KR19990071750A - Vx-478 단독으로 또는 지도부딘이나 3tc와 함께 vx-478을사용하여 인체 면역 결핍 비루스의 중추 신경계 효과를치료하는 방법 - Google Patents

Vx-478 단독으로 또는 지도부딘이나 3tc와 함께 vx-478을사용하여 인체 면역 결핍 비루스의 중추 신경계 효과를치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HIV의 중추 신경계(CNS) 효과, 특히 AIDS 관련 치매를 치료하기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다.

Description

ＶＸ-478 단독으로 또는 지도부딘이나 3ＴＣ와 함께 ＶＸ-478을 사용하여 인체 면역 결핍 비루스의 중추 신경계 효과를 치료하는 방법
인체 면역결핍 비루스("HIV")는 후천성 면역결핍 증후군("AIDS") 및 이의 전구체 AIDS-관련 복합체("ARC")의 원인 제제로서, AIDS는 면역계, 특히 CD4+T-세포를 파괴시키고 기회감염에 대한 감수성을 수반하는 특징을 갖는 질병이며, ARC는 오래 지속되는 일반화된 림프절증, 고열 및 체중 감소와 같은 증상의 특징을 갖는 증후군이다.
몇가지 기타 레트로비루스의 경우에서와 같이, HIV는 감염성 비리온의 형성에 필수적인 과정에서 전구체 폴리펩티드의 해독후 개열을 수행하는 프로테아제의 생성을 암호한다(에스. 크로우포드 등, "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J.Virol., 53, p899 (1985)). 이들 유전자 생성물에는 비리온 RNA-의존 DNA 폴리머라아제(역전사 효소), 엔도뉴클레아제, HIV 프로타아제를 암호하는 pol과, 비리온의 코어-단백질을 암호하는 gag이 있다(에이치. 토오 등, "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p1267(1985); 엘. 에이치. 펄 등, "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, p329-351 (1987); 엠. 디. 파워 등, "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p 1567 (1986)).
여러 합성 항-비루스제는 HIV의 복제 사이클의 각종 단계를 표적하도록 고안되었다. 이들 제제에는 비루스가 CD4+T-림프구에 결합하는 것을 차단하는 화합물(예를 들어, 가용성 CD4)과, 비루스 역전사 효소를 억제하여 비루스 복제를 저해하고(예를 들어, 디다노신과 지도부딘(AZT)) 비루스 DNA가 세포 DNA내로 통합되는 것을 억제하는 화합물 등이 있다(엠.에스. 허쉬와 알.티. 디아클리아, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N.Eng.J.Med., 328, p 1686(1993)). 그러나, 비루스 복제의 초기 단계에 주로 작용하는 이들 제제는 만성적으로 감염된 세포에 감염성 비리온의 증식을 예방하지 못한다. 또한, 이들 일부 제제의 유효량을 투여하면 세포-독성 및 빈혈과 골수 억제와 같은 원하지 않는 부작용을 유발한다.
최근, 항비루스 약물 고안의 초점은 비루스 폴리프로테인 전구체의 처리를 저해하므로써 감염성 비리온의 형성을 억제하는 화합물을 제공하는 것이다. 이들 전구체 단백질의 처리는 복제에 필수적인 비루스-암호된 프로테아제의 작용을 필요로 한다(코올, 엔. 이. 등, "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p 4686 (1988)). HIV 프로테아제를 억제하는 항-비루스의 유효성은 펩티드성 억제제를 사용하여 나타내었다. 그러나, 이러한 펩티드성 화합물은 통상 거대한 복합체 분자로서 불량한 생체이용도를 나타내며 일반적으로 경구투여에 적합하지 않다. 따라서, 만성 및 급성 비루스 감염을 예방하고 치료하기 위한 제제로서 사용하기 위해 비루스 프로테아제의 작용을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
AIDS와 기타 HIV 관련 질병은 종종 중추신경계 질환을 나타낸다. 이러한 질환중 하나는 AIDS 관련 치매이다.
HIV 및 이와 관련된 질병, 예를 들어, AIDS와 ARC를 위한 치료의 수가 증가하고 있지만, 이러한 치료는 HIV 감염의 CNS 효과에 거의 또는 전혀 효과를 주지 못한다.
