JP7403485B2 - パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3(PNPLA3)iRNA組成物およびその使用方法 - Google Patents
パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3(PNPLA3)iRNA組成物およびその使用方法 Download PDFInfo
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N2310/30—Chemical structure
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
Description
本出願は、2015年2月13日に出願された米国仮特許出願第62/115,724号明細書、および2015年12月14日に出願された米国仮特許出願第62/266,818号明細書の優先権を主張する。前述の各出願は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出された配列表を含み、これは、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。2016年2月11日に作成された前記ASCIIコピーは、121301-03220_SL.txtと称され、サイズは、529,799バイトである。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
により表され、
式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;p、p’、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し;各np、np’、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表し;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾とは異なり、Nb’に対する修飾は、Y’に対する修飾とは異なり;ここで、センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしている。
センス:5’np-Na-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
により表される。
センス:5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIIb)
により表され、
式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5個の修飾ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表す。
センス:5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIb)
により表され、
式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5個の修飾ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表す。
センス:5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIId)
により表され、
式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5個の修飾ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し、各NaおよびNa’は、独立に、2~10個の修飾ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表す。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
により表され、
式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;p、p’、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し;各np、np’、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表し、修飾は、2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾とは異なり、Nb’に対する修飾は、Y’に対する修飾とは異なり;ここで、センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしている。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
により表され、
式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結しており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表し、修飾は、2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾とは異なり、Nb’に対する修飾は、Y’に対する修飾とは異なり;ここで、センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしている。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
により表され、
式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結しており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表し、修飾は、2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾とは異なり、Nb’に対する修飾は、Y’に対する修飾とは異なり;ここで、センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしており、このリガンドは、二価または三価の分岐状リンカーを介して結合される1つまたは複数のGalNAc誘導体である。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
により表され、
式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結しており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表し、修飾は、2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾とは異なり、Nb’に対する修飾は、Y’に対する修飾とは異なり;ここで、センス鎖は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;ここで、センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしており、このリガンドは、二価または三価の分岐状リンカーを介して結合される1つまたは複数のGalNAc誘導体である。
センス:5’np-Na-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
により表され、
式中、各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結しており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25個のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;YYYおよびY’Y’Y’は、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表し、修飾は、2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾であり;ここで、センス鎖は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;ここで、センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしており、このリガンドは、二価または三価の分岐状リンカーを介して結合される1つまたは複数のGalNAc誘導体である。
