CN1942436A - 基于赖氨酸的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的基于赖氨酸的化合物；和当式(I)化合物包含氨基时的其药学上可接受的铵盐，其中R1例如可以是(HO) 2P(O)－，(NaO) 2P(O)－，烷基CO－或环烷基－CO－，其中X例如可以是F，Cl和Br，其中R2和R3是如本文所定义的。这些基于赖氨酸的化合物具有生理性可裂解的单元，也就是R1，由此一旦该单元的裂解，即释放HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及基于赖氨酸的化合物，它们呈现良好的溶解度和生物利用度。更具体的说，本发明涉及具有生理性可裂解的单元的基于赖氨酸的化合物，由此一旦该单元裂解，该化合物能够释放HIV蛋白酶抑制剂。本发明的化合物和药物组合物特别适合于减少服药负担和增加患者顺应性。
背景技术
直到最近才已开发HIV病毒蛋白酶的抑制剂，它们的应用仅开始于1996年。目前，它们被视为最有效的对抗HIV感染的药物。不幸地，大多数当前的蛋白酶抑制剂是比较大的疏水性分子，具备相当低的生物利用度。因此需要很高的服药负担以在患者中达到治疗剂量。这是一种遏制因素，经常导致患者的不顺应性和不适当的治疗结果。这种情形引起不太好的治疗药物浓度，继而引起HIV耐药性毒株的形成。所以，迫切需要提高蛋白酶抑制剂的溶解度和生物利用度。
已经开发了改进的化合物，实例有天冬氨酰蛋白酶抑制剂的前体药物形式，例如Hale等人的美国专利No.6,436,989，全文引用在此作为参考。这份专利显示一类新颖的分子，以可取的水溶解度，口服生物利用度高和容易体内生成活性成分为特征。不过，众所周知HIV具有形成对目前可用药物的耐药性的能力。因而，需要可供替代的HIV蛋白酶抑制剂，具有针对野生型和耐药性毒株的活性。因而，从提高了溶解度和生物利用度的当前HIV蛋白酶抑制剂衍生的分子是对抗耐药性毒株所需要的。
在Stranix等人的美国专利No.6,632,816中描述了一类独特的芳族衍生物，它们是天冬氨酰蛋白酶的抑制剂，全文引用在此作为参考。这份专利更确切地包括N-合成氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物，它们具备有力的天冬氨酰蛋白酶抑制性质。不过，通过提高水溶解度和生物利用度来改进这些衍生物将是有利的，目的是降低服药负担和有利于患者的顺应性。由于活性蛋白酶抑制剂的生成是有挑战性的，具体针对野生型和耐药性毒株，已知具有针对耐药性毒株活性的原始HIV蛋白酶抑制剂衍生物(例如Stranix等人的美国专利No.6,632,816所述抑制剂)的生成代表了一种可行的途径，具有可观的优点。更具体的说，提高了水溶解度、生物利用度、持续时间和制剂性质以及其他优点的化合物的生成是有效药物的开发所需要的。
发明内容
本发明提供新颖的基于赖氨酸的化合物，其来源于一类有力的天冬氨酰蛋白酶抑制剂衍生物，及其药学上可接受的衍生物。这些化合物可以容易地体内裂解，释放出活性成分。该活性成分具有天冬氨酰蛋白酶亲和性，特别是HIV-1天冬氨酰蛋白酶(美国专利No.6,632,816)。在对非突变型HIV-1毒株(NL4.3，为野生型病毒)以及若干突变型毒株进行测试时，活性成分也呈现有力的抗病毒活性。因此，本发明化合物可以用作增加活性成分(蛋白酶抑制剂)的溶解度和提高生物利用度的手段。本发明化合物可以单独或者与其他治疗剂或预防剂联合用于HIV感染的治疗或预防。本发明化合物具备良好的溶解度和生物利用度，可以作为水溶液被口服给药。
本发明的主要目的是提供一类改进的基于赖氨酸的化合物，它们能够释放天冬氨酰蛋白酶抑制剂，特别是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。本发明的基于赖氨酸的化合物可以具有可裂解的单元，由此一旦该单元裂解，该化合物能够释放HIV蛋白酶抑制剂。本发明也提供包含本文所述基于赖氨酸的化合物的药物组合物。
因此，本发明在其一个方面提供基于赖氨酸的化合物，在体内生理条件下(例如代谢，肠和/或胃肠条件等)允许蛋白酶抑制剂(例如天冬氨酰蛋白酶抑制剂)的释放。本发明化合物可以作为提高蛋白酶抑制剂的溶解度和/或生物利用度的手段，因此可以降低服药负担，并且可以有利于患者的顺应性。
本发明化合物例如可以具有(例如生理性)可裂解(例如可水解)的键或单元，一旦该可裂解的键或单元裂解，即生成蛋白酶抑制剂(例如活性蛋白酶抑制剂)。
蛋白酶抑制剂可以作用于HIV-1的天冬氨酰蛋白酶，包括突变型和非突变型HIV-1毒株(例如NL4.3)，或者作用于HIV-2的蛋白酶(突变型或非突变型)，或者甚至作用于相关病毒(SIV等)的蛋白酶。本发明化合物可以单独或者与其他治疗剂或预防剂联合用于例如HIV感染的治疗或预防。
本发明的化合物和药物组合物可以体内释放蛋白酶抑制剂(活性成分)，由此可以抑制(例如体内)HIV天冬氨酰蛋白酶的活性，该酶是病毒成熟和感染性所必需的。本发明的化合物和药物组合物可以具备更高的生物利用度，也可以倾向于降低抑制所需剂量，所以可以改进HIV感染患者的治疗。
本发明按照其一个方面提供式I化合物(例如能够生成HIV蛋白酶抑制剂的化合物)：
其药学上可接受的盐和衍生物(例如当本发明化合物包含氨基时，药学上可接受的盐可以是铵盐)，
其中n例如可以是3或4，
其中X和Y是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，或者X和Y一起定义亚烷二氧基，选自式-OCH2O-的亚甲二氧基和式-OCH2CH2O-的亚乙二氧基，
其中R6例如可以选自1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，和在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基，
其中R3例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，和式R3A-CO-基团，其中R3A例如可以选自1至6个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，叔丁基-CH2-等)，具有3至6个碳原子的环烷基(例如环丙基，环己基等)，在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基-CH2-，环己基-CH2-等)，1至6个碳原子的烷氧基(例如CH3O-，CH3CH2O-，异丁基-O-，叔丁基-O-(Boc)等)，四氢-3-呋喃氧基，-CH2OH，-CF3，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，吡咯烷基，哌啶基，4-吗啉基，CH3O2C-，CH3O2CCH2-，乙酰基-OCH2CH2-，HO2CCH2-，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-CH3OC6H4CH2-，CH3NH-，(CH3)2N-，(CH3CH2)2N-，(CH3CH2CH2)2N-，HOCH2CH2NH-，CH3OCH2O-，CH3OCH2CH2O-，C6H5CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，下式苯基
选自如下的吡啶甲基
选自如下的吡啶甲氧基
选自如下的取代的吡啶基
和下式基团
其中X’和Y’是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，
其中R4和R5是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，和3至6个碳原子的环烷基，
其中R2例如可以选自式IV的二苯基甲基
式V的萘基-1-CH2-
式VI的萘基-2-CH2-
式VII的联苯甲基
和式VIII的蒽基-9-CH2-
其中R1可以是可裂解的单元(例如生理性可裂解的单元)，由此一旦该单元裂解，该化合物释放出蛋白酶抑制剂(HIV蛋白酶抑制剂)，其条件是R1不是H。例如，R1可以是酶性或代谢性可裂解的单元或者是可以在肠和/或胃肠条件(pH)或者其他生理条件下裂解的可水解的键。
按照本发明，R1例如可以选自(HO)2P(O)和(MO)2P(O)，其中M是碱金属(例如Na，K，Cs等)或碱土金属(Ca，Mg等)。
进一步按照本发明，R1可以是式R1A-CO-基团，其中R1A例如可以选自1至6个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，叔丁基-CH2-等)，具有3至6个碳原子的环烷基(例如环丙基，环己基等)，在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基-CH2-，环己基-CH2-等)，1至6个碳原子的烷氧基(例如CH3O-，CH3CH2O-，异丁基-O-，叔丁基-O-(Boc)等)，-CH2OH，CH3O2C-，CH3O2CCH2-，乙酰基-OCH2CH2-，HO2CCH2-，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CHCH(NH2)-，HOCH2CH2NH-，CH3OCH2O-，CH3OCH2CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基-1，4-二氢-3-吡啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，下式苯基
选自如下的吡啶甲基
(2-吡啶甲基)(3-吡啶甲基)(4-吡啶甲基)选自如下的吡啶甲氧基
(2-吡啶甲氧基)(3-吡啶甲氧基)(4-吡啶甲氧基)选自如下的取代的吡啶基
(取代的2-吡啶基)(取代的3-吡啶基)(取代的4-吡啶基)和下式基团
其中X’，Y’，R4和R5是如本文所定义的。
本发明在另一方面进一步提供式II化合物
其药学上可接受的盐和衍生物(例如当本发明化合物包含氨基时，药学上可接受的盐可以是铵盐)，
其中n例如可以是3或4，
其中X和Y是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，或者X和Y一起定义亚烷二氧基，选自式-OCH2O-的亚甲二氧基和式-OCH2CH2O-的亚乙二氧基，
其中R6例如可以选自1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，和在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基，
其中R3例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，和式R3A-CO-基团，其中R3A例如可以选自1至6个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，叔丁基-CH2-等)，具有3至6个碳原子的环烷基(例如环丙基，环己基等)，在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基-CH2-，环己基-CH2-等)，1至6个碳原子的烷氧基(例如CH3O-，CH3CH2O-，异丁基-O-，叔丁基-O-(Boc)等)，四氢-3-呋喃氧基，-CH2OH，-CF3，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，吡咯烷基，哌啶基，4-吗啉基，CH3O2C-，CH3O2CCH2-，乙酰基-OCH2CH2-，HO2CCH2-，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-CH3OC6H4CH2-，CH3NH-，(CH3)2N-，(CH3CH2)2N-，(CH3CH2CH2)2N-，HOCH2CH2NH-，CH3OCH2O-，CH3OCH2CH2O-，C6H5CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，下式苯基
选自如下的吡啶甲基
选自如下的吡啶甲氧基
选自如下的取代的吡啶基
和下式基团
其中X’和Y’是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，
其中R4和R5是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，和3至6个碳原子的环烷基，
其中R2例如可以选自式IV的二苯基甲基
式V的萘基-1-CH2-
式VI的萘基-2-CH2-
式VII的联苯甲基
和式VIII的蒽基-9-CH2-
其中R1可以是生理性可裂解的单元，由此一旦该单元裂解，该化合物释放出蛋白酶抑制剂，其条件是R1不是H。
按照本发明，R1例如可以选自(HO)2P(O)和(MO)2P(O)，其中M是碱金属(例如Na，K，Cs等)或碱土金属(Ca，Mg等)。
进一步按照本发明，R1可以是式R1A-CO-基团，其中R1A例如可以选自1至6个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，叔丁基-CH2-等)，具有3至6个碳原子的环烷基(例如环丙基，环己基等)，在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基-CH2-，环己基-CH2-等)，1至6个碳原子的烷氧基(例如CH3O-，CH3CH2O-，异丁基-O-，叔丁基-O-(Boc)等)，-CH2OH，CH3O2C-，CH3O2CCH2-，乙酰基-OCH2CH2-，HO2CCH2-，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CHCH(NH2)-，HOCH2CH2NH-，CH3OCH2O-，CH3OCH2CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基-1，4-二氢-3-吡啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，下式苯基