이들 치료가 HIV의 CNS 효과에 유효하지 못한 이유는 이들 치료에 특성을 부여하는 약학적 조성물이 중추신경계에서 HIV 감염을 늦추고 효과를 줄 수 있는 충분한 양으로 혈뇌 간문을 통과할 수 없기 때문이다.
HIV 치료용으로 널리 공지된 AZT는 예를 들어 단지 약 0.3의 뇌/혈액 분포를 갖는다. 그리고, 60분 후에, AZT는 뇌조직에서 발견되지 않는다. 기타 HIV 뉴클레오시드, ddC, DDI 및 d4T는 중추신경계에서 더 좋지 않는 분포 프로필을 나타낸다.
HIV 프로테아제 억제제는 또한 유용한 농도로 중추신경계에 침투하지 못한다. 예를 들어, 아보트의 ABT 538은 상당히 제한된 중추신경계 침투를 나타내고 있다. 시어르의 억제제는 0.2∼0.3의 뇌/혈액 분포를 갖는다. 머크의 L-535524는 거의 동일한 분포를 갖는다.
따라서, 현재의 HIV 뉴클레오시드 및 프로테아제계 치료제는 HIV의 중추신경계 질환에 목적하는 효과가 더 적다.
발명의 개요
본 발명은 HIV의 중추신경계 질환, 특히 AIDS 관련 치매를 치료하기 위한 방법과 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법과 조성물은 하기 화학식 I의 HIV 프로테아제 억제제를 특징으로 한다:
본 발명은 HIV의 중추신경계(CNS) 효과, 특히 AIDS 관련 치매를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 HIV 프로테아제 억제제이다. 그러나, 다른 프로테아제 억제제와는 달리, 1.0 이상의 뇌/혈액 분포를 갖는다. 이는 화학식 I의 화합물이 혈뇌 간문을 통과하는데 매우 효과적이라는 것을 의미한다. 실제로, 화학식 I의 화합물은 혈액내에 존재하는 것과 거의 동일한 농도로 뇌에 존재한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 예상밖으로 뇌에서 긴 반감기를 갖는다. 전술한 2가지 특성은 화학식 I의 화합물이 HIV의 CNS 효과, 특히 AIDS 관련 치매를 치료하는데 예상밖으로 유용하다는 것을 보여준다.
화학식 I의 화합물은 공지된 합성 경로중 하나를 사용하여 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 이들 합성의 예는 참고로 인용한 국제 특허 출원 제 WO 94/05639호에 개시된 것들이 있다.
일반적으로, 화학식 I의 설폰아미드는 통상 P-N(G)-CH(D)-COOH로 표시되는 α-아미노산 유도체로부터 수득하며, 여기서 P는 THF-O-C(O)- 또는 아미노산 보호기이고, D는 벤질이며, G는 H나 벤질이다. 적절한 아미노산 보호기는 티. 더블유. 그린과 피.지.엠. 워츠의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed, John Wiley and Sons (1991)]을 비롯한 다수의 참고 문헌에 기재되어 있다. 이 아미노산 보호기의 예는 Boc, Cbz 또는 Alloc과 같은 기를 함유하는 카바메이트가 있으나 이에 한정되는 것은 아니며 또는 대안적으로 N,N-디벤질 또는 트리틸과 같은 알킬 유도체로서 아민을 보호할 수 있다. 이 α-아미노산 유도체는 종종 시판되거나 또는 공지된 기술을 사용하여 시판용 α-아미노산 유도체로부터 통상적으로 제조될 수 있다. 본 발명은 이러한 출발 물질의 라세미 혼합물의 사용을 계획하였으나, S 배열의 단일 거울상 이성질체가 바람직하다.
