CN1146201A - 用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺衍生物 - Google Patents

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F·G·萨利图洛
D·D·戴宁格
M·A·默考
P·M·诺瓦克
G·R·比塞蒂
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Abstract

本发明涉及一类新的磺胺，它们是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一优选实施方案中，本发明涉及一类新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，其特征在于它们具有特定的结构和理化性质。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物尤其适用于抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性，从而能够被用作对付HIV-1和HIV-2病毒的抗病毒剂。本发明还涉及利用本发明化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法以及利用本发明化合物和组合物治疗病毒感染的方法。

Description

用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺衍生物
本发明涉及一类新的磺胺，它们是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一优选实施方案中，本发明涉及一类新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，其特征在于它们具有特定的结构和理化性质。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物尤其适用于抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性，从而能够被用作对付HIV-1和HIV-2病毒的抗病毒剂。本发明还涉及利用本发明化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法以及利用本发明化合物和组合物治疗病毒感染的方法。
人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(“艾滋病”)-一种其特征是免疫系统，尤其是CD4+T-细胞遭到破坏，伴随着易于遭受偶发性感染的疾病-及其前身艾滋病相关综合征(ARC)-一种其特征是具有持续性全身淋巴结病、发烧和体重减轻等症状的综合征-的致病剂。
象其它几种逆病毒一样，HIV编码产生的一种蛋白酶在形成感染性病毒体所必需的一过程中进行了转录后前体多肽的切割(S.Crawforel等，“A Deletion Mutation in the 5′part of the pol Gene ofMoloney Murine Leakemia Virus Blocks Proteolvtie Processing of thegag and pol polyproteins”，J.Virol.，53，P899(1985))。这些基因产物包括pol和gag，前者编码病毒体RNA依赖性DNA聚合酶(逆转录酶)、核酸内切酶、HIV蛋白酶，后者编码病毒体核心蛋白(H.Toh等人，“Close Structural Resemlbance Between Putative Polymerase ofa Drosophila Transposable Genetci Elemert 17.6 and pol gene Productof Molopey Murine Leukemia Virus”，EMBO J.4，P 1267(1985)；L.H.Pearl等人，“A Structural Model for the Retroviral Proteases”，Na-ture，PP 329-351(1987)；M.D.Power等，“Nucleotide Sequence ofSRV-l，a Type D Simian Acquired Immune Deficiency SvndromeRetrovirus”，Sciencc，231，P1567(1986))。
针对HIV复制周期的各个阶段已设计出大量合成抗病毒剂。这些制剂包括阻止病毒与CD4 +T-淋巴细胞结合的化合物(如可溶性CD4)和通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒繁殖的化合物(如di-danosine和zidovudine(AZT))以及抑制病毒DNA结合到细胞DNA中的化合物(M.S.Hirsh和R.T.D＇Agulia，“Therapy for Human Im-munocl eficiency Virus infection”，N.Eng.J.Med.，328，P1686(1993))。但是，这些制备主要是针对病毒复制的早期，不能抑制慢性感染细胞中感染性病毒体的产生。而且，按有效量服用部分这些制剂后导致细胞毒性和不良副作用，如贫血和骨髓机能减退。
最近，抗病毒药物设计的焦点转为创造通过干扰病毒多聚蛋白前体的加工以抑制感染性病毒体的形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的复制所必需的蛋白酶的作用(Kohl，N.E.等，“Active HIV Protease is Requird for Viral Infectivity”，Proc.Natl.A-cad.Sci.USA.，85，P 4686(1988))。利用肽抑制剂已证实HIV蛋白酶抑制的抗病毒效力。但是，该肽化合物通常为复杂大分子，因此显示出较差的生物利用度，且通常不能口服给药。因此，仍然需要有能有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，以用作治疗和预防慢性和急性病毒感染的药物。另外，由于这些化合物与前面所述的抗病毒剂分别作用于病毒生命周期的不同阶段，因此当将这些不同化合物组结合给药时将会提高治疗效力。
本发明提供了一类新的化合物及其可作药用的衍生物，它们可用作天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。这些化合物可单独使用或与其它治疗剂或预防剂，如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗等结合使用，用于治疗或预防病毒感染。
按照一优选实施方案，本发明化合物可抑制HIV病毒在人CD4 +细胞(包括T-细胞)、单核细胞(包括巨噬细胞和)以及其它容纳细胞中复制。这类化合物可用于预防或治疗由HIV-l和相关病毒引起的感染，这类病毒可导致无症状感染、艾滋病相关性综合症(“ARC”)、获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)或类似的免疫系统疾病。
本发明的一个主要目的是要提供一类新的作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺。这类新的磺胺由式I和式II表示
Figure A9519247300241
其中：
每一Z选自-N(D)SO2E；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；-Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自：H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2CO-N(R2)(R2)、-NR2-CO-OR2和-CO-N(R2)(R2)；-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；
每一Het独立选自：C3-C7环烷基；C5-C7环烷烯基；C6-C10芳基；与杂环稠合的苯基；及杂环；且其中所述Het中的任何成员可被选自以下基团的1个或多个取代基任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-D、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、-R6、-O-R6、C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一D和D′独立选自：R6；-N(R2)(R2)；C1-C6烷基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6-S-R6和R6的一个或多个基团任意取代；C2-C4链烯基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6和R6的一个或多个基团任意取代；C3-C6环烷基，它可被R6任意取代或与其稠合；及C5-C6环链烯基，它可被R6任意取代或与其稠合；
每一E和E′独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代
每一R1均独立选自：-C(O)、-S(O)2、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；
每一R2独立选自：H、-R6和可被R6任意取代的C1-C4烷基；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中除H外任何该R3可被一个或多个下列取代基取代：-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2；
每一R4独立选自OR2、C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一R5独立选自H和C1-C3烷基；
每一R6独立选自芳基、碳环和杂环，其中所述碳环或杂环可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-R5、-R5-OH、-CN、-CO2R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3；
每一n独立为1或2；
m为选自1、2和3的整数；
p为选自0和1的整数；
每一G和G＇独立选自H2和O；
每一x和x′独立选自H；-OH；-NH2；-SH；D；卤素，且如果x和x′结合在一起，则为氧；
每一y独立选自H和D。
本发明的第二个目的是提供含有式I和II磺胺的药物组合物，制备这些磺胺的方法，以及它们作为天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的应用。
本发明的第三个目的是提供利用本发明化合物和组合物治疗病毒性疾病，尤其是HIV相关性疾病的方法。
为了使这里所述的本发明被更全面地理解，下面进行了详细说明。在本说明书中，使用了以下缩写：命名      试剂或片段Ac        乙酰基Me        甲基Et        乙基Bn        苄基Tritvl    三苯基甲基Asn       D-或L-天冬酰胺Ile       D-或L-异亮氨酸Phe       D-或L-苯丙氨酸Val       D-或L-缬氨酸Boc       叔丁氧羰基Cbz       苄氧羰基Fmoc      9-芴基甲氧羰基DCC       二环己基碳化二亚胺DIC       二异丙基碳化二亚胺EDC       1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐HoBt      1-羟基苯并三唑HOSu      1-羟基琥珀酰亚胺TFA       三氟乙酸DIEA      二异丙基乙胺DBU       1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯EtOAC     乙酸乙酯t-Bu      叔丁基iBu       异丁基DMF       二甲基甲酰胺THP       四氢吡喃THF       四氢呋喃DMSO      二甲基亚砜
本文中还使用了如下术语：
除非特别说明，所用术语“-SO2-”和“-S(O)2-”指砜或砜衍生物(即两个附属基团与S相连)，而不是指亚磺酸酯。
术语“烷氧基”指烷基醚残基，其中术语“烷基”的定义同上。这类烷基醚残基的例子包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“烷基”，单独地或与其它术语组合，均指直链或支链饱和脂族烃残基，它含有特定数目的碳原子，或其碳原子的数目未被限定，优选含1-10个碳原子，更优选含1-5个碳原子。烷基残基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。
术语“链烯基”，单独地或与其它术语组合，指直链或支链单-或多-不饱和脂族烃残基，其含有的碳原子数目被限定或未被限定，优选含2-10个碳原子，更优选含2-6个碳原子、链烯基的例子包括，但不限于乙烯基、E-和Z-丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E，E-、E，Z-、Z，E-和Z，Z-己二烯基等。
术语“抗病毒剂”或“抗逆病毒剂”指具有抑制病毒活性的化合物或药物。它们包括逆转录酶抑制剂(包括核苷和非核苷类似物)和蛋白酶抑制剂。优选的蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。核苷类似物逆转录酶抑制剂的例子包括，但不限于齐多夫定(AZT)、二脱氧胞苷(ddc)、二脱氧肌苷(ddI)、stavudine(d4T)、3TC、935u83、1592u89和524W91。非核苷类似物逆转录酶抑制剂的例子包括，但不限于TIBO、delavirdine(u90)和nevirapine。HIV蛋白酶抑制剂的例子包括，但不限于saquinavir(Ro31-8959)、L-735、524、ABT53B(A80538)、AG1341、xM412、xM450、BMS186318和CPG53，437。
术语“芳基”，单独地或与其它术语组合在一起，指含有一定数目碳原子的脂族碳环残基(如苯基或萘基)，优选含6-14个碳原子，更优选含6-10个碳原子。芳基残基的例子包括，但不限于苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、薁基、芴基、蒽基等。
术语“骨架”指本申请图中所示的本发明化合物的结构表示。
术语“碳环”指稳定的非芳族3-8元碳环，它们可为饱和、单不饱和或多不饱和。该碳环可与桥环碳原子相连，形成稳定结构。优选碳环含5-6个碳原子。
术语“杂环”指稳定的3-7元单环或8-11元双环杂环，它们为饱和或不饱和环，且当为单环时它可被任意苯并稠合。每一杂环均由一个或多个碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子组成。术语“氮和硫杂原子”包括任何氧化形式的氮和硫和任何碱性氮的季铵化形式。另外，任何环氮或碳原子可被式I和式II中所定义的R2取代基任意取代。该杂环可被桥环碳原子或杂原子相连，导致稳定结构的产生。优选的杂环包括5-7元单环和8-10元双环杂环。优选的上述杂环包括：苯并咪唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基、全氢哒嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、呱啶基、吡喃基、吡唑啉基、呱嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、β-咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃基、硫代吗啉基砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代呱啶基、氧代吡咯烷基、氧化氮杂卓基、氮杂基、异恶唑基、异噻唑基、呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻二唑基、间二氧杂环戊烯基、dioxinyl、oxathi-olyl、苯并间二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊二烯基、噻吩基、四氢噻吩基、四氢噻吩砜基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢呋喃基二氢呋喃基、四氢吡喃基二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃呋喃基和四氢吡喃基呋喃基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘残基。
术语“HIV蛋白酶”和“HIV天冬氨酰蛋白酶”可交替使用，指由1型或2型人免疫缺陷病毒编码的天冬氨酰蛋白酶。在本发明的一优选实施方案中，这些术语指1型人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶。
无论是否冠以术语“任意”，术语“取代”以及本发明通式中所含有的取代均指给定结构中的一个或多个氢原子被一特定取代基所代替。当一给定结构中一个以上的位置可被选自某一特定组的一个以上的取代基取代时，对于每一位置该取代基可相同或不同(例如残基-N(R2)(R2)或-苯基-R7)。通常，当该结构可被任意取代时，优选0-3个取代基，更优选0-1个取代基。最优选的取代基是那些与未取代的化合物相比能够在受纳的哺乳动物细胞或永久的哺乳动物细胞系中增强蛋白酶抑制活性或细胞内抗病毒活性，或者能够通过增强溶解特征或通过增强药物动力学而增强可输送性的取代基。其它更优选的取代基包括表1-8所示化合物中使用的取代基，最优选的取代基包括表1、5、6和7的化合物中使用的取代基。
当使用术语“R2”作为两个残基之间的连接基团时，它不包括H。
术语“-苯基-R7”指带有R7的苯基，相同或不同的R7位于每一游离位管，而且可设想通过苯环上多个R7取代基的连接而形成多环系统。优选一特定苯基中0-3个R7不为H。除H外，还优选R7为-OH、-OCH3、-NH2、-NO2和CN。优选该环系统为单环或双环，并且可为碳环或任意含有一个或多个杂原子，如N、O或S，优选的环系统包括苯异咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、硫茚基、噻唑基和三唑基。
术语“有效药量”指单独治疗或与其它药剂结合治疗时能够有效地治疗患者HIV感染的量。术语“治疗”在这里指减缓某一具体疾病的症状或改善与某一特定疾病相关的可测参数。具体地，对于HIV，利用本发明的化合物和组合物进行有效治疗将导致与HIV相关的可测参数的改善。术语“有效预防量”指能够有效防止HIV感染患者的量。这里所用的术语“患者”指哺乳动物，包括人。
术语“可作药用的载体或辅助剂”指能够与本发明的化合物一起给患者服用且不破坏其药理活性的载体或辅助剂，而且当以足以输送治疗量的抗逆病毒剂的剂量给药时它们无毒。
本发明化合物(包括式I和式II化合物)被定义为包括其可作药用的衍生物或前药。“可作药用的衍生物或前药”意指本发明化合物可作药用的盐、酯、酯盐或其它衍生物，在给患者服用后它们能够(直接或间接)提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。尤其优选的是当给哺乳动物服用后能够提高本发明化合物的生物可利用性(如让口服给药的化合物更易于被吸收进血液)或能够增强亲本化合物向生物空间(如脑或淋巴系统输送的衍生物和前药。
