CZ20002363A3 - Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20002363A3
CZ20002363A3 CZ20002363A CZ20002363A CZ20002363A3 CZ 20002363 A3 CZ20002363 A3 CZ 20002363A3 CZ 20002363 A CZ20002363 A CZ 20002363A CZ 20002363 A CZ20002363 A CZ 20002363A CZ 20002363 A3 CZ20002363 A3 CZ 20002363A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
alkyl
optionally substituted
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20002363A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301653B6 (cs
Inventor
Roger D. Tung
Michael R. Hale
Christopher T. Baker
Eric Steven Furfine
Istvan Kaldor
Wieslaw Mieczyslav Kazmierski
Andrew Spaltenstein
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25544691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20002363(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20002363A3 publication Critical patent/CZ20002363A3/cs
Publication of CZ301653B6 publication Critical patent/CZ301653B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká proléčiv které jsou inhibitory aspartylproteasy.
vynález týká nové třídy proléčiv inhibitorů HIV aspartylové proteasy, vyznačující se výhodnou rozpustnustí ve vodě, vysokou perorální biologickou dostupností a snadnou in vivo produkcí aktivní složky. Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tato proléčiva. Proléčiva a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro omezení zatížení pacienta množstvím pilulek a zlepšení spolupráce pacienta. Vynález se také týká způsobu léčení savců pomocí uvedených proléčiv a farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory aspartylproteasy jsou považovány za současné nejúčinnější léky v boji proti infekci HIV. Tyto inhibitory ale za účelem dosažení dobré účinnosti proti enzymu vyžadují určité fyzikálně chemické vlastnosti. Jednou z těchto vlastností je vysoká hydrofobičnost. Bohužel tato vlastnost vede k velmi špatné rozpustnosti ve vodě a nízké perorální biologické dostupnosti.
US patent 5,585,397 popisuje třídu sulfonamidových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu aspartylproteasy. Tyto sloučeniny ilustrují nevýhodu provázející farmaceutické prostředky obsahující hydrofobní inhibitory aspartylproteasy. Například v patentu US 5,585,397 je uvedena jako inhibitor aspartylové proteasy látka VX-478, což je 4-amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl3((S)-tetrahydrofuran-3-yl-oxykarbonylamino)butyl-N-isobutyl• · * · · · ···· ···· • · · · · ·· · • · · · ♦ · « » benzensulfonamid, který má poměrně nízkou rozpustnost ve vodě. Zatímco je perorální biologická dostupnost tohoto inhibitoru v „roztoku výborná, je dávka látky VX-478 velmi omezena množstvím tekutiny přítomné v konkrétní kapalné dávkovači formě, například v kapsuli z měkké želatiny. Vyšší rozpustnost ve vodě by zvýšila množství léčiva VX-478 v jednotkové dávce.
V současnosti je horní hranice obsahu látky VX-478 v jedné kapsuli 150 mg. V případě terapeutické dávky 2400 mg/den látky VX-478 to pro pacienta znamená spolknout 16 kapsuli za den. Toto velké množství kapsuli vede pravděpodobně k tomu, že pacient špatně spolupracuje a tak nedochází k optimálnímu terapeutickému účinku léčiva. Velké množství kapsuli zároveň odrazuje zvýšení množství léčiva podávaného pacientům v jednom dni. Další nevýhodou tak velkého množství kapsuli a průvodní špatné spolupráce pacientů vedou k problémům při léčení dětí trpících HIV.
Dále jsou tyto „roztoky (jako mesylát) na hranici nasycení rozpustnosti VX-478. To je příčinou reálné možnosti krystalizace léčiva z roztoku při různých skladovacích a/nebo přepravních podmínkách. To vede ke ztrátě části biologické dostupnosti VX-478.
Jednou cestou, jak překonat tyto problémy je vývoj standardní pevné formy jako jsou tablety, kapsule nebo suspenze. Bohužel tyto pevné dávkovači formy mají o mnoho nižší perorální biologickou dostupnost léčiva.
Proto existuje potřeba zvýšit množství léčiva v dávkovači jednotce inhibitoru aspartylproteasy. Tato zlepšená dávková forma omezí množství kapsuli a zlepší spolupráci pacienta a také • · • · · · • 9 9 9 ·· ··· · · · • · ···« ···· β 9999 9999 ·· ·· «· ·« poskytne možnost zvýšit množství léčiva podávaného pacientům za den.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nová proléčiva třídy sulfonamidových sloučenin, která jsou inhibitory aspartylproteasy, zejména HIV aspartylproteasy. Tato proléčiva se vyznačují výbornou rozpustností ve vodě, zvýšenou biologickou dostupností a snadno se in vivo metabolizují na aktivní inhibitory. Předkládaný vynález se týká i farmaceutických prostředků obsahujících tato proléčiva a způsobů léčení HIV infekce u savců za použití těchto proléčiv a jejich farmaceutických prostředků.
