KR100520737B1 - 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물로서 술폰아미드유도체 - Google Patents

아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물로서 술폰아미드유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아스파틸 프로테아제 억제제인 술폰아미드류의 전구약물에 관한 것이다. 한 구체예에 있어서, 본 발명은 높은 수용해도, 높은 경구 생체이용율, 활성 성분의 생체내 생성 촉진을 특징으로 하는 HIV 아스파틸 프로테아제 억제제의 신규한 전구약물류에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 전구약물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 전구약물 및 약학 조성물은 특히 환제에 대한 부담감을 감소시키고, 환자의 순응도를 증가시키기에 적절하다. 또한, 본 발명은 이러한 전구약물 및 약학 조성물로 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물로서 술폰아미드 유도체{SULPHONAMIDE DERIVATIVES AS PRODRUGS OF ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 아스파틸 프로테아제(aspartyl protease) 억제제인 술폰아미드류의 전구약물(prodrug)에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명은 양호한 수용해도, 고도의 경구 생체이용율 및 활성 성분의 용이한 생체내 생성을 특징으로 하는 HIV 아스파틸 프로테아제 억제제의 신규한 전구약물류에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 전구약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 전구약물 및 약학적 조성물은 특히 환제 부담감을 감소시키고 환자의 순응도를 증가시키기에 매우 적합하다. 또한, 본 발명은 전구약물 및 약학적 조성물로 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
아스파틸 프로테아제 억제제는 HIV 감염에 대항하는 현재 가장 효과적인 약물이다. 그러나, 이들 억제제는 효소에 대항하여 우수한 효능을 얻기 위하여 특정 물리화학적 성질을 요구한다. 이들 성질들 중 하나는 높은 소수성이다. 불행하게도, 이 성질로 인하여 낮은 수용해도 및 낮은 경구 생체이용율을 가진다.
미국 특허 제5,585,397호는 아스파틸 프로테아제의 억제제인 술폰아미드류를 기재하고 있다. 이들 화합물은 소수성 아스파틸 프로테아제 억제제를 포함하는 약학적 조성물에 수반하는 단점을 분명히 하고 있다. 예를 들어 VX-478(4-아미노-N-((2-syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3((S)-테트라히드로푸란-3-일-옥시카르보닐아미노)-부틸-N-이소부틸-벤젠술폰아미드)는 '397특허에서 기재된 아스파틸 프로테아제 억제제이다. 이는 비교적 낮은 수용해도를 가진다. "용액" 제제내의 본 억제제의 경구 생체이용율이 우수한 반면, 이 형태의 VX-478 투여량은 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화된 특정 액체 투여량에 존재하는 액체 함량에 의해 심각하게 제한된다. 보다 높은 수용해도는 VX-478의 단위 투여당 약물 부하량을 증가시킬 수 있다.
현재, VX-478의 용액 제제는 각 캡슐당 VX-478의 150mg을 상한으로 제조한다. VX-478을 일일 2400mg/day의 치료 투여량으로 제공한다면, 이 제제는 환자에게 일일 16캡슐을 복용할 것을 요구한다. 그러한 높은 환제(pill) 부담감은 환자의 순응도를 불량하게 할 것이므로, 약의 최적 치료 효과보다 떨어지게 한다. 또한 높은 환제 부담감은 환자에게 일일 약의 투여량을 증가시키지 못하게 한다. 환제 부담감및 이에 공존하는 환자의 순응도 문제의 다른 단점은 HIV로 감염된 어린이의 치료시에 존재한다.
추가로, 메실레이트 제제와 같은 이들 "용액" 제제는 VX-478의 포화 용해도 상태에 있다. 이들은 다양한 저장 및/또는 선적(shipping) 조건에서 용액상태의 약을 결정화하는 실질적 잠재력을 생성한다. 이는 VX-478로 얻을 경구 생체이용율을 일부 상실하는 결과를 낳는다.
이들 문제점을 극복하는 한 방법은 정제 또는 캡슐 또는 현탁액 제형과 같이 표준 고체 제형을 개발시키는 것이다. 불행하게도, 그런 고체 제형은 보다 낮은 약물의 경구 생체이용율을 갖게 한다.
따라서 아스파틸 프로테아제 억제제를 위한 단위 제형당 약물 부하량을 개선할 필요가 있다. 그러한 개선된 제형은 환제 부담감을 감소시키고 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다. 또한 환자에게 약의 일일 투여량을 증가시킬 가능성을 제공할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 아스파틸 프로테아제 억제제, 특히 HIV 아스파틸 프로테아제인 술폰아미드 화합물류의 신규한 전구약물을 제공한다. 이들 전구약물은 우수한 수용해도, 증가된 생체이용율이 특징이고, 생체내에서 활성 억제제로 쉽게 대사된다. 또한, 본 발명은 이들 전구약물을 포함하는 약학적 조성물 및 이들 전구약물과 그들의 약학 조성물을 사용하여 포유류의 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
이들 전구약물은 단독으로, 또는 항 바이러스제, 항생제, 면역조절제 또는 백신과 같은 기타 치료제 또는 예방제와 함께 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 주요 목적은 아스파틸 프로테아제 억제제 및 특히 HIV 아스파틸 프로테아제 억제제인 술폰아미드 화합물의 신규한 전구약물류를 제공하는 것이다. 이 신규한 술폰아미드류는 화학식 I로 제시된다.
이때, A는 H, Ht, -R1-Ht, R1-C1-C6 알킬, R1-C 2-C6 알케닐 또는 R7로부터 선택되고, R1-C1-C6 알킬은 수산기, C1-C4 알콕시, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 또는 -CO-N(R2)2 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, R1-C2-C6 알케닐은 수산기, C1-C4 알콕시, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R 2)2 또는 -CO-N(R2)2 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R1은 -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- 또는 -NR2-C(O)-C(O)-로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 Ht는 C3-C7 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 N, N(R2), O, S 및 S(O)n에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-7 원의 포화되었거나 불포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 아릴 및 상기 헤테로사이클은 Q에 선택적으로 결합되고, 상기 Ht의 임의의 원소는 옥소, -OR2, SR2, -R2, N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2) 2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, S(O)n-Q, 메틸렌디옥시, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, SR 7, -R7, -N(R2)(R7) 또는 -N(R7)2 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며,
각각의 R2는 H, 또는 Q로 선택적으로 치환되는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
B는 존재한다면 -N-(R2)-C(R3)2-C(O)-이고,
각각의 x는 독립적으로 0 또는 1이고,
각각의 R3은 독립적으로 H, Ht, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C5-C6 시클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 R3의 임의의 원소는 H 이외의 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, -N(R2)-C(O)-R2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며,
각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고,
G는 존재한다면 H, R7 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, G가 C1-C4 알킬일 때, G 및 R7은 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위하여 C1-C3 연결을 통하여 또는 직접 서로 연결될 수 있으며,
G가 존재하지 않으면, (즉, (G)x 중의 x가 0일때) G에 부착된 질소는 -OR7 상의 R7기에 직접 연결되고,
D 및 D'는 Q, C1-C6 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C5-C6 시클로알케닐로부터 독립적으로 선택되며, C1-C6 알킬은 C3-C6 시클로알킬, -OR2, -R3, -O-Q 또는 Q로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, C2-C4 알케닐은 C3-C6 시클로알킬, -OR2, -R3 -O-Q 또는 Q로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, C3-C6 시클로알킬은 선택적으로 Q로 치환되거나 Q에 결합되고, 또는 C5-C6 시클로알케닐은 Q로 선택적으로 치환되거나 Q에 결합되며,
각각의 Q는 3-7원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 카르보사이클릭 고리계, 또는 O, N, S, S(O)n 또는 N(R2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-7원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되며, 이때, Q는 옥소, -OR2, -R2, -N(R2) 2 , -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, 할로, 또는 -CF3 로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며,
E는 Ht, O-Ht, Ht-Ht, -O-R3, -N(R2)(R3), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 포화된 카르보사이클, C5-C6 불포화된 카르보사이클로부터 선택되고, 상기 C1-C 6 알킬은 R4 또는 Ht로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 C2-C6 알케닐은 R4 또는 Ht로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-C6 포화된 카르보사이클은 R4 또는 Ht로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 C5-C6 불포화된 카르보사이클은 R4 또는 Ht로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 -OR2, -SR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR 2, 할로, -NR2-C(O)-R2,-N(R2)2 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고
각각의 R7은
또는
로부터 독립적으로 선택되고
이때, 각각의 M은 H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, 또는 -R6으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 Z에 연결된 -CH2이외의 알킬 또는 알케닐 기의 1 내지 4개의 -CH2의 래디칼은 O, S, S(O), S(O2) 또는 NR2 로부터 선택되는 헤테로 원자기로 선택적으로 치환되고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 R6 의 임의의 수소는 옥소, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, 또는 -NO2로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환되며,
M'는 H, C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, 또는 -R6 이고, 이때, 알킬 또는 알케닐 기의 1 내지 4개의 -CH2 래디칼은 O, S, S(O),S(O)2, 또는 N(R2)로부터 선택된 헤테로 원자기에 의하여 선택적으로 치환되며, 이때, 상기 알킬, 알케닐 또는 R6 의 임의의 수소는 옥소, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, 또는 -NO2로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환되며,
Z는 CH2, O, S, N(R2)2 이거나, M이 없는 경우에, H이고,
Y는 P 또는 S이며,
X는 O 또는 S이고,
R9 는 C(R2)2, O 또는 N(R2)이고, 이때 Y는 S이며, Z는 S가 아니고
R6은 5-6원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리계 또는 8-10 원의 포화된 부분적으로 포화된 또는 불포화된 바이사이클릭 고리계이고, 이때 상기 임의의 헤테로사이클릭 고리계는 O, N, S, S(O)n 또는 N(R2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 임의의 상기 고리계는 OH, C1-C4 알킬, O-C1-C4 알킬 또는 OC(O)C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 선택적으로 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 술폰아미드 전구약물을 포함하는 약학 조성물 및 HIV 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물로서 이들의 사용 방법을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에 기재된 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록, 하기에 상세한 설명이 제시되어 있다. 상세한 설명내에서, 하기의 약어가 사용된다.
약어 시약 또는 단편
Ac 아세틸
Me 메틸
Et 에틸
Bzl 벤질
Trityl 트리페닐메틸
Asn D- 또는 L-아스파라긴
Ile D- 또는 L-이소류신
Phe D- 또는 L-페닐알라닌
Val D- 또는 L-발린
Boc t-부톡시카르보닐
Cbz 벤질옥시카르보닐(카르보벤질옥시)
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
DCC 디사이클로헥실카르보디이미드
DIC 디이소프로필카르보디이미드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이 미드 히드로클로라이드
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HOSu 1-히드록시숙신이미드
TFA 트리플루오로아세트산
DIEA 디이소프로필에틸아민
DBU 1,8-디아자바이시클로(5.4.0) 운데-7-켄
EtOAc 에틸 아세테이트
하기 용어들은 본 명세서에서 사용된다:
특히 다른 언급이 없다면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "-SO2-" 및 "-S(O)2-" 는 술폰 또는 술폰 유도체(즉 S에 연결된 두개의 부가된 기)를 의미하고, 술핀산 에스테르는 제외한다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 중간체에서, OR7의 입체 화학은 분자가 연장된 지그재그형 표현으로 도시되었을 때, (XI, XV, XXII, XXIII 및 XXXI의 화합물에 대해 도시된 바와 같이) 인접한 탄소 원자상의 D와의 관계에 따라 정의된다. OR7 및 D가 화합물의 연장된 주쇄에 의하여 한정된 것과 동일 평면 상에 있다면, OR7의 입체 화학은 "syn"으로 정의된다. OR7 및 D가 그와 반대 평면 상에 있다면, OR7의 입체 화학은 "anti"로 정의된다.
"아릴"은 단독으로 또는 다른 용어들과 함께, 특정 탄소 원자수를 포함하는 카르보사이클릭 방향족 래디칼을 의미한다.
"헤테로사이클릭"이라는 용어는 안정한 5-7원의 모노사이클 또는 8-11원의 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미하여 이때 포화되거나 포화되지 않았으며, 모노사이클인 경우에는, 선택적으로 벤조융합될 수 있다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되어 있다. 본 명세서에서 사용될 때, "질소 및 황 헤테로 원자"의 용어는 질소 및 황의 임의의 산화된 형태를 포함하고 임의의 염기성 질소의 4차염화된 형태를 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 만드는 사이클의 어떤 헤테로 원자에 의하여 연결될 수 있다. 상기 정의된 바람직한 헤테로사이클은 예컨대 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리노일, 이미다졸리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴녹솔릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, β-카르보리닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 벤조푸라노일, 티아모르폴리닐 술폰, 벤즈옥사졸릴, 옥소피페리디닐, 옥소피롤디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이소옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아조일, 벤조디옥솔릴, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐 및 술포라닐을 포함한다.
"HIV 프로테아제" 및 "HIV 아스파틸 프로테아제"의 용어는 호환적으로 사용될 수 있으며, 인간 면역결핍 바이러스 1형 또는 2형에 의하여 암호화되는 아스파틸 프로테아제를 의미한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 이들 용어는 인간 면역결핍 바이러스 1형 아스파틸 프로테아제를 의미한다.