本发明化合物的可作药用的盐包括由可作药物的无机和有机酸和碱产生的盐。合适的酸的例子有：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。草酸等其它酸，虽然它们本身不可作药用，但可用于制备作为获得本发明化合物或其可作药用的酸加成盐的中间体的盐。
得自合适碱的盐包括碱金属(如钠)盐、碱土金属(如镁)盐、铵盐和N-(C1-4烷基)4+盐。
术语“硫代氨基甲酸盐”指含有官能团N-SO2-O的化合物。
术语“如果x和x′共同为氧”指带有x和x′的碳上形成的羰基。当x和x′均为同一碳原子上的成对的取代基时，如果一个为-OH，则另一个为H。
本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此可出现外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和各个非对映体。这些化合物的所有这类异构形式均包括在本发明中。每一立体碳可为R或S构型。
虽然本申请中所列举的具体化合物可能是某一具体的立体化学构型，但在任一给定的手性中心具有相反立体化学构型的化合物以及其混合物也都包括在本发明的范围内。
只有那些导致形成稳定化合物的取代基的组合或变化适合于本发明。术语“稳定”指化合物的稳定性应足以保证它能够按现有技术中的熟知方法进行制造和给哺乳动物服用。在无水分或其它化学反应条件下该化合物通常能在40℃或低于40℃的温度下稳定至少一周。
本发明化合物也可以得自无机酸或有机酸的盐的形式使用。这类酸式盐的例子有：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、亚硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明也预想到所公开化合物中任何碱性含氮基团的季铵化。碱性氮原子可被本领域普通技术人员熟知的任何试剂季铵化，这类试剂包括，例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸烷基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳烷基卤化物，包括苄基、苯乙基溴。通过这种季铵化可获得水或油溶性或分散性产物。
本发明新的磺胺为式I和式II化合物：其中：
每一Z选自-N(D)SO2E；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；-Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自：H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2CO-N(R2)(R2)、-NR2-CO-OR2和-CO-N(R2)(R2)；-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取代；羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO--N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；
每一Het独立选自：C3-C7环烷基；C5-C7环烷烯基；C6-C10芳基；与杂环稠合的苯基；及杂环；且其中所述Het中的任何成员可被选自以下基团的1个或多个取代基任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n、D、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2-R6、-O-R6、C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一D和D＇独立选自：R6；-N(R2)(R2)；C1-C6烷基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6-S-R6和R6的一个或多个基团任意取代；C2-C4链烯基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6和R6的一个或多个基团任意取代；C3-C6环烷基，它可被R6任意取代或与其稠合；及C5-C6环链烯基，它可被R6任意取代或与其稠合；
每一E和E′独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；
每一R1均独立选自：-C(O)、-S(O)2-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；
每一R2独立选自：H、-R6和可被R6任意取代的C1-C4烷基；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中除H外任何该R3可被一个或多个下列取代基取代：-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n--N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2；
每一R4独立选自OR2、C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(D)(D和-C(O)N(H)D；
每一R5独立选自H和C1-C3烷基；
每一R6独立选自芳基、碳环和杂环，其中所述碳环或杂环可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-R5、-R5、-R5、-OH、-CN、-CO2R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3；
每一n独立为1或2；
m为选自1、2和3的整数；
p为选自0和1的整数；
每一G和G′独立选自H2和O；
每一x和x′独立选自H；-OH；-NH2；-SH；D；卤素，且如果x和x′结合在一起，则为氧；
每一Y独立选自H和D。
除非特别说明，术语“如式I或式II中所定义的可变基团”或该术语的任何等同物均指上面直接显示的定义。另外，当未对某一给定的可变基团的具体定义进行解释时，则该定义与上面直接显示的式I或式II的定义相同。
优选的式I化合物包括其中G或G＇或二者均为氧的化合物。更优选的是，当G或G′或二者均为氧(即与它们所连接的碳形成羰基)时，与羰基相连的碳原子上的X和X′独立选自H、OH、F或共同为氧。优选式I化合物在其结构骨架中含有1-4个羰基，更优选含1-3个羰基。
其它其优选的式I和式II化合物为其中E′选自-Het和-R2-Het的化合物。更优选E＇选自下列基团：-苯基-R7；碳环；杂环，它可被-NHAC、烷基、烷氧基、-OH和CF3任意取代；和可被Het任意取代的C1-C6烷基。其中Het可被-NH-C(O)-C1-C3烷基、-O-、C1-C6烷基、烷氧基、-OH和CF3任意取代，且其中R7选自下列基团：H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-NO2、卤素和-CF3。最优选E′选自下列基团：-苯基-R7。优选R7选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2和-NO2。最优选R7为-NH2、-OH和-OCH3。除非另外说明，术语“R7”指上述定义。
其它优选的式I化合物包括具有结构式IV、VI、VII、C和CI的化合物：
式IV：
式VI：
Figure A9519247300342
式VII：
式C：
式CI：其中可变基团的定义同式I，不同的是式C中Z选自下列基团：-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；-Het和-N(D)-Het。最优选的式I化合物是式VI、VII和C化合物。
优选的式IV化合物是具有一个或多个定义如下的可变基团的化合物：
每一D和D＇独立选自C1-C6烷基，它可被R6任意取代；
每一E和E′独立选自C5-C6芳基，它可被R4任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
每一Z独立选自-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和Het；
每一Het独立选自C6-C10芳基和5-10元饱和或不饱和杂环，其中每一Het可被一个或多个相同或不同的下列基团任意取代：-OR2、R2、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(R2)(R2)和-S(O)n-R6；
每一X和X′独立选自H、-OH，且最优选的是X和X′共同为氧；
每一A独立选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基；
每一R1独立选自-C(O)-和-O-C(O)-。
优选的式VI化合物包括具有一个或多个定义如下的可变基团的化合物：
每一D和D＇独立选自可被R6任意取代的C1-C6烷基；
每一X和X′独立选自H、OH、且如果X和X′结合在一起则为氧；
每一E′独立选自可被R4任意取代的C5-C6芳基；
每一R1选自-C(O)-和-O-C(O)-；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
每一Z选自-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和-Het；
每一Het独立选自C6-10芳基的5-10元饱和或不饱和杂环，且其中任一Het可被一个或多个、相同或不同的下列基团任意取代；-OR2、R2、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)-N(R2)(R2)和-S(O)n-R6；且
每一A选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基。
其它优选的式VI化合物包括式CIII化合物：
Figure A9519247300361
其中可变基团的定义同上述式I化合物。优选的式CIII化合物包括含有一个或多个定义如优选的式VI化合物的可变基团的化合物。另外，优选的式CIII化合物包括具有式LVIIa的化合物：其中A选自被-N(R2)-CO-N(R2)(R2)或-N(R2)-C(O)-O-R2取代的-R1-Het和-R1-C1-C6烷基；R1选自-C(O)-和-C(O)-；且其它可变基团的定义同上述式I化合物。对于式LVIIa化合物，优选的A包括-R1-苯基-R7、-R1-杂环和-Val-R1-R2。更优选的A包括：
Figure A9519247300372
式LVIIa化合物中的D和D’优选包括可被R6任意取代的C1-C6烷基。
优选的式CIII化合物也包括具有式LVIIb的化合物：
Figure A9519247300373
其中Z选自下列基团： 且其中R8选自R2、-N-C(O)-O-R2和-N-C(O)-R2；R9选自R2、-C(O)-O-R2和-C(O)-R2，且R2的定义同式I化合物。
对于式LVIIIb化合物，优选D和D＇为可被R6任意取代的C1-C6烷基。
优选的式VII化合物包括具有一个或多个定义如下的可变基团的化合物：
第一D和D＇为可被R6任意取代的C1-C6烷基；
G为H2；
每一X和X′独立选自H；OH；及当X和X′结合在一起时为氧；
每一E＇独立选自可被R4任意取代的C5-C6芳基；
每一R1选自-C(O)-和-O-C(O)-；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
每一Z选自-N(H)Het；N(H)A；-N(D)SO2E；-N(D)A和-Het；更优选-N(D)SO2E或-N(H)Het；
每一Het独立选自C6-C10芳基和5-10元饱和或不饱和杂环，且其中任一Het可被一个或多个、相同或不同的下列基团任意取代：-OR2、R2、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(R2)(R2)和-S(O)n-R6；且
每一A选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基。
其它优选的式VII化合物为具有式CIV结构的化合物：其中可变基团的定义同上述式VII化合物。
再一组优选的式VII化合物是具有式LXII结构的化合物：其中可变基团的定义同上述式I化合物，且R7选自下列基团：H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN-、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。优选的式LXII化合物包括具有一个或多个定义的如优选的式VII化合物的可变基团的化合物。
优选的式C化合物包括每一Z选自下列基团：-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和-Het；且一个或多个可变基团的定义同优选的式VI化合物的化合物。
更优选的式C化合物包括其中G为H2、X为-OH或H且X′为-OH或H的化合物。
优选的式CI化合物包括其中X为被R6取代的C1烷基、D＇为可被R6任意取代的C1-C4烷基的化合物。最优选其中X为苄基、D′为i-BU或环戊基甲基的化合物。
优选的式II化合物包括其中与携带Z的骨架碳原子相邻的碳原子上的X和X′共同为氧的化合物。另一类优选的式II化合物是具有式VIII结构的化合物：其中可变基团的定义同上述式II化合物。
优选的式VIII化合物包括其中一个或多个可变基团定义如下的化合物：在携带Z的骨架碳上，X为H且X′为D；在与N-Y邻接的骨架碳上，X和X′独立选自D，优选C1-C6烷基和H，最优选均为H；Y选自D，优选C1-C6烷基和H；E为C6-C10芳基，它可被一个或多个、相同或不同的下列基团任意取代：-OH、-OCH3和-NH2，且Z选自(3S)-THF-OC(O)NH-或5-C(1，3-二恶烷基)、OC(O)NH-。
其它优选的式VIII化合物是具有式CV结构的化合物：
Figure A9519247300401
其中可变基团的定义同式II化合物。优选的式CV化合物包括其中X和Y独立选自H或可被R6任意取代的C1-C6烷基；且Z选自-N(H)(A)或-N(D)(A)的化合物。
优选的本发明式I和式II的磺胺包括表1-8中所示的具体化合物。优选表1、5、6和7中所示的化合物。虽然在这些表中特定的-苯基-R＇7可变基团均被具体化，但本发明明确地包括具有上面所定义的任何-苯基-R7的具体化合物。在这些化合物中优选至少三个、更优选4个R7取代基为H。
下面总结了各表的内容：
表1：优选的式CIII化合物
表2：优选的式LVIIb化合物
表3：优选的式CV化合物表4：优选的式IV化合物
表5：优选的式LXII化合物
表6：优选的式CIV化合物
表7：优选的式C化合物
表8：优选的式CI化合物
        表1
Figure A9519247300411
Figure A9519247300412
Figure A9519247300431
Figure A9519247300441
Figure A9519247300451
Figure A9519247300461
Figure A9519247300471
Figure A9519247300481
        表2
Figure A9519247300491
Figure A9519247300492
Figure A9519247300501
Figure A9519247300521
Figure A9519247300531
Figure A9519247300551
            表3
Figure A9519247300561
           表4
Figure A9519247300581
     表5
Figure A9519247300602
Figure A9519247300621
         表6
Figure A9519247300641
Figure A9519247300681
Figure A9519247300691
Figure A9519247300701
Figure A9519247300721
Figure A9519247300722
Figure A9519247300731
           表8
Figure A9519247300741
更优选的本发明磺胺包括下列化合物：XLIVa，XLV，LII，LVa，
1000，1001，1005，1007，1008，1009，1010，1011，1012，
1013，1014，1015，1016，1017，1018，1019，1020，1021，
1022，1023，1024，1025，1026，1027，1045，and 1041.最优选的本发明磺胺是化合物：XLIVa，XLV，LII，LVa，1001，
1005，1007，1008，1009，1010，1011，1013，1015，1016，
1018，1019，1021，1023，1024，1026，1027，1045，and
1041.在一替代实施方案中，本发明磺胺是式I＇、II′和III′的化合物：
Figure A9519247300751
其中：
每一D和D′独立选自Ar；C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar；C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar；C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或稠合；及C5-C6环烯基，它可被Ar任意取代或稠合；
每一Ar独立选自苯基；3-6元碳环和5-10元杂环，该杂环含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所说的碳环或杂环可为饱和或不饱和环，并且可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2O(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3；
每一R2独立选自H和C1-C4烷基，它可被苯基、3-6元碳环和5-10元杂环任意取代，该杂环含有一个或多个选自O、N、S和S(O)n的杂原子，其中所说碳环或杂环可为饱和或不饱和环且可被一个或多个下列基团任意取代：OH、NH2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和CF3；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基，其中除H外的任何所说R3均可被一个或多个下列基团任意取代：-OR2、-CO-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2和NR2-C(O)-R2；
每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烯基；C6-C10芳基；5-10元饱和或不饱和杂环，它含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子，其中所说的杂环可被任意地苯并稠合，该杂环可为单环或双环；且其中任-Het可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Ar、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Ar、-O-Ar、-C(O)-N(D)(D)、-C(O)-N(H)D和-S(O)N-D；
