JP2005350478A - アスパルチルプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 1実施態様では、本発明は、好ましい水溶性、高い経口バイオアベイラビリティーおよび活性成分の容易なインビボ発生により特徴づけられるHIVアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規な種類のプロドラッグに関する。本発明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的組成物に関する。本発明のプロドラッグおよび薬学的組成物は、不快な負担(pill burden)を低下させ患者の服薬率(patient compliance)を高めるのに、特に良く適合する。本発明はまた、これらのプロドラッグおよび薬学的組成物で哺乳動物を処置する方法に関する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターであるスルホンアミドの1種のプロドラッグに関する。1実施態様では、本発明は、好ましい水溶性、高い経口バイオアベイラビリティーおよび活性成分の容易なインビボ発生により特徴づけられるHIVアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規な種類のプロドラッグに関する。本発明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的組成物に関する。本発明のプロドラッグおよび薬学的組成物は、不快な負担(pill burden)を低下させ患者の服薬率(patient compliance)を高めるのに、特に良く適合する。本発明はまた、これらのプロドラッグおよび薬学的組成物で哺乳動物を処置する方法に関する。
1.式Iの化合物:
Aは、以下である:H;Ht;−R1−Ht;−R1−(C1−C6)アルキル、ここで、該−R1−(C2−C6)アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−NR2−CO−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換される;−R1−(C2−C6)アルケニル、ここで、該−R1−(C2−C6)アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−N(R2)−C(O)−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換される;あるいはR7;
各R1は、独立して、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−C(O)−、−O−C(O)−、−O−S(O)2、−N(R2)−S(O)2−、−N(R2)−(O)−または−N(R2)−C(O)−C(O)−から独立して選択される;
各Htは、以下から独立して選択される:C3−C7シクロアルキル;C5−C7シクロアルケニル;C6−C10アリール;あるいは5員〜7員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、N、N(R2)、O、SおよびS(O)nから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Qに縮合される;ここで、該Htのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−OR2、SR2、−R2、−N(R2)2、−R2−OH、−CN、−C(O)O−R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−Q、メチレンジオキシ、−N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3、−NO2、Q、−OQ、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)または−N(R7)2から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;
各R2は、H、または必要に応じてQで置換される(C1−C4)アルキルから独立して選択される;
Bは、存在するとき、−N(R2)−C(R3)2−C(O)−である;
各xは、独立して、0または1である;
各R3は、H、Ht、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C5−C6)−シクロアルケニルから独立して選択される;ここで、Hを除く該R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)2、Ht、−CN、−SR2、−CO2R2、N(R2)−C(O)−R2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;
各nは、独立して、1または2である;
Gは、存在するとき、H、R7または(C1−C4)−アルキルから選択されるか、あるいはGが(C1−C4)−アルキルのとき、GおよびR7は、直接かまたはC1−C3リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する;あるいはGが存在しないとき、Gが結合する原子は、R7に由来の1個の−ZM基の付随する置換を伴って、−OR7中のR7基に直接結合される;
DおよびD’は、以下から独立して選択される:Q;(C1−C6)−アルキル、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QまたはQから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C2−C4)−アルケニル、ここで、該(C2−C4)−アルケニルは、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QまたはQから選択した1個またはそれ以上の基で置換される;(C3−C6)−シクロアルキル、ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルは、必要に応じて、Qで置換されるか、またはQと縮合される;あるいは(C5−C6)−シクロアルケニル、ここで、該(C5−C6)−シクロアルケニルは、Qで置換されるか、またはQと縮合される;
各Qは、以下から独立して選択される:3員〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系;あるいは5員〜7員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環は、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、Q中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−R2−OH、−CN、−C(O)OR2、−C(O)−N(R2)2、ハロまたは−CF3から選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