"약학적 유효량"이란 용어는 환자에서 HIV 감염을 치료하는데 유효한 양을 의미한다. "예방적 유효량"이란 용어는 환자에서 HIV 감염을 방지하는데 유효한 양을 의미한다. 본 명세서에서 사용하는 "환자" 라는 용어는 인간을 포함하는 포유류를 언급한다.
"약학적으로 허용가능한 담체 및 보조제"라는 용어는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있는 독성이 없는 담체 또는 보조제로 그들의 약리적 활성을 파괴하지 않는 것을 언급한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 적당한 산의 예로 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산. 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함한다. 옥살산과 같은 다른산은 그 자체로 약학적으로 허용가능하지 않더라도, 본 발명의 화합물을 얻을때 중간체로 사용가능한 염 및 그들의 약학적 허용가능한 산 부가 염의 제조에 사용될 수 있다.
적당한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예컨대 나트륨), 알칼리 토금속(예컨대 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-4 알킬)4+ 염을 포함한다. "티오카바메이트"는 N-SO2-O의 작용기를 포함하는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소 원자를 포함하므로 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체 이성질체가 생성된다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 명백히 포함된다. 각각의 입체형 탄소는 R형 또는 S형이 될 수 있다. 또한 명백하게 도시된 수산화기는 화학식 I의 화합물에 나타난 질소들 사이의 연장된 지그재그 형태에서 D에 대하여 syn이 되는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하여 예상한 치환체와 변수의 조합은 안정한 화합물을 형성하는 것이 한한다. 본 명세서에서 사용되는 "안정한"이라는 용어는 제조하기에 충분한 안정성을 갖고, 당업계에 공지된 방법에 의하여 포유류에 투여하는 것을 의미한다. 일반적으로 그러한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수 분 또는 다른 화학적인 반응 조건이 없을때 1주일 이상 안정하다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 산 염 중에 예컨대 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포산염, 캄포술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 글루코헵타논산염, 글리세롤인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥사논산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염 및 운데칸산염을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소를 함유하는 기의 4차염화를 예상한다. 염기성 질소는 당업계에서 통상의 지식을 가진자에게 공지된 임의의 시약으로 4차염화되며, 이는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 보다 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 황산염을 포함하는 디알킬 황산염; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브폼화물 및 요오드화물과 같은 장쇄 할로겐화물; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드를 포함하는 아르알킬 할로겐화물을 포함한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물은 그러한 4차화에 의하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 신규한 술폰아미드는 화학식 I의 화합물이다.
(화학식 I)
이때, A는 H, Ht, -R1-Ht, R1-C1-C6 알킬, R1-C 2-C6 알케닐, R7로부터 선택되며, 이때 R1-C1-C6 알킬은 수산화기, C1-C4 알콕시, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 또는 -CO-N(R2)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, R1-C2-C6 알케닐은 수산화기, C1-C4 알콕시, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R 2)2 또는 -CO-N(R2)2 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- 또는 -NR2-C(O)-C(O)-로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 Ht는 C3-C7 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, C6-C10 아릴, 또는 N, N(R2), O, S 및 S(O)n으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-7원의 포화되었거나 불포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 아릴 및 상기 헤테로사이클은 Q에 선택적으로 결합되고, 상기 Ht의 임의의 원소는 옥소, -OR2, SR2, -R2, N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2) 2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, S(O)n-Q, 메틸렌디옥시, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, SR 7, -R7, -N(R2)(R7) 또는 -N(R7)2 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 H, 또는 Q로 선택적으로 치환되는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
B는 존재한다면 -N-(R2)-C(R3)2-C(O)-이고,
각각의 x는 독립적으로 0 또는 1이고,
각각의 R3은 H, Ht, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C5-C6 시클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 R3의 임의의 원소는 H를 제외하고 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, -N(R2)-C(O)-R2 로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
G는 존재한다면 H, R7 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되며, G가 C1-C 4 알킬일 때, G 및 R7은 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위하여 C1-C3 연결을 통하여 또는 직접 서로 연결될 수 있으며,
G가 존재하지 않으면, (즉, (G)x 중의 x가 0일때) G에 결합되는 질소는 R7으로부터 하나의 -ZM기의 전치에 수반하여 -OR7 상의 R7기에 직접 연결되고,
D 및 D1은 Q, C1-C6 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C5-C6 시클로알케닐로부터 독립적으로 선택되며, 이때 C1-C6 알킬은 C3-C6 시클로알킬, -OR2, -R3, -O-Q 또는 Q로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, C2-C4 알케닐은 C3-C6 시클로알킬, -OR2, -R3 -O-Q 또는 Q로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, C3-C6 시클로알킬은 Q로 치환되거나 Q와 결합되고, C5-C 6 시클로알케닐은 Q로 선택적으로 치환되거나 Q에 결합되며,
각각의 Q는 3-7원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 카르복실 고리계 또는 O, N, S, S(O)n 또는 N(R2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-7원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고, 이때 Q는 옥소, -OR2, -R2, -N(R2)2 , -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, 할로, 또는 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
E는 Ht, O-Ht, Ht-Ht, -O-R3, -N(R2)(R2), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 포화된 카르보사이클, C5-C6 불포화된 카르보사이클로부터 선택되고, C1-C 6 알킬은 R4 또는 Ht로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, C2-C6 알케닐은 R4 또는 Ht로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, C3-C6 포화된 카르보사이클은 R4 또는 Ht로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, C5-C6 불포화된 카르보사이클은 R4 또는 Ht로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 -OR2, -SR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR 2, 할로, -NR2-C(O)-R2,-N(R2)2 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고
각각의 R7은
또는
로부터 독립적으로 선택되고
이때, M은 H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, 또는 R6으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 알킬 또는 알케닐 기의 1 내지 4개의 -CH2의 래디칼은 Z에 연결된 -CH2와는 달리 O, S, S(O), S(O2) 또는 NR2 로부터 선택되는 헤테로 원자기로 선택적으로 치환되고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 R6의 임의의 수소는 옥소, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, 또는 -NO2로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환되며;
M'는 H, C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, 또는 -R6 이고, 이때, 알킬 또는 알케닐 기의 1 내지 4개의 -CH2 래디칼은 O, S, S(O),S(O)2, 또는 N(R2)로부터 선택된 헤테로 원자기에 의하여 선택적으로 치환되며, 이때, 상기 알킬, 알케닐 또는 R6 의 임의의 수소는 옥소, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, 또는 -NO2로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환되며;
Z는 CH2, O, S, N(R2)2 또는 M이 없을때, H이고,
Y는 P 또는 S,
X는 O 또는 S, 및
R9 는 C(R2)2, O 또는 N(R2)이고, 이때 Y는 S, Z는 S가 아니고,
R6은 5-6원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 카르복실 또는 헤테로사이클릭 고리계 또는 8-10 원의 포화된 부분적으로 포화된 또는 불포화된 바이사이클릭 고리계 이고, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리계의 어떤 것은 O, N, S, S(O)n 또는 N(R2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 상기 고리계의 어떤 것은 OH, C1-C4 알킬, O-C1-C4 알킬 또는 O-C(O)-C 1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 선택적으로 포함한다.
바람직하게는,하나 이상의 R7이
-(L)-리신, -PO3Na2, -(L)-티로신, -PO3Mg, -PO3(NH4)2, -CH2-OPO3Na2, -(L)-세린, -SO3Na2, -SO3Mg, -SO3(NH4)2, -CH2-OSO3Na2, -CH2-OSO3(NH4)2, 아세틸, -(L)-발린, -(L)-글루탐산, -(L)-아스파르트산, -(L)-γ-t-부틸-아스파르트산, -(L)-(L)-3-피리딜알라닌, -(L)-히스티딘, -CHO, PO3K2, PO3Ca, PO3-스퍼민, PO3-(스퍼미딘) 또는 PO3-(메글아민)2 로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화학식 중 M 또는 M' 성분은 M 또는 M'를 위한 실질적 선택에 따라 좌우되는 Z 또는 R9와 공유성, 공유성/양성 이온성 또는 이온성 결합을 갖는 것이 당업자에 의하여 이해될 수 있다. M 또는 M'가 수소, 알킬, 알케닐, 또는 R6 일 때, M 또는 M'는 R9 또는 Z에 공유 결합되었다. M이 1가 또는 2가 금속 또는 기타 전하를 띤 종류(즉 NH4+)일 때, M과 Z 사이의 이온성 상호작용이 있고 생성된 화합물은 염이다.
x가 (M)x 에서 0인 경우, Z는 전하를 띤 종류이다. 이런 경우에, 다른 M은 반대 전하를 띨 수 있고, 분자상에서 총 전하가 0이 된다. 또 다른 방법으로, 반대 이온을 분자의 다른 부분에 위치시킬 수 있다.
명백히 다른 언급이 없다면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 변수 A, R1-R4, R6-R9, Ht, B, x, n, D, D', M, Q, X, Y, Z 및 E의 정의는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같이 사용한다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 XXII, XXIII, 또는 XXXI로 표현되는 것들이다.
상기 식에서 A, R3, R7, Ht, D, D', x, E는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의한 바와 같다. 참조의 용이성을 위하여, 화학식 XXXI에 존재하는 두개의 R3부를 R3 및 R3'로 표시하였다.
화학식 XXXI의 화합물에서, 보다 바람직한 화합물은 하기와 같다:
A는 3-테트라히드로푸릴-O-C(O)-, 3-(1,5-디옥산)-O-C(O)-, 또는 3-히드록시-헥사히드로푸라[2,3-b]-푸라닐-O-C(O)-로부터 선택되고;
D'는 C3-C6 시클로알킬, -OR2, -R3, -O-Q 및 Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다;
E는 옥소, -OR2, -SR2, -R2, N(R2)2, R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)-R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-Q, 메틸렌디옥시, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, -NO2, Q, -OQ, OR 7, -SR7, -R7, N(R2)(R7) 또는 N(R7) 2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이며, 추가적인 헤테로 원자로서 하나의 S을 포함하며 선택적으로 N을 포함하는 5원 헤테로사이클릭 고리이며, 상기 헤테로사이클릭 고리는 -CH3, R4, 또는 Ht로부터 독립적으로 선택되는 하나 내지 두개의 기로 선택적으로 치환된다.
지금까지 R3의 부분으로 정의된 Ht는 헤테로사이클의 배제를 제외하고는 상기와 같이 정의하고,
모든 다른 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 XXII의 화합물의 보다 바람직하고 이때 A는 3-테트라히드로푸릴-O-C(O)이고; G는 수소이며; D'는 이소부틸이고; E는 N(R7)2로 치환된 페닐이며; 각각의 M은 H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, C1-C4 알킬, 또는 N(R2)4로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 M'는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 XXII의 화합물을 위한 다른 바람직한 구체예는 하기와 같다:
E는 추가적인 헤테로 원자로서 하나의 S를 포함하고 선택적으로 N을 포함하는 5원의 헤테로사이클릭 고리이고, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리는 -CH3, R4, 또는 Ht로부터 독립적으로 선택되는 하나 내지 두개의 기로 선택적으로 치환되며,
모든 다른 변수는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
보다 더욱 바람직한 것은 상기에 나타낸 화학식 XXII의 화합물 중 임의의 것이고, 이때 -OR7 중의 R7은 -PO(OM)2 또는 C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 이고 -N(R7)2 중의 두 R7은 H이며, 이때, M은 H, Li, Na, K 또는 C1-C4 알킬이거나, 이때 -OR7 중의 R7은 C(O)CH2OCH2CH2OCH3이고, -N(R7) 2 중의 한 R7은 C(O)CH2OCH2CH2OCH3이고, 나머지는 H이다.
화학식 XXII의 가장 바람직한 화합물은 하기의 구조를 가진다.
화학식 XXIII의 화합물로 가장 바람직한 화합물은 하기의 것과 같다:
R3 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C5-C 6 시클로알킬, C5-C6 시클로알케닐 또는 5-6원의 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클이고, 이때 상기 R3 의 임의의 원소는 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), Ht, -CN, -SR 2, -C(O)2R2, -NR2-C(O)-R2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고,
D'는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알케닐이며, 이때 상기 알킬 또는 알케닐은 C3-C6 시클로알킬, -OR2, -O-Q 및 Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다(모든 다른 변수는 화학식1의 화합물에서 상기와 같이 정의된다).
보다 더욱 바람직한 것은 상기 기재한 화학식 XXIII의 화합물이고, 이때 R7은 PO(OM)2 또는 -C(O)-M'이다.
화학식 XXXI의 화합물로, 가장 바람직한 화합물은 A가 R1-Ht, 각각의 R3가 독립적으로 OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -C(O)2R2, 또는 -NR2-C(O)-R2로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬인 화합물이고; D'는 C3-C6 시클로알킬, -OR2, -O-Q로 구성된 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬이고; E는 Ht, Ht-Ht 및 NR2R 3 이다.
