ES2299193T3 - Derivados de sulfonamida como profarmacos de inhibidores de aspartil-proteasa. - Google Patents
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- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A PROFARMACOS DE UN TIPO DE SULFONAMIDAS QUE SON INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA. EN UNA REALIZACION DE LA INVENCION, SE DESCRIBE UNA NUEVA CLASE DE PROFARMACOS DE INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA DE VIH, CARACTERIZADOS POR UNA SOLUBILIDAD EN AGUA ADECUADA, UNA ELEVADA BIODISPONIBILIDAD Y UNA FACIL PRODUCCION IN VIVO DEL INGREDIENTE ACTIVO. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DICHOS PROFARMACOS. LOS PROFARMACOS Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS COMPRENDEN SON ESPECIALMENTE ADECUADOS PARA REDUCIR EL VOLUMEN DE PILDORAS Y PARA INCREMENTAR LA CONFORMIDAD DEL PACIENTE. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO DE MAMIFEROS CON DICHOS PROFARMACOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
Description
Derivados de sulfonamida como profármacos de
inhibidores de aspartil-proteasa.
La presente invención se refiere a profármacos
de una clase de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil
proteasa. En una realización, esta invención se refiere a una nueva
clase de profármacos de inhibidores de la aspartil proteasa del
HIV, caracterizados por una favorable solubilidad en agua, una
biodisponibilidad oral elevada, y fácil generación del ingrediente
activo in vivo. Esta invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos. Los
profármacos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son
particularmente adecuados para reducir la carga de píldoras y
aumentar la observancia por parte del paciente. Esta invención se
refiere también a métodos para el tratamiento de mamíferos con estos
profármacos y composiciones
farmacéuticas.
farmacéuticas.
Los inhibidores de aspartil proteasa son
considerados el fármaco actual más eficaz en la lucha contra la
infección por HIV. Estos inhibidores, sin embargo, requieren unas
determinadas propiedades físico-químicas para lograr
una buena potencia contra la enzima. Una de estas propiedades es
una elevada hidrofobicidad. Desgraciadamente, esta propiedad tiene
por resultado una escasa solubilidad en agua y una baja
biodisponibilidad oral.
La patente de EE.UU. nº 5.585.397 describe una
clase de compuestos de sulfonamida que son inhibidores de la enzima
aspartil proteasa. Estos compuestos ilustran los inconvenientes que
acompañan a las composiciones farmacéuticas que comprenden
inhibidores hidrófobos de la aspartil proteasa. Por ejemplo, el
VX-478
(4-amino-N-((2-sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi-carbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida)
es un inhibidor de aspartil proteasa descrito en la patente de
EE.UU. nº 5.585.397 citada antes. Tiene una solubilidad en agua
relativamente baja. Aunque la biodisponibilidad oral de este
inhibidor en una formulación en "solución" es excelente, la
dosificación del VX-478 en esta forma está
severamente limitada por la cantidad de líquido presente en la
forma líquida de dosificación en particular, p. ej. encapsulada en
una cápsula de gelatina blanda. Una solubilidad en agua más elevada
aumentaría la carga de fármaco por unidad de dosis de
VX-478.
Actualmente, la formulación de solución de
VX-478 produce un límite superior de 150 mg de
VX-478 en cada cápsula. Dada una dosis terapéutica
de 2400 mg de VX-478 al día, esta formulación
requeriría que un paciente consumiese 16 cápsulas al día. Una
cantidad de pastillas tan elevada produciría probablemente una mala
observancia terapéutica por parte del paciente, produciendo
entonces una ventaja terapéutica del fármaco por debajo de la
óptima. La elevada carga de pastillas es también un argumento
disuasorio para el aumento de la cantidad de fármaco administrado
al día a un paciente. Otro inconveniente de la carga de pastillas y
del problema concomitante de la observancia por el paciente se
encuentra en el tratamiento de niños infectados por el HIV.
Además, estas formulaciones "en solución",
tal como la formulación de mesilato, están a una solubilidad de
saturación de VX-478. Esto crea la posibilidad real
de que el fármaco cristalice separándose de la solución bajo
diversas condiciones de almacenamiento y/o transporte. Esto, a su
vez, tendría probablemente como resultado una pérdida de algo de la
biodisponibilidad oral conseguida por el VX-478.
Una forma de soslayar estos problemas es
desarrollar una forma sólida de dosificación estándar, tal como un
comprimido o una cápsula o una forma en suspensión.
Desgraciadamente, tales formas de dosificación sólidas tienen una
biodisponibilidad oral del fármaco mucho más baja.
Así, existe la necesidad de mejorar la carga de
fármaco por forma de dosificación unitaria para los inhibidores de
la aspartil proteasa. Tal forma de dosificación mejorada reduciría
la carga de píldoras y aumentaría la observancia del paciente.
También proporcionaría la posibilidad de aumentar las cantidades de
fármaco administradas al día a un paciente.
La presente invención proporciona nuevos
profármacos de una clase de compuestos de sulfonamida, que son
inhibidores de la aspartil proteasa, en particular de la aspartil
proteasa del HIV. Estos profármacos se caracterizan por una
excelente solubilidad en agua, una mayor biodisponibilidad, y son
metabolizados fácilmente para dar los inhibidores activos in
vivo. La presente invención proporciona también composiciones
farmacéuticas que comprenden estos profármacos y el uso de estos
profármacos para la preparación de una composición farmacéutica
para inhibir la actividad de la aspartil proteasa en mamíferos o
para tratar la infección por HIV en mamíferos.
Estos profármacos pueden usarse solos o en
combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales
como agentes antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas,
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento o profilaxis de la infección viral.
Un objeto principal de la presente invención es
proporcionar una nueva clase de profármacos de compuestos de
sulfonamida, que son inhibidores de la aspartil proteasa y, en
particular, inhibidores de la aspartil proteasa del HIV. Esta nueva
clase de sulfonamidas está representada por la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A se elige entre H; Ht; -R^{1} -Ht;
-R^{1}-alquilo C_{1} -C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1} -C_{4}, Ht,
-O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}
ó -CO-N(R^{2})_{2};
-R^{1}-alquenilo-C_{2}-C_{6},
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
independientemente entre hidroxi, C_{1}-C_{4}
alcoxi, Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}
ó -CO-N(R^{2})_{2}; ó
R^{7};
cada R^{1} se elige independientemente
-C(O)-, -S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2},
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- ó
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se elige independientemente entre
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}; arilo
C_{6}-C_{10}; o un heterociclo de 5 a 7 miembros
saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos elegidos
entre N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en
donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado
con Q; y en donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes elegidos opcionalmente entre
oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})-(R^{2}),
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2},
-OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) ó -N(R^{7})_{2};
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) ó -N(R^{7})_{2};
cada R^{2} se elige independientemente entre
H, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con Q;
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 o 1;
cada R^{3} se elige independientemente entre
H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; en donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes elegidos entre -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2},
NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, es elegido entre H,
R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G es
alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} están unidos
entre sí bien sea directamente o bien a través de un enlazador
C_{1}-C_{3} para formar un anillo
heterocíclico; o
cuando G no está presente (es decir, cuando x en
(G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno al que está unido G
enlaza directamente con el grupo R^{7} en -OR^{7};
D y D' son elegidos independientemente entre Q;
alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos elegidos entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -R^{3},
-O-Q ó Q; alquenilo
C_{2}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos elegidos entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -R^{3},
-O-Q ó Q; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con o fusionado con Q; o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con o fusionado con
Q;
Q;
cada Q es independientemente elegido entre un
sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado,
parcialmente saturado o insaturado; o un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contienen uno o más heteroátomos elegidos entre O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); en donde Q está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre oxo,
-OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo o
-CF_{3};
E se elige entre Ht; O-Ht;
Ht-Ht; -O-R^{3};
-N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1} -C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre
R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre
R^{4} o Ht; carbociclo C_{3}-C_{6} saturado,
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
entre R^{4} o Ht; o carbociclo C_{5}-C_{6}
insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
elegidos entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se elige independientemente entre
-OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)-NHR^{2},
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})_{3} o -CN;
cada R^{7} se elige independientemente
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada M se elige
independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4}, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, distinto de
-CH_{2} que está unido a Z, está opcionalmente reemplazado por un
grupo heteroatómico elegido entre O, S, S(O),
S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde cualquier
hidrógeno en dichos alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente
reemplazado con un sustituyente elegido entre oxo, -OR^{2},
-R^{2}, N(R_{2})_{2},
N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
N(R^{2})-C(O)-R^{2}C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o
-NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1} -C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo están
opcionalmente remplazados por un grupo heteroatómico elegido entre
O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en
donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente remplazado con un sustituyente elegido entre oxo,
-OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2},
N(R^{2})_{3}, -R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-C(O)R^{2}, -S(O)_{n} -R^{2},
-OCF_{3}, -S(O)_{n} -R^{6},
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es CH_{2}, O, S,
N(R^{2})_{2}, o, cuando M está ausente, H;
Y es P ó S;
X es O ó S; y
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O ó
N(R^{2}); y en donde cuando Y es S, Z no es S; y
R^{6} es un sistema de anillo carbocíclico o
heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o
insaturado, o un sistema de anillo bicíclico de 8 a 10 miembros
saturado, parcialmente saturado o insaturado; en donde cualquiera
de dichos sistemas de anillo heterocíclico contiene uno o más
heteroátomos elegidos entre O, N, S, S(O)_{n} ó
N(R^{2}); y en donde cualquiera de dichos sistemas de
anillo contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes
independientemente elegidos entre OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, O-alquilo
C_{1}-C_{4} ó OC(O)- alquilo
C_{1}-C_{4}.
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los
profármacos de sulfonamida de fórmula I y métodos para su uso como
profármacos de inhibidores de la aspartil proteasa del HIV.
Para que la invención descrita en el presente
texto pueda ser mejor entendida, se expone la siguiente descripción
detallada. En la descripción, se usan las siguientes
abreviaturas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En el presente texto se emplean los siguientes
términos o expresiones:
A menos que se indique expresamente otra cosa,
los términos "-SO_{2}-" y "-S(O)_{2} -"
como se usan en el presente texto se refieren a una sulfona o un
derivado de sulfona (esto es, ambos grupos añadidos unidos al S) y
no un éster sulfinato.
Para los compuestos de fórmula I, y sus
productos intermedios, la estequiometría de OR^{7} se define en
relación con D en el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula
se traza en una representación en zig-zag extendida
(tal como la trazada para los compuestos de fórmula XI, XV, XXII,
XXIII y XXXI). Si ambos OR^{7} y D se encuentran en el mismo lado
del plano definido por la cadena principal extendida del compuesto,
la estereoquímica de OR^{7} se denominará "sin". Si OR^{7}
y D se encuentran en lados opuestos de ese plano, la estereoquímica
de OR^{7} se denominará "anti".
El término "arilo", solo o en combinación
con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático
carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de
carbono.
El término "heterociclo" se refiere a un
monociclo estable de 5 a 7 miembros o un heterociclo bicíclico de 8
a 11 miembros que es saturado o bien insaturado, y que puede estar
opcionalmente benzofusionado si es monociclo. Cada heterociclo
consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos
elegidos entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como se usa en el presente texto, las expresiones "heteroátomos de
nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de
nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno
básico. El anillo heterocíclico puede estar fijado mediante
cualquier heteroátomo del ciclo que tenga por resultado la creación
de una estructura estable. Los heterociclos preferidos definidos
anteriormente incluyen, por ejemplo, bencimidazolilo, imidazolilo,
imidazolinoílo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo,
piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolilo, pirazinilo,
quinoxolilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo,
tienilo, triazolilo, thiazolilo,
\beta-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo,
benzofuranoílo, tiamorfolinilo sulfona, benzoxazolilo,
oxopiperidinilo, oxopirroldinilo, oxoazepinilo, azepinilo,
isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazolilo,
benzodioxolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo.
Las expresiones "proteasa del HIV" y
"aspartil protesa del HIV" se usan indistintamente y se
refieren a la aspartil proteasa codificada por el virus de la
inmunodeficiencia humana de tipo 1 o 2. En una realización
preferida de esta invención estas expresiones se refieren a la
aspartil proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo
1.
La expresión "cantidad farmacéuticamente
efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para prevenir la
infección de HIV en un paciente. Como se usa en el presente texto,
el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo una
persona.
La expresión "vehículo o coadyuvante aceptable
farmacéuticamente" se refiere a un vehículo o coadyuvante no
tóxico que puede ser administrado a un paciente, junto con un
compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad
farmacológica del mismo.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de
ácidos y bases inorgánicos y orgánicos aceptables farmacéuticamente.
Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenoesulfónico. Otros ácidos, como el oxálico, aunque ellos
mismos no son aceptables farmacéuticamente, pueden ser empleados en
la preparación de sales útiles como productos intermedios en la
obtención de los compuestos de la presente invención y sus sales de
adición de ácidos aceptables farmacéuticamente.
Las sales derivadas de las bases apropiadas
incluyen sales de metales alcalinos (p. ej. sodio), metales
alcalinotérreos (p. ej. magnesio), amonio y N-(alquilo
C_{1-4})^{4+}.
El término "tiocarbamatos" se refiere a
compuestos que contienen el grupo funcional
N-SO_{2}-O.
Los compuestos de la presente invención
contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por ello se
presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples,
mezclas diastereómeras y diaestereómeros individuales. Todas estas
formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente
en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de
configuración R o S. Se prefiere también que el hidroxilo mostrado
explícitamente sea sin respecto a D, en la conformación en
zigzag extendida entre los nitrógenos mostrados en los compuestos
de fórmula I.
Las combinaciones de sustituyentes y variables
contempladas por la presente invención son solamente aquellas que
tienen por resultado la formación de compuestos estables. El término
"estable", como se usa en el presente texto, se refiere a los
compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la
fabricación y la administración a un mamífero por métodos conocidos
en la técnica. Típicamente, tales compuestos son estables a una
temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Los compuestos de la presente invención puede
ser usados en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u
orgánicos. Incluidas entre tales sales de ácido, por ejemplo, están
las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato,
camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi etanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-nafthalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato.
Esta invención contempla también la
cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de
los compuestos descritos en el presente texto. El nitrógeno básico
puede ser cuaternizado con cualquier agente conocido por los
expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo
inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo y butilo; sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga
tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo, incluyendo bromuros
de bencilo y fenetilo. Pueden obtenerse productos solubles o
dispersables en agua o en aceite mediante tal cuaternización.