Eは、以下から選択される:Ht;−O−Ht;Ht−Ht;−O−R3;−N(R2)(R3);(C1−C6)−アルキル、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C2−C6)−アルケニル、ここで、該(C2−C6)−アルケニルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C3−C6)−飽和炭素環、ここで、該(C3−C6)−飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;あるいは(C5−C6)−不飽和炭素環、ここで、該(C5−C6)−不飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
各R4は、−OR2、−SR2、−C(O)−NHR2、−S(O)2−NHR2、ハロ、−N(R2)−C(O)−R2、−N(R2)2または−CNから独立して選択される;
各R7は、
ここで、各Mは、H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、−N(R2)4、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、または−R6から独立して選択される;ここで、該アルキル基またはアルケニル基の1個〜4個の−CH2基は、Zに結合した−CH2以外、必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子基により置換される;ここで、該アルキル、アルケニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)3、R2OH、−CN、−C(O)OR2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、N(R2)−C(O)−R2、C(O)R2、−S(O)n−R2、OCF3、−S(O)n−R6、N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3または−NO2から選択される置換基で置換される;
M’は、H、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、または−R6である;ここで、該アルキル基またはアルケニル基の1個〜4個の−CH2基は、必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子により置換される;こ
こで、該アルキル、アルケニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)3、−R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−R6、−N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3または−NO2から選択される置換基で置換される;
Zは、CH3、O、S、N(R2)2であるか、またはMが存在しないとき、Hである;
Yは、PまたはSである;
Xは、OまたはSである;そして
R9は、C(R2)2、OまたはN(R2)である;ここで、YがSのとき、ZはSではない;そして
R6は、5員〜6員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または8員〜10員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である;
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、該環系のいずれか
は、必要に応じて、OH、C1−C4アルキル、O−(C1−C4)−アルキルまたはO−C(O)−(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個〜4個の置換基を含有する。
ここで:
Aは、3−テトラヒドロフリル−O−C(O)−、3−(1,5−ジオキサン)−O−C(O)−または3−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフラ[2,3−b]−フラニル−O−C(O)−から選択される;
D’は、(C1−C4)−アルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルは、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QおよびQからなる群から選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
Eは、(C6−C10)−アリールであり、該(C6−C10)−アリールは、必要に応じて、オキソ、−OR2、−SR2、−R2、−N(R2)2、−R2−OH、−CN、−C(O)O−R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−Q、メチレンジオキシ、−N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3、−NO2、Q、−OQ、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)または−N(R7)2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;あるいは五員環のヘテロ環式環であって、該ヘテロ環式環は、追加のヘテロ原子として、1個のSを含有し、そして必要に応じて、Nを含有する;ここで
、該ヘテロ環式環は、必要に応じて、−CH3、R4またはHtから独立して選択される
1個〜2個の基で置換される;そして
Htは、R3の一部として定義される限り、ヘテロ環類を除外すること以外は、請
求項1で定義のものと同じである、
化合物。
ここで:
Aは、3−テトラヒドロフリル−O−C(O)−である;
Gは、水素である;
D’は、イソブチルである;
Eは、N(R7)2で置換されるフェニルである;
各Mは、H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、C1−C4アルキルまたは−N(R2)4から独立し
て選択される;そして
各M’は、HまたはC1−C4アルキルである、
化合物。
ここで:
Eは、五員環のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環は、追加のヘテロ原子として、1個のSを含有し、そして必要に応じて、Nを含有する;ここで、該ヘテロ環は、必要に応じて、−CH3、R4またはHtから独立して選択される1個〜2個の基で置換される、
化合物。
ここで:
Eは、N(R7)2で置換されるHtである;
式XXIIにおいて示される−OR7基中のR7は、−PO(OM)2またはC(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3であり、そしてHtの−N(R7)2置換基中の両方のR7は、Hである;あるいは
