CZ301653B6 - Deriváty sulfonamidu a farmaceutický prostredek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty sulfonamidu a farmaceutický prostredek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ301653B6
CZ301653B6 CZ20002363A CZ20002363A CZ301653B6 CZ 301653 B6 CZ301653 B6 CZ 301653B6 CZ 20002363 A CZ20002363 A CZ 20002363A CZ 20002363 A CZ20002363 A CZ 20002363A CZ 301653 B6 CZ301653 B6 CZ 301653B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
sulfonamide derivative
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20002363A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002363A3 (cs
Inventor
D. Tung@Roger
R. Hale@Michael
T. Baker@Christopher
Steven Furfine@Eric
Kaldor@Istvan
Mieczyslav Kazmierski@Wieslaw
Spaltenstein@Andrew
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25544691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301653(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20002363A3 publication Critical patent/CZ20002363A3/cs
Publication of CZ301653B6 publication Critical patent/CZ301653B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Abstract

Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I nebo XXIII, jejichž symboly mají specifický význam, a farmaceutické prostredky s jejich obsahem. Tyto deriváty jsou proléciva ze trídy sulfonamidu, která jsou inhibitory aspartylproteázy, napr. HIV aspartylproteázy, a vyznacují se výhodnou rozpustností ve vode, vysokou biologickou využitelností pri perorálním podávání a snadnou in vivo generací aktivní složky. Proléciva a farmaceutické prostredky podle vynálezu jsou zvlášte vhodné pro snížení zatížení pilulkami a zlepšení spolupráce pacienta.

Description

Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká pro léč i v ze třídy sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartylproteázy. V jednom provedení se vynález týká nové třídy proléčiv inhibitorů HIV aspartylové proteázy, vyznačující se výhodnou rozpustností ve vodě, vysokou perorální biologickou dostupností a snadnou in vivo produkcí aktivní složky. Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsaio hujících tato proléčiva, Proléčiva a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro omezení zatížení pacienta množstvím pilulek a zlepšení spolupráce pacienta,
Dosavadní stav techniky
Inhibitory aspartylproteázy jsou považovány za současné nejúčinnějšf léky v boji proti infekci HIV. Tyto inhibitory ale za účelem dosažení dobré účinnosti proti enzymu vyžadují určité fyzikálně chemické vlastnosti. Jednou z těchto vlastností Je vysoká hydrofobičnost. Bohužel tato vlastnost vede k velmi špatné rozpustnosti ve vodě a nízké perorální biologické dostupnosti.
US patent 5 585 397 popisuje třídu sulfonamidových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu aspartylproteázy. Tyto sloučeniny ilustrují nevýhodu provázející farmaceutické prostředky obsahující hydrofobní inhibitory aspartylproteázy. Například v patentu US 5 585 397 je uvedena jako inhibitor aspartylové proteázy látka VX-478, což je 4-amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-425 feny l-3-(S}4etrahydrofuran-3-y loxykarbony lam ino)buty 1-N-isobuty lbenzensulfonamid, který má poměrně nízkou rozpustnost ve vodě. Zatímco je perorální biologická dostupnost tohoto inhibitoru v „roztoku“ výborná, je dávka látky VX-478 velmi omezena množstvím tekutiny přítomné v konkrétní kapalné dávkovači formě, například v kapsuli z měkké želatiny. Vyšší rozpustnost ve vodě by zvýšila množství léčiva VX-478 v jednotkové dávce.
V současnosti je homí hranice obsahu látky VX-478 v jedné kapsuli 150 mg. V případě terapeutické dávky 2 400 mg/den látky VX-478 to pro pacienta znamená spolknout 16 kapsuli za den. Toto velké množství kapsuli vede pravděpodobně k tomu, že pacient Špatně spolupracuje, a tak nedochází k optimálnímu terapeutickému účinku léčiva. Velké množství kapsuli zároveň odra35 zuje zvýšení množství léčiva podávaného pacientům v jednom dni. Další nevýhodou tak velkého množství kapsuli a průvodní špatné spolupráce pacientů vedou k problémům při léčení dětí trpících HIV.
Dále jsou tyto „roztoky“ (jako mesylát) na hranici nasycení rozpustnosti VX-478. To je příčinou reálné možnosti krystal i zace léčiva z roztoku při různých skladovacích a/nebo přepravních podmínkách. To vede ke ztrátě části biologické dostupnosti VX-478.
Jednou cestou, jak překonat tyto problémy, je vývoj standardní pevné formy, jako jsou tablety, kapsu le nebo suspenze. Bohužel tyto pevné dávkovači formy mají o mnoho nižší perorální biolo45 gickou dostupnost léčiva.
Proto existuje potřeba zvýšit množství léčiva v dávkovači jednotce inhibitoru aspartylproteázy. Tato zlepšená dávková forma omezí množství kapsuli a zlepší spolupráci pacienta a také poskytne možnost zvýšit množství léčiva podávaného pacientům za den.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nová proléčiva třídy sulfonamidových sloučenin, která jsou inhibitory aspartylproteázy, zejména HIV aspartylproteázy. Tato proléčiva se vyznačují výbornou rozpustností ve vodě, zvýšenou biologickou dostupností a snadno se in vivo metabolizují na
-1CZ 301653 B6 aktivní inhibitory. Předkládaný vynález se týká i farmaceutických prostředků obsahujících tato proléčiva. Tato proléčiva a farmaceutické prostředky lze použít pro léčení HIV infekce u savců.
Tato proléčiva lze použít pro léčení infekcí samostatně nebo v kombinaci nebo profylaxi viro5 vých s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová Činidla, antibiotika, imunomodulátory nebo vakcíny.
Základním předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nové třídy proléčiv ze skupiny sulfonamidových sloučenin, které jsou inhibitory aspartylproteázy, a zejména inhibitory HIV i o aspartylproteázy. Tato nová třída sulfonamidů je reprezentována obecnými vzorci I a XXIII:
(Β)—N-C-C-C
Η H.
SO,—E (G),
OR7 (I),
kde:
skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; skupina Ht; skupina -Rl-Ht; -Rlalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kteráje popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina 20 NR5-CO-N(R2)2 nebo skupina -CO-N(R2)2; -R-alkenylová skupina obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -N(R2)-CO-N(R2)2 nebo skupina -CON(R2)2; nebo skupina R7;
každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O}~, skupina -S(O)2, skupina -C(O)-C(O)-, skupina -O-C(O)-, skupina -O-S(O)2, skupina -N^j-SÍO)?-, skupina -N(R2HOl· nebo skupina-N(R2)-<(0)-<(0>-;
každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující jeden až Čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(O)„; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována ke skupině Q; a kde je libovolný člen uvedených skupin Ht popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -C(O)O-R2, skupina -C(O)-N(R2)2, skupina -S(O)2-N(R2)2, skupina -N(R2)-C(O)-R2, skupina -C(O)-R2, skupina -S(O)n-R2, skupina 40 OCF3, skupina S(O)n-Q, methy lendioxy skup ina, skupina -N(R2)~S(O)2-R2, atom halogenu, sku-2CZ 301653 B6 pina -CF3, skupina -NO2, skupina Q, skupina -OQ, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2) (R7) nebo skupina -N(R7)2;
každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupi5 na obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná skupinou Q; skupina B, pokud je přítomna, je skupina -N(R2)-C(R3)2-C(O)-; každé x je nezávisle 0 nebo 1;
každá skupina R3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde libovolný člen z uvedených skupin R , kromě atomu vodíku, je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(O)-NH-R2, skupina -S(O)„-N(R2)2, skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -CO2R2, skupina N(R2)-C(O)-R2;
každé n je nezávisle 1 nebo 2;
skupina G, pokud je přítomna, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo, pokud G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jsou k sobě skupina G a skupina R7 vázané buď přímo, nebo přes můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo, pokud je skupina G nepřítomna, je atom, na který je skupina G navázána, navázán přímo na skupinu R7 ze skupiny OR7;
D a D' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří skupina Q; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q;
každá skupina Q je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří tříčlenný až sedmičlenný nasyce40 ný, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený, Částečně nasycený nebo nenasycený heterocykl ický kruh obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku, síry, skupina S(O)n nebo skupina N(R2); přičemž libovolný kruh ve skupině Q je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina
-R2, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2)-C(O)-R2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina C(O)OR, skupina -C(O)-N(R2)2, atom halogenu nebo skupina -CF3;
E je skupina vybraná z množiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina -O-R3; skupina -N(R2) (R3); alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený uhlíkatý cyklus obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený uhlíkatý cyklus obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě
-3CZ 301653 B6 substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)-NHR2, skupina -S(O)r-NHR2, atom halogenu, skupina -NR2-C(O)-R2, skupina -N(R2)2 nebo skupina -CN;
každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří
O CH, ~H,C-o4 /χΛ
CH.
Ox *
Λ0^ΝΜθ2
O
XNH
NHAc
-(L)-tyrosin,
H
-(L)-lysin, -PO3Na2,
O x*-N^NH, -PO3Mg, -PO3(NH4)2, -CH2-OPO3Na2, f -(L)-serin, -SO3Na, N xX^.NMe2 Me
-SO3 (NH4) , -CH2~OS03Na, -CH2-OSO3 (NH4), ,nh2 nh2 ΧνΝχ/χ/^ΝΗ2(
O O '—, x^n ,N , acetylová skupina, Λχ , χ**^χχχ·, 'NH2
-(L)-valin, -(L)-glutamová kyselina, -(L)-asparagová kyselina, ° r°>
- (L) -γ-t-butyl-asparagová kyselina, '
O
- (L) - (L) -3-pyridylalanin, - (L) -histidin, -CHO,
4CZ JUlttM BĎ
O.
^P\'O'^NM‘3+ ^o'p\'oo.
0.
PO3K2, PO3Ca, PO3-spermin, P03-(spermidin) 2, P03- (meglamin) 2, 0
PO3NaK, x*o-Q.
no2
OBn
ΌΗ r^NH g g
X N J /Ρ'Η /P0H zVN\/ OH OH
O
II
CK
kde Ac je acetylová skupina, Me je methylová skupina, Bn je benzylová skupina a tBu je tercbutylová skupina.
Předmětem předkládaného vynálezu je i poskytnutí farmaceutického prostředku obsahujícího sulfonamidové proléěivo vzorce I. Poskytnuty jsou i způsoby jejich použití jako proléěiv inhibitorů HIV aspartylproteázy.
to Podrobný popis vynálezu
Za účelem hlubšího porozumění vynálezu následuje podrobný popis. V popisu jsou použité následující zkratky:
Ac acetylová skupina
Me methylová skupina Et ethylová skupina
-5CZ 301653 B6
Bzl/Bn benzylová skupina
t-Bu zerc-butylová skupina
Tritol trifeny Imethy lová skupina
Asn D- nebo L-asparagin
Ile D- nebo L-isolucin
Phe D- nebo L-fenylalanin
Val D- nebo L-valin
Boc Z-butoxykarbonylová skupina
Cbz benzyloxykarbonylová skupina (karbobenzyloxyskupina)
Fmoc 9-fluorenylmethoxykarbonyl
DCC dicyklohexy lkarbodiimid
DIC diisopropylkarbodiimid
EDC hydrochlorid l-(3-dimethyIaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
HOBt 1 -hydroxybenzotriazol
HOSu 1 -hydroxysukcinimid
TFA trifluoroctová kyselina
DIEA diisopropylethylamin
HATU O-(7-azabenzotriazol-l-yl)“N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát
HOAt 1 -hydroxy-7-azabenzotriazol
NMM N-methylmorfolin
THF tetrahydrofuran
GIc glukosylová skupina
DMF dimethylformamid
DBU 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-CN
EtOAc ethylacetát
Podle předkládaného vynálezu se používají následující termíny:
Pokud není výslovně uvedeno jinak, termíny „SO2-“ a „S(O)2-“ znamenají podle předkládaného 30 vynálezu sulfon nebo deriváty sulfonu (tj. obě připojené skupiny jsou vázány k atomu síry) a ne ester sulfinátu.
Pro sloučeniny vzorce I ajejich meziprodukty je stereochemie skupiny -OR7 definována vzhledem k D na sousedním atomu uhlíku, pokud je molekula nakreslena pomocí prodlouženého cikcak zobrazení (tak, jak je nakresleno pro sloučeniny XXII, XXIII a XXXI). Pokud obě skupiny -OR7 a D leží na stejné straně roviny definované prodlouženou páteří sloučeniny, bude stereochemie -OR7 nesoucí atom uhlíku označována jako „syn“. Pokud leží skupina -OR7 a D na opačných stranách této roviny, bude stereochemie -OR7 označována jako „anti“.
Termín „arylová skupina“, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená karbocyklickou aromatickou skupinu obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku.
Termín „heterocyklus“ znamená pětičlenný až sedmičlenný monocyklický nebo osmičlenný až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklus, který je buď nasycený, nebo nenasycený a který může být popřípadě kondenzovaný s benzoskupinou, pokud je monocyklický. Každý heterocyklus se skládá z atomů uhlíku a obsahuje jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Podle předkládaného vynálezu zahrnují termíny „dusíkový a sírový heteroatom“ jakoukoli oxidovou formu dusíku a síry a kvartemizovanou formu jakéhokoli bazického atomu dusíku. Heterocyklický kruh může být vázán na jakémkoli heteroatomu cyklu, pokud dojde ke vzniku stabilní struktury.
Výhodné heterocykly definované výše jsou například benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinoylová skupina, imidazolidinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, indolylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupi55 na, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinoxolylová skupina, piperidinylová skupina,
-6CZ 301653 B6 morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, β-karbolinylová skupina, tetrazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, benzofuranoylová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, benzoxazolylová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, oxoazepinylová skupina, aze5 pinylová skupina, isoxazolylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, thiadiazoylová skupina, benzodioxolylová skupina, tetrahydrothienylová skupina a sulfolanylová skupina.
Termíny „HIV proteáza“ a „HIV aspartylproteáza“ se používají zaměnitelně a znamenají aspartylproteázu kódovanou lidským imunodeficientním virem typu 1 nebo 2. Ve výhodném provede10 ní podle předkládaného vynálezu znamenají tyto termíny aspartylproteázu lidského imunodeficientního viru typu 1.
Termín „farmaceuticky účinné množství“ znamená množství účinné při léčení HIV infekce u pacienta. Termín „profylakticky účinné množství“ znamená množství účinné při prevenci HIV nákazy u pacienta. Podle předkládaného vynálezu znamená termín „pacient“ savce, včetně člověka.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvant“ znamená netoxický nosič nebo adjuvant, který se může podávat pacientovi společně se sloučeninou podle předkládaného vynálezu a který nepoškozuje její farmakologickou aktivitu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu síro25 vou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, kyselinu paratoluensulfonovou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu benzoovou, kyselinu malonovou, kyselinu naftalen-2-sulfonovou a kyselinu benzensulfonovou. Další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, i když nejsou samotné farmaceuticky přijatelné, se mohou použít při přípravě solí využitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle předkládaného vynálezu ajejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Soli odvozené od příslušných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku), soli kovů alkalických zemin (například hořčíku), amoniové soli a soli N-{alkyl)4+ obsahující v každé alkylové skupině 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín „thiokarbamáty“ znamená sloučeniny obsahující funkční skupinu N-SO2-O.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomemí směsi a jednotlivé diastereomeiy. Všechny takové formy těchto sloučenin jsou výslovně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může mít R nebo s konfiguraci. Explicitně uvedená hydroxylová skupina je také výhodná, když je v poloze syn vzhledem k D v prodloužené cikcak konformaci mezi atomy dusíku uvedené u sloučeniny vzorce I.
Mezi kombinace substituentů a záměny zahrnuté podle předkládaného vynálezu patří pouze ty, které vedou ke vzniku stabilních sloučenin. Termín „stabilní“ podle předkládaného vynálezu znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro to, aby umožnila výrobu a podávání pacientům způsoby, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Typicky jsou tyto sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo dalších chemicky reaktivních podmínek, nejméně jeden týden.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít ve formě solí odvozených od anorga55 nických kyselin nebo organických kyselin. Mezi tyto kyselé soli patří například následující: ace-7CZ 301653 B6 tát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogen síran, butyrát, citrát, kamforát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, peroxosíran, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.