每一E独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C3-C6饱和单环碳环，它可任意地被苯并稠合，并可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C5-C6不饱和碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C8-C10饱和双环碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一n独立为1或2；
m为选自1，2和3的整数；
p为选自0和1的整数；
G和G′独立选自H2和O；
每一X和X′独立选自氢；-OH；-NH2；-SH；D；卤素；如果X和X′结合在一起，则为氧；
Z选自-N(D)SO2E；-N(D)SO2Het；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；及-R1-C2-C6链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；且
每一R1独立选自-C(O)-、-S(O)2-、-CO-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-。式II′
每一E独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C3-C6饱和单环碳环，它可任意地被苯并稠合，并可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C5-C6不饱和碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C8-C10饱和双环碳环，它可被一个或为多个选自R4和Het的基团任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN、-C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一n独立为1或2；
p为选自0和1的整数；
每一Y独立选自氢和D；
每一D独立选自Ar；C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar；C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar；C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或稠合；及C5-C6环烯基，它可被Ar任意取代或稠合；
每一Ar独立选自苯基；3-6元碳环和5-10元杂环，该杂环含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所说的碳环或杂环可为饱和或不饱和环，并且可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)--N(R2)(R2)、卤素和-CF3；
每一R2独立选自H和C1-C4烷基，它可被苯基、3-6元碳环和5-10元杂环任意取代，该杂环含有一个或多个选自O、N、S和S(O)n的杂原子，其中所说碳环或杂环可为饱和或不饱和环且可被一个或多个下列基团任意取代：OH、NH2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和CF3；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基，其中除H外的任何所说R3均可被一个或多个下列基团任意取代：-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2和NR2-C(O)-R2；
每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烯基；C6-C10芳基；5-10元饱和或不饱和杂环，它含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子，其中所说的杂环可被任意地苯并稠合，该杂环可为单环或双环；且其中任一Het可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代：-O-、OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Ar、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Ar-O-Ar、-C(O)-N(D)(D)、-C(O)-N(H)D和-S(O)n-D；
每一Z独立选自-N(D)SO2E；-N(D)SO2Het；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；及-R1-C2-C6链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；且
每一R1独立选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)、-O-S(O)2、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-。
每一X和X′独立选自氢；-OH；-NH2；-SH；D；卤素；如果X和X′结合在一起，则为氧；式III1
Figure A9519247300791
其中：
每一D和D′独立选自Ar；C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar；C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar；C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或稠合；及C5-C6环烯基，它可被Ar任意取代或稠合；
每一Ar独立选自苯基；3-6元碳环和5-10元杂环，该杂环含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所说的碳环或杂环可为饱和或不饱和环，并且可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3；
每一R2独立选自H和C1-C4烷基，它可被苯基、3-6元碳环和5-10元杂环任意取代，该杂环含有一个或多个选自O、N、S和S(O)n的杂原子，其中所说碳环或杂环可为饱和或不饱和环且可被一个或多个下列基团任意取代：OH、NH2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和CF3；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基，其中除H外的任何所说R3均可被一个或多个下列基团任意取代：-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2和NR2-C(O)-R2；
每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烯基；C6-C10芳基；5-10元饱和或不饱和杂环，它含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子，其中所说的杂环可被任意地苯并稠合，该杂环可为单环或双环；且其中任一Het可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代：-O-、OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Ar、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Ar-O-Ar、-C(O)-N(D)(D)、-C(O)-N(H)D和-S(O)n-D；
每一E独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C3-C6饱和单环碳环，它可任意地被苯并稠合，并可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C5-C6不饱和碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C8-C10饱和双环碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN、-C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一n独立为1或2；
W和W′独立选自氢、D和-OH；
每一Z独立选自-N(D)SO2E；-N(D)SO2Het；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；及-R1-C2-C6链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；且
每一R1独立选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-。
除非特别说明，术语“式I′、II′或III中所定义的[可变基团]”指上面直接显示的定义。
优选的式I′化合物包括其中G或G′或两者为氧。更优选地，当G或G′或二者为氧(即与它们所连的碳原子形成羰基)时，则与该羰基相邻的碳原子上的X和X′独立选自：H、OH、F或共同为氧。优选式I′化合物在其结构骨架上含有1-4个羰基。
其它优选的式I′化合物包括具有结构式IV′、V′、VI′、VII′、LXIII′和LXIV′的化合物：
式IV′：
Figure A9519247300821
式V′：
式VI′：
Figure A9519247300823
式VII′：
式LXIII′：
式LXIV′：其中D、D＇、Ar、R1、R2、R3、Het、E、R4、n、m、p、G、G′、X、X′、Z和A的定义同式I′化合物，且R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。除非特别说明，术语“如式IV′、V′、VI′、VII＇、LXIII′或LXIV中所定义的〔可变基团〕”指上面直接说明的定义。
优选的式IV′化合物包括下列化合物，其中：
每一D和D′独立选自C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基和Ar；
每一Ar独立选自苯基；3-6元碳环和5-10元杂环，该杂环含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所说的碳环或杂环可为饱和或不饱和环，并且可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3；
每一R2独立选自H和C1-C4烷基，它可被苯基、3-6元碳环和5-10元杂环任意取代，该杂环含有一个或多个选自O、N、S和S(O)n的杂原子，其中所说碳环或杂环可为饱和或不饱和环且可被一个或多个下列基团任意取代：OH、NH2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和CF3；
每一E独立选自C5-C6不饱和碳环，它可被一个或多个R4任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
每一Z独立选自-N(D)SO2E；-N(D)SO2Het；-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和-Het；
每一Het独立选自C6-C10芳基和5-10元饱和或不饱和杂环，它含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子，其中所说的杂环可被任意地苯并稠合，该杂环可为单环或双环；且其中任一Het可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代：-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)-N(R2)(R2)和-S(O)n-Ar；
X和X′独立选自H、-OH，最优选当X和X′共同形成氧；
每一A独立选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基；且
每一R1独立选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；
其它更优选的式IV′化合物包括具有结构式LX′和LXI′的化合物：
Figure A9519247300851
Figure A9519247300852
其中D、D′、Ar、R1、R2、R3、Het、E、R4、n、z和A的定义同式IV′化合物，且R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
优选的式V′化合物包括其中结构骨架中D＝D′且E＝E′(即C2对称结构)的化合物。其它优选的式V′化合物包括在骨架中心碳中X＝H、X′＝OH的化合物。其它优选的式V′化合物包括下列化合物，其中：
每一D和D′为C1-C6烷基，它可被选自C3-C6环烷基和Ar的一个或多个基团任意取代；
每一X和X′独立选自H、-OH，或共同为氧；
每一E和E′独立选自C5-C6不饱和碳环，它可被一个或多个R4任意取代；且
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2。
优选的式VI′化合物包括下列化合物，其中：
每一D和D＇独立选自C1-C6烷基，它可被选自C3-C6环烷基和Ar的一个或多个基团任意取代；
X和X′独立选自H、或共同为氧，优选为OH；
每一E独立选自C5-C6不饱和碳环，它可被一个或多个R4任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
Z选自-N(D)SO2E；-N(D)SO2Het；-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和-Het；
每一Het独立选自C6-C10芳基和5-10元饱和或不饱和杂环，含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子，其中所说杂环可被苯并稠合；且可为双环或单环；任一Het可被一个或多个下列基团取代：-OR2、R2、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(R2)(R2)和-S(O)n-Ar；且
A选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基。
其它优选的式VI′化合物包括式LVII′化合物：
式LVII′其中D、D′、Ar、R1、R2、R3、Het、E、R4、G、n、Z和A的定义同式VI′化合物，且R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
优选的式VII′化合物包括下列化合物，其中：
每一D和D＇为C1-C6烷基，它可被选自C3-C6环烷基和Ar的一个或多个基团任意取代；
每一X和X′独立选自H，或共同为氧，优选OH；
每一E独立选自C5-C6不饱和碳环，它可被一个或多个R4任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
Z选自-N(D)SO2E；-N(D)SO2Het；-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和Het；
每一Het独立选自C6-C10芳基和5-10元饱和或不饱和杂环，该杂环含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子，并可被任意地苯并稠合；其中所述杂环可为双环或单环；任一所述Het可被一个或多个下列基团任意取代：-OR2、R2、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(R2)(R2)和-S(O)n-Ar；且
A选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基。
其它优选的式VII′化合物为具有结构式LXII′的化合物：式LXII′：
其中D、D′、Ar、R1、R2、R3、Het、E、R4、G、X、n、Z和A的定义同式VII′化合物，且R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
优选的式LXIII′化合物包括其中G为H2、X′为H的化合物。
优选的式LXIV′化合物是如下化合物：其中X为被如式I′化合物中所定义的Ar取代的C1烷基，且D′为C1-C4烷基。最优选X为苄基，D′为i-BU。
优选的式II′化合物包括如下化合物：其中与骨架上携带Z的碳相邻的碳上的X和X′共同为氧。其它优选的式II′化合物是具有结
构式VIII′的化合物：
式VIII′：
Figure A9519247300881
其中E、R1、R2、R3、R4、n、P、Y、D、Ar、Het、Z、A、X和X′同式II′化合物。除特别说明外，术语“式VIII化合物所定义的[可变基团]”指上面直接定义的基团。
优选的式VIII′化合物包括其中携带Z的碳上X为H且优选X为H、X′为D的化合物。优选的式VIII′化合物也包括下列化合物：其中E为可被OCH3或NH2任意取代的C6-C10芳基，且Z为(S)-THF-OC(O)NH-或5-(1，3-二噁烷基)-OC(O)NH-。其它优选的式VIII′化合物包括下列化合物；其中Y为H；且X和X′在与N-Y相邻的碳上分别为D，优选C1-C6烷基和H。
其它优选的式VIII′化合物包括下列化合物，其中：Y为D，优选为C1-C6烷基；且X和X′在与N-Y相邻的碳上均为H。
其它优选的式VIII′化合物是具有结构式LVIII′或LIX′的化合物：式LVIII′：
Figure A9519247300882
式LIX′：
Figure A9519247300883
其中R2、R3、n、Y、D、Ar、Het和X的定义同上面式VIII′化合物，且R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素或-CF3。
优选的式III′化合物是具有结构式IX′的化合物：式IX′：
Figure A9519247300891
其中D、D′、Ar、R1、R2、R3、Het、E、R4、n、Z和A的定义同上述式III′化合物。
优选的本发明式I′、II′和III′磺胺包括具有表9-17中所示通式的化合物。在上述每一表中，R5可选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3；且其中R2的定义同上述式I′化合物。
优选至少三个，更优选四个或五个R5取代基为H：
           表9
Figure A9519247300901
Figure A9519247300902
Figure A9519247300931
        表10
Figure A9519247300951
Figure A9519247300952
       表11
Figure A9519247300961
           表12
Figure A9519247300981
Figure A9519247300982
Figure A9519247300991
        表13
           表14
Figure A9519247301021