Las nuevas sulfonamidas de esta invención son
las de fórmula I:
en la
que:
A se elige entre H; Ht; -R^{1} -Ht;
-R^{1}-alquilo C_{1} -C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1} -C_{4}, Ht,
-O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}
ó -CO-N(R^{2})_{2};
-R^{1}-alquenilo-C_{2}-C_{6},
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
independientemente entre hidroxi, C_{1}-C_{4}
alcoxi, Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}
ó -CO-N(R^{2})_{2}; ó
R^{7};
cada R^{1} se elige independientemente
-C(O)-, -S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2}, -NR^{2}
-S(O)_{2}- -NR^{2}-C(O)- ó
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se elige independientemente entre
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}; arilo
C_{6}-C_{10}; o un heterociclo de 5 a 7 miembros
saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos elegidos
entre N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en
donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado
con Q; y en donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes elegidos opcionalmente entre
oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})-(R^{2}),
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2},
-OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2} (R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2} (R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};
cada R^{2} se elige independientemente entre
H, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con Q;
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})_{2}
-C(O)-;
cada x es independientemente 0 o 1;
cada R^{3} se elige independientemente entre
H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; en donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, es opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes elegidos entre -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}
-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, es elegido entre H,
R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G es
alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} están unidos
entre sí bien sea directamente o a través de un enlazador
C_{1}-C_{3} para formar un anillo
heterocíclico; o
cuando G no está presente (es decir, cuando x en
(G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno al que está unido G
está enlazado directamente al grupo R^{7} en -OR^{7} con el
desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R^{7};
D y D' son elegidos independientemente entre Q;
alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos elegidos entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -R^{3},
-O-Q ó Q; alquenilo
C_{2}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos elegidos entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -R^{3},
-O-Q ó Q; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con o fusionado con Q; o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con o fusionado con
Q;
Q;
cada Q es independientemente elegido entre un
sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado,
parcialmente saturado o insaturado; o un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contienen uno o más heteroátomos elegidos entre O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); en donde Q está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre oxo,
-OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo o
-CF_{3};
E se elige entre Ht; O-Ht;
Ht-Ht; -O-R^{3};
-N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1} -C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre
R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre
R^{4} o Ht; carbociclo C_{3}-C_{6} saturado,
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
entre R^{4} o Ht; o carbociclo C_{5}-C_{6}
insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
elegidos entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se elige independientemente entre
-OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)-NHR^{2},
-S(O)_{2} -NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})_{3} o -CN;
cada R^{7} se elige independientemente
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde cada M se elige
independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4,} alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, distinto de
-CH_{2} que está unido a Z, está opcionalmente reemplazado por un
grupo heteroatómico elegido entre O, S, S(O),
S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde cualquier
hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente
reemplazado con un sustituyente elegido entre oxo, -OR^{2},
-R^{2}, N(R_{2})_{2},
N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2} -N(R^{2})_{2},
N(R^{2})-C(O)-R^{2}C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3,} o
-NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1} -C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo está
opcionalmente remplazado por un grupo heteroatómico elegido entre O,
S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde
cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente remplazado con un sustituyente elegido entre oxo,
-OR^{2,} -R^{2,} -N(R^{2})_{2,}
N(R^{2})_{3,} -R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-C(O)R^{2}, -S(O)_{n} -R^{2},
-OCF_{3,} -S(O)_{n} -R^{6},
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es CH_{2}, O, S,
N(R^{2})_{2}, o, cuando M no está presente, H;
Y es P ó S;
X es O ó S; y
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O ó
N(R^{2}); y en donde cuando Y es S, Z no es S; y
R^{6} es un sistema de anillo carbocíclico o
heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o
insaturado, o un sistema de anillo bicíclico de 8 a 10 miembros
saturado, parcialmente saturado o insaturado; y en donde cualquiera
de dichos sistemas de anillo heterocíclico contiene uno o más
heteroátomos elegidos entre O, N, S, S(O)_{n} ó
N(R^{2}); y en donde cualquiera de dichos sistemas de
anillo contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes
independientemente elegidos entre OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, O-alquilo
C_{1}-C_{4} ó
OC(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}.
Preferentemente, al menos un R^{7} se elige
entre:
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- (L) -lisina, -PO_{3} Na_{2},
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-(L)-tirosina,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
-PO_{3}Mg,
-PO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OPO_{3}Na_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-(L)-serina,
-SO_{3}Na_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-SO_{3}Mg,
-SO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}Na_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}(NH_{4})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
acetilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-(L)-valina, ácido
(L)-glutámico, ácido (L)-aspártico,
ácido
(L)-\gamma-t-butil-aspártico,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-(L)-(L)-3-piridilalanina,
-(L)-histidina, -CHO,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
PO_{3}K_{2}, PO_{3}Ca,
PO_{3}-espermina,
PO_{3}-(espermidina)_{2} o
PO_{3}-(meglamina)_{2}.
Los profesionales con una experiencia normal en
la técnica entenderán que el componente M o M' en las fórmulas
expuestas en el presente texto tendrán una asociación covalente, o
bien covalente/zwitteriónica, o bien iónica, con Z o con R^{9},
dependiendo de la elección real para M o M'. Cuando M o M' es
hidrógeno, alquilo, alquenilo, o R^{6}, M o M' están unidos
covalentemente a R^{9} o Z. Si M es un metal mono o divalente u
otra especie cargada (esto es, NH_{4}^{+}), hay una interacción
iónica entre M y Z y el compuesto resultante es una sal.
Cuando x es 0 en (M_{x}), Z puede ser una
especie cargada. Cuando ocurre esto, la otra M puede estar cargada
de forma contraria para producir una carga neta 0 en la molécula.
Alternativamente, el ion contrario puede estar localizado en
cualquier otra parte de la molécula.
Excepto cuando se diga expresamente lo
contrario, como se usa en el presente texto, las definiciones de las
variables A, R^{1}-R^{4},
R^{6}-R^{9}, Ht, B, x, n, D, D', M, M', Q, X, Y,
Z y E se han de tomar como se definen anteriormente para los
compuestos de fórmula I.
De acuerdo con una realización preferida, los
compuestos de esta invención son los representados por las fórmulas
XXII, XXIII o XXXI:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que A, R^{3}, R^{7}, Ht,
D, D', x, E son como se definieron anteriormente para los compuestos
de fórmula I. Para facilitar la referencia, los dos restos R^{3}
presentes en la fórmula XXXI se han marcado R^{3} y
R^{3'}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Para los compuestos de fórmula XXII, los
compuestos más preferidos son aquellos en los que:
A se elige entre
3-tetrahidrofuril-O-C(O)-,
3-(1,5-dioxano)-O-C(O)-,
o
3-hidroxi-hexahidrofura[2,3-b]-furanil-O-C(O)-;
D' es alquilo C_{1}-C_{4}
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
entre el grupo consistente en cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -R^{3},
-O-Q y Q;
E es arilo C_{6}-C_{10}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre
oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}
,
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7},
-N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2}; o un
anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que contiene
opcionalmente N como heteroátomo adicional, en donde dicho anillo
heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos
elegidos independientemente entre -CH_{3}, R^{4}, o Ht.
Ht, siempre que se defina como parte de R^{3},
se define como antes, excepto que se excluyen los heterociclos; y
todas las demás variables son como se definen para la fórmula I.
Incluso son más preferidos los compuestos de
fórmula XXII en la que A es
3-tetrahidrofuril-O-C(O)-;
G es hidrógeno; D' es isobutilo; E es fenilo sustituido con
N(R^{7})_{2}; cada M se elige independientemente
entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, alquilo
C_{1}-C_{4} o -N(R^{2})_{4}; y
cada M' es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
Otra realización preferida para los compuestos
de fórmula XXII son aquellos compuestos en los que:
E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que
contiene un S y opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional,
en donde dicho anillo heterocíclico esta opcionalmente sustituido
con uno o dos grupos elegidos independientemente entre -CH_{3},
R^{4}, o Ht; y
todas las demás variables son como se definen
para la fórmula I.
Incluso más preferido es cualquiera de los
compuestos de fórmula XXII expuesta anteriormente, en la que R^{7}
en -OR^{7} es -PO(OM)_{2} ó
C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
y ambos R^{7} en -N(R^{7})_{2} son H, en donde
M es H, Li, Na, K o alquilo C_{1}-C_{4}; o en
donde R^{7} en -OR^{7} es
C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un R^{7} in
-N(R^{7})_{2} es
C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} y el otro es
H.
El compuesto más preferido de fórmula XXII tiene
la estructura:
Para los compuestos de fórmula XXIII, los
compuestos más preferidos son aquellos en los que:
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6} o un heterociclo saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros, en donde cualquier miembro de dicho
R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN,
-SR^{2}, -C(O)_{2}R^{2} y
NR^{2}-C(O)-R^{2}; y D'
es alquilo C_{1}-C_{3} o alquenilo C_{3}, en
donde dichos alquilo o alquenilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno más grupos elegidos entre el grupo consistente
en cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -OR^{2},
-O-Q y Q (siendo definidas todas las demás variables
como anteriormente para los compuestos de fórmula I).
Incluso más preferidos son los compuestos de
fórmula XXIII descritos anteriormente, en los que R^{7} es
-PO(OM)_{2} ó -C(O)-M'.
Para los compuestos de fórmula XXXI, los
compuestos más preferidos son aquellos en los que A es
R^{1}-Ht, cada R^{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo
que consiste en -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN,
-SR^{2}, -CO_{2}R^{2} ó
-NR^{2}-C(O)-R^{2} y D'
es alquilo C_{1}-C_{4}, que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo elegido entre el grupo que
consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{6},
-OR^{2}, -O-Q; y E es Ht, Ht-Ht y
-NR^{2}R^{3}.
Incluso más preferidos son aquellos compuestos
de fórmula XXXI descritos anteriormente en los que R^{7} es
-PO(OM)_{2} ó -C(O)-M'.
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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De acuerdo con otra realización, la presente
invención proporciona compuestos de las fórmulas siguientes, de los
que, sin embargo, los compuestos 1001 y 1003 a 1010 no caen dentro
del alcance de la presente invención y, por tanto, constituyen
compuestos de referencia.
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en la que, en el compuesto 1005,
cuando R^{7} es PO_{3}M, (G)_{x} no es H; y en la que
R^{10} se elige entre isopropilo o ciclopentilo; R^{11} se
elige entre NHR^{7} ó OR^{7}; y x, R^{7} y G son como se
definieron
anteriormente.
Los profármacos de la presente invención pueden
ser sintetizados usando técnicas de síntesis convencionales. La
patente de EE.UU. nº 5.585.397 describe la síntesis de compuestos de
fórmula:
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en la que A, B, x, D, D' y E son
como se definieron anteriormente. Los profármacos de fórmula I de la
presente invención pueden ser sintetizados fácilmente a partir de
los compuestos de la patente nº 5.585.397 citada antes, usando
técnicas convencionales. Un experto en la técnica estará al tanto de
los reactivos de síntesis convencionales para convertir el grupo
-OH de los compuestos de la patente nº 5.585.397 citada antes en una
funcionalidad -OR^{7} deseada de la presente invención, en donde
R^{7} es como se definió anteriormente. La relativa facilidad con
la que pueden ser sintetizados los compuesto de la presente
invención representa una enorme ventaja en la producción a gran
escala de estos
compuestos.
Por ejemplo, el VX-478, un
compuesto descrito en la patente de EE.UU. nº 5.585.397 citada
antes, puede ser fácilmente convertido en el correspondiente
derivado éster bis-fosfato, como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, si se desea el éster
monofosfato de VX-478, el esquema de síntesis puede
entonces ser adaptado fácilmente comenzando con el derivado
4-nitrofenilo de VX-478, como se
muestra a continuación:
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Ejemplos de compuestos específicos además del
VX-478, que pueden ser convertidos en los
profármacos de la presente invención por técnicas similares (y la
síntesis de los compuestos intermedios para los compuestos de la
presente invención) se describen en los documentos WO 94/05639 y WO
96/33184, cuyas descripciones se incorporan al presente texto como
referencia.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente
usando técnicas conocidas. Por ejemplo, la sal disódica del éster
monofosfato indicado antes puede prepararse como se muestra a
continuación:
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Los compuestos de la presente invención pueden
ser modificados añadiendo funcionalidades que potencien las
propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son
conocidas en la técnica e incluyen aquellas con las que aumenta la
penetración biológica en un sistema biológico dado (p. ej. sangre,
sistema linfático, sistema nervioso central), aumenta la
disponibilidad oral, aumenta la solubilidad para permitir la
administración por inyección, se altera el metabolismo y se altera
la velocidad de excreción.
Sin vincularse a ninguna teoría, los autores de
la presente invención creen que están implicados dos mecanismos
diferentes en la conversión de los profármacos de esta invención en
el fármaco activo, dependiendo de la estructura del profármaco. El
primer mecanismo implica la transformación enzimática o química de
la especie profármaco en la forma activa. El segundo mecanismo
implica la segmentación enzimática o química de una funcionalidad
presente en el profármaco, para producir el compuesto activo.
La transformación química o enzimática puede
implicar la transferencia de un grupo funcional (es decir, R^{7})
desde un heteroátomo dentro de la molécula a otro heteroátomo. Esta
transferencia se demuestra en las reacciones químicas expuestas a
continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
y
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El mecanismo de segmentación se demuestra
mediante la reacción que sigue, en la que un profármaco que contiene
éster fosfato es convertido en la forma activa del fármaco
eliminando el grupo fosfato.
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\vskip1.000000\baselineskip
Estos inhibidores de proteasa y su utilidad como
inhibidores de aspartil proteasas se describen en la patente de
EE.UU. nº 5.585.397, cuya descripción se incorpora al presente texto
como referencia.
Los profármacos de la presente invención se
caracterizan por una solubilidad en agua inesperadamente alta. Esta
solubilidad facilita al administración de dosis más altas del
profármaco, con el resultado de una mayor carga de fármaco por
dosis unitaria. Los profármacos de la presente invención están
también caracterizados por su fácil segmentación hidrolítica para
liberar el inhibidor activo de aspartil proteasa in vivo. La
elevada solubilidad en agua y el fácil metabolismo in vivo
tienen por resultado una mayor biodisponibilidad del fármaco. Como
resultado, la carga de píldoras de un paciente se ve reducida de
forma significativa.
Los profármacos de la presente invención pueden
ser útiles para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de infecciones con virus, tales como HIV y HTLV, que
dependen de aspartil proteasas para los eventos obligados en su
ciclo vital, de una manera convencional. Tales tratamientos, sus
niveles de dosificación y requerimientos pueden ser elegidos por
los expertos en la técnica entre tratamientos y técnicas
disponibles. Por ejemplo, un profármaco de esta invención puede
combinarse con un coadyuvante aceptable farmacéuticamente para su
administración a un paciente infectado por un virus de una manera
aceptable farmacéuticamente y en una cantidad efectiva para
aminorar la gravedad de la infección vírica.
Alternativamente, los profármacos de la presente
invención pueden usarse en vacunas y usos para la preparación de
una composición farmacéutica para proteger a los individuos contra
una infección vírica durante un periodo de tiempo prolongado. Los
profármacos pueden usarse en tales vacunas, bien sea solos o junto
con otros compuestos de la presente invención, de una manera acorde
con la utilización convencional de inhibidores de proteasa en
vacunas. Por ejemplo, un profármaco de esta invención puede ser
combinado con coadyuvantes aceptables farmacéuticamente empleados
convencionalmente en vacunas, y ser administrado en cantidades
profilácticamente efectivas para proteger a individuos durante un
periodo de tiempo prolongado contra la infección por HIV. Como
tales, los nuevos inhibidores de proteasa pueden ser administrados
como agentes para el tratamiento o la prevención por HIV en
un
mamífero.
mamífero.
Los profármacos de la presente invención pueden
ser administrados a un paciente sano o infectado por HIV, bien sea
como agente único o como combinación con otros agentes antivirales
que interfieren con el ciclo de replicación del HIV. Administrando
los compuestos de la presente invención con otros agentes
antivirales que se dirigen a diferentes eventos en el ciclo de la
vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos se potencia.
Por ejemplo, el agente antiviral co-administrado
puede ser un agente que se dirige a eventos tempranos en el ciclo
de vida del virus, tales como la entrada en la célula, transcripción
inversa e integración del DNA viral en el DNA celular. Los agentes
anti-HIV que se dirigen a tales eventos tempranos
del ciclo vital incluyen didanosina (ddl), alcitabina (ddC), d4T,
zidovudina (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble),
ganciclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trisódico,
eflornitina, ribavirina, aciclovir, alfa inferferón y trimetrexato.
Adicionalmente, pueden usarse inhibidores no nucleósidos de la
transcriptasa inversa, tales como TIBO o nevirapina, para potenciar
el efecto de los compuestos de la presente invención, al igual que
inhibidores de desensamblaje viral, inhibidores de proteínas de
trans-activación como tat o rev, o inhibidores de
la integrasa viral.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta
invención ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la
replicación del HIV porque cada agente componente de la combinación
actúa en un sitio diferente de la replicación del HIV. El uso de
tales combinaciones reduce también ventajosamente la dosificación de
un agente anti-retrovial convencional dado que se
requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado, en
comparación al caso en el que ese agente es administrado como
monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los
efectos secundarios de terapias convencionales con un solo agente
anti-retroviral, pero sin interferir con la
actividad anti-retroviral de esos agentes. Estas
combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias con
agente único, minimizando al mismo tiempo cualquier toxicidad
asociada. Estas combinaciones pueden también incrementar la
eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad
asociada. En particular, los autores de la presente invención han
descubierto que estos profármacos actúan sinérgicamente en la
prevención de la replicación del HIV en células T humanas. Las
terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un
profármaco de esta invención con AZT, ddI, ddC, o d4T.
Alternativamente, los profármacos de esta
invención pueden también ser coadministrados con otros inhibidores
de proteasa del HIV tales como Ro 31-8959 (Roche),
L-735.524 (Merck), XM 323 (Du-Pont
Merck) y A-80.987 (Abbott) para incrementar el
efecto de la terapia o la profilaxis contra varios mutantes virales
o miembros de otras cuasi especies de HIV.