式XXIIにおいて示される−OR7基中のR7は、C(O)CH2OCH2CH2OCH3であり、Htの−N(R7)2置換基中の一方のR7は、C(O)CH2OCH2CH2OCH3であり、そしてHtの−N(R7)2置換基中の他方のR7は、Hである;そして
ここで、Mは、H、Li、Na、KまたはC1−C4アルキルである、
化合物。
ここで:
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルケニル、または5員〜6員の飽和または不飽和ヘテロ環である;ここで、R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)2、−Ht、−CN、−SR2、−C(O)O−R2およびN(R2)−C(O)−R2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;そして
D’は、(C1−C3)−アルキルまたはC3アルケニルである;ここで、D’は、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−O−QまたはQから選択される1個またはそれ以上の基で置換される、
化合物。
ここで:
Aは、−R1−Htである;
各R3は、独立して、(C1−C6)−アルキルであり、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)2、−Ht、−CN、−SR2、−CO2R2または−N(R2)−C(O)−R2で置換される;そして
D’は、(C1−C4)−アルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルは、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−O−Qで置換される;そして
Eは、Ht、Ht−Htまたは−N(R2)(R3)である、
化合物。
R10は、イソプロピルまたはシクロペンチルから選択される;
R11は、NHR7またはOR7から選択される;
化合物1005では、R7がPO3Mのとき、(G)xは、Hではない;そしてx、R7およびGは、項目1で定義のものと同じである。
またはタスカラゾールから選択される1種またはそれ以上の薬剤を含有する、項目21で述べた薬学的組成物。
Aは、以下である:H;Ht;−R1−Ht;−R1−(C1−C6)アルキル、ここで、該−R1−(C2−C6)アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−NR2−CO−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換される;−R1−(C2−C6)アルケニル、ここで、該−R1−(C2−C6)アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−N(R2)−C(O)−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換される;あるいはR7;
各R1は、独立して、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−C(O)−、−O−C(O)−、−O−S(O)2、−N(R2)−S(O)2−、−N(R2)−C(O)−または−N(R2)−C(O)−C(O)−から独立して選択される;
各Htは、以下から独立して選択される:C3−C7シクロアルキル;C5−C7シクロアルケニル;C6−C10アリール;あるいは5員〜7員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、N、N(R2)、O、SおよびS(O)nから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Qに縮合される;ここで、該Htのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−OR2、SR2、−R2、−N(R2)2、−R2−OH、−CN、−C(O)O−R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−Q、メチレンジオキシ、−N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3、−NO2、Q、−OQ、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)または−N(R7)2から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;
各R2は、H、または必要に応じてQで置換される(C1−C4)アルキルから独立して選択される;
Bは、存在するとき、−N(R2)−C(R3)2−C(O)−である;
各xは、独立して、0または1である;
各R3は、H、Ht、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C5−C6)−シクロアルケニルから独立して選択される;ここで、Hを除く該R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)2、Ht、−CN、−SR2、−CO2R2、N(R2)−C(O)−R2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;
各nは、独立して、1または2である;
Gは、存在するとき、H、R7または(C1−C4)−アルキルから選択されるか、あるいはGが(C1−C4)−アルキルのとき、GおよびR7は、直接かまたはC1−C3リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する;あるいは
Gが存在しないとき(すなわち、(G)xにおけるxが0のとき)、Gが結合する窒
素は、−OR7上のR7基に直接結合される;
DおよびD’は、以下から独立して選択される:Q;(C1−C6)−アルキル、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QまたはQから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C2−C4)−アルケニル、ここで、該(C2−C4)−アルケニルは、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QまたはQから選択した1個またはそれ以上の基で置換される;(C3−C6)−シクロアルキル、ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルは、必要に応じて、Qで置換されるか、またはQと縮合される;あるいは(C5−C6)−シクロアルケニル、ここで、該(C5−C6)−シクロアルケニルは、Qで置換されるか、またはQと縮合される;