选自如下的吡啶甲基
(2-吡啶甲基)(3-吡啶甲基)(4-吡啶甲基)
选自如下的吡啶甲氧基
(2-吡啶甲氧基)(3-吡啶甲氧基)(4-吡啶甲氧基)
选自如下的取代的吡啶基
(取代的2-吡啶基)(取代的3-吡啶基)(取代的4-吡啶基)和下式基团
其中X’、Y’、R4和R5是如本文所定义的。
在进一步的方面，本发明提供式IIa化合物：
其药学上可接受的盐和衍生物(例如当本发明化合物包含氨基时，药学上可接受的盐可以是铵盐)，
其中X和Y是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，或者X和Y一起定义亚烷二氧基，选自式-OCH2O-的亚甲二氧基和式-OCH2CH2O-的亚乙二氧基，
其中X’和Y’是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，
其中n、R1、R3、R4、R5和R6是如本文所定义的。
在另一方面，本发明提供式IIb化合物：
其药学上可接受的盐和衍生物(例如当本发明化合物包含氨基时，药学上可接受的盐可以是铵盐)，
其中X和Y是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，或者X和Y一起定义亚烷二氧基，选自式-OCH2O-的亚甲二氧基和式-OCH2CH2O-的亚乙二氧基，
其中X’和Y’是相同或不同的，例如可以选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，
其中n、R1、R3、R4、R5和R6是如本文所定义的。
在另外一方面，本发明提供式IIc化合物：
其药学上可接受的盐和衍生物(例如当本发明化合物包含氨基时，药学上可接受的盐可以是铵盐)，
其中n、X、Y、X’、Y’、R1、R3、R4、R5和R6是如本文所定义的。
在另一方面，本发明提供式IIA化合物：
其中Y、n、R1、R2、R3、X’和Y’是如本文所定义的。
按照本发明，R1例如可以是(HO)2P(O)或(NaO)2P(O)。进一步按照本发明，n可以是4。Y例如可以是H。R3例如可以是CH3O-CO。R2例如可以是式IV的二苯基甲基，其中X’和Y’例如可以是H。
因此，本发明涵盖式IIA’化合物以及其药学上可接受的盐和衍生物：
例如其中R1是(HO)2P(O)的式IIA’化合物或者其中R1是(NaO)2P(O)的式IIA’化合物。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，包含至少一种式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、IIA’化合物或者式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA和/或IIA’化合物的组合。药物组合物可以包含药学上可接受的载体。药物组合物例如可以包含药学上有效量的这样一种或多种化合物或者若可用的话，其药学上可接受的铵盐。
例如，本发明的药物组合物可以包含一种或多种下列化合物：
-式IIa化合物，其中n是4，R1是(HO)2P(O)，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是CH3O-CO，
-式IIa化合物，其中n是4，R1是(NaO)2P(O)，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是CH3O-CO，
-式IIa化合物，其中n是4，R1是(HO)2P(O)，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是CH3CO，
-式IIa化合物，其中n是4，R1是(HO)2P(O)，X是4-NH2，Y是3-F，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是CH3O-CO，
-式IIa化合物，其中n是4，R1是CH3CO，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是CH3O-CO，
-式IIa化合物，其中n是4，R1是3-吡啶基-CO，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是CH3O-CO，
-式IIa化合物，其中n是4，R1是(CH3)2NCH2CO，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是CH3O-CO，
-式IIa化合物，其中n是4，R1是(CH3)2CHCH(NH2)CO，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是CH3O-CO，
-式IIb化合物，其中n是4，R1是(HO)2P(O)，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，R3是CH3O-CO，其中该萘基是萘基-2-CH2，
-式IIb化合物，其中n是4，R1是(HO)2P(O)，X是4-NH2，Y是H，X′是H，Y′是H，R6是异丁基，且R3是4-吗啉-CO，其中该萘基是萘基-1-CH2，或者
-任意上述化合物的组合。
在另外一方面、本发明涉及至少一种式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、IIA’化合物或者式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA和/或IIA’化合物的组合或者其药学上可接受的盐或衍生物(以及它们的组合)的用途，用于制备治疗或预防HIV感染的药物(或药物组合物)。
在进一步的方面，本发明涉及至少一种式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、IIA’化合物或者式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA和/或IIA’化合物的组合或者其药学上可接受的盐或衍生物的用途，用于治疗或预防有需要的哺乳动物的HIV感染或者延迟AIDS的形成。
在更进一步的方面，本发明涉及治疗或预防HIV感染(或者延迟AIDS形成)的方法，包括对有需要的哺乳动物给予至少一种式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA、IIA’化合物或者式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA和/或IIA’化合物的组合或者其药学上可接受的盐或衍生物。
在另一方面，本发明涉及用于治疗或预防HIV感染的式I、II、IIa、IIb、IIc、IIA或IIA’化合物，其药学上可接受的盐或衍生物。
在更进一步的方面，本发明涉及使用Stranix等人的美国专利No.6,632,816公开的任意一种化合物生产基于赖氨酸的化合物的方法或者生产能够在(体内)可裂解单元的裂解之后生成Stranix等人的美国专利No.6,632,816公开的任意一种化合物的方法。
本文列举的化合物是本发明的示范性实施方式，可以理解的是本发明不仅仅限于这些化合物。
术语“药学上的有效量”表示有效治疗或预防患者HIV感染或者减少或消除AIDS症状的量。本文也可以理解的是“药学上的有效量”可以被解释为产生所需治疗效果的量，无论服用单一或多重剂量，还是按照任意剂量或途径，或者单独或与其他治疗剂联合服用。在本发明的情况下，“药学上的有效量”可以被理解为对HIV(HIV-1和HIV-2以及相关病毒(例如HTLV-I与HTLV-II和猿猴免疫缺陷病毒(SIV)))感染周期(例如复制、再感染、成熟、萌芽等)和对任意依赖于天冬氨酰蛋白酶供其生活周期的生物体具有抑制效应的量。抑制效应在本文中被理解为这样一种效应，例如生物体(例如HIV)自我繁殖(复制)、再感染周围的细胞等能力的降低，或者生物体的完全抑制(或消除)。
术语“HIV蛋白酶”和“HIV天冬氨酰蛋白酶”可互换使用，包括被人免疫缺陷病毒1型或2型编码的天冬氨酰蛋白酶。
术语“预防有效量”表示有效预防患者HIV感染的量。本文所用的术语“患者”表示哺乳动物，包括人。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的助剂”和“生理学上可接受的赋形剂”表示无毒的载体或助剂，它们可以与一种或多种本发明化合物一起对患者给药，并且不会破坏其药理活性。
本发明提供式I化合物(例如式II、IIa、IIb、IIc、IIA和IIA’化合物)的药学上可接受的衍生物和若可用的话，其药学上可接受的盐，例如铵盐。“药学上可接受的衍生物”表示本发明化合物或任意其他在对接受者给药后能够(直接或间接)提供本发明化合物的化合物或者其抗病毒活性代谢产物或残基的任意药学上可接受的盐、酯或这类酯的盐。
本文可以理解的是，“1至6个碳原子的直链烷基”例如包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
本文可以理解的是，“3至6个碳原子的支链烷基”例如非限制性地包括异丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基等。
本文可以理解的是，“具有3至6个碳原子的环烷基”例如非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基(即C6H11)。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和N-(C1-4烷基)4 +盐。
本发明化合物含有一个或多个不对称的碳原子，因而可以存在外消旋物与外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。这些化合物的所有这类异构形式都明确包括在本发明内。每一立体的碳可以是R或S构型。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸和碱衍生的那些。这样的酸式盐的实例包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明也涵盖本文公开的化合物的任意含碱性氮基团的季铵化。碱性氮可以被本领域普通技术人员已知的任意试剂所季铵化，例如包括低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，包括硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳烷基卤化物，包括苄基和苯乙基的溴化物。借助这类季铵化可以得到水-或油-可溶性或可分散性产物。
本文可以理解的是，如果关于本发明的特定特征(例如温度、浓度、时间等)提到“范围”或“物质组”，那么本发明在本文中涉及和明确体现其中每一和每种具体的成员和小范围或小组的组合。因而，任意所指定的范围或组被理解为单独地表示范围或组的每一和每种成员以及其中涵盖的每一和每种可能的小范围或小组的简短方式；关于其中的任意小范围或小组与之相似。因而例如，
-关于碳原子数，1至6个碳原子的范围在本文中被理解为体现每一和每种单独的碳原子数以及小范围，例如1个碳原子、3个碳原子、4至6个碳原子等；
-关于反应时间，1分钟或更多的时间被理解为在本文中具体体现1分钟以上的每一和每种单独的时间以及小范围，例如1分钟、3至15分钟、1分钟至20小时、1至3小时、16小时、3小时至20小时等；
-关于其他参数与之相似，例如浓度、元素等。
本文特别可以理解的是，化合物结构式各自包括每一和每种单独的由此所描述的化合物以及每一和每种可能的种类或小组或小类化合物，无论这样的种类或小类是否被定义为肯定包括特定的化合物、排除特定的化合物或其组合；例如，就结构式(例如I)而言的排除性定义可以作如下理解：“其条件是当A和B之一是-COOH并且另一个是H时，-COOH可以不占据4’位”。
本文也可以理解的是，“g”或“gm”是对克重量单位的称谓，“C”或“℃”是对摄氏温度单位的称谓。
利用常规技术，可以容易地从容易获得的原料制备本发明化合物。这些方法的详细说明例如列在下文讨论的流程1至5中。
流程1阐述从伯醇衍生的磷酸单酯III的一般制备实例(参见I)，它是一种HIV蛋白酶抑制剂化合物(参见本文实验部分实施例1(步骤G和H)关于这种合成的具体实例)。
注：
a)R2和R3是如本文所定义的。
磷酸单酯III的合成可以使用HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂(I，参见美国专利No.6,632,816)作为原料。在四氢呋喃与磷酸三乙酯的混合物中用氯磷酸二乙酯和氢化钠处理后，得到二乙基磷酸三酯II，收率良好。然后加入三甲基甲硅烷基溴的二氯甲烷(DCM)溶液，得到化合物III，收率良好至极好。
流程1A代表从伯醇(参见IA)衍生的磷酸单酯IIIA的另一种一般制备实例，它是一种HIV蛋白酶抑制剂化合物。
注：
a)n、X、Y、R2、R3和R6是如本文所定义的。
如III的制备(流程1)所述进行磷酸单酯IIIA的合成。
流程2阐述磷酸单酯III的一般制备实例，它是一种HIV蛋白酶抑制剂化合物，该方法的不同之处在于从(3S)-3-异丁氨基-氮杂环庚烷-2-酮(IV)开始。
注：
a)R2和R3是如本文所定义的。