Los autores de la presente invención prefieren
administrar los profármacos de esta invención como agentes únicos o
en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa
retroviral, tales como derivados de AZT, u otros inhibidores de
aspartil proteasa del HIV. Dichos autores creen que la
coadministración de los compuestos de esta invención con
inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral o inhibidores de
aspartil proteasa del HIV puede ejercer un efecto sinérgico
sustancial, de esta forma previniendo, reduciendo sustancialmente o
eliminando completamente la infectividad viral y sus síntomas
asociados.
Los profármacos de la presente invención pueden
también ser administrados en combinación con inmunomoduladores (p.
ej. bropirimina, anticuerpo interferón alfa
anti-humano, IL-2,
GM-CSF, metionina encefalina, interferón alfa,
dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y
rEPO); y antiobióticos (p. ej. isetionato de pentamidina) para
prevenir o combatir la infección y la enfermedad asociada con
infecciones por HIV, tales como el sida y el ARC (AIDS Related
Complex: complejo asociado al sida).
Cuando los profármacos de esta invención son
administrados en terapias de combinación con otros agentes, pueden
ser administrados al paciente secuencialmente o al mismo tiempo.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas
de acuerdo con la presente invención pueden comprender una
combinación de un profármaco de esta invención y otro agente
terapéutico o profiláctico.
Aunque esta invención se enfoca en el uso de los
profármacos descritos en el presente texto para prevenir y tratar
la infección por HIV, los compuestos de esta invención pueden usarse
también como agentes inhibidores para otros virus que dependen de
aspartil proteasas similares para eventos obligados en su ciclo
vital. Al igual que otras enfermedades de tipo sida causadas por
retrovirus, tales como los virus de la inmunodeficiencia de los
simios, estos virus incluyen, pero no se limitan a ellos,
HTLV-I y HTLV-II. Además, los
compuestos de la presente invención pueden también ser usados para
inhibir otras aspartil proteasas y, en particular, otras aspartil
proteasas humanas, incluyendo renina y aspartil proteasas que
procesan precursores de la endotelina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente
invención, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, con
cualquier excipiente, coadyuvante o vehículo aceptable
farmacéuticamente. Los excipientes, coadyuvantes y vehículos
aceptables farmacéuticamente que pueden usarse en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitarse
a ellos, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio,
lecitina, proteínas de suero tales como seroalbúmina humana,
sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico,
sorbato potásico, mezclas glicerídicas parciales de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato
de protamina, hidrógeno-fosfato disódico,
hidrógeno-fosfato potásico, cloruro sódico, sales de
zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio,
polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa,
polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos,
ceras, copolímeros de bloques de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas por vía oral, parenteral,
mediante pulverización para inhalación, tópica, rectal, nasal,
bucal, vaginal o a través de un reservorio implantado. Los autores
de la presente invención prefieren la administración oral o la
administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de
esta invención pueden contener cualquier excipiente, coadyuvante o
vehículo convencional, no tóxico y aceptable farmacéuticamente. El
término parenteral, como se usa en el presente texto, incluye
técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea,
intravenosa, intramuscular, intra-articular,
intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e
intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de un preparado inyectable estéril, por ejemplo, como
suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede
ser formulada de acuerdo con métodos conocidos en la técnica usando
agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por
ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. El preparado inyectable
estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable
parenteralmente, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentra el manitol, agua,
solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además,
se usan convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o
medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite
fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos
grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicerídicos,
son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites
naturales aceptables farmacéuticamente, tales como el aceite de
oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones
polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite pueden
contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena
larga tal como en la Ph. Helv o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de invención
pueden administrarse por vía oral en una forma de dosificación
aceptable por esta vía, que incluye, pero sin limitarse a ellas,
cápsulas, comprimidos y suspensiones y soluciones alcohólicas. En
el caso de los comprimidos para uso oral, los excipientes que se
usan normalmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes
lubricantes, tales como el estearato de magnesio, se añaden también
típicamente. Para administración oral en forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando
se administran suspensiones acuosas oralmente, el ingrediente activo
se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea,
pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, saborizantes y/o
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse también en forma de supositorios
para administración oral. Estas composiciones pueden prepararse
mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no
irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero
líquido a la temperatura rectal, y que por tanto se funda en el
recto para liberar los componentes activos. Tales materiales
incluyen, pero sin limitarse a ellos, manteca de cacao, cera de
abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención es especialmente útil cuando
el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles
por aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la
composición farmacéutica debe ser formulada con una pomada adecuada
que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un
excipiente. Los excipientes para administración tópica de los
compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a
ellos, aceite mineral, petróleo líquido, vaselina, propilenglicol,
compuesto polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua.
Alternativamente, la composición farmacéutica puede ser formulada
con una loción o crema adecuadas que contienen el compuesto activo
suspendido o disuelto en un excipiente. Los excipientes adecuados
incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, monoestearato
de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol
cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y
agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención
pueden ser también aplicadas tópicamente al tracto intestinal
inferior mediante una formulación en supositorio rectal o en una
formulación de enema adecuada. También se incluyen en esta invención
parches transcutáneos aplicados tópicamente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas mediante aerosol nasal o por
inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con métodos
bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y
pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando
alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de
absorción para mejorar la biodisponibilidad, agentes
fluorocarbonados, u otros agentes solubilizantes o dispersantes
conocidos en la técnica.
Unos niveles de dosificación entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al
día, del compuesto ingrediente activo, son útiles para la
prevención y el tratamiento de la infección viral, incluyendo la
infección por HIV. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención serán administradas de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 veces al día o, alternativamente, como infusión
continua. Tal administración puede usarse como terapia crónica o
aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con
los materiales del excipiente para producir una forma de
dosificación individual variará dependiendo del hospedador tratado
y del modo de administración en particular. Un preparado típico
contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto
activo (p/p). Preferentemente tales preparados contienen de
aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Al mejorar el estado de un paciente, puede
administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto,
composición o combinación de esta invención, si es necesario.
Subsiguientemente, la dosificación o la frecuencia de
administración, o ambas, pueden reducirse en función de los
síntomas hasta un nivel en el que se mantenga la mejoría; cuando
los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, el tratamiento
debe cesar. Sin embargo, los pacientes pueden precisar un
tratamiento intermitente sobre una base de largo plazo si se
presenta cualquier recaída en los síntomas de la enfermedad.
Como apreciará un profesional experto en la
técnica, pueden precisarse dosis más altas o más bajas que las
mencionadas anteriormente. La dosificación y los regímenes de
tratamiento para cualquier paciente concreto dependerán de una
diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general
de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la
velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y
el curso de la infección, la disposición del paciente ante la
infección y el criterio del médico encargado del tratamiento.
Con el fin de aumentar la comprensión de esta
invención, se exponen los ejemplos que siguen. Estos ejemplos
tienen solamente un propósito de ilustración y no se han de
considerar en modo alguno limitantes del alcance de la
invención.
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Ejemplo
1
(A) HPLC analítica 0 - 100%B/30 min, 1,5 mL/min,
A = 0,1% de TFA en agua, B = 0,1% de TFA en acetonitrilo. Detección
a 254 y 220 nm, fase inversa C18 Vydac, t_{0} = 2,4 min.
(B) 1/3 v/v EtOAc/hexano
(C) 1/2 v/v EtOAc/hexano
(D) HPLC analítica 0 - 100%B/10 min, 1,5 mL/min,
A = 0,1% de TFA en agua, B = 0,1% de TFA en acetonitrilo. Detección
a 254 y 220 nm, fase inversa C18 Vydac, t_{0} =2,4 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,0 g (3,7 mmoles) de 197 y 3,0,g
(16 mmoles) de carbonato
di-p-nitrofenilo en 10 ml de
dimetilformamida, se trató a 25ºC con 4 ml (4 mmoles) de base
P4-fosfaceno (Fluka, 1M en hexano). La mezcla se
agitó durante 6 h a 25ºC hasta que se hubo consumido todo el
alcohol de partida. La mezcla de reacción se repartió entre acetato
de etilo y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lavó con
hidróxido sódico 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró bajo vacío. La titulación con diclorometano dio el
carbonato mixto deseado (1,2 g recolección 1 y 0,6 g recolección 2)
en forma de un polvo fino. Rendimiento combinado: 69%. R_{f} =
0,13 (1/3 EtOAc/hexano, condiciones B), R_{f} = 0,40 (1/2
EtOAc/hexano, condiciones C), tHPLC = 23,83 min (A),
MS(ES^{+}) 701 (M+1).
^{1} H-NMR (CDCl_{3}): 0,82
(6H, dd); 1,9 (2H, m); 2,15 (1H, m); 2,8 (1H, m); 3,0 (4H, m); 3,5
(2H, m); 3,6 (1H, m); 3,8 (4H, m); 4,3 (1H, bs); 4,8 (1H, m); 5,17
(2H, m); 7,7 (7H, m); 7,95 (2H, d); 8,35 (4H, m).
^{13}C NMR (CDCl_{3}) 155,2; 152,2; 149,9;
145,6; 135,9; +129,0; +128,8; +128,5; +127,2; +125,4; +124,4;
+121,8; +78,1; +75,8; -73,1; -66,9; -56,5; +52,7; -48,2; -35,9;
-35,9; 32,6; -+26,4; +19,9; +19,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,20 g (0,286 mmoles) de compuesto 198
disuelto en 3 ml de THF se añadieron 0,11 g (1,14 mmoles) de
1-metil-piperidina, y la mezcla se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se evaporaron
todos los disolventes y el residuo sólido se repartió entre EtOAc y
agua. Los producto volátiles se eliminaron y, en los casos
apropiados, el residuo se trató con 1:1 TFA/DCM durante 30 min a
temperatura ambiente para eliminar el grupo protector Boc. El
producto se disolvió en 0,25 ml de TFA y 1,5 ml de THF. La
hidrogenólisis durante 10 horas en presencia de 30 mg de 10% Pd/C
dio el compuesto deseado. La purificación final se hizo en columna
C18 de fase inversa preparativa usando las condiciones del Ejemplo
1, excepto que la velocidad de flujo era 18 ml/min.
C, H, N: calc: 49,27, 5,57, 8,25, encontrado
49,15, 5,76, 8,29, C_{31}H_{45}N_{5}O_{7}S_{1}.1,9
CF_{3}COOH
LC/MS (ES^{+}) 632 (M+1) 1 pico a 4,71 min
HPLC analítica (A) t = N/A min
^{1}H: 0,71 (3H, d); 0,74 (3H, d); 1,80 (2H,
m); 2,03 (1H, m); 2,63 (2H, m); 2,74 (1H, m); 2,82 (3H, s); 2,92
(2H, m); 3,20 (4H, m); 3,42 (3H, m); 3,62 (2H, m); 3,75 (1H, m);
4,05 (3H, m); 4,97 (2H, m); 6,2 (1H, bs); 6,60 (2H, m); 7,22 (5H,
m); 7,40 (3H, m).
^{13}C NMR (DMSO): 156,4; 154,0; 153,8; 138,8;
129,6; 129,5; 128,3; 126,5; 123,7; 112,7; 74,8; 72,9; 66,7; 58,2;
54,0; 53,1; 49,3; 42,3; 40,8; 36,0; 33,3; 25,8; 20,4; 20,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto 200 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó
N,N-dimetil-aminoetanol en vez de
carbonato de di-p-nitrofenilo.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}):
0,82 (6H, dd); 1,83 (2H, m); 2,07 (1H, m); 2,64 (2H, m); 2,82 (6H,
s); 2,90 (2H, m); 3,19 (1H, m); 3,38 (4H, m); 3,63 (2H, m); 3,76
(1H, m); 4,17 (2H, m); 4,40 (1H, m); 4,56 (1H, m); 4,96 (1H, m);
5,06 (1H, m); 6,06 (1H, d); 6,68 (2H, d); 7,23 (5H, m); 7,47 (2H,
d).
^{13}C NMR (acetona-d_{6}):
20,2; 20,3; 27,5; 33,4; 35,6; 43,8; 50,1; 54,2; 56,4; 58,5; 63,1;
67,4; 73,6; 76,2; 79,9; 114,2; 118,3; 127,4; 129,2; 130,1; 130,3;
139,3; 153,4; 157,0.
LC/MS: 1 pico, 621 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto 201 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó
N-acetil-etilendiamina en vez de
carbonato de di-p-nitrofenilo.
C, H, N: calc: 49,66; 5,64; 8,83; encontrado:
49,76; 5,98; 8,93 C_{30}H_{43}N_{5}O_{8}S_{1}.1,4
CF_{3}COOH.
LC/MS (ES^{+}) 634 (M+1) 1 pico a 5,08 min,
HPLC analítica (A) t = 15,92 min.
^{1}H NMR: d-_{3}
acetonitrilo: 0,88 (6H, dd); 1,92 (3H, s); 1,94 (2H, m); 2,17 (1H,
m); 2,72 (2H, m); 2,96 (2H, m); 3,07 (3H, m); 3,29 (1H, m); 3,42
(3H, m); 3,69 (1H, m); 3,77 (1H, m); 3,82 (1H, m); 4,133 (1H, m);
4,40 (1H, bs); 5,05 (2H, m); 5,80 (1H, m); 6,10 (1H, d); 6,78 (2H,
d); 6,83 (1H, bs); 7,28 (5H, m); 7,58 (2H, d).
^{13}C NMR
(d_{3}-acetonitrilo): 157,1; 157,0; 153,2; 139,6;
+130,3; +130,2; +129,2; +127,2; 126,2; +114,2; +76,0; +75,4; -
73,6; -67,4; -58,2; +54,9; -50,2; -41,6; -39,8; -35,9; - 33,4;
+27,3; +23,1; +20,4; +20,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto 202 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó N-Boc-piperazina
en vez de carbonato de
di-p-nitrofenilo.
C, H, N: calc: 48,28, 5,68, 8,41, encontrado
48.28, 5.36, 8.28, C_{30}H_{43}N_{5}O_{7}S_{1} x 2
CF_{3}COOH
LC/MS (ES^{+}) 618 (M+1) 1 pico a 4,36 min.
HPLC analítica (A) t = 14,84 min.
^{1}H NMR: d-DMSO: 0,72 (3H,
d); 0,77 (3H, d); 1,78 (2H, m); 2,09 (1H, m); 2,64 (2H, m); 2,73
(1H, m); 2,80 (1H, m); 3,08 (4H, m); 3,32 (2H, m); 3,41 (1H, m);
3,50 (4H, m); 3,54 (1H, m); 3,63 (1H, m); 3,70 (1H, m); 3,98 (1H,
m); 4,89 (1H, m); 4,97 (1H, m); 6,61 (2H, d); 7,23 (5H, m); 7,42
(3H, m); 8,88 (2H, bs).
^{13}C NMR: (DMSO): 155,7; 153,6; 153,0;
138,4; +129,1; +129,0; +128,1; +126,1; 123,2; +112,7; +75,2; +74,4;
-72,5; -66,2; -56,9; +53,1; -48,8; -42,5; -40,8; -35,0; -32,2;
+26,2; +20,0; +19,8.
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Ejemplo
6
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La síntesis del compuesto 203 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó
N-Boc-etilendiamina en vez de
carbonato de di-p-nitrofenilo.
C, H, N: calc: 46,89; 5,29; 8,54; encontrado
46,50; 5,51; 8,54 C_{28}H_{41}N_{5}O_{7}S_{1} x
2CF_{3}COOH.
LC/MS (ES^{+}) 592 (M+1) 1 pico a 4,32
min.
HPLC analítica (A) t = 14,69 min.
^{1}H NMR: DMSO: 0,77 (6H, d); 1,82 (2H, m);
2,06 (1H, m); 2,57 (2H, m); 2,82 (4H, m); 2,97 (1H, m); 3,30 (5H,
m); 3,55 (1H, m); 3,65 (1H, m); 3,70 (1H, m); 3,95 (1H, m); 4,88
(1H, m); 4,95 (1H, m); 6,62 (2H, d); 7,20 (6H, m); 7,39 (3H, m);
7,78 (3H, bs).