各Qは、以下から独立して選択される:3員〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系;あるいは5員〜7員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環は、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、Q中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−R2−OH、−CN、−C(O)OR2、−C(O)−N(R2)2、ハロまたは−CF3から選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
Eは、以下から選択される:Ht;−O−Ht;Ht−Ht;−O−R3;−N(R2)(R3);(C1−C6)−アルキル、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C2−C6)−アルケニル、ここで、該(C2−C6)−アルケニルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C3−C6)−飽和炭素環、ここで、該(C3−C6)−飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;あるいは(C5−C6)−不飽和炭素環、ここで、該(C5−C6)−不飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
各R4は、−OR2、−SR2、−C(O)−NHR2、−S(O)2−NHR2、ハロ、−N(R2)−C(O)−R2、−N(R2)2または−CNから独立して選択される;
各R7は、
ここで、各Mは、H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、−N(R2)4、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、または−R6から独立して選択される;ここで、該アルキル基またはアルケニル基の1個〜4個の−CH2基は、Zに結合した−CH2以外、必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子基により置換される;ここで、該アルキル、アルケニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)3、R2OH、−CN、−C(O)OR2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、N(R2)−C(O)−R2、C(O)R2、−S(O)n−R2、OCF3、−S(O)n−R6、N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3または−NO2から選択される置換基で置換される;
M’は、H、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、または−R6である;ここで、該アルキル基またはアルケニル基の1個〜4個の−CH2基は、必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子により置換される;ここで、該アルキル、アルケニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)3、−R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−R6、−N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3または−NO2から選択される置換基で置換される;
Zは、CH2、O、S、N(R2)2であるか、またはMが存在しないとき、Hである;
Yは、PまたはSである;
Xは、OまたはSである;そして
R9は、C(R2)2、OまたはN(R2)である;ここで、YがSのとき、ZはSではない;そして
R6は、5員〜6員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または8員〜10員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である;
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、該環系のいずれか
は、必要に応じて、OH、C1−C4アルキル、O−(C1−C4)−アルキルまたはO−C(O)−(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個〜4個の置換基を含有する。
略称 試薬またはフラグメント
Ac アセチル
Me メチル
Et エチル
Bzl ベンジル
Trityl トリフェニルメチル
Asn D−またはL−アスパラギン
Ile D−またはL−イソロイシン
Phe D−またはL−フェニルアラニン
Val D−またはL−バリン
Boc tert−ブトキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ)
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu 1−ヒドロキシスクシンイミド
TFA トリフルオロ酢酸
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DBU 1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン
EtOAc 酢酸エチル
以下の用語は、本明細書中で用いられる;
そうでないと特に述べない限り、本明細書中で用いられる用語「−SO2−」および「−S(O)2−」は、スルホンまたはスルホン誘導体(すなわち、両方ともSに結合した付加基)を指し、そしてスルフィン酸エステルを指さない。
れる。OR7およびDの両方が、この化合物の長く伸びた骨格により定義される平面の同じ側にあるなら、OR7の立体化学は、「syn」と呼ばれる。OR7およびDが、その平面の対向側にあるなら、OR7の立体化学は、「anti」と呼ばれる。
Aは、以下である:H;Ht;−R1−Ht;−R1−(C1−C6)アルキル、ここで、該−R1−(C2−C6)アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−NR2−CO−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換される;−R1−(C2−C6)アルケニル、ここで、該−R1−(C2−C6)アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−NR2−CO−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換される;あるいはR7;
各R1は、独立して、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−C(O)−、−O−C(O)−、−O−S(O)2、−NR2−S(O)2−、−NR2−C(O)−または−N(R2)−C(O)−C(O)−から独立して選択される;