공지된 기술을 사용하여, 화학식 P-N(G)-CH(D)-COOH로 표시되는 α-아미노산 유도체를 화학식 P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X로 표시되는 아미노 케톤 유도체로 용이하게 전환시킬 수 있으며, 여기서 X는 α-탄소를 적절하게 활성화시키는(즉, 친핵성 공격에 대한 메틸렌의 감수성을 증가시킴) 이탈기이다. 적절한 이탈기는 당업계에 공지되어 있으며, 할라이드와 설포네이트, 예를 들어 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 4-톨루엔설포네이트를 포함한다. X는 본래의 위치에서 이탈기로 전환되는(예를 들어, 디알킬아조디카르복실레이트의 존재하에 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀으로 처리하므로써 전환) 히드록실일 수 있다. 이러한 아미노 케톤 유도체를 형성하는 방법은 당업자들에게 공지되어 있다(참고, 예를 들어, 에스. 제이. 피트커, J. Prakt. Chem., 315, p 1037(1973)). 대안적으로, 일부 아미노 케톤 유도체는 시판되고 있다(예, 미국, 펜실베니아, 필라델피아에 소재하는 바켐 바이오사이언시즈, 인코오포레이티드로부터 입수 가능).
이어서 아미노 케톤 유도체를 화학식 P-N(G)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X로 표시되는 해당 아미노 알코올로 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 아미노 케톤 유도체는 합성 반응식으로 나중에 환원시킬 수 있다. 화학식 P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X와 같은 아미노 케톤 유도체를 환원시키는 다수의 기술은 당업자들에게 공지되어 있다(라록, 알.씨., "Comprehensive Organic Transformations", p 527-547, VCH 퍼블리셔즈, 인코오포레이티드, 1989와 본원에서 인용한 참고문헌). 바람직한 환원제는 수소화 붕소 나트륨이다. 환원 반응은 적절한 용매계, 예를 들어 수성 또는 니트 테트라히드로푸란이나 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올중 약 -40℃∼약 40℃의 온도(바람직하게는 약 -10℃∼약 20℃의 온도)에서 수행하였다. 본 발명은 아미노 케톤 유도체 P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X의 입체특이성과 비-입체특이성 환원을 모두 포함하지만, 입체선택성 환원이 바람직하다. 입체선택적 환원은 당업계에 공지된 키랄 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명에서, 입체 선택성 환원은 예를 들어 비-킬레이트화 환원 조건하에서 통상 수행할 수 있으며, 새롭게 형성된 히드록시기의 키랄 유도는 D 기의 입체 화학에 의해서 설정된다(즉, 수소화물의 펠킨-안(Felkin-Ahn) 첨가). 특히 생성 히드록시가 D 기에 대해 syn 위치에 있는 경우 입체선택적 환원이 바람직하다. 히드록실기가 D에 대해 syn의 위치에 있는 경우, 최종 설폰아미드 생성물은 안티 부분 입체이성체보다 더 높은 효능을 갖는 HIV 프로테아제 억제제라는 것을 발견하였다.
아미노 알코올의 히드록시기는 임의적으로 공지된 산소 보호기(예, 트리알킬실릴, 벤질 또는 알킬옥시메틸)에 의해 보호되어 P-N(G)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X로 표시되는 보호된 아미노 알코올을 형성할 수 있으며, 여기서 R7은 H 또는 임의의 적절한 히드록시 보호기이다. 몇가지 유용한 보호기는 티.더블유. 그린 및 피.지.엠. 워츠 등의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed, John Wiley and Sons (1991)]에 개시되어 있다.
이어서, 보호된 아미노 알코올을 친핵성 아민 화합물과 반응시켜 화학식 III으로 표시되는 중간물을 형성할 수 있다:
상기 식에서,
P는 THF-O-C(O)- 또는 아미노산 보호기이고,
D는 벤질이고,
R7은 전술한 바와 같으며,
L은 이소부틸 또는 수소이다.
또한, 적절하게 보호되고 활성화된 아미노산 유도체는 친핵성 니트로 화합물(예, 니트로메탄 음이온 또는 이의 유도체)과 반응할 수 있으며, 커플링후 환원되어 화학식 III의 중간물을 형성할 수 있다.
특히 유리한 합성 계획에서, 산소 및 이웃한 메틸렌으로부터 N-보호된 아미노 에폭시드를 형성하므로써 메틸렌의 활성화와 알코올의 보호를 동시에 수행하여 화학식 II의 중간물을 형성할 수 있다:
상기 식에서, P, D 및 G는 전술한 바와 같다. N-보호된 아미노 에폭시드를 제조하기 위한 적절한 용매계는 무수나 수성 유기 용매, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등을 포함한다(이의 혼합물 포함). 에폭시드 제조용으로 적절한 염기에는 알카리 금속 수산화물, 칼륨 t-부톡시드, DBU 등이 있다. 바람직한 염기는 수산화 칼륨이다.