如流程2所示，在七步反应顺序中从(3S)-3-异丁氨基-氮杂环庚烷-2-酮(IV)得到磷酸单酯衍生物III。首先，在三乙胺的二氯甲烷溶液的存在下，将(2S)-3-异丁氨基-氮杂环庚烷-2-酮(IV)用4-乙酰氨基苯磺酰氯磺酰化，得到化合物V，收率极好。将V用二碳酸二叔丁酯与DMAP的乙腈溶液处理，定量得到衍生物VI。用硼氢化钠的乙醇溶液进行还原性环打开，生成关键的中间体VII，收率良好。在四氢呋喃与磷酸三乙酯的混合物中用氯磷酸二乙酯和氢化钠处理，得到二乙基磷酸三酯VIII，收率良好。用HCl的乙醇溶液处理除去Boc保护基团，定量得到化合物IX(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley& Sons，Inc.1999)。然后在1-羟基苯并三唑(HOBt)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)的存在下偶联存在于中间体IX上的游离氨基与多种合成氨基酸，得到衍生物II，收率良好至极好。最后加入三甲基甲硅烷基溴的二氯甲烷(DCM)溶液，得到化合物III，收率良好至极好。
流程3介绍二苯基甲基衍生物(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-100)向其氟化磷酸单酯钠盐类似物XI的转化。这种反应顺序可以用于生成本发明所述任意其他相似的化合物，由未取代(或取代)的二苯基甲基、1-萘基、2-萘基、联苯和9-蒽基构成。
因而，将PL-100用SelectfluorTM的乙腈溶液处理，得到衍生物X，收率38％。如前文流程1和2所述进行磷酸单酯基团的引入。首先，在四氢呋喃与磷酸三乙酯的混合物中用氯磷酸二乙酯和氢化钠处理后得到二乙基磷酸三酯中间体，收率良好。其次，加入三甲基甲硅烷基溴的二氯甲烷(DCM)溶液，得到磷酸单酯化合物，收率良好至极好。将磷酸单酯用氢氧化钠溶液处理，容易得到最终产物XI，收率良好。
流程4阐述在两步反应顺序中磷酸三酯II向其氟化类似物XIII转化的一般实例。这种一般实例代表本发明氟化化合物的第二种合成方法。在这种情况下，氟原子向磷酸三酯II而不是通式I的伯醇衍生物加成，或者更具体为流程3所示PL-100。这种替代反应顺序可以用于生成本发明所述任意其他相似的化合物，由未取代(或取代)的二苯基甲基、1-萘基、2-萘基、联苯和9-蒽基构成。
注：
a)R2和R3是如本文所定义的。
简而言之，将衍生物II用SelectfluorTM的乙腈溶液处理，得到衍生物XII，收率良好。然后加入三甲基甲硅烷基溴的二氯甲烷(DCM)溶液，得到磷酸单酯化合物XIII，收率良好至极好。如果需要的话，如前文流程3所述，最终产物XIII可以容易地转化为磷酸单酯钠盐类似物。
流程5阐述各种根据本发明的酯化合物XVI的合成。酯化合物已知容易在体内被酯酶裂解，结果是可以释放活性成分。在本流程中，R2被设置为二苯基甲基。不过，这种反应顺序可以用于生成本发明所述任意其他相似的化合物，由未取代(或取代)的二苯基甲基、1-萘基、2-萘基、联苯和9-蒽基构成。
注：
a)R1A代表与存在于中间体XV上的游离伯醇基团连接的酸分子的“残基”，是如本文所定义的。
一般在三步反应顺序中得到化合物XVI，收率较高。在1-羟基苯并三唑(HOBt)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)的存在下，将(1S)-{4-[(5-叔丁氧羰基氨基-1-羟甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(VII)用多种酸酯化，生成所需的酯XIV，收率极好。在N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)的二氯甲烷(DCM)溶液的存在下，使用乙酸酐定量得到乙酰基酯。用三氟乙酸(TFA)的DCM溶液处理后，定量实现Boc保护基团的裂解。使用HOBt和EDAC，对中间体XV的伯氨基进行第二次与(2S)-2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸偶联，得到所需的化合物XVI，收率良好至极好。如果必要的话，使用10％披钯碳进行苄氧羰基的催化氢化，得到最终的化合物XVII。
正如可以为本领域技术人员所领会的，上述合成流程不打算全面列举可以合成本申请所描述和要求保护的化合物的所有手段，而仅仅代表其中所例举的合成方法。进一步的方法将为本领域普通技术人员所显而易见。
本发明化合物可以通过附加适当的官能团加以修饰，以提高选择性生物性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服可利用性、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄速率。
正如上文所讨论的，新颖的化合物可以释放活性成分，它们是天冬氨酰蛋白酶的极好配体，例如HIV-1蛋白酶。因此，这些化合物通过释放活性成分能够靶向于和抑制复制中的晚期事件，也就是HIV编码的蛋白酶对病毒多蛋白的加工。根据本发明的化合物有利地抑制HIV-1病毒感染无限增殖化人T细胞的能力长达数天，这是通过测量细胞外p24抗原的数量来测定的，它是病毒复制的一种特异性标志物(Meek et al.，Nature，343，pp.90-92(1990))。
除了它们在HIV或HTLV感染预防或治疗中的应用以外，根据本发明的化合物还可以用作其他在它们的生活周期中用到天冬氨酰蛋白酶的病毒的抑制剂或阻碍剂，与HIV或HTLV天冬氨酰蛋白酶相似。这类化合物通过抑制天冬氨酰蛋白酶来抑制病毒多蛋白前体的蛋白分解性加工。因为天冬氨酰蛋白酶是成熟病毒粒的产生所必需的，对于这种加工的抑制作用通过抑制感染性病毒粒的产生和繁殖来阻滞病毒的传播，特别是来自急性和慢性感染的细胞。本发明化合物有利地抑制天冬氨酰蛋白酶，从而阻滞天冬氨酰蛋白酶催化肽键水解的能力。
本发明化合物可以按照常规方式用于治疗或预防HIV、HTLV和其他在它们的生活(复制)周期牵涉天冬氨酰蛋白酶的病毒感染。本领域普通技术人员从可用的方法和技术可以选择这类治疗方法、它们的剂量水平和需要。例如，本发明化合物可以与药学上可接受的助剂联合以药学上可接受的方式和有效减轻病毒感染严重性的量对病毒感染的患者给药。
作为替代选择，本发明化合物可以用在疫苗和保护个体长时间免于病毒感染的方法中。化合物可以单独或者与其他本发明化合物一起用在这类疫苗中，其方式与蛋白酶抑制剂或蛋白酶抑制剂衍生物在疫苗中的常规应用相一致。例如，本发明化合物可以与药学上可接受的助剂或者常用于疫苗的递送系统联合以预防有效量给药，以保护个体长时间免于病毒感染，例如HIV感染。因此，新颖的本发明化合物(一旦生理性可裂解单元裂解)可以作为药物对哺乳动物给药，用于治疗或预防病毒感染，包括HIV感染。
本发明化合物可以对健康或HIV-感染患者(在AIDS症状发作之前或之后)给药，作为单一的成分或者与其他干扰HIV复制周期的抗病毒剂的组合。通过给予本发明化合物和其他靶向于病毒生活周期中不同事件的抗病毒剂，这些化合物的治疗效果得以加强。例如，共同给予的抗病毒剂可以靶向于病毒生活周期中的早期事件，例如附着于细胞受体与细胞进入、逆转录和病毒DNA整合到细胞DNA中。靶向于这类早期生活周期事件的抗病毒剂尤其包括多硫酸化的多糖，sT4(可溶性CD4)与其他阻滞病毒与携带T-淋巴细胞的CD4和其他CD4(+)细胞上CD4受体的结合、或者抑制病毒包膜与胞质膜融合的化合物，和抑制逆转录的去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、齐多夫定(AZT)和拉米夫定(3TC)。例如，另一种蛋白酶抑制剂可以与本发明化合物一起使用。其他抗逆转录病毒药和抗病毒药也可以与本发明化合物共同给药，以提供基本上降低或消除病毒感染性和与之有关症状的治疗性处置。其他抗病毒剂的实例包括更昔洛韦、二脱氧胞苷、膦酰甲酸三钠、依氟鸟氨酸、利巴韦林、阿昔洛韦、α-干扰素和trimenotrexate。另外，其他类型的药物可以用于加强本发明化合物的效应，例如病毒脱壳抑制剂、Tat或Rev反式激活蛋白的抑制剂、反义分子或病毒整合酶的抑制剂。这些化合物也可以与其他HIV天冬氨酰蛋白酶的抑制剂共同给药。此外，给予本发明化合物与任意其他药物(其他抗病毒化合物、抗生素、止痛剂等)也可能是有用的。
根据本发明的联合疗法在抑制HIV复制中发挥协同效应，因为该组合的每一组分作用于HIV复制的不同位点。这类组合的使用也有利地降低所需治疗性或预防性效果所需要的给定常规抗逆转录病毒剂与该成分作为单一疗法给予相比的剂量。这些组合可以降低或消除常规单一抗逆转录病毒剂疗法的副作用，同时不干扰这些成分的抗逆转录病毒活性。这些组合降低对单一成分疗法耐药性的可能性，同时使任意有关的毒性最小化。这些组合也可以增加常规成分的功效，而不增加有关的毒性。本发明涵盖的联合疗法例如包括本发明化合物与AZT、3TC、ddI、ddC、d4T或其他逆转录酶抑制剂的给药。
作为替代选择，本发明化合物也可以与其他HIV蛋白酶抑制剂共同给药，例如Ro 31-8959(Saquinavir；Roche)、L-735，524(Indinavir；Merck)、AG-1343(Nelfinavir；Agouron)、A-84538(Ritonavir；Abbott)、ABT-378/r(Lopinavir；Abbott)和VX-478(Amprenavir；Glaxo)，以增加对抗各种病毒突变体或其他HIV类成员的治疗或预防效果。
本发明化合物的给药例如可以作为单一成分或者与逆转录病毒逆转录酶抑制剂或其他HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂联合进行。本发明化合物与逆转录病毒逆转录酶抑制剂或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的共同给药可以发挥实质性协同效应，由此预防、基本上降低或完全消除病毒的感染性和其有关症状。
本发明化合物可以以这样一种方式或形式给药，可以允许R1单元的裂解，以释放蛋白酶抑制剂。本发明化合物也可以例如与免疫调控剂(例如溴隐亭、抗人α-干扰素抗体、IL-2、GM-CSF、甲硫氨酸脑啡肽、α-干扰素、二乙基二硫代氨基甲酸钠、肿瘤坏死因子、纳曲酮和rEPO)、抗生素(例如戊双脒羟乙基磺酸盐)或疫苗联合给药，以预防或对抗感染和与HIV感染有关的疾病，例如AIDS和ARC。
当本发明化合物在联合疗法中与其他成分一起给药时，它们可以先后或同时对患者给药。作为替代选择，根据本发明的药物或预防组合物可以包含一种或多种本发明化合物和另一种治疗剂或预防剂的组合。
尽管本发明集中于本文公开的化合物预防和治疗HIV感染的用途，不过本发明化合物也可以用作其他在它们的生活周期中依赖于相似天冬氨酰蛋白酶供强制性事件的病毒的抑制剂。这些病毒包括但不限于导致AIDS-样疾病的逆转录病毒，例如猿猴免疫缺陷病毒，HIV-2，HTLV-I和HTLV-II。另外，本发明化合物也可以用于抑制其他天冬氨酰蛋白酶，特别是其他人天冬氨酰蛋白酶，包括肾素和具备内皮素前体的天冬氨酰蛋白酶。
本发明的药物组合物包含任意本发明化合物和其药学上可接受的盐，和任意药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。可以用在本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或经由植入药库给药。因此本文可以理解的是，本发明涵盖口服给药或注射给药。例如，本发明化合物例如可以在水溶液中被口服给药。本发明的药物组合物可以含有任意常规无毒的药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、伤口内与颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是无菌可注射制备物的形式，例如无菌可注射的水性或油性悬液。这种悬液可以按照本领域已知的技术、使用适合的分散或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂加以配制。无菌可注射制备物还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂有氨基酸、水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意品牌的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv.或相似的醇。
本发明药物组合物可以按任意口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬液或溶液。在口服使用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就以胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给予水性悬液时，活性成分是与乳化与悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以以栓剂形式直肠给药。这些组合物可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物还可以被局部给药，尤其可用于所需治疗牵涉容易局部施用到的区域或器官。就局部施用于皮肤而言，应当将药物组合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以借助直肠栓剂或适合的净制剂局部施用于下部肠道。在本发明中也包括局部透皮贴剂。
本发明的药物组合物可以借助鼻用气雾剂或吸入作用给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以被制成在盐水中的溶液，采用苄醇或其他适合的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度、碳氟化合物和/或本领域已知的增溶剂或分散剂。