本発明は、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3(PNPLA3)遺伝子のRNA転写物のRNA誘導サイレンシング複合体(RISC)媒介切断をもたらす、iRNA組成物を提供する。この遺伝子は、細胞、例えば、ヒトなどの対象内の細胞内にあってもよい。これらのiRNAの使用は、哺乳動物中の対応する遺伝子(PNPLA3遺伝子)のmRNAの標的化分解を可能にする。
本発明がより容易に理解されるように、特定の用語を最初に定義する。これに加えて、パラメータの値または値範囲が列挙される場合は常に、列挙された値の中間の値および範囲もまた、本発明の一部であることが意図されることに留意すべきである。
本発明は、PNPLA3遺伝子の発現を阻害するiRNAを提供する。一実施形態では、iRNA剤は、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)などのPNPLA3関連疾患を有するヒトのような、哺乳類などの対象内の細胞などの細胞内で、PNPLA3遺伝子の発現を阻害する二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。dsRNAは、PNPLA3遺伝子の発現中に形成されるmRNAの少なくとも一部と相補的である、相補性領域を有するアンチセンス鎖を含む。相補性領域は、約30ヌクレオチド長以下(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、または18ヌクレオチド長以下)である。PNPLA3遺伝子を発現する細胞との接触に際して、iRNAは、PNPLA3遺伝子(例えば、ヒト、霊長類、非霊長類、もしくは鳥類PNPLA3遺伝子)の発現を、例えば、PCRまたは分枝DNA(bDNA)に基づく方法により、あるいは、例えば、ウエスタンブロット法またはフローサイトメトリー技術を用いた免疫蛍光分析などのタンパク質に基づく方法によりアッセイして、少なくとも約10%阻害する。
一実施形態では、例えばdsRNAなどの本発明のiRNAのRNAは、未変性であり、例えば当該技術分野で公知であり本明細書に記載される、化学修飾および/または結合を含まない。別の実施形態では、例えばdsRNAなどの発明のiRNAのRNAを化学的に修飾して、安定性またはその他の有益な特性を高める。本発明の特定の実施形態では、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全部が修飾される。本発明の他の実施形態では、本発明のiRNAのヌクレオチドの全部が、修飾された本発明のiRNAであり、ここで、「ヌクレオチドの実質的に全部が修飾された」は、大部分が修飾されているが、完全には修飾されておらず、5、4、3、2、または1以下の未修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明の特定の態様では、本発明の二本鎖RNAi剤は、例えば、2011年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/561,710号明細書、または2012年11月16日に出願されたPCT/US2012/065691号明細書に開示されるように、化学修飾を有する薬剤を含む。
5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’ (I)
により表すことができ、
式中:
iおよびjは、各々独立に、0または1であり;
pおよびqは、各々独立に、0~6であり;
各Naは、独立に、0~25個のの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbは、独立に、0~10個のの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各npおよびnqは、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、NbおよびYは、同一修飾を有しておらず;
XXX、YYYおよびZZZは、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表す。好ましくは、YYYは、全て2’-F修飾ヌクレオチドである。
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’ (Ib);
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’ (Ic);または
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’ (Id)
によって表すことができる。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’ (Ia)
によって表すことができる。
5’nq’-Na’-(Z’Z’Z’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(X’X’X’)l-Na’-np’3’ (II)
により表すことができ、
式中:
kおよびlは、各々独立に、0または1であり;
p’およびq’は、各々独立に、0~6であり;
各Na’は、独立に、0~25個のの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’は、独立に、0~10個のの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’およびnq’は、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’およびY’は、同じ修飾を有しておらず;
X’X’X’、Y’Y’Y’およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表す。
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-np’3’(IIb);
5’nq’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-np’3’(IIc);または
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-Na’-np’3’ (IId)
によって表すことができる。
5’nq’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-np’3’ (Ia)
によって表すことができる。
X’、Y’およびZ’の各々は、互いに同じでも、又は異なっていてもよい。
センス鎖およびアンチセンス鎖の各ヌクレオチドは、独立に、LNA、CRN、UNA、cEt、HNA、CeNA、2’-メトキシエチル、2’-O-メチル、2’-O-アリル、2’-C-アリル、2’-ヒドロキシル、または2’-フルオロで修飾してもよい。例えば、センス鎖およびアンチセンス鎖の各ヌクレオチドは、独立に、2’-O-メチルまたは2’-フルオロで修飾される。各X、Y、Z、X’、Y’およびZ’は、特に、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾を表し得る。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
により表され、
式中:
i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;
p、p’、qおよびq’は、各々独立に、0~6であり;
各NaおよびNa’は、独立に、0~25個のの修飾ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各NbおよびNb’は、独立に、0~10個のの修飾ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’、np、nq’、およびnqは、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続したヌクレオチドに対する3つの同一修飾の1つのモチーフを表す。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’
3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’nq’5’
(IIIa)
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’nq’5’