Tato proléčiva lze použít pro léčení nebo profylaxi virových infekcí samostatně nebo v kombinaci s dalšími therapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla, antibiotika, imunomodulátory nebo vakcíny.
Základním předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nové třídy proléčiv ze skupiny sulfonamidových sloučenin, které jsou inhibitory aspartylproteasy, a zejména inhibitory HIV aspartylproteasy. Tato nová třída sulfonamidů je reprezentována vzorcem I :
D
I H
A-(B)—N C C C N-SO,—E x I H I , H’ I (G)x OR7 D' ' ’ kde skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku;
skupina Ht; skupina -íý-Ht; -R1-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsa• ·
-O-Ht, skupina hující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -NRZ-CO-N (R2) - nebo skupina -CO-N(R2)2;
-R^alkenylová skupina obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N(R2) 2 nebo skupina -CO-N(R2)2; nebo skupina R7;
každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0)-, skupina -S(0)2-, skupina -0(0)-0(0)-, skupina -0-C(0) -, skupina -0-S(0)2, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -NR20(0)- nebo skupina -NR2-C (0)-C (0) - ;
každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykioalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocykl ická skupina je popřípadě kondenzována ke skupině Q; a kde je libovolný člen uvedených skupin Ht popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -0R2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -N(R2) (R2) , skupina -R2-0H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (O) -N (R2) 2, skupina -S (0) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -C(0)-R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF3, skupina S(O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N (R2)-S (0) 2 (R2) , atom halogenu, skupina -CF3, skupina -N02, skupina Q, skupina -0Q, skupina -0R7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(RZ) (R7) nebo skupina -N(R7)2;
• · · · ···· každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou Q;
pokud je přítomna skupina B, je to skupina -N (R2)-C (R3) ,-C (0) ;
každé x je nezávisle 0 nebo 1;
každá skupina R3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde libovolný člen uvedené skupiny R3, kromě atomu vodíku, je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(0)NH-R2, skupina -S (0),-N (R2) (R2) , skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C0:R2, skupina NR2-C (0) -R ;
každé n je nezávisle 1 nebo 2;
pokud je přítomna skupina G, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo, pokud G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jsou k sobě skupina G a skupina R7 vázané buď přímo nebo přes alkylový můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo pokud skupina G není přítomna (tj . pokud x ve skupině (G)x je 0) , pak je atom dusíku, ke kterému je skupina G připojena, navázán přímo ke skupině R7 ve zbytku -OR7;
D a D' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří skupina Q; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · g ···· ···· ·· «-· «> ·· vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -0-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoři cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R', skupina -0-Q nebo skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q;
každá skupina Q je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří tříčlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo několik heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoři atom kyslíku, dusíku, siry, skupina S(0)n nebo skupina N(R2); kde Q je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -N(R)2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -R2-0H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0) -N (R2) 2, atom halogenu nebo skupina -CF5;
E je skupina vybraná z množiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina -0-R3; skupina -N(R2) (R3) ; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
nasycený uhlíkatý cyklus obsahující 3 až 6 atomu uhlíku, který je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupinami, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený uhlíkatý cyklus obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)-NHR2, skupina -S(0)2NHR2, atom halogenu, skupina -NR2-C (0)-R2, skupina -N(R2)2 nebo skupina -CN;
každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří
ZM
-j-CHj-0-r‘ Jx —C H2 o