各Htは、以下から独立して選択される:C3−C7シクロアルキル;C5−C7シクロアルケニル;C6−C10アリール;あるいは5員〜7員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、N、N(R2)、O、SおよびS(O)nから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Qに縮合される;ここで、該Htのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−OR2、SR2、−R2、−N(R2)(R2)、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−Q、メチレンジオキシ、−N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ、−CF3、−NO2、Q、−OQ、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)または−N(R7)2から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;
各R2は、H、または必要に応じてQで置換される(C1−C4)アルキルから独立して
選択される;
Bは、存在するとき、−N(R2)−C(R3)2−C(O)−である;
各xは、独立して、0または1である;
各R3は、H、Ht、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキルまたは(C5−C6)シクロアルケニルから独立して選択される;ここで、Hを除く該R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)(R2)、Ht、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−C(O)−R2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;
各nは、独立して、1または2である;
Gは、存在するとき、H、R7または(C1−C4)アルキルから選択されるか、あるいはGが(C1−C4)アルキルのとき、GおよびR7は、直接かまたはC1−C3リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する;あるいは
Gが存在しないとき(すなわち、(G)xにおけるxが0のとき)、Gが結合する窒素は、R7に由来の1個の−ZM基の付随する置換を伴って、−OR7中のR7基に直接結合される;
DおよびD’は、以下から独立して選択される:Q;(C1−C6)アルキル、ここで、該(C1−C6)アルキルは、必要に応じて、(C3−C6)シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QまたはQから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C2−C4)アルケニル、ここで、該(C2−C4)アルケニルは、必要に応じて、(C3−C6)シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QまたはQから選択した1個またはそれ以上の基で置換される;
(C3−C6)シクロアルキル、ここで、該(C3−C6)シクロアルキルは、必要に応じて、Qで置換されるか、またはQと縮合される;あるいは(C5−C6)−シクロアルケニル、ここで、該(C5−C6)シクロアルケニルは、Qで置換されるか、またはQと縮合される;
各Qは、以下から独立して選択される:3員〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系;あるいは5員〜7員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環は、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、Qは、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、ハロまたは−CF3から選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
Eは、以下から選択される:Ht;−O−Ht;Ht−Ht;−O−R3;−N(R2)(R3);(C1−C6)アルキル、ここで、該(C1−C6)アルキルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C2−C6)アルケニル、ここで、該(C2−C6)アルケニルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C3−C6)飽和炭素環、ここで、該(C3−C6)飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;あるいは(C5−C6)不飽和炭素環、ここで、該(C5−C6)不飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
各R4は、−OR2、−SR2、−C(O)−NHR2、−S(O)2−NHR2、ハロ、−NR2−C(O)−R2、−N(R2)2または−CNから独立して選択される;
各R7は、
ここで、各Mは、H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、−N(R2)4、(C1−C12)アルキル、(C2−C12)アルケニル、または−R6から独立して選択される;ここで、該アルキル基またはアルケニル基の1個〜4個の−CH2基は、Zに結合した−CH2以外、必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子基により置換される;ここで、該アルキル、アルケニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)3、R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、N(R2)−C(O)−R2、C(O)R2、−S(O)n−R2、OCF3、−S(O)n−R6、N(R2)−S(O)2−(R2)、ハロ、−CF3または−NO2から選択される置換基で置換される;
M’は、H、(C1−C12)アルキル、(C2−C12)アルケニル、または−R6である;ここで、該アルキル基またはアルケニル基の1個〜4個の−CH2基は、必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子により置換される;ここで、該アルキル、アルケニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)3、−R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−R6、−N(R2)−S(O)2−(R2)、ハロ、−CF3または−NO2から選択される置換基で置換される;