(IIIb)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’
3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’
(IIIc)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na-nq’5’
(IIId)
を含む。
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布、または細胞内取り込みを高める、1つまたは複数のリガンド、部分または複合体を、RNAに化学的に連結することを伴う。このような部分としては、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553-6556)などの脂質部分;コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053-1060);例えばベリル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306-309;Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.AcidsRes.,1992,20:533-538)などのチオエーテル;例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111-1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327-330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49-54)などの脂肪族鎖;例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651-3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777-3783)などのリン脂質;ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14:969-973);またはアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651-3654);パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229-237);またはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ-カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923-937)が挙げられるが、これに限定されるものではない。
1つの実施形態では、リガンドまたは複合体は、脂質または脂質ベースの分子である。このような脂質または脂質ベースの分子は、好ましくは、例えばヒト血清アルブミン(HSA)などの血清タンパク質と結合する。HSA結合リガンドは、例えば身体の非腎臓標的組織などの標的組織への複合体の分布を可能にする。例えば標的組織は、肝臓の実質細胞をはじめとする肝臓であり得る。HSAに結合し得るその他の分子もまた、リガンドとして使用し得る。例えばナプロキセンまたはアスピリンを使用し得る。脂質または脂質ベースのリガンドは、(a)複合体の分解耐性を増大させ得て、(b)標的細胞または細胞膜の標的化またはそれへの輸送を増大させ得て、および/または(c)例えばHSAなどの血清タンパク質の結合を調節するのに使用し得る。
別の態様では、リガンドは細胞透過剤であり、好ましくはらせん細胞透過剤である。好ましくは、細胞透過剤は両親媒性である。例示的な細胞透過剤は、tatまたはアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。細胞透過剤がペプチドである場合、それはペプチジル模倣薬、逆転異性体、非ペプチドまたは偽ペプチド結合、およびD-アミノ酸使用をはじめとする、修飾を受け得る。らせん剤は、好ましくは親油性および疎油性相を有するα-らせん剤である。
本発明の組成物および方法のいくつかの実施形態では、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物をさらに含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載されるような、核酸ならびに生体内治療用途に適する組成物の生体内送達に、有利である。本明細書の用法では、「炭水化物」は、各炭素原子に結合する酸素、窒素またはイオウ原子がある、少なくとも6個の炭素原子(直鎖、分枝または環状であり得る)を有する、1つまたは複数の単糖単位で構成される炭水化物それ自体;各炭素原子に結合する酸素、窒素またはイオウ原子がある、少なくとも6個の炭素原子(直鎖、分枝または環状であり得る)をそれぞれ有する、1つまたは複数の単糖単位で構成される炭水化物部分をその一部として有する化合物のいずれかである化合物を指す。代表的な炭水化物としては、糖類(単糖類、二糖類、三糖類、および約4、5、6、7、8、または9個の単糖単位を含有するオリゴ糖類)、およびデンプン、グリコーゲン、セルロース、および多糖類ガムなどの多糖類が挙げられる。特定の単糖類としては、HBV以上(例えばHBV、C6、C7、またはC8)の糖類が挙げられ;二および三糖類としては、2または3個の単糖単位を有する糖類が挙げられる(例えばHBV、C6、C7、またはC8)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される複合体またはリガンドは、切断可能または切断不能であり得る、様々なリンカーによって、iRNAオリゴヌクレオチドに付着し得る。
1つの実施形態では、切断可能連結基は、還元または酸化に際して切断される酸化還元切断可能連結基である。還元的切断可能連結基の一例は、ジスルフィド連結基(-S-S-)である。切断可能連結基候補が、適切な「還元的切断可能連結基」か、または例えば特定のiRNA部分および特定の標的作用物質と共に使用するのに適するかどうかを判定するために、本明細書に記載される方法に頼ることができる。例えば候補は、例えば標的細胞などの細胞中で観察される切断速度を模倣する、当該技術分野で公知の試薬を使用して、ジチオスレイトール(DTT)、またはその他の還元剤とのインキュベーションによって評価し得る。候補はまた、血液または血清条件を模倣するように選択される条件下で評価し得る。1つの候補化合物は、血中で最大で約10%切断される。他の実施形態では、有用な候補化合物は、血液(または細胞外条件を模倣するように選択された生体外条件下)と比較して、細胞中(または細胞内条件を模倣するように選択された生体外条件下)で、少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90または約100倍より迅速に分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下で標準酵素動態アッセイを使用して、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較して判定し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、リン酸ベースの切断可能連結基を含む。リン酸ベースの切断可能連結基は、リン酸基を分解または加水分解する作用物質によって切断され得る。細胞中でリン酸基を切断する作用物質の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸ベースの連結基の例は、-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、酸切断可能連結基を含む。酸切断可能連結基は、酸性条件下で切断される連結基である。好ましい実施形態では、酸切断可能連結基は、pH約6.5以下(例えば約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0以下)の酸性環境内において、または一般酸として作用し得る酵素などの作用物質によって切断される。細胞内では、エンドソームおよびリソソームなどの特定の低pH細胞小器官が、酸切断可能連結基の切断環境を提供し得る。酸切断可能連結基の例としては、ヒドラゾン、エステル、およびアミノ酸エステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。酸切断可能基は、一般式-C=NN-、C(O)O、または-OC(O)を有し得る。好ましい実施形態は、炭素がエステルの酸素に付着する場合(アルコキシ基)は、アリール基、置換アルキル基、またはジメチルペンチルまたはt-ブチルなどの三級アルキル基である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能連結基を含む。エステルベースの切断可能連結基は、細胞内でエステラーゼおよびアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステルベースの切断可能連結基の例としては、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基のエステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。エステル切断可能連結基は、一般式-C(O)O-または-OC(O)-を有する。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