상기 기재한 화학식 XXXI의 화합물이 가장 바람직하며, 이때 R7은 PO(OM)2 또는 -C(O)-M'이다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
또는
이때 화합물 1005에서, R7이 PO3M일 때, (G)x는 H가 아니고, R10 은 이소프로필 또는 시클로펜틸로부터 선택되고, R11은 NHR7 또는 OR7로부터 선택되고, x, R7및 G는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 전구약물은 일반적인 합성 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 미국 특허 제5,585,397호는 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다.
A, B, x, D, D' 및 E는 상기 기재한 바와 같다. 본 발명의 화학식 I의 전구약물은 일반적인 기법을 사용하여 '397 화합물로부터 쉽게 합성시킬 수 있다. 당업자는 '397 화합물의 -OH 기를 본 발명에서 필요한 -OR7작용기로 전환시키기 위한 일반적인 합성 시약을 잘 알고 있으며, 이때 R7은 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 상대적 용이성은 이들 화합물의 대량 제조에 매우 큰 장점을 나타낸다.
예를 들어, '397 특허에서 개시된 VX-478은 상응하는 비스-인산 에스테르 유도체로 쉽게 전환될 수 있고 하기와 같이 나타낸다:
또 다른 방법으로, VX-478의 모노인산 에스테르가 필요하다면, 합성 반응식이 VX-478의 4-니트로페닐 유도체를 출발 물질로 쉽게 적용될 수 있으며, 하기에 제시되어 있다:
VX-478이외에, 유사한 기법에 의하여 본 발명의 전구약물로 전환될 수 있는 특정 화합물의 예는(그들의 중간체를 본 발명 화합물로 합성) WO 94/05639호 및 WO 96/33184호에서 개시되어 있고, 이들은 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 공지된 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어 상기에 나타난 모노 인산 에스테르의 2나트륨 염은 하기에서 나타난 바와 같이 제조될 수 있다:
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 성질들을 향상시키기 위하여 적당한 작용기를 부가함으로써 개질될 수 있다. 그런 개질은 당업계에 공지되어 있고, 주어진 생물학적 생물학적인 침투를 증가시키는 것(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계), 경구 생체이용율을 증가시키는 것, 용해도를 증가시켜 주사투여를 가능하게 하는 것, 대사를 변화시키는것 및 배설 속도를 변화시키는 것을 포함한다.
이론에 얽매이지 않는다면, 본 발명자들은 본 발명의 전구약물을 활성 약물로 전환시키는데 전구약물의 구조에 따라, 두개의 상이한 메카니즘이 관계된다고 생각한다. 제1 메카니즘은 효소적 또는 화학적으로 전구약물류를 활성 형태로 전환시키는 것을 포함한다. 제2 메카니즘은 전구약물 상의 작용기를 활성 화합물로 제조하기 위하여 효소적 또는 화학적으로 절단시키는 것을 포함한다.
화학적 또는 효소적 전환은 작용기(즉, R7)를 분자내의 하나의 헤테로 원자에서 다른 헤테로 원자로 이동시키는 것을 포함한다. 본 이동은 하기에 나타내는 화학반응에서 증명된다.
및
절단 메카니즘은 인산 에스테르를 포함하는 전구약물이 인산기를 제거함으로써 약물의 활성 형태로 전환하는 하기 반응으로 증명된다.
이들 프로테아제 억제제 및 그들의 아스파틸 프로테아제 억제제로의 용도가 미국 특허 제5,585,397호에 기재되어 있고, 그 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 전구약물은 기대 이상의 높은 수용해도를 특징으로 한다. 이 용해도는 전구약물을 높은 투여량으로 투여하는 것을 용이하게 하여 그 결과 단위 투여당 큰 약물 부하량이 얻어진다. 또한 본 발명의 전구약물은 활성 아스파틸 프로테아제 억제제를 생체내로 방출시키기 위한 가수분해성 절단의 용이성을 특징으로 한다. 높은 수용해도 및 생체내 원활한 신진대사가 보다 큰 약물의 생체이용율을 낳는다. 결과적으로, 환자의 환제 부담감은 현저하게 감소된다.
본 발명의 전구약물은 HIV 및 HTLV와 같은 바이러스 치료의 일반적인 방법에 사용될 수 있으며, 이는 그들의 생활사에 필수적인 과정에 사용되는 아스파틸 프로테아제에 좌우되다. 이러한 치료 방법, 그들의 투약 수준 및 요구사항을 당업자가 사용가능한 방법 및 기술로부터 선택할 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 방식과 바이러스 감염의 심각성을 완화하는데 효과적인 양으로 바이러스에 감염된 환자에게 투여하기 위하여 본 발명의 전구약물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 결합시킬 수 있다.
또 다른 방법으로, 일정 시간 이상으로 개체를 바이러스의 감염으로부터 보호하기 위한 백신 및 방법에 본 발명의 전구약물은 사용될 수 있다. 전구약물은 백신내 프로테아제 억제제의 일반적인 이용방식에 상응하는 방식으로 단독으로 또는 다른 본 발명의 화합물과 함께 그 백신 내에 사용될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 전구약물은 백신에 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 보조제와 결합될 수 있으며, HIV 감염에 대해 장기간에 걸쳐 개체를 보호하기 위하여 예방적 유효량으로 투여된다. 그와 같이, 본 발명의 신규한 프로테아제 억제제는 포유류에서 HIV를 치료하거나 예방하기 위한 제제로 투여될 수 있다.
본 발명의 전구약물은 건강한 또는 HIV에 감염된 환자 둘다에게 단독 제제로 또는 HIV의 복제 주기를 방해하는 다른 항바이러스제와 배합하여 투여될 수 있다. 바이러스 생활사중 상이한 과정(event)을 목표로 하는 항 바이러스제와 함께 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 이들 화합물의 치료 효과를 강화한다. 예를 들어 항 바이러스제를 함께 투여하는 것은 바이러스 생활사에서 세포 침투, 역전사 및 바이러스 DNA의 세포 DNA로의 융합과 같은 초기 과정을 목표로 하는 것일 수 있다. 그러한 초기 생활사의 과정을 목표로 하는 항 HIV 제는 디다노신(ddI), 알시타빈(ddC), d4T, 지도부딘(AZT), 다황산염화된 다당류, sT4(가용성의 CD4), 간시클로버, 디데옥시시티딘, 트리나트륨 포르포노포름산염, 에플로니틴, 리바비린, 아시클로버, 알파 인터페론 및 트리메노트렉산염을 포함한다. 추가적으로, TIBO 또는 네비라파인과 같은 역전사 효소의 비-뉴클레오시드 억제제는 바이러스성 탈피 억제제, 타트 또는 레브와 같은 트랜스 활성 단백질의 억제제, 또는 바이러스성 인테그라아제(integrase)의 억제제와 같이 본 발명 화합물의 효과를 강화하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 병용 요법 배합물의 각 성분 제제가 HIV의 다른 복제 부위상에서 작용하므로 HIV 복제를 억제하는데 상승 효과를 발휘한다. 또한 그러한 배합물의 사용은 그 제제가 단독 요법제로서 투여되었을 때에 비해 바람직한 치료 또는 예방 효과에 요구되는 주어진 일반적인 항 레트로바이러스제의 투여량을 감소시킨다. 이들 배합물은 일반적으로 단일한 항-레트로바이러스제 치료의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있는 반면 그들 제제의 항-레트로바이러스 활성을 방해하지 않는다. 이들 배합물은 단일 제제 치료에 대한 내성 가능성을 감소시키면서 임의의 관련 독성을 최소화한다. 또한, 이들 배합물은 관련 독성을 증가시키지 않고 일반적인 제제 효율을 증가시킬 수 있다. 특히, 이들 전구약물이 인간의 T세포에서 HIV 의 복제를 막는데 상승적으로 작용한다는 사실이 밝혀졌다. 바람직한 병용 요법은 본 발명의 전구약물을 AZT, ddI, ddC, 또는 d4T와 함께 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 방법으로, 다양한 바이러스성 돌연변이체 또는 다른 HIV 유사종에 대항하는 치료 또는 예방적 효과를 증가시키기 위하여, 본 발명의 전구약물을 Ro 31-8959(Roche), L-735,524(Merck), XM 323(Du-pont Merck) 및 A-80,987(Abbott)과 같은 다른 HIV 프로테아제 억제제와 함께 투여할 수도 있다.
본 발명의 전구약물을 단일 제제로 또는 AZT의 유도체와 같은 레트로바이러스 역전사 효소 억제제 또는 다른 HIV 프로테아제 억제제와 함께 배합하여 투여하는 것을 선호한다. 본 발명의 화합물을 레트로바이러스 역전사 효소 억제제 또는 HIV 아스파틸 프로테아제 억제제와 함께 투여하면 충분한 상승 효과를 발휘할 수 있으므로, 바이러스 감염증 및 그 관련 증상을 예방하거나 충분히 감소시키거나 완전히 제거할 수 있다고 생각한다.
또한 본 발명의 전구약물은 면역조절제(예컨대 브로피리민, 항-인간의 알파 인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 디에틸디티오카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 및 rEPO) 및 항생제(예를 들어 펜타미딘이세티오레이트)와 배합하여 AIDS 및 ARC와 같은 HIV 감염과 관련된 전염병 및 질병을 예방하거나 퇴치하기 위하여 투여될 수 있다.
본 발명의 전구약물을 다른 제제와 배합물 치료로 투여할 때, 이를 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 또 다른 방법으로 본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 예방 조성물은 본 발명의 전구약물 및 다른 치료제 또는 예방제와의 배합물에 포함될 수 있다.
본 발명이 HIV 감염을 예방하고 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 전구약물의 용도에 촛점을 맞추고 있음에도 불구하고, 본 발명의 화합물은 다른 바이러스 생활사의 필수적인 과정을 위한 유사 아스파틸 프로테아제에 좌우되는 다른 바이러스용 억제제로 사용될 수도 있다. 이들 바이러스는 시미안 면역 결핍 바이러스와 같은 레트로바이러스에 의해 유발되는 다른 AIDS 유사 질환 뿐만 아니라, HTLV-I 및 HTLV-II를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 추가로 본 발명의 화합물은 엔도텔린(endothelin) 전구체를 제조하는 레닌 및 아스파틸 프로테아제를 포함하는 다른 아스파틸 프로테아제, 특히 다른 사람의 아스파틸 프로테아제를 억제하는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의의 약학적 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제와 함께 본 발명의 임의의 화합물 및 그 약학적 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제는 이온교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충물질, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 및 전해질, 예컨대 황산염프로타민, 인산수소 2소디움, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 트리실리카산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이것으로 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질, 또는 이식된 저장소를 통하여 투여될 수 있다. 경구적 투여 또는 주사에 의한 투여를 선호한다. 본 발명의 약학 조성물은 일반적인 비독성의 약학적 허용가능한 담체, 보조제, 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 비경구라는 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 초내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약학적 조성물은 무균 주사용 제제, 예컨대 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제(예컨대 Tween 80과 같은), 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한 무균의 주사용 제제는 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액으로 무균의 주사용 용액 또는 현탁액이 될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중 만니톨, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로 무균의 고정된 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁매질로 사용된다. 이 목적으로 합성 고정된 오일은 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 그 글리세리드 유도체는 올리브 오일 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용가능한 오일로 주사용 제제에 특히 폴리옥시에틸화된 형태로 사용가능하다. 또한 이들 오일 용액 또는 현탁액은 Ph. Helv와 같은 장쇄의 알콜 희석제 또는 분산제 또는 유사한 알콜을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함한 경구적 허용가능한 제형로 경구 투여된다. 경구적 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 유당 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 일반적으로 추가된다. 캡슐 형태 경구적 투여시 사용가능한 희석제는 유당 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구적으로 투여되는 경우, 활성 요소는 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요하다면 임의의 감미제 및/또는 향신제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여를 위하여 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고형이나 직장온도에서는 액체여서 직장내에서 녹아 활성 성분을 방출시킬 수 있는 적합한 무자극 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이것으로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 국소적 투여는 필요한 치료가 국소적 적용으로 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함할 때 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하기 위하여, 약학적 조성물은 담체내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고로 제조되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 담체가 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시 프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이것으로 제한되지는 않는다. 또 다른 방법으로, 약학적 조성물은 담체내에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 포함하는 적당한 로션 또는 크림으로 제조될 수 있다. 적당한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세티아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 직장 좌제 또는 적당한 관장 제제로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소 경피 패취도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약학적 제제 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적당한 방부제, 생체이용율을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염액 중의 용액으로 제조할 수 있다.
활성 성분 화합물의 일일 체중당 약 0.01 내지 약 100mg/kg의 투여량 수준, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50mg/kg의 투여량이 HIV 감염을 포함하는 바이러스성 감염의 예방 및 치료에 유용하다. 일반적으로 본 발명의 약학적 조성물은 일일 약 1 내지 약 5회 투여될 수 있거나 또 다른 방법으로는 연속적인 주입물로 투여될 수 있다. 그런 투여는 만성 또는 급성 질환 치료에 사용될 수 있다. 단일한 제형로 제조하는 담체 물질과 함께 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 포함할 수 있다. 바람직하게는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 포함한다.