可用于预防和治疗病毒感染、包括HIV感染的剂量水平在约0.01与约25mg/kg体重每天之间，例如在约0.5与约25mg/kg体重每天的活性成分化合物之间。通常，本发明的药物组合物将每天给药约1至约5次，或者作为替代选择以连续输注方式给药。这类给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合形成单一剂型的活性成分量将因所治疗的患者和特定的给药方式而异。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。例如，这类制剂可以含有约20％至约80％活性化合物。
一旦患者的条件有所改善，可以给予本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量，如果必要的话。随后，给药的剂量或频率或此二者可以作为症状的函数降低至保持已改善的条件的水平。当症状已经减轻至所需水平时，治疗应当停止。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上的间歇性治疗。
正如本领域技术人员将领会的，可能需要低于或高于上述那些的剂量。就任意特定患者而言的具体剂量和治疗方案可以依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、感染的严重性与过程、患者对感染的素因和主治医师的判断。
在本文的说明中使用下列缩写：
缩写 含义
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
APCI 大气压化学电离
AIDS 获得性免疫缺陷综合征
AZT 3-叠氮基-3-脱氧胸腺嘧啶(齐多夫定)
Boc 苄氧羰基
t-丁基 叔丁基
CAM 钼酸铈铵
DCM 二氯甲烷
DMAP N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMF 二甲基甲酰胺
DNA 脱氧核糖核酸
EDAC 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HIV-1，-2 人免疫缺陷病毒1型、2型
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
HTLV-I，-II 人T-细胞亲淋巴病毒I型、II型
IL-2 白介素-2
Kg 千克
L 升
LC-MS 液相色谱-质谱
M 摩尔浓度
MeOH 甲醇
mg 毫克
mp 熔点
min 分钟
Moc 甲氧羰基
mol 摩尔
mL 毫升
mmol 毫摩尔
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
po 口服
rEPO 重组红细胞生成素
TLC 薄层色谱
3TC 2’，3’-二脱氧-3-硫杂胞苷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例
本节描述如本文所述能够释放HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的基于赖氨酸的化合物的合成。这些实施例仅供阐述的目的，不被解释为以任何方式限制发明的范围。本节介绍本发明化合物no.1至10的详细合成。
材料和方法
利用0.25mm硅胶E.Merck 60F254平板进行分析型薄层色谱(TLC)，用所示溶剂系统洗脱。借助快速色谱进行制备型色谱，使用硅胶60(EMScience)和所示溶剂系统，利用正气压实现恰当的洗脱速率。在进行化合物的检测时使已洗脱的平板(分析型或制备型)暴露于碘、UV光和/或将分析型平板用2％对茴香醛的乙醇溶液(其中含有3％硫酸和1％乙酸)处理，继之以加热。作为替代选择，可以将分析型平板用0.3％茚三酮的乙醇溶液(其中含有3％乙酸)处理，和/或用CAM溶液处理，它由20g (NH4)6Mo7O24和8.3g Ce(SO4)2多水合物的水(750mL)溶液组成，其中含有浓硫酸(90mL)。
在装有C18柱、215液体处理模块和25mL/min容量头泵的Gilson仪器上进行制备型HPLC。利用Gilson UniPoint System软件操作HPLC。
纯化供试化合物的半制备型HPLC条件：
HPLC系统：2Gilson#305-25mL泵，注射和收集用Gilson#215液体处理模块和Gilson#155UV-Vis吸光度检测器，均受GilsonUnipoint V1.91软件的控制
柱：Alltech(#96053)Hyperprep PEP，C-18，100α，8μm，22×250mm
流速：15mL/min
溶剂：A：H2O；B：CH3CN
梯度：25％至80％B，历经40min
检测器：吸光度；λ：210 & 265nm
将粗产物溶于乙腈至浓度为50至80mg/2mL左右，每次注射2ml。收集9mL适当的级分，在UV检测器下检测吸光度。
除非另有指示，所有原料都是从供应商处购买的，例如Aldrich Co.或Sigma Co.。
在Büchi 530熔点仪毛细管中测定熔点(mp)，未经校正。
在Hewlett Packard LC/MSD 1100系统上记录质谱，使用阴性模式或阳性模式的APCI或电子喷射源。
在装有反转或QNP探针的Bruker AMX-II-500上记录核磁共振(NMR)光谱。将样品溶于氘代氯仿(CDCl3)、氘代丙酮(丙酮-d6)、氘代甲醇(CD3OD)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，使用四甲基硅烷作为内标获取数据。化学漂移(δ)以百万分之份数(ppm)表示，偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示，而多样性表示如下：s单峰，d双峰，2d两个双峰，dd双重双峰，t三重峰，q四重峰，quint五重峰，m多重峰，brs宽的单峰。
发明详述
实施例：
通式I衍生物的具体制备实例
利用本发明流程1、1A、2、3、4和5总结的工艺，从L-赖氨酸衍生物制备下列化合物。
实施例1：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-461)的制备
标题化合物的制备基于本发明的流程1和2。
步骤A：(3S)-3-异丁基氨基-氮杂环庚烷-2-酮(IV)的制备
将L-α-氨基-，-己内酰胺(22.0g)溶于冷的二氯乙烷(DCM，200mL)。缓慢加入异丁醛(12.6g)，搅拌直至放热消失(在表面上生成水)。将冷溶液加入到46.5g粉碎的NaBH(OAc)3的DCM(0.5L)溶液。向该溶液加入AcOH(70mL)。将轻微浑浊的混合物在20℃下搅拌4h。向浑浊混合物缓慢加入500mL 2M NaOH溶液，用浓NaOH溶液调节pH至11，然后将混合物搅拌另外20min。萃取后，将DCM层用MgSO4干燥，过滤，蒸发。所得油在放置后缓慢结晶(27.8g，85％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(CDCl3)：δ0.93(d，J＝6.5，3H)，0.97(d，J＝6.5，3H)，1.39(t， J＝9.8，1H），1.47(m，1H)，1.78-1.65(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，2.32-2.2(m，2H)，2.38(t，J＝9.7，1H)，3.16(m，3H)，6.62(s，1H(NH)).mp52-54℃(己烷)
将少量样品固体加入到S-甲基苄基异氰酸酯的MeCN溶液中，转化为S-甲基苄基脲。NMR给出98％ee。
步骤B：Nα-异丁基-Nα-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-L-α-氨基-，-己内酰胺(V)的制备
将Nα-异丁基-L-α-氨基-，-己内酰胺(IV)(4.1g游离碱)溶于DCM(200mL)，用4.0g三乙胺、继之以4-乙酰氨基苯磺酰氯(5.2g)处理。加入0.1g二甲氨基吡啶，将混合物搅拌5h。将所得浓稠浆液倒入500mL0.5M HCl中，剧烈振荡。滤出双相溶液中的固体，用冷的丙酮洗涤，得到7.3g(87％)洁净产物。
1H NMR(DMSO-d6)：*0.93(d，J＝6.0，3H)，0.96(d，J＝6.0，3H)，1.39(t，J＝12.0，1H)，1.85-1.65(m，3H)，2.08-2.18(m和s，6H)，2.90-2.97(m，1H)，3.00-3.06(m，2H)，3.35(dd，J＝14.2，8.5，1H)，4.65(d，J＝8.7，1H)，6.3(s，1H)，7.42(d，J＝8.8，2H)，7.6(d，J＝8.8，2H).mp 230-233℃(EtOH).
步骤C：(3S)-3-{[4-(乙酰基-叔丁氧羰基-氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(Boc活化)(VI)的制备
将4.2g Nα-异丁基-Nα-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-L-α-氨基-，-己内酰胺(V)悬浮在30mL MeCN中，略微经过声波处理，以破碎任何大块物。向这种白色悬液加入6.7g(3eq.)二碳酸二叔丁酯的10mL MeCN溶液。用磁棒搅拌悬液，加入120mg DMAP。几分钟后溶液变为明亮的黄色。TLC(EtOAc)显示有1种产物Rf 0.9(原料的Rf为0.4)。将溶液倒在蒸馏水20mL中，用乙醚萃取，用Na2SO4干燥，蒸发，得到6.90g。使样品从己烷中重结晶。
1H NMR(DMSO-d6)：*0.68(d，J＝6.0，3H)，0.85(d，J＝6.0，3H)，1.39(s，10H)，1.47(s，9H)，1.85-1.65(m，3H)，2.15(s，3H)，2.80(q，J＝4，1H)，3.10-3.36(m，2H)，4.01(d，J＝8.0，1H)，4.85(d，J＝8.7，1H)，7.32(d，J＝8.8，2H)，7.87(d，J＝8.8，2H).mp 123-124℃
步骤D：(1S)-4-氨基-N-(5-氨基-1-羟甲基-戊基)-N-异丁基-苯磺酰胺(去保护的VII)的制备(还原性环打开和去保护)
将3.0g(3S)-3-{[4-(乙酰基-叔丁氧羰基-氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(VI，步骤C)溶于40mL EtOH，继之以加入750mg NaBH4。用热枪略微加热后得到澄清溶液。TLC显示在20min后有一斑点(EtOAc)。将溶液浓缩至糊状，倒在40mL 1N NaOH中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用Na2SO4干燥，蒸发，得到2.8g产物中间体(VII)：(1S)-{4-[(5-叔丁氧羰基氨基-1-羟甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(VII)。
将上述产物中间体溶于5mL EtOH，加入5mL 12N HCl。观察到剧烈的气体放出达几分钟。2h后蒸发溶液，用浓KOH赋予碱性，用EtOAc萃取，得到1.75g白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)：*0.82(m，6H)，0.97-1.12(m，2H)，1.15-1.30(m，3H)，1.57(m，1H)，1.84(m，1H)，2.40(t，J＝7.8，2H)，2.75(m，1H)，2.85(m，1H)，3.21(m，1H)，3.44(d，J＝6.4，2H)，5.92(br s，2H)，6.59(d，J＝8.0，2H)，7.39(d，J＝8.0，2H).
步骤E：(2S)-2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸的制备
向L-二苯基丙氨酸(241mg，1.0mmol)(Peptech Corp.)的5mL 1NNaOH与0.5mL饱和Na2CO3溶液(所得溶液pH 10)加入甲氧基碳酰氧基琥珀酰亚胺(碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯甲基酯)(180mg，1.1mmol)的5mL溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将碱性溶液用乙醚(10mL)萃取一次，水相用1N HCl酸化。用20mL EtOAc萃取两次，合并有机相，用50mL 1N HCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发得到油，固化得到250mg(83％)所需产物。这种衍生物原样用于下一步。
步骤F：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-100)的制备
利用实施例3(步骤D)所述与HOBt和EDAC偶联的工艺，从(1S)-4-氨基-N-(5-氨基-1-羟甲基-戊基)-N-异丁基-苯磺酰胺(去保护的VII)(步骤D)和(2S)-2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸(步骤E)制备标题化合物。得到最终产物，收率67％(121mg)。
LC-MS：625.3(M+H)+，95％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.71-0.85(m，2H)，0.88(d，J＝6.3，5H)，0.91-0.96(m，2H)，1.29-1.34(m，1H)，1.41-1.52(m，1H)1.82-1.92(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，3.38-3.40(t，J＝5.0，1H)，3.50-3.51(m，1H)，3.52(s，3H)，4.28(d，J＝11.01H)，4.87(d，J＝11.0，1H)，6.69(d，J＝8.0，2H)，7.15-718(m，2H)，7.20-7.31(m，6H)，7.33(d，J＝7.9，2H)，7.47(d，J＝7.5，1H).