さらに別の実施形態では、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能連結基を含む。ペプチドベースの切断可能連結基は、細胞内で、ペプチダーゼおよびプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチドベースの切断可能連結基は、アミノ酸の間に形成されて、オリゴペプチド(例えばジペプチド、トリペプチドなど)およびポリペプチドを生じる、ペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能基には、アミド基(-C(O)NH-)は含まれない。アミド基は、あらゆるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(alkynelene)間に形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸の間に形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じる特殊なタイプのアミド結合である。ペプチドベースの切断基は、一般にアミノ酸の間に形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じるペプチド結合(すなわちアミド結合)に限定され、アミド官能基全体は含まない。ペプチドベースの切断可能連結基は、一般式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-を有し、式中、RAおよびRBは2つの隣接するアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
XまたはYの一方はオリゴヌクレオチドであり、他方は水素である)が挙げられるが、これに限定されるものではない。
式(XXXII)~(XXXV)、
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは、独立して、0~20の各出現を表し、反復単位は、同一であるかまたは異なり得て;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cは、各出現についてそれぞれ独立して、不在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NHまたはCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cは、各出現についてそれぞれ独立して、不在、アルキレン、置換アルキレンであり、1つまたは複数のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’’)、C≡CまたはC(O)の1つまたは複数によって中断または終結され得て;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cは、各出現についてそれぞれ独立して、不在、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5BおよびL5Cはリガンドを表し;すなわち各出現についてそれぞれ独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖類、三糖、四糖、オリゴ糖、または多糖類であり;Raは、Hまたはアミノ酸側鎖である)のいずれかで示される構造群から選択される、二価または三価の分枝リンカーとコンジュゲートする。三価のコンジュゲートGalNAc誘導体は、
式(XXXV)、
L5A、L5BおよびL5Cは、GalNAc誘導体などの単糖を表す)などの標的遺伝子の発現を阻害するために、RNAi剤と共に使用するのに特に有用である。
例えば、ヒト対象(例えば、PNPLA3遺伝子発現に関連する疾患、障害または病状を有する対象などの、それを必要とする対象)などの対象内の細胞などの細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの異なる方法で達成することができる。
例えば送達は、試験管内または生体内のどちらかで、細胞を本発明のiRNAに接触させることで実施してもよい。生体内送達はまた、例えばdsRNAなどのiRNAを含む組成物を対象に投与することで直接実施してもよい。代案としては、生体内送達は、iRNAをコードして発現を誘導する、1つまたは複数のベクターを投与することで、間接的に実施してもよい。これらの代替案は、下でさらに考察される。
PNPLA3遺伝子標的化iRNAは、DNAまたはRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えばCouture,A,et al.,TIG.(1996),12:5-10;Skillern,A.,et al.国際公開第00/22113号パンフレット;Conrad、国際公開第00/22114号パンフレット;およびConrad、米国特許第6,054,299号明細書を参照されたい)。発現は、使用される特定のコンストラクトおよび標的組織または細胞型次第で、一過性(数時間から数週間程度)または持続性(数週間から数ヶ月以上)であり得る。これらの導入遺伝子は、組み込み型または非組み込み型ベクターであり得る、直鎖コンストラクト、環状プラスミド、またはウイルスベクターとして導入し得る。導入遺伝子はまた、それが染色体外プラスミドとして遺伝するのを可能にするよう構築し得る(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
本発明はまた、本発明のiRNAを含有する医薬組成物および製剤も含む。一実施形態では、本発明で提供されるのは、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物である。iRNAを含有する医薬組成物は、PNPLA3遺伝子の発現または活性に関連する、疾患または障害を治療するのに有用である。
本発明の組成物および方法で使用されるiRNAは、例えばリポソームまたはミセルなどの膜様分子アセンブリー内の送達のために調合し得る。本明細書の用法では、「リポソーム」という用語は、例えば1つの二重層または複数の二重層などの、少なくとも1つの二重層に配列された両親媒性脂質から構成される小胞を指す。リポソームは、親油性材料と水性内部から形成される膜を有する、単層のまたは多重膜小胞を含む。水性部分は、iRNA組成物を含有する。親油性材料は、水性内部を水性外部から隔離し、水性外部は、典型的にiRNA組成物を含まないが、場合によっては含んでもよい。リポソームは、活性成分の作用部位への移行と送達のために有用である。リポソーム膜は生体膜と構造的に類似するので、リポソームを組織に適用すると、リポソーム性二重層は細胞膜の二重層と融合する。リポソームと細胞の融合が進行するにつれて、iRNAを含む内部水性内容物が細胞内に送達され、そこではiRNAが標的RNAに特異的に結合し得て、iRNAを媒介し得る。場合によっては、リポソームもまた特異的に標的化され、例えばiRNAを特定の細胞型に誘導する。
