TW486474B - Prodrugs of aspartyl protease inhibitors - Google Patents

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TW486474B
TW486474B TW087121460A TW87121460A TW486474B TW 486474 B TW486474 B TW 486474B TW 087121460 A TW087121460 A TW 087121460A TW 87121460 A TW87121460 A TW 87121460A TW 486474 B TW486474 B TW 486474B
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Robert D Tung
Michael R Hale
Christopher T Baker
Eric Steven Furfine
Istvan Kaldor
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Description

486474 A7 ________tP五、發明説明（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明係有關爲天冬胺醯基蛋白酶抑制劑之一類磺醯胺 之前藥。於一實施例中，本發明係有關新穎之一類hiv天 冬胺醯基蛋白酶抑制劑之前藥，其特徵爲具有利之水溶 性，高口服生可用率，及易於活體内產生活性成分。本發 明亦有關含此等前藥之醫藥組合物。本發明之前藥及醫藥 組合物特別適合降低藥丸負荷及增加患者依從性。本發明 亦有關以此等前藥及醫藥組合物治療哺乳類之方法。 發明背景 天冬胺酿基蛋白酶抑制劑被認爲是對抗HIV感染之最有 效I目前藥物。然而，此等抑制劑須某些物化性質以達到 對酵素之良好效力。此高性質中之一爲高疏水性。不幸地 此性質造成差的水溶性及低口服生可用率。 美國專利5,585,397説明-類爲天冬胺酿基蛋白酶抑制劑 之磺醯胺化合物。此等化合物説明含疏水性天冬胺醯基蛋 白酶抑制劑之醫藥組合物所附隨之缺點。例如，νχ· 478(4_胺基4-((2-順式，3 3)-2_羥基_4_苯基_2((3)_四氫 呋喃-3-基-氧羰胺基）丁基-Ν•異丁基_苯磺醯胺）爲揭示於 ’3 97專利中之天冬胺醯基蛋白酶抑制劑。其具相當低之水 溶性。雖然此抑制劑於”溶液”調配物中之口服生可用率極 佳，於此形式中之VX-478之劑量嚴重地受存在於特定液 體劑形如包膠成軟明膠膠囊之液體量所限制。較高之水溶 性令增加每單位劑量之VX - 478之藥物荷量。 目前，VX-478之溶液調配物產生於各膠囊中15〇毫克之 VX-478之上限。每天提供24〇〇毫克之治療劑量之νχ_ 本紙張尺度it财關家標^TcNS ) Α4規格（2淑；公釐) -—---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0 裝· 訂
486474 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 ----- B*7五、發明説明（2 ) 一—~— 478，此調配物須要病人每天消耗丨6個膠囊。此種高丸劑 負荷易於造成患者依從性差，因此產生較不佳之療效。高 丸劑負荷亦妨礙增加每天投予患者之藥量。丸劑負荷及附 ^之患者依從性問題爲治療感染ΗIV之孩童之另一缺點。 另外，此等”溶液"調配物，如甲磺酸鹽調配物，係以 VX-478之飽和溶解度。此造成眞正有於各種貯存及/或運 送情況下，藥物自溶液中結晶出來之可能。此，易於造成 損失一些以VX-478可達到之口服生可用率。 克服此等問題之一個方法爲開發標準固體劑型，如錠劑 或膠囊或懸浮液形式。不幸地，此固體劑型具低得多之口 服藥物生可用率。 因此，有須要改進天冬胺醯基蛋白酶抑制劑之每單位劑 形之藥物分量。此種改進之劑型可降低藥丸負荷及增加病 人之依從性。其亦提供增加每天投予患者之藥量之可能 性。 發明概要 本發明提供爲天冬胺醯基蛋白酶，尤其HIV天冬胺醯基 蛋白酶抑制劑之一類新穎之磺醯胺化合物之前藥。此等前 藥之特徵爲極佳之水溶収、增力口之生可用率及於活體内 易於代謝成活性抑制劑。本發明亦提供含此等前藥之醫藥 組合物及用此等前藥治療哺乳類之HIV感染之方法及其醫 藥組合物。 此等前藥可單獨使用或與其他治療或預防劑如抗病毒 劑、抗生素、免疫調節劑或疫苗併用供治療或預防病毒感 ------- —___ 5 _ 本紙張尺度適财@目家辟（CNS ) Α4規格（2T〇xl97^J^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 裝·
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486474 A7 --------- h1 '一""一鱗__— 一 V. —- 五、舞明説明（3 ) ,
Γ X 染、 本發明之主要·目的係提供爲天冬胺醯基蛋白酶抑制劑且 . 尤其是ΗIV天冬胺醯基蛋白酶抑制劑之一類新穎之磺醯胺 化合物之如藥。此類新穎之續醯胺由式I表示： D ·
A (B)—N—C-—C ——C：N —SO—E .H2 ' ⑹x1 OR7 D* ^ ⑴ 式中： A係選自Η ; Ht ; -R^Ht ; RLCi-Cs烷基，其視情況 以一個以上之基取代，分別選自羥基、Cl-C4:燒氧基，
Ht，-O-Ht，-NR2-CO-N(R2)2 或-CO-N(R2)2 ; _ R1 - C 2 C6烯基，其視情況以一個以上之基取代，分別 選自# 基、Κ4 燒氧基，Ht，-0_Ht，-NR2-C0-N(R2)2 或-CO_N(R2)2 ;或 r7 ; 各 R1 分別選自-(：(0)-，-8(0)2-，-(：(0)-(：(；0；)-，-0- C(o)· ’ -0-S(0)2，_NR2-S_(〇)2-，_NR2-C(0)-或 -NR2-C(0)-C(0).; 各Ht分別選自C3-C7環烷基·，c5-C7環烯基；（：6-(：10芳 基；或5-7員飽和或不飽和雜環，含一個以上選自N， N(R2)，0，S及S(0)n之雜原子；其中該芳基或該雜環視 情況稠合於Q ’及其中该H t之任何一員、視情況以一個以上 之取代基取代，分別選自酮基、-〇R2 , SR2 hR2， - 6 > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^^ --—-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
486474 Λ7 B7 五、發明説明（ 4 鑠濟部中夹擦準扃I;消費含作社印繁 _N(R2)(R2)，-R2-OH，-CN，-C〇2R2 N(R2)2，-S(0)2-N(R2)2’-N(R2)-c(〇)-r2，_c(〇)_R2，-S(0)n-R2，_〇CF3，_S(0)n-Q，亞甲二氧基， _n(r2)_s(o)2(r2)，自基，-CF3，_N〇2，Q，-〇Q，-〇 R 7，- § R 7，_ R 7，_ N ( R 2 ) ( R 7 )或 _ N ( R 7 ) 2 ; 各R2分別選自H，或視情況以Q取代之c丨_ c 4燒基； B，當存在時，爲-N(R2)-C(R3)2_c(〇)_ ; 各X分別爲0或1 ; 各R3分別選自Η，Ht，Κ6烷基，c2-C6烯基，c3-C0環烷基，或C5_C0環烯基；其中該r3之任何成員，除η 外，視情況以一個以上之取代基取代，選自_ 〇 R2， _C(0)-NH-R2，-S(0)n-N(R2)(R2)，Ht，-CN，-SR2 ，-co2r2，nr2-c(o)_r2 ; 各n分別爲1或2 ; G ’當存在時，選自Η，R7或C「C4烷基，或當G爲Cl_ CUk基時，G與R7互相結合，直接或透過Ci-Cg連接基， 形成雜環；或 當G不存在（亦即當（g)x中之X爲〇時），則g所連接， 直接結合於-OR7上之R7基； D與D ’分別選自Q ; c丨· C 6烷基，其視情況以一個以上之 基取代，選自C3_C6環烷基、-OR2，-R3，; C 2 - c 4烯基，其視情況以一個以上之基取代，選自c3 L 6 環烷基，-OR2，-R3，-〇_Q或Q ; c3_C6環烷基，视情況 以Q取代或稠合於Q ;或C：5·。6環烯基，視情況以Q取代或 -C(0)- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
7 ( CNS ) AA^m ( 21〇ί 297^1 5發明説明（ Α7 Β7 稠合於Q ; 各Q分別選自3 · 7員之飽和、部分餉 s 7 ^,、 刀跑和或不飽和碳環系或 % 7貝飽和、邵分飽和或不飽和雜璦 π χτ 0 ， 芦衣，含一個以上之選自 〇、Ν、S、S(〇)n*N(R2)之雜原子·甘丄 加 F T卞，其中Q視情況以一 個以上之選自酮基，-Of，-R2 rvn、2 K，，(r2)2，_n(r2)_ C ( 0 ) R ’ · R2 - 〇 H，- C N，- C 0, r 2 ， ，-C(〇)_N(R2)2， 鹵基或-C F 3取代。 E 選自 Ht;0-Ht;Ht-Ht;-〇_R3; N(R2)(R3); K6烷基，其視情況以一個以上選自…或出之基取代； CrC6烯基，其視情況以—個以上選自汉4或^之基取代； Κ6飽和碳環，其視情況以一個以上選自R4*Ht之基取 代，或C5 - C6不飽和碳碌，其視情況以一個以上選自R4或 Ht之基取代； 各 R 分別選自-OR2，-SR2，·ς：(〇)丽R2，_s(〇)2-NHR?，_基，鳴NR2-C(0)-R2，n(r2)2 或·cn ; 各R7分別選自。
ZM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
裝· 訂 Φ T?h2 _〇J—Y- 經浐部中戎ir率X;只二消費合作ii印 • Y-x I! Z(M)、 或 CH0—〇
〇II .(R9)XM， 式中各M分別選自H，Li，Na，K，Mg，Ca，Ba， N(R2)4，（VCu-烷基，c2-c12_晞墓，、或_R6 ;其中除結 合於Z之·CH2外，烷基或烯基個_CH2基，視情況 -8 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 由選自0、S、S(0)、S(02)或N(R2)之雜原子基取代；及 其中於該燒基、烯基或R6中之任何之Η，視情況以取代基 取代，選自酮基、_〇R2，_R2，N(R2)2，n(R2)3，r2〇h ，-CN，-C02R2，_C(0)-N(R2)2，S(〇)2-N(R2)2， N(R2)_C(0)_R2，C(0)R2，_S(0)n_R2，0Cf3， -S(0)n-R6，N(R2)-S(0)2(r2)，i 基，-CF3，或 -no2 ; M’爲H，Ci_Ci2_燒基’ C2-C12 -晞基，或-R6 ;其中該 烷基或烯基之1至4個-C Η2基，視情況由選自〇、s、 S(〇)、S(〇2)或N(R2)之雜原子基取代；及其中於該燒 基、烯基或R6中之任何Η，視情況以取代基取代，選自酮 基、-OR2，-R2，-N(R2)2，N(R2)3，-R2〇h，， -C02R2，-C(0)-N(R2)2，-S(0)2_N(R2)2，-N(R2)· C(0)-R2，-C(0)R2，-S(0)n-R2，-OCF3，_s(〇)n_ R6，-N(r2)-S(0)2(R2)，鹵基，-CF3，或-N02 ; Z爲CH2，O，s，N(R2)2或當M不存在則爲H ; Y爲P或S ; X爲o或s ;及 R9爲C(R2)2，O或N(R2);及其中當γ爲s時，z不爲 S ;及 R爲5_6員飽和、部分飽和或不飽和碳環或雜環系，或 8 - 1 0員飽和、部分飽和或不飽和二環系；其中該雜環系之 任一者含一個以上選自〇、N、S、S(0)n*N(R2)之雜原 子；及其中該環系中任一者視情況含1至4個取代基，分別 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝·
、1T 486474 Λ 7 五、發明説明（ 選自OH，Crq烷基，烷基或OCCCOCi-C^烷 基。 本發明之目的亦提供含式I之磺醯胺前藥之醫藥組合物及 其用爲ΗIV天冬胺醯基蛋白酶抑制劑之前藥之方法。 發明之詳細説明 爲了可更完全了解本文所述之發明 明。於説明中，使用下面縮寫： 敘述下面之詳細説 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 定名 試劑或斷片 Ac 乙酸基 Me 甲基 Et 乙基 B z 1 罕基 Trityl 三苯甲基 Asn D -或L -天冬酸胺 lie D·或L-異白胺酸 Phe D-或L-苯丙胺酸 Val D -或L -纈胺酸 B o c 第三丁氧羰基 Cbz 苄氧羰基（苄酯基） Fmoc 9-苐甲氧羰基 DCC 二環己基碳化二亞胺 DIC 二異丙基碳化二亞胺 EDC 1-(3•二甲胺丙基）_3 亞胺鹽酸鹽 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 裝. 訂 486474 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 ____ B1五、發明説明（8 HOBt HOSu TFA diea dbu EtOAc 下面用詞用於本文： 除非特別有相反之陳述，否則當本文使用用詞” _ S 〇 2 _ ” 及-s(o)2_”係指颯或颯衍生物（亦即兩者皆爲連接於s之添 加之基）’而非亞續酸醋。 對於式I化合物及其中間物，當分子晝成以延伸之鋸齒狀 表示（如對式XI，XV，XXII，XXIII及XXXI之化合物所 晝者）時，0 R7之立體化學係相當於鄰接於C原子上之D來 足義。若OR7與D存在於由化合物之延伸之主鏈所定義之 平面之同一側，則OR7之立體化學稱爲”順式”。若〇R7與 D存在於該平面之相反兩侧，則0 R 7之立體化學稱爲”反 式，，。 用詞”芳基”單獨或與任何其他用詞合用，係指含特定c 原子數之碳環芳基。 用詞”雜環系”係指穩定之5-7員單環或8_n員二環之雜 環，其爲飽和或不飽和，且若爲單環可視情苯並稠合。各 雜環由C原子及1至4個選自包括N、〇及8之雜原子組成。 ©本文使用，用詞"N及S雜原子”包括N&s之任何氧化形 式，及任何鹼性N之四級化形式。雜環可藉造成穩定結構 ______-11· 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（21Gx297^jy ----- 1 -羥基苯並三唑 1 - #基琥珀醯亞胺 三氟乙酸 二異丙基乙胺 1，8-二氮雜二環（5.4.0)十一 _7_ 缔 乙酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、\-一口 486474 -__—_____ FP 五、發明説明（9 ) —~~~一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之該環之任何㈣子連接。定義於上之較佳之雜環包括例 如苯並咪唑基、咪唑基、咪唑啉醯基、咪唑啶基、喹啉 土 /、奎林基^ P木基、峨淀基、峨略基、P比洛琳基、p比 上基、吡井基、喹％啉基、哌啶基、嗎啉基、嘧嗎啉基、 呋喃基、嘧吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、 嘧唑啶基、苯並呋喃醯基、嘧嗎啉基砜、苯並噚唑基、_ 氧哌哫基、一氧吡咯啶基、一氧-氮七環基、一氮七環基、 異5唑基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻二唑基、苯並二 氧戊環基、嘧吩基、四氫嘍吩基及砜五環基。 用闲’’HIV蛋白酶”及’’HIV天冬胺醯基蛋白酶”係交換使 用，且係指由人類免疫缺失病毒型編碼之天冬胺醯基 蛋白酶。於本發明之較佳實施例中，此等用詞係指人類免 疫缺失病毒1型天冬胺醯基蛋白酶。 用周醫藥上有政量係指有效於治療患者之H〗V感染之 里。用闲預防上有效直”係指有效於預防患者之H〗V咸染 之量。當本文使用”患者”係指哺乳類，包括人類。Μ 用詞"醫藥上可接受之载劑或佐劑"係指可與本發明化合 物一起投予患者之無毒性载劑或佐劑，且不會破壞其藥理 活性。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括那些來自醫藥上 可接受之無機及有機酸及鹼。適宜之酸之實例包括鹽酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、 乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯_對磺酸、酒石酸、 乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯酸、丙二酸、莕_2_磺酸 ___-12- 本紙iZk適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 Λ 7 B? 五、發明説明（10 及苯續酸。其他之齡 典，伯贫田4早鉍，雖然其本身非醫藥上可接 又一製備用爲製得本發明化合物及彼 可接受之酸加成鹽之中間物之鹽。 醫头上 來自適當之鹼之鹽包括鹼金屬(如鋼）、鹼土金屬(如 条）、銨及N_(ci_C4烷基）“鹽。 用詞"硫代胺基甲酸醋"係指含官能基N_S02-〇之化合 物〇 本發明化合物含i個以上之不對稱c原子且因此爲外消旋 物及外消旋混合物、單一對掌異構物、且對掌異構混合物 及個別之非對掌異構物。此等化合物之所有此等異構形 式顯然地包含於本發明。各產生立體之C可爲R或s構 形。於不於式I化合物中之兩N之間之延伸之鋸齒狀構形 中，明確顯示之羥基亦較佳地對!）爲順式。 由本發明所擬想之取代基與變數之組合，只有那些致成 穩足化合物者。用詞”穩定”，當本文使用，係指具足以容 許製造並藉已知於技藝之方法投予哺乳類之穩定性之化合 物。典型地，此等化合物於4 〇0C以下之溫度，於無濕氣或 其他化學上具反應性之條件存在下，可穩定至少一週。 本發明化合物可以得自無機或有機酸之鹽形式使用。於 此等鹽中包括例如下列：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯酸鹽、苯續酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸 鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、二 葡糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚 酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486474 1 A 7 _ _ B7 五、發明説明（11 ) · 鹽、氫溴酸鹽、、氫碘酸鹽、2 -羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬 來酸鹽、甲磺酸鹽、2·萘磺酸鹽、煙酸鹽' 草酸鹽、巴莫 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、 三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氛酸 鹽、甲苯續酸鹽及十一酸鹽; 本發明亦擬想本文所揭示之化合物之任何含鹼性N之基 之四級化。鹼性N可以任何已知於精於此道者之劑四級 化，包括例如低碳燒基卣化物如甲基、乙基、丙基及丁基 之氣化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸酯包括二甲基、 一乙基、一丁基及二戊基硫酸酯；長鏈_化物如癸基、十 二基、十四基、十八基之氣化物、溴化物及碘化物；及芳 烷基自化物包括苄基及苯乙基之溴化物。可藉此四級化得 水或油溶性或分散性產物。 本發明之新穎磺醯胺爲式I者：
D Η
A-(B)—N-C——C——C——N——S〇9——E x H H2 2 (I) (G)x OR7 D， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中： f選自H ; Ht ; -Ri-Hi ·，-Ri-CrCe烷基，其視情況以 一個以上之基取代分f別選自經基、C i - c 4燒氧基，，H t， 麵O'Ht ’ -NR2_CO-N(R2)2 或·〇：0·Ν(Κ:2)2 ; R -CrC6烯奉，其視情況以一個以上之基·取代，分別 ___-14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五 、發明説明（ 12 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 選自羥基、Κ4烷氧基，Ht，_〇 Ht，_nr2_c〇 N(R2)2 或-co-n(r2)2 ;或&7 ; 各 R1 分別選自-C(〇)_，-S(〇)2_，_c(〇)-C(〇)_，·〇 c(0)-，_0-s(0)2，-NR、s(〇)2·，nr2_c(〇)或 _NR2-C(0)-C(0)_ ; 各Ht分別選自c3-c7環烷基；c5_c7環烯基；c6_Ci〇秀 基；或5-7員飽和或不飽和雜環，含一個以上之選自N， N(R2)，〇，S及S(〇)n之雜原子；其中該芳基或該雜環頑 情況稠合於Q;及其中該以之任何一員視情況以一個以上 之取代基取代，分別選自酮基、-〇r2，SR2，_R2， _N(R2)(R2)，_R2-〇iI，_CN，_c〇2R2，-C(〇)· N(R2)2，-S(0)2-N(R2)2，-N(R2)-C(0)-R2，-C(0)· R ’ -S(0)n-R2 ’ -〇cf3，-S(0)n-Q，亞甲二氧基， -N(r2)-S(0)2(R2)，自基，_CF3，-N02，Q，-〇Q， _〇R7，-SR7，_R7，-N(R2)(R7)或·Ν(Ι17)2 ; 各R分別選自Η ’或C丨_ C4貌基，視情況以q取代； B，當存在時，爲-N(R2)_C(R3)2_c(〇)_ ; 各X分別爲0或1 ; 各R3分別選自Η，Ht，CrG烷基，C2_C6烯基，C3_ C6環貌基或（：5-06環烯基；其中該R3之任一員除Η外，才見 情況以一個以上之取代基取代，選自…!^，·^…^；^ r2，-S(0)n-N(R2)(R2)，Ht，-CN，-SR2，-C〇2R2， NR2-C(0)-R2 ; 各n分別爲l或2 ; -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T
486474 _N(R2)-C(0)_R2，_r2-〇h N(R2)2，_ 基或 _cf3 ; E選自 Ht ; O-Ht ; Ht-Ht 卜0_R3 ; _N(R2KR3); CrC6烷基，其視情況以一個以上之選自R4*Ht之基取 代，C 2 _ C6晞基，其視情況以一個以上之選自R 4或H t之基 取代；CrC6飽和碳環，其視情況以一個以上之選自R4或 Ht之基取代，或C5_(：6不飽和碳環，其視情況以一個以上 之選自R4或Ht之基取代； 各 R 为別選自-〇R2 ’ -SR2，-C(〇)_nhr2，_s(〇)2_ A7 B7 五、發明説明（13 G，當存在時，選自Η，烷基，或當g爲q-C4燒基時，（^與反7互相直接結合，或經由(：1-(：3連接基形 成雜環之環；或 當G不存在（亦即，當（g)x中之X爲〇時），則g所連接 直接結合於-OR7中之R7基，附隨地自R7取代一個_ZM基； D與D’分別選自q ; Cl-(：6烷基，其視情況以一個以上之 取代基取代，選自C3-C6環烷基、-OR2，-R3，_〇_q或 Q ; C2_c：4烯基，經一或多個選自下列之基團取代：c3_C6 環燒基，-OR2，_r3，_〇_q或q ; c3-C6環烷基，其視情 况以Q取代或稠合於Q ;或C 5 - C 6環烯基其視情況以Q取代 或稠合於Q ; 各Q分別選自3-7員飽和、部分飽和或不飽和碳環系；或 5 · 7員飽和、部分飽和或不飽和雜環，含1個以上之選自 〇、N、S、S ( Ο ) n或N ( R2)之雜原子；其中q視情況以工個 以上之基取代，選自酮基，-OR2，-r2，_N(R2)2，
CN，-C02R C(0)· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-16 486474 A7 B7 五 發明説明（14 輕济部中头i?-準而负_τ消贽合竹和印繁 NHR，自基，-NR2-C(0)-R2，·Ν(Κ2)^-(：Ν ; 各R7分別選自 ZM [~〇η2-〇-]—I—Z(M) ^11 x X 式中各M分別選自H，Li，Na，K，Mg，Ca，Ba， N(R )4 ’ Ci-Ci2-：fe 基 ’ C2-Ci2_ 晞基或-R6 ;其中燒基 或烯基之1至4個-CH2基，除結合於zt_Cii2外，視情況 由選自0、S、S(0)、S(02)或N(R2)之雜原子代替；及其 中於該燒基、烯基或R6中之任何之Η，視情況以取代基取 代，其選自酮基、-OR2，_R2，_N(R2)2 , N(R2>3，ROH，-CN，-C〇2R2，-C(0)_N(R2)2，s(0)2_ N(R2)2，N(R2)-C(0)-R2，C(0)R2，_S(0)n_R2， OCF3，_S(0)n_R6，-N(R2)-S(0)2(R2)，自基，_cf3， 或-N02 ; M’爲H ’ C1-C12 -嫁基，C2_C12 -晞基或-r6 ;其中該虎 基或晞基之1至4個- CH2基視情況由選自〇、S、S(O)、 S(02)或N(R2)之雜原子基代替·，及其中於該烷基、烯基 或R6中之任何之Η視情況以取代基代替，其選自酮基、 •OR2，-R2，-N(R2)2，N(R2)3，-R2〇H，-CN， -co2r2，-c(o)-n(r2)2，-s(o)2-n(r2)2，-n(r2)· C(0)-R2，-C(0)R2，-S(0)n-R2，-OCF3，-S(0)n-R6 ，垂N(R2)-S(0)2(R2)，鹵基，-CF3，或-N02 ; -17- CH； (R9)xm· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝- 訂_ ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 486474 五、發明説明（15 Z 爲 CH2’0，s，Nn?2、 Y爲P或S; )”或當Μ不存在，則爲Η , X爲0或S ;及 R9 爲 C(R2)2，〇 2 s ;及 ），及其中當υ爲s時，則ζ不爲 R爲5 - 6貝飽和、部八 卩刀飽和或不飽和之碳環或雜環之瓖 系，或8 - 1 Θ貝飽和、部分 刀飽和或不飽和之二環系；其中該 _ Ϊ衣系之任一者含1個 a ^ 上 <延自 0、Ν、S、S(0)n4 N(R )义雜原子；及並中 甘、 〆、肀邊椒系 <任一者視情況含1至4個
取代基’分別選自〇 Η，c r Ml A i-C4k 基 ’ 〇_Ci_C4燒基或 〇_ ¢(0)4^(:4 烷基。 較佳地，至少一個係選自： (#先閲讀背面之注意事項存填”寫本百()
裝----
Ή X 〇—〇— ?Η3 、-口 〇
CH
InO' 足 Ν' ,NHAc (L) -離胺酸，t ~P〇3Na2 , / NMe2 , 〇 (L·) -i酪胺酸，， Ή
NH -P〇3Mg,
〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' P〇3 (NH4) 2 , -CH2-OP〇3Na2 f H /， 0 • S〇3Na2，人N气_ SQ3Mg…s〇3 (腿山， ~ CH2 ~ OSO3N3.2 , 一 CH2 _ 〇S〇3 (NH4 ) 2 , .NH, (L)-絲胺酸， 〇 〇
Q nh, -18 (210X297 公釐） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 486474 Λ 7 五、發明説明（16 〇， 〇/\^〇Me
义
NH 2
'NH 2 〇 '乙醯基， -(L)-麩胺酸， -(L) -γ-第三丁基-天冬胺酸 0^ ,,v v - (L)-纈胺酸， -(L·) -天冬胺酸，·Ά, 〇 -(L) - (1j) - 3- ρ比ρ定基丙胺酸， -(L)-組胺酸 CH〇』 CF〇
A Λτ Η Η
〇 .〇 o. NH,
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P03K2，P03Ca，P03·精胺，P03-(亞精胺）2 或 P03-(美 格胺（meglamine)2 0 將由精於此道者了解的是，述於本文式中之組份M或Μ ’ 具共價、共價/兩性離子或離子性與Ζ或R9聯合，依對Μ或 Μ ’之眞正選擇而定。當Μ或Μ’爲Η、烷基、烯基或R6時， Μ或Μ’共價結合於R9或Ζ。、若Μ爲一或二價金屬或其他帶 電荷之物種（亦即Ν Η 4 + )，與^[與Ζ之間有離子性相互作 用，而所得化合物爲鹽。 當（Μ)χ中之X爲0，則Ζ可爲代電荷之物種。當其發生 時，另一者之Μ可帶相反電荷，於分子上產生〇之淨電 荷。替代地，相對離子可位於分子中之他處。 除了特別相反地表示，當本文使用，變數A，R 1 - R4， __- 19 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
486474 Λ 7 Β7 五、發明説明（17 R6-R9，Ht，Β，X，η，D，〇，，Μ，Q，X，Υ，Ζ及Ε 之 定義如彼等對上面式I化合物所定義。 ’ 根據較佳實施例，本發明化合物爲由式XXΠ，XXIΠ或 XXXI所表示者： .Ν
Ν—S02—E H OR7 U I 一
(XXII)
Het—(CH2)^
S〇2—E (ΧΧΓΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 0R7 . D'
N—S〇2—E (XXXI)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 弋中 A，R ，尺7，^^，〇，〇，，又，£如上對冬1化合物 所疋義。爲容易參考，存在於式χχχΙ之兩個R3部分，已 標記爲R3與R3’ 對於式XXII化合物，更佳之化合物爲哪些其中： A選自3·四氫呋喃基·0(：(0)-，3·(1，5_二嘮烷）〇_
(210X 297公釐） 486474 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i、發明説明（18 ) C(〇)_，或3-羥基六氫咬喃[2,3-b]·呋喃基-O-C(O)-; D ’爲C 1 _ C 4烷基，其視情況以1個以上之選自c 3 _ C 6環烷 基，-OR2，_R3，-0-Q及Q之基取代；E爲C6 - C 1 〇方基’視情況以1個以上之取代基取代，選自 酮基，-OR2，SR2，-R2，-N(R2)2，-R2-〇H，-CN， _co2r2，-c(o)-n(r2)2，_s(o)2-n(r2)2，-n(r2)- C(〇)_R2，_C(0)_R2，_S(0)n-R2，_〇CF3，-S(0)n-Q ，亞甲二氧基，-n(r2)-s(o)2(r2)，_ 基，-CF3，·νο2 ，Q，-0Q，-or7，-SR7，_R7，_N(R2)(R7)或-N(R7)2 ;或5 _員雜環，含1個S及視情況含N爲另外之雜原子，其 中該雜環視情況以1至2個分別選自_CH3，R4，或Ht之基 取代。 Ht，只要定義爲R3之一部分，則如上所定義除了雜環以 外；及 所有其他變數如對式I所定義。 更佳者爲式XXII中A爲3·四氫呋喃基·0·(：(0)-; G爲 Η ; D’爲異丁基；E爲以N(R7)2取代之苯基；個Μ分別選 自 Η，Li，Na，Κ，Mg，Ca，Ba，烷基或 n(R2 ) 4 ;及各M，爲H*C1-C4烷基之化合物。 對式XXII化合物之另外較佳實施例爲那些其中： E爲5 ·員雜環，含1個s及視情況含N爲另外之雜原子， 其中該雜環視情況以1至2個分別選自，CH3，R4，或Ht之 基取代；及 所有其他變數如對式I所定義。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝·
、1T 486474 第S712146〇號專利申請案 說明書修正頁(9〇年1月） 五、發明説明（19
更佳者為任何上述之式XXII化合物，其中-〇R7中之R7 為-po(om)2 或 c(o)ch2och2ch2och2ch2〇ch3&-n(r7)2 中之兩個R7為η，其中Μ為Η，Li，Na，K或烷 基；或其中 _〇R7 中之 R7 為 c(o)ch2och2ch2och3， -N(R7)2 中之一個 r7 為 c(〇）CH2〇CH2CH2OCH3及另一者 為Η。 最佳之式XXII化合物具下面結構：
ΝΗ, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對式X X111化合物，最佳化合物為那些其中： 燒基 ’ C2-C6晞基，〇5-〇6環垸基，。5-(^6環 烯基或5-6員飽和或不飽和雜環，其中該r3之任何一員可 視情況以一個以上之取代基取代，選自-〇R2，_^ R2，-S(0)nN(R2)(R2)，Ht，-CN， NR2_C(0)-R2 ;及 D *為C i - C 3烷基或C3烯基，其中該烷基或烯基可視情況 以一個以上之基取代，選自C 3 - C 6環烷基，-〇 R2，_ 〇 _ q 及Q (所有其他變數如上對式I化合物所定義）。 SR2，-C(〇)2R2 及 ---------^批衣------1T----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 A7 B7 五、發明説明 20 更佳者爲上述XXIII化舍物其中尺7爲_1>〇(〇以）2或 -C(〇)_M’ 〇 r 對式XXXI化合物，最佳化合物爲巧些其中A爲Ri_Ht， 各R 3分別爲C 1 - ^ 6燒基，其可視情況以取代基取代，選自 OR2，-C(0)-NH-R2，：S(0)nN(R2)(R2)，Ht，-CN， -SR2，-C02R2 或-NR2-C(0)-R2 ;及 0，爲（：1-(：4 烷基， 其視情況以選自C3_C6環烷基，-OR2，-O-Q之基本代， 及E 爲 Ht，Ht-Ht 及-NR2R3。 更佳者爲上述之·式XXXI化谷物：其中R7爲-PO(OM): 或-C(〇)-M，。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 〇、 表4 3— 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇X 297公釐） 486474 A 7 B7 五、發明説明（21 ) 經濟部^^標準局員工消費合作社印策 彳6¾ R7 w ' 201 〇 /^n-^NHAc Η 7νη2 202 0 k^NH -νη2 203 0 ， Αν-^νη2 Η ' -νη2 204 0 k ^^n"^Ssv^Nsnh2 Η -νη2 205 • 〇 Η -νη2 206 0 ^0>ΝΗ2 • -νη2 207 -νη2 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T d -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐了 486474 A7 B7 五、發明説明（22 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 R7 w 、 208 \χΐ ζ 〇Βη -N〇2 209 -N02 210 • 〇 -nh2 211 V c -nh2 212 〇 人，Ο， -丽2 ； 213 0 -nh2 214’ 0 nh2 -nh2 215 〇 一一 -nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、\各 __-25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A 7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 R7 W 216 〇 N 隱2 * Me -丽2 217 * -nh2 219 H 〇 N nh2 M 220 H 〇 N NH2 NH j 221 H 0 r^NMe 、入。 N 222 H ' 〇 N Me 223 H 〇 N ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T
-26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4緣格（21 OX 297公釐） 486474 … A 7 ___。__B1 五、發明説明（24 )
化合物 ， R7 w 224 Η 〇 N . 225 〇 〇 、Η^^〇ΝνΧ^〇Μθ N 226 0 II ，、H OH -N〇2 · 227 〇 OH ~N〇2 228 〇 j、〇H OH -nh2 229 〇 II 、 /p'〜CTNa 0*Na · -nh2 230 H 〇 I： \ />、、 / 〇 \ / 〇、 N '、/ v 〇 ^ CH, H 3 231 〇 9 /'、/〇、/、〜/〇、Ch3 〇 ，广\ . C '、.广、 .0- V V，…〇、/ CH3 ' H J I 經 濟 部 t 央 Η 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 _^ _-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A 7 B7 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 R7 w 237 • .ί 238 ο η JacO V :。餘〔 Ac〇H 1 .-n〇2 239 ° -S〇3H - a -N〇2 ., 240 -s〇3h . -nh2 241 \ll Θ ㊀ /P\ -n〇2 242 \!i Θ Θ ^P\ y\yNMe3、 〇 o v -nh2 245 〇 II /P'、H OH -nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T -28- 本紙張又度適用中國國家標準（〇^)六4規格（210'乂 297公釐） 486474 Λ7 B1 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 R7 W 246 〇 人广〇H nh2 ；-νη2 247 〇 ^^〇、ch3 -νη2 248 〇 , 人3 -νη2 249 · 〇 ' -νη2 ^ 250 〇 . -νη2 251 ο ’，νη2 -腿2 ， 252 /L〜^οη 1 νη2 -νη2 253' ^ΤΥ° ΝΗ2 〇Η， -νη2 254 〆〇 、-νη2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 裝.
、1T -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 486474 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 R7， W 255 Η -NHT.CHO 256 Η νη9 25 7 Η 〇 \ A、 Ν CH, Η 3 258 Η 〇 Η 259 Η 0 Η 260 Η ί 〇 II ,\n/\cF3 Η 3 261 Ο .\n^^ch3 Η 3 262 ; 〇 Η * 〇 Ί叫 Η 263 〇 ， 〇 t ι Η 2 64 ρο3κ2 -νη2 -30- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 Λ7 B? 、發明説明（28 )
五 ·___I__ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 ， R7 W , V 265 P〇3 Cs « -nh2 r 266 P03Mg ^ ~nh2 267 〇 COOtBu 人人h2 -nh2 308 A / q ch3 ch3 -nh2 402 H - NhBoc 〇 403 H NHBoc 〇 404 .H NHBoc 〇 NH 405 / H 、 NHAc 〇 406 H NHAc /^丫nh2 〇 407 H i NK^c 』丫、丫nh2 〇 NH --------^^裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A' 29 五、發明説明（ 化合物 R7 W . 408 1 H,C — P，〇H 3 || ? 0 -nh2
表II
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 COMPOUND A R7 232 h3c' 〇 I/. ch3 、⑶3 233 H 人^ 、ch3 2:3 4 h3c 八 cr 0 · 人 Η 235 h3c .X . HX : 0 ch3 〇 ϋ o ^VN〇2 :! !! __-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 Λ? ΒΊ
五、發明説明（3Q COMPOUM) 、 A R7 • ^ 236 h3c 0 H3d〇 又。 ch3 ^
表III 〇
二〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 COMPOUND R7 — W 243 1 Η—Ρ — II -Ν〇2 II 〇 244 Ί 1 Η—Ρ — II -丽2 II 〇 400 1 、 ί 〇Η1— · -Ν〇2 〇 401 1 1 〇Η —^ — -νη2 〇 叔據另外實施例，本發明提供下式之化合物： -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐
、1T 486474 Λ 7 Β1 五、發明説明（31 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1004 ' 1005
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 486474 A· B ' 五、發明説明（32
it
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中，於化合物1005中，當R7*P93M，則（G)x不爲Η ; 及其中R1G選自異丙基或環戊基；R11選自NHR7或OR7 ; 及x，R7與G如上所定義。 u 、 本發明之前藥可用習用合成技術合成。美國專利 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 第8712M60號專利申請案 說明書修正頁(90年1月） A7 B7 五、發明説明（33 年月 Π J 5
5,585,397揭示下式化合物之合成 D
A~ (3)—N-C--C Η
OH .C·Η, •Ν-
'SOz—E 式中A，B，n，D，D，及E如上所定義。本發明之式（I)之 前藥可用習用技術，自，397化合物容易地合成。精於此道 者會了解將’397化合物之-OH基轉化成所須之本發明之 -〇R7官能度（其中R7如上所定義）之習用之合成試劑。以其 可相當容易地合成本發明代表以大規模製造此等化合物之 極大好處。 例如，VX-478，揭示於，3 97專利之化合物，可如下示 容易地轉化成對應之雙-磷酸酯衍生物：
NK DCC, H3P〇3 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 办定，60 ,3小時
ΝΗΡΟ,Η， 替代地，若VX-478之一磷酸酯為所須，則可容易地採用 合成圖示藉由以VX - 478之4 -硝苯基衍生物開始，如下 不 · -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4 486474 Λ7 B1 五、發明説明（ 34
NO, 六甲基二矽氮烷 DCC, H3PO3 Q又人八&八 吡口定，60°C，3小時〇=P-〇 k Ν0ο
H
OH 雙(三甲基)化過氧 120°C, 2丨小時
Q-rrP-O \ c=八u e Hi/、〇H 〇 。 H2, Pd/C EtOAc, 35 psi
〇-'π 丫 w 〇=zp -〇 H〇’〇H
、NK (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可用已知技術容易地 製備。例如，上示之一騎酸醋之二納鹽，可如下示製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο 藉類似技術（及那些中間物至本發明化合物之合成法）可 轉化成本發明之前藥之除了 VX-478以外之特殊化合物之 實例，揭示於W0 94/05639及W0 96/33184，其内容併入本 文供參考。 1)3 當量 NaHC〇3 水溶液
i r ^ v° 0=P;° ^v_S^NH2 2)CHP-20聚芳族樹脂管柱〇=p-〇
0 N T N
HO 〇H 0%to5%CH3CN;^H2〇t Na^〇-Na^ 3)冷凍乾燥 、NH。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） 娜474 Λ 7 ΒΊ 五 、發明説明（ 35 本發明化合物可積由附加之適當之官能度加以修飾，以 增進選擇性生物學性質。此等修飾法已知於技藝且包括那 些增加生物穿透進入指定之生物學系:統（例如血液、淋巴系 統:中樞神經系，統）、增加口服可用率、增加溶解度，以容 冲藉由注射投藥，改變代謝及改變排池速率。 黑又理淪所束縛，吾等咸信有兩不同機制涉及轉化本發 明之則藥成活性藥物，依前藥之結構而定。第一機制涉及 ，體物種之酵素或化學轉化成活性形式。第二機;制涉及前 藥上之頁能度之酵素或化學裂解，產生活性化合物。 化學或酵素之轉化可包括官能基（亦即R7)自分子内之一 雜原子轉移至另外之雜原子。此轉移於下示之化學反應中 證明： 。 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂
N〇2 pH 7.6
N〇2 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
TFA* H2N, pH 7.6 σΎ
NH2 裂解機制藉下面反應證明，其中將含、磷酸酯之前藥轉化 成拜物之活性形式，藉由僚去铸酸醋基。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐 486474 Λ7 五、發明説明（36
M-b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —此寺蛋白酶抑制劑及彼等之用爲天冬胺醯基蛋白酶 劑述於美國專利5,585,397，其内容併人本文供參考。 本發明心前藥以出乎意料之高水溶解度爲特徵。此溶解 度促進投予較高劑量之前藥，造成每單位劑量較高之藥物 分量。本發明之前藥亦以活體内易於水解裂解釋放活性天 冬胺醯基蛋白酶爲特徵。高之水溶解度及活體内易於代謝 致成藥物較高之生可用率。結果，於患者之藥丸負荷顧著 地降低。 ’、· 本發明之削藥可以習用方法用於治療病毒如幻V及 HTLV，其依彼等生命週期中供專性之事件用之天冬胺醯 基蛋白酶而定。此等治療法，彼等之劑量及須求可由精於 此道者自可得之方法及技術加以選擇。例如，本發明之前 藥’與醫藥上可接受之佐劑混合，以醫藥上可接受之方式 及以有效於減少病毒感染之嚴重性之量，投予受病毒感染之泰者。 9 替代地，本發明之湔藥可用於供保護個人於延伸之一段 時間，對抗病毒感染用之疫苗及方法。声、藥可以單獨或與其 他之本發明化合物一起用於此疫苗中，以與習·用蛋白酶抑 -39 本紙張尺度適用中國_家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 填 舄 發 本衣 頁
訂 螓 "+00^/4 第87121460號專利申請案 說明書修正頁(90年1月；） A7 B7 五、發明説明（37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d训於疫田中一致之方式。例如，本發明之前藥可與 於疫田中之醬藥上可接受之佐劑混合，並以預防上有效旦 投予’以保護個人於延伸之_段時間對抗mv感染。: 此，本發明之新賴蛋白酶抑制劑可作為供治療或預防 類之ΗIV感染之劑投藥。 巧 本發明（前藥可以單一之劑或與#干擾HIV之複製週期 t其他抗病毒劑混合投予健康或感染HIV之患者。藉投予 本發明化合物與以病毒之生命週期之不同事件為標的之其 他抗病毒劑混合，可增強此等化合物之療效。例如，共同 投丁I抗病毒劑可為以病毒之生命週期之早期事件如細胞 進入，反轉錄及病毒DNA整合於細胞DNA為標的者。以此 種早期生命週期事件為標的之抗-HIV劑包括滴答諾辛 (didan〇sine)(ddI)，阿西塔賓（alcitabine)(dd(：)、d4T , 紀多呋啶（zidovudine)(AZT)、聚硫酸化之多糖、sT4 (可 /合性CD4)，鳥嘌異甘醚（ganicl〇vir)、二脫氧胞嘧啶核苷 (dideoxycytidine)、膦酸基甲酸三鈉、衛弗尼辛 (eflomithine)，三氮唑核-(ribavirin)、無環鳥甞 (acyclovir)、α 干擾素及二美諾翠西特（trimen〇trexate)。 另外，反轉錄酶之非核苷抑制劑，如TIB〇或尼維拉抨 (nevirapine)，可用來增強本發明化合物之作用，如同病毒 之脫奴抑制劑、轉活化蛋白之抑制劑如t a t或r e v，或病毒 整合酶之抑制劑。 根據本發明之混合治療於抑制HI v複製上發揮協同作 用’因為混合物之各組份之劑作用於H〗V複製之不同部 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 1 : I · 一裝- 4 -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 A / B7 38 五、發明説明（ ^此等混合之使用亦有利地降低爲得所要之治 以…= 病毒劑之劑量，當與將該劑 以早療法較。此等混合劑可降低或消除習用單一 ，倒逆病毒劑治療之副作用而無干擾那些之劑之抗倒逆病 母活性。此等混合劑降低對單劑治療之抗性之可能性，而 減少任何有關之毒性。此等混合劑亦可增加f用之劑之效 率而無增加有關之毒性。特定言之，吾等已發現此等前藥 k同地作用於防止ΗIV於人類τ細胞中之複製。較佳之混 合治療包括投予本發明之前藥與AZT，ddI，ddc或 d4T。 / 替代地，本發明之前藥亦可與其他HIV蛋白酶抑制劑如
Ro 31 8959 (Roche)，L-735,524 (Merck)，ΧΜ 323 (Du·
Pont Merck)及A-80,987 (Abbott)共同投藥以增加對各種病 母尖k:體或其他ΗIV類似物種之成員之治療或預防效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吾等提出以單劑或與倒逆病毒反轉錄酶抑制劑如Αζτ衍 生物或其他ΗIV天冬胺酿蛋白酶抑制劑併用，投予本發明 如藥。吾等咸信共同投予本發明化合物與倒逆病毒反轉綠 酶抑制劑或ΗIV天冬胺醯蛋白酶抑制劑可發揮實質之協同 作用，因此預防，實質上降低或完全消除病毒之感染性及 其有關之症候群。 本發明之前藥亦可與免疫調節劑（如布洛皮里明 (bropirimine)、抗人類以干擾素抗體，il-2，GM-CSF， 甲硫胺酸腦啡肽、干擾素泛，二硫胺基甲酸二乙酯、腫瘤 壞死因子，那翠松（naltrexone)及（rEPO);及抗生素（例如 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 486474 Λ7 __________ B7 五、發明説明（39 ) 戊烷脒2·^乙磺酸酯）混合投藥以防止或對抗有關hiv感染 如AIDS及ARC之感染及疾病。 當本發明之前藥以與其他之劑之混合治療投藥時，彼等 可依序或同時投予患者。替代地，根據本發明之醫藥或預 防組合物包括本發明之前藥與另外之治療或預防劑之混 合0 雖然本發明針對本文揭示之前藥之用於預防與治療hiv 感染，本發明化合物亦可用爲其他病毒之抑制劑，其依供 彼等之生命週期中之專性事件用之類似之天冬胺醯蛋白酶 而定。=等病毒以及其他由倒逆病毒所引起之類Ams疾病 包括如狼猴免疫缺失病毒’而不限於及HTLV-II。 此外，本發明化合物亦可用來抑制其他天冬胺醯蛋白酶， 且特別是其他人類天冬胺醯蛋白_，包括處理内皮素前驅 月豆之腎素及天冬胺酿蛋白酶。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之醫藥组合物包括任何之本發明化合物及其醫藥 上可接受之鹽，與任何醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒 劑:可用於本發明組合物之醫藥上可接受之載劑，佐劑及 媒劑。包括而不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵 磷脂、血清蛋白如人類血清白蛋白、緩衝物質如嶙酸醋、 甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油 酯混合物、水，鹽或電解質如精蛋白硫酸鹽、Na2Hp〇4、 K2HP〇4、NaC1、鋅鹽、膠體二氧切、三♦酸鎂、聚乙 晞峨㈣酮、基於纖維素之物質、聚乙：醇、羧甲基纖維 素鈉、聚丙烯酸酯'蠟、聚乙烯一聚氧丙埽嵌段聚合物， ____-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x1^57 486474 A7 B1 五、發明説明（40 ) 一 一〜— 聚乙二醇及羊毛脂。 本發明之醫藥組合物可以經口、腸外、吸入噴霧、局 巧、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入之貯存池投藥。吾等 車父吾歡口服或以注射投藥。本發明之醫藥組合物可含任何 白用之無毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。當本文 使用用巧腸外’包括皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節 、膜内胸骨内、革肖内、損傷内及顧内注射或輸注技 術。 醫藥組合物可以滅菌注射用製劑之形式，例如以滅菌注 射用水性或油性懸浮液。此懸浮液可依技藝中已知之技術 使用適Jl之分散劑或潤濕劑（如吐恩（Tween) 8 〇)及懸浮劑 調配。減菌注射用製劑亦可爲於無毒之腸外可接受之稀釋 劑或溶媒中之滅菌注射用溶液或懸浮液，例如於丨，3 -丁二 酉予中之落液。於可使用之可接受之媒劑及溶媒中，有甘露 醇、水、林格氏溶液及等張NaCl溶液。此外，滅菌之固定 油’習用爲溶媒或懸浮媒質。供此目的，任何無刺激性固 疋油可使用包括合成之一或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其 甘油醋衍生物用於製備注射用劑，如同天然之醫藥上可接 受之油如橄欖油或箆麻油，尤其以彼等之聚氧乙基化物。 此等油溶液或懸浮液亦可含長鏈醇稀釋劑或分散劑如Ph 叉或類似之醇。 本發明之醫藥組合物可以任何口可接受之劑形經口投 藥’包括而不限於膠囊、錠劑及水性懸浮液及溶液。於供 口服之鍵劑之情形，常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43-
486474 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _______ ____ 五、發明説明（41 ) 潤滑劑如硬脂酸鎂，亦典型地加入。供以膠囊形式口服， 有用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當口服水性懸浮液 時’將活性成分與乳化劑及懸浮劑混合。若須要，可加某 些甘味及/或矯味及/或著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可以供直腸投藥之栓劑形式投 藥。此等組合物可藉混合本發明化合物與於室溫下爲固體 而於直腸溫度爲液體之適宜之無刺激之賦形劑混合，且因 此於直腸中溶化釋放活性組份。此等物質包括而不限於可 可脂、蜜蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥組合物之局部投藥，當所須之治療包括藉 由局部應用可容易接近之區域或器官特別有用。供局部應 用於皮膚，醫藥組合物應以適宜之含懸浮或溶於載劑之活 性組份之軟膏調配。供局部投予本發明化合物用之載劑， 包括而不限於礦油、液體石蠟、白石蠟、丙二醇、聚氧乙 烯聚氧丙晞化合物、乳化之蠟及水。替代地，醫藥組合物 可以適宜之含懸浮或溶於載劑之活性化合物之洗劑或霜劑 調配。適宜之載劑包括而不限於礦油、山梨糖醇酐_硬脂酸 酯，聚山梨酸酯60，十六酯蠟、十六芳醇、八辛基十二 醇、苄醇及水。本發明之醫藥組合物亦可局部應用於下腸 道，藉由直腸栓劑調配物或以適宜之灌腸劑調配物。局部 經皮貼藥亦包括於本發明。 本發明之醫藥組合物可藉鼻用氣溶膠或吸入投藥。此等 組合物依熟知於醫藥調配物技藝之技術製備，且可製備爲 於鹽水中之溶液，使用苄醇或其他適宜之防腐劑、吸收促 ___»44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇x^97公釐） ' ~ --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝·
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486474 Λ7 ______ 五、發明説明（42 ) 進劑以促進生可用率，氟碳化物及/或其他已知於技藝之增 溶或分散劑。 於每天每公斤體重約〇·1與約10〇毫克之間，較好於約〇 5 與約5 0毫克之間之活性成分化合物之劑量，用於預防及治 療病毒感染，包括HIV感染。典型地，本發明之醫藥組合 物以每天約1至約5次投藥或替代地，作爲連續輸注。此種 投藥可用爲慢性或急性治療。可與載劑物質混合產生單一 劑型之活性成分之量，依待治療之宿主及特別之投藥方式 而異。典型之製劑含約5%至約95%活性化合物（w/w)。較 佳地，此等製劑含約20%至約80%活性化合物。 改善患者之情況後，若須要可投予本發明化合物、組合 物或混合物之維持劑量。隨後，可減少投藥之劑量或次數 或兩者，爲症狀之函數，至維持改善之情況之程度，當已 緩解症狀至所要之程度，應停止治療。然而疾病之症狀有 任何復發後，患者須長期基礎之間斷治療。 如精於此道所了解的可能須比上述者較低或較高之劑 量。對任何特足患者之特別劑量及治療療法依各種因素而 定，包括所用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健 康狀態、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物混合、 感染之嚴重性及過程，患者對感染之分佈及治療醫師之判 斷。 爲了使更了解本發明，敘述下面實例。此等實例只供説 明之目的而無論如何不應解釋爲限制本發明之範圍。 _______ _ 45 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
486474 A 7 B7 五、發明説明（43 )， t
K Θ般條件: (A) 分析用 HPLC 0-100% B/30分，1.5 毫 >/分，Α = 0·1% TFA(於水中），Β = 0·1ο/〇 TFA(於乙腈中）。於254 及220 nm 檢測，€18逆相\^^&〇，10 = 2.4分。 (B) 1/3 v/v EtOAc / 己烷: (C ) 1/2 v/v EtOAc / 己娱* (D)分析用 HPLC 0-100% B / 10 分，1.5 毫升/ 分，Α = 0·1% TFA(於水中），Β = 0·1% TFA(於乙腈中）。於254及220 nm 檢測，C18 逆相 Vydac，t0 = 2.4 分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
197 198 、?!
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2.0克（3.7毫莫耳）之197及3.0克（16毫莫耳）之碳酸二 對硝基苯酯於1 0毫升二甲基甲醯胺中之混合物，於2 5 °C下 以4毫升（4毫莫耳）之P4·偶难氮晞（phosphazene)驗 (Fluka，1M(於己烷中）處理。混舍物於25°C攪#6小時至 所有，起始之醇已消耗。反應混合物於$酸乙酯與IN HC1之 間分配‘。有機層,以IN NaOH友鹽水洗，於MgS04上乾燥， 眞空濃縮。以(：1120：12滴定得所須之澆合之碳酸酯（1.2克收 成1及0.6克收成2)爲細粉。合併產率：69%、 窄 _____ - 46 · 本紙張尺度適用中國^家標準（CNS ) ^瓦格（21〇χ297公釐)一^： ' 486474 A 7 B7 ------------— — -- _________ . 丨…一 ........................ 五、發明説明（44 ) \
Rf=0.13(l/3 EtOAc/ 己烷，條件 B)，Rf二0.40(1/2 EtOAc/己烷，條件 C)，tHPLC = 23.83 分（a)，MS(ES+) 701 (M+1 ) 〇 1H-NMR (CDC13) : 0.82 (6H，dd)，1·9 (2H，m)，2·15 (1H，m)， 2.8 (1H，m)，3.0 (4H，m)5 3·5 (2H，m)5 3·6 (1H，m)，3.8 (4H, m)，4.3 (1H，bs)，4.8 (1H，m)，5.Π (2H，m)，7.7 (7H，m)，7.95 (2H，d)，8·35 (4H，m)。 13C (CDC13) : 155.2，152.2，149.9, 145.6，135.9，+129.0, + 128.8，+128.5，+127.2，+125.4，+124.4，+121.8，+78.1， +75·8，-73·1，-66·9，·56·5，+52·7，-48·2，-35.9，·35.9,32.6，· +26.4, +19.9, +19.8。 - 實例2
i98 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於溶於3亳升士HF中之〇·2〇克（Ο.2.86 mM)之Μ中，加 〇·11克（1.14 mM)l -甲基-1-旅啶，混合物於室溫（”rt”）攪 拌過夜：所有溶媒再蒸發，固體殘留物於Et〇Ac與水之間 分配。·除去揮發性物，若適當，殘留物以1 : 1 TFA/DCM 於rf下處理3〇分以上，除去Boe保護基。產物溶於〇25毫 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） 486474 A7 B? 五、發明説明（45 m 升TFA及1.5毫升THF。於3 0毫克10% Pd/C #在下氫解1 〇 小時，得所須化合物。最後之純化係於製&用逆相C丨8上 使用實例1之條件，除了流速爲丨8毫升/分外，c，H，N :計 算値：49· 27, 5.57, 8.25，實測値 49.15, 5.76, 8.29。 C31H45N5O7SI . 1.9 CF3COOH LC/MS(ES + ) 632(M+1)1 波峰於4.71 分 分析用HPLC(A) t = N/A分 1H ： 0.71 (3H5 d)5 0.74 (3H, d)? 1.80 (2H, m)? 2.03 (1H? m), 2.63 (2H，m)，2.74 (1H，m)，2.82 (3H，s)，2·92 (2H，m)，3.20 (4H，m), 3·42 (3H, m>，3·62 (2H，4 3.75 (1H m)，4 〇5’（3H， m)，4.97 (2H，m)，6·2 (1H, bs)，6.60 (2eH，m)，7·22 (5H m)’ 7.40 (3Ή，m)， e ' ’ ’ 13C(DMS0) : 156.4, 154.0, 153.8, 138·8, 129 6, i295 128.3, 126.5, 123.7, 112.7, 74.8, 72.9, 66.7, 58.2, 5(〇, 53·/ 49.3, 42:3, 40.8, 36:0, 33.3, 25.8, 20.4, 20.3 ’ ' 實例3 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝· 、ν'τί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。”。 198 r^->〇-o a〇〇 自化合物121合成化合物200#.如實例1、所、;1ί、〜： U違行，哈 ν，ν·二甲胺基乙醇代替碳酸二對硝基苯醋外 降Γ用 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）
486474 A: B' 五、發明説明（46 ) % 1HNMR (丙酮-d6) : 0.82 (6H，dd)，1.83 (2H，m)，2.07 (1H， m)，2.64 (2H，m)5 2·82 (6H，s)，2.90 (2H，m)，3.19 (1H，m)5 • 3.38 (4H，m)，3·63 (2H，m)，3·76 (1H，m)，4.17 (2YH，m)， 4.40 (1H, m)，4.56 (1Ή，m)，4.96 (1H，m)，5.06 (lH，m)，6 06 (1H，d)，6·68 (2H，d)5 7·23 (5H，m)，7.47 (2H，d) i 〇 13QNMR (丙酮 d6) : 20.2, 20.3, 27太 33.4, 35.6, 43.8, 50.1， 54.2, 56.4, 58.5, 63.1, 67.4, 73.6, 76.2, 79.9, 114.2, 118.3, 127.4, 129.2, 130:1，130.3, 139.3, 153.4, 157.0。 LC/MS : 1 波峰，621 (MH+) 〇 , 實例4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
198 ' 201 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自化合物198合成化合物201係如實例1所述進行：，除了用 N 乙醯基·乙二胺代碳酸二對硝基苯酯外。 * C，H,N ··計算値 _· 49.66，5.64, 8.83，實測値 49.76，5.98, 8.93
CsoHnNsOsSi · 1.4CF3COOH。 LC/MS (£8 + ) 634 (^1+1)1波峰於5.08分。 分析用 HPLC(A)t=15.92 分。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 Λ7 B? 47 五、發明説明 1H : d-3 乙腈：0.88 (6H，dd)，1.92 (3H，s)5 1.94 (2H，m)， \ 2·17 (1H，m)，2.72 (2H，m)，2.96 (2H，m)，3 07 (3H，m)，3.29 (lri，m)，3.42 (3H，m)，3.69 (1H，m)，3.77 (1H，m)，3.82 (1H， m)，4.133 (1H，m)，4.40 (1H，bs)，5.05 (2H，m)，5.80 (1H，m)， 6.10’（1H，d)，6·78 (2H，d)5 6.83 (1H，b《)，7.28 (5H，m)，7.58 (2H, ? d) 9 13C (d3·乙腈）：157.1，157.0, 153.2，139.6, +130.3, +130.2, + 129.2, +127.2, +lg6.2, +114.2, +76.0, +75.4, -73.6, -67.4, -58.2,斗54.9, -50.2, -41.6，_39.8, -35.9, -33.4, +27.3, +23.1， +20.4, +20.2。 · 實例5 · * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T
202 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NO, 198 自化合物1M合成化合物係如實例1所述進行，除了用 1 一 N - B 0 C -哌畊代碳酸二對硝基苯酯外。 C，H，N :計算値：48.28，5.68，8.41，實測値 48.28，5.36, 8.28
CsoH^NsC^Si X 2 CF3COOH ° LC/MS (£8 + )618(]^1+1)1波峰於4.36分。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） o2n 486474 Λ 7 ΒΊ 五、發明説明（48 ) 分析用 HPLC(A)t=14.84分。 1H : d6_DMS0 : 0.72 (3H，d)，0.77 (3H，d)，1.78 (2H，m)， 2·09 (1H，m)，2.64 (2H，m)，2·73 (1H，m)，2·80 (1H, m)，3.08 (4H, m)，3.32 (2H, m)，3.41 (1H, m)，3.50 (4H，m)5 3.54 (1H， m)，3·63 (1H, m)，3.70 (1H, m)，3·98 (1H，m)，4·89 (1H，m)， 4·97 (1H，m)，6.61 (2H，d)，7·23 (5H，m)，7·42 (3H，m)，8.88 如，bs) 〇 13C ： (DMSO) ： 155.7, 153.6, 153.0, 138.4, +129.1, +129.0, + 12έ·1，+126.1，123.2, +112.7, +75.2, +74.4, -72·》，-66.2, -56.9, +53.1，-48:8，-42.5，-40.8, -35.0, _32·2, +26.2, +20.0, + 19.8。 ^ 實例6 α.. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、訂 ο >〇ΌΝΗί
198 203 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自化合物198合成化合物203係如實例1所述進行：，除了用 一 N-B0C-乙二胺代碳酸二對硝基苯酯外。 C，H,N :計算値：46.89，5.29，8.54，實測値 46.50，5.51, 8.54 X 2CF3COOH 〇 -51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 Λ 7 Βη 五、發明説明（49 ) 4 LC/MS (ES + ) 592 (M+l) 1 波峰於4.32分。 分析用 HPLC(A) t=14.69 分。 ' 1H : d_6 DMSO : 0·77 (6H，d)，1·82 (2H，m)，2 % (1H，m)， 2.57 (2H，m)，2·82 (4H，m)，2·97 (1H，m)，3·3〇 (1H，m)，3.65 (1H，m)，3.7b (1H，m)，3.95 (ijj … ，m)，4.88 (1H m), 4·95 (1H，m)，6.62 (2H，d)，7.29 (6H，m) 、n， 7.78，（3H，bs)。 9 (3H，m)，
(5H ，m)，3.55 13C (dmso) : 155.9, 152.9, 138.5, 129.2, 128.9 122.9，112.7，74.7，74.5，72.6，66.2，$7.2，53 37.94, 35.1，32.1，26.3, 20.0, 19.8 $ ， 1 實例7 ，128·1，126.1， ·2，49·4，38.8, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ο2ν， α 198 裝------訂---
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自化合物198合成化合物2M係,如實例1所述進彳—：、 一 _ 1，3 _二胺基-3_N-Boc -丙坑代礙酸二對硝基苯酉旨外。 C，H，N :計算値：49.07, 5.64, 8.89，實測値 48.95, 6.〇〇, 8.92 X 1.6CF3COOH 〇 、 LC/MS (ES + ) 605 (M+l)l 波峰於 4.27 分。 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 獨474 〇
198 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（5C)) 分析用 HPLC(A)t=14.72 分。 1H : d-6 DMSO : 0.78 (6H，dd), 1.64 (2U " V m)，1·83 (2H，m)， 2·03 (1H，m)，2.57 (1H，m)，2·78 (4H，) /ιτ Λ 2.94 (1H，m)，3.03 (2H，m)，3·32 (2H，m)，3·58 (1H，m)，3.63 、 3 UH，m)，3.73 (1H， m)，3·87 (1H，m)，4·84 (1H，m)，4.92 (ijj 、广 m)，6·61 (2H，d)5 7.22 (6H，m)，7.36 (1H，d)，7.28 (2H，d)，7 ^ , ，· (3H，ns) 〇 o 13C (dmso) : 155.8，155.7，138.5，+129 i +129.0, +128.0, + 126.1，122.9，+112.7，+74.6，+74.3，， 72.7，-66.2，-57.2, +53.6, -49.5, -37.4, -36.7, -35.5, -32.1 ，·27·6, +26·2, +20.0, + 19.8 〇 實例8
^05 自化♦合物m合成化合物m係如實例i批、+、j、7 • 41所逑進行，除了用 1，4_二胺基_4-N-Boc-丁烷代碳酸二.對硝基苯酯外。 C，H，N ·计具値· 48.17，5.59，8.26，實測値 48.02，5 96 8.24 ， 1 C^oHcNsC^Si · 2 CF3COOH。 ^ LC/MS (ES + ) 62Q (M+l)l 波峰於 4.36 分。 分析用 HPLC(A) t=14.93 尹。 ' _ 53 _ 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
486474 A 7 B1 五、發明説明（ 51 1H : d_6 DMSO : 0·77 (6H，dd)，1·43 (4H m) · 2.03 (1Η，m)，2·77 (4Η，m)5 2·95 (3Η，m) 3 ;，·82 (2Η, m)， (1Η，m), 3·63 (1Η，m), 3·70 (1Η· bq)，3·82 (1Η 瓜)，3.56 m)，4·92 (1H，m)，6·62 (2H，d)，7·2 (7H m、’ m)，4 85 (1H，，m)，7 7.72 (3H，bs)。 13C : 155.7，152.9, +138.6, +129.1，+129 〇 ·38 (2H，d)， + 123.0, +112.7, +74.4, +74.3, -72.7, -66·2 5 o 7. ^128 •0, +126.1. 2· -49.7, -38.6, -38.5, -35.4/-32.1，-26.3. +26.2 + 19.9 •24.4, +20山 實例9
no2 〇 b 198 .H2n
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自化合物121合成化合物M係如實例1所'#· <進行，除了用 (3 R )-( + )- 3 - B 〇 c -胺基卩比卩各咬$碳酸二對確基苯醋外。 C，H，N :計算値：48.28, 5.36, 8.28，實測値 47.89, 5.53, 8.57 C30H43N5O7S1 X 2 TFA · LC/MS (ES + ) 618 (M+l)l 波峰於4.32分。 分析用 HPLC(A)t=14.31 分。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 A" Β· 52 五、發明説明 1Η及13CNMR :幾何異構物之複合及重疊混合物 實例1 0 ο2ν η2\ ο、。 >〇ΌΝΗ2 207 198 自化合物1Μ合成化合物2£1係如實例1所述進行，除了用 (3 S ) - (-) - 3 · B 〇 c -胺基吡咯啶代碳酸二對硝基苯酯外。 1 LC/mV(ES + ) 618 (M+l)l 波峰於4.19分。 ， 分析用 HPLC(A) t=14.75分。 。 1H及13C NMR :幾1可異構物之複合及重疊混合物。 a實例1 1 。\。
NH
0 NH N〇2 α Ώ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο ΝΗ ΝΗ2 198 308 自化合物198合成化合物308係如實例1、所述進行，除了用 Ν -三苯甲基·Ν , Ν ’ -二甲基乙二胺代碳酸二對硝基苯酯外。 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 486474 A7 Βη 53 五、發明説明（ 1H-NMR ·· 0.76 (6H，dd)，1.65 (2H，m)，1.95 (1H，m)，2.07 (1H，m)，2·7 (2H，m), 2·75 (3H，s)，2·95 (3H，m)，3·45 (2H， m)5 3.7 (4H，m)，4·2 (2H，bm)，5.05 (2H，bd)，6·62 (2H. d)， 7.2 (5H，m)，7.5 (2H，d)。 LC/MS : 1 波峰，620 (MH+)。 實例1 2 一般方法 醯基化： 請 先 閲 讀 背 ιέ $ 意 事 項 再 填 寫 本 頁
197
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於溶於5毫升CH2C12,中之200毫克(.37 mM)之1£1中，加 N-CBz-L·苄基酪胺酸183毫克（.41 mM)，接著加231毫克 (1.12 mM)DCC，接著加29毫克（.23 111^1)0以八？。反應物 於rt卞攪掉24小時·。以過濾除去存在之沉澱物。再眞空濃 ‘丨 ， * 縮蘧液。最後之化合物於製備用逆相c18上純化，用HPLC c18 Waters Delta Prep 3000 管柱：YMC-Pack ODS AA 12S05-2520 WT 250x20 毫米内徑 S-5 毫米，12〇A，0 100% B (於1 / 2小時内），流速=1 8毫升/分，於220 nm下監測， B = 0.1%三氟乙酸（於乙腈中），A = 0.1%三氟乙酸（於水 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 486474 A 7 B7 I — -rTT-,-— — 一 _ .，-·廉一 .•Λ«·ν’·--.**···_ — ·^_ι·__ __ I _丨 五、發明説明（54 ) i 4. ΐ 中）° 分析用管柱：YMC_Pack ODS ΑΑ1 2S05-2520 WT 250x4· 6毫米内徑s-5毫米，120 A，〇 100%，以1.5毫升/ 分於1/2小時内，於220 nm監測，β = 0·1ο/〇三氟乙酸（於乙 腈中），八=0.1〇/〇三氟乙酸（於水中）。 水相冷凍乾燥得59毫克，（16.3%) GW 431896 X， (uii484 -72_l〇)tHpLC=ii 71 分，MW = 966.04，LC/MS = MH + 967 〇 硝基官能度：
=xo no2
="0 210 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 209 . 170毫克）與1Ό亳，克i〇〇/0pd C於95〇/0 Et〇H中之漿，於 裝以隔片及攪棒之，閃爍小瓶中A氫吁洗。於氫氣球下連續 氫解過夜得完全之轉化q粗製備物再濾除觸媒，於Cl8 HPLC (Prep Nova-Pack C186 微米）60 A，梯度 0-100% b， 於30分内）上純化。收集所須產物並冷凍乾燥得白色絨毛 狀固體（50毫克，30.8%)。 實瘌1 3 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公f 486474 A7 B1 五、發明説明 55
197
211 "Ο 依實例1 2之醯基化及還原製程後得化合物211。 ES+ 669.2 (M+l)，tHPLO8.06 分（D), 13C NMR (DMSO) 168.9, 156.9，155.7，153.1，138.1，130.5, 129.2, 129.1，128.1， 126.2，124.7, 122.5，112.8, 76.2, 74.5, 72.5, 66.1，58.0, 53.6, 52.6, 49_2, 33.6, 32.1，26.6, 25.3, 20.0 〇 tHPLC=11.71 分（D)，ES+ 967 (M+1)。 實例1 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 裝
、1T
〇S^〇NH2 212 s. ?h / i 1 二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 197 依實例12之製程得212。 tHPLC=9.45 分（D)，ES+ 592.2 (M+1)。 ' 13C NMR (DMSO) 171.5, 155.8，148.9，137.8，129.5, 129.3, 128.5, 126.7, 115.2, 75.2, 73.8, 73.1； 68.3, 67.0, 58.7, 57.1, -58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 486474 Λ 7 Β1 56 五、發明説明（ 53·3, 49.2, 35.4, 32.4, 26.7, 20.1，19·8 〇 1Η (CDC13, 399.42 KHz) : 8·33 (2Η, d，J=8'8)，7.95’(2Η，d, J=8/8)，7.23 (5Η，m)，5.22 (m，2Η), 5.08 (m，1H)，4.08 (m， 1H)，3.80-3.45 (7H，m)，3.41 (3H; s)/2.98 (m，3H)，2,66 (m， 1H)，2.57 (m，2H)，2.10 (s, 1H)，1.93 (2H，m)，0.82 (3H，d), 0.78 (3H，d) 〇 ES+ 622 (M+l)，644 (M+Na) tHPLC=10.29分（D)。 13C NMR (CDC13) : 171.3, 155.5, 149.9, 145.6, 136.9, 129.2, 128.6, 128.5，126.8，124.4, 76.7, 75.3, 73.2, 72.9, 68.2, 66.9, 58.7, 55.9, 53.1，48.3, 35.3, 32.7, 26.3, 19.9, 19.8。 ^ 實例1 5 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 197 依實例12之製程得化合物HI。tHPLC=9_21分（D)，ES+ 622 ι % (M+l) 〇 13C NMR (CDC13) 170.54, 156.2, 148.6, 136.8, 129.4, 129.2, 128.6，126.6，115.7, 76.7, 74.6, 73.2, 71.8, 70.6, 68.2, 66.9, 58.9, 57.3, 53.8, 49.4, 36.2, 33.1，26.8, 19.8, 19.5 〇 中間物：t HPLC=10.05 分（D) ； ES+=652 (M+H) 674 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A7 B7 五、發明説明（ 57 (M+Na) 實例1 6 〇v ° ， ？H 〇 ，—"Ο .
214 197 依實例1 2之製程得211。 ， 1 ES+ 634.4 (M+1) ; t HPL07.17 分（0” 13C (DJV1SO) 169.3，155.8，153.1，138.0，129.1，129.0，128.1， 126.3，122.6，112.8, 94.3, 75.6, 74.6, 72.4, 66.1，57.8, 52.7, 52.0, 49.3, 38.4, 34.7, 32.2, 29.1，26.6, 21.4, 20.1，20.0。 , 實例1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經τ/ί·部中次i?.率n〈二消资合作私ο繁
依實例12之製程得m。 t HPL09.12分（D) 〇 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A7 B7 五、發明説明（58 ) v % t HPL09.12 分（D)。 1H (DMSO)所有信號皆寬：7·38 (3H，br m): 7.20 (5H，br m)， 6·62 (2H，br m)，5.15 (1H，br m)，4.92 (1H，br m)，4.00 (3H， m)，3.7-3.0 (16H，m)，2.78 (2H，m)，2.57 (3H，m)，2.04 (m， 1H)，1.78 (m，2H)，0.77 (6Ή，m) 13C (DMSO) 170.6，156.3，153.7，139.1，129.8，128.4，126.7, 12'3.7，113.3，79.8，79.2，77.3，76.1，75.4，75.2，73.0，71.9, 52.3, 51.8, 48.2, 46.7, 39.9, 38.7, 23.8, 22.6。 中間物： ' \ t HPLC=10.18 分（D) ; ES+ 696.3 (M+l)。 實例1 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
216 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依實例1 2之製程得21^_。 1H-NMR : Q.97 (6H，t)，1.95 (2H，m)，2.20 (1H，m)，2.9 (2H， m)，2·96 (6H, s)，3·00 (3H，s)，3.38 (1H, m), 3·42 (3H，m)， 3.36 (1H, m)，3.6 (2H，m)，3.7 (6H，m)，3·98 (2H，m)，4.2 (2H， dd)，5·1 (1H，bs)，5.4 (1H, m), 6·8 (2H，d)，7·4 (5H，m)，7.6 (2H，d)。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A7、 B? 59 五、發明説明 LC-MS : 1 波峰，692 (MH+)。 實例1 9 0H )
197
ΧΌ- 217 依實例1 2之製程得111。 1H-NMR (CDC13) : 0.78 (6H，dd)5 1.9 (2H，m)，2.1 (1H，m)， 2·3 (3H，s)，2.9 (8H，m〇, 2.9 (2H，m)，3.15 (1H，m)，3.35 (1H， m)，3·5 (1H，m)5 3.75 (4H，m)，4.06 (2H，s), 4.15 (2H, m)5 4.9 (1H，dd)，5.05 (1H，bs)，5.2 (1H，bs)，6.63 (2H，d), 7.2 (5H, m)5 7·55 (2H，d)5 8·0 (2H，m) 〇 ESMSP : 676 (MH+) 〇 , 實例2 0 N -醯基化化合物之一般製程
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（410X 297公釐） 發明説明（） 0.5克（1毫莫耳）（3S)·四氫·3_呋喃甲基·Ν'_((18,2ΙΙ)_1· 苄基-2-羥基-3-(Ν-異丁基-4-胺基苯磺酸'胺基）丙基）胺基 甲酸酯、〇·4克（1:5毫莫耳）Boc-(S)_3 -吡啶基丙.胺酸、 0.29克（1.5亳莫耳作〇(：1及01克4·二甲胺基吡啶於1〇毫升 Ν，Ν·二曱基甲醯胺中之混合物於25 °C下攪拌12小時。眞 空除去揮發性物，殘留物於乙酸乙酯與1N HC1間分配。有 機層以IN NaOH及鹽水洗，於MgS〇4上乾燥，眞空濃縮。 殘田物於2吋矽膠濾塞上層析（丨：i乙酸乙酯：己烷），得 =須之N-醯基化物質。以5〇毫升三氟乙酸處理脱保護，接 著殘邊之酸與甲醇共同·条發得所須前藥爲白色泡沫（〇 2 克，26%) 〇 H1-NMR(乙腈.D3) 1 95 (6H，dd)，2 〇 (2h，叫，2 25 ⑽ m), 2.8-3.1 (5H? m)? 3.6-4.0 (7H；m)? 4.25 (1Η, m), 4.75 (1H9 m)，5.18 (1H，m)，5·45 (1H, m)，7 〇 (2H，吖 7 4 (5H，叫， 7.75 (2H’ d)，8·2 (1H，m)，8·8 (1H，d)，8·85 (1H，d)，9.15 (1H， s) ° LC/MS : 1 波峰，654 (MH+)。 實例2 1
486474
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61 ) · 用實倒2 〇中之一畫製程得22立。 ' ^ 1H-NIV1R (丙酮 46/甲醇-d4) : 0.95 (6H，t)，2·0 (2H，m), 2.2 . (1H，m)，2.90 (lH，dd)，2.95 (2ΗΪ，d)，3.12 (lH，dd)，3.4 (2H， m)，6 (1H，d), 3.8 (5H，m)，4·4 (2H，bm)，6·82 (2H，d)，7.20 (1H，s)，7·4 (5H; m)，7·65 (2H，d)，8.0 (1H，s)。 LC/MS ·· 1 波峰，643 (MH+)。 實例22
0% l ?H Ο NH 入
218 用實例20之一般製程得221。 1H-NMR (DMSO d-6) : 0.76 (6H，t)，1.80 (2H，m)，2.10 (1H， m)5 3.7 (4H，m)，3.75 (3H，s)，3·2 (5H，m)，3·58 (2H，s), 3.7 (4H，m)，4.97 (1H，bm)，5.18 (1H，bs)，6.7 (2H，d)，7.22 (5H， m)，7·45 (2H，d) 〇 1 1. LC/MS : 1 波峰，646 (MH+)。 實例2 3 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
486474 Λ7 B*7 五、發明説明( 62
0 218 222 用實例2 0之一般製程得222。 1HNMR (乙腈 d-3) : 1·0 (6Η，t)，2.0 (2Η，m)，2.2 (1Η，m)， 3.00 (6H，s)，3.02 (3H，s)，3.1 (4H，m)，3·5 (3H; m)，3.8 (8H， m)5 4.4 (2H，s)，5.15 (1H，bs)，7.4 (5H，m)，7.97 (2H，d)，8.04 (2H，d)。 、 LC/MS : 1 波峰，692 (MH+)。 實例2 3 α Ο ΝΗ
218 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
MeO Ο ΝΗ
223 用實例20之一般製程得223。 t H^PLC = 9.22 分（D) ; ES+ 622 (Μ+1)。 1H-NMR d6-DMS0 : A.76 (6H，dd)，1.0-1.8 (15H，m)，2.03 65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 Λ 7 Β7 五、發明説明（63 ) (1H，m)，2·58 (2H, m)5 2.79 (2H，m)，3·11 (1H，m)，3·28 (3H， s)，3·3·3·5 (12H，m)，f3.94 (1H，m)，4.08 (1H，m)，4·94 (1H， m)，5_14 (1H，m)，6.61 (2H，d)，7.22 (5H，m)5 7.40 (3H, m)。 13C (DMSO) 169.7, 165.9, 152.9, 138.4, 129.2, 129.1，128.1， 126.2，123.1，112.8, 74.4, 74.1，72.5, 71.2, 69.8, 66.1，58.1， 57.1，52.9, 47.5, 33.4, 33.2, 26.3, 24.5, 18.9, 18.8。 . 、 實例2 5 · 用實例2 0中之一般製程得224。 ΟΜβ
218 224 實例2 6 0,Ν·二醯基化之前藥 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 Φ 項 再 填 寫 本 頁 供Ν，Ο _二醯基化之化合物之一般製程，依概要於上面實 例2 0之實驗計劃書，除了使用相對於起始物質5倍過量之 ： t 試劑外。 66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 A 7 五、發明説明（ 64
218 225 t HPLC 9·26分（D) ; ES+ 738 (M+l) 760 (M+Na) 0 13C (DMSO) : 170.2，169·8，156.4，143.4，138.8, 129.5, 128.8, 128.5，126.8, 119.7, 74.9, 74.2, 73.7, 71;6, 70.7, 70·3, 68.0, 67.2, 59.3, 57.6, 53.8, 49.6, 35.7, 33.8, 27.1，20·4 〇 1Η (DMSO) : 10·1 (1Η，s)，7.84 (d，2H，：J = 8.5), 7.76 (d，J-8.7, 2H)，7.40 (1H，d，J-9.2), 7.22 (m， 5H)，5.14 (1H，m)，4.95 (1H，m)，4.1 (m, 8H)， 3.7-3.3 (m， 13H)，3.28 (s，3H)，3.26 (s，3H)， 2.86 (m，2H)，2.73. (m，1H)，2.59 (m，1H)，2·04 (m，1H)，1.83 (m，2H)，0.78 (m, 6H)。 實例2 7 請. 先 閱 讀 背1 面 之 注 意 事 項 再 填I裝 頁
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
h3po3. dcc p比淀 NO? 60 °c, 3h
NO, 226 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 A7 R7 65 五、發：明説明（ 於19_7/2.93克’ 5.47毫莫耳）與礴酸（Aldrich，2.2當量， ^.03毫莫耳，987毫克）於20毫升吡啶+之混合物，加 1，3_二環己基碳化二亞胺（Aldrich，2.1當量，11.49毫莫 耳，2·3,7克），反應物於N2下加熱3小時。眞空除去，溶媒， 殘留‘以200亳升0.1N NaHC〇3水溶液處理，於周溫下擺 拌。過濾混合物，，濾液加濃Hdl酸j匕至pH 1.5，以乙酸乙 酯（3x100毫升）抽提。合併之有機層於MgS04上乾燥，過 濾、’具空濃縮得3 · 15克（9 6 % )所須產k物226，其直接用於下 一反應。HPLC : Rt=8.91 分（96%)，MS (AP+) 600.5 (M+1)。 實例2 8
TMSO-QTMS (TMS)7NH N0 |?〇〇C, lh
NO, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2_M(〜5.47耄莫耳）於18亳、升六甲基二石夕氮燒中之懸浮液 於120 C搅拌至均勻，接著加雙·(三甲碎燒基）化過氧（Geiest 公司，2.3當量，12.58毫莫耳，2.24克，2·71亳升）。1小 時後，混合物冷卻至周溫，眞空除去溶媒，殘留物與1〇() 毫升甲醇攪拌，眞空除去瘃媒，殘留物與1〇〇毫升〇1N NaHCCb水溶液攪拌，加濃HC1酸化至pH 1.5，以鹽水飽 和，以乙酸乙酯（3 x 100毫升）抽提。合併之有機層於 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A 7 _________ B7 ' ' 丨__ I I — _丨 N II _，編賈：你w W:-------- - 五、發明説明（66 ) I * h
MgS〇4上乾燥，過濾，眞空濃縮得2·98克（88%)所須產物 211，其直接用於下一反應。HPLC : Rt = 9.28分（90%)， MS(AP + )616.5 (M+1) 〇 替代地，可直接自197合成211。於此方法，將197溶於外匕 淀（300毫升）。所得溶液於5〇_55。(：眞空濃縮至約15〇毫 升。溶液再於N2下冷卻至5°C，於2分内以P〇Cl3(6.5毫 Ϋ 升、1.24當量）處理除去冷卻浴，反應物於周溫攪拌2.5小 時。溶液再冷卻至5 ，於3 0分内加水（300毫升）。 所’得混合物以4-甲基戊-2-酮（MIBK，2χ1·50毫升）抽 提。合併之抽提物以2Ν HC1(2x250毫升）洗。酸洗液以 MIBK(60毫升）回抽，再將合併之MIBK溶液以2N HC1(150 毫升）處理。兩相混合♦快速攪拌並加熱至5 0 °C歷2小時。 反應溽备物冷卻至2〇°C，分離禹相，以鹽水（150毫升）洗 « MIBK溶液。以MgS04乾燥溶液，，分離產物，211，過濾乾 燥劑，於40 °C眞空濃縮，得產物爲淡黃色泡沫（3 1克，
' V 90%產率）。 ，s 實例2 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
211(2.98克，4.84亳莫耳）於5〇毫升乙酸乙酯中之溶液， ____ - 69 - 本紙張尺度適用中國國家檬準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A7 B7 67 五、發明説明（ 以10% Pd/C(Aldrich，300毫克）處理，並放於巴耳（Parr) 振搖器上，35 psi之H2下15小時。過濾除i觸媒，眞空除 去溶媒得2.66克（94%)所須產物m。HPLC : Rt = 7.23分 (92%)，MS(EP + )586.3 (M+1) 〇 實例3 0 請 先* 閱
NH?
NaHC03
NH2
粟裝 頁 固體m(2.66克，4:54毫莫耳）以10毫升NaHC03水溶液 (Baker，3.0當量，、13.63毫莫耳，1.14克）處理，並充填於 樹脂管柱（Mitsubishi Kasei 公司，MCI-凝膠，CHP -2 0) 上。^通蒸餾水至溶出液爲中性，·接著以1 %乙腈（於水中）溶 出產物。聚集純的部分並冷凍乾，燥得918毫克鈍的笨-鈉鹽 229 〇 β 替代地，將7克於加溫下溶於1〇〇毫升EtOAc，溶液以 100毫升250 mM碳酸氫三乙銨（TEABC)(2x )水溶液抽提。 水性抽提物合併並以水稀釋至1500毫升。此溶液施加於 300 毫升 DEAE，52管柱（Whatman)，其已以50 mM TEABC 平 衡。管柱以8升50 mM TEABC洗，再以2升之250 mM TEABC溶出TEA鹽。溶液眞空蒸發至100毫升再冷凍乾燥 得TEA鹽（1.5 TEA當量）。將TEA鹽（5.8克）溶於200毫升 -70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486474 Λ 7 ---- ___ Β7 五、發明説明（68 ) 一 水，加300 ¾升之1Ν Ηα，混合物以Et〇Ac(3 X 2⑼毫升） 抽提。乙酸乙酯溶液以MgS〇4乾燥再眞空g發，得4克之自 由態酸。將2克自由態酸溶於5 0毫升乙腈，加573毫克 NaHC〇3於200毫升水中之溶液。混合物冷凍乾燥得21克之 雙鈉鹽（化合物21¾。 P實例3 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將〇.’53克（3.0毫莫耳）2· [2-(2:甲氧乙氧基）乙氧基]乙酸 加室1.2克（3.15毫莫耳）11八丁110.2克（1.47毫莫耳）、110八1 〇·4克（4.0毫莫耳）NMM於10毫升無水n，N_二甲基甲醯胺 中之經檀拌溶液。混合物於室溫擺拌3 〇分，再將〇.5克（1 晕莫耳）之（3S)·四氫·3_咬喃甲基-N-((1S，2R)-1·苄基-2-羥基·3-(Ν-異丁基-4·胺基苯磺醯胺基）_丙基）胺基甲酸 酯以一份加至此溶液中。混合物於2 〇。〇攪拌1小時再於5 0 °C加熱另1 $小時。再將其冷卻至2 〇 i，加5 〇毫*醚，溶 液以水洗3次。水相以醚洗，合併之有機相以無水MgS〇4乾 燥、過濾。濾液減壓下濃縮，殘留物以矽膠層析法純化， 得所須之單一（N)醯基化（102毫克，15%)及雙（〇，N)醯基 化（262毫克，32%)化合物。 _ -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' " 486474 A7 __— __B7____ 五、發明説明（69 ) 4 單-(N)-醯基化·· 1H_NMR (CDC13) : 0.85 (dd，6H)，1.85 (m， 2H), 2·08 (m, 1H)，2.8-3.1 (m，7Η), 3·33 (s，3H)，3.55 (m， 3H)，3.70-3.90 (m，8H)，4.1 (s，2H)，5.0 (d, 1H)，5.08 (s(br)， 1H)，7.2 (m5 5H)，7.70 (d，2H)，7.80 (d，2H), 9.09 (s, 1H) 〇 MS(FAB+) ·· 666 (M+l )。 雙-(Ο,Ν)-醯基化：1H-NMR (CDC13) ·· 〇·77 (m5 6H), 1.81 (m，1H)，1.95 (m，1H), 2.05 (m，1H)，2.6-3.0 (m，6H)，3·2 (m， 1H)1, 3.332 (s，3H)，3.338 (s，3Η)，3·5·3·8 (m，18H)，4.1 (s， 2H)，4.14 (s，2H)，4·ί7 (m，1H)，5·❻5 (m，2H)，5.25 (s(br)， 1H)，7.2 (m，5H)，7.69 (d，2H)，7.78 (d，2H), 9.06 (s，1H)。 MS(FAB+) : 826°(M+1)，848 (M+Na)。 ^ 實例3 2
吾等溶解0.521克（1 mM)之1273W94於5毫升THF，再於 N2下冷卻至，78C’加1.56毫升（2.5 mM)之nBuLi於己燒中 之1·6Μ溶液於_78°C下2〇分後，加ι〇5微升（丨！ ^Μ)氯胺 基甲酸乙酯，反應物溫至室溫，接著加另外1〇5微升之氯 胺基甲酸乙酯。 、 ' 另揽拌4小時後，反應以水中止，蒸發有機溶媒。部分之 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210xT^釐） --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^.0/. ^n_i ·ϋ·— 囂*II - - - 1 -- I -1 - ^"""V Ξι I - - - — m ϋ^— 、\\0 φ 486474 A 7 Bl 70 五、發明説明（ 粗產物於矽膠上純化（Rf二0.69(1 : 2乙酸乙酯：己烷））， 得0.13 1克之產物。 C，H，N :計算値：46.06，4.97，5.88，實測値 45.90，4.97, 5.88
C23H33N505S! . 2.2 TFA LC/MS (ES + ) 594 (M+l) 1 波峰於6.96分。 分析用 HPLC(A) t=24.57分。 13C (CDC13) ·· 155.8，154.4，149.9，145.7，136.8，+129.2, + 128·7，+126·8，+124·2，80.1，+76·9，-64.3，-56·2，·52.5，-48·7, -36.2, +28.1，+26.4, +20.0, +19.8, +14.3 〇 實例33 請 先 閱 讀 背 τέ 意 事 項 再 填 寫 本 頁
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 233 吾等i解0.131克之上述碳酸乙酯於4毫升DCM，β接著4 毫升之TFA。於室溫45分後除未溶媒，得標題化合物。 1H (DMSO),: 8.37 (2H，d，J=7.2)5 8·ί5 (2H，m), 8.00 (2H，d， J=7.0)? 7.37 (5H? m)? 5.04 (1H? d? J-6.9), 4.06 (2H, q9 J-7.0), 3_82 ((1H，m)5 3·35 (2H，m)，2.95 (4H，m)5 1.82 (1H，m)，1.20 (3H，t5 J=7.0)，0.72(重疊之二重峰，6H，J=6.2)。 LC/MS 1波峰於4.76分。 -73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486474 Λ 7 Β7 五、發明説明（71 ) t ES+ 497.3 (M+l) 〇 實例34 . Ο , Ν -醯氧基重組反應
233 234 C，H，N' :計算値：53.26，6.14，7.57，實測値 53.22，6.14, 7.57 ^
C23H33N5O5S1 X 0.8 TFA LC/MS (ES + ) 594 (M+l) 1 波峰於6.96分。 分析用 HPLC(A) t=24.57分。 1H, (DMSO) ： 8.34 (2Hy d, J=8.7)9 8.02 (2H9 d9 J=8.0)? 7.19 (5H，m), 6_98 (lH，d，α=7·2)，5.00 (1芦，m)，3.83 (iH, q)，3.50 ' ·, (2H·，，m)，3.06 (m，2H)，2.96 (2H，m)，2·$3 (1Ή，m)，1.97 (1H， m)，1.02 (3H，t)，Ρ·84 (3H，d)，0.82 (3H，d)。 I ^ 13；C (DMSQ) ： 156.2, 150.1, 145.7, 140.0, +129.7, +129.2, + 128.5, +126.3, +125.0, +71.8, -60.0, +56.2, -56.0, -51.8,-36.0, +26.3, +20.3, +20」，+14:6。 , , * 實例3 5 ^ -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
486474 A7 B7 五、發明説明（72
NO. 235 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
no2 236 類似實例1中所述，完成235之合成。 產率 15.2% ; tHPLC = 25.2 分（A)。
Rf=0.54 (B) ; ES+ 687.3 (M+1)。 1H (CDC13) : 8.34(重疊之d+d，4H)，7.97 (d，2H，J=8.9)，7.35 (7H，m)5 5·09 (1H，m)，4·56 (1H，d，J=8.4)，4.20 (1H，m)， 3.54 (1H，m)，3.00 (3H，m)，2·82 (1H, m)5 1.84 (1H，m)，1.37 (9H，s)，0.84 (3H，d)，0.82 (3H，d)。 實例3 6
rT 吾等溶解150毫克211於3毫升無水二哼烷中，加0.35毫升 之S(+，）-3 -OH-THF.及0.14毫升三乙胺。混合物於N2下溫 75- 本紙張尺度適用中國國家標準（C&S ) A4規格（210X297公釐） 486474 A 7 Βη 73 五、發明説明（ 和地迴流2天。轉化成236爲定量性。除去溶媒/化合物於 二氧化矽（B)上純化。 " tHPLC = 22.98分（A) ; ES+ 636.2 (M+1” 1H NMR (CDC13) : 8.29 (2H，d)，7.91 (2H，d)，7.22 (5H，m)， 5·13 (1H，m)，4·96 (1H，m)，4.52 (1H，d)，4·02 (1H，m)，3·84 (2H，m)，3.44 (1H，m)，3.36 (1H，m)，3.10 (3H, m，重疊），2.88 (2H，m)5 2.64 (1H，m)，2.14 (1H, m)，2.05 (1H，m)，1·84 (1H， m)，1.27 (9H，s)，0.78 (6H，兩重疊之二重峰· d)。 實例3 7 基於碳水化合物之前藥 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 197
Ν〇2
237 1. 5-TBDMSO-I戊酸 EDCt HO 2. AcOH / Η 2〇 /THF
Ν〇2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
' Η 0AC
Ac4-GlcBr / Ag 2CQ3
238 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 Λ7 74 五、發明説明（ 請 λ 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 4 本 頁 將0.54克（1毫莫耳）之（3S)_四氫_3_呋喃甲基_n_ ((1S，2R)-1-苄基-2-羥基·3-(Ν·異丁基_4_胺基苯磺醯胺 基）-丙基）胺基甲酸酯，0.46克（2毫莫耳）之5·二甲基第三 丁矽烷氧基戊酸，0.346克（1.8毫莫耳）之EDCI&〇 556毫升 (4毫莫耳）之三乙胺於1〇毫升二甲基曱醯胺中之混合物， 於rt下擾拌24小時。加各3毫莫耳之酸、EDCI及三乙胺 後，繼續再攪拌96小時。加第三批之酸及EDCI(各3毫莫 耳）後’混合物擾拌7 2小時以完成反應。 反應混合物再以乙酸乙酯稀釋，以1N HC1、飽和NaHC03 及水抽提。蒸發溶媒並於矽膠（3 〇 〇/〇乙酸乙酯-己烷）上純 化’得所須產物（500毫克）爲蝶狀固體。 LCMS _· 1 波峰，772.5 (M+Na) 1H NMR (CDCL3) : 0·01 (6H，s)，0.78 (6H，dd)，0·95 (9H, s), 1·4·1.8 (6H, m)，1.9 (2H，m)，2.05 (1H，m)，2.3 (2H，m)，2.65 (1H，m)，2·95 (2H，m)，3.22 (1H，m)，3·4 (1H，m)，3.6 (2H， m)，3·75 (3H，m)，4·8 (1H，d)，5·1 (1H，bs)5 5·2 (1H，bs)，7.2 (5H，m)，7.95 (2H，d)，8.36 (2H，d)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將450毫克之21!溶於30毫升四氫呋喃並以20毫升水及50 毫升乙酸處理。混合物於rt下攪拌2小時並蒸發。與己烷研 磨得所須之醇（290毫克）爲白固體。 自前面反應產生之上面之醇0.15克（0.24毫莫耳）、0.205 克（〇·5毫莫耳）四乙醯基葡糖基溴及〇.19ι克（0.7毫莫耳）碳 銀於3¾升CH2CI2中之混合物於rt下授摔6小時。加150 毫克之另外之葡糖基溴及150亳升Ag2C03，混合物於rt下 77- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 486474 A7 B7 75 五、發明説明（ 攪拌過夜。混合物充填於矽膠濾墊上，以3〇、乙酸乙酯-己 烷溶出，，得所須之經保護之碳水化合物^藥爲白色泡沫 (200 毫克）。 · ， ‘‘ LCIvis : 1 波峰，966 (M+H) ， m-NMR (CDC13) : 〇.78 e(6H，dd) j 9 (2H，吨 2 〇〇 (3H s) 2.02 (3H，s)，2·05 (3H，s)，2.06 (3H，s)，2」（2H，叫 2 3 m)，2·7 (1H，m)，2·94 (3H，bd)，3.35 (2H，m), 3 a (2h 叫 3·8 (5H，m)，4.1 (3H，m)，4·5 (1H，d)，4·9 (1H，bs)，4 95 (lH，t，），5.08 (4H, m)，2H，d)，8.35 (2H，d)。 8 ·
Cr
OH 197 人在·丨 ，L^-n〇2 s〇3h 239 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1.5克（9.4¾莫耳）S03.py複合物加至1克（1 87亳莫耳） 之1£1於25毫升無水四氫呋喃中之攪拌溶液中。混合物於 2 0°C攪捽12小時再過濾。濾液丨減壓濃縮，殘留物移至矽膠 管柱，以EtQAc(無摻雜）溶出，接著&Et〇Ae : Et〇H(4 : ί) 得471毫克（4 7%)之爲無色泡沫。 1H-：NMR(CDC13) : 0.80 (m, 6H)，1.8-2.1 (m, 3H)，4.15 (s(br)， 1H)，4.8 (t，1H)，5.04 (s (br)，1H) 〇 、 MS(ES·) : 614 (M-l) 〇 -78- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A破格（210X 297公釐） 486474 A7 B? 76 五、發明説明（
Cr
so3H
Cr。 Λ： 239 so3h 240 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將100毫克（0.162毫莫耳）21芝溶於15亳升無水四氫呋喃， 將200 ¾克Pd/BaS〇4(5%)加至此溶液。混合物於Η]之大氣 壓下攪拌8小時，再過濾觸媒。滤液於減壓下濃縮再於眞 芝（〜1 Hg毫米，48小時)下乾燥得8〇毫克（8 1%)獲爲無色 泡沫。 lH_NMR(DMSO-d6):‘〇85,h m λπλ、 ’ 5 (dd，6Η)，0·9〇 (m，1H)，2.05 (m， 2H)，2.58 (m，3H)，2.84 (dd iu、、，”、 州，1H)，3_05 (m，2H)，3.55-3.80 (m， 6H)，4.2G (t，1H)，4.42 (m，1H)，4 93 (s(br)， 6.70 (d, 2H), 6,0 (d, lH),7.15.7.4〇(m,4H)75 d MS(ES_) : 584 (M-l) 〇 l例3 9
Cr
H OH S~0^N〇2 °Cr H e Θ χΡχ /s^NMea lil 241 將780毫克（3毫莫耳）2_氣-1，3,2·二氧料環於代下加 •79- 本紙張尺舰f巾關家轉(CNS ) A4規格^ 486474 A7 B7 五、發明説明（ 77 至1.07克（2毫莫耳）1£2及〇·7毫升（4毫莫耳）&，Ν-二異丙基 乙胺於25毫升CHAh中之經攪拌溶液。乂混合物溫至室 溫’將其授摔2小時。混合物再冷卻至〇 °C並加1 · 5克（9.3毫 莫耳）Br2(於5毫升CH2C12中）。混合物於20°C攪拌1小 時，接著減壓蒸發。加1 5毫升三甲胺之水溶液（5 〇 %)至殘 留物，混合物於20°C下攪拌12小時。 減壓下除去溶媒，加50毫升EtOAc : EtOH(9 : 1)至殘留 物。過濾固體，以E’tOAcv: EtOH(9 : 1)洗，濾液再減壓濃 t ! 縮。殘留於3吋之矽擎濾塞上以乙酸乙酯（無摻雜）層析，再 以甲醇（無，摻雜）爲溶出液，得1.15k(82%)2AI爲非純白色 固體。' > 1H-NMR (CDC13) : 0:60 (dd，6H)， 1.70 (m， 1H)， 1.95 (m， 1H)? 2.10 (m9 1H)? 2.8-3.2 (m, 6H), 3.4 (s (br), 9H)? 5.09 (s(br)，1，H)，7.25 (m,，5H)，7.83 (d5 2H)，8.28 (d，2H)。 MS (ES+) : 701(M+1)5 184(磷脂醯膽鹼）。 ° · 實例4·0 〇 人 請- 先 閱 讀 背一 之 注 意
聚裝 頁 丁
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丫、，S ㊉ Θ /Ρ、· a WMh 241
將250毫克Pd/C( 10%)加至250毫克（0.35毫I耳）241於10 毫升甲醇中之溶液，混合物於2 0 °C，Η 2大氣壓下禮拌4小 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 486474 A 7 B7 78 五、發明説明（ 時。過滤混合物’濾、液減壓濃縮。殘留物再溶於1 〇亳升水 中及冷凍乾燥得174毫克（74%)242爲白固體。 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.82 (dd，6H)，1.80-2.00 (m，2H)，2.10 (m，1H)，2.80 (m，3H)，3·00 (m，2H)，3.2 (s (br)，9H)，4.0-4.3 (m，4H)，4.91 (s(br)，1H)，6.08 (s(br)，2H)，6.67 (d5 2H)，7.30 (m5 5H)，7.48 (d，2H)，8.12 (d，1H)。 MS(ES+) : 671 (M+l)，184(磷脂醯膽鹼）。 實例4 1 請 閱 讀 背 面 5 意 事 項 再 填 寫 本 頁 〇Cr 又
Η—p=( I OH n〇2
Cr 226
OH 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 197 〇〇ρ〇Λ” 243 將0.175毫升（g毫莫耳）三氣化磷於2〇 °C下加至ΐ·〇7克（2 毫笋耳）122及〇·35毫升（2毫莫+ )N，N -二異丙基乙胺於25 毫升CHAl2中之經攪拌溶液。混合物於2〇°C攪拌4小時， 再加1毫升水並於20°C再攪拌12小時。加3克無水MgS04至 混合物，其再攪摔3 0分再過濾。濾液減壓濃縮，以矽膠層 析法用 EtOAc :己烷（4 : 1 )再以 EtOAc' : EtOH ( 1 : 1)純 化，得 402 毫克（48%)2M 及 427 毫克（36%)241。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A7 B7 79 五、發明説明（ 226 ·· 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.82 (dd，6H)，1.84 (m，1H)，1.98 (m， 1H)，210 (m，1H)，2.68 (dd，1H)，2.9麵3.2 (m，4H)，3.6-3.8 (m， 3H)，3.94 (t，1H)，4.30 (s(br)，1H)，4.97 (s(br)，1H)，7.30 (m， 5H)，8.14 (d，2H), 8.43 (d/2H)。 MS (ES-) : 598 (Μ·1)。
Ml: (1 : 1非對掌異構物之混合物）： f 1H-NMR (CDC13) ： 0/80 (m, 6H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.8-3.2 (m, 6H)； 3.7-3.9 (m, 4H), 4.15 (m, 1H)? 4.8-5.15 (m, 2H)? 5.57, 5.72 ((d，dj，1H)，7.25 (m，5H)，7.95 (dd，2H)，8.35 (m，2H)。 MS (ES_) : 580 (Μ·1)，598 ((Μ+Η20)·1)。 ^ 實例4 2 請 kj 閲 讀 背 1¾ 之 注 意 項 再 填 寫 本 頁 〇cr
243 〇cr
NH. 244 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應如實例40所述進行；（產率：79%)。 * 1H-NMR (DMSO-d6) ： 0.81 (dd, 6H), 1.82 (m, 1H), 1.95 (m9 1H)，2.08 (m，1H)，2.6-3.15 (m，6H)，3.6-3.75 (m, 3H)，4.03 (t，1H)，4.28,（m，1H), 4.96 (s(br)，1H), 6.07 (s，2H)，6.65 (d, 2H)，7.25 (m，5H)，7.42 (d，2H) 〇 MS (ES-）： 568 (M-l)。 -82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 Λ7 B7 五、發明説明（8Q ) 實例4 3 0人 -n〇2 Η— 〇Η 2^6 €r 〇人
NH H—P=〇 I OH 24^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實例40所述進行『還原；（產率：?98%)。. (Ϊ: 1之非對掌異構物之混合物）··… . 1H-NMR (DMS〇id6) U2 (m，6H)，1.75-2.G (m，2H)，2.05 (m，1H)，2 6-3·2 (m，6H)，3.55-3.8 (m，4H)，4.02, 4.22 (m，t， 1H)，4.75 (m，1H)，4.90, 5.01 ((d，d)，1H)，6.12 (s，1H)，6.68 (d，2H)，7.30 (m，5h)，7 49 (d，2H)。 _ MS (ES-) : 550 (M-l)，568 ((M+ip〇)-l)。 實例44、好 單一 口服劑量後於Sprague-Dawlev鼠 中之藥品動力犖 爲研究本發明前藥之藥品動力學，吾等投予本發明之一 组前藥之口服劑量，及vx_478至雄與雌外❹胖卜以〜叮 鼠。將於各種醫藥媒劑中之一組本發明前藥之莫耳當量之 投藥加以測試。 雄與雌Sprague-Dawley鼠（3 /性別/群）之各別之群，藉由 口灌食接受化合物229之口服劑量以同等劑量（4 〇毫克/公 斤莫耳同等量之vx_478)於不同媒劑中。供化合物229之 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 Λ 7 Β7 81 五、發明説明（ 不同媒劑爲：1)>;f2)5/4/l; 3)PEG 400 ;4)TPGS/PEG 40Q ;及 5)PEG。供 VX-478 之媒劑爲：1)33% TPGS/PEG 400/P写G ;及2) 12.5% TPGS/PEG 400/PEG。 · 投藥後‘以各種時間間隔收集血樣，並分析化合物229及其 代謝物VX-478之存在，藉由HPLC及MS方法。此研究之 結果表列於下（表IV)。
表IV |化合物 | 229 229 I 229 I 229 VX-478 VX-478 i媒劑 I r H2O j H2〇:PG:EtOH PEG 400 | TPGS/PEG 33% TPGS/ 12/5% TPGS/ ~~~- ί ;5:4:1 | 400/PG PEG 400/ PG PEG 400/PG 「夂鼠数 μ (3 ^ k'^：-------------------------------------------------------------- 3 j3 6 03 丨旲斗问等量 丨劑量/478劑量 丨（毫克/公斤） ! λι ip 40 Ρ〇 j 40 P〇 i 40* PO 40 PO 41 PO 50 PO — i MUL/ |(微克*小 Λ時/毫升） ΠγΠ3Υ (\ ιΚΛ\ h 1.7 土 4.8 10.6 ί 7.4 7.4ί 1.8 8.2 土 1.6 1 29.6 ί 5.8 ^ 16.211.8 οιπαλ ^μιν!/ 7·ΐί 1.7 3.3 ί 0.6 . 3.1 土 0.3 3.0 土 0.7 ! 14.0 土 2.2 6·0 土 1.0 i . 半生期(小時） •—------- 1·7* ~~ Λ —-- : I : ___________ ________ i 3.4 2.8* ； I 2.8* 2.5 土 0.9 丨 2.2 土 1.0 ; . VX-478之相 i對可用率 ; 39.5t 90.2tt ：35.8t 81.8tt j I I i j 25.〇t 57.1'tt I 27.7t 63.3 忖 參考 .ί考 j ------—----[ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -化合物229之5 0亳克/公斤之劑量等於4〇毫克/公斤之νχ· 478 〇 於15刀，於血漿中無檢出化合物229(第、1個數據點）。 *表調和中j頁。 μ氏張尺度適用中 -84- (210X297公釐） 486474 A7 B7 82 五、發明説明（ + VX -478之相對·可用率，當與原型臨床調配物比較時 + + VX-478之相對可用率，當與原型毒物學調配物比較時 吾等對狗進行類似研究，使用化合物229之固體膠囊調配 物及乙醇系/甲基滅維素溶液調配物，與VX-478之含TPGS 溶液調配物比較。it*研究之結果提供於下表V中。
表V 丨化合物 229 229 VX-478 ； 丨媒劑 丨固體膠袭 ! | : ! 1 I ： 甲基纖維素 (於 5%：EtOH /水中） 22% TPGS/PEG 400/PG 1大鼠數… |2 2 >2 莫耳同等量劑量/478劑量(毫克/^7P0 . 17 PO 17 PO ! AUC 公 (微克*小時/毫升） 16.7 土 2.7 14.2 ±3.2 23.517.4 I Cmax (pg/ml) I 6.1 土 17 丨 6,3 土 0.3 6.811.1 丨羊生期(小時） 丨2.3 ί 0·6 1 0.5 ±0.5 ： ： ： : ί ! 1.0 ί 0.8 VX-478之相對可用卓 71.1 60,4 1參考！
|裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結果證明化合物229作爲水溶液之經口投藥，與所研究之 其他媒劑比較，造成改進之_可用率。投予化合物229 後，於第1時間點血樣（或後來之血樣）亦無檢出該化合物， 提出首渡代謝成VX-478。化合物229之水性劑量與用於 VX-478之兩非水調配物之比較，指示輸送之同等性，當 由對生可用率所發現之範圍證明時。 、 實例4 5 -85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2)0X297公釐） 486474
Λ7 fP 83 五、發明説明（
(fYN〇2 197
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N〇2 吾等下加0·28毫升（3.0毫莫耳）p〇clji〇u(2〇 毫莫耳）之化合物121於10毫升無水吡啶中之經攪拌溶液。 令混合物溫至室溫並於20°C攪拌3>小時。混合物冷卻至〇 °C，以10毫升水中止反應。減壓下除去溶媒，殘留物溶於 100毫升乙酸乙酯並以20毫升之1MNaHC〇3溶液洗。有機 相以無水MgS〇4乾燥’過濾再濃縮。層析法純化（si〇2，
EtOAc )得280毫克化合物400(產率=2 3 % )。 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.86 (dd，6H)，2 05 (m，2H)，2·84 (d 2H)，2·95 (dd，1H)，3.06 (m5 1H)，3·25 (dd，1H)，3·5(μ·7〇 (m 4H)，4.20 (m，1H)，4.35 (m，1H)，7.2-7.4 (m，5H)，7.9-8 ! (m 2H)，8.40 (m，2H) 〇 ， MS (ES-) : 596 (M-l) 〇
NH2 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A7 B7 84 五、發明説明（ 用上述之標準氫化法，用H2 /I^dC( 10%)大氣壓，4小 時·，，室溫下，溶媒：Me0H_H20(5 : 1，），秦化合物迦轉化 成化合物401。401之產率=6 8 %。 1H-NMR (DMSO-d6) ·_ 0.85 (dd，6H)，2.0 (m，2H)，2.6-3.1 (m， 4H)，4·15 (m，1H)，4.40 (m，1H)，6.1 (s (br)，1H)，6.61 m (2H)? 7.2-7.5 (m9 7H) 〇 · MS (ES-) : 566 (Μ_ϊ) 〇 • 實例4 6 k 請 閱 讀 背 面 I 事 項 再 填 寫 本 頁
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吾等將1.0克（2·8毫莫耳）Na-1 _Boc - nd - Cbz - L _鳥胺酸加 至 1.2 克（3·15 毫莫耳）HATU ’ 0.2 克（1.47 毫莫耳）HOAt， 〇·4克（4.0毫莫耳）NMM於1 0毫升DMF中之經攪拌溶液。 混合物於室溫授捽2小時，再加〇 · 5克（1 · 〇毫莫耳）化合物 2J互’溶液跨5 0 C攪:拌1 2小時。混合物冷卻至室溫，加^ 毫升酸’以5x50毫升水抽提。有機相以無水^乾燥， 過濾，減壓濃縮。殘留物以矽膠層析法（己烷-Et0Ac(1 : υ 再EtOAc (無掺雜））純化得410晕克（4 8 %)化合物350。
化合物350A 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（85 ) 9 1H’-NMR (CDC13) : 0.85 (dd，6H), 1.41 (s，3H)，1·45 (s，6H)， 1.60 (m，4.H)，1.90 (m，2H)，2·1 (m/ 1H)，2.75-3.25 (m，6H), . 3.60-3.90 (m，6H)，5.15 (dd，2H)，7.2-7:4 (m，10H)，7.68 (dd，4H)。 - MS (ES-) : 852 (M-l) 〇 MS (ES+) : 854 (M+l) 〇 化合物f50B · 1H-NMR (CDC13) : 0.81 (dd5 6H)，1.39 (s，9H)，1.40-2.10 (m， 9H)，2.70-3.20 (m，8H)，3.60-3.90 (m，6H)，4.10 (ηι，1H)， 4.80 (d，1H)，5,04 (s(br)，2H)，7.1-7.3 (m，10H), 7·61 (s, 4H) 〇 MS (ES-) : 866 (M-l” MS (ES+) : 868 (M+l)。 化合物350C · 1H_NMR (CDC13) ·· 0·86 (dd，6H)，1·40 (s，3H)，1.46 (s, 6H)， 1.60-2.10 (m，7H)，2·70,3·15 (m，6H)，3.60 (d，1H)，3.70-4.10 (m，6H)，4.81 (d，1H)，5.05-5.30 (m，7H)，7.18-7.4 (m，17H)， 7.55 (d，2H)。 MS (FAB+) : 1030 (M+l)，1052 (M+Na)。
-88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 零-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-ΤΪ
486474 A 7 B7 五、發明説明（86 ) ? t κ ι ϋ 分別將化合物350Α，350Β及350C韓化成化合物生泣，403 及处生，使用上述之標準氫化法：H2 /Pdc(、〇〇/〇)，大氣 壓，4‘小時，室溫，溶媒：EtOH，產率：8 1%。 化合物Ml 1H-NMR (CDC13) : 0.80 (dd5 6H)，1.38 (s，9H)，1·8 (m，6H)， ι 2.10 (m’，2H)，2.75-3.30 (m，8H)，3.50-4.00 (m, 7H), 4·55 (s(b，r)，1H)，7.2 (m，5H)，7.60 (d，2H), 7·81 (d，2H) 〇 MS (ES +) : 720 (M+l) 〇 、 * 化合物ifil a 1H-NMR (CDC13) : 0.87 (dd，6H)，1.45 (s，9H)，· 1.50-2 00 (m， 8H)，2.08 (m，1H)，2.75-3.15 (m，8H)，3.60 (d，1H)，3.75-3.90 (m，5H)，4.28 (s(br)，1H)，4.92 (d，1H)，5.11 (m，1H)，5.27 (s(br)，1H)，7.28-7.35 (m，5H), 7.70 (s，4H)。 : MS (ES +) : 734 (M+l)。 化合物Ml 1H-NMR (CDC13) ： 0.8〇 (dd, 6H)? 1.32 (s5 9H), 1.50-2.10 (m9 7H)，2·60·3·20 (m5 8H)，3.40-3.80 (m5 5H)，5.0 (s(br)，1H)， 7.05-7.2 (m, 5H)，7.50-7.80 (m, 4H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ▼裝-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)
MS (ES +) : 762 (M+l)。 實例4 7
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐） 486474 A， B: 五、發明説明（ 87 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吾等加5毫升TFA至260毫克（0.3毫莫耳）化合物350A， 350B，或於20毫升CHC13中之經攪拌溶液。混合物於 室溫下攪摔5小時，再於減壓下除去溶媒。殘留物溶於2 0 毫升CHC13，將2毫升（11毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺及1毫 升（1 0毫莫耳）乙酸酐加至反應混合物。溶液攪;拌1小時， 再除去溶媒。殘留物以矽膠層析法（溶出劑：EtO Ac - EtOH (9 : 1))純化，分別得170毫克（7 1%)化合物351A，351B 或351C 。 化合物351A 1H-NMR (CDC13) : 0.85 (dd，6H)，1.60 (m，3H)，1.80-2.00 (m，3H), 2.06 (2，3H)，2.75 (dd，1H)，2·80_3·20 (m，5H), 3·60_3·90 (m，7H), 4.85 (d，2H), 5.10 (m，3H), 6.46 (d, 1H)， 7.25 (m，10H)，7.67 (s，4H)，9.30 (s，1H) 〇 MS (ES +) : 796 (M+l)，818 (M+Na)。 化合物351B 1H_NMR (CDC13) : 0.80 (dd5 6H)，1.38 (m，2H)，1.50 (m， 2H)，1.70 (m，2H)，1.85 (m，2H)，2.00 (s，3H)，2·70 (dd，1H), 2.75-3.20 (m，7H)，3.55 (d, 1H)，3.75 (m，6H)，4.45 (q，1H), 4.83 (d5 1H)，4.95 (t，1H), 5.03 (s(br), 3H)，6.46 (d, 1H)， 7.20 (m，10H)，7.61 (s，4H)，9.29 (s, 1H)。 MS (ES +) : 810 (M+l)，832 (M+Na)。 化合物351C 1H-NMR (CDC13) : 0.85 (dd，6H)，1.70-2.00 (m，6H)，2.07 (s， 3H)，2.70 (dd，1H)，2.80-3.00 (m，3H)，3.10 (dd, 1H)，3.60 (d， 90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 閲 讀 背， 面 之 注 意 事 項 % 一I裝 頁 訂
486474 A. 7 B7 88 五、發明説明（°° ) ^ t 1 .1 0 v 1H’>，3.65-4.00 (m，6H)，4.1 (m，1Η),,4·62 (q，lH)，4.82(d， 1H)，5.00-5.30 (m，5H)，7·10_7·40 (m，15li)，7.55 (d，2H)， . 7.65 (m，3H) 9_18 (s(br)，1H)，9.45 (s(br)，1H)，9.56 (s(br)， 1H)。 MS (FAB +) : 972 (M+l)，994 (M+Na)。 ·
R 405 n = 2, R = H 406 n = 3，R = H 407 n = 2 , R = -C(=NH)NH2 請. 先 閱 讀 背， 面 意 事 項 再 填 _I裝 頁
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將化合物351A，351C及351C分別轉化成，406及 Ml，藉由標準氫化法達成，使用H2/PdC(10%)，大氣 壓，4小時，室溫下，溶媒：EtOH，產率=4 6 %。 化合物405 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.85 (dd，6H), 1.62 (m，3H)，1.81 (m， 2H)，1.94 (s，3H)，2.00-2.2 〇, 2H)，2.75-3.00 (m，5H)，3.10 (m，2H)，3.50-3.80 (m，5H)，4.54 (m，1H)，5.00 (m，1H)，5.11 i % (d，1H)，7.2-7.4 (m，5H)，7.80-8.00 (m，5H)，10.72 (s，1H)。 MS (ES +) : 662 (M+l) 〇 化合物406 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.80 (dd，6H)，1.3Θ-1.80 (m，7H)，1.85 (s，3H)，1.95-2.10 (m，2H)，2.70 (m，4H)，2.99 (m，2H)，3.30 -91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
486474 A 7 _ __^_hi 五、發明説明（89 ) ^ * 4 (m，5H)，3.40-3.80 (m，4H)，4.35 (m，1H), 4.90 (s，1H)，5.00 (d，1H)，7.08-7.25 (m，5H)，7.50 (s(br)，1H)，7.71 (d，2H), • 7.79 (d，2H)，10.54 (s，1H)。 MS (ES +) : 676 (M+l) 〇 化合物 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.80 (dd，6H)，1.40-1.60 (m，4H)，1.75 (m; 2H)，1.86 (s，3H)，2.00 (m，2H)，2.75 (dt，2H)，3.00 (m， 2H)，3.10 (q, 2H)，3)0-3.70 (m，5H)，4 39 (q，m)，4 92 (s (br)，1H)，5.01 (d，1H)，7.20 (m，5H)，7 7〇 (d+丹，3H)，7 81 (d，2Hj，8.30 (d，1H)，10.60 (s，iH)。 MS (ES +) : 704 (M+l)。 實例48
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 号等加1.0克（7·5毫莫耳）甲膦，醯二氯至2.J4克（4.00毫莫 耳）化合物19 7於20毫升甲苯（含1〇%说淀）之經擾抨溶液。 混合物於100°C授拌5小時，再冷卻至4〇χ：，加2克（18.5毫 莫耳）苄醇至反應物，混合物於20 °C攪拌12小時。過濾固 體，以2 X 1 0毫升甲苯洗，濾液減壓濃縮、。殘留物用碎膠層 析法（溶出劑：己烷_EtOAc(l : 1)，再EtOAc(無掺雜））純 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486474 A 7 B7 五、發明説明（9〇 ) % λ ί 化，得550毫克（20%)化合物HI。 ' 1H-NMR (CDC13) : 0.67 (dd，6H), 1·53 (d, 3H)，1.70 (m5 1H)， • 1·90·2·10 (m，2H)，2.65-3.20 (m，6H)，3.55 (d，1H)，3.80 (m， 3H)，4.10 (m，1H)，4.70 (q，1H)，4·90·5·20 (m，4H), 6.37 (d， 1H)，7·2_7·4 (m，10H)，7.90 (d，2H)，8.30 (d，2H)。 MS (ES +) : 704 (M+l)，726 (M+Na) 〇
將化合物112__轉、化成化合物，使用標準氫；ί匕法： Η2 /pdc(10%)，大氣壓，2小時，室溫，溶媒：MeOH ; 產率’ ：7 8%。 · β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H-NMR (DMSO-d6) : 0·β84 (dd，6Η)，1.44 (d，3Η)，Γ.82 (m， 1H)，1·90·2·10 (m，2H)，2.62 (m: 2H)，2.95 (m，2H)，3.10 (d， 1H)，3.39 (d·，1H), 3.45-3.80 (m，4H)，4.14 (t，1H)，4.53 (m， 1H)，5.00 (s (br)，1H)，6.68 (d，2H)，7.2-7.4 (m，5H)，7.50 (d， 2H)〇 MS (ES·) : 582 (M-l) 〇 ' 雖然吾等已描述許多本發明之實施例，但顯然地可改變 __________-93- __________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486474 Λ7 B7 五、發明説明（91 ) — ^- 吾等之基本構成，提供可利用本發明之產物及製程之並他 實施例。因此，要了解的是，本發明之範圍係由附加ς申 請專利範圍所定義，而非由藉由實例提供之特殊實施例所 定義。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 486474 iB 雖 § 修補- 关^0.1§{::1-9-溼：1-5^#挪~&-斧^。皲^贜^^奇^将填^^31011^1〇1。狨#5餵^13部3 〇-^-P〇32"(妈鹽） 工；z \ 2： 。<= r O 〇 / 严 工Z \ z 〇 1 wwru c? ro Z： fl) M :龄 含目 湓目 前藥部分R7 U) κο o — 〇 〇 ro 〇 σ\ 〇 Cmax (μΜ) ί μ ο o cn o (Ji 〇 (-Π Tit. ax (hr) o K) Cn F (生物可利用性％) 4.5 my/ml" >2.5 mg/ml >2.5 mg/ml >2.5 mg/ml >120 mg/ml 191 yy/ini 溶解度
铖87121460绻如#|5雄姊 #1^棼爱詩 f90Hfrls藎|^艨闼鎿Μ 74 647 48 年 * 「—」>邻翌4{|菡豸。犛和斜€:|<0_^2^4滁^蚪-皆砵奇> 翕复斜印碎^呤赛-13^猞系复-t T_ji。 **「—」>邻％;5衲^商。1"涂贫鷂讳薛合呤參嬅♦资聲—ss 涵浹&雞-1粦&^^衲。3-冷庠駟斜〇_<0.11=1\4^^命蓥^蚪^^ 淼溼皆緙4?_ - 0^_^IIi>F#^Jf^ji。 —r r ο \ 产0 Ο \ ζ—— / Γ 〇 \ r 〇 s ο \ Hi 讓龄 c !"―* ?； ^ Η- TJ 〇 h D Π) 一 D < Η* Μ m 〇4 者 cn 0J Κ) η 命 參 藥 Λ 〇 Μ Λ Ο Η Λ Ο Μ Λ Ο Η ο 1 1 1 1 4 〇 U1 (hr) Η 〇> X 1 1 ! 1 4 % •η •^S > 2.5 mg/ml ί> 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml 191 pg/ml 杨 铖087121460_如浼奇藏紼 486474 丨2丨 N- (L) - (L) -3-吡啶基-丙胺酸 工z Z 〇-卜〇32-(二納鹽） r。 o \ (L) _離胺酸 y r O S. o \ (L)_酪胺酸 7-° 工z \ 2：X >/ o % 匕 I-* μ-* O UD CD <T\ 命 Λ Ο 1—» 〇 fsj 〇 (Ts Λ 〇 Λ 〇 Λ 〇 Λ 〇 Λ o 〇 1 1 ro 〇 cn 1 1 1 1 I (hr) Η Οι X 1 Μ CP 1 1 1 1 1 "τι N 爹. > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml > 120 mg/ml > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml
486474 丨3丨 〇^° Z + 〇 u=〇 o/Xx 工 〇f。 X Z \ z IEZ \ Z r 〇 S o \ o / Γ。 O / • S l·-» 命 雛 隸 A ο l·-1 Λ o 1 Λ o o M l·-* o Λ 〇 M Ni -c p 01 X ! 1 I o cn 1 (hr) Η 01 X ! 1 1 NJ 1 > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml >2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml 486474 —4丨 5c〇: 5C〇 0/ C/T=〇 /\ 〇 O 工 工 者 A o / / O 工 Μ U) ro ro ΓΟ ro 命 Λ σ η Λ o »—» Λ Ο 一 h-J Λ Ο f-* Cmax (μΜ) 1 1 I 1 Tmax (hr) 1 1 ,， 1 > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml > 2.5 mg/ml 1 > 2.5 mg/ml
486474 **iH}.mEcllsi?:^^w t 斧誇。$命蓥 26净失-9-~終霜^> 310llcrQ/nll。^命^ϊοό^ΙΙΠιίι^^^-ΡΙ^^κ^'^^^ 丨5- _ (1)-絲胺酸 x> 者 Μ CT\ ro ai N) 命 U> ΚΩ Λ 〇一 h-1 Λ 〇 ή T： 2： ρ 01 X 1 1 (hr) ir 1 l ^τΐ 參 4.5 mg/ml^' V IV) CTL 彐 <Q 3 H- > 2.5 mg/ml 锊
486474 丨6- ^^AZT,DDI,935U83,524W91,1592U89SS兹漭总涔
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Claims (1)

  1. 486474 A B c D
    .nh2 第87121460號專利申請案 申請專利範圍修正本(91年3月) 申請專利範圍 1. 一種下式之化合物
    -PCh2_Ca2H Ό 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R7係選自 P032-Na22+，-Ρ032.Κ2+，或-P032-Ca2+。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 R7 為-P〇32-Ca2+。 4· 一種用於治療以病毒編碼之天冬胺醯蛋白酶為特徵之病 毒所造成感染之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍 第1至3項中任一項之化合物作為有效成份；及醫藥上可 接受之載劑，佐劑或媒劑。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該病毒為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    六、申請專利範圍 HIV。 6. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該醫藥組合 物係調配供口服。 7. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其另包含一或多 種獨立選自抗病毒劑、HIV蛋白酶抑制劑或免疫刺激劑之 追加藥劑。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該追加藥劑 係獨立選自紀多呋啶（AZT)，阿西塔賓（ddC)，滴答諾辛 (ddl)，史塔呋啶（d4T)，拉密呋啶（3TC)，阿巴卡維耳 (1592U89)，沙規那維耳（saquinavir)(Ro31-8959)，因地那 維耳（MK-639，L-735,524)，瑞頓那維耳（ABT538， A80538)，那非那維耳(AG 1343)，XM 450，CPG 53,437，聚 硫酸化之多糖，鳥嗓異甘醚（ganciclovir)，二脫氧胞喃淀 核嘗（dideoxycytidine)，三氮唆核甞（ribavirin)，無環鳥甞 (acyclovir)，TIBO，尼維拉抨（nevirapine)，IL-2，GM-CSF，α -干擾素，或促紅細胞生成素（EPO)。 9. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於抑制哺 乳類中天冬胺驢蛋白酶活性。 10. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於製造用 於治療哺乳類HIV感染之藥物。 11. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該哺乳類 另外投予一或多種獨立選自抗病毒劑、HIV蛋白酶抑制劑 或免疫刺激劑之追加藥劑，作為與該醫藥組合物之單一 劑型之一部分或為分開劑型。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 486474 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該一或多 種追加藥劑係選自紀多呋啶（AZT)，阿西塔賓（ddC) ’滴 答諾辛（ddl)，史塔呋啶（d4T)，拉密吱啶（3TC)，阿巴卡維 耳（1592U89)，沙規那維耳（saquinavir)(Ro31-8959) ’ 因地 那維耳（MK-639，L-735,524)，瑞頓那維耳（ABT538， A80538)，那非那維耳(AG 1343)，XM 450，CPG 53,437，聚 硫酸化之多糖，鳥嗓異甘醚（ganciclovir)，二脫氧胞喃淀 核苷（dideoxycytidine)，三氮嗅核菩（ribavirin)，無環鳥菩 (acyclovir)，TIBO，尼維拉抨（nevirapine)，IL-2，GM- CSF，α _干擾素，或促紅細胞生成素（EPO)。 13·根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其係用以口 服。 -3- 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
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