TWI727948B - 第十二因子（哈格曼因子）（Ｆ１２）、激肽釋放素Ｂ、血漿（夫列契因子）１（ＫＬＫＢ１）及激肽原１（ＫＮＧ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 - Google Patents

第十二因子（哈格曼因子）（Ｆ１２）、激肽釋放素Ｂ、血漿（夫列契因子）１（ＫＬＫＢ１）及激肽原１（ＫＮＧ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於靶向激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)基因、第十二因子(哈格曼因子)(F12)基因、或激肽原1(KNG1)基因之RNAi劑，如雙股RNAi劑，及使用此等RNAi劑來抑制KLKB1基因、F12基因、及/或KNG1基因之表現的方法以及治療具有遺傳性血管性水腫(HAE)及/或與接觸活化途徑相關病症之對象的方法。

Description

第十二因子(哈格曼因子)(F12)、激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)及激肽原1(KNG1)iRNA組成物及其使用方法 [相關申請]
本申請案主張於2015年5月6日提交之美國專利臨時申請案第62/157,890號、於2015年11月30日提交之美國專利臨時申請案第62/260,887號、及於2015年12月14日提交之美國專利臨時申請案第62/266,958號之優先權。前述申請案各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
[序列表]
本申請案係含有序列表，該序列表業經以ASCII格式經由電子版形式提交且藉由引用而一起整體併入本文。於2016年5月3日創建之所述ASCII副本係命名為121301-03120_SL.txt，其大小為721,827位元組。
本發明係關於靶向第十二因子(哈格曼因子)(F12)、激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)及 激肽原1(KNG1)之iRNA組成物及其使用方法。
凝血系統對於止血係必不可少，因應血管損傷而於局部產生由纖維蛋白網及經活化之血小板形成的血塊。凝血、凝血酶產生、及纖維蛋白形成可藉由兩種截然不同之途徑起始，指稱為外源途徑及內源途徑。
該外源途徑係包括，於血管損傷之位點，將血漿第VIIa因子(FVIIa)結合至血管外組織因子(TF)。
該內源途徑係藉由血漿第十二因子(F12)於所謂接觸活化之過程中的表面依賴性活化為F12a而起始。接觸活化係包括兩種其他蛋白質，作為雙分子複合物循環的前激肽釋放素及高分子量激肽原。總體上，此三種蛋白質，FXII、前激肽釋放素及HK，係包含該「接觸活化途徑」，亦指稱為「血管舒緩素激肽系統」。當藉由將F12接合至荷負電之表面(或大分子)而起始該接觸活化途徑時，係誘發F12中之構形改變，導致活性F12(F12a)之形成。F12a裂解前激肽釋放素以產生活性激肽釋放素(α-激肽釋放素)，其依次與F12相互活化以產生其他F12a。該活性激肽釋放素隨後消解高分子量激肽原以釋出緩激肽。藉由接觸活化產生之F12a亦將第十一因子(F11)活化為F11a，觸發一系列蛋白水解性裂解事件，令凝血酶產生及纖維蛋白凝塊形成達到頂點。
有趣的是，業經顯示該接觸系統並非為止血所需。缺乏接觸活化蛋白質之人類及其他動物大都無症 狀，且同型組合之F12缺乏並不與任意疾病或病症相關。惟，於多種模型中業經顯示，F12a之藥理學抑制或F12或高分子量激肽原基因之缺損可保護小鼠不產生實驗誘發之血栓形成，故該接觸系統在血栓形成性疾病中扮演重要角色。
於健康對象體內，促凝血力與抗凝血及纖維溶解力之間存在恆定平衡。惟，多種基因性、後天性、及環境性因子可令此平衡失衡，從而有利於凝血，造成血栓症，即血栓之病理學形成，觸發致命性事件。舉例而言，靜脈內之血栓形成如深靜脈血栓形成(DVT)，以及動脈或心腔中之血栓形成，可導致諸如心肌梗塞或中風。血栓可阻礙其形成位點處之血流，或脫落並栓塞以阻斷遠處血管(如，肺栓塞或栓塞性中風)。
可導致病理性接觸活化及接觸途徑介導之血栓形成的後天性/環境性因子係包括多種牙科、外科及內科設置，如心房纖維性顫動、癌症治療、固定化、中央靜脈導管、移植物、及體外氧合作用。作為此類內科及外科設置之結果，組織損傷釋放組織因子並面臨接觸途徑之多種觸發物，如活化該接觸途徑以導致血栓形成的DNA、RNA、磷酸酯、膠原蛋白及層連接蛋白。
令促凝血力與抗凝血及纖維溶解力之間的恆定平衡失衡的基因性病症係遺傳性血管性水腫(HAE)。HAE係罕見之體染色體顯性病症，其對三分之一的患者造成四肢、面部、喉部、上呼吸道、腹部、軀幹及生殖器之 復發性水腫以及腫脹以及非瘙癢性疹子。未經治療之HAE患者每月經歷平均一至兩次血管性水腫之侵襲，但發作之頻次及嚴重性可顯著改變。水腫性腫脹往往係損毀外觀及機能，導致頻繁就醫，且患者有時需要精神科照護以治療疾病相關性焦慮。腹部之侵襲可造成嚴重之疼痛、噁心及嘔吐，且有時係導致不適當之外科手術。此外，超過一半之HAE患者亦於其生命中經歷危及生命之喉部水腫，其可能需要緊急器氣管造口術以預防窒息。據估計，HAE在美國影響不同族群之6,000至10,000人，並對患者造成經濟損害，此類患者每年總計就醫次數為15,000至30,000，且每年病假天數為20至100天。
HAE係導致C1INH蛋白質缺乏之C1抑制劑(C1INH,SERPING1)基因突變的結果。業經顯示超過250種不同的C1INH突變係造成HAE臨床表象。這些C1INH突變典型係遺傳性基因型突變，惟，高達25%之HAE病例係C1INH之新生突變的結果。I型HAE係藉由C1INH突變所造成，該突變係導致無效率分泌之截短型蛋白或錯誤折疊型蛋白之較低位準，且總計約占HAE病例之85%。II型HAE構成約15%病例且係由鄰近C1INH活性位點處之突變所中造成，該突變係導致正常位準之功能不良的C1INH蛋白。此外，因為第十二凝結因子(F12)(哈格曼因子)中之官能獲得性突變，係出現III型HAE，該疾病之罕見的第三種形式。
C1抑制劑係絲胺酸蛋白酶抑制劑家族(serpin family)之一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，係補體及接觸活化途徑中之蛋白酶的主要抑制劑，且係纖維溶解性蛋白酶胞漿素的次要抑制劑。此等血漿蛋白分解級聯反應係於HAE侵襲過程中活化，產生增加血管通透性之物質，如緩激肽。研究業經顯示，該緩激肽胜肽係活化令血管擴張並誘發嗜中性球之趨化性的促炎傳信途徑，且係藉由接合於血管內皮細胞之緩激肽受體而提升HAE侵襲中血管通透性的主要物質。
典型地，C1INH係抑制F12之自動活化即F12a活化前激肽釋放酶之能力、激肽釋放素對高分子量激肽原之活化、及激肽釋放素對F12之反饋活化。因此，造成C1INH缺乏或F12官能獲得之突變係導致緩激肽之過量生成及HAE血管性水腫之發作。
現今，HAE可使用17 α-烷基化之雄性素進行預防性治療以減低復發發作之可能性，或使用疾病特異性療法以治療急性侵襲。約70%之患有HAE的個體係使用雄性素進行治療或維持不治療，及約30%接受治療。雄激素係不適用於急性侵襲之短期治療，蓋因其係需幾天時間才變得有效，且他們可能具有顯著之副作用且可對生長及發育造成負面影響。結果，雄性素係僅用於長期預防且典型係不給藥至孕婦或兒童。此外，現今用以治療急性侵襲之治療必須每週經靜脈給藥多次，或可能造成需要給藥或後續留院觀察的副作用，從而限制其用以長期管理疾病之常規性預防用途。因此，由於缺少安全、有效、且以更便 捷路徑給藥之方案及用以治療包括孕婦及兒童之大比例患者之急性血管性水腫侵襲及預防性管理復發侵襲之方案，對於患有HAE之對象的替代療法存在需求。
藉此，該技藝中需要組成物及方法，以抑制具有血栓形成風險之對象，如具有血栓形成之基因性、後天性、或環境性風險之對象的血栓形成。
本發明係提供iRNA組成物，其係影響激肽釋放素B之RNA轉錄本、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)基因之RNA轉錄本、第十二因子(F12)基因之RNA轉錄本、或激肽原(KNG1)基因之RNA轉錄本的RNA誘發型緘默化複合體(RISC)介導之裂解。簡而言且除非明確排除者，本文中使用之術語「接觸活化途徑基因」係指稱KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因。該接觸活化途徑基因可位於細胞內，如人類之個體之細胞內。
藉此，一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，其係用於抑制第十二因子(哈格曼因子)(F12)之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；以及該反義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：10之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸。
另一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，係用於抑制第十二因子(哈格曼因子)(F12)之表 現，其中，該雙股RNAi劑係包含正義股及反義股，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27之任一者中列述之反義序列之任一者差異不超過3個核苷酸。
另一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，係用於抑制第十二因子(哈格曼因子)(F12)基因之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含正義股及反義股，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2000-2060差異不超過3個核苷酸。於一些具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2000-2030差異不超過3個核苷酸。於其他具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2030-2060差異不超過3個核苷酸。於一具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2010-2040差異不超過3個核苷酸。於一具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2010-2035差異不超過3個核苷酸。於另一具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2015-2040差異不超過3個核苷酸。於另一具體例中，該反義股係包含互補區 域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2015-2045差異不超過3個核苷酸。於另一具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2020-2050差異不超過3個核苷酸。
於另一具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸2020-2045差異不超過3個核苷酸。於一具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與AD-67244之反義股之核苷酸序列(5'-UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUUC-3')(SEQ ID NO：25)差異不超過3個核苷酸。於一具體例中，該正義股係包含AD-67244之正義股核苷酸序列。於一具體例中，該劑係包含至少一個經修飾之核苷酸。於另一具體例中，該劑之全部核苷酸係經修飾之核苷酸。於一具體例中，該劑復包含配位子，如結合至該正義股之3'-端的配位子。於一具體例中，該正義股及該反義股之長度係各自獨立為15至30個核苷酸。於另一具體例中，該正義股及該反義股之長度係各自獨立為19至25個核苷酸。
一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，用於抑制激肽釋放素B，血漿(夫列契因子)1(KLKB1)之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：1之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；該反義股係包 含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：2之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸。
另一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，用於抑制激肽釋放素B，血漿(夫列契因子)1(KLKB1)之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含正義股及反義股，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與表3、4、19A、或19B之任一者中列述的反義序列差異不超過3個核苷酸。
一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，用於抑制激肽原1(KNG1)之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：17之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；及該反義股係包含至少15個鄰接核苷酸，於SEQ ID NO：18之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸。
另一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，用於抑制激肽原1(KNG1)之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含正義股及反義股，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與表15、16、19E、或19F之任一者中列述之任一反義序列差異不超過3個核苷酸。
於一具體例中，該反義股係包含互補區域，該互補區域係包含至少15個鄰接核苷酸且與表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27之任一者中列述之任一反義序列差 異不超過3個核苷酸。
於一具體例中，本文中提供之雙股RNAi劑係包含至少一個經修飾之核苷酸。
一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，用於抑制激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：1之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；及該反義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：2之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，以及，該正義股係接合至附接於3'-末端之配位子。
另一方面，本發明係提供雙股核糖核酸(RNAi)劑，用於抑制第十二因子(哈格曼因子)(F12)之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：9之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；及該反義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：10之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，以及，該正義股係接合至附接於3'-末端之配位子。
再一方面，本發明係提供雙股核糖核酸 (RNAi)劑，用於抑制激肽原1(KNG1)之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：17之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；及該反義股係包含至少15個鄰接核苷酸且與SEQ ID NO：18之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，以及，該正義股係接合至附接於3'末端之配位子。
於某些具體例中，該dsRNA係包含至少一個經修飾之核苷酸。於某些具體例中，該dsRNA係於正義股中包含不超過4個(亦即，4個、3個、2個、1個、或0個)未修飾之核苷酸。於某些具體例中，該dsRNA係於反義股中包含不超過4個(亦即，4個、3個、2個、1個、或0個)未修飾之核苷酸。於某些具體例中，該dsRNA係於正義股及反義股兩者中包含不超過4個(亦即，4個、3個、2個、1個、或0個)未修飾之核苷酸。於某些具體例中，該dsRNA之正義股中的全部核苷酸係經修飾之核苷酸。於某些具體例中，該dsRNA之反義股中的全部核苷酸係經修飾之核苷酸。於某些具體例中，該dsRNA之正義股中的全部核苷酸及該dsRNA之反義股中的全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
於某些具體例中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：去氧核苷酸、3'-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修 飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2'-胺基修飾之核苷酸、2'-O-烯丙基修飾之核苷酸、2'-C-烷基修飾之核苷酸、2'-羥基修飾之核苷酸、2'-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2'-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-失水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5'-磷酸酯之核苷酸、以及包含5'-磷酸酯模擬物如乙烯基磷酸酯之核苷酸。
於一具體例中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自由2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾所組成之群組。
於某些具體例中，本發明之任意雙股RNAi劑的反義股係包含不超過8個2'-氟修飾、不超過7個2'-氟修飾、不超過6個2'-氟修飾、不超過5個2'-氟修飾、不超過4個2'-氟修飾、不超過3個2'-氟修飾、不超過2個2'-氟修飾、不超過1個2'-氟修飾，或者不超過1個2'-氟修飾。於其他具體例中，本發明之任意雙股RNAi劑之正義股係包含不超過6個2'-氟修飾、不超過5個2'-氟修飾、不超過4個2'-氟修飾、不超過3個2'-氟修飾、不超過2個2'-氟修飾、不超過1個2'-氟修飾，或者不超過1個2'-氟修飾。
於一具體例中，該雙股RNAi劑復包含至少一個硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結。於一具體例中，該雙股 RNAi劑係包含6個至8個硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結。
該互補區域可係至少17個核苷酸之長度、18個核苷酸之長度、19個核苷酸之長度、20個核苷酸之長度、或21個核苷酸之長度。
於某些具體例中，該互補區域可係19至21個核苷酸之長度，或21至23個核苷酸之長度。
於某些具體例中，該雙股RNAi劑之每一股係不超過30個核苷酸之長度。於某些具體例中，該雙股RNAi劑係至少15個核苷酸之長度。
於某些具體例中，該雙股RNAi劑之至少一股係包含具有至少1個核苷酸之3'突出。於某些具體例中，該至少一股係包含具有至少2個核苷酸之3'突出。
於某些具體例中，該雙股RNAi劑復包含配位子。於某些具體例中，該配位子係接合至該dsRNA之正義股的3'端。於某些具體例中，該配位子係N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。於某些具體例中，該配位子係經由一價、二價、或三價分支鏈鏈結基附接之一種或多種GalNAc衍生物。於某些具體例中，該配位子係
Figure 105113928-A0202-12-0013-4288
於某些具體例中，該dsRNA係如下方案所示接合至該配位子
Figure 105113928-A0202-12-0014-4289
，其中，X係O或S。
於一具體例中，X係O。
於一具體例中，該正義序列及反義序列係選自表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27之任一者中列述之彼等序列的任一者。
於一具體例中，該互補區域係由表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27之任一者中列述之任一反義序列構成。
於一具體例中，抑制F12之表現的dsRNA劑係選自由AD-66170、AD-66173、AD-66176、AD-66125、AD-66172、AD-66167、AD-66165、AD-66168、AD-66163、AD-66116、AD-66126、及AD-67244所組成之群組。於另一具體例中，抑制F12之表現的dsRNA劑係AD-67244。
於一具體例中，抑制KLKB1之表現的dsRNA劑係選自由AD-65077、AD-65170、AD-65103、AD-65083、AD-65087、AD-65149、AD-64652、AD-65162、 AD-65153、AD-65084、AD-65099、及AD-66948所組成之群組。於另一具體例中，抑制KLKB1之表現的dsRNA劑係AD-66948。
於一具體例中，抑制KNG1之表現的dsRNA劑係選自由AD-66259、AD-66261、AD-66262、AD-66263、AD-6634、及AD-67344所組成之群組。於另一具體例中，抑制KNG1之表現的dsRNA劑係AD-67344。
一方面，本發明係提供包含本發明靶向KLKB1之雙股RNAi劑的細胞。一方面，本發明係提供包含本發明靶向F12之雙股RNAi劑的細胞。再一方面，本發明係提供包含本發明靶向KNG1之雙股RNAi劑的細胞。
一方面，本發明係提供編碼本發明靶向KLKB1之雙股RNAi劑之至少一股的載體。另一方面，本發明係提供編碼本發明靶向F12之雙股RNAi劑之至少一股的載體。再一方面，本發明係提供編碼本發明靶向KNG1之雙股RNAi劑之至少一股的載體。
一方面，本發明係提供用於抑制KLKB1基因之表現的藥物組成物，係包含本發明之雙股RNAi劑或載體。另一方面，本發明係提供用於抑制F12基因之表現的藥物組成物，係包含本發明之雙股RNAi劑或載體。再一方面，本發明係提供用於抑制KNG1基因之表現的藥物組成物，係包含本發明之雙股RNAi劑或載體。
本文中提供之藥物組成物可於非緩衝溶液如鹽水或水中給藥，或與緩衝溶液如包含乙酸鹽、檸檬酸 鹽、醇溶蛋白、碳酸鹽、或磷酸鹽、或其任意組合之緩衝溶液一起給藥。於一具體例中，該緩衝溶液係磷酸鹽緩衝液(PBS)。
於一具體例中，本發明之藥物組成物係包含本文中揭示之雙股RNAi劑，以及脂質製劑。
一方面，本發明係提供抑制細胞中KLKB1表現的方法。該方法係包括令該細胞與本發明之雙股RNAi劑或藥物組成物接觸；以及將該細胞維持足以獲得KLKB1基因之mRNA轉錄本降解的時間，從而抑制細胞中KLKB1基因之表現。
另一方面，本發明係提供抑制細胞中F12表現的方法。該方法係包括令該細胞與本發明之雙股RNAi劑或藥物組成物接觸；以及將該細胞維持足以獲得F12基因之mRNA轉錄本降解的時間，從而抑制細胞中F12基因之表現。
再一方面，本發明係提供抑制細胞KNG1表現的方法。該方法係包括令該細胞與本發明之雙股RNAi劑或藥物組成物接觸；以及將該細胞維持足以獲得KNG1基因之mRNA轉錄本降解的時間，從而抑制細胞中KNG1基因之表現。
於一具體例中，該細胞係位於對象如人類對象內。
於一具體例中，該KLKB1表現被抑制至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約 90%、約95%、約98%、或約100%。
於一具體例中，該F12表現被抑制至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約100%。
於一具體例中，該KNG1表現被抑制至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約100%。
一方面，本發明係提供治療具有將會受益於接觸活化途徑基因表現減低之疾病或病症之對象的方法。該方法係包括對該對象給藥治療有效量的本發明之雙股RNAi劑或藥物組成物，從而治療該對象。
於一具體例中，該接觸活化途徑基因係KLKB1。於另一具體例中，該接觸活化途徑基因係F12。於又一具體例中，該接觸活化途徑基因係KNG1。
另一方面，本發明係提供預防對象之至少一種症候的方法，該對象係具有將會受益於接觸活化途徑基因表現減低的疾病或病症。該方法係包括對該對象給藥預防有效量的本發明之雙股RNAi劑或藥物組成物，從而預防具有將會受益於接觸活化途徑基因表現減低之病症的對象的至少一種症候。
於一具體例中，該接觸活化途徑基因係KLKB1。於另一具體例中，該接觸活化途徑基因係F12。於又一具體例中，該接觸活化途徑基因係KNG1。於一具體例中，該接觸活化途徑基因係F12，且該方法復包含對 該對象給藥本發明靶向KLKB1的雙股RNAi劑。於另一具體例中，該接觸活化途徑基因係F12，且該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KNG1的雙股RNAi劑。
於一具體例中，對該對象給藥雙股RNAi係造成緩激肽濃度之下降或第十二凝結因子活性之下降。
於一具體例中，該病症係與接觸活化途徑相關之疾病，如易栓症(thrombophilia)、遺傳性血管性水腫(HAE)、夫列契因子缺乏症、或本態性高血壓。
於某些具體例中，該至少一種症候係血管性水腫發作或血栓形成。
於一具體例中，該對象係人類。
於一具體例中，該方法復包含對該對象給藥抗KLKB1抗體、或其抗原結合片段。
於一具體例中，該方法復包含量測該對象中之緩激肽及/或第十二凝結因子的濃度。
另一方面，本發明係提供抑制對象中F12中之表現的方法。該方法係包括對該對象給藥治療有效量的本發明靶向F12之雙股RNAi劑，從而抑制該對象中F12的表現。
一方面，本發明係提供抑制對象中KLKB1之表現的方法。該方法係包括對該對象給藥治療有效量的本發明靶向KLKB1之雙股RNAi劑，從而抑制該對象中KLKB1的表現。
一方面，本發明係提供抑制對象中KNG1 之表現的方法。該方法係包括對該對象給藥治療有效量的本發明靶向KNG1之雙股RNAi劑，從而抑制該對象中KNG1的表現。
一方面，本發明係提供治療具有易栓症之對象的方法。該方法係包括對該對象給藥治療有效量的本發明靶向F12之雙股RNAi劑、或包含本發明靶向F12之雙股RNAi劑的藥物組成物，從而治療該對象。
另一方面，本發明係提供預防具有易栓症之對象中至少一種症候的方法。該方法係包括對該對象給藥預防有效量的本發明靶向F12之雙股RNAi劑、或包含本發明靶向F12之雙股RNAi劑的藥物組成物，從而預防該對象中的至少一種症候。
於一具體例中，該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KLKB1的雙股RNAi劑。於另一具體例中，該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KNG1的雙股RNAi劑。
一方面，本發明係提供治療具有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象的方法。該方法係包括對該對象給藥治療有效量的本發明靶向F12的雙股RNAi劑、或包含本發明靶向F12之雙股RNAi劑的藥物組成物，從而治療該對象。
另一方面，本發明係提供預防具有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象中至少一種症候的方法。該方法係包括對該對象給藥預防有效量的本發明靶向F12之雙股 RNAi劑、或包含本發明靶向F12之雙股RNAi劑的藥物組成物，從而預防該對象中的至少一種症候。
於一具體例中，該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KLKB1的雙股RNAi劑。於另一具體例中，該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KNG1的雙股RNAi劑。
另一方面，本發明係提供預防在具有形成血栓風險之對象中形成血栓的方法。該方法係包括對該對象給藥預防有效量的本發明靶向F12之雙股RNAi劑、或包含本發明靶向F12之雙股RNAi劑的藥物組成物，從而抑制具有形成血栓風險之對象中的血栓形成。
於一具體例中，該具有形成血栓風險之對象係具有接觸活化途徑相關之疾病或病症。
於一具體例中，該與接觸活化途徑相關之疾病係易栓症。於另一具體例中，該與接觸活化途徑相關之疾病係遺傳性血管性水腫(HAE)。
於其他具體例中，該與接觸活化途徑相關之疾病係夫列契因子缺乏症或本態性高血壓。
於一具體例中，該具有形成血栓風險之對象係選自下列所組成之群組：外科患者；內科患者；妊娠期對象；產後對象；先前業經具有血栓之對象；正在進行激素取代療法之對象；久坐之對象；以及肥胖之對象。
於一具體例中，該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KLKB1的雙股RNAi劑。於另一具體例中， 該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KNG1的雙股RNAi劑。
另一方面，本發明係提供預防具有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象中血管性水腫侵襲的方法。該方法係包括對該對象給藥預防有效量的本發明靶向F12之雙股RNAi劑、或包含本發明靶向F12之雙股RNAi劑的藥物組成物，從而預防血管性水腫侵襲。
於一具體例中，該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KLKB1的雙股RNAi劑。於另一具體例中，該方法復包含對該對象給藥本發明靶向KNG1的雙股RNAi劑。
第1圖係說明，於對野生型小鼠單次皮下給藥1mg/kg或3mg/kg劑量之所指明劑的7至10日後之KLKB1 mRNA壓制。
第2圖係說明，於對野生型小鼠單次皮下給藥1mg/kg或3mg/kg劑量、或單次皮下給藥1mg/kg或10mg/kg劑量之所指明劑的7至10日後之F12 mRNA壓制。
第3圖係說明，於對野生型小鼠單次皮下給藥1mg/kg或3mg/kg劑量之所指明劑的7至10日後之KNG1 mRNA壓制。
第4A圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-66948及卡托普利 (captopril)後第7日，小鼠血液中伊文思藍染料的量。
第4B圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-66948及卡托普利後第7日，小鼠腸中伊文思藍染料的量。
第4C圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-66948及卡托普利後第7日，小鼠肝臟中的KLKB1 mRNA壓制。
第4D圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-66948及卡托普利後第7日，小鼠之腸的相對通透性。
第5A圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、或3mg/kg劑量之AD-67244及卡托普利後第7日，小鼠血液中伊文思藍染料的量。
第5B圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、或3mg/kg劑量之AD-67244及卡托普利後第7日，小鼠腸中伊文思藍染料的量。
第5C圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、或3mg/kg劑量之AD-67244及卡托普利後第7日，小鼠肝臟中的F12 mRNA壓制。
第5D圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、或3mg/kg劑量之AD-67244及卡托普利後第7日，小鼠之腸的相對通透性。
第6A圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-67344及卡托普利 後第7日，小鼠血液中伊文思藍染料的量。
第6B圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-67344及卡托普利後第7日，小鼠腸中伊文思藍染料的量。
第6C圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-67344及卡托普利後第7日，小鼠肝臟中的KNG1 mRNA壓制。
第6D圖係說明，於單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-67344及卡托普利後第7日，小鼠之腸的相對通透性。
第7圖係說明，所指明之靶向KLKB1基因之雙股RNAi劑的經修飾之核苷酸序列。F係2'-氟核苷酸修飾；OMe係2'-O-甲基(2'-OMe)核苷酸修飾；以及，s係硫代磷酸酯鏈結。依照出現之次序，圖式分別揭露了SEQ ID NOS 2285至2302。
第8圖係說明，所指明之靶向F12基因之雙股RNAi劑的經修飾之核苷酸序列。F係2'-氟核苷酸修飾；OMe係2'-O-甲基(2'-OMe)核苷酸修飾；以及，s係硫代磷酸酯鏈結。依照出現之次序，圖式分別揭露了SEQ ID NOS 2303至2320。
第9圖係說明，所指明之靶向KNG1基因之雙股RNAi劑的經修飾之核苷酸序列。F係2'-氟核苷酸修飾；OMe係2'-O-甲基(2'-OMe)核苷酸修飾；以及，s係硫代磷酸酯鏈結。依照出現之次序，圖式分別揭露了SEQ ID NOS 2321 至2332。
第10A圖係說明，於進行單次0.1mg/kg、0.5mg/kg、或3mg/kg劑量之AD-67244與單次10mg/kg劑量之靶向C1-INH之dsRNA劑的組合給藥7日後，小鼠耳內伊文思藍染料的量。誤差槓=標準偏差。
第10B圖係說明，於進行單次0.1mg/kg、0.5mg/kg、或3mg/kg劑量之AD-67244與單次10mg/kg劑量之靶向C1-INH之dsRNA劑的皮下組合給藥7日後，劑量依賴性之F12 mRNA壓制。
第11圖係說明，於經皮下單次給藥3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、或0.1mg/kg劑量之AD-67244的雌性食蟹獼猴血漿中之F12蛋白壓制。所顯示之血漿F12濃度係相對之F12蛋白質濃度，其係校正至給藥前之平均基線F12蛋白質濃度。誤差槓=標準偏差。
第12圖係說明，於單次給藥0.5mg/kg劑量之AD-67244或AD-74841之野生型小鼠血漿中之F12蛋白壓制。
第13圖係說明5'-端修飾對於所指劑之活體內效能之效果的圖。
本發明係提供iRNA組成物，其係影響接觸活化途徑基因(亦即，激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)基因、第十二因子(哈格曼因子)(F12)基因、或激肽原1(KNG1)基因)之RNA轉錄本的RNA誘導型緘默化複合物(RISC)介導之裂解。該基因可處於細胞如對象如人類 之細胞中。此等iRNA之使用令哺乳動物中相應基因(KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因)之mRNA的靶向降解成為可能。
本發明之RNAi劑業經設計為靶向人類KLKB1基因之蛋白質編碼區域及3'UTR區域，該KLKB1基因係包括保留在其他哺乳動物種之KLKB1異種同源物的基因部份。不欲受縛於理論，咸信，前述特性與此等RNAi劑中之特異性靶標位點及/或特異性修飾的組合或次級組合係賦予本發明之RNAi劑以改善之效能、安定性、潛力、耐久性、及安全性。
本發明之iRNA可包括具有長度為約30個核苷酸或更短之區域的RNA股(反義股)，如，該區域之長度為15至30、15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、or 21至22個核苷酸，該區域係實質上與接觸活化途徑基因之mRNA轉錄本的至少部分互補，該接觸活化途徑基因亦即KLKB1基因、F12基因或KNG1基因。
於某些具體例中，本發明之iRNA係包括RNA股(反義股)，該股可包括更長之長度，舉例而言，長至66個核苷酸，例如，長度為36至66、26至36、25至36、31至60、22至43、27至53個核苷酸，其係具有至少19個鄰接核苷酸之區域，該區域係實質上互補於接觸活化途徑基因，亦即，KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因之mRNA轉錄本的至少一部分。此等具有長度更長之反義股的iRNA較佳係包括長度為20至60個核苷酸的第二RNA股(正義股)，其中，該正義股與反義股係形成18至30個鄰接核苷酸之雙鏈體(duplex)。
使用活體外及活體內試驗，本發明人等業經證明，靶向接觸活化途徑基因之iRNA可潛在地介導RNAi，導致對於接觸活化途徑基因，亦即，KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因之表現的顯著抑制。本發明人等亦業經證明，本發明之RNAi劑於細胞質及溶酶體中異常安定。因此，包括此等iRNA之方法及組成物可用於治療具有接觸活化途徑相關之疾病或病症如易栓症、HAE的對象，且可用於預防具有接觸活化途徑相關之疾病或病症的對象或處於發展出接觸活化途徑相關之疾病或病症之風險的對象之至少一種症候。
藉此，本發明亦提供一種治療具有病症之對象的方法，該病症將受益於抑制或減低接觸活化途徑基因表現，例如，與接觸活化途徑相關之疾病如易栓症或遺傳性血管性水腫(HAE)，該方法係使用對接觸活化途徑基 因之RNA轉錄本之RNA誘導型緘默化複合物(RISC)介導之裂解有效的iRNA組成物。
特別地，非常低劑量之本發明之iRNA，可特異性且有效介導RNA干擾(RNAi)，導致對於相應基因(接觸活化途徑基因)之表現的顯著抑制。
下述詳細說明係揭露如何作成及使用含有iRNA以抑制接觸活化途徑基因(亦即，KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因)之表現的組成物，以及用於治療具有疾病及病症的對象的組成物、用途及方法，其中，該疾病及病症係將受益於接觸活化途徑基因(亦即，KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因)表現之抑制及/或減低者。
I.定義
為了更容易理解本發明，首先定義某些術語。此外，應注意，無論何時，當引述參數值之數值或範圍時，係傾向於介於所引述數值之間的該等數值及範圍亦為本發明之一部分。
本文中使用之冠詞「一」係指稱該冠詞之語法受詞的一個或超過一個(亦即，至少一個)。舉例來說，「一元件」係意指一個元件或超過一個元件，如複數個元件。
本文中所用之術語「包括」係意指短語「包括，但不限於」，且可與後者互換使用。
除非語境中明確排除者，本文中使用之術語「或」係意指術語「及/或」，且可與後者互換使用。
於一個數字或一系列數字之前的術語「至少」係理解為包括與該術語「至少」相鄰之數字、以及全部後續數字或邏輯上包括之整數，如上下文中明晰者。舉例而言，核酸分子中之核苷酸的數目必須是整數。舉例而言，「21個核苷酸之核酸分子的至少18個核苷酸」係意指，18、19、20、或21個核苷酸係具有所指明之特性。當「至少」係存在於一系列數字或範圍之前時，應理解「至少」可修飾該系列或範圍中之每一數字。
本文中，範圍係包括上限及下限二者。
本文中，「激肽釋放素B，血漿(夫列契因子)1」係與術語「前激肽釋放素」及「KLKB1」互換使用，指稱天然出現之編碼激肽釋放素、前激肽釋放素之酶原形式的基因。血漿前激肽釋放素係藉由F12a轉化為血漿激肽釋放素(亦指稱為活性激肽釋放素)，且以蛋白水解作用從高分子量激肽原釋放緩激肽並激活F12。緩激肽係增強血管通透性之胜肽，且係以提升之濃度存在於HAE患者中。舉例而言，KLKB1基因之參考序列的胺基酸及全編碼序列可見於GenBank登記號GI：78191797(RefSeq登記號NM_000892.3；SEQ ID NO：1；SEQ ID NO：2)。舉例而言，人類KLKB1基因之哺乳動物異種同源物可見於GenBank登記號GI：544436072(RefSeq登記號XM_005556482，食蟹獼猴；SEQ ID NO：7及SEQ ID NO：8)；GI：380802470(RefSeq登記號JU329355，恆河猴)；GI：236465804(RefSeq登記號NM_008455，小鼠；SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：4)；GI：162138904(RefSeq登記 號NM_012725，大鼠；SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：6)。
KLKB1 mRNA序列之額外實例可使用可公開獲得之資料庫如GenBank、UniProt、及OMIM輕易獲得。
本文中，「第十二因子(哈格曼因子)」係與「第十二凝結因子(哈格曼因子)」、「FXII」、「F12」、活性「F12」、及「F12a」互換使用，指稱編碼F12a之酶原形式的天然出現之基因。F12a係絲胺酸蛋白酶(或絲胺酸內肽酶)家族之一種酶(EC 3.4.21.38)，其裂解前激肽釋放素以形成激肽釋放素，隨後從高分子量激肽原釋放緩激肽並激活F12。舉例而言，F12基因之參考序列的胺基酸及全編碼序列可見於GenBank登記號GI：145275212(RefSeq登記號NM_000505；SEQ ID NO：9；SEQ ID NO：10)。舉例而言，人類F12基因之哺乳動物異種同源物可見於GenBank登記號GI：544441267(RefSeq登記號XM_005558647，食蟹獼猴；SEQ ID NO：11及SEQ ID NO：12)；GI：805299477(RefSeq登記號NM_021489，小鼠；SEQ ID NO：13及SEQ ID NO：14)；GI：62078740(RefSeq登記號NM_001014006，大鼠；SEQ ID NO：15及SEQ ID NO：16)。
F12 mRNA序列之額外實例可使用可公開獲得之資料庫如GenBank、UniProt、及OMIM輕易獲得。
本文中，「激肽原1」與「菲茨傑拉德因子(Fitzgerald Factor)」、「威廉姆斯-菲茨傑拉德-弗洛雅克因子(Williams-Fitzgerald-Flaujeac Factor)」、「高分子量激肽原(「HMWK」或「HK」)」、「低分子量激肽原(「LMWK」)」 可互換使用，係指稱天然出現之基因，其自交替地編接以產生HMWK及LMWK。藉由活性激肽釋放素進行之HMWK裂解係釋放緩激肽。舉例而言，KNG1基因之參考序列的胺基酸及全編碼序列可見於GenBank登記號GI：262050545(RefSeq登記號NM_001166451；SEQ ID NO：17；SEQ ID NO：18)中找到。人類KNG1基因之哺乳動物異種同源物可於GenBank登記號GI：544410550(RefSeq登記號XM_005545463，食蟹獼猴；SEQ ID NO：19及SEQ ID NO：20)；GI：156231028(RefSeq登記號NM_001102409，小鼠；SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22)；GI：80861400(RefSeq登記號NM_012696，大鼠；SEQ ID NO：23及SEQ ID NO：23)。
KNG1 mRNA序列之額外實例可使用可公開獲得之資料庫如GenBank、UniProt、及OMIM輕易獲得。
簡而言之，本文中，除非具體排除者，「接觸活化途徑基因」係指稱KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因。
本文中，「靶標序列」係指稱於接觸活化途徑基因轉錄過程中形成之mRNA分子之核苷酸序列的鄰接部分，包括作為初級轉錄產物之RNA加工產物的mRNA。於一具體例中，該序列之靶標部分之長度係至少足以作為位於或接近於在接觸活化途徑基因轉錄中形成之mRNA分子之核苷酸序列的部分之iRNA定向裂解用之受質。於一具體例中，該靶標序列係於該接觸活化途徑基因之蛋白質編碼區域內。於另一具體例中，該靶標序列係於該接觸活 化途徑基因之3' UTR內。
該靶標序列可為長度自約9個至36個核苷酸，例如，長度約15至30個核苷酸。舉例而言，該靶標序列可係長度自約15至30個核苷酸、15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22個核苷酸。於一些具體例中，該靶標序列係長度約19個至約30個核苷酸。於其他具體例中，該靶標序列係長度約19個至約25個核苷酸。於又一具體例中，該靶標序列係長度約19個至約23個核苷酸。於一些具體例中，該靶標序列係長度約21個至約23個核苷酸。上文引述之範圍及長度之間的範圍及長度亦為本發明之一部分。
本文中，術語「包含序列之股」係指稱包含核苷酸鏈之寡核苷酸，該核苷酸鏈係使用標準核苷酸命名法指稱之序列。
通常，「G」、「C」、「A」、「T」、及「U」係各自分別表示含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶及 尿嘧啶作為鹼基之核苷酸。惟，應理解，術語「核糖核苷酸」或「核苷酸」亦可指稱經修飾之核苷酸，如下文進一步詳述者，或代理替換部分(surrogate replacement moiety)(參見，例如，表2)。具有該技藝之人士應很好理解，鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤及尿嘧啶可經其他部分替換，而本質上不改變包含承載此替換部分之核苷酸之寡核苷酸的鹼基配對特性。舉例而言，並不限於，包含肌苷作為其鹼基之核苷酸可與含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶之核苷酸進行鹼基配對。因此，本發明之特徵係，可藉由含有諸如肌苷之核苷酸替換dsRNA核苷酸序列內的含有尿嘧啶、鳥嘌呤、或腺嘌呤之核苷酸。於另一實例中，該寡核苷酸任意位置之腺嘌呤及胞嘧啶可分別經鳥嘌呤及尿嘧啶替換，以形成與靶標mRNA之G-U搖擺鹼基配對(Wobble base pairing)。含有此等替換部分之序列係適用於本發明提出之組成物及方法。
本文中可互換使用之術語「iRNA」、「RNAi劑」、「iRNA劑」、「RNA干擾劑」，係指稱含有RNA之劑，該RNA係如本文中定義之術語，且該劑係介導經由RNA誘導型緘默化複合物(RISC)途徑之RNA轉錄本的靶向裂解。iRNA係經由習知為RNA干擾(RNAi)之過程而定向mRNA的序列特異性降解。該iRNA係調節，如抑制，KLKB1基因於細胞，如對象如哺乳動物對象之細胞中的表現。
於一具體例中，本發明之RNAi劑係包括單股RNA，該單股RNA係與靶標RNA序列，如接觸活化途徑基因即KLKB1靶標mRNA序列、F12靶標mRNA序列、 或KNG1靶標mRNA序列交互作用，以定向靶標RNA之裂解。不欲受縛於理論，咸信，引入細胞內之長的雙股RNA係藉由習知為切丁酶之III型核酸內切酶破碎為siRNA(Sharp et al.(2001)基因s Dev.15：485)。切丁酶，一種核糖核酸酶-III-類酶，將該sRNA加工為19至23鹼基對之具有特徵性二個鹼基3'突出的短干擾RNA(Bernstein,et al.,(2001)Nature 409：363)。該等siRNA係隨後併入RNA誘導型緘默化複合物(RISC)中，其中，一個或多個解旋酶解開該siRNA雙鏈體，令互補性反義股能引導靶標識別(Nykanen,et al.,(2001)Cell 107：309)。一旦結合至適宜之靶標mRNA，RISC內之一個或多個核酸內切酶係裂解靶標以誘導緘默化(Elbashir,et al.,(2001)Genes Dev.15：188)。因此，於本發明之一方面，係關於細胞內產生之單股RNA(siRNA)且促進RISC複合物之形成，以影響靶標基因即接觸活化途徑基因之緘默化。據此，本文中，術語「siRNA」亦用來指稱如上揭之RNAi。
於另一具體例中，該RNAi劑可係單股siRNA，其係引入細胞或有機體中以抑制靶標mRNA。單股RNAi劑係結合至RISC核酸內切酶之Argonaute 2，其隨後裂解靶標mRNA。該單股siRNAs通常係15至30個核苷酸且經化學修飾。單股siRNA之設計及測試係揭示於美國專利第8,101,348號及Lima et al.,(2012)Cell 150：883-894中，各自之整體內容係藉由引用而併入本文。本文中揭示之任意反義核苷酸序列可如本文中揭示者或如藉由Lima et al.,(2012)Cell 150：883-894中揭示之方法化學修飾者而用作單股siRNA。
於另一具體例中，本發明之組成物、用途及方法中使用之「iRNA」係雙股RNA，且於本文中指稱為「雙股RNAi劑」、「雙股RNA(dsRNA)分子」、「dsRNA劑」或「dsRNA」。術語「dsRNA」係指稱核糖核酸分子之複合物，具有包含兩個反平行且實質上互補之核酸股的雙鏈體結構，指稱為具有相對於靶標RNA即接觸活化途徑基因即KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因的「正義」及「反義」取向。於本發明之某些具體例中，雙股RNA(dsRNA)係經由本文中指稱為RNA干擾或RNAi之轉錄後基因緘默化機制而觸發靶標RNA如mRNA之降解。
通常，dsRNA分子之每一股的大多數核苷酸係核糖核苷酸，但如本文中詳述者，每一股或兩股亦可包括一個或多個非核糖核苷酸，如去氧核糖核苷酸及/或經修飾之核苷酸。此外，如本說明書中使用者，「RNAi劑」可包括具有化學修飾之核糖核苷酸；RNAi劑可包括位於多個核苷酸處之實質性修飾。本文中，術語「經修飾之核苷酸」係指稱獨立具有經修飾之糖部分、經修飾之核苷酸間鏈結、及/或經修飾之核酸鹼基的核苷酸。因此，術語經修飾之核苷酸係涵蓋核苷酸間鏈結、糖部分或核酸鹼基之官能基或原子的取代、加成或移除。適用於本發明之劑的修飾係包括本文中揭露或該技藝中習知之全部類型的修飾。任意此等修飾，如用於siRNA類型分子者，係為用於本說明 書及申請專利範圍靶標之「RNAi劑」所涵蓋。
該雙鏈體區域可係允許所欲之靶標RNA經由RISC途徑進行特異性降解的任意長度，且其長度範圍可係自約9至36對鹼基對，如，約15至30對鹼基對之長度，舉例而言，約9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36對鹼基對之長度，例如，約15至30、15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22對鹼基對之長度。介於上文引述範圍及長度之間的範圍及長度亦為本發明之一部分。
形成該雙鏈體結構之兩股可係一個更大RNA分子的不同部位，或他們可係獨立之RNA分子。若該兩股係一個更大分子之部分，並因此藉由介於一股之3'端與形成該雙鏈體結構之另一股之5'端之間的不間斷核苷酸鏈而連結，則該連結RNA鏈係指稱為「髮夾環圈」。髮夾環圈可包含至少一個未配對之核苷酸。於某些具體例中， 該髮夾環圈可包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少20、至少23或更多個未配對之核苷酸。
若獨立之RNA分子包含dsRNA之實質上互補的兩股，則彼等分子不需要共價連結，但可以共價連結。若兩股係以除藉由介於一股之3'-端與形成該雙鏈體結構之另一股之5'-端之間的不間斷核苷酸鏈外的手段連結，則該連結結構係指稱為「鏈結基」。該等RNA股可具有相同或不同數目之核苷酸。鹼基對之最大數目係該dsRNA之最短股中核苷酸數減去該雙鏈中存在之任意突出。RNAi除了包含該雙鏈體結構外，亦可包含一個或多個核苷酸突出。
於一具體例中，本發明之RNAi劑係具有24至30個核苷酸之dsRNA，其係與靶標RNA序列如接觸活化途徑基因即KLKB1靶標mRNA序列、F12靶標mRNA序列、或KNG1靶標mRNA序列交互作用，以定向該靶標RNA之裂解。非欲受縛於理論，引入細胞中之長雙股RNA係藉由認知為切丁酶之III型核酸內切酶破碎為siRNA(Sharp et al.(2001)Genes Dev.15：485)。切丁酶，一種核糖核酸酶-III-類酶，將該sRNA加工為19至23對鹼基對之具有特徵性二個鹼基3'突出的短干擾RNA(Bernstein,et al.,(2001)Nature 409：363)。該等siRNA係隨後併入RNA誘導型緘默化複合物(RISC)中，其中，一個或多個解旋酶解開該siRNA雙鏈體，令互補性反義股能引導靶標識別(Nykanen,et al.,(2001)Cell 107：309)。一旦結合至適宜之靶標mRNA，RISC 內之一個或多個核酸內切酶係裂解靶標以誘導緘默化(Elbashir,et al.,(2001)Genes Dev.15：188)。
本文中，術語「核苷酸突出」係指稱自iRNA如dsRNA之雙鏈體結構凸出的至少一個未配對之核苷酸。舉例而言，當dsRNA之一股的3'-端延伸超出另一股之5'端時，則存在核苷酸突出，反之亦然。dsRNA可包含至少一個核苷酸之突出；或者，該突出可包含至少兩個核苷酸、至少三個核苷酸、至少四個核苷酸、至少五個核苷酸、或更多。核苷酸突出可包含核苷酸/核苷酸類似物或由核苷酸/核苷酸類似物組成，該核苷酸/核苷酸類似物係包括去氧核苷酸/核苷酸。該(等)突出可位於正義股、反義股、或其任意組合上。再者，突出之該(等)核苷酸可存在於dsRNA之正義股或反義股之5'-端、3'-端、或兩端。
於一具體例中，dsRNA之反義股係具有於3'-端及/或5'-端之1至10個核苷酸，如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個核苷酸的突出。於一具體例中，dsRNA之正義股係具有於3'-端及/或5'-端之1至10個核苷酸，如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個核苷酸的突出。於另一具體例中，該突出中之一個或多個核苷酸係經核苷硫代磷酸酯替換。
於某些具體例中，該正義股或反義股或兩者之突出可包括超過10個核苷酸之延伸長度，如，1至30個核苷酸、2至30個核苷酸、10至30個核苷酸、或10至 15個核苷酸之長度。於某些具體例中，延伸之突出係位於該雙鏈體之正義股。於某些具體例中，延伸之突出係存在於該雙鏈體之正義股的3'端。於某些具體例中，延伸之突出係存在於該雙鏈體之正義股的5'端。於某些具體例中，延伸之突出係位於該雙鏈體之反義股。於某些具體例中，延伸之突出係存在於該雙鏈體之反義股的3'端。於某些具體例中，延伸之突出係存在於該雙鏈體之反義股的5'端。於某些具體例中，該突出中之一個或多個核苷酸係經核苷硫代磷酸酯置換。於某些具體例中，該突出係包括自互補之部位，故該突出能在生理學條件下形成為穩定之髮夾結構。
「鈍」或「鈍端」係意指，於該雙股RNAi劑之該端不存在未配對之核苷酸，亦即，無核苷酸突出。「鈍端化」之RNAi劑係於其整體長度皆為雙股之dsRNA，亦即，於該分子之每一端均無核苷酸突出。本發明之RNAi劑係包括於一端具有核苷酸突出之RNAi劑(亦即，具有一個突出及一個鈍端之劑)或於兩端皆具有核苷酸突出之RNAi劑。
術語「反義股」或「引導股」係指稱iRNA如dsRNA之股，其係包括實質上與靶標序列如KLKB1mRNA互補之區域。本文中，「互補區域」係指稱與序列，舉例而言，靶標序列如本文中定義之接觸活化途徑基因核苷酸序列，實質上互補的反義股的區域。若互補區域與該靶標序列不完全互補，則誤配可於該分子之中間或末端區 域。通常，最大容忍度之誤配係位於末端區域，如該iRNA之5'-末端及/或3'-末端的5、4、3、2、或1個核苷酸內。於一具體例中，本發明之雙股RNAi劑係包括位於反義股中之核苷酸誤配。於另一具體例中，本發明之雙股RNAi劑係包括位於正義股中之核苷酸誤配。於一具體例中，該核苷酸誤配係位於，舉例而言，自該iRNA之3'-末端的5、4、3、2、或1個核苷酸內。於另一具體例中，該核苷酸誤配係位於，舉例而言，該iRNA之3'-末端核苷酸中。
本文中，術語「正義股」或「過客股」係指稱iRNA之股，其係包括實質上與如本文中定義之術語之反義股之區域互補的區域。
本文中，術語「裂解區域」係指稱位於緊鄰該裂解位點的區域。該裂解位點係靶標上裂解出現之位點。於某些具體例中，該裂解區域係包含位於該裂解位點末端或緊鄰該裂解位點的三個鹼基。於某些具體例中，該裂解區域係包含位於該裂解位點末端或緊鄰該裂解位點的兩個鹼基。於某些具體例中，該裂解位點具體係出現於以反義股之核苷酸10及11為界的位點，且該裂解區域係包含核苷酸11、12及13。
本文中，除非明確指出者，當術語「互補性」用以揭示第一核苷酸序列關於第二核苷酸序列互補時，其係指稱包含該第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸於特定條件下與包含該第二核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸雜交並形成雙鏈體結構的能力，如熟識該技藝之人 士所理解者。此等條件可係，舉例而言，嚴苛條件，其中，嚴苛條件可包括：400mM NaCl、40mM PIPES pH 6.4、1mM EDTA、50℃或70℃、12至16小時，之後洗滌(參見，如，Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Sambrook,et al.(1989)冷泉港實驗室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press))。可施用其他條件，如可在有機體內遭遇之生理學有關條件。熟識該技藝之人士應能確定最適用於根據雜交核苷酸之獨特應用來測試兩個序列互補性的成套條件。
iRNA內，如本文揭示之dsRNA內的互補性序列，係包括包含第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸，於一個或兩個核苷酸序列之整體長度上進行鹼基配對。本文中，此等序列可指稱為關於彼此「完全互補」。惟，本文中，若第一序列係指稱為與第二序列「實質上互補」，則兩個序列可係完全互補，或他們可在雜交成雙鏈體多至30對鹼基對時形成一對或多對，但通常不超過5對、4對、3對或2對誤配之鹼基對，同時保留在與其根本應用最相關之條件下雜交的能力，該等應用係諸如抑制經由RISC途徑之基因表現。惟，若兩個寡核苷酸係設計為在雜交時形成一個或多個單股突出，則以互補性之確定觀點而言，此等突出不應視為誤配。舉例而言，對於包含長度為21個核苷酸之寡核苷酸及長度為23個核苷酸之寡核苷酸的dsRNA，其中，該較長之寡核苷酸係包含與該較短寡核苷酸完全互補之21個核苷酸的序列，就本文揭示之目標而言，仍可指稱為「完 全互補」。
本文中，「互補」序列亦可包括非瓦特生-克里克(Watson-Crick)鹼基對及/或自非天然核苷酸及經修飾之核苷酸形成的鹼基對，或完全由非瓦特生-克里克鹼基對及/或自非天然核苷酸及經修飾之核苷酸形成的鹼基對所形成，只要上述關於雜交能力之需求得以滿足即可。此等非瓦特生-克里克鹼基對係包括，但不限於，G：U Wobble或Hoogstein鹼基配對。
本文中，術語「互補」、「完全互補」及「實質上互補」可相關於dsRNA之正義股與反義股之間或iRNA劑之反義股與靶標序列之間的鹼基匹配而使用，如從其用途之上下文所理解者。
本文中，與信使RNA(mRNA)之「至少一部分實質上互補」之多核苷酸係指稱與該感興趣之mRNA(如，編碼接觸活化途徑基因之mRNA)之鄰接部分實質上互補的多核苷酸。舉例而言，若多核苷酸係與編碼KLKB1基因之mRNA的非中斷部分實質上互補，則該序列係與KLKB1 mRNA之至少一部分互補。
據此，於某些具體例中，本文中揭露之正義股多核苷酸及反義多核苷酸係與靶標接觸活化途徑序列完全互補。
於一具體例中，本文中揭露之反義多核苷酸係與靶標KLKB1序列完全互補。於其他具體例中，本文中揭露之反義多核苷酸係與靶標KLKB1序列實質上互 補，且係包含鄰接核苷酸序列，該鄰接核苷酸序列係於其整體長度之至少約80%與SEQ ID No：1及SEQ ID No：2之任一者之核苷酸序列的等價區域互補或與SEQ ID No：1及SEQ ID No：2之任一者之核苷酸序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於其他具體例中，本文所揭露之反義多核苷酸係與靶標KLKB1序列實質上互補，且包含鄰接核苷酸序列，該鄰接核苷酸序列係於其整體長度之至少約80%與表3、4、19A、或19B中之任一正義股核苷酸序列互補或與表3、4、19A、或19B中之任一反義股核苷酸序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於一具體例中，本發明之RNAi劑係包括正義股，該正義股係與反義多核苷酸實質上互補而該反義多核苷酸則與靶標KLKB1序列互補，該正義股係包含鄰接核苷酸序列，於其整體長度上，其至少約80%係與表3、4、19A及19B中任一者中之任一反義股核苷酸序列互補或與表3、4、19A及19B中任一者中之任一反義股核苷酸序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於一具體例中，本文中揭露之反義多核苷酸係與靶標F12序列完全互補。於其他具體例中，本文中揭露之反義多核苷酸係與靶標F12序列實質上互補，且係包含鄰接核苷酸序列，該鄰接核苷酸序列係於其整體長度之至少約80%與SEQ ID No：9或SEQ ID No：10之核苷酸序列的等價區域互補或與SEQ ID No：9或SEQ ID No：10之片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於其他具體例中，該反義股多核苷酸係與靶標F12序列實質上互補，且係包含鄰接核苷酸序列，該鄰接核苷酸序列於其整體長度之至少約80%與表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27任一者中之任一正義股核苷酸序列互補或與表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27任一者中之任一反義股核苷酸序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於一具體例中，本發明之RNAi劑係包括正義股，該正義股係與反義多核苷酸實質上互補而該反義多核苷酸則與靶標F12序列互補，且該正義股係包含鄰接核苷酸序列，該鄰接核苷酸序列於其整體長度之至少約80%與表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27任一者中之任一反義股核苷酸序列互補或與表9、10、19C、 19D、20、21、23、24、26、及27任一者中之任一反義股核苷酸序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於一具體例中，本文中揭露之正義股多核苷酸及反義多核苷酸係與靶標KNG1序列完全互補。於其他具體例中，本文中揭露之正義股多核苷酸及/或反義多核苷酸係與靶標KNG1序列實質上互補，且係包含鄰接核苷酸序列，該鄰接核苷酸序列於其整體長度之至少約80%與SEQ ID No：17或SEQ ID No：18之核苷酸序列的等價區域互補或與SEQ ID No：17或SEQ ID No：18的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於其他具體例中，該反義股多核苷酸係與靶標KNG序列實質上互補，且係包含鄰接核苷酸序列，該鄰接核苷酸序列於其整體長度之至少約80%與表15或16任一者中之任一正義股核苷酸序列互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於一具體例中，本發明之RNAi劑係包括正義股，該正義股係與反義多核苷酸實質上互補而該反義多核苷酸則與靶標KNG1序列互補，且該正義股係包含鄰接 核苷酸序列，該鄰接核苷酸序列於其整體長度之至少約80%與表15或16中之任一反義股核苷酸序列互補或與表15或16中之任一反義股核苷酸序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
通常，每一股之大部分核苷酸係核糖核苷酸，但如本文中詳細揭示者，每一股或二股亦可包括一個或多個非核糖核苷酸，如去氧核糖核苷酸及/或經修飾之核苷酸。此外，「iRNA」可包括具有化學修飾之核糖核苷酸。此等修飾可包括本文中揭露或該技藝中之全部類型的修飾。就本說明書及申請專利範圍之目的，任意此等修飾，如用於iRNA分子者，係為「iRNA」所涵蓋。
於本發明之一方面，用於本發明之方法及組成物之劑係單股反義RNA分子，其係經由反義抑制機制抑制靶標mRNA。該單股反義RNA分子係與靶標mRNA中之序列互補。該單股反義寡核苷酸可藉由與mRNA進行鹼基配對並物理性妨礙轉譯機制而以化學計量學方式抑制轉譯，參見Dias,N.et al.,(2002)Mol Cancer Ther 1：347-355。該單股反義RNA分子之長度可係約15至約30個核苷酸且係具有與靶標序列互補之序列。舉例而言，該反義RNA分子可包含一序列，該序列係來自本文揭示之任一反義序列的至少約15、16、17、18、19、20或更多個鄰接核苷酸。
本文中，「對象」係動物，如哺乳動物，包 括靈長類動物(如人、非人靈長類動物如猴及黑猩猩)、非靈長類動物(如牛、豬、駱駝、駱馬、馬、山羊、兔、綿羊、倉鼠、豚鼠、貓、狗、大鼠、小鼠、馬及鯨)、或鳥(如，鴨或鵝)。於一具體例中，該對象係人，如正在治療或評估將會受益於接觸活化途徑基因表現(亦即，KLKB1基因表現、F12基因表現、及/或KNG1基因表現)及/或複製下降之疾病、病症或症狀的人；處於將會受益於接觸活化途徑基因表現及/或複製下降之疾病、病症或症狀風險下的人；具有將會受益於接觸活化途徑基因表現及/或複製下降之疾病、病症或症狀的人；及/或正在接受對將會受益於接觸活化途徑基因表現及/或複製下降之疾病、病症或症狀進行治療的人，如本文中揭示者。
本文中，術語「治療」(treating或treatment)係指稱有益或所欲之結果，包括但不限於，與接觸活化途徑基因表現(即，KLKB1基因表現、F12基因表現、及/或KNG1基因表現)及/或接觸活化途徑蛋白質製造(亦即，KLKB1蛋白質製造、F12蛋白質製造、及/或KNG1蛋白質製造)相關之一種或多種症候的緩解或改良，該症候係諸如易栓症如血栓之形成；升高之緩激肽的存在；遺傳性血管性水腫(HAE)如I型遺傳性血管性水腫、II型遺傳性血管性水腫、III型遺傳性血管性水腫、或藉由升高濃度之緩激肽造成之任意其他遺傳性血管性水腫；血管性水腫侵襲；四肢、面部、喉部、上呼吸道、腹部、軀幹、及生殖器之腫脹；前驅症狀；喉腫；非瘙癢性疹子；噁心；嘔吐；腹痛。 「治療」亦可意指較無治療時之預期存活時間延長的存活時間。
對象之接觸活化途徑基因表現及/或接觸活化途徑蛋白質製造、或疾病標記物、或症候之程度的上下文中，術語「較低」係指稱此程度之統計學顯著下降。該下降可係，舉例而言，至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或更高，且較佳係降至可作為不具有此病症個體之正常範圍內而接受的程度。
本文中，當術語「預防」(prevention或preventing)參照將會受益於接觸活化途徑基因表現及/或接觸活化途徑蛋白質製造下降的疾病、病症或其症狀而使用時，其係指稱對象將發展出與此疾病、病症或症狀相關之症候的可能性降低，或與此疾病、病症或症狀性格之症候的頻次及/或耐久性降低，該症候係諸如接觸活化途徑基因表現之症候如靜脈血栓、動脈血栓、心腔血栓、血栓性栓塞之形成；升高之緩激肽的存在；血管性水腫侵襲；I型遺傳性血管性水腫；II型遺傳性血管性水腫；III型遺傳性血管性水腫；藉由升高濃度之緩激肽造成的遺傳性血管性水腫；四肢、面部、喉部、上呼吸道、腹部、軀幹、及生殖器之腫脹；喉腫；非瘙癢性疹子；噁心；嘔吐；腹痛。不發展出疾病、病症或症狀，或者與此疾病、病症或症狀 相關之症候的發展降低(如，該疾病或病症之臨床接收規模降低至少約10%)，或者顯現症候之延遲(如，延遲數日、數週、數月或數年)，係認定為有效預防。
本文中，術語「與接觸活化途徑相關之疾病」係由或接觸活化途徑基因表現(亦即，KLKB1基因表現、F12基因表現、及/或KNG1基因表現)或接觸活化途徑蛋白質製造(亦即，KLKB1蛋白質製造、F12蛋白質製造、及/或KNG1蛋白質製造)造成或與其相關之疾病或病症。術語「與接觸活化途徑相關之疾病」係包括將受益於接觸活化途徑基因表現及/或接觸活化途徑蛋白質活性降低的疾病、病症或症狀。與接觸活化途徑相關之疾病可係基因性病症或後天性病症。
與接觸活化途徑相關疾病之非限制性實例係包括，舉例而言，易栓症；遺傳性血管性水腫(HAE)(如I型遺傳性血管性水腫；II型遺傳性血管性水腫；III型遺傳性血管性水腫；或藉由升高濃度之緩激肽造成的任意其他遺傳性血管性水腫)；前激肽釋放素缺乏(先天性或後天性)，亦認知為夫列契因子缺乏症；惡性本態性高血壓；高血壓；以及晚期腎病。
於一具體例中，與接觸活化途徑相關之疾病係易栓症。本文中，術語「易栓症」，亦指稱為「高血液凝固性」或「血栓前狀態」，係與增加血栓形成及血栓發展風險之非常態血液凝固相關的任意疾病或病症。本文中，術語「血栓形成」係指稱血液於循環系統之一部分內局部 凝結或凝塊(「血栓」或「血塊」之形成)的過程。易栓症可係先天性、後天性、或環境條件之結果。例示性先天性易栓症係包括先天性抗凝血酶缺乏、先天性蛋白質C缺乏、先天性蛋白質S缺乏、先天性第五因子萊登(Leiden)易栓症、及凝血酶原(Factor II)G20210A。例示性後天性易栓症係包括抗磷脂質症候群。後天性/環境獲得性易栓症可係諸如下述之結果：創傷；骨折；外科手術如骨科手術、癌手術；口服避孕藥；激素替代療法；妊娠；產後期；高血液凝固性；先前之血栓；年齡；固定(如，臥床休息三天以上)；長途旅行；代謝症候群；以及空氣污染(參見，如Previtali,et al.(2011)Blood Transfus 9：120)。
藉此，「處於形成血栓之風險的對象」係包括外科手術患者(如，進行常規外科手術、牙科手術、骨科手術(如，膝或髖關節置換手術)、創傷手術、癌手術的對象)；內科患者(如，具有固定性疾病的對象，如臥床休息三天以上的對象及/或長期使用靜脈導管的對象；具有心房震顫的對象；老齡對象；具有腎損傷的對象；帶有人工心臟瓣膜之對象；具有心衰之對象；具有癌症之對象)；妊娠對象；產後對象；先前業經具有血栓之對象；正在進行激素替代療法之對象；久坐如在飛機或車內久坐之對象；以及肥胖對象。
於一具體例中，與接觸活化途徑相關之疾病係遺傳性血管性水腫(HAE)。本文中，「遺傳性血管性水腫」係與術語「HAE」互換使用，指稱藉由C1抑制劑(C1INH, SERPING1)基因或第十二凝結因子(F12)基因之造成患者體內復發性水腫之突變造成的體染色體顯性病症。HAE之典型症候係包括手臂、腿、手、足、面部、舌頭及喉部、腹部、軀幹、生殖器之嚴重腫脹；噁心；嘔吐；腹痛；及非瘙癢性疹子。於HAE侵襲或事件過程中，觀察到緩激肽胜肽之濃度提升。
於另一具體例中，與接觸活化途徑相關之疾病係前激肽釋放素缺乏。
於另一具體例中，與接觸活化途徑相關之疾病係惡性本態性高血壓。
於另一具體例中，與接觸活化途徑相關之疾病係高血壓。
於另一具體例中，與接觸活化途徑相關之疾病係晚期腎病。
本文中，「治療有效量」係欲以包括下述RNAi劑之量，當給藥至患者用於治療具有HAE及/或與接觸活化途徑相關疾病之對象時，該量係足以有效治療該疾病(如，藉由削弱、改良或維持現有疾病或疾病之一種或多種症候)。該「治療有效量」可依據下列改變：該RNAi劑、該劑如何給藥、該疾病及其嚴重性及病史、年齡、體重、家族病史、基因構成、由接觸活化途徑基因表現介導之生理進程的階段、先前治療或伴隨治療的類型、以及，若存在，待治療之對象的其他個體特徵。
本文中，「預防有效量」係欲以包括下述 RNAi劑之量，當給藥至尚未經歷或呈現與接觸活化途徑相關疾病之症候但可能易罹患該疾病的對象時，該量係足以預防或改良該疾病或該疾病之一種或多種症候。改良該疾病係包括減緩該疾病之病程或降低以後疾病發展之嚴重性。該「預防有效量」可依據下列改變：該RNAi劑、該劑如何給藥、罹患該疾病風險之程度及其病史、年齡、體重、家族病史、基因構成、先前治療或伴隨治療的類型、以及，若存在，待治療之對象的其他個體特徵。
「治療有效量」或「預防有效量」亦可包括RNAi劑之量，其係產生具有合理之利弊比的可應用於任意治療之某些所欲的局部或全身性效果。可以足以產生具有合理利弊比的可應用於此治療之量來給藥用於本發明之方法的RNAi劑。
本文中，術語「樣本」係分離自對象之類似流體、細胞或組織的集合，以及對象體內存在之流體、細胞或組織。生物流體之實例係包括血液、血清及漿膜液、血漿、腦脊髓液、眼液、淋巴液、尿液、唾液等。組織樣本可包括來自組織、器官或局部區域之樣本。舉例而言，樣本可源自特定之器官、器官之部件、或彼等器官內之流體或細胞。於某些具體例中，樣本可源自肝臟(如，完整肝臟或肝臟之碎片或肝臟中某種類型之細胞如肝細胞)、視網膜或視網膜之部份(如，視網膜色素上皮細胞)、中樞神經系統或中樞神經系統之部份(如，腦室或脈絡叢)、或胰臟或胰臟細胞或部份。於某些具體例中，「源自對象之樣本」 係指稱自該對象獲得之腦脊髓液。於較佳之具體例中，「源自對象之樣本」係指稱自該對象抽取之血液或血漿。於進一步之具體例中，「源自對象之樣本」係指稱源自該對象之肝臟組織(或其亞組分)或視網膜組織(或其亞組分)。
II.本發明之iRNA