α-탄소상에 잠재 이탈기를 포함하는 아세트산 유도체의 2가 음이온을 보호된 α-아미노산의 고리형 N-카르복시산 무수물(예를 들어, 프로펩티드사의 시판용 BOC-Phe-NCA)이나 기타 적절하게 보호되고 활성화된 아미노산 유도체를 반응시켜 N-보호된 아미노 에폭시드를 제조하므로서 화학식 I의 화합물을 얻는 것이 바람직하다. 이 방법은 할로아세트산 또는, 일반적으로 이종원자-치환된 아세트산의 사용을 포함하며, 이종원자는 이탈기로 전환될 수 있다. 바람직한 아세트산 2가 음이온은 (메틸티오)아세트산 2가 음이온이다. 이어서, 생성된 아미노 케톤을 환원시킬 수 있다(예, 수소화 붕소 나트륨 이용). 친핵성 물질이 메틸티오아세트산의 2가 음이온인 경우, 생성된 아미노 알코올은 알킬화(예, 요오드화 메틸) 후에 고리형성(예를 들어 수소화 나트륨을 이용)으로 수월하게 아미노 에폭시드로 전환될 수 있다.
N-보호된 아미노 에폭시드(또는 기타 적절하게 활성화된 중간물)과 아민의 반응은 무용매, 또는 극성 용매(예, 저급 알칸올, 물, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드)의 존재하에 수행한다. 반응은 통상 약 -30℃∼120℃, 바람직하게는 약 -5℃∼100℃의 온도에서 수행할 수 있다. 또한, 파스너와 로저의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 99, p 8208 (1977)]에 기재된 바와 같이 예를 들어 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 3차-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르중 활성화된 알루미나와 같은 활성화제의 존재하에, 통상 실온∼110℃의 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 기타 활성화제는 트리에틸알루미늄과 같은 저급 트리알킬알루미늄종, 또는 디에틸알루미늄 클로라이드와 같은 디알킬알루미늄 할라이드 종을 포함한다(오버맨 및 플립핀, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). 이들 종을 포함하는 반응은 통상적으로 약 0℃∼약 110℃의 온도에서 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에서 수행한다. 이탈기를 치환하거나, 아지드 또는 트리메틸실릴 시안화물과 같은 아민이나 그의 등가물로 에폭시드를 개환시키는 또 다른 방법(가스만 및 구겐하임, J. Am. Chem. Soc., 104, p 5849 (1982))이 공지되어 있으며, 당업자들에게는 분명할 것이다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물과 이의 작용기가 보호된 유도체는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간물로서 유용하다. L이 이소부틸인 경우, 설폰아미드를 형성하기 위해서 설포닐-활성화된 종과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 설포닐-활성화된 종을 제조하는 방법은 당업자들에게 공지되어 있다. 통상, 설폰아미드를 얻기 위해 설포닐 할라이드가 사용된다. 다수의 설포닐 할라이드는 시판용이며; 기타의 것들은 통상적인 합성 기술을 사용하여 용이하게 수득할 수 있다(길버트, 이.이. "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" Synthesis 1969: 3 (1969) 및 본원에서 참고로 인용한 문헌; 호프만, 알. 브이. "M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride" Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); 하트만, 지.디. 등, "4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" J. Med. Chem., 35, p 3822 (1992) 및 본원에서 참고로 인용한 문헌).
화학식 III의 화합물에서 L이 수소인 경우, 공지된 기술을 수행하여 생성된 1차 아민을 2차 아민으로 전환시킬 수 있다. 이 기술은 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와의 반응, 또는 예를 들어 촉매적 수소첨가 또는 수소화붕소 나트륨을 사용한 알데히드와의 환원적 알킬화 반응이 있다(보처 등, J. Am. Chem. Soc., 93, p 2897 (1971)). 또한, 1차 아민은 아실화후 예를 들어 쿠쉬맨 등의 문헌[J. Org. Chem., 56, p 4161 (1991)]에 기재된 바와 같이 보란이나 기타 적절한 환원제로 환원시킬 수 있다. 이 기술은 화학식 III의 화합물에 특히 유용하며, 여기서 P는 3-차 부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)과 같은 보호기이고 G는 수소이거나, 또는 P와 G는 모두 벤질이다.