^{13}C NMR (dmso): 155,9; 152,9; 138,5; 129,2;
128,9; 128,1; 126,1; 122,9; 112,7; 74,7; 74,5; 72,6; 66,2; 57,2;
53,2; 49,4; 38,8; 37,94; 35,1; 32,1; 26,3; 20,0; 19,8.
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Ejemplo
7
La síntesis del compuesto 204 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó
mono-1,3-diamino-3-N-Boc-propano
en vez de carbonato de
di-p-nitrofenilo.
C, H, N: calc: 49,07; 5,64; 8,89; encontrado
48,95; 6,00; 8,92; C_{29}H_{43}N_{5}O_{7}S_{1} x 1,6
CF_{3}COOH.
LC/MS (ES^{+}) 605 (M+1) 1 pico a 4,27
min.
HPLC analítica (A) t = 14,72 min.
^{1}H NMR: d_{6} DMSO: 0,78 (6H, dd); 1,64
(2H, m); 1,83 (2H, m); 2,03 (1H, m); 2,57 (1H, m); 2,78 (4H, m);
2,94 (1H, m); 3,03 (2H, m); 3,32 (2H, m); 3,58 (1H, m); 3,63 (1H,
m); 3,73 (1H, m); 3,87 (1H, m); 4,84 (1H, m); 4,92 (1H, m); 6,61
(2H, d); 7,22 (6H, m); 7,36 (1H, d); 7,28 (2H, d); 7,76 (3H,
ns).
^{13}C NMR (dmso): 155,8; 155,7; 138,5;
+129,1; +129,0; +128,0; +126,1; 122,9; +112,7; +74,6; +74,3; -72,7;
-66,2; -57,2; +53,6; -49,5; -37,4; -36,7; -35,5; -32,1; -27,6;
+26,2; +20,0; +19,8.
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Ejemplo
8
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La síntesis del compuesto 205 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó
1,4-diamino-4-N-Boc-butano
en vez de carbonato de
di-p-nitrofenilo.
C, H, N: calc: 48,17; 5,59; 8,26; encontrado
48,02; 5,96; 8,24
C_{30}H_{45}N_{5}O_{7}S_{1},2CF_{3}COOH
LC/MS (ES^{+}) 620 (M+1) 1 pico a 4,36
min.
HPLC analítica (A) t = 14,93 min.
^{1}H NMR: DMSO: 0,77 (6H, dd); 1,43 (4H, m);
1,82 (2H, m); 2,03 (1H, m); 2,77 (4H, m); 2,95 (3H, m); 3,31 (2H,
m); 3,56 (1H, m); 3,63 (1H, m); 3,70 (1H, bq); 3,82 (1H, m); 4,85
(1H, m); 4,92 (1H, m); 6,62 (2H, d); 7,2 (7H, m); 7,38 (2H, d);
7,72 (3H, bs).
^{13}C NMR: 155,7; 152,9; +138,6; +129,1;
+129,0; +128,0; +126,1; +123,0; +112,7; +74,4; +74,3; -72,7;
-66,2,-57,2; +53,7; -49,7; -38,6; -38,5; -35,4; -32,1; -26,3;
+26,2; -24,4; +20,1; +19,9.
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Ejemplo
9
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La síntesis del compuesto 206 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó
(3R)-(+)-3-Boc-aminopirrolidina
en vez de carbonato de
di-p-nitrofenilo.
C, H, N: calc: 48,28, 5,36, 8,28, encontrado
47,89, 5,53, 8,57 C_{30}H_{43}N_{5}O_{7}S_{1} x 2 TFA
LC/MS (ES^{+}) 618 (M+1) pico a 4,32 min.
HPLC analítica (A) t = 14,31 min.
NMR ^{1}H y ^{13}C: mezclas de rotámeros
complejas y solapantes.
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Ejemplo
10
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La síntesis del compuesto 207 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó
(3S)-(+)-3-Boc-aminopirrolidina
en vez de carbonato de
di-p-nitrofenilo.
LC/MS (ES^{+}) 618 (M+1) 1 pico a 4,19
min.
HPLC analítica (A) t = 14,75 min.
NMRH y ^{13}C: mezclas de rotámeros complejas
y solapantes.
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Ejemplo
11
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La síntesis del compuesto 308 a partir del
compuesto 198 se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
excepto que se usó
N-trifenilmetil-N,N'-dimetiletanodiamina
en vez de carbonato de
di-p-nitrofenilo.
^{1}H-NMR: 0,76 (6H, dd); 1,65
(2H, m); 1,95 (1H, m); 2,07 (1H, m); 2,7 (2H, m); 2,75 (3H, s); 2,95
(3H, m); 3,45 (2H, m); 3,7 (4H, m); 4,2 (2H, bm); 5,05 (2H, bd);
6,62 (2H, d); 7,2 (5H, m); 7,5 (2H, d).
LC/MS: 1 pico, 620 (MH^{+}).
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Ejemplo
12
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A 200 mg (0,37 mmoles) de compuesto 197 disuelto
en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió
N-CBz-L-bencil
tirosina 183 mg (0,41 mmoles) seguida por 231 mg (1,12 mmoles) de
DCC, seguido por 29 mg (0,23 mmoles) de DMAP. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los precipitados
presentes se eliminaron mediante filtración. Después se concentró
el filtrado bajo vacío. El compuesto final se purificó en una
columna preparativa C_{18} en fase inversa usando purificación
mediante HPLC C_{18} Waters Delta Prep 3000 Column:
YMC-Pack ODS AA 12S05-252OWT 250X20
mm I.D. S-5 mm, 120 \ring{A},
0-100% B durante ½ h, flujo = 18 ml/min, controlado
a 220 nm, B = 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, A =
0,1% de ácido trifluoroacético en agua. Columna analítica:
YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250X4,6
mm. I.D. S-5 mm, 120 \ring{A},
0-100% B a 1,5 ml/min. durante ½ h, controlado a
220 nm, B = 0,1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo, A = 0,1%
ácido trifluoroacético en
agua.
agua.
La fase acuosa se liofilizó para dar 59 mg,
(16,3%) de GW431896X,
(U11484-72-10); t_{HPLC} = 11,71
min., Pm = 966,04, LC/MS = MH^{+} 967.
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Una suspensión de compuesto 209 (170 mg) y 10 mg
de 10% PdC en 95% EtOH se purgó con hidrógeno en un frasco de
centelleo equipado con septo y barra de agitación. La hidrogenólisis
continuada durante la noche bajo un globo de hidrógeno tuvo por
resultado una conversión completa. El preparado crudo se separó
después del catalizador mediante filtración y se purificó en RP C18
HPLC (Prep Nova-Pack C186 \mum, 60 A gradiente 0 -
100% B durante 30 min. El producto deseado se recogió y se
liofilizó proporcionando un sólido esponjoso de color blanco (50
mg, 30,8%).
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Ejemplo
13
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El compuesto 211 fue obtenido siguiendo los
procedimientos de acilación y reducción del Ejemplo 12. ES^{+}
967 (M+1), tHpLC = 8,06 min (D); ^{13}C NMR (DMSO) 168,9; 156,9;
155,7; 153,1; 138,1; 130,5; 129,2; 129,1; 128,1; 126,2; 124,7;
122,5; 112,8; 76,2; 74,5; 72,5; 66,1; 58,0; 53,6; 52,6; 49,2; 33,6;
32,1; 26,6; 25,3; 20,0.
tHpLC = 11,71 min (D); ES+ 669,2 (M+1).
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Ejemplo
14
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Se obtuvo el compuesto 212 siguiendo los
procedimientos del Ejemplo 12.
tHPLC= 9,45 min (D); ES ^{+} 592,2 (M+1).
^{13}C NMR (DMSO) 171,5; 155,8; 148,9; 137,8;
129,5; 129,3; 128,5; 126,7; 115,2; 75,2; 73,8; 73,1; 68,3; 67,0;
58,7; 57,1; 53,3; 49,2; 35,4; 32,4; 26,7; 20,1; 19,8.
^{1}H NMR (CDCl_{3,} 399,42 KHz): 8,33 (2H,
d, J = 8,8); 7,95 (2H, d, J = 8,8); 7,23 (5H, m); 5,22 (m, 2H);
5,08 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,80-3,45 (7H, m); 3,41
(3H, s); 2,98 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,57 (m, 2H); 2,10 (s, 1H);
1,93 (2H, m); 0,82 (3H, d); 0,78 (3H, d).
ES ^{+} 622 (M+1); 644 (M+Na).
tHpLC = 10,29 min (D).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 171,3; 155,5; 149,9;
145,6; 136,9; 129,2; 128,6; 128,5; 126,8; 124,4; 76,7; 75,3; 73,2;
72,9; 68,2; 66,9; 58,7; 55,9; 53,1; 48,3; 35,3; 32,7; 26,3; 19,9;
19,8.
\newpage
Ejemplo
15
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El compuesto 213 fue obtenido siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 12. tHpLC = 9,21 min (D); ES^{+} 622
(M+1).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 170,54; 156,2; 148,6;
136,8; 129,4; 129,2; 128,6; 126,6; 115,7; 76,7; 74,6; 73,2; 71,8;
70,6; 68,2; 66,9; 58,9; 57,3; 53,8; 49,4; 36,2; 33,1; 26,8; 19,8;
19,5.
Intermedio: t HpLC = 10,05 min (D); ES^{+} =
652 (M+H); 674 (M+Na).
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Ejemplo
16
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Se obtuvo el compuesto 214 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 12.
ES^{+} 634,4 (M+1); t HPlC = 7,17 min (D)
^{13}C NMR (DMSO): 169,3; 155,8; 153,1; 138,0;
129,1; 129,0; 128,1; 126,3; 122,6; 112,8; 94,3; 75,6; 74,6; 72,4;
66,1; 57,8; 52,7; 52,0; 49,3; 38,4; 34,7; 32,2; 29,1; 26,6; 21,4;
20,1; 20,0.
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Ejemplo
17
Se obtuvo el compuesto 215 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 12.
t HpLC = 9,12 min (D)
^{1}H NMR (DMSO) todas las señales amplias:
7,38 (3H, br m); 7,20 (5H, br m); 6,62 (2H, br m); 5,15 (1H, br m);
4,92 (1H, br m); 4,00 (3H, m); 3,7-3,0 (16H, m);
2,78 (2H, m); 2,57 (3H, m); 2,04 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 0,77 (6H,
m); ^{13}C NMR (DMSO): 170,6; 156,3; 153,7; 139,1; 129,8; 128,4;
126,7; 123,7; 113,3; 79,8; 79,2; 77,3; 76,1; 75,4; 75,2; 73,0;
71,9; 52,3; 51,8; 48,2; 46,7; 39,9; 38,7; 25,8; 22,6.
Intermedio: tHpLC = 10,18 min (D); ES^{+}
696,3 (M+1)
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Ejemplo
18
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Se obtuvo el compuesto 216 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 12.
^{1}H-NMR: 0,97 (6H, t); 1,95
(2H, m); 2,20 (1H, m); 2,9 (2H, m); 2,96 (6H, s); 3,00 (3H, s); 3,38
(1H, m); 3,42 (3H, m); 3,36 (1H, m); 3,6 (2H, m); 3,7 (6H, m); 3,98
(2H, m); 4,2 (2H, dd); 5,1 (1H, bs); 5,4 (1H, m); 6,8 (2H, d); 7,4
(5H, m); 7,6 (2H, d).
LC-MS: 1 pico, 692
(MH^{+}).
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Ejemplo
19
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Se obtuvo el compuesto 217 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 12.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,78
(6H, dd); 1,9 (2H, m); 2,1 (1H, m); 2,3 (3H, s); 2,9 (8H, m); 2,9
(2H, m); 3,15 (1H, m); 3,35 (1H, m); 3,5 (1H, m); 3,75 (4H, m);
4,06 (2H, s); 4,15 (2H, m); 4,9 (1H, dd); 5,05 (1H, bs); 5,2 (1H,
bs); 6,63 (2H, d); 7,2 (5H, m); 7,55 (2H, d); 8,0 (2H, m).
ESMSP: 676 (MH^{+}).
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Ejemplo
20
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Una mezcla de 0,5 g (1 mmol) de carbamato de
(3S)-tetrahidro-3-furfuril-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4-aminobencenosulfonamido)propilo),
0,4 g (1,5 mmoles) de
Boc-(S)-3-piridil alanina, 0,29 g
(1,5 mmoles) de EDCI y 0,1 g de 4-dimetilamino
piridina en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se agitó
a 25ºC durante 12 horas. Los productos volátiles se eliminaron bajo
vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido
clorhídrico 1N. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 1N y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo
vacío. El residuo se cromatografió en un tapón de 5 cm de gel de
sílice (1:1 acetato de etilo: hexano) para dar el material
N-acilado deseado. La desprotección mediante
tratamiento con 50 ml de ácido trifluoroacético, seguida por la
co-evaporación del ácido residual con metanol, dio
el profármaco deseado en forma de una espuma blanca (0,2 g,
26%).
^{1}H NMR (acetonitrilo-d):
0,95 (6H, dd); 2,0 (2H, m); 2,25 (1H, m), 2,8-3,1
(5H, m); 3,6-4,0 (7H, m); 4,25 (1H, m); 4,75 (1H,
m); 5,18 (1H, m); 5,45 (1H, m); 7,0 (2H, d); 7,4 (5H, m); 7,75 (2H,
d); 8,2 (1H, m); 8,8 (1H, d); 8,85 (1H, d); 9,15 (1H, s).
LC/MS: 1 pico, 654 (MH^{+}).
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Ejemplo
21
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El compuesto 220 se obtuvo usando el
procedimiento general del Ejemplo 20.
^{1}H-NMR
(acetona-d/metanol-d): 0,95 (6H, t);
2,0 (2H, m); 2,2 (1H, m); 2,90 (1H, dd); 2,95 (2H, d); 3,12 (1H,
dd); 3,4 (2H, m); 6 (1H, d); 3,8 (5H, m); 4,4 (2H, bm); 6,82 (2H,
d); 7,20 (1H, s); 7,4 (5H, m); 7,65 (2H, d); 8,0 (1H, s).
LC/MS: 1 pico, 643 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
El compuesto 221 se obtuvo usando el
procedimiento general del Ejemplo 20.
^{1}H-NMR
(DMSO-d): 0,76 (6H, t); 1,80 (2H, m); 2,10 (1H, m);
3,7 (4H, m); 3,75 (3H, s); 3,2 (5H, m); 3,58 (2H, s); 3,7 (4H, m);
4,97 (1H, bm); 5,18 (1H, bs); 6,7 (2H, d); 7,22 (5H, m); 7,45 (2H,
d).
LC/MS: 1 pico, 646 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
^{1}HNMR
(acetonitrilo-d_{3}): 1,0 (6H, t); 2,0 (2H, m);
2,2 (1H, m); 3,00 (6H, s); 3,02 (3H, s); 3,1 (4H, m); 3,5 (3H, m);
3,8 (8H, m); 4,4 (2H, s); 5,15 (1H, bs); 7,4 (5H, m); 7,97 (2H, d);
8,04 (2H, d).
LC/MS: 1 pico, 692 (MH^{+}).
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Ejemplo
24
El compuesto 223 se obtuvo usando el
procedimiento general del Ejemplo 20.
tHPLC = 9,22 min (D); ES^{+} 622 (M+1).
^{1}H NMR (d_{6} -DMSO): 0,76 (6H, dd);
1,0-1,8 (15H, m); 2,03 (1H, m); 2,58 (2H, m); 2,79
(2H, m); 3,11 (1H, m); 3,28 (3H, s); 3,3-3,5 (12H,
m); 3,94 (1H, m); 4,08 (1H, m); 4,94 (1H, m); 5,14 (1H, m); 6,61
(2H, d); 7,22 (5H, m); 7,40 (3H, m).
^{13}C NMR (DMSO) 169,7; 165,9; 152,9; 138,4;
129,2; 129,1; 128,1; 126,2; 123,1; 112,8; 74,4; 74,1; 72,5; 71,2;
69,8; 66,1; 58,1; 57,1; 52,9; 47,5; 33,4; 33,2; 26,3; 24,5; 18,9;
18,8.
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Ejemplo
25
El compuesto 224 se obtuvo usando el
procedimiento general del Ejemplo 20.
