UA61902C2 - Vx-478 as active ingredient of pharmaceutical composition for decreasing virus infection in central nervous system and method for treatment using this composition - Google Patents
Vx-478 as active ingredient of pharmaceutical composition for decreasing virus infection in central nervous system and method for treatment using this composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA61902C2 UA61902C2 UA98073527A UA98073527A UA61902C2 UA 61902 C2 UA61902 C2 UA 61902C2 UA 98073527 A UA98073527 A UA 98073527A UA 98073527 A UA98073527 A UA 98073527A UA 61902 C2 UA61902 C2 UA 61902C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- hiv
- active ingredient
- compounds
- virus
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 13
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 15
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 claims description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 amine compound Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 3
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 3
- 239000003696 aspartic proteinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DETWFIUAXSWCIK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])CCCC2=C1 DETWFIUAXSWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710110426 Aspartyl protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101100150274 Caenorhabditis elegans srb-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 108010016191 Human immunodeficiency virus 2 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 244000237986 Melia azadirachta Species 0.000 description 1
- 235000013500 Melia azadirachta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- WVXOAWPSZWSWDX-UHFFFAOYSA-K P(=O)(=O)C(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].P(=O)(=O)C(=O)[O-].P(=O)(=O)C(=O)[O-] Chemical compound P(=O)(=O)C(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].P(=O)(=O)C(=O)[O-].P(=O)(=O)C(=O)[O-] WVXOAWPSZWSWDX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011951 anti-virus test Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Опис винаходу
Способи й лікарські засоби для лікування впливів вірусів, зокрема ВІЛ, на центральну нервову систему 2 (ЦНС), зокрема слабоумства, обумовленого СНІДом.
Передумови винаходу
Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) є збудником синдрому надбаного імунодефіциту (СНІД) - захворювання, що характеризується руйнуванням імунної системи, зокрема Т-клітин СО4 7, що супроводжується сприйнятливістю до умовно-патогенних інфекцій - і його попередника СНІД-пов'язаного комплексу (СПК) - то синдрому, що характеризується такими симптомами, як персистентна загальна лімфо-денопатія, лихоманка та втрата ваги.
Як і у випадку деяких інших ретровірусів, ВІЛ кодує продукування протеази, яка здійснює пост-трансляційне розщеплення попередників поліпептидів у процесі, необхідних для створення інфекційних віріонів (5. Стамлога еб аі,, "А ОеїЇекйоп Миайоп іп (Ше 5 Рай ої Ше рої Сепе ої Моіопеу Мигіпе ІейКетіа Мігиз Віоск5 т Ргоїеоіуїс Ргосевзвіпд ої (Ше дад апа рої! Роїіргоїеіпв", 9. МігоіЇ., 53, р. 899 (1985)). Ці генні продукти містять рої, який кодує РНК-залежну ДНК полімеразу віріону (зворотну транскриптазу), ендонуклеазу, ВІЛ протеазу, і дад, який кодує капсидні білки (кор-протеїни) віріону (Н. Той сеї аїЇ., "Сіозе Зігисішигаї
КезетбБіапсе Вейуееп Риїайме РоіЇутегазе ої а Югозорпйа Тгапзрозаріе Сепеїйіс ЕІетепі 17. б апа рої депе ргодисі ої Моіопеу Мигіпе ІеиКетіа Мігив ", ЕМВО 3., 4, р. 1267 (1985); |. Н. Реаїі еї аї.,, "А Зігисішга!
Моде! ог (Ше Кеїгоміга! Ргоїеазев", Майшге, рр. 329-351 (1987); М. О. Ромжег еї аї., "Мисіеоїйде Зедцепсе ої
ЗАКМ-1, а Туре О 5ітіап Асдцігед Іттипе Оеїїсіепсу Зупаготе Кеїгомігив", Зсіепсе. 231. р. 1567 (1986)).
Був розроблений ряд синтетичних антивірусних засобів, направлених на порушення різних стадій у реплікаційному циклі ВІЛ. Ці засоби містять сполуки, які блокують вірусне зв'язування СО4 7 Т-лімфоцитів сч (наприклад, розчинених СОЯ), і сполук, які порушують реплікацію вірусу, інгібуючи зворотну транскриптазу вірусу (наприклад, диданозин і зидовудин (А21)), і перешкоджають інтеграції вірусної ДНК у клітинну ДНК (М. (о)
З. Нігзпй апа Кк. т. 0 Аадшіа, "Тнегару ог Нитап Іттиподеїййсіепсу Мігив Іптес(іоп", М. Епа. У. Мей. . 328, р. 1686 (1993)). Проте, такі засоби, які направлені, головним чином, на ранні стадії реплікації вірусу, не запобігають продукуванню інфекційних вірусів у хронічно інфікованих клітинах. Більш того, введення деяких із сч зр ЧИХ засобів в ефективних кількостях приводить до клітинної токсичності й небажаних сторонніх ефектів, таких як анемія та пригнічення кісткового мозку. | «в)
Нещодавно зусилля по розробці антивірусних препаратів були направлені на створення сполук, які інгібують Фу створення інфекційних віріонів, порушуючи процесінг попередників вірусного поліпротеїну. Процесінг цих білків-попередників вимагає участі кодованих вірусом протеаз, які необхідні для реплікації (Койі, М. Е. еї «- а! "Асіме НІМ Ргоїеазе із Кедцігей бог Міга! Іптесіїмйу"», Ргос. Май. Асай. сі. ОБА, 85. р. 4686 35 . Й ши - ке, (1988)). Антивірусний потенціал інгібування ВІЛ протеази був продемонстрований з використанням пептидних інгібіторів. Проте, такі пептидні сполуки, є, як правило, великими та складними молекулами, які схильні проявляти слабу біологічну доступність і, загалом, не підходять для перорального введення. Відповідно, все ще існує потреба у сполуках, які можуть ефективно інгібувати активність вірусних протеаз, для їх застосування у « 20 якості засобів для запобігання й лікування хронічних і гострих вірусних інфекцій. -о
СНІД їі інші пов'язані з ВІЛ хвороби часто містять ЦНС компоненти. Одним із таких компонентів є с слабоумство, обумовлене СНІДом. :з» При тому, що росте число методів терапії ВІЛ і пов'язаних з ним захворювань, наприклад СНІД і СПК, ці методи мало допомагають або взагалі не ефективні при лікуванні впливу ВІЛ інфекції на центральну нервову
Систему (ЦНО). о Причина того, що ці методи терапії не ефективні при лікуванні впливу ВІЛ інфекції на центральну нервову систему (ЦНС), є те, що відповідні їм фармацевтичні композиції не здатні перебороти гематоенцефалічний -й бар'єр у кількості, достатньої для прояву терапевтичного ефекту та ослаблення ВІЛ інфекції у ЦНС. со А/7Т, найбільш відомий з ВІЛ засобів, наприклад, розподіляється між мозком і кров'ю у співвідношенні 5д Всього близько 0,3:1. | через 60 хвилин АЛТ вже не можна знайти у тканини головного мозку. Інші ВІЛ («в») нуклеозиди, Час, ОО і а4Т, мають ще гірші профілі розподілу у ЦНС.
