MXPA00006315A

MXPA00006315A - Derivados de sulfonamida como profarmacos de inhibidores de aspartil, proteasa

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Publication number: MXPA00006315A
Application number: MXPA/A/2000/006315A
Authority: MX
Inventors: Roger D Tung; Michael R Hale; Christopher T Baker; Eric Steven Furfine; Istvan Kaldor; Wieslaw Wieczyslaw Kazmierski; Andrew Spaltenstein
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2001-07-03

Abstract

La presente invención se relaciona con profármacos de una clase de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil proteasa. En una modalidad, estáinvención se relaciona con una clase novedosa de profármacos de inhibidores de aspartil proteasa de VIH caracterizados por sus solubilidad acuosa favorable, alta biodisponibilidad oral y una generación fácil in vivo del ingrediente activo. Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos. Los profármacos y las composiciones farmacéuticas del a presente invención son particularmente muy adecuadas para disminuir la carga de píldoras y aumentar la obediencia del paciente. Esta invención también se relaciona a métodos para tratar mamíferos con estos profármacos y composiciones farmacéuticas.

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDA COMO PROFARMACOS DE INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con profármacos de una clase de sulfonamidas que son inhibidores del aspartil proteasa. En una modalidad, esta invención se relaciona con una clase novedosa de profármaco de inhibidores del aspartil proteasa de VIH caracterizadas por favorable solubilidad acuosa, alta biodisponibilidad oral y fácil generación in vivo del ingrediente activo. Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden profármacos. Los profármacos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente adecuadas para disminuir la carga de pildoras incrementar la complacencia del paciente. Esta invención también se relaciona con métodos de tratamiento de mamíferos con estos profármacos y composiciones farmacéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de aspartil proteasa son considerados, como las drogas actuales más efectivas en la lucha contra la infección por VIH. Estos inhibidores, sin. embargo, requieren ciertas propiedades fisicoquímicas con el fin de lograr buena potencia contra la enzima. Una de estas propiedades es la alta hidrofobicidad. Desafortunadamente, esta propiedad conduce a una pobre solubilidad acuosa y a una baja biodisponibilidad oral. La patente estadounidense 5,585,397 describe una clase de compuestos de sulfonamida que son inhibidores de la enzima aspartil proteasa. Estos compuestos ilustran los inconvenientes concomitantes con las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de aspartil proteasa hidrofóbicos. Por ejemplo, el VX-478 (4 -amino-N- ( (2 -sin, 35) -2 -hidroxi -4 -fenil -3 ( (S) -tetrahidrofuran-3 -il-oxicarbonilamino) -butil-N-isobutil-bencensulfonamida) es un inhibidor de aspartil proteasa descrito en la patente '397. Esta tiene una solubilidad acuosa relativamente baja. Mientras que la biodisponibilidad oral de este inhibidor es excelente en una formulación en "solución", la dosis de VX-478 en esta forma está severamente limitada por la cantidad de liquido presente en la dosis líquida particular, por ejemplo, encapsulada en una cápsula de gelatina suave. Una solubilidad acuosa más alta aumenta la carga de droga por dosis unitaria de VX-478. Actualmente, la formulación en solución de VX-478 produce un límite superior de 150 mg de VX-478 en cada cápsula. Dada una dosis terapéutica de 2400 mg/día de VX-478, esta formulación requeriría por parte del paciente el consumo de 16 cápsulas por día. Esa alta carga de pildoras probablemente daría como resultado una baja complacencia del paciente, produciendo _ así un beneficio terapéutico inferior al óptimo, de la droga. La alta carga de pildoras es también un disuasivo para incrementar la cantidad de droga administrada por día a un paciente. Otro inconveniente de la carga de pildoras y el problema concomitante de la complacencia del paciente es en el tratamiento de niños infectados con VIH. Adicionalmente, estas formulaciones en "solución", como la formulación de mesilato, están en una solubilidad de saturación de VX-478. Esto crea el potencial real de cristalizar la droga por fuera de la solución en varias condiciones de almacenamiento y/o embarque. Esto, a su vez, conduciría probablemente a la pérdida de alguna biodisponibilidad oral lograda con la VX-478. Una forma de solucionar estos problemas es desarrollar una forma de dosis estándar sólida, tal como una tableta o una cápsula o una forma de suspensión. Desafortunadamente, tales formas de dosis sólida tienen mucha menor biodisponibilidad oral del f rmaco. Así, existe la necesidad de mejorar la carga de fármaco por forma de dosis unitaria para los inhibidores de aspartil proteasa. Tal forma de dosis mejorada reduciría la carga de pildoras e incrementaría la complacencia del paciente. Esto también proporcionaría la posibilidad de incrementar las cantidades de fármaco administrado por día a un paciente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona profármacos novedosos de una clase de compuestos sulfonamida que son inhibidores de aspartil proteasa, en particular, la aspartil proteasa del VIH. Estos profármacos están caracterizadas por alta solubilidad acuosa, biodisponibilidad incrementada y son fácilmente metabolizados en inhibidores activos in vivo. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos y métodos de tratamiento de la infección por. VIH en mamíferos utilizando estos profármacos y las composiciones farmacéuticas de los mismos. Estos profármacos pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, como antivirales, antibióticos, P1082 inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento profilaxis de infección viral. Es un objeto principal de esta invención proporcionar una clase novedosa de profármacos de compuestos de sulfonamida que son inhibidores de aspartil proteasa y particularmente, inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Esta clase novedosa de sulfonamidas se representa por la fórmula I : en donde : A se selecciona de H; Ht ; -R1-Ht; -R1-alquilo ?-C6, que opcionalmente está sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi Cx-C4, Ht, -O-Ht, NR2-C0-N (R2) 2 ó -C0-N(R2)2; -R1-alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi C.,_-C4, Ht , -O-Ht, NR2-CO-N (R2) 2 ó -C0-N(R2)2; ó R7; cada R1 es independientemente seleccionado de C(O) •S(O) -C(O) -C- (O) -O-C(O)-, -0-S(0)2, NR2 S(0)2-, NR2-C(0)- y NR2-C(0) -C (O) - ; cada Ht es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C10; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), O, S y S(0)n; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, N(R2) (R2), -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , -S (0)2-N(R2)2, -N(R2) -C(O) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -0Q, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) Ó -N(R7)2; cada R2 es independientemente seleccionada de H ó alquilo Cj_-C4 opcionalmente sustituido con Q; cuando B está presente, es -N (R2) -C (R3) 2-C (O) - ; cada x es independientemente 0 ó 1; cada R3 es independientemente seleccionada entre H, Ht, alquilo alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C5-C6; en donde cualquier miembro de R3, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR2, -C (O) -NH-R2, -S (0)n-N(R2) (R2) , Ht, -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C (O) -R2 ; cada n es independientemente 1 ó 2 ; cuando G está presente, se selecciona de H, R7 ó alquilo C.,.-C4 o cuando G es alquilo C^d, G y R7 se P1082 unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazante CÍ-CJ para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)x es 0), entonces el nitrógeno al cual está unido G se enlaza directamente al grupo R7 en -OR7; D y D' independientemente se seleccionan de Q; alquilo <_!.,_-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-Cß, OR2 R , -O-Q, ó Q; alquenilo C2-C4, que esta opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, OR2, R3 , O-Q ó Q; cicloalquilo C3-C6, que está opcionalmente sustituido o fusionado con Q; y cicloalquenilo C5-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q; cada Q es independientemente seleccionado de un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n ó N(R2); en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , halo ó -CF3; E se selecciona de Ht ; -O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -N(R2) (R3) ; alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 ó Ht ; alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 ó Ht; carbociclo saturado C3-C3, que está opcionalmente sustituido con uno _ o más grupos seleccionados de R4 y Ht ; o carbociclo insaturado C5-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 ó Ht ; cada R4 es independientemente seleccionado de OR2, -SR2, -C(0)-NHR2, S(0)2-NHR2, halo, NR2-C(0)-R2, N(R2)2 Ó -CN; cada R7 es independientemente seleccionado de en donde cada M es independientemente seleccionado de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R)4, alquilo C-L-C^, alquenilo C2-C12, -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) ó N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo ó R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR , -R , N(R )2, N(R )3, -R-OH, -CN, -C02R2, -C(O) -N(R2)2, -S (0)2-N(R2)2, -N (R2) -C (O) -Ra , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, N (R2) -S (O) 2 (R3) , halo, CF3, ó -N02; Mt es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, ó -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) ó N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo ó R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, -R2-0H, -CN, -C02R2, -C (O) -N(R2)2, -S (0)2-N(R2)2/ -N (R2) -C (O) -R2 , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, CF3, ó -N02; Z es O, S, N(R2)2 o cuando M está ausente, H; Y es P ó S; X es O ó S; y R9 es C(R2)2 ó ó N(R2); y en donde si Y es S, Z no es S ; y R6 es un sistema de anillo carbocíclico heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; en donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n ó N(R2); y en donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, alquilo Cx-C4, alquilo -O-C^^ ó alquilo 0C(0)C1-C4. Es también un objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los profármacos de sulfonamida de fórmula I y los métodos para su uso como inhibidores de aspartil proteasa de VIH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A fin de que la invención descrita aquí se entienda en forma más completa, se establece la siguiente descripción detallada. En la descripción, se utilizan las siguientes abreviaturas : Designación Reactivo o Fragmento Ac acetilo Me metilo Et etilo Bzl bencilo Tritil trifenilmetilo Asn D- ó L-asparagina lie D- ó L- isoleucina Phe D- ó L-fenilalanina Val D- ó L-valina P1082 Boc ter-butoxicarbonilo Cbz benciloxicarbonilo (carbobenciloxi) Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonil DCC diciclohexilcarbodiimida DIC diisopropilcarbodiimida EDC clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida HOBt 1-hidroxibenzotriazol HOsu 1-hidroxisuccinimida TFA ácido trifluoroacético DIEA diisopropiletilamina DBU 1, 8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en EtOAc acetato de etilo Se emplean aquí los términos siguientes: A menos que se establezca lo contraxio, los términos "-S02-" y "-S(0)2" como se utilizan aquí se refieren -a sulfona o un derivado de sulfona (es decir, ambos grupos añadidos ligados al S) y no a un éster sulfinato . Para los compuestos de fórmula I e intermediarios de estos, la estequiometría de OR7 está definida con relación a D en el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula se dibuja en una representación de zigzag extendida (tal como aquellos dibujados para los compuestos de la fórmula XI, XV, XXII, XXIII y XXXI) . Si tanto OR7 como D residen en el mismo lado del plano definido por la cadena principal extendida del compuesto, la estereoquímica del átomo de carbono que produce el OR7 se denominará como "syn". Si -OR7 y D residen en lados opuestos de ese plano, la estequiometría de OR7 se denominará "anti". El término "arilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono . El término "heterocíclico" se refiere a un anillo heterociclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros o a un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros el cual está saturado o insaturado y que puede estar opcionalmente benzofusionado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste de ^uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro hetéroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En el sentido en el que se utiliza en la presente, los términos " heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo del ciclo que de como resultado en la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos que se definidos anteriormente incluyen por ejemplo, benzimidazolilo, imidazolilo, imidazolinoilo, P1082 imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, ß-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinilsulfona, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirroldiriilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazoilo, benzodioxolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, y sulfolanilo. Los términos "proteasa de VIH" y "aspartil proteasa de VIH" se usan indistintamente y se refieren a la aspartil proteasa codificada por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 ó 2. En una modalidad preferida de esta invención, estos términos se refieren a la aspartil proteasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para tratar la infección por VIH en un paciente. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en la prevención de infección por VIH en un paciente. Como se utiliza aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero, que incluye un hombre.