例えば、本発明のdsRNAなどのiRNAは、例えば、LNP、またはその他の核酸-脂質粒子などの脂質製剤中に完全にカプセル化してしてもよい。「脂質ナノ粒子」または「LNP」という用語は、核酸分子、例えば、iRNAまたはiRNAが転写されるプラスミドなどの薬学的に活性の分子をカプセル化する脂質層を含む小胞である。LNPは、例えば、その全内容を参照によって本明細書に援用する、米国特許第6,858,225号、同第6,815,432号、同第8,158,601号、および同第8,058,069号明細書に記載されている。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして調製し調合し得る。エマルションは、典型的に、通常、直径が0.1μmを超える小滴形態で、別の液体中に分散する1つの液体の不均一系である(例えばAnsel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照されたい)。エマルションは、密接に混合して互いに分散する、2つの不混和性液体相を含む、二相性システムであることが多い。一般にエマルションは、油中水型(w/o)または水中油型(o/w)のいずれかであり得る。水性相がバルク油性相中に微細分散して、微小滴として分散される場合、得られた組成物は、油中水型(w/o)エマルションと称される。代案としては、油性相がバルク水性相中に微細分散して、微小滴として分散される場合、得られた組成物は、水中油型(o/w)エマルションと称される。エマルションは、分散相と、水性相および油性相いずれかの中の溶液として、またはそれ自体が別個の相として存在し得る、活性薬剤とに加えて、追加的な成分を含有し得る。乳化剤、安定剤、染料、および抗酸化物質などの医薬品賦形剤はまた、必要に応じてエマルション中に存在し得る。医薬品エマルションはまた、例えば油中水中油(o/w/o)および水中油中水型(w/o/w)エマルションなどの場合、2つを超える相を含む複数エマルションであり得る。このような複合体製剤は、単純な二成分エマルションが提供しない、特定の利点を提供することが多い。その中でo/wエマルションの個々の油滴が小さな水滴を囲い込む複数エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、水の小球中に封入されて、油性連続相内で安定化される油滴システムは、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態では、iRNAと核酸の組成物は、マイクロエマルションとして調合される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で熱力学的に安定している溶液である、水、油、および両親媒性物質のシステムと定義され得る(例えばAnsel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照されたい)。典型的に、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液に分散して、次に一般に中間鎖長のアルコールである、十分な量の第4の成分を添加し、透明なシステムを形成することで、調製されるシステムである。したがって、マイクロエマルションは、界面活性分子の界面膜によって安定化された、2つの不混和性液体の熱力学的に安定した等方的に透明な分散体として記述されている(Leung and Shah,Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pages 185-215)。マイクロエマルションは、通常、油、水、界面活性剤、共界面活性剤、および電解質をはじめとする、3~5成分の組み合わせを通じて調製される。マイクロエマルションが、油中水型(w/o)または水中油型(o/w)であるかどうかは、使用される油および界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部および炭化水素尾部の構造および幾何学的充填とに左右される(Schott,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のiRNA剤は、例えば微粒子などの粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって製造し得るが、それはまた、凍結乾燥、蒸発、流動床乾燥、真空乾燥、またはこれらの技術の組み合わせをはじめとする、その他の方法によって製造してもよい。
一実施形態では、本発明は、様々な浸透促進剤を用いて、核酸、特にiRNAの動物皮膚への効率的な送達をもたらす。ほとんどの薬剤は、イオン化および非イオン化形態の双方で、溶液中に存在する。しかし通常、脂質可溶性または親油性薬剤のみが、細胞膜を容易に通過する。通過する膜が浸透促進剤で処理されれば、非親油性薬剤でさえも細胞膜を通過し得ることが発見されている。細胞膜横切る非親油性薬剤の拡散を助けるのに加えて、浸透促進剤はまた、親油性薬剤の透過性を高める。
本発明の特定の組成物は、また配合中に担体化合物が組み込まれる。本明細書の用法では、「担体化合物」または「担体」は、不活性(すなわちそれ自体は生物学的活性を有しない)であるが、例えば生物学的に活性の核酸を分解し、またはその循環からの除去を促進することで、生物学的活性を有する核酸の生物学的利用能を低下させる、生体内過程によって、核酸と認識される、核酸、またはその類似体を指し得る。核酸および担体化合物の、典型的に後者の物質の過剰量での同時投与は、恐らく通常の受容体に対する担体化合物と核酸間の競合のために、肝臓、腎臓またはその他の循環外貯蔵所で回収される核酸量の実質的低下をもたらし得る。例えば肝臓組織内の部分的ホスホロチオエートdsRNAの回収は、それが、ポリイノシン酸、硫酸デキストラン、ポリシチジック(polycytidic)または4-アセトアミド-4’-イソチオシアノ-スチルベン-2,2’-ジスルホン酸と同時投与された場合に、低下し得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121;Takakura et al.,DsRNA & Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183。
担体化合物とは対照的に、「薬学的担体」または「賦形剤」は、1つまたは複数の核酸を動物に送達するための、薬学的に許容可能な溶媒、懸濁剤またはあらゆるその他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は液体または固体であり得、核酸および所与の医薬組成物のその他の成分と組み合わせた際に、所望の嵩、粘稠度などを提供するように、計画される投与様式を念頭に置いて選択される。典型的な薬学的担体としては、結合剤(例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);増量剤(例えば乳糖およびその他の糖類、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、シリカ、二酸化ケイ素のコロイド、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、水素化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);崩壊剤(例えばデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど);および湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の組成物は、医薬組成物中に従来法で見られるその他の補助剤成分を、技術分野で確立されたそれらの使用レベルで、さらに含有し得る。したがって例えば組成物は、例えば、止痒剤、渋味剤、局所麻酔薬または抗炎症剤などの追加的な適合性薬理的活性材料を含有することができ、または染料、着香剤、保存料、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、および安定剤などの本発明の組成物の様々な剤形を物理的に調合する上で有用な追加的材料を含有し得る。しかしこのような材料は、添加した場合に、本発明の組成物の成分の生物学的活性に過度に干渉すべきでない。製剤は滅菌され得て、所望ならば、製剤の核酸と有害に相互作用しない、例えば、潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧圧力に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色料、着香料および/または芳香族物質などなどの助剤と混合される。
本発明はまた、細胞内でPNPLA3遺伝子の発現を阻害する方法も提供する。この方法は、細胞内でPNPLA3の発現を阻害するのに有効な量の例えば、二本鎖RNAi剤などのRNAi剤と細胞を接触させ、これにより、細胞内でPNPLA3の発現を阻害するステップを含む。