Кз Інгібітори ВІЛ протеази також не проникають у ЦНС у достатній кількості. АВТ 538 Абботта, наприклад, проникає у ЦНС у дуже обмеженій кількості. Інгібітор Ширли розподіляється між мозком і кров'ю. у співвідношенні від 0,2:1 до 0,3:1. І -535524 Мірка має приблизно той самий розподіл.
Таким чином, існуючі засоби на основі ВІЛ нуклеозидів і протеаз не дають бажаного ефекту при лікуванні захворювань ЦНС, обумовлених ВІЛ. (Ф) Цей винахід пропонує застосування сполуки формули І (МХ-478): іме) ()
МН; 60 н он су
М
7 т ' а б5 як активного інгредієнта лікарського засобу для зниження вірусної інфекції у ЦНС ссавця, коли згаданий вірус потребує аспартил-протеазу для облігатної події в його життєвому циклі, а також спосіб лікування за допомогою сполуки формули І впливу на ЦНС вірусу, що залежить від аспартил-протеази для облігатної події у його життєвому циклі, зокрема лікування хвороб, обумовлених впливом ВІЛ на ЦНС, зокрема - слабоумства, викликаного СНІДом.
Сполука формули | є інгібітором ВІЛ протеази. Проте, на відміну від інших інгібіторів протеази, вона розподіляється між мозком і кров'ю у співвідношенні вище 1,0. Це означає, що вона дуже ефективно долає гематоен-цефалічний бар'єр. Фактично, це означає, що вона присутня у мозку приблизно на тому ж рівні, що й у 7/о Крові. Крім того, сполука формули І має несподівано довгий період напіврозпаду у мозку. Обидві ці властивості сполук формули !| є несподівано корисними у лікуванні впливів ВІЛ на ЦНС, особливо слабоумства, обумовленого СНІДом.
Сполуки формули | можуть бути виготовлені з доступних вихідних матеріалів із застосуванням будь-якої з декількох добре відомих методик синтезу. Приклад таких методик синтезу описаний у публікації міжнародної /5 патентної заявки УУО 94/05639, на яку дане посилання в цій заявці.
У загальному випадку, сульфонаміди формули | зручно одержувати з похідних у- амінокислоти, що мають загальну формулу Р-М(0)-СН(Б)-СООН, де Р представляє ТНЕ-О-С(О) - або амінозахисну групу, О представляє бензил, і б є Н або бензил. Придатні амінозахисні групи описані в численних посиланнях, включаючи Т. МУ.
Сгеепе апа Р. с. М. МУців, Ргоїесіме ОСгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, 24 Ей. дойп УМПеу апа 5опз (1991).
Приклади таких амінозахисних груп містять, але не обмежуються ними, групи, що містять карбамат, такі як Вос,
СрЬь2? або АПос. Альтернативно, амін може бути захищений як алкільна похідна, така як М,М-дибензил або тритил.
Такі о- амінокислотні похідні часто комерційно доступні або їх можна легко виготовити з комерційно доступних о- амінокислотних похідних з використанням відомих методик. Хоч винахід передбачає використання рацемічних сумішей таких вихідних речовин, переважним є окремий енантіомер у З-конфігурації. Ге
Застосуванням відомих методик оа- амінокислотну похідну загальної формули Р-М(5)-СН(Б)-СООН можна о легко перетворити в похідну амінокетону загальної формули Р-М(5)-СН(Б)-СО-СНо-Х, де Х є групою, що відходить, яка відповідним чином активує о-вуглець (тобто, збільшує сприйнятливість метилену до нуклеофільної атаки). Придатні групи, що відходять, добре відомі з передуючого рівня техніки і містять галогеніди і сульфонати, такі як метансульфонат, трифторметансульфонат або 4-толуолсульфонат. Х може с також бути гідроксилом, який перетворюється іп зйш у групу, що відходить, (наприклад, обробкою триалкіл- або о триарилфосфіном у присутності діалкілазодикарбоксилату). Способи одержання таких похідних амінокетонів також добре відомі фахівцеві у даній галузі (див., наприклад, 5. .). Бійка, У. Ргакї Спет. , 315, р. 1037 Ф) (1973)). Крім того, деякі похідні амінокетони є комерційно доступні (наприклад, від Васпет Віозсіепсевз, Іпс., «-
Рпйадеїрпіа, Реппзуїмапіа).
Похідну амінокетону можна потім відновити до відповідного аміноспирту, представленого формулою
Р-М(0Б)-СН(Б)-СН(ОН)-СН 5-Х. Альтернативно, похідну амінокетону можна відновити до відповідного спирту потім по схемі синтезу. Багато способів відновлення амінокетонових похідних, таких як Р-М(5)-СН(Б)-СО-СН 5-Х, добре відомі фахівцям у цій галузі (Гагоск, К. С. "Сотргепепвзіме Угдапіс Тгапетогтаїйопе", рр. 527-547, МСН «
Рибіїзпеге Іпс. (1989 і посилання, що цитуються тут). Переважним відновником є боргідрид натрію. Реакцію відновлення звичайно проводять при температурі від приблизно -40"С до приблизно 40"С (переважно, від т с приблизно -107С до приблизно 20"С) у придатній системі розчинників, такій, наприклад, як водний або чистий ч тетрагідрофуран або найнижчий спирт, такий як метанол або етанол. Хоч цей винахід передбачає як » стереоспецифічне, так і нестереоспецифічне відновлення амінокетонової похідної Р-М(5)-СН(Б)-СО-СН 5-Х, стереоспецифічне відновлення є переважним. Стереоспецифічне відновлення можна виконати з застосуванням хіральних реагентів, відомих у цій галузі В цьому винаході стереоселективне відновлення можна зручно (о) здійснити, наприклад, у нехелатуючих відновних умовах, коли хіральне введення знов створюваної гідроксильної - групи задається стереохімією ЮО-групи (тобто, РеїКіпд-Анп приєднання гідриду) Ми вважаємо за краще стереоселективне відновлення, при якому результуючий гідроксил знаходиться в син-положенні до Ю. Ми іс) виявили, що, коли гідроксильна група знаходиться у син-положенні до О, кінцевий сульфонамідний продукт є о 50 більш сильнодіючим інгібітором ВІЛ протеази, ніж його антидіастереомер.