13C NMR(CD3OD)：δ20.0，20.1，23.3，25.4，28.1，28.5，28.9，38.1，40.0，51.2，51.6，53.1，57.2，57.4，59.5，61.9，62.4，112.6，125.7，126.2，126.3，127.9，128.1，128.15，128.2，128.4，128.7，141.3，141.9，152.4，155.9，169.9，172.5.
步骤G：(1S，5S)-{1-[5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(二乙氧基-磷酰氧基)-己基氨甲酰基]-2，2-二苯基-乙基}-氨基甲酸甲基酯
在N2气氛下，将PL-100化合物(步骤F产物，203mg，0.325mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)和0.2mL磷酸三乙酯。将混合物在该温度下搅拌15min，继之以加入氯磷酸二乙酯(0.061mL，0.423mmol)。在0℃下加入氢化钠(60％矿物油分散体)(17mg，0.423mmol)。将溶液在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌12h。向溶液加入20mL Amberlite XAD-2，使珠粒与溶剂充分混合。向混合物加入冰水2mL，蒸发除去THF。然后将珠粒用蒸馏水100mL洗涤6次，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并有机相，蒸发，在高真空下干燥残余物。粗产物经过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(8/2)、然后EtOAc 100％作为洗脱剂。该反应的收率为152mg 61％。
LC-MS：761.2(M+H)+，90％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.68-0.75(m，1H)，0.75-0.84(m，1H)，0.84-1.10(m，9H)，1.21-1.50(m，8H)，1.88(m，1H)，2.58-2.71(m，1H)，2.80-2.89(m，1H)，2.89-3.08(m，2H)，3.49-3.60(s，3H)，3.65-3.74(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.07-4.21(m，4H)，4.29(d，J＝10.8，1H)，6.71(d，J＝8.0，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.20-7.32(m，5H)，7.32-7.45(m，3H)，7.50(d，J＝7.5，2H)，7.86(br s，1H).
31P NMR(CD3OD)：δ1.62
步骤H：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-461)的制备
将如上制备的步骤G产物(152mg)溶于无水二氯甲烷(3.0mL)。在0℃下加入三甲基甲硅烷基溴(0.5mL)。将混合物在该温度下搅拌1h，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，向残余物加入0.2mL水。加入3mL EtOH混合，蒸发。该步骤重复三次，在真空中干燥残余物。得到98mg 70％该第一实施例的标题衍生物。
LC-MS：705.2(M+H)+，95％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.65-0.73(m，1H)，0.75-0.83(m，1H)，0.89(d，J＝5.6，8H)，1.27-1.38，(m，1H)，1.42-4.55(m，1H)，1.82-1.94(m，1H)，2.57-2.68(m，1H)，2.78-2.90(m，1H)，2.91-3.09(m，2H)，3.54(s，3H)，3.60-3.72(m，1H)，3.87-4.05(m，1H)，4.00(m，1H)，4.29(d，J＝11.3，1H)，4.90(d，J＝11.4，1H)，6.73(d，＝8.0，2H)，7.13-7.22(m，2H)，7.22-7.33(m，6H)，7.33-7.45(m，2H)，7.51(d，J＝7.5，2H).
31P NMR(CD3OD)：δ2.80
实施例2：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯钠盐(PL-462)的制备
将70.7mg实施例1终产物加入到1mL 0.1N NaOH中，用1mL蒸馏水稀释。然后将溶液冷冻干燥。得到67.2mg(92％)所需产物，纯度95％。
1H NMR(CD3OD)：δ0.72-0.83(m，1H)，0.90(d，J＝5.8，9H)，1.26-1.38(m，1H)，1.53-1.65(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.98-3.00(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.54(s，3H)，3.58-3.71(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.84-3.95(m，1H)，4.28(d，J＝11.1，1H)，4.91(d，J＝11.0，1H)，6.70(d，J＝7.6，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.22-7.32(m，6H)，7.33-7.40(m，2H)，7.50(d，J＝7.7，2H).
31P NMR(CD3OD)：δ3.13
实施例3：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2-萘-2-基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-507)的制备
标题化合物的制备基于本发明的流程2。
步骤A：(1S)-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-1-(二乙氧基磷酰氧基甲基)-戊基]-异丁基-氨磺酰基}-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(VIII)的制备
在0℃惰性氩气氛下，将2.00g(3.7mmol)(1S)-{4-[(5-叔丁氧羰基氨基-1-羟甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(VII)(实施例1，步骤D)溶于0.63mL磷酸三乙酯和10mL THF。加入0.63mL(4.44mmol)氯磷酸二乙酯，然后分批加入0.25g(6.2mmol)NaH 60％油分散体。使混合物升温至室温，搅拌2h(LC-MS显示1h后反应完全)。向溶液加入20mL Amberlite XAD-2树脂，充分混合浆液，加入到200mL冰水中。搅拌15min后，过滤树脂悬液，树脂用蒸馏水(500mL)洗涤若干次。利用丙酮(5×50mL)、EtOAc(5×50mL)使所需产物从树脂上解吸下来，有机相然后经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，得到2.66g(89％)澄清的油。粗产物含有两种磷酸二乙酯的级分，直接用于下一步。
1H NMR(CD3OD)：δ0.91(d，J＝6.3，6H)，1.11-1.21(m，2H)，1.33(t，J＝6.9，10H)，1.43(s，9H)，1.53(s，10H)，1.90-1.97(m，1H)，2.88-2.96(m，3H)，2.96-3.04(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.01-4.14(m，4H)，7.61(d，J＝8.3，2H)，7.72(d，J＝8.4，2H).
31P NMR(CD3OD)：δ1.59
步骤B：(2S)-磷酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯二乙基酯(IX)的制备
将前步所得粗产物(VIII，2.66g)溶于12mL EtOH。加入4mL浓HCl，略微加热至70℃，然后在室温下3h。排出溶剂，残余物用50mL乙醚研制。然后将浓稠的残余物溶于3mL冰水，用50％NaOH调节pH至12。将所得浓稠的浆液用EtOAc萃取(3×50mL)，有机相经Na2SO4干燥。过滤干燥剂后，排出有机相，得到1.84g(98％)所需产物(IX)。
LC-MS：480.2(M+H)+，95％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.91(s，6H)，1.11-1.26(m，3H)，1.28-1.43(m，8H)，1.45-1.51(m，1H)，1.52-1.61(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.56(t，J＝6.7，2H)，2.85-2.91(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，3.79-3.99(m，1H)，3.94(d，J＝5.3，1H)，4.09-4.11(m，4H)，6.69(d，J＝7.9，2H)，7.50(d，J＝7.9，2H).
31P NMR(CD3OD)：δ1.61
步骤C：(2S)-2-甲氧羰基氨基-3-萘-2-基-丙酸(或L-Moc-2-萘基丙氨酸)的制备
向L-2-萘基丙氨酸(215mg，1mmol)(Peptech Corp.)的5mL 1NNaOH与0.5mL饱和Na2CO3溶液(所得溶液pH 10)加入甲氧基碳酰氧基琥珀酰亚胺(187mg，1.1mmol)的5mL溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将碱性溶液用乙醚(10mL)萃取一次，水相用1N HCl酸化。用20mL EtOAc萃取两次，合并有机相，用50mL 1N HCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发得到油，固化得到200mg(73％)所需产物。该中间体(称为N-取代的氨基酸)无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤D：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2-萘-2-基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-507)的制备
将100mg L-Moc-2-萘基丙氨酸(步骤C)用100mg EDAC与57mg HOBt的1.5mL DMF溶液活化30分钟。然后加入100mg磷酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯二乙基酯(步骤B)，在室温下搅拌1h。向DMF溶液加入40mL 1M K2CO3，搅拌10min。然后加入50mL EtOAc，然后剧烈搅拌混合物。分离EtOAc相，继之以用5％柠檬酸(50mL)萃取一次，然后用水(50mL)萃取3次，最后用盐水萃取。分离有机相，蒸发。将残余物溶于50mL DCM，重新蒸发。将残余物再次溶于50mL DCM，加入0.5mL TMSBr。将溶液放置过夜(16h)。排出DCM，加入冰冷的MeOH∶水1∶1溶液，略微搅拌，排出。将残余物用乙醚研制，然后溶于1N NaOH。将澄清的溶液用乙醚萃取，水相用6N HCl酸化。然后过滤收集白色沉淀，在真空中干燥过夜。得到88mg标题化合物。
LC-MS：679.8(M+H)+，95％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.89-0.98(m，8H)，1.15(m，2H)，1.35(m，1H)，1.45(m，1H)，1.88(m，1H)，2.84(m，2H)，2.98(m，1H)，3.01(m，2H)，3.24(m，1H)，3.56(s，3H)，3.60(m，1H)，3.81(m，1H)，3.99(m，1H)，4.39(t，J＝6.8，1H)，6.91(d，J＝8.0，2H)，7.34(d，J＝8.0，1H)，7.45(m，2H)，7.58(d，J＝8.0，2H)，7.66(s，1H)，7.70-7.82(m，3H).
31P NMR(CD3OD)：δ2.56
实施例4：(2S，2S)磷酸单-(2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-萘-1-基-丙酰氨基}-己基)酯(PL-498)的制备
步骤A：(2S)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-萘-1-基-丙酸的制备
向L-1-萘基丙氨酸(215mg，1mmol)(Peptech Corp.)的5mL 1NNaOH与0.5mL饱和Na2CO3溶液(所得溶液pH 10)加入吗啉-4-碳酰氯(150mg，1.0mmol)的5mL溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将碱性溶液用乙醚(10mL)萃取一次，水相用1N HCl酸化。用20mL EtOAc萃取两次，合并有机相，用50mL 1N HCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发得到油，固化得到125mg(38％)所需产物。该化合物原样用于下一步。
步骤B：(2S，2S)磷酸单-(2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-萘-1-基-丙酰氨基}-己基)酯(PL-498)的制备
使用100mg(2S)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-萘-1-基-丙酸(本例步骤A)，如实施例3(步骤D)产物的制备所述制备该化合物。所得沉淀残余物进一步经过反相制备型HPLC纯化。得到41mg最终化合物。
LC-MS：734.8(M+H)+，95％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.83-0.98(m，8H)，1.00-1.25(m，4H)，1.45-1.52(m，1H)，1.52-1.66(m，1H)，1.88-1.99(m，1H)，2.77-2.92(m，2H)，2.98-3.16(m，3H)，3.40-3.49(m，1H)，3.50-3.56(m，6H)，3.67-3.69(m，1H)，3.81-3.89(m，1H)，3.99-4.05(m，1H)，4.59(t，J＝6.0，1H)，6.75(d，J＝8.0，2H)，7.30-7.60(m，7H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.90(d，J＝7.8，1H)，8.23(d，J＝7.82H).