本發明係提供iRNA，其係抑制接觸活化途徑基因(亦即，KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因)之表現。於一具體例中，該iRNA劑係包括雙股核糖核苷酸(dsRNA)分子，用於抑制接觸活化途徑基因於細胞如對象如哺乳動物中之細胞中的表現，該哺乳動物係諸如具有與接觸活化途徑相關疾病如易栓症或遺傳性血管性水腫或處於發展與接觸活化途徑相關之疾病如易栓症或血管性水腫侵襲之風險下的人。該dsRNA係包括具有互補性區域之反義股，該互補性區域係與在接觸活化途徑基因之表現中形成之mRNA的至少一部分互補。該互補性區域之長度係約30個核苷酸或更少(如，長度為約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、或18個核苷酸或更少)。當與表現接觸活化途徑基因之細胞接觸時，該iRNA抑制該接觸活化途徑基因(如，人、靈長目動物、非靈長目動物、或鳥類接觸活化途徑基因)之表現至少約10%，如藉由諸如下述方法試驗者，PCR或基於分支鏈DNA(bDNA)之方法、或基於蛋白質之方法如使用諸如西方印漬技術或流動細胞分析技術的免疫螢光分析。
dsRNA係包括二股RNA股，該二股係互補並於該dsRNA之使用條件下雜交以形成雙鏈體結構。dsRNA之一股(反義股)係包括互補性區域，該區域係與靶標序列實質上互補，且通常為完全互補。該靶標序列可衍生自在接觸活化途徑基因(亦即，KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因)之表現過程中形成的mRNA序列。另一股(正義股)係包括與該反義股互補之區域，故當於適宜之條件下合併該兩股時，兩股雜交並形成雙鏈體結構。如本文中他處所揭示者及該技藝中習知者，與位於分離之寡核苷酸者相反，dsRNA之互補序列亦可含有單個核酸分子作為自互補區域。
通常，該雙鏈體結構之長度係界於15與30鹼基對之間，如，長度係界於15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22對鹼基對之間。處於上文引述範圍及長度之間的範圍及長度亦為本發明之一部分。
同樣，該靶標序列之互補區域的長度係界 於15與30個核苷酸之間，如，長度為界於15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22個核苷酸之間。處於上文引述範圍及長度之間的範圍及長度亦為本發明之一部分。
於某些具體例中，該dsRNA之長度係界於約15與約20個核苷酸之間，或長度係界於約25與約30個核苷酸之間。通常，該dsRNA係足夠長以作為切丁酶之受質。舉例而言，該技藝中係習知，長度超過約21至23個核苷酸之dsRNA可作為切丁酶之受質。具有該技藝通常知識者應知悉，以裂解為靶標之RNA區域通常為更大RNA分子之一部分，通常為mRNA分子。當述及時，mRNA靶標之「一部分」係mRNA靶標之鄰接序列，該鄰接序列之長度係足以令其作為RNAi定向裂解(亦即，經由RISC途徑之裂解)之受質。
熟識該技藝者亦應知悉，該雙鏈體區域係dsRNA之主要官能部位，如約9至36鹼基對之雙鏈體區 域，如約10至36、11至36、12至36、13至36、14至36、15至36、9至35、10至35、11至35、12至35、13至35、14至35、15至35、9至34、10至34、11至34、12至34、13至34、14至34、15至34、9至33、10至33、11至33、12至33、13至33、14至33、15至33、9至32、10至32、11至32、12至32、13至32、14至32、15至32、9至31、10至31、11至31、12至31、13至32、14至31、15至31、15至30、15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22鹼基對之雙鏈體區域。因此，於一具體例中，就變為加工成以所欲之待裂解RNA為靶標且具有諸如15至30鹼基對的官能性雙鏈體而言，RNA分子或具有大於30鹼基對之雙鏈體區域的RNA分子之複合物係dsRNA。因此，具有該技藝通常知識者應知悉，於一具體例中，miRNA係dsRNA。於另一具體例中，dsRNA係非天然出現之miRNA。於另一具體例中，並未藉由較大dsRNA之裂解而於靶標細胞中生成可用於靶標接觸活化途徑基因表現之 iRNA劑。
如本文中揭示之dsRNA可復包含一個或多個單股核苷酸突出，如，1、2、3、或4個核苷酸。相對於鈍端之dsRNA，具有至少一個核苷酸突出者可具有意外傑出之抑制特性。核苷酸突出可包含核苷酸/核苷酸類似物或由核苷酸/核苷酸類似物組成，該核苷酸/核苷酸類似物係包括去氧核苷酸/核苷。突出可位於正義股、反義股或其任意組合。再者，突出之核苷酸可存在於dsRNA之反義股或正義股之任一者的5'-端、3'-端或兩端。
可藉由如下文進一步討論之該技藝中習知之標準方法合成dsRNA，如使用自動DNA合成儀如可自諸如生物研究公司(Biosearch)、應用生物系統公司(Applied Biosystems,Inc.)商購者。
本發明之iRNA化合物可使用兩步驟之過程製備之。首先，獨立製備該雙股RNA分子之各股。隨後，將該等成分股低溫黏合(anneal)。該siRNA化合物之各股可使用溶液相有機合成或固相有機合成或兩者製備之。有機合成係具有可輕易製備包含非天然或經修飾之核苷酸之寡核苷酸股的優勢。本發明之單股寡核苷酸可使用溶液相有機合成或固相有機合成或兩者製備之。
一方面，本發明之dsRNA係包括至少兩個核苷酸序列，即正義序列及反義序列。該正義股係選自表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27任一者中提供之序列所組成的 群組，且該正義股之對應反義股係選自表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27任一者中提供之序列所組成的群組。
於一具體例中，該正義股係選自表3、4、19A、及19B任一者中提供之序列所組成的群組，且該正義股之對應反義股係選自表3、4、19A、及19B任一者中提供之序列所組成的群組。於此方面，兩個序列之一者係與該兩個序列之另一者互補，且該序列之一者係與KLKB1基因表現中產生之mRNA序列實質上互補。如是，於此方面，dsRNA將包括兩個寡核苷酸，其中，一個寡核苷酸係揭示如表3、4、19A、及19B任一者中之正義股，而第二個寡核苷酸係揭示如表3、4、19A、及19B任一者中之正義股的對應反義股。於一具體例中，該dsRNA之實質上互補序列係包含於分離之寡核苷酸中。於另一具體例中，該dsRNA之實質上互補序列係包含於單個寡核苷酸中。
於一具體例中，該正義股係選自表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27任一者中提供之序列所組成的群組，且該正義股之對應反義股係選自表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27任一者中提供之序列所組成的群組。於此方面，兩個序列之一者係與該兩個序列之另一者互補，且該序列之一者係與F12基因表現中產生之mRNA序列實質上互補。如是，於此方面，dsRNA將包括兩個寡核苷酸，其中，一個寡核苷酸係揭示如表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27任一 者中之正義股，而第二個寡核苷酸係揭示如表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27任一者中之正義股的對應反義股。於一具體例中，該dsRNA之實質上互補序列係包含於分離之寡核苷酸中。於另一具體例中，該dsRNA之實質上互補序列係包含於單個寡核苷酸中。
於一具體例中，該正義股係選自表15、16、19E、及19F任一者中提供之序列所組成的群組，且該正義股之對應反義股係選自表15、16、19E、及19F任一者中提供之序列所組成的群組。於此方面，兩個序列之一者係與該兩個序列之另一者互補，且該序列之一者係係與KNG1基因表現中產生之mRNA序列實質上互補。如是，於此方面，dsRNA將包括兩個寡核苷酸，其中，一個寡核苷酸係揭示如表15、16、19E、及19F任一者中之正義股，而第二個寡核苷酸係揭示如表15、16、19E、及19F任一者中之正義股的對應反義股。於一具體例中，該dsRNA之實質上互補序列係包含於分離之寡核苷酸中。於另一具體例中，該dsRNA之實質上互補序列係包含於單個寡核苷酸中。
應理解，儘管表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27中之某些序列係揭示為經修飾及/或接合之序列，但本發明之iRNA的RNA，如本發明之dsRNA，可包含表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27任一者中詳述之任一序列，該序列係未 經修飾、未經接合、及/或經不同於該等表中揭示者修飾及/或接合。
熟識該技藝者應了解，具有界於約20與23鹼基對如21鹼基對之雙鏈體結構之dsRNAs業經被譽為在誘發RNA干擾中尤其有效(Elbashir et al.,EMBO 2001,20：6877-6888)。惟，其他人業經發現，更短或更長之RNA雙鏈體結構亦有效(Chu and Rana(2007)RNA 14：1714-1719；Kim et al.(2005)Nat Biotech 23：222-226)。於上揭之具體例中，憑藉於表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26及27任一者中提供之寡核苷酸序列的天性，本文所揭示之dsRNA可包括至少一股長度最短為21個核苷酸的股。可合理預期，具有表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27任一者中一個序列在其一端或兩端僅減去少數核苷酸的更短雙鏈體相較於上揭之dsRNA可為類似地同樣有效。故，具有源自表3、4、19A、及19B任一者中一個序列之至少15、16、17、18、19、20、或更多個鄰接核苷酸之序列且其抑制KLKB1基因表現之能力與包含該完整序列之dsRNA差異不超過約5、10、15、20、25、或30%抑制性的dsRNA，具有源自表9、10、19C、19D、20、及21任一者中一個序列之至少15、16、17、18、19、20、或更多個鄰接核苷酸之序列且其抑制F12基因表現之能力與包含該完整序列之dsRNA差異不超過約5、10、15、20、25、或30%抑制性的dsRNA，以及具有源自表15、16、 19E、及19F任一者中一個序列之至少15、16、17、18、19、20、或更多個鄰接核苷酸之序列且其抑制KNG1基因表現之能力與包含該完整序列之dsRNA差異不超過約5、10、15、20、25、或30%抑制性的dsRNA，係為本發明之範疇內。
此外，於表3、4、19A、及19B任一者中提供之RNA係在KLKB1轉錄本中識別對RISC介導之裂解敏感的位點，於表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27任一者中提供之RNA係在F12轉錄本中識別對RISC介導之裂解敏感的位點，且於表15、16、19E、及19F任一者中提供之RNA係在KNG1轉錄本中識別對RISC介導之裂解敏感的位點。如是，本發明之進一步特徵係，其靶標處於此等位點之一者內的iRNA。本文中，若iRNA促進轉錄本於特定位點內任意處之裂解，則稱該iRNA係靶標RNA轉錄本之特定位點內。此iRNA通常將包括來自表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27任一者中提供之一個序列的至少約15個鄰接核苷酸，且與取自與接觸活化途徑基因中所選序列鄰接之區域的額外核苷酸序列耦合。
儘管靶標序列之長度通常為約15至30個核苷酸，但此範圍內具體序列對於定向任意給定靶標RNA之裂解的適用性存在較大變動。本文中列出之多種套裝軟體及指南係提供鑒定對於給定基因靶標之最佳靶標序列的指引，但亦可採取實證途徑，於該實證途徑中，係將給定尺 寸(作為非限制性實例，21個核苷酸)之「窗」或「罩」如字面含義或象徵性(包括，例如，經由電腦模擬)地置於靶標RNA序列以鑒定該尺寸範圍內之序列可否作為靶標序列。藉由將該序列「窗」朝初始靶標序列位置之上游或下游漸進式移動一個核苷酸，可鑒定下一個潛在之靶標序列，直至對於任意所選擇之給定靶標尺寸鑒定可能序列之完整套組。本製程與系統性合成及測試經鑒定之序列(使用本文中揭示或該技藝中習知之試驗)聯合以鑒定彼等序列，該實施方式可最優地鑒定，當以iRNA劑進行靶向操作時，彼等RNA序列所介導的靶標基因表現之抑制性最佳。因此，儘管所鑒定之序列，如表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27任一者中者，係表示有效之靶標序列，仍考慮藉由令該「窗漸進式行進」至給定序列上游或下游的一個核苷酸，可達成對於具有相同或更佳之抑制特徵之序列的鑒定。
再者，對於所鑒定之任意序列，如表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27任一者中者，可藉由系統性加入或移除核苷酸以生成更長或更短序列，並藉由令更長或更短尺寸之窗從靶標RNA之該點處向上游或下游前進而測試彼等序列，從而達成進一步之優化。再一次，將此生成新備選靶標的途徑與測試基於在該技藝中習知及/或本文中揭示之抑制試驗中的彼等靶標序列之iRNA有效性測試聯合，可導致抑制效率之進一步改善。再者，藉由，例如， 如本文中揭示或該技藝中習知者而引入經修飾之核苷酸、加入或改變突出、或其他該技藝中習知及/或本文中討論之修飾，可調節此等最優化序列以進一步優化該分子(如，增加血清安定性或循環半衰期、增加熱安定性、增強跨膜遞送、以特定位置或細胞類型為靶標、增加與緘默化途徑酶之反應、增加自胞內體之釋放)為表現抑制劑。
本文中揭示之iRNA可含有一個或多個與該靶標序列之誤配。於一具體例中，本文中揭示之iRNA係含有不超過3個誤配。若該iRNA之反義股含有與靶標序列之誤配，則較佳係誤配區不位於互補區域之中心。若該iRNA之反義股含有與該靶標序列之誤配，則較佳係該誤配被限制為處於自互補區域之5'-端或3'-端起之最後5個核苷酸內。舉例而言，對於與接觸活化途徑基因之區域互補的23個核苷酸之iRNA劑，通常係於中央13個核苷酸內不含有誤配。本文中揭示之方法或該技藝中習知之方法可用以確定，含有與靶標序列誤配之iRNA是否有效抑制接觸活化途徑基因之表現。慮及具有誤配之iRNA對於抑制接觸活化途徑基因表現之效率係重要者，尤其若接觸活化途徑基因中互補性之特定區域係習知具有該群落內之多形序列。
III.本發明之經修飾的iRNA
於一具體例中，本發明之iRNA的RNA如dsRNA係未經修飾，且並不包含例如該技藝中習知及本文中揭示之化學修飾及/或接合。於另一具體例中，本發明之iRNA的RNA 如dsRNA係經化學修飾以提升安定性或其它有益特徵。於本發明之某些具體例中，本發明之iRNA的實質上全部核苷酸係經修飾。於本發明之其他具體例中，本發明之iRNA的全部核苷酸皆係本發明之經修飾之iRNA，其中，「實質上全部核苷酸係經修飾」指大多數但並非全部經修飾，且可包括不超過5、4、3、2、或1個未修飾之核苷酸。於某些具體例中，本發明之iRNA的實質上全部核苷酸係經修飾，且該iRNA係於正義股包含不超過8個2'-氟修飾(如，不超過7個2'-氟修飾、不超過6個2'-氟修飾、不超過5個2'-氟修飾、不超過4個2'-氟修飾、不超過3個2'-氟修飾、或不超過2個2'-氟修飾)，且於反義股包含不超過6個2'-氟修飾(如，不超過5個2'-氟修飾、不超過4個2'-氟修飾、不超過3個2'-氟修飾、或不超過2個2'-氟修飾)。於其他具體例中，本發明之iRNA的全部核苷酸係經修飾，且該iRNA係於正義股包含不超過8個2'-氟修飾(如，不超過7個2'-氟修飾、不超過6個2'-氟修飾、不超過5個2'-氟修飾、不超過4個2'-氟修飾、不超過3個2'-氟修飾、或不超過2個2'-氟修飾)，且於反義股包含不超過6個2'-氟修飾(如，不超過5個2'-氟修飾、不超過4個2'-氟修飾、不超過3個2'-氟修飾、或不超過2個2'-氟修飾)。
本發明特徵所在之核苷酸可藉由該技藝中良好構建之方法合成及/或修飾，如Current protocols in nucleic acid chemistry,Beaucage,S.L.et al.(Edrs.),John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USA中揭示者，該文獻 係藉由引用而併入本文。修飾係包括，舉例而言，末端之修飾如5'-端修飾(磷醯化、接合、反轉鏈結)或3'-端修飾(接合、DNA核苷酸、反轉鏈結等)；鹼基之修飾，如以安定化之鹼基、去安定化之鹼基、或與配偶體之擴展指令配對的鹼基替換，鹼基之移除(無鹼基之核苷酸)、或經接合之鹼基；糖之修飾(如，於2'-位或4'-位)或糖之替換；及/或骨幹之修飾，包括磷酸二酯鏈結之修飾或替換。可用於本文中揭示之具體例中之iRNA化合物的具體實例係包括，但不限於，含有經修飾之骨幹或無天然核苷間鏈結的RNA。具有經修飾之骨幹的RNA係包括，彼等於骨幹中並不具有磷原子者，以及其他。對於本說明書之目標，且如該技藝中時有參考者，於其核苷酸間骨幹中並不具有磷原子之RNA亦可視為寡核苷。於某些具體例中，經修飾之iRNA將於其核苷間骨幹中具有磷原子。
經修飾之RNA骨幹係包括，舉例而言，硫代磷酸酯類、手性硫代磷酸酯類、二硫代磷酸酯類、磷酸三酯類、胺基烷基磷酸三酯類、包括3'-伸烷基磷酸酯類及手性磷酸酯類之甲基及其他烷基磷酸酯類、亞磷酸酯類、包括3'-胺基磷胺酸酯及胺基烷基磷胺酸酯之磷胺酸酯類、硫代羰基磷胺酸酯類、硫代羰基烷基磷酸酯類、硫代羰基磷酸三酯類、及具有正常3'-5'鏈結之硼烷基磷酸酯類、此等之2'-5'-鏈結類似物、以及彼等具有反極性者，其中相鄰之核苷單元對係鏈結為3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'。亦包括各種鹽類、混合鹽類及游離酸形式。
教示上揭含磷鏈結之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，美國專利第3,687,808號、第4,469,863號、第4,476,301號、第5,023,243號、第5,177,195號、第5,188,897號、第5,264,423號、第5,276,019號、第5,278,302號、第5,286,717號、第5,321,131號、第5,399,676號、第5,405,939號、第5,453,496號、第5,455,233號、第5,466,677號、第5,476,925號、第5,519,126號、第5,536,821號、第5,541,316號、第5,550,111號、第5,563,253號、第5,571,799號、第5,587,361號、第5,625,050號、第6,028,188號、第6,124,445號、第6,160,109號、第6,169,170號、第6,172,209號、第6,239,265號、第6,277,603號、第6,326,199號、第6,346,614號、第6,444,423號、第6,531,590號、第6,534,639號、第6,608,035號、第6,683,167號、第6,858,715號、第6,867,294號、第6,878,805號、第7,015,315號、第7,041,816號、第7,273,933號、第7,321,029號、及第RE39464號，該等專利之各自整體內容係藉由引用而併入本文。
其內部不包括磷原子之經修飾的RNA骨幹係具有藉由短鏈烷基或環烷基核苷間鏈結、經混合之雜原子及烷基或環烷基核苷間鏈結、或一個或多個短鏈雜原子或雜環核苷間鏈結而形成的骨幹。此等係包括彼等具有下列者：N-嗎啉基鏈結(部分地自核苷之糖部分形成)；矽氧烷骨幹；硫醚、亞碸及碸骨幹；甲醯基及硫甲醯基骨幹；亞甲基甲醯基及硫甲醯基骨幹；含有伸烷基之骨幹；胺基磺酸酯骨幹；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基骨幹；磺酸酯及 磺醯胺骨幹；醯胺骨幹；及其他具有混合之N、O、S及CH2 組分部分者。
教示上揭寡核苷之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，美國專利第5,034,506號、第5,166,315號、第5,185,444號、第5,214,134號、第5,216,141號、第5,235,033號、第5,64,562號、第5,264,564號、第5,405,938號、第5,434,257號、第5,466,677號、第5,470,967號、第5,489,677號、第5,541,307號、第5,561,225號、第5,596,086號、第5,602,240號、第5,608,046號、第5,610,289號、第5,618,704號、第5,623,070號、第5,663,312號、第5,633,360號、第5,677,437號、及第5,677,439號，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
於其他具體例中，適宜之RNA模擬物係用於iRNA中，其中，核苷酸單元之糖及核苷間鏈結兩者即骨幹係經新穎基團替換。該等鹼基單元係經維持，用來與適合之核酸靶標化合物雜交。一種此類寡聚化合物，業經顯示具有優異雜交特性之RNA模擬物，係指稱為肽核苷酸(PNA)。於PNA化合物中，RNA之糖骨幹係經含有醯胺之骨幹特別是胺基乙基甘胺酸骨幹替換。核酸鹼基被保留，且直接或間接鍵結至該骨幹之醯胺部分的氮雜氮原子。教示PNA化合物之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，美國專利第5,539,082號、第5,714,331號及第5,719,262號，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。舉例而言，適用於本發明之iRNA中的額外之PNA化合物係 揭示於Nielsen et al.,Science,1991,254,1497-1500中。
本發明特徵所在者之某些具體例係包括具有硫代磷酸酯骨幹之RNA及具有雜原子骨幹之寡核苷，該等骨幹尤其為上文引用之美國專利第5,489,677號之--CH2 --NH--CH2 -、--CH2 --N(CH3 )--O--CH2 --[已知為亞甲基(甲基亞胺基)或MMI骨幹]、--CH2 --O--N(CH3 )--CH2 --、--CH2 --N(CH3 )--N(CH3 )--CH2 --及--N(CH3 )--CH2 --CH2 --[其中，天然磷酸二酯骨幹係表示為--O--P--O--CH2 --]，以及上文引用之美國專利第5,602,240號之醯胺骨幹。於某些具體例中，本文中占重要地位之RNA係具有上文引用之美國專利第5,034,506號的N-嗎啉基骨幹。
經修飾之RNA亦可含有一個或多個經取代之糖基。本文中占重要地位之iRNA，如dsRNA，可於2'-位包括下列之一者：OH；F；O-、S-、或N-烷基；O-、S-、或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中，該烷基、烯基及炔基可係經取代或未經取代之C1 至C10 烷基或C2 至C10 烯基及炔基取代。例示性適宜之修飾係包括O[(CH2 )n O]m CH3 、O(CH2 )n OCH3 、O(CH2 )n NH2 、O(CH2 )n CH3 、O(CH2 )n ONH2 、及O(CH2 )n ON[(CH2 )n CH3 )]2 ，其中，n及m係自1至約10。於其他具體例中，dsRNA係於2'-位置包括下列之一者：C1 至C10 低級烷基、經取代之低級烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3 、OCN、Cl、Br、CN、CF3 、OCF3 、SOCH3 、SO2 CH3 、ONO2 、NO2 、N3 、NH2 、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、多烷 基胺基、經取代之矽基、RNA裂解基、報導子基團、嵌入基、用於改善iRNA之藥物動力學特性的基團、或用於改善iRNA之藥力學特性的基團、及其他具有相似特性之取代基。於某些具體例中，該修飾係包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O--CH2 CH2 OCH3 ，亦已知為2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin et al.,Helv.Chim.Acta,1995,78：486-504)，亦即，烷氧基-烷氧基。另一例示性修飾係2'-二甲基胺基氧乙氧基，亦即，O(CH2 )2 ON(CH3 )2 基，亦已知為2'-DMAOE，如下文實施例中揭示者；以及2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基(該技藝中亦已知為2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，亦即，2'-O--CH2 --O--CH2 --N(CH2 )2 。
其他修飾係包括2'-甲氧基(2'-OCH3 )、2'-胺基丙氧基(2'-OCH2 CH2 CH2 NH2 )及2'-氟(2'-F)。亦可於iRNA的RNA之其他位置作成類似之修飾，特別是3'末端核苷酸或2'-5'鏈結dsRNA之糖之3'位置，以及5'末端核苷酸之5'位置。iRNA亦可具有糖模擬物，如替代呋喃戊糖之環丁基部分。教示此等經修飾之糖結構物之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，美國專利第4,981,957號、第5,118,800號、第5,319,080號、第5,359,044號、第5,393,878號、第5,446,137號、第5,466,786號、第5,514,785號、第5,519,134號、第5,567,811號、第5,576,427號、第5,591,722號、第5,597,909號、第5,610,300號、第5,627,053號、第5,639,873號、第5,646,265號、第5,658,873號、第5,670,633號、及第5,700,920號，該等專利之某些係通常與本申請共有。前 述專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
iRNA之RNA亦可包括核鹼基(該技藝中一般簡稱為「鹼基」)修飾或取代。本文中，「未修飾」或「天然」核鹼基係包括嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。經修飾之核鹼基係包括其他合成性及天然核鹼基，如去氧胸腺嘧啶(dT)；5-甲基胞嘧啶(5-me-C)；5-羥甲基胞嘧啶；黃嘌呤；次黃嘌呤；2-胺基腺嘌呤；腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物；腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物；2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶、及2-硫胞嘧啶；5-鹵尿嘧啶及胞嘧啶；5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶；6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、及6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)；4-硫尿嘧啶；8-鹵、8-胺基、8-巰基、8-硫烷基、8-羥基及其他8-取代之腺嘌呤及鳥嘌呤；5-鹵，特別是5-溴、5-三氟甲基及其他5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤；8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤；7-去氮雜鳥嘌呤及7-去氮雜腺嘌呤；及3-去氮雜鳥嘌呤及3-去氮雜腺嘌呤。進一步之核鹼基係包括彼等於美國專利第3,687,808號中揭示者；彼等於Modified Nucleosides in Biochemistry,Biotechnology and Medicine,Herdewijn,P.ed.Wiley-VCH,2008中揭示者；彼等於The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,pages 858-859,Kroschwitz,J.L,ed.John Wiley & Sons,1990中揭示者；彼等由Englisch等人於Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613中揭 示者；以及彼等由Sanghvi,Y S.於Chapter 15,dsRNA Research and Applications,pages 289-302,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Ed.,CRC Press,1993中揭露者。此等核鹼基之某些係特別有用於增加本發明特徵所在之寡聚化合物的結合親和性。此等係包括5-取代之嘧啶；6-氮雜嘧啶；及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶。業經顯示，5-甲基胞嘧啶取代係將核酸雙鏈體安定性增加0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,dsRNA Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276-278)，且係例示性鹼基取代，當與2'-O-甲氧基乙基糖修飾合併時，此效應甚至尤其明顯。
教示上文標註之某些經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，上文標註之美國專利第3,687,808號；第4,845,205號；第5,130,30號；第5,134,066號；第5,175,273號；第5,367,066號；第5,432,272號；第5,457,187號；第5,459,255號；第5,484,908號；第5,502,177號；第5,525,711號；第5,552,540號；第5,587,469號；第5,594,121,5,596,091號；第5,614,617號；第5,681,941號；第5,750,692號；第6,015,886號；第6,147,200號；第6,166,197號；第6,222,025號；第6,235,887號；第6,380,368號；第6,528,640號；第6,639,062號；第6,617,438號；第7,045,610號；第7,427,672號；及第7,495,088號，該等專利之各自整體內容係藉由引 用而併入本文。
iRNA之RNA亦可經修飾以包括一個或多個雙環糖部分。「雙環糖」係藉由兩個原子之橋接而修飾之呋喃糖環。「雙環核苷」(「BNA」)係具有糖部分之核苷，該糖部分係包含連結該糖環之兩個碳原子的橋，從而形成雙環系統。於某些具體例中，該橋係鏈結該糖環之4'-碳與2'-碳。因此，於一些具體例中，本發明之劑可包括一個或多個鎖核酸(LNA)。鎖核酸係具有經修飾之核糖部分的核苷酸，其中，該核糖部分係包含鏈結2'碳與4'碳之外接橋。換言之，LNA係包含具有4'-CH2-O-2'橋之雙環糖部分的核苷酸。此結構係有效地將該核糖「鎖」為3'-內結構構形。業經顯示，將鎖核酸加至siRNA係增加siRNA於血清中之安定性，並降低脫靶效應(Elmen,J.et al.,(2005)核酸s Research 33(1)：439-447；Mook,OR.et al.,(2007)Mol Canc Ther 6(3)：833-843；Grunweller,A.et al.,(2003)Nucleic Acids Research 31(12)：3185-3193)。用於本發明之多核苷酸之雙環核苷的實例係包括而不限於，包含界於4'與2'核糖基環原子間之橋的核苷。於某些具體例中，本發明之反義多核苷酸劑係包括一個或多個包含4'至2'橋之雙環核苷。此等4'至2'橋雙環核苷的實例係包括，但不限於，4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)-S-2'；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；4'-CH(CH3)-O-2'(亦指稱為「約束性乙基」或「cEt」)及4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(及其類似物；參見，例如美國專利第7,399,845號)；4'-C(CH3)(CH3)-O-2'(及其類似物；參 見，例如美國專利第8,278,283號)；4'-CH2-N(OCH3)-2'(及其類似物；參見，例如美國專利第8,278,425號)；4'-CH2-O-N(CH3)-2'(參見，例如美國專利公開案第2004/0171570號)；4'-CH2-N(R)-O-2'，其中，R係H、C1-C12烷基、或保護基(參見，例如美國專利第7,427,672號)；4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(參見，例如，Chattopadhyaya et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118-134)；以及4'-CH2-C(=CH2)-2'(及其類似物；參見，例如美國專利第8,278,426號)。前述者各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
教示鎖核酸核苷酸之製備的額外代表性美國專利及美國專利公開案係包括，但不限於，下列：美國專利第6,268,490號；第6,525,191號；第6,670,461號；第6,770,748號；第6,794,499號；第6,998,484號；第7,053,207號；第7,034,133；7,084,125號；第7,399,845號；第7,427,672號；第7,569,686號；第7,741,457號；第8,022,193號；第8,030,467號；第8,278,425號；第8,278,426號；第8,278,283號；美國專利公開案第2008/0039618號；及第2009/0012281號，該等專利各自之整體內容係藉由引用併入本文。
前述雙環核苷之任意者可製備為具有一種或多種立體化學糖組態，該等組態係包括，舉例而言，α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(參見，WO 99/14226)。
iRNA之RNA亦可經修飾以包括一個或多個約束性乙基核苷酸。本文中，「約束性乙基核苷酸」或「cEt」係包含雙環糖部分之鎖核酸，該糖部分係包含 4'-CH(CH3)-O-2'橋。於一具體例中，約束性核苷酸係S構形，本文中指稱為「S-cEt」。
本發明之iRNA亦可包括一種或多種「構形限定核苷酸」(「CRN」)。CRN係核苷酸類似物，其係具有連結核糖之C2'與C4'碳或核糖之C3與-C5'碳的鏈結基。CRN係將核糖環鎖為適宜之構形，並增加與mRNA之雜交親和性。該鏈結基之長度係足以將氧置於對於安定性及親和性最優的位置，導致核糖環更少起皺。
教示上文標註之某些CRN之製備的代表性專利公開案係包括，但不限於，美國專利公開案第2013/0190383號；及PCT公開案第WO 2013/036868號，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
本發明之iRNA的一個或多個核苷酸亦可包括經羥甲基取代之核苷酸。「經羥甲基取代之核苷酸」係非環狀2'-3'-開環核苷酸，亦指稱為「未鎖核酸」(「UNA」)修飾。教示UNA之製備的代表性美國專利公開案係包括，但不限於，美國專利第8,314,227號；及美國專利公開案第2013/0096289號；第2013/0011922號；及第2011/0313020號，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
對於RNA分子末端之潛在安定化修飾可包括N-(乙醯基胺基己醯基)-4-羥基脯氨醇(Hyp-C6-NHAc)、N-己醯基-4-羥基脯氨醇(Hyp-C6)、N-乙醯基-4-羥基脯氨醇(Hyp-NHAc)、胸腺嘧啶-2'-O-去氧胸苷(醚)、N-(胺基己醯基)-4-羥基脯氨醇(Hyp-C6-胺基)、2-二十二碳醯基-尿苷-3"- 磷酸酯、反轉鹼基dT(idT)等。本修飾之揭露可見於PCT公開案第WO 2011/005861號。
本發明之iRNA之核苷酸的其他修飾係包括5'磷酸酯或5'磷酸酯模擬物，如RNAi劑之反義股的5'-末端磷酸酯或磷酸酯模擬物。適宜之磷酸酯模擬物係揭露於例如美國專利公開案第2012/0157511號，其整體內容係藉由引用而併入本文。
A.包含本發明之結構組元的經修飾iRNA
於本發明之某些方面，本發明之雙股RNAi劑係包括具有在2011年11月18日提交之美國臨時申請案第61/561,710號或於2012年11月16日提交之PCT申請案第PCT/US2012/065691號中揭露之化學修飾的劑，該申請案之整體內容係藉由引用而併入本文。如本文及美國臨時申請案第61/561,710號及PCT申請案第PCT/US2012/065691號中所示，可藉由將位於三個鄰接核苷酸之三種相同修飾的一個或多個結構組元引入RNAi劑之正義股及/或反義股中，尤其是位於或鄰近該裂解位點處，從而獲得傑出結果。於某些具體例中，RNAi劑之正義股及反義股反而可完全經修飾。此等結構組元之引入干擾了正義股及/或反義股之修飾模式(若存在)。該RNAi劑可視需要與GalNAc衍生物配位子接合，例如在正義股。所得RNAi劑係存在傑出之基因緘默化活性。
更詳而言，業經令人驚奇地發現，當雙股 RNAi劑之正義股及反義股完全經修飾以具有位於或鄰近RNAi劑之至少一股之裂解位點的位於三個鄰接核苷酸之三種相同修飾的一個或多個結構組元時，該RNAi劑之基因緘默化活性得以顯著提升。
據此，本發明係提供能抑制活體內靶標基因(亦即，接觸活化途徑基因即KLKB1基因、F12基因、或KNG1基因)表現的雙股RNAi劑。該RNAi劑係包含正義股及反義股。該RNAi劑之各股可係12至30個核苷酸範圍之長度。舉例而言，各股可係界於14至30個核苷酸間之長度，17至30個核苷酸之長度，25至30個核苷酸之長度，27至30個核苷酸之長度，17至23個核苷酸之長度，17至21個核苷酸之長度，17至19個核苷酸之長度，19至25個核苷酸之長度，19至23個核苷酸之長度，19至21個核苷酸之長度，21至25個核苷酸之長度，或21至23個核苷酸之長度。
正義股及反義股典型係形成雙鏈體雙股RNA(「dsRNA」)，本文中亦指稱為「RNAi劑」。RNAi劑之該雙鏈體區域可係12至30核苷酸對長度。舉例而言，該雙鏈體區域係界於14至30核苷酸對長度，17至30核苷酸對長度，27至30核苷酸對長度，17至23核苷酸對長度，17至21核苷酸對長度，17至19核苷酸對長度，19至25核苷酸對長度，19至23核苷酸對長度，19至21核苷酸對長度，21至25核苷酸對長度，或21至23核苷酸對長度。於另一實例中，該雙鏈體區域係選自15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、及27核苷酸對長度。
於一具體例中，該RNAi劑可含有位於一股或兩股之3'-端、5'-端、或兩端的一個或多個突出區域及/或封端基。該突出可係1至6個核苷酸長度，例如，2至6個核苷酸長度、1至5個核苷酸長度、2至5個核苷酸長度、1至4個核苷酸長度、2至4個核苷酸長度、1至3個核苷酸長度、2至3個核苷酸長度、或1至2個核苷酸長度。該突出可係一股長於另一股之結果，或係相同長度之兩股錯開之結果。該突出可與靶標mRNA形成誤配，或其可與正在作為靶標之基因序列互補，或可係另一序列。該第一股及第二股亦可連接，例如，藉由額外之鹼基以形成髮夾圈，或藉由其他非鹼基鏈結基連接。
於一具體例中，該RNAi劑之突出區域中的核苷酸可各自獨立為經修飾或未經修飾之核苷酸，包括但不限於，2'-糖修飾，如2-F、2'-O甲基、胸苷(T)、2'-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷(Teo)、2'-O-甲氧基乙基腺苷(Aeo)、2'-O-甲氧基乙基-5-甲基胞苷(m5Ceo)、及其任意組合。舉例而言，TT可係任意股之任意末端之突出序列。該突出可與靶標mRNA形成誤配，或其可與正在作為靶標之基因序列互補，或可係另一序列。
RNAi劑之正義股、反義股或兩股的5'-或3'-突出可經磷酸化。於某些具體例中，該突出區域係含有兩個核苷酸且於該兩個核苷酸之間具有硫代磷酸酯，其中，該兩個核苷酸可係相同或不同。於一具體例中，該突出係 存在於正義股、反義股、或兩股之3'-端。於一具體例中，此3'-突出係存在於反義股中。於一具體例中，此3'-突出係存在於正義股中。
該RNAi劑可僅含有一個突出，其可強化該RNAi之干擾活性，而不影響其整體安定性。舉例而言，單股突出可位於正義股之3'-末端或者反義股之3'-末端。該RNAi亦可具有鈍端，位於反義股之5'-端(或正義股之3'端)，反之亦然。通常，該RNAi之反義股係具有位於3'端之核苷酸突出，且5'-端為鈍端。儘管不欲受縛於理論，位於反義股5'-端之不對稱鈍端及反義股3'端之突出係有利於該引導股加載入RISC製程中。
於一具體例中，該RNAi劑係為19核苷酸對長度之雙鈍端者，其中，正義股係含有至少一個位於自5'端起第7、8、9三個連續核苷酸之三個2'-F修飾的結構組元。反義股係含有至少一個位於自5'端起第11、12、13三個鄰接核苷酸之三個2'-O-甲基修飾的結構組元。
於另一具體例中，該RNAi劑係20核苷酸對長度之雙鈍端者，其中，正義股係含有至少一個位於自5'端起第8、9、10三個連續核苷酸之三個2'-F修飾的結構組元。反義股係含有至少一個位於自5'端起第11、12、13三個連續核苷酸之三個2'-O-甲基修飾的結構組元。
於再一具體例中，該RNAi劑係21核苷酸對長度之雙鈍端者，其中，正義股係含有至少一個位於自5'端起第9、10、11三個連續核苷酸之三個2'-F修飾的結 構組元。反義股係含有至少一個位於自5'端起第11、12、13三個連續核苷酸之三個2'-O-甲基修飾的結構組元。
於一具體例中，該RNAi劑係包含21個核苷酸之正義股及23個核苷酸之反義股，其中，該正義股係含有至少一個位於自5'端起第9、10、11三個連續核苷酸之三個2'-F修飾的結構組元；該反義股係含有至少一個位於自5'端起第11、12、13三個連續核苷酸之三個2'-O-甲基修飾的結構組元，其中，該RNAi劑之一端係鈍端，而另一端係包含2個核苷酸之突出。較佳地，該2個核苷酸之突出係位於該反義股之3'-端。
當該2個核苷酸之突出位於反義股之3'-端時，於末端三個核苷酸之間可存在兩個硫代磷酸酯核苷酸間鏈結，其中，該三個核苷酸之兩者係突出核苷酸，且第三個核苷酸係與該突出核苷酸之下一個核苷酸配對。於一具體例中，該RNAi劑係於正義股之5'-端及反義股之5'-端兩處額外具有位於末端三個核苷酸之間的兩個硫代磷酸酯核苷酸間鏈結。於一具體例中，該RNAi劑之正義股及反義股中的每一個核苷酸，包括作為結構組元之一部分的核苷酸，皆係經修飾之核苷酸。於一具體例中，各殘基係獨立經2'-O-甲基或3'-氟修飾，如，於交替結構組元中。視需要，該RNAi劑係復包含配位子(較佳係GalNAc3 )。
於一具體例中，該RNAi劑係包含正義股及反義股，其中，該正義股係25至30個核苷酸殘基長度，其中，自第一股之5'末端核苷酸(位置1)位置1起始至位置 23，係包含至少8個核糖核苷酸；該反義股係36至66個核苷酸殘基長度，自3'末端核苷酸起始，於與正義股之位置1至23配對以形成雙鏈體的位置，係包含至少8個核糖核苷酸；其中，至少反義股之3'末端核苷酸係未與正義股配對，且多至6個連續之3'末端核苷酸係未與正義股配對，從而形成1至6個核苷酸之3'單股突出；其中，反義股之5'末端係包含10至30個連續之未與正義股配對的核苷酸，從而形成10至30個核苷酸之單股5'突出；其中，當正義與反義股係對準進行最大互補時，至少該正義股之5'末端及3'末端核苷酸係與反義股之核苷酸進行鹼基配對，從而於正義股與反義股之間形成實質上雙鏈體區域；以及，當將該雙股核酸引入至哺乳動物細胞時，反義股係沿著該反義股長度至少19個核糖核苷酸與靶標RNA充分互補，以降低靶標基因表現；以及，其中，該正義股係含有至少一個位於三個連續核苷酸之三個2'-F修飾的結構組元，其中，該等結構組元之至少一者係出現於或鄰近該裂解位點處。該反義股係含有至少一個位於或鄰近該裂解位點處之三個接續核苷酸之三個2'-O-甲基修飾的結構組元。
於一具體例中，該RNAi劑係包含正義股及反義股，其中，該RNAi劑係包含長度為至少25個且至多29個核苷酸的第一股，以及長度為至多30個核苷酸的第二股，且該第二股具有至少一個位於自5'端第11、12、13位置三個連續核苷酸之三個2'-O-甲基修飾的結構組元；其中，該第一股之3'-末端及第二股之5'端係形成鈍端，且該 第二股係於其3'-末端比該第一股長1至4個核苷酸，其中，該雙鏈體區域係至少25核苷酸對長度，且當將該RNAi劑引入至哺乳動物細胞時，該第二股係沿著該第二股長度之至少19個核苷酸與靶標mRNA充分互補，以降低靶標基因表現；以及，其中，RNAi劑之切丁酶裂解係優先導致包含該第二股3'-末端的siRNA，從而降低該靶標基因於哺乳動物的表現。視需要，該RNAi劑係復包含配位子。
於一具體例中，該RNAi劑之正義股係含有至少一個位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的結構組元，其中，該等結構組元之一者係出現於該正義股之裂解位點。
於一具體例中，該RNAi劑之反義股亦可含有至少一個位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的結構組元，其中，該等結構組元之一者係出現或鄰近於該反義股之裂解位點。
對於具有17至23核苷酸對長度之雙鏈體區域的RNAi劑，反義股之裂解位點典型係位於自5'-末端起約10、11及12位置。因此，三個相同修飾之結構組元可出現於自反義股之9、10、11位置；10、11、12位置；11、12、13位置；12、13、14位置；或13、14、15位置，自反義股之5'-端之第一個核苷酸開始計數，或於該雙鏈體區域內自反義股5'-端之第一配對核苷酸開始計數。反義股中之裂解位點也可根據RNAi之雙鏈體區域自5'-端起之長度而改變。
該RNAi劑之正義股可含有至少一個位於該股裂解位點之三個接續核苷酸之三個相同修飾的結構組元；且其反義股可具有至少一個位於或鄰近該股裂解位點之三個接續核苷酸之三個相同修飾的結構組元。當該正義股與該反義股形成dsRNA雙鏈體時，可對準該正義股及該反義股，以令該正義股之三個核苷酸之一個結構組元與該反義股之三個核苷酸之一個結構組元具有至少一個核苷酸重疊，亦即，該正義股中結構組元之三個核苷酸的至少一者係與該反義股中結構組元之三個核苷酸的至少一者鹼基配對。或者，至少兩個核苷酸可重疊，或全部三個核苷酸可重疊。
於一具體例中，該RNAi劑之正義股可含有超過一個位於三個接續核苷酸之三個相同修飾的結構組元。第一結構組元可出現於或鄰近於該股之裂解位點，其他結構組元可係翼修飾。本文中，術語「翼修飾」係指稱出現於該股之與位於或鄰近於裂解位點之結構組元分離的同一股之另一部位的結構組元。翼修飾或可與第一結構組元相鄰，或藉由至少一個或多個核苷酸分離。當該等結構組元彼此緊鄰時，則該等結構組元之化學性係彼此截然不同；而當該等結構組元係藉由一個或多個核苷酸分離時，則其化學性可係相同或不同。可存在兩種或更多種翼修飾。例如，當存在兩種翼修飾時，各翼修飾可出現於相對於位於或鄰近於裂解位點之第一結構組元之一端或該主結構組元之任一側。
與正義股類似，該RNAi劑之反義股可含有超過一個位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的結構組元，且該等結構組元之至少一者係出現於或鄰近於該股之裂解位點。此反義股亦可含有一個或多個翼修飾，該等翼修飾之取向與可能存在於該正義股中之翼修飾類似。
於一具體例中，該RNAi劑之正義股或反義股的翼修飾典型係不包括該股之3'-端、5'-端或兩端之最初的一個或兩個末端核苷酸。
於另一具體例中，該RNAi劑之正義股或反義股的翼修飾典型係不包括該股之3'-端、5'-端或兩端之雙鏈體區域內之第一對或前兩對核苷酸。
當該RNAi劑之正義股與反義股各自含有至少一個翼修飾時，該翼修飾可落入雙鏈體區域之同一端，且具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊。
當該RNAi劑之正義股與反義股各自含有至少兩個翼修飾時，可將該正義股與反義股對準，以令各自來自一股之兩個修飾落入該雙鏈體區域之一端，且具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊；令各自來自一股之兩個修飾落入該雙鏈體區域之另一端，且具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊；來自一股之兩個修飾各自落入該主結構組元之各側，且於雙鏈體區域中具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊。
於一具體例中，該RNAi劑之正義股及反義股中的每一核苷酸，包括作為該等結構組元之一部分的核 苷酸，皆可經修飾。各核苷酸可經相同或不同之修飾方式進行修飾，該等修飾方式可包含一個或兩個非鏈結磷酸酯氧及/或一個或多個鏈結磷酸酯氧的一種或多種修改；核糖之構建元件如核糖之2' 羥基之修改；以「去磷醯」鏈結基整體替換該磷酸酯部分；天然出現之鹼基的修飾或替換；以及，核糖-磷酸酯骨幹之替換或修飾。
由於核酸係次單元之聚合物，故多個修飾係出現於核酸內之重複位置，如鹼基、或磷酸酯部分、或磷酸酯部分之非鏈結O之修飾。於某些例子中，該修飾將出現於該核酸內全部對象位置，但很多例子中並不會如此。舉例而言，修飾可僅出現於3'或5'末端位置，可僅出現於末端區域，如一股之末端核苷酸或最末2、3、4、5、或10個核苷酸的位置。修飾可出現於雙股區域、單股區域、或兩者。修飾可僅出現於RNA之雙股區域，或僅出現於RNA之單股區域。舉例而言，於非鏈結O位置之硫代磷酸酯修飾可僅出現於一末端或兩末端，可僅出現於末端區域如一股之末端核苷酸或最末2、3、4、5、或10個核苷酸的位置，或可出現於雙股區域及單股區域，尤其是末端。5'端或兩端可經磷醯化。
可能者係諸如提升安定性、於突出中包括特定之鹼基、或在單股突出中如5'或3'突出或兩者中包括經修飾之核苷酸或核苷酸代替品。舉例而言，所欲者可能係於突出中包括嘌呤核苷酸。於某些具體例中，3'或5'突出中之全部或某些鹼基可經修飾，如以本文中揭示者修 飾。修飾可包括，例如，使用該技藝中習知之修飾形式於核糖之2'位置進行修飾，如使用去氧核糖核苷酸、經2'-去氧-2'-氟(2'-F)或2'-O-甲基修飾者替代該核鹼基中之核糖、以及磷酸酯中之修飾如硫代磷酸酯修飾。突出並不需要與靶標序列同源。
於一具體例中，正義股及反義股之各殘基係獨立經LNA、CRN、cET、UNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-去氧、2'-羥基、或2'-氟修飾。該等股可含有超過一種之修飾。於一具體例中，正義股及反義股之各殘基係獨立經2'-O-甲基或2'-氟修飾。
該正義股及反義股係典型存在至少兩種不同之修飾。彼等兩種修飾可係2'-O-甲基或2'-氟修飾或其他。
於一具體例中，Na 及/或Nb 係包含交替模式之修飾。本文中，術語「交替結構組元」係指稱具有一種或多種修飾之結構組元，且各修飾出現於一股之交替核苷酸。該交替核苷酸可指稱每兩個核苷酸一組、或每三個核苷酸一組、或類似模式。舉例而言，若A、B及C係各自表示核苷酸的一種類型之修飾，則交替結構組元可係「ABABABABABAB…」、「AABBAABBAABB…」、「AABAABAABAAB…」、「AAABAAABAAAB…」、「AAABBBAAABBB…」、或「ABCABCABCABC…」等。
交替結構組元中含有之修飾的類型可係相 同或不同。舉例而言，若A、B、C、D係各自表示核苷酸之一種類型的修飾，則交替模式，亦即，每兩個核苷酸之修飾，可相同，但正義股或反義股之各者可選自交替結構組元中修飾的若干可能性，如「ABABAB…」、「ACACAC…」、「BDBDBD…」、或「CDCDCD…」等。
於一具體例中，本發明之RNAi劑係包含正義股之交替結構組元之修飾模式相對於反義股交替結構組元之修飾模式位移。該位移可係如正義股之核苷酸的經修飾群組係與反義股之核苷酸的經不同修飾群組對應，反之亦然。舉例而言，當dsRNA雙鏈體之正義股與反義股配對時，正義股中之交替結構組元可從該股之5'-3'以「ABABAB」起始，而反義股中之交替結構組元可於雙鏈體區域內從該股之5'-3'以「BABABA」起始。作為另一實例，正義股中之交替結構組元可從該股之5'-3'以「AABBAABB」起始，而反義股中之交替結構組元可於雙鏈體區域內從該股之5'-3'以「BBAABBAA」起始，故該正義股與反義股之間的修飾模式存在完全或部分位移。
於一具體例中，該RNAi劑係包含正義股之2'-O-甲基修飾及2'-F修飾的初始交替結構組元模式相對於反義股之2'-O-甲基修飾及2'-F修飾的初始交替結構組元模式係具有位移，亦即，正義股之經2'-O-甲基修飾的核苷酸係與反義股之經2'-F修飾的核苷酸進行鹼基配對，反之亦然。正義股之位置1可起始於2'-F修飾，而反義股之位置1可起始於2'-O-甲基修飾。
將一個或多個位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的結構組元引入正義股及/或反義股，係干擾存在於該正義股及/或反義股之初始修飾模式。此藉由將一個或多個位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的結構組元引入正義股及/或反義股而造成的該正義股及/或反義股之修飾模式的干擾，令人驚奇地提升了對於靶標基因之基因緘默化活性。
於一具體例中，當將位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的結構組元引入該等股之任意者時，緊鄰該結構組元之下一個核苷酸的修飾係不同於該結構組元之修飾。舉例而言，含有結構組元之序列部位係「Na YYYNb …」，其中，「Y」表示位於三個連續核苷酸之三個相同修飾之結構組元的修飾，以及，「Na 」及「Nb 」表示緊鄰於結構組元「YYY」之下一個核苷酸的不同於Y之修飾的修飾，以及，其中，Na 與Nb 可係相同或不同之修飾。或者，當存在翼修飾時，Na 及/或Nb 可存在或不存在。
該RNAi劑可復包含至少一個硫代磷酸酯或甲基磷酸酯核苷酸間鏈結。該硫代磷酸酯或甲基磷酸酯核苷酸間鏈結修飾可出現於正義股或反義股或兩者之該股任意位置的任意核苷酸。例如，該核苷酸間鏈結修飾可出現於正義股及/或反義股之每一個核苷酸；各核苷酸間鏈結修飾可出現於正義股及/或反義股之交替模式中；或正義股或反義股可於交替模式中含有兩種核苷酸間鏈結修飾。正義股之核苷酸間鏈結修飾之交替模式可與反義股相同或不 同，且正義股之核苷酸間鏈結修飾之交替模式可具有相對於反義股之核苷酸間鏈結修飾之交替模式的位移。於一具體例中，雙股RNAi劑係包含6至8個硫代磷酸酯核苷酸間鏈結。於一具體例中，該反義股係包含兩個位於5'-末端之硫代磷酸酯核苷酸間鏈結以及兩個位於3'-末端之硫代磷酸酯核苷酸間鏈結，且該正義股係包含至少兩個或位於5'-末端或位於3'-末端的硫代磷酸酯核苷酸間鏈結。
於一具體例中，該RNAi係包含位於突出區域內之硫代磷酸酯或甲基磷酸酯核苷酸間鏈結修飾。舉例而言，該突出區域可含有兩個核苷酸，在該兩個核苷酸之間具有硫代磷酸酯或甲基磷酸酯核苷酸間鏈結。亦可作成核苷酸間鏈結修飾以鏈結突出核苷酸與雙鏈體區域內之末端配對核苷酸。舉例而言，至少2、3、4個或全部突出核苷酸可經由硫代磷酸酯或甲基磷酸酯核苷酸鏈結而鏈結，以及，視需要，可存在額外之硫代磷酸酯或甲基磷酸酯核苷酸間鏈結將突出核苷酸與緊鄰該突出核苷酸之下一個配對核苷酸鏈結。例如，可能存在位於末端三個核苷酸之間的至少兩個硫代磷酸酯核苷酸間鏈結，其中，該三個核苷酸中之兩者係突出核苷酸，而第三個係緊鄰該突出核苷酸之下一個配對核苷酸。此等末端三個核苷酸可位於反義股之3'-端、正義股之3'-端、反義股之5'-端、及/或反義股之5'端。
於一具體例中，該2個核苷酸之突出係位於反義股之3'-端，且於該等末端三個核苷酸之間存在兩個硫 代磷酸酯核苷酸間鏈結，其中，該等三個核苷酸之兩者係突出核苷酸，而第三個核苷酸係緊鄰該突出核苷酸之下一個配對核苷酸。視需要，該RNAi劑可額外具有位於正義股5'-端及反義股5'-端兩處之末端三個核苷酸之間的兩個硫代磷酸酯核苷酸間鏈結。
於一具體例中，該RNAi劑係包含與靶標、雙鏈體內、或其組合之一個或多個誤配。該誤配可出現於突出區域或雙鏈體區域。該鹼基對可以其促進解離或熔融之傾向(如，以特定配對之締合或解離的自由能為基準，最簡單之途徑係以單獨之鹼基對為基準而檢查該等鹼基對，但亦可使用下一相鄰者或類似之分析)為基準而排序。於促進解離之觀點：A：U係優於G：C；G：U係優於G：C；且I：C係優於G：C(I係肌苷)。誤配如非正則配對或除正則配對外之配對(如本文中他處揭示者)係優於正則(A：T、A：U、G：C)配對；且包括通用鹼基之配對係優於正則配對。
於一具體例中，該RNAi劑係包含，雙鏈體區域內自反義股5'-端起最初之1、2、3、4、或5個鹼基對的至少一者係獨立選自A：U、G：U、I：C、及誤配鹼基對如非正則配對或除正則配對外之配對或包括通用鹼基之配對所組成之群組，以促進反義股於雙鏈體之5'-端的解離。
於一具體例中，雙鏈體區域內自反義股5'-端起位置1之核苷酸係選自A、dA、dU、U、及dT所組成之群組。或者，雙鏈體區域內自反義股5'-端起最初1、2、或3個鹼基對的至少一者係AU鹼基對。舉例而言，雙鏈 體區域內自反義股5'-端起的第一個鹼基對係AU鹼基對。
於另一具體例中，正義股3'-端之核苷酸係去氧胸腺嘧啶(dT)。於另一具體例中，反義股3'-端之核苷酸係去氧胸腺嘧啶(dT)。於一具體例中，正義股及/或反義股之3’-端係存在去氧胸腺嘧啶核苷酸之短序列，舉例而言，兩個dT核苷酸。
於一具體例中，正義股序列可藉由式(I)表示：5' np -Na -(X X X)i -Nb -Y Y Y-Nb -(Z Z Z)j -Na -nq 3' (I)
其中：i與j係各自獨立為0或1；p與q係各自獨立為0至6；Na 係各自獨立表示包含0至25個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列，各序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；Nb 係各自獨立表示包含0至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列；np 與nq 係各自獨立表示突出核苷酸；其中，Nb 與Y並不具有相同修飾；以及XXX、YYY及ZZZ係各自獨立表示位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的一個結構組元。較佳地，YYY係皆經2'-F修飾之核苷酸。
於一具體例中，Na 及/或Nb 係包含交替模式之修飾。
於一具體例中，該YYY結構組元係出現於 或鄰近正義股之裂解位點。舉例而言，當該RNAi劑具有17至23個核苷酸長度之雙鏈體區域時，該YYY結構組元可出現於或接近正義股之裂解位點(如，可出現於位置6、7、8，7、8、9，8、9、10，9、10、11，10、11、12或11、12、13)，自5'-端之第一個核苷酸開始計數；或視需要，自雙鏈體區域內5'-端之第一配對核苷酸開始計數。
於一具體例中，i為1且j為0，或i為0且j為1，或i與j兩者均為1。正義股可因此藉由下式表示之：5' np -Na -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' (Ib)；5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Na -nq 3' (Ic)；或5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' (Id)。
當正義股係藉由式(Ib)表示時，Nb 係表示包含0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na 可各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當正義股表示為式(Ic)時，Nb 係表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na 可各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當正義股表示為式(Id)時，Nb 係各自獨立表示包含0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。較佳地，Nb 係0、1、2、3、4、 5或6。Na 可各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
X、Y及Z之各者可彼此相同或不同。
於其他具體例中，i為0且j為0，且正義股可藉由下式表示之：5' np -Na -YYY-Na -nq 3' (Ia)。
當正義股係藉由式(Ia)表示時，Na 可各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
於一具體例中，該RNAi之反義股序列可藉由式(II)表示之：5'nq’ -Na '-(Z'Z'Z')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(X'X'X')l -N'a -np ' 3' (II)
其中：k與l係各自獨立為0或1；p'與q'係各自獨立為0至6；Na '係各自獨立表示包含0至25個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列，每一序列係包含至少兩個經不同修飾核苷酸；Nb '係各自獨立表示包含0至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列；np '與nq '係各自獨立表示突出核苷酸；其中，Nb’與Y'並不具有相同之修飾；以及X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的一個結構組元。
於一具體例中，Na '及/或Nb '係包含交替模式 之修飾。
Y'Y'Y'結構組元係出現於或鄰近於反義股之裂解位點。舉例而言，當該RNAi劑具有17至23個核苷酸長度之雙鏈體區域時，該Y'Y'Y'結構組元可出現於反義股之位置9、10、11；10、11、12；11、12、13；12、13、14；或13、14、15，自5'-端之第一個核苷酸開始計數；或視需要，於雙鏈體區域內自5'-之第一個配對核苷酸開始計數。較佳地，該Y'Y'Y'結構組元係出現於位置11、12、13。
於一具體例中，Y'Y'Y'結構組元皆係經2'-OMe修飾核苷酸。
於一具體例中，k為1且l為0，或k為0且l為1，或k與l兩者均為1。
反義股因此可藉由下式表示之：5' nq’ -Na '-Z'Z'Z'-Nb '-Y'Y'Y'-Na '-np’ 3' (IIb)；5' nq’ -Na '-Y'Y'Y'-Nb '-X'X'X'-np’ 3' (IIc)；或5' nq’ -Na '-Z'Z'Z'-Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-X'X'X'-Na '-np’ 3' (IId)。
當該反義股係藉由式(IIb)表示時，Nb ’係表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na ’係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當該反義股表示為式(IIc)時，Nb ’係表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na ’係各自獨立表 示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當該反義股表示為式(IId)時，Nb ’係各自獨立表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na ’係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。較佳地，Nb 係0、1、2、3、4、5或6。
於其他具體例中，k為0且l為0，且該反義股可藉由下式表示之：5' np’ -Na’ -Y'Y'Y'-Na’ -nq’ 3' (Ia)。
當該反義股表示為式(IIa)時，Na’ 係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
X'、Y'及Z'之各者可彼此相同或不同。
正義股及反義股之核苷酸可各自獨立經LNA、CRN、UNA、cEt、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-羥基、或2'-氟修飾。舉例而言，正義股及反義股之核苷酸係各自獨立經2'-O-甲基或2'-氟修飾。特別地，X、Y、Z、X'、Y'及Z'之各者可表示2'-O-甲基修飾或2'-氟修飾。
於一具體例中，當雙鏈體區域為21nt時，該RNAi劑之正義股可含有出現於該股之9、10、11位置的YYY結構組元，自5'-端之第一個核苷酸開始計數，或 視需要，於雙鏈體區域內自5'-端之第一個配對核苷酸開始計數；且Y係表示2'-F修飾。該正義股可額外含有XXX結構組元或ZZZ結構組元作為雙鏈體區域相對端的翼修飾；且XXX與ZZZ係各自獨立表示2'-OMe修飾或2'-F修飾。
於一具體例中，反義股可含有出現於該股之位置11、12、13的Y'Y'Y'結構組元，自5'-端之第一個核苷酸開始計數，或視需要，於雙鏈體區域內自5'-端之第一個配對核苷酸開始計數；且Y'係表示2'-O-甲基修飾。該反義股可額外含有X'X'X'結構組元或Z'Z'Z'結構組元作為雙鏈體區域相對端的翼修飾；且X'X'X'與Z'Z'Z'係各自獨立表示2'-OMe修飾或2'-F修飾。藉由上式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及(Id)之任一者表示的正義股係分別與藉由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、及(IId)之任一者表示的反義股形成雙鏈體。
據此，用於本發明之方法的RNAi劑可包含正義股及反義股，各股係具有14至30個核苷酸，該RNAi雙鏈體係藉由式(III)表示之：正義：5' np -Na -(X X X)i -Nb -YYY-Nb -(ZZZ)j -Na -nq 3' 反義：3' np ’-Na ’-(X'X'X')k -Nb ’-Y'Y'Y'-Nb ’-(Z'Z'Z')l -Na ’-nq ’ 5'(III)
其中：i、j、k、及l係各自獨立為0或1；p、p'、q、及q'係各自獨立為0至6；Na 與Na ’係各自獨立表示包含0至25個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列，各序列係包含至少兩個經不同修飾核 苷酸；Nb 與Nb ’係各自獨立表示包含0至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列；其中，np ’、np 、nq ’、及nq 之各者可存在或不存在，且係各自獨立表示突出核苷酸；以及XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、及Z'Z'Z'係各自獨立表示位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的一個結構組元。
於一具體例中，i為0且j為0；或i為1且j為0；或i為0且j為1；或i及j兩者皆為0；或i及j兩者皆為1。於另一具體例中，k為0且l為0；或k為1且l為0；k為0且l為1；或k及l兩者皆為0；或k及l兩者皆為1。
形成RNAi雙鏈體之正義股與反義股的例示性組合係包括下式：5' np -Na -YYY-Na -nq 3' 3' np ’-Na ’-Y'Y'Y'-Na ’-nq ’ 5'(IIIa)
5' np -Na -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' 3' np ’-Na ’-Y'Y'Y'-Nb ’-Z'Z'Z'-Na ’-nq ’ 5'(IIIb)
5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Na -nq 3' 3' np ’-Na ’-X'X'X'-Nb ’-Y'Y'Y'-Na ’-nq ’ 5'(IIIc)
5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' 3' np ’-Na ’-X'X'X'-Nb ’-Y'Y'Y'-Nb ’-Z'Z'Z'-Na -nq ’ 5'(IIId)
當該RNAi劑係藉由式(IIIa)表示時，Na 係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑係藉由式(IIIb)表示時，Nb 係各自獨立表示包含1至10、1至7、1至5或1至4個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na 係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑表示為式(IIIc)時，Nb 、Nb’ 係各自獨立表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na 係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑表示為式(IIId)時，Nb 、Nb ’係各自獨立表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na 、Na ’係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Na 、Na ’、Nb 及Nb ’係各自獨立包含交替模式之修飾。
式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)中X、Y及Z之各者可係彼此相同或不同。
當該RNAi劑係藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、 (IIIc)、及(IIId)表示時，Y核苷酸之至少一者可與Y'核苷酸之一者形成鹼基對。或者，Y核苷酸之至少兩者與相應Y'核苷酸形成鹼基對；或Y核苷酸之全部三者皆與相應Y'核苷酸形成鹼基對。
當該RNAi劑係藉由式(IIIb)或(IIId)表示時，Z核苷酸之至少一者可與Z'核苷酸之一者形成鹼基對。或者，Z核苷酸之至少兩者與相應Z'核苷酸形成鹼基對；或Z核苷酸之全部三者皆與相應Z'核苷酸形成鹼基對。
當該RNAi劑表示為式(IIIc)或(IIId)時，X核苷酸之至少一者可與X’核苷酸之一者形成鹼基對。或者，X核苷酸之至少兩者與相應X'核苷酸形成鹼基對；或X核苷酸之全部三者皆與相應X'核苷酸形成鹼基對。
於一具體例中，Y核苷酸之修飾係不同於Y'核苷酸之修飾，Z核苷酸之修飾係不同於Z'核苷酸之修飾，及/或X核苷酸之修飾係不同於X'核苷酸之修飾。
於一具體例中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，Na 修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾。於另一具體例中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，該等Na 修飾係2' -O-甲基或2' -氟修飾，np '>0，以及，至少一個np '係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸。於再一具體例中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，該等Na 修飾係2' -O-甲基或2' -氟修飾，np '>0，以及，至少一個np '係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，且正義股係接合至經由二價或三價分支鏈鏈結基(揭示於下)附接之一個或多個 GalNAc衍生物。於另一具體例中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，該等Na 修飾係2' -O-甲基或2' -氟修飾，np '>0，以及，至少一個np '係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，該正義股係包含至少一個硫代磷酸酯鏈結，且該正義股係接合至經由二價或三價分支鏈鏈結基附接之一個或多個GalNAc衍生物。
於一具體例中，當該RNAi劑係藉由式(IIIa)表示時，該等Na 修飾係2' -O-甲基或2' -氟修飾，np '>0，以及，至少一個np '係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，該正義股係包含至少一個硫代磷酸酯鏈結，且該正義股接合至經由二價或三價分支鏈鏈結基附接之一個或多個GalNAc衍生物。
於一具體例中，該RNAi劑係含有至少藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)表示之兩個雙鏈體的多聚體，其中，該等雙鏈體係藉由鏈結基而連結。該鏈結基可係可裂解或不可裂解。視需要，該多聚體係復包含配位子。該等雙鏈體之各者可以相同基因或兩種不同基因為靶標；或該等雙鏈體之各者可以相同基因之兩個不同靶標位點為靶標。
於一具體例中，該RNAi劑係含有三個、四個、五個、六個或更多個藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)表示之雙鏈體的多聚體，其中，該等雙鏈體係藉由鏈結基而連結。該鏈結基可係可裂解或不可裂解。視需要，該多聚體係復包含配位子。該等雙鏈體之各者可以相同基 因或兩種不同基因為靶標；或該等雙鏈體之各者可以相同基因之兩個不同靶標位點為靶標。
於一具體例中，藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)表示之RNAi劑係於5'端與一個或兩個3'端彼此鏈結，且視需要接合至配位子。各劑可以相同基因或兩個不同基因為靶標；或每一劑可以相同基因之兩個不同靶標位點為靶標。
多個出版物揭示了可用於本發明之方法中的多聚性RNAi劑。此等出版物係包括世界專利第WO2007/091269號、美國專利第7858769號、世界專利第WO2010/141511號、世界專利第WO2007/117686號、世界專利第WO2009/014887號及世界專利WO2011/031520號，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