Гідроксильна група аміноспирту може бути необов'язково захищена будь-якою відомою кисневозахисною
ІК) групою (такою як триалкілсиліл, бензил або алкілоксиметил) із створенням захищеного аміноспирту, що має формулу Р-М(0)-СН(Б)-С(ОВ 7Л-СН»о-Х, де В - це Н або придатна гидроксизахисна група. Деякі використовувані захисні групи описані у Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. МУців, Ргоїесіме Огоцирз іп Огдапіс Зупіпезів. 24 Еа., доп 22 Меу апа бопв (1991).
ГФ) Цей захищений аміноспирт можна потім піддати взаємодії з нуклеофільною сполукою аміну зі створенням проміжного продукту формули І: іме) р (1) во
Р'еуснстонам ов де Р представляє ТНЕ-О-С(0)- або амінозахисну групу, О - бензил, БК вказаний вище і | - ізобутил або 65 водень.
Альтернативно, відповідним чином захищену і активовану амінокислотну похідну можна піддати взаємодії з нуклеофільною нітросполукою (наприклад, аніоном нітрометану або відповідною похідною), яку після з'єднання можна відновити зі створенням інтермедіату формули ПІ.
В особливо переважній схемі синтезу одночасну активацію метилену і захист спирту можна здійснити створенням М-захищеного аміноепоксиду з кисню та сусіднього з ним метилену з одержанням проміжної сполуки формули ІІ:
Р"(ВЬСН(О)СНАСНе п хі
Ге) де Р, 0 і С визначені вище.
Прийнятні системи розчинників для одержання М-захищеного аміноепоксиду містять ангідридні або водні органічні розчинники, такі як етанол, метанол, ізопропанол, тетрагідрофуран, диоксан, диметилформамід і їм 715 подібні (у тому числі їх суміші). До переважних основ для одержання епоксиду відносяться гідроксиди лужних металів, третбутоксид калію, ДБУ і їм подібні. Переважною основою є гідроксид калію.
В переважному варіанті сполуки формули | одержують шляхом виготовлення М-захищеного аміноепоксиду реакцією діаніону похідної оцтової кислоти, який містить потенційну групу, що відходить, на о- вуглеці, із циклічним М-карбоксиангідридом захищеної у- амінокислоти (такої як ВОС-Рпе-МСА, доступної від Ргорерііде) або другої відповідним чином захищеної та активованої похідної амінокислоти. Цей спосіб містить застосування галооцтових кислот або, загалом, оцтових кислот із заміщеним гетероатомом, в яких гетероатом може бути перетворений на групу, що відходить. Переважним діаніоном оцтової кислоти є діаніон (метилтіо) оцтової кислоти. Одержаний амінокетон можна потім відновити (наприклад, боргідридом натрію). У тому випадку, коли нуклеофілом є діаніон (метилтіо) оцтової кислоти, одержаний аміноспирт легко перетворюють у аміноепоксид с шляхом алкілування (наприклад, метилйодидом) з подальшим замиканням кільця (використовуючи, наприклад, Ге) гідрид натрію).
Реакцію М-захищеного аміноепоксиду (або іншого придатним чином активованого інтермедіату) з аміном проводять у чистому вигляді, тобто за відсутністю розчинника, або у присутності полярного розчинника, такого як найнижчі алканоли, вода, диметилформамід або диметилсульфоксид. Реакцію зручно проводити між с приблизно - 302С і 1202С, переважно між - 52С і 1007С. Альтернативно, реакцію можна проводити у присутності о активуючого агента, такого як активований оксид алюмінію у інертному розчиннику, переважно у простому ефірі, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан або третбутил метиловий ефір, при температурі від Ме. кімнатної до приблизно 110"С, як це описано Розпег апа Кодегв, у). Ат. Спет. Зос., 99, р. 8208 (1977). Інші «- активуючі реагенти містять найнижчу похідну триалкілалюмінію, таку як триетилалюміній, або похідну
Зо діалкілалюмінійгалогениду, таку як диетилалюмінійхлорид (Омегтап апа Ріїрріп, Тейгапедгоп І еЦегв5, р. 195 ісе) (1981)). Реакції, у яких беруть участь ці реагенти, зручно проводити в інертних розчинниках, таких як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, толуол або ацетонітрил, між приблизно 07С і приблизно 1107. Відомі інші способи витиснення груп, що відходять, або розкриття епоксидів за допомогою амінів або інших еквівалентів, « таких як азиди або триметилсилілцианід (заззтап апа Сиддеппеїт, У. Ат. Спет. Зос. 104, р. 5849 (1982)), і вони очевидні для фахівців у цій галузі. но) с Сполуки формул ПП і Ш ї їх функціонально захищені похідні використовують як проміжні сполуки для з» одержання сполук формули І. Коли Ї представляє собою ізобутил, сполуки формули ІІЇ можна перетворити в сполуки формули | реакцією із сульфонілактивованою похідною зі створенням сульфонаміду. Способи одержання таких сульфонілактивованих похідних добре відомі фахівцям у цій галузі. Звичайно, для одержання сульфонамідів використовують сульфонілгалогеніди. Багато сульфонілгалогенідів є комерційно доступними; інші
Ме можна легко одержати, використовуючи звичайні стандартні способи синтезу (сіЇрегі, Е.Е. "Кесепі ОемеІортепів - іп Ргерагайме Зи!ийопайоп апа Зиайоп" Зупіпезів, 1969: З (1969) і посилання, що там цитуються; Нойтап,
К. ОМ. "М-ТтЙноготеї(пуІрепгепезиМопу! СпПіогіЧфе"» Огд. Зупій. СоїЇ. Мої. МІ, допйп УУПпйеу апа бопз (1990); ее, Нагптап, с. 0. еї аї., "4-5!црвійшщей Тпіорпепе- апа Ригап-2-звийопатідез аз Торіса! Сагропіс Аппуагазе о 20 |ппірйогв" у). Мед. Спет., 35, р. 3822 (1992) і посилання, що там цитуються.