환자 상태가 개선됨에 따라, 필요하다면 본 발명의 화합물, 조성물 또는 이들의 배합물의 유지 용량을 투여할 수 있다. 이어서, 증상의 함수로서 투여의 용량 또는 빈도, 또는 양자를 감소시키며, 향상된 상태가 유지되는 수준에 이르러 원하는 수준까지 증상이 경감되어 있을 때, 치료를 중단하여야 한다. 그러나 환자는 질병 증상의 재발에 대비하여 장기간에 걸쳐 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
당업자는 전술한 것 보다 높거나 낮은 용량이 필요할 수 있다는 것을 잘 알고 있을 것이다. 어떤 특정 환자를 위한 특정 용량 및 치료 식이요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식성, 투여 시간, 배설 속도, 병용 약물, 감염의 심각도 및 경과, 환자의 감염에 대한 태도 및 주치의의 판단을 포함하는 다양한 원인에 좌우될 것이다.
본 발명을 보다 완전히 이해하도록, 하기의 실시예가 제시되어 있다. 이들 예는 예시하기 위한 것이지, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
일반적인 조건
(A) 분석 HPLC 0∼100%B/30 분, 1.5 ㎖/분, A=물중의 0.1% TFA, B=아세토니트릴 중의 0.1% TFA. 254 ㎚ 및 220 ㎚에서 검출, C18 역상 Vydac, t0=2.4 분.
(B) 1/3 v/v EtOAc/헥산
(C) 1/2 v/v EtOAc/헥산
(D) 분석 HPLC 0∼100%B/10 분, 1.5 ㎖/분, A=물중의 0.1% TFA, B=아세토니트릴 중의 0.1% TFA. 254 ㎚ 및 220 ㎚에서 검출, C18 역상 Vydac, t0=2.4 분.
디메틸포름아미드 10 ㎖ 중의 화합물 197 2.0 g(3.7 mMol) 및 디-p-니트로페닐 카르보네이트 3.0 g(16 mMol)의 혼합물을 25℃에서 P4-포스파젠 염기(Fluka, 헥산중의 1 M) 4 ㎖(4 mMol)로 처리하였다. 혼합물을 6 시간 동안 25℃에서 출발 알콜이 모두 다 소모될 때까지 교반 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N의 염산에 분배시켰다. 유기층을 1 N의 수산화나트륨과 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 이를 디클로로메탄으로 분쇄하여 미분인 소정의 혼합 카르보네이트(1.2 g의 생성물 1 및 0.6 g의 생성물 2)를 얻었다. 수율합:69%, Rf=0.13(1/3 EtOAc/헥산, 조건 B), Rf=0.40(1/2 EtOAc/헥산, 조건 C), tHPLC=23.83 분 (A), MS(ES+) 701 (M+1).
1H-NMR(CDC13) : 0.82(6H,dd), 1.9(2H,m), 2.15(1H,m), 2.8(1H,m), 3.0(4H,m), 3.5(2H,m), 3.6(1H,m), 3.8(4H,m), 4.3(1H,bs), 4.8(1H,m), 5.17(2H,m), 7.7(7H,m), 7.95(2H,d), 8.35(4H,m).
13C(CDC13) : 155.2 152.2, 149.9, 145.6, 135.9, +129.0, +128.8, +128.5, +127.2, +125.4, +124.4, +121.8, +78.1, +75.8, -73.1, -66.9, -56.5, +52.7, -48.2, -35.9, -35.9, 32.6, -+26.4, +19.9, +19.8.
실시예 2
THF 3 ㎖중에 용해된 화합물 198 2.20 g(0.286 mM)에 1-메틸피페리딘 0.11 g(1.14 mM)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온("rt")에서 교반하였다. 그후 모든 용매를 증발시키고, 고형의 잔류물을 EtOAc와 물에 분배시켰다. 휘발물을 제거하고, 필요할 경우 잔류물을 TFA/DCM으로 30 분에 걸쳐서 실온에서 처리하여 Boc 보호기를 제거하였다. 생성물을 TFA 0.25 ㎖ 및 THF 1.5 ㎖중에 용해시켰다. 10%의 Pd/C 30mg 존재하에 10 시간 동안 수소첨가분해 반응을 수행하여 소정의 화합물을 얻었다. 최종 정제 단계는 유속이 18 ㎖/분인 것을 제외하고, 실시예 1의 조건을 사용하여 정제용 역상 C18상에서 수행하였다.
C31H45N5O7S1·1.9CF3COOH의 원소 분석:
이론치: C: 49.27; H: 5.57; N:8.25
실측치: C: 49.15; H: 5.76; N:8.29
LC/MS (ES+) 632 (M+1) 1 피이크, 4.71 분
분석용 HPLC(A) t=N/A 분
1H : 0.71(3H,d), 0.74(3H,d), 1.80(2H,m), 2.03(1H,m), 2.63(2H,m), 2.74(1H,m), 2.82(3H,s), 2.92(2H,m), 3.20(4H,m), 3.42(3H,m), 3.62(2H,m), 3.75(1H,m), 4.05(3H,m), 4.97(2H,m), 6.2(1H,bs), 6.60(2H,m), 7.22(5H,m), 7.40(3H,m).
13C(DMSO) : 156.4, 154.0, 153.8, 138.8, 129.6, 129.5, 128.3, 126.5, 123.7, 112.7, 74.8, 72.9, 66.7, 58.2, 54.0, 53.1, 49.3, 42.3, 40.8, 36.0, 33.3, 25.8, 20.4, 20.3.
실시예 3
화합물 198 로부터 화합물 200 의 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 N,N-디메틸아미노에탄올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
1HNMR(아세톤-d6) : 0.82(6H,dd), 1.83(2H,m), 2.07(1H,m), 2.64(2H,m), 2.82(6H,s), 2.90(2H,m), 3.19(1H,m), 3.38(4H,m), 3.63(2H,m), 3.76(1H,m), 4.17(2YH,m), 4.40(1H,m), 4.56(1H,m), 4.96(1H,m), 5.06(1H,m), 6.06(1H,d), 6.68(2H,d), 7.23(5H,m), 7.47(2H,d).
13CNMR(아세톤-d6) : 20.2, 20.3, 27.5, 33.4, 35.6, 43.8, 50.1, 54.2, 56.4, 58.5, 63.1, 67.4, 73.6, 76.2, 79.9, 114.2, 118.3, 127.4, 129.2, 130.1, 130.3, 139.3, 153.4, 157.0.
LC/MS: 1 피이크, 621 (MH+)
실시예 4
화합물 198 로부터 화합물 201 의 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 N-아세틸에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
C30H43N5O8S1·1.4CF3COOH의 원소 분석:
이론치: C: 49.66; H: 5.64; N:8.83
실측치: C: 49.76; H: 5.98; N:8.93
LC/MS (ES+) 634 (M+1) 1 피이크, 5.08 분
분석용 HPLC(A) t=15.92 분
1H : d3-아세토니트릴: 0.88(6H,dd), 1.92(3H,s), 1.94(2H,m), 2.17(1H,m), 2.72(2H,m), 2.96(2H,m), 3.07(3H,m), 3.29(1H,m), 3.42(3H,m), 3.69(1H,m), 3.77(1H,m), 3.82(1H,m), 4.133(1H,m), 4.40(1H,bs), 5.05(2H,m), 5.80(1H,m), 6.10(1H,d), 6.78(2H,d), 6.83(1H,bs), 7.28(5H,m), 7.58(2H,d).
13C(d3-아세토니트릴) : 157.1, 157.0, 153.2, 139.6, +130.3, +130.2, +129.2, +127.2, 126.2, +114.2, +76.0, +75.4, -73.6, -67.4, -58.2, +54.9, -50.2, -41.6, -39.8, -35.9, -33.4, +27.3, +23.1, +20.4, +20.2.
실시예 5
화합물 198 로부터 화합물 202 의 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 모노-N-Boc-피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
C30H43N5O7S1·2CF3COOH의 원소 분석:
이론치: C: 48.28; H: 5.68; N: 8.41
실측치: C: 48.28 H: 5.36; N: 8.28
LC/MS (ES+) 618 (M+1) 1 피이크, 4.36 분
분석용 HPLC(A) t=14.84 분
1H : d6-DMSO : 0.72(3H,d), 0.77(3H,d), 1.78(2H,m), 2.09(1H,m), 2.64(2H,m), 2.73(1H,m), 2.80(1H,m), 3.08(4H,m), 3.32(2H,m), 3.41(1H,m), 3.50(4H,m), 3.54(1H,m), 3.63(1H,m), 3.70(1H,m), 3.98(1H,m), 4.89(1H,m), 4.97(1H,m), 6.61(2H,d), 7.23(5H,m), 7.42(3H,m), 8.88(2H,bs).
13C : (DMSO) : 155.7, 153.6, 153.0, 138.4, +129.1, +129.0, +128.1, +126.1, 123.2, +112.7, +75.2, +74.4, -72.5, -66.2, -56.9, +53.1, -48.8, -42.5, -40.8, -35.0, -32.2, +26.2, +20.0, +19.8.
실시예 6
화합물 198 로부터 화합물 203 의 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 모노-N-Boc-에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
C28H41N5O7S1·2CF3COOH의 원소 분석:
이론치: C: 46.89 H: 5.29; N: 8.54
실측치: C: 46.50 H: 5.51; N: 8.54
LC/MS (ES+) 592 (M+1) 1 피이크, 4.32 분
분석용 HPLC(A) t=14.69 분
1H : d-6 DMSO : 0.77(6H,d), 1.82(2H,m), 2.06(1H,m), 2.57(2H,m), 2.82(4H,m), 2.97(1H,m), 3.30(5H,m), 3.55(1H,m), 3.65(1H,m), 3.70(1H,m), 3.95(1H,m), 4.88(1H,m), 4.95(1H,m), 6.62(2H,d), 7.20(6H,m), 7.39(3H,m), 7.78(3H,bs).
13C(DMSO) : 155.9, 152.9, 138.5, 129.2, 128.9, 128.1, 126.1, 122.9, 112.7, 74.7, 74.5, 72.6, 66.2, 57.2, 53.2, 49.4, 38.8, 37.94, 35.1, 32.1, 26.3, 20.0, 19.8.
실시예 7
화합물 198 로부터 화합물 204 의 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 모노-1,3-디아미노-3-N-Boc-프로판을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
C29H43N5O7S1·1.6CF3COOH의 원소 분석:
이론치: C: 49.07 H: 5.64; N: 8.89
실측치: C: 48.95 H: 6.00; N: 8.92
LC/MS (ES+) 605 (M+1) 1 피이크, 4.27 분
분석용 HPLC(A) t=14.72 분
1H : d-6 DMSO : 0.78(6H,dd), 1.64(2H,m), 1.83(2H,m), 2.03(1H,m), 2.57(1H,m), 2.78(4H,m), 2.94(1H,m), 3.03(2H,m), 3.32(2H,m), 3.58(1H,m), 3.63(1H,m), 3.73(1H,m), 3.87(1H,m), 4.84(1H,m), 4.92(1H,m), 6.61(2H,d), 7.22(6H,m), 7.36(1H,d), 7.28(2H,d), 7.76(3H,ns).
13C (DMSO) : 155.8, 155.7, 138.5, +129.1, +129.0, +128.0, +126.1, 122.9, +112.7, +74.6, +74.3, -72.7, -66.2, -57.2, +53.6, -49.5, -37.4, -36.7, -35.5, -32.1, -27.6, +26.2, +20.0, +19.8.
실시예 8
화합물 198 로부터 화합물 205 의 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 1,4-디아미노-4-N-Boc-부탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
C30H45N5O7S1·2CF3COOH의 원소 분석:
이론치: C: 48.17 H: 5.59; N: 8.26
실측치: C: 48.02 H: 5.96; N: 8.24
LC/MS (ES+) 620 (M+1) 1 피이크, 4.36 분
분석용 HPLC(A) t=14.93 분
1H : d-6 DMSO : 0.77(6H,dd), 1.43(4H,m), 1.82(2H,m), 2.03(1H,m), 2.77(4H,m), 2.95(3H,m), 3.31(2H,m), 3.56(1H,m), 3.63(1H,m), 3.70(1H,bq), 3.82(1H,m), 4.85(1H,m), 4.92(1H,m), 6.62(2H,d), 7.2(7H,m), 7.38(2H,d), 7.72(3H,bs).
13C : 155.7, 152.9, +138.6, +129.1, +129.0, +128.0, +126.1, +123.0, +112.7, +74.4, +74.3, -72.7, -66.2, -57.2, +53.7, -49.7, -38.6, -38.5, -35.4, -32.1, -26.3, +26.2, -24.4, +20.1, +19.9.