Figure A9519247301022
Figure A9519247301031
Figure A9519247301041
        表15
Figure A9519247301051
Figure A9519247301052
        表16
Figure A9519247301071
       表17
本发明磺胺可用常规方法合成，最好是由易于获得的起始物合成。
本发明化合物是已知的最容易合成的HIV蛋白酶抑制剂。以前的HIV蛋白酶抑制剂常常含有四个或四个以上的手性中心，大量的肽连接。与其相比，本发明化合物的合成较容易，非常有利于大规模生产。本发明磺胺的合成方法是本领域熟练技术人员已知的，下面的流程说明了这些合成方法。这些方法不应理解为是对本发明范围的任何限制。
利用标准技术，具有通式IVa的本发明化合物可按流程1获得：
Figure A9519247301111
           流程1
通过如下方法可将其中D＇的定义同上述式I化合物的伯胺IVb转化为式IVc的N-酰基磺胺：首先用具有通式Hal-SO2E的磺酰卤进行磺酰化，其中Hal为任何卤素且E的定义同上述式I化合物；然后用具有通式Hal-CH2-C(O)Hal的卤代乙酰卤进行N-酰化，其中Hal的定义同上。
优选的磺酰化剂具有通式Cl-SO2E，其中E的定义同上述式I化合物。磺酰化反应可根据需要在碱存在下进行，以消除作为反应副产物的氢卤酸。这类碱包括但不限于三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠和碳酸钾。优选使用碳酸氢钠。
然后用具有通式Hal-CH2-C(O)Hal的卤代乙酰卤对所产生的磺胺进行N-酰化，其中Hal的定义同前，得到式IVc的N-酰基磺胺。卤代乙酰卤包括溴代乙酰溴、氯代乙酰氯，优选溴代乙酰氯。酰化反应优选在碱存在下进行，该碱的强度足以在N-酰化前使磺胺氮去质子化。优选碱包括二异丙基氨基化锂和二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。尤其优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。
然后通过如下方法将式IVcN-酰基磺胺转化为式IVd的其内鎓盐衍生物(其中D＇和E的定义同式I化合物)：首先用三苯膦处理式IVc化合物，形成卤化鏻盐；然后用强碱使其去质子化，形成式IVd内鎓盐。该强碱包括，但不限于二异丙基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾和二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。优选用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂进行内翁盐的去质子化。
然后通过两步酰化/氧化方法将IVd内鎓盐转化为三羰基化合物IVa。wasserman等人，J.Org.Chem.，58，PP4785-87(1993)及其引用的文献中记载了实施该方法的步骤。首先用Z-(CHD)pC(O)-LG酰化内鎓盐IVd，其中Z、D和P的定义同式I，且LG是任何常规离去基团。合适的离去基团包括，但不限于羟基、羧酸酯和卤化物。优选离去基团为羟基或卤化物，最优选为氯化物。这类酰化反应可根据需要在碱存在下进行。
当酰化反应中的离去基团为卤化物时，适宜的碱包括，但不限于三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾，优选为双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。当离去基团为羟基时，可选择性地利用(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺等脱水剂以有助于酰化反应。优选使用(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
用氧化剂处理酰化步骤的产物，再经重排，得到氧化三苯膦和三羰基化合物IVa，其中Z、D、P、D′和E的定义同式I化合物。适宜的氧化剂包括，但不限于过氧化氢、有机过酸(如过乙酸和间—氯过苯甲酸)、次氯酸钠及优选的Oxone(市售的单过硫酸钾、硫酸钾和硫酸氢钾的混合物)。
在其骨架结构上具有三个相邻羰基的本发明式IVa化合物和其它化合物可选择性地在中心羰基上进行水化。该中心羰基的水化方法或防止其水化的方法是本领域熟练技术人员熟知的。
具有通式VIIIa的本发明化合物可按流程2a所述的合成方法获得：
Figure A9519247301141
                    流程2a
通过如下方法将醛VIIIb转化为其中Z、X和X′同式II化合物的二氟酸VIIIc：首先在锌、乙酸银(I)和氯化二乙基铝存在下用二氟溴乙酸甲酯综合该醛，产生二氟甲基酯(如T.T.Curran，J.Org.Chem.，58，pp6360-63(1993))，然后水解甲基酯为羧酸。本发明可利用酸水解或碱水解。可使用的碱包括氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钠。优选利用氢氧化钠的碱水解。
然后通过N-甲氧基-N-甲酰胺将酸VIIIc转化为酮VIIId，其中D、X和X′的定义同式II化合物，N-甲氧基-N-甲酰胺是通过用N-甲氧基-N-甲胺处理该酸获得。再用通式D-Mg-Hal的Grgnerd试剂处理N-甲氧基-N-甲酰胺，其中D的定义同式II化合物，Hal为任何卤素。优选卤素为氯或溴。
然后通过如下方法将酮VIIId转化为伯胺VIIIe，其中Z、X、X′和D的定义同式II化合物：首先用一种氨等价物将酮VIIId转化为亚胺，然后还原该亚胺为伯胺。可利用液态氨或优选的氢化化铵来形成亚胺。该亚胺的还原则可利用任何常规氢化物，优选氰基硼氢化钠来完成。R、F.Borch等人在J.Amer.Chem.SOC.，93，PP2897-904(1971)中所述的Borch还原法是一种简便的还原方案。
接着用具有通式Hal-SO2E(其中Hal为任何卤素，E的定义同式II化合物)的磺酰卤对伯胺VIIIe进行磺酰化，得到羟基磺胺VIIIf，其中Z、X、X′、D和E的定义同式II化合物。优选Hal为氯。
最后氧化羟基磺胺VIIIf，得到通式VIIIa化合物，其中Z、X、X′、D和E的定义同式II化合物。典型的氧化剂包括，但不限于重铬酸吡啶翁、氯铬酸吡啶翁和二甲基亚砜/三乙胺/草酰氯(Swern氧化条件)。优选的氧化剂为重铬酸钠。
按照下面流程2b所述的合成途径可获得具有通式VIIIl的本发明化合物：
Figure A9519247301161
               流程2b通过如下方法将羧酸VIIIh(其中X和X′的定义同式II)还原为醛VIIIi(其中X和X′的定义同式II)：首先用N-甲氧基-N-甲胺形成酰胺，然后还原该酰胺为醛VIIIi。适宜的还原剂包括，但不限于硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三叔丁基硼氢化锂和钾，优选氢化铝锂。
然后用具有通式D＇-NH2的胺(其中D＇的定义与式II化合物中的D相同，在整个该流程中D′的定义均与式II化合物中的D相同)处理醛VIIIi，得到亚胺，然后用该亚胺还原为具有通式VIIIj的仲胺(其中X和X′的定义同式II化合物，D′的定义同上)。可使用的还原剂基本上可为本领域熟知的任何氢化物还原剂，优选氰基硼氢化钠。
然后用具有通式Hal-SO2E的磺酰化剂(其中Hal为任何卤素，E的定义同式II化合物)对仲胺VIIIj进行磺酰化及氧化，得到式VIIIk的N-Cbz酮，其中X、X′和E的定义同式II化合物，D′的定义同前段。适宜的氧化剂包括，但不限于重铬酸吡啶翁、氯铬酸吡啶翁、二甲亚砜/三乙胺/草酰氯(Swern氧化条件)，优选重铬酸钠。
然后在Pd/c催化剂存在下用氢还原酮VIIIk，以除去Cbz基团，然后用A-LG酰化或磺酰化，其中A的定义同式II化合物，LG为合适的离去基团。适宜的离去基团包括，但不限于卤素、羟基、链烷酸酯，优选N-羟化琥珀酰亚胺酯。优选的A-LG为3-(S)-四氢呋喃基琥珀酰氨基碳酸酯和1，3-二恶烷-对一硝基苯基碳酸酯。1，3-二恶烷-对-硝基苯基碳酸酯可按下面实施例36制得。经处理VIIIk后得到化合物VIIIl，其中A、X、X′和E的定义同上述式II化合物，且D′的定义同前段。
具有通式Va和Vc的本发明化合物可按下面流程3所示的步骤获得：
用具有通式Hal-SO2E的磺酰卤(其中Hal为任何卤素，E的定义同式I化合物)对具有通式D′-NH2的伯胺(其中D′的定义同式I化合物)进行磺酰化，得到磺胺，然后用表卤代醇或手性缩水甘油基衍生物(若需要对映纯产物)对所得磺胺进行烷基化，得到环氧化物Vb。适宜的表卤代醇包括，但不限于表氯代醇、表磺代醇及优选的表溴代醇。适宜的手性缩水甘油基衍生物包括，但不限于(2S)-(+)-和(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸酯和(2S)-(+)-和(2R)-(-)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯。
然后用具有通式D-NH2的伯胺(其中D的定义同式I化合物)对环氧化物Vb进行选择性开环，产生二胺，然后在仲胺位置酰化该二胺，得到化合物Va，酰化剂具有通式A-R1-LG，其中A的定义同式I化合物，R1选自-C-(O)-、-O-C-(O)-和-NR2-C(O)-，LG的定义同上。
或者，用氨基化合物HZ′使环氧化物Vb开环。HZ′中，Z′为-N(D)SO2E、-N(H)A、-N(D)A、-N(H)E、-N(H)C(O)N(D)(E)、-N(H)Het、-N(D)Het和-Het′，其中D、E、Het和A的定义同上面式I化合物，且-Het′为5-10元含氮杂环，该杂环可被式I化合物中提到的任何Het取代基任意取代。用HZ′烷基化Vb得到通式Vc化合物，其中Z′的定义同上，D＇和E的定义同式I化合物。
按照流程4和4a所示的方法可获得具有通式VIIa和VIIe的本发明化合物：
Figure A9519247301181
Figure A9519247301191
                      流程4a
在protic acid存在下，用任何合适的酮或酮等价物(如其二烷基缩酮)使1，2，4-丁三醇缩酮化，产生在1和2位带有缩酮的伯醇。这类酮、酮等同物和protic acid为本领域技术人员已知。优选的酮为丙酮，优选的酮等价物为2，2-二甲氧基丙烷，优选的protic acid为对-甲苯磺酸。然后用任何常规的酸稳定保护基保护伯醇。这类保护基的例子可见于例如T.W.Greene，Protective Groups in Organ-ic Synthesis，John Wilcy and Sons(1991)。优选的保护基为苄基溴。然后用任何常规的protic acid使所产生的苄基缩酮去保护，得到式VIIb的苄基二醇。优选使用对—甲苯磺酸。
然后在伯羟基位活化二醇VIIb。适宜的活化剂包括，但不限于对-甲苯磺酰卤，三氟甲磺酰卤、4-溴苯磺酰卤，优选的是甲磺酰卤。优选用甲磺酰氯处理二醇VIIb，得到甲磺酸酯，再用具有通式D＇-NH2的伯胺进行烷基化，其中D′的定义同式I化合物。用具有通式Hal-SO2E的磺化剂(其中Hal为任何卤素，E的定义同式I化合物)磺化所得仲胺，得到苄基磺胺VIIc。
在适宜催化剂的Pd/c存在下，氢化磺胺VIIc以从伯羟基上除去苄基，并进一步在其伯羟基位活化的将伯羟基转化为较好的离去基团。用于这一目的的试剂包括，但不限于对-甲苯磺酰卤、三氟甲磺酰卤、4-溴苯磺酰卤和优选的甲磺酰卤。优选用甲磺酰氯处理所得伯羟基，产生甲磺酸酯VIId。
然后用具有通式D-NH2的伯胺(其中D的定义同式I化合物)使甲磺酸酯VIId烷基化，得到氨基磺胺。进一步用具有通式Hal-SO2E′的磺酰化剂(其中Hal为任何卤素，E′与式I中定义的E相同)对氨基磺胺进行N-磺酰化，得到通式VIIe化合物，其中D、D′和E的定义同式I化合物，E′的定义同上。
或者，用氨基化合物HZ′使甲磺酸酯VIId烷基化。HZ′中，Z′为-N(D)SO2E、-N(H)A、-N(D)A、-N(H)E、-N(H)C(O)N(D)(E)、-N(H)Het、-N(D)Het和-Het′，其中D、E、Het和A的定义同式I，-Het′为5-10元含氮杂环，该杂环可被式I化合物中所提到的任一Het取代基任意取代。用HZ′烷基化VIId后得到通式VIIa化合物，其中Z′的定义同上，且D＇和E的定义同式I化合物。如图流程4a所示，可按另一顺序利用上面所述的反应。
按照下面流程5所述的方法可获得具有通式VIIg的本发明化合物：
                  流程5
利用3，4-二氢-2H-吡喃和对-甲苯磺酸可将磺胺VIIc(其中D＇和E的定义同式I化合物)以其四氢吡喃醚形式加以保护。在Pd/c存在下氢化所产生的四氢吡喃醚以除去苄基并产生伯醇。然后在重铬酸存在下氧化所得伯醇，得到羧酸VIIf。
然后在EDC和HOBT存在下用氨基化合物HZ′使羧酸VIIf酰胺化。HZ′中，Z＇为-N(D)SO2E、-N(H)A、-N(D)A、-N(H)E、-N(H)C(O)N(D)(E)、-N(H)Het、-N(D)Het或-Het′，其中D、E、Het和A的定义同式I，且-Het′为5-10元含氮杂环，该杂环可被式I化合物中所述的任何Het取代基任意取代。用HZ′酰胺化VIIf后得到通式VIIg化合物，其中Z′的定义同上，且D＇和E的定义同式I化合物。
本领域熟练技术人员均能理解，上述合成流程并不意味着包括合成本申请所述和所要求的化合物的所有方式。其它一些方法也是本领域普通技术人员显而易见的。
本发明化合物可通过附加适宜官能团而被修饰来增强选择性生物性质。该修饰在本领域是已知的且包括增加所用生物系统(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)内的生物渗透，增强口服利用度，增加注射给药的溶解度，或改变代谢或改变排泄速率。
式I化合物的特征在于其抑制HIV蛋白酶活性和病毒复制的优异能力。这些化合物尤其适用于抑制HIV天冬氨酰蛋白酶。申请人认为这是由于蛋白酶和本发明化合物间的特殊立体和电子相互作用。从HIV蛋白酶和结合抑制剂的已知结晶结构看，这种认识来源于我们对本发明化合物活性的基本结构分析，如Miller等人报道的结构，见“Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease Witha Substrate-Bared Inhibitor at 2.3 A°Resolution，”Science，Vol.246.PP.1149-1152(1989)，其在此作为参考文献，及在我们实验室测定的结构。根据这些结构，HIV天冬氨酰蛋白酶的活性，本发明新化合物是天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV-1和HIV-2蛋白酶的极好配位体。因此，这些化合物能靶向并抑制HIV复制的后期行为，即由HIV编码的蛋白酶控制的病毒多蛋白的加工。这些化合物通过抑制天冬氨酰蛋白酶而抑制病毒多蛋白前体的蛋白水解过程。由于天冬氨酰蛋白酶对于成熟病毒粒子的生产是重要的，因此通过抑制感染性病毒粒子，尤其是来自慢性感染性细胞的病毒粒子的产生而抑制该生物过程可有效地阻断病毒的传播。本发明化合物在一段时间内具有良好的抑制HIV-1病毒感染持久生存人体T细胞的能力，其是通过分析细胞外P24抗原(病毒复制的特殊标记)来测定的。其它抗病毒分析已确定了这些化合物的药效。
本发明化合物可用于制备治疗病毒感染哺乳动物的药物。本领域熟练技术人员能够理解，本发明化合物(包括优选的式VI、VII和C化合物)可按照常规方式使用以治疗病毒感染(如HIV和HTLV)，该方式取决于天冬氨酰蛋白酶在病毒生命周期中所起的专性行为。本领域普通技术人员可从已知方法和技术中选择这类治疗方法、其剂量水平和要求。例如，本发明化合物可与药用辅助剂结合以药用方式和减少病毒感染的严重程度或减缓病理效果的有效量给药于病毒感染的患者，所述病理效果与HIV感染或免疫抑制(如机会感染或各种癌症)有关。
本发明化合物也可用于制备预防哺乳动物病毒感染的药物。本领域技术人员能够理解本发明化合物(包括优选的式VI、VII和C化合物)可用于预防目的，并保护个体在特定行为如生育过程中或在相当长的时间内免遭病毒感染。在这类预防剂中，可将本发明化合物单独使用，或将其与其它抗病毒剂结合使用以增强每种药剂的效力。因此，可将本发明新的蛋白酶抑制剂作为HIV感染的治疗剂或预防剂给哺乳动物服用。
本发明化合物，尤其是分子量小于约700g/摩尔的式I化合物在口服时更易被哺乳动物的血液吸收。分子量小于600g/摩尔且水溶解度大于或等于0.1mg/ml的本发明的化合物有持续高的口服利用度。该出人意料的良好口服利用度使这些化合物成为口服治疗和预防HIV感染疾病的优良药物。
除了可口服利用外，本发明化合物也具有很高的治疗指数(它根据抗病毒作用来测量毒性)。因此，与许多以前所述的常规抗病毒剂相比本发明化合物在较低剂量时仍然有效，且避免了由这些药剂所带来的严重毒性作用。以远远超过其有效抗病毒水平的剂量输送的这些化合物的效力有利于减慢或防止可能的抗性变异株的形成。
本发明化合物可以单剂或与能干扰HIV复制循环的其它抗病毒剂合用形式给药于健康人或HIV感染患者。通过将本发明化合物与能靶向病毒生活史的不同阶段的其它抗病毒剂联合给药，可增强这些化合物的治疗作用。
例如用于共同给药的抗病毒剂可是靶向病毒生活史中早期行为(如进入细胞，逆转录和病毒DNA整合入细胞DNA)的药物，靶向这些早期生活史阶段的抗病毒剂包括：二脱氧肌苷(ddI)，二脱氧胞苷(ddC)，d4T，齐多夫定(AZT)，3TC，935U83，1592U89，524W91，多硫酸化多糖，ST4(可溶CD4)，ganiclovir，trisodium Phosphonofor-mate，依氟鸟氨酸，三氮唑核苷，阿苷洛韦，α-干扰素和trimenotrex-ate。另外，逆转录酶的非核苷抑制剂如TIBO、delavirdine(U90)或nevirapine可作为病毒脱壳抑制剂，转活化蛋白如tat或rev的抑制剂或病毒整合酶的抑制剂，因此可用来增强本发明化合物的作用。
由于联合用药的每一药物成份在HIV复制的不同位置起作用，因此本发明联合用药治疗在抑制HIV复制上显示出协同作用。这种联合使用与单剂给药相比可有利地降低达到所需治疗或预防作用而需要的所用常规抗逆病毒药物的剂量。这些联合用药可降低或消除常规单独抗逆病毒药物治疗所产生的副作用且不会干扰这些药物的抗逆病毒活性。这些联合用药还降低了对单药治疗的耐药能力，同时使有关的毒性降到最小。这些联合用药也可在不增加有关毒性下增强常规药物的药效。具体讲，我们已发现与其它抗病毒剂结合使用的本发明化合物在阻止人体T细胞中HIV复制方面起附加或协同作用。优选的联合治疗包括将本发明化合物与AZT，ddI，ddC，3TC，935U83，1592U89，或5，24W91 d4T一起联合给药。
另外，也可将本发明化合物与其它HIV蛋白酶抑制剂联合给药以增加对各种病毒突变株或HIV亚种成员的预防或治疗效果。这类HIV蛋白酶抑制剂的例子有saquinavir(RO 31-8959，Roche)，L-735，524(Merck)，ABT538(A-80538，Abbott)，AG 1341(Agouron)，XM 412(Dupont Merck)，XM 450(Dupont Merck)，BMS186 318(Bristol-Meyers Squibb)和CPG53，437(Ciba Geigy)或其前药或相关化合物。
我们优选将本发明化合物以单药或与逆病毒的逆转录酶抑制剂如核苷衍生物或其它天冬氨酰蛋白酶抑制剂联合(包括含有3-5种药剂的多重联合)形式给药。我们认为本发明化合物与逆病毒的逆转录酶抑制剂或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的联合给药会显示出显著的附加或协同作用，由此可阻止，实质性降低或完全消除病毒复制和/或感染或其它有关的症状。