화학식 IV의 특정 화합물의 변수 P 및 G가 제거가능한 보호기를 나타내는 경우, 이중 하나 또는 두 개의 기를 모두 제거한 후 생성 아민을 적절히 활성화된 시약과 반응시키면 유리하게도 여러 종류의 화학식 IV의 화합물을 얻을 것이다. 예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)나 HOSu과 같은 이탈기, 또는 4-니트로페놀(양성자화된 종)로 에스테르화된 카르보네이트 또는 클로로카르보네이트와 반응시켜 카바메이트를 얻을 수 있다. 카르보네이트의 예로는 N-숙신이미딜-(3S)-테트라히드로푸란-3-일 카르보네이트가 있다. 특정 반응을 용이하게 하기 위해서 1종 이상의 잠재적인 반응기를 보호한 후 그 기를 제거할 필요가 있다는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다. 전술한 반응식에 대한 이러한 변형은 공지되어 있다.
당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 전술한 합성 반응식은 본 출원에 개시되고 청구된 화합물이 합성될 수 있는 모든 수단의 포괄적인 목록을 포함시키고자 하는 것은 아니다. 추가의 방법은 당업자들에게는 분명할 것이다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 증가시키기 위한 적절한 작용기를 부가하므로써 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어된 생물학적 구획(예, 혈액, 림프계, 중추신경계)내로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용도를 증가시키고, 주사 투여에 대한 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키며 배설속도를 변경시키는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 아스파틸 프로테아제, 특히 HIV-1과 HIV-2 프로테아제를 위한 우수한 리간드이다. 따라서, 이 화합물은 HIV 복제중 나중 단계, 즉 HIV 암호화된 프로테아제에 의한 비루스 폴리프로테인의 처리 단계를 표적으로 하여 억제할 수 있다. 이 화합물은 아스파틸 프로테아제를 억제하므로써 비루스 폴리프로테인 전구체의 단백질 분해 처리과정을 억제한다. 아스파틸 프로테아제가 성숙 비리온의 증식에 필수적이기 때문에, 이 처리 과정을 효과적으로 억제하면 특히 만성적으로 감염된 세포로부터의 감염성 비루스의 생성을 억제하므로써 비루스가 유포되는 것을 차단한다. 본 발명의 화합물은 HIV-1 비루스가 일정 기간동안 무한증식된 인체 T 세포를 감염시키는 능력을 억제하는 것이 유리하며, 이는 비루스 복제의 특정 표식인 세포외 p24 항원 분석으로 결정된다. 기타 항-비루스 분석으로 이 화합물의 효능을 확인하였다.
비루스의 생활환에서 필수적인 아스파틸 프로테아제에 의존하는 HIV 및 HTLV와 같은 비루스를 치료하기 위해서 통상적인 방식으로 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 치료 방법, 투여 농도 및 요구사항은 이용가능한 방법 및 기술중 당업자들이 선택할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 방법으로, 비루스 감염의 경중을 감소시키거나 또는 HIV 감염과 관련된 병리학적 영향을 경감시키기 위한 유효량으로 비루스-감염된 환자에게 투여하기 위해 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 사용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 분만과 같은 특정 사항 또는 연장된 기간동안 비루스 감염에 대해 개체를 보호하기 위한 방법 및 예방에 사용할 수 있다. 각 제제의 효능을 증진시키기 위해서 본 발명의 화합물 단독으로 또는 항-레트로비루스제와 함께 본 발명의 화합물을 예방에 사용할 수 있다. 따라서, 포유동물의 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제제로서 본 발명의 신규의 프로테아제 억제제를 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 경구투여시 포유 동물의 혈류내로 용이하게 흡수될 수 있다. 약 600g/몰 미만의 분자량과 0.1mg/㎖이상의 수용해도를 갖는 화학식 I의 화합물은 높고 일정한 경구 이용도를 나타낼 것으로 예상된다. 이러한 놀랄만한 경구 이용도로 인하여 상기 화합물은 HIV 감염에 대한 경구 투여 치료 및 예방 섭생법을 위한 우수한 제제로 사용될 수 있다.