-(R9)XM· nebo skupina M je nezávisle vybraná z množiny, kterou vodíku, lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku, kde každá tvoří atom barya, skupina -N(R2)4, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -Rs; kde 1 až 4 zbytky -CH2 alkylové nebo alkenylové skupiny jiné než skupina -CH2, která je vázaná ke skupině Z, jsou popřípadě nahrazeny heteroskupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry, skupina S(O), skupina S(02), nebo skupina N(R2); a kde je libovolný atom vodíku v uvedené alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 popřípadě nahrazen substituentem vybraným z množiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina -R2, skupina N(R2)2, skupina N(R2)3, skupina R20H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0) -N (R2) 2, skupina S (0) 2-N (R2) 2, skupina N(R2)-C(0)R2, skupina C(O)R2, skupina -S(O)n-R2, skupina OCF3, skupina ···· ···· • ·
-S(O)n-R6, skupina N (R2)-S (O) 2 (R2) , atom halogenu, skupina -CF3 nebo skupina -NO2;
M' je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6; kde jsou 1 až 4 skupiny -CH2 alkylové nebo alkenylové skupiny popřípadě nahrazeny heteroskupinou vybranou z množiny, kterou tvoří atomy kyslíku, síry, skupina S (0) , skupina S(02) nebo skupina N(R2); a kde je libolný atom vodíku v uvedené alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 popřípadě nahrazen substituentem vybraným z množiny, kterou tvoři oxoskupina, skupina -0R2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina N(R2)3, skupina -R20H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (O)-N (R2) 2, skupina -S (0) ;-N (R2) 2, skupina -N(R2)-C(0)R2, skupina -C(O)R2, skupina -S(Ob-R2, -OCF3, -S(O)r-R6, -N(R2)S(0)2(R2), atom halogenu, skupina -CF3 nebo nitroskupina;
Z je skupina CH2, atom kyslíku, síry, skupina N(R2), nebo, pokud skupina M není přítomna, atom vodíku;
Y je atom fosforu nebo siry;
X je atom kyslíku nebo síry; a
R9 je skupina C(R2)2, atom kyslíku nebo skupina N(R2); a pokud Y je atom siry, Z není atom síry; a
R6 je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený uhlíkatý nebo heterocyklický kruhový systém, nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde libovolný uvedený heterocyklický kruhový systém obsahuje jeden nebo několik heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku, síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R2); a kde libovolný uvedený kruhový systém obsahuje popřípadě 1 až 4 • · • · · · · · · »· · · · · substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo
OC(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Předmětem předkládaného vynálezu je i poskytnutí farmaceutického prostředku obsahujícího sulfonamidové proléčivo vzorce I a způsobů jejich použití jako proléčiv inhibitorů HIV aspartylproteasy.
Podrobný popis vynálezu
Za účelem hlubšího porozumění vynálezu následuje podrobný popis. V popisu jsou použité následující zkratky:
Ac
Me
Et
Bzl
Trityl
Asn
Ile
Phe
Val
Boc
Cbz
Fmoc
DCC
DIC
EDC
HOBt
HOSu
TFA
DIEA acetylová skupina methylová skupina ethylová skupina benzylová skupina trifenylmethylová skupina
D- nebo L-asparagin
D- nebo L-isolucin
D- nebo L-fenylalanin
D- nebo L-valin t-butoxykarbonylová skupina benzyloxykarbonylová skupina (karbobenzyloxyskupina) 9 -fluorenylmethoxykarbonyl dicyklohexylkarbodiimid diisopropylkarbodiimid hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu 1-hydroxybenzotriazol 1-hydroxysukcinimid trifluoroctové kyselina diisopropylethylamin ·«<· ····
DBU 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-en
EtOAc ethylacetát
Podle předkládaného vynálezu se používají následující termíny:
Pokud není výslovně uvedeno jinak, termíny „S02-„ a „S(0)2- znamenají podle předkládaného vynálezu sulfon nebo deriváty sulfonu (tj. obě připojené skupiny jsou vázány k atomu síry) a ne ester sulfinátu.
Pro sloučeniny vzorce I a jejich meziprodukty je stereochemie skupiny -OR7 definována vzhledem k D na sousedním atomu uhlíku, pokud je molekula nakreslena pomocí prodlouženého cikcak zobrazení (tak, jak je nakresleno pro sloučeniny XI, XV, XXII, XXIII a XXXI) . Pokud obě skupiny -OR7 a D leží na stejné straně roviny definované prodlouženou páteří sloučeniny, bude stereochemie -OR nesoucí atom uhlíku označována jako „syn. Pokud leží skupina -OR' a D na opačných stranách této roviny, bude stereochemie -OR označována jako „anti.
Termín „arylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená karbocyklickou aromatickou skupinu obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku.
Termín „heterocyklus znamená pětičlenný až sedmičlenný monocyklický nebo osmičlenný až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklus, který je buď nasycený nebo nenasycený a který může být popřípadě kondenzovaný s benzoskupinou, pokud je monocyklický. Každý heterocyklus se skládá z atomů uhlíku a obsahuje jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Podle předkládaného vynálezu zahrnují termíny „dusíkový a sírový heteroatom jakoukoli oxidovou formu dusíku a síry a kvarternízovanou formu jakéhokoli bazického atomu dusíku. Heterocyklický kruh může být vázán na jakémkoli heteroatomů cyklu, pokud dojde ke vzniku stabilní struktury.