В випадках сполук формули І, де І. є воднем, перетворення одержаного первинного аміну у вторинний амін г» можна здійснити за відомими методиками. Такі методики містять реакцію з алкілгалогенідом або алкілсульфонатом, або відновлювальне алкілування альдегідом, із застосуванням, наприклад, каталітичного гідрування або цианборгідриду натрію (Вогспй еї аЇ., 9. Ат. Спет. Зос., 93, р. 2897 (1971)). Альтернативно, 22 Первинний амін можна ацілувати з подальшим відновленням бораном або іншим придатним відновником,
Ф! наприклад так, як описано Сизптап еї аї., 9. Ога. Спет., 56, р. 4161 (1991). Така методика особливо корисна для сполук формули ПШ, у яких Р є захисною групою, такою як трет-бутоксикарбоніл (Вос) або о бензилоксикарбоніл (Сб2), а с є воднем, або де і Р, і з є бензилом. 60 п (М пеусн овен вОхЕ ооо б5
Якщо змінні Р Її б конкретної сполуки формули ІМ представляють собою захисні групи, що відходять, то видалення будь-якої або обох груп із подальшою взаємодією одержаного аміну з відповідним активованим реагентом переважно приводить до створення іншої сполуки формули ІМ. Наприклад, карбамати можна одержати реакцією з хлоркарбонатами або з карбонатами, естерифікованими групами, що відходять, такими як 1-гідроксибензотриазол (НОВТ) або НоОзЗи, або 4-нітрофенол (протонування похідної). Прикладом такого карбонату є М-сукциніміділ-(35)-тетрагідрофуран-З-іл карбонат. Легко передбачити, що для полегшення протікання конкретних реакцій може знадобитися захист одної або декількох потенційно реакційноздатних груп із подальшим видаленням цієї захисної групи. Така модифікація описаних вище схем реакції є звичайною для передуючого рівня техніки. 70 Фахівець у цій галузі техніки може зрозуміти, що вищенаведені схеми синтезу не містять вичерпного переліку всіх способів, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки, що описані й заявлені у цій заявці. Фахівцям у цій галузі є очевидними й інші способи.
Сполуки за цим винаходом можна модифікувати приєднанням придатних функціональних груп, щоб посилити окремі біологічні властивості. Таке модифікування відомо з передуючого рівня техніки і містить такі дії, які /5 підвищують біологічне проникнення у даний біологічний компартмент (наприклад, кров, лімфатична система, центральна нервова система), підвищують пероральну доступність, збільшують розчинність, що дозволяє здійснити введення шляхом ін'єкцій, дозволяє змінити метаболізм і змінювати швидкість виведення.
Сполуки за цим винаходом є чудовими лігандами для аспартил-протеаз, зокрема ВІЛ-1 і ВІЛ-2 протеаз.
Відповідно, ці сполуки здатні позначати та інгібувати протікання пізніх стадій ВІЛ реплікації, тобто 2о процесінг вірусних поліпротеїнів ВІЛ кодованими протеазами. Сполуки інгібують протеолітичний процесінг попередників вірусних поліпротеїнів шляхом інгібування аспартил-протеази. Оскільки аспартил-протеаза важлива для продукування зрілих віріонів, інгібування такого процесінгу ефективно блокує розповсюдження вірусу шляхом інгібування продукування інфекційних віріонів, зокрема з хронічно інфікованих клітин. Сполуки за цим винаходом переважно подавляють здатність ВІЛ-1 вірусу інфікувати імморталізовані Т-клітини людини на сч г період, що виміряється днями, що визначено аналізом із використанням екстрацелюлярного р24 антигену - специфічного індикатора вірусної реплікації. Інші антивірусні перевірки підтвердили ефективність цих сполук. і)
Сполуки за цим винаходом можна використовувати звичайним способом для впливу на віруси, такі як ВІЛ або
ВЛТЛ (вірус людського Т-клітинного лейкозу), що залежить від аспартил-протеаз для облігатних подій у їх життєвому циклі. Такі способи впливу, рівні дозування й вимоги можуть бути обрані фахівцем у цій галузі з с зо доступних способів і методик. Наприклад, сполуки за цим винаходом можна комбінувати з фармацевтично прийнятним ад'ювантом для введення інфікованому вірусом пацієнту фармацевтично прийнятним способом і в о кількості, що є ефективною для зниження тяжкості вірусної інфекції або полегшення патологічних впливів, Ге! пов'язаних із ВІЛ-інфекцією.
Альтернативно, сполуки за цим винаходом можна використати у профілактиці й у способах захисту 77 індивідуумів від вірусної інфекції у певних випадках, таких як пологи, або протягом тривалого періоду часу. «о
При такій профілактиці сполука може бути використана або сама по собі або разом з іншими протиретровірусними засобами для підвищення ефективності кожного засобу. Як такі, нові інгібітори протеаз за цим винаходом можна застосовувати як засоби для лікування або запобігання ВІЛ інфекції у ссавця.
Сполуки формули І! легко абсорбуються в кровотік ссавців при пероральному введенні. Сполуки формули І, « які мають молекулярну масу меншу приблизно бООг/моль і розчинність у воді вищу або рівну 0,1мг/мл, з с проявляють високу й стійку придатність для перорального введення. Ця вражаюча придатність для перорального введення робить ці сполуки чудовим засобом для перорального введення при лікуванні і ;» превентивних заходах проти ВІЛ інфекції.