경구적 생체 이용도 외에, 본 발명의 화합물은 또한 상당히 높은 치료지수(치료 지수는 독성 대 항-비루스 효과를 측정한 것)를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전술한 통상적인 다수의 항레트로비루스제보다 낮은 사용 농도에서 효과를 나타내며 이들 약물과 관련된 여러 심각한 독성 효과를 피할 수 있다. 유효 항비루스 농도를 초과한 용량으로 전달된 본 화합물의 효능은 내성 변이체의 형성 가능성을 낮추거나 예방하는데 유리하다.
본 발명의 화합물은 단일제제로서 또는 HIV의 복제 사이클을 저해하는 기타 항-비루스제와 함께 건강한 검체 또는 HIV-감염된 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 비루스 생활환의 여러 단계를 표적으로 하는 기타 항-비루스제와 함께 투여하므로써, 이들 화합물의 치료효과를 증대시킨다. 예를 들어, 동시 투여된 항-비루스제는 세포 유입, 역전사 및 세포내 DNA로의 비루스 DNA 통합과 같은 비루스 생활환의 초기 단계를 표적으로 하는 제제로 사용될 수 있다. 초기 생활환 단계를 표적하는 항-HIV 제제로는 디다노신(ddI), 디데옥시시티딘(ddC), d4T, 지도부딘(AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, 폴리설페이트화 다당류, sT4(가용성 CD4), 가니클로비르, 삼나트륨 포스포노포르메이트, 에플로르니틴, 리바비린, 아시크로비르, 알파 인터페론 및 트리메노트레세이트가 있다. 또한, TIBO, 델라비르딘(U90) 또는 네비르아핀과 같은 역전사 효소의 비-뉴클레오시드 억제제는 본 발명의 화합물의 효과를 발휘하는데 사용될 수 있으며, 비루스 비코팅 억제제, tat 또는 rev와 같은 트랜스-활성화 단백질의 억제제, 또는 비루스 인터그라아제의 억제제일 수 있다.
본 발명의 조합 치료법은 조합물의 각 성분 제제가 HIV 복제의 상이한 부위에서 작용하기 때문에 HIV 복제를 억제하는데 부가 효과 또는 상승 효과를 나타낸다. 또한 조합 치료법을 사용하면 유리하게도 제제가 단일치료로 투여되는 경우와 비교하여 바람직한 치료 효과 또는 예방 효과를 위해 요구되는 통상적인 항-레트로비루스 제제의 사용량이 감소된다. 이 조합물은 통상적인 단일 항-레트로비루스 제제 치료의 부작용을 감소 또는 제거하면서, 제제의 항-레트로비루스 활성을 저해하지 않는다. 이들 조합물은 단일 제제 치료에 대한 내성 가능성을 감소시키면서, 임의의 관련 독성을 최소화한다. 이들 조합물은 또한 관련된 독성을 증가시키지 않고 통상적인 제제의 효능을 증가시킬 수 있다. 특히, 기타 항-HIV 제제와의 조합물에서, 본 발명의 화합물은 인체 T 세포중 HIV 복제를 예방하는데 부가 또는 상승 방식으로 작용한다는 것을 발견하였다. 바람직한 조합 치료법은 AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 또는 이의 혼합물과 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물을 사퀴나비르(Ro 31-8959, 로쉬), L-735,524(머크), ABT 538(A-80538, 아보트), AG 1341(아고론), XM 412(듀퐁 머크), XM 450(듀퐁 머크), BMS 186318(브리스톨-머이어스 스큅) 및 CPG 53,437 (시바 가이기) 또는 이들의 프로드럭과 같은 기타 HIV 프로테아제 억제제 또는 관련 화합물과 동시투여하여 각종 비루스 변이체 또는 HIV 유사종에 대한 치료나 예방 효과를 증대시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 제제로서, 또는 3-5개의 제제를 포함하는 다수 혼합물을 비롯하여, AZT의 유도체와 같은 레트로비루스 역전사 효소 억제제 또는 기타 HIV 아스파틸 프로테아제 억제제와 함께 투여되는 것이 좋다. 본 발명의 화합물을 레트로비루스 역전사효소 억제제 또는 HIV 아스파틸 프로테아제 억제제와 함께 동시 투여하면 실질적인 부가 또는 상승 효과를 나타내므로써 비루스 복제 또는 감염이나 또는 둘 모두, 및 이와 관련된 증상을 예방, 거의 감소 또는 완전히 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 면역조절물질 및 면역자극물질(예, 브로퍼이민, 항-인체 α-인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 인터페론 α, 디에틸디티오카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손, 터스카라솔, 및 rEPO); 및 항생제(예, 펜타미딘 이세티오레이트)와 함께 투여하여 AIDS와 ARC와 같은 감염 및 HIV 감염과 관련된 질병을 예방하거나 또는 이에 대항할 수 있다.