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Ejemplo
26
El procedimiento general para compuestos
N,O-diacilados siguió el protocolo perfilado en el
Ejemplo 20, anterior, excepto que se usó un exceso de reactivos de
cinco veces, en relación con el material de partida.
t HpLC 9,26 min (D); ES^{+} 738
(M+1), 760
(M+Na).
^{13}C NMR (DMSO): 170,2; 169,8; 156,4; 143,4;
138,8; 129,5; 128,8; 128,5; 126,8; 119,7; 74,9; 74,2; 73,7; 71,6;
70,7; 70,3; 68,0; 67,2; 59,3; 57,6; 53,8; 49,6; 35,7; 33,8; 27,1;
20,4.
^{1}H NMR (DMSO): 10,1 (1H, s); 7,84 (d, 2H, J
= 8,5); 7,76 (d, J = 8,7, 2H); 7,40 (1H, d, J = 9,2); 7,22 (m, 5H);
5,14 (1H, m); 4,95 (1H, m); 4,1 (m, 8H); 3,7-3,3
(m, 13H); 3,28 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 2,86 (m, 2H); 2,73 (m, 1H);
2,59 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,83 (m, 2H); 0,78 (m, 6H).
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Ejemplo
27
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A una mezcla de compuesto 197 (2,93 g, 5,47
mmoles) y ácido fosforoso (Aldrich, 2,2 equiv., 12,03 mmoles, 987
mg) en 20 ml de piridina se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (Aldrich, 2,1 equiv.,
11,49 mmol, 2,37 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC bajo
nitrógeno durante 3 h. El disolvente se eliminó bajo vacío, el
residuo se trató con 200 ml de solución acuosa 0,1 N de
bicarbonato sódico y se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró, el filtrado se acidificó a pH 1,5
mediante la adición de HCl concentrado y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para
dar 3,15 g (96%) del producto deseado 226 que se usó directamente
en la siguiente reacción. HPLC: Rt = 8,91 min (96%), MS (AP^{+})
600,5 (M+1).
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Ejemplo
28
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Una suspensión de compuesto 226 (5,47 mmoles) en
18 ml de hexametildisilazano se agitó a 120ºC hasta hacerse
homogénea y a continuación se añadió
bis(trimetilsilil)peróxido (Gelest, Inc., 2,3 equiv.,
12,58 mmol, 2,24 g, 2,71 ml). Al cabo de 1 hora la mezcla se enfrió
a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó bajo vacío, el
residuo se agitó con 100 ml de metanol, el disolvente se eliminó
bajo vacío, el residuo se agitó con 100 ml de solución acuosa 0,1 N
de bicarbonato sódico, se acidificó a pH 1,5 añadiendo HCl
concentrado, se saturó con salmuera y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para
dar 2,98 g (88%) del producto deseado 227 que se usó directamente
en la siguiente reacción.
HPLC: Rt = 9,28 min (90%), MS (AP^{+}) 616,5
(M+1).
Alternativamente, puede sintetizarse el
compuesto 227 directamente a partir del 197. En este método, se
disolvió el compuesto 197 en piridina (300 mL). La solución
resultante se concentró bajo vacío hasta aproximadamente 150 ml a
50-55ºC. Después se enfrió la solución bajo N_{2}
a 5ºC, y se trató con POCl_{3} (6,5 ml, 1,24 equiv.) durante 2
minutos. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después se
enfrió la solución a 5ºC y se añadió agua (300 ml) a lo largo de 30
minutos.
La mezcla resultante se extrajo con
4-metilpentan-2-ona
(MIBK, 2 x 150 ml). Los extractos reunidos se lavaron con HCl 2N (2
x 250 ml). Los lavados ácidos se volvieron a extraer con MIBK (60
ml), y después las soluciones en MIBK reunidas se trataron con HCl
2N (150 ml). La mezcla en dos fases se agitó rápidamente y se
calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
20ºC, las fases se separaron y la solución en MIBK se lavó con
salmuera (150 ml). El producto, 227, fue aislado secando la solución
con sulfato de magnesio, filtrando para separar el agente de
secado, y concentrando bajo vacío a 40ºC para dar el producto en
forma de una espuma de color amarillo pálido (31 g, 90% de
rendimiento).
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Ejemplo
29
Una solución de 227 (2,98 g, 4,84 mmoles) en 50
ml de acetato de etilo se trató con paladio sobre carbono al 10%
(Aldrich, 300 mg) y se puso a una presión de 2,4 atm (35 psi) de
hidrógeno en un agitador Parr durante 15 h. El catalizador se
eliminó mediante filtración y el disolvente se eliminó bajo vacío
para dar 2,66 g (94%) del producto deseado 228. HPLC: Rt = 7,23 min
(92%), MS (ES^{+}) 586,3 (M+1).
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Ejemplo
30
El compuesto 228 sólido (2,66 g, 4,54 mmoles) se
trató con 10 ml de solución acuosa de bicarbonato sódico (Baker,
3,0 equiv., 13,63 mmoles, 1,14 g) y se cargó en una columna de
resina (Mitsubishi Kasei Corp., MCI-gel,
CHP-20). Se hizo correr agua destilada a través de
la misma hasta que el eluyente era neutro, y después se hizo la
elución del producto con acetonitrilo al 1% en agua. Las fracciones
puras se reunieron y se liofilizaron para dar 918 mg de sal
bi-sódica pura 229.
Alternativamente, se disolvieron con
calentamiento 7 g de compuesto 228 en 100 ml EtOAc y la solución se
extrajo con 100 ml de solución acuosa 250 mM de bicarbonato de
trietilamonio (TEABC) (2X). Los extractos acuosos se reunieron y se
diluyeron a 1500 ml con agua. Esta solución se aplicó a una columna
de 300 ml DEAE-52 (Whatman) que se equilibró con
TEABC 50 mM. La columna se lavó con 8 L de TEABC 50 mM y la sal de
TEA se eluyó con 2 L de TEABC 250 mM. La solución se evaporó bajo
vacío hasta 100 mL y después se liofilizó para dar la sal de TEA
(1,5 equivalentes de TEA). La sal de TEA (5,8 g) se disolvió en 200
ml de agua, se añadieron 300 ml de HCl 1 N y la mezcla se extrajo
con EtOAc (3 x 200 ml). La solución en acetato de etilo se secó con
MgSO_{4} y después se evaporó bajo vacío para dar 4 g de ácido
libre. Dos gramos del ácido libre se disolvieron en 50 ml de
acetonitrilo y se añadió una solución de 573 mg de NaHCO_{3} en
200 ml de agua. La mezcla se liofilizó dando 2,1 g de la sal
bisódica (compuesto 229).
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Ejemplo
31
Se añadieron 0,53 g (3,0 mmoles) de ácido
2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi] acético a una
solución agitada de 1,2 g (3,15 mmoles) de HATU, 0,2 g (1,47
mmoles) de HOAt, 0,4 g (4,0 mmoles) de NMM en 10 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadieron 0,5
g (1 mmoles) de carbamato de
(3S)-tetrahidro-3-furfuril-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4-aminobencenosulfonamido)-propilo)
a la solución en una porción. La mezcla se agitó a 20ºC durante una
hora y después a 50ºC durante 12 horas más. Después se enfrió a
20ºC, se añadieron 50 ml de éter, y la solución se lavó con agua
tres veces. La fase acuosa se lavó con éter y después las fases
orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se
filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para
obtener los compuestos deseados, mono-(N)acilado (102 mg,
15%) y Bis-(O,N) acilado (262 mg,
32%).
32%).
Mono-(N)-acilado:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,85 (dd, 6H); 1,85 (m,
2H); 2,08 (m,1H); 2,8-3,1 (m, 7H); 3,33 (s, 3H);
3,55 (m, 3H); 3,70-3,90 (m, 8H); 4,1 (s, 2H); 5,0
(d, 1H); 5,08 (s(br), 1H); 7,2 (m, 5H); 7,70 (d, 2H); 7,80
(d, 2H); 9,09 (s, 1H).
MS (FAB^{+}): 666 (M+1).
Bis-(O,N)-acilado:
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 0,77 (m, 6H); 1,81
(m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,6-3,0 (m,
6H); 3,2 (m,1H); 3,332 (s, 3H); 3,338 (s, 3H);
3,5-3,8 (m, 18H); 4,1 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,17
(m, 1H); 5,05 (m, 2H); 5,25 (s(br), 1H); 7,2 (m, 5H); 7,69
(d, 2H); 7,78 (d 2H); 9,06 (s, 1H).
MS (FAB^{+}): 826 (M+1), 848 (M+Na).
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Ejemplo
32
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Se disolvieron 0,521 g (1 mmol) de 1273W94 en 5
ml de THF, después se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno, y se añadieron
1,56 ml (2,5 mmoles) de una solución 1,6 M de nBuLi en hexano. Al
cabo de 20 min a -78ºC, se añadieron 105 \muL (1,1 mmoles) de
clorocarbamato de etilo y se calentó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, calentamiento que fue seguido por la adición
de otros 105 \muL de clorocarbamato de etilo.
Después de agitar durante 4 horas más, la mezcla
de reacción se apagó con agua y se evaporó el disolvente orgánico.
Parte del producto crudo se purificó en un gel de sílice (R_{f} =
0,69 (1:2 acetato de etilo: hexano)), dando 0,131 g del
producto.
C, H, N: calc: 46,06, 4,97; 5,88; encontrado
45,90; 4,97; 5,88; C_{23}H_{33}N_{5}O_{5}S_{1}; 2,2
TFA
LC/MS (ES^{+} 594 (M+1) 1 pico a 6,96 min.
HPLC analítica (A) t = 24,57 min.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 155,8; 154,4; 149,9;
145,7; 136,8; +129,2; +128,7; +126,8; +124,2; 80,1; +76,9; -64,3;
-56,2; -52,5; -48,7; -36,2; +28,1; +26,4; +20,0; +19,8; +14,3.
\newpage
Ejemplo
33
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Se disolvieron 0,131 g de carbonato de etilo
anterior en 4 ml de DCM, y se añadieron a continuación 4 ml de TFA.
Después se eliminaron los disolventes al cabo de 45 min a
temperatura ambiente, dando lugar al compuesto del
título.
título.
^{1}H NMR (DMSO): 8,37 (2H, d, J = 7,2); 8,15
(2H, m); 8,00 (2H, d, J = 7,0); 7,37 (5H, m); 5,04 (1H, d, J =
6,9); 4,06 (2H, q, J = 7,0); 3,82 ((1H, m); 3,35 (2H, m); 2,95 (4H,
m); 1,82 (1H, m); 1,20 (3H, t, J = 7,0); 0,72 (dobletes solapantes,
6H, J = 6,2).
LC/MS 1 pico a 4,76 min.
ES^{+} 497,3 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
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C, H, N: calc: 53,26; 6,14; 7,57; encontrado
53,22; 6,14; 7,57, C_{23}H_{33}N_{5}O_{5}S_{1} x 0,8
TFA.
LC/MS (ES^{+}) 594 (M+1) 1 pico a 6,96
min.
HPLC analítica (A) t= 24,57 min.
^{1}H NMR (DMSO): 8,34 (2H, d, J = 8,7); 8,02
(2H, d, J = 8,0); 7,19 (5H, m); 6,98 (1H, d, J = 7,2); 5,00 (1H,
m); 3,83 (2H, q); 3,50 (2H, m); 3,06 (m, 2H); 2,96 (2H, m); 2,43
(1H, m); 1,97 (1H, m); 1,02 (3H, t); 0,84 (3H, d); 0,82 (3H,
d).
^{13}C NMR (DMSO): 156,2; 150,1; 145,7; 140,0;
+129,7; +129,2; +128,5; +126,3; +125,0; +71,8; -60,0; +56,2; -56,0;
-51,8; -36,0; +26,3; +20,3; +20,1; +14,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
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La síntesis del compuesto 235 se llevó a cabo de
forma análoga a la expuesta en el Ejemplo 1.
Rendimiento 15,2%; tHpLC = 25,2 min (A).
R_{f} = 0,54 (B); ES^{+} 1687,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,34 (d+d solapantes,
4H); 7,97 (d, 2H, J = 8,9); 7,35 (7H, m); 5,09 (1H, m); 4,56 (1H,
d, J = 8,4); 4,20 (1H, m); 3,54 (1H, m); 3,00 (3H, m); 2,82 (1H, m);
1,84 (1H, m); 1,37 (9H, s); 0,84 (3H, d); 0,82
(3H, d).
(3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
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Se disolvieron 150 mg del compuesto 235 en 3 ml
de dioxano anhidro, se añadieron 0,35 ml de
S(+)-3-OH-THF y
0,14 ml de trietilamina. La mezcla se calentó a reflujo suavemente
bajo nitrógeno durante 2 días. La conversión en el compuesto 236
fue cuantitativa. Los disolventes se eliminaron y el compuesto se
purificó en sílice (B).
tHpC = 22,98 min (A); ES^{+}: 636,2 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,29 (2H, d); 7,91
(2H, d); 7,22 (5H, m); 5,13 (1H, m); 4,96 (1H, m); 4,52 (1H, d);
4,02 (1H, m); 3,84 (2H, m); 3,44 (1H, m); 3,36 (1H, m); 3,10 (3H, m,
overlap); 2,88 (2H, m); 2,64 (1H, m); 2,14 (1H, m); 2,05 (1H, m);
1,84 (1H, m); 1,27 (9H, s); 0,78 (6H, dos d solap.).
\newpage
Ejemplo
37
Una mezcla de 0,54 g (1 mmol) de carbamato de
(3S)-tetrahidro-3-furfuril-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4-aminobencenosulfonamido)propilo),
0,46 g (2 mmoles) de ácido
5-dimetil-terc-butilsililoxipentanoico,
0,346 g (1,8 mmoles) de EDCI y 0,556 mL (4 mmoles) de trietilamina
en 10 ml dimetil formamida, se agitó a temperatura ambiente durante
24 h. Se añadieron otros 3 mmoles de ácido, de EDCI y de
trietilamina, y se siguió agitando durante 96 h más. Se añadió una
tercera tanda de ácido y de EDCI (3 mMol de cada) y la mezcla se
agitó 72 h para completar la reacción.
Después se diluyó la mezcla de reacción con
acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico 1N, solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua. La evaporación del
disolvente y la purificación en gel de sílice (30% de acetato de
etilo-hexano) dio el producto deseado (500 mg) en
forma de un sólido céreo.
LCMS: 1 pico, 772,5 (M+Na).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s); 0,78
(6H, dd); 0,95 (9H, s) 1,4-1,8 (6H, m); 1,9 (2H, m);
2,05 (1H, m); 2,3 (2H, m); 2,65 (1H, m); 2,95 (2H, m); 3,22 (1H,
m); 3,4 (1H, m); 3,6 (2H, m); 3,75 (3H, m); 4,8 (1H, d); 5,1 (1H,
bs); 5,2 (1H, bs); 7,2 (5H, m); 7,95 (2H, d); 8,36 (2H, d).
Se disolvieron 450 mg del compuesto 238 en 30 ml
de tetrahidrofurano y se trató con 20 ml de agua y 50 ml de ácido
acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se
evaporó. La trituración con hexano dio el alcohol deseado (290 mg)
en forma de un sólido blanco.
Una mezcla de 0,15 g (0,24 mmoles) del alcohol
producido anteriormente a partir de la reacción previa, 0,205 g
(0,5 mmoles) de tetraacetilglucosilbromuro y 0,191 g (0,7 mmoles) de
carbonato de plata en 3 ml de diclorometano, se agitó a temperatura
ambiente durante 6 h. Se añadieron 150 mg más de bromuro de
glucosilo y 150 mg de carbonato de plata y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se cargó en un
lecho de gel de sílice y se eluyó con 30% de acetato de
etilo-hexano para dar el profármaco de carbohidrato
protegido deseado, en forma de una espuma blanca (200 mg).