Předkládaný vynález také předpokládá kvartenizaci všech skupin obsahujících bazický atom dusíku ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Bazický atom dusíku se může kvarteni10 zovat jakýmikoli činidly, která jsou pro tento účel odborníkům pracujícím v této oblasti známá, včetně například nižších alkylhalogenidů, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfátů, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidů s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; a arylalkylhalidů, jako jsou benzyl a fenethylbromidy, Pomocí takové kvartenizace se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Novými sulfonamidy podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo XXIII:
(B)-N—C(G)v
H
C-C* h3
OR7
N-SO—E
D’ (I) nebo
kde:
skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; skupina Ht; skupina -Rl-Ht; -R125 alkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, kteráje popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -NR2-CO-N(R2)2 nebo skupina -CO-N(R2)2; skupina -Ό-Ht, -R’-alkenyl ová skupina obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -N(R2)-CO-N(R2)2 nebo skupina -CON(R2)2; nebo skupina R7;
každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O)-, skupina -S(O)2’, skupina -C(O)-C(O)-, skupina -O-C(O)-, skupina -O-S(O)2“, skupina -N(R2)-S(O)2~, skupina -N(R2HO)“ nebo skupina-N(R2>C(0)-<(0)-;
každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina
-8obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(O)„; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována ke skupině Q; a kde je libovolný člen uvedených skupin Ht popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -C(O)O-R2, skupina ~C(O)-N(R2)í, skupina -S(O)2~N(R2)2, skupina -N(R2>-C(O>-R2, skupina -C(O)-R2, skupina -S(O)„-R2, skupina OCF}, skupina S(O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N(R2)-S(O)2-R2, atom halogenu, skulo pina -CF3, skupina -NO2, skupina Q, skupina -OQ, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2) (R7) nebo skupina -N(R7)2;
každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná skupinou Q;
skupina B, pokud je přítomna, je skupina-N(R2)-C(R3)2-C(O)-; každé x je nezávisle 0 nebo 1;
každá skupina R3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku;
kde libovolný člen z uvedených skupin R3, kromě atomu vodíku, je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina C(O>-NH-R2, skupina -S(O)„-N(R2)2, skupina Ht, skupina ^CN, skupina -SR2, skupina-CO2R2, skupina N(R2)-C(O)-R2;
každé n je nezávisle 1 nebo 2;
skupina G, pokud je přítomna, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo, pokud G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jsou k sobě skupina G a skupina R7 vázané buď přímo, nebo přes můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo, pokud je skupina G nepřítomna, je atom, na který je skupina G navázána, navázán přímo na skupinu R7 ze skupiny OR7;
D a D' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří skupina Q; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, sku45 pina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q;
každá skupina Q je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří tříčlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku, síry, skupina S(O)„ nebo skupina N(R2); přičemž libovolný kruh ve skupině Q je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina
-9CZ 301653 B6
-R2, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2)-C(O)-R2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina C(O)OR, skupina -C(O)-N(R2)2, atom halogenu nebo skupina -CF3;
E je skupina vybraná z množiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina
-Ó-R3; skupina -N(R2) (R3); alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený uhlíkatý cyklus obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kteiý je popřípadě substituoio váný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený uhlíkatý cyklus obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)-NHR2, skupina -S(O)2-NHR2, atom halogenu, skupina -NR2-C(O)-R2, skupina -N(R2)2 nebo skupina -CN;
každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří
-H2C-oA.
CH, I 3
CH,
-(L)-lysin, -PQ3Na2,
O
-Ar ,NMe2, ,NHAC
- 10CZ JUltOJ Bb
-(L)-tyrosin, aCnh-PO3Mg, -P03 (NH4} 2/ -CH2-OPO3Na2,
-(L)-serin, -SO3Na, ζΑ^°χζ^Ν-^ΝΜβ2(
Me
SO3(NH4),
-CH2-OSO3Na, -CH2-OSO3{NH4), VN' 0 nh2 a
nh2
A^°^^o xx^OMe
H
Y' 0 nh2
Ό Λν^ν 'W '
0 acetylová skupina, , A/\y ,
-(L)-valin, -(L)-glutamová kyselina, -(L)-asparagová kyselina,
- (L)-y-t-butyl-asparagová kyselina 0 r°\
- (L) - (L) -3-pyridylalanin, - (L) -histidin, -CHO,
- 11 CZ 301653 B6
kde Ac je acetylová skupina, Me je methylová skupina, Bn je benzylová skupina a tBu je tercbutylová skupina.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, definice všech proměnných, tj. A, R1 až R4, R7, Ht, B, x, n, D, D', Q, X, Y, Z a E jsou stejné, jako bylo definováno výše pro sloučeniny vzorce I.
Podle výhodného provedení mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce XXII, XXIII io nebo XXXI:
Ax
H
I
N
D’
N—SO2 — E
(XXII), ^0
Ht—(CH2)x .N
R3
OR7
(XXIII),
- 12CZ JU103J B6 kde A, R3, R7, Ht, D, D', x, E jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I.
Ze sloučenin vzorce XXII jsou výhodnější sloučeniny, kde:
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina 3-tetrahydrofuryl-O-C(O)-, skupina 3-(1,5-dioxan)-O-C(O)- nebo skupina 3-hydroxyhexahydrofura[2,3-b]furyl-O-C(O)-;
D' je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 io atomů uhlíku, skupina -OR3, skupina -R3, skupina -O-Q a Q;
E je arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -C(O)O-R2, skupina -C(O)15 N(R2>2, skupina -S(O)2-N(R2)2, skupina -N(R2)-C(O)-R2, skupina -C(O)-R2, skupina -S(O)„R2, skupina -OCF3, skupina -S(O)„-Q, methylendioxyskupina, skupina -N(R2)-S(O)2-R2, atom halogenu, skupina -CF3, skupina -NO2, skupina Q, skupina -OQ, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2) (R7) nebo skupina -N(R7)2; nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síiy a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, přičemž jmenovaný hetrocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R4 nebo skupina Ht; a
Ηζ pokud je definována jako část skupiny R3, je definována výše až na vyloučení heterocyklů a všechny další proměnné jsou stejnějako bylo definováno pro vzorec I.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce XXII, kde A je skupina 3-tetrahydrofuryl-O-C(O>“; G je atom vodíku; D' je isobutylová skupina; E je fenylová skupina substituovaná skupinou N(R7)2. Podle dalšího výhodného provedení jsou výhodné sloučeniny vzorce XXII, kde:
E je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, kdy jmenovaný heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R4 nebo skupina Ht; a všechny ostatní proměnné jsou stejnějako bylo definováno pro vzorec I.
Obzvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce XXII, která má strukturu
kde každé M je atom sodíku nebo atom draslíku.
-13CZ 301653 B6
Nejvýhodnější sloučenina vzorce XXII má vzorec:
Ze sloučenin vzorce XXIII jsou nejvýhodnější sloučeniny, kde:
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus; kde jakákoli 2e skupin R3 je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(O)-NH-R2, skupina S(O)nN(R2)2, skupina-Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C(O)O-R2 a skupina N(R2}-C(O)-R2; a
D' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující
3 atomy uhlíku; přičemž skupina D' je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -O-Q nebo skupina Q (kdy všechny ostatní proměnné jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I).
Ze sloučenin vzorce XXXI jsou nejvýhodnější sloučeniny, kde A je skupina Rl-Ht, každá skupina R3 je nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(O)NH-R2, skupina -S(O)nN(R2) (R2), skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina 1-CO2R2 nebo skupina -NR2-C(O)-R2; a D' je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná skupinou vybranou z množiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -O-Q; a E je skupina Ht, skupina Ht-Ht a skupina-NR2R3.
- 14CZ 301653 B6
Tabulka I
Slouč. R7 w
198 ^o-0-no2 -no2
199 0 k^NMe -nh2
200 0 Αθ-^ΝΜβ, -nh2
- 15CZ 301653 B6
SlJ R7 w
201 0 Jlx-v.NHAc N H -nh2
202 0 k^NH -NHj
203 0 Λν-^.νη2 H -nh2
204 0 -^'Ν'^^ΝΗο H -NHj
205 0 Λν~------ H -NHj
206 0 -NHj
207 Λν^.'™2 -NHj
- 16CZ 301653 B6
Sl. 1 R7 w
208 Va,.. -NOj
209 0 -no2
210 0 -nh2
211 Va. -nh2
212 0 W^0-ch. -nh2
213 0 ---°'X~^SOH -nh2
214 0 nh2 -nh2
215 0 -nh2
- 17CZ 301653 B6
Sl. R’ W
216 0 Me -nh2
217 0 f^NH -NHj
219 H 0 caVf'? nh2
220 H 0 N nh2 nh-*
221 H 0 r^NMe
222 H 0 ^πΛ^Ο^^,/^ΝΜβ^ řN Me
223 H 0 ^H'^x-z'°x-z^OMe
18CZ 3(11655 B6
Sl. R’ w
224 H 0 <»N
225 0 0 ')η'^Χχ'0—^OMe \»N
226 0 II P*> u / \ H OH . -no2
227 0 II /POH OH -no2
228 0 Αθ„ OH -nh2
229 0 II /^'CNa O’Na -nh2
230 H 0 '-nAz°X^0^^C^ H 1
231 0 0 ΧΝΖ^χ/°χ/ΖΧΟΖνχ/°\Η, H ’
- 19CZ 301653 B6
Sl. R’ w
237 0 •no2
238 0 H uj \TjV0Ac o-i^yoAc AcOH -no2
239 -SOjH -NO2
240 -SO3H -nh2
241 \H © © /p\ /S^/NMej -no2
242 \H © © /P\ -nh2
245 0 11 P-u / 1 H OH -nh2
-20CZ JU103J bb
Sl. R7 Ví
246 0 ňh2 -NHj
247 0 a^ch> -NHj
248 X, -NHj
249 0 X/ch. -NHj
250 0 -NHj
251 nh2 -NHj
252 J^X°h nh2 -nh2
253 0 Vy° NH, OH -NHj
254 -NHj
-21 CZ 301653 BÓ
Sl. R’ w
255 H -NH-CHO
256 H NH,
257 H 0 A^ch, H 3
258 H 0 ^nAch. H
259 H 0 H
260 H 0
261 O A^CH3 H 3
262 ( X 3 k/CH3 0 H
263 0 0 \ΛχΑΗ> H
264 PO3K2 -NH2
-22CZ B6
Sl. R7 W
265 PO3Ca -NHj
266 PO3Mg -nh2
267 0 COOtBu XÁ„, -nh2
308 Αι^Λ'α, CH, -nh2
402 H M-Boc 0
403 H NHBoc 0
404 H NhBoc o rn
405 H NHAc 0
406 H NHAc O
407 H NHŮC O hH
-23CZ 301653 B6
Sl. R7 W
408 1 H.C-P-OH 3 II 0 -NHj
Tabulka II
Sloučenina A R7
232 H3C H CHj O > o
233 H 0 Λ 0 CH3
234 0 Λ h3c o^ H
235 H.C h H,Ao^ CH, 0 í<írVN°I AÁJ
-24CZ 3016» Bb
Sloučenina A R’
236 '11 CH, 0 rA
Tabulka III
Sloučenina R’ w
243 1 Η—P— II 0 -NOa
244 1 H—P— II 0 -NHj
400 OH^- 0 -NOj
401 1 on^- 0 -NHa
-25CZ 301653 B6
Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce:
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou syntetizovat za použití běžných postupů. US patent 5 585 397 popisuje syntézu sloučeniny vzorce:
A-(B)^
<G)X
-SO2—E io kde A, B, x, D, D' a E jsou definovány výše. Proléčiva obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se mohou snadno syntetizovat ze sloučenin 5 585 397 za použití běžných postupů. Odborníkům pracujícím v této oblasti budou zřejmá běžná syntetická činidla pro převedení hydroxylové skupiny sloučenin z 5 585 397 na požadované funkční skupiny -OR7 podle předkláda15 ného vynálezu, kde R7 je definováno výše. Relativní snadnost, se kterou se mohou syntetizovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu, je zvláštní výhodou při výrobě těchto sloučenin ve velkém měřítku.
Například VX-478, což je sloučenina popsaná v US patentu 5 585 397, se může snadno fosfoiy20 lovat tak, jak je uvedeno níže:
DCC, H3PO3 pyridin 60 °C, 3h
NHPO3H?
Alternativně, pokud se požaduje monofosfátester VX-478, může se syntetické schéma snadno 25 upravit tím, že se vyjde z 4-nitrofenylového derivátu VX-478, jak je uvedeno dále:
-26CZ 3VI053 BĎ
Příklady specifických sloučenin kromě VX-478, které se mohou převést na proléčiva podle předkládaného vynálezu pomocí podobných postupů (a syntetické postupy převodu těchto mezi5 produktů na sloučeniny podle předkládaného vynálezu) jsou popsány v mezinárodní patentové přihlááce WO 94/05639 a WO 96/33184, jejichž obsah je zde uveden jako odkaz.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit pomocí známých postupů. Například disodná sůl monofosfátesteru uvedeného výše se může přiio pravit následujícím způsobem;
1) 3 ekv. vod. NaHCOa θ
2) Mitsubishi CHP-20 H * kolona s potyaromatíckou pryskyřici Ne*O” (W
0% až 5% CHaCN v H2O
3) lyofilizace
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou modifikovat připojením vhodných funkč15 nich skupin, čímž se dosáhne zlepšení selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé a patří mezi ně úpravy zvyšující biologickou penetraci do daného biologického systému (například krevního, mízního systému, centrálního nervového systému), zvyšující orální biologickou využitelnost, zvyšující rozpustnost, čímž se umožní injekční podávání, upravují metabolismus a upravují rychlost vylučování.
Aniž bychom se omezovali na teorii, předpokládáme, že se v závislosti na struktuře proléčiva při převodu proléčiva podle předkládaného vynálezu na aktivní činidlo uplatňují dva různé mechanismy. První mechanismus zahrnuje enzymatickou nebo chemickou transformaci proléčiva na aktivní formu. Druhý mechanismus zahrnuje enzymatické nebo chemické štěpení funkční skupi25 ny na proléčivu za vzniku aktivní sloučeniny.
-27CZ 301653 B6
Chemická nebo enzymatická transformace může zahrnovat převod funkční skupiny (tj. skupiny
R7) zjednoho heteroatomu v molekule na jiný heteroatom. Tento převod je možné demonstrovat pomocí následujících chemických reakcí:
Štěpící mechanismus je možné demonstrovat pomocí reakce uvedené níže, kdy se proléčivo obsahující fosfátester převede na aktivní formu léčiva odstraněním fosfátové skupiny.
Tyto inhibitory proteázy a jejich využitelnost jako inhibitorů aspartylproteázy jsou popsány v US patentu 5 585 397, jehož obsah se zde uvádí jako odkaz.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se vyznačují neočekávaně vysokou rozpustností ve vodě. Tato rozpustnost usnadňuje podávání vyšších dávek proléčiva, což vede ke zvýšení obsahu léčiva na jednotkovou dávkovači formu. Proléčiva podle předkládaného vynálezu se také vyznačují snadným hydrolytickým štěpením za uvolnění aktivního inhibitoru aspartylproteázy in vivo. Vysoká rozpustnost ve vodě a snadný in vivo metabolismus vede k vyšší biologické využitelnosti léčiva. Výsledkem je, že se značně sníží zatíženost pacienta množstvím pilulek.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou použít běžným způsobem při léčení virových onemocnění, jako je HIV a HTLV, která závisí na aspartylproteáze v nezbytných částech jejich životního cyklu. Tyto způsoby léčby, jejich dávkovači hladiny a požadavky může vybrat odbor25 nik pracující v této oblasti ze známých metod a postupů. Například se může proléčivo podle předkládaného vynálezu kombinovat s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty pri podávání virově nakaženým pacientům farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení závažnosti virové infekce,
Alternativně se proléčivo podle předkládaného vynálezu může použít ve vakcínách a při způsobech ochrany pacientů proti virovým onemocněním během delšího časového úseku. Proléčiva se mohou použít v těchto vakcínách buď samotná, nebo společně sjinými sloučeninami podle předkládaného vynálezu způsobem, který odpovídá běžnému použití inhibitorů proteázy ve vakcí-28CZ JU103J ΒΟ nách. Pro léčivo podle předkládaného vynálezu se může například kombinovat s farmaceuticky přijatelnými přísadami způsobem běžně používaným u vakcín a podávat v profylakticky účinném množství, čímž se dosáhne ochrany jednotlivce proti HIV infekci po delší dobu. Jako takové se mohou nové inhibitory proteázy podle předkládaného vynálezu podávat jako činidla pro léčení nebo prevenci HIV infekce u savců.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou podávat zdravým nebo HIV nakaženým pacientům buď jako samostatné činidlo, nebo v kombinaci sjinými antivirovými činidly, která zasahují do replikačního cyklu HIV. Pomocí podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu s jinými antivirovými činidly, která zasahují jiné úseky životního cyklu viru, se terapeutický účinek těchto sloučenin zesiluje. Například společně podávané antivirové činidlo může být takové, které zasahuje Časnější úseky v životním cyklu viru, jako je vstup do buňky, reverzní transkripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Činidla proti HIV zasahující tyto časnější fáze životního cyklu viru zahrnují didanosin (ddl), zalcitabin (ddC), stavudin (d4T), zidovudin (AZT), ís polysulfatované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4), ganciclovir, dideoxycytidin, fosfonoformiát trisodný, eflomithin, ribavirin, acyclovir, interferon alfa a trimenotrexat. Dále se mohou pro zesílení účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu použít další nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, jako je TIBO, tj. 4,5,6,7-tetrahydro~5“methylimidazo[4,5,l-jk] [l,4]benzodiazepin-2(l//)-on, nebo nevirapin, a také inhibitory nepotahující viry, inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo rev nebo inhibitory virové integrázy.
Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu využívá synergíckého účinku při inhíbici replikace HIV, protože každá složka kombinace působí na jiném místě replikace HIV. Použití takové kombinace také výhodně snižuje dávkování daného běžného antiretrovirového činidla, což může být vhodné pro požadovaný terapeutický nebo proťylaktický efekt v porovnání se situací, kdy se činidlo podává při monoterapii. Tyto kombinace mohou snižovat nebo vyloučit vedlejší účinky běžných terapií pomocí samostatných antiretrovirových činidel, protože nezasahují do antiretrovirové aktivity těchto činidel. Tyto kombinace snižují potenciální odolnost proti terapii jedním činidlem a zároveň snižují jakoukoli související toxicitu. Tyto kombinace mohou také zvyšovat účinnost běžného činidla bez zvýšení související toxicity. Zjistili jsme zejména, že tato proléčiva působí synergicky při prevenci replikace HIV v lidských T buňkách. Výhodné kombinační terapie zahrnují podávání proléčiva podle předkládaného vynálezu s AZT, ddl, ddC nebo d4T.
Alternativně se mohou proléčiva podle předkládaného vynálezu také podávat společně sjinými inhibitory HIV proteázy, jako je saquinavír, tj. Ro31 8959 (Roche), indinavir, tj. L-735 524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) a A-80 987 (Abbott), čímž se zvýší účinek léčby nebo profylaxe proti různým virovým mutantům nebo členům jiných HIV kvazi druhů.
Výhodné je podávání proléčiva podle předkládaného vynálezu jako samostatného činidla nebo v kombinaci s inhibitorem retrovirové reverzní transkriptázy, jako jsou deriváty AZT nebo jiných inhibitorů HIV aspartylproteázy. Předpokládáme, že se společné podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a inhibitorů retrovirové reverzní transkriptázy nebo inhibitorů HIV aspartylproteázy může projevit značným synergickým účinkem, čímž dojde k prevenci, značnému sníže45 ní nebo úplné eliminaci virové nakazíivosti a s ní spojených symptomů.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat v kombinaci s imunomodulátory (jako je například bropirimin, antihumánní alfa interferonová protilátka, interleukin-2 (IL—2), granulocytámí a makrofágové kolonie stimulující faktor (GM-CSF), methionin enkephalin, tnter5ú feron alfa, diethyldithiokarbamát, nádorový nekrotický faktor, naltrexon a rEPO); a antibiotiky (jako je například pentamidin isethiorát), čímž se dosáhne prevence nebo léčení infekce a onemocnění spojených s HIV infekcí, jako je AIDS a ARC.
Podle jednoho z provedení předkládaného vynálezu lze proléčiva podle předkládaného vynálezu kombinovat s jedním nebo více činidly vybranými ze skupiny, kterou tvoří zidovudin, tj. AZT,
-29CZ 301653 Bó zalcitabin, tj. ddC, didanosin, tj. ddl, stavudin, tj. d4T, lamivudín, tj. 3TC, 5-chlor-2',3-dideoxy-3'-fluoruridin, tj. 935U83, abacavir, tj. 1592U89, (-ý-c/5-5-fluor-l-[2-(hydroxymethyl>l,3-oxathiolan-5-yl]cytosin, tj. 524W91, saquinavir, tj. Ro 31 8959, indinavir, tj. L-735 524,Nfórc-butyl-N '-isobutyl-N '-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[4-amino-l ,4-dioxo-2(S)-(2-chino5 linylkarboxamido)butylamino]butyl]močovina, tj. SC—52151, ritonavir, tj. ABT 538, nelfinavir, tj. AG 1343, [4R-(4alfa,5alfa,6beta,7beta)]-l,3-bis[(3-aminofenyl)methyl]hexahydro-5,6dihydroxy-4,7-bis(fenylmethyl)-2fř-l,3-diazepin-2-on-dimethansulfonát, tj. XM412, N,N di-m-aminobenzyl-4,7-dibenzyl-“5,6-dihydroxy-l,3-diazacyklohept-2-on, tj. XM 450, 1,1dimethylethylester kyseliny [(1 S,2S,4R)-2-hydroxy-5-[[(l S)-2-methyl-l-[[[( 1 S)-2-(4-morfoío linyl)-2-oxo-l“(fenylmethyl)ethyl]amino]karbonyl]propyl]amino]-5-oxo-l,4-bÍs(fenylmethyl)pentyl]karbamové, tj. CGP 53 437, tucaresol, polysulfatované polysacharídy, ganciclovir, ribavirin, acyclovir, 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk] [l,4]benzodiazepin-2(l//)on, tj, TIBO, nevirapin, interleukin-2, tj. IL-2, granulocytámí a makrofágové kolonie stimulující faktor, tj. GM-CSF, interferon alfa nebo erythropoietin.
Když se proléčíva podle předkládaného vynálezu podávají při kombinační terapii sjinými činidly, mohou se pacientovi podávat postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické nebo proťylaktické prostředky podle předkládaného vynálezu tvořit kombinaci proléčíva podle předkládaného vynálezu a dalšího terapeutického nebo proťýlaktického činidla.
Ačkoli se předkládaný vynález soustřeďuje na použití proléčíva podle vynálezu pro prevenci a léčení HIV infekce, sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít jako inhibiční činidla pro další viry, které závisí v povinných fázích jejich životního cyklu na podobných aspartylproteázách. Mezi tyto viry patří onemocnění podobná AIDS způsobená retroviry, jako je opičí imunodeficitní virus, HTLV-I a HTLV-1I, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Dále se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít pro inhibici jiných aspartylproteáz a zejména jiných lidských aspartylproteáz, včetně renin a aspartylproteáz, které zpracovávají prekurzory endothelinu.
3Q Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolné ze sloučenin podle vynálezu ajejich farmaceuticky přijatelných solí, s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo vehikulem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula, které lze použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, patří, aniž by však šlo o omezující výčet, iontoměniČe, alumina, stearát hlinitý, lecithin, sérové proteiny, jako je albumin lidského séra, pufrovací látky, jako jsou fosforečnany, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, směsi částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trikřemičitan horečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, polyethylen40 polyoxypropylenové blokové polymery, polyethylenglykol a lanolín.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání nebo injekční podávání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsa45 hovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo vehikula. Termín „parenterální“, jak je používán podle vynálezu, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastemální, intrathekální, intralezionální a intrakraniální injekce nebo infuze.
so Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injektovateíného přípravku, například ve formě sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze. Tuto suspenzi lze formulovat podle postupů známých v oboru za použití vhodných dispergátorů nebo smáčedel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilním ínjektovatelným přípravkem může být rovněž sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze
-30CZ 301653 B6 použít, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel lze použít libovolný nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mono- a diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných prostředků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako v přírodě se vyskytující farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem jako ředidlo nebo dispergátor, popsaný v Phartnacopoeia Helvetova, nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být orálně podávány v libovolné orálně přijatelné dávkovači formě, včetně, aniž by však šlo o omezující výčet, tobolek, tablet a vodných suspenzí a roztoků. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžně používané nosiče laktosa a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají rovněž lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě tobolek patří mezi vhodná ředidla laktosa a sušený kukuřičný škrob, is Pokud se orálně podávají vodné suspenze, kombinuje se účinná látka s emulgátory a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, lze přidávat některá sladidla nebo/a chuťové přísady nebo/a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě Čípku pro rektální podání.
Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodným nedráždivým vehikulem, které je pevné při teplotě místnosti, ale kapalné pri teplotě rekta a tudíž v rektu taje, čímž se uvolní účinné složky. Mezi takové materiály patří, aniž by však Šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Místní podání farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodné, pokud požadované ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány snadno dostupné místním podáním. Pro místní podání na kůži by měl být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná mast obsahující účinné složky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však Šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, vazelínový olej, bílá vazelína, pro30 pylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylenové sloučeniny, emulgační vosk a voda. Alternativně lze farmaceutický prostředek formulovat jako vhodný lotion nebo krém obsahující účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, ceteatylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky podle vyná35 lezu lze rovněž místně aplikovat na spodní část intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve vhodném klystýru. Vynález rovněž zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat nasálním aerosolem nebo inhalací. Takovéto prostředky se připraví pomocí způsobů dobře známých v oboru vytváření farmaceutických prostředků a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků nebo/a jiných solubilizačních nebo dispergačních činidel známých v oboru.
Pri léčení a prevenci virových infekcí, včetně HIV infekce, jsou vhodné dávky 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den aktivní složky, Typicky se farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu podávají 1 až 5krát denně nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podávání se může použít pri chronické nebo akutní terapii. Množství účinné složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku jednotlivé dávkovači formy, se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním použitém způsobu podávání. Typicky přípravek obsahuje 5 až 95 % hmotnostních aktivní složky. S výhodou takový prostředek obsahuje 20 až 80 % hmotnostních aktivní složky.
Po zlepšení pacientova stavu lze v případě potřeby podávat udržovací dávku sloučeniny, pro55 středku nebo kombinace podle s předkládaného vynálezu. Následně lze dávku nebo frekvenci
-31 CZ 301653 B6 podávání nebo oboje snížit, a to jako funkci symptomů, na úroveň, při které dochází k trvání zlepšení stavu, nebo když byly symptomy omezeny na požadovanou úroveň, lze léčení ukončit. Pacienti ale mohou dlouhodobě vyžadovat občasné léčení (pri opětovném výskytu příznaku choroby).
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že mohou být žádoucí i nižší nebo vyšší dávky, než jsou uvedené výše. Specifické dávkování a léčba u každého jednotlivého pacienta závisí na různých faktorech včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, frekvenci vyměšování, kombinaci léků, závažnosti a io průběhu infekce a pacientových dispozicích k chorobě a úsudku ošetřujícího lékaře.
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace a v žádném ohleduje nelze považovat za omezení rozsahu předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Za účelem lepšího porozumění vynálezu jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady jsou 20 uvedeny pouze pro ilustraci a žádným způsobem neomezují rámec vynálezu.
Příklad 1
Obecné podmínky:
(A) Analytická HPLC 0-100% B/30min; l,5ml/min; A-0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě, B = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu. Detekce pri 254 a 220 nm, Cl8 reverzní fáze Vydac, tO = 2,4 min.
(B) 1/3 objemově ethylacetát/hexan (C) 1/2 objemově ethylacetát/hexan (D) Analytická HPLC 0-100% B/10min; l,5ml/min, A = 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě, B = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu. Detekce při 254 a 220 nm, C18 reverzní fáze Vydac, tO = 2,4 min.
Směs 2,0 g (3,7 mmol) látky 197 a 3,0 g (16 mmol) di-^-nitrofenylkarbonátu v 10 ml dimethylformamidu se reaguje pri 25 °C se 4 ml (4 mmol) P4-fosfazenové báze (Fluka, 1M roztok v hexanu). Směs se míchá 6H při 25 °C, dokud veškerý výchozí alkohol nezreaguje. Reakční směs se roztrepe mezi ethylacetát a IN chlorovodíkovou kyselinu. Organická vrstva se promyje
1N hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a
-32CZ JUIKM tJĎ zahustí ve vakuu. Triturace dichlormethanem poskytne požadovaný směsný karbonát (1,2 g výtěžek 1 a 0,6 g výtěžek 2) jako jemný prášek. Celkový výtěžek: 69%. Rf=0,13 (1/3 ethylacetát/hexan, podmínky B), Rf=0,40 (1/2 ethylacetát/hexan, podmínky C), tHPLC— 23,83 min (A), hmotnostní spektrum (ES+) 701 (M+1).
'H-NMR (deuterochloroform): 0,82 (6H, dd), 1,9 (2H, m), 2,15 (IH, m), 2,8 (IH, tn), 3,0 (4H, m), 3,5 (2H, m), 3,6 (IH, tn), 3,8 (4H, m), 4,3 (IH, š,s), 4,8 (IH, m), 5,17 (2H, m), 7,7 (7H, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (4H, m).
to l3C-NMR (deuterochloroform): 155,2, 152,2, 149,9, 145,6, 135,9, +129,0, +128,8, +128,5, +127,2, +125,4, +124,4, +121,8, +78,1, +75,8, -73,1, -66,9, -56,5, +52,7, -48,2, -35,9, -35,9, 32,6,-+26,4,+19,9,+19,8.
Příklad 2
(198)
(199)
K0,20g (0,286 mmol) látky 198 rozpuštěné ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá OJlg (1,14 mmol) 1-methy lpiperid inu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti („rt“). Rozpouštědla se pak odpaří a pevný zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Těkavé podíly se odstraní a ke zbytku se během 30 minut při teplotě místnosti přidá směs 1:1 trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu za účelem odstranění Boc chránící skupiny. Produkt se rozpustí v 0,25 ml trifluoroctové kyseliny a 1,5 ml tetrahydrofuranu. Požadovaný produkt se získá hydrogenolýzou po dobu 10 hodin v přítomnosti 30 mg 10% Pd/C. Konečné čištění se provede na preparativní reverzní fázi C18 za použití podmínek popsaných v příkladu 1, ale průtok je 18 ml/min.
C,H,N (%): vypočteno: 49,27, 5,57, 8,25 nalezeno 49,15, 5,76, 8,29 CnKsNsOvSfl^CFjCOOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografíi) (ES+) 632 (M+1) l pík na 4,71 min Analytická HPLC(A) t - N/A min ’H NMR: 0,71 (3H, d), 0,74 (3H, d), 1,80 (2H, m), 2,03 (IH, m), 2,63 (2H, m), 2,74 (IH, m), 2,82 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,42 (3H, m), 3,62 (2H, m), 3,75 (IH, m), 4,05 (3H, m), 4,97 (2H, m), 6,2 (IH, šs), 6,60 (2H, m), 7,22 (5H, m), 7,40 (3H, m), i3C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 156,4, 154,0, 153,8, 138,8, 129,6, 129,5, 128,3, 126,5, 123,7, 112,7, 74,8, 72,9, 66,7, 58,2, 54,0, 53,1,49,3,42,3,40,8, 36,0, 33,3, 25,8, 20,4, 20,3
-33CZ 301653 B6
'ό (198)
Příklad 3
(200)
Syntéza sloučeniny 200 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1-methy lpiperid inu se použije N,N-dimethylaminoethanoI.
*H NMR (acetonů): 0,82 (6H, dd), 1,83 (2H, m), 2,07 (IH, m), 2,64 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,90 (2H, m), 3,19 (IH, m), 3,38 (4H, m), 3,63 (2H, m), 3,76 (IH, m), 4,17 (2H, m), 4,40 (IH, io m), 4,56 (IH, m), 4,96 (IH, m), 5,06 (IH, m), 6,06 (IH, d), 6,68 (2H, d), 7,23 (5H, m), 7,47 (2H, d).
nC NMR (aceton-d6): 20,2, 20,3, 27,5, 33,4, 35,6, 43,8, 50,1, 54,2, 56,4, 58,5, 63,1, 67,4, 73,6, 76,2, 79,9, 114,2, 118,3, 127,4, 129,2,130,1, 130,3, 139,3, 153,4,157,0.
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 621 (MH+).
Syntéza sloučeniny 201 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1-methy lpiperid inu se použije N-acetylethylendiamin.
C,H,N (%): vypočteno: 49,66, 5,64, 8,83, nalezeno49,76, 5,98, 8,93 C30H43N5O8S,‘l,4CF3COOH.
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 634 (M+1) 1 pík na 5,08 min. Analytická HPLC(A) t = 15,92 min.
'HNMR: d3 acetonitril: 0,88 (6H, dd), 1,92 (3H, s), 1,94 (2H, m), 2,17 (IH, m), 2,72 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,07 (3H, m), 3,29 (IH, m), 3,42 (3H, m), 3,69 (IH, m), 3,77 (IH, m), 4,133 (IH, m), 4,40 (IH, Ss), 5,05 (2H, m), 5,80 (IH, m), 6,10 (IH, d), 6,78 (2H, d), 6,83 (IH, šs), 7,28 (5H,m), 7,58 (2H,d).
-34LZ JU103J BO
CNMR (d3 acetonitril): 157,1, 157,0, 153,2, 139,6, +130,3, +130,2, +129,2, +127,2, +126,2, +114,2, +76,0, +75,4, -73,6, -67,4, -58,2, +54,9, -50,2, -41,6, -39,8, -35,9, -33,4, +27,3, +23,1,+20,4, +20,2.