如下文更詳細揭示者，含有一個或多個碳水化合物部分至RNAi劑之接合物的RNAi劑可優化該RNAi劑的一種或多種特性。於很多例中，該碳水化合物部分將附接至該RNAi劑之經修飾的次單元。舉例而言，dsRNA劑之一個或多個核糖核苷酸次單元之核糖可經另一部分如其附接有碳水化合物配位子之非碳水化合物(較佳環狀)載劑替換。本文中，其次單元的核糖業經如是替換之核糖核苷酸次單元係指稱為核糖替換修飾次單元(RRMS)。環狀載劑可係碳環系統，亦即，全部環原子皆為碳原子者；或係雜環系統，亦即，一個或多個環原子可係雜原子如氮、氧、硫。該環狀載劑可係單環系統，或可含 有兩個或更多個環如稠環。該環狀載劑可係完全飽和環系統，或其可含有一個或多個雙鍵。
該配位子可經載劑附接至多核苷酸。該等載劑係包括(i)至少一個「骨幹結合點」，較佳兩個「骨幹結合點」，以及，(ii)至少一個「連繫結合點」。本文中，「骨幹結合點」係指稱可用於且適用於將該載劑併入該骨幹之官能基如羥基或通常為鍵，如磷酸酯或經修飾之磷酸酯如含硫者、核糖核酸之骨幹。於某些具體例中，「連繫結合點」(TAP)係指稱該環狀載劑之連結所選部分的構建性環原子，如碳原子或雜原子(與提供骨幹結合點之原子不同)。該部分可係，碳水化合物如單糖、二醣、三醣、四醣、寡醣及多醣。視需要，所選部分可藉由中介繫帶連結至該環狀載劑。因此，該環狀載劑一般將會包括官能基如胺基或通常提供一鍵，其係適用於將另一化學個體如配位子合併或連繫至構建性環。
該RNAi劑可經由載劑接合至配位子，其中，該載劑可係環狀基團或非環狀基團；較佳地，該環狀基團係選自吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌
Figure 105113928-A0202-12-0100-46
基、[1,3]-二氧雜環戊烷、
Figure 105113928-A0202-12-0100-51
唑啶基、異
Figure 105113928-A0202-12-0100-52
唑啶基、嗎啉基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、喹
Figure 105113928-A0202-12-0100-49
啉基、嗒
Figure 105113928-A0202-12-0100-50
酮基(pyridazinonyl)、四氫呋喃基及十氫萘；較佳地，該非環狀基團係選自絲胺醇骨幹或二乙醇胺骨幹。
於某些特定具體例中，用於本發明之方法 中的RNAi劑係選自表3、4、9、10、15、16、19A、19B、19C、19D、19E、19F、20、21、23、24、26、及27任一者中列述之劑所組成的群組。於一具體例中，該劑係表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27之任一者中所列述的任一劑。此等劑可復包含配位子。
IV.接合至配位子之iRNA
本發明iRNA之RNA的另一修飾係包括將一個或多個提升該iRNA之活性、細胞分布或細胞攝取的配位子、部分或接合物鏈結至RNA。此等部分係包括，但不限於，脂質體部分如膽固醇部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86：6553-6556)、膽酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4：1053-1060)、硫醚如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660：306-309；Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765-2770)、巰基膽固醇(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20：533-538)、脂族鏈如十二烷二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10：1111-1118；Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259：327-330；Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75：49-54)、磷脂如二-十六烷基-外消旋甘油或三乙基銨1,2-二-O-十六烷基-外消旋甘油-3-磷酸酯(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654；Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18：3777-3783)、聚胺或聚乙二醇鏈(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14：969-973)、或金剛烷乙酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654)、棕櫚基部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229-237)、或十八烷基胺或己基胺基-羰基氧膽固醇部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923-937)。
於一具體例中，配位子係改變該配位子所併入之iRNA劑的分布、靶向或壽命。於較佳具體例中，配位子係提供較諸如缺失此配位子者提升的對於所選靶標之親和性，該靶標係諸如分子、細胞或細胞類型、隔室如細胞隔室或器官隔室、組織、器官或身體區域。較佳之配位子將不參與雙鏈體核酸中的雙鏈體配對。
配位子可包括天然出現之物質，如蛋白質(如，人血清白蛋白(HSA)、低密度脂蛋白(LDL)、或球蛋白)；碳水化合物(如，聚葡萄糖、聚三葡萄糖、幾丁質、幾丁聚醣、菊糖、環糊精、N-乙醯基半乳胺糖、或玻尿酸)；或脂質。該配位子亦可為重組或合成分子，如合成聚合物如合成聚胺基酸。聚胺基酸之實例係包括聚離胺酸(PLL)、聚L-天冬胺酸、聚L-麩胺酸、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚(L-乳交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚氨酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯醯胺聚合物、或聚膦
Figure 105113928-A0202-12-0102-53
(polyphosphazine)。聚胺之實例係包括：聚氮雜環丙烷、聚離胺酸(PLL)、精四胺、精三胺、多胺、偽肽-多胺、擬肽多胺、樹枝狀多胺、精胺 酸、脒、魚精蛋白、陽離子脂質、陽離子卟啉、多胺之四級鹽、或α螺旋肽。
配位子亦可包括靶向基團，如細胞或組織靶向劑，如凝集素、糖蛋白、脂質或蛋白質如抗體，其係結合至具體細胞類型如腎細胞。靶向基團可係促甲狀腺素、促黑素、凝集素、糖蛋白、界面活性劑蛋白A、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖、多價海藻糖、糖基化聚胺基酸、多價半乳糖、運鐵蛋白、雙磷酸酯、聚麩胺酸鹽、聚天冬胺酸鹽、脂質、膽固醇、類固醇、膽汁酸、葉酸鹽、維他命B12、維他命A、生物素、或RGD肽或RGD肽模擬物。
配位子之其他實例係包括染料、嵌入劑(如，吖啶)、交聯劑(如，補骨脂素、絲裂黴素C)、卟啉(TPPC4、泰克薩菲瑞(texaphyrin)、薩菲瑞(Sapphyrin))、多環芳烴類(如，啡
Figure 105113928-A0202-12-0103-54
、二氫啡
Figure 105113928-A0202-12-0103-55
)、人工核酸內切酶(如，EDTA)、親脂性分子(如，膽固醇、膽酸、金剛烷乙酸、1-芘丁酸、二氫睪固酮、1,3-雙-O(十六烷基)甘油、香葉氧己基、十六烷基甘油、冰片、薄荷腦、1,3-丙二醇、十六烷基、棕櫚酸、肉豆蔻酸、O3-(油醯基)石膽酸、O3-(油醯基)膽烯酸、二甲氧基三苯甲基、或啡
Figure 105113928-A0202-12-0103-56
)及肽接合物(如，觸角足肽、Tat肽)、烷基化劑、磷酸根、胺基、巰基、PEG(如，PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2 、多胺基、烷基、經取代之烷基、放射性標記之標記物、酶、半抗原(如，生物素)、 輸送/吸收助長劑(如，阿司匹林、維他命E、葉酸)、合成核糖核酸酶(如，咪唑、雙咪唑、組胺、咪唑簇、吖啶-咪唑接合物、四氮雜大環之Eu3+複合物)、二硝基苯基、HRP、或AP。
配位子可係蛋白質如糖蛋白，或肽如對於共配位子具有特別親和性之分子，或抗體如結合至具體細胞類型如肝細胞之抗體。配位子亦可包括激素及激素受體。他們亦可包括非肽者，如脂質、凝集素、碳水化合物、維他命、輔因子、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖、或多價海藻糖。該配位子可係，舉例而言，脂質多醣、p38 MAP激酶之活化劑、或NF-κ B之活化劑。
該配位子可係一物質如藥物，其可增加iRNA劑至細胞內之攝取，舉例而言，藉由打斷該細胞之細胞骨架，如藉由打斷該細胞之微管、微絲、及/或中間絲。該藥物可係，舉例而言，紫杉醇(taxon)、長春新鹼、長春鹼、細胞鬆弛素、諾考達唑、促微絲聚合穩定劑(japlakinolide)、紅海海綿素(latrunculin)A、鬼筆鹼(phalloidin)、微絲斷裂素(swinholide A)、印丹諾辛(indanocine)、或麥歐思文(myoservin)。
於某些具體例中，本文所揭示之結合至iRNA的配位子係作為藥物動力學調節劑(PK調節劑)而作用。PK調節劑係包括親脂質體、膽汁酸、類固醇、磷脂質類似物、肽、蛋白質結合劑、PEG、維他命等。例示性PK 調節劑係包括，但不限於，膽固醇、脂肪酸、膽酸、石膽酸、二烷基甘油酯、二醯基甘油酯、磷脂質、神經脂質、萘普生、伊布洛芬、維他命E、生物素等。亦已知，包含大量硫代磷酸酯鏈結之寡核苷酸係結合至血清蛋白，故於骨幹中包含多個硫代磷酸酯鏈結之短寡核苷酸如約5個鹼基、10個鹼基、15個鹼基或20個鹼基之寡核苷酸，亦可作為配位子(如，作為PK調節配位子)而遵從本發明。此外，結合血清成分(如，血清蛋白)之配體亦適用於作為本文揭示之具體例中的PK調節配位子。
本發明之配位子經接合的寡核苷酸可使用承載側鏈反應性官能性之寡核苷酸合成之，該側鏈反應性官能性係諸如衍生自鏈結分子於該寡核苷酸之附接者(揭示於下)。此反應性寡核苷酸可直接與可商購之配位子、承載多種保護基之任一者的合成配位子、或其附接有鏈結部分之配位子反應。
於本發明之接合物中使用之寡核苷酸可經由固相合成之習知技術便利且常規地作成。用於此合成之設備係由多個供應商販售，包括，舉例而言，應用生物系統(Applied Biosystems(Foster City,Calif.))。可額外或替代使用該技藝中習知之用於此合成的任意其他手段。亦習知者係使用類似技術指標其他寡核苷酸，如該等硫代磷酸酯類及烷基化衍生物。
於本發明之配位子經接合之寡核苷酸及承載配位子分子之序列特異性鏈結的核苷酸中，可使用標準 核苷酸或核苷前驅物、或已經承載該鏈結部分之核苷酸或核苷接合物前驅物、已經承載該配位子分子之配位子-核苷酸或核苷接合物前驅物、或承載配位子之非核苷構建塊將該等寡核苷酸及寡核苷組裝於適宜之DNA合成器。
當使用已經承載鏈結部分之核苷酸-接合物前驅物時，該序列特異性鏈結之核苷的合成典型係完全，且該配位子分子隨後與該鏈結部分反應以形成該配位子經接合之寡核苷酸。於某些具體例中，本發明之寡核苷酸或鏈結之核苷係藉由自動合成器自動合成，使用原料除了可商購且常規用於寡核苷酸合成之標準亞磷醯胺及非標準亞磷醯胺外，亦使用衍生自配位子-核苷接合物的亞磷醯胺。
A.脂質接合物
於一具體例中，該配位子或接合物係脂質或脂質系分子。此脂質或脂質系分子較佳係結合血清蛋白如人血清白蛋白(HSA)。HSA結合配位子係容許該接合物分布至靶標組織如身體之非腎臟靶標組織。舉例而言，該靶標組織可係肝臟，包括肝臟之實質細胞。其他可結合HSA之分子亦可用作配位子。舉例而言，可使用萘普生或阿司匹林。脂質或脂質系配位子可(a)增加對於接合物降解之抗性、(b)增加靶向或輸送至靶標細胞或細胞膜，及/或(c)可用以調整結合至血清蛋白如HSA。
脂質系配位子可用以抑制，如調控接合物至靶標組織之結合。舉例而言，更強結合至HSA之脂質或 脂質系配位子將更不容易以腎臟為靶標，並因此更不容易自體內清除。較不強力結合至HSA之脂質或脂質系配位子可用以令該接合物以腎臟為靶標。
於較佳之具體例中，該脂質系配位子係結合HSA。較佳地，其係以足夠之親和性結合HSA，故該接合物將較佳分布至非腎臟組織。惟，較佳係該親和性並未強至令該HSA-配位子結合不可逆。
於另一較佳具體例中，該脂質系配位子係弱結合至HSA或完全未結合，故該接合物將較佳分布至腎臟。以腎臟細胞為靶標之其他部分亦可用於替代該脂質系配位子，或除了使用該質子係配位子外亦使用該等其他部分。
於另一方面，該配位子係藉由靶標細胞如增殖細胞攝取之部分如維他命。此等係特別可用於治療以非所欲之細胞增殖如惡性或非惡性類型者，如癌細胞為特徵的病症。例示性維他命係包括維他命A、E、及K。其他例示性維他命係包括B族維他命如葉酸、B12、核黃素、生物素、吡哆醛、或藉由靶標細胞如肝臟細胞攝取之其他維他命或營養素。亦包括HSA及低密度脂蛋白(LDL)。
B.細胞滲透劑
於另一方面，該配位子係細胞滲透劑，較佳係螺旋細胞滲透劑。較佳地，該劑為兩親性。例示性劑係肽如tat或觸角足肽(antennopedia)。若該劑係肽，其可經修飾，包 括肽模擬物、反演體(invertomer)、非肽或偽肽鏈結、以及D-胺基酸之使用。該螺旋劑較佳係α-螺旋劑，其較佳係具有親脂及疏脂相。
該配位子可係肽或肽模擬物。肽模擬物(本文中亦指稱為寡肽模擬物)係能折疊為所定義之類似天然肽的三維結構。肽及肽模擬物附接至iRNA劑可藉由諸如提升細胞識別及吸收而影響該iRNA之藥物動力學分布。該肽或肽模擬物部分之長度可係約5至50個胺基酸，如長度為約5、10、15、20、25、30、35、40、45、或50個胺基酸。
肽或肽模擬物可係，舉例而言，細胞滲透肽、陽離子肽、兩親性肽、或疏水性肽(如，主要由Tyr、Trp或Phe組成者)。該肽部分可係樹枝狀肽、約束性肽、或交聯肽。於另一備選方案中，該肽部分可包括疏水性膜轉位序列(MTS)。例示性疏水性含MTS之肽係具有胺基酸序列AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO：26)的RFGF。含有疏水性MTS之RFGF類似物(如，胺基酸序列AALLPVLLAAP(SEQ ID NO：27))亦可係靶向部分。該肽部分可係「遞送」肽，其可攜帶包括肽、寡核苷酸及蛋白質之極性大分子而越過細胞膜。舉例而言，業經發現，來自HIV Tat蛋白之序列(GRKKRRQRRRPPQ(SEQ ID NO：28))及果蠅觸角足蛋白(Drosophila Antennapedia protein)(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO：29))能發揮遞送肽之功能。肽或肽模擬物可藉由DNA之隨機序列而編碼，如經噬菌體顯示庫或一珠一化 合物(one-bead-one-compound)(OBOC)組合庫(Lam et al.,Nature,354：82-84,1991)鑒別者。經所併入之細胞靶向目標用單體單元而繫結至dsRNA劑之肽或肽模擬物的實例係精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)-肽或RGD模擬物。肽部分之長度可係約5個胺基酸至約40個胺基酸之範圍。該等肽部分可具有結構性修飾，如用以增加安定性或引導構形特性。可使用下文揭示之任意結構性修飾。
用於本發明之組成物及方法的RGD肽可係線性或環狀，且可經修飾如經糖基化或甲基化，以促進對於特定組織之靶向。含有RGD之肽及肽模擬物可包括D-胺基酸以及合成性RGD模擬物。除了RGD外，亦可使用以整聯蛋白配位子為靶標之其他部分。此配位子之較佳接合物係靶標PECAM-1或VEGF。
「細胞滲透肽」係能滲透細胞如微生物細胞如細菌或真菌細胞、或哺乳動物細胞如人細胞。微生物細胞滲透肽可係，舉例而言，α-螺旋線性肽(如，LL-37或昔洛平(Ceropin)P1)、含有二硫鍵之肽(如，α-防衛素、β-防衛素或貝可替尼辛(bactenecin))、或僅含有一種或兩種主要胺基酸之肽(如，PR-39或吲哚力西丁(indolicidin))。細胞滲透肽亦可包括核定位訊號(NLS)。舉例而言，細胞滲透肽可係二分性兩親性肽如MPG，其係衍生自HIV-1 gp41之融合肽域及SV40大T抗原之NLS(Simeoni et al.,Nucl.Acids Res.31：2717-2724,2003)。
C.碳水化合物接合物
於本發明之組成物及方法的某些具體例中，iRNA寡核苷酸復包含碳水化合物。如本文中揭示者，該碳水化合物經接合之iRNA於核酸之體內遞送以及使用於體內治療用途的組成物方面具有優勢。本文中，「碳水化合物」係指稱一化合物，其或為本身由一個或多個具有至少6個碳原子之單糖單元(其可係線性、分支鏈或環狀)作成的碳水化合物，且各碳原子鍵結氧、氮或硫原子；或為其一部分係由一個或多個具有至少6個碳原子之單糖單元(其可係線性、分支鏈或環狀)作成之碳水化合物部分的化合物，且各碳原子鍵結氧、氮或硫原子。代表性碳水化合物係包括糖類(單糖、二醣、三醣及含有約4、5、6、7、8、或9個單糖單元之寡醣)，以及多醣類如澱粉、肝醣、纖維素及多醣膠。具體之單糖係包括HBV及上述(如，HBV、C6、C7、或C8)糖類；二醣及三醣係包括具有兩個或三個單糖單元(如，HBV、C6、C7、或C8)之糖類。
於一具體例中，用於本發明之組成物及方法中的碳水化合物接合物係單糖。於一具體例中，用於本發明之組成物及方法中的碳水化合物接合物係選自下列所組成之群組：
Figure 105113928-A0202-12-0111-4290
Figure 105113928-A0202-12-0111-4291
Figure 105113928-A0202-12-0111-4292
Figure 105113928-A0202-12-0111-4293
Figure 105113928-A0202-12-0111-4294
Figure 105113928-A0202-12-0112-4295
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Figure 105113928-A0202-12-0113-4300
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Figure 105113928-A0202-12-0114-4309
Figure 105113928-A0202-12-0115-4310
於一具體例中，該單糖係N-乙醯基半乳胺糖，如
Figure 105113928-A0202-12-0115-4311
用於本文揭示之具體例中的另一代表性碳水化合物接合物係包括，但不限於，
Figure 105113928-A0202-12-0115-4312
(式XXIII)，當X或Y之一者為寡核苷酸時，另一者為氫。
於本發明之某些具體例中，該GalNAc或 GalNAc衍生物係經由單價鏈結基附接至本發明之iRNA劑。於某些具體例中，該GalNAc或GalNAc衍生物係經由二價鏈結基附接至本發明之iRNA劑。於本發明之其他具體例中，該GalNAc或GalNAc衍生物係經由三價鏈結基附接至本發明之iRNA劑。
於一具體例中，本發明之雙股RNAi劑係包含附接至該iRNA劑之一個GalNAc或GalNAc衍生物。於另一具體例中，本發明之雙股RNAi劑係包含複數個(如，2、3、4、5、或6個)GalNAc或GalNAc衍生物，其係經由複數個單價鏈結基各自獨立附接至該雙股RNAi劑之複數個核苷酸。
於一些具體例中，舉例而言，當藉由未打斷之核苷酸鏈連結於包含複數個未成對核苷酸之髮夾環圈之一股3’-端與對應之另一股5’-端之間而形成一個更大分子，且本發明之iRNA劑的兩股係該更大分子的一部分時，該髮夾環圈中各未配對核苷酸可獨立包含經由單價鏈結基附接的GalNAc或GalNAc衍生物。
於某些具體例中，該碳水化合物接合物復包含一個或多個額外之如上揭之配位子，例如，但不限於，PK調節劑及/或細胞增殖肽。
適用於本發明之額外的碳水化合物接合物係包括彼等於PCT公開案第WO 2014/179620號及第WO 2014/179627號中揭示者，該等之整體內容係藉由引用而併入本文。
D.鏈結基
於某些具體例中，本文揭示之接合物或配位子可經多種鏈結基附接至iRNA寡核苷酸，該等鏈結基可係可裂解或不可裂解。
術語「鏈結基」或「鏈結基團」係意指連結化合物兩部的有機部分，如將化合物之兩部共價附接。鏈結基典型係包含直接鍵結；或諸如氧或硫之原子；諸如NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2 、SO2 NH之單元；或原子之鏈，例如但不限於，經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環基烷基、烷基雜環基烯基、烷基雜環基炔基、烯基雜環基烷基、烯基雜環基烯基、烯基雜環基炔基、炔基雜環基烷基、炔基雜環基烯基、炔基雜環基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其一個或多個亞甲基可藉由O、S、S(O)、SO2 、N(R8)、 C(O)中斷或終止，經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中，R8係氫、醯基、脂族或經取代之脂族。於一具體例中，該鏈結基係界於約1至24個原子之間、2至24個、3至24個、4至24個、5至24個、6至24個、6至18個、7至18個、8至18個原子之間、7至17個、8至17個、6至16個、7至16個、或8至16個原子之間。
可裂解鏈結基團係於細胞外足夠安定者，但其進入靶標細胞時，則裂解以釋放該鏈結基握持在一起之兩部。於一較佳之具體例中，該可裂解之鏈結基團於靶標細胞內或第一參考條件(其可例如選擇為模擬或呈現細胞內條件)下的裂解比在對象血液中或第二參考條件(其可例如選擇為模擬或呈現於血液或血清中找到之條件)下快至少約10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或更快、或至少約100倍。
可裂解之鏈結基團係對裂解劑如pH、氧化還原電位或可降解分子之存在敏感。通常，裂解劑於細胞內比血清或血液中更常見，或發現其在細胞內比血清或血液中的濃度或活性更高。此等可降解劑之實例係包括，選擇用於特定受質或不具受質特異性之氧化還原劑，包括諸如細胞內存在之氧化性或還原性酶或還原性劑如硫醇，其可藉由還原而降解可經氧化還原裂解之鏈結基團；酯酶；可創製酸性環境之核內體或劑，如彼等導致pH為5或更低者；可藉由作為一般性酸作用而水解或降解酸可裂解之 鏈結基團的酶；肽酶(其可係受質特異性者)；以及，磷酸酯酶。
可裂解之鏈結基團，如二硫鍵，可對pH敏感。人血清之pH為7.4，而細胞內平均pH略低，為約7.1至7.3之範圍。核內體係具有酸性更強之pH，其範圍係5.5至6.0；而溶酶體則具有酸性甚至更強之pH，約為5.0。某些鏈結基將具有可裂解之鏈結基團，該鏈結基團在較佳之pH裂解，從而自配位子釋放陽離子脂質於細胞內或釋放入細胞之所欲隔室中。
鏈結基可包括可藉由特定酶裂解之可裂解鏈結基團。併入鏈結基之可裂解鏈結基團的類型可取決於待作為靶標之細胞。舉例而言，肝臟靶向配位子可經由包括酯基之鏈結基鏈結至陽離子脂質。肝臟細胞係富含酯酶，因此該鏈結基於肝臟細胞中將會比在酯酶不豐富之細胞類型中更有效裂解。其他富含酯酶之細胞類型係包括肺細胞、腎皮質細胞及睪丸細胞。
當靶向細胞類型富含肽酶如係肝臟細胞及滑膜細胞時，可使用含有肽鍵之鏈結基。
通常，候選可裂解之鏈結基團的適用性可藉由測試降解劑(或條件)裂解該候選鏈結基團之能力而評估。亦所欲者係，亦測試該候選可裂解之鏈結基團於血液中或當與其他非靶標組織接觸時抵抗裂解之能力。因此，可確定第一條件與第二條件之間的相對易感性，其中，該第一條件係經選擇以指示於靶標細胞中之裂解，而第二條 件係經選擇以指示於其他組織或生物流體如血液或血清中之裂解。該等評估可於無細胞之系統內、細胞內、細胞培養內、器官內或組織培養內、或於完整動物體內進行。可用者係於無細胞條件或培養條件下作出評估，並藉由在完整動物體內之進一步評估而證實之。於較佳之具體例中，可用之後續化合物於細胞中(或於選擇為模擬細胞內條件的體外條件下)之裂解係比在血液或血清中(或於選擇為模擬細胞外條件的體外條件下)快至少約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或約100倍。
i.氧化還原可裂解之鏈結基團
於一具體例中，可裂解之鏈結基團係氧化還原可裂解之鏈結基團，該基團係於還原或氧化時裂解。還原性可裂解之鏈結基團的實例係二硫鏈結基團(-S-S-)。可依照本文中揭示之方法來確定候選之可裂解之鏈結基團是否為適宜之「還原性可裂解之鏈結基團」，或舉例而言，是否為適用於與特定iRNA部分或特定靶向劑合用。舉例而言，候選者可藉由以二硫蘇糖醇(DTT)或使用該技藝中習知之還原劑培養，其係模擬將會於細胞如靶標細胞中觀察到之裂解的速率。該等候選者亦可於選擇為模擬血液或血清條件的條件下評估之。於一具體例中，候選化合物係於血液中裂解最多約10%。於其他具體例中，可用之候選化合物於細胞中(或於選擇為模擬細胞內條件的體外條件下)之降解比血液中(或於選擇為模擬細胞外條件的體外條件下)快至少 約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或約100倍。候選化合物之裂解速率可使用標準酶動力學試驗於選擇為模擬細胞內介質之條件下測定，並與在選擇為模擬細胞外介質之條件下試驗者比較。
ii.磷酸酯系可裂解之鏈結基團
於另一具體例中，可裂解之鏈結基係包含磷酸酯系可裂解之鏈結基團。磷酸酯系可裂解之鏈結基團係藉由降解或水解該磷酸酯基團之劑裂解。於細胞內裂解磷酸酯基團之劑的實例係細胞內之酶，如磷酸酯酶。磷酸酯系鏈結基團之實例係-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-。較佳之具體例係-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-。較佳之具體例係-O-P(O)(OH)-O-。此等候選者可使用類似於上揭彼等之方法評估。
iii.酸可裂解之鏈結基團
於另一具體例中，可裂解之鏈結基係包含酸可裂解之 鏈結基團。酸可裂解之鏈結基團係於酸性條件下裂解之鏈結基團。於較佳之具體例中，酸可裂解之鏈結基團係pH於約6.5或更低(如，約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、或更低)之酸性環境下裂解，或藉由諸如可作為通常之酸而作動的酶裂解。於細胞內，特定之低pH胞器如核內體及溶酶體可向酸可裂解之鏈結基團提供裂解環境。酸可裂解之鏈結基團的實例係包括，但不限於，腙類、酯類、及胺基酸之酯類。酸可裂解之基團可具有通式-C=NN-、C(O)O、或-OC(O)。當碳附接至酯(烷氧基)之氧時，較佳之具體例係芳基、經取代之烷基、或第三烷基，如二甲基苯基或第三丁基。此等候選者可使用類似於上揭之彼等的方法評估。
iv.酯系鏈結基團
於另一具體例中，可裂解之鏈結基係包含酯系可裂解之鏈結基團。酯系可裂解之鏈結基團係藉由細胞內之酶如酯酶及醯胺酶裂解。酯系可裂解之鏈結基團的實例係包括，但不限於，伸烷基、伸烯基、及伸炔基之酯類。酯可裂解之鏈結基團係具有通式-C(O)O-或-OC(O)-。此等候選者可使用類似於上揭之彼等的方法評估。
v.肽系可裂解基團
於再一具體例中，可裂解之鏈結基係包含肽系可裂解之鏈結基團。肽系可裂解之鏈結基團係藉由細胞內之酶如肽酶及蛋白酶裂解。肽系可裂解之鏈結基團係於胺基酸之 間形成肽鍵以獲得寡肽(如，二肽、三肽等)及多肽。肽系可裂解之基團並不包括醯胺基團(-C(O)NH-)。該醯胺基團可形成於任意伸烷基、伸烯基或伸炔基之間。肽鍵係特殊類型之醯胺鍵，其係形成於胺基酸之間以獲得肽及蛋白質。該肽系可裂解之基團通常係限制為形成於胺基酸之間以獲得肽之蛋白質的肽鍵(亦即，醯胺鍵)，且並不包括整體醯胺官能基。肽系可裂解之鏈結基團係具有通式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-，其中，RA與RB係兩個相鄰胺基酸之R基團。此等候選者可使用類似於上揭之彼等的方法評估。
於一具體例中，本發明之iRNA係經由鏈結基接合至碳水化合物。本發明之組成物及方法之具有鏈結基之iRNA-碳水化合物接合物的非限制性實例係包括，但不限於，
Figure 105113928-A0202-12-0123-4313
Figure 105113928-A0202-12-0123-4314
Figure 105113928-A0202-12-0124-4315
Figure 105113928-A0202-12-0124-4316
Figure 105113928-A0202-12-0124-4317
Figure 105113928-A0202-12-0124-4318
Figure 105113928-A0202-12-0124-4319
、及
Figure 105113928-A0202-12-0125-4320
 當X或Y之一者係寡核苷酸時，另一者係氫。
於本發明之組成物及方法的某些具體例中，配位子係經由二價或三價分支鏈結基附接的一個或多個「GalNAc」(N-乙醯基半乳胺糖)衍生物。
於一具體例中，本發明之dsRNA係接合至選自式(XXXII)至(XXXV)任一者顯示之結構所組成群組的二價或三價分支鏈結基：
Figure 105113928-A0202-12-0125-4321
 其中： q2A 、q2B 、q3A 、q3B 、q4A 、q4B 、q5A 、q5B 及q5C 於每次出現係獨立表示0至20，以及，該重複單元可係相同或不同；P2A 、P2B 、P3A 、P3B 、P4A 、P4B 、P5A 、P5B 、P5C 、T2A 、T2B 、T3A 、T3B 、T4A 、T4B 、T4A 、T5B 、T5C 於每次出現係各自獨立為不存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2 、CH2 NH或CH2 O；Q2A 、Q2B 、Q3A 、Q3B 、Q4A 、Q4B 、Q5A 、Q5B 、Q5C 於每次出現係各自獨立為不存在、伸烷基、經取代之伸烷基，其中，一個或多個亞甲基可藉由O、S、S(O)、SO2 、N(RN )、C(R’)=C(R’’)、C≡C或C(O)之一者或多者中斷或終止；R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R4A 、R4B 、R5A 、R5B 、R5C 於每次出現係各自獨立為不存在、NH、O、S、CH2 、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra )C(O)、-C(O)-CH(Ra )-NH-、CO、CH=N-O、
Figure 105113928-A0202-12-0126-4322
、
Figure 105113928-A0202-12-0126-4323
、
Figure 105113928-A0202-12-0126-4324
、
Figure 105113928-A0202-12-0126-4325
、
Figure 105113928-A0202-12-0126-4326
或雜環基；L2A 、L2B 、L3A 、L3B 、L4A 、L4B 、L5A 、L5B 及L5C 係表示配位子；亦即，於每次出現係各自獨立為單糖(如GalNAc)、二醣、三醣、四醣、寡醣、或多醣；且Ra 係H或胺基酸側鏈。三價接合GalNAc衍生物係特別可用於與用於抑制靶標基因之表現的RNAi劑合用，如式(XXXV)之彼等：
Figure 105113928-A0202-12-0127-4327
其中，L5A 、L5B 及L5C 係表示單糖如GalNAc衍生物。
適宜之二價及三價分支鏈結基接合GalNAc衍生物的實例係包括，但不限於，上文如式II、VII、XI、X、及XIII引述之結構。
教示RNA接合物之代表性美國專利係包括，但不限於，美國專利第4,828,979號；第4,948,882號；第5,218,105號；第5,525,465號；第5,541,313號；第5,545,730號；第5,552,538號；第5,578,717,5,580,731號；第5,591,584號；第5,109,124號；第5,118,802號；第5,138,045號；第5,414,077號；第5,486,603號；第5,512,439號；第5,578,718號；第5,608,046號；第4,587,044號；第4,605,735號；第4,667,025號；第4,762,779號；第4,789,737號；第4,824,941號；第4,835,263號；第4,876,335號；第4,904,582號；第4,958,013號；第5,082,830號；第5,112,963號；第5,214,136號；第5,082,830號；第5,112,963號；第5,214,136號；第5,245,022號；第5,254,469號；第5,258,506號；第5,262,536號；第5,272,250號；第5,292,873號；第5,317,098號；第5,371,241,5,391,723號；第5,416,203,5,451,463號；第5,510,475號；第5,512,667號；第5,514,785 號；第5,565,552號；第5,567,810號；第5,574,142號；第5,585,481號；第5,587,371號；第5,595,726號；第5,597,696號；第5,599,923號；第5,599,928 and 5,688,941號；第6,294,664號；第6,320,017號；第6,576,752號；第6,783,931號；第6,900,297號；第7,037,646號；第8,106,022號，其各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
對於給定化合物之全部位置進行均勻修飾並非必需，事實上，超過一種前述修飾修飾可併入同一化合物中，或甚至iRNA內之同一核苷。本發明亦包括作為嵌合化合物之iRNA。
於本發明之上下文中，「嵌合」iRNA化合物或「嵌合體」係iRNA化合物，較佳係dsRNA，其係含有兩個或更多個化學上不同之區域，各區域由至少一個單體單元作成，該單體單元亦即，於dsRNA化合物之例中的核苷酸。此等iRNA典型係含有至少一個區域，其中，該RNA係經修飾以賦予該iRNA以增加之對於核酸酶降解之抗性、增加之細胞攝取、及/或增加之對於靶標核酸的親和性。iRNA之額外區域可作為能裂解RNA：DNA或RNA：RNA雜交體之酶的受質。舉例而言，RNase H係細胞核酸內切酶，其係裂解RNA：DNA雙鏈體之RNA股。因此，RNase H之活化係導致RNA靶標之裂解，從而大為提升iRNA抑制基因表現之效率。所以，當使用嵌合dsRNA時，一般可使用較短之iRNA獲得與雜交至相同靶標區域之硫代磷酸酯去氧dsRNA相當的結果。RNA靶標之裂解可藉由凝膠電泳 常規偵檢之，且若需要，可與該技藝中習知之核酸雜交技術聯合。
於某些例子中，iRNA之RNA可藉由非配位子基團修飾。大量非配位子分子業經共軛至iRNA，以提升iRNA之活性、細胞分配或細胞攝取，且用於施行此等接合之過程係可於科技文獻中獲得。此等非配位子部分業經包括脂質部分，如膽固醇(Kubo,T.et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.,2007,365(1)：54-61；Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86：6553)、膽酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4：1053)、硫醚如己基-S-三苯甲硫醇(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660：306；Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765)、硫代膽固醇(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20：533)、脂肪族鏈如十二碳二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10：111；Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259：327；Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75：49)、磷脂質如二-十六烷基-外消旋甘油或1,2-二-O-十六烷基-外消旋甘油-3-H-磷酸三乙銨(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36：3651；Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18：3777)、多胺或聚乙二醇鏈(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14：969)、或金剛烷乙酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36：3651)、棕櫚基部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229)、或十八烷基胺或己基胺基-羰基-氧膽固醇部分 (Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923)。教示此等RNA接合物之製備的代表性美國專利業經列述如上。典型之接合方案係包括，於該序列之一個或多個位置承載胺基鏈結基之RNA的合成。該胺基隨後係與使用適宜之耦合劑或活化劑接合之分子反應。該接合反應可使用仍鍵結至固體支持之RNA或RNA於溶液相中之下述裂解而施行。藉由HPLC進行之RNA接合物的純化典型係得到純接合物。
V.本發明之iRNA的遞送
本發明之iRNA至細胞如對象如人類對象(如，有此需要之對象，如具有與接觸活化途徑感染相關之疾病、病症或症狀的對象)體內之細胞的遞送可使用多種不同途徑達成。舉例而言，可藉由令細胞與本發明之iRNA與細胞於體外或體內接觸而施行。體內遞送亦可藉由給藥包含iRNA如dsRNA之組成物至對象而直接施行。或者，體內遞送可藉由給藥編碼且引導該iRNA之表現的一種或多種載體而間接施行。此等備選係進一步討論如下。
通常，遞送核酸分子(體外或體內)之任意方法可係適於與本發明之iRNA合用(參見，如，Akhtar S.and Julian RL.(1992)Trends Cell.Biol.2(5)：139-144及世界專利第WO94/02595號，其係藉由引用而以其整體併入本文)。對於體內遞送，為了遞送iRNA分子而考量之因素係包括，舉例而言，所遞送之分子之生物安定性、非特異性效果之 預防、及所遞送之分子於靶標組織中之蓄積。iRNA之非特異性效果可藉由局部給藥而最小化，舉例而言，藉由直接注射或植入組織內或外用給藥該製劑。局部給藥至治療部位係最大化該劑之局部濃度；限制該劑向全身組織之曝露，該曝露係可藉由該劑而造成傷害或可降解該劑；以及，容許該iRNA分子以更低之總劑量給藥。若干研究業經顯示，當局部給藥iRNA時，成功打擊了基因產物。舉例而言，於年齡相關之黃斑部退化的實驗模型中，藉由玻璃體內注射而對馬來猴進行之VEGF dsRNA眼內遞送(Tolentino,MJ.,et al(2004)Retina 24：132-138)以及藉由視網膜下注射對小鼠進行之VEGF dsRNA眼內遞送(Reich,SJ.,et al(2003)Mol.Vis.9：210-216)兩者皆顯示預防新血管生成。此外，於小鼠內進行之dsRNA的直接腫瘤內注射減小了腫瘤體積(Pille,J.,et al(2005)Mol.Ther.11：267-274)，且可延長荷瘤小鼠的存活壽命(Kim,WJ.,et al(2006)Mol.Ther.14：343-350；Li,S.,et al(2007)Mol.Ther.15：515-523)。RNA干擾亦顯示，藉由直接注射而成功局部遞送至CNS(Dorn,G.,et al.(2004)Nucleic acids 32：e49；Tan,PH.,et al(2005)Gene Ther.12：59-66；Makimura,H.,et al(2002)BMC Neurosci.3：18；Shishkina,GT.,et al(2004)Neuroscience 129：521-528；Thakker,ER.,et al(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：17270-17275；Akaneya,Y.,et al(2005)J.Neurophysiol.93：594-602)，以及藉由鼻腔內給藥而成功遞送至肺部(Howard,KA.,et al(2006)Mol.Ther.14：476-484； Zhang,X.,et al(2004)J.Biol.Chem.279：10677-10684；Bitko,V.,et al(2005)Nat.Med.11：50-55)。對於全身性給藥iRNA來治療疾病，該RNA可係經修飾或使用藥物遞送系統而遞送；兩種方法皆作用以預防體內之核酸內切酶及核酸外切酶對於dsRNA之快速降解。該RNA或藥學載劑之修飾亦可令該iRNA組成物以靶標組織為靶向並預防非所欲之脫靶效應。iRNA分子可藉由化學接合至親脂性基團如膽固醇而修飾，以提升細胞攝取並預防其降解。舉例而言，定向為朝向接合至親脂性膽固醇部分之ApoB的iRNA係經系統性注射入小鼠體內，並造成對於肝臟及空腸兩者中apoB mRNA的減弱(Soutschek,J.,et al(2004)Nature 432：173-178)。iRNA至配體之接合業經顯示，其在前列腺癌之小鼠模型內抑制腫瘤生長並介導腫瘤之退縮(McNamara,JO.,et al(2006)Nat.Biotechnol.24：1005-1015)。於一備選具體例中，該iRNA可使用藥物遞送系統如奈米顆粒、樹枝狀聚合物、聚合物、脂質體或陽離子遞送系統進行遞送。帶正電之陽離子遞送系統係促進iRNA分子(帶負電)之接著，亦提升於帶負電之細胞膜處的相互反應以容許細胞對於iRNA之有效攝取。陽離子脂質、樹枝狀聚合物、或聚合物可鍵結至iRNA或經誘導以形成封裝iRNA之泡囊或微胞(參見，如，Kim SH.,et al(2008)Journal of Controlled Release 129(2)：107-116)。當進行全身性給藥時，泡囊或微胞之形成進一步預防iRNA之降解。作成並給藥陽離子iRNA複合物之方法係處於熟識該技藝之人士的能力範圍內(參見， 如，Sorensen,DR.,et al(2003)J.Mol.Biol 327：761-766；Verma,UN.,et al(2003)Clin.Cancer Res.9：1291-1300；Arnold,AS et al(2007)J.Hypertens.25：197-205，其係藉由引用而整體併入本文)。可用於iRNA之全身性遞送之藥物遞送系統的一些非限制性實例係包括DOTAP(上述Sorensen,DR.,et al(2003)；上述Verma,UN.,et al(2003))、Oligofectamine「固體核酸脂質顆粒」(Zimmermann,TS.,et al(2006)Nature 441：111-114)、心磷脂(Chien,PY.,et al(2005)Cancer基因Ther.12：321-328；Pal,A.,et al(2005)Int J.Oncol.26：1087-1091)、聚乙亞胺(Bonnet ME.,et al(2008)Pharm.Res.Aug 16 Epub ahead of print；Aigner,A.(2006)J.Biomed.Biotechnol.71659)、Arg-Gly-Asp(RGD)肽(Liu,S.(2006)Mol.Pharm.3：472-487)、及聚醯胺基胺(Tomalia,DA.,et al(2007)Biochem.Soc.Trans.35：61-67；Yoo,H.,et al(1999)Pharm.Res.16：1799-1804)。於某些具體例中，iRNA係與環糊精形成複合物用於全身性給藥。iRNA與環糊精之給藥方法及藥物組成物可見於美國專利第7,427,605號，該專利係藉由引用而整體併入本文。
A.編碼本發明之iRNA的載體
以接觸活化途徑基因為靶向之iRNA可從插入DNA或RNA載體中之轉錄本表現(參見，如，Couture,A,et al.,TIG.(1996),12：5-10；Skillern,A.,et al.，國際PCT申請案第WO 00/22113號；Conrad，國際PCT申請案第WO 00/22114號； 以及，Conrad，美國專利第6,054,299號)。表現可係暫時性(幾小時至幾週之級別)或持續性(幾週至幾個月或更長)，取決於所使用之具體建構及靶標組織或細胞類型。此等轉殖基因可作為直鏈建構、圓形質體或病毒載體而引入，該病毒載體可係整合型或非整合型載體。該轉殖基因亦可經構建以令其作為染色體外質體而被接受(Gassmann,et al.,ProC.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92：1292)。
iRNA之獨立股或兩股可從位於表現載體之啟動子轉錄。若兩股分別股係經表現以產生諸如dsRNA，可將兩種分別表現載體共同引入(如，藉由轉染或感染)靶標細胞中。或者，dsRNA之各獨立股可藉由兩種皆鎖定為相同表現質體之啟動子而轉錄。於一具體例中，dsRNA係表現為藉由鏈結基多核苷酸序列結合在一起的逆向重複多核苷酸，故該dsRNA係具有莖稈及圈狀結構。
iRNA表現載體通常係DNA質體或病毒載體。可與真核細胞相容之表現載體，較佳係彼等為與脊椎動物細胞相容者，可用以製造用於表現本文揭示之iRNA的重組建構。真核細胞表現載體係該技藝中習知者且可自多種商業來源獲得。典型地，此等載體係提供為含有用於插入所欲核酸片段的便利限制位點。iRNA表現載體之遞送可係全身性，如藉由靜脈給藥或肌肉給藥、藉由給藥至來自患者之外植靶標細胞並隨之再次引入該患者體內、或藉由容許引入所欲之靶標細胞的任意其他手段。
iRNA表現質體可作為與陽離子脂質載劑 (如，Oligofectamine)或非陽離子脂質系載劑(如，Transit-TKOTM)之複合物而轉染入靶標細胞。本發明亦思及多種脂質轉染，該等轉染係用於在一週或更長期間內以靶標RNA之不同區域為靶向的iRNA介導之減弱。可使用多種習知方法來監控載體至宿主細胞中的成功引入。舉例而言，暫時性轉染可使用報導子如螢光標記物如綠色螢光蛋白(GFP)發出信號報告。離體細胞之適宜轉染可使用標記物而確保之，該等標記物係向經轉染之細胞提供對於具體環境因素(如，抗生素及藥物)之抗性如對潮黴素B之抗性。
可與本文中揭示之方法及組成物合用的病毒載體系統係包括，但不限於，(a)腺病毒載體；(b)逆轉錄病毒載體，包括但不限於，慢病毒載體、莫洛尼鼠白血病病毒載體等；(c)腺相關病毒載體；(d)單純皰疹病毒載體；(e)SV 40載體；(f)多瘤病毒載體；(g)乳突瘤病毒載體；(h)小核糖核酸病毒載體；(i)如正痘病毒之痘病毒載體，如牛痘病毒載體或鳥類痘病毒如金絲雀痘病毒或雞痘病毒載體；以及(j)輔助病毒依賴型的腺病毒載體或裸腺病毒載體。複製缺陷性病毒亦可係較佳者。不同載體將被併入或不併入該細胞之基因組。若需要，該建構可包括用於轉染之病毒序列。或者，該建構可併入能進行附加型複製之載體內，如EPV載體及EBV載體。用於iRNA之重組表現的建構通常會需要調節元件如啟動子、增強子等，以確保iRNA於靶標細胞內之表現。考量載體及建構之其他方面係進一步揭示於下。
可用於遞送iRNA之載體將包括足以滿足在所欲之靶標細胞或組織中表現該iRNA的調控元件(啟動子、增強子等)。該等調控元件可選擇為提供組成型表現或經調控之/誘導型表現。
該iRNA之表現可精確調節之，舉例而言，藉由使用對於某些生理學調控物如循環葡萄糖濃度或激素(Docherty et al.,1994,FASEB J.8：20-24)敏感的誘導型調節序列。此等適用於調控dsRNA於細胞或哺乳動物體內之表現的誘導型表現系統係包括，舉例而言，藉由蛻皮激素、雌激素、黃體酮、四環素、二聚作用之化學誘導劑、及異丙基-β-D1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)之調控。熟識該技藝之人士將能基於該iRNA轉殖基因之意圖用途而選擇適宜的調節/啟動子序列。
可使用含有編碼iRNA之核酸序列的病毒載體。舉例而言，可使用逆轉錄病毒載體(參見，Miller et al.,Meth.Enzymol.217：581-599(1993))。此等逆轉錄病毒載體係含有正確包裝該病毒基因組並整合至宿主細胞DNA內所必需之組分。該編碼iRNA之核酸序列係選殖至一個或多個載體，這促進該核酸遞送至患者。關於逆轉錄病毒載體之更詳細揭示可於諸如Boesen et al.,Biotherapy 6：291-302(1994)中找到，該文獻係揭露使用逆轉錄病毒載體來遞送mdr1基因至造血幹細胞，以令該幹細胞更能對抗化療。其他例示性說明逆轉錄病毒載體於基因療法中用途的參考文獻係：Clowes et al.,J.Clin.Invest.93：644-651(1994)； Kiem et al.,Blood83：1467-1473(1994)；Salmons and Gunzberg,Human Gene Therapy 4：129-141(1993)；以及Grossman and Wilson,Curr.Opin.in Genetics and Devel.3：110-114(1993)。慮及可用之慢病毒載體係包括，舉例而言，於美國專利第6,143,520號、第5,665,557號、及第5,981,276號中揭示之HIV系載體，該等專利係藉由引用而併入本文。
亦思及腺病毒用於遞送本發明之iRNAs。腺病毒係尤其具有吸引力之運載劑，如用於遞送基因至呼吸道上皮。腺病毒天然地感染呼吸道上皮，並於該處造成輕微疾病。腺病毒系遞送系統之其他靶標係肝臟、中樞神經系統、內皮細胞、及肌肉。腺病毒於能感染非分裂細胞方面具有優勢。Kozarsky and Wilson於Current Opinion in Genetics and Development 3：499-503(1993)呈現腺病毒系基因療法之綜述。Bout et al.,Human Gene Therapy 5：3-10(1994)說明腺病毒載體將基因轉移至恆河猴呼吸道上皮細胞的用途。腺病毒於基因療法中用途的其他例子可見於Rosenfeld et al.,Science 252：431-434(1991)；Rosenfeld et al.,Cell 68：143-155(1992)；Mastrangeli et al.,J.Clin.Invest.91：225-234(1993)；PCT公開案第WO94/12649號；及Wang,et al.,Gene Therapy 2：775-783(1995)。用於表現本發明提出之iRNA的適當AV載體、構建該重組AV載體之方法、以及遞送該載體至靶標細胞之方法，係揭示於Xia H et al.(2002),Nat.Biotech.20：1006-1010中。
腺相關病毒(AAV)載體亦可用以遞送本發明之iRNA(Walsh et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.204：289-300(1993)；美國專利第5,436,146號)。於一具體例中，該iRNA可從具有諸如U6或H1 RNA啟動子或巨細胞病毒(CMV)啟動子之重組AAV載體表現為兩股分離且互補之單股RNA分子。適用於表現本發明提出之dsRNA的AAV載體、構建該重組AV載體之方法、以及遞送該載體至靶標細胞內之方法係揭示於Samulski R et al.(1987),J.Virol.61：3096-3101；Fisher K J et al.(1996),J.Virol,70：520-532；Samulski R et al.(1989),J.Virol.63：3822-3826；美國專利第5,252,479號；美國專利第5,139,941號；國際專利申請案第WO 94/13788號；及國際專利申請案第WO 93/24641號，該等文獻之整體揭露係藉由引用而併入本文。
適用於遞送本發明之iRNA的另一病毒載體係痘病毒如牛痘病毒，例如致弱疫苗如經修飾之痘病毒安卡拉株(Modified Virus Ankara)(MVA)或NYVAC，鳥類痘病毒如雞痘病毒或金絲雀痘病毒。
病毒載體之趨向性可藉由以來自其他病毒之包膜蛋白或其他表面抗原假型化該載體、或藉由如適宜者取代不同之病毒殼蛋白而修飾。舉例而言，慢病毒載體可使用來自水泡型口炎病毒(VSV)、狂犬病病毒、埃博拉病毒(Ebola)、摩卡拉病毒(Mokola)等之表面蛋白予以假型化。可藉由工程化載體以表現不同之殼蛋白血清型，而將AAV載體作成以不同細胞為靶標；參見，如，Rabinowitz J E et al.(2002),J Virol 76：791-801，其整體揭露係藉由引用而併入本文。
載體之藥學製劑可包括於適宜稀釋劑之載體，或可包括緩釋基質，且該基因遞送運載劑係包埋於該基質中。或者，若該完全基因遞送載體可自重組細胞如逆轉錄病毒載體完整地產生，則該藥學製劑可包括一種或多種產生該基因遞送系統的細胞。
VI.本發明之藥物組成物
本發明亦包括藥物組成物及調配物，該藥物組成物及調配物係包括本發明之iRNA。於一具體例中，本文所提供者係含有如本文揭示者之iRNA以及藥學可接受之載劑的藥物組成物。該含有iRNA之藥物組成物係有用於治療與接觸活化途徑基因(亦即，KLKB1基因、F12基因、及/或KNG1基因)之表現或活性相關之疾病或病症。此等藥物組成物係基於遞送模式而配製。一個實例係配製為用於經由非腸道遞送如藉由皮下(SC)、肌肉內(IM)、或靜脈(IV)遞送之全身性給藥的組成物。另一實例係配製為藉由輸液入腦如藉由連續泵輸液而直接遞送至腦實質的組成物。本發明之藥物組成物可以足以抑制接觸活化途徑基因表現之劑量給藥。
此等藥物組成物係基於遞送模式而配製。一個實例係配製為用於經由非腸道遞送如藉由靜脈內(IV)遞送之全身性給藥或皮下的組成物。另一實例係配製為藉 由輸液入腦如藉由輸液至肝臟而直接遞送至肝臟的組成物。
本發明之藥物組成物可以足以抑制接觸活化途徑基因表現之劑量給藥。通常，本發明之iRNA的適宜劑量將為接受者之每公斤體重每天約0.001至約200.0毫克的範圍，通常為每公斤體重每天約1至50mg之範圍。典型地，本發明之iRNA的適宜劑量將為約0.1mg/kg至約5.0mg/kg之範圍，較佳係約0.3mg/kg及約3.0mg/kg。重複劑量方案可包括常規基準之治療量之iRNA的給藥，如每兩天一次或每年一次。於某些具體例中，該iRNA係約每月給藥一次至約每季給藥一次(亦即，約每三個月給藥一次)。
於初始治療方案之後，可降低給藥頻次進行治療。
技術人士應知悉，某些因素可影響有效治療對象所需之劑量及時間點，該等因素係包括但不限於，疾病或病症之嚴重性、先前之治療、對象之通常健康狀況及/或年齡、以及其他存在之疾病。此外，使用治療有效量之組成物治療對象可包括單一治療或一系列治療。本發明所涵蓋之個別iRNA之有效劑量及體內半衰期的評估可使用傳統方法學或基於使用適宜動物模型之體內測試作出，如本文中他處所揭示者。
鼠基因學之進展業經產生大量用於研究多種人類疾病之鼠模型，該人類疾病係諸如將會受益於接觸 活化途徑基因表現減低的病症。
本發明之藥物組成物可依據所欲者是否為局部或全身性治療以及待治療之面積而以多種途徑給藥。給藥可係局部給藥(如，藉由透皮貼劑)、肺部給藥如藉由粉末或氣溶膠之吸入或吹入，包括藉由噴霧器給藥、氣管內、鼻腔內、表皮及透皮給藥、口服或腸胃外給藥。腸胃外給藥係包括靜脈、動脈、皮下、腹膜或肌肉注射或輸液；表皮下給藥，如經由植入裝置；或顱內給藥，如藉由腦突質內、鞘內或心室內給藥。
該iRNA可經以特定組織如肝臟(如，肝臟之肝細胞)為靶標之模式遞送。
局部給藥之藥物組成物及調配物可包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳劑、凝膠、滴劑、懸浮劑、噴霧劑、液體及粉劑。傳統藥學載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑等可係必需或所欲者。經塗覆之保險套、手套等亦可係有用。適當之局部調配物係包括下述彼等，其中本發明提出之iRNA係與局部遞送劑如脂質、脂質體、脂肪酸、脂肪酸酯、類固醇、螯合劑及界面活性劑混合。適當之脂質及脂質體係包括中性(如，二油醯基磷脂醯基乙醇胺(DOPE)、二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼(DMPC)、二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼)、陰離子性(如，二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油(DMPG))及陽離子性(如，二油醯基四甲基胺基丙基(DOTAP)及二油醯基磷脂醯基乙醇胺(DOTMA))。本發明提出之iRNA可封裝於脂質體內或可與脂質體特別是陽離子 性脂質體形成複合物。或者，iRNA可與脂質特別是陽離子性脂質複合。適當之脂肪酸及酯係包括但不限於，花生四烯酸、油酸、花生酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、甘油1-單癸酸酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、或C1-20 烷基酯(如，肉豆蔻酸異丙酯(IPM))、單甘油酯、二甘油酯或其藥學可接受之鹽)。局部調配物係詳細揭示於美國專利第6,747,014號中，該專利係藉由引用而併入本文。
A.包含膜狀分子組裝體的iRNA調配物
用於本發明之組成物及方法的iRNA可配製為用於以膜狀分子組裝體如脂質體或微胞遞送。本文中，術語「脂質體」係指稱由兩親性脂質組成之運載劑，該等脂質係排列為至少一個雙層，如一個雙層或複數個雙層。脂質體係包括單層及多層運載劑，其係具有自親脂性材質及水性內部形成的膜。該水性部份係含有iRNA組成物。該親脂性材質係將該水性內部與水性外部分離開來，其典型係不包括該iRNA組成物，但於某些實例中可包含後者。脂質體係有用於將活性成分轉移並遞送至作用位點。因為脂質性膜係於結構上類似生物膜，當施加脂質體至組織時，該脂質性雙層與細胞膜之雙層融合。隨著該脂質體與細胞之合併的進行，包括該iRNA之內部水性內容物被遞送至細胞，於該處，該iRNA可特異性接著至靶標RNA並可介導 iRNA。於某些例子中，該等脂質體亦為特異性靶向，如，將該iRNA引導至特定細胞類型。
含有iRNA劑之脂質體可藉由多種方法製備之。於一實例中，脂質體之脂質組分係溶解於洗滌劑中，令該脂質組分形成微胞。舉例而言，該脂質組分可係兩親性陽離子脂質或脂質接合物。該洗滌劑可具有臨界微胞濃度且可係非離子性。例示性洗滌劑係包括膽酸鹽、CHAPS、辛基葡萄糖苷、去氧膽酸鹽、及月桂醯基肌胺酸。隨後，該iRNA劑製劑係加入包括該脂質組分之微胞中。該脂質之陽離子基團係與該iRNA劑相互作用並縮合於iRNA劑周圍以形成脂質體。縮合之後，藉由諸如滲析而移除該洗滌劑以獲得iRNA劑之脂質性製劑。
若需要，輔助縮合之載劑化合物係於該縮合反應期間藉由諸如調控添加而加入。舉例而言，該載劑化合物可係除核酸之外的聚合物(如，精四胺或精三胺)。亦可調節pH以利縮合。
製造合併有多核苷酸/陽離子性脂質複合物作為遞送運載劑之結構組分之適當多核苷酸運載劑的方法係進一步揭示於世界專利第WO 96/37194號，其整體內容係藉由引用而併入本文。脂質體之形成亦可包括揭示於Felgner,P.L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987；美國專利第4,897,355號；美國專利第5,171,678號；Bangham,et al.M.Mol.Biol.23：238,1965；Olson,et al.Biochim.Biophys.Acta 557：9,1979；Szoka,et al.Proc.Natl. Acad.Sci.75：4194,1978；Mayhew,et al.Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984；Kim,et al.Biochim.Biophys.Acta 728：339,1983；以及，Fukunaga,et al.Endocrinol.115：757,1984之例示性方法的一個或多個方面。一般用於製備作為遞送運載劑之合適尺寸之脂質聚集體的技術係包括音波震盪及凍-融加上押出(參見，如，Mayer,et al.Biochim.Biophys.Acta 858：161,1986)。當所欲者係一致性的小(50至200nm)且相對均勻之聚集體時，可使用微流化(Mayhew,et al.Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984)。此等方法係輕易適用於將iRNA劑製劑封裝入脂質體中。
脂質體係落入兩個大類中。陽離子脂質體係帶正電荷之脂質體，其與帶負電荷之核酸分子反應以形成適當之複合物。該帶正電荷之核酸/脂質體複合物係結合至帶負電荷之細胞表面並內化於核內體中。由於核內體內之酸性pH，該等脂質體破裂，將其內容物釋放入細胞質中(Wang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1987,147,980-985)。
pH敏感或帶負電荷之脂質體傾向於捕捉核酸而非與其複合。由於該核酸與脂質兩者皆帶相似電荷，更容易出現排斥而非複合物之形成。儘管如此，某些核酸係被捕捉入此等脂質體之水性內部中。pH敏感之脂質體業經用以於培養中遞送編碼胸苷激酶基因之核酸至細胞單層。外源基因之表現係於靶標細胞中偵檢之(Zhou et al.,Journal of Controlled Release,1992,19,269-274)。
一種主要類型之脂質性組成物係包括天然衍生之磷脂醯基膽鹼以外的磷脂質。中性脂質體組成物，舉例而言，可自二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼(DMPC)或二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼(DPPC)形成。陰離子性脂質體組成物通常係自二肉豆蔻醯基磷脂醯基形成，而陰離子性促融脂質體主要自二油醯基磷脂醯基乙醇胺(DOPE)形成。另一類型之脂質性組成物係自磷脂醯基膽鹼(PC)如，舉例而言，大豆PC及卵PC形成。另一類型係自磷脂及/或磷脂醯基膽鹼及/或膽固醇之混合物形成。
於體外及體內將脂質體引入細胞中之其他方法的實例係包括美國專利第5,283,185號；美國專利第5,171,678號；世界專利第WO 94/00569號；世界專利第WO 93/24640號；世界專利第WO 91/16024號；Felgner,J.Biol.Chem.269：2550,1994；Nabel,Proc.Natl.Acad.Sci.90：11307,1993；Nabel,Human Gene Ther.3：649,1992；Gershon,Biochem.32：7143,1993；及Strauss EMBO J.11：417,1992。
亦業經檢查非離子性脂質性系統以確定其在遞送藥物至皮膚中的應用性，尤其是包含非離子性界面活性劑及膽固醇之系統。包含NovasomeTM I(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)及NovasomeTM II(二硬脂酸甘油酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)之非離子性脂質性調配物係用以遞送環孢黴素-A至鼠皮之真皮。結果表明，此等非離子性脂質性系統係有效於促進環孢黴素A沉 積入皮膚之不同層中(Hu et al.S.T.P.Pharma.Sci.,1994,4(6)466)。
脂質體亦包括「經空間安定化」之脂質體，本文中，該術語係指稱包含一種或多種經特化脂質，當將該等脂質併入脂質體中時，導致相對於缺乏此類經特化脂質之脂質體提升的循環壽命。經空間安定化之脂質體之實例係下述彼等：其中，脂質體之形成運載劑之脂質部份的一部分係(A)包含一種或多種醣脂質，如單唾液酸神經節苷脂GM1 ，或(B)使用一種或多種親水性聚合物如聚乙二醇(PEG)部分衍生。儘管不欲受縛於任何特定理論，該技藝中認為，至少對於含有神經節苷脂、神經鞘磷脂、或PEG衍生之脂質的經空間安定化之脂質體，此等經空間安定化之脂質體的提升之循環壽命係源自網狀內皮細胞系統(RES)對其之攝取降低(Allen et al.,FEBS Letters,1987,223,42；Wu et al.,Cancer Research,1993,53,3765)。
包含一種或多種醣脂質之多種脂質體係該技藝中習知者。Papahadjopoulos等人(Ann.N.Y.Acad.Sci.,1987,507,64)報導了單唾液酸神經節苷脂GM1 、硫酸半乳糖腦苷脂及磷脂醯基環己六醇改善脂質體之血液半衰期的能力。此等發現業經由Gabizon等人公佈(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1988,85,6949)。美國專利第4,837,028號及世界專利第WO 88/04924號，兩者皆授權予Allen等人，揭露了包含(1)神經鞘磷脂及(2)神經節苷脂GM1 或半乳糖腦苷脂硫酸酯之脂質體。美國專利第5,543,152號(Webb等人)揭 露了包含神經鞘磷脂之脂質體。包含1,2-sn-二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼之脂質體係揭露於世界專利第WO 97/13499號(Lim等人)。
於一具體例中，係使用陽離子性脂質體。陽離子性脂質體係具有能融合至細胞膜之優勢。非陽離子性脂質體儘管不能同樣有效地與漿膜融合，但其係藉由體內之巨噬細胞攝取並用以遞送iRNA劑至巨噬細胞。
脂質體之進一步優勢係包括：自天然磷脂獲得之脂質體係生物可相容且生物可降解；脂質體可合併廣範圍之水溶性及脂溶性藥物；脂質體可保護封裝於其內部隔室中之iRNA劑不被代謝或降解(Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,volume 1,p.245)。於製備脂質體調配物中之重要考量係脂質表面電荷、運載劑尺寸、及脂質體之水性體積。
帶正電荷之合成陽離子性脂質，N-[1-(2,3-二油基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)可用以形成小脂質體，該小脂質體與核酸自發反應以形成脂質-核酸複合物，該等複合物能與組織培養細胞之細胞膜之帶負電荷之脂質融合，導致iRNA劑之遞送(參見，如，Felgner,P.L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987及美國專利第4,897,355號對於DOTMA及其與DNA合用之說明)。
DOTMA類似物，1,2-雙(油醯氧基)-3-(三甲基氨)丙烷(DOTAP)可與磷脂質合用以形成DNA-複合運載 劑。LipofectinTM (Bethesda Research Laboratories,Gaithersburg,Md.)係遞送高度陽離子性核酸至活體組織培養細胞中之有效劑，其係包含帶正電荷之DOTMA脂質體，且該脂質體係與帶負電荷之多核苷酸自發反應以形成複合物。當使用帶足夠正電荷之脂質體時，所得複合物之淨電荷亦為正。以此途徑製備之帶正電荷的複合物係自發結合至帶負電荷之細胞表面，與漿膜融合，並有效遞送官能性核酸至諸如組織培養細胞。另一可商購之陽離子性脂質，1,2-雙(油醯氧基)-3,3-(三甲基氨)丙烷(「DOTAP」)(Boehringer Mannheim,Indianapolis,Indiana)與DOTMA之區別在於，前者中之油醯基部分係藉由酯鏈結而非醚鏈結而鏈結。
其他報導之陽離子性脂質化合物係包括彼等業經接合至多種部分者，其包括，舉例而言，業經接合至兩種類型脂質之一者的羧基精四胺且包括化合物如5-羧基精四胺甘胺酸二(十八基)醯胺(5-carboxyspermylglycine dioctadecylamide)(「DOGS」)(TransfectamTM ,Promega,Madison,Wisconsin)及二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺5-羧基精四胺基-醯胺(「DPPES」)(參見，如，美國專利第5,171,678號)。
另一陽離子性脂質接合物係包括使用膽固醇(「DC-Chol」)令該脂質衍生化，該接合物業經配製入與DOPE組合之脂質體中(參見，如，Gao,X.and Huang,L.,Biochim.Biophys.Res.Commun.179：280,1991)。業經報導，藉由將聚離胺酸接合至DOPE而作成之脂質聚離胺酸於血清之存在下係有效用於轉染(Zhou,X.et al.,Biochim. Biophys.Acta 1065：8,1991)。據說，對於某些細胞株，此等含有經接合之陽離子性脂質的脂質體係顯現較低毒性且提供比含DOTMA之組成物更有效的轉染。其他可商購之陽離子脂質產品係包括DMRIE及DMRIE-HP(Vical,La Jolla,California)、以及Lipofectamine(DOSPA)(Life Technology,Inc.,Gaithersburg,Maryland)。其他適用於遞送寡核苷酸之陽離子脂質係揭示於世界專利第WO 98/39359號及世界專利第WO 96/37194號。
脂質性調配物係特別適用於局部給藥，脂質體係相對於其他調配物存在若干優勢。此等優勢係包括，相對於所給藥之藥物之高全身性吸收，副效應降低、所給藥之藥物在所欲靶標處之累積增加、以及給藥iRNA劑至皮膚內之能力增加。於某些實作中，脂質體係用於遞送iRNA劑至表皮細胞且用以提升iRNA劑至真皮組織如皮膚內之滲透。舉例而言，該等脂質體可局部施加。業經有文獻記載，配製為脂質體之藥物至皮膚的局部遞送(參見，如，Weiner et al.,Journal of Drug Targeting,1992,vol.2,405-410及du Plessis et al.,Antiviral Research,18,1992,259-265；Mannino,R.J.and Fould-Fogerite,S.,Biotechniques 6：682-690,1988；Itani,T.et al.Gene 56：267-276.1987；Nicolau,C.et al.Meth.Enz.149：157-176,1987；Straubinger,R.M.and Papahadjopoulos,D.Meth.Enz.101：512-527,1983；Wang,C.Y.and Huang,L.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：7851-7855,1987)。
亦檢查非離子性脂質性系統以確定其在遞送藥物至皮膚中的應用性，特別是包含非離子性界面活性劑及膽固醇之系統。包含Novasome I(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)及Novasome II(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)之非離子性脂質性調配物係用以遞送藥物至鼠皮之真皮。此等具有iRNA劑之調配物係用於治療皮膚病。
包括iRNA之脂質體可作成高度可變形。此變形能力能令該等脂質體經由小於該脂質體平均半徑之孔而滲透。舉例而言，運鐵體係一種類型之可變形脂質體。可藉由加入表面邊緣活化劑，通常為界面活性劑，至標準脂質性組成物而作成運鐵體。為了遞送iRNA劑至皮膚中之角質細胞，舉例而言，可藉由感染而經皮下遞送包括iRNA劑之運鐵體。為了完整地橫跨哺乳動物皮膚，脂質運載劑必須在適宜之透皮梯度之影響下穿過一系列細孔，各孔之直徑為小於50奈米(nm)。此外，由於脂質特性，此等運鐵體可自優化(適應諸如皮膚中孔之形狀)、自修復，且可頻繁到達其靶標而不碎裂且一般為自行加載。
其他適合於本發明之調配物係揭示於2008年1月2日提交之美國臨時申請案第61/018,616號；2008年5月8日提交之第61/039,748號；2008年4月22日提交之第61/047,087號；及2008年5月8日提交之第61/051,528號。2007年10月3日提交之PCT申請案第PCT/US2007/080331號亦揭示適合於本發明之調配物。
運鐵體係再一類型之脂質體，其係高度可變形之脂質聚集體，其係藥物遞送運載劑之有吸引力的備選。運鐵體可揭示為脂質滴，其係高度可變形，故能輕易經由小於該滴之孔而滲透。運鐵體可適應其所使用之環境，如，他們係自優化(適應皮膚中之孔形狀)、自修復，頻繁到達其靶標而不碎裂且一般自行加載。可將表面邊緣活化劑，通常為界面活性劑，加入標準脂質性組成物中，以作成脂質體。運鐵體業經用以遞送血清白蛋白至皮膚。業經顯示，血清白蛋白之運鐵體介導的遞送係與含有血清白蛋白之溶液的皮下注射一樣有效。
界面活性劑於多種調配物如乳液(包括微乳液)及脂質體中可廣泛應用。歸類及評級多種不同類型之天然及合成性兩類界面活性劑的最常用途徑，係使用親水/親油平衡(HLB)。親水性基團(亦認知為「頭部」)之本質係提供將調配物中使用之不同界面活性劑分類的最有用手段(Rieger,in“Pharmaceutical Dosage Forms”,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
若該界面活性劑分子未離子化，其係歸類為非離子性界面活性劑。非離子性界面活性劑於藥物及化妝產品中具有廣泛應用且可於寬pH值範圍內使用。通常，其HLB範圍係自2至約18，取決於其結構。非離子性界面活性劑係包括非離子性酯類，如乙二醇酯類、丙二醇酯類、甘油酯類、聚甘油酯類、去水山梨醇酯類、蔗糖酯類、及乙氧基化酯類。非離子性烷醇醯胺類及醚類如脂肪醇乙氧 基化物、丙氧基化醇類、及乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物亦包括於此類中。聚氧乙烯界面活性劑係該非離子性界面活性劑類別之最常見成員。
若當界面活性劑分子溶解或分散於水中係載有負電荷，則該界面活性劑係歸類為陰離子性。陰離子性界面活性劑係包括羧酸鹽類如皂類、醯基乳酸鹽類、胺基酸之醯基醯胺類、硫酸酯類如硫酸烷基酯類及乙氧基化硫酸烷基酯類、磺酸鹽類如烷基苯磺酸鹽類、醯基羥乙基磺酸鹽類、醯基酒石酸鹽類及磺醯基琥珀酸鹽類、及磷酸鹽類。陰離子性界面活性劑類別之最重要成員係硫酸烷基酯類及皂類。