P1082 El término "vehículo o coadyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo no tóxico o coadyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención y el cual no destruye la actividad farmacológica de este. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malonico, naftalen-2-sulfónico y benzensulfónico . Otros ácidos, como el oxálico, aunque en sí no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales de adición con ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio), sales de amonio y sales de N- (alquilo C^-C4)4+. El término " tiocarbamatos " se refiere a P1082 compuestos que contienen el grupo funcional N-S02-0. Los compuestos de esta invención contienen uno o más átomos de carbono asimétrico y de esta manera se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diasterómeros individuales . Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración R ó S. El hidroxilo que se muestra explícitamente se prefiere que también sea "sin" para D, en la conformación de zigzag extendida entre los nitrógenos que se muestran en los compuestos de la fórmula I . Las combinaciones de los sustituyentes y las variables visualizadas por esta invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y la administración a un mamífero mediante los métodos conocidos en el campo técnico. Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Los compuestos de la presente invención pueden P1082 utilizarse en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre las que se incluyen sales de ácido, por ejemplo, se encuentran las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Esta invención también visualiza la cuaternización de cualquiera de los grupos básicos que contienen nitrógeno de los compuestos expuestos aquí . El nitrógeno básico puede cuaternizarse con cualquiera de los agentes conocidos por aquellos ordinariamente expertos en la técnica que incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo y cloruros, bromuros y yoduros de butilo; sulfatos de dialquilo que incluyen sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga P1082 tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros, bromuros y yoduros de estearilo; y haluros de aralquilo que incluyen bromuros de bencilo y fenetilo. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización. Las sulfonamidas novedosas de esta invención son las de la fórmula I : en donde: A se selecciona de H; Ht ; -R1-Ht; -R1-alquilo C?-C6, que opcionalmente está sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi C^C , Ht, -O-Ht, NR2-CO-N (R2) 2 ó -C0-N(R2)2; -R1-alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno ' o más grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi C1-C4, Ht , -O-Ht, NR2-CO-N (R2) 2 ó -CO-N(R2)2; Ó R7; cada R1 es independientemente seleccionado de C(O)-, -S(0)2, -C (O) -C- (O) -, -O-C(O)-, -0-S(0)2, NR2-S(0)2-, NR-C(0)- y NR2-C(0) -C (O) -; cada Ht es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C10; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2) , O, S y S(0)n; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, N(R2) (R2), -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , -S (0)2-N(R2)2, -N(R2) -C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) Ó -N(R7)2; cada R2 es independientemente seleccionada de H ó alquilo Cx-C4 opcionalmente sustituido con Q; cuando B está presente, es -N (R2) -C (R3) 2-C (O) - ; cada x es independientemente 0 ó 1 ; cada R3 es independientemente seleccionada entre H, Ht, alquilo alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C3-C6; en donde cualquier miembro de R3 , excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR2, -C (O) -NH-R2, -S (0)n-N(R2) (R2) , Ht, -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C(0)-R2; cada n es independientemente 1 ó 2; cuando G está presente, se selecciona de H, R7 ó alquilo C^^ ó cuando G es alquilo C-L-C.J, G y R7 se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazante C1-C3 para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)x es 0) , entonces el nitrógeno al cual está unido G se enlaza directamente al grupo R7 en -OR7 con el desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R7; cada D y D' independientemente se seleccionan de Q; alquilo C^Cg, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, OR2 , -R3, -O-Q, ó Q; alquenilo C2-C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C3, OR , R3 , O-Q ó Q; cicloalquilo C3-C6, que está opcionalmente sustituido o fusionado con Q; y cicloalquenilo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q; cada Q es independientemente seleccionado de un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n ó N(R2) ; en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , halo ó -CF3; E se selecciona de Ht; -O-Ht; Ht-Ht; -0-R3; -N(R2) (R3) ; alquilo que está opcionalmente P1082 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 ó Ht ; alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 ó Ht ; carbociclo saturado C3-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 y Ht; o carbociclo insaturado C3-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 ó Ht ; cada R4 es independientemente seleccionado de OR2, -SR2, -C(0)-NHR2, S(0)2-NHR2, halo, NR2-Cf?)-R2, N(R2)2 ó -CN; cada R7 es independientemente seleccionado de en donde cada M es independientemente seleccionado de H, Li , Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, alquilo C-L-C^, alquenilo C2-C12, -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) ó N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR , -R , N(R )2, N(R2)3, -R-OH, CN, -C02R2, -C(0) -N(R2)2, -S (0)2-N(R2)2, -N (R2) -C (O) -R2 , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, CF3, ó -N02; M1 es H, alquilo CL-C12, alquenilo C2-C12, ó -Re; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) ó N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R )2, N(R2)3, -R2-0H, -CN, -C02R2, -C(O) -N(R2)2, -S (0)2-N(R2)2, -N (R2) -C (O) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, -N (R2) -S (0) 2 (R2) , halo, CF3 ó -N02; Z es O, S, N(R2)2 o cuando M está ausente, H; Y es P ó S; X es O ó S; y R9 es C(R2)2 ó ó N(R2); y en donde si Y es S, Z no es S ; y R6 es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; en donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n ó N(R2); y P1082 en donde cualquiera de los sistemas de __ anillos opcíonalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, alquilo C-L-C^ alquilo -0-Cx-C4 o alquilo 0C(0)C1-C4. De preferencia, por lo menos un R7 se O -P03(NH4)2, -CH2-OP03Na2, x .NH, ' - (L) -serina, O ,NMe S iÑ&z, 2, -SO.JMg, -S03(NH -ácido (L) -glutámico, -ácido (L) -aspártico, O r" —ácido -?-t-butil-aspártico, AS O O, -^CF3 P1082 P03K2 , P03Ca , P03 -espermina , P03 - ( espermidina) z ó P03 - (meglamina) 2 . Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que el componente M ó M' en las fórmulas establecidas aquí tendrán bien sea una asociación covalente, covalente/zwitteriónico o iónica o bien sea con Z ó R9 dependiendo de la elección actual de M ó M' .

Cuando M ó M', es hidrógeno, alquilo, alquenilo ó R6, M ó M' están covalentemente unida a R9 ó Z . Si M es un metal mono- o bivalente u otras especies cargadas (es decir, NH4+) , existe una interacci6n iónica entre M y Z y el compuesto resultante as una sal . Cuando x es 0 en (M)x, Z puede ser una especie cargada. Cuando esto ocurre, el otro M puede estar opuestamente cargado para producir una carga neta 0 en la molécula. Alternativamente, el contra ion puede localizarse en cualquier otra parte de la molécula. Excepto cuando expresamente se diga lo contrario de como se utilizan aquí, las definiciones de las variables A, R1-R4, R6-R9, Ht , B, x, n, D, D', M, Q, X, ?, Z y E deben ser tomadas tal como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Según una modalidad preferida, los compuestos de esta invención son los representados por las fórmulas XXII, XXIII ó XXXI: P1082 en donde A, R3 , R7, Ht , D, D', x, E son tal como se definió antes para los compuestos de fórmula I . Para facilidad de referencia, las dos porciones R3 presentes en la fórmula XXXI se han etiquetado como R3 y R3' . Para los compuestos de fórmula XXII, los compuestos más preferidos son aquellos en donde: A se selecciona de 3 -tetrahidrofuril-O-C (O) - , 3- (1, 5-dioxano) -O-C (O) - ó 3 -hidroxi -hexahidrofura [2 , 3-b] -furanil-O-C (O) - ; P1082 D' es alquilo C1-C4 que opcionalmente está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C6, -OR2, -R3, -O-Q y Q; E es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, -OR2, SR , -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , -S(0)2-N(R)2, -N(R2) -C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) ó -N(R7)2; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S y opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de -CH3, R4 ó Ht . Ht, en la medida que se defina como parte de R3, se define como arriba excepto por la exclusión de heterociclos; y todas las otras variables son tal .como se definieron para la fórmula I. Aún más preferidos son los compuestos de fórmula XXII, en donde A es 3 -tetrahidrofuril-O-C (O) - ; G es hidrógeno; D' es isobutilo; E es fenilo sustituido con N(R2)2; cada M es independientemente seleccionada de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, alquilo C^^ ó -N(R2)4; y cada M1 es H o alquilo d-C^ P1082 Otra modalidad preferida para los compuestos de fórmula XXII es aquella en donde: E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y opcionalmente contiene N como un heteroátomo adicional, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de -CH3, R4 ó Ht; y todas las otras variables son tal como se definieron para la fórmula I . Aún más preferidos son cualquiera de los compuestos de fórmula XXII expuestos anteriormente, en donde R7 en OR7 es -P0(0M)2 ó C (O) CH20CH2CH20CH2CH20CH3 y los dos R7 en -N(R7)2 son H, en donde M es H, Li, Na, K ó alquilo C-L-C^- O en donde R7 en -OR7 es C (O) CH2OCH2CH2OCH3, un R7 en -N(R7)2; es C (0) CH2OCH2CH2OCH3 y el otro es H. El compuesto más preferido de la fórmula XXII tiene la estructura: P1082 Para compuestos de fórmula XXIII, los compuestos más preferidos son aquellos en donde: R3 es alquilo alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C5-C6 o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, en donde cualquier miembro de R3, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (O) n-N (R2) (R2) , Ht, -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C(0) -R2; y D' es alquilo ^^3 o alquenilo C3, en donde el alquilo o alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C3, -OR2, -O-Q y Q (con todas las otras variables definidas como antes para los compuestos de fórmula I) . Aún más preferidos son los compuestos de fórmula XXIII descritos anteriormente, en donde R7 es -PO(OM)2 ó -C(O) -M' . Para compuestos de fórmula XXXI, los compuestos más preferidos son aquellos en donde A es R1-Ht, cada R3 es independientemente alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -OR2, -C (O) -NH-R2, -S (0)n-N(R2) (R2) , Ht, -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C (O) -R2 ; y D' es alquilo Cx-C4, que puede estar opcionalmente P1082 sustituido con un grupo seleccionado di grupo que consiste -de cicloalquilo C3-C6, OR2, -O-Q; y E es Ht , Ht-Ht y -NR2R3. Aún más preferidos son aquellos compuestos de fórmula XXXI descritos anteriormente en donde R7 es PO (OM) 2 ó -C (O) -M1. TABLA I P1082 082 P1082 082 082 082 82 082 82 TABLA II 082 TABLA III Según otra modalidad, la invención proporciona compuestos de las siguientes fórmulas: iflfli 1002 1003 1Q04 1005 P1082 1007 1008 1QQ9 , o en donde, en el compuesto 1005, cuando R7 es P03M, (G)x no es H; y en donde R10 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo; R11 se selecciona de NHR7 ó OR7; y x, R7 y G son tal como se definieron antes .

P1082 Los profármacos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando técnicas sintéticas convencionales. La Patente de los Estados Unidos 5,585,397 expone la síntesis de compuestos de fórmula: en donde A, B, n, D, D' y E son tal como se definieron antes. Los profármacos de fórmula (I) de la presente invención a partir de los compuestos de la '397 utilizando las técnicas convencionales. Un experto en la técnica estaría bien enterado de los reactivos sintéticos convencionales para convertir el grupo -OH de los compuestos de la '397 a un grupo funcional -OR7 deseado de la presente invención, en donde R7 es tal como se definió anteriormente. La relativa facilidad con la cual los compuestos de esta invención pueden sintetizarse representa una enorme ventaja en la producción a gran escala de estos compuestos. Por ejemplo, VX-478, un compuesto descrito en la patente '397, puede convertirse fácilmente al correspondiente derivado de éster bis-fosfato, como se muestra a continuación: P1082 Alternativamente, si el éster monofosfato del VX-478 es el deseado, entonces el esquema sintético puede ser fácilmente adaptado al iniciar con el derivado 4-nitrofenilo de VX-478, como se muestra a continuación: i Ejemplos de compuestos específicos además del VX-478 que pueden convertirse a los profármacos de esta invención mediante técnicas similares (y la síntesis de los intermediarios para los compuestos de la presente invención) se exponen en WO 94/05639 y WO 96/33184, P1082 cuyas exposiciones se consideran forman parte de la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, la sal disódica del éster monofosfato presentado anteriormente puede ser preparado como se muestra a continuación : 3) liofilaza Los compuestos de esta invención pueden modificarse al agregar grupos funcionales apropiados que aumentan las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica dentro de un sistema biológico dado (por ejemplo sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la proporción de excreción. Sin estar ligado a la teoría, creemos que están P1082 involucrados dos mecanismos diferentes en la conversión de los profármacos de esta invención en el fármaco activo, dependiendo de la estructura del profármaco. El primer mecanismo implica la transformación enzimática o química de las especies de profármaco en la forma activa. El segundo mecanismo implica el desdoblamiento enzimático o químico de un grupo funcional en el profármaco que produce el compuesto activo. La transformación química o enzimática puede implicar la transferencia de un grupo funcional (es decir R7) de un heteroátomo dentro de la molécula a otro heteroátomo. Esta transferencia se demuestra en las reacciones químicas que se presentan a continuación: El mecanismo de desdoblamiento se demuestra mediante la siguiente reacción en donde el profármaco P1082 que contiene éster de fosfato se convierte en una forma activa del fármaco al eliminar el grupo fosfato.