Zは、CH2、O、S、N(R2)2であるか、またはMが存在しないとき、Hである;
Yは、PまたはSである;
Xは、OまたはSである;そして
R9は、C(R2)2、OまたはN(R2)である;ここで、YがSのとき、ZはSではない;そして
R6は、5員〜6員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または8員〜10員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である;
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、該環系のいずれかは、必要に応じて、OH、C1−C4アルキル、O−(C1−C4)アルキルまたはO−C(O)−(C1−C4)アルキルから独立して選択される1個〜4個の置換基を含有する。
Aは、3−テトラヒドロフリル−O−C(O)−、3−(1,5−ジオキサン)−O−C(O)−または3−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフラ[2,3−b]−フラニル−O−C(O)−から選択される;
D’は、(C1−C4)アルキルであり、ここで、該(C1−C4)アルキルは、必要に応じて、(C3−C6)シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QおよびQからなる群から選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
Eは、(C6−C10)アリールであり、該(C6−C10)アリールは、必要に応じて、オキソ、−OR2、−SR2、−R2、−N(R2)2、−R2−OH、−CN、−CO2−R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−Q、メチレンジオキシ、−N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3、−NO2、Q、−OQ、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)または−N(R7)2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;あるいは五員環のヘテロ環式環であって、該ヘテロ環式環は、追加のヘテロ原子として、1個のSを含有し、そして必要に応じて、Nを含有する;ここで、該ヘテロ環式環は、必要に応じて、−CH3、R4またはHtから独立して選択される1個〜2個の基で置換される。
他の全ての変数は、式Iについて定義したものと同じである。
Eは、五員環のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環は、追加のヘテロ原子として
、1個のSを含有し、そして必要に応じて、Nを含有し、ここで、該ヘテロ環は、必要に応じて、−CH3、R4またはHtから独立して選択される1個〜2個の基で置換される;そして
他の全ての変数は、式Iについて定義したものと同じである。
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C5−C6)シクロアルキル、(C5−C6)シクロアルケニル、または5員〜6員の飽和または不飽和ヘテロ環である;ここで、R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)(R2)、−Ht、−CN、−SR2、−C(O)2−R2およびNR2−C(O)−R2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;そして
D’は、(C1−C3)アルキルまたはC3アルケニルである;ここで、該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、(C3−C6)シクロアルキル、−OR2、−O−QまたはQから選択される1個またはそれ以上の基で置換される(他の全ての変数は、式Iに
ついて上で定義したものと同じである)。
(C1−C6)アルキルは、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)nN(R2)(R2)、−Ht、−CN、−SR2、−CO2R2または−N(R2)−C(O)−R2で置換される;そしてD’は、(C1−C4)アルキルであり、ここで、該(C1−C4)アルキルは、必要に応じて、(C3−C6)シクロアルキル、−OR2、−O−Qからなる群から選択される置換基で置換されている;そしてEは、Ht、Ht−Htまたは−NR2R3である。
(実施例1)
一般的条件:
(A) 分析HPLC0〜100% B/30分、1.5 mL/分、A=0.1% TFA(水中)、B=0.1% TFA(アセトニトリル中)。254 nmおよび220 nmでの検出、C18逆相Vydac、t0=2.4分。
TFA(アセトニトリル中)。254 nmおよび220 nmでの検出、C18逆相Vydac、t0=2.4
分。
一般的手順
アシル化:
ニトロ官能基の還元:
(実施例13)
N−アシル化化合物に対する一般的手順:
(実施例26)
O,N−ジアシル化プロドラッグ
N,O−ジアシル化化合物に対する一般的手順は、開始材料に対して、5倍過剰の試薬を用いたこと以外は、上記実施例20で概説したプロトコルに従った。
(実施例29)
(実施例31)
O, N−アシルオキシ転位
炭水化物ベースのプロドラッグ
単回経口用量に続くSprague−Dawleyラットでの薬物動態
本発明のプロドラッグの薬物動態を研究するために、本発明の一連のプロドラッグおよびVX−478の単回経口用量をオスおよびメスのSprague−Dawleyラットに投与した。種々の薬学的ビヒクルにおける本発明の一連のプロドラッグのモル当量物の投与を試験した。
;および2) 12.5%のTPGS/PEG 400/PEG。
析した。この研究結果を、以下に表にした(表IV)。
(実施例45)
粋な))により精製して、化合物350(410 mg、48%)を得た。
化合物350A
化合物402
化合物351A
化合物405
Claims (10)
- 式Iの化合物:
ここで:
Aは、以下である:H;Ht;−R1−Ht;−R1−(C1−C6)アルキル、ここで、該−R1−(C2−C6)アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−NR2−CO−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換される;−R1−(C2−C6)アルケニル、ここで、該−R1−(C2−C6)アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−N(R2)−C(O)−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換される;あるいはR7;