LCMS: 1 pico, 966 (M+H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,78
(6H, dd); 1,9 (2H, m); 2,00 (3H, s); 2,02 (3H, s); 2,05 (3H, s);
2,06 (3H, s); 2,1 (2H, m); 2,3 (2H, m); 2,7 (1H, m); 2,94 (3H, bd);
3,35 (2H, m); 3,45 (2H, m); 3,8 (5H, m); 4,1 (3H, m); 4,5 (1H, d);
4,9 (1H, bs); 4,95 (1H, t); 5,08 (4H, m), 2H, d); 8,35 (2H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Se añadieron 1,5 g (9,4 mmoles) de complejo
SO_{3}.pi a una solución agitada de 1 g (1,87 mmoles) de 197 en
25 mL de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó a 20ºC durante
12 horas, y después se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida, y el residuo se pasó a una columna de gel de sílice y se
eluyó con EtOAc (puro), seguido por EtOAc:EtOH (4:1) para obtener
471 mg (47%) de 239 como una espuma incolora.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,80 (m, 6H); 1,8-2,1 (m, 3H); 4,15 (s(br),
1H); 4,8 (t, 1H); 5,04 (s (br), 1H).
MS(ES^{+}): 614
(M-1)
Se añadieron a la solución 100 mg (0,162 mmoles)
de compuesto 239 disueltos en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro y
se añadieron a la solución 200 mg de Pd/BaSO (5%). La mezcla se
agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 8 horas, y
después se filtró el catalizador. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y después se secó bajo vacío (1 mm Hg, 48 h) para
producir 80 mg (81%) de 240 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 0,85
(dd, 6H); 0,90 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 2,84 (dd, 1H);
3,05 (m, 2H); 3,55-3,80 (m, 6H); 4,20 (t, 1H); 4,42
(m, 1H); 4,93 (s(br); 1H); 6,09 (s, 2H); 6,70 (d, 2H); 6,80
(d, 1H); 7,15-7,40 (m, 4H); 7,51 (d, 2H).
MS (ES^{-}): 584 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Se añadieron 780 mg (3 mmoles) de
2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano
a una solución agitada de 1,07 g (2 mmoles) de 197 y 0,7 ml (4
mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de
diclorometano a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. Después se enfrió la mezcla a
0ºC y se añadieron 1,5 g (9,3 mmoles) de bromo en 5 ml de
diclorometano. La mezcla se agitó durante 1 hora a 20ºC, y a
continuación se evaporó bajo presión reducida. Se añadió al residuo
una solución acuosa (al 50%) de 15 ml de trimetilamina, y la mezcla
se agitó a 20ºC durante 12 horas.
Los disolventes se eliminaron bajo presión
reducida y se añadieron al residuo 50 ml de EtOAc:EtOH (9:1). El
sólido se filtró, se lavó con EtOAc:EtOH (9:1) y después el filtrado
se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en
un tapón de 7,5 cm de gel de sílice usando acetato de etilo (puro) y
después metanol (puro), como eluyentes para obtener 1,15 g (82%)
del compuesto 241 en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,60
(dd, 6H); 1,70 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,10 (m, 1H);
2,8-3,2 (m, 6H); 3,4 (s (br); 9H); 5,09
(s(br); 1H); 7,25 (m, 5H); 7,83 (d, 2H); 8,28 (d, 2H).
MS(ES 1): 701 (M+1); 184 (fosfatidil
colina 1).
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Ejemplo
40
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Se añadieron 250 mg de Pd/C (10%) a una solución
de 250 mg (0,35 mmoles) de compuesto 241 en 10 ml de metanol, y la
mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 4
horas a 20ºC. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo
presión reducida. Después se disolvió el residuo en 10 ml de agua y
se liofilizó para obtener 174 mg (74%) del compuesto 242 en forma
de un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,82 (dd, 6H);
1,80-2,00 (m, 2H); 2,10 (m, 1H); 2,80 (m, 3H); 3,00
(m, 2H); 3,2 (s (br); 9H); 4,0-4,3 (m, 4H); 4,91
(s(br); 1H); 6,08 (s(br); 2H); 6,67(d, 2H);
7,30 (m, 5H); 7,48 (d, 2H); 8,12 (d, 1H).
MS(ES^{+}): 671 (M+1), 184 (fosfatidil
colina^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se añadieron 0,175 ml (2 mmoles) de tricloruro
de fósforo a una solución agitada de 1,07 g (2 mmoles) del
compuesto 197 y 0,35 ml (2 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de diclorometano a
20ºC. La mezcla se agitó durante 4 horas a 20ºC, y después se
añadió 1 ml de agua y se agitó durante 12 horas más a 20ºC. Se
añadieron a la mezcla 3 g de sulfato de magnesio anhidro y se agitó
durante 30 minutos, y después se filtró. El filtrado se concentró
bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice usando EtOAc:Hexano (4:1), y después
EtOAc:EtOH (1:1), para obtener 402 mg (48%) del compuesto 226 y 427
mg (36%) de 243.
226:
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,82 (dd, 6H); 1,84 (m, 1H); 1,98
(m, 1H); 2,10 (m, 1H); 2,68 (dd, 1H); 2,9-3,2 (m,
4H); 3,6-3,8 (m, 3H); 3,94 (t, 1H); 4,30
(s(br); 1H); 4,97 (s(br); 1H); 7,30 (m, 5H); 8,14 (d,
2H); 8,43 (d, 2H). MS(ES^{+}): 598
(M-1).
243: (mezcla 1:1 de diastereómeros):
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,80 (m, 6H); 1,8-2,1 (m, 4H);
2,8-3,2 (m, 6H); 3,7-3,9 (m, 4H);
4,15 (m, 1H); 4,8-5,15 (m, 2H); 5,57, 5,72 ((d,d);
1H); 7,25 (m, 5H); 7,95 (dd, 2H); 8,35 (m, 2H).
MS (ES^{+}): 580 (M-1), 598
((M+H_{2}O)-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
La reducción se llevó a cabo como se describió
en el Ejemplo 40; (rendimiento: 79%).
^{1}H-NMR(DMSO-d): 0,81
(dd, 6H); 1,82 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,08 (m, 1H);
2,6-3,15 (m, 6H); 3,6-3,75 (m, 3H);
4,03 (t, 1H); 4,28, (m, 1H); 4,96 (s(br); 1H); 6,07 (s, 2H);
6,65 (d, 2H); 7,25 (m, 5H); 7,42 (d, 2H).
MS(ES^{+}): 568
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
La reducción se llevó a cabo como se describe en
el Ejemplo 40; (rendimiento: 98%).
(mezcla 1:1 de diastereómeros):
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,82 (m, 6H);
1,75-2,0 (m, 2H); 2,05 (m, 1H);
2,6-3,2 (m, 6H); 3,55-3,8 (m, 4H);
4,02, 4,22 (m, t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,90, 5,01 ((d,d); 1H); 6,12
(s, 1H); 6,68 (d, 2H); 7,30 (m, 5H); 7,49 (d, 2H).
MS (ES^{+}): 550 (M-1), 568
((M+H_{2}O)-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Con el fin de estudiar la farmacocinética de los
fármacos de esta invención, se administraron dosis orales
individuales de una serie de profármacos de la presente invención,
así como VX-478, a ratas
Sprague-Dawley hembras. Se ensayó la administración
de equivalentes molares de una serie de profármacos de la presente
invención en una diversidad de vehículos farmacéuticos.
Grupos separados de ratas
Sprague-Dawley machos y hembras (3/sexo/grupo)
recibieron dosis orales de compuesto 229 mediante administración
oral forzada, en vehículos diferentes a la misma dosis equivalente
(40 mg/kg de equivalente molar de VX-478). Los
distintos vehículos para el compuesto 229 fueron: 1) agua; 2)
H_{2}O PG:EtOH 5/4/1; 3) PEG 400; 4) TPGS/PEG 400; y 5) PEG. Los
vehículos para VX-478 fueron: 1) 33%
TPGS/PEG400/PEG; y 2) 12,5% de TPGS/PEG 400/PEG.
Se tomaron muestras de sangre después de la
administración a varios intervalos de tiempo y se analizaron en
relación con la presencia tanto de compuesto 229 como de su
metabolito, VX-478, por métodos de HPLC y MS. Los
resultados de este estudio se tabulan a continuación (Tabla IV).
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Los autores de la presente invención realizaron
un estudio similar en perros usando tanto una formulación sólida en
cápsula de compuesto 229 como una formulación en solución
etanólica/metilcelulosa, en comparación con una formulación de
VX-478 en solución que contiene TPGS. Los resultados
de este estudio se presentan a continuación en la Tabla V.
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Los resultados demuestran que la administración
oral del compuesto 229 como una solución acuosa tuvo por resultado
una mejor biodisponibilidad en comparación con los otros vehículos
estudiados. También, después de la administración del compuesto
229, no se detectó nada de ese compuesto en la muestra de sangre del
primer momento (o muestras posteriores), lo que sugiere un
metabolismo de primer paso a VX-478. La comparación
de la dosis acuosa de compuesto 229 con las formulaciones no
acuosas usadas para VX-478 indicó equivalencia en el
suministro como se ilustra por el margen encontrado para la
biodisponibilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
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Se añadieron 0,28 ml (3,0 mmoles) de POCl_{3}
a una solución agitada de 1,07 g (2,0 mmoles) de compuesto 197 en
10 ml de piridina anhidra a 5ºC. La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó a 20ºC durante 3 horas. La mezcla
se enfrió a 0ºC y se apagó con 10 ml de agua. Los disolventes se
eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 100 ml
de acetato de etilo y se lavó con 20 ml de solución 1M de
bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y después se concentró. La purificación
cromatográfica (SiO_{2}, EtOAc) produjo 280 mg de compuesto 400
(rendimiento = 23%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}):
0,86 (dd, 6H); 2,05 (m, 2H); 2,84 (d, 2H); 2,95 (dd, 1H),3,06 (m,
1H); 3,25 (dd, 1H); 3,50-3,70 (m, 4H); 4,20 (m,
1H); 4,35 (m, 1H),7,2-7,4 (m, 5H);
7,9-8,1 (m, 2H); 8,40 (m, 2H).
MS (ES^{+}): 596 (M-1).
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El compuesto 400 se convirtió en el compuesto
401 usando el método de hidrogenación estándar descrito
anteriormente empleando H_{2}/PdC (10%), presión atmosférica, 4
horas a temperatura, disolvente:
MeOH-H_{2}O(5:1). Rendimiento de compuesto
401 = 68%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,85 (dd, 6H); 2,0 (m, 2H);
2,6-3,1 (m, 4H); 4,15 (m, 1H),4,40 (m, 1H); 6,1 (s
(br); 1H); 6,61 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 7H).
MS (ES^{+}): 566 (M-1).
\newpage
Ejemplo
46
Se añadió 1,0 g (2,8 mmoles) de
Na-t-Boc-nd-Cbz-L-ornitina
a una solución agitada de 1,2 g (3,15 mmoles) de HATU, 0,2 g (1,47
mmoles) de HOAt, 0,4 g (4,0 mmoles) de NMM en 10 ml de DMF. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se
añadieron 0,5 g (1,0 mmoles) de compuesto 218 y la solución se agitó
a 50ºC durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se añadieron 100 ml de éter y se extrajo con 5 x 50 ml de
agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(Hexano-EtOAc (1:1), después EtOAc (puro)) para dar
410 mg (48%) de compuesto 350.
Compuesto 350
A
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,85 (dd, 6H); 1,41 (s, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,60 (m, 4H); 1,90 (m,
2H); 2,1 (m, 1H); 2,75-3,25 (m, 6H);
3,60-3,90 (m, 6H); 5,15 (dd,
2H),7,2-7,4 (m, 10H). 7,68 (dd, 4H).
MS (ES^{+}): 852 (M-1)
MS (ES^{+}): 854 (M+1).
Compuesto 350
B
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,81 (dd, 6H); 1,39 (s, 9H); 1,40-2,10 (m, 9H);
2,70-3,20 (m, 8H); 3,60-3,90 (m,
6H); 4,10 (m, 1H); 4,80 (d, 1H); 5,04 (s(br); 2H);
7,1-7,3 (m, 10H); 7,61 (s, 4H).
MS (ES^{+}): 866 (M-1).
MS (ES^{+}): 868 (M+1).
Compuesto 350
C
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,86 (dd, 6H); 1,40 (s, 3H); 1,46 (s, 6H); 1,60-2,10
(m, 7H); 2,70-3,15 (m, 6H); 3,60 (d, 1H);
3,70-4,10 (m, 6H); 4,81 (d, 1H);
5,05-5,30(m, 7H); 7,18-7,4
(m, 17H); 7,55 (d, 2H).
MS (FAB^{+}): 1030 (M+1); 1052 (M+Na).
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 350A, 350B y 350C se convirtieron
en los compuestos 402, 403 y 404, respectivamente, usando el método
de hidrogenación estándar expuesto anteriormente:
H/PdC (10%); presión atmosférica, 4 horas,
temperatura ambiente, disolvente: EtOH, rendimiento: 81%.
Compuesto
402
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,80 (dd, 6H); 1,38 (s, 9H); 1,8 (m, 6H); 2,10 (m, 2H);
2,75-3,30 (m, 8H); 3,50-4,00 (m,
7H); 4,55 (s(br), 1H); 7,2 (m, 5H); 7,60 (d, 2H); 7,81 (d,
2H).
MS (ES^{+}): 720 (M+1).
Compuesto
403
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,87 (dd, 6H); 1,45 (s, 9H); 1,50-2,00 (m, 8H); 2,08
(m, 1H); 2,75-3,15 (m, 8H); 3,60 (d, 1H);
3,75-3,90 (m, 5H); 4,28 (s(br); 1H); 4,92 (d,
1H); 5,11 (m, 1H); 5,27 (s(br); 1H);
7,28-7,35 (m, 5H); 7,70 (s, 4H).
MS (ES^{+}): 734 (M+1)
Compuesto
404
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,80 (dd, 6H); 1,32 (s, 9H); 1,50-2,10 (m, 7H);
2,60-3,20 (m, 8H); 3,40-3,80 (m,
5H); 5,0(s(br); 1H); 7,05-7,2 (m, 5H);
7,50-7,80 (m,4H).
MS (ES^{+}): 762 (M+1).
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Ejemplo
47
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Se añadieron 5 ml de TFA a una solución agitada
de 260 mg (0,3 mmoles) de Compuesto 350A, 350B, o 350C en 20 ml de
cloroformo. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura
ambiente, y después los disolventes se eliminaron bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano, y se
añadieron 2 ml (11 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina y 1 ml (10 mmoles) de
anhídrido acético a la mezcla de reacción. La solución se agitó
durante 1 hora y después se eliminaron los disolventes. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: EtOAc-EtOH (9:1)) para obtener 170 mg
(71%) de compuesto 351A, 351B o 351C, respectivamente.
Compuesto
351A
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,85
(dd, 6H); 1,60 (m, 3H); 1,80-2,00 (m, 3H); 2,06 (2,
3H); 2,75 (dd, 1H); 2,80-3,20 (m, 5H);
3,60-3,90 (m, 7H); 4,85 (d, 2H); 5,10 (m, 3H); 6,46
(d, 1H); 7,25 (m, 10H); 7,67 (s, 4H); 9,30 (s, 1H).
MS (ES^{+}): 796 (M+1); 818 (M+Na).
Compuesto
351B
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,80 (dd, 6H); 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,85 (m,
2H); 2,00 (s, 3H); 2,70 (dd, 1H); 2,75-3,20 (m,
7H); 3,55 (d, 1H); 3,75 (m, 6H); 4,45 (q, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,95
(t, 1H); 5,03 (s(br); 3H); 6,46 (d, 1H); 7,20 (m, 10H); 7,61
(s, 4H); 9,29 (s, 1H).
MS (ES^{+}): 810 (M+1); 832 (M+Na).
Compuesto
351C
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,85 (dd, 6H); 1,70-2,00 (m, 6H); 2,07 (s, 3H, 2,70
(dd, 1H); 2,80-3,00 (m, 3H); 3,10 (dd, 1H); 3,60
(d, 1H); 3,65-4,00 (m, 6H); 4,1(m, 1H); 4,62
(q, 1H); 4,82 (d, 1H); 5,00-5,30 (m, 5H);
7,10-7,40 (m, 15H); 7,55 (d, 2H); 7,65 (m, 3H); 9,18
(s(br), 1H); 9,45 (s(br), 1H);
9,56(s(br), 1H).
MS (FAB^{+}) 972 (M+1); 994 (M+Na)
La conversión de los compuestos 351A, 351B y
351C en los compuestos 405, 406 y 407, respectivamente, se logró
mediante hidrogenación estándar usando H_{2}/PdC (10%), presión
atmosférica, 4 horas a temperatura ambiente, disolvente: EtOH.