本発明は、PNPLA3関連疾患、障害、および/もしくは病状を有する、またはPNPLA3関連疾患、障害、および/もしくは病状を発症しやすい対象に、iRNA剤を含む組成物、またはiRNA剤を含む医薬組成物、または本発明のiRNAを含むベクターを投与するステップを含む、治療および予防方法を提供する。PNPLA3関連疾患の非限定的な例として、例えば、脂肪肝(脂肪症)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝臓内の脂肪蓄積、肝臓の炎症、肝細胞壊死、肝線維症、肥満、または非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)が挙げられる。一実施形態では、PNPLA3関連疾患は、NAFLDである。別の実施形態では、PNPLA3関連疾患は、NASHである。別の実施形態では、PNPLA3関連疾患は、脂肪肝(脂肪症)である。別の実施形態では、PNPLA3関連疾患は、インスリン抵抗性である。別の実施形態では、PNPLA3関連疾患は、インスリン抵抗性ではない。
試薬供給元
試薬の供給元が本明細書で具体的に示さない場合、このような試薬は、分子生物学用途の品質/純度規格の分子生物学用試薬のあらゆる供給業者から得られてもよい。
ヒトPNPLA3、「パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3」(RefSeq受入番号NM_025225、GI:17196625;配列番号1および配列番号2)ならびに毒性種由来のPNPLA3オーソログ(例えば、GenBank受入番号GI:544461323(REFSEQ受入番号XM_005567051.1、カニクイザル(cynomolgus monkey);配列番号7および配列番号8);GI:544461325(RefSeq受入番号XM_005567052.1、カニクイザル;配列番号11および配列番号12);GI:297261270(RefSeq受入番号XM_001109144.2、アカゲザル(rhesus monkey)、配列番号9および配列番号10);GI:144226244(RefSeq受入番号NM_054088.3、マウス;配列番号3および配列番号4);GI:537361027(RefSeq受入番号NM_001282324.1、ラット;配列番号5および配列番号6))を標的とするiRNAsのセットは、カスタムRおよびPythonスクリプトを用いてデザインした。
PNPLA3iRNA配列は、固体担体媒介ホスホロアミダイトケミストリーを用いて、Mermade192合成装置(BioAutomation)により、1μmolスケールで合成した。固体支持体は、カスタムGalNAcリガンドまたはユニバーサル固体支持体(AM biochemical)を充填した制御孔性ガラス(500A)である。補助合成試薬、2’-Fおよび2’-O-メチルRNAならびにデオキシホスホロアミダイトは、Thermo-Fisher(Milwaukee,WI)およびHongene(中国)から取得した。2’F2’-O-メチル、GNA(グリコール核酸)、5’リン酸およびその他の修飾は、対応するホスホロアミダイトを用いて導入した。3’GalNAcコンジュゲート一本鎖の合成は、GalNAc修飾CPG支持体上で実施した。アンチセンス一本鎖の合成には、カスタムCPGユニバーサル固体支持体を使用した。全ホスホロアミダイト(アセトニトリル中100mM)のカップリング時間は、活性剤として5-エチルチオ-1H-テトラゾール(ETT)(アセトニトリル中0.6M)を用いて、5分であった。ホスホロアミダイト結合は、無水アセトニトリル/ピリジン(1:1v/v)中の3-((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾール-3-チオン(DDTT、Chemgenes(Wilmington,MA,USA)から入手)の50mM溶液を用いて生成した。酸化時間は、3分であった。全ての配列は、DMT基を最終的に除去して合成した(「DMTオフ」)。
試薬供給元
試薬の供給元が本明細書で具体的に示されない場合、このような試薬は、分子生物学用途の品質/純度規格の分子生物学用試薬のあらゆる供給業者から取得することができる。
siRNAデザイン
ヒトPNPLA3(ヒト:NCBI refseqID NM_025225、NCBI GeneID:80339)、ならびに毒性種PNPLA3オーソログ(カニクイザル:XM_005567051;マウス:NM_054088;ラット:XM_006242109)を標的とするiRNAのセットは、カスタムRおよびPythonスクリプトを用いてデザインした。ヒトPNPLA3 REFSEQ mRNAは、2805塩基の長さを有する。siRNAデザインのセットの理論的根拠および方法は、次の通りである:174位から2805位まで(コード領域および3’UTR)のあらゆる潜在的19量体iRNAについての予測効能は、多数の脊椎動物遺伝子を標的とする20,000超の異なるiRNAデザインからのmRNAノックダウンの直接測定値から得られた線形モデルを用いて決定した。PNPLA3 iRNAのサブセットは、ヒトおよびカニクイザル同士の完全またはほぼ完全なマッチと共にデザインした。マウスおよびラットPNPLA3オーソログに対する完全またはほぼ完全なマッチと共に、さらに別のサブセットをデザインした。ヒト、カニクイザル、マウス、およびラットPNPLA3オーソログに対する完全またはほぼ完全なマッチと共に、さらに別のサブセットをデザインした。iRNAの各鎖について、カスタムPythonスクリプトを総当たり攻撃検索で使用して、iRNAと、標的種トランスクリプトーム内の全ての可能なアラインメントとの間のミスマッチの数および位置を測定した。追加重みをシード領域内、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの2~9位、ならびにsiRNAの切断部位、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの10~11位内のミスマッチに付与した。ミスマッチの相対重みは、シードミスマッチ、切断部位、およびアンチセンス19位までの他の位置で、それぞれ、2.8、1.2および1であった。最初の位置のミスマッチは無視した。各鎖について、各々重み付けしたミスマッチの値を合計することにより、特異性スコアを計算した。ヒトおよびカニクイザルのアンチセンススコアが、>=3.0であり、予測効能が、PNPLA3転写物の>=70%のノックダウンであったiRNAを選択した。
細胞培養および形質移入
384ウェルプレートの個々のウェル内で、各5μlのiRNA二本鎖に、ウェルあたり4.9μlのOpti-MEMと0.1μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA;カタログ番号13778-150)を添加することで、Hep3b細胞を形質移入し、室温で15分間インキュベートした。次に、約5×103個の細胞を含有する、50μlのEMEMをiRNA混合物に添加した。細胞をRNA精製に先だって、24時間インキュベートした。20nMの最終二本鎖濃度で単回投与実験を実施した。
DYNABEAD(Invitrogen、カタログ番号61012)を使用し、BioTek-EL406プラットフォームでの自動化プロトコルを用いて、RNAを単離した。手短には、50μlの溶解/結合緩衝液と、3μlの磁性ビーズを含有する25μlの溶解緩衝液を、細胞を含むプレートに添加した。電磁シェーカ上でプレートを室温で10分間インキュベートした後、磁性ビーズを捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズ結合RNAを150μlの洗浄緩衝液Aで2回洗浄し、洗浄緩衝液Bで1回洗浄した。次に、ビーズを150μlの溶離緩衝液で洗浄し、再度捕捉して、上清を除去した。
反応あたり、1μlの10×緩衝液、0.4μlの25×dNTPs、1μlの10×ランダムプライマー、0.5μlの逆転写酵素、0.5μlのRNaseインヒビター、および6.6μlのH2Oを含有する、10μlのマスター混合物を、上で単離したRNAに添加した。プレートを密封し、混合し、電磁シェーカ上で室温にて10分間インキュベートした後、37℃で2時間インキュベートした。
384ウェルプレートのウェルあたり、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Hs99999905)、0.5μlのPNPLA3プローブ(Hs00228747_m1)および5μlのLightcycler480プローブマスター混合物(Roche;カタログ番号04887301001)を含有するマスター混合物に、2μlのcDNAを添加した。Lightcycler 480 Real Time PCRシステム(Roche)内で、リアルタイムPCRを実施した。各二本鎖は、4つの独立した形質移入で試験した。