본 발명의 화합물이 기타 제제와 함께 조합 치료법으로 투여되는 경우, 이를 환자에게 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 아스파틸 프로테아제 억제제와 기타 치료제 또는 예방제의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명이 HIV 감염의 예방 및 치료를 위해 본원에 개시된 화합물의 사용 방법에 중점을 두고 있지만, 본 발명의 화합물은 또한 생활환에서 필수적인 유사 아스파틸 프로테아제에 의존하는 기타 비루스용 억제제로서 사용할 수 있다. 이들 비루스는 원숭이 면역 결핍 비루스, HTLV-I 및 HTLV-II와 같은 레트로 비루스에 의해서 발생하는 기타 AIDS 유사 질병을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 전구체를 처리하는 레닌과 아스파틸 프로테아제를 비롯하여, 기타 아스파틸 프로테아제, 특히 인체 아스파틸 프로테아제를 억제하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상 경구 투여된다. 이는 중추신경계에서 HIV 프로테아제를 억제하므로써 HIV의 복제를 억제할 수 있는 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 방법과 조성물에 사용된다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물은 또한 기타 AIDS 치료제, 특히 AZT와 3TC와 혼합하여 사용한다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제의 예로는 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, dα-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트와 같은 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 인체 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염이나 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산 수소 이칼륨, 인산 수소 칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, 또는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 비롯하여 히드록시알킬시클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체, 또는 기타 가용화된 유도체는 화학식 I의 화합물의 전달을 증진시키기 위해서 사용하는 것이 유리하다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소 경유로 투여할 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 통상적인 비-독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제나 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제제의 pH를 약학적으로 허용가능한 산, 염기나 완충액으로 조절하여 배합된 화합물이나 이의 전달 형태의 안정성을 증진시킬 수 있다. 본원에서 사용한 비경구적 투여에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 포막내, 병변내 및 두 개골내 주사 또는 주입 기술이 있다.
약학적 조성물은 무균 주사가능한 제제의 형태, 예를 들어 무균 주사가능한 수성 현탁액이나 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적당한 분산제나 습윤제(예를 들어 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 조제할 수 있다. 무균 주사가능한 제제를 비-독성이고 비경구적으로 허용 가능한 희석제나 용매중의 무균 주사가능한 용액이나 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액으로 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 부형제와 용매중에는 만니톨, 물, 링거액과 등장 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용할 수 있다. 이를 위해서, 합성 모노글리세라이드나 디글리세라이드를 비롯한 임의의 저자극성 고정유를 사용할 수 있다. 올레산과 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사가능한 제제에 유용하며, 올리브유나 피마자유와 같은 천연 약학적으로 허용 가능한 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태가 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 Ph. Helv 또는 유사 알코올과 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이에 한정되는 것은 아니나 캡슐, 정제 및 수성현탁액과 용액를 비롯하여 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 제형이 될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스와 옥수수 전분이 있다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 또한 첨가하는 것이 통상적이다. 캡슐형 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스와 건조 옥수수 전분이다. 수성 현탁액을 경구적으로 투여하는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 향미료 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 적절한 비자극성 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합하므로써 제조할 수 있으며, 이 부형제는 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 활성 성분을 방출한다. 이들 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
목적하는 치료가 국소 사용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물의 국소적 투여는 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 도포하기 위해서, 약학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 연고로 조제하여야 한다. 본 발명 화합물의 국소 투여용 담체에는 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 약학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로숀이나 크림과 함께 제제화 될 수 있다. 적절한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올과 물이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장용 좌약 제제 또는 적절한 관장 제제에 의해 더 짧은 경로로 장관에 국소적으로 가할 수 있다. 또한 국소적인 경피 패취도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 비강 분사이나 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이 조성물은 약학 조제 분야에 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알코올이나 기타 적절한 보존제, 생체이용도를 증진시키는 흡착 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 당업계에 공지된 가용제나 분산제를 사용하여 염수중에서 용액으로 제조할 수 있다.