Окрім оральної біодоступності, сполуки за цим винаходом мають також вражаюче високий терапевтичний індекс (який визначає співвідношення між токсичністю та антивірусним ефектом). Таким чином, сполуки за цим
Ге» винаходом є ефективними при значно нижчому рівні доз, у порівнянні з багатьма раніше описаними протиретровірусними засобами, що звичайно використовуються, і дозволяють уникнути багатьох тяжких - токсичних ефектів, викликаних цими ліками. Можливість вживати ці сполуки у дозах, що далеко перевищують їх
Ге) ефективні противірусні рівні, є перевагою при сповільненні або запобіганні можливості розвинення стійкої 5о форми. о Сполуки за цим винаходом можна вводити здоровому або ВІЛ-інфікованому пацієнтові або у вигляді єдиного
Ге засобу або у комбінації з іншими противірусними засобами, які порушують цикл реплікації ВІЛ. Введення сполук за цим винаходом разом з іншими противірусними засобами, які спрямовані на різні стадії у життєвому циклі вірусу, посилює терапевтичну дію цих сполук. Наприклад, сумісно введений противірусний засіб може бути дв одним із тих, що спрямовані на ранні стадії у життєвому циклі вірусу, такі як проникнення у клітину, зворотну транскрипцію та інтеграцію вірусної ДНК у клітинну ДНК. Анти-ВІЛ засоби, спрямовані на такі ранні стадії у (Ф) життєвому циклі містять диданозин (ас), дидеоксицитидин (ас), а4Т, зидовудин (А2Т), ЗТ, 935083, 1592089, ка 524МУ91, полісульфовані поліцукриди, 574 (розчинений СО4), ганікловір, тринатрій фосфонформіат, елфорнітин, рибовірин, ацикловір, альфа-інтерферон і триметрексат. Додатково для підвищення ефективності сполук за цим бо винаходом можна застосовувати ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ревертази), такі як ТІВО, делавірдин (090) або невірапін, а також інгібітори декапсидації вірусу, інгібітори трансактивуючих білків, такі як їаі або геу, або інгібітори вірусної інтегрази.
Комбінована терапія за цим винаходом обумовлює адитивну або синергічну дію при інгібуванні реплікації
ВІЛ, оскільки кожен компонент - агент композиції діє на інший сайт реплікації ВІЛ. Застосування такої 65 комбінованої терапії також корисно тому, що знижує дозу стандартного протиретровірусного засобу, яка звичайно потрібна для бажаної терапевтичної або профілактичної дії, в порівнянні з тим випадком, коли такий засіб застосовують для здійснення монотерапії. Ці комбінації можуть знижувати або виключати сторонні ефекти від застосування тільки звичайних противірусних засобів, не порушуючи між тим протиретровірусну активність цих засобів. Ці комбінації знижують здатність до опору впливу засобів у порівнянні з їх самостійним застосуванням і зводять до мінімуму будь-яку пов'язану з ними токсичність. Ці комбінації можуть також підвищити ефективність стандартного засобу без збільшення пов'язаної з ним токсичності. Зокрема, ми знайшли, що у сполученні з іншими анти-ВІЛ засобами сполуки за цим винаходом діють адитивним або синергічним способом у запобіганні реплікації ВІЛ у Т-клітинах людини. Переважна комбінована терапія включає введення сполук за цим винаходом сумісно з А2Т, ааї, аас, а4т, зтС, 935083, 1592089, 524МУ91 або з їх комбінацією. 70 Альтернативно, сполуки за цим винаходом можуть застосовуватись разом з іншими інгібіторами
ВІЛ-протеази, такими як саквінавір (Ко 31-8959, Коспе), І-735, 524 (Мегсю), АВТ 538 (А-80538, АББоЮ, А 1341 (Адопйгоп), ХМ 412 (ЮОиРопі Мегск), ХМ 450 (биРопі Мегск), ВМ5 186318 (ВгівісІі-Меуегв Зацібв) і СРО 53, 437 (Сівба Сеїіду), або проліками цих або віднесених до них сполук для підвищення дії терапії або профілактики проти різних вірусних мутантів або представників квазі різновиду ВІЛ.
Переважно введення сполук за цим винаходом як єдиного засобу або у комбінації з інгібіторами ретровірусної ревертази, такими як похідні АТ, або іншими інгібіторами ВІЛ аспартил-протеази, включаючи численні комбінації, що містять від З до 5 засобів. Ми вважаємо, що сумісне введення сполук за цим винаходом з інгібіторами ретровірусної ревертази або інгібіторами ВІЛ аспартил-протеази може надати значний адитивний або синергічний ефект, тим самим запобігаючи, значно знижуючи або повністю виключаючи вірусну реплікацію або інфекцію, або і то, і друге, і пов'язані з цим симптоми.
Сполуки за цим винаходом можна також застосовувати у сполученні з імуномодуляторами та імуностимуляторами (наприклад, бропіримін, антитіло до людського альфа-інтерферону, 1/-2, ОМ-О5БЕ, інтерферон альфа, диетил-дитіокарбамат, фактор некрозу пухлин, налтрексон, тускаразол і гЕРО) і антибіотиками (наприклад, пентамідин ізетіорат) для запобігання або боротьби з інфекцією й хворобою, що с ов пов'язані з ВІЛ-інфекціями, такими як СНІД або САК (СНІД-асоційований комплекс).
Коли сполуки за цим винаходом застосовують у комбінованій терапії разом з іншими засобами, пацієнтові їх і) можна вводити послідовно або одночасно. Альтернативно, фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити комбінацію інгібітору аспартил-протеази за цим винаходом і іншого терапевтичного або профілактичного засобу. с зо Хоч цей винахід фокусується на застосуванні розкритих тут сполук для запобігання й лікування
ВІЛ-інфекції, сполуки за цим винаходом можуть також бути використані як інгібуючий засіб для інших вірусів, о які залежать від подібних аспартил-протеаз для облігатних подій у їх життєвому циклі. Ці віруси викликають Ге! інші подібні СНІДу захворювання, викликані ретровірусами, такими як вірус імунодефіциту мавпи, НТІУМ-Ї і
НТІМ-П. Крім того, сполуки за цим винаходом можна також використати для інгібування інших аспартил-протеаз, -- з5 1, зокрема, інших аспартил-протеаз людини, включаючи ренін і аспартил-протеази, які процесують попередників (су ендотеліну.
Композиції за цим винаходом звичайно вводять перорально. Вони містять таку кількість сполуки формули І, яка є ефективною для інгібування реплікації ВІЛ шляхом інгібування його ВІЛ-протеази у ЦНС.