各R1は、独立して、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−C(O)−、−O−C(O)−、−O−S(O)2、−N(R2)−S(O)2−、−N(R2)−(O)−または−N(R2)−C(O)−C(O)−から独立して選択される;
各Htは、以下から独立して選択される:C3−C7シクロアルキル;C5−C7シクロア
ルケニル;C6−C10アリール;あるいは5員〜7員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、N、N(R2)、O、SおよびS(O)nから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、該アリールまたは該ヘテロ
環は、必要に応じて、Qに縮合される;ここで、該Htのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−OR2、SR2、−R2、−N(R2)2、−R2−OH、−CN、−C(O)O−R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−Q、メチレンジオキシ、−N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3、−NO2、Q、−OQ、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)または−N(R7)2から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;
各R2は、H、または必要に応じてQで置換される(C1−C4)アルキルから独立して
選択される;
Bは、存在するとき、−N(R2)−C(R3)2−C(O)−である;
各xは、独立して、0または1である;
各R3は、H、Ht、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C5−C6)−シクロアルケニルから独立して選択される;ここで、Hを除く該R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)2、Ht、−CN、−SR2、−CO2R2、N(R2)−C(O)−R2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される;
各nは、独立して、1または2である;
Gは、存在するとき、H、R7または(C1−C4)−アルキルから選択されるか、あるいはGが(C1−C4)−アルキルのとき、GおよびR7は、直接かまたはC1−C3リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する;あるいはGが存
在しないとき、Gが結合する原子は、R7に由来の1個の−ZM基の付随する置換を
伴って、−OR7中のR7基に直接結合される;
DおよびD’は、以下から独立して選択される:Q;(C1−C6)−アルキル、ここで、
該(C1−C6)−アルキルは、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QまたはQから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C2−C4)−アルケニル、ここで、該(C2−C4)−アルケニルは、必要に応じて、(C3−C6)−シクロアルキル、−OR2、−R3、−O−QまたはQから選択した1個またはそれ以上の基で置換される;(C3−C6)−シクロアルキル、ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルは、必要に応じて、Qで置換されるか、またはQと縮合される;あるいは(C5−C6)−シクロアルケニル、ここで、該(C5−C6)−シクロアルケニルは、Qで置換されるか、またはQと縮合される;
各Qは、以下から独立して選択される:3員〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系;あるいは5員〜7員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環は、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、Q中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−R2−OH、−CN、−C(O)OR2、−C(O)−N(R2)2、ハロまたは−CF3から選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
Eは、以下から選択される:Ht;−O−Ht;Ht−Ht;−O−R3;−N(R2)(R3);(C1−C6)−アルキル、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C2−C6)−アルケニル、ここで、該(C2−C6)−アルケニルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;(C3−C6)−飽和炭素環、ここで、該(C3−C6)−飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;あるいは(C5−C6)−不飽和炭素環、ここで、該(C5−C6)−不飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選択される1個またはそれ以上の基で置換される;
各R4は、−OR2、−SR2、−C(O)−NHR2、−S(O)2−NHR2、ハロ、−N(R2)−C(O)−R2、−N(R2)2または−CNから独立して選択される;
各R7は、
から独立して選択される;
ここで、各Mは、H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、−N(R2)4、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、または−R6から独立して選択される;ここで、該アルキル基またはアルケニル基の1個〜4個の−CH2基は、Zに結合した−CH2以外、必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子基により置換される;ここで、該アルキル、アルケニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)3、R2OH、−CN、−C(O)OR2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、N(R2)−C(O)−R2、C(O)R2、−S(O)n−R2、OCF3、−S(O)n−R6、N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3または−NO2から選択される置換基で置換される;