Příklad 5
io Syntéza sloučeniny 202 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1-methylpiperidinu se použije mono-N-Boc-piperazin.
C, Η, N (%):vypočteno: 48,28, 5,68, 8,41 nalezeno 48,28,5,36, 8,28 C30H43N5O7S1 x 2 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 618 (M+1) 1 pík na 4,36 min.
Analytická HPLC(A) t = 14,84 min.
’HNMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,72 (3H, d), 0,77 (3H, d) 1,78 (2H, m), 2,09 (IH, m),
2,64 (2H, m), 2,73 (IH, m), 2,80 (IH, m), 3,08 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,41 (IH, m), 3,50 (4H, m), 3,54 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,70 (IH, m), 3,98 (IH, tn), 4,89 (IH, m), 4,97 (IH, m), 6,61 (2H, d), 7,23 (5H, m), 7,42 (3H, m), 8,88 (2H, šs).
UCNMR: (perdeuterodimethylsulfoxid): 155,7, 153,6, 153,0, 138,4, +129,1, +129,0, +128,1, +126,1, 123,2, +112,7, +75,2, +74,4, -72,5, -66,2, -56,9, +53,1, -48,8, -42,5, -40,8, -35,0,
-32,2, +26,2, +20,0, +19,8.
Příklad 6
(198) (203)
Syntéza sloučeniny 203 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1-methylpíperidinu se použije mono-N-Boc-ethylendiamin.
C,H,N (%): vypočteno: 46,89, 5,29, 8,54 nalezeno 46,50, 5,51, 8,54 ¢25^5(^ x 2 CF3COOH
-35CZ 301653 B6 hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografii) (ES+) 592 (M+l) 1 pík na 4,32 min.
Analytická HPLC(A) t = 14,69 min.
'HNMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,77 (6H, d), 1,82 (2H, m), 2,06 (IH, m), 2,57 (2H, m), 2,82 (4H, m), 2,97 (IH, m), 3,30 (5H, m), 3,55 (IH, m), 3,65 (IH, m), 3,70 (IH, m), 3,95 (IH, m), 4,88 (IH, m), 4,95 (IH, m), 6,62 (2H, d), 7,20 (3H, m), 7,39 (3H, m), 7,78 (3H, šs).
nC NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 155,9, 152,9, 138,5, 129,2, 128,9, 128,1, 126,1, 122,9, 112,7, 74,7, 74,5, 72,6, 66,2, 57,2, 53,2,49,4, 38,8, 37,94, 35,1, 32,1, 26,3,20,0, 19,8.
Příklad 7
(198) (204)
Syntéza sloučeniny 204 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1 -methylpiperidinu se použije mono-l,3-diaminO“3-N-Boc-propan.
C,H,N (%): vypočteno: 49,07, 5,64, 8,89 nalezeno 48,95,6,00, 8,92 C29H43N5O7S, x 1,6 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografii) (ES+) 605 (M+l) 1 pík na 4,27 min. 20 Analytická HPLC(A) t = 14,72 min.
'H NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,78 (6H, dd), 1,64 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,03 (IH, m), 2,57 (IH, m), 2,78 (IH, m), 2,94 (IH, m), 3,03 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,58 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,73 (IH, m), 3,87 (IH, m), 4,84 (IH, m), 4,92 (2H, d), 6,61 (2H, d), 7,22 (6H, m),
7,36 (IH, d), 7,28 (2H, d), 7,76 (3H, ns).
13CNMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 155,8, 155,7, 138,5, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, 122, 9, +112,7, +74,6, +74,3, -72,7, -66,2, -57,2, +53,6, —49,5, -37,4, -36,7, -35,5, -32,1, -27,6, +26,2, +20,0,+19,8.
Příklad 8
(198) (205)
-36Syntéza sloučeniny 205 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1-methylpiperidinu se použije l,4-diamino-4-N-Boc-butan.
C,H,N (%): vypočteno: 48,17, 5,59, 8,26 nalezeno 48,02, 5,96, 8,24 C30H45N5O7S,-2 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 620 (M+l) 1 pík na 4,36 min.
CL JU10» Hb
Analytická HPLC(A) t = 14,93 min.
ío *H NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,77 (6H, dd), 1,43 (4H, m), 1,82 (2H, m), 2,03 (IH, m), 2,77 (4H, m), 2,95 (3H, m), 3,31 (2H, m), 3,56 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,70 (IH, škv), 3,82 (IH, m), 4,85 (IH, m), 4,92 (IH, m), 6,62 (2H, d), 7,2 (7H, m), 7,38 (2H, d), 7,72 (3H, šs).
,3CNMR: 155,7, 152,9, +138,6, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, +123,0, +112,7, +74,4, +74,3, is -72,7, -66,2,- 57,2, +53,7, -49,7, -38,6, -38,5, -35,4, -32,1, -26,3, +26,2, -24,4, +20,1, +19,9.
Příklad 9
(198) (206)
Syntéza sloučeniny 206 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1-methylpiperidinu se použije (3R)-(+)-3-Boc-amÍnopynOlidin.
C,H,N (%): vypočteno: 48,28, 5,36, 8,28 nalezeno 47,89, 5,53, 8,57 C30H43N5O7Si x 2 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 618 (M+l) 1 pík na 4,32 min. Analytická HPLC(A)t= 14,31 min.
'H a I3C NMR: komplexní a překrývající se směsi rotamerů.
Příklad 10
-37CZ 301653 B6
Syntéza sloučeniny 207 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1-methylpiperidinu se použije QSH-M-Boc-aminopyrrolidin.
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 618 (M+1) 1 pík na 4,19 min. Analytická HPLC (A) t = 14,75 min.
'Η a nC NMR: komplexní a překrývající se směsi rotamerů.
Příklad 11
(198) (308) is Syntéza sloučeniny 308 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 2, ale místo 1-methylpiperidinu se použije N-trifenyImethyl-N,N'-dimethylethandiamin.
'H-NMR: 0,76 (6H, dd), 1,65 (2H, m), 1,95 (IH, m), 2,07 (1H, m), 2,7 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,95 (3H, m), 3,45 (2H, m), 3,7 (4H, m), 4,2 (2H, šm), 5,05 (2H, šd), 6,62 (2H, d), 7,2 (5H,
m), 7,5 (2H, d).
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 620 (MH+).
Příklad 12
(197) (208)
K 200 mg (0,37 mmol) látky 197 rozpuštěné v 5 ml CH2C12 se přidá 183 mg N-<Bz-L-benzyl30 tyrosinu (0,41 mmol) a pak 231 mg (1,12 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a pak 29 mg (0,23 mmol) při teplotě dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Vzniklá sraženina se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Finální produkt se čistí na preparativní reverzní fázi C18 s kolonou HPLC Cl 8 Waters Delta Prep 3000: YMC-Pack ODS AA 12S05-2520WT 250x20 mm I.D. S-5 mm, 120 A, 0-100% B během 1/2 h, prů-38tok = 18 ml/min, detekce při 220 nm, B 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu, A = 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě. Analytická kolona: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT
250 x 4,6 mm, I.D. S-5 mm, 120 A, 0-100 % B při průtoku 1,5 ml/min. během 1/2 h, detekce při
220 nm, B = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu, A = 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě.
Vodná fáze se lyofilizuje za získání 59 mg, (16,3%) GW431896X, (U11484-72-10) tRpLc = 11,71 min., molekulová hmotnost = 966,04, hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) = MH+967.
to
Redukce nitroskupiny:
(2£2)
Suspenze sloučeniny 209 (170 mg) a 10 mg 10% Pd/C v 95% ethanolu se probublává vodíkem v scintilační ampuli opatřené šeptem a míchadlem. Průběžná hydrogenolýza přes noc pod vodíkovým balónem vede k úplné konverzi. Ze surové směsi se odfiltruje katalyzátor a čistí se na RP Cl8 HPLC (Prep Nova-Pack Cl86 pm, 60 A, gradient 0-100 % B během 30 min. Požadovaný produkt se oddělí a lyofilizuje za získání bílých chuchvalců pevné látky (50 mg, 30,8 %).
Příklad 13
Sloučenina 211 se získá acylací a redukcí popsanou v příkladu 12.
ES+ 669,2 (M+l), íhplc = 8,06 min (D), 13C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 168,9, 156,9, 155,7, 153,1, 138,1, 130,5, 129,2, 129,1, 128,1, 126,2, 124,7, 122,5, 112,8, 76,2, 74,5, 72,5, 66,1, 58,0, 53,6, 52,6, 49,2, 33,6, 32,1, 26,6,25,3,20,0.
Wlc = 11,71 min (D), ES+ 967 (M+l). 35
-39CZ 301653 B6
Příklad 14
(122) (212) io
Látka 212 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
tHpLC = 9,45 min (D), ES+ 592,2 (M+1).
13CNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 171,5, 155,8, 148,9, 137,8, 129,5, 129,3, 128,5, 126,7, 115,2,75,2, 73,8, 73,1,68,3,67,0,58,7,57,1,53,3,49,2,35,4,32,4,26,7,20,1, 19,8.
'HNMR (deuterochloroform, 399,42 KHz): 8,33 (2H, d, >8,8), 7,95 (2H, d, >8,8), 7,23 (5H, m) 5,22 (m, 2H), 5,08 (m, IH), 4,08 (m, IH), 3,80-3,45 (7H, m), 3,41 (3H, s), 2,98 (m, 3H), 2,66 (m, IH), 2,57 (m, 2H) 2,10 (s, IH), 1,93 (2H, m), 0,82 (3H, d), 0,78 (3H, d)
ES+ 622 (M+1), 644 (M+Na) tHPLc = 10,29 min. (D).
2» l3CNMR (deuterochloroform): 171,3, 155,5, 149,9, 145,6, 136,9, 129,2, 128,6, 128,5, 126,8, 124,4,76,7,75,3,73,2,72,9,68,2, 66,9,58,7, 55,9, 53,1,48,3,35,3,32,7,26,3, 19,9,19,8.
Příklad 15
(1S2)
Látka 213 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
tHpLC ” 9,21 min (D); ES+ 622 (M+1).
I3CNMR (deuterochloroform): 170,54, 156,2, 148,6, 136,8, 129,4, 129,2, 128,6, 126,6, 115,7, 76,7,74,6,73,2,71,8,70,6,68,2,66,9,58,9,57,3,53,8,49,4,36,2,33,1,26,8, 19,8, 19,5.
Intermediát: íHplc = 10,05 min (D); ES+ = 652 (M+H) 674 (M+Na).
-40CZ JU165J B6
Příklad 16
(122)
Látka 214 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
ES+ 634,4 (M+I); t^Lc = 7,17 min (D).
nC NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 169,3, 155,8, 153,1, 138,0, 129,1, 129,0, 128,1, 126,3, 122,6, 112,8, 94,3, 75,6, 74,6, 72,4, 66,1, 57,8, 52,7, 52,0, 49,3, 38,4, 34,7, 32,2, 29,1, 26,6, 21,4,20,1,20,0.
Příklad 17 15
OH
(192)
Látka 215 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
tHpLc = 9,12 min (D) ’HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) všechny signály široké: 7,38 (IH, šm), 7,20 (5H, šm), 6,62 (2H, Šm), 5,15 (IH, šm), 4,92 (IH, šm), 4,00 (3H, m), 3,7-3,0 (16H, m), 2,78 (2H, m), 2,57 (3H, m), 2,04 (m, IH), 1,78 (m, 2H), 0,77 (6H, m) ,3C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 153,7, 170,6, 156,3, 139,1, 129,8, 128,4, 126,7, 123,7, 113,3, 79,8, 79,2, 77,3, 76,1, 75,4, 75,2, 73,0, 71,9, 52,3, 51,8, 48,2, 46,7, 39,9, 38,7, 25,8, 22,6.
Meziprodukt: íhplc = 10,18 min (D); ES+ 696,3 (M+l).
-41 CZ 301653 B6
Příklad 18
(122)
Látka 216 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
'H-NMR: 0,97 (6H, t), 1,95 (2H, m), 2,20 (IH, m), 2,9 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,38 (IH, m), 3,42 (3H, m), 3,36 (IH, m), 3,6 (2H, m) 3,7 (6H, m), 3,98 (2H, m), 4,2 (2H, dd) 5,1 (1H, šs), 5,4 (1H, m), 6,8 (2H, d), 7,4 (5H, m), 7,6 (2H, d).
io
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 692 (MH+).
Příklad 19 15
(122) (212)
Látka 217 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
'H-NMR (deuterochloroform): 0,78 (6H, dd), 1,9 (2H, m), 2,1 (IH, m), 2,3 (3H, s), 2,9 (2H, m), 2,9 (2H, m), 3,15 (IH, m), 3,35 (IH, m) 3,5 (IH, m), 3,75 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,9 (IH, dd), 5,05 (IH, šs), 5,2 (IH, šs), 6,63 (2H, d), 7,2 (5H, m), 7,55 (2H, d), 8,0 (2H, m),
ESMSP: 676 (MH+).
Příklad 20
Obecný postup pro N-acylované sloučeniny
-42CL JU103J BO
(212) (2W
Směs 0,5 g (1 mmol) (3S)-tetrahydro-3-furfuryl-N-((lS,2R>-l-benzyI-2-hydroxy-3-(N-isobutyl-4-aminobenzensulfonamido)propyl)karbamátu, 0,4 g (1,5 mmol) Boc-(S)-3-pyridyl5 alaninu, 0,29 g (1,5 mmol) EDCI a 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při 25 °C po dobu 12 hodin, Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se roztrepe mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na 5em vrstvě silikagelu (1:1 ethyl10 acetáthexan) za získání požadovaného N-acylovaného materiálu. Po odstranění chránících skupin 50 ml trifluoroctové kyseliny a následném odpaření zbytku s methanolem se získá požadované proléčivo ve formě bílé pěny (0,2 g, 26 %).
‘H-NMR (acetonitril-d3): 0,95 (6H, dd), 2,0 (2H, m), 2,25 (IH, m), 2,8-3,1 (5H, m), 3,6-4,0 is (7H, m), 4,25 (IH, m), 4,75 (IH, m), 5,18 (IH, m), 5,45 (IH, m), 7,0 (2H, d), 7,4 (5H, m),
7,75 (2H, d), 8,2 (IH, m), 8,8 (IH, d), 8,85 (IH, d), 9,15 (IH, s).
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 654 (MH+).
Příklad 21
(216,) ( 220)
Látka 220 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.
’H-NMR (aceton-^VmethanoMú: 0,95 (6H, t), 2,0 (2H, m), 2,2 (IH, m), 2,90 (IH, dd), 2,95 (2H, d), 3,12 (IH, dd), 3,4 (2H, m), 3,6 (IH, d), 3,8 (5H, m), 4,4 (2H, m), 6,82 (2H, d), 7,20 (IH, s), 7,4 (5H, m), 7,65 (2H, d), 8,0 (IH, s).
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 643 (MH+).
-43CZ 301653 B6
Příklad 22
(21£) (221)
Látka 221 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,76 (6H, t), 1,80 (2H, m), 2,10 (IH, m), 3,7 (4H, m), 3,75 (2H, s), 3,2 (5H, m), 3,58 (2H, s), 3,7 (4H, m), 4,97 (IH, šm), 5,16 (IH, šs), 6,7 (2H, d), 7,22 (5H, m), 7,45 (2H,d).
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografii): 1 pík, 646 (MH+), io
Příklad 23
NM·,
(214) (222)
Látka 222 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.
'HNMR (acetonitril d3): 1,0 (6H, t), 2,0 (2H, m), 2,2 (IH, m), 3,00 (6H, s), 3,02 (3H, s), 3,1 (4H, m), 3,5 (3H, m), 3,8 (8H, m), 4,4 (2H, s), 5,15 (IH, šs), 7,4 (5H, m), 7,97 (2H, d), 8,4 (2H, d).
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografii): 1 pík, 692 (MH+).
Příklad 24
(21S)
-44Látka 223 se získá postupem popsaným v příkladu 20.
Wc = 9,22 min (D); ES+ 622 (M+l).
'H NMR (perdeuterodimethylsulfbxid): 0,76 (6H, dd), 1,0-1,8 (15H, m), 2,03 (IH, m), 2,58 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,11 (IH, m), 3,28 (3H, s), 3,3-3,5 (12H, m), 3,94 (IH, m), 4,08 (IH, m), 4,94 (IH, m), 5,14 (IH, m), 6,61 (2H, d), 7,22 (5H, m), 7,40 (3H, m).
io ,3C NMR (perdeuterodimethylsulfbxid) 169,7, 165,9, 152,9, 138,4, 129,2, 129,1, 128,1, 126,2, 123,1, 112,8, 74,4, 74,1, 72,5, 71,2, 69,8, 66,1, 58,1, 57,1, 52,9, 47,5, 33,4, 33,2, 26,3, 24,5, 18,9, 18,8.