Сполуки формули | за цим винаходом застосовують у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. «
Звичайно їх використовують у комбінації з іншими засобами проти СНІДУ, особливо з А і ЗТ. з с Лікарські засоби за цим винаходом містять сполуки за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі з . будь-яким фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем. Фармацевтично прийнятні носії, а ад'юванти і наповнювачі, які можна використати у фармацевтичних композиціях за цим винаходом, включають, але не обмежуються йми, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецетин, самоемульгуючі системи доставки лікарських засобів (ЗЕЮО5), такі як да-токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинат, сироваткові білки,
Ге»! такі як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, часткові гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, вода, сіль або електроліти, такі як - протамін сульфат, динатрій кислий фосфат, калій кислий фосфат, хлорид натрію, соль цинку, колоїдний діоксид
Те) кремнію, магній трисилікат, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрій 5р карбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен-блок співполімери, - поліетиленгліколь і ланолін. Циклодекстрини, такі як со-, Д- і у уциклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні,
ІЗ такі як гідроксиалкілциклодекстрини, включаючи 2- і З-гидроксипропіл- Д-циклодекстрини або інші солюбілізовані похідні, можна також з успіхом використати для підвищення доставки сполук формули І.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити перорально, парентерально, шляхом інгаляції, локально, ректально, назально, трансбукально, вагінально або через імплантований резервуар. Ми вважаємо за краще пероральне введення або введення шляхом ін'єкції. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть о містити будь-які придатні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або наповнювачі. В деяких іме) випадках рН композиції можна відрегулювати фармацевтично прийнятними кислотами, основами або буферними речовинами для підвищення сталості введеної до складу сполуки або її форми доставки. 60 Використовуваний тут термін парентеральний містить методики підшкірних, внутрішньошкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових, внутрішньосуглобових, внутрішньогрудних, внутрішньооболонкових, внутрішньопухлинних і внутрішньочерепних ін'єкцій або вливань.
Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад, стерильної водної або маслянистої суспензії для ін'єкцій. Цю суспензію можна скласти за методиками, відомими із 65 передуючого рівня техніки, з використанням придатних диспергуючих або зволожуючих агентів (таких, наприклад, як Туееп 80) і суспендуючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій може бути також стерильним розчином або суспензією у нетоксичному, придатному для парентерального застосування розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчином у 1,3-бутандіолі До придатних наповнювачів і розчинників, які можна використати, відносяться маніт, вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, у якості розчинника або суспендуючого середовища звичайно використовують стерильні нелетучі масла. У цьому випадку можна використати будь-яке змішане стійке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні є корисними у приготуванні препаратів для ін'єкцій, також як натуральні фармацевтично придатні масла, такі як оливкове масло або касторове масло, особливо у їх поліоксиетилованих варіантах. Ці масляні розчини або суспензії можуть також включати 7/0 довголанцюговий спирт-розріджувач або диспергатор, такий як РИ. Неїм або подібний спирт.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити перорально у будь-якій орально придатній дозованій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки і водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для перорального застосування носії, які звичайно використовують, містять лактозу і кукурудзяний крохмаль. Звичайно додають також змащувальні засоби, такі як стеарат магнію. Корисні /5 розріджувачі для перорального введення у капсульній формі містять лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. При пероральному введенні водних суспензій активний інгредієнт комбінують з емульгуючими і суспендуючими засобами. При бажанні можна додати підсолоджувачи і/або ароматизатори, і/або барвники.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна також застосовувати у формі супозиторіїв для ректального введення. Ці композиції можна приготувати змішуванням сполук за цим винаходом з придатним 2о неподразнюючим наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі і буде плавитись у прямій кишці, вивільнюючи активні компоненти. Такі матеріали включають, але не обмежуються йми, масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Локальне застосування фармацевтичних композицій за цим винаходом особливо корисно, коли передбачається лікування областей або органів, легсо доступних для локального впливу. Для місцевого с г Застосування на шкірі фармацевтичну композицію треба складати з придатною маззю, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені у носії. Носії для локального введення сполук за цим винаходом (8) включають, але не обмежуються ними, мінеральне масло, вазелінове масло, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксиетилен-поліоксипропілен, емульгуючий віск і воду. Альтернативно, фармацевтичну композицію можна скласти з придатним лосьйоном або кремом, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в носії. с зо Придатні носії включають, але не обмежуються ними, мінеральне масло, сорбітан моностеарат, полісорбат 60, цетилові складні ефіри воску, цетариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Фармацевтичні о композиції за цим винаходом можна також локально застосувати до області нижнього кишкового тракту з ду використанням форми ректального супозиторія або у формі, яка придатна для введення за допомогою клізми.
Трансдермальні пов'язки для місцевого застосування також включені у цей винахід. --
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити у вигляді назального аерозолю або шляхом со інгаляції. Такі композиції готують за методиками, загальноприйнятими у цій галузі для складання лікарських форм. Їх можна готувати як розчини у фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, промоторів абсорбції для підвищення біологічної доступності, фторвуглеців, і/або інших солюбілізуючих або диспергуючих засобів, відомих із рівня техніки. «
При запобіганні та лікуванні вірусної інфекції, включаючи ВІЛ-інфекцію, використовують дози сполук (по пт») с активному інгредієнту) від приблизно 0,01 до приблизно 10Омг/кг ваги тіла у день, переважно від приблизно 0,5 до приблизно 75мг/ кг ваги тіла у день. Звичайно, фармацевтичні композиції за цим винаходом вводять від 1 до ;» 5 раз у день або, альтернативно, у вигляді безперервного вливання. Таке застосування можна використати при лікуванні хронічних і гострих захворювань. Кількість активного інгредієнта, який з'єднують з речовинами-носіями для одержання разової дози даної форми, буде змінюватись залежно від хазяїна, який
Ге» потребує лікування, і від конкретного способу введення. Типовий препарат може містити від приблизно 595 до приблизно 9595 активної речовини (вага/вага). Переважно, такі препарати містять від приблизно 2095 до - приблизно 80905 активної сполуки.
Ге) При поліпшенні стану пацієнта, якщо необхідно, можна вводити підтримуючу дозу сполуки, композиції або комбінації за цим винаходом. Відповідно, дозу або частоту введення, або і то, і інше, можна знизити, залежно о від симптомів захворювання, до рівня, при якому поліпшений стан зберігається. Коли симптоми полегшуються до
Ге потрібного рівня, лікування слід припинити. Пацієнтам може, проте, бути потрібним періодичне повторювання лікування протягом тривалого часу при будь-якому рецидиві симптомів хвороби.