Estos inhibidores de proteasa y su utilidad como inhibidores de aspartil proteasas se describen en WO 96/33187, cuya descripción se incorpora aquí como referencia . Los profármacos de la presente invención están caracterizados por una inesperada alta solubilidad acuosa. Esta solubilidad facilita la administración de altas dosis del profármaco, que dan como resultado una mayor carga de droga por unidad de dosis. Los profármacos de la presente invención también están caracterizadas por un fácil desdoblamiento hidrolítico para liberar el inhibidor de aspartil proteasa activo in vivo. La alta solubilidad acuosa y el fácil metabolismo in vivo dan como resultado una mayor biodisponibilidad del fármaco. Como resultado, la carga de pildoras en un paciente se reduce significativamente. Los profármacos de esta invención pueden ser P1082 empleados de una manera convencional para el tratamiento de virus, tales como el VIH y el HTLV, que dependen de aspartil proteasas para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosis y requerimientos pueden ser seleccionados por aquellos ordinariamente expertos en la técnica a partir de los métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un profármaco de esta invención puede ser combinada con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para administración a pacientes infectados viralmente de una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la severidad de la infección viral . Alternativamente, los profármacos de esta invención pueden utilizarse en vacunas y métodos para proteger individuos contra infección viral durante un periodo de tiempo prolongado. Los profármacos pueden ser empleados en tales vacunas bien sea solos o junto con otros componentes de esta invención de una manera consistente con la utilización convencional de los inhibidores de proteasa en las vacunas. Por ejemplo, un profármaco de esta invención puede combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables que convencionalmente se emplean en vacunas y administrarse en cantidades profilácticamante efectivas para proteger P1082 individuos durante períodos de tiempo prolongados contra la infección del VIH. Como tal, los inhibidores de proteasa novedosos de esta invención pueden administrarse como agentes para el tratamiento o prevención de infección por VIH en un mamífero. Los profármacos de esta invención pueden administrarse a un paciente sano o infectado con VIH bien sea como un agente simple o en combinación con otros agentes antivirales que interfieren con el ciclo de replicación del VIH. Al administrar los compuestos de esta invención con otros agentes antivirales que tienen como objetivo diferentes eventos en el ciclo de vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos es potenciado. Por ejemplo, el agente antiviral coadministrado puede ser aquel que tenga como objetivo eventos tempranos en el ciclo de vid del virus, tales como la entrada en la célula, la transcripción inversa y la integración del ADN viral dentro del ADN celular. Los agentes anti -VIH que tienen como objetivo tales eventos tempranos en el ciclo de vida incluyen, didanocina (ddl) , alcitabina (ddC) , d4T, zidovudina (AZT) , polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble) , ganiclovir, dideoxicitidina, fosfonoformato de trisodio, eflornitina, ribavirina, aciclovir, interferón alfa y trimenotrexato. Adicionalmente, los inhibidores no P1082 nucleósidos de transcriptasa inversa, tales como el TIBO o nevirapina, pueden utilizarse para potenciar el efecto de los compuestos de esta, invención, como inhibidores virales no recubiertos, inhibidores de proteínas transactivadas tales como tat o rev ó inhibidores de integrasa viral. Las terapias de combinación según esta invención ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación del VIH en razón de que cada agente componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de la replicación de VIH. El uso de tales combinaciones también reduce ventajosamente la dosis de un agente antirretroviral convencional que se requerirla para un efecto terapéutico o profiláctico deseado comparado con el agente cuando es, administrado como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias convencionales de un solo agente anti-retroviral mientras no interfieran con la actividad anti-retroviral de aquellos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias de agentes simples, mientras que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden incrementar la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. En particular, nosotros hemos P1082 descubierto que estos profármacos actúan sinergéticamente al evitar la replicacidn del VIH en células T humanas. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un profármaco de esta invención con AZT, ddl, ddC ó d4T. Alternativamente, los profármacos de esta invención también pueden coadministrarse con otros inhibidores de proteasa del VIH tales como Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) y A-80,987 (Abott) para incrementar el efecto de la terapia o profilaxis contra varios mutantes virales o miembros de otras especies cuasi VIH. Preferimos administrar los profármacos de esta invención como agentes simples o en combinación con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral, tales como los derivados del AZT u otros inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Creemos que la coadministración de los compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral o inhibidores de aspartil proteasa de VIH podrían ejercer un efecto sinergético sustancial, mediante lo cual de esta forma se previene, se reduce sustancialmente o se elimina completamente la infectividad viral y sus síntomas asociados. Los profármacos de esta invención también P1082 pueden administrarse en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo interferón alfa antihumano, IL-2, GM-CSF, encefalin metionina, alfa interferón, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y rEPO); y antibióticos (por ejemplo, isetionato de pentamidina) para evitar o combatir la infección y enfermedades asociadas con las infecciones de VIH, tales como el SIDA y el ARC. Time 13 :00 6:00 dl4 6:40 8 :30 Cuando los profármacos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, ellos pueden administrarse al paciente en forma secuencial o concurrente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticos de acuerdo con esta invención pueden estar comprendidas de una combinación de un profármaco de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico. Aunque esta invención se enfoca en el uso de los profármacos descritas aquí para evitar o tratar la o infección por VIH, los compuestos de esta invención también pueden utilizarse como agentes inhibidores otros virus que dependen de aspartil proteasas similares para eventos obligatorios en sus ciclos de vida. Estos virus incluyen, así como también otras enfermedades análogas al SIDA que se originan por retrovirus, como los virus P1082 de inmunodeficiencia en simios, en forma no exclusiva, HTLV-I y HTLV-II. Además, los compuestos de esta invención también pueden utilizarse para inhibir otras aspartil proteasas, y en particular, otras aspartil proteasas humanas, que incluyen "renina" y aspartil proteasas que procesan precursores de endotelina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de estos, con cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden aplicarse en composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, en forma no exclusiva, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, seroproteínas tales como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadores tales como fosfatos, glicina, árido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa, poliacrilatos, P1082 ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante inhalación por rociado, por vía tópicamente, por vía rectal, nasal, bucal, vaginal o por vía de un reservorio implantado. Nosotros preferimos la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquiera de los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptable no tóxicos convencionales. El término parenteral como se utiliza aquí incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal, intratecal, intralesional, e intracraneal. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginoso inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en el campo técnico utilizando agentes de dispersión o de humectación adecuados (como por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un P1082 diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1, 3 -butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean de manera convencional como un disolvente o un medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oléico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en suspensiones polietoxiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como el de la Ph.. Helv. o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administrarse por vía oral en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, en forma no exclusiva, cápsulas, tabletas y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También P1082 se adicionan normalmente agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Para administración oral en una fórmula de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, se pueden adicionar agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, en forma no exclusiva, aceite de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, en forma no exclusiva, ^ aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuadas que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, en forma no exclusiva, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de esteres cetílicos, cetearil alcohol, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticos de esta invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal bajo mediante formulación en supositorio rectal o en una formulación de enema adecuado. Los parches tópicamente trasdérmicos también se incluyen en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo técnico de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, que emplean alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de P1082 absorción o mejoradores de biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Los niveles de dosis de entre aproximadamente .01 y aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal por día, de preferencia entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de infección viral, entre las que se incluyen la infección por VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces por dia o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede utilizarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde 5% hasta aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p) • De preferencia, tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto activo. Al mejorar la condición del paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un P1082 compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de administración ó ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el que la condición de mejora se mantenga, cuando los síntomas se hayan aliviado a un nivel deseado, entonces el tratamiento debe cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente durante un largo periodo de tiempo ante cualquier síntoma de recurrencia de la enfermedad. Como el técnico experimentado podrá apreciar, pueden requerirse dosis menores o mayores a las descritas anteriormente. Las dosis específicas y regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad y el curso de la infección, la disposición del paciente hacia la infección y el juicio del médico que aplica el tratamiento . Con el fin de que esta invención se entienda de manera más completa, se establecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos sólo tienen propósitos de P1082 ilustración y no están hechos como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.

Eiemolo 1 Condiciones Generales: (A) HPLC analítico 0-100% B/30 min, 1.5 mL/min, A=0.1% TFA en agua, B=0,1% TFA en acetonitrilo. Detección a 254 y 220 nm, Vydac de fase inversa C18, t0=2,4 min. (B) 1/3 v/v EtOAc/hexano (C) 1/2 v/v EtOAc/hexano (D) HPLC analítico 0-100% B/10 min, 1.5 mL/min, A=0.1% TFA en agua, B=0.1% TFA en acetonitrilo. Detección a 254 y 220 nm, Vydac de fase inversa C18, t0=2.4 min. 197 198 Una mezcla de 2. Og (3.7 mmol) de 197 y 3. Og (16 mmol) de carbonato de di-p-nitrofenilo en 10 ml de dimetilformamida se trataron a 25 °C con 4 ml (4 mmol) de base P4-fosfazeno (Fluka, 1M en hexano) . La mezcla se agitó durante 6h a 25°C hasta que se consumió todo el P1082 alcohol inicial. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio ÍN y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La titulación con diclorometano dio el carbonato mezclado deseado (1.2 g cosecha 1 y 0.6 cosecha 2) como un polvo fino. Rendimiento combinado: 69%. Rf=0.13 (1/3 EtOAc/hexano, condiciones B) , Rf=0.40) (1/2 EtOAc/hexano, condiciones C) , tHPLC=23.83 min (A), MS (ES+) 701 (M+l) . 1H-NMR (CDC13) : 0.82 (6H,dd), 1.9 (2H,m), 2.15 (lH,m), 2.8 (lH,m), 3.0 (4H,m), 3.5 (2H,m), 3.6 (lH,m), 3.8 (4H,m) , 4.3 (lH,bs) , 4.8 (1H,M), 5.17 (2H,m), 7.7 (7H,m) 7.95 (2H,d) , 8.35 (4H,m) . 13C (CDC13) : 155.2 152.2, 149.9, 145.6, 135.9, +129.0, +128.8, +128.5, +127.2, +125.4, +124.4, +121.8, +78.1, +75.8, -73.1, -66.9, -56.5, +52.7, -48.2, -35.9, -35.9, 32.6, -+26.4, +19.9, +19.8.

Eiemplo 2 P1082 A 0.20g (0.286 mM) de 198 disuelto en 3 ml de THF se agregaron 0.11 g (1.14 mM) de 1-metil -piperidina y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente ("rt"). Todos los disolventes se evaporaron entonces y el residuo sólido se repartió entre EtOAc y agua. Los volátiles se eliminaron y cuando fue apropiado, el residuo se trató con 1:1 de TFA/DMC durante 30 minutos a rt para eliminar el grupo protector Boc. El producto se disolvió en 0.25 ml de TFA y 1.5 ml de THF. La hidrogenólisis durante 10 horas en presencia de 30 mg de Pd/C 10% dio el compuesto deseado. La purificación final se hizo en fase inversa preparativa C18 utilizando las condiciones del ejemplo 1, con excepción de que la velocidad de flujo fue de 18 ml/min. C, H, N, : cale: 49.27, 5.57, 8.25, se encontró 49.15, 5.76, 8.29 LC/MS (ES+) 632 (M+l) 1 pico en 4.71 min HPLC (A) analítico t=N/A min P1082 1H.0.71 (3H,d), 0.74 (3H,d), 1.80 (2H,m), 2.03 (lH,m), .63 (2H,m), 2.74 (lH,m), 2.82 (3H,s), 2.92 (2H,m), 3.20 (4H,m), 3.42 (3H,m), 3.62 (2H,m), 3.75 (lH,m), 4.05 (3H,m) , 4.97 (2H,m), 6.2 (lH,bs), 6.60 (2H,m), 7.22 (5H,m) , 7.40 (3H,m) , 13C (DMSO) : 156.4, 154.0, 153.8, 138.8, 129.6, 129.5, 128.3, 126.5, 123.7, 112.7, 74.8, 72.9, 66.7, 58.2, 54.0, 53.1, 49.3, 42.3, 40.8, 36.0, 33.3, 25.8, 20.4, 20.3 Eiemplo 3 La síntesis del compuesto 200 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó N,N-dimetil-aminoetanol en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . 1HNMR (acetona-d6) : 0.82 (6H,dd), 1.83 (2H,m), 2.07 (lH,m) , 2.64 (2H,m), 2.82 (6H,s), 2.90 (2H,m), 3.19 (lH,m) , 3.38 (4H,m), 3.63 (2H,m), 3.76 (lH,m), 4.17 P1082 (2YH,m), 4.40 (lH,m), 4.56 (lH,m), 4.96 (lH,m), 5.06 (lH,m), 6.06 (lH,d), 6.68 (2H,d), 7.23 (5H,m), 7.47 (2H,d) . 1 13CNMR. (acetona d6) : 20.2, 20.3, 27.5, 33.4, 35.6, 43.8, 50.1, 54.2, 56.4, 58.5, 63.1, 67.4, 73.6, 76.2, 79.9, 114.2, 118.3, 127.4, 129,2, 130.1, 130.3, 139.3, 153.4, 157.0. LC/MS: 1 pico, 621 (MH+) .

Ei emplo 4 La síntesis del compuesto 201 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el Ejemplo 1, con excepción de que se utilizó N-acetil-etilendiamina en lugar del carbonato de di-p-nitrofenilo . C, H, N, : cale: 49.66, 5.64, 8.83, se encontró 49.76, 5.98, 8.93 P1082 LC/MS (ES+) 634 (M+l) 1 pico en 5.08 min. HPLC (A) analítico t=15.92 min 1H: d-3 acetonitrilo: 0.88 (6H,dd), 1.92 (3H,s), 1.94 (2H,m), 2.17 (lH,m), 2.72 (2H,m) , 2. 96 (2H, m) , 3.07 (3H,m), 3.29 (lH,m), 3.42 (3H,m), 3.69 (lH,m), 3.77 (lH,m) , 3.82 (lH,m), 4.133 (lH,m), 4.40 (lH,bs), 5.05 (2H,m), 5.80 (lH,m) 6.10 (1H, d) , 6.78 (2H,d), 6.83 (lH,bs), 7.28 (5H,m), 7.58 (2H, d) . 13C (d3-acetonitrilo) : 157.1, 157.0, 153.2, 139.6, +130.3, +130.2, +129.2, +127.2, 126.2, +114.2, +76.0, +75.4, -73.6, -67.4, -58.2, +54.9, -50.2, -41.6, -39.8, -35.9, - 33.4, +27.3, +23.1, +20.4, +20.2.