若當界面活性劑分子溶解或分散於水中係載有正電荷，則該界面活性劑係歸類為陽離子性。陽離子性界面活性劑係包括四級銨鹽類及乙氧基化胺類。該等四級銨鹽類係此類別之最常用成員。
若界面活性劑分子係具有載有正電荷或負電荷之能力，則該界面活性劑係兩性。兩性界面活性劑係包括丙烯酸衍生物、經取代之烷基醯胺類、N-烷基甜菜鹼類及磷脂類。
業經回顧界面活性劑於藥物產品、調配物及乳液中之用途(Rieger,in“Pharmaceutical Dosage Forms”,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
用於本發明之方法中的iRNA亦可提供為微胞調配物。本文中，「微胞」係定義為特定類型之分子組裝 體，其中，兩性分子係排列為球狀結構，故該等分子之全部疏水性部分係朝向內層，留下親水性部分與周圍水性相接觸。若環境為疏水性，則存在逆向排列。
適用於經由穿皮膜遞送之混合微胞調配物可藉由混合siRNA組成物之水溶液、鹼金屬C8 至C22 烷基硫酸鹽、及微胞形成化合物而製備之。例示性微胞形成化合物係包括卵磷脂、玻尿酸、玻尿酸之藥學可接受鹽、乙醇酸、乳酸、洋甘菊提取物、黃瓜提取物、油酸、亞麻油酸、蘇子油酸、單油酸甘油酯、單油酸酯類、單月桂酸酯類、琉璃苣油、月見草油、薄荷醇、三羥基側氧基膽烷基甘胺酸及其藥學可接受鹽類、甘油、聚甘油、離胺酸、聚離胺酸、三油酸甘油酯、聚氧乙烯醚及其類似物、聚多卡醇烷基醚及其類似物、鵝去氧膽酸鹽、去氧膽酸鹽、及其混合物。該等微胞形成化合物可與鹼金屬烷基硫酸鹽同時加入或於之後加入。為了提供較小尺寸之微胞，混合微胞將以劇烈混合外之實質上任意種類之混合組分而形成。
於一方法中，係製備第一微胞組成物，其係含有該siRNA組成物及至少該鹼金屬烷基硫酸鹽。隨後，該第一微胞組成物係與至少三種微胞形成化合物混合以形成混合微胞組成物。於另一方法中，該微胞組成物係藉由下述製備：混合該siRNA組成物、鹼金屬烷基硫酸鹽、及至少一種該微胞形成化合物，之後於劇烈攪拌下加入剩餘之微胞形成化合物。
可將苯酚及/或間甲酚加入該混合微胞組成 物中，以安定化該調配物且預防細菌生長。或者，苯酚及/或間甲酚可與該等微胞形成成分同時加入。亦可於形成該混合微胞組成物後，加入等滲劑如甘油。
對於作為噴霧遞送該微胞調配物，可將該調配物放入氣溶膠分配器中，且該分配器係填充有推進劑。該推進劑係處於壓力之下，且以液體形式位於該分配器中。調節該等成分之比例，故水相與推進劑相變為一者，亦即，僅存在一相。若存在兩相，則必需在諸如經由計量閥分散一部分該等內容物之前搖動該分配器。分配劑量之藥劑係以細小噴霧從該計量閥推進。
推進劑可包括含氫之氯氟烴、含氫之氟碳化合物、二甲基醚及二乙基醚。於某些具體例中，可使用HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)。
可藉由相對易懂之實驗確定主成分之具體濃度。對於經由口腔之吸收，一般所欲者係將經由注射之劑量或經由胃腸道給藥之劑量增加至少兩倍或三倍。
B.脂質顆粒
本發明之iRNAs如dsRNA可完全封裝於脂質調配物如LNP中，或其他核酸-脂質顆粒中。
本文中，術語「LNP」係指稱安定之核酸-脂質顆粒。LNP典型係含有陽離子脂質、非陽離子脂質、及預防該顆粒聚集之脂質(如，PEG-脂質接合物)。LNP係極其有用於全身性應用，蓋因其在靜脈(i.v.)注射後顯現延 長之循環壽命且於遠端位點(如，與給藥位點物理上分離之位點)蓄積。LNP係包括「pSPLP」，其係包括經封裝之縮合劑-核酸複合物，如PCT申請案第WO00/03683號中詳述者。本發明之顆粒典型係具有約50nm至約150nm之平均直徑，更典型約60nm至約130nm，更典型約70nm至約110nm，最典型約70nm至約90nm，且係實質上無毒性。此外，當該等核酸存在於本發明之核酸-脂質顆粒中時，其係於水溶液中具有對於核酸酶降解之抗性。核酸-脂質顆粒及其製備方法係揭露於美國專利第5,976,567號、第5,981,501號、第6,534,484號、第6,586,410號及第6,815,432號；美國專利申請案第2010/0324120號；及PCT申請案第WO 96/40964號。
於一具體例中，該脂質與藥物之比例(質量/質量比例)(如，脂質與dsRNA之比例)之範圍將係自約1：1至約50：1、自約1：1至約25：1、自約3：1至約15：1、自約4：1至約10：1、自約5：1至約9：1、或約6：1至約9：1。介於上文引述範圍內之範圍亦預期為本發明之一部分。
該陽離子脂質可係，舉例而言，N,N-二油基-N,N-二甲基氯化銨(DODAC)、N,N-二硬脂醯基-N,N-二甲基溴化銨(DDAB)、N-(1-(2,3-二油醯氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTAP)、N-(1-(2,3-二油氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油氧基)丙基胺(DODMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷 (DLenDMA)、1,2-二亞麻油基胺基甲醯氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亞麻油氧基-3-(二甲基胺基)乙醯氧基丙烷(Dlin-DAC)、1,2-二亞麻油氧基-3-N-嗎啉基丙烷(DLin-MA)、1,2-二亞麻油醯基-3-二甲基胺基丙烷(DLinDaP)、1,2-二亞麻油基硫基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亞麻油醯基-2-亞麻油氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亞麻油氧基-3-三甲基胺基丙烷氯鹽(DLin-TMA.C1)、1,2-二亞麻油醯基-3-三甲基胺基丙烷氯鹽(DLin-TAP.C1)、1,2-二亞麻油氧基-3-(N-甲基-N-哌
Figure 105113928-A0202-12-0156-57
基)丙烷(DLin-MPZ)、或3-(N,N-二亞麻油基胺基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油基胺基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二油基側氧基-3-(2-N,N-二甲基胺基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基甲基-[1,3]-二氧雜環戊烷(DLin-K-DMA)或其類似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺(ALN100)、4-(二甲基胺基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-酯(MC3)、1,1'-(2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)哌
Figure 105113928-A0202-12-0156-58
-1-基)乙基氮烷二基)二十二烷-2-醇(Tech G1)、或其混合物。該陽離子脂質可於顆粒中包含約20mol%至約50mol%或約40mol%之總脂質。
於另一具體例中，化合物2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷可用以製備脂質 -siRNA奈米顆粒。2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷之合成係揭示於2008年10月23日提交之美國臨時專利申請案第61/107,998號，該申請案係藉由引用併入本文。
於一具體例中，該脂質-siRNA顆粒係包括40%之2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷、10%之DSPC、40%之膽固醇、10%之PEG-C-DOMG(分子百分比)，顆粒尺寸為63.0±20nm，且具有0.027之siRNA/脂質比例。
該可離子化/非陽離子性脂質可係陰離子性脂質或中性脂質，其係包括但不限於，二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼(DSPC)、二油醯基磷脂醯基膽鹼(DOPC)、二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯基甘油(DOPG)、二棕櫚醯基磷脂醯基甘油(DPPG)、二油醯基-磷脂醯基乙醇胺(DOPE)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基膽鹼(POPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基乙醇胺(POPE)、二油醯基-磷脂醯基乙醇胺4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-1-羧酸鹽(DOPE-mal)、二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷醯基乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、16-O-單甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、1-硬脂醯基-2-油醯基-磷脂醯基乙醇胺(SOPE)、膽固醇、或其混合物。則該非陽離子性脂質可以總脂質之約5mol%至約90mol%、約10mol%、或約58mol%(若包括膽固醇)存在於顆粒中。
抑制顆粒之聚集的接合脂質可係，舉例而言，聚乙二醇(PEG)-脂質，包括而不限於，PEG-二醯基甘油(DAG)、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂質、PEG-腦醯胺(Cer)、或其混合物。PEG-DAA接合物可係，舉例而言，PEG-二月桂基氧丙基(C12 )、PEG-二肉豆蔻基氧丙基(C14 )、PEG-二棕櫚基氧丙基(C16 )、或PEG-二硬脂基氧丙基(C18 )。預防顆粒聚集之接合脂質可以總脂質之0mol%至約20mol%或約2mol%存在於顆粒中。
於某些具體例中，該核酸-脂質顆粒復包括膽固醇，如，以總脂質之約10mol%至約60mol%或約48mol%存在於該顆粒中。
於一具體例中，類脂質ND98‧4HCl(MW 1487)(參見，於2008年3月26日提交之美國專利申請案第12/056,230號，其係藉由引用而併入本文)、膽固醇(Sigma-Aldrich)、及PEG-Ceramide C16(Avanti Polar Lipids)可用以製備脂質-dsRNA奈米顆粒(亦即，LNP01顆粒)。可如下述者製備乙醇中之各原料溶液：ND98，133mg/ml；膽固醇，25mg/ml；PEG-Ceramide C16，100mg/ml。隨後，該ND98原料溶液、膽固醇原料溶液、及PEG-Ceramide C16原料溶液可以42：48：10之莫耳比組合。經組合之脂質溶液可與水性dsRNA(如，於pH 5之醋酸鈉水溶液中)混合，故最終乙醇濃度為約35至45%，且最終醋酸鈉濃度為約100至300mM。脂質-dsRNA奈米顆粒典型係於混合時自發形成。依據所欲之顆粒尺寸分佈，所得奈米顆粒混合物可使 用諸如熱筒押出器如Lipex押出器(Northern Lipids,Inc)經由聚碳酸酯膜(如，100nm截留)押出。於某些例中，該押出步驟可省略。可藉由諸如滲析或正切流動過濾實施乙醇之移除及同步緩衝液交換。緩衝液可與諸如磷酸鹽緩衝液(PBS)於約pH 7，如，約pH 6.9、約pH 7.0、約pH 7.1、約pH 7.2、約pH 7.3、或約pH 7.4進行交換。
Figure 105113928-A0202-12-0159-4328
LNP01調配物係揭示於諸如國際申請公開案第WO 2008/042973號，其係藉由引用而併入本文。
額外之例示性脂質-dsRNA調配物係揭示於表1。
Figure 105113928-A0202-12-0160-4329
Figure 105113928-A0202-12-0161-4330
Figure 105113928-A0202-12-0162-4331
DSPC：二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼
DPPC：二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼
PEG-DMG：PEG-二肉豆蔻醯基甘油(C14-PEG或PEG-C14) (平均分子量為2000之PEG)
PEG-DSG：PEG-二苯乙烯基甘油(C18-PEG或PEG-C18)(平 均分子量為2000之PEG)
PEG-cDMA：PEG-胺基甲醯基-1,2-二肉豆蔻基氧丙基胺(平 均分子量為2000之PEG)
包含SNALP(1,2-二亞麻油烯基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA))之調配物係揭示於2009年4月15日提交之國際專利申請案第WO2009/127060號，其係藉由引用而併入本文。
包含XTC之調配物係揭示於例如2009年1月29日提交之美國專利臨時申請案第61/148,366號、2009 年3月2日提交之美國專利臨時申請案第61/156,851號、2009年6月10日提交之美國專利臨時申請案、2009年7月24日提交之美國專利臨時申請案第61/228,373號、2009年9月3日提交之美國專利臨時申請案第61/239,686號、2010年1月29日提交之國際申請案第PCT/US2010/022614號，其整體內容係藉由引用而併入本文。
包含MC3之調配物係揭示於例如2010年6月10日提交之美國專利公開案第2010/0324120號，其整體內容係藉由引用而併入本文。
包含ALNY-100之調配物係揭示於例如2009年11月10日提交之國際專利申請案第PCT/US09/63933號，其整體內容係藉由引用而併入本文。
包含C12-200之調配物係揭示於2009年5月5日提交之美國專利臨時申請案第61/175,770號及2010年5月5日提交之國際申請案第PCT/US10/33777號，其整體內容係藉由引用而併入本文。
用於經口給藥之組成物及調配物係包括粉劑或顆粒劑、微粒劑、奈米顆粒劑、於水或非水性介質中之懸浮劑或溶液、膠囊劑、凝膠膠囊劑、袋劑、片劑或迷你片劑。增稠劑、香味劑、稀釋劑、乳化劑、分配助劑或接著劑可係所欲者。於某些具體例中，經口調配物係下述之彼等，其中，本發明提出之dsRNA係與一種或多種滲透增強界面活性劑及螯合劑聯合給藥。適宜之界面活性劑係包括脂肪酸類及/或其酯類或鹽類、膽汁酸類及/或其鹽 類。適宜之膽汁酸類/鹽類係包括鵝去氧膽酸(CDCA)及烏索去氧鵝去氧膽酸(UDCA)、膽酸、去氫膽酸、去氧膽酸、葡萄糖膽酸、甘胺酸膽酸、糖去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺-24,25-二氫-褐黴酸鈉及糖二氫褐黴酸鈉。適宜之脂肪酸類係包括花生四烯酸、十一酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚樹、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、或甘油單酸酯、甘油二酸酯或其藥學可接受之鹽(如，鈉鹽)。於某些具體例中，係使用滲透增強劑之組合，舉例而言，脂肪酸類/鹽類與膽酸類/鹽類組合。一個例示性組合係月桂酸之鈉鹽、癸酸與UDCA。進一步之滲透增強劑係包括聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚。本發明提出之DsRNA可經口腔以包括噴霧乾燥顆粒或複合以形成微米顆粒或奈米顆粒之粒狀形式遞送。DsRNA複合劑係包括聚胺基酸；聚亞胺；聚丙烯酸酯；聚丙烯酸烷基酯、聚氧乙烯乙烷(polyoxethanes)、聚氰基丙烯酸烷基酯；陽離子化明膠、白蛋白、澱粉、丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)及澱粉；聚氰基丙烯酸烷基酯；DEAE-衍生之聚亞胺、支鏈澱粉、纖維素及澱粉。適宜之複合劑係包括幾丁聚醣、N-三甲基幾丁聚醣、聚-L-離胺酸、聚組胺酸、聚烏氨酸、聚精四胺、魚精蛋白、聚乙烯基吡啶、聚硫代二乙基胺基甲基乙烯P(TDAE)、聚胺基苯乙烯(如，對胺基苯乙烯)、聚(氰基丙烯酸甲酯)、聚(氰基丙烯酸乙酯)、聚(氰 基丙烯酸丁酯)、聚(氰基丙烯酸異丁酯)、聚(氰基丙烯酸異己酯)、DEAE-甲基丙烯酸酯、DEAE-丙烯酸己酯、DEAE-丙烯醯胺、DEAE-白蛋白及DEAE-糊精、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸己酯、聚(D,L-乳酸)、聚(DL-乳酸-共-乙醇酸(PLGA))、海藻酸鹽、及聚乙二醇(PEG)。dsRNA之口服調配物及其製備係詳細揭示於美國專利第6,887,906號、美國專利公開案第20030027780號、及美國專利第6,747,014號，各自係藉由引用而併入本文。
用於非經腸道、實質內(至腦內)、鞘內、心室內或肝內給藥之組成物及調配物可包括無菌水溶液，其亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適宜之添加劑，例如但不限於，滲透增強劑、載劑化合物及其他藥學可接受之載劑或賦形劑。
本發明之藥物組成物係包括，但不限於，溶液、乳液、及含脂質體之調配物。此等組成物可自多種成分產生，該等成分係包括但不限於，預形成之液體、自乳化固體、及自乳化半固體。特佳者係，當治療肝病如肝癌時以肝臟為靶標之調配物。
本發明之藥物調配物，其可以單位劑量形式便利地存在，可根據藥學工業中習知之傳統技術製備。此等技術係包括將該等活性成分與藥物載劑或賦形劑帶至聯合之步驟。通常，該等調配物係藉由下述製備：將活性成分與液體載劑或精細分割之固體載劑或兩者均勻且密切地帶至聯合，隨後，若需要，令產品成型。
本發明之組成物可配製為多種可能劑量形式之任一者，例如但不限於，片劑、膠囊劑、凝膠膠囊劑、液體糖漿劑、軟凝膠劑、栓劑、及灌腸劑。本發明之組成物亦可配製為於水性、非水性或混合介質中的懸浮液。水性懸浮液可復含有增加該懸浮液黏度的物質，包括，舉例而言，羧甲基纖維素鈉、山梨醇、及/或葡聚糖。該懸浮液亦可含有安定劑。
C.其他調配物
i.乳液
本發明之組成物可製備且配製為乳液。乳液典型係非均質之系統，其中一種液體係以一般為直徑超過0.1微米(μm)之液滴分散於另一液體中(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker (Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245；Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335；Higuchi et al.,in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton,Pa.,1985,p.301)。乳液一般係雙相系統，其係包含兩種密切混合且分散於彼此中的不互溶液體相。通常，乳液可係油包水(w/o)或水包油(o/w)類型。當將水相精細分割為小滴並分散於大體積油相中時，所得組成物係稱為油包水(w/o)乳液。或者，當將油相精細分割為小滴並分散於大體積水相中時，所得組成物係稱為水包油(w/o)乳液。乳液除了含有經分散之相外，亦可含有額外之組分，以及可作為溶液存在於該水相中、油相中或自身作為獨立相的活性藥物。如需要，藥學賦形劑如乳化劑、安定劑、染料及抗氧化劑亦可存在於乳液中。藥物乳液亦可係由超過兩相組成之多重乳液，例如，舉例而言，於油包水包油(o/w/o)及水包油包水(w/o/w)乳液之情況。此等複雜調配物通常提供簡單雙相乳液不具備之某些優勢。於o/w乳液之個別油滴封裝小水滴的多重乳液係構建w/o/w乳液。同樣，油滴被封裝在安定存在於油性連續相中之水球內的系統，係提供o/w/o乳液。
乳液之特徵在於極低或不具備熱力學安定性。通常，乳液之分散相或不連續相係良好分散於外部相或連續相中並經由乳化劑手段或該調配物之黏度而維持此形式。乳液之任一相可係半固體或固體，如乳液型軟膏基劑及乳油之情況。安定化乳液之其他手段必需使用能併入該乳液任一相中之乳化劑。乳化劑可大略分為四類：合成性界面活性劑、天然乳化劑、吸收基劑、及精細分散之固體(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。
合成性界面活性劑，亦認知為表面活性劑，業經於乳液調配物中可見廣泛應用性且業經回顧於文獻中(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.285；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,volume 1,p.199)。界面活性劑典型係兩性，且係包含親水性及疏水性部分。界面活性劑之親水性與疏水性之比例業經稱為親水/親脂平衡(HLB)，且係將界面活性劑分類及在調配物之製備中選擇界面活性劑的有價值之工具。基於親水性基團之本質，界面活性劑可歸為不同類別：非離子性、陰離子性、陽離子性及兩性(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.285)。
用於乳液調配物之天然產生的乳化劑係包括羊毛脂、蜂蠟、磷脂、卵磷脂及阿拉伯膠。吸收基劑，如無水羊毛脂及親水性石蠟脂，係具備親水特性，故他們可吸水以形成w/o乳液，且仍保持其半固體稠度。精細分割之固體亦業經用作良好之乳化劑，尤其是與界面活性劑組合且用於黏性製劑中。此等係包括極性無機固體，如重金屬氫氧化物，非溶脹性黏土如皂土、美鋁海泡石、水輝石、高嶺土、蒙脫石、膠體矽酸鋁、及膠體矽酸鎂鋁，顏料；以及，非極性固體如碳或三硬脂酸甘油酯。
大量非乳化性材質亦包括於乳液調配物中，並對乳液之特性有貢獻。此等係包括脂肪、油、蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、保濕劑、親水性膠體、防腐劑及抗氧化劑(Block,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.335；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。
親水性膠體或水膠體係包括天然產生的膠及合成性聚合物，如多醣(舉例而言，阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、卡拉膠、瓜爾膠、刺梧桐膠、及黃蓍膠)、纖維素衍生物(舉例而言，羧甲基纖維素及羧丙基纖維素)、及合成性聚合物(舉例而言，卡波姆(carbomer)、纖維素醚類、及 羧基乙烯基聚合物)。此等係於水中分散或溶脹以形成膠體溶液，其藉由形成環繞分散相液滴之強界面間膜且藉由增加外部相之黏度而安定化乳液。
由於乳液通常含有大量可輕易支持微生物生長之成分如碳水化合物、蛋白質、固醇及磷脂，此等調配物通常係併入防腐劑。包括於乳液調配物中之常用防腐劑係包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、四級銨鹽、氯化芐烷銨、對羥基苯甲酸酯、及硼酸。通常係將抗氧化劑加入乳液調配物中以預防該調配物之劣化。所使用之抗氧化劑可包括自由基捕捉劑如生育酚、五倍子酸烷基酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯；或還原劑如抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉；以及抗氧化劑增效劑如檸檬酸、酒石酸、及卵磷脂。
乳液調配物經由皮膚、口腔及腸胃外途徑的應用及其製造方法業經回顧於文獻中(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker (Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。因為配製容易且自吸收及生物利用性觀點看來之效率，用於口腔遞送之乳液調配物業經非常廣泛使用(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC., 2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。礦物油基劑輕瀉劑、油溶性維他命、及高脂肪營養性製劑係業經通常作為o/w乳液而經口給藥之材料。
ii.微乳液
於本發明之一具體例中，iRNA與核酸之組成物係配製為微乳液。微乳液可定義為水、油及兩親之系統，其係單一之光學上各向同性且熱力學上適宜之液體溶液(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245)。典型地，微乳液係藉由下述製備之系統：首先，將油分散於界面活性劑水溶液中，隨後，加入足量之第四組分以形成透明系統，該第四組分通常係中等鏈長度之醇。因此，業經揭示微乳液係作為兩種不互溶液體之熱力學安定、各向同性的澄清分散液，其係藉由表面活性分子之界面間膜而安定化(Leung and Shah,in：Controlled Release of Drugs：Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pages 185-215)。微乳液一般係經由將三至五種組分包括油、水、界面活性劑、助界面活性劑及電解質組合而製備。微乳液是否為油包水(w/o)或水包油(o/w)類型，係取決於所使用之油及界面活性劑之特性以及該界面活性劑分子之極性頭部與烴尾部的結構及幾何填充(Schott,in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
使用相圖之現象學方案業經廣泛研究，且熟識該技藝者業經獲得如何配製微乳液之綜合知識(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245；Block,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.335)。與傳統乳液相比，微乳液具備將水不溶性藥物溶解於自發形成之熱力學適宜之液滴調配物中的優勢。
於微乳液之製備中使用的界面活性劑係包括，但不限於，離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑、Brij 96、聚氧乙烯油基醚、聚甘油脂肪酸酯、四聚甘油單月桂酸酯(ML310)、四聚甘油單油酸酯(MO310)、六聚甘油 單油酸酯(PO310)、六聚甘油五油酸酯(PO500)、十聚甘油單癸酸酯(MCA750)、十聚甘油單油酸酯(MO750)、十聚甘油倍半油酸酯(SO750)、十聚甘油十二油酸酯(DAO750)，單獨使用或與助界面活性劑合用。該助界面活性劑通常係短鏈醇如乙醇、1-丙醇及1-丁醇，其係用以藉由滲透入界面活性劑膜中，並因為在界面活性劑分子之間產生空洞空間而由此創製無序膜，從而增加界面間流動性。惟，微乳液可不使用助界面活性劑而製備，且無醇之自乳化微乳液系統係該技藝中習知者。該水相典型可係，但不限於，水、藥物之水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇類、及乙二醇之衍生物。該油相可包括，但不限於，材質如Captex 300；Captex 355；Capmul MCM；脂肪酸酯；中鏈(C8-C12)單、二、及三甘油酯；聚氧乙基化甘油脂肪酸酯；脂肪醇；聚乙二醇化甘油酯；飽和聚乙二醇化C8-C10甘油酯；植物油；及矽油。
自藥物溶解及提升之藥物吸收之觀點看來，微乳液係特別感興趣者。脂質系微乳液(o/w及w/o兩者)業經提議以提升藥物包括肽之口服生物可利用性(參見，如，美國專利第6,191,105號、第7,063,860號、第7,070,802號、及第7,157,099號；Constantinides et al.,Pharmaceutical Research,1994,11,1385-1390；Ritschel,Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,1993,13,205)。微乳液係提供優勢：提升藥物溶解性、保護藥物不被酶水解、由於界面活性劑誘導之膜流動性及通透性之改變而對藥物吸收的可 能提升、容易製備、比固體劑量形式更容易口服給藥、改善之臨床潛力、及降低之毒性(參見，如，美國專利第6,191,105號、第7,063,860號、第7,070,802號、及第7,157,099號；Constantinides et al.,Pharmaceutical Research,1994,11,1385；Ho et al.,J.Pharm.Sci.,1996,85,138-143)。當將微乳液之組分於環境溫度帶至一起時，通常可自發形成微乳液。當配製熱不穩定藥物、肽或iRNA時，這可尤其具有優勢。在化妝品及藥學兩種應用中，業經發現微乳液係有效於活性組分之經皮遞送。預期本發明之微乳液組成物及調配物將促進經胃腸道進行之iRNA及核酸之全身性吸收的增加，以及改善iRNA及核酸之局部細胞攝取。
本發明之微乳液亦可含有額外之組分及添加劑，如失水山梨醇單硬脂酸酯(Grill 3)、Labrasol、及滲透增強劑，以改善調配物之特性並提升對本發明之iRNA及核酸的吸收。於本發明之微乳液中使用的滲透增強劑可歸類為屬於五大類之一：界面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽、螯合劑、及非螯合劑非界面活性劑(Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)。此等類別之各者已探討如上。
iii.微粒
本發明之iRNA劑可併入顆粒如微粒中。微粒可藉由噴乾生產之，但亦可藉由其他方法包括凍乾、蒸發、流動床乾燥、真空乾燥、或此等技術之組合生產之。
iv.滲透增強劑
於一具體例中，本發明係採用多種滲透增強劑以影響核酸特別是iRNA至動物皮膚之有效遞送。大多數藥物係以離子化形式及非離子化形式存在於溶液中。惟，通常僅脂溶性或親脂性藥物可輕易跨越細胞膜。業經發現，若待跨越之細胞膜係經滲透增強劑處理，則甚至非親脂性藥物亦可跨越該膜。滲透增強劑處理有助於非親脂性藥物跨越細胞膜之擴散外，亦可增強親脂性藥物之通透性。
滲透增強劑可歸類為屬於五大類之一，亦即，界面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽、螯合劑、及非螯合非界面活性劑(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)。上述滲透增強劑類別之各者係更詳細揭示如下。
界面活性劑(或「表面活性劑」)係化學個體，當將其溶解於水溶液中時，其係降低該溶液之表面張力或該水溶液與另一液體之間的介面張力，結果為經由黏膜之iRNA吸收經提升。此等滲透增強劑除了包括膽汁鹽及脂肪酸外，亦包括，舉例而言，十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯-9-月桂基醚、及聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)；以及全氟化學乳液，如FC-43(Takahashi et al.,J.Pharm.Pharmacol.,1988,40,252)。
作用為滲透增強劑之多種脂肪酸及其衍生物係包括，舉例而言，油酸、月桂酸、癸酸(正癸酸)、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯(1-單油醯基-外消旋-甘油)、二月桂酸甘油酯、辛酸、花生四烯酸、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、其C1-20烷基酯(如，甲基、異丙基及第三丁基)、及其單-甘油酯及二甘油酯(亦即，油酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、亞麻油酸酯等)(參見，如，Touitou,E.,et al.Enhancement in Drug Delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；El Hariri et al.,J.Pharm.Pharmacol.,1992,44,651-654)。
膽汁之生理學角色係包括促進脂質及脂溶性維他命之分散及吸收(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Brunton,Chapter 38 in：Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Ed.,Hardman et al.Eds.,McGraw-Hill,New York,1996,pp.934-935)。多種天然膽汁鹽類及其合成性衍生物，係作為滲透增強劑。因此， 術語「膽汁鹽類」係包括膽汁之天然產生的組分及其任意合成性衍生物。適宜之膽汁鹽類係包括，舉例而言，膽酸(或其藥學可接受之鈉鹽，膽酸鈉)、去氫膽酸(去氫膽酸鈉)、去氧膽酸(去氧膽酸鈉)、葡萄糖膽酸(葡萄糖膽酸鈉)、甘胺膽酸(甘胺膽酸鈉)、糖去氧膽酸(糖去氧膽酸鈉)、牛磺膽酸(牛磺膽酸鈉)、牛磺去氧膽酸(牛磺去氧膽酸鈉)、鵝去氧膽酸(鵝去氧膽酸鈉)、烏索去氧膽酸(UDCA)、牛磺-24,25-二氫-褐黴酸鈉(STDHF)、糖二氫褐黴酸鈉、及聚氧乙烯-9-月桂基醚(POE)(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92；Swinyard,Chapter 39 In：Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990,pages 782-783；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Yamamoto et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,1992,263,25；Yamashita et al.,J.Pharm.Sci.,1990,79,579-583)。
用於本發明之螯合劑可定義為化合物，其藉由與金屬性離子形成複合物而將該離子自溶液移除，結果為iRNA之經由黏膜的吸收得以提升。關於其在本發明中作為滲透增強劑之用途，螯合劑係具有亦作為DNase抑制劑之額外優勢，蓋因大多數經表徵之DNA核酸酶係需要二價金屬離子進行催化且因此藉由螯合劑得以抑制(Jarrett, J.Chromatogr.,1993,618,315-339)。適宜之螯合劑係包括但不限於，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、檸檬酸、柳酸鹽(如，柳酸鈉、5-甲氧基柳酸鹽及香蘭酸鹽(homovanilate))、膠原之N-醯基衍生物、月桂醇聚醚(laureth-9)、及β-二酮之N-胺基醯基衍生物(烯胺類)(參見，如，Katdare,A.et al.,Excipient development for pharmaceutical,biotechnology,and drug delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Buur et al.,J.Control Rel.,1990,14,43-51)。
本文中，非螯合非界面活性劑滲透增強化合物可定義為化合物，其顯示作為螯合劑或作為界面活性劑之活性不足，但儘管如此仍提升iRNA之經由消化道黏膜的吸收(參見，如，Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33)。此類滲透增強劑係包括，舉例而言，不飽和環狀脲、1-烷基-及1-烯基氮雜環-烷酮衍生物(Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92)；以及非類固醇性抗炎劑如雙氯芬鈉(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)及丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)(Yamashita et al.,J.Pharm.Pharmacol.,1987,39,621-626)。
於細胞層級提升iRNA攝取之劑亦可加入本發明之藥物組成物及其他組成物中。舉例而言，亦已知陽 離子性脂質如脂轉染物(Junichi等人，美國專利第5,705,188號)、陽離子性甘油衍生物、及聚陽離子性分子如聚離胺酸(Lollo等人，PCT申請案第WO 97/30731號)係提升dsRNA之細胞攝取。可商購之轉染試劑的實例係包括，舉例而言，LipofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、Lipofectamine 2000TM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、293fectinTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、CellfectinTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、DMRIE-CTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、FreeStyleTM MAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM 2000 CD(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、iRNAMAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OligofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、OptifectTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、X-tremeGENE Q2轉染試劑(Roche；Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOTAP脂質體性轉染試劑(Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOSPER脂質體性轉染試劑(Grenzacherstrasse,Switzerland)或Fugene(Grenzacherstrasse,Switzerland)、Transfectam®試劑(Promega；Madison,WI)、TransFastTM 轉染試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM -20試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM -50試劑、(Promega；Madison,WI)、DreamFectTM (OZ Biosciences；Marseille,France)、EcoTransfect(OZ Biosciences；Marseille,France),TransPass a D1轉染試劑(New England Biolabs；Ipswich,MA,USA)、LyoVecTM /LipoGenTM (Invitrogen；San Diego,CA,USA)、PerFectin轉染試劑(Genlantis；San Diego, CA,USA)、NeuroPORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER 2轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、Cytofectin轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、BaculoPORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、TroganPORTERTM 轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、RiboFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、PlasFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、UniFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)、SureFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)、或HiFectTM (B-Bridge International,Mountain View,CA,USA)等。
可用以提升所給藥之核酸的滲透的其他劑，包括二醇類如乙二醇及丙二醇、吡咯類如2-吡咯、氮酮類、及萜烯類如檸檬烯及薄荷酮。
v.載劑
本發明之某些組成物係於調配物中合併有載劑化合物。本文中，「載劑化合物」或「載劑」可指稱核酸或其類似物，其為惰性(亦即，本身並不具有生物學活性)但被體內過程認定為核酸，該體內過程係藉由諸如降解生物上活性核酸或促進其從循環移除而降低具有生物學活性之核酸的生物可利用性。將核酸與載劑化合物共同給藥且後者典型過量，可導致於肝臟、腎臟或循環系統外貯藏所中回收之核酸量的實質性下降，咸信係因為載劑化合物與核酸對 於共同受體之競爭。舉例而言，當將部分硫代磷酸酯化之dsRNA與聚肌苷酸、硫酸葡聚糖、聚皮質酸(polycytidic acid)或4-乙醯胺基-4'-異硫氰基-二苯乙烯-2,2'-二磺酸共同給藥時，於肝臟組織中回收之部分硫代磷酸酯化之dsRNA的量下降(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121；Takakura et al.,DsRNA & Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183)。
vi.賦形劑
與載劑化合物對比，「藥學載劑」或「賦形劑」係藥學可接受之溶劑、懸浮劑或用於遞送一種或多種核酸至動物之任意其他藥力學惰性運載劑。該賦形劑可係液體或固體，根據所欲之計劃給藥方式選擇，以當與核酸及給定藥物組成物之其他組分合併時提供所欲之整體性、一致性等。典型之藥學載劑係包括但不限於，結合劑(如，預膠化玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素等)；填料(如，乳糖及其他糖類、微晶纖維素、果膠、明膠、硫酸鈣、乙基纖維素、聚丙烯酸酯類或磷酸氫鈣等)；潤滑劑(如，硬脂酸鎂、滑石、氧化矽、膠體二氧化矽、硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、氫化植物油、玉米澱粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、醋酸鈉等)；崩解劑(如，澱粉、澱粉二醇鈉等)；及潤濕劑(如，十二烷基硫酸鈉等)。
適用於非腸道給藥且不與核酸進行有害反應之藥物可接受的有機或無機賦形劑亦可用以配製本發明 之組成物。適宜之藥學可接受的載劑係包括但不限於，水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、支鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
用於核酸之局部給藥的調配物可包括無菌及非無菌水性溶液，於常用溶劑如醇中之非水性溶液，或核酸於液體或固體油基質中之溶液。該等溶液亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適宜之添加劑。可使用適用於非腸道給藥且不與核酸進行有害反應的藥學可接受之有機或無機賦形劑。
適宜之藥學可接受的賦形劑係包括但不限於，水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、支鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
vii.其他組分
本發明之組成物可額外含有其他可見於藥物組成物之傳統附屬組分，其用量為技藝中揭示之使用位準。因此，舉例而言，該等組成物可含有額外、相容、藥學上活性之材料，例如，舉例而言，止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或抗炎劑；或可含有可用於物理配製本發明組成物之多種劑型的額外材料，如染料、香味劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑及安定劑。惟，當加入此類材料時，應不過度干擾本發明組成物之組分的生物學活性。該等調配物可 經無菌化，以及，若需要，與不與該調配物之核酸進行有害反應之輔助劑混合，諸如潤滑劑、防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、著色劑、香味劑及/或芳香物質等。
水性懸浮液可含有增加該懸浮液黏度之物質，該物質係包括，舉例而言，羧甲基纖維素鈉、山梨醇及/或葡聚糖。該懸浮液亦可含有安定劑。
於某些具體例中，本發明提出之藥物組成物係包括(a)一種或多種iRNA化合物及(b)藉由非iRNA機制發揮功效且可用於治療溶血性感染之一種或多種劑。此等劑之實例係包括但不限於，抗炎劑、抗脂肪變性劑、抗病毒劑、及/或抗纖維化劑。
此外，通常用於保護肝臟之其他物質如西利馬林(silymarin)亦可與本文中揭示之iRNA合用。可用於治療肝臟疾病之其他劑係包括替比夫定(telbivudine)、恩替卡韋(entecavir)、及蛋白酶抑制劑如特拉匹韋(telaprevir)及其他揭示於，舉例而言，Tung等人之美國專利公開案第2005/0148548號、第2004/0167116號、及第2003/0144217號及Hale等人之美國專利公開案第2004/0127488號。
此等化合物之毒性及療效可藉由標準藥學過程於細胞培養物或實驗動物體內測定，如測定LD50(族群之50%致死的劑量)及ED50(族群之50%產生療效的劑量)。毒性與療效之間的劑量比係治療指數，且其可表現為LD50/ED50比。顯現高治療指數之化合物係較佳者。
自細胞培養分析及動物研究獲得之資料可用於配製用於人類之劑量範圍。本發明中本文提出的組成物劑量通常係處於包括具有低毒性或無毒性之ED50的循環濃度範圍內。該劑量可依據所採用之劑型及所使用之給藥途徑而於此範圍內變化。對於本發明中提出之方法中使用的任意化合物，可從細胞培養分析實驗初步評估治療有效劑量。一劑量可配製於動物模型中，以達成該化合物之循環血漿濃度範圍，或者，當適宜時，靶標序列之多肽產物之循環血漿濃度範圍(如，達成多肽濃度之降低)，該範圍包括於細胞培養中測得之IC50(亦即，達成症候之半最大抑制的測試化合物濃度)。此信息可用以更準確測定在人體內可用之劑量。舉例而言，可藉由高效液相色層分析術量測血漿中之濃度。
除了上文探討之給藥外，本發明提出之iRNA亦可與其他有效於治療藉由接觸活化途徑表現(亦即，KLKB1基因表現、F12基因表現、及/或KNG1基因表現)介導之病理過程的其他習知劑組合。無論如何，基於使用該技藝中習知或本文中揭示之效能的標準量測所觀察的結果，給藥醫生可調節iRNA給藥之量及時間點。
VII.用於抑制接觸活化途徑基因表現的方法
本發明亦提供抑制細胞內接觸活化途徑基因(亦即，KLKB1基因、F12基因、及/或KNG1基因)之表現的方法。
於一具體例中，本發明係提供抑制細胞內 KLKB1基因之表現的方法。該方法係包括令細胞與RNAi劑如雙股RNAi劑，以有效於抑制細胞內KLKB1之表現之量接觸，，從而抑制細胞內KLKB1之表現。
於一具體例中，本發明係提供抑制細胞內F12基因之表現的方法。該方法係包括令細胞與RNAi劑如雙股RNAi劑，以有效於抑制細胞內F12之表現之量接觸，從而抑制細胞內F12之表現。
於一具體例中，本發明係提供抑制細胞內KNG1基因之表現的方法。該方法係包括令細胞與RNAi劑如雙股RNAi劑，以有效於抑制細胞內KNG1之表現之量接觸，從而抑制細胞內KNG1之表現。
細胞與RNAi劑如雙股RNAi劑之接觸可於體外或體內進行。細胞於體內與RNAi劑接觸係包括令對象如人類對象體內之一個細胞或一群細胞與該RNAi劑接觸。亦可能組合接觸細胞之體外方法與體內方法。如上所述，與細胞之接觸可係直接接觸或間接接觸。再者，與細胞之接觸可經由靶向配位子實施，該靶向配位子係包括本文中揭示或該技藝中習知之任意配位子。於較佳之具體例中，該靶向配位子係碳水化合物部份，如GalNAc3 配位子，或將該RNAi劑導向至感興趣之位點的任意其他配位子。
本文中，術語「抑制」係與「減少」、「緘默化」、「下調」、「壓制」及其他類似術語互換使用，且包括任意位準之抑制。
短語「抑制接觸活化途徑基因之表現」係 傾向於指稱對任意接觸活化途徑基因(如，小鼠接觸活化途徑基因、大鼠接觸活化途徑基因、猴接觸活化途徑基因、或人接觸活化途徑基因)及接觸活化途徑基因之變體或突變體之表現的抑制。
短語「抑制KLKB1之表現」係傾向於指稱對任意KLKB1基因(如，小鼠KLKB1基因、大鼠KLKB1基因、猴KLKB1基因、或人KLKB1基因)及KLKB1基因之變體或突變體之表現的抑制。因此，於基因操控之細胞、細胞群組、或有機體之背景下，該KLKB1基因可係野生型KLKB1基因、突變KLKB1基因(如，給出增加之澱粉樣沉積的突變KLKB1基因)、或基因轉殖KLKB1基因。
「抑制KLKB1之表現」係包括對KLKB1基因之任意位準的抑制，如對KLKB1基因之表現的至少部分壓制。KLKB1基因之表現可基於任意與KLKB1基因表現相關之變量的該位準或位準改變而獲取，該變量係諸如KLKB1 mRNA位準、KLKB1蛋白質位準、或澱粉樣沉積之數量或程度。此位準可於單個細胞或細胞群組中獲取，該當細胞或細胞群組係包括，舉例而言，源自對象之樣本。
短語「抑制F12之表現」係傾向於指稱對任意F12基因(如，小鼠F12基因、大鼠F12基因、猴F12基因、或人F12基因)及F12基因之變體或突變體之表現的抑制。因此，於基因操控之細胞、細胞群組、或有機體之背景下，該F12基因可係野生型F12基因、突變F12基因(如，突變F12基因)、或基因轉殖F12基因。
「抑制F12之表現」係包括對F12基因之任意位準的抑制，如對F12基因之表現的至少部分壓制。F12基因之表現可基於任意與F12基因表現相關之變量的該位準或位準改變而獲取，該變量係諸如F12 mRNA位準、F12蛋白質位準、或澱粉樣沉積之數量或程度。此位準可於單個細胞或細胞群組中獲取，該當細胞或細胞群組係包括，舉例而言，源自對象之樣本。
短語「抑制KNG1之表現」係傾向於指稱對任意KNG1基因(如，小鼠KNG1基因、大鼠KNG1基因、猴KNG1基因、或人KNG1基因)及KNG1基因之變體或突變體之表現的抑制。因此，於基因操控之細胞、細胞群組、或有機體之背景下，該KNG1基因可係野生型KNG1基因、突變KNG1基因(如，突變KNG1基因)、或基因轉殖KNG1基因。
「抑制KNG1之表現」係包括對KNG1基因之任意位準的抑制，如對KNG1基因之表現的至少部分壓制。KNG1基因之表現可基於任意與KNG1基因表現相關之變量的該位準或位準改變而獲取，該變量係諸如KNG1mRNA位準、KNG1蛋白質位準、或澱粉樣沉積之數量或程度。此位準可於單個細胞或細胞群組中獲取，該當細胞或細胞群組係包括，舉例而言，源自對象之樣本。
抑制可藉由與接觸活化途徑基因表現相關之變量的絕對或相對位準相較於對照位準之下降而獲取。該對照位準可係該技藝中使用的任意類型之對照位準， 如，給藥前基線位準，或從未治療或經對照治療(如，僅用對照緩衝液治療或無活性劑對照治療)之類似對象、細胞或樣本測得之位準。
於本發明之方法的某些具體例中，接觸活化途徑基因(亦即，KLKB1基因、F12基因、及/或KNG1基因)之表現被抑制至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%，至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%.至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%。
對接觸活化途徑基因之表現的抑制可藉由第一細胞或細胞群組(此等細胞可存在於諸如源自對象之樣本中)所表現之mRNA量的降低而顯示，接觸活化途徑基因係於該細胞或細胞群組中被轉錄，且該細胞或細胞群組係經治療(如，藉由令該細胞或細胞群組與本發明之RNAi劑接觸，或藉由將本發明之RNAi劑給藥至體內存在或曾經存在該細胞之對象)，如是，與實質上於該第一細胞或細胞群組一致但未經治療之第二細胞或細胞群組(對照細胞(群組))相比，接觸活化途徑基因之表現得以抑制。於較佳之具體例中，該抑制係藉由將經治療細胞中之mRNA位準表現為對照細胞中mRNA位準之百分比而獲取，使用下式：
Figure 105113928-A0202-12-0189-4332
或者，接觸活化途徑基因之表現的抑制可以參數之降低的方式獲取，該參數係功能性鏈結至接觸活化途徑基因表現，如，KLKB1蛋白質表現、F12蛋白質表現、KNG1蛋白質表現、纖維蛋白沉積、血栓產生、或緩激肽位準。接觸活化途徑基因緘默化可於表現接觸活化途徑基因之任意細胞中，構成性地或基因工程，且藉由所屬技術領域中習知之任意分析方法測得。
接觸活化途徑蛋白質之表現的抑制可藉由細胞或細胞群組內表現之接觸活化途徑蛋白質位準(如，在源自對象之樣本中表現的蛋白質位準)的下降而顯示。如上文闡述者，對於mRNA壓制之獲取，對經治療之細胞或細胞群組中蛋白質表現位準之抑制可類似地表現為對照細胞或細胞群組中蛋白質位準的百分比。
可用以獲取接觸活化途徑基因表現之抑制的對照細胞或細胞群組係包括，尚未與本發明之RNAi劑接觸之細胞或細胞群組。舉例而言，對照細胞或細胞群組可源自使用RNAi劑治療個體對象(如，人類或動物對象)之前的該對象。
藉由細胞或細胞群組表現之接觸活化途徑mRNA的位準，或循環接觸活化途徑mRNA的位準，可使用該技藝中用於獲取mRNA表現之任意習知方法測得。於 一具體例中，接觸活化途徑基因於樣本中之表現的位準係藉由檢測經轉錄之多核苷酸或其部分物，如KLKB1基因之mRNA、F12基因之mRNA、及/或KNG1基因之mRNA而測得。可使用RNA提取技術將RNA從細胞中提取，該技術包括，舉例而言，使用酸酚/胍異氰酸酯提取(RNAzol B；Biogenesis)、RNeasy RNA製備套組(Qiagen)或PAXgene(PreAnalytix,Switzerland)。採用核糖核酸雜交之典型檢定格式係包括核連綴檢定(nuclear run-on assay)、RT-PCR、RNase保護檢定(Melton et al.,Nuc.Acids Res.12：7035)、北方印漬術(Northern blotting)、原位雜交、及微陣列檢定法。可使用於PCT申請案第PCT/US2012/043584號中揭示之方法檢測循環KLKB1 mRNA，該申請案之整體內容係藉由引用而併入本文。
於一具體例中，係使用核酸探針測定接觸活化途徑基因之表現的位準。本文中，術語「探針」係指稱能選擇性結合至特異性接觸活化途徑基因的任意分子。探針可由熟識該技藝之人士合成，或源自適宜之生物學製劑。探針可具體設計為經標記者。可用作探針之分子的實例係包括，但不限於，RNA、DNA、蛋白質、抗體、及有機分子。
經單離之mRNA可用於雜交檢定或擴增檢定中，該等檢定係包括，但不限於，南方或北方分析法、聚合酶鏈反應(PCR)分析法及探針檢定。用於測定mRNA位準之一種方法係包括，令該經單離之mRNA與能雜交至 KLKB1 mRNA之核酸分子(探針)接觸。於一具體例中，該mRNA係經固定至固體表面且與探針接觸，舉例而言，藉由令該經單離之mRNA於瓊脂糖凝膠上運行並將該mRNA從凝膠轉移至膜如硝基纖維素。於一備選具體例中，該探針係經固定至固體表面且mRNA係與該探針接觸，舉例而言，於Affymetrix基因晶片陣列中。熟識該技藝者可輕易獲知用於檢測接觸活化途徑基因mRNA之位準的mRNA檢測方法。
用於測定樣品內接觸活化途徑基因之表現位準的備選方法係包括核酸擴增及/或逆轉錄(以製備cDNA)製程，諸如樣本內mRNA之該製程，該製程係例如藉由RT-PCR(於Mullis 1987，美國專利第4,683,202號中詳述的實驗性具體例)、連接酶鏈反應(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：189-193)、自持序列複製(Guatelli et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)、轉錄擴增系統(Kwoh et al.(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-β複製酶(Lizardi et al.(1988)Bio/Technology 6：1197)、滾環式複製(Lizardi et al.,U.S.Pat.No.5,854,033)或任意其他核酸擴增方法進行；之後使用彼等熟識該技藝者習知之技術檢測經擴增之分子。此等檢測方案尤其有用於在核酸分子以非常低之數目存在情境下檢測此等分子。於本發明之特定方面，接觸活化途徑基因之表現的位準係藉由定量螢光RT-PCR(亦即，TaqManTM 系統)檢測。
可使用膜印漬術(如用於雜交分析法中者如 北方印漬術、南方印漬術、斑點印漬術等)、或微孔、樣品管、凝膠、微珠或纖維(如包含經結合之核酸的任意固體支撐物)監控接觸活化途徑mRNA之表現位準。參見美國專利第5,770,722號、第5,874,219號、第5,744,305號、第5,677,195號、及第5,445,934號，該等專利係藉由引用而併入本文。KLKB1表現位準之檢測亦包含於溶液中使用核酸探針。
於較佳之具體例中，係使用分支鏈DNA(bDNA)檢定或實時PCR(qPCR)獲取mRNA表現之位準。此等方法之用途係於本文中存在之實施例中揭示及例示。
可使用該技藝中用於量測蛋白質位準之任意習知方法測得接觸活化途徑蛋白質表現的位準。此類方法係包括，舉例而言，電泳、毛細管電泳、高效液相色層分析術(HPLC)、薄層色層分析術(TLC)、高擴散色層分析術、流體或凝膠沈澱反應、吸收光譜、比色檢定、分光光度檢定、流動式細胞測量術、免疫擴散(單或雙)、免疫電泳、西方印漬術、放射免疫檢定(RIA)、酶聯免疫吸收檢定(ELISAs)、免疫螢光檢定、電化學發光檢定等。
於一些具體例中，可藉由檢測或監控與接觸活化途徑相關之疾病症候的減少而監控本發明之方法的效能，該等症候係諸如四肢、面部、喉部、上呼吸道、腹部、軀幹及生殖器之水腫性腫脹、前徵；喉腫；非瘙癢性皮疹；噁心；嘔吐；或腹痛。此等症候可使用該技藝中任意已知方法經體外或體內方式獲取。
本文中，術語「樣本」係指稱從對象單離之類似流體、細胞、或組織的集合，或對象體內存在之流體、細胞或組織的集合。生物學流體之實例係包括血液、血清及漿膜液、血漿、淋巴、尿液、腦脊髓液、唾液、眼液等。組織樣本可包括來自組織、器官或局部區域之樣本。舉例而言，樣本可源自特定之器官、器官之一部分、或彼等器官中之流體或細胞。於某些具體例中，樣本可係源自肝臟(如，整個肝臟或肝臟之某些片段或肝臟中某些類型之細胞如肝細胞)、視網膜或視網膜之一部分(如，視網膜色素上皮細胞)、中樞神經系統或中樞神經系統之一部分(如，腦室或脈絡叢)、或胰臟或胰臟之某些細胞或部分。於較佳之具體例中，「源自對象之樣本」係指稱從對象抽取之血液或血漿。於進一步之具體例中，「源自對象之樣本」係指稱源自對象之肝臟組織或視網膜組織。
於本發明之方法的某些具體例中，RNAi劑係給藥至對象，故該RNAi劑係遞送至該對象體內的特異性位點。對接觸活化途徑基因表現之抑制可使用對樣本中接觸活化途徑基因mRNA或接觸活化途徑蛋白質之位準或位準改變的測量而獲取，該樣本係源自來自對象體內特異性位點之流體或組織。於較佳之具體例中，該位點係選自由肝臟、脈絡叢、視網膜及胰臟所組成之群組。該位點亦可係來自前述位點之任一者之細胞的亞分段或亞群組。該位點亦可包括表現特定類型之受體的細胞。
VIII.治療或預防與接觸活化途徑相關之疾病的方法
本發明係提供治療方法及預防方法，其係包括對對象給藥本發明之包含iRNA劑(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、以F12基因為靶向之iRNA劑、以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或前述任意者之組合，亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以F12基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑及以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合)之組成物、或包含iRNA劑(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、以F12基因為靶向之iRNA劑、以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或前述之任意者的組合)之藥物組成物、或包含iRNA(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、以F12基因為靶向之iRNA劑、以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或前述之任意者的組合)之載體，該對象係具有與接觸活化途徑基因相關之疾病、病症及/或狀況或業經證明正在發展與接觸活化途徑基因相關之疾病、病症及/或狀況。與接觸活化途徑基因相關之疾病的非限制性實例係包括，舉例而言，易栓症、遺傳性血管性水腫(HAE)(如，I型遺傳性血管性水腫；II型遺傳性血管性水腫；III型遺傳性血管性水腫；或由緩激肽位準升高造成之任意其他遺傳性血管性水腫)；前激肽釋放素缺乏；惡性本態性高血壓；高血壓；晚期腎病；夫列 契因子缺乏症；四肢、面部、後部、上呼吸道、腹部、軀幹、生殖器之水腫性腫脹；前徵；喉腫；非瘙癢性疹子；噁心；嘔吐；腹痛。
於一具體例中，該與接觸活化途徑基因相關之疾病係易栓症。於另一具體例中，該與接觸活化途徑基因相關之疾病係HAE。於另一具體例中，該與接觸活化途徑基因相關之疾病係前激肽釋放素缺乏。於另一具體例中，該與接觸活化途徑基因相關之疾病係惡性本態性高血壓。於另一具體例中，該與接觸活化途徑基因相關之疾病係高血壓。於另一具體例中，該與接觸活化途徑基因相關之疾病係晚期腎病。於另一具體例中，該與接觸活化途徑基因相關之疾病係夫列契因子缺乏症。
本發明之方法係有用於治療具有與接觸活化途徑基因相關之疾病的對象，如將會受益於接觸活化途徑基因表現之下降及/或接觸活化途徑蛋白質生成之下降的對象。一方面，本發明係提供用於降低具有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象體內激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)基因表現位準的方法。另一方面，本發明係提供用於降低具有HAE之對象體內KLKB1位準的方法。一方面，本發明係提供降低具有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象體內第十二因子(哈格曼因子)(F12)基因表現位準的方法。另一方面，本發明係提供降低具有HAE之對象體內F12蛋白質位準的方法。一方面，本發明係提供降低具有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象體內激肽原1(KNG1)基因 表現位準的方法。另一方面，本發明係提供降低具有HAE之對象體內KNG1蛋白質位準的方法。
本發明亦提供降低具有與接觸活化途徑相關之疾病如易栓症或遺傳性血管性水腫之對象體內緩激肽位準的方法。舉例而言，於一具體例中，本發明係提供降低具有遺傳性血管性水腫之對象體內緩激肽位準的方法，該方法係包括對該對象給藥治療有效量或預防有效量的本發明之dsRNA劑(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、以F12基因為靶向之iRNA劑、以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或前述之任意組合，亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以F12基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑及以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合)、或包含此等劑之藥物組成物或載體、或此等劑之組合。
一方面，本發明係提供治療具有與接觸活化途徑相關之疾病之對象的方法，該疾病係諸如易栓症、I型遺傳性血管性水腫、II型遺傳性血管性水腫、III型遺傳性血管性水腫、由緩激肽位準升高造成之任意其他遺傳性血管性水腫。於一具體例中，本發明之治療方法(及用途)係包括對對象如人給藥治療有效量的本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KLKB1基因為 靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的載體。於另一具體例中，本發明之治療方法(及用途)係包括對對象如人給藥治療有效量的本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以F12基因為靶向之iRNA劑的載體。於又一具體例中，本發明之治療方法(及用途)係包括對對象如人給藥治療有效量的本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KNG1基因為靶向之iRNA劑的載體。於其他具體例中，本發明之治療方法(及用途)係包括對對象如人給藥治療有效量的本發明之dsRNA劑之組合(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以F12基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑及以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合)、或包含此等劑之藥物組成物或載體、或此等劑之組合。
另一方面，本發明係提供治療具有HAE之對象的方法。於一具體例中，本發明之治療具有HAE之對象的方法(及用途)係包括對該對象如人給藥治療有效量的本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之 包含以F12基因為靶向之iRNA劑的載體。於另一具體例中，本發明之治療具有HAE之對象的方法(及用途)係包括對該對象如人給藥治療有效量的本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的載體。於又一具體例中，本發明之治療具有HAE之對象的方法(及用途)係包括對該對象如人給藥治療有效量的本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KNG1基因為靶向之iRNA劑的載體。於其他具體例中，本發明之治療具有HAE之對象的方法(及用途)係包括對該對象如人給藥治療有效量的本發明之dsRNA劑之組合(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以F12基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑及以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合)、或包含此等劑之藥物組成物或載體、或此等劑之組合。
另一方面，本發明係提供治療具有易栓症之對象的方法。於一具體例中，本發明之治療具有易栓症之對象的方法(及用途)係包括對該對象如人給藥治療有效量的本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑、或包含本發 明之以F12基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以F12基因為靶向之iRNA劑的載體。於另一具體例中，本發明之治療具有易栓症之對象的方法(及用途)係包括對該對象如人給藥治療有效量的本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的載體。於又一具體例中，本發明之治療具有易栓症之對象的方法(及用途)係包括對該對象如人給藥治療有效量的本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KNG1基因為靶向之iRNA劑的載體。於其他具體例中，本發明之治療具有易栓症之對象的方法(及用途)係包括對該對象如人給藥治療有效量的本發明之dsRNA劑之組合(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以F12基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑及以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合)、或包含此等劑之藥物組成物或載體、或此等劑之組合。
一方面，本發明係提供預防具有與接觸活化途徑相關之疾病如易栓症、遺傳性血管性水腫(HAE)之對象體內至少一種症候的方法，該症候係諸如升高之緩激 肽的存在；四肢、面部、喉部、上呼吸道、腹部、軀幹及生殖器之水腫性腫脹；前徵；喉腫；非瘙癢性皮疹；噁心；嘔吐；腹痛。該方法係包括對該對象給藥預防有效量的本發明之iRNA劑如dsRNA、藥物組成物、或載體，從而預防具有與接觸活化途徑相關之疾病之對象體內的至少一種症候。於一具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的載體。於另一具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以F12基因為靶向之iRNA劑的載體。於又一具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KNG1基因為靶向之iRNA劑的載體。於其他具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之dsRNA劑(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以F12基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、 或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑及以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合)、或包含此等劑之藥物組成物或載體、或此等劑之組合。
一方面，本發明係提供預防處於形成血栓風險之對象體內血栓形成的方法。該方法係包括對該對象給藥預防有效量的本發明之iRNA劑如dsRNA、藥物組成物、或載體，從而預防處於形成血栓風險之對象體內的血栓形成。於一具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的載體。於另一具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以F12基因為靶向之iRNA劑的載體。於又一具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KNG1基因為靶向之iRNA劑的載體。於其他具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之dsRNA劑(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與 以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以F12基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑及以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合)、或包含此等劑之藥物組成物或載體、或此等劑之組合。
「處於形成血栓風險之對象」係包括外科手術患者(如一般外科手術、牙科手術、骨科手術(如，膝關節或髖關節置換術)、創傷外科手術、腫瘤外科手術之對象)；內科患者(如，具有固定性疾病之對象，如臥床超過三天之對象及/或長期使用靜脈內導管之對象；具有心房震顫之對象；老齡對象；具有腎損害之對象；攜帶人工心臟瓣膜之對象；具有心衰竭之對象；具有癌症之對象)；妊娠期對象；產後對象；先前具有血栓之對象；正在進行激素替代治療之對象；久坐如久坐於飛機內或車內之對象；及肥胖對象。
一方面，本發明係提供預防具有HAE之對象體內血管性水腫侵襲的方法。該方法係包括對該對象給藥預防有效量的本發明之iRNA劑如dsRNA、藥物組成物、或載體，從而預防處於形成血栓風險之對象體內的血栓形成。於一具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KLKB1基因為靶向之iRNA劑的載體。於另一具體例中，本發明之預防 方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以F12基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以F12基因為靶向之iRNA劑的載體。於又一具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑、或包含本發明之以KNG1基因為靶向之iRNA劑的藥物組成物、或本發明之包含以KNG1基因為靶向之iRNA劑的載體。於其他具體例中，本發明之預防方法(及用途)係包括對該對象如人給藥預防有效量的本發明之dsRNA劑(亦即，以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以F12基因為靶向之iRNA劑與以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合、或以KLKB1基因為靶向之iRNA劑與以F12基因為靶向之iRNA劑及以KNG1基因為靶向之iRNA劑的組合)、或包含此等劑之藥物組成物或載體、或此等劑之組合。