Rendimiento = 46%.
Compuesto
405
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,85 (dd, 6H); 1,62 (m, 3H); 1,81
(m, 2H); 1,94 (s, 3H); 2,00-2,2 (m, 2H);
2,75-3,00 (m, 5H); 3,10 (m, 2H);
3,50-3,80 (m, 5H); 4,54 (m, 1H),5,00 (m, 1H); 5,11
(d, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,80-8,00
(m, 5H); 10,72 (s, 1H).
MS (ES^{+}): 662 (M+1).
Compuesto
406
^{1}H-NMR(DMSO-d):
0,80 (dd, 6H); 1,30-1,80 (m, 7H); 1,85 (s, 3H);
1,95-2,10 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,99 (m, 2H); 3,30
(m, 5H); 3,40-3,80 (m, 4H); 4,35 (m, 1H); 4,90, (s,
1H); 5,00 (d, 1H); 7,08-7,25 (m, 5H); 7,50
(s(br), 1H); 7,71 (d, 2H); 7,79 (d, 2H); 10,54 (s, 1H).
MS (ES^{+}): 676 (M+1).
Compuesto
407
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}):
0,80 (dd, 6H); 1,40-1,60 (m, 4H); 1,75 (m, 2H); 1,86
(s, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,75 (dt, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,10 (q, 2H);
3,40-3,70 (m, 5H); 4,39 (q, 1H); 4,92 (s (br); 1H);
5,01 (d, 1H); 7,20 (m, 5H); 7,70 (d+m, 3H); 7,81 (d, 2H); 8,30 (d,
1H); 10,60 (s, 1H).
MS (ES^{+}): 704 (M+1).
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Ejemplo
48
Se añadió 1,0 g (7,5 mmoles) de dicloruro de
metanofosfonilo a una solución agitada de 2,14 g (4,00 mmoles) de
compuesto 197 en 20 ml de tolueno, que contiene 10% de piridina. La
mezcla se agitó a 100ºC durante 5 horas, después se enfrió a 40ºC,
se añadieron 2 g (18,5 mmoles) de alcohol bencílico a la mezcla de
reacción, y la mezcla se agitó a 20ºC durante 12 horas. El sólido
se filtró, se lavó con 2 x 10 ml de tolueno y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyentes:
Hexano-EtOAc (1:1), después EtOAc (puro)) para dar
550 mg (20%) de compuesto 352.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
0,67 (dd, 6H); 1,53 (d, 3H); 1,70 (m, 1H); 1,90-2,10
(m, 2H); 2,65-3,20 (m, 6H); 3,55 (d, 1H); 3,80 (m,
3H); 4,10 (m, 1H); 4,70 (q, 1H); 4,90-5,20 (m, 4H);
6,37 (d, 1H); 7,2-7,4 (m, 10H); 7,90 (d, 2H); 8,30
(d, 2H). MS (ES ^{+} ): 704 (M+1), 726 (M+Na).
El compuesto 352 se convirtió en el compuesto
408 usando el método de hidrogenación estándar: H_{2}/Pd C (10%),
presión atmosférica, 2 horas, temperatura ambiente, disolvente:
MeOH; rendimiento: 78%.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}):
0,84 (dd, 6H); 1,44 (d, 3H); 1,82 (m 1H); 1,90-2,10
(m, 2H); 2,62 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,10 (d, 1H); 3,39 (d, 1H);
3,45-3,80 (m, 4H); 4,14 (t, 1H); 4,53 (m, 1H); 5,00
(s (br), 1H); 6,68 (d, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,50
(d, 2H).
MS (ES^{+}): 582 (M-1)
Aunque los autores de la presente invención han
descrito varias realizaciones de la misma, es evidente que sus
construcciones básicas pueden ser alteradas para proporcionar otras
realizaciones que utilicen los productos y procedimientos de esta
invención dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
A se elige entre H; Ht; -R^{1} -Ht;
-R^{1}-alquilo C_{1} -C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1} -C_{4}, Ht,
-O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}
ó -CO-N(R^{2})_{2};
-R^{1}-alquenilo-C_{2}-C_{6},
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
independientemente entre hidroxi, C_{1}-C_{4}
alcoxi, Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}
ó -CO-N(R^{2})_{2}; ó
R^{7};
cada R^{1} se elige independientemente
-C(O)-, -S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2},
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- ó
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se elige independientemente entre
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}; arilo
C_{6}-C_{10}; o un heterociclo de 5 a 7 miembros
saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos elegidos
entre N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en
donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado
con Q; y en donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes elegidos opcionalmente entre
oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2},
-R^{2}-OH, -CN,
-C(O)O-R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2},
-OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) ó -N(R^{7})_{2};
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) ó -N(R^{7})_{2};
cada R^{2} se elige independientemente entre
H, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con Q;
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 o 1;
cada R^{3} se elige independientemente entre
H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; en donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes elegidos entre -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})_{2},
Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2},
NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, se elige entre H,
R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G es
alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} están unidos
entre sí bien sea directamente o bien a través de un enlazador
C_{1}-C_{3} para formar un anillo
heterocíclico; o cuando G está ausente (es decir, cuando x en
(G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno al que está unido G
enlaza directamente con el grupo R^{7} en -OR^{7} con el
desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R^{7};
D y D' se eligen independientemente entre Q;
alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos elegidos entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -R^{3},
-O-Q ó Q; alquenilo C_{2}-C_{4},
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -OR^{2},
-R^{3}, -O-Q ó Q; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con o fusionado con Q; o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con o fusionado con Q;
cada Q se elige independientemente entre un
sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado,
parcialmente saturado o insaturado; o un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); en donde cualquier
anillo en Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
elegidos entre oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo o
-CF_{3};
E se elige entre Ht; O-Ht;
Ht-Ht; -O-R^{3};
-N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1} -C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre
R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre
R^{4} o Ht; carbociclo C_{3}-C_{6} saturado,
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
entre R^{4} o Ht; o carbociclo C_{5}-C_{6}
insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
elegidos entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se elige independientemente entre
-OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)-NHR^{2},
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})_{3} o -CN;
cada R^{7} se elige independientemente
entre
en donde cada M se elige
independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4}, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, distinto del
-CH_{2} que está unido a Z, está opcionalmente reemplazado por un
grupo heteroatómico elegido entre O, S, S(O),
S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde cualquier
hidrógeno en dichos alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente
reemplazado con un sustituyente elegido entre oxo, -OR^{2},
-R^{2}, N(R_{2})_{2},
N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN,
-C(O)OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
N(R^{2})-C(O)-R^{2}C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3} ó
-NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1} -C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo están
opcionalmente remplazados por un grupo heteroatómico elegido entre
O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en
donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente remplazado con un sustituyente elegido entre oxo,
-OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2},
N(R^{2})_{3}, -R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2}-C(O)R^{2},
-S(O)_{n}
-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n} -R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n} -R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es CH_{3}, O, S,
N(R^{2})_{2}, o, cuando M no está presente, H;
Y es P ó S;
X es O ó S; y
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O ó
N(R^{2}); y en donde cuando Y es S, Z no es S; y
R^{6} es un sistema de anillo carbocíclico o
heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o
insaturado, o un sistema de anillo bicíclico de 8 a 10 miembros
saturado, parcialmente saturado o insaturado; en donde cualquiera
de dichos sistemas de anillo heterocíclico contiene uno o más
heteroátomos elegidos entre O, N, S, S(O)_{n} ó
N(R^{2}); y en donde cualquiera de dichos sistemas de
anillo contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes
independientemente elegidos entre OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, O-alquilo
C_{1}-C_{4} ó
OC(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}.
2. El compuesto según la reivindicación 1ª, en
el que al menos un R^{7} se elige entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (L) -lisina, -PO_{3} Na_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
-(L)-tirosina,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-PO_{3}Mg,
-PO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OPO_{3}Na_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-(L)-serina,
-SO_{3}Na_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-SO_{3}Mg,
-SO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}Na_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}(NH_{4})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
acetilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-(L)-valina, ácido
(L)-glutámico, ácido (L)-aspártico,
ácido
(L)-\gamma-t-butil-aspártico,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-(L)-(L)-3-piridilalanina,
-(L)-histidina, -CHO,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
PO_{3}K_{2}, PO_{3}Ca,
PO_{3}-espermina,
PO_{3}-(espermidina)_{2} o
PO_{3}-(meglamina)_{2}.
3. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula XXII:
en la que A, D', R^{7} y E son
como se define en la reivindicación
1ª.
4. El compuesto según la reivindicación 3ª, en
el que:
A se elige entre
3-tetrahidrofuril-O-C(O)-,
3-(1,5-dioxano)-O-C(O)-,
o
3-hidroxihexahidrofura[2,3-b]-furanil-O-C(O)-;
D' es alquilo (C_{1}-C_{4})
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos
entre el grupo que consiste en cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), -OR^{2}, -R^{3},
-O-Q y Q;
E es arilo (C_{6}-C_{10})
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre
oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -C(O)O-R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}-R^{2}, halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) ó -N(R^{7})_{2}; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre -CH_{3}, R^{4}, o Ht; y
-N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -C(O)O-R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}-R^{2}, halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) ó -N(R^{7})_{2}; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre -CH_{3}, R^{4}, o Ht; y
Ht, siempre y cuando se defina como parte de
R^{3}, se define como en la reivindicación 1ª, excepto por que se
excluyen los heterociclos.
5. El compuesto según la reivindicación 4ª, en
el que:
A es
3-tetrahidrofuril-O-C(O)-;
G es hidrógeno;
D' es isobutilo;
E es fenilo sustituido con
N(R^{7})_{2};
cada M se elige independientemente entre H, Li,
Na, K, Mg, Ca, Ba, alquilo C_{1}-C_{4} o
-N(R^{2})_{4}; y
cada M' es H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
6. El compuesto según la reivindicación 3ª, en
el que:
E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que
contiene que contiene un S y que opcionalmente contiene N como
heteroátomo adicional, en donde dicho anillo heterocíclico está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos
independientemente entre -CH_{3}, R^{4}, o Ht.
7. El compuesto según la reivindicación 3ª, en
el que:
E es Ht sustituido con
N(R^{7})_{2};
R^{7} en el grupo -OR^{7} mostrado en la
fórmula XXII es -PO(OM)_{2} ó
C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
y ambos R^{7} en el sustituyente -N(R^{7})_{2}
de Ht son H; o R^{7} en el grupo -OR^{7} mostrado en la fórmula
XXII es C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un
R^{7} en el sustituyente -N(R^{7})_{2} de Ht es
C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} y el otro
R^{7} en el sustituyente -N(R^{7})_{2} de Ht es
H; y
en el que M es H, Li, Na, K o alquilo
C_{1}-C_{4}.
8. El compuesto según la reivindicación 3ª, que
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada M es Na o
K.
9. El compuesto según la reivindicación 8ª, en
el que cada M es Na.
10. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula XXIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
11. El compuesto según la reivindicación 10ª, en
el que:
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{5}-C_{6}), cicloalquenilo
(C_{5}-C_{6}), o un heterociclo saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros; en el que cualquier miembro de
R^{3} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
elegidos entre el grupo consistente en -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}N(R^{2})_{2}, -Ht, -CN,
-SR^{2}, -C(O)O-R^{2} y
N(R^{2})-C(O)-R^{2};
y
D' es alquilo (C_{1}-C_{3})
o alquenilo C_{3}; en el que D' está opcionalmente sustituido con
uno o más grupos elegidos entre cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), -OR^{2}, -O-Q ó
Q.
12. El compuesto según la reivindicación 11ª, en
el que R^{7} en el grupo -OR^{7} representado en la fórmula
XXIII es -PO(OM)_{2} ó
-C(O)-M'.
13. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula XXXI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto según la reivindicación 13ª, en
el que:
A es R^{1}-Ht;
cada R^{3} es independientemente alquilo
(C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido
con -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}
N(R^{2})_{2}, -Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2} o -N(R^{2})-C(O)-R^{2}; y
N(R^{2})_{2}, -Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2} o -N(R^{2})-C(O)-R^{2}; y
D' es alquilo (C_{1}-C_{4}),
que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), -OR^{2}, -O-Q;
y
E es Ht, Ht-Ht y
-N(R^{2})(R^{3}).
15. El compuesto según la reivindicación 14ª, en
el que R^{7} en el grupo -OR^{7} representado en la fórmula
XXXI es -PO(OM)_{2} o
-C(O)-M'.
16. El compuesto según la reivindicación 1ª, en
el que dicho compuesto se elige entre uno cualquiera de los
compuestos número 198 a 231, 237 a 242, 245 a 267, o 308,
representados en la Tabla 1; uno cualquiera de los compuestos
número 232 a 236 representados en la Tabla II; o uno cualquiera de
los compuestos número 243 o 244 representados en la Tabla III.
17. El compuesto según la reivindicación 1ª, que
tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{7} es como se define
en la reivindicación
1ª.
\newpage
18. El compuesto según las reivindicaciones 1ª o
3ª, que tiene la estructura:
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 18ª
y opcionalmente un excipiente, coadyuvante o vehículo aceptable
farmacéuticamente.
20. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 18ª
en una cantidad efectiva para tratar la infección por un virus, que
está caracterizado por una aspartil proteasa; y un
excipiente, coadyuvante o vehículo aceptable farmacéuticamente.
21. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 20ª, en la que dicho virus es HIV.
22. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 19ª a 21ª, en la que dicha
composición farmacéutica se formula para administración oral.
23. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 19ª a 22ª, que comprende además
uno o más agentes elegidos entre un agente antiviral, un inhibidor
de la proteasa del HIV distinto de un compuesto según la
reivindicación 1ª, y un inmunoestimulador.
24. La composición farmacéutica según la
reivindicación 23ª, que comprende además uno o más agentes elegidos
entre zidovudina (AZT), zalcitabina (ddC), didanosina (ddI),
stavudina (d4T), lamivudina (3TC), 935U83, abacavir (1592U89),
524W91, saquinavir (Ro 31-8959), indinavir
(MK-639, L-735,524),
SC-52151, ritonavir (ABT 538, A84538), nelfinavir
(AG 1343), XM 412, XM 450, CGP 53,437, tuscarasol, polisacáridos
polisulfatados, ganciclovir, ribavirina, acyclovir, TIBO,
nevirapina, IL-2, GM-CSF, interferón
alfa, eritropoietina (EPO).
25. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1ª a 18ª para preparar una composición
farmacéutica para inhibir la actividad de aspartil proteasa en un
mamífero.
26. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1ª a 18ª para preparar una composición
farmacéutica para tratar la infección por HIV en un mamífero.
27. El uso según la reivindicación 26ª, en el
que adicionalmente se administra a dicho mamífero uno o más agentes
adicionales elegidos entre un agente anti-viral, un
inhibidor de proteasa del HIV distinto de un compuesto según la
reivindicación 1ª, y un inmunoestimulador, bien sea como parte de
una forma de dosificación individual con dicha composición
farmacéutica o como forma de dosificación separada.
28. El uso según la reivindicación 27ª, en el
que dicho agente adicional se elige entre zidovudina (AZT),
zalcitabina (ddC), didanosina (ddI), stavudina (d4T), lamivudina
(3TC), 935U83, abacavir (1592U89), 524W91, saquinavir (Ro
31-8959), indinavir (MK-639,
L-735,524), SC-52151, ritonavir (ABT
538, A84538), nelfinavir (AG 1343), XM 412, XM 450, CGP 53,437,
tuscarasol, polisacáridos polisulfatados, ganciclovir, ribavirina,
acyclovir, TIBO, nevirapina, IL-2,
GM-CSF, interferón alfa, y eritropoietina (EPO).
29. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 26ª a 28ª en el que dicha composición farmacéutica
es para administración oral.