실시예 9
화합물 198 로부터 화합물 206 의 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 (3R)-(+)-3-Boc-아미노피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
C30H43N5O7S1·2TFA의 원소 분석:
이론치: C: 48.28 H: 5.36; N: 8.28
실측치: C: 47.89 H: 5.53; N: 8.57
LC/MS (ES+) 618 (M+1) 1 피이크, 4.32 분
분석용 HPLC(A) t=14.31 분
1H 및 13C NMR: 로터머의 착체 및 중첩 혼합물
실시예 10
화합물 198 로부터 화합물 207 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 (3S)-(-)-3-Boc-아미노피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
LC/MS (ES+) 618 (M+1) 1 피이크, 4.19 분
분석용 HPLC(A) t=14.75 분
1H 및 13C NMR: 로터머의 착체 및 중첩 혼합물
실시예 11
화합물 198 로부터 화합물 308 합성은 디-p-니트로페닐 카르보네이트 대신에 N-트리페닐메틸-N,N'-디메틸에탄디아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
1H-NMR : 0.76(6H,dd), 1.65(2H,m), 1.95(1H,m), 2.07(1H,m), 2.7(2H,m), 2.75(3H,s), 2.95(3H,m), 3.45(2H,m), 3.7(4H,m), 4.2(2H,bm), 5.05(2H,bd), 6.62(2H,d), 7.2(5H,m), 7.5(2H,d).
LC/MS:1 피이크, 620 (MH+)
실시예 12
일반적인 절차
아실화 반응
CH2Cl2 5 ㎖에 용해된 화합물 197 200 ㎎(0.37 mM)에 N-CBz-L-벤질 티로신 183 ㎎(0.41 mM)을 첨가한 후, DCC 231 ㎎(1.12 mM), DMAP 29 ㎎(0.23 mM)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 존재하는 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 최종 화합물은 HPLC C18 워터즈 델타 프렙 3000 컬럼: YMC-Pack ODS AA 12S05-2520WT 250×20 ㎜ ID S-5 ㎜, 120 Å, 1/2 시간에 걸쳐서 0-100% B, 유속 18 ㎖/분, 220 ㎚에서 모니터함, B=아세토니트릴중의 0.1% 트리플루오로아세트산, A=물중의 0.1% 트리플루오로아세트산에 의한 정제를 이용하는 제조용 역상 C18으로 정제하였다. 분석 컬럼: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250×4.6 ㎜ ID S-5 ㎜, 120 Å, 0-100% B, 1.5 ㎖/분, 1/2 시간동안 220 ㎚에서 모니터함, B=아세토니트릴중의 0.1% 트리플루오로아세트산, A=물중의 0.1% 트리플루오로아세트산 0.1%.
수성상을 동결건조시켜 59 ㎎(16.3%)의 GW431896X(U11484-72-10) tHPLC=11.71 분, MW=966.04, LC/MS=MH+967.
니트로 작용기의 환원 반응
95%의 EtOH중의 화합물 209 (170 ㎎) 및 10% Pd.C 10 ㎎의 슬러리를, 격막 및 교반 바아가 구비된 신틸레이션 바이알중에서 수소로 세정하였다. 수소 기구하의 수소첨가 반응을 밤새 연속적으로 수행하여 완전한 전환 반응을 수행하였다. 미가공 제제에서 촉매를 여과 분리하고, 이를 RP C18 HPLC(Prep Nova-Pack C186 ㎛, 60 Å, 구배 0∼100% B, 30 분)상에서 정제하였다. 목적 생성물을 수집하고, 이를 동결건조시켜 보풀상의 백색의 고형물(50 ㎎, 30.8%)을 얻었다.
실시예 13
실시예 12의 아실화 반응 및 환원 절차를 수행하여 화합물 211 을 얻었다.
ES+ 669.2 (M+1), tHPLC=8.06 분(D)
13C NMR (DMSO) 168.9, 156.9, 155.7, 153.1, 138.1, 130.5, 129.2, 129.1, 128.1,126.2, 124.7, 112.5, 112.8, 76.2, 74.5, 72.5, 66.1, 58.0, 53.6, 52.6, 49.2, 33.6, 32.1, 26.6, 25.3, 20.0. tHPLC=11.71 분(D), ES+ 967 (M+1)
실시예 14
실시예 12의 절차를 수행하여 화합물 212 을 얻었다.
tHPLC = 9.45분 (D), ES+592.2(M+1)
13C NMR(DMSO) 171.5, 155.8, 148.9, 137.8, 129.5, 129.3, 128.5, 126.7, 115.2, 75.2, 73.8, 73.1, 68.3, 67.0, 58.7, 57.1, 53.3, 49.2, 35.4, 32.4, 26.7, 20.1, 19.8.
1H(CDC13, 339.42 KHz) : 8.33 (2H,d,J=8.8), 7.95(2H,d,J=8.8), 7.23(5H,m), 5.22(m,2H), 5.08(m,1H), 4.08(m,1H), 3.80-3.45(7H,m), 3.41(3H,s), 2.98(m,3H), 2.66(m, 1H), 2.57(m, 2H), 2.10(s,1H), 1.93(2H,m), 0.82(3H,d), 0.78(3H,d).
ES+622(M+1), 644(M+Na)
tHPLC=10.29 분(D).
13C NMR(CDC13) : 171.3, 155.5, 149.9, 145.6, 136.9, 129.2, 128.6, 128.5, 126.8, 124.4, 76.7, 75.3, 73.2, 72.9, 68.2, 66.9, 58.7, 55.9, 53.1, 48.3, 35.3, 32.7, 26.3, 19.9, 19.8.
실시예 15
실시예 12의 절차를 수행하여 화합물 213 을 얻었다.
tHPLC=9.21 분 (D); ES+ 622 (M+1)
13C NMR(CDC13) : 170.54, 156.2, 148.6, 136.8, 129.4, 129.2, 128.6, 126.6, 115.7, 76.7, 74.6. 73.2, 71.8, 70.6, 68.2, 66.9, 58.9, 57.3, 53.8, 49.4, 36.2, 33.1, 26.8, 19.8, 19.5.
중간체: tHPLC=10.05 분 (D); ES+= 652 (M+H) 674 (M+Na)
실시예 16
실시예 12의 절차를 수행하여 화합물 214 를 얻었다.
ES+ 634.4 (M+1); tHPLC=7.17 분 (D).
13C(DMSO) : 169.3, 155.8, 153.1, 138.0, 129.1, 129.0, 128.1, 126.3, 122.6, 112.8, 94.3, 75.6, 74.6, 72.4, 66.1, 57.8, 52.7, 52.0, 49.3, 38.4, 34.7, 32.2, 29.1, 26.6, 21.4, 20.1, 20.0.
실시예 17
실시예 12의 절차를 수행하여 화합물 215 를 얻었다.
tHPLC=9.12 분 (D).
1H(DMSO) 모든 시그날은 브로드임(br): 7.38(3H,br m), 7.20(5H,br m), 6.62(2H,br m), 5.15(1H,br m), 4.92(1H,br m), 4.00(3H,m), 3.7-3.0(16H,m), 2.78(2H,m), 2.57(3H,m), 2.04(m,1H), 1.78(m,2H), 0.77(6H,m)
13C(DMSO) 170.6, 156.3, 153.7, 139.1, 129.8, 128.4, 126.7, 123.7, 113.3, 79.8, 79.2, 77.3, 76.1, 75.4, 75.2, 73.0, 71.9, 52.3, 51.8,, 48.2, 46.7, 39.9, 38.7, 25.8, 22.6.
중간체: tHPLC=10.18 분(D); ES+ 696.3(M+1)
실시예 18
실시예 12의 절차를 수행하여 화합물 216 를 얻었다.
1H-NMR : 0.97(6H,t), 1.95(2H,m), 2.20(1H,m), 2.9(2H,m), 2.96(6H,s), 3.00(3H,s), 3.38(1H,m), 3.42(3H,m), 3.36(1H,m), 3.6(2H,m), 3.7(6H,m), 3.98(2H,m), 4.2(2H,dd), 5.1(1H,bs), 5.4(1H,m), 6.8(2H,d), 7.4(5H,m), 7.6(2H,d).
LC-MS: 1 피이크, 692 (MH+)
실시예 19
실시예 12의 절차를 수행하여 화합물 217 을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) : 0.78(6H,dd), 1.9(2H,m), 2.1(1H,m), 2.3(3H,s), 2.9(8H,m), 2.9(2H,m), 3.15(1H,m), 3.35(1H,m), 3.5(1H,m), 3.75(4H,m), 4.06(2H,s), 4.15(2H,m), 4.9(1H,dd), 5.05(1H,bs), 5.2(1H,bs), 6.63(2H,d), 7.2(5H,m), 7.55(2H,d), 8.0(2H,m).
ESMSP: 676 (MH+)
실시예 20
N-아실화된 화합물에 대한 일반적인 절차
N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중의 (3S)-테트라히드로-3-푸르푸릴-N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(N-이소부틸-4-아미노벤젠술폰아미도)프로필)카르바메이트 0.5 g(1 mMol), Boc-(S)-3-피리딜알라닌 0.4g(1.4mMol), EDCI 0.29 g(1.5 mMol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.1 g의 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 N 염산의 사이에 분배시켰다. 유기층을 1 N의 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔(1:1 에틸 아세테이트:헥산)의 2 인치 플러그상에서 잔류물을 크로마토그래피를 수행하여 소정의 N-아실화 물질을 얻었다. 트리플루오로아세트산 50 ㎖로 처리하여 탈보호 처리한 후, 잔류 산을 메탄올과 함께 증발시켜 백색 발포물인 목적하는 전구약물(0.2 g, 26%)을 얻었다.
H1-NMR(아세토니트릴-d3) : 0.95(6H,dd), 2.0(2H,m), 2.25(1h,m), 2.8-3.1(5H,m), 3.6-4.0(7H,m), 4.25(1H,m), 4.75(1H,m), 5.18(1H,m), 5.45(1H,m), 7.0(2H,d), 7.4 (5H,m), 7.75(2H,d), 8.2(1H,m), 8.8(1H,d), 8.85(1H,d), 9.15(1H,s).
LC/MS: 1 피이크, 654(MH+)
실시예 21
실시예 20의 절차를 수행하여 화합물 220 을 얻었다.
1H-NMR(아세톤-d6/메탄올-d4) : 0.95(6H,t), 2.0(2H,m), 2.2(1H,m), 2.90(1H,dd), 2.95(2H,d), 3.12(1H,dd), 3.4(2H,m), 6(1H,d), 3.8(5H,m), 4.4(2H,bm), 6.82(2H,d), 7.20(1H,s), 7.4(5H,m), 7.65(2H,d), 8.0(1H,s).
LC/MS: 1 피이크, 643 (MH+)
실시예 22
실시예 20의 절차를 수행하여 화합물 221 을 얻었다.
1H-NMR(DMSO d-6) : 0.76(6H,t), 1.80(2H,m), 2.10(1H,m), 3.7(4H,m), 3.75(3H,s), 3.2(5H,m), 3.58(2H,s), 3.7(4H,m), 4.97(1H,bm), 5.18(1H,bs), 6.7(2H,d), 7.22(5H,m), 7.45(2H,d).
LC/MS: 1 피이크, 646 (MH+)
실시예 23
실시예 20의 절차를 수행하여 화합물 222 를 얻었다.
1HNMR(아세토니트릴-d3) : 1.0(6H,t), 2.0(2H,m), 2.2(1H,m), 3.00(6H,s), 3.02(3H,s), 3.1(4H,m), 3.5(3H,m), 3.8(8H,m), 4.4(2H,s), 5.15(1H,bs), 7.4(5H,m), 7.97(2H,d), 8.04(2H,d).
LC/MS: 1 피이크, 692 (MH+)
실시예 24
실시예 20의 절차를 수행하여 화합물 223 를 얻었다.
tHPLC=9.22 분 (D); ES+ 622 (M+1)
1H NMR d6-DMSO : 0.76(6H,dd), 1.0-1.8(15H,m), 2.03(1H,m), 2.58(2H,m), 2.79(2H,m), 3.11(1H,m), 3.28(3H,s), 3.3-3.5(12H,m), 3.94(1H,m), 4.08(1H,m), 4.94(1H,m), 5.14(1H,m), 6.61(2H,d), 7.22(5H,m), 7.40(3H,m).
13C(DMSO) 169.7, 165.9, 152.9, 138.4, 129.2, 129.1, 128.1, 126.2, 123.1, 112.8, 74.4, 74.1, 72.5, 71.2, 69.8, 66.1, 58.1, 57.1, 52.9, 47.5, 33.4, 33.2, 26.3, 24.5, 18.9, 18.8.
실시예 25
실시예 20의 절차를 수행하여 화합물 224 를 얻었다.
실시예 26
O,N-디아실화 전구약물
출발 물질에 대한 5 배 과량의 시약을 사용한 것을 제외하고, 실시예 20에 설명된 프로토콜을 수행한 후, N,O-디아실화 화합물에 대한 일반적인 절차를 수행하였다.
tHPLC=9.26 분 (D); ES+ 738 (M+1) 760 (M+Na)
13C(DMSO) : 170.2, 169.8, 156.4, 143.4, 138.8, 129.5, 128.8, 128.5, 126.8, 119.7, 74/9. 74.2, 73.7, 71.6, 70.7, 70.3, 68.0, 67.2, 59.3, 57.6, 53.8, 49.6, 35.7, 33.8, 27.1, 20.4.