本发明化合物也可与免疫调节剂(如溴匹立明，抗人体α干扰素抗体，IL-2，GM-CSF，α干扰素，二乙基氨荒酸盐，肿瘤坏死因子，纳曲酮，tuscarasol和r EPO)；和抗生素(如喷他脒isechrorate)一起联合给药以阻止或消灭与HIV感染有关的感染或疾病如AIDS，ARC和与HIV相关的癌症。
当本发明化合物与其它药物联合给药治疗时，它们可相继或同时给药于患者。另外，本发明药物组合物可由本发明天冬氨酰蛋白酶抑制剂和另一治疗或预防药物联合组成。
虽然本发明集中于将这里披露的化合物用于预防和治疗HIV感染，但本发明化合物也可用作其它病毒的抑制剂，这些病毒与类似在病毒生活史中起主要作用的天冬氨酰蛋白酶有关。这些病毒包括如猴免疫缺陷病毒、HTLV-I和HTLV-II等引起其它类似AIDS疾病的逆病毒。
另外，本发明化合物也可用于抑制其它天冬氨酰蛋白酶，尤其是包括血管紧张肽原酶和加工内皮毒素(endothelin)前体的天冬氨酰蛋白酶的其它人体天冬氨酰蛋白酶。
本发明药物组合物含有本发明化合物和其药用盐，药用载体，辅助剂或赋形剂。在本发明组合物中使用的药用载体，辅助剂或赋形剂包括(但不限于此)：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自我乳化的药物输送系统(SEDDS)如dα-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，血清蛋白如人体血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钠，氯化钠，锌盐，胶状二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。为了增强式I或II化合物的输送，也可使用环糊精如α-、β-和γ-环糊精，或其化学修改的衍生物如羟烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)或其它溶化的衍生物。
本发明药物组合物的给药途径有：口服，非肠道，喷雾吸入，局部，直肠，鼻腔，颊，阴道或通过植入库。我们优选口服和注射给药。本发明药物组合物可含有常规非毒性药用载体，辅助剂或赋形剂。在某些情况下，为了增强所配制的化合物或其输送形式的稳定性，可用药用酸、碱或缓冲液调节药剂的pH。这里所用术语“非肠道”是指皮下，皮内，静脉，肌内，关节内，滑膜内，胸内，膜内，病灶内和颅内注射或滴注技术。
该药物组合物可以无菌注射制剂如无菌注射水溶液或油状悬浮液形式使用。该悬浮液可按本领域已知技术，用适宜分散或润湿剂(如吐温80)和悬浮剂配成。无菌注射制剂也可是在非毒性非肠道可用稀释液或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可用赋形剂和溶剂有：甘露糖醇，水，Ringer′s溶液和氯化钠等渗溶液。另外，无菌的固定油一般被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成的单一或双甘油酯在内的任何无味的固定油。脂肪酸如油酸或其甘油酯衍生物以及天然药用油如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的多氧乙基化的修饰物可用于注射剂的制备。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂如Ph.Helv或类似的醇。
本发明药物组合物可以口服剂量形式口服给药，其包括(但不限于此)：胶囊，片剂，水性悬浮液和溶液。用于口服的片剂中的常用载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也是通常添加的。对口服的胶囊所用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液口服给药时，活性成份可与乳化剂和悬浮剂混合。如需要，也可加入一些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物也可以栓剂形式直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与在室温是固态而在直肠温度下是液态且在直肠融化而释放出活性化合物的适宜非刺激性赋形剂混合来制备。这些材料包括(但不限于此)：可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
当所需治疗包括可通过局部应用药物即可到达治疗的区域或器官时，本发明药物组合物的局部给药是特别有用的。对于皮肤上的局部应用，药物组合物应被配成含悬浮或溶解在载体中的活性成份的适当膏状物。用于本发明化合物局部给药的载体包括(但不限于此)：矿物油，液体石油，白石油，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化的石蜡和水。另外，该药物组合物可配成含悬浮或溶解在载体中的活性成份的溶液或软膏。适宜的载体包括(但不限于此)：矿物油，单硬脂酸脱水山梨糖醇酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡醇酯蜡，鲸蜡醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明药物组合物也可以直肠栓剂或适宜的灌肠剂形式局部应用于较低的肠道。局部经皮的膏剂也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入剂形式给药。这些组合物可按本领域已知技术制备并制成盐水溶液，这其中可加入苄醇或其它适宜防腐剂，吸收促进剂，氟烃和/或本领域已知的其它溶解剂或分散剂，以增强生物利用度。
用于预防或治疗包括HIV感染的病毒感染的活性成份化合物剂量为：约0.01-约100mg/公斤体重/天，优选约0.5-约50mg/公斤体重/天。本发明药物组合物一般每天给药约1-5次，或连续输注。该给药形式可用于慢性或急性治疗。
与载体混合以生成单剂量形式的活性成份量根据所治疗的宿主和具体给药形式而变化。制剂一般含约5％-约95％(W/W)活性成份，优选的20-约80％活性成份。
根据患者症状的改善情况，必要时，可服用维持剂量的本发明化合物，组合物或结合物。随后当症状已缓解到所期望程度且治疗应停止时，根据症状情况，将给药剂量或次数或二者降低到维持到已改善的症状水平。但由于疾病症状的重复，患者可要求长期的周期性治疗。
本领域技术人员可明显看到使用比上述或低或高的剂量是可以的。对任何具体患者进行治疗的具体剂量依赖于许多因素，这包括所用化合物的具体活性，患者年龄，体重，总的健康状况，性别，饮食，给药次数，排泄速率，联用的药物，感染的程度和时间长短，患者对感染的感觉和临床医生的诊断。
本发明化合物也可用作能有效与天冬氨酰蛋白酶，尤其是与HIV天冬氨酰蛋白酶结合的商用试剂。作为商用试剂，本发明化合物和其衍生物可用于阻断靶肽的蛋白分解或可被衍化以与稳定的树脂结合作为束缚底物用于亲合色谱。例如，可将式I或II化合物固定至亲和层析柱以纯化重组产生的HIV蛋白。衍生本发明化合物以产生亲和层析树脂以及利用该树脂纯化蛋白酶的方法是本领域熟练技术人员熟知的，以天冬氨酰蛋白酶抑制为特征的这些和其它应用对本领域人员是显而易见的(见：Rittenhouse，J.etal.，Biochem，Bioplys.Res.Commu.171，p60(1990)和Heumbach，J.C.Ibid 164，p955(1989))。
为了更详细了解本发明，下面列出一些实施例。这些实施例仅是为了说明而不意味着以任何方式限制本发明的范围。
常用材料和方法
所用温度都是以摄氏温度记录的。薄层层析(TLC)是用0.25mm厚E.Merck硅胶60 F254板和所示溶剂洗脱系统进行的。化合物的检测是如下进行的：用适宜显色剂，如10％磷钼酸乙醇溶液或0.1％水合茚三酮乙醇溶液处理板，随后将其加热和/或暴露在紫外光或碘蒸汽下。厚层硅胶层析也可用0.5，1.0或2.0mm厚的E.Merck 60 F254板进行。随后展开该板，含所需化合物的二氧化硅带被分离出来，用适宜溶剂洗脱。分析HPLC用水的δPak，5μM二氧化硅，C18逆相柱，3.9mmID×15CmL，流速1.5ml/分钟及下表中条件进行：
流动相：A＝0.1％CF3CO2H水溶液
        B＝0.1％CF3CO2H的CH3CN溶液
梯度：T＝0分钟，A(95％)，B(5％)
      T＝20分钟，A(0％)，B(100％)
      T＝22.5分钟，A(0％)，B(100％)
制备HPLC也可用C18逆相柱进行。HPLC保留时间是以分钟表示的。NMR谱数据是用Bruker AMX500(装有可逆或QNP探针)在500MHZ下记录的，并在所示溶剂中进行。
我们已经用主要由M.W.Pernington等人，Peptides 1990，Gimet，E and D.Andrew，Eds.，Escom；Leiden，Netherlands(1990)描述的方法测量了每一化合物对HIV-1蛋白酶的抑制常数。
用几种病毒学分析法检测了通式I化合物的抗病毒能力。在第一种分析中，将化合物的二甲基亚砜溶液加到CCRM-CEM细胞的试验细胞培养物中，该CCRM-CEM细胞是指采用标准方法，用HIVIIIb预先急性感染的CD4+人体T-细胞淋巴瘤细胞株(见Meek T.D等人，“Inhibition of HIV-1 Protease in infected T-lym-phocytes by Synthetic Peptide analogues，”Nature，343，P.90(1990))。优选的化合物是能在1μM或更低浓度下抑制90％病毒感染的化合物。更优选的化合物是在100nM或更低浓度下能抑制90％病毒感染的化合物。
本发明化合物抑制病毒复制的作用是通过采用商购酶免疫分析剂(从Coulter Corporation得到，Hialeah，FL)来测定HIV细胞外P24抗原浓度而测得的。
根据细胞类型和所需示值读数，由染料摄取法分析得到的合胞体形成，逆转录酶(RT)活性或细胞病作用也可作为抗病毒活性的示值读数。见
H.Mitsuya and S.Broder，“Inhibiton of the in vitro infectivityand cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lym-phoadenopathy-associated virus(HTLV-III/LAV)by 2′，3′-dideoxynucleosides”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.83，pp.1911-1915(1986).
本发明化合物对其它HIV-1病毒株的临床分离物的作用是通过获得由HIV感染患者得到的低传代病毒和分析该抑制剂在刚制备的人外周血液单核细胞(PBMCS)中阻止HIV病毒感染的作用来测定的。
由于通式I化合物能够抑制HIV病毒在人体T细胞中的复制且可口服给哺乳动物，因此很显然，它们可在临床上用于治疗HIV感染。这些试验可论断这些化合物在体内抑制HIV蛋白酶的能力。
实施例实施例1
A.化合物1A
将553mg(环戊基)甲胺、1.152g 4-甲氧基苯磺酰氯和0.937g碳酸氢钠加到由10ml二氯甲烷和3ml碳酸氢钠饱和水溶液组成的混合物中。于室温下搅拌该反应混合物3小时，并用二氯甲烷和盐水稀释。分离出有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到1.780g白色固体状化合物1A，它不经进一步纯化而直接利用。TLC：Rf＝0.60，5％乙醚/二氯甲烷；1H NMR与其结构一致。
B.化合物1B
于0℃，向10ml DMF中加入0.832g实施例1A所得化合物、120mg80％NaH和508mg表溴取代醇。于室温下过夜搅拌反应混合物。用300ml乙醚稀释混合物并用水(三次)和盐水洗涤。醚溶液经干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，得到0.774g化合物1B，它为无色、粘性油状物。TLC：Rf＝0.61，5％乙醚/二氯甲烷。1H NMR与其结构一致。
C.化合物1C
于100℃，将0.213g实施例1B所得化合物、0.351g苄胺和3mlMeOH在密封管中加热过夜。真空浓缩反应混合物，通过硅胶层析(10％MeOH/二氯甲烷)纯化除去剩余的苄胺，再次通过硅胶层析(8％MeOH)/二氯甲烷)纯化后得到87mg化合物1C。TLC：Rf＝0.44，8％MeOH/二氯甲烷。1H NMR与其结构一致。
D.化合物XXI。
向5ml二氯甲烷中加入21mg实施例1C所得化合物、11.1mg3-(S)-四氢呋喃基琥珀酰胺基碳酸酯和18.8mg二异丙基乙胺。用50ml二氯甲烷稀释反应混合物，并将有机层用50ml 0.5NHCl、50ml NaHCO3饱和水溶液和50ml盐水洗涤。于硫酸镁上干燥并真空浓缩有机层，得到26.4mg化合物XXI，为无色油状物。TLC：Rf＝0.28，20％乙醚/二氯甲烷。HPLC：Rt＝16.33分钟。实施例2
化合化XXII。向5ml二氯甲烷中加入29mg实施例1C所得的化合物、7.3mg异氢酸叔丁酯和19.1mg二异丙基乙胺。12小时后，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用0.5N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空再浓缩，得到35.4mg化合物XXII，为兰色油状物。TLC：Rf＝0.15，5％乙醚/二氯甲烷；0.58，20％乙醚/二氯甲烷。HPLC：Rt＝17.68分。实施例3
A.向2ml MeOH向加入198mg实施例1B所得化合物和369mg苯乙胺。将所得混合物加热48小时，然后冷却至室温。真空浓缩反应混合物并使其通过硅胶塞(8％MeOH/二氯甲烷)，得到272mg化合物3A，为兰色油状物。TLC：Rf＝0.48，8％MeOH/二氯甲烷，1HNMR与其结构相一致。
B.化合物XXIV.向5ml二氯甲烷和2ml NaHCO3饱和水溶液的混合物中加入29mg实施例3A所得化合物、12.6mg苯磺酰氯和16mgNaHCO3。将所得混合物于室温搅拌3小时。用二氯甲烷和盐水稀释该混合物后，分离出有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶层析(5％乙醚/二氯甲烷)纯化后得到25.5mg化合物XXIV。TLC：Rf＝0.49，5％乙醚/二氯甲烷。HPLC：Rt＝18.50分钟。1HNMR与结构一致。实施例4
A.于0℃将氢化钠(80％油悬浮液)(0.024g、1.100mmol)加到N-环戊基甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.288g，0.847mmol)的10mlDMF溶液中，并将混合物搅拌0.5小时。然后加入(2S)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(0.232g，1.016mmol)，并加热混合物至室温，搅拌过夜。用MeOH(1ml)使混合物骤冷并真空浓缩。残余物溶入E-tOAc，用水(3×100ml)洗涤，于MgSO4上干燥，并浓缩，得到一无色油状物。经硅胶柱层析(5％Et2O/CH2Cl2)纯化，得到无色油状环氧化物(273mg，99％)。1H NMR与结构一致。
B.于100℃将实施例4A中制得的环氧化物(0.093g，0.289mmol)和异丁胺(0.105g，1.43mmol)于5ml EtOH中的溶液在一密封管中加热1天。粗品溶入MeOH，浓缩，然后通过硅胶柱层析(8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到胺。1H NMR与结构一致。
C.利用实施例4B制得的胺(0.047g，0.118mmol)，进行实施例1D所述的步骤。通过硅胶柱层析(10-20％Et2O/CH2Cl2)纯化粗产物，得到化合物1004(43mg，71％)。↑1H NMR与结构一致。实施例5
A.使用86mg环氧化物和2-苯乙胺(0.160g，1.32mmol)按实施例4B进行操作，得到胺(0.097g，82％)。1H NMR与结构一致。
B.使用实施例5A制得的胺(0.024g，0.054mmol)和1，3-二噁烷-4-基-4-硝基苯基碳酸酯(实例29A所述)(0.018g，0.059mmol)按实施例4C进行操作。得到化合物1005(3.9mg，13％)。1H NMR与其结构一致。实施例6
A.利用异丁胺(0.396g，5.41mmol)和3-硝基苯磺酰氯(1.0g，4.5mmol)，实施实例1A的步骤，得到N-异丁基-3-硝基苯磺酰胺(0.916g，78％)。1H NMR与结构一致。
B.利用实施例6A制备的磺胺(0.560g，2.17mmol)按实例4A进行操作，得到环氧化物(0.650g，95％)。↑1H NMR与结构一致。
C.利用实施例6B制得的环氧化物(0.410g，1.30mmol)，按实施例5A进行操作，得到胺(0.244g，43％)。1H NMR与结构一致。
D.利用实例6C制得的胺(0.064g，0.147mmol)，按实例1D进行操作，得到硝基磺胺(0.061g，76％)。1H NMR与结构一致。
E.在氢气下，将实施例6D制得的硝基磺胺(0.061g，0.110mmol)和10wt％pd/C在20ml EtOAc中搅拌过夜。该混合物经过滤，浓缩和硅胶柱层析(3％MeOH/CH2Cl2)后得到化合物1012(0.049g，85％)。1H NMR与结构一致。实施例7
A.利用环戊基甲胺(0.482g，4.86mmol)和3-硝基苯磺酰氯(1.077g，4.86mmol)完成实施例1A的步骤，得到胺(1.29g，93％)。1H NMR与结构一致。
B.利用实施例7A制得的胺(0.727g，2.56mmol)完成实例4A所述的步骤，得到环氧化物(1.20g，粗品)。1H NMR与结构一致。
C.利用实例7B制得的环氧化物(0.216g，0.635mmol)，完成实例5A所述步骤，得到胺(0.142g，48％)。1H NMR与结构一致。
D.利用实例7C制得的胺(0.034g，0.074mmol)和4-硝基苯基四氢呋喃基二氢呋喃-3-基碳酸酯(0.033g，0.110mmol)完成实施例1D所述步骤，得到硝基磺胺(0.025g，55％)。1H NMR与结构一致。
E.利用实例7D制得的硝基磺胺(0.019g，0.031mmol)，完成实施例6E所述的步骤，得到化合物1013(0.011g，26％)。1H NMR与结构一致。实施例8
A.利用实例7C制得的胺(0.039g，0.085mmol)，完成实例5B所述的步骤，得到硝基磺胺(0.025g，50％)。1H NMR与结构一致。
B.利用实例8A制得的硝基磺胺(0.025g，0.042mmol)，完成实例6E所述的步骤，得到化合物1014(0.020g，86％)。1H NMR与结构一致。实施例9
A.利用226mg环氧化物和3，4-二苄氧基苯乙胺盐酸盐(1.28g，3.47mmol)，完成实例4B所述步骤，得到胺(0.200g，44％)。1HNMR与结构一致。
B.利用实例9A制得的胺(0.076g，0.115mmol)，完成实例1D所述的步骤，得到二苄基保护的磺胺(0.057g，64％)。1H NMR与结构一致。
C.将二苄基保护的磺胺(0.057g，0.074mmol)溶于EtOAc、然后向其中加入10wt.％pd/C在EtOAc中的浆液。在H2环境下将该混合物于室温过夜搅拌。经制备TLC(2板，0.5mmSiO2，3％ MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到化合物1017(0.021g，61％)。1H NMR与结构一致。实施例10
