。TLC:Rf＝0.1 0(20％エーテル/CH₂Cl₂)。HPLC:Rt＝13.16分。(¹H)-NMR(CDCl₃)は、構造に一致 している。 本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記載したが、本発明の基礎となる構 成が、本発明の生成物および方法を利用する他の実施態様を提供するために変更 され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例により表される 特定の実施態様よりはむしろ添付の請求項により定義されると考える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ウイルスのCNS作用に罹った哺乳動物を治療する医薬を製造するための式Ｉ の化合物の使用であって、ここで、該ウイルスは、そのライフサイクルの必須事 象のためにアスパラチルプロテアーゼに依存する： ２．哺乳動物中において、CNS中の感染性HIVビリオンの産生を阻害する医薬を製 造するための式Ｉの化合物の使用： ３．哺乳動物のCNS中のアスパラチルプロテアーゼの酵素活性を阻害する医薬を 製造するための式Ｉの化合物の使用：４．哺乳動物のCNS中のウイルス感染を低減する医薬を製造するための式Ｉの化 合物の使用であって、ここで、該ウイルスは、そのライフサイクルの必須事象の ためにアスパラチルプロテアーゼを必要とする： ５．前記ウイルスが、HIVである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。 ６．前記医薬が、さらに、AZT、3TCまたはその両方を含む、請求項５に記載の使 用。