一方面，本發明係提供治療有效量的本發明之iRNA劑來治療對象的用途，如將會受益於KLKB1基因表現之下降及/或抑制的對象。
另一方面，本發明係提供治療有效量的本發明之iRNA劑來治療對象的用途，如將會受益於F12基因表現之下降及/或抑制的對象。
又一方面，本發明係提供治療有效量的本 發明之iRNA劑來治療對象的用途，如將會受益於KNG1基因表現之下降及/或抑制的對象。
另一方面，本發明係提供本發明之以KLKB1基因為靶標之iRNA劑如dsRNA或包含以KLKB1基因之iRNA劑的藥物組成物在製造用於治療對象之藥品的用途，該對象係諸如將會受益於KLKB1基因表現及/或KLKB1蛋白質產生之下降及/或抑制的對象，如具有將會受益於KLKB1基因表現之下降之病症如與接觸活化途徑相關之疾病的對象。
一方面，本發明係提供本發明之以F12基因為靶標之iRNA劑如dsRNA或包含以F12基因之iRNA劑的藥物組成物在製造用於治療對象之藥品的用途，該對象係諸如將會受益於F12基因表現及/或F12蛋白質產生之下降及/或抑制的對象，如具有將會受益於F12基因表現之下降之病症如與接觸活化途徑相關之疾病的對象。
另一方面，本發明係提供本發明之以KNG1基因為靶標之iRNA劑如dsRNA或包含以KNG1基因之iRNA劑的藥物組成物在製造用於治療對象之藥品的用途，該對象係諸如將會受益於KNG1基因表現及/或KNG1蛋白質產生之下降及/或抑制的對象，如具有將會受益於KNG1基因表現之下降之病症如與接觸活化途徑相關之疾病的對象。
另一方面，本發明係提供本發明之iRNA如dsRNA用於預防具有將會受益於KLKB1基因表現及/或 KLKB1蛋白質產生之下降及/或抑制之對象體內至少一種症候的用途。
另一方面，本發明係提供本發明之iRNA如dsRNA用於預防具有將會受益於F12基因表現及/或F12蛋白質產生之下降及/或抑制之對象體內至少一種症候的用途。
另一方面，本發明係提供本發明之iRNA如dsRNA用於預防具有將會受益於KNG1基因表現及/或KNG1蛋白質產生之下降及/或抑制之對象體內至少一種症候的用途。
再一方面，本發明係提供本發明之iRNA劑在製造用於預防具有將會受益於KLKB1基因表現及/或KLKB1蛋白質產生之下降及/或抑制如與接觸活化途徑相關之疾病之對象體內至少一種症候之藥品中的用途。
於一具體例中，以KLKB1為靶向之iRNA劑係給藥至具有遺傳性血管性水腫(HAE)及/或與KLKB1相關之疾病的對象，故當將dsRNA劑給藥至該對象時，該對象之諸如細胞、組織、血液或其他組織或流體內之KLKB1基因表現下降至少約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、62%、64%、 65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或更多。
本發明之方法及用途係包括給藥本文所揭示之組成物，故靶標KLKB1基因之表現得以降低，如降低時間為約1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、18、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、或約80小時。於一具體例中，靶標KLKB1基因之表現的降低時間延長，如為至少約2、3、4、5、6、7天或更長，如約一週、二週、三週、或約四週或更長。
再一方面，本發明係提供本發明之iRNA劑在製造用於預防具有將會受益於F12基因表現及/或F12蛋白質產生之下降及/或抑制如與接觸活化途徑相關之疾病之對象體內至少一種症候之藥品中的用途。
於一具體例中，以F12為靶向之iRNA劑係給藥至具有遺傳性血管性水腫(HAE)及/或與接觸活化途徑相關之疾病的對象，故，當給藥表現dsRNA劑至該對象時，該對象之諸如細胞、組織、血液或其他組織或流體中之F12基因表現下降至少約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、 56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、62%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或更多。
本發明之方法及用途係包括給藥本文所揭示之組成物，故靶標F12基因之表現得以降低，如降低時間為約1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、18、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、或約80小時。於一具體例中，靶標F12基因之表現的降低時間延長，如為至少約2、3、4、5、6、7天或更長，如約一週、二週、三週、或約四週或更長。
再一方面，本發明係提供本發明之iRNA劑在製造用於預防具有將會受益於KNG1基因表現及/或KNG1蛋白質產生之下降及/或抑制如與接觸活化途徑相關之疾病之對象體內至少一種症候之藥品中的用途。
於一具體例中，以KNG1為靶向之iRNA劑係給藥至具有遺傳性血管性水腫(HAE)及/或與接觸活化途徑相關之疾病的對象，故，當給藥表現dsRNA劑至該對象時，該對象之諸如細胞、組織、血液或其他組織或流體中之KNG1基因表現下降至少約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、 45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、62%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或更多。
本發明之方法及用途係包括給藥本文所揭示之組成物，故靶標KNG1基因之表現得以降低，如降低時間為約1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、18、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、或約80小時。於一具體例中，靶標KNG1基因之表現的降低時間延長，如為至少約2、3、4、5、6、7天或更長，如約一週、二週、三週、或約四週或更長。
根據本發明之方法及用途給藥該dsRNA可導致具有遺傳性血管性水腫(HAE)及/或與接觸活化途徑相關之疾病之患者體內疾病或病症之嚴重性、表徵、症候及/或標記物的下降。此語境中，「下降」係意指該位準之統計學顯著的降低。該下降可係，舉例而言，至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或約100%。
舉例而言，可藉由量測疾病進程、疾病緩解、症候嚴重性、疼痛下降、生命品質、持續治療效果所需之藥品劑量、疾病標記物之位準、或適用於被治療或用於預防之靶向給定疾病的任意其他可量測參數而獲取疾病 之治療或預防效能。藉由量測此等參數之任一者、或參數之任意組合而監控治療或預防之效能係處於熟識該技藝者的能力範圍內。舉例而言，可藉由諸如週期性監控HAE症候或緩激肽位準而獲取HAE之治療效能。後期讀數與起始讀數之比較係對醫師提供治療是否有效之指引。藉由量測此等參數之任一者或參數之任意組合以監控治療或預防之效能係處於熟識該藉以者的能力範圍內。關於給藥以接觸活化途徑基因為靶向之iRNA或其藥物組成物，「有效對抗」與接觸活化途徑相關之疾病表明，以臨床適宜之方式給藥係導致對至少統計學顯著分數之患者產生有益效果，如改善症候、治愈、疾病下降、生命延長、生命品質之改善、或通常被熟悉治療HAE及/或與接觸活化途徑相關之疾病以及相關肇因的醫生認為正面之其他效果。
當疾病狀態之一個或多個參數存在統計學顯著之改善時，或預期之惡化或症候發展失敗，則證實治療效果或預防效果。作為一實例，疾病之可量測參數的至少10%，且較佳至少20%、30%、40%、50%或更高之期望性改變係有效治療之明證。給定iRNA藥物或該藥物之調配物的效能亦可使用給技藝中習知之給定疾病的實驗性動物模型予以判斷。當使用實驗性動物模型時，當觀察到標記物或症候之統計學顯著的下降時，則證實治療效能。
可對對象給藥治療量之iRNA，如約0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、 0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg dsRNA、2.6mg/kg dsRNA、2.7mg/kg dsRNA、2.8mg/kg dsRNA、2.9mg/kg dsRNA、3.0mg/kg dsRNA、3.1mg/kg dsRNA、3.2mg/kg dsRNA、3.3mg/kg dsRNA、3.4mg/kg dsRNA、3.5mg/kg dsRNA、3.6mg/kg dsRNA、3.7mg/kg dsRNA、3.8mg/kg dsRNA、3.9mg/kg dsRNA、4.0mg/kg dsRNA、4.1mg/kg dsRNA、4.2mg/kg dsRNA、4.3mg/kg dsRNA、4.4mg/kg dsRNA、4.5mg/kg dsRNA、4.6mg/kg dsRNA、4.7mg/kg dsRNA、4.8mg/kg dsRNA、4.9mg/kg dsRNA、5.0mg/kg dsRNA、5.1mg/kg dsRNA、5.2mg/kg dsRNA、5.3mg/kg dsRNA、5.4mg/kg dsRNA、5.5mg/kg dsRNA、5.6mg/kg dsRNA、5.7mg/kg dsRNA、5.8mg/kg dsRNA、5.9mg/kg dsRNA、6.0mg/kg dsRNA、6.1mg/kg dsRNA、6.2mg/kg dsRNA、6.3mg/kg dsRNA、6.4mg/kg dsRNA、6.5mg/kg dsRNA、6.6mg/kg dsRNA、6.7mg/kg dsRNA、6.8mg/kg dsRNA、6.9mg/kg dsRNA、7.0mg/kg dsRNA、7.1mg/kg dsRNA、7.2mg/kg dsRNA、7.3mg/kg dsRNA、7.4mg/kg dsRNA、7.5mg/kg dsRNA、7.6mg/kg dsRNA、7.7mg/kg dsRNA、7.8mg/kg dsRNA、7.9mg/kg dsRNA、8.0mg/kg dsRNA、8.1mg/kg dsRNA、8.2mg/kg dsRNA、8.3mg/kg dsRNA、8.4mg/kg dsRNA、8.5mg/kg dsRNA、8.6mg/kg dsRNA、8.7mg/kg dsRNA、8.8mg/kg dsRNA、8.9mg/kg dsRNA、9.0mg/kg dsRNA、9.1mg/kg dsRNA、9.2mg/kg dsRNA、9.3mg/kg dsRNA、9.4mg/kg dsRNA、9.5mg/kg dsRNA、9.6mg/kg dsRNA、9.7mg/kg dsRNA、9.8mg/kg dsRNA、9.9mg/kg dsRNA、9.0mg/kg dsRNA、10mg/kg dsRNA、15mg/kg dsRNA、20mg/kg dsRNA、25mg/kg dsRNA、30mg/kg dsRNA、35mg/kg dsRNA、40mg/kg dsRNA、45mg/kg dsRNA、或約50mg/kg dsRNA。於一具體例中，對象可給藥0.5mg/kg之dsRNA。處於前述引用值之間的值及範圍亦傾向於作為本發明之一部分。
於某些具體例中，舉例而言，當本發明之組成物包含本文所揭示之dsRNA以及脂質時，可對對象給藥治療量之iRNA，如約0.01mg/kg至約5mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.05mg/kg至約5mg/kg、約0.05mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約5mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.2mg/kg至約5mg/kg、約0.2mg/kg至約10mg/kg、約0.3mg/kg至約5mg/kg、約0.3mg/kg至約10mg/kg、約0.4mg/kg至約5mg/kg、約0.4mg/kg至約10mg/kg、約0.5mg/kg至約5mg/kg、約0.5mg/kg至約10mg/kg、約1mg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至約10mg/kg、約1.5mg/kg至約5mg/kg、約1.5mg/kg至約10mg/kg、約2mg/kg至約2.5mg/kg、約2mg/kg至約10 mg/kg、約3mg/kg至約5mg/kg、約3mg/kg至約10mg/kg、約3.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約5mg/kg、約4.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約10mg/kg、約4.5mg/kg至約10mg/kg、約5mg/kg至約10mg/kg、約5.5mg/kg至約10mg/kg、約6mg/kg至約10mg/kg、約6.5mg/kg至約10mg/kg、約7mg/kg至約10mg/kg、約7.5mg/kg至約10mg/kg、約8mg/kg至約10mg/kg、約8.5mg/kg至約10mg/kg、約9mg/kg至約10mg/kg、或約9.5mg/kg至約10mg/kg。處於前述引用值之間的值及範圍亦傾向於作為本發明之一部分。
舉例而言，該dsRNA可係劑量給藥約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg。處於前述引用值之間的值及範圍亦傾向於作為本發明之一部分。
於其他具體例中，舉例而言，當本發明之組成物包含本文中揭示之dsRNA以及N-乙醯基半乳糖胺時，可對對象給藥治療量之iRNA，如劑量約0.1至約50 mg/kg、約0.25至約50mg/kg、約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/kg、約1.5至約50mg/kg、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.1至約45mg/kg、約0.25至約45mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/kg、約1.5至約45mg/kg、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.1至約40mg/kg、約0.25至約40mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/kg、約1.5至約40mg/kg、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20 至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.1至約30mg/kg、約0.25至約30mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/kg、約1.5至約30mg/kg、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.1至約20mg/kg、約0.25至約20mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/kg、約1.5至約20mg/kg、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg、或約15至約20mg/kg。於一具體例中，當本發明之組成物包含本文中揭示之dsRNA以及N-乙醯基半乳糖胺時，可對對象給藥約10至約30mg/kg之治療量的dsRNA。處於前述引用值之間的值及範圍亦傾向於作為本發明之一部分。
舉例而言，可對對象給藥治療量之iRNA，如約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、 4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg。處於前述引用值之間的值及範圍亦傾向於作為本發明之一部分。
於本發明之某些具體例中，舉例而言，當雙股RNAi劑包括修飾(如，位於三個連續核苷酸之三個相同修飾的一個或多個結構組元)、六個硫代磷酸酯類鏈結、及配位子且該修飾係包括位於或鄰近該劑之裂解位點處的一個此等結構組元時，此劑係給藥以劑量約0.01至約0.5mg/kg、約0.01至約0.4mg/kg、約0.01至約0.3mg/kg、約0.01至約0.2mg/kg、約0.01至約0.1mg/kg、約0.01mg/kg至約0.09mg/kg、約0.01mg/kg至約0.08mg/kg、約0.01mg/kg至約0.07mg/kg、約0.01mg/kg至約0.06mg/kg、約0.01mg/kg至約0.05mg/kg、約0.02至約0.5mg/kg、約0.02至約0.4mg/kg、約0.02至約0.3mg/kg、約0.02至約0.2mg/kg、約0.02至約0.1mg/kg、約0.02mg/kg至約0.09 mg/kg、約0.02mg/kg至約0.08mg/kg、約0.02mg/kg至約0.07mg/kg、約0.02mg/kg至約0.06mg/kg、約0.02mg/kg至約0.05mg/kg、約0.03至約0.5mg/kg、約0.03至約0.4mg/kg、約0.03至約0.3mg/kg、約0.03至約0.2mg/kg、約0.03至約0.1mg/kg、約0.03mg/kg至約0.09mg/kg、約0.03mg/kg至約0.08mg/kg、約0.03mg/kg至約0.07mg/kg、約0.03mg/kg至約0.06mg/kg、約0.03mg/kg至約0.05mg/kg、約0.04至約0.5mg/kg、約0.04至約0.4mg/kg、約0.04至約0.3mg/kg、約0.04至約0.2mg/kg、約0.04至約0.1mg/kg、約0.04mg/kg至約0.09mg/kg、約0.04mg/kg至約0.08mg/kg、約0.04mg/kg至約0.07mg/kg、約0.04mg/kg至約0.06mg/kg、約0.05至約0.5mg/kg、約0.05至約0.4mg/kg、約0.05至約0.3mg/kg、約0.05至約0.2mg/kg、約0.05至約0.1mg/kg、約0.05mg/kg至約0.09mg/kg、約0.05mg/kg至約0.08mg/kg、或約0.05mg/kg至約0.07mg/kg。處於前述引用值之間的值及範圍亦傾向於作為本發明之一部分，如，RNAi劑可以約0.015mg/kg至約0.45mg/kg之劑量給藥至該對象。
舉例而言，該RNAi劑，如藥物組成物中之RNAi劑，可給藥以劑量約0.01mg/kg、0.0125mg/kg、0.015mg/kg、0.0175mg/kg、0.02mg/kg、0.0225mg/kg、0.025mg/kg、0.0275mg/kg、0.03mg/kg、0.0325mg/kg、0.035mg/kg、0.0375mg/kg、0.04mg/kg、0.0425mg/kg、0.045mg/kg、0.0475mg/kg、0.05mg/kg、0.0525mg/kg、0.055 mg/kg、0.0575mg/kg、0.06mg/kg、0.0625mg/kg、0.065mg/kg、0.0675mg/kg、0.07mg/kg、0.0725mg/kg、0.075mg/kg、0.0775mg/kg、0.08mg/kg、0.0825mg/kg、0.085mg/kg、0.0875mg/kg、0.09mg/kg、0.0925mg/kg、0.095mg/kg、0.0975mg/kg、0.1mg/kg、0.125mg/kg、0.15mg/kg、0.175mg/kg、0.2mg/kg、0.225mg/kg、0.25mg/kg、0.275mg/kg、0.3mg/kg、0.325mg/kg、0.35mg/kg、0.375mg/kg、0.4mg/kg、0.425mg/kg、0.45mg/kg、0.475mg/kg、或約0.5mg/kg。處於前述引用值中間的值亦傾向於作為本發明之一部分。
於一些具體例中，該RNAi劑係以界於約100mg至約900mg之間之固定劑量給藥，如，界於約100mg至約850mg之間，界於約100mg至約800mg之間，界於約100mg至約750mg之間，界於約100mg至約700mg之間，界於約100mg至約650mg之間，界於約100mg至約600mg之間，界於約100mg至約550mg之間，界於約100mg至約500mg之間，界於約200mg至約850mg之間，界於約200mg至約800mg之間，界於約200mg至約750mg之間，界於約200mg至約700mg之間，界於約200mg至約650mg之間，界於約200mg至約600mg之間，界於約200mg至約550mg之間，界於約200mg至約500mg之間，界於約300mg至約850mg之間，界於約300mg至約800mg之間，界於約300mg至約750mg之間，界於約300mg至約700mg之間，界於約300mg至約650mg之間，界於約 300mg至約600mg之間，界於約300mg至約550mg之間，界於約300mg至約500mg之間，界於約400mg至約850mg之間，界於約400mg至約800mg之間，界於約400mg至約750mg之間，界於約400mg至約700mg之間，界於約400mg至約650mg之間，界於約400mg至約600mg之間，界於約400mg至約550mg之間、或界於約400mg至約500mg之間。
於一些具體例中，該RNAi劑係給藥以固定劑量約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、或約900mg。
該iRNA可藉由靜脈輸液在一段時間內給藥，如歷時5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或約25分鐘期間。舉例而言，該給藥可規則性重複進行，如每週一次、每雙週(亦即，每兩週)一次，給藥一個月、兩個月、三個月、四個月或更長時間。於初始之治療方案後，可減少給藥頻次進行治療。舉例而言，每週或每雙週給藥一次，治療三個月後，可每月重複給藥一次，給藥六個月或一年或更久。
給藥iRNA可將患者之諸如細胞、組織、血 液、尿液或其他隔室內之接觸活化途徑蛋白質(亦即，KLKB1蛋白質、F12蛋白質、及/或KNG1蛋白質)之存在及/或緩激肽位準降低至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或更多。
於給藥全劑量之iRNA前，可對患者給藥較小之劑量如5%輸液，並監控負面效果如過敏反應。於另一實例中，可監控患者之非所欲之免疫刺激效果如增加之細胞介素(如，TNF-α或INF-α)位準。
由於其對於接觸活化途徑基因表現之抑制效果，根據本發明之組成物或自其製備之藥物組成物可提升生活品質。
本發明之iRNA可以「裸劑」形式給藥，其中，經修飾或未經修飾之iRNA劑係直接懸浮於水性溶劑或適宜之緩衝溶劑中，作為「游離iRNA」。游離iRNA係於缺少藥物組成物之情況給藥。該游離iRNA可處於適宜 之緩衝溶液中。該緩衝溶液可包含醋酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶蛋白(prolamine)、碳酸鹽、或磷酸鹽、或其任意組合。於一具體例中，該緩衝溶液係磷酸鹽緩衝液(PBS)。可調節該含有iRNA之緩衝溶液之pH及通透性，使其適用於給藥至對象。
或者，本發明之iRNA可作為藥物組成物如dsRNA脂質體性調配物而給藥。
將會受益於接觸活化途徑基因表現之下降及/或抑制的對象係彼等具有遺傳性血管性水腫(HAE)及/或本文揭示之與接觸活化途徑相關之疾病或病症者。
對將會受益於接觸活化途徑基因表現之下降及/或抑制之對象的治療係包括治療性治療及預防性治療。
本發明復提供用於治療對象之iRNA劑或其藥物組成物的方法及用途，該對象將會受益於接觸活化途徑基因表現之下降及/或抑制，如，具有與接觸活化途徑相關之疾病的對象，該方法及用途係與其他藥劑及/或其他治療方法合用，如，習知藥劑及/或習知治療方法如，舉例而言，當前用於治療此等病症者。
舉例而言，於某些具體例中，靶向接觸活化途徑基因之iRNA係與諸如本文中他處揭示之可用於治療與接觸活化途徑相關之疾病之劑聯合給藥。舉例而言，適用於治療將會受益於接觸活化途徑基因表現下降之對象如具有與接觸活化途徑相關之疾病之對象的額外治療劑及治 療方法係包括靶向該接觸活化途徑基因之不同部份之iRNA劑；雄性素；或治療劑，如C1INH替換蛋白質、激肽釋放素抑制劑肽、緩激肽B2受體拮抗肽、或其他治療劑及/或用於治療與接觸活化途徑相關之疾病的前驅物；或前述任意者之組合。於一具體例中，額外之治療劑係選自緩激肽如達那唑(danazol)或氧雄龍(oxandrolone)、Berinert® 、CinryzeTM 、Rhuconest® 、Ecallantide、Firazyr® 、Kalbitor® 、及前述任意者之組合所組成之群組。
於某些具體例中，靶向接觸活化途徑基因之第一iRNA劑係與靶向該接觸活化途徑基因之不同部份之第二iRNA劑聯合給藥。舉例而言，該第一RNAi劑係包含形成雙股區域之第一正義股及第一反義股，其中，該第一正義股之實質上全部核苷酸及該第一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該第一正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，其中，該配位子係經由二價或三價分支鏈鏈結基結合之一個或多個GalNAc衍生物；以及，該第二RNAi劑係包含形成雙股區域之第二正義股及第二反義股，其中，該第二正義股之實質上全部核苷酸及該第二反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第二正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，其中，該配位子係經由二價或三價分支鏈鏈結基結合之一個或多個GalNAc衍生物。
於一具體例中，該第一及第二正義股之全部核苷酸及/或該第一及第二反義股之全部核苷酸係包括 修飾。
於一具體例中，經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3'-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2'-胺基修飾之核苷酸、2'-O-烯丙基修飾之核苷酸、2'-C-烷基修飾之核苷酸、2'-羥基修飾之核苷酸、2'-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2'-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-失水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5'-磷酸酯之核苷酸、以及包含5'-磷酸酯模擬物之核苷酸。
於某些具體例中，靶向接觸活化途徑基因之第一iRNA劑係與靶向不同於該接觸活化途徑基因之基因的第二iRNA劑聯合給藥。舉例而言，靶向KLKB1基因之iRNA劑可與靶向第十二凝結因子(F12)基因之iRNA劑聯合給藥。靶向KLKB1基因之第一iRNA劑及靶向不同於KLKB1基因之基因如第十二凝結因子(F12)基因之第二iRNA劑可作為同一藥物組成物之一部分而給藥。或者，靶向KLKB1基因之第一iRNA劑及靶向不同於KLKB1基因之基因如第十二凝結因子(F12)基因之第二iRNA劑可作為不同藥物組成物之一部分而給藥。
該iRNA劑及額外之治療劑及/或治療可同時給藥及/或於同一組合中給藥如腸道外給藥，或該額外之治療劑可作為各別的組成物之一部分或於各別時間及/或藉由該技藝中習知或本文中揭示之其他方法給藥。
本發明亦提供使用本發明之iRNA劑及/或含有本發明之iRNA劑之組成物以降低及/或抑制細胞內接觸活化途徑基因表現(亦即，KLKB1表現、F12表現、或KNG1表現)的方法。於另一方面，本發明係提供本發明之iRNA及/或包含本發明之iRNA之組成物在降低及/或抑制細胞內接觸活化途徑基因表現(亦即，KLKB1表現、F12表現、或KNG1表現)中的用途。於再一方面，係提供本發明之iRNA及/或包含本發明之iRNA之組成物在製造用於降低及/或抑制細胞內接觸活化途徑基因表現(亦即，KLKB1表現、F12表現、或KNG1表現)之藥品中的用途。於又一方面，本發明係提供本發明之iRNA及/或包含本發明之iRNA之組成物在降低及/或抑制細胞內接觸活化途徑蛋白質產生(亦即，KLKB1蛋白質產生、F12蛋白質產生、或KNG1蛋白質產生)中的用途。於又一方面，係提供本發明之iRNA及/或包含本發明之iRNA之組成物在製造用於降低及/或抑制細胞內接觸活化途徑蛋白質產生(亦即，KLKB1蛋白質產生、F12蛋白質產生、或KNG1蛋白質產生)之藥品中的用途。該方法及用途係包括令該細胞與本發明之iRNA如dsRNA接觸，並將該細胞維持足以獲得接觸活化途徑基因之mRNA轉錄本之降解的時間，從而抑制接 觸活化途徑基因之表現或抑制細胞內接觸活化途徑蛋白質產生。
基因表現之下降可藉由該技藝中任意習知方法獲取。舉例而言，KLKB1表現之下降可藉由使用具有該技藝通常知識者熟識之方法如北方印漬術、qRT-PCR測定KLKB1之mRNA表現位準而測得，藉由使用具有該技藝通常知識者熟識之方法如西方印漬術、免疫學技術、流動式細胞測定方法、ELISA測定KLKB1之蛋白質位準而測得，及/或藉由測定KLKB1之生物學活性而測得。
於本發明之方法及用途中，該細胞可於體外或體內接觸，亦即，該細胞可位於對象體內。
適用於使用本發明之方法治療的細胞可係表現接觸活化途徑基因之任意細胞，如來自具有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象的細胞或包含具有接觸活化途徑基因或接觸活化途徑基因之一部份之表現載體的細胞。適用於在本發明之方法及用途中使用的細胞可係哺乳動物細胞，如靈長類動物細胞(如，人類細胞或非人類之靈長類動物細胞，如猴細胞或黑猩猩細胞)、非靈長類動物細胞(如，牛細胞、豬細胞、駱駝細胞、駱馬細胞、馬細胞、山羊細胞、兔細胞、綿羊細胞、倉鼠細胞、豚鼠細胞、貓細胞、狗細胞、大鼠細胞、小鼠細胞、獅細胞、虎細胞、熊細胞、或水牛細胞)、鳥類動物細胞(如，鴨細胞或鵝細胞)、或鯨細胞。於一具體例中，該細胞係人類細胞。
細胞內接觸活化途徑基因之表現可被抑制 至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或約100%。
細胞內之接觸活化途徑蛋白質產生可被抑制至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或約100%。
本發明之體內方法及用途可包括對對象給藥包含iRNA之組成物，其中，該iRNA係包含核苷酸序列，該序列與待治療之哺乳動物接觸活化途徑基因之RNA轉 錄本的至少一部分互補。當待治療之有機體為人時，該組成物可藉由該技藝中習知之任意手段給藥，該手段係包括，但不限於，皮下、經靜脈、口服、經腹膜、或腸道外途徑，包括顱內(如，腦室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、穿皮、氣道(氣溶膠)、鼻腔內、直腸內及外用(包括頰內及舌下)給藥。於某些具體例中，該等組成物係藉由皮下或經靜脈輸液或注射而給藥。於一具體例中，該等組成物係藉由皮下注射而給藥。
於一些具體例中，係經由積存注射而給藥。積存注射可於拉長之時間段內以恆定方式釋放iRNA。因此，積存注射可降低獲得所欲效果所需之給藥頻次，該所欲效果係諸如對KLKB1的所欲之抑制或治療或預防效果。積存注射亦可提供更恆定之血清濃度。積存注射可包括皮下注射或肌肉注射。於較佳之具體例中，該積存注射係皮下注射。
於一些具體例中，係經由泵給藥。該泵係外加泵或外科手術植入之泵。於某些具體例中，該泵係皮下植入之滲透泵。於其他具體例中，該泵係輸液泵。輸液泵可用於靜脈、皮下、動脈或硬膜輸液。於較佳之具體例中，該輸液泵係皮下輸液泵。於其他具體例中，該泵係將iRNA遞送至對象之外科手術植入泵。
給藥之模式可基於所欲者是否為局部或全身性治療而選擇，且可基於待治療之面積而選擇。可選擇給藥之路徑及位點以提升靶向。
一方面，本發明亦提供抑制哺乳動物如人體內KLKB1基因之表現的方法。本發明亦提供包含iRNA如靶向哺乳動物細胞內KLKB1基因之dsRNA的組成物，其係用於抑制該哺乳動物體內KLKB1基因之表現。另一方面，本發明係提供iRNA如靶向哺乳動物細胞內KLKB1基因之dsRNA在製造用於抑制該哺乳動物體內KLKB1基因表現之藥品中的用途。
該方法及用途係包括對哺乳動物如人給藥包含iRNA如靶向該哺乳動物細胞內之KLKB1基因之dsRNA的組成物，給藥時間為足以獲得該KLKB1基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制該哺乳動物體內KLKB1基因之表現。
另一方面，本發明亦提供抑制哺乳動物如人體內F12基因之表現的方法。本發明亦提供包含iRNA如靶向哺乳動物細胞內F12基因之dsRNA的組成物，其係用於抑制該哺乳動物體內F12基因之表現。另一方面，本發明係提供iRNA如靶向哺乳動物細胞內F12基因之dsRNA在製造用於抑制該哺乳動物體內F12基因表現之藥品中的用途。
該方法及用途係包括對哺乳動物如人給藥包含iRNA如靶向該哺乳動物細胞內之F12基因之dsRNA的組成物，給藥時間為足以獲得該F12基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制該哺乳動物體內F12基因之表現。
於又一方面，本發明亦提供抑制哺乳動物 如人體內KNG1基因之表現的方法。本發明亦提供包含iRNA如靶向哺乳動物細胞內KNG1基因之dsRNA的組成物，其係用於抑制該哺乳動物體內KNG1基因之表現。另一方面，本發明係提供iRNA如靶向哺乳動物細胞內KNG1基因之dsRNA在製造用於抑制該哺乳動物體內KNG1基因表現之藥品中的用途。
該方法及用途係包括對哺乳動物如人給藥包含iRNA如靶向該哺乳動物細胞內之KNG1基因之dsRNA的組成物，給藥時間為足以獲得該KNG1基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制該哺乳動物體內KNG1基因之表現。
基因表現之下降可於給藥iRNA之對象的周邊血液樣本中藉由該技藝中任意習知方法如本文中揭示之qRT-PCR而獲取。蛋白質產生之下降可藉由該技藝中任意習知方法及本文中揭示之方法如ELISA或西方印漬術而獲取。於一具體例中，組織樣本係作為用於監控接觸活化途徑基因及/或蛋白質表現之下降的組織材料。於另一具體例中，血液樣本係作為用於監控接觸活化途徑基因及/或蛋白質表現之下降的組織材料。
於一具體例中，於給藥iRNA劑後，對體內靶標之RISC介導之裂解的校驗係藉由施行5'-RACE或該技藝中習知之策略的修飾(Lasham A et al.,(2010)Nucleic Acid Res.,38(3)p-e19)(Zimmermann et al.(2006)Nature441：111-4)而進行。
本發明係藉由下述實施例進一步例示性說 明，該等實施例不應解釋為限制。本申請通篇所引用之全部參考文獻、專利及已公開之專利申請案的整體內容以及所列圖式及序列係藉由引用而併入本文。
[實施例] 實施例1：KLKB1 iRNA之合成
試劑之來源
本文中，若試劑之來源未具體給出，則該試劑可自任意分子生物學用試劑之供應商以用於分子生物學應用之品質/純度而獲得。
轉錄本
siRNA設計
對於以人KLKB1，「激肽釋放素B，血漿(夫列契因子)1」(REFSeq登錄號NM_000892.3,GI：78191797,GeneID：3818,SEQ ID NO：1及SEQ ID NO.2)及來自毒性品種之KLKB1異種同源物(食蟹獼猴：RefSeq登錄號XM_005556482,GI：544436072；恆河猴：RefSeq JU329355,GI：380802470；小鼠：RefSeqNM_008455,GI：236465804；大鼠RefSeqNM_012725,GI：162138904)為靶向之一套siRNA係使用定制R and Python腳本設計。人KLKB1 RefSeq mRNA係具有2252鹼基之長度。該套siRNA設計之基本原理及方法係如下：使用預測mRNA敲低(knockdown)之直接測量值之線性模型，基於超過20,000個靶向大量脊椎動物基因的截 然不同之siRNA設計，測定人KLKB1 mRNA(含有該編碼區域及3’UTR)之從位置72至位置2252的每一潛在之19mer siRNA的預測之效能。該KLKB1 siRNA之子集係設計為與人、食蟹獼猴及恆河猴之間完美配合或接近完美配合。又一子集係設計為與小鼠及大鼠KLKB1異種同源物完美配合或接近完美配合。對於每一股之siRNA，定制Python腳本係用於強力檢索以量測該siRNA與靶標品種轉錄組中全部潛在對準間誤配之數目及位置。附加權重係給至種子區域之誤配中，此處定義為反義寡核苷酸之位置2至9；亦給至該siRNA之裂解位點，此處定義為反義寡核苷酸之位置10至11。對於種子誤配，該誤配之相對權重為2.8；對於裂解位點誤配，該相對權重為1.2；以及，對於上至反義位置19之其他位置的誤配，該相對權重為1。忽略第一部份中之誤配。藉由加和每一加權誤配之值，計算各股之特異性分值。優先係給至其人與食蟹獼猴中之反義分值大於或等於3.0的siRNA，且預測之效能係大於或等於該KLKB1轉錄本之70%敲低。亦設計、合成並篩選一套含有結構活性修飾之siRNA，該結構活性修飾係包括多種2’-O-甲基及2’-氟取代方案。
未經修飾之KLKB1正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表3中。經修飾之KLKB1正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表4中。
siRNA合成
使用固體支撐物介導之亞磷醯胺化學於Mermade 192合成器(BioAutomation)上以1微莫耳(μmol)規格合成KLKB1 siRNA序列。該固體支撐物係載有定制GalNAc配位子之控制孔玻璃(500埃(Å))或通用固體支撐物(AM biochemical)。輔助合成試劑2’-F RNA、2’-O-甲基RNA、及去氧亞磷醯胺係自Thermo-Fisher(Milwaukee,WI)及Hongene(China)獲得。2’-F、2’-O-甲基、GNA(二醇核酸)、5’-磷酸酯、及無鹼基修飾係採用相應亞磷醯胺而引入。接合單股之3’-GalNAc的合成係於經GalNAc修飾之CPG支撐物上施行。定制CPG通用固體支撐物係用於反義單股之合成。全部亞磷醯胺(100mM乙腈溶液)之偶合時間係5分鐘(min)，採用5-乙基硫-1H-四唑(ETT)作為活化劑(0.6M乙腈溶液)。使用3-((二甲基胺基-亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(DDTT，自Chemgenes(Wilmington,MA,USA)獲得)於無水乙腈/吡啶(1：1 v/v)中之50mM溶液生成硫代磷酸酯。氧化時間為3分鐘。全部序列係合成為最終DMT基團被移除(「DMT去除」)。
固相合成完成後，寡核糖核苷酸係自該固體支撐物裂解，並使用200微升(μL)水性甲胺試劑於60℃於密閉之96深孔板中去保護20分鐘。對於含有以第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)保護之2’核糖殘基(2’-OH)的序列，使用TEA.3HF(三氫氟酸三乙胺)試劑施行第二步驟去保護。將200μL之二甲基亞碸(DMSO)及300μL之TEA.3HF試劑加入甲胺去保護溶液中，並將該溶液於60℃ 再孵化20分鐘。於裂解及去保護步驟結束時，將該合成板帶至室溫，並藉由加入1毫升(mL)之乙腈：乙醇混合物(9：1)沈澱之。將該等板於-80℃冷卻2小時，於多通道移液管之輔助下小心傾析上清液。寡核苷酸丸係再次懸浮於20mM NaOAc緩衝液中，使用5mL HiTrap尺寸排阻管柱(GE Healthcare)於配備A905自動取樣器及Frac 950分級收集器之AKTA純化器系統上脫鹽。於96孔板中收集經脫鹽之樣本。來自每一序列之樣本係藉由LC-MS分析以證實其本體，以UV(260nm)進行定量，且藉由IEX色層分析術分析所選套組之樣本以測定純度。
KLKB1單股之降溫黏著係於Tecan自動移液器施行。正義單股與反義單股之等莫耳混合物係經合併，且於96孔板中降溫黏著。於合併該等互補性單股後，將該96孔板緊緊密封，於烘箱內於100℃加熱10分鐘，並令其在2至3小時內緩慢冷卻至室溫。每一雙鏈於1X PBS中之濃度係標準化至10μM。
實施例2. KLKB1 siRNA雙鏈體之體外篩選
細胞培養及轉染
Cos7細胞(ATCC,Manassas,VA)係於37℃、5% CO2 氛圍下、以10% FBS補充之DMEM(ATCC)中生長至接近合流，再藉由胰蛋白酶化作用自該板釋放。Dual-Glo®螢光素酶構造係於含有約2.2kb之人KLKB1基因組序列或2.5kb之異種同源小鼠KLKB1基因組序列之psiCHECK2質體中 生成。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 11668-019)，以siRNA將雙螢光素酶質體各自轉染至15x104 細胞內。對於96孔板之每孔，係將0.2μl之Lipofectamine加入處於14.8μL之Opti-MEM中的10ng質體載體及單siRNA(表3及表4)中，將該複合物於室溫放置15分鐘。隨後將該混合物加入該等細胞中，該等細胞係再次懸浮於80μl之新鮮完整培養基中。將該細胞孵化24小時後，量測螢光素酶。
以10nM及0.01nM最終雙鏈體濃度施行單劑實驗，劑量應答試驗係於從10nM至36fM最終雙鏈體濃度之劑量範圍內以8個6倍稀釋濃度進行。
Dual-Glo ® 螢光素酶檢定
將siRNA轉染28小時後，進行螢火蟲(轉染對照)及Rinella(融合至KLKB1靶標序列)螢光素酶量測。首先，自細胞移除培養基。隨後，藉由將等於培養基體積之75μl的Dual-Glo® 螢光素酶試劑加入每一孔中並混合，而量測螢火蟲螢光素酶活性。該混合物係於室溫孵化30分鐘後，於Spectramax(Molecular Devices)上量測發光(500nm)，以偵檢螢火蟲螢光素酶訊號。Renilla螢光素酶活性係藉由下述量測：將75μl之室溫Dual-Glo® Stop & Glo® 試劑加入每一孔中，孵化該板10至15分鐘後，再次量測發光以測定Renilla螢光素酶訊號。該Dual-Glo® Stop & Glo® 試劑係淬滅螢火蟲螢光素酶訊號並維持Renilla螢光素酶反應之發 光。藉由將每孔之Renilla(KLKB1)訊號與每孔之標準化螢火蟲(對照)訊號比較而測定siRNA活性。隨後，相對於以相同載體轉染但未經siRNA處理或以非靶向siRNA處理之細胞而評估siRNA活性之規模。全部轉染係進行三次平行實驗。
表5係顯示以經孵化之人KLKB1 iRNA轉染之Cos7細胞的單劑篩選結果。表6係顯示以經孵化之小鼠KLKB1 iRNA轉染之Cos7細胞的單劑篩選結果。資料係表現為剩餘mRNA相對於負對照之百分比。
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如上所述，亦使用Dual-Glo® 螢光素酶檢定法檢定雙鏈體子集對於緘默化人KLKB1及鼠KLKB1 mRNA之劑量應答。於以經孵化之KLKB1 iRNA轉染之Cos7細胞中的人KLKB1篩選結果係顯示於表7中。於以經孵化之KLKB1 iRNA轉染之Cos7細胞中的鼠KLKB1篩選結果係顯示於表8中。資料係表現為在第48小時，剩餘mRNA 相對於負對照之百分比。
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Figure 105113928-A0202-12-0254-4022
實施例3. F12 iRNA之合成
試劑之來源
本文中，若試劑之來源未具體給出，則該試劑可自任意分子生物學用試劑之供應商以用於分子生物學應用之品質/純度而獲得。
轉錄本
siRNA設計
對於以人F12，「第十二凝血因子」(人：NCBI refseqID NM_000505；NCBI GeneID：2161)及來自毒性品種之F12異種同源物(食蟹獼猴：XM_005558647；小鼠：NM_021489；大鼠：NM_001014006)為靶向之一套siRNA係使用定制R and Python腳本設計。人F12 RefSeq mRNA係具有2060鹼基之長度。該套siRNA設計之基本原理及方法係如下：使用預測mRNA敲低之直接測量值之線性模型，基於超過20,000個靶向大量脊椎動物基因的截然不同之siRNA設計，測定人F12 mRNA(含有編碼區域及3’UTR)之從位置50至位置2060(編碼區域及3’UTR)的每一潛在之19mer siRNA的預測之效能。該F12 siRNA之子集係設計為與人、食蟹獼猴及恆河猴之間完美配合或接近完美配合。又一子集係設計為與小鼠及大鼠F12異種同源物完美配合或接近完美配合。對於每一股之siRNA，定制Python腳本係用於強力檢索以量測該siRNA與靶標品種轉錄組中全部潛在對準間誤配之數目及位置。附加權重係給至種子區域之誤配中，此處定義為反義寡核苷酸之位置2至9；亦給至該siRNA之裂解位點，此處定義為反義寡核苷酸之位置10至11。對於種子誤配，該誤配之相對權重為2.8；對於裂解位點誤配，該相對權重為1.2；以及，對於上至反義位置19之其他位置的誤配，該相對權重為1。忽略第一部份中之誤配。藉由加和每一加權誤配之值，計算各股之特異性分值。優先係給至其人與食蟹獼猴中之反義分值大於或等於3.0的 siRNA，且預測之效能係大於或等於該F12轉錄本之70%敲低。
未修飾之F12正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表9中。經修飾之F12正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表10中。
siRNA之合成
使用固體支撐物介導之亞磷醯胺化學於Mermade 192合成器(BioAutomation)上以1微莫耳(μmol)規格合成F12 siRNA序列。該固體支撐物係載有定制GalNAc配位子之控制孔玻璃(500Å)或通用固體支撐物(AM biochemical)。輔助合成試劑2’-F RNA、2’-O-甲基RNA、及去氧亞磷醯胺係自Thermo-Fisher(Milwaukee,WI)及Hongene(China)獲得。2’-F、2’-O-甲基、GNA(二醇核酸)、5’-磷酸酯、及無鹼基修飾係採用相應亞磷醯胺而引入。接合單股之3’-GalNAc的合成係於經GalNAc修飾之CPG支撐物施行。定制CPG通用固體支撐物係用於反義單股之合成。全部亞磷醯胺(100mM乙腈溶液)之偶合時間係5分鐘(min)，採用5-乙基硫-1H-四唑(ETT)作為活化劑(0.6M乙腈溶液)。使用3-((二甲基胺基-亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(DDTT，自Chemgenes(Wilmington,MA,USA)獲得)於無水乙腈/吡啶(1：1 v/v)中之50mM溶液生成硫代磷酸酯。氧化時間為3分鐘。全部序列係合成為最終DMT基團被移除(「DMT去除」)。
固相合成完成後，寡核糖核苷酸係自該固體支撐物裂解，並使用200μL水性甲胺試劑於60℃於密閉之96深孔板中去保護20分鐘。對於含有以第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)保護之2’核糖殘基(2’-OH)的序列，使用TEA.3HF(三氫氟酸三乙胺)試劑施行第二步驟去保護。將200μL之二甲基亞碸(DMSO)及300μL之TEA.3HF試劑加入甲胺去保護溶液中，並將該溶液於60℃再孵化20分鐘。於裂解及去保護步驟結束時，將該合成板帶至室溫，並藉由加入1mL之乙腈：乙醇混合物(9：1)沈澱之。將該等板於-80℃冷卻2小時，於多通道移液管之輔助下小心傾析上清液。寡核苷酸丸係再次懸浮於20mM NaOAc緩衝液中，使用5mL HiTrap尺寸排阻管柱(GE Healthcare)於配備A905自動取樣器及Frac 950分級收集器之AKTA純化器系統上脫鹽。於96孔板中收集經脫鹽之樣本。來自每一序列之樣本係藉由LC-MS分析以證實其本體，以UV(260nm)進行定量，且藉由IEX色層分析術分析所選套組之樣本以測定純度。
F12單股之降溫黏著係於Tecan自動移液器上施行。正義單股與反義單股之等莫耳混合物係經合併，且於96孔板中降溫黏著。於合併該等互補性單股後，將該96孔板緊緊密封，於烘箱內於100℃加熱10分鐘，並令其在2至3小時內緩慢冷卻至室溫。每一雙鏈體於1X PBS中之濃度係標準化至10μM，隨後進行體外篩選檢定。
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Figure 105113928-A0202-12-0259-4024
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Figure 105113928-A0202-12-0262-4028
實施例4. F12 siRNA雙鏈之體外篩選
細胞培養及轉染
藉由下述者轉染Hep3b細胞或初代小鼠肝細胞(PMH)(MSCP10,Lot# MC613)：於384孔板中，將4.9μL之Opti-MEM加上0.1μL之脂質體(Lipofectamine)RNAiMax每孔(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 13778-150)加至5μL之siRNA雙鏈體每孔中，並於室溫孵化15分鐘。隨後，將40μL之DMEM(Hep3b)之含有約5x103 細胞之威廉氏E培養基(William's E Medium)(PMH)加至該siRNA混合物中。細胞係經孵化24小時後，進行RNA純化。
單劑實驗係於10nM及0.01nM最終雙鏈濃度施行，而劑量應答試驗係於從10nM至36fM之最終雙鏈體濃度之劑量範圍內以8個6倍稀釋濃度進行。
使用DYNABEADS mRNA單離套組之總RNA單離：
RNA係使用自動化協議於BioTek-EL406平台上使用DYNABEADs(Invitrogen,cat#61012)單離。簡而言，將50μL之溶胞/結合緩衝液及25μL之含有3μL磁珠的溶胞緩衝液加至具有細胞之板。該板於電磁振蕩器上於室溫孵化10分鐘，隨後捕捉磁珠，並移除上清液。隨後，以150μL之洗滌緩衝液A洗滌珠結合之RNA兩次，再以洗滌緩衝液B洗滌一次。隨後，以150μL之洗脫緩衝液洗滌珠，再次捕捉，並移除上清液。
使用ABI高容量cDNA逆轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA,Cat #4368813)合成cDNA：
於每一反應中，將10μL之含有1μL 10X緩衝液、0.4μL 25X dNTPs、1μL 10x隨機引子、0.5μL逆轉錄酶、0.5μL RNase抑制劑及6.6μL H2 O的預混液加至如上揭者單離之RNA中。密封該板，混合，於電磁振蕩器上於室溫孵化10分鐘，之後於37℃孵化2小時。隨後，該板於81℃孵化8分鐘。
實時PCR：
於384孔板(Roche cat # 04887301001)中之每孔中，將2μL之cDNA加至含有0.5μL之GAPDH TaqMan探針(Hs99999905_m1或4352339E)、0.5μL之F12探針(Hs00166821或Mm00491349)及5μL之Lightcycler 480探針預混液(Roche Cat # 04887301001)的預混液中。使用LightCycler480實時PCR系統(Roche)施行實時PCR，並使用△△Ct(RQ)檢定法檢定。每一雙鏈體係於四次獨立轉染中測試之。
為了計算相對倍數之改變，實時資料係使用△△Ct方法分析並歸一化至使用經10nM AD-1955轉染之細胞、或模擬轉染之細胞的檢定。以使用XLFit之4參數擬合模型計算IC50，並將該IC50歸一化至以AD-1955轉染之細胞、或非靶向對照細胞、或初始細胞(naïve cell)。
AD-1955之正義序列及反義序列係： 正義：cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(SEQ ID NO：2343)；反義：UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(SEQ ID NO：2344)。
表11係顯示在以經孵化之人F12 iRNA轉染之Hep3b細胞中的單劑篩選結果。表12係顯示在以經孵化之人F12 iRNA轉染之Hep3b細胞中的單劑應答篩選結果。表13係顯示在以經孵化之小鼠F12 iRNA轉染之初代小鼠肝細胞中的單劑篩選結果。表14係顯示在以經孵化之小鼠F12 iRNA轉染之初代小鼠肝細胞中的劑量應答篩選結果。資料係表現為剩餘mRNA相對於AD-1955之百分比。
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Figure 105113928-A0202-12-0271-4034
實施例5. KNG1 iRNA之合成
試劑來源
若本文中未具體給出試劑來源，則該試劑可從任意分子生物學用試劑的供應商以應用於分子生物學之品質/純度獲得之。
轉錄本
siRNA設計
以人KNG1「激肽原1」(人：NCBI refseqID NM_001166451；NCBI基因ID：3827)為靶向之siRNA集以及毒性物種之KNG1異種同源物(食蟹獼猴：XM_005545463；小鼠：NM_001102409；大鼠NM_012696)係使用定制R and Python腳本設計之。人NM_001166451 REFSEQ mRNA之長度為2035個鹼基。用於該siRNA集之設計的基本原理及方法係如下：使用預測mRNA敲低之直接測量值之線性模型，基於超過20,000個靶向大量脊椎動物基因的截然不同之siRNA設計的資料，測定從位置235至位置2035(編碼區域及3’UTR)的每一潛在之19mer siRNA的預測之效能。該KNG1 siRNA之子集係設計為與人及食蟹獼猴之間完美配合或接近完美配合。又一子集係設計為與小鼠及大鼠KNG1異種同源物完美配合或接近完美配合。對於每一股之siRNA，定制Python腳本係用於強力檢索以量測該siRNA與靶標品種轉錄組中全部潛在對準間誤配之數目及位置。附加權重係給至種子區域之誤配中，此處定義為反義寡核苷酸之位置2至9；亦給至該siRNA之裂解位點，此處定義為反義寡核苷酸之位置10至11。對於種子誤配，該誤配之相對權重為2.8；對於裂解位點誤配，該相對權重為1.2；以及，對於上至反義位置19之其他位置的誤配，該相對權重為1。忽略第一部份中之誤配。藉由加和每一加權誤配之值，計算各股之特異性分值。優先係給至其人與 食蟹獼猴中之反義分值大於或等於3.0的siRNA，且預測之效能係大於或等於該F12轉錄本之70%敲低。
未修飾之KNG1正義股及反義股序列的詳細列述係顯示於表15中。經修飾之KNG1正義股及反義股序列的詳細列述係顯示於表16中。
siRNA之合成
KNG1 siRNA序列係以1μmol規格於Mermade 192合成器(BioAutomation)上使用固體支撐物介導之亞磷醯胺化學而合成之。該固體支撐物係負載有定制之GalNAc配位子的受控孔玻璃(500°A)或萬用固體支撐物(AM biochemical)。輔助合成試劑，2’-F及2’-O-甲基RNA以及去氧亞磷醯胺係自Thermo-Fisher(Milwaukee,WI)及Hongene(China)獲得。2’-F、2’-O-甲基、GNA(二醇核苷酸)、5’-磷酸酯劑其他修飾係使用應答亞磷醯胺而引入。接合有3’-GalNAc之單股的合成係於經GalNAc修飾之CPG支撐物上施行。定制之CPG萬用固體支撐物係用於反義單股之合成。全部亞磷醯胺(100mM乙腈溶液)之偶合時間係5min，採用5-乙基硫-1H-四唑(ETT)作為活化劑(0.6M乙腈溶液)。使用3-((二甲基胺基-亞甲)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(DDTT，從Chemgenes(Wilmington,MA,USA)獲得)於水性乙腈/吡啶(1：1 v/v)中之50mM溶液來產生硫代磷酸酯類鏈結。氧化時間為3分鐘。合成全部序列，且DMT基團係最終被移除(「去DMT」)。
一旦該固相合成完全，寡核糖核苷酸即刻從該固體支撐物裂解，並使用200μL之水性甲胺試劑於60℃於密封之96深孔板中進行20分鐘之去保護。對於含有經第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)保護之2’-核糖殘基(2’-OH)的序列，係使用TEA.3HF(三氫氟酸三乙胺)試劑施行第二去保護步驟。將200μL之二甲基亞碸(DMSO)及300μl之TEA.3HF試劑加入該甲胺去保護溶液中，且該溶液於60℃再孵化20分鐘。於裂解劑去保護步驟結束時，令該合成板來至室溫，並藉由加入乙腈與乙醇(9：1)之1mL混合物而沈澱之。該板係於-80℃冷卻2小時，於多通道移液管之輔助下小心地傾析上清液。該寡核苷酸小粒係再次懸浮於20mM NaOAc緩衝液匯總，並使用5mL HiTrap體積排阻柱(GE Healthcare)於配備A905自動採樣器及Frac 950分級收集器之AKTA純化器系統上脫鹽。經脫鹽之眼部係收集於96孔板中。來自每一序列之樣本係藉由LC-MS分析以證實該鑒定，藉由UV(260nm)進行定量，並藉由IEX色層分析測定選定樣本集之純度。
於Tecan液體處理機器人上施行KNG1單股之降溫黏著。正義單股與反義單股之等莫耳混合物係於96孔板中合併且降溫黏著。於合併該互補性單股後，密封該96孔板，並於烘箱中於100℃加熱10分鐘，並令其在2至3小時期間冷卻至室溫。每一雙鏈體之濃度係歸一化為於1X PBS中之10μM，隨後提交用於體外篩選試驗。
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Figure 105113928-A0202-12-0276-4036
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實施例6. KNG1 siRNA雙鏈體之體外篩選
細胞培養及轉染
於384孔板上，藉由將每孔4.9μl之Opti-MEM加上0.1μl之Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 13778-150)加入每孔5μl之siRNA雙鏈體中，並於室溫孵化15分鐘而轉染Hep3b。隨後，將40μl之DMEM(Hep3b)之含有約5x103 個細胞的William's E培養基(PMH)加入該siRNA混合物中。於RNA純化之前，細胞係孵化24小時。
以10nM及0.01nM之最終雙鏈體濃度施行單劑實驗，於以8、6倍稀釋之自10nM至36fM之最終雙鏈體濃度的劑量範圍內進行劑量應答實驗。
使用DYNABEADS mRNA單離套組單離總RNA：
使用自動化協議於BioTek-EL406平台上使用DYNABEADs(Invitrogen,cat#61012)單離RNA。簡而言，將50μl之裂解液/結合緩衝液及25μl之含有3μl磁珠之裂解緩衝液與細胞加入板上。板於電磁振動器中於室溫孵化10分鐘，隨後捕捉磁珠，並移除上清液。隨後，結合有磁珠之RNA係使用150μl洗滌緩衝液A洗滌兩次，再用洗滌緩衝液B洗滌一次。磁珠隨後以150μl洗脫緩衝液洗滌，再次捕捉，並移除上清液。
使用ABI高容量cDNA逆轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA,Cat #4368813)合成cDNA
於每一反應中，將10μl之含有of a master mix containing 1μl之10X緩衝液、0.4μl之25X dNTPs、1μl之10x隨機引子、0.5μl之逆轉錄酶、0.5μl之RNase抑制劑、及6.6μl之H2 O的預混液加入如上述者單離之RNA中。封板，混合，並於電磁振動器中於室溫孵化10分鐘，之後於37℃孵化2小時。該板隨後於81℃孵化8分鐘。
實時PCR：
於384孔板(Roche cat # 04887301001)上之每孔內，將2μl之cDNA加入含有0.5μl之GAPDH TaqMan探針(Hs99999905_m1 or 4352339E)、0.5μl之F12探針(Hs00166821 or Mm00491349)及5μl之Lightcycler 480探針預混液(Roche Cat # 04887301001)的預混液中。使用LightCycler480實時PCR系統(Roche)並使用△△Ct(RQ)試驗施行實時PCR。每一雙鏈體係於四次獨立轉染中測試之。
為了計算相對倍數改變，使用△△Ct方法分析實時資料，該實施資料係歸一至使用以10nM AD-1955轉染之細胞施行或使用偽轉染細胞施行之試驗。使用4參數擬合模型使用XLFit計算IC50 ，並歸一至以AD-1955轉染之細胞、非靶向性對照、或初始細胞。
AD-1955之正義序列及反義序列為：正義：cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(SEQ ID NO：2343)； 反義：UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(SEQ ID NO：2344)。
表17係顯示以人類KNG1 iRNA轉染之Hep3b細胞中的單劑篩選結果。表18係顯示以人類KNG1 iRNA轉染之Hep3b細胞中的劑量應答篩選結果。資料係表現為剩餘mRNA相對於AD-1955的百分比。
Figure 105113928-A0202-12-0284-4041
Figure 105113928-A0202-12-0285-4042
Figure 105113928-A0202-12-0286-4043
Figure 105113928-A0202-12-0286-4044
實施例7. 野生型鼠之體內KLKB1、F12、及KNG1緘默
選擇上揭之靶向KLKB1之劑中最具活性之三者、上揭靶向F12之劑中最具活性之三者、及上揭靶向KNG1之劑中最具活性之兩者進行進一步之評估。特別地，如上揭者，合成靶向NM_000892(KLKB1基因)(第7圖)之核苷酸1661-1682、或核苷酸1905-1926、或核苷酸382-403之其他劑；靶向NM_000505(F12基因)(第8圖)之核苷酸2017-2040、核苷酸315-338、或核苷酸438-459之其他劑；以及靶向NM_001166451(KNG1基因)(第9圖)之核苷酸301-324或核苷酸822-845之其他劑。藉由對野生型C57BL/6鼠皮下給藥單次劑量之這些劑，並於給藥7至10天後測定mRNA之位準，從而評估這些其他劑之體內效能。於第7圖中說明之靶向KLKB17之劑之正義及反義股的未修飾之核苷酸序列係提供於表19A中，且於第7圖中說明之劑之正義及反義股的經修飾之核苷酸序列係提供於表19B中。於第8圖中說明之靶向F12之劑之正義及反義股的未修飾之核苷酸序列係提供於表19C中，且於第8圖中說明之劑之正義及反義股的經修飾之核苷酸序列係提供於表19D中。於第9圖中說明之靶向KNG1之劑之正義及反義股的未修飾之核苷酸序列係提供於表19E中，且於第9圖中說明之劑之正義及反義股的經修飾之核苷酸序列係提供於表19F中。
特別地，關於其他之靶向KLKB1基因之劑，對野生型C57BL/6鼠給藥單次1mg/kg或3mg/kg劑量 之該劑7天至10天後，測定KLKB1 mRNA之位準。這些試驗之結果係提供於第2圖中，該圖表明，AD-66948係所測試者中靶向KLKB1基因的最有效之劑。
關於其他靶向F12之劑，對野生型C57BL/6鼠給藥單次1mg/kg或單次3mg/kg劑量、或單次1mg/kg劑量或單次10mg/kg劑量之該劑7天至10天後，測定F12mRNA之位準。這些試驗之結果係提供於第2圖中，該圖表明，AD-67244係所測試者中靶向F12基因的最有效之劑。
關於其他靶向KNG1基因之劑，對野生型C57BL/6鼠單次給藥1mg/kg或3mg/kg劑量之該劑7天至10天後，測定KNG1 mRNA之位準。這些試驗之結果係提供於第3圖中，該圖表明，AD-67344係所測試者中靶向KNG1基因的最有效之劑。
Figure 105113928-A0202-12-0289-4045
Figure 105113928-A0202-12-0290-4046
Figure 105113928-A0202-12-0291-4047
Figure 105113928-A0202-12-0291-4048
Figure 105113928-A0202-12-0292-4049
Figure 105113928-A0202-12-0293-4050
Figure 105113928-A0202-12-0294-4051
實施例8. ACE抑制劑誘發型血管通透性鼠模型之體內
KLKB1、F12、及KNG1緘默
為了上揭劑之子集的單劑量降低人類KLKB1、F12、或KNG1 mRNA位準之體內效能，對野生型C57BL/6雌鼠經靜脈單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-66948(靶向KLKB1)，或單次給藥0mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、或3mg/kg劑量之AD-67244(靶向F12)，或單次給藥0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg劑量之AD-67344(靶向KNG1)。為了誘發血管通透性，於給藥後第7天，對動物經靜脈給藥2.5mg/kg之血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑卡托普利。於給藥卡托普利後15分鐘，對動物經靜脈給藥30mg/kg之伊文思藍染料。於給藥伊文思藍染料後15分鐘，犧牲動物，收集血液、腸、及肝臟樣本。從血液及腸樣本中提取伊文思藍染料並定量，測定肝臟樣本中之靶標mRNA位準。
這些使用靶向KLKB1之劑(AD-66948)的試驗結果係顯示於第4圖中。這些使用靶向F12之劑(AD-AD-67244)的試驗結果係顯示於第5圖中。這些使用靶向KNG1之劑(AD-AD-67344)的試驗結果係顯示於第6圖中。
實施例9. F12 siRNA雙鏈之合成及體外篩選
如上揭者，設計、合成靶向F12之其他iRNA劑，並篩選其體外效能。其他未修飾之F12正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表20中。其他經修飾之F12正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表21中。表22係顯示於以所 指明之其他F12 iRNA轉染之Hep3b細胞中的單劑篩選結果。資料係表現為剩餘mRNA相對於AD-1955之百分比。
Figure 105113928-A0202-12-0296-4052
Figure 105113928-A0202-12-0297-4053
Figure 105113928-A0202-12-0298-4054
Figure 105113928-A0202-12-0299-4055
Figure 105113928-A0202-12-0300-4056
Figure 105113928-A0202-12-0301-4057
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Figure 105113928-A0202-12-0306-4062
Figure 105113928-A0202-12-0307-4063
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Figure 105113928-A0202-12-0309-4065
Figure 105113928-A0202-12-0310-4066
Figure 105113928-A0202-12-0311-4067
Figure 105113928-A0202-12-0312-4068
Figure 105113928-A0202-12-0313-4069
Figure 105113928-A0202-12-0314-4070
Figure 105113928-A0202-12-0315-4071
Figure 105113928-A0202-12-0316-4072
Figure 105113928-A0202-12-0317-4073
實施例11. 芥子油誘發型血管通透性鼠模型之體內F12緘默
如上所述且如第2及5圖中表明者，AD-67244係所測試者中靶向F12基因之最有效之劑，其導致野生型鼠體內F12 mRNA及血漿F12蛋白的穩健、劑量依賴性下降，以及HAE之緩激肽誘發型血管滲漏鼠模型(ACE抑制劑誘發型鼠模型)體內血管通透性的正常化。
亦於HAE之第二鼠模型中評價AD-67244之體內效能。特別地，AD-67244救援C1-INH缺乏鼠體內之芥子油誘發型血管通透性的能力係藉由下述者測得：於第-7天，經皮下對CD-1雌鼠(n=10隻/群組)進行單次3mg/kg、0.5mg/kg、或0.1mg/kg劑量之AD-67244與單次10mg/kg劑量之靶向C1-INH之雙股RNA劑的聯合給藥。於第0天，將伊文思藍染料(30mg/kg)注射入動物之尾部靜脈中，並將5%芥子油溶液外用至每一動物之右耳(留下左耳不作處理，並將之作為對照)。三十分鐘後，犧牲動物，收集每一耳部進行染料外滲以測定血管通透性，並收集肝臟進行F12及C1-INH mRNA測量。
如第10A圖所示，單次給藥3mg/kg、0.5mg/kg、或0.1mg/kg劑量之AD-67244令這些鼠之血管通透性正常化，以及，如第10B圖所示，該給藥係導致此等動物肝臟中F12 mRNA的穩健、劑量依賴性下降。此等動物肝臟中之C1-INH位準係小於對照組肝臟內之C1-INH位準的0.01%。此等資料表明，AD-67244可減輕過度之緩激肽刺激。
實施例12. 非人類靈長目之體內F12緘默
為了測定AD-67244於非人類靈長目體內之效能，對雌性食蟹獼猴(n=3隻每群組)經皮下單次給藥3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、或0.1mg/kg劑量之AD-67244。於給藥後第-5、-3、-1、3、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91、98、112、126、及140天，藉由ELISA量測食蟹獼猴F12血漿蛋白位準。第11圖表明，單次給藥0.3mg/kg劑量之AD-67244係導致F12蛋白下降超過85%。第11圖亦表明，F12蛋白之這一下降持續時間長，於給藥2個月及3個月後，該下降分別為超過70%及50%。
實施例13. AD-67244之5’修飾於鼠體內對效力的效應
測定使用乙烯基磷酸酯(VP)修飾AD-67244之5’反義磷酸酯在鼠體內對於該劑之效力的效應。對野生型鼠(n=3隻/群組)單次給藥0.5mg/kg劑量之AD-67244(正義：5’-asascucaAfuAfAfAfgugcuuugaa-3’(SEQ ID NO：1866)；反義： 5’-usUfscaaAfgCfAfcuuuAfuUfgaguususc-3’(SEQ ID NO：1867)；ALN-F12)或AD-74841(正義：5’-asascucaAfuAfAfAfgugcuuugaa-3’(SEQ ID NO：1868)；反義：5’-VP-usUfscaaAfgCfAfcuuuAfuUfgaguususc-3’(SEQ ID NO：1869)；ALN-F12-VP)。於給藥後第0、3、7、15、及21天，藉由ELISA測定F12蛋白之血漿位準。第12圖表明，使用乙烯基磷酸酯對該反義磷酸酯基進行5’修飾適當增加了AD-67244之效力。
實施例14. F12 siRNA雙鏈體之合成及體外篩選
如上揭者，設計、合成其他靶向F12，如以SEQ ID NO：9之約2000-2060核苷酸的iRNA劑，並篩選其體外效能。該其他未修飾之F12正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表23中。該其他經修飾之F12正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表24中。表25係提供以所指明之其他F12 iRNA轉染之Hep3b細胞中的單劑篩選結果。資料係表現為剩餘mRNA相對於AD-1955的百分比。
Figure 105113928-A0202-12-0320-4074
Figure 105113928-A0202-12-0321-4075
Figure 105113928-A0202-12-0321-4076
Figure 105113928-A0202-12-0322-4077
Figure 105113928-A0202-12-0323-4078
Figure 105113928-A0202-12-0324-4079
Figure 105113928-A0202-12-0325-4080
實施例15. F12 siRNA雙鏈體之5’-端修飾的評估
如上揭者，設計、合成包含具有5’-磷酸酯模擬物，亦即，乙烯基磷酸酯之核苷酸且靶向F12的其他iRNA劑，並對其體內效能進行篩選。亦如上揭者，設計、合成並篩選包含與此等劑相同之未修飾及經修飾之核苷酸序列但不具有該5’-反義股乙烯基磷酸酯修飾者。此等其他未修飾之F12正義股及反義股序列之全部的詳細列述係顯示於表26中。此等其他經修飾之F12正義股及反義股序列之全部的詳細列述係顯示於表27中。表28係提供以所指明之F12 dsRNA劑轉染之初代鼠肝細胞內的單劑篩選結果。
亦藉由對野生型鼠皮下給藥0.5mg/kg單劑量之劑，並於給藥後第3、7、及15天測定動物血漿中之F12蛋白質位準，評價此等化合物之子集的體內效能。第13圖係說明此等試驗之結果，且表明，將5’乙烯基磷酸酯加至該反義股，對於所指明之劑的體內效能具有中等效應。
Figure 105113928-A0202-12-0326-4081
Figure 105113928-A0202-12-0327-4082
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Figure 105113928-A0202-12-0329-4084
Figure 105113928-A0202-12-0330-4085
Figure 105113928-A0202-12-0331-4086
[等效者]
彼等熟識該技藝者應知悉或能使用不超出例行試驗 者而探知多種等同於本文中揭示者之具體具體例及方法。此等等效者係傾向於為後附申請專利範圍之範疇所涵蓋。
<110> 阿尼拉製藥公司(ALNYLAM PHARMACEUTICALS,INC.)