按流取10合成化合物XLVIII：
              流程10A.化合物10A，向3ml(S)-1，2，4-丁三醇和4.1ml2，2-二甲氧丙烷的10ml甲苯溶液中加入2mg对-甲苯磺酸。于70℃加热反应混合物3小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤并于Mg-SO4上干燥。真空浓缩后得到3.54g化合物10A。1H NMR与结构一致。
B.向269.4mg实例10A所得化合物的2ml二氯甲烷溶液中加入0.35ml二异丙基乙胺。冷却混合物至-20℃，向其中加入0.16ml甲磺酰氯。将反应混合物于室温下加热0.5小时，用40ml二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。二氯甲烷层于MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，得到434.6mg无色油状的化合物10B。
C.化合物10C。将154.2mg实例10B获得的化合物和1ml异丁胺的混合物于室温下搅拌过夜。于50℃加热0.5小时后真空浓缩反应混合物，得到138.4mg半固态的化合物10C。1H NMR与结构一致。
D.向136.8mg实例10C所得化合物在2ml二氯甲烷和1ml碳酸氢钠饱和水溶液中的混合物中加入碳酸氢钠固体，接着加入210.6mg 4-甲氧基苯磺酰氯。于室温下搅拌反应混合物0.5小时。然后用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。于MgSO4上干燥有机层，并真空浓缩，得到277.4mg几乎等摩尔的化合物10D和N-异-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺的混合物。TLC：Rf＝0.41，4∶1己烷/乙酸乙酯。1H NMR与结构一致。
E.化合物10E。向254.4mg实施例10D所得混合物的2mlMeOH溶液中加入对-甲苯磺酸。于室温下搅拌反应混合物，直至TLC显示绝大部分起始物均已被消耗。真空浓缩反应混合物，并通过硅胶层析(100％二氯甲烷，接着50％二氯甲烷/乙酸乙酯，最后是100％乙酸乙酯)纯化，得到142.4mg化合物10E。TLC：Rf＝0.24，1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯。
F.化合物10F。于-60℃，向142.4mg实施例10E所得化合物的1ml二氯甲烷溶液中加入44.7mmol甲磺酰氯和1ml二异丙基乙胺。于该温度下搅拌10分钟后再于室温下搅拌0.5小时。于室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)已酸乙酯层，过滤，真空浓缩并通过硅胶层析(4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到126.0mg化合物10F。1H NMR与结构一致。
G.化合物XLVIII。于80-85℃，将126.0mg实例10F所得化合物、68.0mg N-叔丁基-l-哌啶酰胺和106mg碳酸钠在1.5ml异丙醇中的混合物加热过夜。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，并通过硅胶层析(3∶2二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到113.7mg化合物XLVIII。TLC：Rf＝0.37，100％乙酸乙酯。HPLC：Rt＝13.06分。实施例11
按以下流取合成化合物LIV：
               流程11
起始化合物8A。向1.38g异丁胺的二氯甲烷溶液中加入3.17g碳酸氢钠、饱和碳酸氢钠溶液和3.90g 4-甲氧基苯磺酰氯。于室温下过夜搅拌反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。有机相用0.5N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到4.72g化合物8A。
A.化合物11A。于0℃，向1当量化合物8A的无水THF溶液中加入1.1当量双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M THF溶液)。0.5小时后将所得溶液于0℃滴加到1当量溴代乙酰氯的THF溶液中。10分钟后用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯洗涤水溶性混合物，并将合并后的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶层析纯化残余物层得到化合物11A。
B.化合物11B。向1当量实施例11A所得化合物的无水甲苯溶液中加入1当量三苯膦。于60℃过液搅拌反应混合物并产生三苯基磷盐沉淀。将反应混合物冷却至0℃，并向其中加入1当量双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M的THF溶液)。用水稀释反应混合物，有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经硅胶层析纯化后得到化合物11B。
C.化合物11C。向1当量实例11B所得化合物的无水甲苯溶液中加入1当量Boc-L-苯丙氨酸、1当量二甲氨基丙基乙基碳二亚胺和催化量的4-二甲氨基吡啶。于室温下搅拌至起始物消失，然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO↓4)并真空浓缩有机相，得到化合物11C。
D.化合物LIV。向1当量实例11C所得化合物与THF/水(2∶1)的混合物中加入1.5当量DxoneR。于室温搅拌反应混合物直至起始物消失。用乙酸乙酯稀释反应混合物并真空干燥。经硅胶层析纯化所得残余物后，得到化合物LIV。实施例12
A.利用N-(2(S)-羟基-4-苯乙氨基)丁基-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.043g，0.099mmol)完成实例1A所述步骤，得到化合物1035。1H NMR与结构一致。Rf＝0.23(己烷：EtOAc，4∶1)。实施例13
按流取13合成化合物XXXIV：
Figure A9519247301431
             流程13
A.化合物13A。向3.2g实例13K所得化合物的20ml THF(冷却至0℃)溶液中加入1.84g Zn、0.57g AgOAc、4.6g溴代二氟乙酸甲酯和11.3mmol二乙基氯化铝。于0℃搅拌该反应混合物3小时，然后于室温过夜搅拌。用10ml乙醇、20ml氯化铵饱和水溶液和30ml酒石酸钠钾稀释该混合物，过滤所得混合物，并用300ml乙酸乙酯洗涤滤液。乙酸乙酯层于MgSO4上干燥，真空浓缩并通过中压液相层析(100％二氯甲烷，然后1％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到3.92g化合物13A。
B.化合物13B。用1.1当量1N NaOH处理实例13A所得化合物的甲醇溶液。经薄层层析测得起始物消失后，用水洗涤并用乙酸乙酯苯取反应混合物。用1NHCl酸化水层至PH2，并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩后得到化合物13B。
C.化合物13C。将实例13所得化合物溶于THF，并向所得溶液中加入1当量三乙胺、1当量1-羟基苯并三唑、1当量EDC和1当量甲氧基甲胺。于室温下搅拌反应。经薄层层析发现起始物消失后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1NHCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥并真空浓缩有机相，得到化合物13C。
D.化合物13D。向实例13C所得化合物的THF(冷却至0℃)溶液中加入3-5当量苄基镁化氯。经薄层层析测得起始物消失后，用水使反应混合物退火，并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩并通过硅胶层析纯化层得到化合物13D。
E.化合物13E。向实例13D所得化合物的乙醇溶液中加入过量的氢氧化铵和过量的氰基硼氢化钠。于室温下搅拌反应混合物。经薄层层析测得起始物消失后，用水使反应混合物骤冷，并萃取至乙酸乙酯。真空浓缩有机层，得到化合物13E。
G.化合物XXXIIVb。将实例13F所得化合物溶于乙酸，并用1当量重铬酸钠处理。经薄层层析测得起始物消失后，用水稀释反应混合物并革取至乙酸乙酯。真空浓缩并通过硅胶层析纯化后得到化合物XXXIVb。
H.化合物XXXIIVc。在氢气环境下向实例13G所得化合物的无水乙醇溶液中加入pd/C(10％wt.)。向反应中通入氮气，用CeliteR过滤并真空浓缩，得到化合物XXXIIVc。
I.化合物XXXIVd。向实例13H所得化合物的二氯甲烷溶液中加入1当量3-(S)-四氢呋喃基琥珀酰胺基碳酸酯和1当量二异丙基乙胺。经薄层层析发现起始物消失后，真空浓缩反应混合物，并通过硅胶层析纯化，得到化合物XXXIVd。
J.化合物13J。在氮下，向20g Cbz-L-苯丙氨酸的200ml无水THF溶液中加入9.9g HoBT、7.17g N-甲氧基-N-甲基铵盐酸盐、14.1g EDC和13.5g三乙胺。于室温下搅拌反应混合物60小时。反应混合物用200ml水稀释，萃取至11乙醚，于硫酸镁上干燥，真空浓缩并通过中压液体层析(依次用100％二氯甲烷，1％MeOH/二氯甲烷和2％MeOH/二氯甲烷)纯化后，得到19.95g化合物13J。
K.化合物13K。向1.35g氢化铝锂和250ml乙醚(已冷却至-55℃)的混合物中滴加10.21g实例13J所得化合物的100ml乙醚溶液，同时将反应温度维持在-45℃以下。然后于-50℃搅拌反应混合物3小时。用200ml饱和的酒石酸钠钾溶液使反应混合物退火，然后加热至室温。用600ml乙醚稀释反应混合物，有机层于MgSO4上干燥，真空浓缩，并通过中压液相层析(1％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到5.52g化合物13K。实施例14
按流取14合成化合物Ld：
Figure A9519247301461
              流程14
A.化合物14A。向实例13C所得化合物的THF(冷却至0℃)溶液中加入1.1当量氢化铝锂。用水使反应混合物退火，并萃取至乙酸乙酯。真空浓缩后得到化合物14A。
B.化合物14B。将实例14A所得化合物溶于乙醇，并用过量的苄胺和氰基硼氢化钠处理。按实例13E处理反应混合物，得到化合物14B。
C.化合物14C、将实例14B所得化合物按实例13F处理和操作，得到化合物14C。
D.化合物Ld。按实例13G处理实例14C所得化合物，得到化合物Ld。
E.化合物Le按实例13H处理实例14D所得化合物，得到化合物Le。
F.化合物Lf。按实例13I处理实例14E所得化合物，得到化合物14E。实施例15
A.使用30mg(0.067mmol)胺和1，3-二噁烷-4-基甲基-4-硝基苯基碳酸酯(0.045g，0.168mmol)完成实例5B所述步骤，得到化合物1018(0.006g，14％)1H NMR与结构一致。实施例16
A.使用4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)哌嗪(0.035g，0.110mmol)完成实例27K所述步骤，再经制备TLC(EtOAc/CH2Cl2，1∶1)纯化，即得到化合物1031(0.050g，73％)。1H NMR与结构一致。实施例17
A.将二甲基氨磺酰氯(0.022ml，0.20mmol)加至N-(2(S)-羟基-4-异丁基氨基)丁基-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.032g，0.08mmol)、NaHCO3饱和水溶液和固体NaHCO3的CH2Cl2溶液中。于室温下过夜搅拌混合物，然后用EtOAc稀释。有机相用水、盐水洗涤，于MgSO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(65％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到化合物1034(0.022g，55％)，它为无色油状物。1H NMR与结构一致。实施例18
A.用二叔丁基二碳酸酯(170mmol)和过量的三乙胺(约256mmol)处理苄基肼二盐酸盐的CH2Cl2溶液，得到化合物18A(产率为18％)。1H NMR与结构一致。
B.将N-环戊基甲基-N-缩水甘油基-3-硝基苯基苯磺酰胺(6mmol)(利用3-硝基苯磺酰氯按实例1A所述方法制得一产物。并将该产物按实例1B所述方法反应而制得)于100℃用化合物18A(43mmol)处理24小时。通过硅胶层析(1％MeOH/CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2-90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NHg4OH)纯化粗产物，得到化合物18B(1.91g，60％)。1H NMR与结构一致。
C.于0℃用DIEA(0.22mmol)和苄酰氯(0.22mmol)处理化合物18B(0.115g，0.20mmol)的CH2Cl2溶液，然后加热至室温。用E-tOAc革取混合物，并用10％盐酸、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤合并后的萃取物，于MgSO4上干燥并浓缩。经硅胶柱层析(25％E-tOAc/己烷)纯化粗产物后得到化合物18C(0.078g，58％)。1H NMR与结构一致。
D.用SnCl2二水合物(0.50mmol)的EtOH溶液处理化合物18C(0.060g，0.10mmol)的溶液4小时。用NaHCO3饱和水溶液处理混合物，并用EtOAc革取。浓缩合并后的洗涤物，得到化合物18D。它不经进一步纯化而直接被使用。
E.于室温下将化合物18D的TFA(1ml)和CH2Cl2(2ml)溶液搅拌1小时。浓缩并通过硅胶柱层析(己烷/EtOAc，1∶1)纯化混合物，得到化合物1125(0.030g，55％)。1H NMR与结构一致。HPOLC：保留时间＝15.18分。实施例19
A.使用N-(4-环戊基甲氨基-2(S)-羟基)丁基-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.050g，0.121mmol)和苯磺酰氯(0.043g0.243mmol)，完成实例1 A所述步骤，得到化合物1122(0.030g，45％)。1H NMR与结构一致。实施例20
A.使用N-(4-环戊基甲氨基-2(S)-羟基)丁基-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.050g，0.121mmol)和4-苄氧基苯磺酰氯(0.069g，0.244mmol)，完成实例1A所述步骤，得到化合物20A(0.047g，59％)。1H NMR与结构一致。
B.利用化合物20A(0.045g，0.068MMOL)完成实例6E所述步骤，得到化合物1123(0.035g，90％)。1H NMR与结构一致。实施例21
A.化合物21A.按与实例30D相同方式，用异丁胺处理实例27G所得化合物，得到化合物21A。
B.化合物XLIVa。按与实施例10D所述相同的方式，用4-甲氧基苯磺酰氯处理实例21A所得化合物，得到化合物XLIVa.TLC：Rf＝0.38，40％乙酸乙酯/己烷。HPLC：Rt＝17.19分钟。1H NMR与结构一致。实施例22
A.化合物22A.向64.3mg实例21B所得化合物的溶液中加入151.5mg三苯膦、96.5mg对-硝基苯甲酸和0.577mmol偶氮二甲酸二乙酯。于室温下搅拌反应混合物4天。真空浓缩并通过制备性薄层层析(5％乙酸乙酯/己烷)纯化反应混合物，得到21.2mg化合物22A，为白色、起泡固体。
B.化合物XLIVb.向21.2mg实例22A所得化合物的1mlMeOH溶液中加入0.5ml 1M NaOH。用1ml THF稀释混合物后，将其再于室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，并通过制备性薄层层析(95∶5二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到10.5mg纯化合物XLIVb.TLC：Rf＝0.38，60∶40己烷/乙酸乙酯.HPLC：Rt＝17.20分。实施例23
A.利用3-硝基苯磺酰氯(0.036g，0.161mmol)和N-(4-环戊基甲氨基-2(S)-羟基)丁基-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.044g，0.108mmol)，完成实例17A所述步骤，得到一定产率的硝基磺胺。
B.利用实例23A制得的硝基磺胺(0.064g，0.108mmol)完成实例6E所述步骤，得到化合物1041(0.024g，39％)。1H NMR与结构一致。实施例24
A.利用N-(4-环戊基甲氨基-2(S)-羟基)丁基-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.075g，0.182mmol)和4-硝基苯磺酰氯(0.081g，0.365mmol)，完成实例1A所述步骤，得到化合物24A(0.074g，68％)。1H NMR与结构一致。
B.利用化合物24A(0.040g，0.067mmol)完成实例6E所述步骤，得到化合物1124(0.025g，66％)。1H NMR与结构一致。实施例25
化合物LXXVI.按与实例10G所述相同的方式，用4-(苄氧羰基)-2-(S)-N′-(叔-丁基甲酰氨基)-哌嗪处理实例10F所得化合物，得到化合物LXXVI。实施例26
A.化合物26A。向1.61g4-硝基苄基氯代甲酸酯的20ml二氯甲烷(冷却至0℃)溶液中加入0.83g甘油缩甲醛(按J-L.Grasetal.Tett.lett.28，p6601(1987)所述方法制得)和0.9ml N-甲基吗啉。于室温下过夜搅拌反应混合物。用乙酸乙酯稀释，用水、0.5NHCl和盐水洗涤，MgSO4干燥和真空浓缩。再用二氯甲烷/己烷使所得残渣重结晶，得到0.80g化合物26A。
B.化合物LXVIII。按与实例13I相同方式用实例26A所得化合物处理实例13H所得化合物，得到化合物LXVIII。实施例27
A.化合物27A。于0℃向1.04g实例10A所得化合物的7mlTHF溶液中加入0.28g NaH。5分钟后，向混合物中加入0.85ml苄基溴。再过4小时后，用150ml乙醚稀释反应混合物，并用水(两次)和盐水洗涤。干燥(MgSO4并真空浓缩有机相。通过硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷，接着20％乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，得到1.15g化合物27A。
B.化合物27B。向1.15g化合物27A的8ml MeOH溶液中加入0.2g对-甲苯磺酸。所得混合物于室温下搅拌60小时。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层于Mg-SO4上干燥，并真空浓缩，得到1.47g化合物27B。