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|---|---|---|---|
| ES98104292T Expired - Lifetime ES2299193T3 (es) | 1997-12-24 | 1998-03-10 | Derivados de sulfonamida como profarmacos de inhibidores de aspartil-proteasa. |
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| UA59384C2 (uk) * | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
| AU763658B2 (en) | 1998-06-02 | 2003-07-31 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo(2,3d)pyrimidine compositions and their use |
| US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| GB9815567D0 (en) * | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| AU6329599A (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-17 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester |
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6664252B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
| US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| DK1370543T3 (da) | 2001-02-14 | 2007-02-19 | Tibotec Pharm Ltd | Bredspektrede 2-(substitueret amino) benzothiazol- sulfonamid-HIV-proteaseinhibitorer |
| EE05384B1 (et) | 2001-04-09 | 2011-02-15 | Tibotec�Pharmaceuticals�Ltd. | LaiaspektrilisedÁ2-(asendatudÁamino)bensoksasoolsulfoonamiididÁkuiÁHIVÁproteaasiÁinhibiitorid,ÁnendeÁkasutamine,ÁfarmatseutilineÁkompositsioonÁjaÁmeetodÁretroviiruseÁreplikatsiooniÁinhibeerimiseks |
| AU2002310818B2 (en) | 2001-05-11 | 2007-12-13 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| US7576084B2 (en) * | 2001-10-12 | 2009-08-18 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
| EP2050751A1 (en) | 2001-11-30 | 2009-04-22 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof |
| AR037797A1 (es) * | 2001-12-12 | 2004-12-01 | Tibotec Pharm Ltd | Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450 |
| CN1816551A (zh) | 2001-12-20 | 2006-08-09 | Osi药物公司 | 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途 |
| KR20040068317A (ko) | 2001-12-20 | 2004-07-30 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 피리미딘 ａ₂ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및용도 |
| KR100942743B1 (ko) | 2001-12-21 | 2010-02-16 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제 |
| US7157489B2 (en) * | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| US20060128692A1 (en) | 2002-04-26 | 2006-06-15 | Gilead Sciences, Inc | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| MXPA04011466A (es) | 2002-05-17 | 2005-02-14 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores de la proteasa de hiv de benzisoxazol sulfonamida sustituida de amplio espectro. |
| EP1546153A1 (en) | 2002-08-14 | 2005-06-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| CA2425031A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical compositions |
| US7417055B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitory phosphonate analogs |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| US7429565B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| EA200600221A1 (ru) | 2003-07-09 | 2006-06-30 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещённые соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта |
| EP2292590A3 (en) * | 2003-07-09 | 2012-05-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| US20050119163A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-06-02 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, | SH2 domain binding inhibitors |
| WO2005044279A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
| US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| US8193227B2 (en) | 2003-12-11 | 2012-06-05 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| US7834043B2 (en) * | 2003-12-11 | 2010-11-16 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| US20050131042A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Flentge Charles A. | HIV protease inhibiting compounds |
| PL1699455T3 (pl) * | 2003-12-15 | 2013-10-31 | Merck Sharp & Dohme | Heterocykliczne inhibitory proteaz aspartylowych |
| CA2549869C (en) | 2003-12-18 | 2015-05-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
| WO2005063751A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity |
| US7718633B2 (en) | 2004-07-06 | 2010-05-18 | Abbott Laboratories | Prodrugs of HIV protease inhibitors |
| JP2008508291A (ja) | 2004-07-27 | 2008-03-21 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗ｈｉｖ剤としてのヌクレオシドホスホネート結合体 |
| US7388008B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-06-17 | Ambrilia Biopharma Inc. | Lysine based compounds |
| EP2165709B1 (en) * | 2004-08-02 | 2016-03-16 | Ambrilia Biopharma Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a lysine based compound and an HIV antiviral or antiretroviral agent |
| EP1789030A2 (en) | 2004-08-30 | 2007-05-30 | Interstitial Therapeutics | Medical implant provided with inhibitors of atp synthesis |
| KR20070094754A (ko) | 2004-12-01 | 2007-09-21 | 데브젠 엔브이 | 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체 |
| NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
| EP1938691A3 (en) | 2004-12-17 | 2009-07-22 | Devgen NV | Nematicidal compositions |
| RU2416616C2 (ru) * | 2005-01-19 | 2011-04-20 | Райджел Фармасьютикалз, Инк. | Пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения |
| EP1855672A4 (en) * | 2005-03-11 | 2011-11-30 | Glaxosmithkline Llc | HIV PROTEASE INHIBITORS |
| AR053845A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-23 | Tibotec Pharm Ltd | 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450 |
| CA2606025A1 (en) | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Ambrilia Biopharma Inc. | Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors |
| EP1940856B1 (en) | 2005-10-21 | 2014-10-08 | Universiteit Antwerpen | Novel urokinase inhibitors |
| AR057182A1 (es) | 2005-11-28 | 2007-11-21 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih |
| AR058238A1 (es) | 2005-11-28 | 2008-01-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih |
| DK1954718T3 (en) | 2005-11-30 | 2014-12-15 | Abbvie Inc | Anti-A-globulomer antibodies antigenbindingsgrupper thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods for producing said antibodies, |
| AU2006319716B2 (en) * | 2005-11-30 | 2012-02-02 | Taimed Biologics, Inc. | Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation |
| EP1976877B2 (en) | 2005-11-30 | 2016-10-05 | AbbVie Inc. | Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof |
| AU2006330277B2 (en) * | 2005-12-27 | 2011-10-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition |
| BRPI0714211B8 (pt) | 2006-07-13 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende |
| WO2008028688A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Compounds and methods for 18f labeled agents |
| CA2664118A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-07-03 | Ambrilia Biopharma Inc. | Protease inhibitors |
| US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
| EP2486928A1 (en) | 2007-02-27 | 2012-08-15 | Abbott GmbH & Co. KG | Method for the treatment of amyloidoses |
| EP2522367B1 (en) * | 2007-03-12 | 2016-01-20 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protease inhibitor conjugates |
| JP5536647B2 (ja) | 2007-07-27 | 2014-07-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ピロロピリミジン |
| EP2053033A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| EP2100900A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-16 | Universitätsspital Basel | Bombesin analog peptide antagonist conjugates |
| DK2283024T3 (da) | 2008-03-10 | 2013-08-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-aryl-2-anilinpyrimidiner som PLK-kinaseinhibitorer |
| US9095620B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
| EP2116236A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-11-11 | Université de Mons-Hainaut | Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant |
| WO2010005986A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of hiv inhibitor compounds |
| KR101687841B1 (ko) | 2008-12-09 | 2016-12-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨-유사 수용체의 조절제 |
| US20120135965A1 (en) * | 2009-05-20 | 2012-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous fosamprenavir calcium |
| JP2012530069A (ja) | 2009-06-12 | 2012-11-29 | ネクター セラピューティックス | プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体 |
| US9085592B2 (en) | 2009-09-16 | 2015-07-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium |
| WO2011061590A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Hetero Research Foundation | Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors |
| EP2501431B1 (en) | 2009-11-19 | 2020-01-08 | Wellinq Medical B.V. | Narrow profile composition-releasing expandable medical balloon catheter |
| WO2011085130A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof |
| DK3494972T3 (da) | 2010-01-27 | 2024-01-29 | Viiv Healthcare Co | Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US20110224443A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-15 | Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava | Preparation of fosamprenavir calcium |
| WO2011114212A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Lupin Limited | Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir |
| CA2796339C (en) | 2010-04-15 | 2020-03-31 | Abbott Laboratories | Amyloid-beta binding proteins |
| WO2011141515A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diagnostic agents for amyloid beta imaging |
| US20130211108A1 (en) | 2010-06-18 | 2013-08-15 | Mylan Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts |
| US8785648B1 (en) | 2010-08-10 | 2014-07-22 | The Regents Of The University Of California | PKC-epsilon inhibitors |
| US9062101B2 (en) | 2010-08-14 | 2015-06-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amyloid-beta binding proteins |
| EP2614055A2 (en) * | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| GB201019043D0 (en) | 2010-11-10 | 2010-12-22 | Protea Biopharma N V | Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds |
| WO2012085625A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Lupin Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation |
| US8993786B2 (en) * | 2011-02-10 | 2015-03-31 | Mylan Laboratories Ltd. | Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof |
| MX360782B (es) | 2011-06-21 | 2018-11-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de arni similares a angiopoyetina 3 (angptl3) y metodos para su uso. |
| EP3597750B1 (en) | 2011-06-23 | 2022-05-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
| US9309213B2 (en) | 2011-07-11 | 2016-04-12 | Purdue Research Foundation | C-3 substituted bicyclooctane based HIV protease inhibitors |
| WO2013011485A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO2013105118A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir |
| US9127274B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof |
| EP2700396A3 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-29 | Sylphar Nv | Strip for the delivery of oral care compositions |
| WO2014059034A2 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | President And Fellows Of Harvard College | Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation |
| EP2912047B1 (en) | 2012-10-29 | 2016-08-24 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| ES2657608T3 (es) | 2012-12-05 | 2018-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones de arni de pcsk9 y métodos de uso de las mismas |
| RS56663B1 (sr) | 2013-03-14 | 2018-03-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Irnk sastavi komponente komplementa c5 i metode za njihovu upotrebu |
| SG10201804472YA (en) | 2013-05-22 | 2018-07-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | SERPINA1 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| AU2014268529C1 (en) | 2013-05-22 | 2020-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | TMPRSS6 iRNA compositions and methods of use thereof |
| CA3107872A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component irna compositions and methods of use thereof |
| EP3960860A3 (en) | 2014-02-11 | 2022-06-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2015175510A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder |
| CN112852809A (zh) | 2014-05-22 | 2021-05-28 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 血管紧张素原(AGT)iRNA组合物及其使用方法 |
| EP3180003B1 (en) | 2014-07-01 | 2022-01-12 | The Regents of the University of California | Pkc-epsilon inhibitors |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| NZ728072A (en) | 2014-07-11 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| EP3191591A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-07-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof |
| WO2016061487A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof |
| US9738664B2 (en) | 2014-10-29 | 2017-08-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Boronic acid inhibitors of HIV protease |
| EP3904519A1 (en) | 2014-10-30 | 2021-11-03 | Genzyme Corporation | Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof |
| CA2968114A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2016083490A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Remynd Nv | Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases |
| EP3256587A2 (en) | 2015-02-13 | 2017-12-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2016168286A1 (en) | 2015-04-13 | 2016-10-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof |
| CN108025187A (zh) | 2015-04-28 | 2018-05-11 | 新南创新私人有限公司 | 靶向nad+以治疗化学疗法和放射疗法引发的认知损害、神经病变和不活动 |
| TWI727948B (zh) | 2015-05-06 | 2021-05-21 | 美商阿尼拉製藥公司 | 第十二因子（哈格曼因子）（Ｆ１２）、激肽釋放素Ｂ、血漿（夫列契因子）１（ＫＬＫＢ１）及激肽原１（ＫＮＧ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 |
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| CA2997955A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| SG11201804729RA (en) | 2015-12-07 | 2018-07-30 | Genzyme Corp | Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder |
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| EP3469083A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) |
| TWI788312B (zh) | 2016-11-23 | 2023-01-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 |
| WO2018112320A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions |
| DK3621963T3 (da) | 2017-05-11 | 2024-04-15 | Remynd N V | Forbindelser til behandling af epilepsi, neurodegenerative lidelser og andre CNS-lidelser |
| US11564921B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-01-31 | Viiv Healthcare Company | Regimens for treating HIV infections and AIDS |
| WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
| WO2019089922A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
| AR114551A1 (es) | 2018-08-13 | 2020-09-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES DE AGENTES DE ARNhd CONTRA EL VIRUS DE HEPATITIS B (HBV) Y MÉTODOS PARA SU USO |
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| WO2021154941A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
| JP2023514443A (ja) | 2020-02-24 | 2023-04-05 | カトリーケ、ユニベルシテート、ルーベン | ピロロピリジンおよびイミダゾピリジン抗ウイルス化合物 |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| WO2022136486A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Luxembourg Institute Of Health (Lih) | Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer and cardiovascular diseases |
| EP4301369A1 (en) | 2021-03-04 | 2024-01-10 | Universiteit Antwerpen | Quinazolin-4-one and thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one inhibitors of erbb4 (her4) for use in the treatment of cancer |
| EP4347541A2 (en) | 2021-05-31 | 2024-04-10 | Telix Pharmaceuticals (Innovations) Pty Ltd | Improved prostate-specific membrane antigen targeting radiopharmaceuticals and uses thereof |
| WO2023021132A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Katholieke Universiteit Leuven | 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues |
| WO2023046900A1 (en) | 2021-09-23 | 2023-03-30 | Katholieke Universiteit Leuven | Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2 |
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Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3743722A (en) | 1971-07-14 | 1973-07-03 | Abbott Lab | Anti-coagulant isolation |
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| JPS5946252A (ja) | 1982-09-09 | 1984-03-15 | Dainippon Ink & Chem Inc | 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法 |
| JPS5948449A (ja) | 1982-09-13 | 1984-03-19 | Dainippon Ink & Chem Inc | 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法 |
| JPS6171830A (ja) | 1984-09-17 | 1986-04-12 | Dainippon Ink & Chem Inc | 界面活性剤組成物 |
| US4616088A (en) | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
| US4629724A (en) | 1984-12-03 | 1986-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
| DE3635907A1 (de) | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
| CH676988A5 (es) | 1987-01-21 | 1991-03-28 | Sandoz Ag | |
| CA1340588C (en) | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| IL91780A (en) | 1988-10-04 | 1995-08-31 | Abbott Lab | History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| WO1990007329A1 (en) | 1989-01-06 | 1990-07-12 | The Regents Of The University Of California | Selection method for pharmacologically active compounds |
| US5151438A (en) | 1989-05-23 | 1992-09-29 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5354866A (en) * | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| IE902295A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-16 | Abbott Lab | Amino acid analog cck antagonists |
| GB8927913D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| JPH07502970A (ja) | 1990-06-01 | 1995-03-30 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類 |
| TW225540B (es) | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
| CA2096408C (en) | 1990-11-19 | 2005-02-08 | Gary Anthony Decrescenzo | Retroviral protease inhibitors |
| EP0558657B1 (en) | 1990-11-19 | 1997-01-08 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| ES2059296T3 (es) | 1990-11-19 | 1996-07-16 | Monsanto Co | Inhibidores de proteasas retrovirales. |
| ES2243959T3 (es) | 1990-11-19 | 2005-12-01 | Monsanto Company | Inhibidores de proteasas retrovirales. |
| IE20010533A1 (en) | 1990-11-20 | 2003-03-05 | Abbott Lab | Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds |
| IL103613A (en) | 1991-11-08 | 1999-05-09 | Merck & Co Inc | VIH protease inhibitors, and the process of preparing intermediates and pharmaceutical preparations containing them. |
| CA2131182C (en) | 1992-05-20 | 2005-04-26 | John S. Ng | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
| EP1447398A1 (en) | 1992-05-21 | 2004-08-18 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| CA2140928C (en) | 1992-08-25 | 2008-01-29 | Michael L. Vazquez | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| DK0656887T3 (da) | 1992-08-25 | 1999-07-05 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser |
| US5463104A (en) | 1992-08-25 | 1995-10-31 | G. D. Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| DE59309867D1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| TW372972B (en) | 1992-10-23 | 1999-11-01 | Novartis Ag | Antiretroviral acyl compounds |
| US6156768A (en) | 1992-10-30 | 2000-12-05 | G. D. Searle & Co. | Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| ES2196436T3 (es) | 1992-10-30 | 2003-12-16 | Searle & Co | Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales. |
| US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| WO1994018192A1 (en) | 1993-02-12 | 1994-08-18 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
| TW281669B (es) | 1993-02-17 | 1996-07-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | |
| DE69415326T2 (de) | 1993-08-24 | 1999-06-02 | Searle & Co | Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
| IL110898A0 (en) | 1993-09-10 | 1994-11-28 | Narhex Australia Pty Ltd | Polar-substituted hydrocarbons |
| IL111584A0 (en) | 1993-11-18 | 1995-01-24 | Merck & Co Inc | Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them |
| US5527829A (en) | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| DE19506742A1 (de) | 1995-02-27 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
| US5691372A (en) | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US5750493A (en) | 1995-08-30 | 1998-05-12 | Raymond F. Schinazi | Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors |
| US5646180A (en) | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
| US6180634B1 (en) | 1997-11-13 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of AIDS |
| ID25551A (id) * | 1997-12-24 | 2000-10-12 | Vertex Pharma | Bahan baku obat penghambat protease aspartil |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| TWI260322B (en) * | 1999-02-12 | 2006-08-21 | Vertex Pharma | Inhibitors of aspartyl protease |
-
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