<120> 第十二因子(哈格曼因子)(F12)、激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)及激肽原1(KNG1)iRNA組成物及其使用方法
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<150> 62/157,890
<151> 2015-05-06
<160> 2344
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2252
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
Figure 105113928-A0305-02-0335-1
Figure 105113928-A0202-12-0334-4088
<210> 2
<211> 2252
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
Figure 105113928-A0202-12-0335-4089
Figure 105113928-A0202-12-0336-4090
<210> 3
<211> 2472
<212> DNA
<213> 家鼷鼠
<400> 3
Figure 105113928-A0202-12-0336-4091
Figure 105113928-A0202-12-0337-4092
Figure 105113928-A0202-12-0338-4093
<210> 4
<211> 2472
<212> DNA
<213> 家鼷鼠
<400> 4
Figure 105113928-A0202-12-0338-4094
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<210> 5
<211> 2513
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 5
Figure 105113928-A0202-12-0339-4096
Figure 105113928-A0202-12-0340-4097
Figure 105113928-A0202-12-0341-4098
<210> 6
<211> 2513
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 6
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Figure 105113928-A0202-12-0342-4100
Figure 105113928-A0202-12-0343-4101
<210> 7
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<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 7
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<210> 8
<211> 2115
<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 8
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<210> 9
<211> 2060
<212> DNA
<213> 智人
<400> 9
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<210> 10
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 10
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<210> 11
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<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 11
Figure 105113928-A0202-12-0348-4110
Figure 105113928-A0202-12-0349-4111
Figure 105113928-A0202-12-0350-4112
<210> 12
<211> 2198
<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 12
Figure 105113928-A0202-12-0350-4113
Figure 105113928-A0202-12-0351-4114
<210> 13
<211> 1971
<212> DNA
<213> 家鼷鼠
<400> 13
Figure 105113928-A0202-12-0351-4115
Figure 105113928-A0202-12-0352-4116
Figure 105113928-A0202-12-0353-4117
<210> 14
<211> 1971
<212> DNA
<213> 家鼷鼠
<400> 14
Figure 105113928-A0202-12-0353-4118
Figure 105113928-A0202-12-0354-4119
<210> 15
<211> 2128
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 15
Figure 105113928-A0202-12-0354-4120
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<210> 16
<211> 2128
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 16
Figure 105113928-A0202-12-0355-4122
Figure 105113928-A0202-12-0356-4123
Figure 105113928-A0202-12-0357-4124
<210> 17
<211> 2035
<212> DNA
<213> 智人
<400> 17
Figure 105113928-A0202-12-0357-4125
Figure 105113928-A0202-12-0358-4126
<210> 18
<211> 2035
<212> DNA
<213> 智人
<400> 18
Figure 105113928-A0202-12-0358-4127
Figure 105113928-A0202-12-0359-4128
<210> 19
<211> 2047
<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 19
Figure 105113928-A0202-12-0360-4129
Figure 105113928-A0202-12-0361-4130
<210> 20
<211> 2047
<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 20
Figure 105113928-A0202-12-0361-4131
Figure 105113928-A0202-12-0362-4132
<210> 21
<211> 1612
<212> DNA
<213> 家鼷鼠
<400> 21
Figure 105113928-A0202-12-0362-4133
Figure 105113928-A0202-12-0363-4134
<210> 22
<211> 1612
<212> DNA
<213> 家鼷鼠
<400> 22
Figure 105113928-A0202-12-0364-4135
<210> 23
<211> 1674
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 23
Figure 105113928-A0202-12-0365-4136
Figure 105113928-A0202-12-0366-4137
<210> 24
<211> 1674
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 24
Figure 105113928-A0202-12-0366-4138
Figure 105113928-A0202-12-0367-4139
<210> 25
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成寡核苷酸”
<400> 25
Figure 105113928-A0202-12-0367-4140
<210> 26
<211> 16
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /註=“未知之說明： RFGF序列”
<400> 26
Figure 105113928-A0202-12-0367-4141
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /註=“未知之說明： RFGF類似物序列”
<400> 27
Figure 105113928-A0202-12-0368-4142
<210> 28
<211> 13
<212> PRT
<213> 人類免疫缺乏病毒
<400> 28
Figure 105113928-A0202-12-0368-4143
<210> 29
<211> 16
<212> PRT
<213> 果蠅屬
<400> 29
Figure 105113928-A0202-12-0368-4144
<210> 30
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 30
Figure 105113928-A0202-12-0368-4145
<210> 31
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 31
Figure 105113928-A0202-12-0368-4146
<210> 32
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 32
Figure 105113928-A0202-12-0369-4147
<210> 33
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 33
Figure 105113928-A0202-12-0369-4148
<210> 34
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 34
Figure 105113928-A0202-12-0369-4149
<210> 35
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 35
Figure 105113928-A0202-12-0369-4150
<210> 36
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 36
Figure 105113928-A0202-12-0370-4151
<210> 37
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 37
Figure 105113928-A0202-12-0370-4152
<210> 38
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 38
Figure 105113928-A0202-12-0370-4153
<210> 39
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 39
Figure 105113928-A0202-12-0370-4154
<210> 40
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 40
Figure 105113928-A0202-12-0371-4155
<210> 41
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 41
Figure 105113928-A0202-12-0371-4156
<210> 42
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 42
Figure 105113928-A0202-12-0371-4157
<210> 43
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 43
Figure 105113928-A0202-12-0371-4158
<210> 44
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 44
Figure 105113928-A0202-12-0372-4159
<210> 45
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 45
Figure 105113928-A0202-12-0372-4160
<210> 46
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 46
Figure 105113928-A0202-12-0372-4161
<210> 47
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 47
Figure 105113928-A0202-12-0372-4162
<210> 48
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 48
Figure 105113928-A0202-12-0373-4163
<210> 49
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 49
Figure 105113928-A0202-12-0373-4164
<210> 50
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 50
Figure 105113928-A0202-12-0373-4165
<210> 51
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 51
Figure 105113928-A0202-12-0374-4166
<210> 52
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 52
Figure 105113928-A0202-12-0374-4167
<210> 53
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 53
Figure 105113928-A0202-12-0374-4168
<210> 54
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 54
Figure 105113928-A0202-12-0374-4169
<210> 55
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 55
Figure 105113928-A0202-12-0375-4170
<210> 56
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 56
Figure 105113928-A0202-12-0375-4171
<210> 57
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 57
Figure 105113928-A0202-12-0375-4172
<210> 58
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 58
Figure 105113928-A0202-12-0375-4173
<210> 59
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 59
Figure 105113928-A0202-12-0376-4174
<210> 60
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 60
Figure 105113928-A0202-12-0376-4175
<210> 61
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 61
Figure 105113928-A0202-12-0376-4176
<210> 62
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 62
Figure 105113928-A0202-12-0376-4177
<210> 63
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 63
Figure 105113928-A0202-12-0377-4178
<210> 64
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 64
Figure 105113928-A0202-12-0377-4179
<210> 65
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 65
Figure 105113928-A0202-12-0377-4180
<210> 66
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 66
Figure 105113928-A0202-12-0377-4181
<210> 67
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 67
Figure 105113928-A0202-12-0378-4182
<210> 68
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 68
Figure 105113928-A0202-12-0378-4183
<210> 69
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 69
Figure 105113928-A0202-12-0378-4184
<210> 70
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 70
Figure 105113928-A0202-12-0378-4185
<210> 71
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 71
Figure 105113928-A0202-12-0379-4186
<210> 72
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 72
Figure 105113928-A0202-12-0379-4187
<210> 73
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 73
Figure 105113928-A0202-12-0379-4188
<210> 74
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 74
Figure 105113928-A0202-12-0379-4189
<210> 75
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 75
Figure 105113928-A0202-12-0380-4190
<210> 76
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 76
Figure 105113928-A0202-12-0380-4191
<210> 77
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 77
Figure 105113928-A0202-12-0380-4192
<210> 78
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 78
Figure 105113928-A0202-12-0380-4193
<210> 79
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 79
Figure 105113928-A0202-12-0381-4194
<210> 80
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 80
Figure 105113928-A0202-12-0381-4195
<210> 81
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 81
Figure 105113928-A0202-12-0381-4196
<210> 82
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 82
Figure 105113928-A0202-12-0381-4197
<210> 83
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 83
Figure 105113928-A0202-12-0382-4198
<210> 84
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 84
Figure 105113928-A0202-12-0382-4199
<210> 85
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 85
Figure 105113928-A0202-12-0382-4200
<210> 86
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 86
Figure 105113928-A0202-12-0382-4201
<210> 87
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 87
Figure 105113928-A0202-12-0383-4202
<210> 88
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 88
Figure 105113928-A0202-12-0383-4203
<210> 89
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 89
Figure 105113928-A0202-12-0383-4204
<210> 90
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 90
Figure 105113928-A0202-12-0383-4205
<210> 91
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 91
Figure 105113928-A0202-12-0384-4206
<210> 92
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 92
Figure 105113928-A0202-12-0384-4207
<210> 93
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 93
Figure 105113928-A0202-12-0384-4208
<210> 94
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 94
Figure 105113928-A0202-12-0384-4209
<210> 95
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 95
Figure 105113928-A0202-12-0385-4210
<210> 96
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 96
Figure 105113928-A0202-12-0385-4211
<210> 97
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 97
Figure 105113928-A0202-12-0385-4212
<210> 98
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 98
Figure 105113928-A0202-12-0385-4213
<210> 99
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 99
Figure 105113928-A0202-12-0386-4214
<210> 100
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 100
Figure 105113928-A0202-12-0386-4215
<210> 101
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 101
Figure 105113928-A0202-12-0386-4216
<210> 102
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 102
Figure 105113928-A0202-12-0386-4217
<210> 103
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 103
Figure 105113928-A0202-12-0387-4218
<210> 104
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 104
Figure 105113928-A0202-12-0387-4219
<210> 105
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 105
Figure 105113928-A0202-12-0387-4220
<210> 106
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 106
Figure 105113928-A0202-12-0388-4221
<210> 107
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 107
Figure 105113928-A0202-12-0388-4222
<210> 108
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 108
Figure 105113928-A0202-12-0388-4223
<210> 109
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 109
Figure 105113928-A0202-12-0388-4224
<210> 110
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 110
Figure 105113928-A0202-12-0389-4225
<210> 111
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 111
Figure 105113928-A0202-12-0389-4226
<210> 112
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 112
Figure 105113928-A0202-12-0389-4227
<210> 113
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 113
Figure 105113928-A0202-12-0389-4228
<210> 114
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 114
Figure 105113928-A0202-12-0390-4229
<210> 115
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 115
Figure 105113928-A0202-12-0390-4230
<210> 116
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 116
Figure 105113928-A0202-12-0390-4231
<210> 117
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 117
Figure 105113928-A0202-12-0390-4232
<210> 118
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 118
Figure 105113928-A0202-12-0391-4233
<210> 119
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 119
Figure 105113928-A0202-12-0391-4234
<210> 120
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 120
Figure 105113928-A0202-12-0391-4235
<210> 121
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 121
Figure 105113928-A0202-12-0391-4236
<210> 122
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 122
Figure 105113928-A0202-12-0392-4237
<210> 123
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 123
Figure 105113928-A0202-12-0392-4238
<210> 124
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 124
Figure 105113928-A0202-12-0392-4239
<210> 125
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 125
Figure 105113928-A0202-12-0392-4240
<210> 126
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 126
Figure 105113928-A0202-12-0393-4241
<210> 127
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 127
Figure 105113928-A0202-12-0393-4242
<210> 128
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 128
Figure 105113928-A0202-12-0393-4243
<210> 129
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 129
Figure 105113928-A0202-12-0393-4244
<210> 130
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 130
Figure 105113928-A0202-12-0394-4245
<210> 131
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 131
Figure 105113928-A0202-12-0394-4246
<210> 132
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 132
Figure 105113928-A0202-12-0394-4247
<210> 133
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 133
Figure 105113928-A0202-12-0394-4248
<210> 134
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 134
Figure 105113928-A0202-12-0395-4249
<210> 135
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 135
Figure 105113928-A0202-12-0395-4250
<210> 136
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 136
Figure 105113928-A0202-12-0395-4251
<210> 137
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 137
Figure 105113928-A0202-12-0395-4252
<210> 138
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 138
Figure 105113928-A0202-12-0396-4253
<210> 139
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 139
Figure 105113928-A0202-12-0396-4254
<210> 140
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 140
Figure 105113928-A0202-12-0396-4255
<210> 141
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 141
Figure 105113928-A0202-12-0396-4256
<210> 142
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 142
Figure 105113928-A0202-12-0397-4257
<210> 143
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 143
Figure 105113928-A0202-12-0397-4258
<210> 144
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 144
Figure 105113928-A0202-12-0397-4259
<210> 145
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 145
Figure 105113928-A0202-12-0397-4260
<210> 146
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 146
Figure 105113928-A0202-12-0398-4261
<210> 147
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 147
Figure 105113928-A0202-12-0398-4262
<210> 148
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 148
Figure 105113928-A0202-12-0398-4263
<210> 149
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 149
Figure 105113928-A0202-12-0398-4264
<210> 150
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 150
Figure 105113928-A0202-12-0399-4265
<210> 151
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 151
Figure 105113928-A0202-12-0399-4266
<210> 152
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 152
Figure 105113928-A0202-12-0399-4267
<210> 153
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 153
Figure 105113928-A0202-12-0399-4268
<210> 154
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 154
Figure 105113928-A0202-12-0400-4269
<210> 155
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 155
Figure 105113928-A0202-12-0400-4270
<210> 156
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 156
Figure 105113928-A0202-12-0400-4271
<210> 157
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 157
Figure 105113928-A0202-12-0400-4272
<210> 158
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 158
Figure 105113928-A0202-12-0401-4273
<210> 159
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 159
Figure 105113928-A0202-12-0401-4274
<210> 160
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 160
Figure 105113928-A0202-12-0401-4275
<210> 161
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 161
Figure 105113928-A0202-12-0402-4276
<210> 162
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 162
Figure 105113928-A0202-12-0402-4277
<210> 163
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 163
Figure 105113928-A0202-12-0402-4278
<210> 164
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 164
Figure 105113928-A0202-12-0402-4279
<210> 165
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 165
Figure 105113928-A0202-12-0403-4280
<210> 166
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 166
Figure 105113928-A0202-12-0403-4281
<210> 167
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 167
Figure 105113928-A0202-12-0403-4282
<210> 168
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 168
Figure 105113928-A0202-12-0403-4283
<210> 169
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 169
Figure 105113928-A0202-12-0404-4284
<210> 170
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 170
Figure 105113928-A0202-12-0404-4285
<210> 171
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 171
Figure 105113928-A0202-12-0404-4286
<210> 172
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 172
Figure 105113928-A0202-12-0404-4287
<210> 173
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 173
Figure 105113928-A0202-12-0405-3205
<210> 174
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 174
Figure 105113928-A0202-12-0405-3206
<210> 175
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 175
Figure 105113928-A0202-12-0405-3207
<210> 176
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 176
Figure 105113928-A0202-12-0405-3208
<210> 177
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 177
Figure 105113928-A0202-12-0406-3209
<210> 178
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 178
Figure 105113928-A0202-12-0406-3210
<210> 179
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 179
Figure 105113928-A0202-12-0406-3211
<210> 180
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 180
Figure 105113928-A0202-12-0406-3212
<210> 181
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 181
Figure 105113928-A0202-12-0407-3213
<210> 182
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 182
Figure 105113928-A0202-12-0407-3214
<210> 183
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 183
Figure 105113928-A0202-12-0407-3215
<210> 184
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 184
Figure 105113928-A0202-12-0407-3216
<210> 185
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 185
Figure 105113928-A0202-12-0408-3217
<210> 186
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 186
Figure 105113928-A0202-12-0408-3218
<210> 187
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 187
Figure 105113928-A0202-12-0408-3219
<210> 188
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 188
Figure 105113928-A0202-12-0408-3220
<210> 189
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 189
Figure 105113928-A0202-12-0409-3221
<210> 190
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 190
Figure 105113928-A0202-12-0409-3222
<210> 191
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 191
Figure 105113928-A0202-12-0409-3223
<210> 192
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 192
Figure 105113928-A0202-12-0409-3224
<210> 193
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 193
Figure 105113928-A0202-12-0410-3225
<210> 194
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 194
Figure 105113928-A0202-12-0410-3226
<210> 195
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 195
Figure 105113928-A0202-12-0410-3227
<210> 196
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 196
Figure 105113928-A0202-12-0410-3228
<210> 197
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 197
Figure 105113928-A0202-12-0411-3229
<210> 198
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 198
Figure 105113928-A0202-12-0411-3230
<210> 199
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 199
Figure 105113928-A0202-12-0411-3231
<210> 200
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 200
Figure 105113928-A0202-12-0411-3232
<210> 201
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 201
Figure 105113928-A0202-12-0412-3233
<210> 202
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 202
Figure 105113928-A0202-12-0412-3234
<210> 203
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 203
Figure 105113928-A0202-12-0412-3235
<210> 204
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 204
Figure 105113928-A0202-12-0412-3236
<210> 205
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 205
Figure 105113928-A0202-12-0413-3237
<210> 206
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 206
Figure 105113928-A0202-12-0413-3238
<210> 207
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 207
Figure 105113928-A0202-12-0413-3239
<210> 208
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 208
Figure 105113928-A0202-12-0413-3240
<210> 209
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 209
Figure 105113928-A0202-12-0414-3241
<210> 210
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 210
Figure 105113928-A0202-12-0414-3242
<210> 211
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 211
Figure 105113928-A0202-12-0414-3243
<210> 212
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 212
Figure 105113928-A0202-12-0414-3244
<210> 213
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 213
Figure 105113928-A0202-12-0415-3245
<210> 214
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 214
Figure 105113928-A0202-12-0415-3246
<210> 215
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 215
Figure 105113928-A0202-12-0415-3247
<210> 216
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 216
Figure 105113928-A0202-12-0416-3248
<210> 217
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 217
Figure 105113928-A0202-12-0416-3249
<210> 218
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 218
Figure 105113928-A0202-12-0416-3250
<210> 219
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 219
Figure 105113928-A0202-12-0416-3251
<210> 220
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 220
Figure 105113928-A0202-12-0417-3252
<210> 221
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 221
Figure 105113928-A0202-12-0417-3253
<210> 222
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 222
Figure 105113928-A0202-12-0417-3254
<210> 223
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 223
Figure 105113928-A0202-12-0417-3255
<210> 224
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 224
Figure 105113928-A0202-12-0418-3256
<210> 225
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 225
Figure 105113928-A0202-12-0418-3257
<210> 226
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 226
Figure 105113928-A0202-12-0418-3258
<210> 227
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 227
Figure 105113928-A0202-12-0418-3259
<210> 228
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 228
Figure 105113928-A0202-12-0419-3260
<210> 229
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 229
Figure 105113928-A0202-12-0419-3261
<210> 230
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 230
Figure 105113928-A0202-12-0419-3262
<210> 231
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 231
Figure 105113928-A0202-12-0419-3263
<210> 232
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 232
Figure 105113928-A0202-12-0420-3265
<210> 233
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 233
Figure 105113928-A0202-12-0420-3264
<210> 234
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 234
Figure 105113928-A0202-12-0420-3266
<210> 235
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 235
Figure 105113928-A0202-12-0420-3267
<210> 236
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 236
Figure 105113928-A0202-12-0421-3268
<210> 237
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 237
Figure 105113928-A0202-12-0421-3269
<210> 238
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 238
Figure 105113928-A0202-12-0421-3270
<210> 239
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 239
Figure 105113928-A0202-12-0421-3271
<210> 240
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 240
Figure 105113928-A0202-12-0422-3272
<210> 241
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 241
Figure 105113928-A0202-12-0422-3273
<210> 242
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 242
Figure 105113928-A0202-12-0422-3274
<210> 243
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 243
Figure 105113928-A0202-12-0422-3275
<210> 244
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 244
Figure 105113928-A0202-12-0423-3276
<210> 245
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 245
Figure 105113928-A0202-12-0423-3277
<210> 246
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 246
Figure 105113928-A0202-12-0423-3278
<210> 247
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 247
Figure 105113928-A0202-12-0423-3279
<210> 248
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 248
Figure 105113928-A0202-12-0424-3280
<210> 249
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 249
Figure 105113928-A0202-12-0424-3281
<210> 250
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 250
Figure 105113928-A0202-12-0424-3282
<210> 251
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 251
Figure 105113928-A0202-12-0424-3283
<210> 252
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 252
Figure 105113928-A0202-12-0425-3284
<210> 253
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 253
Figure 105113928-A0202-12-0425-3285
<210> 254
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 254
Figure 105113928-A0202-12-0425-3286
<210> 255
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 255
Figure 105113928-A0202-12-0425-3287
<210> 256
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 256
Figure 105113928-A0202-12-0426-3288
<210> 257
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 257
Figure 105113928-A0202-12-0426-3289
<210> 258
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 258
Figure 105113928-A0202-12-0426-3290
<210> 259
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 259
Figure 105113928-A0202-12-0426-3291
<210> 260
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 260
Figure 105113928-A0202-12-0427-3292
<210> 261
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 261
Figure 105113928-A0202-12-0427-3293
<210> 262
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 262
Figure 105113928-A0202-12-0427-3294
<210> 263
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 263
Figure 105113928-A0202-12-0427-3295
<210> 264
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 264
Figure 105113928-A0202-12-0428-3296
<210> 265
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 265
Figure 105113928-A0202-12-0428-3297
<210> 266
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 266
Figure 105113928-A0202-12-0428-3298
<210> 267
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 267
Figure 105113928-A0202-12-0428-3299
<210> 268
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 268
Figure 105113928-A0202-12-0429-3300
<210> 269
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 269
Figure 105113928-A0202-12-0429-3301
<210> 270
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 270
Figure 105113928-A0202-12-0429-3302
<210> 271
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 271
Figure 105113928-A0202-12-0430-3303
<210> 272
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 272
Figure 105113928-A0202-12-0430-3304
<210> 273
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 273
Figure 105113928-A0202-12-0430-3305
<210> 274
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 274
Figure 105113928-A0202-12-0430-3306
<210> 275
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 275
Figure 105113928-A0202-12-0431-3307
<210> 276
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 276
Figure 105113928-A0202-12-0431-3308
<210> 277
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 277
Figure 105113928-A0202-12-0431-3309
<210> 278
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 278
Figure 105113928-A0202-12-0431-3310
<210> 279
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 279
Figure 105113928-A0202-12-0432-3311
<210> 280
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 280
Figure 105113928-A0202-12-0432-3312
<210> 281
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 281
Figure 105113928-A0202-12-0432-3313
<210> 282
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 282
Figure 105113928-A0202-12-0432-3314
<210> 283
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 283
Figure 105113928-A0202-12-0433-3315
<210> 284
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 284
Figure 105113928-A0202-12-0433-3316
<210> 285
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 285
Figure 105113928-A0202-12-0433-3317
<210> 286
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 286
Figure 105113928-A0202-12-0433-3318
<210> 287
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=”人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 287
Figure 105113928-A0202-12-0434-3319
<210> 288
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 288
Figure 105113928-A0202-12-0434-3320
<210> 289
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 289
Figure 105113928-A0202-12-0434-3321
<210> 290
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 290
Figure 105113928-A0202-12-0434-3322
<210> 291
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 291
Figure 105113928-A0202-12-0435-3323
<210> 292
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 292
Figure 105113928-A0202-12-0435-3324
<210> 293
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 293
Figure 105113928-A0202-12-0435-3325
<210> 294
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 294
Figure 105113928-A0202-12-0435-3326
<210> 295
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 295
Figure 105113928-A0202-12-0436-3327
<210> 296
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 296
Figure 105113928-A0202-12-0436-3328
<210> 297
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 297
Figure 105113928-A0202-12-0436-3329
<210> 298
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 298
Figure 105113928-A0202-12-0436-3330
<210> 299
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 299
Figure 105113928-A0202-12-0437-3331
<210> 300
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 300
Figure 105113928-A0202-12-0437-3332
<210> 301
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 301
Figure 105113928-A0202-12-0437-3333
<210> 302
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 302
Figure 105113928-A0202-12-0437-3334
<210> 303
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 303
Figure 105113928-A0202-12-0438-3335
<210> 304
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 304
Figure 105113928-A0202-12-0438-3336
<210> 305
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 305
Figure 105113928-A0202-12-0438-3337
<210> 306
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 306
Figure 105113928-A0202-12-0438-3338
<210> 307
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 307
Figure 105113928-A0202-12-0439-3339
<210> 308
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 308
Figure 105113928-A0202-12-0439-3340
<210> 309
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 309
Figure 105113928-A0202-12-0439-3341
<210> 310
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 310
Figure 105113928-A0202-12-0439-3342
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 311
Figure 105113928-A0202-12-0440-3343
<210> 312
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 312
Figure 105113928-A0202-12-0440-3344
<210> 313
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 313
Figure 105113928-A0202-12-0440-3345
<210> 314
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 314
Figure 105113928-A0202-12-0440-3346
<210> 315
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 315
Figure 105113928-A0202-12-0441-3347
<210> 316
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 316
Figure 105113928-A0202-12-0441-3348
<210> 317
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 317
Figure 105113928-A0202-12-0441-3349
<210> 318
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 318
Figure 105113928-A0202-12-0441-3350
<210> 319
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 319
Figure 105113928-A0202-12-0442-3351
<210> 320
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 320
Figure 105113928-A0202-12-0442-3352
<210> 321
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 321
Figure 105113928-A0202-12-0442-3353
<210> 322
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 322
Figure 105113928-A0202-12-0442-3354
<210> 323
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 323
Figure 105113928-A0202-12-0443-3355
<210> 324
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 324
Figure 105113928-A0202-12-0443-3356
<210> 325
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 325
Figure 105113928-A0202-12-0443-3357
<210> 326
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 326
Figure 105113928-A0202-12-0444-3358
<210> 327
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 327
Figure 105113928-A0202-12-0444-3359
<210> 328
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 328
Figure 105113928-A0202-12-0444-3360
<210> 329
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 329
Figure 105113928-A0202-12-0444-3361
<210> 330
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 330
Figure 105113928-A0202-12-0445-3362
<210> 331
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 331
Figure 105113928-A0202-12-0445-3363
<210> 332
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 332
Figure 105113928-A0202-12-0445-3364
<210> 333
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 333
Figure 105113928-A0202-12-0445-3365
<210> 334
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 334
Figure 105113928-A0202-12-0446-3366
<210> 335
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 335
Figure 105113928-A0202-12-0446-3367
<210> 336
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 336
Figure 105113928-A0202-12-0446-3368
<210> 337
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 337
Figure 105113928-A0202-12-0446-3369
<210> 338
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 338
Figure 105113928-A0202-12-0447-3370
<210> 339
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 339
Figure 105113928-A0202-12-0447-3371
<210> 340
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 340
Figure 105113928-A0202-12-0447-3372
<210> 341
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 341
Figure 105113928-A0202-12-0447-3373
<210> 342
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 342
Figure 105113928-A0202-12-0448-3374
<210> 343
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 343
Figure 105113928-A0202-12-0448-3375
<210> 344
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 344
Figure 105113928-A0202-12-0448-3376
<210> 345
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 345
Figure 105113928-A0202-12-0448-3377
<210> 346
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 346
Figure 105113928-A0202-12-0449-3378
<210> 347
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 347
Figure 105113928-A0202-12-0449-3379
<210> 348
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 348
Figure 105113928-A0202-12-0449-3380
<210> 349
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 349
Figure 105113928-A0202-12-0449-3381
<210> 350
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 350
Figure 105113928-A0202-12-0450-3382
<210> 351
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 351
Figure 105113928-A0202-12-0450-3383
<210> 352
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 352
Figure 105113928-A0202-12-0450-3384
<210> 353
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 353
Figure 105113928-A0202-12-0450-3385
<210> 354
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 354
Figure 105113928-A0202-12-0451-3386
<210> 355
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 355
Figure 105113928-A0202-12-0451-3387
<210> 356
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 356
Figure 105113928-A0202-12-0451-3388
<210> 357
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 357
Figure 105113928-A0202-12-0451-3389
<210> 358
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 358
Figure 105113928-A0202-12-0452-3390
<210> 359
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 359
Figure 105113928-A0202-12-0452-3391
<210> 360
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 360
Figure 105113928-A0202-12-0452-3392
<210> 361
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 361
Figure 105113928-A0202-12-0452-3393
<210> 362
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 362
Figure 105113928-A0202-12-0453-3394
<210> 363
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 363
Figure 105113928-A0202-12-0453-3395
<210> 364
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 364
Figure 105113928-A0202-12-0453-3396
<210> 365
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 365
Figure 105113928-A0202-12-0453-3397
<210> 366
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 366
Figure 105113928-A0202-12-0454-3398
<210> 367
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 367
Figure 105113928-A0202-12-0454-3399
<210> 368
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 368
Figure 105113928-A0202-12-0454-3400
<210> 369
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 369
Figure 105113928-A0202-12-0454-3401
<210> 370
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 370
Figure 105113928-A0202-12-0455-3402
<210> 371
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 371
Figure 105113928-A0202-12-0455-3403
<210> 372
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 372
Figure 105113928-A0202-12-0455-3404
<210> 373
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 373
Figure 105113928-A0202-12-0455-3405
<210> 374
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 374
Figure 105113928-A0202-12-0456-3406
<210> 375
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 375
Figure 105113928-A0202-12-0456-3407
<210> 376
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 376
Figure 105113928-A0202-12-0456-3408
<210> 377
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 377
Figure 105113928-A0202-12-0456-3409
<210> 378
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 378
Figure 105113928-A0202-12-0457-3410
<210> 379
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 379
Figure 105113928-A0202-12-0457-3411
<210> 380
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 380
Figure 105113928-A0202-12-0457-3412
<210> 381
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 381
Figure 105113928-A0202-12-0458-3413
<210> 382
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 382
Figure 105113928-A0202-12-0458-3414
<210> 383
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 383
Figure 105113928-A0202-12-0458-3415
<210> 384
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 384
Figure 105113928-A0202-12-0458-3416
<210> 385
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 385
Figure 105113928-A0202-12-0459-3417
<210> 386
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 386
Figure 105113928-A0202-12-0459-3418
<210> 387
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 387
Figure 105113928-A0202-12-0459-3419
<210> 388
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 388
Figure 105113928-A0202-12-0459-3420
<210> 389
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 389
Figure 105113928-A0202-12-0460-3421
<210> 390
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 390
Figure 105113928-A0202-12-0460-3422
<210> 391
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 391
Figure 105113928-A0202-12-0460-3423
<210> 392
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 392
Figure 105113928-A0202-12-0460-3424
<210> 393
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 393
Figure 105113928-A0202-12-0461-3425
<210> 394
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 394
Figure 105113928-A0202-12-0461-3426
<210> 395
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 395
Figure 105113928-A0202-12-0461-3427
<210> 396
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 396
Figure 105113928-A0202-12-0461-3428
<210> 397
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 397
Figure 105113928-A0202-12-0462-3429
<210> 398
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 398
Figure 105113928-A0202-12-0462-3430
<210> 399
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 399
Figure 105113928-A0202-12-0462-3431
<210> 400
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 400
Figure 105113928-A0202-12-0462-3432
<210> 401
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 401
Figure 105113928-A0202-12-0463-3433
<210> 402
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 402
Figure 105113928-A0202-12-0463-3434
<210> 403
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 403
Figure 105113928-A0202-12-0463-3435
<210> 404
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 404
Figure 105113928-A0202-12-0463-3436
<210> 405
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 405
Figure 105113928-A0202-12-0464-3437
<210> 406
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 406
Figure 105113928-A0202-12-0464-3438
<210> 407
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 407
Figure 105113928-A0202-12-0464-3439
<210> 408
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 408
Figure 105113928-A0202-12-0464-3440
<210> 409
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 409
Figure 105113928-A0202-12-0465-3441
<210> 410
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 410
Figure 105113928-A0202-12-0465-3442
<210> 411
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 411
Figure 105113928-A0202-12-0465-3443
<210> 412
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 412
Figure 105113928-A0202-12-0465-3444
<210> 413
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 413
Figure 105113928-A0202-12-0466-3445
<210> 414
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 414
Figure 105113928-A0202-12-0466-3446
<210> 415
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 415
Figure 105113928-A0202-12-0466-3447
<210> 416
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 416
Figure 105113928-A0202-12-0466-3448
<210> 417
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 417
Figure 105113928-A0202-12-0467-3449
<210> 418
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 418
Figure 105113928-A0202-12-0467-3450
<210> 419
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 419
Figure 105113928-A0202-12-0467-3451
<210> 420
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 420
Figure 105113928-A0202-12-0467-3452
<210> 421
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 421
Figure 105113928-A0202-12-0468-3453
<210> 422
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 422
Figure 105113928-A0202-12-0468-3454
<210> 423
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 423
Figure 105113928-A0202-12-0468-3455
<210> 424
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 424
Figure 105113928-A0202-12-0468-3456
<210> 425
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 425
Figure 105113928-A0202-12-0469-3457
<210> 426
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 426
Figure 105113928-A0202-12-0469-3458
<210> 427
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 427
Figure 105113928-A0202-12-0469-3459
<210> 428
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 428
Figure 105113928-A0202-12-0469-3460
<210> 429
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 429
Figure 105113928-A0202-12-0470-3461
<210> 430
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 430
Figure 105113928-A0202-12-0470-3462
<210> 431
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 431
Figure 105113928-A0202-12-0470-3463
<210> 432
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 432
Figure 105113928-A0202-12-0470-3464
<210> 433
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 433
Figure 105113928-A0202-12-0471-3465
<210> 434
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 434
Figure 105113928-A0202-12-0471-3466
<210> 435
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 435
Figure 105113928-A0202-12-0471-3467
<210> 436
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 436
Figure 105113928-A0202-12-0472-3468
<210> 437
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 437
Figure 105113928-A0202-12-0472-3469
<210> 438
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 438
Figure 105113928-A0202-12-0472-3470
<210> 439
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 439
Figure 105113928-A0202-12-0472-3471
<210> 440
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 440
Figure 105113928-A0202-12-0473-3472
<210> 441
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 441
Figure 105113928-A0202-12-0473-3473
<210> 442
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 442
Figure 105113928-A0202-12-0473-3474
<210> 443
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 443
Figure 105113928-A0202-12-0473-3475
<210> 444
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 444
Figure 105113928-A0202-12-0474-3476
<210> 445
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 445
Figure 105113928-A0202-12-0474-3477
<210> 446
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 446
Figure 105113928-A0202-12-0474-3478
<210> 447
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 447
Figure 105113928-A0202-12-0474-3479
<210> 448
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 448
Figure 105113928-A0202-12-0475-3480
<210> 449
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 449
Figure 105113928-A0202-12-0475-3481
<210> 450
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 450
Figure 105113928-A0202-12-0475-3482
<210> 451
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 451
Figure 105113928-A0202-12-0475-3483
<210> 452
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 452
Figure 105113928-A0202-12-0476-3484
<210> 453
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 453
Figure 105113928-A0202-12-0476-3485
<210> 454
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 454
Figure 105113928-A0202-12-0476-3486
<210> 455
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 455
Figure 105113928-A0202-12-0476-3487
<210> 456
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 456
Figure 105113928-A0202-12-0477-3488
<210> 457
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 457
Figure 105113928-A0202-12-0477-3489
<210> 458
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 458
Figure 105113928-A0202-12-0477-3490
<210> 459
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 459
Figure 105113928-A0202-12-0477-3491
<210> 460
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 460
Figure 105113928-A0202-12-0478-3492
<210> 461
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 461
Figure 105113928-A0202-12-0478-3493
<210> 462
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 462
Figure 105113928-A0202-12-0478-3494
<210> 463
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 463
Figure 105113928-A0202-12-0478-3495
<210> 464
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 464
Figure 105113928-A0202-12-0479-3496
<210> 465
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 465
Figure 105113928-A0202-12-0479-3497
<210> 466
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 466
Figure 105113928-A0202-12-0479-3498
<210> 467
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 467
Figure 105113928-A0202-12-0479-3499
<210> 468
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 468
Figure 105113928-A0202-12-0480-3500
<210> 469
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 469
Figure 105113928-A0202-12-0480-3501
<210> 470
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 470
Figure 105113928-A0202-12-0480-3502
<210> 471
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 471
Figure 105113928-A0202-12-0480-3503
<210> 472
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 472
Figure 105113928-A0202-12-0481-3504
<210> 473
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 473
Figure 105113928-A0202-12-0481-3505
<210> 474
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 474
Figure 105113928-A0202-12-0481-3506
<210> 475
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 475
Figure 105113928-A0202-12-0481-3507
<210> 476
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 476
Figure 105113928-A0202-12-0482-3508
<210> 477
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 477
Figure 105113928-A0202-12-0482-3509
<210> 478
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 478
Figure 105113928-A0202-12-0482-3510
<210> 479
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 479
Figure 105113928-A0202-12-0482-3511
<210> 480
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 480
Figure 105113928-A0202-12-0483-3512
<210> 481
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 481
Figure 105113928-A0202-12-0483-3513
<210> 482
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 482
Figure 105113928-A0202-12-0483-3514
<210> 483
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 483
Figure 105113928-A0202-12-0483-3515
<210> 484
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 484
Figure 105113928-A0202-12-0484-3516
<210> 485
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 485
Figure 105113928-A0202-12-0484-3517
<210> 486
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 486
Figure 105113928-A0202-12-0484-3518
<210> 487
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 487
Figure 105113928-A0202-12-0484-3519
<210> 488
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 488
Figure 105113928-A0202-12-0485-3520
<210> 489
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 489
Figure 105113928-A0202-12-0485-3521
<210> 490
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 490
Figure 105113928-A0202-12-0485-3522
<210> 491
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 491
Figure 105113928-A0202-12-0486-3523
<210> 492
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 492
Figure 105113928-A0202-12-0486-3524
<210> 493
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 493
Figure 105113928-A0202-12-0486-3525
<210> 494
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 494
Figure 105113928-A0202-12-0486-3526
<210> 495
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 495
Figure 105113928-A0202-12-0487-3527
<210> 496
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 496
Figure 105113928-A0202-12-0487-3528
<210> 497
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 497
Figure 105113928-A0202-12-0487-3529
<210> 498
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 498
Figure 105113928-A0202-12-0487-3530
<210> 499
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 499
Figure 105113928-A0202-12-0488-3531
<210> 500
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 500
Figure 105113928-A0202-12-0488-3532
<210> 501
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 501
Figure 105113928-A0202-12-0488-3533
<210> 502
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 502
Figure 105113928-A0202-12-0488-3534
<210> 503
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 503
Figure 105113928-A0202-12-0489-3535
<210> 504
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 504
Figure 105113928-A0202-12-0489-3536
<210> 505
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 505
Figure 105113928-A0202-12-0489-3537
<210> 506
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 506
Figure 105113928-A0202-12-0489-3538
<210> 507
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 507
Figure 105113928-A0202-12-0490-3539
<210> 508
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 508
Figure 105113928-A0202-12-0490-3540
<210> 509
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 509
Figure 105113928-A0202-12-0490-3541
<210> 510
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 510
Figure 105113928-A0202-12-0490-3542
<210> 511
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 511
Figure 105113928-A0202-12-0491-3543
<210> 512
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 512
Figure 105113928-A0202-12-0491-3544
<210> 513
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 513
Figure 105113928-A0202-12-0491-3545
<210> 514
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 514
Figure 105113928-A0202-12-0491-3546
<210> 515
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 515
Figure 105113928-A0202-12-0492-3547
<210> 516
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 516
Figure 105113928-A0202-12-0492-3548
<210> 517
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 517
Figure 105113928-A0202-12-0492-3549
<210> 518
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 518
Figure 105113928-A0202-12-0492-3550
<210> 519
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 519
Figure 105113928-A0202-12-0493-3551
<210> 520
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 520
Figure 105113928-A0202-12-0493-3552
<210> 521
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 521
Figure 105113928-A0202-12-0493-3553
<210> 522
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 522
Figure 105113928-A0202-12-0493-3554
<210> 523
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 523
Figure 105113928-A0202-12-0494-3555
<210> 524
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 524
Figure 105113928-A0202-12-0494-3556
<210> 525
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 525
Figure 105113928-A0202-12-0494-3557
<210> 526
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 526
Figure 105113928-A0202-12-0494-3558
<210> 527
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 527
Figure 105113928-A0202-12-0495-3559
<210> 528
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 528
Figure 105113928-A0202-12-0495-3560
<210> 529
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 529
Figure 105113928-A0202-12-0495-3561
<210> 530
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 530
Figure 105113928-A0202-12-0495-3562
<210> 531
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 531
Figure 105113928-A0202-12-0496-3563
<210> 532
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 532
Figure 105113928-A0202-12-0496-3564
<210> 533
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 533
Figure 105113928-A0202-12-0496-3565
<210> 534
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 534
Figure 105113928-A0202-12-0496-3566
<210> 535
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 535
Figure 105113928-A0202-12-0497-3567
<210> 536
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 536
Figure 105113928-A0202-12-0497-3568
<210> 537
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 537
Figure 105113928-A0202-12-0497-3569
<210> 538
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 538
Figure 105113928-A0202-12-0497-3570
<210> 539
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 539
Figure 105113928-A0202-12-0498-3571
<210> 540
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 540
Figure 105113928-A0202-12-0498-3572
<210> 541
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 541
Figure 105113928-A0202-12-0498-3573
<210> 542
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 542
Figure 105113928-A0202-12-0498-3574
<210> 543
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 543
Figure 105113928-A0202-12-0499-3575
<210> 544
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 544
Figure 105113928-A0202-12-0499-3576
<210> 545
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 545
Figure 105113928-A0202-12-0499-3577
<210> 546
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 546
Figure 105113928-A0202-12-0500-3578
<210> 547
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 547
Figure 105113928-A0202-12-0500-3579
<210> 548
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 548
Figure 105113928-A0202-12-0500-3580
<210> 549
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 549
Figure 105113928-A0202-12-0500-3581
<210> 550
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 550
Figure 105113928-A0202-12-0501-3582
<210> 551
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 551
Figure 105113928-A0202-12-0501-3583
<210> 552
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 552
Figure 105113928-A0202-12-0501-3584
<210> 553
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 553
Figure 105113928-A0202-12-0501-3585
<210> 554
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 554
Figure 105113928-A0202-12-0502-3586
<210> 555
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 555
Figure 105113928-A0202-12-0502-3587
<210> 556
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 556
Figure 105113928-A0202-12-0502-3588
<210> 557
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 557
Figure 105113928-A0202-12-0502-3589
<210> 558
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 558
Figure 105113928-A0202-12-0503-3590
<210> 559
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 559
Figure 105113928-A0202-12-0503-3591
<210> 560
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 560
Figure 105113928-A0202-12-0503-3592
<210> 561
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 561
Figure 105113928-A0202-12-0503-3593
<210> 562
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 562
Figure 105113928-A0202-12-0504-3594
<210> 563
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 563
Figure 105113928-A0202-12-0504-3595
<210> 564
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 564
Figure 105113928-A0202-12-0504-3596
<210> 565
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 565
Figure 105113928-A0202-12-0504-3597
<210> 566
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 566
Figure 105113928-A0202-12-0505-3598
<210> 567
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 567
Figure 105113928-A0202-12-0505-3599
<210> 568
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 568
Figure 105113928-A0202-12-0505-3600
<210> 569
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 569
Figure 105113928-A0202-12-0505-3601
<210> 570
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 570
Figure 105113928-A0202-12-0506-3602
<210> 571
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 571
Figure 105113928-A0202-12-0506-3603
<210> 572
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 572
Figure 105113928-A0202-12-0506-3604
<210> 573
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 573
Figure 105113928-A0202-12-0506-3605
<210> 574
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 574
Figure 105113928-A0202-12-0507-3606
<210> 575
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 575
Figure 105113928-A0202-12-0507-3607
<210> 576
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 576
Figure 105113928-A0202-12-0507-3608
<210> 577
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 577
Figure 105113928-A0202-12-0507-3609
<210> 578
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 578
Figure 105113928-A0202-12-0508-3610
<210> 579
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 579
Figure 105113928-A0202-12-0508-3611
<210> 580
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 580
Figure 105113928-A0202-12-0508-3612
<210> 581
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 581
Figure 105113928-A0202-12-0508-3613
<210> 582
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 582
Figure 105113928-A0202-12-0509-3614
<210> 583
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 583
Figure 105113928-A0202-12-0509-3615
<210> 584
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 584
Figure 105113928-A0202-12-0509-3616
<210> 585
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 585
Figure 105113928-A0202-12-0509-3617
<210> 586
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 586
Figure 105113928-A0202-12-0510-3618
<210> 587
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 587
Figure 105113928-A0202-12-0510-3619
<210> 588
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 588
Figure 105113928-A0202-12-0510-3620
<210> 589
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 589
Figure 105113928-A0202-12-0510-3621
<210> 590
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 590
Figure 105113928-A0202-12-0511-3622
<210> 591
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 591
Figure 105113928-A0202-12-0511-3623
<210> 592
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 592
Figure 105113928-A0202-12-0511-3624
<210> 593
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 593
Figure 105113928-A0202-12-0511-3625
<210> 594
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 594
Figure 105113928-A0202-12-0512-3626
<210> 595
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 595
Figure 105113928-A0202-12-0512-3627
<210> 596
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 596
Figure 105113928-A0202-12-0512-3628
<210> 597
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 597
Figure 105113928-A0202-12-0512-3629
<210> 598
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 598
Figure 105113928-A0202-12-0513-3630
<210> 599
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 599
Figure 105113928-A0202-12-0513-3631
<210> 600
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 600
Figure 105113928-A0202-12-0513-3632
<210> 601
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 601
Figure 105113928-A0202-12-0514-3633
<210> 602
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 602
Figure 105113928-A0202-12-0514-3634
<210> 603
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 603
Figure 105113928-A0202-12-0514-3635
<210> 604
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 604
Figure 105113928-A0202-12-0514-3636
<210> 605
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 605
Figure 105113928-A0202-12-0515-3637
<210> 606
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 606
Figure 105113928-A0202-12-0515-3638
<210> 607
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 607
Figure 105113928-A0202-12-0515-3639
<210> 608
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 608
Figure 105113928-A0202-12-0515-3640
<210> 609
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 609
Figure 105113928-A0202-12-0516-3641
<210> 610
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 610
Figure 105113928-A0202-12-0516-3642
<210> 611
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 611
Figure 105113928-A0202-12-0516-3643
<210> 612
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 612
Figure 105113928-A0202-12-0516-3644
<210> 613
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 613
Figure 105113928-A0202-12-0517-3645
<210> 614
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 614
Figure 105113928-A0202-12-0517-3646
<210> 615
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 615
Figure 105113928-A0202-12-0517-3647
<210> 616
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 616
Figure 105113928-A0202-12-0517-3648
<210> 617
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 617
Figure 105113928-A0202-12-0518-3649
<210> 618
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 618
Figure 105113928-A0202-12-0518-3650
<210> 619
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 619
Figure 105113928-A0202-12-0518-3651
<210> 620
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 620
Figure 105113928-A0202-12-0518-3652
<210> 621
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 621
Figure 105113928-A0202-12-0519-3653
<210> 622
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 622
Figure 105113928-A0202-12-0519-3654
<210> 623
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 623
Figure 105113928-A0202-12-0519-3655
<210> 624
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 624
Figure 105113928-A0202-12-0519-3656
<210> 625
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 625
Figure 105113928-A0202-12-0520-3657
<210> 626
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 626
Figure 105113928-A0202-12-0520-3658
<210> 627
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 627
Figure 105113928-A0202-12-0520-3659
<210> 628
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 628
Figure 105113928-A0202-12-0520-3660
<210> 629
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 629
Figure 105113928-A0202-12-0521-3661
<210> 630
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 630
Figure 105113928-A0202-12-0521-3662
<210> 631
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 631
Figure 105113928-A0202-12-0521-3663
<210> 632
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 632
Figure 105113928-A0202-12-0521-3664
<210> 633
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 633
Figure 105113928-A0202-12-0522-3665
<210> 634
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 634
Figure 105113928-A0202-12-0522-3666
<210> 635
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 635
Figure 105113928-A0202-12-0522-3667
<210> 636
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 636
Figure 105113928-A0202-12-0522-3668
<210> 637
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 637
Figure 105113928-A0202-12-0523-3669
<210> 638
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 638
Figure 105113928-A0202-12-0523-3670
<210> 639
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 639
Figure 105113928-A0202-12-0523-3671
<210> 640
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 640
Figure 105113928-A0202-12-0523-3672
<210> 641
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 641
Figure 105113928-A0202-12-0524-3673
<210> 642
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 642
Figure 105113928-A0202-12-0524-3674
<210> 643
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 643
Figure 105113928-A0202-12-0524-3675
<210> 644
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 644
Figure 105113928-A0202-12-0524-3676
<210> 645
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 645
Figure 105113928-A0202-12-0525-3677
<210> 646
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 646
Figure 105113928-A0202-12-0525-3678
<210> 647
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 647
Figure 105113928-A0202-12-0525-3679
<210> 648
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 648
Figure 105113928-A0202-12-0525-3680
<210> 649
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 649
Figure 105113928-A0202-12-0526-3681
<210> 650
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 650
Figure 105113928-A0202-12-0526-3682
<210> 651
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 651
Figure 105113928-A0202-12-0526-3683
<210> 652
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 652
Figure 105113928-A0202-12-0526-3684
<210> 653
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 653
Figure 105113928-A0202-12-0527-3685
<210> 654
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 654
Figure 105113928-A0202-12-0527-3686
<210> 655
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 655
Figure 105113928-A0202-12-0527-3687
<210> 656
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 656
Figure 105113928-A0202-12-0528-3688
<210> 657
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 657
Figure 105113928-A0202-12-0528-3689
<210> 658
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 658
Figure 105113928-A0202-12-0528-3690
<210> 659
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 659
Figure 105113928-A0202-12-0528-3691
<210> 660
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 660
Figure 105113928-A0202-12-0529-3692
<210> 661
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 661
Figure 105113928-A0202-12-0529-3693
<210> 662
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 662
Figure 105113928-A0202-12-0529-3694
<210> 663
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 663
Figure 105113928-A0202-12-0529-3695
<210> 664
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 664
Figure 105113928-A0202-12-0530-3696
<210> 665
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 665
Figure 105113928-A0202-12-0530-3697
<210> 666
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 666
Figure 105113928-A0202-12-0530-3698
<210> 667
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 667
Figure 105113928-A0202-12-0530-3699
<210> 668
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 668
Figure 105113928-A0202-12-0531-3700
<210> 669
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 669
Figure 105113928-A0202-12-0531-3701
<210> 670
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 670
Figure 105113928-A0202-12-0531-3702
<210> 671
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 671
Figure 105113928-A0202-12-0531-3703
<210> 672
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 672
Figure 105113928-A0202-12-0532-3704
<210> 673
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 673
Figure 105113928-A0202-12-0532-3705
<210> 674
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 674
Figure 105113928-A0202-12-0532-3706
<210> 675
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 675
Figure 105113928-A0202-12-0532-3707
<210> 676
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 676
Figure 105113928-A0202-12-0533-3708
<210> 677
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 677
Figure 105113928-A0202-12-0533-3709
<210> 678
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 678
Figure 105113928-A0202-12-0533-3710
<210> 679
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 679
Figure 105113928-A0202-12-0533-3711
<210> 680
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 680
Figure 105113928-A0202-12-0534-3712
<210> 681
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 681
Figure 105113928-A0202-12-0534-3713
<210> 682
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 682
Figure 105113928-A0202-12-0534-3714
<210> 683
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 683
Figure 105113928-A0202-12-0534-3715
<210> 684
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 684
Figure 105113928-A0202-12-0535-3716
<210> 685
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 685
Figure 105113928-A0202-12-0535-3717
<210> 686
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 686
Figure 105113928-A0202-12-0535-3718
<210> 687
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 687
Figure 105113928-A0202-12-0535-3719
<210> 688
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 688
Figure 105113928-A0202-12-0536-3720
<210> 689
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 689
Figure 105113928-A0202-12-0536-3721
<210> 690
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 690
Figure 105113928-A0202-12-0536-3722
<210> 691
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 691
Figure 105113928-A0202-12-0536-3723
<210> 692
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 692
Figure 105113928-A0202-12-0537-3724
<210> 693
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 693
Figure 105113928-A0202-12-0537-3725
<210> 694
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 694
Figure 105113928-A0202-12-0537-3726
<210> 695
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 695
Figure 105113928-A0202-12-0537-3727
<210> 696
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 696
Figure 105113928-A0202-12-0538-3728
<210> 697
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 697
Figure 105113928-A0202-12-0538-3729
<210> 698
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 698
Figure 105113928-A0202-12-0538-3730
<210> 699
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 699
Figure 105113928-A0202-12-0538-3731
<210> 700
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 700
Figure 105113928-A0202-12-0539-3732
<210> 701
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 701
Figure 105113928-A0202-12-0539-3733
<210> 702
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 702
Figure 105113928-A0202-12-0539-3734
<210> 703
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 703
Figure 105113928-A0202-12-0539-3735
<210> 704
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 704
Figure 105113928-A0202-12-0540-3736
<210> 705
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 705
Figure 105113928-A0202-12-0540-3737
<210> 706
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 706
Figure 105113928-A0202-12-0540-3738
<210> 707
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 707
Figure 105113928-A0202-12-0540-3739
<210> 708
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 708
Figure 105113928-A0202-12-0541-3740
<210> 709
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 709
Figure 105113928-A0202-12-0541-3741
<210> 710
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 710
Figure 105113928-A0202-12-0541-3742
<210> 711
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 711
Figure 105113928-A0202-12-0542-3743
<210> 712
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 712
Figure 105113928-A0202-12-0542-3744
<210> 713
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 713
Figure 105113928-A0202-12-0542-3745
<210> 714
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 714
Figure 105113928-A0202-12-0542-3746
<210> 715
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 715
Figure 105113928-A0202-12-0543-3747
<210> 716
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 716
Figure 105113928-A0202-12-0543-3748
<210> 717
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 717
Figure 105113928-A0202-12-0543-3749
<210> 718
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 718
Figure 105113928-A0202-12-0543-3750
<210> 719
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 719
Figure 105113928-A0202-12-0544-3751
<210> 720
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 720
Figure 105113928-A0202-12-0544-3752
<210> 721
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 721
Figure 105113928-A0202-12-0544-3753
<210> 722
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 722
Figure 105113928-A0202-12-0544-3754
<210> 723
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 723
Figure 105113928-A0202-12-0545-3755
<210> 724
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 724
Figure 105113928-A0202-12-0545-3756
<210> 725
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 725
Figure 105113928-A0202-12-0545-3757
<210> 726
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 726
Figure 105113928-A0202-12-0545-3758
<210> 727
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 727
Figure 105113928-A0202-12-0546-3759
<210> 728
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 728
Figure 105113928-A0202-12-0546-3760
<210> 729
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 729
Figure 105113928-A0202-12-0546-3761
<210> 730
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 730
Figure 105113928-A0202-12-0546-3762
<210> 731
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 731
Figure 105113928-A0202-12-0547-3763
<210> 732
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 732
Figure 105113928-A0202-12-0547-3764
<210> 733
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 733
Figure 105113928-A0202-12-0547-3765
<210> 734
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 734
Figure 105113928-A0202-12-0547-3766
<210> 735
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 735
Figure 105113928-A0202-12-0548-3767
<210> 736
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 736
Figure 105113928-A0202-12-0548-3768
<210> 737
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 737
Figure 105113928-A0202-12-0548-3769
<210> 738
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 738
Figure 105113928-A0202-12-0548-3770
<210> 739
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 739
Figure 105113928-A0202-12-0549-3771
<210> 740
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 740
Figure 105113928-A0202-12-0549-3772
<210> 741
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 741
Figure 105113928-A0202-12-0549-3773
<210> 742
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 742
Figure 105113928-A0202-12-0549-3774
<210> 743
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 743
Figure 105113928-A0202-12-0550-3775
<210> 744
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 744
Figure 105113928-A0202-12-0550-3776
<210> 745
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 745
Figure 105113928-A0202-12-0550-3777
<210> 746
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 746
Figure 105113928-A0202-12-0550-3778
<210> 747
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 747
Figure 105113928-A0202-12-0551-3779
<210> 748
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 748
Figure 105113928-A0202-12-0551-3780
<210> 749
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 749
Figure 105113928-A0202-12-0551-3781
<210> 750
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 750
Figure 105113928-A0202-12-0551-3782
<210> 751
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 751
Figure 105113928-A0202-12-0552-3783
<210> 752
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 752
Figure 105113928-A0202-12-0552-3784
<210> 753
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 753
Figure 105113928-A0202-12-0552-3785
<210> 754
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 754
Figure 105113928-A0202-12-0552-3786
<210> 755
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 755
Figure 105113928-A0202-12-0553-3787
<210> 756
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 756
Figure 105113928-A0202-12-0553-3788
<210> 757
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 757
Figure 105113928-A0202-12-0553-3789
<210> 758
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 758
Figure 105113928-A0202-12-0553-3790
<210> 759
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 759
Figure 105113928-A0202-12-0554-3791
<210> 760
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 760
Figure 105113928-A0202-12-0554-3792
<210> 761
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 761
Figure 105113928-A0202-12-0554-3793
<210> 762
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 762
Figure 105113928-A0202-12-0554-3794
<210> 763
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 763
Figure 105113928-A0202-12-0555-3795
<210> 764
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 764
Figure 105113928-A0202-12-0555-3796
<210> 765
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 765
Figure 105113928-A0202-12-0555-3797
<210> 766
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 766
Figure 105113928-A0202-12-0556-3798
<210> 767
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 767
Figure 105113928-A0202-12-0556-3799
<210> 768
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 768
Figure 105113928-A0202-12-0556-3800
<210> 769
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 769
Figure 105113928-A0202-12-0556-3801
<210> 770
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 770
Figure 105113928-A0202-12-0557-3802
<210> 771
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 771
Figure 105113928-A0202-12-0557-3803
<210> 772
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 772
Figure 105113928-A0202-12-0557-3804
<210> 773
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 773
Figure 105113928-A0202-12-0557-3805
<210> 774
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 774
Figure 105113928-A0202-12-0558-3806
<210> 775
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 775
Figure 105113928-A0202-12-0558-3807
<210> 776
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 776
Figure 105113928-A0202-12-0558-3808
<210> 777
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 777
Figure 105113928-A0202-12-0558-3809
<210> 778
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 778
Figure 105113928-A0202-12-0559-3810
<210> 779
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 779
Figure 105113928-A0202-12-0559-3811
<210> 780
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 780
Figure 105113928-A0202-12-0559-3812
<210> 781
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 781
Figure 105113928-A0202-12-0559-3813
<210> 782
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 782
Figure 105113928-A0202-12-0560-3814
<210> 783
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 783
Figure 105113928-A0202-12-0560-3815
<210> 784
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 784
Figure 105113928-A0202-12-0560-3816
<210> 785
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 785
Figure 105113928-A0202-12-0560-3817
<210> 786
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 786
Figure 105113928-A0202-12-0561-3818
<210> 787
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 787
Figure 105113928-A0202-12-0561-3819
<210> 788
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 788
Figure 105113928-A0202-12-0561-3820
<210> 789
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 789
Figure 105113928-A0202-12-0561-3821
<210> 790
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 790
Figure 105113928-A0202-12-0562-3822
<210> 791
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 791
Figure 105113928-A0202-12-0562-3823
<210> 792
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 792
Figure 105113928-A0202-12-0562-3824
<210> 793
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 793
Figure 105113928-A0202-12-0562-3825
<210> 794
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 794
Figure 105113928-A0202-12-0563-3826
<210> 795
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 795
Figure 105113928-A0202-12-0563-3827
<210> 796
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 796
Figure 105113928-A0202-12-0563-3828
<210> 797
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 797
Figure 105113928-A0202-12-0563-3829
<210> 798
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 798
Figure 105113928-A0202-12-0564-3830
<210> 799
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 799
Figure 105113928-A0202-12-0564-3831
<210> 800
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 800