C.化合物27C。向110.9mg化合物27B的1.0ml二氯甲烷(冷却至-78℃)溶液中加入0.25ml二异丙基乙胺和0.565mmol甲磺酰氯。加热混合物至室温，并真空浓缩，得到化合物27C和二甲磺酰化产物的混合物。
D.化合物27D。于60℃将1.25g化合物27C和4.0ml异丁胺的溶液加热6小时，然后于室温下搅拌。真空浓缩反应混合物后得到化合物27D，它为浅兰色半固体。
E.化合物27E。利用化合物27D(通过硅胶层析纯化，先用二氯甲烷，然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷)完成实例10D所述步骤，得到0.976g纯化合物27E。TLC：Rf＝0.42，60∶40己烷/乙酸乙酯。
F.化合物20F。向200ml含5ml MeOH的圆底烧瓶中加入0.103g 10％pd/C，接着加入25ml0.976g化合物27E的MeOH溶液。该烧瓶装有一充有氢气的气球，并于室温搅拌60小时。过滤反应混合物，真空浓缩并通过硅胶层析(3∶2乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到0.6497g化合物27F，它为稠状、无色油状物。
G.化合物27G。向1ml，90.5mg化合物27F的二氯甲烷溶液中加入0.410mmol二异丙基乙胺。冷却反应混合物至-78℃，加入0.273mmol甲磺酰氯。加热混合物至室温，并真空浓缩，得到111.8mg化合物27G。
H.化合物27H。向3.23g化合物27E的10ml乙醚溶液中加入3.5ml3，4-二氢-2H-吡喃。所得混合物于室温搅拌60小时。用乙酸乙酯稀释，用水(两次)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到4.01g化合物27H，为无色油状物。1H NMR与结构一致。
I.化合物27I。向3.87g化合物27H的30ml MeOH溶液中加入800mg10％pd/C。将反应混合物置于压力为35Psi的氢化装置中。6小时后，加入更多的催化剂，并将压力升至45Psi。过夜氢化后继续加入更多催化剂。于42Psi继续过夜反应。过滤反应混合物并真空浓缩，得到3.33g化合物27I，为无色稠油状物，1H NMR与结构一致。
J.化合物27J。向0.66g化合物27I的4ml DMF溶液中加入2.09g重铬酸吡啶翁。于室温下过夜搅拌反应混合物后，将其倒入15ml水中，并革取至乙醚(五次)。合并有机层，用盐水洗涤，用Mg-SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到无色油状物。再经中压液相层析纯化后得到0.19化合物27J。
K.化合物LXXXII。向化合物27J的DMF溶液中加入1当量S-硫代脯氨酸叔丁酰胺、1当量EDC和1当量HOBT。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。真空浓缩有机相，并通过硅胶层析纯化，得到THP保护的产物。将其溶于MeOH，并用催化的对-甲苯磺酸处理。真空浓缩反应混合物，并通过硅胶层析纯化后，得到化合物LXXXII。实施例28
A.化合物28A。向2.0607gS-(+)-5-三苯甲氧基甲基-γ-丁内酯的1ml THF(冷却至-78℃)溶液中加入5.749mmol LiN(TMS)2的1M于THF的溶液，搅拌反应混合物0.5小时后加入5.75ml苄基溴。过滤搅拌后用0.5N HCl退火，用乙酸乙酯萃取，真空浓缩，并通过硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.8834g化合物28A。
B.化合物28B。向0.1899g实例28A所得化合物的1ml二氯甲烷溶液中加入约3ml三氟乙酸。于室温下搅拌反应混合物2小时。真空浓缩后，通过硅胶层析(100％二氯甲烷，接着是20％乙醚/二氯甲烷)纯化，得到47.5mg化合物28B。
C.化合物28C。向47.5mg实例28B所得化合物的二氯甲烷(冷却至-10℃)溶液中加入0.0443ml三乙胺和0.023ml甲磺酰氯。于室温下过滤搅拌所得混合物，真空浓缩后，得到化合物28C。
D.化合物28D。向实例28C所得化合物中加入过量的异丁胺。于室温下过夜搅拌反应混合物，真空浓缩后得到化合物28D。
E.化合物LI′。利用实例28D所得化合物(通过硅胶层析纯化：0-10％乙醚/＝氯甲烷)完成实例10D所述步骤，得到22.7mg化合物LI′。1H NMR与结构一致。
TLC.Rf＝0.32，10％乙醚/二氯甲烷。实施例29
A.向环戊基甲胺(0.445g，4.49mmol)和DIEA(1.74g，13.5mmol)的50ml CH2Cl2溶液中加入氯代甲酸苄基酯(0.919g，5.38mmol)并将混合物于室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，并将残余物溶入EtOAc，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，于MgSO4上干燥并浓缩，得到粗N-Cbz-环戊基甲胺(1.275g)，它不经进一步纯化而直接利用。1H NMR与结构一致。
B.利用N-Cbz-环戊基甲胺(1.275g，粗品)完成实例4A所述步骤，得到环氧化物(0.517g，40％)。1H NMR与结构一致。
C.利用实例29B的环氧化物完成实例5A所述步骤，得到胺(0.200g，54％)。1H NMR与结构一致。
D.利用异烟酰氯盐酸盐(0.077g，0.435mmol)和实例29C制得的胺(0.119g，0.290mmol)完成实例29A所述的步骤，得到Cbz-胺。1H NMR与结构一致。
E.利用实例29D制得的Cbz-胺(0.039g，0.071mmol)完成实例6E所述步骤，得到游离胺(0.036g，粗品)，它不经纯化直接使用。1H NMR与结构一致。
F.向实例29E制备的胺(0.036g，粗品)和DIEA(0.037g，0.28mmol)的10ml CH2C12溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(0.025g，0.113mmol)，并将混合物于室温下过夜搅拌。真空浓缩混合物，将其残余物渗入EtOAc，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥并浓缩。再经硅胶层析(3％MeOH/CH2Cl2)纯化即得到硝基磺胺(0.011g，28％)。1H NMR与结构一致。
G.利用实例29F制得的硝基磺胺(0.011g，0.020mmol)完成实例6E所述步骤，得到化合物1045(0.006g，59％)。1H NMR与结构一致。实施例30
A.于-78℃向(S)-(-)-4-苄基-2-恶唑烷酮(0.200g，1.13mmol)的10ml THF溶液中加入1.6Mn-Buli的己烷(0.705ml，1.13mmol)溶液。20分钟后，加入表溴代醇(0.139g，1.02mmol)。搅拌混合物30分钟，加热至室温，继续搅拌2天。用MeOH使混合物退火，并浓缩。将残余物溶入EtOAc，用饱和NaH-CO3水溶液和盐水洗涤。MgSO4干燥，浓缩。再经硅胶层析(5％Et2O/CH2Cl2)纯化粗产物，得到环氧化物(0.024g，9％)。1H NMR与结构一致。
B.利用实例30A的环氧化物(0.024g，0.102mmol)和环戊基甲胺(0.051g，0.515mmol)完成实例1C所述步骤，得到胺(0.034g，定量)。1H NMR与结构一致。
C.利用4-甲氧基苯磺酰氯(0.032g，0.153mmol)和实例30D制得的胺(0.034g，0.102mmol)完成实例29F所述步骤，得到两种可分离的非对称体(SiO2，3×0.5mm板，5％MeOH/CH2Cl2)化合物1046A(0.018g，Rf＝0.51，5％MeOH/CH2Cl2)和化合物1046B(0.018g，Rf＝0.45，5％MeOH/CH2Cl2)，其总产率为65％。1H NMR与结构一致。实施例31
A.利用4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酮(0.028g，0.143mmol)完成实例4A所述步骤，得到环氧化物。1H NMR与结构一致。
B.利用实例31A制备的环氧化物完成实例30B所述的步骤，得到胺(0.008g)。1H NMR与结构一致。
C.利用实例31B制备的胺完成实例30C所述的步骤，得到化合物1048(0.002g，21％，Rf＝0.36，3％MeOH/CH2Cl2)。实施例32
利用Pennington等人所述的方法(出处同前)，得到了本发明下列化合物的抑制常数
              化合物         Ki(nM)
              XLII           2,400
              XLIVa            400
              XLVIII         3,300
              XLV              160
     LVa                      167
      LI                    5,000
     LII                       11
   LXXVI                    2,700
    1000                      100
    1001                       30
    1002                   16,000
    1003                    1,200
    1004                    1,300
    1005                       15
    1006                      470
    1007                       35
    1008                      260
    1009                      120
    1010                      125
    1011                      110
    1012                      200
    1013                       50
    1014                      130
    1015                       17
    1016                       75
    1017                      110
    1018                       65
    1019                       20
    1020                      170
    1021                       70
    1022                      170
    1023                       52
    1024                       66
    1025                      270
    1026                       20
    1027                        7
    1028                      800
    1029                    3,500
    1031                    1,400
    1033                    1,600
    1034                    1,100
    1035                    3,600
    1036                    8,000
    1037                 ＞10,000
    1038                 ＞10,000
    1039                  ＞3,000
    1040                 ＞10,000
    1041                      270
    1044                      220
    1045                       14
    1046                    1,200
    1047                    1,600
    1048                    3,300
尽管已描述了大量的本发明实施方案，但仍可看出可对本发明的框架作出改动，从而得到使用本发明方法和产品的其它实施方案。因此，应当理解：本发明的范围是由所附的权利要求，而不是以举例方式提供的具体实施方案限定的。

Claims (71)

1、下式I的化合物：
其中：
每一Z选自-N(D)SO2E；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；-Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自：H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个相同或不同的取代基任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)、-NR2CO-OR2和-CO-N(R2)(R2)；-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个相同或不同的取代基取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)
每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烷烯基；C6-C10芳基；与杂环稠合的苯基；及杂环；且其中所述Het中的任何成员可被选自以下基团的1个或多个相同或不同的取代基任意取代：-O-、-OR2、-R3、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)N-D、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2-R6、-O-R6、C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D，
每一D和D独立选自：R6；-N(R2)(R2)；C1-C6烷基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6、-S-R6和R6的一个或多个相同或不同的基团任意取代；C2-C4链烯基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6和R6的一个或多个相同或不同的基团任意取代；C3-C6环烷基，它可被R6任意取代或与其稠合；及C5-C6环链烯基，它可被R6任意取代或与其稠合；
每一E和E′独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的相同或不同的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的相同或不同的基团任意取代；
每一R1均独立选自：-C(O)、-S(O)2、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；
每一R2独立选自H、-R6和可被R6任意取代的C1-C4烷基；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中除H外任何该R3可被一个或多个相同或不同的下列取代基取代：-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2；
每一R4独立选自OR2、C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(D)CD和-C(O)N(H)D；
每一R5独立选自H和C1-C3烷基；
每一R6独立选自芳基、碳环和杂环，其中所述碳环或杂环可被一个或多个相同或不同的下列基团任意取代：-O-、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-R5、-R5-OH、-CN、-CO2R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3；
每一n独立为1或2；
m为选自1、2和3的整数；
p为选自0和1的整数；
每一G和G′独立选自H2和O；
第一X和X′独立选自H-OH；NH2；-SH；D；卤素，且如果X和X′结合在一起，则为氧；
2、根据权利要求1的化合物，其中E＇选自-Het和-R2-Het。
3、根据权利要求1或2的化合物，它具有IV的结构
Figure A9519247300041
4、根据权利要求3的化合物，其中每一D和D独立选自C1-C6烷基，它可被R6任意取代；
每一E′独立选自C5-C6芳基，它可被R4任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
每一Z独立选自-N(D)SO2E；-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和-Het；
每一Het独立选自C6-C10芳基和5-10元饱和或不饱和杂环，其中每一Het可被一个或多个相同或不同的下列基团任意取代：-OR2、R2、-N(R2)(R2)、-NO2-C(O)N(R2)(R2)和-S(O)N-R6；
每一X和X′独立选自H、-OH，且最优选的是X和X′共同为氧；
每一A独立选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基；
每一R1独立选自-C(O)-和-O-C(O)-
5、根据权利要求1或2的化合物，它具有式VI结构：
Figure A9519247300042
6、根据权利要求5的化合物，其中：
每一D和D′独立选自可被R6任意取代的C1-C6烷基；
每一X和X′独立选自H、OH，且如果X和X′结合在一起则为氧；
每一E＇独立选自可被R4任意取代的C5-C6不饱和碳环；
每一R1选自-C(O)-和-O-C(O)-；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
每一Z选自N(D)SO2E；-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和-Het；
每一Het独立选自C6-C10芳基和5-10元饱和或不饱和杂环，且其中任一Het可被一个或多个、相同或不同的下列基团任意取代：-OR2、R2、-N(R2)(R2)、-NO2-C(O)N(R2)(R2)和-S(O)n-R6；且
每一A选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基。
7、根据权利要求6的化合物，它具有结构式CIII：
Figure A9519247300051
8、根据权利要求7的化合物，它选自1000，1001，1005，1007，
     1008，1009，1010，1011，1012，1013，1014，1015，1016，
     1017，1018，1019，1020，1021，1022，1023，1024，1025，
     1026，1027，and 1044.