31P NMR(CD3OD)：δ2.71
实施例5：(2S，2S)-磷酸单-{6-(2-乙酰氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基}酯(PL-504)的制备
步骤A：(2S)-2-乙酰氨基-3，3-二苯基-丙酸的制备
向L-二苯基丙氨酸(100mg，0.4mmol)(Peptech Corp.)的5mL 1NNaOH与0.5mL饱和Na2CO3溶液(所得溶液pH 10)加入乙酰氯(0.5mmol)的5mL溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将碱性溶液用乙醚(10mL)萃取一次，水相用1N HCl酸化。用20mL EtOAc萃取两次，合并有机相，用50mL 1N HCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发得到油，固化得到70mg(60％)所需产物。这种粗中间体原样用于下一步。
步骤B：(2S，2S)-磷酸单-{6-(2-乙酰氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基}酯(PL-504)的制备
使用100mg(2S)-2-乙酰氨基-3，3-二苯基-丙酸(本例步骤A)，如实施例3(步骤D)产物的制备所述制备该化合物。得到最终产物，收率30％(30mg)。
LC-MS：689.3(M+H)+，95％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.77-1.04(m，9H)，1.10-1.17(m，1H)，1.23-1.49(m，1H)，1.46-1.57(m，1H)，1.78(s，3H)，1.88-1.99(m，1H)，2.80-2.92(m，2H)，2.92-3.08(m，2H)，3.63-3.75(m，1H)，3.79-3.95(m，1H)，4.00(m，1H)，4.34(d，J＝11.3，1H)，5.19-5.28(m，1H)，6.77-6.85(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.27-7.33(m，6H)，7.32-7.41(m，2H)，7.49-7.62(m，2H)，
31P NMR(CD3OD)：δ2.70
实施例6：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-3-氟-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-515)的制备
第一种方法：标题化合物的制备基于本发明的流程3。
步骤A：(1-{5-[(4-氨基-3-氟-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(X)(PL-337)的制备
在24℃下，将实施例1步骤F产物(0.624g，1mmol)溶于5mL MeCN。一次性加入SelectFluor 0.35g(1mmol)，搅拌1h。加入1mL水，将溶液直接注射到制备型反相HPLC中。收集产物，冻干，得到250mg(38％)白色固体。
LC-MS：643.3(M+H)+，99％纯
1H NMR(MeOD)：δ0.71-0.85(m 2H)，0.88(d，J＝6.3，6H)，0.91-0.96(m，2H)，1.21-1.29(m，1H)，1.41-1.52(m，1H)1.82-1.92(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，3.38-3.40(t，J＝5，1H)，3.49-3.52(m，5H)，4.28(d，J＝10，1H)，4.87(d，J＝10，1H)6.90(t，J＝8.3，1H)，7.20(m，2H)，7.28(m，3H)，7.33(m，3H)，7.39(m，4H).
步骤B：(1S，5S)-{1-[5-[(4-氨基-3-氟-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(二乙氧基-磷酰氧基)-己基氨甲酰基]-2，2-二苯基-乙基}-氨基甲酸甲基酯的制备
按照实施例1步骤G所述工艺，将步骤A产物用氯磷酸二乙酯磷酰化。收率157mg，68％。
LC-MS：779.3(M+H)+，95％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.82(m，1H)，0.92(d，J＝6.2，8H)，0.96(m，3H)，1.36(d，J ＝3.7，6H)，1.90(m，1H)，2.69(m，1H)，2.89(m，1H)，2.98(m，2H)，3.56(s，3H)，3.74(m，1H)，3.93(m，1H)，4.03(m，1H)，4.12(q，J＝7.5和14.8，4H)，4.32(d，J＝11.4，1H)，4.92(d，J＝11.4，1H)，6.90(t，J＝8.3，1H)，7.20(m，2H)，7.28(m，3H)，7.33(m，3H)，7.39(m，4H).
31P NMR(CD3OD)：δ1.65
步骤C：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-3-氟-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(XI)(PL-515)的制备
利用实施例1步骤G所述工艺进行去保护。收率101mg。
LC-MS：723.2(M+H)+，95％纯
1H NMR(CD3OD)：δ0.65-0.77(m，1H)，0.77-0.85(m，1H)，0.85-1.05(m，9H)，1.25-1.39(m，1H)，1.40-1.52(m，1H)，1.82-1.98(m，1H)，2.58-2.72(m，1H)，2.82-2.92(m，1H)，2.92-3.05(m，2H)，3.54(s，3H)，3.64-3.75(m，1H)，3.80-3.92(m，1H)，3.91-4.04(m，1H)，4.29(d，J＝11.4，1H)，7.19(t，J＝6.6，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.22-7.33(m，6H)，7.34-7.38(m，2H)，7.39-7.48(m，2H).
31P NMR(CD3OD)：δ2.74
第二种方法：标题化合物的制备基于本发明的流程4。
步骤A：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-461)的制备
将(2S)-2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸((实施例1，步骤E)0.9g，3mmol)在DMF(5mL)中用EDAC(1.7g，9mmol)和HOBt(1.2g，9mmol)活化。向该溶液加入1.17g(2S)-磷酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯二乙基酯(IX)(实施例3，步骤B)，将混合物搅拌3h。然后加入20g Amberlite XAD-2树脂，使珠粒浸泡10min。将珠粒转移至玻璃滤器，用蒸馏水(400mL)和200mL 1M NaHCO3充分洗涤。然后将珠粒用4×50mL MeOH洗涤，然后用EtOAc 200mL洗涤。蒸发有机相。使残余物吸附到硅胶上，穿过短的硅胶柱(EtOAc)，蒸发后得到2.4g(83％)白色固体。
NMR与实施例1步骤H相同。
步骤B：(1S，5S)-{1-[5-[(4-氨基-3-氟-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(二乙氧基-磷酰氧基)-己基氨甲酰基]-2，2-二苯基-乙基}-氨基甲酸甲基酯(XII)的制备
将上步A产物(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(0.555g，0.73mmol)溶于5mL MeCN。加入Selectfluor(0.26g，0.7mmol)，将混合物搅拌30min。混合物经过反相制备型HPLC纯化，冻干，得到278mg(48％收率)白色固体。
1H NMR与前项相同，见上第一种方法。
步骤C：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-3-氟-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(XIII，在这种具体情况下为化合物XI)(PL-515)的制备
制备这种衍生物的工艺如上方法去保护步骤所述。反相HPLC后得到139mg 70％。
1H NMR与前项相同，见上第一种方法。
实施例7：(2S，2S)-乙酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(PL-521)的制备
标题衍生物的制备基于本发明的流程5。
步骤A：(2S)-乙酸6-叔丁氧羰基氨基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(XIV，R1A＝CH3)的制备
向搅拌着的(1S)-{4-[(5-叔丁氧羰基氨基-1-羟甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1步骤D的中间产物(VII)，97mg，0.18mmol)的无水CH2Cl2(3mL)溶液加入N，N-二甲氨基吡啶(22mg，0.18mmol)和乙酸酐(0.014mL，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)，将有机层用水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。所得收率是定量的(100mg)。
LC-MS：586.2(M+H)+，95％纯
步骤B：(2S)-乙酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(XV，R1A＝CH3)的制备
如实施例15步骤B所述，从(2S)-乙酸6-叔丁氧羰基氨基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯制备该衍生物。黄色固体(66mg)无需纯化即可用于下一反应。
LC-MS：386.2(M+H)+，95％纯
步骤C：(2S，2S)-乙酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(XVI，R1A＝CH3)(PL-521)的制备
如实施例15步骤B所述，从(2S)-乙酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(步骤B产物)制备该衍生物。终产物经过快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2/8)混合物洗脱。得到黄色固体，收率70％(70mg)。
LC-MS：667.3(M+H)+，95％纯
1H NMR(丙酮-d6)：δ0.85-0.97(m，12H)，1.21-1.41(m，2H)，1.88-2.00(s，3H)，2.59-2.69(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，3.01-3.10(br s，1H)，3.45-3.60(s，3H)，3.70-3.80(m，1H)，3.93-4.00(m，1H)，4.00-4.11(m，1H)，4.38-4.45(d，J＝11.0，1H)，4.89-4.98(t，J＝10.0，1H)，5.43-5.58(br s，1H)，6.28-6.48(d，J＝8.9，1H)，6.72-6.83(d，J＝8.0，2H)，6.85-6.93(br s，1H)，7.12-7.22(t，J＝7.4，1H)，7.21-7.31(d，J＝7.0，4H)，7.31-7.45(m，5H)，7.48-7.57(d，J＝8.0，2H).
实施例8：(2S，2S)-烟酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(PL-520)的制备
步骤A：(2S)-烟酸6-叔丁氧羰基氨基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(XIV，R1A＝3-吡啶基)的制备
将(1S)-{4-[(5-叔丁氧羰基氨基-1-羟甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1步骤D的中间产物(VII)，130mg，0.24mmol)溶于无水DMF(1mL)，用0.066mL(0.48mmol)三乙胺处理，继之以EDC(120mg，0.65mmol)、HOBt(88mg，0.65mmol)和烟酸(27mg，0.22mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。产物用乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)萃取。分离有机相，用Na2SO4干燥，然后蒸发，得到200mg粗产物。该化合物经过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到澄清的油，收率100％(150mg)。
LC-MS：649.3(M+H)+，95％纯
1H NMR(丙酮-d6)：δ0.90-1.14(d，J＝5.9，6H)，1.31-1.42(m，2H)，1.48(s，9H)，1.51-1.55(m，2H)，1.59(s，9H)，1.62-1.69(m，1H)，1.72-1.83(m，1H)，3.00-3.11(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，3.19-3.27(m，1H)，4.15-4.24(m，1H)，4.35-4.44(t，J＝9.1，1H)，4.50-4.58(dd，J＝4.4和11.5，1H)，5.89-5.99(br s，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.70-7.77(d，J＝8.2，2H)，
7.80-7.87(d，J＝8.2，2H)，8.24-8.31(d，J＝7.3，1H)，8.75-8.82(m，1H)，8.82-8.88(m，1H)，9.12-9.18(br s，1H).
步骤B：(2S)-烟酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(XV，R1A＝3-吡啶基)的制备
将步骤A产物(2S)-烟酸6-叔丁氧羰基氨基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(150mg，0.23mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯(40mL)和NaOH 1M(40mL)(pH＝10)萃取。分离有机部分，用Na2SO4干燥，蒸发。残余物(100mg)无需进一步纯化即可用于下一反应。收率是定量的。
LC-MS：449.2(M+H)+，95％纯
步骤C：(2S，2S)-烟酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(PL-520)的制备
将步骤B产物(2S)-烟酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(100mg，0.22mmol)溶于无水DMF(2mL)，用0.062mL(0.45mmol)三乙胺处理，继之以EDC(100mg，0.56mmol)、HOBt(75mg，0.56mmol)和(2S)-2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸(56mg，0.19mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。产物用乙酸乙酯(40mL)和水(4OmL)处理。分离有机层，用Na2SO4干燥，然后蒸发得到160mg粗油。残余物经过快速色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2/8)混合物洗脱。得到标题化合物，为澄清的油，收率20％(25mg)。
LC-MS：730.2(M+H)+，95％纯
1H NMR(丙酮-d6)：δ0.80-0.97(m，9H)，0.97-1.13(m，2H)，1.26-1.40(m，1H)，1.40-1.57(m，1H)，2.61-2.73(m，1H)，2.86-2.98(m，2H)，3.00-3.17(m，2H)，3.45-3.59(s，3H)，3.91-4.00(m，1H)，4.24-4.34(m，1H)，4.34-4.47(m，2H)，4.90-4.99(t，J＝9.7，1H)，6.35-6.44(m，1H)，6.68-6.79(d，J＝7.9，1H)，6.91-7.00(br s，1H)7.13-7.22(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.35-7.48(m，4H)，7.49-7.64(m，2H)，7.75-7.84(m，1H)，8.25-8.36(m，1H)，8.76-8.88(br s，1H)，9.12-9.26(br s，1H).