Фахівцеві у даної області зрозуміло, що можуть бути потрібними більш низькі або більш високі дози, ніж дв ті, що вказані вище. Конкретна доза та схема лікування для конкретного пацієнта буде залежати від ряду факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, (Ф) стать, дієту, час введення, швидкість виведення, сполучення ліків, тяжкість і розвинення інфекції, схильність ка пацієнта до інфекції та висновок лікуючого лікаря.
Для більш повного розуміння даного винаходу представлені приклади. Ці приклади наведені тільки з метою бо ілюстрації і не повинні розглядатись як такі, що обмежують якимось шляхом обсяг даного винаходу.
ПРИКЛАД 1
Попередник А. Розчин 102мг -(2 син, 35)-2-гідрокси-4-феніл-3-(5)-тетрагідрофуран-3-ілоксикарбоніламінбутиламіну у 4:11 СН»оСіо/насичений водний
МансСОз обробляють послідовно при температурі оточуючого середовища у атмосфері азоту б5мг 65 р-нітробензолсульфоніл хлориду і 51мг бікарбонату натрію. Суміш перемішують протягом 14 годин, розводять
СНь»СІ», промивають насиченим Масі, потім сушать над МаЗО»), фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією низького тиску на силікагелі, використовуючи 20905 діетиловий ефір у СНЬСІ» як елюент, і отримують 124мг названого продукту у вигляді білої твердої речовини. ТСХ (ТІ С): -0,36, 2095 діетиловий ефір у СНьСі». ВЕРХ (НРІ С): ВІ-15,15хв. (Н) - ЯМР (СОСІ»з) відповідає структурі.
ПРИКЛАД 2
Сполука І. Розчин 124мг одержаної сполуки Прикладу 1 в етилацетаті обробляють при кімнатній температурі 1Змг 1095 паладію на вуглеці. Суміш перемішують протягом 14 годин в атмосфері водню, фільтрують через прокладку целітного фільтруючого засобу і концентрують у вакуумі. Залишок піддають препаративній ВЕРХ, отримуючи 82мг названого продукту у вигляді білої твердої речовини. ТСХ: К-О0,10, 2095 ефір у СНоСІ». ВЕРХ 70. (НРІ С): ВІ-13,16хв. (Н)-ЯМР (СОСІЗз) відповідає структурі.
Хоч нами описаний ряд варіантів втілення даного винаходу, очевидно, що можливі змінення наших основних конструкцій з метою одержання інших варіантів втілення, які використовують продукти та способи даного винаходу. Тому слід мати на увазі, що обсяг даного винаходу повинен визначатись формулою винаходу, що додається, а не конкретними варіантами здійснення, які представлені як приклади.
Claims (9)
1. Застосування сполуки формули І: МН М с в) М 58 ч о й о ьо о 6) с о () (22) як активного інгредієнта лікарського засобу для зниження вірусної інфекції у ЦНС ссавця, коли згаданий «- вірус потребує аспартил-протеазу для облігатної події у його життєвому циклі.
3 2. Застосування за п. 1, коли згаданий вірус є ВІЛ. |се)
3. Застосування за п. 2, в якому згаданий лікарський засіб додатково містить А2Т, ЗТС або обидва.
4. Спосіб лікування ссавця, що хворіє від впливу на ЦНС вірусу, що залежить від аспартил-протеази для облігатної події у його життєвому циклі, який відрізняється тим, що ссавцеві вводять як активний інгредієнт « лікарського засобу сполуку формули І: - с й МН и» Н он 2 6) М М дз - о) о в) 6) се) о 50 Ко) () в терапевтично ефективній кількості для інгібування згаданого вірусу в ЦНС.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що сполука формули І як активний інгредієнт лікарського засобу інгібує реплікацію згаданого вірусу.
о 6. Спосіб за п.4, який відрізняється тим, що сполука формули І! як активний інгредієнт лікарського засобу ко пригнічує ферментативну активність аспартил-протеази у ЦНС ссавця.
7. Спосіб за будь-яким із пп. 4-6, який відрізняється тим, що згаданий вірус є ВІЛ. 60
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що сполука формули І як активний інгредієнт лікарського засобу інгібує продукування інфекційного ВІЛ віріону у ЦНС.
9. Спосіб за п. 7 або 8, який відрізняється тим, що згаданий лікарський засіб додатково містить АТ, ЗТ або обидва. 65 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/567,199 US5646180A (en) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | Treatment of the CNS effects of HIV |
| PCT/US1996/019447 WO1997020554A1 (en) | 1995-12-05 | 1996-12-05 | Treatment of the cns effects of hiv with vx-478, alone or in combination with azt or 3tc |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61902C2 true UA61902C2 (en) | 2003-12-15 |
Family
ID=24266147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98073527A UA61902C2 (en) | 1995-12-05 | 1996-05-12 | Vx-478 as active ingredient of pharmaceutical composition for decreasing virus infection in central nervous system and method for treatment using this composition |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5646180A (uk) |
| EP (1) | EP0866696B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000501713A (uk) |
| KR (1) | KR19990071750A (uk) |
| CN (1) | CN1203530A (uk) |
| AP (1) | AP864A (uk) |
| AT (1) | ATE279922T1 (uk) |
| AU (1) | AU722850B2 (uk) |
| BR (1) | BR9611861A (uk) |
| CA (1) | CA2238471A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291994B6 (uk) |
| DE (1) | DE69633680T2 (uk) |
| ES (1) | ES2231828T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9903673A3 (uk) |
| NO (1) | NO317837B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ324603A (uk) |
| OA (1) | OA10691A (uk) |
| PL (1) | PL187747B1 (uk) |
| PT (1) | PT866696E (uk) |
| RU (1) | RU2203658C2 (uk) |
| UA (1) | UA61902C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997020554A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9610139B (uk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107499A (en) * | 1988-02-26 | 2000-08-22 | Neuromedica, Inc. | Dopamine analog amide |
| US5942253A (en) | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US6486136B1 (en) * | 1996-06-25 | 2002-11-26 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV |
| AP9801419A0 (en) * | 1996-06-25 | 1998-12-31 | Glaxo Group Ltd | Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3 |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| US6232333B1 (en) | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| NZ500868A (en) * | 1997-05-17 | 2001-08-31 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations comprising 1592U89 and HIV protease inhibitors |
| WO1998057648A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
| US6576231B2 (en) * | 1997-09-12 | 2003-06-10 | Schering Ag | Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor |
| US6197764B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-03-06 | Protarga, Inc. | Clozapine compositions and uses thereof |