1H(DMSO) : 10.1(1H,s), 7.84(d,2H,J=8.5), 7.76(d,J=8.7,2H), 7.40(1H,d,J=9.2), 7.22(m,5H), 5.14(1H,m), 4.95(1H,m), 4.1(m,8H), 3.7-3.3(m,13H), 3.28(s,3H), 3.26(s,3H), 2.86(m,2H), 2.73(m,1H), 2.59(m,1H), 2.04(m,1H), 1,83(m,2H), 0.78(m,6H).
실시예 27
피리딘 20 ㎖ 중의 화합물 197 (2.93 g, 5.47 mmol) 및 아인산(알드리치, 2.2 당량, 12.03 mmol, 987 ㎎)의 혼합물에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(알드리치, 2.1 당량, 11.49 mmol, 2.37 g)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 질소하에 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 0.1 N의 수성 중탄산나트륨 200 ㎖으로 처리한 후, 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과액을 진한 HCl을 첨가하여 pH를 1.5로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켜 목적 생성물 226 3.15 g(96%)를 얻었으며, 이를 그 다음의 반응에 직접 사용하였다. HPLC: Rt=8.91 분(96%), MS (AP+) 600.5 (M+1).
실시예 28
헥사메틸디실라잔 18 ㎖중의 화합물 226 (~5.47 mmol)의 현탁액을 120℃에서 균질해질 때까지 교반한 후, 비스(트리메틸실릴)퍼옥시드(젤레스트, 인코포레이티드, 2.3 당량, 12.58 mmol, 2.24 g, 2.71 ㎖)를 첨가하였다. 1 시간 경과후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 100 ㎖ 메탄올과 함께 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하며, 진한 HCl을 첨가하여 pH 1.5로 산성화된 0.1 N의 중탄산나트륨 수용액 100 ㎖와 함께 잔류물을 교반하고, 진한 염산을 첨가하여 pH 1.5로 산성화 하였다. 그후, 염수로 포화시키고, 에틸 아세테이트(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 생성물 227 2.98 g(88%)을 얻었으며, 이를 그 다음의 반응에 직접 사용하였다. HPLC: Rt=9.28 분 (90%), MS (AP+) 616.5 (M+1).
또한, 화합물 197 로부터 화합물 227 을 직접 합성할 수도 있다. 이와 같은 방법에서, 화합물 197 을 피리딘 300 ㎖중에 용해시켰다. 생성된 용액을 진공하에서 50℃∼55℃에서 약 150 ㎖로 농축시켰다. 용액을 N2하에 5℃로 냉각시키고, 이를 POCl3(6.5 ㎖, 1.24 당량)로 2 분에 걸쳐서 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그후, 용액을 5℃로 냉각시킨 후, 물(300 ㎖)를 30 분에 걸쳐서 첨가하였다.
생성된 혼합물을 4-메틸펜탄-2-온(MIBK, 2×150 ㎖)으로 추출하였다. 추출액을 합한 후, 이를 2 N의 HCl(2×250 ㎖)로 세정하였다. 산성 세정약을 다시 MIBK(60 ㎖)로 추출한 후, MIBK 용액을 합하고, 이를 2 N HCl(150 ㎖)로 처리하였다. 이 2 가지의 상 혼합물을 신속하게 교반한 후, 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이 상을 분리한 후, MIBK 용액을 염수(150 ㎖)로 세척하였다. 황산마그네슘을 사용하여 용액을 건조시킨 후, 건조제를 여과로 제거하고, 나머지를 진공하에서 40℃에서 농축시켜 생성물 227 을 분리하므로써, 담황색 발포물인 생성물(31 g, 수율 90%)을 얻었다.
실시예 29
에틸 아세테이트 50 ㎖ 중의 화합물 227 (2.97 g, 4.84 mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐(알드리치 시판, 300 ㎎)으로 처리하고, 이를 35 psi의 수소하에 15 시간 동안 Parr 교반기상에 두었다. 촉매를 여과로 제거하고, 진공하에서 용매를 제거하여 목적 생성물 228 2.66 g(94%)을 얻었다. HPLC: Rt=7.23 분(92%), MS (ES+) 586.3 (M+1).
실시예 30
고형물 228 (2.66 g, 4.54 mmol)을 수성 중탄산나트륨 10 ㎖(베이커 시판, 3.0 당량, 13.63 mmol, 1.14 g)로 처리한 후, 이를 수지 컬럼(미츠비시 간세이 코포레이션 시판, MCI-겔, CHP-20)에 충전한다. 용출액이 중성이 될 때까지 증류수를 사용하고, 그리고 나서 물중의 1% 아세토니트릴로 생성물을 용출시켰다. 순수한 분획물을 푸울링 처리하고, 이를 동결건조시켜서 순수한 비스-나트륨염 229 918 ㎎을 얻었다.
또 다른 방법으로, EtOAc 100 ml 중에 화합물 228 7g을 가온하면서 첨가한 후, 250 mM 중탄산 트리에틸암모늄(TEABC) 수용액 100 ml(2X) 로 용액을 추출하였다. 수성 추출물을 혼합하고 물을 사용하여 1500 ml로 희석하였다. 본 용액을 TEABC 50mM과 등가인 DEAE-52 컬럼(Whatman) 300 ml에 적용시켰다. 컬럼은 50 mM TEABC 8L로 세정하고 TEA염을 250mM TEABC 2L로 용출시켰다. 용액을 진공에서 100 ml로 증발시킨 후 동결건조시켜 TEA 염(1.5 TEA 등가물)을 생성하였다. TEA 염(5.8g)을 물 200ml에 용해시키고 1N HCl 300ml를 첨가한 후 혼합물을 EtOAc(3 x 200 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공에서 증발시켜 유리산 4g을 얻었다. 유리산 2g을 아세토니트릴 50ml에 용해시키고 물 200ml 중에 NaHCO3 573mg을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조시켜 비스 나트륨염 2.1g을 얻었다(화합물 229 ).
실시예 31
무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 HATU 1.2 g(3.15 mmol), HOAt 0.4 g(4.0 mmol)의 교반된 용액에 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산 0.53 g(3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 이 용액에 (3S)-테트라히드로-3-푸르푸릴-N-(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(N-이소부틸-4-아미노벤젠술폰아미도)프로필)카르바메이트를 일분획씩 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 50℃에서 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 그후, 20℃로 냉각하고, 에테르 50 ㎖를 첨가하고, 용액을 물로 3회 세정하였다. 수성 상을 에테르로 세정한 후, 유기상을 합하고, 이를 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 모노-(N)-아실화 화합물(102 ㎎, 15%) 및 비스(O,N)-아실화 화합물(262 ㎎, 32%)를 얻었다.
모노-(N)-아실화 화합물: 1H-NMR(CDC13) : 0.85(dd,6H), 1.85(m,2H), 2.08(m,1H), 2.8-3.1(m,7H), 3.33(s,3H), 3.55(m,3H), 3.70-3.90(m,8H), 4.1(s,2H), 5.0(d,1H), 5.08(s(br),1H), 7.2(m,5H), 7.70(d,2H), 7.80(d,2H), 9.09(s,1H).
MS(FAB+) : 666(M+1).
비스-(O,N)-아실화 화합물: 1H-NMR(CDC13) : 0.77(m,6H), 1.81(m,1H), 1.95(m,1H), 2.05(m,1H), 2.6-3.0(m,6H), 3.2(m,1H), 3.332(s,3H), 3.338(s,3H), 3.5-3.8(m,18H), 4.1(s,2H), 4.14(s,2H), 4.17(m,1H), 5.05(m,2H), 5.25(s(br),1H), 7.2(m,5H), 7.69(d,2H), 7.78(d,2H), 9.06(s,1H).
MS(FAB+) : 826(M+1), 848 (M+Na).
실시예 32
THF 5 ㎖ 중에 1273W94 0.521 g(1 mM)을 용해한 후, 질소하에서 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중의 nBuLi 1.6 M 용액 1.56 ㎖(2.5 mM)을 첨가하였다. -78℃에서 20 분 경과후, 에틸 클로로카바메이트 105 ㎕(1.1 mM)을 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 또다른 에틸 클로로카바메이트 105 ㎕를 첨가하였다.
추가의 4 시간 동안 교반한 후, 물을 사용하여 반응을 종결시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 미가공 생성물의 일부를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. Rf=0.69(1:2 에틸 아세테이트:헥산), 생성물 0.131 g을 생성.
C23H33N5O5S1·2.2TFA의 원소 분석:
이론치: C: 46.06; H: 4.97; N: 5.88
실측치: C: 45.90; H: 4.97; N: 5.88
LC/MS (ES+) 594 (M+1) 1 피이크, 6.96 분
분석용 HPLC(A) t= 24.57 분
13C(CDC13) : 155.8, 154.4, 149.9, 145.7, 136.8, +129.2, +128.7, +126.8, +124.2, 80.1, +76.9, -64.3, -56.2, -52.5, -48.7, -36.2, +28.1, +26.4, +20.0, +19.8, +14.3.
실시예 33
DCM 4 ㎖ 중의 상기 에틸 카르보네이트 0.131 g을 용해시킨 후, TFA 4 ㎖를 용해시켰다. 용매를 실온에서 45 분 경과후 제거하고, 표제 화합물을 생성하였다.
1H(DMSO) : 8.37(2H,d,J=7.2), 8.15(2H,m), 8.00(2H,d,J=7.0), 7.37(5H,m), 5.04(1H,d,J=6.9), 4.06(2H,q,J=7.0), 3.82(1H,m), 3.35(2H,m), 2.95(4H,m), 1.82(1H,m), 1.20(3H,t,J=7.0), 0.72(중첩 이중선,6H,J=6.2).
LC/MS 1 피이크, 4.76 분
ES+ 497.3 (M+1).
실시예 34
O,N-아실옥시 재배열
C23H33N5O5S1·0.8TFA의 원소 분석:
이론치: C: 53.26; H: 6.14; N: 7.57
실측치: C: 53.22; H: 6.14; N: 7.57
LC/MS (ES+) 594 (M+1) 1 피이크, 6.96 분
분석용 HPLC(A) t= 24.57 분
1H(DMSO) : 8.34(2H,d,J=8.7), 8.02(2H,d,J=8.0), 7.19(5H,m), 6.98(1H,d,J=7.2), 5.00(1H,m), 3.83(2H,q), 3.50(2H,m), 3.06(m,2H), 2.96(2H,m), 2.43(1H,m), 1.97(1H,m), 1.02(3H,t), 0.84(3H,d), 0.82(3H,d).
13C(DMSO) : 156.2, 150.1, 145.7, 140.0, +129.7, +129.2, +128.5, +126.3, +125.0, +71.8, -60.0, +56.2, -56.0, -51.8, -36.0, +26.3, +20.3, +20.1, +14.6.
실시예 35
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 235 을 합성하였다.
수율 15.2%; tHPLC=25.2 분(A)
Rf=0.54 (B); ES+ 687.3 (M+1)
1H(CDC13) : 8.34(중첩d+d,4H), 7.97(d,2H,J=8.9), 7.35(7H,m), 5.09(1H,m), 4.56(1H,d,J=8.4), 4.20(1H,m), 3.54(1H,m), 3.00(3H,m), 2.82(1H,m), 1.84(1H,m), 1.37(9H,s), 0.84(3H,d), 0.82(3H,d).
실시예 36
무수 디옥산 3 ㎖에 화합물 235 150 ㎎을 용해하고, S(+)-3-OH-THF 0.35 ㎖ 및 트리에틸아민 0.14 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 2 일 동안 약하게 환류시켰다. 화합물 236 으로의 전환은 정량적으로 수행되었다. 용매를 제거하고, 실리카 (B)상에서 화합물을 정제하였다.
tHPLC=22.98 분(A); ES+ 636.2 (M+1)
1H NMR(CDC13) : 8.29(2H,d), 7.91(2H,d), 7.22(5H,m), 5.13(1H,m), 4.96(1H,m), 4.52(1H,d), 4.02(1H,m), 3.84(2H,m), 3.44(1H,m), 3.36(1H,m), 3.10(3H,m,중첩), 2.88(2H,m), 2.64(1H,m), 2.14(1H,m), 2.05(1H,m), 1.84(1H,m), 1.27(9H,s), 0.78(6H, 중첩된 2 개의 d).
실시예 37
탄수화물계 전구약물
디메틸 포름아미드 10 ㎖ 중의 (3S)-테트라히드로-3-푸르푸릴-N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(N-이소부틸-4-아미노벤젠술폰아미도)프로필)카르바메이트 0.54 g(1 mMol), 5-디메틸-t-부티로실릴옥시펜타노산 0.46 g(2 mMol), EDCI 0.346 g(1.8 mMol) 및 트리에틸아민 0.556 ㎖(4 mMol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 산, EDCI 및 트리에틸아민을 각각 3 mMol 더 첨가하고, 이를 추가의 96 시간 동안 교반을 지속하였다. 산 및 EDCI의 제3의 회분을 각각 3 mMol로 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 교반시켜 반응을 완료시켰다.
그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1 N의 염산으로 추출하고 나서, 중탄산나트륨 및 물로 포화시켰다. 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔(30%의 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 왁스질의 고형물인 목적 생성물(500 ㎎)을 얻었다.