Figure 105113928-A0202-12-0564-3832
<210> 801
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 801
Figure 105113928-A0202-12-0564-3833
<210> 802
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 802
Figure 105113928-A0202-12-0565-3834
<210> 803
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 803
Figure 105113928-A0202-12-0565-3835
<210> 804
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 804
Figure 105113928-A0202-12-0565-3836
<210> 805
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 805
Figure 105113928-A0202-12-0565-3837
<210> 806
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 806
Figure 105113928-A0202-12-0566-3838
<210> 807
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 807
Figure 105113928-A0202-12-0566-3839
<210> 808
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 808
Figure 105113928-A0202-12-0566-3840
<210> 809
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 809
Figure 105113928-A0202-12-0566-3841
<210> 810
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 810
Figure 105113928-A0202-12-0567-3842
<210> 811
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 811
Figure 105113928-A0202-12-0567-3843
<210> 812
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 812
Figure 105113928-A0202-12-0567-3844
<210> 813
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 813
Figure 105113928-A0202-12-0567-3845
<210> 814
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 814
Figure 105113928-A0202-12-0568-3846
<210> 815
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 815
Figure 105113928-A0202-12-0568-3847
<210> 816
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 816
Figure 105113928-A0202-12-0568-3848
<210> 817
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 817
Figure 105113928-A0202-12-0568-3849
<210> 818
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 818
Figure 105113928-A0202-12-0569-3850
<210> 819
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 819
Figure 105113928-A0202-12-0569-3851
<210> 820
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 820
Figure 105113928-A0202-12-0569-3852
<210> 821
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 821
Figure 105113928-A0202-12-0570-3853
<210> 822
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 822
Figure 105113928-A0202-12-0570-3854
<210> 823
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 823
Figure 105113928-A0202-12-0570-3855
<210> 824
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 824
Figure 105113928-A0202-12-0570-3856
<210> 825
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 825
Figure 105113928-A0202-12-0571-3857
<210> 826
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 826
Figure 105113928-A0202-12-0571-3858
<210> 827
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 827
Figure 105113928-A0202-12-0571-3859
<210> 828
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 828
Figure 105113928-A0202-12-0571-3860
<210> 829
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 829
Figure 105113928-A0202-12-0572-3861
<210> 830
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 830
Figure 105113928-A0202-12-0572-3862
<210> 831
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 831
Figure 105113928-A0202-12-0572-3863
<210> 832
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 832
Figure 105113928-A0202-12-0572-3864
<210> 833
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 833
Figure 105113928-A0202-12-0573-3865
<210> 834
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 834
Figure 105113928-A0202-12-0573-3866
<210> 835
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 835
Figure 105113928-A0202-12-0573-3867
<210> 836
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 836
Figure 105113928-A0202-12-0573-3868
<210> 837
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 837
Figure 105113928-A0202-12-0574-3869
<210> 838
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 838
Figure 105113928-A0202-12-0574-3870
<210> 839
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 839
Figure 105113928-A0202-12-0574-3871
<210> 840
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 840
Figure 105113928-A0202-12-0574-3872
<210> 841
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 841
Figure 105113928-A0202-12-0575-3873
<210> 842
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 842
Figure 105113928-A0202-12-0575-3874
<210> 843
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 843
Figure 105113928-A0202-12-0575-3875
<210> 844
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 844
Figure 105113928-A0202-12-0575-3876
<210> 845
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 845
Figure 105113928-A0202-12-0576-3877
<210> 846
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 846
Figure 105113928-A0202-12-0576-3878
<210> 847
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 847
Figure 105113928-A0202-12-0576-3879
<210> 848
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 848
Figure 105113928-A0202-12-0576-3880
<210> 849
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 849
Figure 105113928-A0202-12-0577-3881
<210> 850
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 850
Figure 105113928-A0202-12-0577-3882
<210> 851
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 851
Figure 105113928-A0202-12-0577-3883
<210> 852
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 852
Figure 105113928-A0202-12-0577-3884
<210> 853
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 853
Figure 105113928-A0202-12-0578-3885
<210> 854
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 854
Figure 105113928-A0202-12-0578-3886
<210> 855
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 855
Figure 105113928-A0202-12-0578-3887
<210> 856
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 856
Figure 105113928-A0202-12-0578-3888
<210> 857
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 857
Figure 105113928-A0202-12-0579-3889
<210> 858
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 858
Figure 105113928-A0202-12-0579-3890
<210> 859
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 859
Figure 105113928-A0202-12-0579-3891
<210> 860
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 860
Figure 105113928-A0202-12-0579-3892
<210> 861
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 861
Figure 105113928-A0202-12-0580-3893
<210> 862
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 862
Figure 105113928-A0202-12-0580-3894
<210> 863
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 863
Figure 105113928-A0202-12-0580-3895
<210> 864
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 864
Figure 105113928-A0202-12-0580-3896
<210> 865
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 865
Figure 105113928-A0202-12-0581-3897
<210> 866
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 866
Figure 105113928-A0202-12-0581-3898
<210> 867
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 867
Figure 105113928-A0202-12-0581-3899
<210> 868
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 868
Figure 105113928-A0202-12-0581-3900
<210> 869
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 869
Figure 105113928-A0202-12-0582-3901
<210> 870
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 870
Figure 105113928-A0202-12-0582-3902
<210> 871
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 871
Figure 105113928-A0202-12-0582-3903
<210> 872
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 872
Figure 105113928-A0202-12-0582-3904
<210> 873
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 873
Figure 105113928-A0202-12-0583-3905
<210> 874
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 874
Figure 105113928-A0202-12-0583-3906
<210> 875
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 875
Figure 105113928-A0202-12-0583-3907
<210> 876
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 876
Figure 105113928-A0202-12-0584-3908
<210> 877
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 877
Figure 105113928-A0202-12-0584-3909
<210> 878
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 878
Figure 105113928-A0202-12-0584-3910
<210> 879
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 879
Figure 105113928-A0202-12-0584-3911
<210> 880
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 880
Figure 105113928-A0202-12-0585-3912
<210> 881
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 881
Figure 105113928-A0202-12-0585-3913
<210> 882
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 882
Figure 105113928-A0202-12-0585-3914
<210> 883
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 883
Figure 105113928-A0202-12-0585-3915
<210> 884
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 884
Figure 105113928-A0202-12-0586-3916
<210> 885
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 885
Figure 105113928-A0202-12-0586-3917
<210> 886
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 886
Figure 105113928-A0202-12-0586-3918
<210> 887
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 887
Figure 105113928-A0202-12-0586-3919
<210> 888
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 888
Figure 105113928-A0202-12-0587-3920
<210> 889
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 889
Figure 105113928-A0202-12-0587-3921
<210> 890
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 890
Figure 105113928-A0202-12-0587-3922
<210> 891
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 891
Figure 105113928-A0202-12-0587-3923
<210> 892
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 892
Figure 105113928-A0202-12-0588-3924
<210> 893
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 893
Figure 105113928-A0202-12-0588-3925
<210> 894
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 894
Figure 105113928-A0202-12-0588-3926
<210> 895
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 895
Figure 105113928-A0202-12-0588-3927
<210> 896
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 896
Figure 105113928-A0202-12-0589-3928
<210> 897
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 897
Figure 105113928-A0202-12-0589-3929
<210> 898
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 898
Figure 105113928-A0202-12-0589-3930
<210> 899
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 899
Figure 105113928-A0202-12-0589-3931
<210> 900
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 900
Figure 105113928-A0202-12-0590-3932
<210> 901
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 901
Figure 105113928-A0202-12-0590-3933
<210> 902
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 902
Figure 105113928-A0202-12-0590-3934
<210> 903
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 903
Figure 105113928-A0202-12-0590-3935
<210> 904
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 904
Figure 105113928-A0202-12-0591-3936
<210> 905
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 905
Figure 105113928-A0202-12-0591-3937
<210> 906
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 906
Figure 105113928-A0202-12-0591-3938
<210> 907
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 907
Figure 105113928-A0202-12-0591-3939
<210> 908
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 908
Figure 105113928-A0202-12-0592-3940
<210> 909
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 909
Figure 105113928-A0202-12-0592-3941
<210> 910
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 910
Figure 105113928-A0202-12-0592-3942
<210> 911
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 911
Figure 105113928-A0202-12-0592-3943
<210> 912
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 912
Figure 105113928-A0202-12-0593-3944
<210> 913
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 913
Figure 105113928-A0202-12-0593-3945
<210> 914
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 914
Figure 105113928-A0202-12-0593-3946
<210> 915
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 915
Figure 105113928-A0202-12-0593-3947
<210> 916
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 916
Figure 105113928-A0202-12-0594-3948
<210> 917
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 917
Figure 105113928-A0202-12-0594-3949
<210> 918
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 918
Figure 105113928-A0202-12-0594-3950
<210> 919
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 919
Figure 105113928-A0202-12-0594-3951
<210> 920
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 920
Figure 105113928-A0202-12-0595-3952
<210> 921
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 921
Figure 105113928-A0202-12-0595-3953
<210> 922
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 922
Figure 105113928-A0202-12-0595-3954
<210> 923
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 923
Figure 105113928-A0202-12-0595-3955
<210> 924
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 924
Figure 105113928-A0202-12-0596-3956
<210> 925
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 925
Figure 105113928-A0202-12-0596-3957
<210> 926
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 926
Figure 105113928-A0202-12-0596-3958
<210> 927
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 927
Figure 105113928-A0202-12-0596-3959
<210> 928
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 928
Figure 105113928-A0202-12-0597-3960
<210> 929
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 929
Figure 105113928-A0202-12-0597-3961
<210> 930
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 930
Figure 105113928-A0202-12-0597-3962
<210> 931
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 931
Figure 105113928-A0202-12-0598-3963
<210> 932
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 932
Figure 105113928-A0202-12-0598-3964
<210> 933
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 933
Figure 105113928-A0202-12-0598-3965
<210> 934
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 934
Figure 105113928-A0202-12-0598-3966
<210> 935
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 935
Figure 105113928-A0202-12-0599-3967
<210> 936
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 936
Figure 105113928-A0202-12-0599-3968
<210> 937
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 937
Figure 105113928-A0202-12-0599-3969
<210> 938
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 938
Figure 105113928-A0202-12-0599-3970
<210> 939
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 939
Figure 105113928-A0202-12-0600-3971
<210> 940
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 940
Figure 105113928-A0202-12-0600-3972
<210> 941
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 941
Figure 105113928-A0202-12-0600-3973
<210> 942
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 942
Figure 105113928-A0202-12-0600-3974
<210> 943
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 943
Figure 105113928-A0202-12-0601-3975
<210> 944
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 944
Figure 105113928-A0202-12-0601-3976
<210> 945
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 945
Figure 105113928-A0202-12-0601-3977
<210> 946
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 946
Figure 105113928-A0202-12-0601-3978
<210> 947
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 947
Figure 105113928-A0202-12-0602-3979
<210> 948
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 948
Figure 105113928-A0202-12-0602-3980
<210> 949
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 949
Figure 105113928-A0202-12-0602-3981
<210> 950
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 950
Figure 105113928-A0202-12-0602-3982
<210> 951
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 951
Figure 105113928-A0202-12-0603-3983
<210> 952
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 952
Figure 105113928-A0202-12-0603-3984
<210> 953
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 953
Figure 105113928-A0202-12-0603-3985
<210> 954
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 954
Figure 105113928-A0202-12-0603-3986
<210> 955
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 955
Figure 105113928-A0202-12-0604-3987
<210> 956
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 956
Figure 105113928-A0202-12-0604-3988
<210> 957
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 957
Figure 105113928-A0202-12-0604-3989
<210> 958
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 958
Figure 105113928-A0202-12-0604-3990
<210> 959
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 959
Figure 105113928-A0202-12-0605-3991
<210> 960
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 960
Figure 105113928-A0202-12-0605-3992
<210> 961
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 961
Figure 105113928-A0202-12-0605-3993
<210> 962
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 962
Figure 105113928-A0202-12-0605-3994
<210> 963
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 963
Figure 105113928-A0202-12-0606-3995
<210> 964
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 964
Figure 105113928-A0202-12-0606-3996
<210> 965
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 965
Figure 105113928-A0202-12-0606-3997
<210> 966
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 966
Figure 105113928-A0202-12-0606-3998
<210> 967
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 967
Figure 105113928-A0202-12-0607-3999
<210> 968
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 968
Figure 105113928-A0202-12-0607-4000
<210> 969
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 969
Figure 105113928-A0202-12-0607-4001
<210> 970
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 970
Figure 105113928-A0202-12-0607-4002
<210> 971
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 971
Figure 105113928-A0202-12-0608-2527
<210> 972
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 972
Figure 105113928-A0202-12-0608-2528
<210> 973
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 973
Figure 105113928-A0202-12-0608-2529
<210> 974
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 974
Figure 105113928-A0202-12-0608-2530
<210> 975
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 975
Figure 105113928-A0202-12-0609-2531
<210> 976
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 976
Figure 105113928-A0202-12-0609-2532
<210> 977
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 977
Figure 105113928-A0202-12-0609-2533
<210> 978
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 978
Figure 105113928-A0202-12-0609-2534
<210> 979
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 979
Figure 105113928-A0202-12-0610-2535
<210> 980
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 980
Figure 105113928-A0202-12-0610-2536
<210> 981
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 981
Figure 105113928-A0202-12-0610-2537
<210> 982
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 982
Figure 105113928-A0202-12-0610-2538
<210> 983
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 983
Figure 105113928-A0202-12-0611-2539
<210> 984
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 984
Figure 105113928-A0202-12-0611-2540
<210> 985
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 985
Figure 105113928-A0202-12-0611-2541
<210> 986
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 986
Figure 105113928-A0202-12-0612-2542
<210> 987
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 987
Figure 105113928-A0202-12-0612-2543
<210> 988
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 988
Figure 105113928-A0202-12-0612-2544
<210> 989
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 989
Figure 105113928-A0202-12-0612-2545
<210> 990
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 990
Figure 105113928-A0202-12-0613-2546
<210> 991
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 991
Figure 105113928-A0202-12-0613-2547
<210> 992
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 992
Figure 105113928-A0202-12-0613-2548
<210> 993
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 993
Figure 105113928-A0202-12-0613-2549
<210> 994
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 994
Figure 105113928-A0202-12-0614-2550
<210> 995
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 995
Figure 105113928-A0202-12-0614-2551
<210> 996
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 996
Figure 105113928-A0202-12-0614-2552
<210> 997
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 997
Figure 105113928-A0202-12-0614-2553
<210> 998
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 998
Figure 105113928-A0202-12-0615-2554
<210> 999
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 999
Figure 105113928-A0202-12-0615-2555
<210> 1000
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1000
Figure 105113928-A0202-12-0615-2556
<210> 1001
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1001
Figure 105113928-A0202-12-0615-2557
<210> 1002
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1002
Figure 105113928-A0202-12-0616-2558
<210> 1003
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1003
Figure 105113928-A0202-12-0616-2559
<210> 1004
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1004
Figure 105113928-A0202-12-0616-2560
<210> 1005
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1005
Figure 105113928-A0202-12-0616-2561
<210> 1006
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1006
Figure 105113928-A0202-12-0617-2562
<210> 1007
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1007
Figure 105113928-A0202-12-0617-2563
<210> 1008
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1008
Figure 105113928-A0202-12-0617-2564
<210> 1009
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1009
Figure 105113928-A0202-12-0617-2565
<210> 1010
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1010
Figure 105113928-A0202-12-0618-2566
<210> 1011
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1011
Figure 105113928-A0202-12-0618-2567
<210> 1012
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1012
Figure 105113928-A0202-12-0618-2568
<210> 1013
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1013
Figure 105113928-A0202-12-0618-2569
<210> 1014
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1014
Figure 105113928-A0202-12-0619-2570
<210> 1015
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1015
Figure 105113928-A0202-12-0619-2571
<210> 1016
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1016
Figure 105113928-A0202-12-0619-2572
<210> 1017
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1017
Figure 105113928-A0202-12-0619-2573
<210> 1018
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1018
Figure 105113928-A0202-12-0620-2574
<210> 1019
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1019
Figure 105113928-A0202-12-0620-2575
<210> 1020
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1020
Figure 105113928-A0202-12-0620-2576
<210> 1021
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1021
Figure 105113928-A0202-12-0620-2577
<210> 1022
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1022
Figure 105113928-A0202-12-0621-2578
<210> 1023
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1023
Figure 105113928-A0202-12-0621-2579
<210> 1024
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1024
Figure 105113928-A0202-12-0621-2580
<210> 1025
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1025
Figure 105113928-A0202-12-0621-2581
<210> 1026
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1026
Figure 105113928-A0202-12-0622-2582
<210> 1027
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1027
Figure 105113928-A0202-12-0622-2583
<210> 1028
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1028
Figure 105113928-A0202-12-0622-2584
<210> 1029
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1029
Figure 105113928-A0202-12-0622-2585
<210> 1030
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1030
Figure 105113928-A0202-12-0623-2586
<210> 1031
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1031
Figure 105113928-A0202-12-0623-2587
<210> 1032
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1032
Figure 105113928-A0202-12-0623-2588
<210> 1033
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1033
Figure 105113928-A0202-12-0623-2589
<210> 1034
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1034
Figure 105113928-A0202-12-0624-2590
<210> 1035
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1035
Figure 105113928-A0202-12-0624-2591
<210> 1036
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1036
Figure 105113928-A0202-12-0624-2592
<210> 1037
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1037
Figure 105113928-A0202-12-0624-2593
<210> 1038
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1038
Figure 105113928-A0202-12-0625-2594
<210> 1039
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1039
Figure 105113928-A0202-12-0625-2595
<210> 1040
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1040
Figure 105113928-A0202-12-0625-2596
<210> 1041
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1041
Figure 105113928-A0202-12-0626-2597
<210> 1042
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1042
Figure 105113928-A0202-12-0626-2598
<210> 1043
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1043
Figure 105113928-A0202-12-0626-2599
<210> 1044
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1044
Figure 105113928-A0202-12-0626-2600
<210> 1045
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1045
Figure 105113928-A0202-12-0627-2601
<210> 1046
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1046
Figure 105113928-A0202-12-0627-2602
<210> 1047
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1047
Figure 105113928-A0202-12-0627-2603
<210> 1048
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1048
Figure 105113928-A0202-12-0627-2604
<210> 1049
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1049
Figure 105113928-A0202-12-0628-2605
<210> 1050
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1050
Figure 105113928-A0202-12-0628-2606
<210> 1051
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1051
Figure 105113928-A0202-12-0628-2607
<210> 1052
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1052
Figure 105113928-A0202-12-0628-2608
<210> 1053
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1053
Figure 105113928-A0202-12-0629-2609
<210> 1054
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1054
Figure 105113928-A0202-12-0629-2610
<210> 1055
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1055
Figure 105113928-A0202-12-0629-2611
<210> 1056
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1056
Figure 105113928-A0202-12-0629-2612
<210> 1057
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1057
Figure 105113928-A0202-12-0630-2613
<210> 1058
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1058
Figure 105113928-A0202-12-0630-2614
<210> 1059
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1059
Figure 105113928-A0202-12-0630-2615
<210> 1060
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1060
Figure 105113928-A0202-12-0630-2616
<210> 1061
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1061
Figure 105113928-A0202-12-0631-2617
<210> 1062
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1062
Figure 105113928-A0202-12-0631-2618
<210> 1063
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1063
Figure 105113928-A0202-12-0631-2619
<210> 1064
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1064
Figure 105113928-A0202-12-0631-2620
<210> 1065
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1065
Figure 105113928-A0202-12-0632-2621
<210> 1066
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1066
Figure 105113928-A0202-12-0632-2622
<210> 1067
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1067
Figure 105113928-A0202-12-0632-2623
<210> 1068
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1068
Figure 105113928-A0202-12-0632-2624
<210> 1069
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1069
Figure 105113928-A0202-12-0633-2625
<210> 1070
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1070
Figure 105113928-A0202-12-0633-2626
<210> 1071
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1071
Figure 105113928-A0202-12-0633-2627
<210> 1072
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1072
Figure 105113928-A0202-12-0633-2628
<210> 1073
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1073
Figure 105113928-A0202-12-0634-2629
<210> 1074
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1074
Figure 105113928-A0202-12-0634-2630
<210> 1075
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1075
Figure 105113928-A0202-12-0634-2631
<210> 1076
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1076
Figure 105113928-A0202-12-0634-2632
<210> 1077
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1077
Figure 105113928-A0202-12-0635-2633
<210> 1078
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1078
Figure 105113928-A0202-12-0635-2634
<210> 1079
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1079
Figure 105113928-A0202-12-0635-2635
<210> 1080
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1080
Figure 105113928-A0202-12-0635-2636
<210> 1081
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1081
Figure 105113928-A0202-12-0636-2637
<210> 1082
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1082
Figure 105113928-A0202-12-0636-2638
<210> 1083
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1083
Figure 105113928-A0202-12-0636-2639
<210> 1084
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1084
Figure 105113928-A0202-12-0636-2640
<210> 1085
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1085
Figure 105113928-A0202-12-0637-2641
<210> 1086
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1086
Figure 105113928-A0202-12-0637-2642
<210> 1087
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1087
Figure 105113928-A0202-12-0637-2643
<210> 1088
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1088
Figure 105113928-A0202-12-0637-2644
<210> 1089
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1089
Figure 105113928-A0202-12-0638-2645
<210> 1090
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1090
Figure 105113928-A0202-12-0638-2646
<210> 1091
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1091
Figure 105113928-A0202-12-0638-2647
<210> 1092
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1092
Figure 105113928-A0202-12-0638-2648
<210> 1093
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1093
Figure 105113928-A0202-12-0639-2649
<210> 1094
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1094
Figure 105113928-A0202-12-0639-2650
<210> 1095
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1095
Figure 105113928-A0202-12-0639-2651
<210> 1096
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1096
Figure 105113928-A0202-12-0640-2652
<210> 1097
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1097
Figure 105113928-A0202-12-0640-2653
<210> 1098
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1098
Figure 105113928-A0202-12-0640-2654
<210> 1099
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1099
Figure 105113928-A0202-12-0640-2655
<210> 1100
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1100
Figure 105113928-A0202-12-0641-2656
<210> 1101
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1101
Figure 105113928-A0202-12-0641-2657
<210> 1102
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1102
Figure 105113928-A0202-12-0641-2658
<210> 1103
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1103
Figure 105113928-A0202-12-0641-2659
<210> 1104
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1104
Figure 105113928-A0202-12-0642-2660
<210> 1105
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1105
Figure 105113928-A0202-12-0642-2661
<210> 1106
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1106
Figure 105113928-A0202-12-0642-2662
<210> 1107
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1107
Figure 105113928-A0202-12-0642-2663
<210> 1108
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1108
Figure 105113928-A0202-12-0643-2664
<210> 1109
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1109
Figure 105113928-A0202-12-0643-2665
<210> 1110
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1110
Figure 105113928-A0202-12-0643-2666
<210> 1111
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1111
Figure 105113928-A0202-12-0643-2667
<210> 1112
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1112
Figure 105113928-A0202-12-0644-2668
<210> 1113
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1113
Figure 105113928-A0202-12-0644-2669
<210> 1114
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1114
Figure 105113928-A0202-12-0644-2670
<210> 1115
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1115
Figure 105113928-A0202-12-0644-2671
<210> 1116
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1116
Figure 105113928-A0202-12-0645-2672
<210> 1117
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1117
Figure 105113928-A0202-12-0645-2673
<210> 1118
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1118
Figure 105113928-A0202-12-0645-2674
<210> 1119
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1119
Figure 105113928-A0202-12-0645-2675
<210> 1120
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1120
Figure 105113928-A0202-12-0646-2676
<210> 1121
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1121
Figure 105113928-A0202-12-0646-2677
<210> 1122
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1122
Figure 105113928-A0202-12-0646-2678
<210> 1123
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1123
Figure 105113928-A0202-12-0646-2679
<210> 1124
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1124
Figure 105113928-A0202-12-0647-2680
<210> 1125
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1125
Figure 105113928-A0202-12-0647-2681
<210> 1126
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1126
Figure 105113928-A0202-12-0647-2682
<210> 1127
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1127
Figure 105113928-A0202-12-0647-2683
<210> 1128
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1128
Figure 105113928-A0202-12-0648-2684
<210> 1129
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1129
Figure 105113928-A0202-12-0648-2685
<210> 1130
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1130
Figure 105113928-A0202-12-0648-2686
<210> 1131
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1131
Figure 105113928-A0202-12-0648-2687
<210> 1132
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1132
Figure 105113928-A0202-12-0649-2688
<210> 1133
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1133
Figure 105113928-A0202-12-0649-2689
<210> 1134
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1134
Figure 105113928-A0202-12-0649-2690
<210> 1135
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1135
Figure 105113928-A0202-12-0649-2691
<210> 1136
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1136
Figure 105113928-A0202-12-0650-2692
<210> 1137
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1137
Figure 105113928-A0202-12-0650-2693
<210> 1138
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1138
Figure 105113928-A0202-12-0650-2694
<210> 1139
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1139
Figure 105113928-A0202-12-0650-2695
<210> 1140
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1140
Figure 105113928-A0202-12-0651-2696
<210> 1141
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1141
Figure 105113928-A0202-12-0651-2697
<210> 1142
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1142
Figure 105113928-A0202-12-0651-2698
<210> 1143
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1143
Figure 105113928-A0202-12-0651-2699
<210> 1144
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1144
Figure 105113928-A0202-12-0652-2700
<210> 1145
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1145
Figure 105113928-A0202-12-0652-2701
<210> 1146
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1146
Figure 105113928-A0202-12-0652-2702
<210> 1147
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1147
Figure 105113928-A0202-12-0652-2703
<210> 1148
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1148
Figure 105113928-A0202-12-0653-2704
<210> 1149
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1149
Figure 105113928-A0202-12-0653-2705
<210> 1150
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1150
Figure 105113928-A0202-12-0653-2706
<210> 1151
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1151
Figure 105113928-A0202-12-0654-2707
<210> 1152
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1152
Figure 105113928-A0202-12-0654-2708
<210> 1153
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1153
Figure 105113928-A0202-12-0654-2709
<210> 1154
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1154
Figure 105113928-A0202-12-0654-2710
<210> 1155
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1155
Figure 105113928-A0202-12-0655-2711
<210> 1156
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1156
Figure 105113928-A0202-12-0655-2712
<210> 1157
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1157
Figure 105113928-A0202-12-0655-2713
<210> 1158
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1158
Figure 105113928-A0202-12-0655-2714
<210> 1159
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1159
Figure 105113928-A0202-12-0656-2715
<210> 1160
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1160
Figure 105113928-A0202-12-0656-2716
<210> 1161
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1161
Figure 105113928-A0202-12-0656-2717
<210> 1162
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1162
Figure 105113928-A0202-12-0656-2718
<210> 1163
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1163
Figure 105113928-A0202-12-0657-2719
<210> 1164
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1164
Figure 105113928-A0202-12-0657-2720
<210> 1165
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1165
Figure 105113928-A0202-12-0657-2721
<210> 1166
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1166
Figure 105113928-A0202-12-0657-2722
<210> 1167
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1167
Figure 105113928-A0202-12-0658-2723
<210> 1168
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1168
Figure 105113928-A0202-12-0658-2724
<210> 1169
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1169
Figure 105113928-A0202-12-0658-2725
<210> 1170
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1170
Figure 105113928-A0202-12-0658-2726
<210> 1171
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1171
Figure 105113928-A0202-12-0659-2727
<210> 1172
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1172
Figure 105113928-A0202-12-0659-2728
<210> 1173
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1173
Figure 105113928-A0202-12-0659-2729
<210> 1174
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1174
Figure 105113928-A0202-12-0659-2730
<210> 1175
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1175
Figure 105113928-A0202-12-0660-2731
<210> 1176
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1176
Figure 105113928-A0202-12-0660-2732
<210> 1177
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1177
Figure 105113928-A0202-12-0660-2733
<210> 1178
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1178
Figure 105113928-A0202-12-0660-2734
<210> 1179
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1179
Figure 105113928-A0202-12-0661-2735
<210> 1180
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1180
Figure 105113928-A0202-12-0661-2736
<210> 1181
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1181
Figure 105113928-A0202-12-0661-2737
<210> 1182
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1182
Figure 105113928-A0202-12-0661-2738
<210> 1183
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1183
Figure 105113928-A0202-12-0662-2739
<210> 1184
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1184
Figure 105113928-A0202-12-0662-2740
<210> 1185
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1185
Figure 105113928-A0202-12-0662-2741
<210> 1186
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1186
Figure 105113928-A0202-12-0662-2742
<210> 1187
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1187
Figure 105113928-A0202-12-0663-2743
<210> 1188
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1188
Figure 105113928-A0202-12-0663-2744
<210> 1189
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1189
Figure 105113928-A0202-12-0663-2745
<210> 1190
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1190
Figure 105113928-A0202-12-0663-2746
<210> 1191
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1191
Figure 105113928-A0202-12-0664-2747
<210> 1192
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1192
Figure 105113928-A0202-12-0664-2748
<210> 1193
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1193
Figure 105113928-A0202-12-0664-2749
<210> 1194
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1194
Figure 105113928-A0202-12-0664-2750
<210> 1195
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1195
Figure 105113928-A0202-12-0665-2751
<210> 1196
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1196
Figure 105113928-A0202-12-0665-2752
<210> 1197
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1197
Figure 105113928-A0202-12-0665-2753
<210> 1198
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1198
Figure 105113928-A0202-12-0665-2754
<210> 1199
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1199
Figure 105113928-A0202-12-0666-2755
<210> 1200
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1200
Figure 105113928-A0202-12-0666-2756
<210> 1201
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1201
Figure 105113928-A0202-12-0666-2757
<210> 1202
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1202
Figure 105113928-A0202-12-0666-2758
<210> 1203
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1203
Figure 105113928-A0202-12-0667-2759
<210> 1204
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1204
Figure 105113928-A0202-12-0667-2760
<210> 1205
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1205
Figure 105113928-A0202-12-0667-2761
<210> 1206
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1206
Figure 105113928-A0202-12-0668-2762
<210> 1207
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1207
Figure 105113928-A0202-12-0668-2763
<210> 1208
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1208
Figure 105113928-A0202-12-0668-2764
<210> 1209
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1209
Figure 105113928-A0202-12-0668-2765
<210> 1210
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1210
Figure 105113928-A0202-12-0669-2766
<210> 1211
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1211
Figure 105113928-A0202-12-0669-2767
<210> 1212
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1212
Figure 105113928-A0202-12-0669-2768
<210> 1213
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1213
Figure 105113928-A0202-12-0669-2769
<210> 1214
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1214
Figure 105113928-A0202-12-0670-2770
<210> 1215
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1215
Figure 105113928-A0202-12-0670-2771
<210> 1216
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1216
Figure 105113928-A0202-12-0670-2772
<210> 1217
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1217
Figure 105113928-A0202-12-0670-2773
<210> 1218
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1218
Figure 105113928-A0202-12-0671-2774
<210> 1219
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1219
Figure 105113928-A0202-12-0671-2775
<210> 1220
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1220
Figure 105113928-A0202-12-0671-2776
<210> 1221
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1221
Figure 105113928-A0202-12-0671-2777
<210> 1222
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1222
Figure 105113928-A0202-12-0672-2778
<210> 1223
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1223
Figure 105113928-A0202-12-0672-2779
<210> 1224
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1224
Figure 105113928-A0202-12-0672-2780
<210> 1225
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1225
Figure 105113928-A0202-12-0672-2781
<210> 1226
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1226
Figure 105113928-A0202-12-0673-2782
<210> 1227
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1227
Figure 105113928-A0202-12-0673-2783
<210> 1228
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1228
Figure 105113928-A0202-12-0673-2784
<210> 1229
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1229
Figure 105113928-A0202-12-0673-2785
<210> 1230
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1230
Figure 105113928-A0202-12-0674-2786
<210> 1231
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1231
Figure 105113928-A0202-12-0674-2787
<210> 1232
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1232
Figure 105113928-A0202-12-0674-2788
<210> 1233
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1233
Figure 105113928-A0202-12-0674-2789
<210> 1234
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1234
Figure 105113928-A0202-12-0675-2790
<210> 1235
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1235
Figure 105113928-A0202-12-0675-2791
<210> 1236
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1236
Figure 105113928-A0202-12-0675-2792
<210> 1237
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1237
Figure 105113928-A0202-12-0675-2793
<210> 1238
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1238
Figure 105113928-A0202-12-0676-2794
<210> 1239
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1239
Figure 105113928-A0202-12-0676-2795
<210> 1240
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1240
Figure 105113928-A0202-12-0676-2796
<210> 1241
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1241
Figure 105113928-A0202-12-0676-2797
<210> 1242
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1242
Figure 105113928-A0202-12-0677-2798
<210> 1243
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1243
Figure 105113928-A0202-12-0677-2799
<210> 1244
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1244
Figure 105113928-A0202-12-0677-2800
<210> 1245
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1245
Figure 105113928-A0202-12-0677-2801
<210> 1246
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1246
Figure 105113928-A0202-12-0678-2802
<210> 1247
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1247
Figure 105113928-A0202-12-0678-2803
<210> 1248
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1248
Figure 105113928-A0202-12-0678-2804
<210> 1249
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1249
Figure 105113928-A0202-12-0678-2805
<210> 1250
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1250
Figure 105113928-A0202-12-0679-2806
<210> 1251
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1251
Figure 105113928-A0202-12-0679-2807
<210> 1252
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1252
Figure 105113928-A0202-12-0679-2808
<210> 1253
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1253
Figure 105113928-A0202-12-0679-2809
<210> 1254
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1254
Figure 105113928-A0202-12-0680-2810
<210> 1255
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1255
Figure 105113928-A0202-12-0680-2811
<210> 1256
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1256
Figure 105113928-A0202-12-0680-2812
<210> 1257
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1257
Figure 105113928-A0202-12-0680-2813
<210> 1258
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1258
Figure 105113928-A0202-12-0681-2814
<210> 1259
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1259
Figure 105113928-A0202-12-0681-2815
<210> 1260
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1260
Figure 105113928-A0202-12-0681-2816
<210> 1261
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1261
Figure 105113928-A0202-12-0682-2817
<210> 1262
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1262
Figure 105113928-A0202-12-0682-2818
<210> 1263
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1263
Figure 105113928-A0202-12-0682-2819
<210> 1264
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1264
Figure 105113928-A0202-12-0682-2820
<210> 1265
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1265
Figure 105113928-A0202-12-0683-2821
<210> 1266
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1266
Figure 105113928-A0202-12-0683-2822
<210> 1267
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1267
Figure 105113928-A0202-12-0683-2823
<210> 1268
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1268
Figure 105113928-A0202-12-0683-2824
<210> 1269
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1269
Figure 105113928-A0202-12-0684-2825
<210> 1270
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1270
Figure 105113928-A0202-12-0684-2826
<210> 1271
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1271
Figure 105113928-A0202-12-0684-2827
<210> 1272
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1272
Figure 105113928-A0202-12-0684-2828
<210> 1273
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1273
Figure 105113928-A0202-12-0685-2829
<210> 1274
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1274
Figure 105113928-A0202-12-0685-2830
<210> 1275
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1275
Figure 105113928-A0202-12-0685-2831
<210> 1276
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1276
Figure 105113928-A0202-12-0685-2832
<210> 1277
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1277
Figure 105113928-A0202-12-0686-2833
<210> 1278
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1278
Figure 105113928-A0202-12-0686-2834
<210> 1279
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1279
Figure 105113928-A0202-12-0686-2835
<210> 1280
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1280
Figure 105113928-A0202-12-0686-2836
<210> 1281
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1281
Figure 105113928-A0202-12-0687-2837
<210> 1282
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1282
Figure 105113928-A0202-12-0687-2838
<210> 1283
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1283
Figure 105113928-A0202-12-0687-2839
<210> 1284
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1284
Figure 105113928-A0202-12-0687-2840
<210> 1285
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1285
Figure 105113928-A0202-12-0688-2841
<210> 1286
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1286
Figure 105113928-A0202-12-0688-2842
<210> 1287
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1287
Figure 105113928-A0202-12-0688-2843
<210> 1288
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1288
Figure 105113928-A0202-12-0688-2844
<210> 1289
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1289
Figure 105113928-A0202-12-0689-2845
<210> 1290
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1290
Figure 105113928-A0202-12-0689-2846
<210> 1291
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1291
Figure 105113928-A0202-12-0689-2847
<210> 1292
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1292
Figure 105113928-A0202-12-0689-2848
<210> 1293
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1293
Figure 105113928-A0202-12-0690-2849
<210> 1294
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1294
Figure 105113928-A0202-12-0690-2850
<210> 1295
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1295
Figure 105113928-A0202-12-0690-2851
<210> 1296
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1296
Figure 105113928-A0202-12-0690-2852
<210> 1297
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1297
Figure 105113928-A0202-12-0691-2853
<210> 1298
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1298
Figure 105113928-A0202-12-0691-2854
<210> 1299
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1299
Figure 105113928-A0202-12-0691-2855
<210> 1300
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1300
Figure 105113928-A0202-12-0691-2856
<210> 1301
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1301
Figure 105113928-A0202-12-0692-2857
<210> 1302
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1302
Figure 105113928-A0202-12-0692-2858
<210> 1303
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1303
Figure 105113928-A0202-12-0692-2859
<210> 1304
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1304
Figure 105113928-A0202-12-0692-2860
<210> 1305
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1305
Figure 105113928-A0202-12-0693-2861
<210> 1306
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1306
Figure 105113928-A0202-12-0693-2862
<210> 1307
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1307
Figure 105113928-A0202-12-0693-2863
<210> 1308
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1308
Figure 105113928-A0202-12-0693-2864
<210> 1309
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1309
Figure 105113928-A0202-12-0694-2865
<210> 1310
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1310
Figure 105113928-A0202-12-0694-2866
<210> 1311
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1311
Figure 105113928-A0202-12-0694-2867
<210> 1312
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1312
Figure 105113928-A0202-12-0694-2868
<210> 1313
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1313
Figure 105113928-A0202-12-0695-2869
<210> 1314
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1314
Figure 105113928-A0202-12-0695-2870
<210> 1315
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1315
Figure 105113928-A0202-12-0695-2871
<210> 1316
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1316
Figure 105113928-A0202-12-0696-2872
<210> 1317
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1317
Figure 105113928-A0202-12-0696-2873
<210> 1318
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1318
Figure 105113928-A0202-12-0696-2874
<210> 1319
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1319
Figure 105113928-A0202-12-0697-2875
<210> 1320
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1320
Figure 105113928-A0202-12-0697-2876
<210> 1321
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1321
Figure 105113928-A0202-12-0698-2877
<210> 1322
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1322
Figure 105113928-A0202-12-0698-2878
<210> 1323
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1323
Figure 105113928-A0202-12-0698-2879
<210> 1324
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1324
Figure 105113928-A0202-12-0699-2880
<210> 1325
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1325
Figure 105113928-A0202-12-0699-2881
<210> 1326
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1326
Figure 105113928-A0202-12-0699-2882
<210> 1327
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1327
Figure 105113928-A0202-12-0700-2883
<210> 1328
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1328
Figure 105113928-A0202-12-0700-2884
<210> 1329
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1329
Figure 105113928-A0202-12-0700-2885
<210> 1330
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1330
Figure 105113928-A0202-12-0701-2886
<210> 1331
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1331
Figure 105113928-A0202-12-0701-2887
<210> 1332
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1332
Figure 105113928-A0202-12-0701-2888
<210> 1333
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1333
Figure 105113928-A0202-12-0702-2889
<210> 1334
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1334
Figure 105113928-A0202-12-0702-2890
<210> 1335
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1335
Figure 105113928-A0202-12-0702-2891
<210> 1336
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1336
Figure 105113928-A0202-12-0703-2892
<210> 1337
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1337
Figure 105113928-A0202-12-0703-2893
<210> 1338
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1338
Figure 105113928-A0202-12-0703-2894
<210> 1339
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1339
Figure 105113928-A0202-12-0704-2895
<210> 1340
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1340
Figure 105113928-A0202-12-0704-2896
<210> 1341
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1341
Figure 105113928-A0202-12-0704-2897
<210> 1342
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1342
Figure 105113928-A0202-12-0705-2898
<210> 1343
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1343
Figure 105113928-A0202-12-0705-2899
<210> 1344
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1344
Figure 105113928-A0202-12-0705-2900
210> 1345
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1345
Figure 105113928-A0202-12-0706-2901
<210> 1346
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1346
Figure 105113928-A0202-12-0706-2902
<210> 1347
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1347
Figure 105113928-A0202-12-0706-2903
<210> 1348
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1348
Figure 105113928-A0202-12-0707-2904
<210> 1349
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1349
Figure 105113928-A0202-12-0707-2905
<210> 1350
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1350
Figure 105113928-A0202-12-0708-2906
<210> 1351
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1351
Figure 105113928-A0202-12-0708-2907
<210> 1352
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1352
Figure 105113928-A0202-12-0708-2908
<210> 1353
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1353
Figure 105113928-A0202-12-0709-2909
<210> 1354
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1354
Figure 105113928-A0202-12-0709-2910
<210> 1355
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1355
Figure 105113928-A0202-12-0709-2911
<210> 1356
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1356
Figure 105113928-A0202-12-0710-2912
<210> 1357
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1357
Figure 105113928-A0202-12-0710-2913
<210> 1358
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1358
Figure 105113928-A0202-12-0710-2914
<210> 1359
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1359
Figure 105113928-A0202-12-0711-2915
<210> 1360
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1360
Figure 105113928-A0202-12-0711-2916
<210> 1361
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1361
Figure 105113928-A0202-12-0711-2917
<210> 1362
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1362
Figure 105113928-A0202-12-0712-2918
<210> 1363
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1363
Figure 105113928-A0202-12-0712-2919
<210> 1364
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1364
Figure 105113928-A0202-12-0712-2920
<210> 1365
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1365
Figure 105113928-A0202-12-0713-2921
<210> 1366
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1366
Figure 105113928-A0202-12-0713-2922
<210> 1367
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1367
Figure 105113928-A0202-12-0713-2923
<210> 1368
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1368
Figure 105113928-A0202-12-0714-2924
<210> 1369
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1369
Figure 105113928-A0202-12-0714-2925
<210> 1370
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1370
Figure 105113928-A0202-12-0714-2926
<210> 1371
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1371
Figure 105113928-A0202-12-0715-2927
<210> 1372
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1372
Figure 105113928-A0202-12-0715-2928
<210> 1373
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1373
Figure 105113928-A0202-12-0715-2929
<210> 1374
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1374
Figure 105113928-A0202-12-0716-2930
<210> 1375
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1375
Figure 105113928-A0202-12-0716-2931
<210> 1376
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1376
Figure 105113928-A0202-12-0717-2932
<210> 1377
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1377
Figure 105113928-A0202-12-0717-2933
<210> 1378
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1378
Figure 105113928-A0202-12-0717-2934
<210> 1379
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1379
Figure 105113928-A0202-12-0718-2935
<210> 1380
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1380
Figure 105113928-A0202-12-0718-2936
<210> 1381
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1381
Figure 105113928-A0202-12-0718-2937
<210> 1382
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1382
Figure 105113928-A0202-12-0719-2938
<210> 1383
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1383
Figure 105113928-A0202-12-0719-2939
<210> 1384
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1384
Figure 105113928-A0202-12-0719-2940
<210> 1385
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1385
Figure 105113928-A0202-12-0720-2941
<210> 1386
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1386
Figure 105113928-A0202-12-0720-2942
<210> 1387
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1387
Figure 105113928-A0202-12-0720-2943
<210> 1388
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1388
Figure 105113928-A0202-12-0721-2944
<210> 1389
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1389
Figure 105113928-A0202-12-0721-2945
<210> 1390
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1390
Figure 105113928-A0202-12-0721-2946
<210> 1391
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1391
Figure 105113928-A0202-12-0722-2947
<210> 1392
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1392
Figure 105113928-A0202-12-0722-2948
<210> 1393
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1393
Figure 105113928-A0202-12-0722-2949
<210> 1394
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1394
Figure 105113928-A0202-12-0723-2950
<210> 1395
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1395
Figure 105113928-A0202-12-0723-2951
<210> 1396
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1396
Figure 105113928-A0202-12-0723-2952
<210> 1397
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1397
Figure 105113928-A0202-12-0724-2953
<210> 1398
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1398
Figure 105113928-A0202-12-0724-2954
<210> 1399
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1399
Figure 105113928-A0202-12-0724-2955
<210> 1400
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1400
Figure 105113928-A0202-12-0725-2956
<210> 1401
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1401
Figure 105113928-A0202-12-0725-2957
<210> 1402
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1402
Figure 105113928-A0202-12-0725-2958
<210> 1403
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1403
Figure 105113928-A0202-12-0726-2959
<210> 1404
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1404
Figure 105113928-A0202-12-0726-2960
<210> 1405
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1405
Figure 105113928-A0202-12-0727-2961
<210> 1406
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1406
Figure 105113928-A0202-12-0727-2962
<210> 1407
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1407
Figure 105113928-A0202-12-0727-2963
<210> 1408
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1408
Figure 105113928-A0202-12-0728-2964
<210> 1409
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1409
Figure 105113928-A0202-12-0728-2965
<210> 1410
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1410
Figure 105113928-A0202-12-0728-2966
<210> 1411
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1411
Figure 105113928-A0202-12-0729-2967
<210> 1412
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1412
Figure 105113928-A0202-12-0729-2968
<210> 1413
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1413
Figure 105113928-A0202-12-0729-2969
<210> 1414
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1414
Figure 105113928-A0202-12-0730-2970
<210> 1415
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1415
Figure 105113928-A0202-12-0730-2971
<210> 1416
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1416
Figure 105113928-A0202-12-0730-2972
<210> 1417
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1417
Figure 105113928-A0202-12-0731-2973
<210> 1418
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1418
Figure 105113928-A0202-12-0731-2974
<210> 1419
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1419
Figure 105113928-A0202-12-0731-2975
<210> 1420
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1420
Figure 105113928-A0202-12-0732-2976
<210> 1421
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1421
Figure 105113928-A0202-12-0732-2977
<210> 1422
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1422
Figure 105113928-A0202-12-0732-2978
<210> 1423
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1423
Figure 105113928-A0202-12-0733-2979
<210> 1424
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1424
Figure 105113928-A0202-12-0733-2980
<210> 1425
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1425
Figure 105113928-A0202-12-0733-2981
<210> 1426
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1426
Figure 105113928-A0202-12-0734-2982
<210> 1427
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1427
Figure 105113928-A0202-12-0734-2983
<210> 1428
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1428
Figure 105113928-A0202-12-0734-2984
<210> 1429
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1429
Figure 105113928-A0202-12-0735-2985
<210> 1430
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1430
Figure 105113928-A0202-12-0735-2986
<210> 1431
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1431
Figure 105113928-A0202-12-0736-2987
<210> 1432
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1432
Figure 105113928-A0202-12-0736-2988
<210> 1433
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1433
Figure 105113928-A0202-12-0736-2989
<210> 1434
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1434
Figure 105113928-A0202-12-0737-2990
<210> 1435
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1435
Figure 105113928-A0202-12-0737-2991
<210> 1436
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1436
Figure 105113928-A0202-12-0737-2992
<210> 1437
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1437
Figure 105113928-A0202-12-0738-2993
<210> 1438
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1438
Figure 105113928-A0202-12-0738-2994
<210> 1439
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1439
Figure 105113928-A0202-12-0738-2995
<210> 1440
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=”合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1440
Figure 105113928-A0202-12-0739-2996
<210> 1441
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1441
Figure 105113928-A0202-12-0739-2997
<210> 1442
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1442
Figure 105113928-A0202-12-0739-2998
<210> 1443
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1443
Figure 105113928-A0202-12-0740-2999
<210> 1444
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1444
Figure 105113928-A0202-12-0740-3000
<210> 1445
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1445
Figure 105113928-A0202-12-0740-3001
<210> 1446
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1446
Figure 105113928-A0202-12-0741-3002
<210> 1447
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1447
Figure 105113928-A0202-12-0741-3003
<210> 1448
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1448
Figure 105113928-A0202-12-0741-3004
<210> 1449
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1449
Figure 105113928-A0202-12-0742-3005
<210> 1450
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1450
Figure 105113928-A0202-12-0742-3006
<210> 1451
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1451
Figure 105113928-A0202-12-0742-3007
<210> 1452
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1452
Figure 105113928-A0202-12-0743-3008
<210> 1453
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1453
Figure 105113928-A0202-12-0743-3009
<210> 1454
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1454
Figure 105113928-A0202-12-0743-3010
<210> 1455
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1455
Figure 105113928-A0202-12-0744-3011
<210> 1456
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1456
Figure 105113928-A0202-12-0744-3012
<210> 1457
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1457
Figure 105113928-A0202-12-0744-3013
<210> 1458
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1458
Figure 105113928-A0202-12-0745-3014
<210> 1459
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1459
Figure 105113928-A0202-12-0745-3015
<210> 1460
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1460
Figure 105113928-A0202-12-0746-3016
<210> 1461
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1461
Figure 105113928-A0202-12-0746-3017
<210> 1462
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1462
Figure 105113928-A0202-12-0746-3018
<210> 1463
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1463
Figure 105113928-A0202-12-0747-3019
<210> 1464
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1464
Figure 105113928-A0202-12-0747-3020
<210> 1465
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1465
Figure 105113928-A0202-12-0747-3021
<210> 1466
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1466
Figure 105113928-A0202-12-0748-3022
<210> 1467
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1467
Figure 105113928-A0202-12-0748-3023
<210> 1468
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1468
Figure 105113928-A0202-12-0748-3024
<210> 1469
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1469
Figure 105113928-A0202-12-0749-3025
<210> 1470
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1470
Figure 105113928-A0202-12-0749-3026
<210> 1471
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1471
Figure 105113928-A0202-12-0749-3027
<210> 1472
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1472
Figure 105113928-A0202-12-0750-3028
<210> 1473
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1473
Figure 105113928-A0202-12-0750-3029
<210> 1474
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1474
Figure 105113928-A0202-12-0750-3030
<210> 1475
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1475
Figure 105113928-A0202-12-0751-3031
<210> 1476
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=”合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1476
Figure 105113928-A0202-12-0751-3032
<210> 1477
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1477
Figure 105113928-A0202-12-0751-3033
<210> 1478
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1478
Figure 105113928-A0202-12-0752-3034
<210> 1479
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1479
Figure 105113928-A0202-12-0752-3035
<210> 1480
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1480
Figure 105113928-A0202-12-0752-3036
<210> 1481
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1481
Figure 105113928-A0202-12-0753-3037
<210> 1482
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1482
Figure 105113928-A0202-12-0753-3038
<210> 1483
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1483
Figure 105113928-A0202-12-0753-3039
<210> 1484
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1484
Figure 105113928-A0202-12-0754-3040
<210> 1485
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1485
Figure 105113928-A0202-12-0754-3041
<210> 1486
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1486
Figure 105113928-A0202-12-0755-3042
<210> 1487
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1487
Figure 105113928-A0202-12-0755-3043
<210> 1488
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1488
Figure 105113928-A0202-12-0755-3044
<210> 1489
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1489
Figure 105113928-A0202-12-0756-3045
<210> 1490
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1490
Figure 105113928-A0202-12-0756-3046
<210> 1491
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1491
Figure 105113928-A0202-12-0756-3047
<210> 1492
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1492
Figure 105113928-A0202-12-0757-3048
<210> 1493
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1493
Figure 105113928-A0202-12-0757-3049
<210> 1494
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1494
Figure 105113928-A0202-12-0757-3050
<210> 1495
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1495
Figure 105113928-A0202-12-0758-3051
<210> 1496
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1496
Figure 105113928-A0202-12-0758-3052
<210> 1497
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1497
Figure 105113928-A0202-12-0758-3053
<210> 1498
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1498
Figure 105113928-A0202-12-0759-3054
<210> 1499
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1499
Figure 105113928-A0202-12-0759-3055
<210> 1500
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1500
Figure 105113928-A0202-12-0759-3056
<210> 1501
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1501
Figure 105113928-A0202-12-0760-3057
<210> 1502
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1502
Figure 105113928-A0202-12-0760-3058
<210> 1503
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1503
Figure 105113928-A0202-12-0760-3059
<210> 1504
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1504
Figure 105113928-A0202-12-0761-3060
<210> 1505
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1505
Figure 105113928-A0202-12-0761-3061
<210> 1506
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1506
Figure 105113928-A0202-12-0761-3062
<210> 1507
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1507
Figure 105113928-A0202-12-0762-3063
<210> 1508
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1508
Figure 105113928-A0202-12-0762-3064
<210> 1509
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1509
Figure 105113928-A0202-12-0762-3065
<210> 1510
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1510
Figure 105113928-A0202-12-0763-3066
<210> 1511
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1511
Figure 105113928-A0202-12-0763-3067
<210> 1512
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1512
Figure 105113928-A0202-12-0763-3068
<210> 1513
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1513
Figure 105113928-A0202-12-0764-3069
<210> 1514
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1514
Figure 105113928-A0202-12-0764-3070
<210> 1515
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1515
Figure 105113928-A0202-12-0765-3071
<210> 1516
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1516
Figure 105113928-A0202-12-0765-3072
<210> 1517
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1517
Figure 105113928-A0202-12-0765-3073
<210> 1518
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1518
Figure 105113928-A0202-12-0766-3074
<210> 1519
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1519
Figure 105113928-A0202-12-0766-3075
<210> 1520
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1520
Figure 105113928-A0202-12-0766-3076
<210> 1521
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1521
Figure 105113928-A0202-12-0767-3077
<210> 1522
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1522
Figure 105113928-A0202-12-0767-3078
<210> 1523
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1523
Figure 105113928-A0202-12-0767-3079
<210> 1524
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1524
Figure 105113928-A0202-12-0768-3080
<210> 1525
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1525
Figure 105113928-A0202-12-0768-3081
<210> 1526
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1526
Figure 105113928-A0202-12-0768-3082
<210> 1527
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1527
Figure 105113928-A0202-12-0769-3083
<210> 1528
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1528
Figure 105113928-A0202-12-0769-3084
<210> 1529
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1529
Figure 105113928-A0202-12-0769-3085
<210> 1530
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1530
Figure 105113928-A0202-12-0770-3086
<210> 1531
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1531
Figure 105113928-A0202-12-0770-3087
<210> 1532
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1532
Figure 105113928-A0202-12-0770-3088
<210> 1533
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1533
Figure 105113928-A0202-12-0771-3089
<210> 1534
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1534
Figure 105113928-A0202-12-0771-3090
<210> 1535
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1535
Figure 105113928-A0202-12-0771-3091
<210> 1536
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1536
Figure 105113928-A0202-12-0772-3092
<210> 1537
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1537
Figure 105113928-A0202-12-0772-3093
<210> 1538
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=”合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1538
Figure 105113928-A0202-12-0772-3094
<210> 1539
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1539
Figure 105113928-A0202-12-0773-3095
<210> 1540
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1540
Figure 105113928-A0202-12-0773-3096
<210> 1541
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1541
Figure 105113928-A0202-12-0774-3097
<210> 1542
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1542
Figure 105113928-A0202-12-0774-3098
<210> 1543
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1543
Figure 105113928-A0202-12-0774-3099
<210> 1544
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1544
Figure 105113928-A0202-12-0775-3100
<210> 1545
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1545
Figure 105113928-A0202-12-0775-3101
<210> 1546
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1546
Figure 105113928-A0202-12-0775-3102
<210> 1547
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1547
Figure 105113928-A0202-12-0776-3103
<210> 1548
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1548
Figure 105113928-A0202-12-0776-3104
<210> 1549
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1549
Figure 105113928-A0202-12-0776-3105
<210> 1550
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1550
Figure 105113928-A0202-12-0777-3106
<210> 1551
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1551
Figure 105113928-A0202-12-0777-3107
<210> 1552
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1552
Figure 105113928-A0202-12-0777-3108
<210> 1553
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1553
Figure 105113928-A0202-12-0778-3109
<210> 1554
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1554
Figure 105113928-A0202-12-0778-3110
<210> 1555
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1555
Figure 105113928-A0202-12-0778-3111
<210> 1556
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1556
Figure 105113928-A0202-12-0779-3112
<210> 1557
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1557
Figure 105113928-A0202-12-0779-3113
<210> 1558
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1558
Figure 105113928-A0202-12-0779-3114
<210> 1559
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1559
Figure 105113928-A0202-12-0780-3115
<210> 1560
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1560
Figure 105113928-A0202-12-0780-3116
<210> 1561
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1561
Figure 105113928-A0202-12-0780-3117
<210> 1562
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1562
Figure 105113928-A0202-12-0781-3118
<210> 1563
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1563
Figure 105113928-A0202-12-0781-3119
<210> 1564
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1564
Figure 105113928-A0202-12-0781-3120
<210> 1565
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1565
Figure 105113928-A0202-12-0782-3121
<210> 1566
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1566
Figure 105113928-A0202-12-0782-3122
<210> 1567
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1567
Figure 105113928-A0202-12-0782-3123
<210> 1568
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1568
Figure 105113928-A0202-12-0783-3124
<210> 1569
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1569
Figure 105113928-A0202-12-0783-3125
<210> 1570
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1570
Figure 105113928-A0202-12-0784-3126
<210> 1571
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1571
Figure 105113928-A0202-12-0784-3127
<210> 1572
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1572
Figure 105113928-A0202-12-0784-3128
<210> 1573
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1573
Figure 105113928-A0202-12-0785-3129
<210> 1574
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1574
Figure 105113928-A0202-12-0785-3130
<210> 1575
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1575
Figure 105113928-A0202-12-0785-3131
<210> 1576
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1576
Figure 105113928-A0202-12-0786-3132
<210> 1577
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1577
Figure 105113928-A0202-12-0786-3133
<210> 1578
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1578
Figure 105113928-A0202-12-0786-3134
<210> 1579
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1579
Figure 105113928-A0202-12-0787-3135
<210> 1580
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1580
Figure 105113928-A0202-12-0787-3136
<210> 1581
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1581
Figure 105113928-A0202-12-0787-3137
<210> 1582
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1582
Figure 105113928-A0202-12-0788-3138
<210> 1583
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1583
Figure 105113928-A0202-12-0788-3139
<210> 1584
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1584
Figure 105113928-A0202-12-0788-3140
<210> 1585
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1585
Figure 105113928-A0202-12-0789-3141
<210> 1586
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1586
Figure 105113928-A0202-12-0789-3142
<210> 1587
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1587
Figure 105113928-A0202-12-0789-3143
<210> 1588
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1588
Figure 105113928-A0202-12-0790-3144
<210> 1589
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1589
Figure 105113928-A0202-12-0790-3145
<210> 1590
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1590
Figure 105113928-A0202-12-0790-3146
<210> 1591
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1591
Figure 105113928-A0202-12-0791-3147
<210> 1592
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1592
Figure 105113928-A0202-12-0791-3148
<210> 1593
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1593
Figure 105113928-A0202-12-0791-3149
<210> 1594
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1594
Figure 105113928-A0202-12-0792-3150
<210> 1595
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1595
Figure 105113928-A0202-12-0792-3151
<210> 1596
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1596
Figure 105113928-A0202-12-0793-3152
<210> 1597
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1597
Figure 105113928-A0202-12-0793-3153
<210> 1598
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1598
Figure 105113928-A0202-12-0793-3154
<210> 1599
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1599
Figure 105113928-A0202-12-0794-3155
<210> 1600
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1600
Figure 105113928-A0202-12-0794-3156
<210> 1601
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1601
Figure 105113928-A0202-12-0794-3157
<210> 1602
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1602
Figure 105113928-A0202-12-0795-3158
<210> 1603
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1603
Figure 105113928-A0202-12-0795-3159
<210> 1604