1일당 체중 1㎏당 활성 성분 화합물 약 0.01mg ∼ 약 100mg, 바람직하게는 약 0.5mg ∼ 약 75mg의 투여량은 HIV 감염을 비롯하여 비루스 감염의 예방 및 치료를 위해 유용하다. 전형적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 1일당 약 1회 ∼ 약 5회 또는 대안적으로 연속 주입으로 투여한다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료법으로 사용할 수 있다. 단일 투여 형태로 제조하기 위해 담체 물질과 혼합되는 활성 성분의 양은 처리되는 숙주와 특정 투여 방식에 따라 다양하다. 통상 제제는 약 5%∼약 95%의 활성 화합물(w/w)을 포함할 것이다. 이 제제는 약 20%∼약 80% 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다.
환자의 상태를 개선시키고자 할 때, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 이의 조합물의 유지 용량을 필요에 따라 투여할 수 있다. 따라서, 증상에 따라 개선된 상태가 유지되는 정도로 투여량이나 횟수, 또는 둘 모두를 감소시켜 증상이 원하는 정도로 경감된 경우 치료를 중단한다. 그러나, 환자는 질병 증상의 재발에 따라 장기간 간헐적인 치료를 요할 수 있다.
당업자라면 이해하겠지만, 인용된 복용량보다 적거나 많은 양이 필요할 수 있다. 특정 환자를 위한 특정 복용량과 치료 섭생법이 여러 요인에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 요인으로는 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배설율, 약물 조합, 감염의 경중과 추이, 감염에 대한 환자의 소인 및 치료 의사의 판단이 있다.
본 발명을 더 완전히 이해하기 위해서, 하기의 실시예를 예시한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하려는 것이며 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
전구체 A. 4:1의 CH2Cl2/포화 수성 NaHCO3중 102mg의 N-((2 syn, 3S)-2-히드록시-4-페닐-3-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시카르보닐아미노부틸아민 용액을 질소 대기하의 상온에서 65mg의 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 51mg의 중탄산 나트륨으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고 포화 NaCl로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 유출물로서 20% 디에틸 에테르/CH2Cl2을 사용하여 잔류물을 저압 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 124mg의 전구체 A를 얻었다. TLC: Rf=0.36, 20% 디에틸 에테르/CH2Cl2. HPLC: Rt=15.15분. (1H)-NMR(CDCl3) 구조와 일치.
실시예 2
화학식 I의 화합물. 에틸 아세테이트중 실시예 1의 생성 화합물 124mg 용액을 상온에서 13mg의 10% 탄소상 팔라듐으로 처리하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 14시간 동안 교반하고, 셀리트 여과제 패드로 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제 HPLC 수행하여 백색 고체의 화학식 I의 화합물 82mg을 얻었다. TLC: Rf=0.10, 20% 에테르/CH2Cl2. HPLC: Rt=13.16분. (1H)-NMR(CDCl3) 구조와 일치.
본 발명의 여러 양태들을 기술하였으나, 본 발명의 생성물 및 방법을 이용하는 기타 양태들을 제공하기 위해서 기본 구성을 변형시킬 수 있다는 것은 분명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 표시된 특정 일양태보다 첨부된 청구항에 의해 규정된다.

Claims (7)

  1. 비루스의 생활환에 필수적인 아스파틸 프로테아제 의존성 비루스의 중추 신경계(CNS) 효과를 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    화학식 I
  2. HIV의 중추 신경계 효과를 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    화학식 I
  3. HIV의 중추 신경계 효과를 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    화학식 I
  4. 제3항에 있어서, 조성물이 AZT, 3TC 또는 둘 모두를 추가로 포함하는 용도.
  5. 중추신경계에서 감염성 HIV 비리온 생산을 억제하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    화학식 I
  6. 중추신경계의 감염성 HIV 비리온 생산을 억제할 수 있는 약학적 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    화학식 I
  7. 제6항에 있어서, 조성물이 AZT, 3TC 또는 둘 모두를 추가로 포함하는 용도.
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