試薬供給元
試薬の供給元が本明細書で具体的に示されない場合、このような試薬は、分子生物学用途の品質/純度規格の分子生物学用試薬のあらゆる供給業者から取得することができる。
siRNAデザイン
ヒトPNPLA3(ヒト:NCBI refseqID NM_025225;NCBI GeneID:80339)、ならびに毒性種PNPLA3オーソログ(カニクイザル:XM_005567051;マウス:NM_054088;ラット:XM_006242109)を標的とするiRNAのセットは、カスタムRおよびPythonスクリプトを用いてデザインした。ヒトPNPLA3 REFSEQ mRNAは、2805塩基の長さを有する。iRNAデザインのセットの理論的根拠および方法は、次の通りである:174位から2805位(コード領域および3’UTR)までのあらゆる潜在的19量体iRNAについての予測効能は、多数の脊椎動物遺伝子を標的とする20,000超の異なるiRNAデザインからのmRNAノックダウンの直接測定値から得られた線形モデルを用いて決定した。PNPLA3 iRNAのサブセットは、ヒトおよびカニクイザル同士の完全またはほぼ完全なマッチと共にデザインした。マウスおよびラットPNPLA3オーソログに対する完全またはほぼ完全なマッチと共に、さらに別のサブセットをデザインした。ヒト、カニクイザル、マウス、およびラットPNPLA3オーソログに対する完全またはほぼ完全なマッチと共に、さらに別のサブセットをデザインした。iRNAの各鎖について、カスタムPythonスクリプトを総当たり攻撃検索で使用して、iRNAと、標的種トランスクリプトーム内の全ての可能なアラインメントとの間のミスマッチの数および位置を測定した。ここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの2~9位として画定されるシード領域、ならびにここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの10~11位として画定されるiRNAの切断部位内のミスマッチに、追加重みを付与した。ミスマッチの相対重みは、シードミスマッチ、切断部位、およびアンチセンス19位までの他の位置で、それぞれ、2.8、1.2および1であった。最初の位置のミスマッチは無視した。各鎖について、各々重み付けしたミスマッチの値を合計することにより、特異性スコアを計算した。ヒトおよびカニクイザルのアンチセンススコアが、>=3.0であり、予測効能が、PNPLA3転写物の>=70%のノックダウンであったiRNAを選択した。
細胞培養および形質移入
384ウェルプレートの個々のウェル内で、各5μlのiRNA二本鎖に、ウェルあたり4.9μlのOpti-MEMと0.1μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA;カタログ番号13778-150)を添加することで、Hep3b細胞、マウスおよびカニクイザル一次肝細胞を独立に形質移入し、室温で15分間インキュベートした。次に、約5×103個のHep3b細胞を含有する40μlのEMEM、または約5×103個の一次マウス肝細胞もしくは一次カニクイザル肝細胞を含有する40μlのウィリアムズ(William’s)培地をiRNA混合物に添加した。細胞をRNA精製に先だって、24時間インキュベートした。10nMおよび0.1nMの最終二本鎖濃度で2つの単回投与実験を実施し、8、6倍希釈で、10nMから36fMまでの最終二本鎖濃度の用量範囲にわたり用量応答実験を実施した。
DYNABEAD(Invitrogen、カタログ番号61012)を使用し、BioTek-EL406プラットフォームでの自動化プロトコルを用いて、RNAを単離した。手短には、50μlの溶解/結合緩衝液と、3μlの磁性ビーズを含有する25μlの溶解緩衝液を、細胞を含むプレートに添加した。電磁シェーカ上でプレートを室温で10分間インキュベートした後、磁性ビーズを捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズ結合RNAを150μlの洗浄緩衝液Aで2回洗浄し、洗浄緩衝液Bで1回洗浄した。次に、ビーズを150μlの溶離緩衝液で洗浄し、再度捕捉して、上清を除去した。
反応あたり、1μlの10×緩衝液、0.4μlの25×dNTPs、1μlの10×ランダムプライマー、0.5μlの逆転写酵素、0.5μlのRNaseインヒビター、および6.6μlのH2Oを含有する、10μlのマスター混合物を、上で単離したRNAに添加した。プレートを密封し、混合し、電磁シェーカ上で室温にて10分間インキュベートした後、37℃で2時間インキュベートした。
384ウェルプレート(Roche カタログ番号04887301001)のウェルあたり、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Hs99999905)、0.5μlのPNPLA3プローブおよび5μlのLightcycler 480プローブマスター混合物(Roche カタログ番号04887301001)を含有するマスター混合物に、2μlのcDNAを添加した。GAPDH TaqManプローブ(Hs99999905)およびPNPLA3プローブ(Hs00228747_m1)を用いて、Hep3b qPCRをプロービングした。マウス一次肝細胞qPCRは、マウスGAPDH TaqManプローブ(Mm03302249_g1)およびマウスPNPLA3 TaqManプローブ(Mm00504420_m1)でプロービングした。カニクイザル一次肝細胞qPCRは、カスタムカニクイザルGAPDHプローブおよびカスタムカニクイザルPNPLA3プローブ(5’-AGCGGGGUCUGAAGUCAU-3’(配列番号1207))でプロービングした。ΔΔCt(RQ)アッセイを用いて、LightCycler480 Real Time PCRシステム(Roche)内でリアルタイムPCRを実施した。各二本鎖は、4つの独立した形質移入で試験した。
センス:cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(配列番号1208);
アンチセンス:UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(配列番号1209)
細胞培養および形質移入
37℃および5%CO2雰囲気内で、10%FBSが添加されたDMEM(ATCC)中で、Cos7細胞(ATCC,Manassas,VA)をコンフルエンス近くまで培養した後、トリプシン処理によってプレートから遊離させた。Dual-Glo(登録商標)ルシフェラーゼ構築物をpsiCHECK2プラスミド中で作製したところ、これは、約2.8kb(ヒト)PNPLA3配列(配列番号18)を含んでいた。デュアル-ルシフェラーゼプラスミドは、Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA;カタログ番号13778-150)を用いて、15×103個の細胞中にsiRNAで同時形質移入した。96ウェルプレートの各ウェルについて、0.2μlのLipofectamineを10ngのプラスミドベクターおよび15μlのOpti-MEM中のiRNAに添加し、室温で15分かけて複合体化させた。次に、この混合物を、80μlの完全増殖培地に再懸濁させた細胞に添加した。細胞を48時間インキュベートした後、ルシフェラーゼを測定した。10nMおよび0.1nMの最終二本鎖濃度で2つの単回投与実験を実施し、8、6倍希釈で、10nMから36fMまでの最終二本鎖濃度の用量範囲にわたり用量応答実験を実施した。