LCMS: 1 피이크, 772.5 (M+Na)
H NMR(CDCL3) : 0.01(6H,s), 0.78(6H,dd), 0.95(9H,s), 1.4-1.8(6H,m), 1.9(2H,m), 2.05(1H,m), 2.3(1H,m), 2.65(1H,m), 2.95(2H,m), 3.22(1H,m), 3.4(1H,m), 3.6(2H,m), 3.75(3H,m), 4.8(1H,d), 5.1(1H,bs), 5.2(1H,bs), 7.2(5H,m), 7.95(2H,d), 8.36(2H,d).
화합물 238 450 ㎎을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 용해시키고, 물 20 ㎖ 및 아세트산 50 ㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 이를 증발시켰다. 헥산을 사용하여 이를 분쇄하므로써 백색 고형물인 목적 알콜(290 ㎎)을 얻었다.
디클로로메탄 3 ㎖ 중의 상기에서 생성된 알콜 0.15 g(0.24 mMol), 테트라아세틸글루코실브로마이드 0.205 g(0.5 mMol) 및 탄산은 0.191 g(0.7 mMol)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 추가의 글루코실 브로마이드 150mg 및 탄산은 150 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드에 충전시키고, 이를 30%의 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 백색 발포물인 목적하는 보호된 탄수화물계 전구약물 200 ㎎을 얻었다.
LCMS: 1 피이크, 966 (M+H)
1H-NMR(CDC13) : 0.78(6H,dd), 1.9(2H,m), 2.00(3H,s), 2.02(3H,s), 2.05(3H,s), 2.06(3H,s), 2.1(2H,m), 2.3(2H,m), 2.7(1H,m), 2.94(3H,bd), 3.35(2H,m), 3.45(2H,m), 3.8(5H,m), 4.1(3H,m), 4.5(1H,d), 4.9(1H,bs), 4.95(1H,t), 5.08(4H,m),2H,d), 8.35(2H,d).
실시예 38
무수 테트라히드로푸란 25 ㎖중의 화합물 197 1 g(1.87 mmol)의 교반된 용액에 SO3.py 착물 1.5 g(9.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 옮기고, EtOAc(니트)로 용출시킨 후, EtOAc:EtOH(4:1)로 용출시켜 무색의 발포물인 화합물 239 471 ㎎(47%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) : 0.80(m,6H), 1.8-2.1(m,3H), 4.15(s(br),1H), 4.8(t,1H), 5.04(s(br),1H).
MS(ES-) : 614(M-1)
무수 테트라히드로푸란 15 ㎖에 용해된 화합물 239 100 ㎎(0.162 mmol) 및 Pd/BaSO4 200 ㎎을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기압하에 8 시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시킨 후, 진공(~1 Hg㎜, 48 시간)하에서 건조시켜 무색 발포물인 화합물 240 80 ㎎(81%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.85(dd,6H), 0.90(m,1H), 2.05(m,2H), 2.58(m,3H), 2.84(dd,1H), 3.05(m,2H), 3.55-3.80(m,6H), 4.20(t,1H), 4.42(m,1H), 4.93(s(br),1H), 6.09(s,2H), 6.70(d,2H), 6.80(d,1H), 7.15-7.40(m,4H), 7.51(d,2H).
MS(ES-) : 584(M-1).
실시예 39
디클로로메탄 25 ㎖중의 화합물 197 1.07 g(2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.7 ㎖(4 mmol)의 교반된 용액에 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란 780 ㎎(3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 브롬 1.5 g(9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 20℃에서 교반한 후, 감압하에 이를 증발하였다. 트리메틸아민 15 ㎖의 수용액(50%)을 상기 잔류물에 참가하고, 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에 제거하고 나서, 그 잔류물에 EtOAc:EtOH(9:1) 50 ㎖를 첨가하였다. 고형물을 여과하고, EtOAc:EtOH(9:1)로 세정한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(니트)를 용출제로서 사용하여 실리카 겔의 3 인치 플루그상에서 크로마토그래피를 수행한 후, 메탄올(니트)로 다시 이를 수행하여 회백색 고형물인 화합물 241 1.15 g(82%)를 얻었다.
1H-NMR(CDC13) : 0.60(dd,6H), 1.70(m,1H), 1.95(m,1H), 2.10(m,1H), 2.8-3.2(m,6H), 3.4(s(br),9H), 5.09(s(br),1H), 7.25(m,5H), 7.83(d,2H), 8.28(d,2H).
MS(ES+) : 701(M+1), 184 (포스파티딜 콜린+).
실시예 40
메탄올 10 ㎖중의 화합물 241 250 ㎎(0.35 mmol)의 용액에 Pd/C(10%) 250 ㎎을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 대기압하에서 4 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 10 ㎖에 용해시키고, 이를 동결건조시켜 백색 고형물인 화합물 242 174 ㎎(74%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.82(dd,6H), 1.80-2.00(m,2H), 2.10(m,1H), 2.80(m,3H), 3.00(m,2H), 3.2(s(br),9H), 4.0-4.3(m,4H), 4.91(s(br),1H), 6.08(s(br),2H), 6.67(d,2H), 7.30(m,5H), 7.48(d,2H), 8.12(d,1H).
MS(ES+) : 671(M+1), 184(포스파티딜 콜린+).
실시예 41
디클로로메탄 25 ㎖중의 화합물 197 1.07 g(2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.35 ㎖(2 mmol)의 교반된 용액에 20℃에서 삼염화인 0.175 ㎖(2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 20℃에서 교반한 후, 물 1 ㎖를 첨가하고, 추가의 12 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 무수 황산마그네슘 3 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, EtOAc:헥산(4:1)을 사용하고, 그후 EtOAc:EtOH(1:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하므로써 화합물 226 402 ㎎(48%) 및 화합물 243 427 ㎎(36%)을 얻었다.
화합물 226
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.82(dd,6H), 1.84(m,1H), 1.98(m,1H), 2.10(m,1H), 2.68(dd,1H), 2.9-3.2(m,4H), 3.6-3.8(m,3H), 3.94(t,1H), 4.30(s(br),1H), 4.97(s(br),1H), 7.30(m,5H), 8.14(d,2H), 8.43(d,2H).
MS(ES-) : 598(M-1).
화합물 243 (1:1 부분입체이성체의 혼합물)
1H-NMR(CDC13) : 0.80(m,6H), 1.8-2.1(m,4H), 2.8-3.2(m,6H), 3.7-3.9(m,4H), 4.15(m,1H), 4.8-5.15(m,2H), 5.57, 5.72((d,d),1H), 7.25(m,5H), 7.95(dd,2H), 8.35(m,2H).
MS(ES-) : 580(M-1), 598((M+H20)-1).
실시예 42
실시예 40에 기재된 바와 같이 환원 반응을 수행하였다. 수율 79%
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.81(dd,6H), 1.82(m,1H), 1.95(m,1H), 2.08(m,1H), 2.6-3.15(m,6H), 3.6-3.75(m,3H), 4.03(t,1H), 4.28(m,1H), 4.96(s(br),1H), 6.07(s,2H), 6.65(d,2H), 7.25(m,5H), 7.42(d,2H).
MS(ES-) : 568(M-1).
실시예 43
실시예 40에 기재된 바와 같이 환원 반응을 수행하였다. 수율 98%
(1:1 부분입체이성체의 혼합물)
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.82(m,6H), 1.75-2.0(m,2H), 2.05(m,1H), 2.6-3.2(m,6H), 3.55-3.8(m,4H), 4.02, 4.22(m,t,1H), 4.75(m,1H), 4.90, 5.01((d,d),1H), 6.12(s,1H), 6.68(d,2H), 7.30(m,5H), 7.49(d,2H).
MS(ES-) : 550(M-1), 568((M+H20)-1).
실시예 44
단일 경구량 투여후 스프라그 다울리 래트의 약물동력학
본 발명의 전구약물의 약물동력학의 연구를 위해, 본 출원인은 VX-478 뿐 아니라 일련의 본 발명의 전구약물의 단일 경구량을 스프라그 다울리 래트 수컷과 암컷에게 투여하였다. 다양한 약학적 부형제 중에서 본 발명의 일련의 전구약물의 몰 당량 투여를 테스트하였다.
스프라그 다울리 래트(3/성/군) 수컷 및 암컷의 별개의 군에 동일한 투여 당량(40 ㎎/㎏ 몰 당량)의 VX-478으로 여러가지의 부형제 중에 경구량의 화합물 229 를 경구 위관법에 의해 투여하였다. 화합물 229 에 대한 여러가지의 부형제는 1) 물; 2) 5/4/1; 3) PEG 400; 4) TPGS/PEG 400 및 5) PEG였다. VX-478에 대한 부형제는 1) 33%의 TPGS/PEG400/PEG; 및 2) 12.5% TPGS/PEG 400/PEG였다.
다양한 시간 간격으로 투여한 후 혈액 시료를 수집하고, 이를 HPLC 및 MS 기법에 의해 화합물 229 및 이의 대사제인 VX-478의 존재에 대하여 분석하였다. 이러한 실험 결과를 하기 표 IV에 기재하였다.
화합물 229 229 229 229 VX-478 VX-478
부형제 H2O H2O:PG:EtOH5:4:1 PEG 400 TPGS/PEG 400/PG 33% TPGS/PEG400/PG 12.5% TPGS/PEG 400/PG
래트의 마리수 3 3 3 3 6 ≥3
몰 당량 투여량/478 투여량(㎎/㎏) 40 PO 40 PO 40 PO 40 PO 41 PO 50 PO
AUC(㎍*hr/㎖) 11.7±4.8 10.6±7.4 7.4±1.8 8.2±1.6 29.6±5.8 16.2±1.8
Cmax(μM) 7.1±1.7 3.3±0.6 3.1±0.3 3.0±0.7 14.0±2.2 6.0±1.0
반감기(시) 1.7* 3.4* 2.8* 2.8* 2.5±0.9 2.2±1.0
VX-478상대적 이용율 39.5†90.2†† 35.8†81.8†† 25.0†57.1†† 27.7†63.3†† 참고 참고
- 화합물 229의 50 ㎎/㎏의 투여량은 VX-478 40 ㎎/㎏에 해당함
- 15 분(제1의 데이타 시점)에서는 혈장내에서 화합물 229가 검출되지 않음
* 조화 평균값을 나타냄
† 원형의 임상 제제와 비교하였을 경우의 VX-478의 상대적 이용율을 나타냄
††원형의 독성 제제와 비교하였을 경우의 VX-478의 상대적 이용율을 나타냄
본 출원인은 VX-478의 TPGS 함유 용액 제제와 비교하여 화합물 229의 고형 캡슐 제제와 에탄올/메틸 셀룰로즈 용액 제제 모두를 사용하여 유사한 실험을 수행하였다. 이러한 실험 결과를 하기 표 V에 기재하였다.
화합물 229 229 VX-478
부형제 고형 캡슐 5% EtOH/물중의메틸 셀룰로즈 22% TPGS/PEG 400/PG
개의 마리수 2 2 ＞2
몰 당량 투여량/478 투여량(㎎/㎏) 17 PO 17 PO 17 PO
AUC(㎍*hr/㎖) 16.7±2.7 14.2±3.2 23.5±7.4
Cmax(㎍/㎖) 6.1±1.7 6.3±0.3 6.8±1.1
Tmax(hr) 2.3±0.6 0.5±0.5 1.0±0.8
VX-478의상대적 이용율(%) 71.1 60.4 참고
이러한 결과에 의하면, 실험한 기타의 부형제와 비교하여 수용액으로서의 화합물 229 를 경구 투여하므로써 생체이용율이 개선되었다는 것을 알 수 있다. 또한, 화합물 229의 투여후, 제1의 시점에서의 혈액 시료(또는 그 이후의 시료)에서는 이 화합물이 검출되지 않았으며, 이는 VX-478로 제1차 대사되었다는 것을 의미한다. VX-478에 대해 사용된 2 종의 비-수성 제제와 화합물 229 의 수성 투여를 비교하여 보면, 생체이용율에 대해 발견된 범위에 의해 예시되는 바와 같이 전달에 있어서 동일성을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 45
무수 피리딘 10 ㎖중의 화합물 197 1.07 g(2.0 mmol)의 교반된 용액에 5℃에서 삼염화인 0.28 ㎖(3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 3 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 물 10 ㎖를 부어 종결하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔량을 100 ㎖ 에틸 아세테이트 중에서 용해시킨 후, 20㎖의 1M 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 크로마토그래피로(SiO2, EtOAc) 정제하므로써 화합물 400 280 ㎎(수율=23%) 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.86(dd,6H), 2.05(m,2H), 2.84(d,2H), 2.95(dd,1H), 3.06(m,1H), 3.25(dd,1H), 3.50-3.70(m,4H), 4.20(m,1H), 4.35(m,1H), 7.2-7.4(m,5H), 7.9-8.1(m,2H), 8.40(m,2H).
MS(ES-) : 596(M-1).