Eiemplo 5 La síntesis del compuesto 202 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 1, con la excepción que se utilizó mono N- Boc-piperazina en lugar de carbonato de di-p- nitrofenilo .

P1082 C, H, N: cale: 48.28, 5.68, 8.41, se encontró 48.28, .36, 8.28 C3oH43N508S1 x 2 CF3COOH LC/MS (ES+) 618 (M+l) 1 pico en 4.36 min. HPLC (A) analítico t=14.84 min. 1H: d6-DMSO: 0.72 (3H,d), 0.77 (3H,d), 1.78 (2H,m), 2.09 (lH,m), 2.64 (2H,m) , 2.73 (lH,m), 2.80 (lH,m), 3.08 (4H,m) , 3.32 (2H,m), 3.41 (lH,m), 3.50 (4H,m), 3.54 (lH,m), 3.63 (lH,m), 3.70 (lH,m), 3.98 (lH,m), 4.89 (lH,m), 4.97 (lH,m), 6.61 (2H,d), 7.23 (5H,m), 7.42 (3H,m) , 8.88 (2H,bs) . 13C. (DMSO) 155.7, 153.6, 153.0, 138.4, +129.1, +129.0, +128.1, +126.1, 123.2, +112.7, +75.2, +74.4, -72.5, -66.2, -56.9, +53.1, -48.8, -42.5, -40.8, -35.0, -32.2, +26.2, +20.0, +19.8.

Eiemplo 6 La síntesis del compuesto 203 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en P1082 el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó mono N-Boc-etilenediamina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo. C, H, N, cale: 46.89, 5.29, 8.54, se encontró 46.50, 5.51, 8.54 C28H4:1Ns07S1 x 2 CF3COOH LC/MS (ES+) 592 (M+l) 1 pico en 4.32 min. HPLC (A) analítico t=14.69 min. 1H: d-6 DMSO: 0.77 (6H, d) , 1.82 (2H, m) , 2.06 (1H, m) , 2.57 (2H,m) , 2.82 (4H,m) , 2.97 (lH,m) , 3.30 (5H,m) , 3.55 (lH,m) , 3.65 (lH,m) , 3.70 (lH,m) , 3.95 (lH,m) , 4.88 (lH,m) , 4.95 (lH,m) , 6.62 (2H,d) , 7.20 (6H,m) , 7.39 (3H,m) , 7.78 (3H,bs) . 13C (dmso) : 155.9, 152.9, 138.5, 129.2, 128.9, 128.1, 126.1, 122.9, 112.7, 74.7, 74.5, 72.6, 66.2, 57.2, 53.2, 49.4, 38.8, 37.94, 35.1, 32.1, 26.3, 20.0, 19.8.

Eiemplo 7 P1082 La síntesis del compuesto 204 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó mono- 1, 3 -diamino-3-N-Boc-propano en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo. C, H, N cale: 49.07, 5.64, 8.89, se encontró 48.95, 6.00, 8.92 Ca9H43Ns07S1 x 1.6 CF3COOH LC/MS (ES+) 605 (M+l) 1 pico en 4.27 min. HPLC (A) analítico t=14.72 min. lH:d-6 DMSO: 0.78 (6H,dd), 1.64 (2H,m), 1.83 (2H,m), (lH,m), 2.57 (lH,m), 2.78 (4H,m), 2.94 (lH,m), 3.03 (2H,m), 3.32 (2H,m), 3.58 (lH,m), 3.63 (lH,m), 3.73 (lH,m), 3.87 (lH,m), 4.84 (lH,m), 4.92 (lH,m), 6.61 (2H,d), 7.22 (6H,m), 7.36 (lH,d), 7.28 (2H,d), 7.76 (3H,ns) . 13C (dmso) : 155.8, 155.7, 138.5, +129.1, +129.0, +128.0, +126.1, 122.9, +112.7, +74.6, +74.3, -72.7, -66.2, -57.2, +53.6, -49.5, -37.4, -36.7, -35.5, -32.1, -27.6, +26.2 +20.0, +19.8.

P1082 Ejemplo 8 La síntesis del compuesto 205 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 1,4-diamino-4-N-Boc-butano en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . C, H, N: cale: 48.17, 5.59, 8.26, se encontró 48.02, 5.96. 8.24 C3oH45Ns07S1 . 2 CF3C00H LC/MS (ES+) 620 (M+l) 1 pico en 4.36 min. HPLC (A) analítico t=14.93 min 1H. d-6 DMSO: 0.77 (6H,dd), 1.43 (4H,m), 1.82 (2H,m), 2.03 (2H,m), 2.77 (4H,m), 2.95 (3H,m), 3.31 (2H,m), 3.56 (lH,m) , 3.63 (lH,m), 3.70 (lH,bq), 3.82 (lH,m), 4.85 (lH,m), 4.92 (lH,m), 6.62 (2H,d), 7.2 (7H,m), 7.38 (2H,d) , 7.72 (3H, bs) . 13C: 155.7, 152.9, +138.6, +129.1, +129.0, +128.0, +126.1, +123.0, +112.7, +74.4, +74.3, -72.7, -66.2, - 57.2, +53.7, -49.7, -38.6, -38.5, -35.4, -32.1, -26.3 +26.2, -24.4, +20.1, +19.9. Eiemplo 9 198 206 La síntesis del compuesto 206 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó (3R) - (+) -3 -Boc-aminopirrolidina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . C, H, N, cale: 48.28, 5.36, 8.28, se encontró 47.89, 5.53, 8.57 C-^H^NsO^! x 2 TFA LC/MS (ES+) 618 (M+l) 1 pico en 4.32 min. HPLC (A) analítico t=14.31 min. 1H y 13C NMR: mezclas de rotómeros complejas y que se sobreponen.

Eiemplo 10 La síntesis del compuesto 207 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó (3S)-(-) -3-Boc-aminopirrolidina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . LC/MS (ES+) 618 (M+l) 1 pico en 4.19 min. HPLC (A) analítico t=14.75 min. 1H y 13C NMR: mezclas de rotómero complejas y que se sobreponen.

Eiemplo 11 198 308 P1082 La síntesis del compuesto 308 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó N-trifenilmetil-N,^ -dimetiletandiamina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . 1H-NMR: 0.76 (6H,dd), 1.65 (2H,m), 1.95 (lH,m), 2.07 (lH,m), 2.7 (2H,m), 2.75 (3H,s), 2.95; (3H,m), 3.45 (2H,m) , 3.7 (4H,m) , 4.2 (2H,bm), 5.05 (2H,bd), 6.62 (2H,d), 7.2 (5H,m), 7.5 (2H,d). LC/MS: 1 pico, 620 (MH+) .

Eiemplo 12 Procedimientos Generales Acilación: A 200 mg (.37 mM) de 197 disuelto en 5 ml de CH2C12 se agregaron 183 mg (.41 mM) de N-CBz-L-benzil tirosina seguido por 231 mg (1.12 mM) de DCC, seguido por 29 mg (0.23 mM) de DMAP. La reacción se agitó a "rt" durante 24 horas. Los precipitados presentes se eliminaron por filtración. El filtrado entonces se concentró a vacío. El compuesto final se purificó en fase inversa preparativa de C18 usando purificación por HPLC C18 Waters Delta Prep 3000 Column: YMC-Pack ODS AA 12505-2520 WT 250 x 20 mm de (diámetro interno. S-5 mm, 120Á, 0-100% B sobre 1/2 h, flujo=18 ml/min, monitoreado a 220 nm, B= ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo, A= ácido trifluoroacético 0.1% en agua. Columna analítica: YMC-Pack ODS AAl 2SO5-2520 WT 250 x 4.6 mm de diámetro interno S-5 nm, 120Á, 0 a 100% B a 1.5 ml/min. por 1/2 H, monitoreado a 220 nm, B= ácido trifluoro acético 0.1% en acetonitrilo, A= ácido trifluoroacético 0.1% en agua. La fase acuosa se liofilizó para dar 59 mg, (16.3%) de GW431896X, (U11484-72 -10) tHPLC=11.71 min., MW=966.04, LC/MS=MH+967. Reducción del Grupo Funcional Nitro: P1082 Una suspensión de 209 (170 mg) y 10 mg de 10% de Pd/C en ETOH 95% se lavó con hidrógeno en un vial de centelleo equipado con septum y una barra de agitación. La hidrogenólisis continua durante la noche en llevada a cabo en un balón de hidrógeno dio como resultado la conversión completa. La preparación de crudo se filtró entonces fuera del catalizador y se purificó en HPLC RP C18 (Prep Nova-Pack C186 um, 60 A, gradiente 0-100% B por 30 min. El producto deseado se recolectó y se liofilizó dando como resultado un sólido blanco cremoso (5 mg, 30.8%) .

Ei emplo 13 El compuesto 211 se obtuvo a partir de la acilación y procedimientos de reducción del ejemplo 12. ES+ 669.2 (M+l) , tHPLC=8.06 min (D) , 13C NMR (DMSO)168.9, 156.9, 155.7, 153.1, 138.1, 130.5, 129.2, 129.1, 128.1, 126.2, 124.7, 122.5, 112.8, 76.2, 74.5, P1082 72.5, 66.1, 58.0, 53.6, 52.6, 49.2, 33.6, 32.1, 26.6, .3, 20.0. tHPLC=11.71 min (D) , ES+ 967 (M+l) .

Eiemplo 14 197 212 212 se obtuvo a partir de los procedimientos del ejemplo 12. tHPLC= 9.45 min (D) , ES+ 592.2 (M+l) . 13C NMR (DMSO) 171.5, 155.8, 148.9, 137.8, 129.5, 129.3, 128.5, 126.7, 115.2, 75.2, 73.8, 73.1, 68.3, 67.0, 58.7, 57.1, 53.3, 49.2, 35.4, 32.4, 26.7, 20.1, 19.8. 1H(CDC13, 399.42 KHz) : 8.33 (2H, d, J=8.8), 7.95 (2H, d, J=8.8), 7.23 (5H,m) 5,22 (m, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.80-3.45 (7H,m), 3.41 (3H, s) , 2.98 (m, 3H) , 2.66 (m,lH), 2.57 (m, 2H) , 2.10 (S, 1H) , 1.93 (2H, m) , 0.82 (3H, d) , 0.78 (3H, d) . ES+ 622 (M+l) , 644 (M+l) tHPLC =10.29 min (D) . 13C NMR (CDC13) : 171.3, 155.5, 149.9, 145.6, 136.9, P1082 129.2, 128.6, 128.5, 126.8, 124.4, 76.7, 75.3, 73.2, 72.9, 68.2, 66.9, 58.7, 55.9, 53.1, 48.3, 35.3, 32.7, 26.3, 19.9, 19.8.

Eiemplo 15 213 El compuesto 213 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. tHPLC = 9.21 min (D) ; ES+ 622 (M+I) . 13C NMR. (CDC13) : 170.54, 156.2, 148.6, 136.8, 129.4, 129.2, 128.6, 126.6, 115.7, 76.7, 74.6, 73.2, 71.8, 70.6, 68.2, 66.9, 58.9, 57.3, 53.8, 49.4, 36.2, 33.1, 26.8, 19.81 19.5. Intermediario: tHPLC = 10.05 min (D) ; ES+= 652 (M+H) 674 (M+Na) .

Ejemplo 16 P1082 El compuesto 214 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. ES+ 634.4 (M+l); tHPLC 7.17 min (D) ; 13C (DMSO) : 169.3, 155.8, 153.1, 138.0, 129.1, 129.0, 128.1, 126.3, 122.6, 112.8, 94.3, 75.6, 74.6, 72.4, 66.1, 57.8, 52.7, 52.0, 49.3, 38.4, 34.7, 32.2, 29.1, 26.6, 21.4, 20.1, 20.0.

Ejemplo 17 197 215 El compuesto 215 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. t HPLC = 9.12 min (D) 1H (DMSO) todas las señales amplias: 7.38 (3H, br, m) , P1082 7.20 (5H, br m) , 6.62 (2H, br m) , 5.15 (1H, br m) , 4.92 (1H, br m) , 4.00 (3H, m) , 3.7-3.0 (16H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.57 (3H m) , 2.04 (m, 1H) , 1.78 (m, 2H) , 0.77 (6H, m) 13C (DMSO) 170.6, 156.3, 153.7, 139.1, 129.8, "l28.4, 126.7, 123.7, 113.3, 79.8, 79.2, 77.3, 76.1, 75.4, 75.2, 73.0, 71.9, 52.3, 51.8, 48.2, 46.7, 39.9, 38.7, 25.8, 22.6. Intermediario : t HPLC = 10.18 min (D) ; ES+ 696.3 (M+l) .

Eiemplo 18 El compuesto 216 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. 1H-NMR: 0.97 (6H,t), 1.95 (2H,m), 2.20 (lH,m), 2.9 (2H,m), 2.96 (6H,s), 3.00 (3H,s), 3.38 (lH,m), 3.42 (3H,m) , 3.36 (lH,m), 3.6 (2H,m), 3.7 (6H,m), 3.98 (2H,m) , 4.2 (2H,dd), 5.1 (lH,bs), 5.4 (lH,m), 6.8 (2H,d), 7.4 (5H, m) , 7.6 (2H,d) .

P1082 LC-MS: 1 pico, 692 (MH+) El compuesto 217 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. 1H-NMR (CDC13) : 0.78 (6H,dd), 1.9 (2H,m), 2.1 (lH,m), 2.3 (3H,s), 2.9 (8H,m), 2.9 (2H,m), 3.15 (lH,m), 3.35 (lH,m), 3.5 (lH,m) , 3.75 (4H,m), 4.06 (2H,s), 4.15 (2H,m), 4.9 (lH,dd), 5.05 (lH,bs), 5.2 (lH,bs), 6.63 (2H,d), 7.2 (5H,m), 7.55 (2H,d), 8.0 (2H,m) . ESMSP: 676 (MH+) .

P1082 Eiemplo 20 Procedimiento general para compuestos N-acilados Una mezcla de 0.5g (1 mmoles) de (3S) -tetrahidro-3-furfuril-N- ( (ÍS, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- (N- isobuti1 -4 -aminobencenosulfonamido) propi1 ) carbamato , 0.4 g (1.5 mmoles) de Boc- (S) -3-piridil alanina, 0.29 g (1-5 moles) de EDCl y 0.1 g de 4 -dimetilaminopiridina en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agitaron a 25°C durante 12 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico al ÍN. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio ÍN y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre un tapón de dos pulgadas de gel de sílice (1:1 acetato de etilo ¡hexano) para dar el material N-acilado deseado. La desprotección por el tratamiento con 50 ml de ácido trifluoroacético, seguido por la coevaporación del ácido residual con metanol dio P1082 el profármaco deseado como una espuma blanca (0.2 g, 96%) . Hl-NMR (acetonitrilo-D3) : 0.95 (6H,dd), 2.0 (2H,m), 2.25 (lh,m) , 2.8-3.1 (5H,m), 3.6-4.0 (7H,m), 4.25 (lH,m), 4.75 (lH,m), 5.18 (lH,m), 5.45 (lH,m), 7.0 (2H,d), 7.4 (5H,m), 7.75 (2H,d), 8.2 (1H, m) , 8.8 (lH,d), 8.85 (lH,d) , 9.15 (lH,s) . LC/MS: 1 pico, 654 (MH+) .

Ei emplo 21 218 220 220 se obtuvo usando el procedimiento general en el ejemplo 20. 1H-NMR (acetona-d6/metanol-d4) : 0.95 (6H,t), 2.0 (2H,m), 2.2 (lH,m), 2.90 (lH,dd), 2.95 (2H,d), 3.12 (lH,dd), 3.4 (2H,m), 6 (lH,d), 3.8 (5H,m), 4.4 (2H,bm), 6.82 (2H,d), 7.20 (lH,s), 7.4 (5H,m), 7.65 (2H,d), 8.0 (lH,s). LC/MS: 1 pico, 643 (MH+) .

P1082 Ei emplo 22 218 221 221 se obtuvo usando el procedimiento general en el ejemplo 20. 1H-NMR (DMSO d-6): 0.76 (6H,t), 1.80 (2H,m), 2.10 (lH,m), 3.7 (4H,m) , 3.75 (3H,s), 3.2 (5H,m), 3.58 (2H,s), 3.7 (4H,m) , 4.97 (lH,bm), 5.18 (lH,bs), 6.7 (2H,d), 7.22 (5H,m) , 7,45 (2H,d). LC/MS: 1 pico, 646 (MH+) .

Ei emplo 23 222 !22 se obtuvo usando el procedimiento general P1082 en el ejemplo 20. 1HNMR (acetonitrilo d-3) : 1.0 (6H,t), 2.0 (2H,m), 2.2 (lH,m), 3.00 (6H,s), 3.02 (3H,s), 3.1 (4H,m), 3.5 (3H,m) 3.8 (8H,M) , 4.4 (2H,s), 5.15 (lH,bs), 7.4 (5H,m), 7.97 (2H, d) , 8.04 (2H,d) . LC/MS: 1 pico, 692 (MH+) .

Ei emplo 24 223 se obtuvo usando el procedimiento general en el ejemplo 20. t HPLC = 9.22 min (D) ; ES+ 622 (M+l) . 1H NMR d6-DMSO: 0.76 (6H,dd), 1.0-1.8 (15H,m), 2.03 (lH,m), 2.Sa (2H,m), 2.79 (2H,m), 3.11 (lH,m), 3.28 (3H,s), 3.3-3.5 (12H,m), 3.94 (lH,m), 4.08 (lH,m), 4.94 (lH,m) , 5.14 (lH,m), 6.61 (2H,d), 7.22 (5H,m), 7.40 (3H,m) . 13C (DMSO) 169.7, 165.9, 152.9, 138.4, 129.2, 129.1, 128.1, 126.2, 123.1, 112.8, 74.4, 74.1, 72.5, 71.2, 69.8, 66.1, 58.1, 57.1, 52.9, 47.5, 33.4, 33.2, 26.3, 24.5, 18.9, 18.8.

Eiemplo 25 224 se obtuvo usando el procedimiento general en el ejemplo 20.

Eiemplo 26 Profármacos N, O-diacilados El procedimiento general para los compuestos N, O-diacilados siguió el protocolo delineado en el ejemplo 20, arriba, excepto que se utilizaron cinco veces en exceso los reactivos usados con relación con a la materia prima.

P1082 218 225 t HPLC 9.26 min (D) ; ES+ 738 (M+l) 760 (M+Na) . 13C (DMSO) : 170.2, 169.8, 156.4, 143.4, 138.8, 129.5, 128.8, 128.5, 126.8, 119.7, 74.9, 74.2, 73.7, 71.6, 70.7, 70.3, 68.0, 67.2, 59.3, 57.6, 53.8, 49.6, 35.7, 33.8, 27.1, 20.4. 1H (DMSO) : 10.1 (1H, s), 7.84 (d, 2H, J=8.5), 7.76 (d, J=8.7, 2H) , 7.40 (1H, d, J=9.2), 7.22 (m, 5H) , 5.14 (1H, m) , 4.95 (1H, m) , 4.1 (m, 8H) , 3.7-3.3 (m, 13H) , 3.28 (s,3H), 3.26 (s, 3H) , 2.86 (m, 2H) , 2.73 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 2.04 (m,lH), 1.83 (m, 2H) , 0.78 (m, 6H) .

Eiemplo 27 197 226 A una mezcla de 197 (2 . 93 gm, 5 . 47 mmoles ) y ácido fosfórico (Aldrich, 2.2 equivalente, 12.03 mmoles, 987 mg) en 20 ml de piridina se agregaron 1,3-dicielchexilcarbodiimida (Aldrich, 2.1 equiv., 11.49 mmoles, 2.37g) y la reacción se calentó a 60°C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso 0.1 N y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el filtrado se acidificó a un pH de 1.5 por la adición de HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 3.15 g (96%) del producto deseado 226 que se utilizó directamente en la siguiente reacción. HPLC: Rt = 8.91 min (96%), MS (AP+) 600.5 (M+l).

Ei emplo 28 Una suspensión de 226 (aproximadamente 5.47 mmoles) en 18 ml de hexametildisilazano se agitó a 120°C P1082 hasta que fue homogénea seguido por la adición de bis (trimetilsilil) peróxido (Gelest, Inc., 2.3 equiv., 12.58 mmoles), 2.24 g, 2.71 ml) . Después de una hora la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo agitado con 100 ml de metanol, el disolvente removido en vacío, el residuo se agitó con 100 ml de bicarbonato de sodio acuoso al 0.1N, se acidificó a un pH de 1.5 por la adición de HCl concentrado, se saturó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a vacío para dar 2.98 g (88%) del producto deseado 227. que se utilizó directamente en la siguiente reacción. HPLC: Rt = 9.28 min (90%), MS (AP+) 616.5 (M+l) . Alternativamente, 227 puede sintetizarse directamente a partir de 197. En este método, 197 se disolvió en piridina (300 ml) . La solución resultante e concentró a vacío a aproximadamente 150 ml a 50-55°C. La solución entonces se enfrió en atmósfera de N2 a 5°C y se trató con POCl3 (6.5 ml , 1.24 equiv.) durante dos minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución entonces se enfrió a 5°C y se agregó agua (300 ml) durante 30 minutos.

P1082 La mezcla resultante se extrajo con 4-metilpentan-2-ona (MIBK, 2 x 150 ml) . Los extractos combinados se lavaron con HCl 2N (2 x 250 ml) . Los lavados ácidos se volvieron a extraer con MIBK (60 ml) , entonces la soluciones MIBK combinadas se trataron con HCl 2N (150 ml) . La mezcla de dos fases se agitó rápidamente y se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, las fases se separaron y la solución de MIBK se lavó con salmuera (150 ml) . El producto 227 , se aisló secando la solución con sulfato de magnesio, se filtró el agente de secado y se concentró a vacío a 40°C para dar el producto como una espuma de color amarillo pálido (31 g, 90% de rendimiento) .

Ei emplo 29 227 228 Una solución de 227 (2.98g, 4.84 mmoles) en 50 ml de acetato de etilo se trató con paladio sobre carbón 10% (Aldrich, 300 mg) y se sometió a 35 psi de hidrógeno sobre un agitador Parr durante 15 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó a vacío para dar 2.66 g (94%) del producto deseado 228. HPLC: Rt = 7.23 min (92%), MS (ES+) 586.3 (M+l).

Eiemplo 30 22 El sólido 228 (2.66 g, 4.54 mmoles) se trató con 10 ml de bicarbonato de sodio acuoso (Baker, 3.0 equiv., 13.63 mmoles, 1.14 g) y se cargó en una columna de resina (Mitsubishi Kasei Corp., MCI-gel, CHP-20). Se pasó agua destilada a través hasta que el eluyente fue neutro y a continuación se eluyó el producto con acetonitrilo al 1% en agua. La fracciones puras se reunieron y se liofilizaron para dar 918 mg de sal de bis-sodio pura de 229. Alternativamente, 7 g de 228 se disolvieron en 100 ml de EtOAc con calentamiento y la solución se extrajo con 100 ml de bicarbonato de trietilamonio acuoso de 250 mM (TEABC) (2X) . Los extractos acuosos se P1082 combinaron y se diluyeron diluidos a 1500 ml con agua. Esta solución se aplicó a una columna DEAE-52 de 300 ml (Whatman) que se equilibró con 50 mM de TEABC . La columna se lavó con 8 L de 50 mM de TEABC y la sal de TEA se diluyó con 2 L de TEABC de 250 mM. La solución se evaporó a vacío a 100 ml y entonces se liofilizó para dar una sal de TEA (1.5 equiv. de TEA) . La sal de TEA se (5.8 g) disolvió en 200 ml de agua, se agregaron 300 ml de HCl 1N y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) . La solución de acetato de etilo se secó con MgS04 y entonces se evaporó a vacío para dar 4 g del ácido libre. Dos gramos del ácido libre se disolvieron en 50 ml de acetonitrilo y se adicionó una solución de 573 mg de NaHC03 en 200 ml de agua. La mezcla se liofilizó dando 2.1 g de la sal de disódica (compuesto 229) .

Eiemplo 31 0.53 g (3.0 mmol) de ácido 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] acético se agregaron a una solución agitada de 1.2 g (3.15 mmoles) de HATU 0.2 g (1.47 mmoles) de HOAT 0.4 g (4.0 mmol) NMM en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agregaron 0.5 g (1 mmoles) de (3S) -tetrahidro-3-furfuril-N- ( (ÍS, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3 - (N-isobutil-4-aminobencensulfonamido) -propil) carbamato a la solución en una sola porción. La mezcla se agitó a 20°C durante una hora y entonces a 50°C durante 12 horas más. Entonces, se enfrió a 20°C, se agregaron 50 ml de éter, y la solución se lavó con agua 3 veces. La fase acuosa se lavó con éter y luego las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener los compuestos deseados mono- (N) -acilado (102 mg, 15%) y bis- (O, N) -acilado (262 mg, 32%).

Mono- (N) -acilado: 1H-NMR (CDC13): 0.85 (dd, 6H) , 1.85 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 2.8-3.1 (m, 7H) , 3.33 (s, 3H) , 3.55 (m, 3H) , 3.70-3.90 (m, 8H) , 4.1 (s, 2H) , 5.0 (d, 1H) , 5.08 (s(br) , 1H) , 7.2 (m, 5H) , 7.70 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 9.09 (s, 1H) . MS (FAB+) : 666 (M+l) . Bis- (O, N) -acilado: 1H-NMR (CDC13 ) : 0.77 (m, 6H) , 1.81 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 2.6-3.0 (m, 6H) 3.2 P1082 (m,lH), 3.332 (s, 3H) , 3.338 (s, 3H) , 3.5-3.8 (m, 18H) , 4.1 (s, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 4.17 (m, 1H) , 5.05 (m, 2H) , 5.25 (s (br) , 1H) , 7.2 (m, 5H) , 7.69 (d, 2H) , 7.78 (d 2H) , 9.06 (s 1H) . MS(FAB+): 826 (M+l) , 848 (M+Na) .

Eiemplo 32 Se disolvieron 0.521 g (1 mM) de 1273W94 en 5 ml de THF, luego se enfrió a -78°C en atmósfera de nitrógeno y se agregaron 1.56 ml (2.5 mM) de una solución de nBuLi en hexano 1.6 M. Después de 20 minutos a -78°C, se agregaron 105 µL (1.1 mM) de clorocarbamato de etilo y se calentó la reacción a temperatura ambiente, seguido por la adición de otros 105 µL de clorocarbamato de etilo. Después de agitar durante 4 horas adicionales, la reacción fue enfrió con agua y el disolvente orgánico se evaporó. Parte del producto crudo se purificó en gel P1082 de sílice (Rf = 0.69 (acetato de etilo: hexano 1:2)), obteniéndose 0.131 g del producto. C, H, N: cale: 46.06, 4.97, 5.88, se encontró 45.90, 4.97, 5.88 23H33N5°5S1 2 • 2 TFA LC/MS (ES+) 594 (M+l) 1 pico en 6.96 min. HPLC (A) analítica t=24.57 min 13C (CDC13) : 155.8, 154.4, 149.9, 145.7, 136.8, +129.2, +128.7, +126.8, +124.2, 80.1, +76.9, -64.3, -56.2, - 52.5, -48.7, -36.2, +28.1, +26.4, +20.0, +19.8, +14.3.

Eiemplo 33 233 Se disolvieron 0.131 g del carbonato de etilo anterior en 4 ml de DCM, seguido por 4 ml de TFA. Los disolventes se eliminaron entonces después de 45 minutos a temperatura ambiente, dando por resultado el compuesto mencionado. Time 13:00 17:00 1H (DMSO): 8.37 (2H, d, J=7.2), 8.15 (2H, m) , 8.00 (2H, P1082 d, J=7.0) , 7.37 (5H, m) , 5.04 (1H, d, J=6.9) , 4.06 (2H, q, J=7.0) , 3.82 (1H, m) , 3.35 (2H, m) , 2.95 (4H, m) , 1.82 (1H, m) , 1.20 (3H, t, J=7.0) , 0.72 (dobletes sobrepuestos, 6H, J=6.2) . LC/MS 1 pico a 4.76 min. ES+ 497.3 (M+ 1) . Eiemplo 34 Rearreglo Q,N-aciloxi C, H, N: cale: 53.26, 6.14, 7.57, se encontró 53.22, 6.14, 7.57 23H33N5°5S1 x 0.8 TFA LC/MS (ES+) 594 (M+l) 1 pico en 6.96 min. HPLC (A) analítico t=24.57 min. 1H (DMSO) : 8.34 (2H, d, J=8.7) , 8.02 (2H, d, J=8.0) , 7.19 (5H, m) , 6.98 (1H, d, J= 7. 2) , 5.00 (1H, m) , 3.83 (2H, q) , 3.50 (2H, m) , 3.06 (m, 2H) , 2.96 (2H, m) , 2.43 (1H, m) , 1.97 (1H, m) , 1.02 (3H, t) , 0.84 (3H, d) , 0.82 (3H, d) .

P1082 13C (DMSO) : 156.2, 150.1, 145.7, 140.0, +129.7, +129.2, +128.5, +126.3, +125.0, +71.8, -60.0, +56.2, -56.0, -51.8, -36.0, +26.3, +20.3, +20.1, +14.6.

Eiemplo 35 235 La síntesis de 235 se llevó a cabo en forma análoga a lo que se estableció en el ejemplo 1. Rendimiento 15,2%; tHPLC = 25.2 min (A) . Rf = 0.54 (B) ; ES+ 687.3 (M+l) 1H (CDC13) : 8.34 (se traslapan d+d, 4H) , 7.97 (d, 2H, J=8.9) , 7.35 (7H, m) , 5.09 (1H, m) , 4.56 (1H, d, J=8.4) , 4.20 (1H, m) , 3.54 (1H, m) , 3.00 (3H, m) 2.82 (1H, m) , 1.84 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 0.84 (3H, d) 0.82 (3H, d) P1082 Eiemplo 36 Se disolvieron 150 mg de 235 en 3 ml de dioxano anhidro, se agregaron 0.35 ml de S (+) -3-OH-THF y 0.14 ml de trietilamina. La mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 días. La conversión a 236 fue cuantitativa. Los disolventes se eliminaron y el compuesto se purificó en sílice (B) . tHPLC=22.98 min (A); ES+ 636.2 (M+l). 1H NMR (CDC13) : 8.29 (2H, d) , 7.91 (2H, d) , 7.22 (5H,m), 5.13 (1H, m) , 4.96 (1H, m) , 4.52 (1H, d) , 4.02 (1H, m) , 3.84 (2H, m) , 3.44 (1H, m) , 3.36 (1H, m) , 3.10 (3H, m, traslape), 2.88 (2H, m) , 2.64 (1H, m) , 2.14 (1H, m) , 2.05 (1H, m) , 1.84 (1H, m) , 1.27 (9H, S) , 0.78 (6H, dos traslapes d) .

P1082 Ejemplo 37 Profármacos basados en carbohidratos Una mezcla de 0.54 g (1 mmol) de (3S) -tetrahidro-3-furfuril-N- ( (ÍS, 2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3-(N- isobutil -4 -aminobencenosulfonamido) propil ) carbamato , 0.46g (2 mmoles) de ácido 5-dimetil-tert-butiosililoxipentanoico, 0.346 g (1.8 mmoles) de EDCl y 0.556 ml (4 mmoles) de trietilamina en 10 ml de dimetilformamida se agitó a rt durante 24 horas. Se agregaron otras 3 mmoles de ácido, de EDCl y de P1082 trietilamina y la agitación se continuó durante 96 horas más. Se agregó una tercera tanda de ácido y de EDCl (3 mmoles de cada uno) y la mezcla se agitó 72 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico ÍN, se saturó con bicarbonato de sodio y agua. La evaporación del disolvente y la purificación sobre gel de sílice (30% acetato de etilo-hexano) dio el producto deseado (500 mg) como un sólido ceroso. LCMS: 1 pico, 772.5 (M+Na) 1H NMR (CDC13) : 0.01 (6H,s), 0.78 (6H,dd), 0.95 (9H,s), 1.4-1.8 (6H,m), 1.9 (2H,m), 2.05 (lH,m), 2.3 (2H,m), 2.65 (lH,m), 2.95 (2H,m), 3.22 (lH,m), 3.4 (lH,m), 3.6 (2H,m) , 3.75 (3H,m), 4.8 (lH,d), 5.1 (lH,bs), 5.2 (lH,bs), 7.2 (5H,m), 7.95 (2H,d), 8.36 (2H,d). 450 mg de 238 se disolvieron en 30 ml de tetrahidrofurano y se trataron con 20 ml de agua y 50 ml de ácido acético. La mezcla se agitó a rt durante 2 horas y se evaporó. La titulación con hexano dio el alcohol deseado (290 mg) como un sólido blanco. Una mezcla de 0.15 g (0.24 mmoles) del alcohol producido anteriormente a partir de la reacción anterior, 0.205g (0.5 mmoles) de bromuro de tetraacetilglucosilo y 0.191g (0.7 mmoles) de carbonato P1082 de plata en 3 ml de diclorometano se agitaron a rt durante 6 horas. Se agregaron 150 mg de bromuro de glucosilo adicional y 150 mg de carbonato de plata y la mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla se cargó sobre una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con etilacetato-hexano 30% para obtener el profármaco de carbohidrato protegido deseado como una espuma blanca (200 mg) . LCMS: 1 pico, 966 (M+H) . 1H-NMR (CDC13) : 0.78 (6H,dd), 1.9 (2H,m), 2.00 (3H,s), 2.02 (3H,S) 2.05 (3H,s), 2.06 (3H,s), 2.1 (2H,m), 2.3 (2H,m) , 2.7 (lH,m) , 2.94 (3H,bd), 3.35 (2H,m), 3.45 (2H, m) , 3.8 (5H, m) , 4.1 (3H, m) , 4.5 (1H, d) , 4.9 (1H, bs) 4.95 (1H, t) , 5.08 (4H, m) , 2H, d) , 8.35 (2H, d) .

Eiemplo 38 197 239 1.5 g (9.4 mmoles) de complejo S03.py se agregó a una solución agitada de lg (1.87 mmoles) de 197 en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó a P1082 20°C durante 12 horas, luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se transfirió a una columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc (claro nítido), seguido pro EtOAc:EtOH (4:1) para obtener 471 mg (47%) de 239 como una espuma incolora. 1H-NMR(CDC13) : 0.80 (m, 6H) , 1.8-2.1 (m, 3H) , 4.15 (s(br), 1H) , 4.8 (t, 1H) , 5.04 (s (br) , 1H) . MS (ES-) : 614 (M-l) . 239 240 100 mg (0.162 mmoles) de 239 disueltos en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro y 200 mg de Pd/BaS04 (5%) se agregaron a la solución. La mezcla se agitó a presión atmosférica de hidrógeno durante 8 horas y luego se filtró el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida y luego se secó a vacío (aproximadamente 1 Hg mm, 48 horas) para producir 80 mg (81%) de 240 como una espuma incolora. lH-NMR(DMSO-dd) : 0.85 (dd, 6H) , 0.90 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 2.58 (m, 3H) , 2.84 (dd, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 3.55-3.80 (m, 6H) , 4.20 (t, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 4.93 (s (br) , 1H) , 6.09 (s, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 7.15-7.40 P1082 (m, 4H) , 7.51 (d, 2H) S (ES-) : 584 (M-l) .

Ejemplo 39 197 241 780 mg (3 mmoles) de 2-cloro-l , 3 , 2-dioxafosfolano se agregaron a una solución agitada de 1.07 g (2 mmoles) de 197 y 0.7 ml (4 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de diclorometano a 0°C. La mezcla entonces se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió entonces a 0°C y se adicionaron 1.5 g (9.3 mmoles) de bromo en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante una hora a 20 °C, seguido por evaporación a presión reducida. Se adicionó una solución acuosa (50%) de 15 ml de trimetilamina al residuo y la mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y se agregaron 50 ml de EtOAc: ETOH (9:1) al residuo. El sólido se filtró, se lavó con EtOAc: ETOH (9:1) y luego el filtrado se concentró a presión P1082 reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre un tapón de gel de sílice de tres pulgadas usando acetato de etilo (nítido) , luego etano (nítido) , como eluyentes para obtener 1.15 g (82%) de 241 como un sólido casi blanco . 1H-NMR (CDC13) : 0.60 (dd, 6H) , 1.70 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 2.8-3.2 (m, 6H) , 3.4 (s (br) , 9H) , .09 (s(br), 1H) , 7.25 (m, 5H) , 7.83 (d, 2H) , 8.28 (d, 2H) . MS(ES+): 701 (M+l), 184 (fosfatidil colina+) .

Ei emplo 40 241 242 250 mg Pd/C (10%) se agregaron a una solución de 250 mg (0.35 mmoles) de 241 en 10 ml de metanol y la mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 4 horas a 20°C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo entonces se disolvió en 10 ml de agua y se liofilizó para obtener 174 mg (74%) de 242 como sólido blanco.

P1082 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.82 (dd, 6H) , 1.80-2.00 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 2.80 (m, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 3.2 (s (br) , 9H) , 4.0-4.3 (m, 4H) , 4.91 (s (br) , 1H) , 6.08 (s (br) , 2H) , 6.67(d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.48 (d, 2H) 8.12 (d, 1H) . MS(ES+) : 671 (M+l), 184 (fosfatidil colina+) .

Eiemplo 41 0.175 ml (2 mmoles) de tricloruro fosfórico se agregaron a una solución agitada de 1.07 g (2 mmoles) de 197 y 0.35 ml (2 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de diclorometano a 20°C. La mezcla se agitó entonces durante 4 horas a 2°C y luego se agregó 1 ml de agua y se agitó durante 12 horas adicionales a 20°C. Se agregaron 3 g de sulfato de magnesio anhidro a la mezcla y esta se agitó durante 30 minutos y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó P1082 por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc :hexano (4:1), luego EtOAc:EtOH (1:1), para obtener 402 mg (48%) de 226 y 427 mg (36%) de 243. .226: lH-NMR(DMSO-d6) : 0.82 (dd, 6H) , 1.84 (m, 1H) , 1.98 (m 1H) , 2.10 (m, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.9-3.2 (m, 4H) , 3.6-3.8 (m, 3H) , 3.94 (t, 1H) , 4.30, (s(br), 1H) , 4.97 (s (br) , 1H) , 7.30 (m, 5H) , 8.14 (d, 2H) , 8.43 (d, 2H) . MS (ES-) ; 598 (M-l) . 243: (1:1 mezcla de diastereómeros) : 1H-NMR(CDC13) : 0.80 (m, 6H) , 1.8-2.1 (m, 4H) , 2.8-3.2 (m, 6H) , 3.7-3.9 (m, 4H) , 4.15 (m, 1H) , 4.8-5.15 (m, 2H) , 5.57, 5.72 ((d,d) , 1H) , 7.25 (m, 5H) , 7.95 (dd, 2H) , 8.35 (m, 2H) . MS (ES-) : 580 (M-l) , 598 ((M+H20) -1) .

Ejemplo 42 243 244 La reducción se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 40; (Rendimiento: 79%) . lH-NMR(DMSO-d6) : 0.81 (dd, 6H) , 1.82 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 2.6-3.15 (m, 6H) , 3.6-3.75 (m, 3H) 4.

P1082 03 (t, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.96 (s (br) , 1H) , 6.07 (s, H) , 6.65 (d, 2H) , 7.25 (m, 5H) , 7.42 (d, 2H) . MS(ES-) : 568 (M-l) .

Eiemplo 43 226 245 La reducción se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 40; (Rendimiento: 98%) . (1:1 mezcla de diasterómeros) : lH-NMR(DMSO-d6) : 0.82 (m, 6H) , 1.75-2.0 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.6-3.2 (m, 6H) , 3.55-3.8 (m, 4H) , 4.02, 4.22 (m, t, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.90, 5.01 ((d,d) , 1H) , 6.12 (s, 1H) , 6.68 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.49 (d, 2H) .

MS(ES-) : 550 (M-l) , 568 ( (M+H20) -1) .

Eiemplo 44 Farmacocinética en Ratas Spraaue-Dawley Después de una Dosis Oral Única A fin de estudiar la farmacocinética de los profármacos de esta invención, administramos dosis P1082 orales únicas de una serie de profármacos de esta invención, lo mismo que VX-478, a ratas machos y hembra Sprague-Dawley. Se probó la administración de equivalentes molares de una serie de profármacos de esta invención en una variedad de vehículos farmacéuticos. Grupos por separado de ratas machos y hembra Sprague-Dawley (3/sexo/grupo) recibieran dosis orales del compuesto 229 por medio de sonda oral, en vehículos diferentes de la misma dosis equivalente (40 mg/kg equivalente molar de VX-478) . Los diferentes vehículos para el compuesto 229 fueron: 1) agua; 2) 5/4/1; 3) PEG 400; 4) TPGS/PEG 400; y 5) PEG. Los vehículos para el VX-478 fueron: 1) 33% TPGS/PEG 400/PEG; y 2) 12.5% TPGS/PEG 400/PEG. Se recolectaron muestras de sangre luego de la administración a diferentes intervalos de tiempo y se analizaron para detectar la presencia tanto del compuesto 229 como de su metabolito, VX-478, por métodos HPLC y MS . Los resultados de este estudio se tabulan abajo (Tabla IV) .

P1082 Tabla IV - una dosis de 50 mg/kg de compuesto 229 es igual a 40 mg/kg de VX-478. - no se detectó compuesto 229 en plasma a 15 min (primer punto de datos) . * Representa la media armónica t Disponibilidad relativa de VX-478 cuando se compara con una formulación prototipo clínica tt Disponibilidad relativa del VX-478 cuando se compara P1082 con una formulación prototipo de toxicología. Se llevó a cabo un estudio similar en perros usando tanto una formulación en cápsula sólida del compuesto 229 como una formulación en solución etanólica de metilcelulosa, se comparó con una formulación de solución de VX-478 que contenía TPGS . Los resultados de este estudio se presentan abajo en la tabla V.

Tabla V Los resultados demostraron que la administración oral del compuesto 229 como una solución P1082 acuosa dio como resultado una biodisponibilidad mejorada en comparación con otros vehículos estudiados. También, luego de la administración del compuesto 229, ninguno de estos compuestos fue detectado en la primera muestra de sangre que se tomó (o en muestras posteriores) , lo que sugiere un metabolismo de primer a VX-478. La comparación de la dosis acuosa del compuesto 229 con las dos formulaciones no acuosas usadas para VX-478 indicó equivalencia en el suministro según se ilustra por el intervalo encontrado para la biodisponibilidad.

Ei emplo 45 Se agregaron 0.28 ml (3.0 mmoles) de P0C13 a una solución agitada de 1.07 g (2.0 mmoles) del compuesto 197 en 10 ml de piridina anhidra a 5°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a 20 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se apagó con 10 ml de agua. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y se lavó con 20 ml de una solución de bicarbonato de sodio al 1M. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesia anhidro, se filtró y luego se concentró. La purificación cromatográfica (Si02, EtOAc) dio 280 mg del compuesto 400 (Rendimiento = 23%) . lH-NMR(DMSO-d6) : 0.86 (dd, 6H) , 2.05 (m, 2H) , 2.84 (d, 2H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 3.25 (dd, 1H) , 3.50-3.70 (m, 4H) , 4.20 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 7.9-8.1 (m, 2H) , 8.40 (m, 2H) . MS (ES-) : 596 (M-l) .

El compuesto 400 se convirtió al compuesto 401 usando el método de hidrogenación estándar descrito anteriormente que emplea H2/PdC 10%) , presión atmosférica, 4 horas a temperatura ambiente, disolvente: MeOH-HaO (5:1). Rendimiento de 401 = 68%. lH-NMR(DMSO-dd) : 0.85 (dd, 6H) , 2.0 (m, 2H) , 2.6-3.1 (m. 4H) , 4.15 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 6.1 (s (br) , 1H) , 6.61 m (2H) , 7.2-7.5 (m, 7H) . MS(ES-) : 566 (M-l) .

Eiemplo 46 218 Se agregaron 1.0 g (2.8) mmoles de Na-t-Boc-nd-Cbz-L- ornitina a una solución agitada de 1.2 g (3.15 mmoles) de HATU, 0.2 g (1.47 mmoles) de HOAt, 0.4 g (4.0 mmoles) de NMM en 10 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agregaron 0.5 g (1.0 mmoles) del compuesto 218 y la solución se agitó a 50 °C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 100 ml de éter y se extrajeron con 5 x 50 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, anhidro, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (Hexano- EtOAc (1:1) luego EtOAc (nítido) ) para un rendimiento de 410 mg (48%) del compuesto 350. Compuesto 350 A 1H-NMR (CDC13) : 0.85 (dd, 6H) , 1.41 (S, 3H, 1.45 (s, 6H) , 1.60 (m, 4H) , 1.90 (m, 2H) , 2.1 (m, 1H) , 2.75-3.25 (m, 6H) , 3.60-3.90 (m, 6H) , 5.15 (dd, 2H) , 7.2-7.4 (m, 10H) , 7.68 (dd, 4H) . MS (ES-) : 852 (M-l) . MS (ES+) : 854 (M+l) .

Compuesto 350 B 1H-NMR (CDC13) : 0.81 (dd, 6H) , 1.39 (s, 9H) , 1.40-2.10 (m, 9H) , 2.70-3.20 (m, 8H) , 3.60-3.90 (m, 6H) , 4.10 (m, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 5.04 (s(br), 2H) , 7.1-7.3 (m, 10H) , 7.61 (s, 4H) . MS (ES-) : 866 (M-l) . MS (ES+) : 868 (M+l) .

Compuesto 350 C 1H-NMR(CDC13) : 0.86 (dd, 6H) , 1.40 (S, 3H) , 1.46 (s, 6H) , 1.60-2.10 (M, 7H) , 2.70-3.15 (M, 6H) , 3.60 (d, 1H) , 3.70-4.10 (m, 6H) , 4.81 (d, 1H) , 5.05-5.30(m, 7H) , 7.18-7.4 (m, 17H) , 7.55 (d, 2H) . MS (FAB+) : 1030 (M+l) , 1052 (M+Na) .

P1082 Los compuestos 3J50A, 350B y 350C se convirtieron a los compuestos 402 , 403 , y 404 , respectivamente, usando el método de hidrogenación estándar establecido anteriormente : H2/PdC (10%), presión atmosférica, 4 horas, temperatura ambiente, disolvente: ETOH, Rendimiento: 81%.

Compuesto 402 1H-NMR (CDC13) : 0.80 (dd, 6H) , 1.38 (s, 9H) , 1.8 (m, 6H) , 2.10 (m, 2H) , 2.75-3.30 (m, 8H) , 3.50-4.00 (M, 7H) , 4.55 (s(br), 1H) , 7.2 (m, 5H) , 7.60 (d, 2H) , 7.81 (d, 2H) , MS (ES+) : 720 (M+l) . Compuesto 403 1H-NMR(CDC13) : 0.87 (dd, 6H) , 1.45 (s, 9H) , 1.50-2.00 (m, 8H) , 2.08 (m, 1H) , 2.75-3.15 (m, 8H) , 3.60 (d, 1H) , 3.75-3.90 (m, 5H) , 4.28 (s(br) , 1H) , 4.92 (d, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 5.27 (s(br) , 1H) , 7.28-7.35 (m, 5H) , 7.70 (s, 4H) , MS (ES+) : 734 (M+l) .

P1082 Compuesto 404 1H-NMR(CDC13) : 0.80 (dd, 6H) , 1.32 (S, 9H) , 1.50-2.10 (m, 7H) , 2.60-3.20 (M, 8H) , 3.40-3.80 (m, 5H) , 5.0 (s(br) , 1H) , 7.05-7.2 (m, 5H) , 7.50-7.80 (m, 4H) . MS (ES+) : 762 (M+l) .

Eiemplo 47 Se agregaron 5 ml de TFA a una solución agitada de 260 mg (0.3 mmoles) del compuesto 350A, 350B ó 350C en 20 ml de cloroformo. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano, 2 ml (11 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y se agregó 1 ml (10 mmoles) de anhídrido acético a la mezcla de reacción. La solución se agitó durante una hora y entonces se eliminaron los disolventes. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluyente: EtOAc-EtOH (9:1)) para obtener 170 mg (71%) del compuesto 351A, 351B ó 351C, P1082 respectivamente .

Compuesto 315A JH-NMR(CDC13) : 0.85 (dd, 6H) , 1.60 (M, 3H) , 1.80-2.00 (m, 3H) , 2.06 (2, 3H) , 2.75 (dd, 1H) , 2.80-3.20 (m, 5H) , 3.60-3.90 (M, 7H) , 4.85 (d, 2H) , 5.10 (m, 3H) , 6.46 (d, 1H) , 7.25 (m, 10H) , 7.67 (s, 4H) , 9.30 (s, 1H) . MS (ES+) : 796 (M+l) , 818 (M+Na) .

Compuesto 351B 1H-NMR(CDC13) : 0.80 (dd, 6H) , 1.38 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 2.70 (dd, 1H) , 2.75-3.20 (m, 7H) , 3.55 (d, 1H) , 3.75 (m, 6H) , 4.45 (q, 1H) , 4.83 (d, 1H) , 4.95 (t, 1H) , 5.03 (s(br), 3H) , 6.46 (d, 1H) , 7.20 (m, 10H) , 7.61 (s, 4H) , 9.29 (s, 1H) . MS (ES+) : 810 (M+l) , 832 (M+Na) .

Compuesto 315C 1H-NMR(CDC13) : 0.85 (dd, 6H) , 1.70-2.00 (m, 6H) , 2.07 (s, 3H) , 2.70 (dd, 1H) , 2.80-3.00 (m, 3H) , 3.10 (dd, 1H) , 3.60 (d, 1H) , 3.65-4.00 (m, 6H) , 4.1 (m, 1H) , 4.62 (q, 1H) , 4.82 (d, 1H) , 5.00-5.30 (m, 5H) , 7.10-7.40 (m, 15H) , 7.55 (d, 2H) , 7.65 (m, 3H) , 9.18 (s (br) , 1H) , 9.45 (s(br) , 1H) , 9.56 (s(br) ,lH) . MS (FAB+) : 972 (M+l) , 994 (M+Na) .

P1082 La conversión de los compuestos 351A. 351C, y 351C a 405 , 406 , y 407 respectivamente se logró por medio de hidrogenación estándar usando H2/PdC (10%) , presión atmosférica, 4 horas a temperatura ambiente, disolvente: EtOH, Rendimiento = 46%.

Compuesto 405 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.85 (dd, 6H) , 1.62 (m, 3H) , 1.81 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 2.00-2.2 (m, 2H) , 2.75-3.00 (m, 5H) , 3.10 (m, 2H) , 3.50-3.80 (m, 5H) , 4.54 (m, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 5.11 (d, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 7.80-8.00 (m, 5H) , 10,72 (S, 1H) . MS (ES+) : 662 (M+l) .

Compuesto 406 lH-NMR(DMSO-d6) : 0.80 (dd, 6H) , 1.30-1.80 (m, 7H) , 1.85 (s, 3H) , 1.95-2.10 (m, 2H) , 2.70 (m, 4H) , 2.99 (m, 2H) , 3.30 (m, 5H) , 3.40-3.80 (m, 4H) , 4.35 (m, 1H) , 4.90 (s, P1082 1H) , 5.00 (d, 1H) , 7.08-7.25 (m, 5H) , 7.50 (s (br) , 1H) , 7.71 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 10.54 (s, 1H) . MS (ES+) : 676 (M+l) .

Compuesto 407 lH-NMR(DMSO-dd) : 0.90 (dd, 6H) , 1.40-1.60 (m, 4H) , 1.75 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 2.75 (dt, 2H) , 3.00 (ra," 2H), 3.10 (q, 2H) , 3.40-3.70 (m, 5H) , 4.39 (q, 1H) , 4.92 (s (br) , 1H) , 5.01 (d, 1H) , 7.20 (m, 5H) , 7.70 (d+m, 3H) , 7.81 (d, 2H) , 8.30 (d, 1H) , 10.60 (s, 1H) . MS (ES+) : 704 (M+l) .

Eiemplo 48 197 152 Se agregó 1.0 g (7.5 mmoles) de dicloruro de metanfosfonilo a una solución agitada de 2.14 g (4.00 mmoles) del compuesto 197 en 20 ml de tolueno, que contenía 10% de piridina. La mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas, luego se enfrió a 40°C, se agregaron 2 P1082 g (18.5 mmoles) de alcohol bencílico a la reacción y la mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. El sólido se filtró, se lavó con 2 x 10 ml de tolueno y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (eluyentes: hexano-EtQAc (1:1), después EtOAc (nítido) para dar 550 mg (20%) del compuesto 352. 1H-NM(CDC13) : 0.67 (dd, 6H) , 1.53 (d, 3H) , 1.70 (m, 1H) , 1.90-2.10 (m, 2H) , 2.65-3.20 (m, 6H) , 3.55 (d, 1H) , 3.80 (m, 3H) , 4.10 (m, 1H) , 4.70 (q, 1H) , 4.90-5.20 (m, 4H) , 6.37 (d, 1H) , 7.2-7.4 (m, 10H) , 7.90 (d, 2H) , 8,30 (d, 2H) . MS (ES+) : 704 (M+l) , 726 (M+Na) . 252.

El compuesto 352 se convirtió al compuesto 408 usando el método de hidrogenaci6n estándar: H2/PdC (10%) , presión atmosférica, 2 horas, temperatura ambiente, disolvente: MeOH; Rendimiento: 78%.

P1082 lH-NMR(DMSO-d6) : 0.84 (dd, 6H) , 1.44 (d, 3H) , 1.82 (m, 1H) , 1.90-2.10 (m, 2H) , 2.62 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 3.10 (d, 1H) , 3.39 (d, 1H) , 3.45-3.80 (m, 4H) , 4.14 (t, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 5.00 (s (br) , 1H) , 6.68 (d, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 7.50 (d, 2H) . MS (ES-) : 582 (M-l) . Mientras que se han descrito varias modalidades de esta invención, es evidente que nuestras construcciones básicas pueden ser alteradas para proporcionar otras modalidades que utilizan los productos y procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas, más que por las modalidades específicas que han sido presentadas como ejemplos.

P1082

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de fórmula I en donde : A se selecciona de H; Ht ; -Rx-Ht; -R1-alquilo c?_(^6' <3ue opcionalmente está sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi C-L-C^ Ht, -O-Ht, NR2-CO-N (R2) 2 6 -CO-N(R)2; -R1-alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi C^C*, Ht , -O-Ht, NR2-CO-N (R2) 2 ó -CO-N(R2)2; Ó R7; cada R1 es independientemente seleccionado de C(O)-, -S(0)2, -C(O) -C- (O) -, -O-C(O)-, -0-S(0)2, NR 2 S(0)2-, NR2-C(0)- y NR2-C(0) -C(O) -; cada Ht es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C10; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2) , O, S y S(0)n; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier P1082 miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, N(R2) (R2), -R2-OH, -CN, -C(0)0R2, -C(0)-N(R2)2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2)-C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N (R2) -S (0) 2R2, halo, -CF3, -N02, Q, -0Q, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) Ó -N(R7)2; cada R2 es independientemente seleccionada de H ó alquilo (C-L-C^ opcionalmente sustituido con Q; cuando B está presente, es -N (R2) -C (R3) 2-C (O) - ; cada x es independientemente 0 ó 1; cada R3 es independientemente seleccionada entre H, Ht, alquilo (Cx-C6) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C5-C6) ; en donde cualquier miembro de R3, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR2, -C (O) -NH-R2, -S (0)n-N(R)2, Ht , -CN, -SR2, -C02R2, N(R2) -C(0) -R2; cada n es independientemente 1 ó 2 ; cuando G está presente, se selecciona de H, R7 o alquilo (C1-C4) o cuando G es alquilo (Ci-C , G y R7 se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazante C^C-, para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente, el átomo al cual está unido G se enlaza directamente al grupo R7 en -OR7 con el desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R7 ; P1082 D y D1 independientemente se seleccionan de Q; alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, OR2, -R3, -O-Q ó Q; alquenilo (C2-C4) , que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo (C3-C6) , OR2, R3 , O-Q ó Q; cicloalquilo (C3-C6) , que está opcionalmente sustituido o fusionado con Q; o cicloalquenilo (C3-C6) , que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q; cada Q es independientemente seleccionado de un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N, S, S(0)n ó N(R2); en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)- C(0)-R2, -R2-0H, -CN, -C(0)OR2, -C (O) -N (R2) 2 , halo ó -CF3; E se selecciona de Ht ; -O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -N(R2) (R3) ; alquilo (C^C , que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 ó Ht ; alquenilo (C2-C6) , que está opcíonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 ó Ht ; carbociclo saturado (C3-C6) , que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos P1082 seleccionados de R4 y Ht ; o carbociclo insaturado (C5-C6) , que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 ó Ht ; cada R4 es independientemente seleccionado de OR2, -SR2, -C(0)-NHR2, S(0)2-NHR2, halo, NR2-C(0)-R2, -N(R2)2 ó -CN; cada R7 es independientemente seleccionado de en donde cada M es independientemente seleccionado de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, alquilo (C-L-C^) , alquenilo (C2-C12) ó -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) ó N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo ó R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, -R2-OH, -CN, -C(O) -N(R)2, -S (O) 2-N (R2) 2 , -N (R2) -C (O) -R2 , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, CF3 ó -N02; M1 es H, alquilo (C-L-C^) , alquenilo (C2-C12) ó - P1082 R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) ó N(R2) ; y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo ó R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) a , -S (O) 2-N (R2) 2 , -N(R2) -C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, -N(R2) -S (0)2 (R2) , halo, CF3 ó -N02; Z es O, S, N(R2)2 o cuando M está ausente, H; Y es P ó S; X es O ó S; y R9 es C(R2)2 ó ó N(R2) ; y en donde si Y es S, Z no es S; y R6 es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; en donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n ó N(R2); y en - donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, alquilo C-L-C^ alquilo -O- (C^C o alquilo O-C (O) (Ci-C . P1082 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde al menos un R7 se selecciona de: O .NHAc, -- jH/ -POsMg, N* - (L) -tiros ina, - J O ,NH, -P03(NH );, ^ /N"~ acetil , ^U^ , (L) -valina, -ácido (L) -glutámico , -ácido (L) -aspártico, ,o -ácido -Y-t-butil-aspárti icco. > >< (L) - (L) -3- piridilalanina , - (L) -histidina , -CHO, -^CF» 03K2, P03Ca, P03-espermina, P03- (espermidina) 2 o P03- (meglamina)

2.

3. El compuesto según la reivindicación 2 , en P1082 donde el compuesto tiene la fórmula XXII en donde A, D1 , R7 y E son tal como se definieron en la reivindicación 1.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde A se selecciona de 3 -tetrahidrofuril-O-C (O) - , 3 - (1., 5-dioxano) -0-C (O) - ó 3 -hidroxi -hexahidrofura [2 , 3-b] -furanil-O-C (O) - ; D' es alquilo (Cx-C4) que opcionalmente está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo (C3-C6) , -OR2, -R3, -O-Q y Q; E es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -C(0)OR2, -C (O) -N (R2) 2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2) -C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) ó -N(R7)2; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, en P1082 donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de -CH3, R4 ó Ht; y Ht, en la medida que se defina como parte de R3, se define como arriba excepto par la exclusión de heterociclos .

5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde : A es 3-tetrahidrofuril-O-C (O) - ; G es hidrógeno; D1 es isobutilo; E es fenilo sustituido con N(R7)2; cada M es independientemente seleccionada de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, alquilo Cj_-C4 ó N(R2)4; y cada M1 es H o alquilo Cx-C4.

6. El compuesto según la reivindicación 3, en donde E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de -CH3, R4 ó Ht .

7. El compuesto según la reivindicación 3, en donde E es Ht sustituido con N(R7)2; P1082 R7 en el grupo OR7 que se muestra en la fórmula XXII es -PO(OM)2 ó C(0)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 y los dos R7 en el sustituyente -N(R7)2 de Ht son H; ó R7 en el grupo -OR7 que se muestra en la fórmula XXII es C (O) CH20CH2CH20CH3, un R7 en el sustituyente -N(R7)2 de Ht es C (0) CH20CH2CH20CH3 y el otro R7 en el sustituyente -N(R7)2 de Ht es H; y en donde M es H, Li, Na, K o alquilo C^C^

8. El compuesto según la reivindicación 3, que tiene la estructura: en donde cada M es Na ó K.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde cada M es Na.

10. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la fórmula XXIII: P1082

11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde : R3 es alquilo , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C5-C6) o un heterociclo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado; en donde cualquier miembro de R3, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR2, -C (O) -NH-R2, -S (0)n-N(R2)2, Ht , -CN, -SR2, -C(0)OR2, N(R2) -C(O) -R2; y D' es alquilo (Cx-C3) o alquenilo C3; en donde D' está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo (C3-C6) , -OR2, -O-Q ó Q.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde R7 en el grupo -OR7 representado en la fórmula XXIII es -PO(OM)2 ó -C(0)-M'.

13. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la fórmula XXXI : P1082

14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde : A es R^Ht; cada R3 es independientemente alquilo , que está opcionalmenté sustituido con -OR2, -C (O) -NH-R2, -S (0)n-N(R2)2, Ht, -CN, -SR2, -C02OR2, N (R2) -C (O) -R2 ; y D1 es alquilo (C-L-C.^ , que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C6) , -OR2, -O-Q; y E es Ht, Ht-Ht y -N(R2) (R3) .

15. El compuesto según la reivindicación 14, en donde R7 en el grupo -OR7 representado en la fórmula XXXI es -PO(OM)2 ó -C(0)-M'.

16. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre cualquiera de los compuestos números 198 a 231, 237 a 242, 245 a 267 ó 308, representados en la Tabla 1; cualquiera de los compuestos números 232 a 236 representados en la Tabla II; o cualquiera de los compuestos 243 a 244 representados en la Tabla III. P1082

17. Los compuestos según la reivindicación 1 seleccionados de: 1001 1002 "** ** ™ **- 1004 1005 P1082 1007 1Q08 10Q9 , o onde R10 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo; R11 se selecciona de NHR7 ó OR7; en el compuesto 1005, cuando R7 es P03M, (G)x no H; y x, R7 y G son tal como se definieron en la reivindicación 1.

18. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en una cantidad efectiva para tratar infección por un virus que se caracteriza por una aspartil proteasa; y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.

19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en donde el virus es VIH.

20. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en donde la composición farmacéutica está formulada para administración oral .

21. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, que además comprende uno o más agentes seleccionados entre un agente antiviral, un inhibidor de proteasa de VIH distinto al compuesto según la reivindicación 1 y un inmunoestimulador .

22. La composición farmacéutica según -la reivindicación 21, que además comprende uno o más agentes seleccionados entre zidovudina (AZT) , zalcitabina (ddC) , didanosina (ddl) , estavudina (d4T) , 3TC, 935U83, 1592U89, 524 91, saquinavir (Ro 31-8959), L-735,524, SC-52151, ABT 538 (A80538), AG 1341, XM 412, XM 450, CPG 53,437 o tuscarasol .

23. Un método para inhibir la actividad de P1082 aspartil proteasa en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición farmacéutica según la reivindicación 18.

24. Un método para tratar infección por VIH en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero una composición farmacéutica según la reivindicación 18.

25. El método según la reivindicación 24, en donde al mamífero adicionalmente se le administran uno o más agentes adicionales seleccionados entre un agente antiviral, un inhibidor de proteasa de VIH distinto del compuesto según la reivindicación 1 y un inmunoestimulador ya sea como parte de una dosis simple de la composición farmacéutica o como una forma de dosis por separado.

26. El método según la reivindicación 25, en donde el agente adicional se selecciona entre zidovudina (AZT), zalcitabina (ddC) , didanosina (ddl), estavudina (d4T) , 3TC, 935U83, 1592U89, 524 91, saquinavir (Ro 31-8959), L-735,524, SC-52151, ABT 538 (A80538), AG 1341, XM 412, XM 450, CPG 53,437 o tuscarasol.

27. El método según la reivindicación 24, en donde el paso de administrar comprende la administración oral . P1082