Příklad 25
OMa
(218) (2W
Látka 224 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20,
Příklad 26
Ο,Ν-diacylovaná proléčiva
Obecný postup pro Ν,Ο-diacylované sloučeniny je stejný jako postup popsaný v příkladu 20 výše, ale použije se pětinásobný přebytek činidel v poměru k výchozí látce.
Wc = 9,26 min (D); ES+ 738 (M+l), 760 (M+Na).
-45CZ 301653 B6 l3C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 170,2, 169,8, 156,4, 143,4, 138,8, 129,5, 128,8, 128,5,
126,8, 119,7,74,9,74,2,73,7,71,6,70,7, 703.68,0,67,2,59,3,57,6,53,8,49,6,35,7,33,8,
27,1,20,4.
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 10,1 (IH, s), 7,84 (d, 2H, J=8,5), 7,76 (d, J=8,7, 2H), 7,40 (IH, d, J=9,2), 7,22 (m, 5H), 5,14 (IH, m), 4,95 (IH, m), 4,1 (m, 8H), 3,7-3,3 (m, I3H), 3,28 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,73 (m, IH), 2,59 (m, IH), 2,04 (m, IH), 1,83 (m, 2H), 0,78 (m,6H).
Příklad 27
(197)
is Ke směsi 2,93 g látky 197 (5,47 mmol) a 987 mg kyseliny fosforite (Aldrich, 2,2 ekvivalentu, 12,03 mmol) ve 20 mí pyridinu se přidá 2,37 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (Aldrich, 2,1 ekvivalentu, 11,49 mmol) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny v atmosféře dusíku na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí působení 200 ml 0,1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se okyselí na pH 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu za získání 3,15 g (96%) požadovaného produktu 226, který se přímo použije v další reakci. HPLC: Rt = 8,91 min (96 %), hmotnostní spektrum (AP+) 600,5 (M+I).
TMSO-OTMS (TMS)jNH 120 *C. Ih
Suspenze 5,47 mmol látky 226 v 18 ml hexamethyldisilazanu se míchá při 120 °C, dokud není homogenní. Pak se přidá 2,71 ml bis(trimethylsÍlyl)peroxidu (Gelest, ínc., 2,3 ekvivalentu, 12,58 mmol, 2,24 g). Po 1 hodině se směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se míchá se 100 ml methanolu, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se míchá se 100 ml 0,lN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak se okyselí na pH 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přidá se nasycený roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu za získání 2,98 g (88 %) požadovaného produktu 227, který se přímo použije v další reakci. HPLC: Rt = 9,28 min (90 %), hmotnostní spektrum (AP+) 616,5 (M+l).
-46CZ JU105J Bó
Alternativně lze látku 227 syntetizovat přímo z látky 197. Při tomto postupu se látka 197 rozpustí v pyridinu (300 ml). Vzniklý roztok se zahustí ve vakuu na 150 ml při teplotě 50 až 55 °C. Roztok se pak v atmosféře dusíku ochladí na 5 °C a během 2 minut se přidá 6,5 ml oxidchloridu fos5 forečného (1,24 ekvivalentu). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Roztok se pak ochladí na 5 °C a během 30 minut se přidá 300 ml vody.
Výsledná směs se dvakrát extrahuje 150 ml 4-methylpentan-2-onu (MIBK). Spojené extrakty se dvakrát promyjí 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se zpětně promyjí 60 ml MIBK io a pak se spojené MIBK roztoky podrobí působení 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Tato dvoufázová směs se intenzívně míchá a zahřívá na 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na 20 °C, fáze se oddělí a MIBK roztok se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt 227 se izoluje vysušením roztoku síranem hořečnatým, filtrací sušidla a zahuštěním ve vakuu pri 40 °C za získání 31 g požadované látky ve formě světle žluté pěny (90% výtěžek).
Roztok 2,98 g látky 227 (4,84 mmol) v 50 ml ethylacetátu se podrobí působení 300 mg 10% palladia na uhlí (Aldrich) a pod tlakem 240 kPa (35 psi) vodíku se upevní na 15 hodin na Parr třepačku. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 2,66 g (94 %) požadovaného produktu 228. HPLC: Rt = 7,23 min (92 %), hmotnostní spektrum (ES+)
586,3 (M+l).
Příklad 30
2,66 g látky 228 (4,54 mmol) se podrobí působení 10 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (Baker, 3,0 ekvivalenty, 13,63 mmol, 1,14 g) a nanese se na kolonu pryskyřice (Mitsubishi Kasei Corp., Mel-gel, CHP-20). Kolona se promývá destilovanou vodou, dokud není eluent neutrální, a pak se produkt vymyje 1% acetonitrilem ve vodě. Čisté frakce se spojí a lyofilizují za získání 918 mg čisté bis-sodné soli 229.
Alternativně se 7 g látky 228 pri zahřívání rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje 100 ml vodného 250 mM roztoku triethylammoniumbikarbonátu (TEABC). Vodné extrakty se spojí a zředí vodou na objem 1 500 ml. Tento roztok se aplikuje na 300 ml DEAE-52 kolonu (Whatman), která je uvedena do rovnováhy 50mM roztokem TEABC. Kolona se promyje 8 litry 50mM roztoku TEABC a TEA sůl se vymyje 2 litry 250mM roztoku TEABC. Roztok se odpaří ve vakuu na objem 100 ml a pak se lyofilizuje za získání TEA soli (1,5 TEA ekvivalentu). 5,8 g TEA soli se rozpustí ve 200 ml vody a přidá se 300 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se třikrát extrahuje 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořeěnatým a pak odpaří ve vakuu za získání 4 g volné kyseliny. Dva gramy volné kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonitrilu a přidá se roztok 573 mg hydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml vody. Směs se lyofilizuje za získání 2,1 g bis-sodné soli (sloučenina 229).
-47CZ 301653 B6
Příklad 31
(221)
0,53 g (3,0 mmol) 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]octové kyseliny se přidá k míchanému roztoku 1,2 g (3,15 mmol) HATU, 0,2 g (1,47 mmol) HOAt, 0,4 g (4,0 mmol) NMM v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se k roztoku najednou přidá 0,5 g (1 mmol) (3S)-tetrahydro-3-furfuryl-N-((lS,2R)-l-benzyl-2hydroxy-3-(N-isobutyl-4-ammobenzensulfonamido)propyl)karbamátu, Směs se 1 hodinu míchá io při 20 °C a pak dalších 12 hodin při teplotě 50 °C. Směs se pak ochladí na 20 °C, přidá se 50 ml etheru a roztok se třikrát promyje vodou. Vodná fáze se promyje etherem a pak se spojené organické fáze vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 102 mg požadované mono-(N)-acylované (15 %) a 262 mg bis-(O,N)-acylované (32 %) sloučeniny.
Mono-<N)-acylovaná sloučenina: 'H-NMR (deuterochloroform): 0,85 (dd, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,08 (m, IH), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,33 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 3,70-3,90 (m, 8H), 4,1 (s, 2H), 5,0 (d, IH), 5,08 (šs, IH), 7,2 (m, 5H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 9,09 (s, IH). Hmotnostní spektrum (FAB+): 666 (M+l)
Bis-(O,N)-acylovaná sloučenina: 1 H-NMR (deuterochloroform): 0,77 (m, 6H), 1,81 (m, IH), 1,95 (m, IH), 2,05 (m, IH), 2,6-3,0 (m, 6H), 3,2 (m, IH), 3,332 (s, 3H), 3,338 (s, 3H), 3,53,8 (m, 18H), 4,1 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,17 (m, IH), 5,05 (m, 2H), 5,25 (šs, IH), 7,2 (m, 5H), 7,69 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 9,06 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (FAB+): 826 (M+l), 848 (M+Na).
Příklad 32
(1273W94) (232)
0,521 g (1 mmol) látky 1273W94 se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, pak se v atmosféře dusíku ochladí na -78 °C, a pak se přidá 1,56 ml (2,5 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po
-48CZ JU103J BO min při -78 °C se přidá 105 μΐ (1,1 mmol) ethylchlorkarbamátu a směs se vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá dalších 105 μΐ (1,1 mmol) ethylchlorkarbamátu.
Směs se míchá další 4 hodiny, pak se rozloží vodou a organické rozpouštědlo se odpaří. Část 5 surového produktu se chromatograficky Čistí na silikagelu (R>0,69; 1:2 ethylacetáfchexan) za získání 0,131 g produktu.
C,H,N (%): vypočteno: 46,06,4,97, 5,88 nalezeno 45,90,4,97,5,88 C^H^OjSi^CFjCOOH io hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 594 (M+1) 1 pík na 6,96 min. Analytická HPLC(A) t = 24,57 min.
13C NMR (deuterochloroform): 155,8, 154,4, 149,9, 145,9, 145,7, 136,8,+129,2,+128,7,+126,8, +124,2, 80,1, +76,9, -64,3, -56,2, -52,5, -48,7, -36,2, +28,1, +26,4, +20,0, +19,8, +14,3.
Příklad 33
(222)
0,131 g výše uvedeného ethylkarbonátu se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a pak se přidá 4 ml trifluoroctové kyseliny. Rozpouštědla se po 45 minutách při teplotě místnosti odstraní a získá se sloučenina uvedená výše.
‘HNMR(perdeuterodimethylsuIfoxid): 8,37 (2H, d, J=7,2), 8,15 (2H, m), 8,00 (2H, d, J=7,0),
7,37 (5H, m), 5,04 (IH, d, J=6,9), 4,06 (2H, kv, J=7,0), 3,82 (IH, m), 3,35 (2H, m), 2,95 (4H, m), 1,82 (IH, m), 1,20 (3H, t, J=7,0), 0,72 (překryté dublety, 6H, >6,2).
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) 1 pík na 4,76 min. ES+ 497,3 (M+l).
Příklad 34
,N
NH2 >'
SO:
TFA sůl
NO; (222) i, r— Pufr Triima λ
-49CZ 301653 B6
C,H,N (%): vypočteno: 53,26,6,14, 7,57 nalezeno 53,22,6,14, 7,57 C23H33N5O5S,'0,8CF3COOH
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografíi) (ES+) 594 (M+1) 1 pík na 6,96 min. Analytická HPLC(A) t = 24,57 min.
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,34 (2H, d, J=8,7), 8,02 (2H, d, J=8,0), 7,19 (5H, m), 6,98 (IH, d, J=7,2), 5,00 (IH, m), 3,83 (2H, kv), 3,50 (2H, m), 3,06 (m, 2H), 2,96 (2H, m), 2,43 (IH, m), 1,97 (IH, m), 1,02 (3H, t), 0,84 (3H, d), 0,82 (3H, d).
I3CNMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 156,2, 150,1, 145,7, 140,0, +129,7, +129,2, +128,5, +126,3, +125,0, +71,8, -60,0, +56,2, -56,0,-51,8, -36,0, +26,3, +20,3, +20,1, +14,6.
IS
Příklad 35
NOj (235)
Syntéza látky 235 se provede analogickým postupem popsaným v příkladu 1. Výtěžek 15,2 %; tHPLc = 25,2 min (A). Rf = 0,54 (B); ES+ 687,3 (M+1).
'HNMR(deuterochloroform): 8,34 (překryté d+d, 4H), 7,97 (d, 2H, J=8,9), 7,35 (7H, m), 5,09 (IH, m), 4,56 (IH, d, J=8,4), 4,20 (IH, m), 3,54 (IH, m), 3,00 (3H, m), 2,82 (IH, m), 1,84 (1H, m), 1,37 (9H, s), 0,84 (3H, d), 0,82 (3H, d).
Příklad 36
NO2 (22£)
150 mg látky 235 se rozpustí ve 3 ml bezvodého dioxanu, přidá se 0,35 ml S(+)-3-hydroxytetrahydrofuranu a 0,14 ml triety laminu. Směs se v atmosféře dusíku opatrně zahřívá 2 dny kvaru.
-50CL PŮJČKU BO
Konverze na látku 236 je kvantitativní. Rozpouštědla se odstraní a sloučenina se chromatograficky čistí na silikagelu (B). Wc = 2,98 min (A); ES+ 636,2 (M+1).
lH NMR (deuterochloroform): 8,29 (2H, d), 7,91 (2H, d), 7,22 (5H, m), 5,13 (IH, m), 4,96 (IH, 5 m), 4,52 (IH, d), 4,02 (IH, m), 3,84 (2H, m), 3,44 (IH, m), 3,36 (IH, m), 3,10 (3H, m, překrytý), 2,88 (2H, m), 2,64 (IH, m), 2,14 (IH, m), 2,05 (IH, m), 1,84 (IH, m), 1,27 (9H, s),
0,78 (6H, dva překryté d).
to Příklad 37
Směs 0,54 g (1 mmol) (3S)-Tetrahydro-3-furfuryl-N-((lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(N15 isobutyl-4-atninobenzensuIfonamido)propyl)karbamátu, 0,46 g (2 mmol) 5-dimethyl-Z-butylsilyloxypentanové kyseliny, 0,346 g (1,8 mmol) EDCI a 0,556 ml (4 mmol) triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá po 3 mmol kyseliny, EDCI a triethylaminu a míchání pokračuje dalších 96 hodin. Pak se přidá třetí dávka mmol kyseliny a 3 mmol EDCI a směs se míchá 72 hodin do úplné konveR2e. Reakční směs se 20 pak zředí ethylacetátem a extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (30% ethylacetátu v hexanu). Získá se 500 mg požadovaného produktu ve formě vosku.
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 772,5 (M+Na) lHNMR (deuterochloroform): 0,01 (6H, s), 0,78 (6H, dd), 0,95 (9H, s), 1,4-1,8 (6H, m), 1,9 (2H, m), 2,05 (IH, m), 2,3 (2H, m), 2,65 (IH, m), 2,95 (2H, m), 3,22 (IH, m), 3,4 (IH, m),
-51CZ 301653 B6
3,6 (2H, m), 3,75 (3H, m), 4,8 (IH, d), 5,1 (IH, šs), 5,2 (IH, šs), 7,2 (5H, m), 7,95 (2H, d), 8,36 (2H, d).
450 mg látky 238 se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a přidá se 20 ml vody a 50 ml kyseliny 5 octové. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří. Triturace hexanem poskytne 290 mg požadovaného alkoholu ve formě pevné bílé látky.
Směs 0,15 g (0,24 mmol) alkoholu získaného z předešlé reakce, 0,205 g (0,5 mmol) tetraacetylglukosylbromidu a 0,191 g (0,7 mmol) uhličitanu stříbrného se ve 3 ml dichlormethanu míchá io 6 hodin pri teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 150 mg gl úkosy I bromidu a 150 mg uhličitanu stříbrného a směs se míchá přes noc pri teplotě místnosti. Směs se nanese na desku silikagelu a vyvine se 30% ethylacetátem v hexanu. Získá se 200 mg požadovaného chráněného proléčiva sacharidu ve formě bílé pěny.
Hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 966 (M+H).
'H-NMR (deuterochloroform): 0,78 (6H, dd), 1,9 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,7 (IH, m), 2,94 (3H, šd), 3,35 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,8 (5H, m), 4,1 (3H, m), 4,5 (IH, d), 4,9(IH, šs), 4,95 (IH, t), 5,08 (4H, m), 8,35 (2H, d).
Přiklad 38
(U2)
1,5 g (9,4 mmol) komplexu SO3 s pyridinem se přidá k míchanému roztoku 1 g (1,87 mmol) látky 197 v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 12 hodin pri teplotě 20 °C a pak ze zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se nanese na kolonu se silikagelem za eluce čistým ethylacetátem a pak směsí ethylacetát: ethanol (4:1) za získání 471 mg (47%) látky 239 jako bezbarvé pěny.
'H-NMR (deuterochloroform): 0,80 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 4,15 (šs, IH), 4,8 (t, IH), 5,04 (šs, IH).
Hmotnostní spektrum (ES-): 614 (M-l).
100 mg (0,162 mmol) látky 239 se rozpustí v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 200 mg Pd/BaSO* (5% obsah palladia). Směs se míchá 8 hodin v atmosféře vodíku za nor-52CZ JUIO3O BO málního tlaku, pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší ve vakuu (130 Pa, 48 hodin) za získání 80 mg (81 %) látky 240 ve formě bezbarvé pěny.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,85 (dd, 6H), 0,90 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 5 2,84 (dd, IH), 3,05 (m, 2H), 3,55-3,80 (m, 6H), 4,20 (t, IH), 4,42 (m, IH), 4,93 (šs, IH),
6,09 (s, 2H); 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, IH), 7,15-7,40 (m, 4H), 7,51 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 584 (M-l).
io
Příklad 39
022)
is 780 mg (3 mmol) 2-chlor-l,3,2-dioxafosfolanu se při 0 °C přidá k míchanému roztoku 1,07 g (2 mmol) látky 197 a 0,7 ml (4 mmol) Ν,Ν-diisopropy lethy tam inu v 25 ml dichlormethanu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Pak se ochladí na 0 °C a přidá se 1,5 g (9,3 mmol) bromu v 5 mí dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při 20 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 50% vodný roztok 15 ml trimethylamínu a směs se míchá 12 hodin při 20 °C. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 50 ml směsi ethylacetát:ethanol (9:1). Pevná látka se odfiltruje, promyje směsí ethylacetáfcethanol (9:1) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografický čistí na 8cm sloupečku silikagelu, eluce čistým ethylacetátem a pak čistým methanolem za získání 1,15 g (82 %) látky 241 ve formě Špinavě bílé pevné látky, 'H-NMR (deuterochloroform): 0,60 (dd, 6H), 1,70 (m, IH), 1,95 (m, IH), 2,10 (m, IH), 2,8-3,2 (m, 6H), 3,4 (šs, 9H), 5,09 (šs, IH), 7,25 (m, 5H), 7,83 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES+): 701 (M+l), 184 (fosfatidylcholin+).