M’は、H、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、または−R6である;ここで、該アルキル基またはアルケニル基の1個〜4個の−CH2基は、必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子により置換される;ここで、該アルキル、アルケニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、−N(R2)3、−R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−R6、−N(R2)−S(O)2−R2、ハロ、−CF3または−NO2から選択される置換基で置換される;
Zは、CH3、O、S、N(R2)2であるか、またはMが存在しないとき、Hである;
Yは、PまたはSである;
Xは、OまたはSである;そして
R9は、C(R2)2、OまたはN(R2)である;ここで、YがSのとき、ZはSではない;そして
R6は、5員〜6員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または8員〜10員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である;
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;ここで、該環系のいずれかは、必要に応じて、OH、C1−C4アルキル、O−(C1−C4)−アルキルまたはO−C(O)−(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個〜4個の置換基を含有する。 - R7が、−PO3 2−Na2 +、−PO3 2−K2 +、または−PO3 2−Ca2+から選択される、請求項2に記載の使用:
- R7が、−PO3 2−Ca2+である、請求項3に記載の使用。
- R7が、−PO3 2−Na2 +、−PO3 2−K2 +、または−PO3 2−Ca2+から選択される、請求項5に記載の使用:
- R7が、−PO3 2−Ca2+である、請求項6に記載の使用。
- 前記医薬が、抗ウイルス剤、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物以外のHIVプロテアーゼインヒビター、または免疫促進剤から独立して選択される1種またはそれ以上の薬剤を、該化合物とともに単一投薬形態の一部としてまたは別々の投薬形態としてのいずれかで含有する、請求項2〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記1種またはそれ以上の薬剤が、3’−アジド−2’,3’−ジデオキシチミジン(ジドブジン;AZT)、ジデオキシシチジン(ザルシタビン;ddC)、ジダノシン(ddI)、1−(2,3−ジデオキシ−β−D−グリセロ−ペント−2−エノフラノシル)チミン(スタブジン;d4T)、(2’R−シス)−2−デオキシ−3’−チアシチジン(ラミブジン;3TC)、(1S,4R)−4−[2−アミノ−6−(シアノプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(アバカビル;1592U89)、N−tert−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−[[N−(2−キノリニルカルボニル)−L−アスパアギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド(サキナビル;Ro 31−8959)、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド(インジナビル(MK−639;L−735,524)、(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)−アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン(リトナビル;ABT 538;A84538)、N−tert−ブチルデカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−(フェニルチオ)−3(S)−[[N−[(2−メチル−3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]アミノ]ブチル](4aR,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド(ネルフィナビル;AG 1343)、N,N’−ジ−m−アミノベンジル−4,7−ジベンジル−5,6−ジヒドロキシ−1,3−ジアザ−シクロヘプト−2−オン(XM 450)、[(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−5−[[(1S)−2−メチル−1−[[[(1S)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]アミノ]カルボニル]プロピル]アミノ]−5−オキソ−1,4,−ビス(フェニルメチル)ペンチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(CGP 53,437)、5−クロロ−2’,3−ジデオキシ−3’−フルオロウリジン(93U83)、(−)−シス−5−フルオロ−1−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン−5−イル]シトシン(524W91)、N−tert−ブチル−N’−イソブチル−N’−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−[4−アミノ−1,4−ジオキソ−2(S)−(2−キノリニルカルボキサミド)ブチルアミノ]ブチル]尿素(SC−52151)、XM 412、タスカラゾール、ポリ硫酸化多糖類、2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ)メチル)−6H−プリン−6−オン(ガンシクロビル)、1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾロ−3−カルボキサミド(リバビリン)、2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−((2−ヒドロキシエトキシ)メチル)−6H−プリン−6−オン(アシクロビル)、4,5,6,7−テトラヒドロ−5−メチルイミダゾ−[4,5,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−2(1H)−オン(TIBO)、N11−シクロプロピル−4−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e]−[1,4]ジアゼピン−6−オン(ネビラピン)、IL−2、GM−CSF、インターフェロンα、またはエリスロポエチン(EPO)から選択される、請求項8に記載の使用。
- 前記医薬が経口投与のためである、請求項2〜7のいずれか一項に記載の使用。
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