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1604
Figure 105113928-A0202-12-0795-3160
<210> 1605
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1605
Figure 105113928-A0202-12-0796-3161
<210> 1606
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1606
Figure 105113928-A0202-12-0796-3162
<210> 1607
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1607
Figure 105113928-A0202-12-0796-3163
<210> 1608
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1608
Figure 105113928-A0202-12-0797-3164
<210> 1609
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1609
Figure 105113928-A0202-12-0797-3165
<210> 1610
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1610
Figure 105113928-A0202-12-0797-3166
<210> 1611
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1611
Figure 105113928-A0202-12-0798-3167
<210> 1612
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1612
Figure 105113928-A0202-12-0798-3168
<210> 1613
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1613
Figure 105113928-A0202-12-0798-3169
<210> 1614
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1614
Figure 105113928-A0202-12-0799-3170
<210> 1615
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1615
Figure 105113928-A0202-12-0799-3171
<210> 1616
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1616
Figure 105113928-A0202-12-0799-3172
<210> 1617
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1617
Figure 105113928-A0202-12-0800-3173
<210> 1618
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1618
Figure 105113928-A0202-12-0800-3174
<210> 1619
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1619
Figure 105113928-A0202-12-0800-3175
<210> 1620
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1620
Figure 105113928-A0202-12-0801-3176
<210> 1621
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1621
Figure 105113928-A0202-12-0801-3177
<210> 1622
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1622
Figure 105113928-A0202-12-0801-3178
<210> 1623
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1623
Figure 105113928-A0202-12-0802-3179
<210> 1624
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1624
Figure 105113928-A0202-12-0802-3180
<210> 1625
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1625
Figure 105113928-A0202-12-0803-3181
<210> 1626
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1626
Figure 105113928-A0202-12-0803-3182
<210> 1627
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1627
Figure 105113928-A0202-12-0803-3183
<210> 1628
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1628
Figure 105113928-A0202-12-0804-3184
<210> 1629
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1629
Figure 105113928-A0202-12-0804-3185
<210> 1630
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1630
Figure 105113928-A0202-12-0804-3186
<210> 1631
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1631
Figure 105113928-A0202-12-0805-3187
<210> 1632
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1632
Figure 105113928-A0202-12-0805-3188
<210> 1633
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1633
Figure 105113928-A0202-12-0805-3189
<210> 1634
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1634
Figure 105113928-A0202-12-0806-3190
<210> 1635
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1635
Figure 105113928-A0202-12-0806-3191
<210> 1636
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1636
Figure 105113928-A0202-12-0806-3192
<210> 1637
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1637
Figure 105113928-A0202-12-0807-3193
<210> 1638
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1638
Figure 105113928-A0202-12-0807-3194
<210> 1639
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1639
Figure 105113928-A0202-12-0807-3195
<210> 1640
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1640
Figure 105113928-A0202-12-0808-3196
<210> 1641
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1641
Figure 105113928-A0202-12-0808-3197
<210> 1642
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1642
Figure 105113928-A0202-12-0808-3198
<210> 1643
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1643
Figure 105113928-A0202-12-0809-3199
<210> 1644
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1644
Figure 105113928-A0202-12-0809-3200
<210> 1645
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1645
Figure 105113928-A0202-12-0809-3201
<210> 1646
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1646
Figure 105113928-A0202-12-0810-3202
<210> 1647
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1647
Figure 105113928-A0202-12-0810-3203
<210> 1648
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1648
Figure 105113928-A0202-12-0810-3204
<210> 1649
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1649
Figure 105113928-A0202-12-0811-1813
<210> 1650
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1650
Figure 105113928-A0202-12-0811-1814
<210> 1651
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1651
Figure 105113928-A0202-12-0812-1815
<210> 1652
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1652
Figure 105113928-A0202-12-0812-1816
<210> 1653
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1653
Figure 105113928-A0202-12-0812-1817
<210> 1654
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1654
Figure 105113928-A0202-12-0813-1818
<210> 1655
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1655
Figure 105113928-A0202-12-0813-1819
<210> 1656
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1656
Figure 105113928-A0202-12-0813-1820
<210> 1657
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1657
Figure 105113928-A0202-12-0814-1821
<210> 1658
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1658
Figure 105113928-A0202-12-0814-1822
<210> 1659
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1659
Figure 105113928-A0202-12-0814-1823
<210> 1660
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1660
Figure 105113928-A0202-12-0815-1824
<210> 1661
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1661
Figure 105113928-A0202-12-0815-1825
<210> 1662
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1662
Figure 105113928-A0202-12-0815-1826
<210> 1663
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1663
Figure 105113928-A0202-12-0816-1827
<210> 1664
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1664
Figure 105113928-A0202-12-0816-1828
<210> 1665
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1665
Figure 105113928-A0202-12-0816-1829
<210> 1666
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1666
Figure 105113928-A0202-12-0817-1830
<210> 1667
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1667
Figure 105113928-A0202-12-0817-1831
<210> 1668
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1668
Figure 105113928-A0202-12-0817-1832
<210> 1669
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1669
Figure 105113928-A0202-12-0818-1833
<210> 1670
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1670
Figure 105113928-A0202-12-0818-1834
<210> 1671
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1671
Figure 105113928-A0202-12-0818-1835
<210> 1672
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1672
Figure 105113928-A0202-12-0819-1836
<210> 1673
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1673
Figure 105113928-A0202-12-0819-1837
<210> 1674
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1674
Figure 105113928-A0202-12-0819-1838
<210> 1675
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1675
Figure 105113928-A0202-12-0820-1839
<210> 1676
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1676
Figure 105113928-A0202-12-0820-1840
<210> 1677
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1677
Figure 105113928-A0202-12-0820-1841
<210> 1678
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1678
Figure 105113928-A0202-12-0821-1842
<210> 1679
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1679
Figure 105113928-A0202-12-0821-1843
<210> 1680
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1680
Figure 105113928-A0202-12-0822-1844
<210> 1681
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1681
Figure 105113928-A0202-12-0822-1845
<210> 1682
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1682
Figure 105113928-A0202-12-0822-1846
<210> 1683
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1683
Figure 105113928-A0202-12-0822-1847
<210> 1684
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1684
Figure 105113928-A0202-12-0823-1848
<210> 1685
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1685
Figure 105113928-A0202-12-0823-1849
<210> 1686
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1686
Figure 105113928-A0202-12-0823-1850
<210> 1687
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1687
Figure 105113928-A0202-12-0823-1851
<210> 1688
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1688
Figure 105113928-A0202-12-0824-1852
<210> 1689
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1689
Figure 105113928-A0202-12-0824-1853
<210> 1690
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1690
Figure 105113928-A0202-12-0824-1854
<210> 1691
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1691
Figure 105113928-A0202-12-0824-1855
<210> 1692
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1692
Figure 105113928-A0202-12-0825-1856
<210> 1693
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1693
Figure 105113928-A0202-12-0825-1857
<210> 1694
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1694
Figure 105113928-A0202-12-0825-1858
<210> 1695
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1695
Figure 105113928-A0202-12-0825-1859
<210> 1696
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1696
Figure 105113928-A0202-12-0826-1860
<210> 1697
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1697
Figure 105113928-A0202-12-0826-1861
<210> 1698
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1698
Figure 105113928-A0202-12-0826-1862
<210> 1699
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1699
Figure 105113928-A0202-12-0826-1863
<210> 1700
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1700
Figure 105113928-A0202-12-0827-1864
<210> 1701
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1701
Figure 105113928-A0202-12-0827-1865
<210> 1702
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1702
Figure 105113928-A0202-12-0827-1866
<210> 1703
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1703
Figure 105113928-A0202-12-0827-1867
<210> 1704
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1704
Figure 105113928-A0202-12-0828-1868
<210> 1705
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1705
Figure 105113928-A0202-12-0828-1869
<210> 1706
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1706
Figure 105113928-A0202-12-0828-1870
<210> 1707
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1707
Figure 105113928-A0202-12-0828-1871
<210> 1708
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1708
Figure 105113928-A0202-12-0829-1872
<210> 1709
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1709
Figure 105113928-A0202-12-0829-1873
<210> 1710
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1710
Figure 105113928-A0202-12-0829-1874
<210> 1711
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1711
Figure 105113928-A0202-12-0830-1875
<210> 1712
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1712
Figure 105113928-A0202-12-0830-1876
<210> 1713
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1713
Figure 105113928-A0202-12-0830-1877
<210> 1714
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1714
Figure 105113928-A0202-12-0830-1878
<210> 1715
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1715
Figure 105113928-A0202-12-0831-1879
<210> 1716
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1716
Figure 105113928-A0202-12-0831-1880
<210> 1717
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1717
Figure 105113928-A0202-12-0831-1881
<210> 1718
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1718
Figure 105113928-A0202-12-0831-1882
<210> 1719
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1719
Figure 105113928-A0202-12-0832-1883
<210> 1720
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1720
Figure 105113928-A0202-12-0832-1884
<210> 1721
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1721
Figure 105113928-A0202-12-0832-1885
<210> 1722
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1722
Figure 105113928-A0202-12-0832-1886
<210> 1723
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1723
Figure 105113928-A0202-12-0833-1887
<210> 1724
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1724
Figure 105113928-A0202-12-0833-1888
<210> 1725
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1725
Figure 105113928-A0202-12-0833-1889
<210> 1726
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1726
Figure 105113928-A0202-12-0833-1890
<210> 1727
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1727
Figure 105113928-A0202-12-0834-1891
<210> 1728
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1728
Figure 105113928-A0202-12-0834-1892
<210> 1729
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1729
Figure 105113928-A0202-12-0834-1893
<210> 1730
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1730
Figure 105113928-A0202-12-0834-1894
<210> 1731
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1731
Figure 105113928-A0202-12-0835-1895
<210> 1732
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1732
Figure 105113928-A0202-12-0835-1896
<210> 1733
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1733
Figure 105113928-A0202-12-0835-1897
<210> 1734
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1734
Figure 105113928-A0202-12-0835-1898
<210> 1735
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1735
Figure 105113928-A0202-12-0836-1899
<210> 1736
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1736
Figure 105113928-A0202-12-0836-1900
<210> 1737
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1737
Figure 105113928-A0202-12-0836-1901
<210> 1738
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1738
Figure 105113928-A0202-12-0836-1902
<210> 1739
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1739
Figure 105113928-A0202-12-0837-1903
<210> 1740
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1740
Figure 105113928-A0202-12-0837-1904
<210> 1741
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1741
Figure 105113928-A0202-12-0837-1905
<210> 1742
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1742
Figure 105113928-A0202-12-0837-1906
<210> 1743
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1743
Figure 105113928-A0202-12-0838-1907
<210> 1744
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1744
Figure 105113928-A0202-12-0838-1908
<210> 1745
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1745
Figure 105113928-A0202-12-0838-1909
<210> 1746
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1746
Figure 105113928-A0202-12-0838-1910
<210> 1747
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1747
Figure 105113928-A0202-12-0839-1911
<210> 1748
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1748
Figure 105113928-A0202-12-0839-1912
<210> 1749
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1749
Figure 105113928-A0202-12-0839-1913
<210> 1750
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1750
Figure 105113928-A0202-12-0839-1914
<210> 1751
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1751
Figure 105113928-A0202-12-0840-1915
<210> 1752
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1752
Figure 105113928-A0202-12-0840-1916
<210> 1753
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1753
Figure 105113928-A0202-12-0840-1917
<210> 1754
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1754
Figure 105113928-A0202-12-0840-1918
<210> 1755
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1755
Figure 105113928-A0202-12-0841-1919
<210> 1756
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1756
Figure 105113928-A0202-12-0841-1920
<210> 1757
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1757
Figure 105113928-A0202-12-0841-1921
<210> 1758
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1758
Figure 105113928-A0202-12-0841-1922
<210> 1759
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1759
Figure 105113928-A0202-12-0842-1923
<210> 1760
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1760
Figure 105113928-A0202-12-0842-1924
<210> 1761
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1761
Figure 105113928-A0202-12-0842-1925
<210> 1762
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1762
Figure 105113928-A0202-12-0842-1926
<210> 1763
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1763
Figure 105113928-A0202-12-0843-1927
<210> 1764
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1764
Figure 105113928-A0202-12-0843-1928
<210> 1765
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1765
Figure 105113928-A0202-12-0843-1929
<210> 1766
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1766
Figure 105113928-A0202-12-0844-1930
<210> 1767
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1767
Figure 105113928-A0202-12-0844-1931
<210> 1768
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1768
Figure 105113928-A0202-12-0844-1932
<210> 1769
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1769
Figure 105113928-A0202-12-0844-1933
<210> 1770
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1770
Figure 105113928-A0202-12-0845-1934
<210> 1771
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1771
Figure 105113928-A0202-12-0845-1935
<210> 1772
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1772
Figure 105113928-A0202-12-0845-1936
<210> 1773
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1773
Figure 105113928-A0202-12-0845-1937
<210> 1774
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1774
Figure 105113928-A0202-12-0846-1938
<210> 1775
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1775
Figure 105113928-A0202-12-0846-1939
<210> 1776
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1776
Figure 105113928-A0202-12-0846-1940
<210> 1777
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1777
Figure 105113928-A0202-12-0846-1941
<210> 1778
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1778
Figure 105113928-A0202-12-0847-1942
<210> 1779
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1779
Figure 105113928-A0202-12-0847-1943
<210> 1780
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1780
Figure 105113928-A0202-12-0847-1944
<210> 1781
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1781
Figure 105113928-A0202-12-0847-1945
<210> 1782
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1782
Figure 105113928-A0202-12-0848-1946
<210> 1783
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1783
Figure 105113928-A0202-12-0848-1947
<210> 1784
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1784
Figure 105113928-A0202-12-0848-1948
<210> 1785
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1785
Figure 105113928-A0202-12-0848-1949
<210> 1786
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1786
Figure 105113928-A0202-12-0849-1950
<210> 1787
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1787
Figure 105113928-A0202-12-0849-1951
<210> 1788
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1788
Figure 105113928-A0202-12-0849-1952
<210> 1789
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1789
Figure 105113928-A0202-12-0849-1953
<210> 1790
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1790
Figure 105113928-A0202-12-0850-1954
<210> 1791
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1791
Figure 105113928-A0202-12-0850-1955
<210> 1792
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1792
Figure 105113928-A0202-12-0850-1956
<210> 1793
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1793
Figure 105113928-A0202-12-0850-1957
<210> 1794
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1794
Figure 105113928-A0202-12-0851-1958
<210> 1795
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1795
Figure 105113928-A0202-12-0851-1959
<210> 1796
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1796
Figure 105113928-A0202-12-0851-1960
<210> 1797
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1797
Figure 105113928-A0202-12-0851-1961
<210> 1798
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1798
Figure 105113928-A0202-12-0852-1962
<210> 1799
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1799
Figure 105113928-A0202-12-0852-1963
<210> 1800
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1800
Figure 105113928-A0202-12-0852-1964
<210> 1801
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1801
Figure 105113928-A0202-12-0852-1965
<210> 1802
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1802
Figure 105113928-A0202-12-0853-1966
<210> 1803
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1803
Figure 105113928-A0202-12-0853-1967
<210> 1804
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1804
Figure 105113928-A0202-12-0853-1968
<210> 1805
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1805
Figure 105113928-A0202-12-0853-1969
<210> 1806
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1806
Figure 105113928-A0202-12-0854-1970
<210> 1807
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1807
Figure 105113928-A0202-12-0854-1971
<210> 1808
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1808
Figure 105113928-A0202-12-0854-1972
<210> 1809
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1809
Figure 105113928-A0202-12-0854-1973
<210> 1810
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1810
Figure 105113928-A0202-12-0855-1974
<210> 1811
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1811
Figure 105113928-A0202-12-0855-1975
<210> 1812
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1812
Figure 105113928-A0202-12-0855-1976
<210> 1813
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1813
Figure 105113928-A0202-12-0855-1977
<210> 1814
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1814
Figure 105113928-A0202-12-0856-1978
<210> 1815
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1815
Figure 105113928-A0202-12-0856-1979
<210> 1816
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1816
Figure 105113928-A0202-12-0856-1980
<210> 1817
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1817
Figure 105113928-A0202-12-0856-1981
<210> 1818
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1818
Figure 105113928-A0202-12-0857-1982
<210> 1819
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1819
Figure 105113928-A0202-12-0857-1983
<210> 1820
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1820
Figure 105113928-A0202-12-0857-1984
<210> 1821
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1821
Figure 105113928-A0202-12-0858-1985
<210> 1822
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1822
Figure 105113928-A0202-12-0858-1986
<210> 1823
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1823
Figure 105113928-A0202-12-0858-1987
<210> 1824
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1824
Figure 105113928-A0202-12-0858-1988
<210> 1825
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1825
Figure 105113928-A0202-12-0859-1989
<210> 1826
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1826
Figure 105113928-A0202-12-0859-1990
<210> 1827
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1827
Figure 105113928-A0202-12-0859-1991
<210> 1828
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1828
Figure 105113928-A0202-12-0859-1992
<210> 1829
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1829
Figure 105113928-A0202-12-0860-1993
<210> 1830
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1830
Figure 105113928-A0202-12-0860-1994
<210> 1831
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1831
Figure 105113928-A0202-12-0860-1995
<210> 1832
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1832
Figure 105113928-A0202-12-0860-1996
<210> 1833
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1833
Figure 105113928-A0202-12-0861-1997
<210> 1834
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1834
Figure 105113928-A0202-12-0861-1998
<210> 1835
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1835
Figure 105113928-A0202-12-0861-1999
<210> 1836
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1836
Figure 105113928-A0202-12-0861-2000
<210> 1837
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1837
Figure 105113928-A0202-12-0862-2001
<210> 1838
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1838
Figure 105113928-A0202-12-0862-2002
<210> 1839
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1839
Figure 105113928-A0202-12-0862-2003
<210> 1840
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1840
Figure 105113928-A0202-12-0862-2004
<210> 1841
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1841
Figure 105113928-A0202-12-0863-2005
<210> 1842
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1842
Figure 105113928-A0202-12-0863-2006
<210> 1843
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1843
Figure 105113928-A0202-12-0863-2007
<210> 1844
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1844
Figure 105113928-A0202-12-0863-2008
<210> 1845
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1845
Figure 105113928-A0202-12-0864-2009
<210> 1846
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1846
Figure 105113928-A0202-12-0864-2010
<210> 1847
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1847
Figure 105113928-A0202-12-0864-2011
<210> 1848
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1848
Figure 105113928-A0202-12-0864-2012
<210> 1849
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1849
Figure 105113928-A0202-12-0865-2013
<210> 1850
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1850
Figure 105113928-A0202-12-0865-2014
<210> 1851
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1851
Figure 105113928-A0202-12-0865-2015
<210> 1852
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1852
Figure 105113928-A0202-12-0865-2016
<210> 1853
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1853
Figure 105113928-A0202-12-0866-2017
<210> 1854
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1854
Figure 105113928-A0202-12-0866-2018
<210> 1855
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1855
Figure 105113928-A0202-12-0866-2019
<210> 1856
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1856
Figure 105113928-A0202-12-0866-2020
<210> 1857
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1857
Figure 105113928-A0202-12-0867-2021
<210> 1858
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1858
Figure 105113928-A0202-12-0867-2022
<210> 1859
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1859
Figure 105113928-A0202-12-0867-2023
<210> 1860
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1860
Figure 105113928-A0202-12-0867-2024
<210> 1861
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1861
Figure 105113928-A0202-12-0868-2025
<210> 1862
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1862
Figure 105113928-A0202-12-0868-2026
<210> 1863
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1863
Figure 105113928-A0202-12-0868-2027
<210> 1864
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1864
Figure 105113928-A0202-12-0868-2028
<210> 1865
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1865
Figure 105113928-A0202-12-0869-2029
<210> 1866
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1866
Figure 105113928-A0202-12-0869-2030
<210> 1867
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1867
Figure 105113928-A0202-12-0869-2031
<210> 1868
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1868
Figure 105113928-A0202-12-0869-2032
<210> 1869
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1869
Figure 105113928-A0202-12-0870-2033
<210> 1870
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1870
Figure 105113928-A0202-12-0870-2034
<210> 1871
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1871
Figure 105113928-A0202-12-0870-2035
<210> 1872
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1872
Figure 105113928-A0202-12-0870-2036
<210> 1873
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1873
Figure 105113928-A0202-12-0871-2037
<210> 1874
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1874
Figure 105113928-A0202-12-0871-2038
<210> 1875
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1875
Figure 105113928-A0202-12-0871-2039
<210> 1876
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1876
Figure 105113928-A0202-12-0872-2040
<210> 1877
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1877
Figure 105113928-A0202-12-0872-2041
<210> 1878
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1878
Figure 105113928-A0202-12-0872-2042
<210> 1879
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1879
Figure 105113928-A0202-12-0872-2043
<210> 1880
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1880
Figure 105113928-A0202-12-0873-2044
<210> 1881
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1881
Figure 105113928-A0202-12-0873-2045
<210> 1882
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1882
Figure 105113928-A0202-12-0873-2046
<210> 1883
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1883
Figure 105113928-A0202-12-0873-2047
<210> 1884
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1884
Figure 105113928-A0202-12-0874-2048
<210> 1885
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1885
Figure 105113928-A0202-12-0874-2049
<210> 1886
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1886
Figure 105113928-A0202-12-0874-2050
<210> 1887
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1887
Figure 105113928-A0202-12-0874-2051
<210> 1888
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1888
Figure 105113928-A0202-12-0875-2052
<210> 1889
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1889
Figure 105113928-A0202-12-0875-2053
<210> 1890
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1890
Figure 105113928-A0202-12-0875-2054
<210> 1891
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1891
Figure 105113928-A0202-12-0875-2055
<210> 1892
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1892
Figure 105113928-A0202-12-0876-2056
<210> 1893
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1893
Figure 105113928-A0202-12-0876-2057
<210> 1894
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1894
Figure 105113928-A0202-12-0876-2058
<210> 1895
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1895
Figure 105113928-A0202-12-0876-2059
<210> 1896
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1896
Figure 105113928-A0202-12-0877-2060
<210> 1897
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1897
Figure 105113928-A0202-12-0877-2061
<210> 1898
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1898
Figure 105113928-A0202-12-0877-2062
<210> 1899
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1899
Figure 105113928-A0202-12-0877-2063
<210> 1900
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1900
Figure 105113928-A0202-12-0878-2064
<210> 1901
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1901
Figure 105113928-A0202-12-0878-2065
<210> 1902
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1902
Figure 105113928-A0202-12-0878-2066
<210> 1903
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1903
Figure 105113928-A0202-12-0878-2067
<210> 1904
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1904
Figure 105113928-A0202-12-0879-2068
<210> 1905
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1905
Figure 105113928-A0202-12-0879-2069
<210> 1906
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1906
Figure 105113928-A0202-12-0879-2070
<210> 1907
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1907
Figure 105113928-A0202-12-0879-2071
<210> 1908
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1908
Figure 105113928-A0202-12-0880-2072
<210> 1909
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1909
Figure 105113928-A0202-12-0880-2073
<210> 1910
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1910
Figure 105113928-A0202-12-0880-2074
<210> 1911
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1911
Figure 105113928-A0202-12-0880-2075
<210> 1912
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1912
Figure 105113928-A0202-12-0881-2076
<210> 1913
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1913
Figure 105113928-A0202-12-0881-2077
<210> 1914
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1914
Figure 105113928-A0202-12-0881-2078
<210> 1915
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1915
Figure 105113928-A0202-12-0881-2079
<210> 1916
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1916
Figure 105113928-A0202-12-0882-2080
<210> 1917
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1917
Figure 105113928-A0202-12-0882-2082
<210> 1918
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1918
Figure 105113928-A0202-12-0882-2083
<210> 1919
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1919
Figure 105113928-A0202-12-0882-2084
<210> 1920
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1920
Figure 105113928-A0202-12-0883-2085
<210> 1921
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1921
Figure 105113928-A0202-12-0883-2086
<210> 1922
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1922
Figure 105113928-A0202-12-0883-2087
<210> 1923
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1923
Figure 105113928-A0202-12-0883-2088
<210> 1924
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1924
Figure 105113928-A0202-12-0884-2089
<210> 1925
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1925
Figure 105113928-A0202-12-0884-2090
<210> 1926
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1926
Figure 105113928-A0202-12-0884-2091
<210> 1927
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1927
Figure 105113928-A0202-12-0884-2092
<210> 1928
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1928
Figure 105113928-A0202-12-0885-2093
<210> 1929
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1929
Figure 105113928-A0202-12-0885-2094
<210> 1930
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1930
Figure 105113928-A0202-12-0885-2095
<210> 1931
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1931
Figure 105113928-A0202-12-0886-2096
<210> 1932
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1932
Figure 105113928-A0202-12-0886-2097
<210> 1933
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1933
Figure 105113928-A0202-12-0886-2098
<210> 1934
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1934
Figure 105113928-A0202-12-0886-2099
<210> 1935
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1935
Figure 105113928-A0202-12-0887-2100
<210> 1936
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1936
Figure 105113928-A0202-12-0887-2101
<210> 1937
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1937
Figure 105113928-A0202-12-0887-2102
<210> 1938
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1938
Figure 105113928-A0202-12-0887-2103
<210> 1939
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1939
Figure 105113928-A0202-12-0888-2104
<210> 1940
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1940
Figure 105113928-A0202-12-0888-2105
<210> 1941
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1941
Figure 105113928-A0202-12-0888-2106
<210> 1942
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1942
Figure 105113928-A0202-12-0888-2107
<210> 1943
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1943
Figure 105113928-A0202-12-0889-2108
<210> 1944
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1944
Figure 105113928-A0202-12-0889-2109
<210> 1945
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1945
Figure 105113928-A0202-12-0889-2110
<210> 1946
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1946
Figure 105113928-A0202-12-0889-2111
<210> 1947
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1047
Figure 105113928-A0202-12-0890-2112
<210> 1948
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1948
Figure 105113928-A0202-12-0890-2113
<210> 1949
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1949
Figure 105113928-A0202-12-0890-2114
<210> 1950
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1950
Figure 105113928-A0202-12-0891-2115
<210> 1951
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1951
Figure 105113928-A0202-12-0891-2116
<210> 1952
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1952
Figure 105113928-A0202-12-0891-2117
<210> 1953
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1953
Figure 105113928-A0202-12-0892-2118
<210> 1954
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1954
Figure 105113928-A0202-12-0892-2119
<210> 1955
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1955
Figure 105113928-A0202-12-0893-2120
<210> 1956
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1956
Figure 105113928-A0202-12-0893-2121
<210> 1957
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1957
Figure 105113928-A0202-12-0893-2122
<210> 1958
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1958
Figure 105113928-A0202-12-0894-2123
<210> 1959
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1959
Figure 105113928-A0202-12-0894-2124
<210> 1960
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1960
Figure 105113928-A0202-12-0894-2125
<210> 1961
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1961
Figure 105113928-A0202-12-0895-2126
<210> 1962
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1962
Figure 105113928-A0202-12-0895-2127
<210> 1963
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1963
Figure 105113928-A0202-12-0895-2128
<210> 1964
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1964
Figure 105113928-A0202-12-0896-2129
<210> 1965
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1965
Figure 105113928-A0202-12-0896-2130
<210> 1966
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1966
Figure 105113928-A0202-12-0896-2131
<210> 1967
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1967
Figure 105113928-A0202-12-0897-2132
<210> 1968
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1968
Figure 105113928-A0202-12-0897-2133
<210> 1969
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1969
Figure 105113928-A0202-12-0897-2134
<210> 1970
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1970
Figure 105113928-A0202-12-0898-2135
<210> 1971
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1971
Figure 105113928-A0202-12-0898-2136
<210> 1972
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1972
Figure 105113928-A0202-12-0898-2137
<210> 1973
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1973
Figure 105113928-A0202-12-0899-2138
<210> 1974
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1974
Figure 105113928-A0202-12-0899-2139
<210> 1975
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1975
Figure 105113928-A0202-12-0899-2140
<210> 1976
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1976
Figure 105113928-A0202-12-0900-2141
<210> 1977
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1977
Figure 105113928-A0202-12-0900-2142
<210> 1978
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1978
Figure 105113928-A0202-12-0900-2143
<210> 1979
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1979
Figure 105113928-A0202-12-0901-2144
<210> 1980
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1980
Figure 105113928-A0202-12-0901-2145
<210> 1981
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1981
Figure 105113928-A0202-12-0902-2146
<210> 1982
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1982
Figure 105113928-A0202-12-0902-2147
<210> 1983
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1983
Figure 105113928-A0202-12-0902-2148
<210> 1984
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1984
Figure 105113928-A0202-12-0903-2149
<210> 1985
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1985
Figure 105113928-A0202-12-0903-2150
<210> 1986
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1986
Figure 105113928-A0202-12-0903-2151
<210> 1987
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1987
Figure 105113928-A0202-12-0904-2152
<210> 1988
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1988
Figure 105113928-A0202-12-0904-2153
<210> 1989
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1989
Figure 105113928-A0202-12-0904-2154
<210> 1990
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1990
Figure 105113928-A0202-12-0905-2155
<210> 1991
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1991
Figure 105113928-A0202-12-0905-2156
<210> 1992
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1992
Figure 105113928-A0202-12-0905-2157
<210> 1993
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1993
Figure 105113928-A0202-12-0906-2158
<210> 1994
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1994
Figure 105113928-A0202-12-0906-2159
<210> 1995
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1995
Figure 105113928-A0202-12-0906-2160
<210> 1996
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1996
Figure 105113928-A0202-12-0907-2161
<210> 1997
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1997
Figure 105113928-A0202-12-0907-2162
<210> 1998
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1998
Figure 105113928-A0202-12-0907-2163
<210> 1999
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 1999
Figure 105113928-A0202-12-0908-2164
<210> 2000
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2000
Figure 105113928-A0202-12-0908-2165
<210> 2001
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2001
Figure 105113928-A0202-12-0908-2166
<210> 2002
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2002
Figure 105113928-A0202-12-0909-2167
<210> 2003
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2003
Figure 105113928-A0202-12-0909-2168
<210> 2004
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2004
Figure 105113928-A0202-12-0909-2169
<210> 2005
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2005
Figure 105113928-A0202-12-0910-2170
<210> 2006
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2006
Figure 105113928-A0202-12-0910-2171
<210> 2007
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2007
Figure 105113928-A0202-12-0910-2172
<210> 2008
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2008
Figure 105113928-A0202-12-0911-2173
<210> 2009
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2009
Figure 105113928-A0202-12-0911-2174
<210> 2010
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2010
Figure 105113928-A0202-12-0912-2175
<210> 2011
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2011
Figure 105113928-A0202-12-0912-2176
<210> 2012
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2012
Figure 105113928-A0202-12-0912-2177
<210> 2013
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2013
Figure 105113928-A0202-12-0913-2178
<210> 2014
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2014
Figure 105113928-A0202-12-0913-2179
<210> 2015
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2015
Figure 105113928-A0202-12-0913-2180
<210> 2016
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2016
Figure 105113928-A0202-12-0914-2181
<210> 2017
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2017
Figure 105113928-A0202-12-0914-2182
<210> 2018
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2018
Figure 105113928-A0202-12-0914-2183
<210> 2019
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2019
Figure 105113928-A0202-12-0915-2184
<210> 2020
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2020
Figure 105113928-A0202-12-0915-2185
<210> 2021
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2021
Figure 105113928-A0202-12-0915-2186
<210> 2022
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2022
Figure 105113928-A0202-12-0916-2187
<210> 2023
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2023
Figure 105113928-A0202-12-0916-2188
<210> 2024
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2024
Figure 105113928-A0202-12-0916-2189
<210> 2025
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2025
Figure 105113928-A0202-12-0916-2190
<210> 2026
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2026
Figure 105113928-A0202-12-0917-2191
<210> 2027
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2027
Figure 105113928-A0202-12-0917-2192
<210> 2028
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2028
Figure 105113928-A0202-12-0917-2193
<210> 2029
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2029
Figure 105113928-A0202-12-0917-2194
<210> 2030
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2030
Figure 105113928-A0202-12-0918-2195
<210> 2031
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2031
Figure 105113928-A0202-12-0918-2196
<210> 2032
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2032
Figure 105113928-A0202-12-0918-2197
<210> 2033
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2033
Figure 105113928-A0202-12-0918-2198
<210> 2034
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2034
Figure 105113928-A0202-12-0919-2199
<210> 2035
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2035
Figure 105113928-A0202-12-0919-2200
<210> 2036
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2036
Figure 105113928-A0202-12-0919-2201
<210> 2037
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2037
Figure 105113928-A0202-12-0919-2202
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2038
Figure 105113928-A0202-12-0920-2203
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2039
Figure 105113928-A0202-12-0920-2204
<210> 2040
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2040
Figure 105113928-A0202-12-0920-2205
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2041
Figure 105113928-A0202-12-0920-2206
<210> 2042
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2042
Figure 105113928-A0202-12-0921-2207
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2043
Figure 105113928-A0202-12-0921-2208
<210> 2044
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2044
Figure 105113928-A0202-12-0921-2209
<210> 2045
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2045
Figure 105113928-A0202-12-0921-2210
<210> 2046
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2046
Figure 105113928-A0202-12-0922-2211
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2047
Figure 105113928-A0202-12-0922-2212
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2048
Figure 105113928-A0202-12-0922-2213
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<213> 人工序列
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<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
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Figure 105113928-A0202-12-0922-2214
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<213> 人工序列
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<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
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Figure 105113928-A0202-12-0923-2215
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2051
Figure 105113928-A0202-12-0923-2216
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<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
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Figure 105113928-A0202-12-0923-2217
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<213> 人工序列
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<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2053
Figure 105113928-A0202-12-0923-2218
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2054
Figure 105113928-A0202-12-0924-2219
<210> 2055
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2055
Figure 105113928-A0202-12-0924-2220
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2056
Figure 105113928-A0202-12-0924-2221
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2057
Figure 105113928-A0202-12-0924-2222
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<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
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Figure 105113928-A0202-12-0925-2223
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2059
Figure 105113928-A0202-12-0925-2224
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2060
Figure 105113928-A0202-12-0925-2225
<210> 2061
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2061
Figure 105113928-A0202-12-0926-2226
<210> 2062
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2062
Figure 105113928-A0202-12-0926-2227
<210> 2063
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2063
Figure 105113928-A0202-12-0926-2228
<210> 2064
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2064
Figure 105113928-A0202-12-0926-2229
<210> 2065
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2065
Figure 105113928-A0202-12-0927-2230
<210> 2066
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2066
Figure 105113928-A0202-12-0927-2231
<210> 2067
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2067
Figure 105113928-A0202-12-0927-2232
<210> 2068
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2068
Figure 105113928-A0202-12-0927-2233
<210> 2069
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2069
Figure 105113928-A0202-12-0928-2234
<210> 2070
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2070
Figure 105113928-A0202-12-0928-2235
<210> 2071
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2071
Figure 105113928-A0202-12-0928-2236
<210> 2072
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2072
Figure 105113928-A0202-12-0928-2237
<210> 2073
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2073
Figure 105113928-A0202-12-0929-2238
<210> 2074
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2074
Figure 105113928-A0202-12-0929-2239
<210> 2075
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2075
Figure 105113928-A0202-12-0929-2240
<210> 2076
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2076
Figure 105113928-A0202-12-0929-2241
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2077
Figure 105113928-A0202-12-0930-2242
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2078
Figure 105113928-A0202-12-0930-2243
<210> 2079
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2079
Figure 105113928-A0202-12-0930-2244
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2080
Figure 105113928-A0202-12-0930-2245
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2081
Figure 105113928-A0202-12-0931-2246
<210> 2082
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2082
Figure 105113928-A0202-12-0931-2247
<210> 2083
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2083
Figure 105113928-A0202-12-0931-2248
<210> 2084
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2084
Figure 105113928-A0202-12-0931-2249
<210> 2085
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2085
Figure 105113928-A0202-12-0932-2250
<210> 2086
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2086
Figure 105113928-A0202-12-0932-2251
<210> 2087
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2087
Figure 105113928-A0202-12-0932-2252
<210> 2088
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2088
Figure 105113928-A0202-12-0932-2253
<210> 2089
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2089
Figure 105113928-A0202-12-0933-2254
<210> 2090
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2090
Figure 105113928-A0202-12-0933-2255
<210> 2091
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2091
Figure 105113928-A0202-12-0933-2256
<210> 2092
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2092
Figure 105113928-A0202-12-0933-2257
<210> 2093
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2093
Figure 105113928-A0202-12-0934-2258
<210> 2094
<211> 21
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2094
Figure 105113928-A0202-12-0934-2259
<210> 2095
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2095
Figure 105113928-A0202-12-0934-2260
<210> 2096
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2096
Figure 105113928-A0202-12-0934-2261
<210> 2097
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2097
Figure 105113928-A0202-12-0935-2262
<210> 2098
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2098
Figure 105113928-A0202-12-0935-2263
<210> 2099
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2099
Figure 105113928-A0202-12-0935-2264
<210> 2100
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2100
Figure 105113928-A0202-12-0935-2265
<210> 2101
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2101
Figure 105113928-A0202-12-0936-2266
<210> 2102
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2102
Figure 105113928-A0202-12-0936-2267
<210> 2103
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2103
Figure 105113928-A0202-12-0936-2268
<210> 2104
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2104
Figure 105113928-A0202-12-0936-2269
<210> 2105
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2105
Figure 105113928-A0202-12-0937-2270
<210> 2106
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2106
Figure 105113928-A0202-12-0937-2271
<210> 2107
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2107
Figure 105113928-A0202-12-0937-2272
<210> 2108
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2108
Figure 105113928-A0202-12-0937-2273
<210> 2109
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2109
Figure 105113928-A0202-12-0938-2274
<210> 2110
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2110
Figure 105113928-A0202-12-0938-2275
<210> 2111
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2111
Figure 105113928-A0202-12-0938-2276
<210> 2112
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2112
Figure 105113928-A0202-12-0938-2277
<210> 2113
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2113
Figure 105113928-A0202-12-0939-2278
<210> 2114
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2114
Figure 105113928-A0202-12-0939-2279
<210> 2115
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2115
Figure 105113928-A0202-12-0939-2280
<210> 2116
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2116
Figure 105113928-A0202-12-0940-2281
<210> 2117
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2117
Figure 105113928-A0202-12-0940-2282
<210> 2118
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2118
Figure 105113928-A0202-12-0940-2283
<210> 2119
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2119
Figure 105113928-A0202-12-0940-2284
<210> 2120
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2120
Figure 105113928-A0202-12-0941-2285
<210> 2121
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2121
Figure 105113928-A0202-12-0941-2286
<210> 2122
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2122
Figure 105113928-A0202-12-0941-2287
<210> 2123
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2123
Figure 105113928-A0202-12-0941-2288
<210> 2124
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2124
Figure 105113928-A0202-12-0942-2289
<210> 2125
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2125
Figure 105113928-A0202-12-0942-2290
<210> 2126
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2126
Figure 105113928-A0202-12-0942-2291
<210> 2127
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2127
Figure 105113928-A0202-12-0942-2292
<210> 2128
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2128
Figure 105113928-A0202-12-0943-2293
<210> 2129
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2129
Figure 105113928-A0202-12-0943-2294
<210> 2130
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2130
Figure 105113928-A0202-12-0943-2295
<210> 2131
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2131
Figure 105113928-A0202-12-0943-2296
<210> 2132
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2132
Figure 105113928-A0202-12-0944-2297
<210> 2133
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2133
Figure 105113928-A0202-12-0944-2298
<210> 2134
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2134
Figure 105113928-A0202-12-0944-2299
<210> 2135
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2135
Figure 105113928-A0202-12-0944-2300
<210> 2136
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2136
Figure 105113928-A0202-12-0945-2301
<210> 2137
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2137
Figure 105113928-A0202-12-0945-2302
<210> 2138
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2138
Figure 105113928-A0202-12-0945-2303
<210> 2139
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2139
Figure 105113928-A0202-12-0945-2304
<210> 2140
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2140
Figure 105113928-A0202-12-0946-2305
<210> 2141
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2141
Figure 105113928-A0202-12-0946-2306
<210> 2142
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2142
Figure 105113928-A0202-12-0946-2307
<210> 2143
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2143
Figure 105113928-A0202-12-0946-2308
<210> 2144
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2144
Figure 105113928-A0202-12-0947-2309
<210> 2145
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2145
Figure 105113928-A0202-12-0947-2310
<210> 2146
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2146
Figure 105113928-A0202-12-0947-2311
<210> 2147
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2147
Figure 105113928-A0202-12-0947-2312
<210> 2148
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2148
Figure 105113928-A0202-12-0948-2313
<210> 2149
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2149
Figure 105113928-A0202-12-0948-2314
<210> 2150
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2150
Figure 105113928-A0202-12-0948-2315
<210> 2151
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2151
Figure 105113928-A0202-12-0948-2316
<210> 2152
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2152
Figure 105113928-A0202-12-0949-2317
<210> 2153
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2153
Figure 105113928-A0202-12-0949-2318
<210> 2154
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2154
Figure 105113928-A0202-12-0949-2319
<210> 2155
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2155
Figure 105113928-A0202-12-0949-2320
<210> 2156
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2156
Figure 105113928-A0202-12-0950-2321
<210> 2157
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2157
Figure 105113928-A0202-12-0950-2322
<210> 2158
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2158
Figure 105113928-A0202-12-0950-2323
<210> 2159
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2159
Figure 105113928-A0202-12-0950-2324
<210> 2160
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2160
Figure 105113928-A0202-12-0951-2325
<210> 2161
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2161
Figure 105113928-A0202-12-0951-2326
<210> 2162
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2162
Figure 105113928-A0202-12-0951-2327
<210> 2163
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2163
Figure 105113928-A0202-12-0951-2328
<210> 2164
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2164
Figure 105113928-A0202-12-0952-2329
<210> 2165
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2165
Figure 105113928-A0202-12-0952-2330
<210> 2166
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2166
Figure 105113928-A0202-12-0952-2331
<210> 2167
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2167
Figure 105113928-A0202-12-0952-2332
<210> 2168
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2168
Figure 105113928-A0202-12-0953-2333
<210> 2169
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2169
Figure 105113928-A0202-12-0953-2334
<210> 2170
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2170
Figure 105113928-A0202-12-0953-2335
<210> 2171
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2171
Figure 105113928-A0202-12-0954-2336
<210> 2172
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2172
Figure 105113928-A0202-12-0954-2337
<210> 2173
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2173
Figure 105113928-A0202-12-0954-2338
<210> 2174
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2174
Figure 105113928-A0202-12-0954-2339
<210> 2175
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2175
Figure 105113928-A0202-12-0955-2340
<210> 2176
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2176
Figure 105113928-A0202-12-0955-2341
<210> 2177
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2177
Figure 105113928-A0202-12-0955-2342
<210> 2178
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2178
Figure 105113928-A0202-12-0955-2343
<210> 2179
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2179
Figure 105113928-A0202-12-0956-2344
<210> 2180
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2180
Figure 105113928-A0202-12-0956-2345
<210> 2181
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2181
Figure 105113928-A0202-12-0956-2346
<210> 2182
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2182
Figure 105113928-A0202-12-0956-2347
<210> 2183
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2183
Figure 105113928-A0202-12-0957-2348
<210> 2184
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2184
Figure 105113928-A0202-12-0957-2349
<210> 2185
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2185
Figure 105113928-A0202-12-0957-2350
<210> 2186
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2186
Figure 105113928-A0202-12-0957-2351
<210> 2187
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2187
Figure 105113928-A0202-12-0958-2352
<210> 2188
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2188
Figure 105113928-A0202-12-0958-2353
<210> 2189
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2189
Figure 105113928-A0202-12-0958-2354
<210> 2190
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2190
Figure 105113928-A0202-12-0958-2355
<210> 2191
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2191
Figure 105113928-A0202-12-0959-2356
<210> 2192
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2192
Figure 105113928-A0202-12-0959-2358
<210> 2193
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2193
Figure 105113928-A0202-12-0959-2359
<210> 2194
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2194
Figure 105113928-A0202-12-0959-2360
<210> 2195
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2195
Figure 105113928-A0202-12-0960-2361
<210> 2196
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2196
Figure 105113928-A0202-12-0960-2362
<210> 2197
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2197
Figure 105113928-A0202-12-0960-2363
<210> 2198
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2198
Figure 105113928-A0202-12-0960-2364
<210> 2199
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2199
Figure 105113928-A0202-12-0961-2365
<210> 2200
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2200
Figure 105113928-A0202-12-0961-2366
<210> 2201
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2201
Figure 105113928-A0202-12-0961-2367
<210> 2202
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2202
Figure 105113928-A0202-12-0961-2368
<210> 2203
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2203
Figure 105113928-A0202-12-0962-2369
<210> 2204
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2204
Figure 105113928-A0202-12-0962-2370
<210> 2205
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2205
Figure 105113928-A0202-12-0962-2371
<210> 2206
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2206
Figure 105113928-A0202-12-0962-2372
<210> 2207
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2207
Figure 105113928-A0202-12-0963-2373
<210> 2208
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2208
Figure 105113928-A0202-12-0963-2374
<210> 2209
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2209
Figure 105113928-A0202-12-0963-2375
<210> 2210
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2210
Figure 105113928-A0202-12-0963-2376
<210> 2211
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2211
Figure 105113928-A0202-12-0964-2377
<210> 2212
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2212
Figure 105113928-A0202-12-0964-2378
<210> 2213
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2213
Figure 105113928-A0202-12-0964-2379
<210> 2214
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2214
Figure 105113928-A0202-12-0964-2380
<210> 2215
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2215
Figure 105113928-A0202-12-0965-2381
<210> 2216
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2216
Figure 105113928-A0202-12-0965-2382
<210> 2217
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2217
Figure 105113928-A0202-12-0965-2383
<210> 2218
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2218
Figure 105113928-A0202-12-0965-2384
<210> 2219
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2219
Figure 105113928-A0202-12-0966-2385
<210> 2220
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2220
Figure 105113928-A0202-12-0966-2386
<210> 2221
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2221
Figure 105113928-A0202-12-0966-2387
<210> 2222
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2222
Figure 105113928-A0202-12-0966-2388
<210> 2223
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2223
Figure 105113928-A0202-12-0967-2389
<210> 2224
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2224
Figure 105113928-A0202-12-0967-2390
<210> 2225
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2225
Figure 105113928-A0202-12-0967-2391
<210> 2226
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2226
Figure 105113928-A0202-12-0968-2392
<210> 2227
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2227
Figure 105113928-A0202-12-0968-2393
<210> 2228
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2228
Figure 105113928-A0202-12-0968-2394
<210> 2229
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2229
Figure 105113928-A0202-12-0968-2395
<210> 2230
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2230
Figure 105113928-A0202-12-0969-2396
<210> 2231
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2231
Figure 105113928-A0202-12-0969-2397
<210> 2232
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2232
Figure 105113928-A0202-12-0969-2398
<210> 2233
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2233
Figure 105113928-A0202-12-0969-2399
<210> 2234
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2234
Figure 105113928-A0202-12-0970-2400
<210> 2235
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2235
Figure 105113928-A0202-12-0970-2401
<210> 2236
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2236
Figure 105113928-A0202-12-0970-2402
<210> 2237
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2237
Figure 105113928-A0202-12-0970-2403
<210> 2238
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2238
Figure 105113928-A0202-12-0971-2404
<210> 2239
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2239
Figure 105113928-A0202-12-0971-2405
<210> 2240
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2240
Figure 105113928-A0202-12-0971-2406
<210> 2241
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2241
Figure 105113928-A0202-12-0971-2407
<210> 2242
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2242
Figure 105113928-A0202-12-0972-2408
<210> 2243
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2243
Figure 105113928-A0202-12-0972-2409
<210> 2244
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2244
Figure 105113928-A0202-12-0972-2410
<210> 2245
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2245
Figure 105113928-A0202-12-0972-2411
<210> 2246
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2246
Figure 105113928-A0202-12-0973-2412
<210> 2247
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2247
Figure 105113928-A0202-12-0973-2413
<210> 2248
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2248
Figure 105113928-A0202-12-0973-2414
<210> 2249
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2249
Figure 105113928-A0202-12-0973-2415
<210> 2250
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2250
Figure 105113928-A0202-12-0974-2416
<210> 2251
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2251
Figure 105113928-A0202-12-0974-2417
<210> 2252
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2252
Figure 105113928-A0202-12-0974-2418
<210> 2253
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2253
Figure 105113928-A0202-12-0974-2419
<210> 2254
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2254
Figure 105113928-A0202-12-0975-2420
<210> 2255
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2255
Figure 105113928-A0202-12-0975-2421
<210> 2256
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2256
Figure 105113928-A0202-12-0975-2422
<210> 2257
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2257
Figure 105113928-A0202-12-0975-2423
<210> 2258
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2258
Figure 105113928-A0202-12-0976-2424
<210> 2259
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2259
Figure 105113928-A0202-12-0976-2425
<210> 2260
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2260
Figure 105113928-A0202-12-0976-2426
<210> 2261
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2261
Figure 105113928-A0202-12-0976-2427
<210> 2262
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2262
Figure 105113928-A0202-12-0977-2428
<210> 2263
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2263
Figure 105113928-A0202-12-0977-2429
<210> 2264
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2264
Figure 105113928-A0202-12-0977-2430
<210> 2265
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2265
Figure 105113928-A0202-12-0977-2431
<210> 2266
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2266
Figure 105113928-A0202-12-0978-2432
<210> 2267
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2267
Figure 105113928-A0202-12-0978-2433
<210> 2268
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2268
Figure 105113928-A0202-12-0978-2434
<210> 2269
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2269
Figure 105113928-A0202-12-0978-2435
<210> 2270
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2270
Figure 105113928-A0202-12-0979-2436
<210> 2271
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2271
Figure 105113928-A0202-12-0979-2437
<210> 2272
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2272
Figure 105113928-A0202-12-0979-2438
<210> 2273
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2273
Figure 105113928-A0202-12-0979-2439
<210> 2274
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2274
Figure 105113928-A0202-12-0980-2440
<210> 2275
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2275
Figure 105113928-A0202-12-0980-2441
<210> 2276
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2276
Figure 105113928-A0202-12-0980-2442
<210> 2277
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2277
Figure 105113928-A0202-12-0980-2443
<210> 2278
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2278
Figure 105113928-A0202-12-0981-2444
<210> 2279
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2279
Figure 105113928-A0202-12-0981-2445
<210> 2280
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2280
Figure 105113928-A0202-12-0981-2446
<210> 2281
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2281
Figure 105113928-A0202-12-0982-2447
<210> 2282
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2282
Figure 105113928-A0202-12-0982-2448
<210> 2283
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2283
Figure 105113928-A0202-12-0982-2449
<210> 2284
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2284
Figure 105113928-A0202-12-0982-2450
<210> 2285
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2285
Figure 105113928-A0202-12-0983-2451
<210> 2286
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2286
Figure 105113928-A0202-12-0983-2452
<210> 2287
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2287
Figure 105113928-A0202-12-0983-2453
<210> 2288
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2288
Figure 105113928-A0202-12-0983-2454
<210> 2289
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2289
Figure 105113928-A0202-12-0984-2455
<210> 2290
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2290
Figure 105113928-A0202-12-0984-2456
<210> 2291
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2291
Figure 105113928-A0202-12-0984-2457
<210> 2292
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2292
Figure 105113928-A0202-12-0984-2458
<210> 2293
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2293
Figure 105113928-A0202-12-0985-2459
<210> 2294
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2294
Figure 105113928-A0202-12-0985-2460
<210> 2295
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2295
Figure 105113928-A0202-12-0985-2461
<210> 2296
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2296
Figure 105113928-A0202-12-0985-2462
<210> 2297
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2297
Figure 105113928-A0202-12-0986-2463
<210> 2298
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2298
Figure 105113928-A0202-12-0986-2464
<210> 2299
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2299
Figure 105113928-A0202-12-0986-2465
<210> 2300
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2300
Figure 105113928-A0202-12-0986-2466
<210> 2301
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2301
Figure 105113928-A0202-12-0987-2467
<210> 2302
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2302
Figure 105113928-A0202-12-0987-2468
<210> 2303
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2303
Figure 105113928-A0202-12-0987-2469
<210> 2304
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2304
Figure 105113928-A0202-12-0987-2470
<210> 2305
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2305
Figure 105113928-A0202-12-0988-2471
<210> 2306
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2306
Figure 105113928-A0202-12-0988-2472
<210> 2307
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2307
Figure 105113928-A0202-12-0988-2473
<210> 2308
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2308
Figure 105113928-A0202-12-0988-2474
<210> 2309
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2309
Figure 105113928-A0202-12-0989-2475
<210> 2310
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2310
Figure 105113928-A0202-12-0989-2476
<210> 2311
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2311
Figure 105113928-A0202-12-0989-2477
<210> 2312
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2312
Figure 105113928-A0202-12-0989-2478
<210> 2313
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2313
Figure 105113928-A0202-12-0990-2479
<210> 2314
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2314
Figure 105113928-A0202-12-0990-2480
<210> 2315
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2315
Figure 105113928-A0202-12-0990-2481
<210> 2316
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2316
Figure 105113928-A0202-12-0990-2482
<210> 2317
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2317
Figure 105113928-A0202-12-0991-2483
<210> 2318
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2318
Figure 105113928-A0202-12-0991-2484
<210> 2319
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2319
Figure 105113928-A0202-12-0991-2485
<210> 2320
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2320
Figure 105113928-A0202-12-0991-2486
<210> 2321
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2321
Figure 105113928-A0202-12-0992-2487
<210> 2322
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2322
Figure 105113928-A0202-12-0992-2488
<210> 2323
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2323
Figure 105113928-A0202-12-0992-2489
<210> 2324
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2324
Figure 105113928-A0202-12-0992-2490
<210> 2325
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2325
Figure 105113928-A0202-12-0993-2491
<210> 2326
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2326
Figure 105113928-A0202-12-0993-2492
<210> 2327
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2327
Figure 105113928-A0202-12-0993-2493
<210> 2328
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2328
Figure 105113928-A0202-12-0993-2494
<210> 2329
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2329
Figure 105113928-A0202-12-0994-2495
<210> 2330
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2330
Figure 105113928-A0202-12-0994-2496
<210> 2331
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2331
Figure 105113928-A0202-12-0994-2497
<210> 2332
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2332
Figure 105113928-A0202-12-0994-2498
<210> 2333
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2333
Figure 105113928-A0202-12-0995-2499
<210> 2334
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2334
Figure 105113928-A0202-12-0995-2500
<210> 2335
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2335
Figure 105113928-A0202-12-0995-2501
<210> 2336
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2336
Figure 105113928-A0202-12-0996-2502
<210> 2337
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2337
Figure 105113928-A0202-12-0996-2503
<210> 2338
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2338
Figure 105113928-A0202-12-0996-2504
<210> 2339
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2339
Figure 105113928-A0202-12-0996-2505
<210> 2340
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2340
Figure 105113928-A0202-12-0997-2506
<210> 2341
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2341
Figure 105113928-A0202-12-0997-2507
<210> 2342
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2342
Figure 105113928-A0202-12-0997-2508
<210> 2343
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2343
Figure 105113928-A0202-12-0997-2509
<210> 2344
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成 寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“合併DNA/RNA分子之說明：合成 寡核苷酸”
<400> 2344
Figure 105113928-A0202-12-0998-2510
由於本案的圖為實驗數據圖，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (45)

  1. 一種雙股核糖核酸(dsRNA)劑，係用於抑制激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)之表現，其中，該dsRNA劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股及該反義股係獨立地包含5'-AAUAUUUACCUUUUGUAGAAUAU-3'(SEQ ID NO：126)之核苷酸序列的至少15個鄰接核苷酸或5'-AAUAUUUACCUUUUGUAGAAAAU-3'(SEQ ID NO：149)之核苷酸序列的至少19個鄰接核苷酸；其中，每一股之長度係獨立地為19至30個核苷酸；以及其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：去氧核苷酸、3'-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2'-O-烯丙基修飾之核苷酸、2'-C-烷基修飾之核苷酸、2'-羥基修飾之核苷酸、2'-甲氧基乙基修飾之核苷 酸、2'-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-失水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5'-磷酸酯之核苷酸、以及包含5'-磷酸酯模擬物之核苷酸。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第3或4項所述之dsRNA劑，復包含至少一個硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之dsRNA劑，其中，該dsRNA及係包含6個至8個硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，每一股之長度係獨立地不超過30個核苷酸；19至30個核苷酸；19至25個核苷酸。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，至少一股係包含具有至少1個核苷酸之3’突出；或至少一股係包含具有至少2個核苷酸之3’突出。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，復包含配位子。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之dsRNA劑，其中，該配位子係N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之dsRNA劑，其中，該配位子係
    Figure 105113928-A0305-02-1003-2
  12. 如申請專利範圍第11項所述之dsRNA劑，其中，該dsRNA劑係如下方案中所示者接合至該配位子：
    Figure 105113928-A0305-02-1003-3
     其中，X係O或S。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之dsRNA劑，其中，X係O。
  14. 一種經單離之細胞，係含有如申請範圍第1項所述之dsRNA劑。
  15. 一種藥物組成物，係包含如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑。
  16. 一種於體外抑制KLKB1於細胞內表現的方法，該方法 係包含：(a)令該細胞與申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑、或申請專利範圍第15項所述之藥物組成物接觸；以及(b)將步驟(a)中製造之細胞保持一段時間，該時間係足以獲得KLKB1基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制KLKB1基因於該細胞中之表現。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中，該KLKB1表現係被抑制至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約100%。
  18. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第15項所述之藥物組成物用於製作藥物之用途，該藥物係用於治療患有將受益於KLKB1表達的降低之疾病或病症的對象。
  19. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第15項所述之藥物組成物用於製作藥物之用途，該藥物係用於預防患有將受益於KLKB1表達的降低之疾病或病症之對象之至少一種症候。
  20. 如申請專利範圍第18或19項所述之用途，其中，將該dsRNA給藥至該對象係造成緩激肽位準之降低或第十二凝結因子活性之降低。
  21. 如申請專利範圍第18或19項所述之用途，其中，該病症係與接觸活化途徑相關之疾病。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中，與接觸活 化途徑相關之該疾病係易栓症；遺傳性血管性水腫(HAE)；夫列契因子缺乏症；或本態性高血壓。
  23. 如申請專利範圍第19項所述之用途，其中，該至少一種症候係血管性水腫發作；或血栓形成。
  24. 如申請專利範圍第18或19項所述之用途，其中，該對象係人。
  25. 如申請專利範圍第18或19項所述之用途，其中，該藥物復包含抗KLKB1抗體、或其抗原結合片段。
  26. 如申請專利範圍第18或19項所述之用途，復包含量測獲得自該對象之樣本之緩激肽及/或第十二凝結因子的位準。
  27. 一種將如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第15項所述之藥物組成物用於製作藥物的用途，該藥物係用於治療患有易栓症之對象。
  28. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第15項所述之藥物組成物用於製作藥物的用途，該藥物係用於預防患有易栓症之對象之至少一種症候。
  29. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第15項所述之藥物組成物用於製作藥物的用途，該藥物係用於治療患有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象。
  30. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第15項所述之藥物組成物用於製作藥物的用 途，該藥物係用於預防患有遺傳性血管性水腫(HAE)對象之至少一種症候。
  31. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑用於製作藥物的用途，該藥物係用於抑制對象之KLKB1表現。
  32. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第15項所述之藥物組成物用於製作藥物的用途，該藥物係用於預防具有形成血栓風險之對象之血栓形成。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之用途，其中，該具有形成血栓風險之對象係具有與接觸活化途徑相關之疾病或病症。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中，該與接觸活化途徑相關之疾病係易栓症；遺傳性血管性水腫(HAE)；夫列契因子缺乏症；或本態性高血壓。
  35. 如申請專利範圍第32項所述之用途，其中，該具有形成血栓風險之對象係選自下列所組成之群組：外科患者；內科患者；妊娠期對象；產後對象；先前業經具有血栓之對象；正在進行激素取代療法之對象；久坐之對象；以及肥胖之對象。
  36. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑或如申請專利範圍第15項所述之藥物組成物用於製作藥物的用途，該藥物係用於預防具有遺傳性血管性水腫(HAE)之對象之血管性水腫發作。
  37. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該反 義股包含5'-AAUAUUUACCUUUUGUAGAAUAU-3'(SEQ ID NO：126)之核苷酸序列的至少19個鄰接核苷酸或5'-AAUAUUUACCUUUUGUAGAAAAU-3'(SEQ ID NO：149)之核苷酸序列的至少19個鄰接核苷酸。
  38. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該反義股包含5'-AAUAUUUACCUUUUGUAGAAUAU-3'(SEQ ID NO：126)之核苷酸序列。
  39. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該反義股包含5'-AAUAUUUACCUUUUGUAGAAAAU-3'(SEQ ID NO：149)之核苷酸序列。
  40. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該正義股包含5'-AUUCUACAAAAGGUAAAUAUU-3'(SEQ ID NO：39)或5'-UUUCUACAAAAGGUAAAUAUU-3'(SEQ ID NO：62)之核苷酸序列的至少15個鄰接核苷酸。
  41. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該正義股包含5'-AUUCUACAAAAGGUAAAUAUU-3'(SEQ ID NO：39)或5'-UUUCUACAAAAGGUAAAUAUU-3'(SEQ ID NO：62)之核苷酸序列的至少19個鄰接核苷酸。
  42. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該正義股包含5'-AUUCUACAAAAGGUAAAUAUU-3'(SEQ ID NO：39)之核苷酸序列，以及該反義股包含5'-AAUAUUUACCUUUUGUAGAAUAU-3'(SEQ ID NO：126)之核苷酸序列。
  43. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該正 義股包含5'-UUUCUACAAAAGGUAAAUAUU-3'(SEQ ID NO：62)之核苷酸序列，以及該反義股包含5'-AAUAUUUACCUUUUGUAGAAAAU-3'(SEQ ID NO：149)之核苷酸序列。
  44. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該正義股包含5'-AfsusUfcUfaCfaAfAfAfgGfuAfaAfuAfuUfL96-3'(SEQ ID NO：213)之核苷酸序列，以及該反義股包含5'-asAfsuAfuUfuAfcCfuuuUfgUfaGfaAfusasu-3'(SEQ ID NO：300)之核苷酸序列，其中，a係2'-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯，c係2'-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯，g係2'-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯，u係2'-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯，Af係2’-氟腺苷-3’-磷酸酯，Cf係2’-氟胞苷-3’-磷酸酯，Gf係2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯，Uf係2’-氟尿苷-3’-磷酸酯，s係硫代磷酸酯鏈結，以及L96係N-[叁(GalNAc-烷基)-醯胺基十二烷醯基)]-4-羥基脯胺醇。
  45. 如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑，其中，該正義股包含5'-UfsusUfcUfaCfaAfAfAfgGfuAfaAfuAfuUfL96-3'(SEQ ID NO：236)之核苷酸序列，以及該反義股包含5'-asAfsuAfuUfuAfcCfuuuUfgUfaGfaAfasasu-3'(SEQ ID NO：323)之核苷酸序列，其中，a係2'-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯，c係2'-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯，g係2'-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯，u係2'-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯，Af係2’-氟腺苷-3’-磷酸 酯，Cf係2’-氟胞苷-3’-磷酸酯，Gf係2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯，Uf係2’-氟尿苷-3’-磷酸酯，s係硫代磷酸酯鏈結，以及L96係N-[叁(GalNAc-烷基)-醯胺基十二烷醯基)]-4-羥基脯胺醇。
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