화합물 400 은 H2/PdC(10%), 대기압으로 실온에서 4시간동안 용매(MeOH-H2O(5:1))를 사용하여, 상기 기재한 표준 수소화 반응을 이용하여 화합물 401 로 전환시켰다. 401 의 수율 = 68%
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.85(dd,6H), 2.0(m,2H), 2.6-3.1(m,4H), 4.15(m,1H), 4.40(m,1H), 6.1(s(br),1H), 6.61(m,2H), 7.2-7.5(m,7H).
MS(ES-) : 566(M-1).
실시예 46
DMF 10㎖중의 HATU 1.2g(3.15mmol), HOAt 0.2g(1.47mmol), NMM 0.4g(4.0mmol)의 교반된 용액에 Na-t-Boc-nd-Cbz-L-Ornithine 1.0g (2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 화합물 218 0.5g(1.0mmol)을 첨가하고 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 100㎖를 첨가한 후 5x50㎖ 물로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔량은 실리카 겔 크로마토그래피로(헥산-EtOAc(1:1) 이후, EtOAc(니트))로 정제하므로써 화합물 350 410 ㎎(48%) 얻었다.
화합물 350 A
1H-NMR(CDC13) : 0.85(dd,6H), 1.41(s,3H), 1.45(s,6H), 1.60(m,4H), 1.90(m,2H), 2.1(m,1H), 2.75-3.25(m,6H), 3.60-3.90(m,6H), 5.15(dd,2H), 7.2-7.4(m,10H), 7.68(dd,4H).
MS(ES-) : 852(M-1).
MS(ES+) : 854(M+1).
화합물 350 B
1H-NMR(CDC13) : 0.81(dd,6H), 1.39(s,9H), 1.40-2.10(m,9H), 2.70-3.20(m,8H), 3.60-3.90(m,6H), 4.10(m,1H), 4.80(d,1H), 5.04(s(br),2H), 7.1-7.3(m,10H), 7.61(s,4H).
MS(ES-) : 866(M-1).
MS(ES+) : 866(M+1).
화합물 350 C
1H-NMR(CDC13) : 0.86(dd,6H), 1.40(s,3H), 1.46(s,6H), 1.60-2.10(m,7H), 2.70-3.15(m,6H), 3.60(d,1H), 3.70-4.10(m,6H), 4.81(d,1H), 5.05-5.30(m,7H), 7.18-7.4(m,17H), 7.55(d,2H).
MS(FAB+) : 1030(M+1), 1052(M+Na).
화합물 350A , 350B , 및 350C 는 H2/PdC(10%), 대기압으로 실온에서 4시간동안 용매(EtOH)를 사용하여, 상기 기재한 표준 수소화 방법을 이용하여 화합물 402 , 403, 및 404 로 각각 전환시켜, 수율이 81%가 되었다.
화합물 402
1H-NMR(CDC13) : 0.80(dd,6H), 1.38(s,9H), 1.8(m,6H), 2.10(m,2H), 2.75-3.30(m,8H), 3.50-4.00(m,7H), 4.55(s(br),1H), 7.2(m,5H), 7.60(d,2H), 7.81(d,2H).
MS(ES+) : 720(M+1).
화합물 403
1H-NMR(CDC13) : 0.87(dd,6H), 1.45(s,9H), 1.50-2.00(m,8H), 2.08(m,1H), 2.75-3.15(m,8H), 3.60(d,1H), 3.75-3.90(m,5H), 4.28(s(br),1H), 4.92(d,1H), 5.11(m,1H), 5.27(s(br),1H), 7.28-7.35(m,5H), 7.70(s,4H).
MS(ES+) : 734(M+1).
화합물 404
1H-NMR(CDC13) : 0.80(dd,6H), 1.32(s,9H), 1.50-2.10(m,7H), 2.60-3.20(m,8H), 3.40-3.80(m,5H), 5.0(s(br),1H), 7.05-7.2(m,5H), 7.50-7.80(m,4H),
MS(ES+) : 762(M+1).
실시예 47
클로로포름 20 ㎖중의 화합물 350A , 350B , 또는 350C 269 mg(0.3 mmol)의 교반된 용액에 TFA 5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔량을 디클로로메탄 20 ㎖ 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 2 ㎖(11mmol) 및 무수 아세트산 1 ㎖(10mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔량은 실리카 겔 크로마토그래피로(용리액:EtOAc-EtOAc(9:1))로 정제하므로써 화합물 351A, 351B, 또는 351C, 170 ㎎(71%)를 각각 얻었다.
화합물 351 A
1H-NMR(CDC13) : 0.85(dd,6H), 1.60(m,3H), 1.80-2.00(m,3H), 2.06(2,3H), 2.75(dd,1H), 2.80-3.20(m,5H), 3.60-3.90(m,7H), 4.85(d,2H), 5.10(m,3H), 6.46(d,1H), 7.25(m,10H), 7.67(s,4H), 9.30(s,1H), .
MS(ES+) : 796(M+1), 818((M+Na).
화합물 351 B
1H-NMR(CDC13) : 0.80(dd,6H), 1.38(m,2H), 1.50(m,2H), 1.70(m,2H), 1.85(m,2H), 2.00(s,3H), 2.70(dd,1H), 2.75-3.20(m,7H), 3.55(d,1H), 3.75(m,6H), 4.45(q,1H), 4.83(d,1H), 4.95(t,1H), 5.03(s(br),3H), 6.46(d,1H), 7.20(m,10H), 7.61(s,4H). 9.29(s,1H).
MS(ES+) : 810(M+1), 832(M+Na).
화합물 351 C
1H-NMR(CDC13) : 0.85(dd,6H), 1.70-2.00(m,6H), 2.07(s,3H), 2.70(dd,1H), 2.80-3.00(m,3H), 3.10(dd,1H), 3.60(d,1H), 3.65-4.00(m,6H), 4.1(m,1H), 4.62(q,1H), 4.82(d,1H), 5.00-5.30(m,5H), 7.10-7.40(m,15H), 7.55(d,2H), 7.65(m,3H), 9.18(s(br),1H), 9.45(s(br),1H), 9.56(s(br),1H).
MS(FAB+) : 972(M+1), 994(M+Na).
화합물 351A , 351B , 및 351C 는 H2/PdC(10%), 대기압으로 실온에서 4시간동안 용매(EtOH)를 사용하여, 상기 기재한 표준 수소화 방법을 이용하여 화합물 405 , 406, 및 407 을 각각 얻어, 수율이 46%가 되었다.
화합물 405
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.85(dd,6H), 1.62(m,3H), 1.81(m,2H), 1.94(s,3H), 2.00-2.2(m,2H), 2.75-3.00(m,5H), 3.10(m,2H), 3.50-3.80(m,5H), 4.54(m,1H), 5.00(m,1H), 5.11(d,1H), 7.2-7.4(m,5H), 7.80-8.00(m,5H), 10.72(s,1H).
MS(ES+) : 662(M+1).
화합물 406
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.80(dd,6H), 1.30-1.80(m,7H), 1.85(s,3H), 1.95-2.10(m,2H), 2.70(m,4H), 2.99(m,2H), 3.30(m,5H), 3.40-3.80(m,4H), 4.35(m,1H), 4.90(s,1H), 5.00(d,1H), 7.08-7.25(m,5H), 7.50(s(br),1H), 7.71(d,2H), 7.79(d,2H), 10.54(s,1H).
MS(ES+) : 676(M+1).
화합물 407
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.80(dd,6H), 1.40-1.60(m,4H), 1.75(m,2H), 1.86(s,3H), 2.00(m,2H), 2.75(dt,2H), 3.00(m,2H), 3.10(q,2H), 3.40-3.70(m,5H), 4.39(q,1H), 4.92(s(br),1H), 5.01(d,1H), 7.20(m,5H), 7.70(d+m,3H), 7.81(d,2H), 8.30(d,1H), 10.60(s,1H).
MS(ES+) : 704(M+1).
실시예 48
10%의 피리딘을 함유하는 톨루엔 20 ㎖중의 화합물 197 2.14 g(4.00 mmol)의 교반된 용액에 메탄포스포닐 디클로라이드 1.0g(7.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 40℃로 냉각하고, 벤질 알콜 2 g(18.5 mmol)을 반응물에 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 톨루엔 2x10 ㎖로 세척한 후, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔량을 실리카 겔 크로마토그래피로(용리액:헥산-EtOAc(1:1), 이 후 EtOAc(니트))로 정제하므로써 화합물 352 550 ㎎(20%)를 각각 얻었다.
1H-NMR(CDC13) : 0.67(dd,6H), 1.53(d,3H), 1.70(m,1H), 1.90-2.10(m,2H), 2.65-3.20(m,6H), 3.55(d,1H), 3.80(m,3H), 4.10(m,1H), 4.70(q,1H), 4.90-5.20(m,4H), 6.37(d,1H), 7.2-7.4(m,10H), 7.90(d,2H), 8.30(d,2H).
MS(ES+) : 704(M+1), 726((M+Na).
화합물 352 는 H2/PdC(10%), 대기압으로 2시간동안 실온에서 용매(MeOH)를 사용하여, 표준 수소화 방법을 이용하여 화합물 408 을 얻어, 수율이 78%가 되었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 0.84(dd,6H), 1.44(d,3H), 1.82(m,1H), 1.90-2.10(m,2H), 2.62(m,2H), 2.95(m,2H), 3.10(d,1H), 3.39(d,1H), 3.45-3.80(m,4H), 4.14(t,1H), 4.53(m,1H), 5.00(s(br),1H), 6.68(d,2H), 7.2-7.4(m,5H), 7.50(d,2H).
MS(ES-) : 582(M-1).
본 출원인이 본 발명의 다수의 구체예를 기재하였으나, 본 발명의 생성물 및 방법을 이용하는 다른 구체예를 제공하기 위해 우리의 기본적인 구성이 변경될 수 있다는 것은 명백하다. 따라서 본 발명의 범위는 실시예로 제시된 특정 구체예가 아닌 특허 청구범위에 의해 정해지는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (27)

  1. 이하의 화학식의 화합물:
    여기서,
    R7은 -PO3 2-Na2 +, -PO3 2-K2 +, -PO3 2-Mg2+, -PO3 2-Ca2+, , 또는 로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R7이 -PO3 2-Na2 +, -PO3 2-K2 +, 또는 -PO3 2-Ca2+로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7이 -PO3 2-Ca2+인 화합물.
  4. 바이러스 감염을 치료하기 위한 유효량으로, 아스파틸 프로테아제인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물; 및 약학적 허용 담체(carrier), 보조제(adjuvant) 또는 부형제(vehicle)를 포함하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 바이러스가 HIV인 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 약학 조성물이 경구 투여용으로 제제화되는 것인 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 제1항의 화합물 이외의 HIV 프로테아제 억제제, 항바이러스제 또는 면역자극제로부터 독립적으로 선택되는 추가 제제를 더 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 3'-아지도-2',3'-디데옥시타이미딘 (지도부딘; AZT), 디데옥시사이티딘 (잘시타빈, ddC), 다이다노신 (ddI), 1-(2,3-디데옥시-β-D-글리세로-펜트-2-에노푸라노실)타이민 (스타부딘; d4T), (2'R-시스)-2-데옥시-3'-티아사이티딘 (라미부딘; 3TC), (1S,4R)-4-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-사이클로펜텐-1-메탄올 (아바카버; 1592U89), N-tert-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀일카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 (사퀴나버; Ro 31-8959), N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 (인디나버 (MK-639; L0735,524), (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸일)메틸)-아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸일)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 (리토나버, ABT 538; A84538), N-tert-부틸 데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-(페닐티오)-3(S)-[[N-[(2-메틸-3-하이드록시페닐)카보닐]아미노]부틸](4aR,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 (넬피나버; AG 1343), N,N'-디-m-아미노벤질-4,7-디벤질-5,6-디하이드록시-1,3-디아자-사이클로헵트-2-온 (XM 450), [(1S,2S,4R)-2-하이드록시-5-[[(1S)-2-메틸-1-[[[(1S)-2-(4-모폴리닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]아미노]카보닐]프로필]아미노]-5-옥소-1,4-비스(페닐메틸)펜틸]-카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (CGP 53,437), 5-클로로-2'3-디데옥시-3'-플루오로유리딘 (935U83), (-)-시스-5-플루오로-1-[2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]사이토신 (524W91), N-tert-부틸-N'-이소부틸-N'-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[4-아미노-1,4-디옥소-2(S)-(2-퀴놀리닐카복스아미도)부틸아미노]부틸]우레아 (SC-52151), XM 412, 투스카라솔, 폴리설페이트화 폴리사카리드, 2-아미노-1,9-디하이드로-9-((2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에톡시)메틸)-6H-푸린-6-온 (간시클로버), 1-베타-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸로-3-카복스아미드 (리바비린), 2-아미노-1,9-디하이드로-9-((2-하이드록시에톡시)메틸)-6H-푸린-6-온 (아시클로버), 4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸이미다조-[4,5-1-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1H)-온 (TIBO), N11-사이클로프로필-4-메틸-5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]디아제핀-6-온 (네비라파인), IL-2, GM-CSF, 인터페론 알파, 또는 에리트로포이에틴 (EPO)으로부터 독립적으로 선택되는 추가 제제를 더 포함하는 약학 조성물.
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