实施例9：(2S，2S)-二甲氨基-乙酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(PL-534)的制备
步骤A：(2S)-二甲氨基-乙酸6-叔丁氧羰基氨基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(XIV，R1A＝(CH3)2NCH2-)的制备
使用N，N-二甲基甘氨酸，如实施例15步骤A所述，从(1S)-{4-[(5-叔丁氧羰基氨基-1-羟甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1步骤D中间产物(VII)得到该标题化合物。得到澄清的油，收率100％(150mg)。
LC-MS：629.3(M+H)+，95％纯
1H NMR(丙酮-d6)：δ0.81-0.95(d，J＝6.1，6H)，1.18-1.30(m，2H)，1.32-1.43(s，9H)，1.43-1.52(s，8H)，1.52-1.62(m，1H)，1.93-2.00(m，1H)，2.19-2.29(s，4H)，2.69-2.80(m，4H)，2.90-3.05(m，6H)，3.60-3.65(m，1H)，3.85-3.97(m，1H)，3.98-4.08(m，1H)，4.08-4.14(m，1H)，5.78-5.88(m，1H)，7.68-7.80(m，3H)，8.80-8.88(br s，1H).
步骤B：(2S)-二甲氨基-乙酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(XV，R1A＝(CH3)2NCH2-)的制备
如实施例15步骤B所述，从(2S)-二甲氨基-乙酸6-叔丁氧羰基氨基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯制备标题衍生物。终产物(100mg)原样用于下一步。
LC-MS：429.3(M+H)+，90％纯
步骤C：(2S，2S)-二甲氨基-乙酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(PL-534)的制备
如实施例15步骤C所述，从(2S)-二甲氨基-乙酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯制备该标题化合物。粗产物经过制备型LC纯化。得到最终化合物，收率10％(10mg)。
LC-MS：710.3(M+H)+，92％纯
1H NMR(丙酮-d6)：δ0.81-0.98(m，12H)，1.14-1.30(m，2H)，1.31-1.45(m，1H)，2.58-2.77(m，2H)，2.79-2.90(m，2H)，3.42-3.56(s，3H)，3.75-3.85(m，1H)，3.99-4.17(m，3H)，4.23-4.35(m，1H)，4.36-4.45(m，1H)，4.86-4.96(m，1H)，6.33-6.42(m，1H)，6.74-6.83(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，7.12-7.22(m，3H)，7.23-7.31(m，4H)，7.31-7.44(m，5H)，7.47-7.55(m，1H)，7.73-7.80(m，1H).
实施例10：(2S，2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(PL-530)的制备
步骤A：(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸6-叔丁氧羰基氨基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(XIV，R1A＝(CH3)2CHCH(NH2)-)的制备
使用(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸，如实施例15步骤A所述，从(1S)-{4-[(5-叔丁氧羰基氨基-1-羟甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1步骤D中间产物(VII))得到该标题化合物。粗产物经过快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)混合物洗脱。所得收率为100％(150mg)。
LC-MS：777.3(M+H)+，95％纯
1H NMR(丙酮-d6)：δ0.80-1.00(m，14)，1.13-1.28(s，2H)，1.30-1.44(s，11H)，1.45-1.56(s，10)，1.58-1.67(m，1H)，2.87-3.04(m，4H)，3.84-3.97(m，1H)，3.97-4.12(m，2H)，4.124.21(m，1H)，4.99-5.14(m，2H)，5.78-5.89(m，1H)，6.38-6.52(m，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.65-7.83(m，4H)，8.77-8.86(m，1H).
步骤B：(2S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(XV，R1A＝(CH3)2CHCH(NH2)-)的制备
如实施例15步骤B所述，从(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸6-叔丁氧羰基氨基-2-[(4-叔丁氧羰基氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(步骤A产物)制备该衍生物。以定量收率得到最终化合物(110mg)，无需纯化即可用于下一步。
LC-MS：577.3(M+H)+，90％纯
步骤C：(2S，2S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯的制备
如实施例15步骤C所述，从(2S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯(步骤B产物)得到标题化合物。得到澄清的油，收率86％(120mg)。
步骤D：(2S，2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(PL-530)的制备
在氮气氛下，向搅拌着的(2S，2S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-己基酯(步骤C，120mg，0.14mmol)的无水THF(8mL)溶液加入10％wt披钯活性碳(160mg)。使混合物在氢气氛和室温下反应过夜。将溶液过滤，披钯碳用THF(50mL)洗涤。蒸发溶剂，残余物(110mg)经过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到澄清的油，收率47％(47mg)。
LC-MS：796.4(M+H)+，95％纯
1H NMR(丙酮-d6)：δ0.84-0.97(m，12H)，0.97-1.08(m，2H)，1.27-1.43(m，3H)，1.49-1.62(m，4H)，1.80-1.93(m，1H)，1.94-2.00(m，1H)，2.36-2.46(m，1H)，2.58-2.74(m，2H)，2.86-2.96(m，3H)，2.99-3.10(m，2H)，3.46-3.52(s，3H)，3.52-3.60(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，3.95-4.04(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.37-4.44(m，1H)，4.89-4.97(m，1H)，5.40-5.48(m，1H)，6.30-6.40(m，1H)，6.76-6.83(d，J＝8.2，1H)，6.87-7.03(m，2H)，7.14-7.22(m，1H)，7.23-7.34(m，3H)，7.35-7.45(m，4H)，7.50-7.56(m，1H)，7.57-7.65(m，1H).
化合物的生物利用度
为了评估体内磷酸酯基团从假定化合物裂解的程度，对雄性Sprague-Dawley大鼠po(50mg/kg)给予PL-100、PL-462(基于PL-100)、PL-337和PL-515(基于PL-337)化合物，在给药后不同的时间间隔测量它们的血浆浓度。
PL-100是下式的活性成分(蛋白酶抑制剂)：
PL-337是下式的活性成分(蛋白酶抑制剂)：
已经显示这些活性成分有效对抗HIV-1天冬氨酸蛋白酶(美国专利No.6,632,816)。在对非突变型HIV-1毒株(NL4.3为野生型病毒)以及若干突变型毒株进行测试时，这些活性成分也呈现有力的抗病毒活性。
在不同的载体中制备所有供试物(PL-100、PL-462、PL-337和PL-515)，最终浓度为25mg/mL。载体组成如下：(1)20％乙醇；50％丙二醇；0.05％w/v吐温20和水(Mix)；(2)PBS缓冲液(PBS)。
按照50mg/kg的单一口服剂量，对雄性Sprague-Dawley大鼠给予供试物。每种物质测试三只大鼠。在给药后10、20、40、60、120、180和360分钟收集血样(0.2-0.3mL)。将所收获的血液离心，分离血浆。分离所得血浆，贮存在-70℃下。
处理血浆样品以及标准和质量控制样品，使蛋白质沉淀，然后用HPLC-MS分析PL-462、PL-100、PL-515和PL-337的存在。
表1
| 化合物 | PL-462(Ex.No.2) | PL-100(Ex.No.1-F) | PL-515(Ex.No.13) | PL-337(Ex.No.13-A) |
| 载体 | PBS | Mix | PBS | Mix |
| 大鼠数量 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 剂量(mg/Kg) | 50po | 50po | 50po | 50po |
| AUC(μg/hr*ml) | 0.816±0.295(PL-100，已检测) | 0.675±0.171 | 1.075±0.625(PL-337，已检测) | 1.180±0.196 |
| Cmax(nM) | 330±109 | 498±203 | 545±215 | 681±131 |
| Tmax(min) | 93±60 | 40±16 | 87±60 | 60±15 |
50mg/Kg PL-462＝43mg/Kg PL-100
50mg/Kg PL-515＝43mg/Kg PL-337
结果证明，PL-462和PL-515化合物可以在水溶液中口服递送。在血样中没有检测到作为水溶液递送的PL-462和PL-515，说明迅速代谢为PL-100和PL-337母体药物。
PL-462和PL-515的水溶液给药表明，PL-100和PL-337的递送等价于至略微优于PL-100和PL-337的非水性制剂。
基于这些结果，本发明描述的所有磷酸化化合物都将证明有相似的药动学性质。
选定化合物和相应HIV蛋白酶抑制剂(药物)的分配系数(LogP)如下：
表2
| 化合物 | LogP | 相应药物 | LogP |
| PL-461(或PL-462) | -1.2 | PL-100 | 3.6 |
| PL-515 | -0.75 | PL-337 | 3.8 |
LogP是按照标准方式测量的，首先将1mg化合物溶于各0.8mL的辛醇和磷酸盐缓冲液pH 7.4(0.04M KHPO4)。借助LC-MS检测各相中的化合物浓度。本试验证明化合物在生理性pH下的溶解度。所得LogP显示，化合物与相应药物相比是非常可溶的。
按照流程1、1A、2、3、4或5制备表3列举的化合物；更确切地如每一上列实施例所述。表3所列化合物的编号(Ex.No.)对应于上文提供的实施例编号。
表3：根据本发明的基于赖氨酸的化合物的结构
| 实施例号(PL-#) | X | Y | n | R1 | R2 | R3 | R6 | X’/Y’ | D，L，DLR，S，RS |
| 1(PL-461)2(PL-462)3(PL-507)4(PL-498)5(PL-504)6(PL-515)7(PL-521)8(PL-520)9(PL-534)10(PL-530) | 4-NH24-NH24-NH24-NH24-NH24-NH24-NH24-NH24-NH24-NH2 | HHHHH3-FHHHH | 4444444444 | (HO)2P(O)(NaO)2P(O)(HO)2P(O)(HO)2P(O)(HO)2P(O)(HO)2P(O)CH3CO3-吡啶基-CO(CH3)2NCH2CO(CH3)2CHCH(NH2)CO | (C6H5)2CH(C6H5)2CH奈基-2-CH2奈基-1-CH2(C6H5)2CH(C6H5)2CH(C6H5)2CH(C6H5)2CH(C6H5)2CH(C6ZH5)2CH | CH3O-COCH3O-COCH3O-CO4-吗啉-COCH3COCH3O-COCH3O-COCH3O-COCH3O-COCH3O-CO | 异-丁基异-丁基异-丁基异-丁基异-丁基异-丁基异-丁基异-丁基异-丁基异-丁基 | H/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/HH/H | S，SS，SS，SS，SS，SS，SS，SS，SS，SS，S |
Claims (81)
1、式I化合物：
及其药学上可接受的盐，
其中n是3或4，
其中X和Y是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，或者X和Y一起定义亚烷二氧基，选自式-OCH2O-的亚甲二氧基和式-OCH2CH2O-的亚乙二氧基，
其中R6选自1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，和在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基，
其中R3选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，和式R3A-CO-基团，其中R3A选自1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基，1至6个碳原子的烷氧基，四氢-3-呋喃氧基，-CH2OH，-CF3，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，吡咯烷基，哌啶基，4-吗啉基，CH3O2C-，CH3O2CCH2-，乙酰基-OCH2CH2-，HO2CCH2-，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-CH3OC6H4CH2-，CH3NH-，(CH3)2N-，(CH3CH2)2N-，(CH3CH2CH2)2N-，HOCH2CH2NH-，CH3OCH2O-，CH3OCH2CH2O-，C6H5CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，下式苯基
选自如下的吡啶甲基
选自如下的吡啶甲氧基
选自如下的取代的吡啶基
下式基团
其中X’和Y’是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，
其中R4和R5是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，和3至6个碳原子的环烷基，
其中R2选自式IV的二苯基甲基
式V的萘基-1-CH2-
式VI的萘基-2-CH2-
式VII的联苯甲基
和式VIII的蒽基-9-CH2-
其中R1是可裂解的单元，由此一旦所述单元的裂解，所述化合物能够释放蛋白酶抑制剂，其条件是R1不是H。