Příklad 40
N
H
θ(/Ρ\/\κΝΜ·’ (211) °\°7 n \n Θ
VY**’ (212)
250 mg Pd/C (obsah palladia 10 %) se přidá k roztoku 250 mg (0,35 mmol) látky 241 v 10 ml methanolu a směs se míchá v atmosféře vodíku za normálního tlaku při teplotě 20 °C po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody a lyofilizuje se za získání 174 mg (74 %) bílé látky 242.
-53CZ 301653 B6 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,82 (dd, 6H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 2,80 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,2 (šs, 9H), 4,<M,3 (m, 4H), 4,91 (šs, IH), 6,08 (šs, 2H), 6,67 (d,
2H), 7,30 (m, 5H), 7,48 (d, 2H), 8,12 (d, IH).
Hmotnostní spektrum (ES+): 671 (M+1), 184 (fosfatidylcholin+).
Příklad 41
(212) io
0,175 ml (2 mmol) chloridu fosforitého se pří teplotě 20 °C za míchání přidá k roztoku 1,07 g (2 mmol) látky 197 a 0,35 ml (2 mmol) N,N-d i isopropy lethy laminu v 25 ml dichlormethanu. Směs se míchá při 20 °C 4 hodiny, pak se přidá 1 ml vody a míchá se dalších 12 hodin (pri stejné teplotě). Pak se ke směsi přidají 3 g bezvodého síranu hořečnatého a směs se míchá 30 minut a pak se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát:hexan (4:1) a pak ethylacetát:ethanol (1:1) za získání 402 mg (48 %) látky 226 a 427 mg (36 %) látky 243.
Látka226: 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,82 (dd, 6H), 1,84 (m, IH), 1,98 (m, IH),
2,10 (m, IH), 2,68 (dd, IH), 2,9-3,2 (m, 4H), 3,6-3,8 (τη, 3H), 3,94 (t, IH), 4,30 (šs, IH),
4,97 (šs, IH), 7,30 (m, 5H), 8,14 (d, 2H), 8,43 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 598 (M-l).
Látka243: (směs 1:1 diastereomerů): 'H-NMR(deuterochloroform): 0,80 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,8-3,2 (m, 6H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,15 (m, IH), 4,8-5,15 (m, 2H), 5,57, 5,72 (dd, IH), 7,25 (m, 5H), 7,95 (dd, 2H), 8,35 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 580 (M-l), 598 ((M+H2O)-1).
Příklad 42 ,^Ι-Ο+Ν'ζ^Ν S—Q-N°! Ό H-FÍ-! y
(212)
54CZ 5U1035 BO
Redukce se provede postupem popsaným v příkladu 40 s výtěžkem 79 %.
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,81 (dd, 6H), 1,82 (m, 1 Η), 1,95 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 5 2,6-3,15 (m, 6H), 3,6-3,75 (m, 3H), 4,03 (t, IH), 4,28 (m, IH), 4,96 (šs, IH), 6,07 (s, 2H),
6,65 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,42 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 568 (M-l).
io
Příklad 43
(226)
OH (24S)
Redukce se provede postupem popsaným v příkladu 40 s výtěžkem 98 %; směs 1:1 diastereomerů.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,82 (m, 6H), 1,75-2,0 (m, 2H), 2,05 (m, IH), 2,6-3,2 (m, 6H), 3,55-3,8 (m, 4H), 4,02, 4,22 (m, t, IH), 4,75 (m, IH), 4,90, 5,01 ((d,d), IH), 6,12 (s, IH), 6,68 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,49 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum(ES-): 550 (M-l), 568 ((M+H3O)-1).
Příklad 44
Farmakokinetika u bys Sprague-Dawley po jednorázové perorální dávce
Zsl účelem studia farmakokinetiky proléčiva podle předkládaného vynálezu se podává samcům a 30 samicím krys Sprague-Dawley jednorázová perorální dávka série pro forem podle předkládaného vynálezu a látky VX-478. Testuje se podávání stejného látkového množství řady proforem podle předkládaného vynálezu s různými farmaceutickými nosiči.
Oddělené skupiny samců a samic krys Sprague-Dawley (3/pohlaví/skupina) obdržely perorální 35 dávku sloučeniny 229 v různých nosičích (vždy stejný molámí ekvivalent 40 mg/kg látky VX478). Nosiče sloučeniny 229 byly: 1) voda; 2) 5/4/1; 3) PEG 400; 4) TPGS/PEG 400; a 5) PEG. Nosiče látky VX^178 byly: 1) 33% TPGS/PEG400/PEG; a 2) 12,51% TPGS/PEG 400/PEG.
V různých časových intervalech po podání byly odebírány vzorky krve a byly analyzovány pro40 střednictvím HPLC a hmotnostního spektra na přítomnost jak látky 229, tak jejího metabolitu a látky VX-478. Výsledky této studie jsou uvedeny níže v tabulce IV.
-55CZ 301653 B6
Tabulka IV
Sloučenina 229 229 229 229 VX478 VX-478 j I
nosič HjO HjO:PG:EiOH 5:4:1 i PEG 400 I i TPGS/PEG 4CXVPG 33% TPGS/ PEG 400/ PG 125% TPGS/ í PEG 400/PG
počet krys 3 3 i 3 3 6 D3
moiárnl ekviv. ctávka/dávka 475 ’í mg/kg) - 40 PO i í 40 PO 1 1 40 PO í I ! 40 PO 41 PO 50 PO
i AUC : (ug*h /ml) ί 11.72 4.B I 10.6*74 7.4 21.8 8.2 2 1.6 29.6258 16221.8
Cmax (μΜ) i 1 ! 7.1Í 1.7 3.320.6 i 3.1 i 0.3 3020,7 14,022.2 6.021.0
poločas (h) | |1.7* 3.4* 2.8* 2.8* 2.520.8 2.2Í 1.0
rel. dost, VX-478 39.57 90.277 35.8t81.8Tt 25.0T 57.1 tt 27.77 63.377 referenční referenční 1 í
- ekvivalentem 40 mg/kg látky VX-478 je 50 mg/kg látky 229
- po 15 minutách nebyla v plasmě nalezena žádná látka 229 (první datový bod) představuje harmonický střed relativní dostupnost látky VX^I78 v porovnání s prototypem klinické formulace relativní dostupnost látky VX-478 v porovnání s prototypem toxikologické formulace io Podobná studie byla provedena u psů za použití kapsulí sloučeniny 229 a roztoku ethanol/methylcelulóza. Srovnávací byl TPGS obsahující roztok látky VX-478. Výsledky této studie jsou uvedeny níže v tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina 229 229 VX-478
nosič pevné kapsule methylcelulosa ve směsi 5 * ethanolu a vody 22% TPGS/PEG 400/PG
počet psu 2 2 >2
molární ekviv. cávka/dávka 479 mg/kg) 17 PO 17 PO 17 PO
AUC (pgh/ml) 16,712.7 14,2+3,2 23,5:7,4
Cmax (pg/ml) 6, lil,7 6,3+0,3 6,8±1,1
Tmax (h) 2,3:0,6 0,5 + 0,5 1,0+0,B
rel. dostup. VX4>θ (1) 71,1 60,4 referenční
Výsledky dokazují, že perorální podávání sloučeniny 229 jako vodného roztoku vede v porovná20 ní s ostatními studovanými nosiči ke zlepšené biologické dostupnosti. Rovněž po podání sloučeniny 229 nebyla v krevním vzorku z prvního intervalu detekována žádná látka 229 (nebo pozdější vzorek), což ukazuje na první metabol ickou cestu k VX-478. Srovnání vodné dávky sloučeni-56CZ JU1&X5 BĎ ny 229 se dvěma nevodnými prostředky použitými pro VX-478 ukázalo ekvivalenci v dodávce, což ilustruje rozsah nalezený pro biologickou dostupnost.
Příklad 45
K míchanému roztoku 1,07 g (2,0 mmol) sloučeniny 197 v 10 ml bezvodého pyridinu se pří 5 °C io přidá 0,28 ml (3,0 mmol) oxidchloridu fosforečného. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se při 20 °C po dobu 3 hodin. Pak se ochladí na 0 °C a rozloží 10 ml vody. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a promyje se 20 ml
1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát) a poskytne
280 mg sloučeniny 400 (výtěžek 23 %).
^-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid); 0,86 (dd, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,84 (d, 2H), 2,95 (dd, IH) 3,06 (m, IH), 3,25 (dd, IH), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,20 (m, IH), 4,35 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,40 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 596 (M-l).
Sloučenina 400 se převede na sloučeninu 401 za použití standardní hydrogenace popsané výše s H2/Pd/C (10 % palladia na uhlí) za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin pri teplotě místnosti v rozpouštědle methanokvoda (5:1). Získá se 68 % sloučeniny 401.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,85 (dd, 6H), 2,0 (m, 2H), 2,6-3,1 (m, 4H), 4,15 (m,
1H), 4,40 (m, 1H), 6,1 (šs, 1H), 6,61 m (2H), 7,2-7,5 (m, 7H).
Hmotnostní spektrum(ES-): 566 (M-l).
-57CZ 301653 B6
Příklad 46
K míchanému roztoku 1,2 g (3,15 mmol) HATU, 0,2 g (1,47 mmol) HOAt a 0,4 g (4,0 mmol)
NMM v 10 ml DMF se přidá 1,0 g (2,8 mmol) Na-í-Boc-nd-Cbz-L-omithinu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 0,5 g (1,0 mmol) sloučeniny 218. Roztok se míchá 12 hodin pri teplotě 50 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 100 ml etheru a směs se extrahuje 5 x 50 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a io zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (hexan-ethylacetát (1:1), pak Čistý ethylacetát) za získání 410 mg (48 %) sloučeniny 350.
Sloučenina 350 A; 'H-NMR (deuterochloroform): 0,85 (dd, 6H), 1,41 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 2,75-3,25 (m, 6H), 3,60-3,90 (m, 6H), 5,15 (dd, 2H),
7,27,4 (m, 10H), 7,68 (dd, 4H).
Hmotnostní spektrum (ES—): 852 (M-l),
Hmotnostní spektrum (ES+): 854 (M+l).
Sloučenina 350 B; ‘H-NMR (deuterochloroform): 0,81 (dd, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,40-2,10 (m, 9H), 2,70-3,20 (m, 8H), 3,60-3,90 (m, 6H), 4,10 (m, IH), 4,80 (d, IH), 5,04 (šs, 2H), 7,17,3 (m, 10H), 7,61 (s,4H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 866 (M-l).
Hmotnostní spektrum (ES+): 868 (M+l).
Sloučenina 350 C;1 H-NMR (deuterochloroform): 0,86 (dd, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,6030 2,10 (m,7H), 2,70-3,15 (m,6H), 3,60 (d, IH), 3,70-4,10 (m, 6H), 4,81 (d, IH).
Hmotnostní spektrum (FAB+): 1 030 (M+l), 1 052 (M+Na),
-58CZ 3(11653 B6
Sloučeniny 35OA, 3SOB a 3SOC se převedou na sloučeniny 402, 403 a 404 za použití standardní hydrogenace uvedené výše: H2/Pd/C(I0 %), atmosférický tlak, 4 hodiny, teplota místnosti, rozpouštědlo: ethanol, výtěžek: 81 %.
Sloučenina 402; 1 H-NMR (deuterochloroform): 0,80 (dd, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,8 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,75-3,30 (m, 8H), 3,50-4,00 (m, 7H), 4,55 (šs, IH), 7,2 (m, 5H), 7,60 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES+); 720 (M+1).
io
Sloučenina 403; lH-NMR (deuterochloroform): 0,87 (dd, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,50-2,00 (m, 8H), 2,08 (m, IH), 2,75-3,15 (m, 8H), 3,60 (d, IH), 3,75-3,90 (m, 5H), 4,28 (šs, IH), 4,92 (d, IH), 5,11 (m, IH), 5,27 (šs, IH), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,70 (s, 4H).
Hmotnostní spektrum (ES+): 734 (M+1).
Sloučenina 404; 'H-NMR (deuterochloroform): 0,80 (dd, 6H), 1,32 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 7H), 2,60-3,20 (m, 8H), 3,40-3,80 (m, 5H), 5,0 (šs, IH), 7,05-7,2 (m, 5H), 7,50-7,80 (m, 4H). Hmotnostní spektrum (ES+); 762 (M+1).
Příklad 47
K míchanému roztoku 260 mg (0,3 mmol) sloučeniny 350A, 350B nebo 35OC ve 20 ml chloroformu se přidá 5 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a k reakční směsi se přidají 2 ml (11 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 1 ml (10 mmol) acetanhydridu.
Roztok se 1 hodinu míchá a pak se odstraní rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent ethylacetát-ethanol 9:1) za získání 170 mg (71%) sloučeniny 351 A, 351B nebo 35 IC.
Sloučenina 351 A; 'H-NMR (deuterochloroform): 0,85 (dd, 6H), 1,60 (m, 3H), 1,80-2,00 (m,
3H), 2,06 (2, 3H), 2,75 (dd, IH), 2,80-3,20 (m, 5H), 3,60-3,90 (m, 7H), 4,85 (d, 2H), 5,10 (m, 3H), 6,46(d, IH), 7,25 (m, 10H), 7,67 (s, 4H), 9,30(s, IH).
Hmotnostní spektrum (ES+): 796 (M+1), 818 (M+Na).
Sloučenina 351B; 'H-NMR (deuterochloroform): 0,80 (dd, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,70 (dd, IH), 2,75-3,20 (m, 7H), 3,55 (d, IH), 3,75 (m, 6H), 4,45 (kv, IH), 4,83 (d, IH), 4,95 (t, IH), 5,03 (šs, 3H), 6,46 (d, IH), 7,20 (m, Ι0Η), 7,61 (s,4H),9,29(s, IH).
Hmotnostní spektrum (ES+): 810 (M+1), 832 (M+Na).
Sloučenina 35IC; 1 H-NMR (deuterochloroform): 0,85 (dd, 6H), 1,70-2,00 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,70 (dd, IH), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,10 (dd, IH), 3,60 (d, IH), 3,65—4,00 (m, 6H), 4,1 (m,
-59CZ 301653 B6
IH), 4,62 (kv, IH), 4,82 (d, IH), 5,00-5,30 (m, 5H), 7,10-7,40 (m, 15H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (m, 3H) 9,18 (šs, IH), 9,45 (šs, IH), 9,56 (šs, IH).
Hmotnostní spektrum (FAB+): 972 (M+l), 994 (M+Na),
Konverze sloučenin 351A, 351C a 351C na sloučeniny 405, 406 a 407 se provede za použití standardní hydrogenace uvedené výše:
io H2/Pd/C (10%), atmosférický tlak, 4 hodiny, teplota místnosti, rozpouštědlo ethanol, výtěžek -46%.
Sloučenina 405; 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,85 (dd, 6H), 1,62 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,00-2,2 (m, 2H), 2,75-3,00 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 5H),
4,54 (m, IH), 5,00 (m, IH), 5,11 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,80-8,00 (m, 5H), 10,72 (s, IH).
Hmotnostní spektrum (ES+): 662 (M+l).
Sloučenina406; 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,80 (dd, 6H), 1,30-1,80 (m, 7H), 1,85 20 (s, 3H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,40-3,80 (m, 4H),
4,35 (m, IH), 4,90 (s, 1H), 5,00 (d, IH), 7,08-7,25 (m, 5H), 7,50 (šs, IH), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 10,54 (s, IH),
Hmotnostní spektrum (ES+): 676 (M+l).
Sloučenina407; 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,80 (dd, 6H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,86 (s, 3H, 2,00 (m, 2H), 2,75 (dt, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,10 (kv, 2H), 3,40-3,70 (m, 5H), 4,39 (kv, IH), 4,92 (šs, IH), IH), 5,01 (d, IH), 7,20 (m, 5H), 7,70 (d+m, 3H), 7,81 (d, 2H), 8,30 (d, IH), Kb60(s, IH).