siRNAを形質移入してから48時間後、ホタル(Firefly)およびウミシイタケ(Renilla)(3’UTR中のPNPLA3標的配列に融合)ルシフェラーゼを測定した。初めに、培地を細胞から除去した。次に、各ウェル混合物に、培地量と同じ75μlのDual-Glo(登録商標)Luciferase Reagentを添加することにより、ホタル(Firefly)ルシフェラーゼ活性を測定した。混合物を室温で30分間インキュベートした後、Spectramax(Molecular Devices)でルミネッセンス(500nm)を測定して、ホタル(Firefly)ルシフェラーゼシグナルを検出した。ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ活性は、75μlの室温のDual-Glo(登録商標)Stop & Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに添加することにより測定し、プレートを10~15分間インキュベートした後、ルミネッセンスを再度測定して、ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼシグナルを決定した。Dual-Glo(登録商標)Stop & Glo(登録商標)Reagentは、ホタル(Firefly)ルシフェラーゼシグナルをクエンチングし、ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ反応はルミネッセンスを保持した。各ウェル内のウミシイタケ(Renilla)(PNPLA3)シグナルをホタル(Firefly)(対照)シグナルに正規化することによって、iRNA活性を決定した。次に、siRNA活性の大きさを、同じベクターで形質移入したが、iRNAで処置しなかった細胞、または非標的化iRNAで処置した細胞と比較して評価した。全ての形質移入は、3回反復して行った。
Ob/obマウスは、肝臓内にPNPLA3を強度に発現する。したがって、Ob/obマウス(B6.Cg-Lepob/J)に、0.3mg/kg、1.5mg/kg、もしくは3.0mg/kgの単回皮下用量のAD-67525、AD-67526、AD-67528、AD-65731、AD67533、AD-67538、もしくはAD-67544、または対照としてPBSのみを投与した。投与から96時間後に、動物を犠牲にして、肝臓を切除し、RT-qPCRによりPNPLA3 mRNAのレベルを定量した。
当業者は、常用の実験を用いるだけで、本明細書に記載した特定の実施形態および方法に対する多くの同等物を認めるか、または確認することができよう。このような同等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
Claims (26)
- パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3(PNPLA3)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、
前記二本鎖RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖は16-21ヌクレオチド長であり、そして前記アンチセンス鎖は18-23ヌクレオチド長であり、
前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列5’-AGACAUUAUCCUAAUGGGU-3’(配列番号563)からの少なくとも18個の連続したヌクレオチドを含み、そして前記センス鎖は、ヌクレオチド配列5’-ACCCAUUAGGAUAAUGUCU-3’(配列番号312)からの少なくとも16個の連続したヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの全部および前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全部が、2’-O-メチル修飾ヌクレオチドおよび2’-フルオロ修飾ヌクレオチドからなる群から選択される修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖は、5’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、そして前記アンチセンス鎖は、5’末端の2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、3’末端の2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合とを含み、そして
前記センス鎖は、3’末端で、分岐状二価または三価のリンカーを介して結合される1つまたは複数のGalNAc誘導体にコンジュゲートしている、
二本鎖RNAi剤。 - 少なくとも1つの鎖が、少なくとも1つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つの鎖が、少なくとも2つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が、独立に、19~23ヌクレオチド長である、請求項1~3のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が、独立に、21~23ヌクレオチド長である、請求項4に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖が、21ヌクレオチド長であり、前記アンチセンス鎖が、23ヌクレオチド長である、請求項1~7のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤を含有する細胞。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤を含む、PNPLA3遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が、非緩衝液中に存在する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記非緩衝液が、食塩水または水である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が、緩衝液中に存在する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、もしくはリン酸塩またはそれらの任意の組合せを含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるPNPLA3の発現を阻害するインビトロでの方法であって、
(a)請求項1~8のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤または請求項10~15のいずれか一項に記載の医薬組成物と前記細胞を接触させるステップ;および
(b)ステップ(a)で生成した前記細胞を、PNPLA3遺伝子のmRNA転写物の分解を達成するのに十分な時間にわたって維持し、これにより、前記細胞における前記PNPLA3遺伝子の発現を阻害するステップ
を含むインビトロでの方法。 - 前記PNPLA3の発現が、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%または100%阻害される、請求項16に記載の方法。
- PNPLA3発現の低下から利益を受ける障害を有する対象を治療するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤の治療有効量を含む、請求項10~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- PNPLA3発現の低下から利益を受ける障害を有する対象の少なくとも1つの症状を予防するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤の予防有効量を含む、請求項10~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、PNPLA3関連疾患である、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 前記PNPLA3関連疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記PNPLA3関連疾患が、脂肪肝(脂肪症)である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記PNPLA3関連疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項18~23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗PNPLA3抗体、またはその抗原結合断片を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項18~24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が、皮下投与のためである、請求項18~25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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