2、如权利要求1所定义的化合物，其中R1选自(HO)2P(O)和(MO)2P(O)，其中M是碱金属或碱土金属，和式R1A-CO-基团，其中R1A选自1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，环烷基烷基，在其环烷基部分具有3至6个碳原子，在其烷基部分具有1至3个碳原子，1至6个碳原子的烷氧基，-CH2OH，CH3O2C-，CH3O2CCH2-，乙酰基-OCH2CH2-，HO2CCH2-，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CHCH(NH2)-，HOCH2CH2NH-，CH3OCH2O-，CH3OCH2CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基-1，4-二氢-3-吡啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，下式苯基
选自如下的吡啶甲基
(2-吡啶甲基) (3-吡啶甲基) (4-吡啶甲基)
选自如下的吡啶甲氧基
(2-吡啶甲氧基) (3-吡啶甲氧基) (4-吡啶甲氧基)
选自如下的取代的吡啶基
(取代的2-吡啶基) (取代的3-吡啶基) (取代的4-吡啶基)
下式基团
其中X’，Y’，R4和R5是如权利要求1所定义的。
3、式II化合物：
及其药学上可接受的盐，
其中n是3或4，
其中X和Y是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，或者X和Y一起定义亚烷二氧基，选自式-OCH2O-的亚甲二氧基和式-OCH2CH2O-的亚乙二氧基，
其中R6选自1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，和在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基，
其中R3选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，和式R3A-CO-基团，其中R3A选自1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基，1至6个碳原子的烷氧基，四氢-3-呋喃氧基，-CH2OH，-CF3，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，吡咯烷基，哌啶基，4-吗啉基，CH3O2C-，CH3O2CCH2-，乙酰基-OCH2CH2-，HO2CCH2-，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-CH3OC6H4CH2-，CH3NH-，(CH3)2N-，(CH3CH2)2N-，(CH3CH2CH2)2N-，HOCH2CH2NH-，CH3OCH2O-，CH3OCH2CH2O-，C6H5CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，下式苯基
选自如下的吡啶甲基
选自如下的吡啶甲氧基
选自如下的取代的吡啶基
下式基团
其中X’和Y’是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，
其中R4和R5是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，和3至6个碳原子的环烷基，
其中R2选自式IV的二苯基甲基
式V的萘基-1-CH2-
式VI的萘基-2-CH2-
式VII的联苯甲基
和式VIII的蒽基-9-CH2-
其中R1是生理性可裂解的单元，由此一旦所述单元的裂解，所述化合物释放蛋白酶抑制剂，其条件是R1不是H。
4、如权利要求3所定义的化合物，其中R1选自(HO)2P(O)和(MO)2P(O)，其中M是碱金属或碱土金属，和式R1A-CO-基团，其中R1A选自1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，在其环烷基部分具有3至6个碳原子、在其烷基部分具有1至3个碳原子的环烷基烷基，1至6个碳原子的烷氧基，-CH2OH，CH3O2C-，CH3O2CCH2-，乙酰基-OCH2CH2-，HO2CCH2-，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CHCH(NH2)-，HOCH2CH2NH-，CH3OCH2O-，CH3OCH2CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基-1，4-二氢-3-吡啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，下式苯基
选自如下的吡啶甲基
(2-吡啶甲基) (3-吡啶甲基) (4-吡啶甲基)
选自如下的吡啶甲氧基
(2-吡啶甲氧基) (3-吡啶甲氧基) (4-吡啶甲氧基)
选自如下的取代的吡啶基
(取代的2-吡啶基)(取代的3-吡啶基)(取代的4-吡啶基)
下式基团
其中X’、Y’、R4和R5是如权利要求1所定义的。
5、如权利要求3或4所定义的化合物，其中R6是异丁基，n是3。
6、如权利要求3或4所定义的化合物，其中R6是异丁基，n是4。
7、如权利要求6所定义的化合物，其中R1是(HO)2P(O)或(NaO)2P(O)。
8、如权利要求6所定义的化合物，其中R1选自CH3CO、3-吡啶基-CO、(CH3)2NCH2CO和(CH3)2CHCH(NH2)CO。
9、如权利要求7所定义的化合物，其中R3选自CH3CO、CH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-吡啶基-CO、4-吡啶基-CO和4-吗啉-CO。
10、如权利要求8所定义的化合物，其中R3选自CH3CO、CH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-吡啶基-CO、4-吡啶基-CO和4-吗啉-CO。
11、如权利要求9所定义的化合物，其中X是4-NH2，且Y是H或F。
12、如权利要求10所定义的化合物，其中X是4-NH2，且Y是H或F。
13、如权利要求11所定义的化合物，其中R2选自式IV的二苯基甲基，式V的萘基-1-CH2-，式VI的萘基-2-CH2-，式VII的联苯甲基和式VIII的蒽基-9-CH2-。
14、如权利要求12所定义的化合物，其中R2选自式IV的二苯基甲基，式V的萘基-1-CH2-，式VI的萘基-2-CH2-，式VII的联苯甲基和式VIII的蒽基-9-CH2-。
15、如权利要求13所定义的化合物，其中R2选自式IV的二苯基甲基，式V的萘基-1-CH2-和式VI的萘基-2-CH2-。
16、如权利要求14所定义的化合物，其中R2选自式IV的二苯基甲基，式V的萘基-1-CH2-和式VI的萘基-2-CH2-。
17、如权利要求15所定义的化合物，其中X’和Y’是H。
18、如权利要求16所定义的化合物，其中X’和Y’是H。
19、式IIa化合物：
及其药学上可接受的盐，
其中X和Y是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，或者X和Y一起定义亚烷二氧基，选自式-OCH2O-的亚甲二氧基和式-OCH2CH2O-的亚乙二氧基，
其中X’和Y’是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，
其中n、R1、R3、R4、R5和R6是如权利要求1所定义的。
20、如权利要求19所定义的化合物，其中R1是如权利要求2所定义的。
21、如权利要求19或20所定义的化合物，其中R6是异丁基。
22、如权利要求21所定义的化合物，其中n是4。
23、如权利要求22所定义的化合物，其中R1是(HO)2P(O)或(NaO)2P(O)。
24、如权利要求22所定义的化合物，其中R1选自CH3CO、3-吡啶基-CO、(CH3)2NCH2CO和(CH3)2CHCH(NH2)CO。
25、如权利要求23所定义的化合物，其中R3选自CH3O-CO、CH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-吡啶基-CO、4-吡啶基-CO和4-吗啉-CO。
26、如权利要求24所定义的化合物，其中R3选自CH3O-CO、CH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-吡啶基-CO、4-吡啶基-CO和4-吗啉-CO。
27、如权利要求25所定义的化合物，其中X是4-NH2，且Y是H或F。
28、如权利要求26所定义的化合物，其中X是4-NH2，且Y是H或F。
29、如权利要求25所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H，X’是H，Y’是H，且R3是CH3O-CO。
30、如权利要求29所定义的化合物，其中R1是(HO)2P(O)。
31、如权利要求29所定义的化合物，其中R1是(NaO)2P(O)。
32、如权利要求25所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是3-F，X’是H，Y’是H，且R3是CH3O-CO。
33、如权利要求32所定义的化合物，其中R1是(HO)2P(O)。
34、如权利要求32所定义的化合物，其中R1是(NaO)2P(O)。
35、如权利要求25所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是CH3CO。
36、如权利要求35所定义的化合物，其中R1是(HO)2P(O)。
37、如权利要求35所定义的化合物，其中R1是(NaO)2P(O)。
38、如权利要求25所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是4-吗啉-CO。
39、如权利要求26所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H，X’是H，Y’是H，且R3是CH3O-CO。
40、如权利要求39所定义的化合物，其中R1是3-吡啶基-CO。
41、如权利要求39所定义的化合物，其中R1是(CH3)2NCH2CO。
42、如权利要求39所定义的化合物，其中R1是(CH3)2CHCH(NH2)CO。
43、如权利要求39所定义的化合物，其中R1是CH3CO。
44、如权利要求26所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是3-F，X’是H，Y’是H，且R3是CH3O-CO。
45、如权利要求44所定义的化合物，其中R1是3-吡啶基-CO。
46、如权利要求44所定义的化合物，其中R1是(CH3)2NCH2CO。
47、如权利要求44所定义的化合物，其中R1是(CH3)2CHCH(NH2)CO。
48、如权利要求26所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是CH3CO。
49、如权利要求26所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是4-吗啉-CO。
50、式IIb化合物：
及其药学上可接受的盐，
其中X和Y是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，或者X和Y一起定义亚烷二氧基，选自式-OCH2O-的亚甲二氧基和式-OCH2CH2O-的亚乙二氧基，
其中X’和Y’是相同或不同的，选自H，1至6个碳原子的直链烷基，3至6个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，-NO2，-NR4R5，-NHCOR4，-OR4，-SR4，-COOR4，-COR4和-CH2OH，
其中n、R1、R3、R4、R5和R6是如权利要求1所定义的。
51、如权利要求50所定义的化合物，其中R1是如权利要求2所定义的。
52、如权利要求50或51所定义的化合物，其中R6是异丁基。
53、如权利要求52所定义的化合物，其中n是4。
54、如权利要求53所定义的化合物，其中R1是(HO)2P(O)或(NaO)2P(O)。
55、如权利要求53所定义的化合物，其中R1选自CH3CO、3-吡啶基-CO、(CH3)2NCH2CO和(CH3)2CHCH(NH2)CO。
56、如权利要求54所定义的化合物，其中R3选自CH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-吡啶基-CO、4-吡啶基-CO和4-吗啉-CO。
57、如权利要求55所定义的化合物，其中R3选自CH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-吡啶基-CO、4-吡啶基-CO和4-吗啉-CO。
58、如权利要求56所定义的化合物，其中X是4-NH2，且Y是H或F。
59、如权利要求57所定义的化合物，其中X是4-NH2，且Y是H或F。
60、如权利要求56所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是CH3O-CO。
61、如权利要求56所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是CH3CO。
62、如权利要求56所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是4-吗啉-CO。
63、如权利要求60所定义的化合物，其中该萘基是萘基-2-CH2。
64、如权利要求63所定义的化合物，其中Y是H，且R1是(HO)2P(O)。
65、如权利要求62所定义的化合物，其中该萘基是萘基-1-CH2。
66、如权利要求65所定义的化合物，其中Y是H，且R1是(HO)2P(O)。
67、如权利要求57所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是CH3O-CO。
68、如权利要求57所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是CH3CO。
69、如权利要求57所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H或3-F，X’是H，Y’是H，且R3是4-吗啉-CO。
70、如权利要求69所定义的化合物，其中该萘基是萘基-1-CH2。
71、式IIc化合物：
及其药学上可接受的盐，
其中n、X、Y、X’、Y’、R1、R3、R4、R5和R6是如权利要求1所定义的。
72、如权利要求71所定义的化合物，其中R1是如权利要求2所定义的。
73、如权利要求71或72所定义的化合物，其中R6是异丁基。
74、如权利要求73所定义的化合物，其中n是4。
75、如权利要求74所定义的化合物，其中R1是(HO)2P(O)或(NaO)2P(O)。
76、如权利要求74所定义的化合物，其中R1选自CH3CO、3-吡啶基-CO、(CH3)2NCH2CO和(CH3)2CHCH(NH2)CO。
77、药物组合物，包含至少一种如权利要求1、3、19、50或71任意一项所定义的化合物，其药学上可接受的盐或组合，和药学上可接受的载体。
78、至少一种如权利要求1、3、19、50或71任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐或组合的用途，用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
79、治疗或预防HIV感染的方法，包括对有需要的哺乳动物给予至少一种如权利要求1、3、19、50或71任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐或组合。
80、至少一种如权利要求1、3、19、50或71任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐或组合的用途，用于治疗或预防有此需要的哺乳动物的HIV感染。
81、用于治疗或预防HIV感染的如权利要求1、3、19、50或71任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐或组合。
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