Hmotnostní spektrum (ES+): 704 (M+l).
Příklad 48
-60CZ JUIOW Bb
K míchanému roztoku 2,14 g (4,00 mmol) sloučeniny 197 ve 20 ml toluenu obsahujícího 10 % pyridinu se přidá 1,0 g (7,5 mmol) methanfosfonyldichloridu. Směs se míchá 5 hodin pri 100 °C, pak se ochladí na 40 °C a přidají se 2 g (18,5 mmol) benzylalkoholu a směs se míchá 12 hodin při °C, Pevná látka se odfiltruje, dvakrát promyje 10 ml toluenu a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluenty: hexan-ethylacetát (1:1) a pak čistý ethylacetát) za získání 550 mg (20 %) sloučeniny 352.
’Η-NMR (deuterochloroform): 0,67 (dd, 6H), 1,53 (d, 3H), 1,70 (m, IH), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,65-3,20 (m, 6H), 3,55 (d, IH), 3,80 (m, 3H), 4,10 (m, IH), 4,70 (kv, IH), 4,90-5,20 (m, 4H), io 6,37 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,90 (d, 2H), 8,30 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES+): 704 (M+l), 726 (M+Na).
OBn
Sloučenina 352 se převede na sloučeninu 408 za použití standardní hydrogenace uvedené výše: H2/Pd/C (10 %), atmosférický tlak, 2 hodiny, teplota místnosti, rozpouštědlo methanol, výtěžek: 78 %.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,84 (dd, 6H), 1,44 (d, 3H), 1,82 (m, IH), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,10 (d, IH), 3,39 (d, IH), 3,45-3,80 (m, 4H), 4,14 (t, IH), 4,53 (tn, IH), 5,00 (šs, IH), 6,68 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,50 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 582 (M-l).
I když byla popsána celá řada provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že základní interpretaci lze pozměnit za získání dalších provedení, která používají produkty a postupy předkládaného vynálezu. Proto je logické, že je rámec vynálezu definován připojenými nároky přesněji než specifickými provedeními, která byla prezentována příklady.

Claims (24)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sulfonamidový derivát obecného vzorce I nebo XXIII:
D (B)x-N—C (G)x
H
C-C-N-SO-—E b I
OR7 D' (I) nebo
Ht—(CH?)X so2-e ^d3 (XXIII), kde:
skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; skupina Ht; skupina -R-Ht; -R1alkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituoio váná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina
-NR2-CO-N(R2)2 nebo skupina -CO-N(R2)2; -R^alkenylová skupina obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1
2. Sulfonamidový derivát podle nároku 1, který má strukturu obecného vzorce XXII:
io kde A, D', R7 a E jsou definovány podle nároku 1.
3. Sulfonamidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce XXII, kde
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina 3-tetrahydrofuryl-OC(0}-, skupina 3-(1,5—diot5 xan)-O-C(O)- nebo skupina 3-hydroxyhexahydrofura[2,3-b]furyl-0-C(0)-;
D' je alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalky lová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -O-Q a Q;
E je arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -C(O)O-R2, skupina -C(O}N(R2)2, skupina -S(O)2-N(R2)2, skupina -N(R2)-C(O)-R2, skupina -C(O)-R2, skupina -S(O)n25 R2, skupina -OCF3, skupina -S(O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N(R2)-S(O)2-R2, atom halogenu, skupina -CF3, skupina -NO2, skupina Q, skupina -OQ, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2) (R7) nebo skupina -N(R7)2; nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, přičemž jmenovaný hetrocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle
30 na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R4 nebo skupina Ht; a
-66CZ ,5111030 BO
Ht, pokud je definována jako část skupiny R3, je definována podle nároku 1 až na vyloučení heterocyklů.
4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk] [l,4]benzodiazepin-2(l//)-on, tj. TIBO, nevirapin, interleukin-2, tj. IL-2, granulocytámí a makrofágové kolonie stimulující faktor, tj. GMCSF, interferon alfa nebo etythropoietin.
5
4. Sulfonamidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce XXII, kde:
E je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, kdy jmenovaný heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R4 nebo skupina Ht.
io
5 kde R7 je skupina -PO3 2 Ca2+.
5. Sulfonamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, který má strukturu obecného vzorce:
kde:
R7 je vybrána ze skupin -PO? Na2\ -PO32_K2+, -PO?'Mg2+,
6. Sulfonamidový derivát podle nároku 5, který má strukturu obecného vzorce:
kde:
R7 je vybrána ze skupin -PO?“Na2+, ~PO?’K2+ nebo -PO?Ca2\
-67CZ 301653 B6
7. Sulfonamidový derivát podle nároku 6, který má strukturu obecného vzorce:
8. Sulfonamidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce XXII, který má strukturu
9. Sulfonamidový derivát podle nároku 8 obecného vzorce XXII, kde každé M je atom sodíku.
15
10. Sulfonamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce XXIII, kde
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený hetero20 cyklus; kde jakákoli ze skupin R3 je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(O)-NH-R2, skupina S(O)nN(R2)2, skupina -Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C(O)O-R2 a skupina N(R2)-<(O)-R2; a
D' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 3 ato25 my uhlíku; přičemž skupina D' je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina OR2, skupina -O-Q nebo skupina Q.
11. Sulfonamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, který má strukturu obecného
30 vzorce XXXÍ:
-68CZ JU1OJJ DO (XXXI), kde A, R3, R7, D' a E jsou definovány podle nároku 1.
5
12. Sulfonamidový derivát podle nároku 11 obecného vzorce ΧΧΧΪ, kde
A je skupina R-Ht, každá skupina R3 je nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popríio pádě substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina
-C(O)-NH-R2, skupina -S(O)„N(R2)2, skupina -Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -CO2R2 nebo skupina -N(R2)-C(O)-R2; a
D' je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou is vybranou z množiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina
-OR2, skupina -O-Q; a E je skupina Ht, skupina Ht-Ht a skupina -N(R2) (R3).
13. Sulfonamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, vybraný z kterékoliv z následujících sloučenin:
69CZ 301653 B6
Slouč. R? w 198 ^o^yNO2 -no2 199 0 k^NMe -nh2 200 0 A0^NMe2 -nh2 201 0 N H -nh2 202 0 k^NH -nh2 203 O Λν^νη2 H -nh2 204 O X ^N^^NHo H -NHj 205 0 H -nh2 206 0 -nh2
-70CL JU1O3J DO
Siouč. R7 W 207 -nh2 208 -no2 209 0 x^z'°x/^OMe -no2 210 0 ^AMe -nh2 211 Va, -nh2 212 c -nh2 213 0 -nh2 214 0 Sh2 -wh2 215 O -nh2 216 0 Α'θ'^Ν-^ΝΜθ? Me -nh2
-71 CZ 301653 B6
Slouč. R7 w 217 -nh2 219 0 A./°^0-CH3 0 xH'^sZ°'s/^‘OMe VN 220 0 II P'H Z i M OH -no2 221 0 Z^OH OH -NOz 222 0 Z^OH OH -nh2 223 0 II z prO’Na ONa -nh2 231 0 0 x ch3 0 H * 237 0 -NO2 238 -SO3H -NO2 239 -SO3H -nh2 240 \S © -no2
-72CZ BÓ
Slouč. R’ w 241 \S © © /\ /\>NMe3 0 0 v -nh2 245 0 II P —u Z ' H OK -nh2 246 0 Πη2 -nh2 247 -^^°ch3 -nh2 248 λ -nh2 249 3 ^/CH3 “NH2 250 0 -nh2 251 c nh2 -nh2 252 0 θ \\ nh2 -nh2
-73CZ 301653 B6
Slouč. R’ w 253 0 NH2 OH -nh2 254 r~Q • / -nh2 261 ) kch3 H 3 ^ch3 262 \/CH3 H •\/CH3 263 0 CH3 0 -nA-,/CH3 H 264 PO3K2 -nh2 265 PO3Ca -nh2 266 PO3Mg -nh2 267 0 COOtBu A -nh2 308 N '^CH, CH -nh2
-74CZ JU103J BO
-75CZ 301653 B6
Sloučenina R7 w 243 Η—P— fl O -no2 244 Η—P— !l 0 -nh2
přičemž Me znamená methylovou skupinu, Ac je acetylová skupina, Bn je benzylová skupina a t-Bu je terc-butylová skupina.
14. Sulfonamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, který má strukturu:
io 15. Farmaceutická kompozice pro léčení infekce virem, který se vyznačuje aspartylproteázou, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sulfonamidového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 14; a farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvant nebo vehikulum.
15 virem je HIV.
15 vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
15 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -N(R2)-CO-N(R2)2 nebo skupina -CON(R2)2; nebo skupina R7;
každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O)-, skupina -S(O)2skupina -C(O)-C(O)-, skupina -ÁX(O)-, skupina -O-S(O)2“, skupina -N(R2)-S(O)2~ skupina
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že jmenovaným
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že je farmaceutická kompozice formulována pro perorální podání.
20
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t i m , že dále obsahuje jedno nebo více činidel vybraných z antivirového činidla, jiného inhibitoru HIV proteázy, než je sulfonamidový derivát podle nároku 1, a imunostimulátoru,
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje
25 jedno nebo více Činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří zidovudin, tj. AZT, zalcitabin, tj. ddC, didanosin, tj. ddl, stavudin, tj. d4T, lamivudin, tj. 3TC, 5-chlor-2',3-ďideoxy-3'-fluoruridin, tj. 935U83, abacavir, tj. 1592U89, (-)-c/5-5-fluor-l-[2-( hydroxy methy 1)-1,3-0 xathíolan-5yljcytosin, tj. 524W91, saquinavir, tj. Ro31 8959, indinavir, tj. L—735 524, N-terc-butyl-N'isobutyl-N'-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[4-amino-l,4-dioxo-2(SH2-chinoIinylkarbox30 amido)buty lamino] butyl] močovina, tj. SC-52151, ritonavir, tj. ABT 538, nelfinavir, tj. AG 1343, [4R-(4alfa,5alfa,óbeta,7beta)]-l,3-bis[(3-aminofenyl)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7bis(fenylmethyl)-2//-l,3-diazepin-2-on-dimethansulfonát, tj. XM 412, N,N'-di-/w-aminobenzyl-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-l,3-diazacyklohept-2-on, tj. XM450, 1,1-dimethylethylester kyseliny [(1 S,2S,4R)-2-hydroxy-5-[[( 1 S)-2-methyl-l -[[[(1 S)-2-(4-morfolinyl)-2-oxo35 1 -(feny Imethy l)ethy 1] amino] karbony 1] propyl Jam inoJ-5-oxo-1,4-bis(feny Imethy l)pentyl]karbamové, tj. CGP 53 437, tucaresol, polysulfatované polysacharidy, ganciclovir, ribavirin, acyclovir,
-76CZ 3U1653 B6
20. Použití sulfonamidového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 14 k přípravě léčiva pro inhibici aktivity aspartylproteázy u savce infikovaného HIV.
20 která je popHpadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, kteráje popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q;
každá skupina Q je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří tříčlenný až sedmičlenný nasy25 cený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku, síry, skupina S(O)„ nebo skupina N(R2); přičemž libovolný kruh ve skupině Q je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina
30 -R2, skupina -N(R2>2, skupina -N(R2)-C(O>-R2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina
-C(O)OR2, skupina -C(O)-N(R2)2, atom halogenu nebo skupina -CF2;
E je skupina vybraná z množiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina -O-R3; skupina -N(R2) (R3); alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kteráje popřípadě
35 substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kteráje popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený uhlíkatý cyklus obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo
40 skupina Ht; nebo nenasycený uhlíkatý cyklus obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -SR2,
45 skupina -C(O)-NHR2, skupina -S(O)2-NHR2, atom halogenu, skupina -NR2-C(O)-R2, skupina -N(R2>2 nebo skupina -CN;
každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří
-63CZ 301653 B6 •H2C-oA o'
CH, θ ry,
NMe2, .NHAc
-(L)-tyrosin, O (L)-lysin, -PO3Na2/
An3/NH , -PO3Mg, -PO3 (NH4) 2, -CH2-OPO3Na2,
NH,
-SO3(NH4),
-(L)-serin, -SQ3Na,
-CH2-OSO3Na, N^NMe2 Me
-CH2-OSO3 (NH4) , X^N^xx^NHj , o
-64H
O O 0 ' acetylová skupina, , f
VZ JU103.3 HO
NHr
-(L)-valin, -(L)-glutamová kyselina, - (L) -asparagová kyselina,
- (L) -γ-t-butyl-asparagová kyselina 0 r°\
- (L) - (L) -3-pyridylalanin, - (L) -histidin, -CHO, /UsCF3
-65CZ 301653 B6 . NH, OH nebo 7 kde Ac je acetylová skupina, Me je methylová skupina, Bn je benzylová skupina a tBu je terčbutylová skupina.
20 -N(R2HO)- nebo skupina -N(R2)-C(O>C(O>-;
každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený
25 heterocyklus obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síty a skupina S(O)„; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována ke skupině Q; a kde je libovolný člen uvedených skupin Ht popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, sku30 pina -N(R2)2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -C(O)O-R2, skupina -€(O)-N(R2)2, skupina -S(O)z-N(R2)2, skupina -N(R2)-C(O)“R2, skupina -C(O)-R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCFj, skupina S(O)„-Q, methylendioxy skupina, skupina -N(R2)-S(O)2-R2, atom halogenu, skupina -CF3, skupina -NO2, skupina Q, skupina -OQ, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R ) (R7) nebo skupina -NCR7^;
každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná skupinou Q;
skupina B, pokud je přítomna, je skupina -N(R2)-C(R3)r-C(O)-;
každé xje nezávisle 0 nebo 1;
každá skupina R3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
45 cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde libovolný člen z uvedených skupin R3, kromě atomu vodíku, je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina
-62-OR2, skupina -C(O)-NH-R2, skupina -S(O)n-N(R2)2, skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -CO2R2, skupina N(R2)-C(O)-R2;
každé n je nezávisle 1 nebo 2;
skupina G, pokud je přítomna, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo, pokud G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jsou k sobě skupina G a skupina R7 vázané buď přímo, nebo přes můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo, pokud je skupina G io nepřítomna, je atom, na který je skupina G navázána, navázán přímo na skupinu R7 ze skupiny
OR7;
D a Dr jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří skupina Q; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kteráje popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami
21. Použití sulfonamidového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 14 k přípravě léčiva pro léčení HIV infekce u savce.
io
22. Použití podle nároku 21, při němž uvedené léčivo dále obsahuje jedno nebo více dalších činidel vybraných z antivirového činidla, jiného inhibitoru HIV proteázy, než je sulfonamidový derivát podle nároku 1, a imunostimulátoru.
15
23. Použití podle nároku 22, při němž se uvedené další činidlo vybere ze skupiny, kterou tvoří zidovudin, tj. AZT, zalcitabin, tj. ddC, didanosin, tj. ddl, stavudin, tj. d4T, lamivudin, tj. 3TC, 5chlor-2',3-didoexy-3'-f1uoruridin, tj. 935U83, abacavir, tj. 1592U89, (-)-cřs-5-fluor-l-[2(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]cytosin, tj. 524W91, saquinavir, tj. Ro 31 8959, indinavir, tj. L-735 524, N-/erc-butyl-N-isobutyl-N'-[2(R)--hydroxy-4-fenyl-3(S)-[4-amÍno-l,420 dioxo-2(S)-(2-chinoIinylkarboxamido)butylamino]butyl]močovina, tj. SC-52151, ritonavir, tj. ABT 538, nelfinavir, tj. AG 1343, [4R-(4alfa,5alfa,6beta,7beta)]-l,3-bis[(3-aminofenyl)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(fenylmethyl)-2//-l,3-<iiazepin-2-on-dimethansulfonát, tj. XM412, N,N'-di-m-aminobenzyl-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-l,3-diazacyklohept-2on, tj. XM 450, 1,1-dimethylethylester kyseliny [0S,2S,4R)-2-hydroxy-5-[[(lS}-2-methyI-l25 [[[(1S )-2-( 4-morfo! iny l)-2-oxo-1 -(feny Imethy l)ethyl]am i no] karbonyl] propy l]amíno]-5-oxol,4-bis(fenylmethyl)pentyl]karbamové, tj. CGP53 437, tucaresol, polysulfatované polysacharidy, ganciclovir, ribavirin, acyclovir, 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk] [l,4]benzodiazepin-2(177)-on, tj. TIBO, nevirapin, interleukin-2, tj. IL-2, granulocytámí a makrofágové kolonie stimulující faktor, tj. GM-CSF, interferon alfa nebo erythropoietin.