9、根据权利要求7的化合物，它具有结构式LVIIa：
Figure A9519247300052
其中：
每一A选自-R1-Het和-R1-C1-C6烷基，它被-N(R 2 )-CO-N(R2)(R2)或-N(R2)-CO-O-R2取代；且
每一R1独立选自-C(O)-和-O-C(O)-。
10、根据权利要求9的化合物，其中D和D＇独立选自可被R6任意取代的C1-C6烷基。
11、根据权利要求7的化合物，它具有结构式LVIIb：
Figure A9519247300061
其中Z选自下列基团：
Figure A9519247300062
且其中R8选自R2、-N-C(O)-O-R2和-C(O)-R2；R9选自R2、-C(O)-O-R2和-C(O)-R2，且R2的定义同权利要求1。
12、根据权利要求11的化合物，其中D和D′各自独立地为可被R6取代的C1-C6烷基。
13、根据权利要求1或2的化合物，它具有结构式VII：
Figure A9519247300063
14、根据权利要求13的化合物，其中：
每一D和D＇为可被R6任意取代的C1-C6烷基；
G为H2；
每一X和X′独立选自H；OH；及当X和X′结合在一起时为氧；
每一E′独立选自可被R4任意取代的C5-C6芳基；
每一R1选自-C(O)-和-O-C(O)-；
每一R4独立选自-OR2、-N(R2)(R2)和-NO2；
每一z选自-N(H)Het；N(H)A；-N(D)SO2E；-N(D)A和-Het；
每一Het独立选自C6-C10芳基和5-10无饱和或不饱和杂环，且其中任一Het可被一个或多个、相同或不同的下列基团任意取代：-OR2、R2、-N(R2)(R2)、-NO2-C(O)N(R2)(R2)和-S(O)n-R6；且
每一A选自H；-R1-Het和-R1-C1-C6烷基。
15、根据权利要求13的化合物，它具有结构式CIV：
Figure A9519247300071
16、根据权利要求13的化合物，它具有结构式LXII：
其中R7选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
17、根据权利要求16的化合物，它选自XLIVa、XLV、LVa和1041。
18、根据权利要求1或2的化合物，它具有结构式C：
Figure A9519247300081
19、根据权利要求18的化合物，其中Z选自-N(H)Het；-N(H)A；-N(D)A和-Het。
20、根据权利要求1的化合物，它具有结构式CI：
Figure A9519247300082
21、根据权利要求20的化合物，其中X为被R6取代的C1烷基，D＇为可被R6取代的C1-C4烷基。
22、根据权利要求20的化合物，它选自LI和LII。
23、式II化合物：
其中：
每一Z选自-N(D)SO2E；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；-Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自：H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2CO-N(R2)(R2)、-NR2-CO-OR2和-CO-N(R2)(R2)；-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)
每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烷烯基；C6-C10芳基；与杂环稠合的苯基；及杂环；且其中所述Het中的任何成员可被选自以下基团的1个或多个取代基任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-D、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2-R6、-O-R6、C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；每一D独立选自：R6；-N(R2)(R2)；C1-C6烷基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6、-S-R6和R6的一个或多个基团任意取代；C2-C4链烯基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6和R6的一个或多个基团任意取代；C3-C6环烷基，它可被R6任意取代或与其稠合；及C5-C6环链烯基，它可被R6任意取代或与其稠合；
每一E独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；
每一R1均独立选自：-C(O)、-S(O)2、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；
每一R2独立选自H、-R6和可被R6任意取代的C1-C4烷基；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中除H外任何该R3可被一个或多个下列取代基取代：-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2；
每一R4独立选自OR2、C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一R5独立选自H和C1-C3烷基；
每一R6独立选自芳基、碳环和杂环，其中所述碳环或杂环可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-R5、-R5-OH、-CN、-CO2R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3；
p为选自0和1的整数；
每一X和X′独立选自H；-OH；-NH2、-SH；D；卤素，且如果X和X′结合在一起，则为氧；
每一Y独立选自H和D。
24、根据权利要求23的化合物，其中与骨架上携带Z的碳相邻的碳上的X和X′共同为氧。
25、根据权利要求23的化合物，它具有结构式VIII：
Figure A9519247300101
26、根据权利要求25的化合物，其中：
在携带Z的碳上，X为H，X′为D；
D选自异丁基、苄基和环戊基甲基；
在与N-Y相邻的碳上，X和X′独立选自C1-C6烷基和H；
Y选自C1-C6烷基和H；
E为可被OCH3或NH2取代的C6-C10芳基；
Z为(3S)、-四氢呋喃-3-基-OC(O)NH-或5-(1，3-二恶烷基)-OC(O)NH-。
27、根据权利要求25的化合物，它具有结构式CV：
Figure A9519247300111
28、根据权利要求27的化合物，其中x和y独立选自H或C1-C6烷基，它可被R6任意取代；且Z选自-N(H)(A)和-N(D)(A)。
29、式I′化合物：
其中：
每一D和D＇独立选自Ar；C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、R3、-O-Ar和Ar；C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar；C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或稠合；及C5-C6环烯基，它可被Ar任意取代或稠合；
每一Ar独立选自苯基；3-6元碳环和5-10元杂环，该杂环含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所说的碳环或杂环可为饱和或不饱和环，并且可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)、-C(O)-R2、-R2OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3；
每一R2独立选自H和C1-C4烷基，它可被苯基、3-6元碳环和5-10元杂环任意取代，该杂环含有一个或多个选自O、N、S和S(O)n的杂原子，其中所说碳环或杂环可为饱和或不饱和环且可被一个或多个下列基团任意取代：OH、NH2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和CF3；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基，其中除H外的任何所说R3均可被一个或多个下列基团任意取代：-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2-CO2R2和NR2-C(O)-R2；
每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烯基；C6-C10芳基；5—10元饱和或不饱和杂环，它含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子，其中所说的杂环可被任意地苯并稠合，该杂环可为单环或双环；且其中任一Het可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Ar、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Ar、-O-Ar、-C(O)-N(D)(D)、-C(O)-N(H)D和-S(O)n-D；
每一E独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C3-C6饱和单环碳环，它可任意地被苯并稠合，并可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C5-C6不饱和碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C8-C10饱和双环碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代。
每一R4独立选-OR2、C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN、-N(R2)(R2)、-NO2、-C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一n独立为1或2；
m为选自1，2和3的整数；
p为选自0和1的整数；
G和G＇独立选自H2和O；
每一X和X′独立选自氢；-OH；-NH2；-SH；D；卤素；如果X和X′结合在一起，则为氧；
Z选自-N(D)SO2E；-N(D)SO2HeT；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；和-R1-C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；且
每一R1独立选自-C(O)-、-S(O)2、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2、-NR2-S(O)2、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-。
30、根据权利要求29的化合物，其中所述化合物具有结构式IV′：
Figure A9519247300131
31、根据权利要求30的化合物，其中所述化合物具有结构式LXI′：
其中：
每一R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
32、根据权利要求29的化合物，其中所述化合物具有结构式VI′：
33、根据权利要求32的化合物，其中所述化合物具有结构式IVII′：
Figure A9519247300142
其中：
每一R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
34、根据权利要求29的化合物，其中所述化合物具有结构式VII′：
35、根据权利要求34的化合物，其中所述化合物具有结构式LXII′：
其中：
每一R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
36、根据权利要求29的化合物，其中所述化合物具有结构式LXIII′：
其中：
R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
37、根据权利要求29的化合物，其中所述化合物具有结构式LXIV′：
其中：
每一R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
38、式II′的化合物：
Figure A9519247300161
每一E独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代，C3-C6饱和单环碳环，它可任意地被苯并稠合，并可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C5-C6的不饱和碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C8-C10饱和双环碳环，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；
每一R4独立选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2、-CN、-C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；
每一n独立为1或2；
p为选自0和1的整数；
每一y独立选自氢和D；
每一D独立选自Ar、C1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar-C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：C3-C6环烷基、-OR2、OR3、-O-Ar和Ar；C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或稠合，及C5-C6环烯基，它可被Ar任意取代或稠合；
每一Ar独立选自苯基；3-6元碳环和5-10元杂环，该杂环含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所说的碳环或杂环可为饱和或不饱和环，并且可被一个或多个下列基团任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)、-C(O)-R 2 、-R2OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3；
每一R2独立选自H和C1-C4烷基，它可被苯基、3-6元碳环和5-10元杂环任意取代，该杂环含有一个或多个选自O、N、S和S(O)n的杂原子，其中所说碳环或杂环可为饱和或不饱和环且可被一个或多个下列基团任意取代：OH、NH2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和CF3；
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基，其中除H外的任何所说R3均可被一个或多个下列基团任意取代：-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2-CO2R2和NR2-C(O)-R2；
每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烯基；C6-C10芳基；5-10元饱和或不饱和杂环，它含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子，其中所说的杂环可被任意地苯并稠合，该杂环可为单环或双环；且其中任一Het可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代：-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Ar、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Ar、-O-Ar、-C(O)-N(D)(D)、-C(O)-N(H)D和-S(O)n-D；
每一Z独立选自-N(D)SO2E；-N(D)SO2Het；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；Het和-N(D)-Het；
每一A独立选自H；Het；-R1-Het；-R1-c1-C6烷基，它可被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het和-O-Het、NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；及-R1(C2-C6链烯基，它可被一个或多个下列基团任意取代：羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；且
每一R1独立选自-C(O)-S(O)2-、-C(O)-C(O)-O-(CO)S(O)2、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-。
每一X和X′独立选自氢；-OH；-NH2；-SH；D；如果X和X′结合在一起，则为氧；
39、根据权利要求38的化合物，它具有结构式VIII′：
Figure A9519247300181
40、根据权利要求39的化合物，它具有结构式LVIII′：
Figure A9519247300182
其中：
每一R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
41、根据权利要求39的化合物，它具有结构式LIX′：
其中：
每一R5选自H、-OH、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3。
42、药物组合物，它含有有效药用量的权利要求1、23、29或38的化合物和可作药用的载体、辅助或赋形剂。
43、根据权利要求42的药物组合物，其中所述的药物组合物可口服给药。
44、根据权利要求42的药物组合物，它还包含一种或多种选自其它抗病毒剂和免疗调节剂的其它药剂。
45、根据权利要求44的药物组合物，其中所述的其它抗病毒剂是蛋白酶抑制剂或逆转录酶抑制剂。
46、根据权利要求45的药物组合物，其中所说的蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。
47、根据权利要求46的药物组合物，其中说所的HIV蛋白酶抑制剂选自Saquinevir(RO 31-8959)、L-735，524、ABT 538(A80538)、AG1341、XM412、XM450和BMS186318。
48、根据权利要求45的药物组合物，其中所说的逆转录酶抑制剂是核苷类似物。
49、根据权利要求48的药物组合物，其中所说的核苷类似物选自齐多夫定(AZT)、二脱氧胞苷(ddc)、二脱氧肌苷(ddi)、Stavudine(d4T)、3T3、935 U83、1592U89和524 W91。
50、根据权利要求45的药物组合物，其中所说的逆转录酶抑制剂是非核苷类似物。
51、根据权利要求50的药物组合物，其中所说的非核苷逆转录酶抑制剂是delavirdine(U90)或nevirapine。
52、根据权利要求44的药物组合物，其中所说的免疫刺激剂是tuscarasol。
53、抑制天冬氨酰蛋白酶活性的方法，它包括将天冬氨酰蛋白酶与权利要求1、23、29或38的化合物接触的步骤。
54、可逆结合天冬氨酰蛋白酶的方法，它包括将天冬氨酰蛋白酶与权利要求1、23、29或38的化合物接触的步骤，所述化合物与一固体基质共价相连。
55、预防哺乳动物HIV感染的方法，它包括给该哺乳动物服用有效药量的权利要求42或43的药物组合物的步骤。
56、预防哺乳动物HIV感染的方法，它包括给该哺乳动物服用有效药量的权利要求44的药物组合物的步骤
57、治疗哺乳动物HIV感染的方法，它包括给哺乳动物服用有效药量的权利要求42或43的药物组合物的步骤。
58、治疗哺乳动物HIV感染的方法，它包括给该哺乳动物服用有效药量的权利要求44的药物组合物的步骤。
59、根据权利要求55或57的方法，它还包括同时或随后给该哺乳动物服用一种或多种其它药剂的步骤，所述其它药剂选自抗病毒剂和免疫刺激剂。
60、根据权利要求59的方法，其中所述的其它抗病毒剂是蛋白酶抑制剂或逆转录酶抑制剂。
61、根据权利要求60的方法，其中所述的蛋白酶抑制是HIV蛋白酶抑制剂。
62、根据权利要求61的方法，其中所述的HIV蛋白酶抑制剂选自Saquinavir(RO 31-8959)、L-735，524、ABT 538(A80538)、AG1341、XM412、XM450和BMS1863 18。
63、根据权利要求60的方法，其中所说的逆转录酶抑制剂是核苷类似物。
64、根据权利要求63的方法，其中所说的核苷类似物选自齐多夫定(AZT)、二脱氧胞苷(ddc)、二脱氧肌苷(ddi)、Stavudine(d4T)、3T3、935U83、1592U89和524 W91。
65、根据权利要求60的方法，其中所说的逆转录酶抑制剂是非核苷类似物。
66、根据权利要求65的方法，其中所说的非核苷逆转录酶抑制剂是delavirdine(U90)或nevirapine。
67、根据权利要求59的方法，其中所说的免疫刺激剂是tuscara-sol。
68、权利要求1-41的一项的化合物用于制备预防哺乳动物病毒感染的药物。
69、权利要求1-41任一项的化合物用于制备治哺乳动物疗病毒感染的药物。
70、根据权利要求68或69的应用，其中所说的病毒感染是HIV感染。
71、制备权利要求1、23、29或38的化合物的方法，它包括下列步骤：
1)将胺与磺酰化、烷基化或酰化剂反应，得到磺胺或酰胺；
2)将所述磺胺或酰胺与适宜的烷基化、酰化或磺酰化剂反应，得到烷基或酰基磺胺。
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