| US5977174A (en) * | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
| US5955459A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-21 | Neuromedica, Inc. | Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof |
| US6153653A (en) * | 1997-11-26 | 2000-11-28 | Protarga, Inc. | Choline compositions and uses thereof |
| US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| US6309632B1 (en) * | 1998-04-28 | 2001-10-30 | Immunex Corporation | Methods for treating HIV-infected patients by administering GM-CSF |
| US6875773B1 (en) * | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
| US20090197827A1 (en) * | 1998-05-29 | 2009-08-06 | Dunn Ben M | Combination Therapy for Treatment of FIV Infection |
| US7235583B1 (en) * | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| DK1328213T3 (da) * | 2000-10-16 | 2005-11-28 | Conor Medsystems Inc | Ekspanderbar medicinsk indretning til afgivelse af et nyttigt middel |
| ES2387562T3 (es) * | 2001-03-23 | 2012-09-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Conjugados alcohol graso-medicamento |
| EP1427407A4 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-11 | Luitpold Pharm Inc | CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| US7871991B2 (en) | 2004-07-27 | 2011-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
| AU2006206399B2 (en) * | 2005-01-20 | 2012-04-05 | University Of Rochester | Compositions and methods relating to mitochondrial hyperpolarization in neurological disease |
| CA2634932A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | University Of Rochester | Treatment of neuroaids using inhibitors of glycogen synthase kinase (gsk)-3 |
| US8642642B2 (en) * | 2006-04-19 | 2014-02-04 | Abbott Laboratories | Heterocyclic arylsulphones suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor |
| CN102272134B (zh) | 2008-12-09 | 2013-10-16 | 吉里德科学公司 | Toll样受体调节剂 |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| EP3110381B1 (en) | 2014-02-28 | 2020-07-15 | Attends Healthcare Products, Inc. | Absorbent article with multi-layer folded absorbent core |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| AU2015287773B2 (en) | 2014-07-11 | 2018-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV |
| CA2997955A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| MX2020012801A (es) | 2018-05-28 | 2021-03-25 | Attends Healthcare Products Inc | Laminado con capa de sequedad para articulos absorbentes. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| AU5748194A (en) * | 1992-12-11 | 1994-07-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease |
-
1995
- 1995-12-05 US US08/567,199 patent/US5646180A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-12 UA UA98073527A patent/UA61902C2/uk unknown
- 1996-12-03 ZA ZA9610139A patent/ZA9610139B/xx unknown
- 1996-12-05 BR BR9611861A patent/BR9611861A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-05 NZ NZ324603A patent/NZ324603A/xx unknown
- 1996-12-05 WO PCT/US1996/019447 patent/WO1997020554A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-05 AP APAP/P/1998/001340A patent/AP864A/en active
- 1996-12-05 JP JP9521449A patent/JP2000501713A/ja active Pending
- 1996-12-05 ES ES96942917T patent/ES2231828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 CN CN96198816A patent/CN1203530A/zh active Pending
- 1996-12-05 DE DE69633680T patent/DE69633680T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 AU AU11486/97A patent/AU722850B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 CA CA002238471A patent/CA2238471A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-05 CZ CZ19981708A patent/CZ291994B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 KR KR1019980704028A patent/KR19990071750A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-05 PT PT96942917T patent/PT866696E/pt unknown
- 1996-12-05 EP EP96942917A patent/EP0866696B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 RU RU98112594/14A patent/RU2203658C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 PL PL96327061A patent/PL187747B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 AT AT96942917T patent/ATE279922T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 HU HU9903673A patent/HUP9903673A3/hu unknown
-
1998
- 1998-05-29 OA OA9800067A patent/OA10691A/en unknown
- 1998-06-04 NO NO19982556A patent/NO317837B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2238471A1 (en) | 1997-06-12 |
| AU1148697A (en) | 1997-06-27 |
| BR9611861A (pt) | 1999-05-18 |
| NO982556D0 (no) | 1998-06-04 |
| NO317837B1 (no) | 2004-12-20 |
| NZ324603A (en) | 2000-08-25 |
| NO982556L (no) | 1998-06-04 |
| HUP9903673A3 (en) | 2000-08-28 |
| ES2231828T3 (es) | 2005-05-16 |
| AP864A (en) | 2000-08-11 |
| KR19990071750A (ko) | 1999-09-27 |
| US5646180A (en) | 1997-07-08 |
| EP0866696A1 (en) | 1998-09-30 |
| JP2000501713A (ja) | 2000-02-15 |
| ATE279922T1 (de) | 2004-11-15 |
| CZ170898A3 (cs) | 1998-09-16 |
| HUP9903673A2 (hu) | 2000-03-28 |
| OA10691A (en) | 2001-05-04 |
| WO1997020554A1 (en) | 1997-06-12 |
| CZ291994B6 (cs) | 2003-07-16 |
| PL187747B1 (pl) | 2004-09-30 |
| DE69633680T2 (de) | 2006-02-23 |
| DE69633680D1 (de) | 2004-11-25 |
| AU722850B2 (en) | 2000-08-10 |
| AP9801340A0 (en) | 1998-09-30 |
| PT866696E (pt) | 2005-03-31 |
| EP0866696B1 (en) | 2004-10-20 |
| ZA9610139B (en) | 1997-06-17 |
| PL327061A1 (en) | 1998-11-23 |
| RU2203658C2 (ru) | 2003-05-10 |
| CN1203530A (zh) | 1998-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61902C2 (en) | Vx-478 as active ingredient of pharmaceutical composition for decreasing virus infection in central nervous system and method for treatment using this composition | |
| JP3046357B2 (ja) | アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるｔｈｆ含有スルホンアミド類 | |
| KR100485237B1 (ko) | 아스파르틸단백분해효소의억제제인산소화된헤테로사이클함유설폰아미드 | |
| EP0933372B1 (en) | Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors | |
| JP2001527062A (ja) | アスパルチルプロテアーゼインヒビターのプロドラッグ | |
| WO1999033792A2 (en) | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors | |
| US20120053139A1 (en) | Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors | |
| EA011946B1 (ru) | Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия | |
| MXPA00006316A (es) | Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa | |
| MXPA97008055A (en) | Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle | |
| MXPA00006315A (en) | Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors |