ES2575871T3 - Composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto a base de lisina y un agente antiviral o antirretroviral VIH - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto a base de lisina y un agente antiviral o antirretroviral VIH Download PDF

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ES2575871T3 ES08021798.7T ES08021798T ES2575871T3 ES 2575871 T3 ES2575871 T3 ES 2575871T3 ES 08021798 T ES08021798 T ES 08021798T ES 2575871 T3 ES2575871 T3 ES 2575871T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un agente antiviral o antirretroviral VIH que tiene como diana la unión al receptor celular y la entrada celular, la transcripción inversa o la integración de ADN viral en ADN celular y un compuesto de Fórmula II,**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 3 o 4, en la que X e Y, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5,-NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, o X e Y definen juntos un grupo alquilenodioxi seleccionado del grupo constituido por un grupo metilenodioxi de fórmula - OCH2O- y un grupo etilenodioxi de fórmula -OCH2CH2O-, en la que R6 se selecciona del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 átomos de carbono en la parte de alquilo del mismo, en la que R3 se selecciona del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y seleccionándose un grupo de fórmula R3A-CO-, R3A del grupo constituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 átomos de carbono en la parte de alquilo del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula**Fórmula** un grupo picolilo seleccionado del grupo constituido por**Fórmula** un grupo picoliloxi seleccionado del grupo constituido por**Fórmula** un grupo piridilo sustituido seleccionado del grupo constituido por**Fórmula** y un grupo de fórmula**Fórmula** en las que X' e Y', iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4,-SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, en la que R4 y R5, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en la que R2 se selecciona del grupo constituido por un grupo difenilmetilo de fórmula IV,**Fórmula** un grupo naftil-1-CH2- de fórmula V,**Fórmula** un grupo naftil-2-CH2- de fórmula VI,**Fórmula** un grupo bifenilmetilo de fórmula VII,**Fórmula** y un grupo antril-9-CH2- de fórmula VIII,**Fórmula** y en la que R1 se selecciona del grupo constituido por (HO)2P(O), (MO)2P(O) y un grupo de fórmula R1A-CO-, en la que M es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, en la que R1A se selecciona del grupo constituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 átomos de carbono en la parte de alquilo del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OH, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, (CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-metil-1,4-dihidro-3-piridilo, 2-pirazinilo, 2- quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula**Fórmula** un grupo picolilo seleccionado del grupo constituido por**Fórmula** un grupo picoliloxi seleccionado del grupo constituido por**Fórmula** un grupo piridilo sustituido seleccionado del grupo constituido por**Fórmula** y un grupo de fórmula**Fórmula**

Description

Composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto a base de lisina y un agente antiviral o antirretroviral VIH
Campo tecnico de la invencion
5 La presente invencion versa sobre composiciones farmaceuticas que contienen un agente antiviral o antirretroviral VIH que tiene como diana la union al receptor celular y la entrada celular, la transcripcion inversa o la integracion de ADN viral en ADN celular y uno o mas compuestos a base de lisina segun la Formula general II que presentan buena solubilidad y biodisponibilidad y que tienen una unidad fisiologicamente escindible, por lo que, tras la escision de la unidad, el compuesto es capaz de liberar un inhibidor de la proteasa del VIH. Las composiciones farmaceuticas 10 de la presente invencion son particularmente adecuadas para disminuir la ingesta de pfldoras y aumentar la adhesion del paciente al tratamiento.
Cualquier materia objeto que no este abarcada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invencion reivindicada
Antecedentes de la invencion
15 Los inhibidores de la proteasa del VIH viral han sido desarrollados relativamente recientemente y su uso comenzo unicamente en 1996. En la actualidad son considerados los farmacos mas efectivos contra la infeccion de VIH. Desgraciadamente, la mayorfa de los inhibidores actuales de proteasas son moleculas hidrofobas relativamente grandes que poseen una biodisponibilidad muy baja. Por lo tanto, se requiere una ingesta elevada de pfldoras para lograr la dosis terapeutica en un paciente. Esto es un elemento disuasorio, lo que, demasiado a menudo, hace que 20 el paciente no se adhiera al tratamiento, y produce resultados inadecuados del tratamiento. Esta situacion conduce a una concentracion terapeutica del farmaco que no llega a ser optima, lo que, a su vez, conduce al desarrollo de cepas de VIH resistentes. En consecuencia, existe una necesidad urgente de mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad de los inhibidores de proteasas.
Se han desarrollado ejemplos de compuestos mejorados en forma de profarmacos de inhibidores de aspartil 25 proteasa, tal como los escritos, por ejemplo, en la patente estadounidense n° 6.436.989, de Hale y otros Esta patente muestra una clase novedosa de moleculas caracterizada por hidrosolubilidad favorable, alta biodisponibilidad oral y generacion facil in vivo del principio activo. Sin embargo, es bien sabido que el VIH tiene la capacidad de desarrollar resistencia a los farmacos actualmente disponibles. Asf, existe la necesidad de inhibidores alternativos de la proteasa del VIH activos hacia cepas virales de forma natural y resistentes. Asf, es deseable que 30 las moleculas derivadas de los inhibidores actuales de la proteasa del VIH que muestren solubilidad y biodisponibilidad mejoradas luchen contra las cepas virales resistentes.
En la patente estadounidense n° 6.632.816, de Stranix y otros, se describe una clase especial de derivados aromaticos que son inhibidores de las aspartil proteasas.
Esta patente incluye, mas en particular, derivados de L-lisina sustituidos con aminoacido Ns sintetico que poseen 35 potentes propiedades inhibidoras de las aspartil proteasas. Sin embargo, resultana ventajoso mejorar estos derivados potenciando la hidrosolubilidad y la biodisponibilidad para reducir la ingesta de pfldoras y favorecer la adhesion del paciente al tratamiento. Dado que resulta un reto generar inhibidores activos de las proteasas, especfficamente hacia cepas de forma natural y resistentes, la formacion de derivados de los inhibidores originales de la proteasa del VIH, tales como los inhibidores descritos en la patente estadounidense n° 6.632.816, de Stranix y 40 otros, que se sabe que son activos hacia cepas resistentes, representa una ruta viable con considerables ventajas.
Mas en particular, la generacion de compuestos con hidrosolubilidad, biodisponibilidad, tiempo de duracion y propiedades de formulacion mejorados, junto con otras ventajas, resulta deseable en el desarrollo de un farmaco efectivo.
El documento EP 1773763 B1, del que se deriva la presente solicitud, describe y reivindica, inter alia, compuestos 45 de Formula II
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en la que n es 3 o 4,
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en la que X e Y, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH o X e Y definen juntos un grupo alquilenodioxi seleccionado del grupo constituido por un grupo metilenodioxi de formula - OCH2O- y un grupo etilenodiox de formula -OCH2CH2O-,
en la que R6 se selecciona del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono y un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 atomos de carbono en la parte de alquilo del mismo,
en la que R3 se selecciona del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, y seleccionandose un grupo de formula R3A-CO-, R3A del grupo constituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 atomos de carbono en la parte de alquilo del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 atomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de formula
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un grupo picoliloxi seleccionado del grupo constituido por
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y un grupo de formula
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en las que X e Y, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4,-SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH,
5 en la que R4 y R5, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono,
en la que R2 se selecciona del grupo constituido por un grupo difenilmetilo de formula IV,
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un grupo naftil-1 -CH2- de formula V,
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un grupo naftil-2-CH2- de formula VI,
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15 un grupo bifenilmetilo de formula VII,
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y en la que R1 se selecciona del grupo constituido por (HO)2P(O), (MO)2P(O) y un grupo de formula Ria-CO-, en la que M es un metal alcalino o un metal alcalinoterreo,
5 en la que Ria se selecciona del grupo constituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 atomos de carbono en la parte de alquilo del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 atomos de carbono, -CH2OH, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxfenilo, 4-hidroxfenilo, (CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, 10 CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1 -metil-1,4-dihidro-3-piridilo, 2-pirazinilo, 2-
quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de formula
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un grupo picolilo seleccionado del grupo constituido por
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un grupo picolilox seleccionado del grupo constituido por
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y un grupo de formula
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Los compuestos de Formula II se originan a partir de una clase de derivados que son potentes inhibidores de las aspartil proteasas. Pueden ser facilmente escindidos in vivo para liberar el principio activo. El principio activo tiene afinidad por las aspartil proteasas, en particular por la aspartil proteasa del VIH-1 (patente estadounidense n° 6.632.816). Los principios activos tambien presentan potente actividad antiviral cuando son sometidos a ensayo en 10 una cepa viral de VIH-1 no mutada (NL4.3 como virus de tipo natural), asf como en varias cepas mutantes. Por lo tanto, los compuestos de Formula II son utiles como medio para aumentar la solubilidad y mejorar la biodisponibilidad del principio activo (inhibidor de proteasa). Los compuestos de Formula II poseen solubilidad y biodisponibilidad buenas y pueden ser administrados oralmente como una solucion acuosa.
Sumario de la invencion
15 La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un agente antiviral o antirretroviral VIH que tiene como diana la union al receptor celular y la entrada celular, la transcripcion inversa o la integracion de ADN viral en ADN celular y un compuesto de Formula II o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En la composicion farmaceutica de la invencion, el compuesto de Formula II tiene, preferentemente, las Formulas IIa, IIb o IIc
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en las que n, X, Y, X, Y, R1, R3 y R6 son segun se definen en la presente memoria.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender al menos un compuesto de Formula II, Ila, Ilb o IIc, o una combinacion de compuestos de Formula II, IIa IIb o IIc. La composicion farmaceutica puede comprender un portador farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede comprender, por ejemplo, una cantidad farmaceuticamente efectiva de tales uno o mas compuestos o, segun sea aplicable, sales de amonio farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Por ejemplo, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender uno o mas de los compuestos siguientes:
- un compuesto de Formula IIa en el que n es 4, Ri es (HO)2P(O), X es 4-NH2, Y es H, XI es H, Y es H, R6 es iso- butilo y R3 es CH3O-CO,
- un compuesto de Formula IIa en el que n es 4, Ri es (NaO)2P(O), X es 4-NH2, Y es H, XI es H, Y es H, R6 es iso- butilo y R3 es CH3O-CO,
- un compuesto de Formula IIa en el que n es 4, Ri es (HO)2P(O), X es 4-NH2, Y es H, XI es H, Y es H, R6 es iso- butilo y R3 es CH3CO,
- un compuesto de Formula IIa en el que n es 4, Ri es (HO)2P(O), X es 4-NH2, Y es 3-F, X es H, Y es H, R6 es iso-butilo y R3 es CH3O-CO,
- un compuesto de Formula IIa en el que n es 4, Ri es CH3CO, X es 4-NH2, Y es H, X es H, Y es H, R6 es iso- butilo y R3 es CH3O-CO,
- un compuesto de Formula IIa en el que n es 4, Ri es 3-piridil-CO, X es 4-NH2, Y es H, X es H, Y es H, R6 es iso- butilo y R3 es CH3O-CO,
- un compuesto de Formula IIa en el que n es 4, Ri es (CH3)2NCH2CO, X es 4-NH2, Y es H, X es H, Y es H, R6 es iso-butilo y R3 es CH3O-CO,
- un compuesto de Formula IIa en el que n es 4, Ri es (CH3)2CHCH(NH2)CO, X es 4-NH2, Y es H, X es H, Y es H, R6 es iso-butilo y R3 es CH3O-CO,
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- un compuesto de Formula Ilb en el que n es 4, Ri es (HO)2P(O), X es 4-NH2, Y es H, X es H, Y es H, R6 es iso- butilo y R3 es CH3O-CO y en el que el grupo naftilo es un grupo nafil-2-CH2,
- un compuesto de Formula Ilb en el que n es 4, Ri es (HO)2P(O), X es 4-NH2, Y es H, X es H, Y es H, R6 es iso- butilo y R3 es 4-morpholine-CO y en el que el grupo naftilo es un grupo nafil-1-CH2, o
- una combinacion de cualesquiera de los compuestos anteriormente mencionados.
La expresion “cantidad farmaceuticamente efectiva” se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento o la prevencion de una infeccion de VIH en un paciente o para reducir o eliminar los sfntomas del SIDA Tambien ha de entenderse que, en esta memoria, puede interpretarse una “cantidad farmaceuticamente efectiva” como una cantidad que de un efecto terapeutico deseado, ya sea tomada en una sola dosis o en multiples dosis o en cualquier dosificacion o por cualquier via, o tomada sola o en combinacion con otros agentes terapeuticos. En el caso de la presente invencion, puede entenderse una “cantidad farmaceuticamente efectiva” como una cantidad que tenga un efecto inhibitorio en el ciclo de infeccion del VIH (VIH-1 y VIH-2, asf como virus relacionados (por ejemplo, HTLV-I y HTLV-II, y el virus de inmunodeficiencia en simios (SIV))), (por ejemplo, inhibicion de la replicacion, la reinfeccion, la maduracion, el brote y en cualquier organismo que dependa de las aspartil proteasas para su ciclo vital. En la presente memoria ha de entenderse por efecto inhibitorio un efecto tal como la reduccion en la capacidad de un organismo (por ejemplo, el VIH) de reproducirse (replicarse), de reinfectar celulas circundantes o incluso una inhibicion (o eliminacion) completa de un organismo.
Las expresiones “proteasa del VIH” y “aspartil proteasa de VIH” son usadas de forma intercam bi able e incluyen la aspartil proteasa codificada por los virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1 o 2.
La expresion “cantidad profilacticamente efectiva” se refiere a una cantidad efectiva para prevenir una infeccion de VIH en un paciente. Segun se usa en la presente memoria, el termino “paciente” se refiere a un mamffero, incluyendo un ser humano.
Las expresiones “portador farmaceuticamente aceptable”, “adyuvante farmaceuticamente aceptable” y “vehfculo fisiologicamente aceptable” se refieren a un portador o adyuvante no toxico que puede ser administrado a un paciente, como parte de la composicion farmaceutica de la presente invencion, y que no destruye la actividad farmacologica de la misma.
Ha de entenderse que en la presente memoria un “grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono” incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Ha de entenderse que en la presente memoria un “grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono” incluye iso- butilo, ferc-butilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Ha de entenderse que en la presente memoria un “grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono” incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclociclohexilo (es decir, C6H11).
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc incluyen las derivadas de las bases apropiadas, incluyendo las de metales alcalinos (por ejemplo, el sodio), las de metales alcalinoterreos (por ejemplo, el magnesio), el amonio y N - (alquilo C%4)4 + sales.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc tambien incluyen las derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales acidas incluyen: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilhidrogensulfato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, iodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftilsulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, perclorato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Tambien ha de entenderse que en la presente memoria “g” o “gm” es una referencia a la unidad de peso de un gramo y que “C” o “°C” es una referencia a la unidad de temperatura Celsius.
Los compuestos dados a conocer en la presente memoria pueden ser facilmente preparados usando tecnicas convencionales partiendo de materiales de inicio inmediatamente disponibles. Las descripciones detalladas de estos enfoques son presentadas, por ejemplo, en los Esquemas 1 a 5 expuestos a continuacion.
El Esquema 1 ilustra un ejemplo generico para la preparacion del monoester fosfato III derivado de un alcohol primario (vease /), un compuesto de inhibidores de la proteasa del VIH (vease el Ejemplo 1 (etapas G y H) en la porcion experimental de este documento para un ejemplo especffico de esta sfntesis).
Nota:
a) R2 y R3 son segun se definen en la presente memoria.
La sfntesis de monoester fosfato III puede usar un inhibidor de la aspartil proteasa de VIH (I, vease la patente estadounidense n° 6.632.816) como material de partida. Se obtuvo el fosfotriester dietflico II con buen rendimiento tras un tratamiento con clorofosfato dietflico e hidruro sodico en una mezcla de tetrahidrofurano y trietilfosfato. Acto 5 seguido, la adicion de bromuro de trimetilsililo en diclorometano (DCM) proporciono el compuesto III con rendimientos de buenos a excelentes.
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El Esquema 1A representa otro ejemplo generico para la preparacion del monoester fosfato IIIA derivado de un alcohol primario (vease IA), un compuesto de inhibidores de la proteasa del VIH.
Nota:
10 a) n, X, Y, R2, R3 y R6 son segun se definen en la presente memoria.
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La sfntesis del monoester fosfato IIIA se lleva a cabo segun se ha descrito para la preparacion de III (Esquema 1).
El Esquema 2 ilustra un ejemplo generico para la preparacion del monoester fosfato III, un compuesto de inhibidores de la proteasa del VIH, con una estrategia diferente partiendo de (3S)-3-isobutilamino-azepan-2-ona (IV).
Nota:
5 a) R2 y R3 son segun se definen en la presente memoria.
Segun se muestra en el Esquema 2, se obtuvo el derivado de monoester fosfato III a partir de (3S)-3-isobutilamino- azepan-2-ona (IV) en una secuencia de reaccion de siete etapas. Inicialmente, la (2S)-3-isobutilamino-azepan-2-ona (IV) fue sulfonada con cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano, dando el compuesto V con rendimientos excelentes. El derivado VI fue obtenido cuantitativamente tras el tratamiento de V 10 con pirocarbonato di-ferc-butflico y DMAP en acetonitrilo. La apertura reductora de anillo con borohidruro sodico en etanol condujo a los intermedios clave VII con buen rendimiento. Se obtuvo el fosfotriester dietflico VIII con buen rendimiento tras el tratamiento con clorofosfato dietflico e hidruro sodico en una mezcla de tetrahidrofurano y trietilfosfato. Los grupos protectores de Boc fueron eliminados tras el tratamiento con HCl en etanol, dando el compuesto IX cuantitativamente (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 3a edicion, 15 John Wiley & Sons, Inc., 1999). A continuacion, el acoplamiento del grupo amino libre presente en el intermedio IX con diversos aminoacidos sinteticos en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y clorhidrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDAC) condujo al derivado II con rendimientos de buenos a excelentes. Finalmente, la adicion de bromuro de trimetilsililo en diclorometano (DCM) proporciono el compuesto III con rendimientos de buenos a excelentes.
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NHBoc
NHBoc
TEA DCM 3h
AcHN
AcHN
3 eq. pirocarbonato di-terc-butilico
UMAR cat, ACN
Boc
NASH
EtOH
BocHN
BocN
Dietil clorofosfato,
trietilfosfato,
THF, NaH
HCi, EtOH
BocHN
vm
Acoplamiento
EDAC, HOBt
TMSBr
HO-P-OH
HPLC
30-45%
en 2 etapas
El Esquema 3 presenta la transformacion de un derivado de difenilmetilo: ester metflico del acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4- amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-hidrox-hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (PL-100) en su analogo XI de sal sodica de monoester fosfato fluorado. Esta secuencia de reaccion se puede utilizar para producir cualesquiera 5 otros compuestos similares preparados con grupos difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y 9-antrilo no sustituidos (o sustituidos) descritos en esta invencion.
Asf, el tratamiento de PL-100 con Selectfluor™ en acetonitrilo proporciono el derivado X con un rendimiento del 38%. La introduccion del grupo monoester fosfato se llevo a cabo segun se ha descrito anteriormente en los
Esquemas 1 y 2. En primer lugar, se obtuvo el intermedio de fosfotriester dietflico con buen rendimiento tras el tratamiento con clorofosfato dietflico e hidruro sodico en una mezcla de tetrahidrofurano y trietilfosfato. En segundo lugar, la adicion de bromuro de trimetilsililo en diclorometano (DCM) proporciono el compuesto de monoester fosfato con rendimientos de buenos a excelentes. El producto final XI fue obtenido facilmente tras el tratamiento del 5 monoester fosfato con una solucion de hidroxido sodico con buenos rendimientos.
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El Esquema 4 ilustra un ejemplo generico de la transformacion de un fosfotriester II en su analogo fluorado XIII en una secuencia de reaccion de dos etapas. Este ejemplo generico representa una segunda estrategia para la sfntesis de compuestos fluorados de esta invencion. En este caso, el atomo de fluorse anade al fosfotriester II en lugar de al derivado de alcohol primario de formula general I o, mas especfficamente, PL-100, tal como se muestra en el 10 Esquema 3. Esta secuencia de reaccion alternativa se puede utilizar para producir cualesquiera otros compuestos similares preparados con los grupos difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y 9-antrilo no sustituidos (o sustituidos) descritos en esta invencion.
Nota:
a) R2 y R3 son segun se define en la presente memoria.
15 Brevemente, el tratamiento del derivado II con Selectfluor™ en acetonitrilo proporciono el derivado XII con buenos rendimientos. A continuacion, la adicion de bromuro de trimetilsililo en diclorometano (DCM) proporciono el compuesto XIII de monoester fosfato con rendimientos de buenos a excelentes. Si se desea, el producto final XIII se puede transformar facilmente en el analogo de sal sodica del monoester fosfato, tal como se ha descrito anteriormente en el Esquema 3.
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El Esquema 5 ilustra la sfntesis de diversos compuestos XVI de esteres segun la invencion. Los compuestos de tipo ester son conocidos por ser facilmente escindidos in vivo por enzimas de estearasa y, como resultado, pueden liberar el principio activo. En este esquema, R2 esta configurado como un grupo difenilmetilo. Sin embargo, esta secuencia de reaccion puede ser usada para producir cualesquiera otros compuestos similares creados de grupos 5 difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y 9-antrilo no sustituidos (o sustituidos) descritos en esta invencion.
Nota:
a) Ria representa el “residuo” de la molecula de acido que esta ligado al grupo alcohol primario libre presente en el intermedio XV y es segun se define en la presente memoria.
Generalmente, los compuestos XVI son obtenidos en una secuencia de reaccion en tres etapas con rendimientos 10 elevados. La esterificacion del ester terc-butflico del acido (1 S)-{4-[(5-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroximetil-pentil)- isobutil-sulfamoil]-fenil}-carbamico (VII) con diversos acidos en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDAC) condujo a los esteres deseados XIV con rendimientos excelentes. El ester acetflico fue obtenido cuantitativamente usando anhfdrido acetico en presencia de W,W-dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano (DCM). La escision del grupo protector de Boc se logro 15 cuantitativamente tras el tratamiento con acido trifluoroacetico (TFA) en DCM. Se lleva a cabo un segundo acoplamiento con acido (2S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil-propionico en el grupo amino primario del intermedio XVcon HOBt y EDAC para producir los compuestos deseados XVI con rendimientos de buenos a excelentes. Si es necesario, se lleva a cabo la hidrogenacion catalftica de un grupo benciloxicarbonilo usando un 10% de paladio sobre carbon para producir el compuesto final XVII.
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EDAC, HOBt, 20-70%
R C O - H
EDAC. HOBt
0. .O -
O. .O -
;s
DMF. 99%
NHBoc
NHBoc
0 Ac20. DMAP BocHN
BocHN
DCM, 99%
(Ria = CH3)
XV
TFA, DCM. 99%
o. .o =
o .o
Acoplamiento
XVI <
H2, Pd/C
-V etc
Moc
XV
Segun puede apreciar la persona experta en la tecnica, no se pretende que los esquemas sinteticos anteriores constituyan una lista exhaustiva de todos los medios por los cuales el compuesto descrito y reivindicado en esta solicitud se puede sintetizar, sino que unicamente representan una ejemplificacion de unos procedimientos de sfntesis entre otros.
5 Segun se ha expuesto mas arriba, los compuestos de Formula II, Ila, Ilb y Ilc liberan los principios activos, que son ligandos excelentes para las aspartil proteasas, por ejemplo, la proteasa del VIH-1. En consecuencia, estos compuestos son, mediante la liberacion del principio activo, capaces de actuar sobre los eventos de las etapas tardfas de la replicacion y de inhibirlos, es decir, el procesamiento de las poliprotefnas virales por parte de la proteasa codificada por el VIH. Los compuestos segun las Formulas II, IIa, IIb, y IIc inhiben ventajosamente la 10 capacidad del virus VIH-1 de infectar las celulas T humanas inmortalizadas en un periodo de dfas, tal como se ha determinado mediante un ensayo que media la cantidad del antigeno p24 extracelular, un marcador especifico de la replicacion viral (vease Meek y otros, Nature, 343, pp. 90-92 (1990)).
Ademas de su uso en la profilaxis o tratamiento de la infeccion por VIH o HTLV, los compuestos segun las Formulas II, IIa, IIb y IIc tambien pueden utilizarse como agentes inhibidores o interruptores para otros virus que utilicen
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aspartil proteasas, similares a las aspartil proteasas del VIH o el HTLV, en sus ciclos vitales. Los compuestos de este tipo inhiben el procesamiento proteolrtico de los precursores de las poliprotemas virales inhibiendo la aspartil proteasa. Debido a que la aspartil proteasa es esencial para la produccion de viriones maduros, la inhibicion de ese procesamiento bloquea eficazmente la propagacion de los virus inhibiendo la produccion y reproduccion de viriones infecciosos, concretamente procedentes de las celulas infectadas aguda y cronicamente. Los compuestos de Formula II, Ila, Ilb y Ilc inhiben ventajosamente las aspartil proteasas, bloqueando asf la capacidad de las aspartil proteasas de catalizar la hidrolisis de los enlaces peptfdicos.
Los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc se pueden emplear de una manera convencional para el tratamiento o la prevencion del VIH, HTLV y otras infecciones virales, las cuales hacen uso de las aspartil proteasas en su ciclo (de replicacion) vital. Los expertos en la tecnica pueden seleccionar los procedimientos de tratamiento de este tipo, sus niveles de dosificacion y los requisitos a partir de los procedimientos y las tecnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de Formula II, IIa, IIb y IIc puede ser combinado con un adyuvante farmaceuticamente aceptable para su administracion a un paciente infectado viralmente de una manera farmaceuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la gravedad de la infeccion viral.
Como alternative, los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc se pueden utilizar en vacunas y procedimientos para proteger a los individuos contra infecciones virales durante un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos se pueden utilizar en tales vacunas tanto solos como junto con otros compuestos de esta invencion en una manera coherente con la utilizacion convencional de los inhibidores de la proteasa o derivados de los inhibidores de la proteasa en vacunas. Por ejemplo, puede combinarse un compuesto de Formula II, IIa, IIb y IIc con adyuvantes farmaceuticamente aceptables o con sistemas de administracion empleados convencionalmente en vacunas y administrados en cantidades profilacticamente efectivas para proteger a los individuos durante un penodo de tiempo prolongado contra las infecciones virales, tales como la infeccion por VIH. Como tales, los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc (tras la escision de una unidad fisiologicamente escindible) se pueden administrar como agentes para el tratamiento o la prevencion de las infecciones virales, incluida la infeccion por VIH, en un mairnfero.
Los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc se pueden administrar a un paciente sano o infectado por VIH (antes o despues de la aparicion de los smtomas del SIDA), ya sea como un agente unico o en combinacion con otros agentes antivirales que interfieran con el ciclo replicativo del VIH. Administrando los compuestos de esta invencion con otros agentes antivirales que actuan sobre diferentes eventos del ciclo vital viral, se potencia el efecto terapeutico de estos compuestos. Por ejemplo, el agente antiviral administrado conjuntamente puede ser uno que actue sobre los eventos tempranos del ciclo vital viral, tales como la fijacion al receptor celular y la entrada celular, la transcripcion inversa y la integracion del ADN viral en el ADN celular. Los agentes antivirales que actuan sobre estos eventos tempranos del ciclo vital incluyen, entre otros, los polisacaridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble) y otros compuestos que bloquean la union del virus a los receptores CD4 en los linfocitos T portadores de CD4 y otras celulas CD4(+) , o que inhiben la fusion de la envoltura viral con la membrana citoplasmatica, y la didanosina (ddl), la zalcitabina (ddC), la estavudina (d4T), la zidovudina (AZT) y la lamivudina (3TC), que inhiben la transcripcion inversa. Por ejemplo, se puede utilizar otro inhibidor de la proteasa con los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc. Tambien se pueden administrar conjuntamente otros farmacos antirretrovi rales y antivirales con los compuestos de esta invencion para proporcionar un tratamiento terapeutico para reducir sustancialmente o eliminar la infectividad viral y los smtomas asociados con la misma. Los ejemplos de otros agentes antivirales incluyen ganciclovir, dideoxicitidina, fosfonoformiato trisodico, eflornitina, ribavirina, aciclovir, interferon alfa y trimenotrexato. Ademas, se pueden utilizar otros tipos de farmacos para potenciar el efecto de los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc, tales como los inhibidores del desnudamiento viral, inhibidores de las protemas transactivadoras Tat o Rev, moleculas no codificantes o inhibidores de la integrasa viral. Estos compuestos tambien se pueden administrar conjuntamente con otros inhibidores de la aspartil proteasa del VIH. Ademas, puede ser que resulte util administrar los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc con cualquier otro farmaco (otros compuestos antivirales, antibioticos, analgesicos, etc.).
Las terapias de combinacion con composiciones farmaceuticas segun esta invencion ejercen un efecto sinergico en la inhibicion de la replicacion del VIH debido a que cada agente componente de la combinacion actua sobre un sitio diferente de la replicacion del VIH. La uti lizacion de tales combinaciones tambien reduce ventajosamente la dosificacion de un agente antirretrovi ral convencional dado que se requerina para un efecto terapeutico o profilactico deseado en comparacion con la situacion en la que se administra ese agente como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias convencionales de un unico agente antirretrovi ral a la vez que no interfieren con la actividad antirretroviral de esos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias con un unico agente, a la vez que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones tambien pueden incrementar la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. La combinacion de terapias que engloba la presente invencion incluye, por ejemplo, la administracion de un compuesto de Formula II, IIa, IIb y IIc con AZT, 3TC, ddI, ddC, dT4 u otros inhibidores de la transcriptasa inversa.
Como alternativa, los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc tambien se pueden administrar conjuntamente con otros inhibidores de la proteasa del VIH tales como Ro 31-8959 (Saquinavir; Roche), L-735.524 (Indinavir; Merck), AG- 1343 (Nelfinavir; Agouron), A-84538 (Ritonavir; Abbott), ABT-378/r (Lopinavir; Abbott) y VX-478 (Amprenavir; Glaxo)
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para incrementar el efecto de la terapia o la profilaxis contra diversos mutantes virales o miembros de otras cuasiespecies de VIH.
La administracion de compuestos de Formula II, Ila, Ilb y Ilc se puede llevar a cabo, por ejemplo, como agentes unicos o en combinacion con inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral, u otros inhibidores de la as partil proteasa del VIH. La administracion conjunta de los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc con los inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral o con inhibidores de la as partil proteasa del VIH puede ejercer un efecto sinergico sustancial, y de esta manera prevenir, reducir sustancialmente o eliminar completamente la infectividad viral y sus sfntomas asociados.
Los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc se pueden administrar de una manera o forma que pueda permitir la escision de la unidad Ri para liberar un inhibidor de la proteasa. Los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc tambien se pueden administrar, por ejemplo, combinados con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpos contra el interferon alfa humano, IL-2, GM-CSF, metionina-encefalina, interferon alfa, dietilditiocarbamato sodico, factor de necrosis tumoral, naltrexona y rEPO) , antibioticos (por ejemplo, isetionato de pentamidina) o vacunas para prevenir o combatir la infeccion y la enfermedad asociadas con la infeccion por VIH, tales como el SIDA y el ARC.
Cuando las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc se administran en terapias combinadas con otros agentes, se pueden administrar de manera secuencial o simultanea al paciente. Como alternativa, las composiciones farmaceuticas o profilacticas segun esta invencion pueden comprender una combinacion de uno o mas compuestos de esta invencion y otro agente terapeutico o profilactico.
Aunque esta invencion se centra en el uso de las composiciones farmaceuticas dadas a conocer en la presente memoria para prevenir y tratar la infeccion por VIH, los compuestos de esta invencion tambien se pueden utilizar como agentes inhibidores de otros virus que dependan de as parti l proteasas similares para eventos obligatorios de su ciclo vital. Estos virus incluyen los retrovirus que causan enfermedades similares al SIDA tales como los virus de inmunodeficiencia en simios, VIH-2, HTLV-I y HTLV-II. Ademas, los compuestos de esta invencion tambien se pueden utilizar para inhibir otras aspartil proteasas y, en particular, otras aspartil proteasas humanas, incluidas la renina y las aspartil proteasas que procesan los precursores endotelfnicos.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion comprenden cualquiera de los compuestos de Formula II, IIa, IIb y IIc, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, con cualquier portador, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Los portadores, adyuvantes y vehfculos farmaceuticamente aceptables que pueden ser usados en las composiciones farmaceuticas de esta invencion incluyen intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protefnas sericas, tales como la albumina serica humana, sustancias tampon, tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato potasico, mezclas parciales de gliceridos de acidos grasos saturados de origen vegetal, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenfosfato disodico, hidrogenfosfato potasico, cloruro sodico, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden ser administradas de forma oral, parenteral mediante pulverizacion para inhalacion, de forma topica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un deposito implantado. Por lo tanto, en la presente memoria se entiende que la presente invencion abarca la administracion oral o la administracion mediante inyeccion. Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente en una solucion acuosa. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable no toxico convencional. Segun se usa en la presente memoria, el termino “parenteral” incluye tecnicas de inyeccion o de infusion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una preparacion inyectable esteril, por ejemplo como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede ser formulada segun tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan los aminoacidos, el agua, la solucion de Ringer y una solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, convencionalmente se emplean aceites esteriles no volatiles como medio disolvente o de suspension. Con este fin puede emplearse cualquier aceite no volatil suave, incluyendo los mono y los digliceridos. Los acidos grasos, tales como el acido oleico y sus derivados gliceridos, son utiles en la preparacion de inyectables, como lo son los aceites naturales farmaceuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas tambien pueden contener un diluyente o dispersante alcoholico de cadena larga, tal como en la farmacopea suiza, o un alcohol similar.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificacion oralmente aceptable, incluyendo capsulas, comprimidos y suspensiones y soluciones acuosas. En el
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caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comunmente incluyen la lactosa y el almidon de mafz. Tambien se anaden normalmente agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Para la administracion oral en forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen la lactosa y el almidon de mafz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones acuosas, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspension. Si se desea, pueden anadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden ser administradas en forma de supositorios para una administracion rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invencion con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperatura ambiente, pero lfquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se derrita en el recto y libere los componentes activos. Tales materiales incluyen la manteca de cacao, la cera de abeja y los polietilenglicoles.
La administracion topica de las composiciones farmaceuticas de esta invencion es especialmente util cuando el tratamiento deseado implica areas u organos facilmente accesibles mediante aplicacion topica. Para la aplicacion topica a la piel, la composicion farmaceutica deberfa ser formulada con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administracion topica de los compuestos de esta invencion incluyen, sin limitacion, aceite mineral, gas de petroleo licuado, vaselina, propilenglicol, compuesto de polioxetileno o polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmaceuticas pueden ser formuladas con una locion o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, sin limitacion, aceite mineral, monostearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol cetearflico, 2-octildodecanol, alcohol bencflico y agua. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden ser aplicadas de forma topica al tracto intestinal inferior mediante formulacion para supositorios rectales o en una formulacion limpia adecuada. En esta invencion tambien estan incluidos los parches transdermicos de aplicacion topica.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden ser administradas mediante aerosol o inhalacion nasal. Tales composiciones se preparan segun tecnicas bien conocidas en la tecnica de la formulacion farmaceutica y pueden ser preparadas como soluciones en suero fisiologico empleando alcohol bencflico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.
Los niveles de dosificacion entre 0,01 y 25 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo entre 0,5 y 25 mg/kg de peso corporal por dfa del principio activo son utiles en la prevencion y el tratamiento de una infeccion viral, influyendo la infeccion por el VIH. Normalmente, las composiciones farmaceuticas de esta invencion seran administradas de 1 a 5 veces por dfa o, alternativamente, como una infusion continua. Tal administracion puede ser usada como terapia cronica o aguda. La cantidad del principio activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma monodosis variara dependiendo del paciente tratado y del modo particular de administracion. Una preparacion tfpica contendra entre un 5% y un 95% del compuesto activo (p/p). Por ejemplo, tales preparaciones pueden contener del 20% al 80% del compuesto activo.
Tras la mejora del estado de un paciente, puede administrate, si es necesario, una dosis de mantenimiento de una composicion o una combinacion de esta invencion. Subsiguientemente, pueden reducirse la dosificacion o la frecuencia de administracion, o ambas, en funcion de los sfntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el estado mejorado. Cuando se han aliviado los sfntomas hasta el nivel deseado, deberfa interrumpirse el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a la larga, tras cualquier recurrencia de los sfntomas de la enfermedad.
Segun apreciara la persona experta en la tecnica, pueden desearse dosis menores o mayores que las enumeradas mas arriba. La dosificacion especffica y el regimen de tratamiento para cualquier paciente particular pueden depender de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto especffico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, la hora de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos, la gravedad y el curso de la infeccion, la disposicion del paciente a la infeccion y el criterio del medico responsable.
En la descripcion de la presente memoria se usan las abreviaturas siguientes:
Abreviatura
Significado
Ac
Acetilo
AcOH
Acido acetico
ADN
Acido desoxirribunucleico
APCI
lonizacion qufmica a presion atmosferica
AZT
3-azido-3-deoxitimi na (Zi dovudina)
Boc
Benciloxicarbonilo
t-butilo
terc-butilo
CAM
Molibdato amonico de cerio
CCF
Cromatograffa en capa fi na
DCM
Diclorometano
5
10
15
20
25
Abreviatura
Significado
DMAP
W,W-dimetil aminopi ridi na
DMSO
Dimeti lsulfoxido
DMF
Dimetilformamida
EDAC
Clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
EtOAc
Acetato etflico
EtOH
Alcohol etflico
g
Gramo(s)
h
Hora(s)
HOBt
1-hidrox benzotriazol
HPLC
Cromatograffa lfquida de alta eficacia
HTLV-I, -II
Virus linfotropico de celulas T humanas tipo I, tipo II
IL-2
Interleucina-2
kg
Kilogramo(s)
L
Litro(s)
LC-MS
Cromatograffa lfquida-espectrometrfa de masa
M
Molar
MeOH
Alcohol metflico
mg
Miligramo(s)
min
Minuto(s)
mL
Mililitro(s)
mmol
Milimol(es)
Moc
Metoxi carbon ilo
mol
Mol(es)
nm
Nanometro(s)
nM
Nanomolar
pf
Punto de fusion
rEPO
Eritropoyetina recombinante
SIDA
Sfndrome de inmunodeficiencia adquirida
3TC
2',3'-dideoxi-3-tiacitid ina
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
VIH-1, -2
Virus de inmunodeficiencia humana tipo 1, tipo 2
vo
Oralmente
Ejemplos
Esta seccion describe la sfntesis de compuestos a base de lisina capaces de liberar inhibidores de la as partil proteasa del VIH segun se ha descrito en la presente memoria. Estos ejemplos se proporcionan unicamente a tftulo de ilustracion.
Materiales y procedimientos
Se realizo una cromatograffa analftica en capa fina (CCF) con placas de gel de sflice E. Merck 60 F254 de 0,25 mm y se eluyo con los sistemas de disolventes indicados. Se llevo a cabo la cromatograffa preparativa mediante cromatograffa en columna rapida, utilizando gel de sflice 60 (EM Science) con los sistemas de disolventes indicados y una presion de aire positiva para permitir una velocidad de elucion adecuada. La deteccion de los compuestos se llevo a cabo exponiendo las placas (analfticas o preparativas) eluidas a yodo, luz UV y/o tratando las placas analfticas con una solucion de p-anisaldehfdo al 2% en etanol que contenfa un 3% de acido sulfurico y un 1% de acido acetico y calentando a continuacion. Como alternativa, las placas analfticas se pueden tratar con una solucion de ninhidrina al 0,3% en etanol que contiene un 3% de acido acetico y/o una solucion de CAM preparada con 20 g de (NH4)6Mo7O24 y 8,3 g de polihidrato de Ce(SO4)2 en agua (750 mL) que contenfa acido sulfurico concentrado (90 mL).
La HPLC preparativa se llevo a cabo en un aparato Gilson equipado con una columna C18, un modulo manipulador de lfquidos 215 y bombas con una capacidad de cabezal de 25 mL/min. La HPLC se opero con un soporte logico de Gilson UniPoint System.
Condiciones de la HPLC semipreparativa para la purificacion de los compuestos de ensayo:
Sistema de HPLC: 2 bombas Gilson n° 305-25 mL, un manipulador de lfquidos Gilson n° 215 para la inyeccion y la recogida y un detector de absorbancia UV-Vis Gilson n° 155, todo controlado con un soporte logico Gilson Unipoint V1.91
Columna: Alltech (n° 96053) Hyperprep PEP, C-18, 100 Aa, 8 pm, 22 x 250 mm
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Caudal: 15 mL/min
Disolventes: A H2O; B: CH3CN Gradiente: 25% a 80% de B durante 40 min Detector: absorbancia; A: 210 y 265 nm
Se inyecto el material en bruto disuelto en acetonitrilo hasta una concentracion de aproximadamente 50-80 mg/2 mL en cada ciclo. Se recogieron las fracciones en las que se detecto absorbancia en el detector de UV en cantidades de 9 mL.
A no ser que se indique algo distinto, todos los materiales de partida se adquirieron de un proveedor comercial tal como Aldrich Co. o Sigma Co.
Los puntos de fusion (pf) se determinaron en un aparato de puntos de fusion Buchi 530 en tubos capilares y no se corrigieron.
Los espectros de masas se registraron en un sistema Hewlett Packard LC/MSD 1100 utilizando fuentes APCI o de electropulverizacion tanto en modo negativo como en modo positivo.
Los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) se registraron en un Bruker AMX-II-500 equipado con una sonda inversa o QNP. Las muestras se disolvieron en deuterocloroformo (CDCb) , deuteroacetona (acetona-d6), deuterometanol (CD3OD) o deuterodimetilsulfoxido (DMSO-d6) para la adquisicion de los datos utilizando tetrametilsilano como patron interno. Los desplazamientos qufmicos (*) se expresan en partes por millon (ppm) , las constantes de acoplamiento (J)se expresan en hercios (Hz), mientras que las multiplicidades se indican con s para singlete, d para doblete, 2d para dos dobletes, dd para doble doblete, t para triplete, q para cuartete, quint. para quintete, m para multiplete ybr s para singlete ancho.
Descripcion detallada de la invencion
Ejemplos:
Ejemplos especfficos para la preparacion de derivados de la Formula general I
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los derivados de L-lisina utilizando los procedimientos resumidos en los Esquemas 1, 1A 2, 3, 4 y 5 de esta invencion.
Ejemplo 1. Preparacion de ester metflico del acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6- fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (PL-461)
La preparacion del compuesto base esta basada en los Esquemas 1 y 2 de esta invencion.
Etapa A Preparacion de (3S)-3-isobutilamino-azepan-2-ona (IV)
Se disolvio L-a-amino-,-caprolactama (22,0 g) en dicloroetano frfo (DCM, 200 mL). Se anadio lentamente isobutiraldehfdo (12,6 g) y se agito hasta que el calor desprendido se disipo (se forma agua en la superficie). La solucion frfa fue anadida a 46,5 g de NaBH(OAc)3 en polvo en DCM (0,5 L). Se anadio AcOH (70 mL) a la solucion. La mezcla ligeramente turbia se agito a 20°C durante 4 h. Se anadio lentamente una solucion de 500 mL de NaOH 2M a la mezcla turbia y se ajusto el pH a 11 utilizando una solucion de NaOH concentrada; y a continuacion la mezcla se agito durante 20 min mas. Tras la extraccion, la capa de DCM se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo. El aceite asf obtenido cristalizo lentamente en reposo (27,8 g, 85%) y se utilizo en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H (CDCla): 6 0,93 (d, J = 6,5, 3H), 0,97 (d, J = 6,5, 3H), 1,39 (t, J = 9,8, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 2,32-2,2 (m, 2H), 2,38 (t, J = 9,7, 1H), 3,16 (m, 3H), 6,62 (s, 1H (NH)). pf 52-54°C (hexanos).
Una muestra pequena se convirtio en la S-metilbencilurea anadiendo el solido a una solucion de S- metilbencilisocianato en MeCN. La RMN proporciona un exceso enantiomerico (ee) de un 98%.
Etapa B. Preparacion de Ma-isobutil-Ma-(4-acetamidobencenosulfonil)-L-a-amino-,-caprolactama (V)
Se disolvio Ma-isobutil-L-a-amino-,-caprolactama (IV) (4,1 g, base libre) en DCM (200 mL) y se trato con 4,0 g de trietilamina, seguido por cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (5,2 g). Se anadio una porcion de 0,1 g de dimetilaminopiridina y la mezcla fue agitada durante 5 h. La suspension espesa resultante fue vertida en 500 mL de HCl 0,5 M y fue agitada vigorosamente. El solido de la solucion bifasica fue separado por filtracion y lavado con acetona frfa, proporcionando 7,3 g (87%) del producto limpio.
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RMN 1H (DMSO-cfe): * 0,93 (d, J = 6,0, 3H), 0,96 (d, J = 6,0, 3H), 1,39 (t, J = 12,0, 1H), 1,85-1,65 (m, 3H), 2,08-2,18 (m y s, 6H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 14,2, 8,5, 1H), 4,65 (d, J = 8,7,1H), 6,3 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8, 2H), 7,6 (d, J = 8,8, 2H). pf 230-233°C (EtOH).
Etapa C. Preparacion de ester terc-butflico del acido (3S)-3-{[4-(acetil-terc-butoxicarbonil-amino)-bencenosulfonil]- isobutil-amino}-2-oxo-azepano-1-carbox[lico (activacion con Boc) (VI)
Se suspendieron 4,2 g of Ma-isobutil-Ma-(4-acetamidobencenosulfonil)-L-a-amino-,-caprolactama (V) en 30 mL de MeCN y fueron sometidos a ultrasonidos brevemente para disgregar cualquier trozo grande. A esta suspension blanca se anadieron 6,7 g (3 eq.) de pirocarbonato di-terc-butilico en 10 mL de MeCN. La suspension se agito con una barra magnetica y se anadio una porcion de 120 mg de DMAP. Tras algunos minutos la solucion se torna de un amarillo claro transparente. La CCF (EtOAc) revela 1 producto con un Rf de 0,9 (material de partida con un Rf de 0,4). La solucion se vertio sobre 20 mL de agua destilada y se extrajo con eter, se seco con Na2SO4 y se evaporo, proporcionando 6,90 g. Se recristalizo una muestra a partir de hexanos.
RMN 1H (DMSO-cfe): * 0,68 (d, J = 6,0, 3H), 0,85 (d, J = 6,0, 3H), 1,39 (s, 10H), 1,47 (s, 9H), 1,85-1,65 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,80 (q, J= 4, 1H), 3,10-3,36 (m, 2H), 4,01 (d, J= 8,0, 1H), 4,85 (d, J= 8,7, 1H), 7,32 (d, J = 8,8, 2H), 7,87 (d, J= 8,8, 2H). pf 123-124°C
Etapa D. Preparacion de (1 S)-4-amino-W-(5-amino-1-hidroximetil-pentil)-W-isobutil-bencenosulfonamida (W/- desprotegida) (apertura reductora de anillo y desproteccion)
Se disolvio una porcion de 3,0 g del ester terc-butflico del acido (3S)-3-{[4-(acetil-terc-butoxicarbonil-amino)- bencenosulfonil]-isobutil-amino}-2-oxoazepano-1-carboxflico (VI, etapa C) en 40 mL de EtOH seguido de 750 mg de NaBH4. Con un breve calentamiento con una pistola de calentamiento se obtuvo una solucion transparente. La CCF revela una mancha mal resuelta tras 20 min (EtOAc). Se concentro la solucion hasta obtener una pasta, se vertio sobre 40 mL de NaOH 1N y se extrajo con acetato de etilo; la fase organica se seco con NaSO4 y se evaporo, proporcionando 2,8 g del producto intermedio (VII): el ester terc-butflico del acido (1S)-{4-[(5-terc- butoxicarbonilamino-1-hidroximetil-pentil)-isobutil-sulfamoil]-fenil}-carbamico (VII).
El anterior producto intermedio se disolvio en 5 mL de EtOH y se anadieron 5 mL de HCl 12N. Durante algunos minutos se observo un desprendimiento vigoroso de gas. Despues de 2 h, se evaporo la solucion y se volvio basica con KOH concentrado y se extrajo con EtOAc, proporcionando 1,75 g de un polvo blanco.
RMN 1H (DMSO-d6): * 0,82 (m, 6H), 0,97-1,12 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,40 (t, J = 7,8, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,44 (d, J = 6,4, 2H), 5,92 (br s, 2H), 6,59 (d, J= 8,0, 2H), 7,39 (d, J = 8,0, 2H).
Etapa E. Preparacion de acido (2S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil-propionico
A una solucion de L-difenilalanina (241 mg, 1,0 mmol) (Peptech Corp.) en 5 mL de NaOH 1N y 0,5 mL de Na2CO3 saturado (que dio como resultado una solucion a pH 10) se anadio metoxicarboniloxisuccinimida (ester metflico del ester 2, 5-dioxo-pirrolidin-1 -flico del acido carbonico) (180 mg, 1,1 mmol) disuelta en 5 mL. Posteriormente, la mezcla de reaccion se agito a temperature ambiente durante 2 h. La solucion alcalina se extrajo una vez con eter (10 mL) y la fase acuosa se acidifico con HCl 1N. Esta se extrajo dos veces con 20 mL de EtOAc y las fases organicas combinadas se lavaron con 50 mL de HCl 1N. Se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta obtener un aceite, el cual solidifico, proporcionando 250 mg (83%) del material deseado. Este derivado se empleo como tal en la etapa siguiente.
Etapa F. Preparacion de ester metflico del acido (1S,5 S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-hidroxi- hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (PL-100)
Se prepare el compuesto base a partir de (1 S)-4-amino-W-(5-amino-1-hidroximetil-pentil)-W-isobutil- bencenosulfonamida (VII-desprotegida) (etapa D) y acido (2S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil-propionico (etapa E) empleando el procedimiento de acoplamiento con HOBt y EDAC descrito en el ejemplo 3 (etapa D). Se obtuvo el producto final con un rendimiento del 67% (121 mg).
LC-MS : 625,3 (M+H)+, 95% de pureza
RMN 1H (CD3OD): 6 0,71-0,85 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,3, 5H), 0,91-0,96 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 1H), 1,41-1,52 (m, 1H)
1,82-1,92 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,38-3,40 (t, J = 5,0, 1H), 3,50-3,51 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,28 (d, J = 11,0 1H), 4,87 (d, J = 11,0, 1H), 6,69 (d, J = 8,0, 2H), 7,15-718 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 6H), 7,33 (d, J = 7,9, 2H), 7,47 (d, J = 7,5, 1H).
RMN 13C (CD3OD): 6 20,0, 20,1,23,3, 25,4, 28,1,28,5, 28,9, 38,1,40,0, 51,2, 51,6, 53,1,57,2, 57,4, 59,5, 61,9, 62,4, 112,6, 125,7, 126,2, 126,3, 127,9, 128,1,128,15, 128,2, 128,4, 128,7, 141,3, 141,9, 152,4, 155,9, 169,9, 172,5.
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El compuesto PL-100 (producto de la etapa F, 203 mg, 0,325 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano seco (3 mL) y 0,2 mL de trietilfosfato en atmosfera de N2. Se agito la mezcla a esta temperatura durante 15 min, seguido por la adicion de clorofosfato dietflico (0,061 mL, 0,423 mmol). Se anadio hidruro sodico (60% en aceite mineral) (17 mg, 0,423 mmol) a 0°C. La solucion se agito durante 1 h a 0°C y 12 h a temperatura ambiente. Se anadieron 20 mL de Amberlite XAD-2 a la solucion y las microesferas se mezclaron completamente con el disolvente. Se anadieron 2 mL de agua helada a la mezcla y se elimino el THF por evaporacion. A continuacion se lavaron las microesferas con 100 mL de agua destilada 6 veces y a continuacion se procedio a extraer tres veces con acetato de etilo (30 mL) . Se evaporo la fase combinada y se seco el residuo a alto vacfo. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna rapida utilizando acetato de etilo/hexano (8/2) y a continuacion EtOAc al 100% como eluyente. El rendimiento de esta reaccion fue de un 61% (152 mg) .
LC-MS: 761,2 (M+H)+, 90% de pureza
RMN 1H (CD3OD): 6 0,68-0,75 (m, 1H), 0,75-0,84 (m, 1H), 0,84-1,10 (m, 9H), 1,21-1,50 (m, 8H), 1,88 (m, 1H), 2,582,71 (m, 1H), 2,80-2,89 (m, 1H), 2,89-3,08 (m, 2H), 3,49-3,60 (s, 3H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,974,02 (m, 1H), 4,07-4,21 (m, 4H), 4,29 (d, J = 10,8, 1H), 6,71 (d, J = 8,0, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,50 (d, J = 7,5, 2H), 7,86 (br s, 1H).
RMN 31P (CD3OD): 6 1,62
Etapa H. Preparacion de ester metflico del acido (1S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6- fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (PL-461)
El producto del etapa G preparado anteriormente (152 mg) se disolvio en diclorometano anhidro (3,0 mL) . Se anadio bromuro de trimetilsililo (0,5 mL) a 0°C. Se agito la mezcla durante 1 h a esta temperatura y durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente y se anadieron 0,2 mL de agua al residuo. Se anadieron 3 mL de EtOH, se mezclaron y se evaporaron. Este etapa se repitio tres veces y el residuo se seco a vacfo. Proporciono 98 mg (70 %) de los derivados base de este primer ejemplo.
LC-MS: 705,2 (M+H)+, 95% de pureza
RMN 1H (CD3OD): 6 0,65-0,73 (m, 1H), 0,75-0,83 (m, 1H), 0,89 (d, J = 5,6, 8H), 1,27-1,38, (m, 1H), 1,42-4,55 (m, 1H), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,78-2,90 (m, 1H), 2,91-3,09 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,60-3,72 (m, 1H), 3,87-4,05 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,29 (d, J = 11,3, 1H), 4,90 (d, J = 11,4, 1H), 6,73 (d, J = 8,0, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 6H), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,5, 2H).
RMN 31P (CD3OD): 6 2,80
Ejemplo 2. Preparacion de la sal sodica del ester metflico del acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil- amino]-6-fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (PL-462)
Se anadieron 70,7 mg del producto final del Ejemplo 1 a 1 mL de NaOH 0,1N y se diluyeron con 1 mL de agua destilada. A continuacion se congelo y liofilizo la solucion. Se obtuvieron 67,2 mg (92%) del material deseado con una pureza del 95%.
RMN 1H (CD3OD): 6 0,72-0,83 (m, 1H), 0,90 (d, J = 5,8, 9H), 1,26-1,38 (m, 1H), 1,53-1,65 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,79-2,89 (m, 1H), 2,98-3,00 (m, 1H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,58-3,71 (m, 1H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 1H), 4,28 (d, J = 11,1, 1H), 4,91 (d, J = 11,0, 1H), 6,70 (d, J = 7,6, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 6H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,7, 2H).
RMN 31P (CD3OD): 6 3,13
Ejemplo 3. Preparacion de ester metflico del acido (1S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6- fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2-naftalen-2-il-etil)-carbamico (PL-507)
La preparacion del compuesto base se basa en el esquema 2 de esta invencion.
Etapa A Preparacion de ester terc-butflico del acido (1 S)-(4-{[5-terc-butoxicarbonilamino-1-(dietoxifosforiloximetil)- pentil]-isobutil-sulfamoil}-fenil)-carbamico (VIII)
Se disolvieron 2,00 g (3,7 mmol) de ester terc-butflico del acido (1 S)-{4-[(5-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroximetil- pentil)-isobutil-sulfamoil]-fenil}-carbamico (VII) (ejemplo 1, etapa D) en 0,63 mL de trietilfosfato y 10 mL de THF a 0°C en atmosfera inerte de argon. Se anadieron 0,63 mL (4,44 mmol) de clorofosfato dietflico y a continuacion se anadieron 0,25 g (6,2 mmol) de NaH al 60% en aceite en porciones. Se permitio que la mezcla se calentara hasta
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temperatura ambiente y se dejo en agitacion durante 2 h (LC-MS mostro la finalizacion de la reaccion tras 1 h). A la solucion se anadieron 20 mL de resina Amberlite XAD-2, la suspension espesa se mezclo completamente y se anadio a 200 mL de agua helada. Tras agitar durante 15 min. la suspension de la resina se filtro y se lavo la resina varias veces con agua destilada (500 mL). Se desorbio el producto deseado de la resina con acetona (5 * 50 mL) , EtOAc (5 * 50 mL) y la fase organica se seco a continuacion con Na2SO4. Tras la evaporacion del disolvente se obtuvieron 2,66 g (89%) de un aceite claro. El producto en bruto contenfa una fraccion con dos fosfatos dietflicos y se empleo tal cual en la siguiente etapa.
RMN 1H (CD3OD): 6 0,91 (d, J = 6,3, 6H), 1,11-1,21 (m,2H), 1,33 (t, J = 6,9, 10H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (s, 10H), 1,901,97 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 3H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,81-3,90 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,01-4,14 (m, 4H), 7,61 (d, J = 8,3, 2H), 7,72 (d, J = 8,4, 2H).
RMN 31P (CD3OD): 6 1,59
Etapa B. Preparacion de ester dietflico del ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2S)-fosforico (IX)
El producto en bruto obtenido en el etapa anterior (VIII, 2,66 g) se disolvio en 12 mL de EtOH. Se anadieron 4 mL de HClconc, se calento brevemente hasta 70°C y a continuacion se dejo a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimino el disolvente y el residuo se trituro y se lavo con 50 mL de eter. El residuo espeso se disolvio a continuacion en 3 mL de agua helada y se ajusto el pH a 12 con NaOH al 50%. Se extrajo la suspension espesa obtenida con EtOAc (3 * 50 mL) y se seco la fase organica con Na2SO4. Tras la filtracion del agente desecante, se evaporo la fase organica, dando lugar a 1,84 g (98%) del producto deseado (IX).
LC-MS: 480,2 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (CD3OD): 6 0,91 (s, 6H), 1,11-1,26 (m, 3H), 1,28-1,43 (m, 8H), 1,45-1,51 (m, 1H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,891,96 (m, 1H), 2,56 (t, J = 6,7, 2H), 2,85-2,91 (m, 1H), 2,98-3,11 (m, 1H), 3,79-3,99 (m, 1H), 3,94 (d, J = 5,3, 1H), 4,09-4,11 (m, 4H), 6,69 (d, J = 7,9, 2H), 7,50 (d, J = 7,9, 2H).
RMN 31P (CD3OD): 6 1,61
Etapa C. Preparacion de acido (2S)-2-metoxicarbonilamino-3-naftalen-2-il-propionico (o L-Moc-2-naftilalanina)
A una solucion de L-2-naftilalanina (215 mg, 1 mmol) (Peptech Corp.) en 5 mL de NaOH 1N y 0,5 mL de una solucion saturada de Na2CO3 (que dio como resultado una solucion con un pH de 10) se anadio metoxicarboniloxisuccinimida (187 mg, 1,1 mmol) disuelta en 5 mL. Posteriormente, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se extrajo la solucion alcalina una vez con eter (10 mL) y se acidifico la fase acuosa con HCl 1N. Esta se extrajo dos veces con 20 mL de EtOAc y las fases organicas combinadas se lavaron con 50 mL de HCl 1N. Se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta obtener un aceite, el cual solidifico para proporcionar 200 mg (73%) del material deseado. Este intermedio (denominado aminoacido N- sustituido) se empleo sin una purificacion adicional en la siguiente etapa.
Etapa D. Preparacion de ester metflico del acido (1S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6- fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2-naftalen-2-il-etil)-carbamico (PL-507)
Se activaron 100 mg de L-Moc-2-naftilalanina (etapa C) con 100 mg de EDAC y 57 mg de HOBt en 1,5 mL de DMF durante 30 minutos. A continuacion, se anadieron 100 mg del ester dietflico del ester 6-amino-2-[(4-amino- bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido fosforico (etapa B) y se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadieron 40 mL de K2CO3 1M a la solucion de DMF y se dejo durante 10 min. A continuacion se anadieron 50 mL de EtOAc y posteriormente se agito la mezcla vigorosamente. Se efectuo la separacion de la fase de EtOAc, seguido por la extraccion una vez con acido cftrico al 5% (50 mL), a continuacion con agua (50 mL) 3 veces y finalmente con salmuera. Se separo y evaporo la fase organica. Se anadieron 50 mL de DCM al residuo y se evaporo de nuevo. El residuo fue rebajado otra vez en 50 mL de DCM y se anadieron 0,5 mL de TMSBr. Se dejo la solucion toda la noche (16 h). Se evacuo el DCM y se anadio una solucion enfriada con hielo de MeOH:agua 1:1, se agito brevemente y se evacuo. El residuo fue triturado con eter y a continuacion se disolvio en NaOH 1N. La solucion transparente se extrajo con eter y la fase acuosa se acidifico con HCl 6N. A continuacion se recogio el precipitado blanco por filtracion y se seco a vacfo toda la noche. Proporciono 88 mg del compuesto base.
LC-MS: 679,8 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (CD3OD): 6 0,89-0,98 (m, 8H), 1,15 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,39 (t, J = 6,8, 1H), 6,91 (d, J = 8,0, 2H), 7,34 (d, J= 8,0, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,0, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,70-7,82 (m, 3H).
RMN 31P (CD3OD): 6 2,56
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Ejemplo 4. Preparacion de monoester (2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-{2-[(morfolino-4-carbonil)- amino]-3-naftalen-1-il-propionilamino}-hex[lico) del acido (2S,2S)-fosforico (PL-498)
Etapa A Preparacion de acido (2S)-2-[(morfolino-4-carbonil)-amino]-3-naftalen-1-il-propionico
A una solucion de L-1-naftilalanina (215 mg, 1 mmol) (Peptech Corp.) en 5 mL de NaOH 1N y 0,5 mL de una solucion saturada de Na2CO3 (que dio como resultado una solucion de un pH de 10) se anadio cloruro de morfolino- 4-carbonilo (150 mg, 1,0 mmol) disuelto en 5 mL. Posteriormente, se agito la mezcla de reaccion a temperature ambiente durante 2 h. Se extrajo la solucion alcalina una vez con eter (10 mL) y se acidifico la fase acuosa con HCl 1N. Esta se extrajo dos veces con 20 mL de EtOAc y las fases organicas combinadas se lavaron con 50 mL de HCl 1N. Se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta obtener un aceite, el cual solidifico, proporcionando 125 mg (38%) del material deseado. Este compuesto se utilizo tal cual en la siguiente etapa.
Etapa B. Preparacion de monoester (2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-{2-[(morfolino-4-carbonil)-amino]- 3-naftalen-1-il-propionilamino}-hexflico) del acido (2 S, 2 S)-fosforico (PL-498)
Este compuesto se genero de igual manera que la preparacion del producto del ejemplo 3 (etapa D) con 100 mg de acido (2S)-2-[(morfolino-4-carbonil)-amino]-3-naftalen-1-il-propionico (etapa A de este ejemplo) . El residuo precipitado resultante se purifico adicionalmente por HPLc preparativa de fase inversa. Proporciono 41 mg del compuesto final.
LC-MS: 734,8 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (CD3OD): 6 0,83-0,98 (m, 8H), 1,00-1,25 (m, 4H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,52-1,66 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,77-2,92 (m, 2H), 2,98-3,16 (m, 3H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 6H), 3,67-3,69 (m, 1H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 1H), 4,59 (t, J = 6,0, 1H), 6,75 (d, J = 8,0, 2H), 7,30-7,60 (m, 7H), 7,75 (d, J = 8,0, 1H), 7,90 (d, J= 7,8, 1H), 8,23 (d, J=7,8 2H).
RMN 31P (CD3OD): 6 2,71
Ejemplo 5. Preparacion de monoester {6-(2-acetilamino-3,3-difenil-propionilamino)-2-[(4-amino-bencenosulfonil)- isobutil-amino]-hexflico} del acido (2S,2S)-fosforico (PL-504)
Etapa A Preparacion de acido (2S)-2-acetilamino-3,3-difenil-propionico
A una solucion de L-difenilalanina (100 mg, 0,4 mmol) (Peptech Corp.) en 5 mL de NaOH 1N y 0,5 mL de Na2CO3 saturado (que dio como resultado una solucion con un pH de 10) se anadio cloruro de acetilo (0,5 mmol) disuelto en 5 mL. Posteriormente, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Se extrajo la solucion alcalina una vez con eter (10 mL) y se acidifico la fase acuosa con HCl 1N. Esta se extrajo dos veces con 20 mL de EtOAc y las fases organicas combinadas se lavaron con 50 mL de HCl 1N. Se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta obtener un aceite, el cual solidifico, proporcionando 70 mg (60%) del material deseado. El intermedio en bruto se utilizo tal cual en la siguiente etapa.
Etapa B. Preparacion de monoester {6-(2-acetilamino-3,3-difenil-propionilamino)-2-[(4-amino-bencenosulfonil)- isobutil-amino]-hexflico} del acido (2S,2S)-fosforico (PL-504)
Este compuesto se creo de igual manera que la preparacion del producto del ejemplo 3 (etapa D) con 100 mg de acido (2S)-2-acetilamino-3,3-difenil-propionico (etapa A de este ejemplo) . El producto final se obtuvo con un 30% de rendimiento (30 mg).
LC-MS: 689,3 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (CD3OD): 6 0,77-1,04 (m, 9H), 1,10-1,17 (m, 1H), 1,23-1,49 (m, 1H), 1,46-1,57 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,881,99 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 1H), 3,79-3,95 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,34 (d, J = 11,3, 1H), 5,19-5,28 (m, 1H), 6,77-6,85 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 6H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,49-7,62 (m, 2H).
RMN 31P (CD3OD): 6 2,70
Ejemplo 6. Preparacion de ester metflico del acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino]- 6-fosfonooxihexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (PL-515)
Primera metodologfa: La preparacion del compuesto base se basa en el esquema 3 de esta invencion.
Etapa A Preparacion de ester metflico del acido (1-{5-[(4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-hidroxi- hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (X) (PL-337)
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El producto del ejemplo 1, etapa F (0,624 g, 1 mmol) se disolvio en 5 mL de MeCN a 24°C. Se anadieron 0,35 g (1 mmol) de Selectfluor en una porcion y se agito durante 1 h. Se anadio 1 mL de agua y se inyecto la solucion directamente en un HPLC preparativo de fase inversa. Se recogio el producto y se liofilizo, proporcionando 250 mg (38%) de rendimiento de un solido blanco.
LC-MS: 643,3 (M+H)+, 99% de pureza.
RMN 1H (MeOD): 6 0,71-0,85 (m 2H), 0,88 (d, J = 6,3, 6H), 0,91-0,96 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,41-1,52 (m, 1H)
1.82- 1,92 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,38-3,40 (t, J = 5, 1H), 3,49-3,52 (m, 5H), 4,28 (d, J = 10, 1H), 4,87 (d, J = 10, 1H) 6,90 (t, J = 8,3, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,39 (m, 4H).
Etapa B. Preparacion de ester metflico del acido (1S,5S)-{1-[5-[(4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6- (dietox-fosforiloxi)-hexilcarbamoil]-2,2-difenil-etil}-carbamico
Se fosforilo el producto de la etapa A con clorofosfato dietflico siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa G. Proporciona 157 mg, 68%.
LC-MS: 779,3 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (CD3OD): 6 0,82 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,2, 8H), 0,96 (m, 3H), 1,36 (d, J = 3,7, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,5 y 14,8, 4H), 4,32 (d, J = 11,4, 1H), 4,92 (d, J = 11,4, 1H), 6,90 (t, J = 8,3, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,39 (m, 4H).
RMN 31P (CD3OD): 6 1,65
Etapa C. Preparacion de ester metflico del acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6- fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (XI) (PL-515)
Se efectuo la desproteccion empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa G. Proporciona 101 mg. LC-MS: 723,2 (M+H)+, 95% de pureza.
RMN 1H (CD3OD): 6 0,65-0,77 (m, 1H), 0,77-0,85 (m, 1H), 0,85-1,05 (m, 9H), 1,25-1,39 (m, 1H), 1,40-1,52 (m, 1H),
1.82- 1,98 (m, 1H), 2,58-2,72 (m, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,64-3,75 (m, 1H), 3,803,92 (m, 1H), 3,91-4,04 (m, 1H), 4,29 (d, J = 11,4, 1H), 7,19 (t, J = 6,6, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 2H).
RMN 31P (CD3OD): 6 2,74
Segunda metodologfa: La preparacion del compuesto base se basa en el esquema 4 de esta invencion.
Etapa A Preparacion de ester metflico del acido (1S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6- fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (PL-461)
Se activo el acido (2S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil-propionico (ejemplo 1, etapa E) (0,9 g, 3 mmol) en DMF (5 mL) con EDAC (1,7 g, 9 mmol) y HOBt (1,2 g, 9 mmol) . A la solucion se anadieron 1,17 g de ester dietflico del ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2S)-fosforico (IX) (ejemplo 3, etapa B) y se agito la mezcla durante 3 h. A continuacion se anadieron 20 g de la resina Amberlite xAD-2 y se permitio que las microesferas se empaparan durante 10 min. Se transfirio la resina a un filtro de vidrio y se lavo completamente con agua destilada (400 mL) y 200 mL de NaHCO3 1M. A continuacion se lavaron las microesferas con 4 x 50 mL porciones de MeOH y a continuacion 200 mL de EtOAc. Se evaporo la fase organica. Se adsorbio el residuo sobre gel de sflice y se paso a traves de una columna corta de gel de sflice (EtOAc), proporcionando 2,4 g (83%) de un solido blanco tras la evaporacion.
RMN identico al del ejemplo 1, etapa H.
Etapa B. Preparacion de ester metflico del acido (1S,5S)-{1-[5-[(4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6- (dietoxi-fosforiloxi)-hexilcarbamoil]-2,2-difenil-etil}-carbamico (XII)
El producto de la etapa A anterior, el ester metflico del acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil- amino]-6-fosfonooxihexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico (0,555 g, 0,73 mmol) se disolvio en 5 mL de MeCN. Se anadio Selectfluor (0,26, 0,7 mmol) y se agito la mezcla durante 30 min. Se purifico la mezcla mediante HPLC preparativa de fase inversa y se liofilizo, proporcionando 278 mg (48% de rendimiento) de un solido blanco.
RMN 1H identica a la de la entrada anterior (vease la primera metodologfa anterior).
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El procedimiento para preparar este derivado fue segun se ha descrito en la etapa de desproteccion para la anterior metodologfa. Proporciono 139 mg (70%) tras HPLC de fase inversa.
RMN 1H identica a la de la entrada anterior (vease la primera metodologfa anterior).
Ejemplo 7. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-acetico (PL-521)
La preparacion del derivado base se basa en el esquema 5 de esta invencion.
Etapa A Preparacion de ester 6-terc-butoxcarbonilamino-2-[(4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil)-isobutil- amino]-hexflico del acido (2S)-acetico (XIV, R1A = CH3)
A una solucion agitada de ester terc-butflico del acido (1 S)-{4-[(5-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroximetil-pentil)- isobutil-sulfamoil]-fenil}-carbamico (producto intermedio (VII) del ejemplo 1, etapa D, 97 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 mL) se anadieron W,W-dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) y anhfdrido acetico (0,014 mL, 0,18 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporo el disolvente. Se anadio acetato de etilo (50 mL) y la capa organica fue lavada con agua (30 mL), luego secada con Na2SO4 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatograffa en columna rapida eluyendo con acetato de etilo. El rendimiento obtenido fue cuantitativo (100 mg).
LC-MS: 586,2 (M+H)+, 95% de pureza
Etapa B. Preparacion de ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2 S)-acetico (XV, R1A = CH3)
Se preparo este derivado a parti r del ester 6-terc-butoxicarbonilamino-2-[(4-terc- butoxcarbonilaminobencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2 S)-acetico segun se describe en el ejemplo 15, etapa B. El solido amarillo (66 mg) fue empleado para la reaccion siguiente sin purificacion.
LC-MS: 386,2 (M+H)+, 95% de pureza
Etapa C. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-acetico (XVI, R1A = CH3) (PL-521)
Se preparo este derivado a partir del ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2S)-acetico (producto de la etapa B) segun se describe en el ejemplo 15, etapa B. El producto final fue purificado mediante cromatograffa en columna rapida con una mezcla de eluyentes de hexano/acetato de etilo (2/8). Se obtuvo un solido amarillo con un rendimiento del 70% (70 mg).
LC-MS: 667,3 (M+H)+, 95% de pureza
RMN 1H (acetona-d6): 6 0,85-0,97 (m, 12H), 1,21-1,41 (m, 2H), 1,88-2,00 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H), 2,83-2,90 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,01-3,10 (br s, 1H), 3,45-3,60 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,00-4,11 (m, 1H), 4,38-4,45 (d, J = 11,0, 1H), 4,89-4,98 (t, J = 10,0, 1H), 5,43-5,58 (br s, 1H), 6,28-6,48 (d, J = 8,9, 1H), 6,72-6,83 (d, J = 8,0, 2H), 6,85-6,93 (br s, 1H), 7,12-7,22 (t, J = 7,4, 1H), 7,21-7,31 (d, J = 7,0, 4H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,487,57 (d, J = 8,0, 2H).
Ejemplo 8. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-nicotfnico (PL-520)
Etapa A Preparacion de ester 6-terc-butoxicarbonilamino-2-[(4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil)-isobutil- amino]-hexflico del acido (2S)-nicotfnico (XIV, R1A = 3-piridilo)
Se disolvio ester terc-butflico del acido (1 S)-{4-[(5-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroximetil-pentil)-isobutil-sulfamoil]- fenil}-carbamico (producto intermedio (VII) del ejemplo 1, etapa D, 130 mg, 0,24 mmol) en DMF anhidra (1 mL) y se trato con 0,066 mL (0,48 mmol) de trietilamina seguido por EdC (120 mg, 0,65 mmol), HOBt (88 mg, 0,65 mmol) y acido nicotfnico (27 mg, 0,22 mmol). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El producto fue extrafdo con acetato de etilo (40 mL) y agua (40 mL). La fase organica fue separada y secada con Na2SO4, evaporada a continuacion, dando 200 mg del producto en bruto. Este compuesto fue purificado mediante cromatograffa en columna rapida con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo un aceite transparente con un rendimiento del 100% (150 mg).
LC-MS: 649,3 (M+H)+, 95% de pureza
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RMN 1H (acetona-da): 6 0,90-1,14 (d, J = 5,9, 6H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 1H), 3,00-3,11 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 1H), 3,19-3,27 (m, 1H), 4,15-4,24 (m, 1H), 4,35-4,44 (t, J = 9,1, 1H), 4,50-4,58 (dd, J = 4,4 y 11,5, 1H), 5,89-5,99 (br s, 1H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,70-7,77 (d, J = 8,2, 2H), 7,80-7,87 (d, J = 8,2, 2H), 8,24-8,31 (d, J = 7,3, 1H), 8,75-8,82 (m, 1H), 8,82-8,88 (m, 1H), 9,12-9,18 (br s, 1H).
Etapa B. Preparacion de ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hex[lico del acido (2S)-nicotfnico (XV, R1a = 3-piridilo)
El producto de la etapa A ester 6-terc-butoxicarbonilamino-2-[(4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil)-isobutil- amino]-hexflico del acido (2S)-nicotfnico (150 mg, 0,23 mmol), fue disuelto en CH2Cl2 (5 mL) y se anadio acido trifluoroacetico (1 mL). La mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo y el resido fue extrafdo con acetato de etilo (40 mL) y NaOH 1M (40 mL) (pH = 10). La porcion organica fue separada, secada con Na2SO4 y evaporada. El residuo (100 mg) fue empleado para la reaccion siguiente sin purificacion adicional. El rendimiento fue cuantitativo.
LC-MS: 449,2 (M+H)+, 95% de pureza
Etapa C. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-nicotfnico (PL-520)
El producto de la etapa B, ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2S)- nicotfnico (100 mg, 0,22 mmol), fue disuelto en DMF anhidra (2 mL) y tratado con 0,062 mL (0,45 mmol) de trietilamina seguido por EDC (100 mg, 0,56 mmol), HOBt (75 mg, 0,56 mmol) y acido (2S)-2-metoxicarbonilamino- 3,3-difenilpropionico (56 mg, 0,19 mmol). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El producto fue extrafdo con acetato de etilo (40 mL) y agua (40 mL). La capa organica fue separada y secada con Na2SO4, luego evaporada, dando 160 mg de aceite en bruto. El residuo fue purificado mediante cromatograffa en columna rapida con una mezcla de eluyentes de hexano/acetato de etilo (2/8). Se obtuvo el compuesto base como un aceite transparente con un rendimiento del 20% (25 mg).
LC-MS: 730,2 (M+H)+, 95% de pureza
RMN 1H (acetona-d6): 6 0,80-0,97 (m, 9H), 0,97-1,13 (m, 2H), 1,26-1,40 (m, 1H), 1,40-1,57 (m, 1H), 2,61-2,73 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 2H), 3,00-3,17 (m, 2H), 3,45-3,59 (s, 3H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,24-4,34 (m, 1H), 4,34-4,47 (m, 2H), 4,90-4,99 (t, J = 9,7, 1H), 6,35-6,44 (m, 1H), 6,68-6,79 (d, J = 7,9, 1H), 6,91-7,00 (br s, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,227,31 (m, 3H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,49-7,64 (m, 2H), 7,75-7,84 (m, 1H), 8,25-8,36 (m, 1H), 8,76-8,88 (br s, 1H), 9,129,26 (br s, 1H).
Ejemplo 9. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-dimetilamino-acetico (PL-534)
Etapa A Preparacion de ester 6-terc-butoxicarbonilamino-2-[(4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil)-isobutil- amino]-hexflico del acido (2S)-dimetilamino-acetico (XIV, R1A = (CH3)2NCH2-)
Este compuesto base fue obtenido a partir del ester terc-butflico del acido (1 S)-{4-[(5-terc-butoxicarbonilamino-1- hidroximetil-pentil)-isobutilsulfamoil]-fenil}-carbamico (producto intermedio (VII) del ejemplo 1, etapa D) segun se describe en el ejemplo 15, etapa A usando W,W-dimetilglicina. El aceite transparente fue obtenido con un rendimiento del 100% (150 mg).
LC-MS: 629,3 (M+H)+, 95% de pureza
RMN 1H (acetona-d6): 6 0,81-0,95 (d, J = 6,1, 6H), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,32-1,43 (s, 9H), 1,43-1,52 (s, 8H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,19-2,29 (s, 4H), 2,69-2,80 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 6H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 1H), 4,08-4,14 (m, 1H), 5,78-5,88 (m, 1H), 7,68-7,80 (m, 3H), 8,80-8,88 (br s, 1H).
Etapa B. Preparacion de ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2S)- dimetilamino-acetico (XV, R1A = (CH3)2NCH2-)
El derivado base fue preparado a partir de ester 6-terc-butoxicarbonilamino-2-[(4-tertbutoxicarbonilamino- bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2S)-dimetilamino-acetico segun se describe en el ejemplo 15, etapa B. El producto final (100 mg) fue empleado como tal en la siguiente etapa.
LC-MS: 429,3 (M+H)+, 90% de pureza
Etapa C. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-dimetilamino-acetico (PL-534)
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Este compuesto base fue preparado a partir de ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hex[lico del acido (2S)-dimetilamino-acetico segun se describe en el ejemplo 15, etapa C. El producto en bruto fue purificado mediante LC preparativa. El compuesto final se obtuvo con un rendimiento del 10% (10 mg).
LC-MS: 710,3 (M+H)+, 92% de pureza
RMN 1H (acetona-d6): 6 0,81-0,98 (m, 12H), 1,14-1,30 (m, 2H), 1,31-1,45 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 2H), 2,79-2,90 (m, 2H), 3,42-3,56 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,99-4,17 (m, 3H), 4,23-4,35 (m, 1H), 4,36-4,45 (m, 1H), 4,86-4,96 (m, 1H), 6,33-6,42 (m, 1H), 6,74-6,83 (m, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,31-7,44 (m, 5H), 7,47-7,55 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 1H).
Ejemplo 10. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-2-amino-3-metil-butfrico (PL-530)
Etapa A Preparacion de ester 6-terc-butoxicarbonilamino-2-[(4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil)-isobutil- amino]-hexflico del acido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butfrico (XIV, R1A = (CH3)2CHCH(NH2)-)
Este compuesto base se obtuvo a partir de ester terc-butflico del acido (1S)-{4-[(5-terc-butoxicarbonilamino-1- hidroximetil-pentil)-isobutil-sulfamoil]-fenil}-carbamico (producto intermedio (VII) del ejemplo 1, etapa D) segun se describe en el ejemplo 15, etapa A usando acido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butfrico. El producto en bruto fue purificado mediante cromatograffa en columna rapida eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo (1/1). El rendimiento obtenido fue del 100% (150 mg).
LC-MS: 777,3 (M+H)+, 95% de pureza
RMN 1H (acetona-d6): 6 0,80-1,00 (m, 14), 1,13-1,28 (s, 2H), 1,30-1,44 (s, 11H), 1,45-1,56 (s, 10), 1,58-1,67 (m, 1H), 2,87-3,04 (m, 4H), 3,84-3,97 (m, 1H), 3,97-4,12 (m, 2H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,99-5,14 (m, 2H), 5,78-5,89 (m, 1H), 6,38-6,52 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,65-7,83 (m, 4H), 8,77-8,86 (m, 1H).
Etapa B. Preparacion de ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2S)- benciloxicarbonilamino-3-metil-butfrico (XV, R1A = (CH3)2CHCH(NH2)-)
Este derivado fue preparado a partir de ester 6-terc-butoxicarbonilamino-2-[(4-terc-butoxicarbonilamino- bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butfrico (producto de la etapa A) segun se describe en el ejemplo 15, etapa B. El compuesto final fue obtenido con un rendimiento cuantitativo (110 mg) y empleado para la siguiente etapa sin purificacion.
LC-MS: 577,3 (M+H)+, 90% de pureza
Etapa C. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutilamino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butfrico
El compuesto base fue obtenido a partir de ester 6-amino-2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-hexflico del acido (2 S)-benciloxicarbonilamino-3-metil-butfrico (producto de la etapa B) segun se describe en el ejemplo 15, etapa C. El aceite transparente fue obtenido con un rendimiento del 86% (120 mg).
LC-MS: 858,3 (M+H)+, 95% de pureza
Etapa D. Preparacion de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2S)-2-amino-3-metil-butfrico (PL-530)
A una solucion agitada de ester 2-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-(2-metoxicarbonilamino-3,3-difenil- propionilamino)-hexflico del acido (2S,2 S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butfrico (etapa C, 120 mg, 0,14 mmol) en THF anhidro (8 mL), en atmosfera de nitrogeno, se anadio un 10% de paladio en peso sobre carbon activado (160 mg). Se hizo reaccionar a la mezcla en atmosfera de hidrogeno durante la noche, a temperatura ambiente. La solucion fue filtrada y el paladio sobre el carbon fue lavado con THF (50 mL). El disolvente fue evaporado y el residuo (110 mg) fue purificado mediante cromatograffa en columna rapida usando acetato de etilo como eluyente. El aceite transparente se obtuvo con un rendimiento del 47% (47 mg).
LC-MS: 796,4 (M+H)+, 95% de pureza
RMN 1H (acetona-d6): 6 0,84-0,97 (m, 12H), 0,97-1,08 (m, 2H), 1,27-1,43 (m, 3H), 1,49-1,62 (m, 4H), 1,80-1,93 (m, 1H), 1,94-2,00 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 2,58-2,74 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 3H), 2,99-3,10 (m, 2H), 3,46-3,52 (s, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,75-3,87 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,37-4,44 (m, 1H), 4,89-4,97 (m, 1H), 5,40-5,48 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,76-6,83 (d, J = 8,2, 1H), 6,87-7,03 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,23-7,34 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 1H).
Biodisponibilidad de los compuestos
Para evaluar el grado de escision in vivo del grupo fosfato a partir de los compuestos putativos PL-100, PL-462 (basado en PL-100) , PL-337 y PL-515 (basado en PL-337) se administraron los compuestos por vo (por via oral) (50 mg/kg) a ratas macho Sprague-Dawley y se determino su concentracion plasmatica en diferentes intervalos temporales tras la administracion.
5 PL 100 es un principio activo (inhibidor de las proteasas) con la siguiente formula:
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PL-337 es un principio activo (inhibidor de las proteasas) con la siguiente formula:
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El principio activo ha resultado ser eficiente contra una aspartil proteasa del VIH-1 (patente estadounidense n° 6.632.816). Los principios activos tambien presentan una potente actividad antiviral cuando se someten a ensayo sobre la cepa viral no mutada del VIH-1 (NL4.3 como el virus de forma natural), asf como sobre varias cepas 10 mutantes.
Todos los compuestos de ensayo (PL-100, PL-462, PL-337 y PL-515) se prepararon en diferentes vefnculos con una concentracion final de 25 mg/mL. La composicion del vehfculo fue tal como sigue: (1) 20% de etanol; 50% de propilenglicol; 0,05% p/v de Tween 20 y agua (mezcla); (2) tampon de PBS (PBS).
Se administraron los compuestos de ensayo a ratas macho Sprague-Dawley con una unica dosis oral de 50 mg/kg. 15 Cada compuesto se probo en tres ratas. Se recogieron muestras de sangre (0,2-0,3 mL) en los siguientes puntos temporales tras la dosis: 10, 20, 40, 60, 120, 180 y 360 minutos. La sangre recogida se centrifugo para aislar el plasma. Se separo el plasma resultante y se almaceno a -70°C.
Las muestras plasmaticas junto con los patrones y las muestras de control de calidad se trataron para precipitar las protemas y, a continuacion, se analizaron por HPLC-MS para evaluar la presencia de PL-462, PL-100, PL-515 y PL- 20 337.
Tabla 1
Compuesto
PL-462 (Ej. n° 2) PL-100 (Ej. n° 1-F) PL-515 (Ej. n° 13) PL-337 (Ej. n° 13-A)
Velmculo
PBS Mezcla PBS Mezcla
Numero de ratas
3 3 3 3
Dosis (mg/kg)
50 vo 50 vo 50 vo 50 vo
AUC (pg/hr*ml)
0,816 ± 0,295 (PL-100, detectado) 0,675 ± 0,171 1,075 ± 0,625 (PL- 337, detectado) 1,180 ± 0,196
Cmax (nM)
330±109 498 ± 203 545±215 681±131
Tmax (min)
93 ± 60 40 ± 16 87 ± 60 60 ± 15
50 mg/kg PL-462 = 43 mg/kg PL-100 50 mg/kg PL-515 = 43 mg/kg PL-337
Los resultados demuestran que los compuestos PL-462 y PL-515 se pueden suministrar por vi'a oral en soluciones acuosas. Ni el compuesto PL-462 ni el PL-515, suministrados como soluciones acuosas, se detectaron en las muestras sangmneas, lo que sugiere un rapido metabolismo de PL-100 y PL-337, los farmacos originales.
La dosificacion acuosa de las soluciones de PL-462 y PL-515 mostro un suministro de PL-100 y PL-337 equivalente a ligeramente superior en comparacion con las formulaciones no acuosas de PL-100 y PL-337.
En funcion de estos resultados, todos los compuestos fosforilados descritos en la presente invencion demuestran propiedades farmacocineticas similares.
5 El coeficiente de reparto (LogP) de los compuestos seleccionados y los correspondientes inhibidores de la proteasa del VIH (farmacos) son los siguientes:
Tabla 2.
Compuestos
LogP Farmacos correspondientes LogP
PL-461 (o PL-462)
-1,2 PL-100 3,6
PL-515
-0,75 PL-337 3,8
Los LogP fueron medidos de una manera estandar disolviendo 1 mg del compuesto en octanol y tampon fosfato (0,8 mL de cada uno) pH 7,4 (KHPO4, 0,04 M) . La concentracion de los compuestos en las fases se detecto mediante 10 LC-MS. Este ensayo demuestra la solubilidad de los compuestos a un pH fisiologico. El LogP obtenido muestra que los compuestos son muy solubles en comparacion con los farmacos correspondientes.
Los compuestos enumerados en la Tabla 3 fueron preparados siguiendo los Esquemas 1, 1A 2, 3, 4 o 5 y, mas en particular, segun se ha descrito en cada ejemplo enumerado mas arriba. Los numeros de los compuestos enumerados en la Tabla 3 (Ej. N°) corresponden a los numeros de los ejemplos presentados anteriormente.
15
Tabla 3: Estructuras de compuestos a base de lisina segun la presente invencion
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Ej. n° (PL-n°)
X Y n R1 R2 R3 Rs X'/Y' D, L, DL R,S,RS
1 (PL-461)
4-NH2 H 4 (HO)2P(O) (C6H5)2CH CH3O-CO /so-butilo H/H S,S
2 (PL-462)
4-NH2 H 4 (NaO)2P(O) (C6H5)2CH CH3O-CO /so-butilo H/H S,S
3 (PL-507)
4-NH2 H 4 (HO)2P(O) Naftil-2- CH2 CH3O-CO /so-butilo H/H S,S
4 (PL-498)
4-NH2 H 4 (HO)2P(O) Naftil-1-CH2 4-morfolina-CO /so-butilo H/H S,S
5 (PL-504)
4-NH2 H 4 (HO)2P(O) (C6H5)2CH CH3CO /so-butilo H/H S,S
6 (PL-515)
4-NH2 3-F 4 (HO)2P(O) (C6H5)2CH CH3O-CO /so-butilo H/H S,S
7 (PL-521)
4-NH2 H 4 CH3CO (C6H5)2CH CH3O-CO /so-butilo H/H S,S
8 (PL-520)
4-NH2 H 4 3-piridil-CO (C6H5)2CH CH3O-CO /so-butilo H/H S,S
9 (PL-534)
4-NH2 H 4 (CH3)2NCH2CO (C6H5)2CH CH3O-CO /so-butilo H/H S,S
10 (PL-530)
4-NH2 H 4 (CH3)2CHCH(NH2)CO (C6H5)2CH CH3O-CO /so-butilo H/H S,S

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
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    30
    1. Una composicion farmaceutica que comprende un agente antiviral o antirretroviral VIH que tiene como diana la union al receptor celular y la entrada celular, la transcripcion inversa o la integracion de ADN viral en ADN celular y
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    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que n es 3 o 4,
    en la que X e Y, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5,-NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, o X e Y definen juntos un grupo alquilenodiox seleccionado del grupo constituido por un grupo metilenodiox de formula - OCH2O- y un grupo etilenodiox de formula -OCH2CH2O-,
    en la que R6 se selecciona del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono y un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 atomos de carbono en la parte de alquilo del mismo,
    en la que R3 se selecciona del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono y seleccionandose un grupo de formula R3A-CO-, R3A del grupo constituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 atomos de carbono en la parte de alquilo del mismo, un grupo alquilox de 1 a 6 atomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de formula
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    un grupo picolilox seleccionado del grupo constituido por
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    y un grupo de formula
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    5
    en las que X e Y, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4,-SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH,
    10 en la que R4 y R5, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono,
    en la que R2 se selecciona del grupo constituido por un grupo difenilmetilo de formula IV,
    15
    imagen7
    un grupo naftil-1 -CH2- de formula V,
    imagen8
    un grupo naftil-2-CH2- de formula VI
    imagen9
    un grupo bifenilmetilo de formula VII,
    y un grupo antril-9-CH2- de formula VIII,
    imagen10
    imagen11
    y en la que R1 se selecciona del grupo constituido por (HO)2P(O), (MO)2P(O) y un grupo de formula Ria-CO-, en la 5 que M es un metal alcalino o un metal alcalinoterreo,
    en la que Ria se selecciona del grupo constituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono en la parte de cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 atomos de carbono en la parte de alquilo del 10 mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 atomos de carbono, -CH2OH, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxfenilo, 4-hidroxfenilo, (CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1 -metil-1,4-dihidro-3-piridilo, 2-pirazinilo, 2- quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de formula
    imagen12
    un grupo picolilo seleccionado del grupo constituido por
    imagen13
    un grupo picoliloxi seleccionado del grupo constituido por
    imagen14
    imagen15
    y un grupo de formula
    imagen16
    5
  2. 2. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 en la que el compuesto es de Formula Ila, o de Formula llb, o de Formula IIc
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos.
  3. 3. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2 en la que R6 es /so-butilo.
  4. 4. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3 en la que n es 4.
    5 5. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4 en la que Ri es (HO)2P(O) o (NaO)2P(O).
  5. 6. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2 en la que el compuesto es:
    ester metflico de acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-fosfonooxi-hexacarbomoil}-2,2- difenil-etil)-carbamico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o
    10 ester metflico de acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-fosfonooxi-
    hexacarbomoil}-2,2-difenil-etil)-carbamico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 7. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 en la que el compuesto es sal de sodio de ester metflico
    de acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-fosfonooxi-hexacarbomoil}-2,2-difenil-etil)-
    carbamico.
    15 8. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 en la que el compuesto es sal de sodio de ester metflico
    de acido (1 S,5S)-(1-{5-[(4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino]-6-fosfonooxi-hexacarbomoil}-2,2-difenil- etil)-carbamico.
  7. 9. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 en la que dicho compuesto de formula II tiene una estructura segun la formula general siguiente:
    20
    imagen20
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que n es 4,
    5 en la que X es 4-NH2 e Y es H o F,
    en la que R1 se selecciona del grupo constituido por (HO)2P(O), (NaO)2P(O), CH3CO, 3-piridil-CO, (CH3)2NCH2CO y (CH3)2CHCH(NH2)CO,
    10 en la que R2 se selecciona del grupo constituido por un grupo difenilmetilo de formula IV,
    imagen21
    un grupo naftil-1 -CH2- de formula V,
    imagen22
    un grupo naftil-2-CH2- de formula VI, 15
    imagen23
    VI
    un grupo bifenilmetilo de formula VII,
    imagen24
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen25
    en la que R3 se selecciona del grupo constituido por CH3CO, CH3O-CO, (CH3)2N-CO, 3-piridil-CO, 4-piridil-CO y 4- morfolina-CO,
    en la que R4 y R5, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, y
    en la que R6 es isobutilo.
  8. 10. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9 en la que Ri es (HO)2P(O) o (NaO)2P(O).
  9. 11. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9 en la que R1 es CH3CO, 3-piridil-CO, (CH3)2NCH2CO o (CH3)2CHCH(NH2)CO.
  10. 12. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que, ademas, comprende un segundo compuesto de Formula II definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una combinacion de los mismos, y un portador farmaceuticamente aceptable.
  11. 13. El uso de al menos una composicion farmaceutica definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una combinacion de las mismas en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una infeccion de VIH.
  12. 14. El uso de al menos una composicion farmaceutica definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de enfermedades de tipo SIDA causadas por un retrovirus que depende de aspartil proteasas similares a las halladas en el VIH para los eventos obligatorios de su ciclo vital.
  13. 15. El uso de al menos una composicion farmaceutica definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una infeccion viral seleccionada del grupo constituido por infecciones del virus de inmunodeficiencia en simios, del VIH-2, del HTLV-I y del HTLV-II.
  14. 16. Una composicion farmaceutica definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para ser usada en el tratamiento o la prevencion de enfermedades de tipo SIDA causadas por un retrovirus que depende de aspartil proteasas similares a las halladas en el VIH para los eventos obligatorios de su ciclo vital.
  15. 17. Una composicion farmaceutica definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para ser usada en el tratamiento o la prevencion de una infeccion de VIH.
  16. 18. Una composicion farmaceutica definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para ser usada en el tratamiento o la prevencion de una infeccion viral seleccionada del grupo constituido por infecciones del virus de inmunodeficiencia en simios, del VIH-2, del HTLV-I y del HTLV-II.
  17. 19. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 en la que dicho antiviral contra el VIH se selecciona entre polisacaridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble) y otros compuestos que bloquean el enlace del virus a los receptores de CD4 en linfocitos T portadores de CD4 y otras celulas de CD4(+), o inhiben la fusion de la envoltura viral con la membrana citoplasmatica, y la didanosina (ddI), la zalcitabina (ddC), la estavudina (D4T), la zidovudina (AZT) y la lamivudina (3TC).
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