24. Použití podle nároku 21, při němž je uvedené léčivo určeno pro perorální podání.
CZ20002363A 1997-12-24 1998-03-09 Deriváty sulfonamidu a farmaceutický prostredek, který je obsahuje CZ301653B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/998,050 US6436989B1 (en) 1997-12-24 1997-12-24 Prodrugs of aspartyl protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002363A3 CZ20002363A3 (cs) 2000-11-15
CZ301653B6 true CZ301653B6 (cs) 2010-05-12

Family

ID=25544691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002363A CZ301653B6 (cs) 1997-12-24 1998-03-09 Deriváty sulfonamidu a farmaceutický prostredek, který je obsahuje

Country Status (43)

Country Link
US (5) US6436989B1 (cs)
EP (2) EP0933372B1 (cs)
JP (3) JP3736964B2 (cs)
KR (1) KR100520737B1 (cs)
CN (2) CN101565412A (cs)
AP (1) AP1172A (cs)
AR (1) AR017965A1 (cs)
AT (1) ATE382042T1 (cs)
AU (1) AU755087B2 (cs)
BG (1) BG64869B1 (cs)
BR (1) BR9814480A (cs)
CA (1) CA2231700C (cs)
CO (1) CO4990992A1 (cs)
CZ (1) CZ301653B6 (cs)
DE (2) DE69838903T2 (cs)
DK (1) DK0933372T3 (cs)
EA (1) EA003509B1 (cs)
EE (1) EE04466B1 (cs)
ES (1) ES2299193T3 (cs)
FR (1) FR08C0015I2 (cs)
HK (1) HK1021737A1 (cs)
HU (2) HU229596B1 (cs)
ID (1) ID24962A (cs)
IL (2) IL136941A0 (cs)
IS (1) IS2817B (cs)
LU (1) LU91426I2 (cs)
ME (1) MEP82008A (cs)
MY (1) MY131525A (cs)
NL (1) NL300339I2 (cs)
NO (2) NO326265B1 (cs)
NZ (1) NZ505776A (cs)
OA (1) OA11468A (cs)
PE (1) PE20000048A1 (cs)
PL (1) PL202845B1 (cs)
PT (1) PT933372E (cs)
RS (1) RS52483B (cs)
SI (1) SI0933372T1 (cs)
SK (1) SK287123B6 (cs)
TR (1) TR200002615T2 (cs)
TW (1) TW486474B (cs)
UA (1) UA72733C2 (cs)
WO (1) WO1999033815A1 (cs)
ZA (1) ZA9811830B (cs)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
AU763658B2 (en) 1998-06-02 2003-07-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo(2,3d)pyrimidine compositions and their use
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
AU6329599A (en) * 1998-09-28 2000-04-17 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
DK1370543T3 (da) 2001-02-14 2007-02-19 Tibotec Pharm Ltd Bredspektrede 2-(substitueret amino) benzothiazol- sulfonamid-HIV-proteaseinhibitorer
EE05384B1 (et) 2001-04-09 2011-02-15 Tibotec�Pharmaceuticals�Ltd. LaiaspektrilisedÁ2-(asendatudÁamino)bensoksasoolsulfoonamiididÁkuiÁHIVÁproteaasiÁinhibiitorid,ÁnendeÁkasutamine,ÁfarmatseutilineÁkompositsioonÁjaÁmeetodÁretroviiruseÁreplikatsiooniÁinhibeerimiseks
AU2002310818B2 (en) 2001-05-11 2007-12-13 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US7576084B2 (en) * 2001-10-12 2009-08-18 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
EP2050751A1 (en) 2001-11-30 2009-04-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
CN1816551A (zh) 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
KR20040068317A (ko) 2001-12-20 2004-07-30 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피리미딘 ａ₂ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및용도
KR100942743B1 (ko) 2001-12-21 2010-02-16 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US20060128692A1 (en) 2002-04-26 2006-06-15 Gilead Sciences, Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MXPA04011466A (es) 2002-05-17 2005-02-14 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de la proteasa de hiv de benzisoxazol sulfonamida sustituida de amplio espectro.
EP1546153A1 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2425031A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-01 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
US7417055B2 (en) 2003-04-25 2008-08-26 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitory phosphonate analogs
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA200600221A1 (ru) 2003-07-09 2006-06-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещённые соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2292590A3 (en) * 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20050119163A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
PL1699455T3 (pl) * 2003-12-15 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Heterocykliczne inhibitory proteaz aspartylowych
CA2549869C (en) 2003-12-18 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
WO2005063751A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US7718633B2 (en) 2004-07-06 2010-05-18 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
JP2008508291A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤としてのヌクレオシドホスホネート結合体
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
EP2165709B1 (en) * 2004-08-02 2016-03-16 Ambrilia Biopharma Inc. Pharmaceutical compositions comprising a lysine based compound and an HIV antiviral or antiretroviral agent
EP1789030A2 (en) 2004-08-30 2007-05-30 Interstitial Therapeutics Medical implant provided with inhibitors of atp synthesis
KR20070094754A (ko) 2004-12-01 2007-09-21 데브젠 엔브이 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
EP1938691A3 (en) 2004-12-17 2009-07-22 Devgen NV Nematicidal compositions
RU2416616C2 (ru) * 2005-01-19 2011-04-20 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения
EP1855672A4 (en) * 2005-03-11 2011-11-30 Glaxosmithkline Llc HIV PROTEASE INHIBITORS
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
CA2606025A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
EP1940856B1 (en) 2005-10-21 2014-10-08 Universiteit Antwerpen Novel urokinase inhibitors
AR057182A1 (es) 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
AR058238A1 (es) 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
DK1954718T3 (en) 2005-11-30 2014-12-15 Abbvie Inc Anti-A-globulomer antibodies antigenbindingsgrupper thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods for producing said antibodies,
AU2006319716B2 (en) * 2005-11-30 2012-02-02 Taimed Biologics, Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
EP1976877B2 (en) 2005-11-30 2016-10-05 AbbVie Inc. Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
AU2006330277B2 (en) * 2005-12-27 2011-10-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition
BRPI0714211B8 (pt) 2006-07-13 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende
WO2008028688A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compounds and methods for 18f labeled agents
CA2664118A1 (en) 2006-09-21 2008-07-03 Ambrilia Biopharma Inc. Protease inhibitors
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
EP2486928A1 (en) 2007-02-27 2012-08-15 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
EP2522367B1 (en) * 2007-03-12 2016-01-20 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
JP5536647B2 (ja) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
EP2053033A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
EP2100900A1 (en) 2008-03-07 2009-09-16 Universitätsspital Basel Bombesin analog peptide antagonist conjugates
DK2283024T3 (da) 2008-03-10 2013-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilinpyrimidiner som PLK-kinaseinhibitorer
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
WO2010005986A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
KR101687841B1 (ko) 2008-12-09 2016-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US20120135965A1 (en) * 2009-05-20 2012-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
US9085592B2 (en) 2009-09-16 2015-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
EP2501431B1 (en) 2009-11-19 2020-01-08 Wellinq Medical B.V. Narrow profile composition-releasing expandable medical balloon catheter
WO2011085130A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof
DK3494972T3 (da) 2010-01-27 2024-01-29 Viiv Healthcare Co Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20110224443A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava Preparation of fosamprenavir calcium
WO2011114212A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Lupin Limited Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir
CA2796339C (en) 2010-04-15 2020-03-31 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
WO2011141515A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diagnostic agents for amyloid beta imaging
US20130211108A1 (en) 2010-06-18 2013-08-15 Mylan Laboratories Ltd Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
US9062101B2 (en) 2010-08-14 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
EP2614055A2 (en) * 2010-09-10 2013-07-17 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
WO2012085625A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Lupin Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
US8993786B2 (en) * 2011-02-10 2015-03-31 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof
MX360782B (es) 2011-06-21 2018-11-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de arni similares a angiopoyetina 3 (angptl3) y metodos para su uso.
EP3597750B1 (en) 2011-06-23 2022-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US9309213B2 (en) 2011-07-11 2016-04-12 Purdue Research Foundation C-3 substituted bicyclooctane based HIV protease inhibitors
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO2013105118A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
EP2700396A3 (en) 2012-06-20 2015-04-29 Sylphar Nv Strip for the delivery of oral care compositions
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
ES2657608T3 (es) 2012-12-05 2018-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de arni de pcsk9 y métodos de uso de las mismas
RS56663B1 (sr) 2013-03-14 2018-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Irnk sastavi komponente komplementa c5 i metode za njihovu upotrebu
SG10201804472YA (en) 2013-05-22 2018-07-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc SERPINA1 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2014268529C1 (en) 2013-05-22 2020-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. TMPRSS6 iRNA compositions and methods of use thereof
CA3107872A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component irna compositions and methods of use thereof
EP3960860A3 (en) 2014-02-11 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
WO2015175510A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
CN112852809A (zh) 2014-05-22 2021-05-28 阿尔尼拉姆医药品有限公司 血管紧张素原(AGT)iRNA组合物及其使用方法
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
EP3191591A1 (en) 2014-09-12 2017-07-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
EP3904519A1 (en) 2014-10-30 2021-11-03 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
CA2968114A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
EP3256587A2 (en) 2015-02-13 2017-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016168286A1 (en) 2015-04-13 2016-10-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
CN108025187A (zh) 2015-04-28 2018-05-11 新南创新私人有限公司 靶向nad+以治疗化学疗法和放射疗法引发的认知损害、神经病变和不活动
TWI727948B (zh) 2015-05-06 2021-05-21 美商阿尼拉製藥公司 第十二因子（哈格曼因子）（Ｆ１２）、激肽釋放素Ｂ、血漿（夫列契因子）１（ＫＬＫＢ１）及激肽原１（ＫＮＧ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
EP3350328A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof
CA2997955A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
SG11201804729RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Genzyme Corp Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
JP2018536689A (ja) 2015-12-10 2018-12-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）シャペロン（ＳＣＡＰ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP3469083A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018112320A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
DK3621963T3 (da) 2017-05-11 2024-04-15 Remynd N V Forbindelser til behandling af epilepsi, neurodegenerative lidelser og andre CNS-lidelser
US11564921B2 (en) 2017-07-21 2023-01-31 Viiv Healthcare Company Regimens for treating HIV infections and AIDS
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
WO2019089922A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
AR114551A1 (es) 2018-08-13 2020-09-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSICIONES DE AGENTES DE ARNhd CONTRA EL VIRUS DE HEPATITIS B (HBV) Y MÉTODOS PARA SU USO
MX2021008628A (es) 2019-01-16 2021-11-17 Genzyme Corp Composiciones de arni para serpinc1 y metodos de uso de las mismas.
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
JP2023514443A (ja) 2020-02-24 2023-04-05 カトリーケ、ユニベルシテート、ルーベン ピロロピリジンおよびイミダゾピリジン抗ウイルス化合物
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022136486A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer and cardiovascular diseases
EP4301369A1 (en) 2021-03-04 2024-01-10 Universiteit Antwerpen Quinazolin-4-one and thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one inhibitors of erbb4 (her4) for use in the treatment of cancer
EP4347541A2 (en) 2021-05-31 2024-04-10 Telix Pharmaceuticals (Innovations) Pty Ltd Improved prostate-specific membrane antigen targeting radiopharmaceuticals and uses thereof
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024062043A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Universiteit Antwerpen Substituted phenothiazines as ferroptosis inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005639A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (cs) 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5151438A (en) 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (cs) 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
CA2096408C (en) 1990-11-19 2005-02-08 Gary Anthony Decrescenzo Retroviral protease inhibitors
EP0558657B1 (en) 1990-11-19 1997-01-08 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2059296T3 (es) 1990-11-19 1996-07-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
ES2243959T3 (es) 1990-11-19 2005-12-01 Monsanto Company Inhibidores de proteasas retrovirales.
IE20010533A1 (en) 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
IL103613A (en) 1991-11-08 1999-05-09 Merck & Co Inc VIH protease inhibitors, and the process of preparing intermediates and pharmaceutical preparations containing them.
CA2131182C (en) 1992-05-20 2005-04-26 John S. Ng Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
EP1447398A1 (en) 1992-05-21 2004-08-18 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
CA2140928C (en) 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0656887T3 (da) 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5463104A (en) 1992-08-25 1995-10-31 G. D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE59309867D1 (de) * 1992-09-03 1999-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
ES2196436T3 (es) 1992-10-30 2003-12-16 Searle & Co Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales.
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1994018192A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (cs) 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
DE69415326T2 (de) 1993-08-24 1999-06-02 Searle & Co Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IL110898A0 (en) 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
IL111584A0 (en) 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5527829A (en) 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE19506742A1 (de) 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
ID25551A (id) * 1997-12-24 2000-10-12 Vertex Pharma Bahan baku obat penghambat protease aspartil
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
TWI260322B (en) * 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005639A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease

Also Published As

Publication number Publication date
ID24962A (id) 2000-08-31
NO20003304L (no) 2000-08-21
ME00561B (me) 2011-10-10
KR20010033600A (ko) 2001-04-25
DE122008000021I2 (de) 2010-02-04
EP0933372A1 (en) 1999-08-04
YU39800A (sh) 2004-03-12
JP4282639B2 (ja) 2009-06-24
EA003509B1 (ru) 2003-06-26
MY131525A (en) 2007-08-30
US20050148548A1 (en) 2005-07-07
EP1944300A3 (en) 2008-11-05
MEP82008A (en) 2011-12-20
DK0933372T3 (da) 2008-04-28
EE04466B1 (et) 2005-04-15
CN1284071A (zh) 2001-02-14
HK1021737A1 (en) 2000-06-30
IL136941A (en) 2006-06-11
JPH11209337A (ja) 1999-08-03
DE69838903D1 (de) 2008-02-07
DE122008000021I1 (de) 2008-08-14
JP3736964B2 (ja) 2006-01-18
FR08C0015I2 (fr) 2009-10-30
IS5546A (is) 2000-06-22
NO2009008I1 (cs) 2009-05-04
EP0933372B1 (en) 2007-12-26
WO1999033815A1 (en) 1999-07-08
US7592368B2 (en) 2009-09-22
EA200000703A1 (ru) 2000-12-25
CZ20002363A3 (cs) 2000-11-15
NO20003304D0 (no) 2000-06-23
TW486474B (en) 2002-05-11
UA72733C2 (en) 2005-04-15
KR100520737B1 (ko) 2005-10-12
CN100503589C (zh) 2009-06-24
OA11468A (en) 2004-05-05
PT933372E (pt) 2008-03-31
CA2231700C (en) 2005-08-09
LU91426I9 (cs) 2018-12-28
NL300339I2 (nl) 2009-11-02
CN101565412A (zh) 2009-10-28
NZ505776A (en) 2003-06-30
FR08C0015I1 (cs) 2008-05-30
NO2009008I2 (cs) 2010-09-27
IS2817B (is) 2012-11-15
PL342113A1 (en) 2001-05-21
AP1172A (en) 2003-06-30
AP2000001850A0 (en) 2000-06-30
CA2231700A1 (en) 1999-06-24
AU6546698A (en) 1999-07-19
RS52483B (en) 2013-02-28
AR017965A1 (es) 2001-10-24
CO4990992A1 (es) 2000-12-26
US20030207871A1 (en) 2003-11-06
HUP0101831A2 (hu) 2002-04-29
HUS1400042I1 (hu) 2017-06-28
BR9814480A (pt) 2001-09-25
US6559137B1 (en) 2003-05-06
EP1944300A2 (en) 2008-07-16
SK9662000A3 (en) 2001-02-12
AU755087B2 (en) 2002-12-05
BG104631A (en) 2001-02-28
SK287123B6 (sk) 2009-12-07
NL300339I1 (nl) 2008-06-02
TR200002615T2 (tr) 2001-01-22
ZA9811830B (en) 2000-06-23
PL202845B1 (pl) 2009-07-31
IL136941A0 (en) 2001-06-14
DE69838903T2 (de) 2008-09-18
BG64869B1 (bg) 2006-07-31
ES2299193T3 (es) 2008-05-16
ATE382042T1 (de) 2008-01-15
JP2005350478A (ja) 2005-12-22
US6436989B1 (en) 2002-08-20
US6838474B2 (en) 2005-01-04
HU229596B1 (en) 2014-02-28
NO326265B1 (no) 2008-10-27
SI0933372T1 (sl) 2008-06-30
EE200000385A (et) 2001-12-17
PE20000048A1 (es) 2000-02-08
LU91426I2 (fr) 2008-06-02
US20100124543A1 (en) 2010-05-20
HUP0101831A3 (en) 2002-08-28
JP2009102400A (ja) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301653B6 (cs) Deriváty sulfonamidu a farmaceutický prostredek, který je obsahuje
SK9672000A3 (en) Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
ES2375823T3 (es) Inhibidores de aspartil-proteasa.
CZ291054B6 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující inhibitory proteáz, kterými jsou sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh
CZ20002364A3 (cs) Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA00006316A (es) Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa
MXPA00006315A (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors
RU2379312C2 (ru) Соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180309

MK4A Patent expired

Effective date: 20190714