• ···« ···· • ·· · · · · · ·· ··
Výhodné heterocykly definované výše jsou například benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinoylová skupina, imidazolidinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, indolylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinoxolylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, β-karbolinylová skupina, tetrazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, benzofuranoylová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, benzoxazolylová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, isoxazolylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, thiadiazoylová skupina, benzodioxolylová skupina, thiofenylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina a sulfolanylová skupina.
Termíny „HIV proteáza a „HIV aspartylproteáza se používají zaměnitelně a znamenají aspartylproceázu kódovanou lidským imunodef icientnim virem typu 1 nebo 2. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu znamenají tyto terminy aspartylproteázu lidského imunodeficientniho viru typu 1.
Termín „farmaceuticky účinné množství znamená množství účinné při léčeni HIV infekce u pacienta. Termín „profylakticky účinné množství znamená množství účinné při prevenci HIV nákazy u pacienta. Podle předkládaného vynálezu znamená termín „pacient savce, včetně člověka.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvant znamená netoxický nosič nebo adjuvant, který se může podávat pacientovi společně se sloučeninou podle předkládaného vynálezu a který nepoškozuje její farmakologickou aktivitu.
·*·· ··· · · · « • · · · ··· « · · * • * · · · · · · · ·· · • · ···· ···· ···· ···· ·· ·· ·« ··
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bázi. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, kyselinu paratoluensulfonovou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu benzoovou, kyselinu malonovou, kyselinu naftalen-2-sulfonofou a kyselinu benzensulfonovou. Další kyseliny, jako je kyselina šfavelová, i když nejsou samotné farmaceuticky přijatelné, se mohou použít při přípravě soli využitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičnich soli.
Soli odvozené od příslušných baží zahrnuji soli alkalických kovů (například sodíku), soli kovů alkalických zemin (například hořčíku), amoniové soli a soli N-(alkyl)/ obsahující v každé alkylové skupině 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín „thiokarbamáty znamená sloučeniny obsahující funkční skupinu N-SO2-O.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny takové formy těchto sloučenin jsou výslovně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může mít R nebo S konfiguraci. Explicitně uvedená hydroxylová skupina je také výhodná, když je v poloze syn vzhledem k D v prodloužené cikcak konformaci mezi atomy dusíku uvedené u sloučeniny vzorce I.
• · · · · · · · « · · · • · · · · β ··«· ···· ···· ·· ·· ·· ·♦
Mezi kombinace substituentů a záměny zahrnuté podle předkládaného vynálezu patři pouze ty, které vedou ke vzniku stabilních sloučenin. Termín „stabilní podle předkládaného vynálezu znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro to aby, aby umožnila výrobu a podávání pacientům způsoby, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Typicky jsou tyto sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo dalších chemicky reaktivních podmínek, nejméně jeden týden.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít ve formě solí odvozených od anorganických kyselin nebo organických kyselin. Mezi tyto kyselé soli patří například následující: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, citrát, kamforát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3 -fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.
Předkládaný vynález také předpokládá kvartenizaci všech skupin obsahujících bazický atom dusíku ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Bazický atom dusíku se může kvartenizovat jakýmikoli činidly, která jsou pro tento účel odborníkům pracujícím v této oblasti známá, včetně například nižších alkylhalogenidů, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfátů, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidů s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; a arylalkylhalidů, jako jsou benzyl a fen14 • · « · ··· · · · • · · · · · · · ·· • · «··· ··· ······*· ·· · · ·· ethylbromidy. Pomoci takové kvartenizace se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Novými sulfonamidy podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I:
(G)v
-(Β)—N-C * I H
N SO—E
D' (i) kde:
skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; skupina Ht; skupina -R‘-Ht; -R:-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR-CO-N (R2) . nebo skupina -CO-N(R‘).; -R^alkenylová skupina obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N (R2) 2 nebo skupina -CO-N(R2):; nebo skupina R';
každá skupina R! je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0)-, skupina -S(0)2-, skupina -C(O)-C(O)-, skupina -0-C(0)-, skupina -0-S(0)2, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -NR2C(0)- nebo skupina -NR2-C (0)-C (0) - ;
každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cyklo• · ]_5 ···· ···<
alkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(O)n; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována ke skupině Q; a kde je libovolný člen uvedených skupin Ht popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými* ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SRZ, skupina -R2, skupina -N(R2) (R2) , skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (O)-N (R2) 2, skupina -S(O)2-N(R2 skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -C(O)-R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF,, skupina S(O)r-Q, methylendioxyskupina, skupina -N(R0S(O),(R:), atom halogenu, skupina -CF2, skupina -N02, skupina Q, skupina -OQ, skupina -CR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R0 (R0 nebo skupina -N(R7)2;
každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou Q;
pokud je přítomna skupina B, je to skupina -N (R2)-C (R3) 2-C (0) ;
každé x je nezávisle 0 nebo 1;
každá skupina R3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde libovolný člen uvedené skupiny R3, kromě atomu vodíku, je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina
-C(O)-NH-R2, skupina -S (O) n-N (R2) (R2) , skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -CO2R2, skupina NR2-C(O)-R2;
každé n je nezávisle 1 nebo 2;
pokud je přítomna skupina G, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo, pokud G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jsou k sobě skupina G a skupina R7vázané buď přímo nebo přes alkylový můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo pokud skupina G není přítomna (tj . pokud x ve skupině (G)x je 0), pak je atom dusíku, ke kterému je skupina G připojena, navázán přímo ke skupině R7 ve zbytku -OR7 za nahrazení jedné skupiny -ZM z R' ;
D a D' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoři skupina Q; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -0-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR, skupina -RJ, skupina -O-Q nebo skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q;
• · • · • · · · • · · · • · · · • · · • ···· ···« ·· ···» ·« ·· ·· ·· každá skupina Q je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří tříčlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo několik heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku, síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R2); kde Q je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -R2-0H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (O)-N (R2) 2, atom halogenu nebo skupina -CF3;
E je skupina vybraná z množiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina O-Ht; skupina Ec-Ht; skupina -0-RJ; skupina -N(R2) (RJ); alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoři skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený uhlíkatý cyklus obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupinami, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený uhlíkatý cyklus obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(0)-NHR2, skupina -S(0)2NHR2, atom halogenu, skupina -NR2-C (0)-R2, skupina -N(R2)2 nebo skupina -CN;
• · • · · · • · · · • · · · každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří • · ···· ···· ··· ···· ·· ·· ·· ν·
ZM í ’ i
-HCHj Οη Y—Z(M) *11 x nebo kde každá skupina M je nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří atom vodíku, lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku, barya, skupina -N(R2),, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6; kde 1 až 4 zbytky -CH2 alkylové nebo alkenylové skupiny jiné než skupina -CH2, která je vázaná ke skupině Z, jsou popřípadě nahrazeny heteroskupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry, skupina S(0), skupina S(0:) , nebo skupina N(R) ; a kde je libovolný atom vodíku v uvedené alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 popřípadě nahrazen substituentem vybraným z množiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina -Rz, skupina N(R2)2, skupina N(R7;, skupina R20H, skupina -CN, skupina -CO:R“, skupina -C (0) -N (R2) 2, skupina S (0) 2-N (R2) 2, skupina N(R2)-C(0)R2, skupina C(0)R2, skupina -S(O)r-R2, skupina OCF3, skupina -S(O)n-R6, skupina N (R2)-S (0) 2 (R2) , atom halogenu, skupina -CF3 nebo skupina -N02;
M' je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -Rs; kde jsou 1 až 4 skupiny -CH2 alkylové nebo alkenylové skupiny popřípadě nahrazeny heteroskupinou vybranou z množiny, kterou tvoří atomy kyslíku, síry, skupina S(0) , skupina S (02) nebo skupina N(R2); a kde je libolný atom vodíku v uvedené alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 popřípadě nahrazen substituentem vybraným z množiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina N(R2)3, skupina -R2OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (O)-N (R2) 2, skupina -S (O) 2-N(R2) 2, skupina -N(R2)-C(O)R2, skupina -C(O)R2, skupina -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6,
-N (RN-S (O) 2 (RN , atom halogenu, skupina -CF, nebo nitroskupina;
Z je skupina CH2, atom kyslíku, síry, skupina N(R2)2 nebo, pokud skupina M není přítomna, atom vodíku;
Y je atom fosforu nebo síry;
X je atom kyslíku nebo síry; a ···· ··· · • · · · · · · · · · ·
R9 je skupina C(R2)2, atom kyslíku nebo skupina N(R2); a pokud Y je atom síry, Z není atom síry; a
R= je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený uhlíkatý nebo heterocyklický kruhový systém, nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde libovolný uvedený heterocyklický kruhový systém obsahuje jeden nebo několik heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku, síry, skupina S(0)n nebo skupina N(RN; a kde libovolný uvedený kruhový systém obsahuje popřípadě 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo OC (0) -alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
S výhodou je nejméně jedna skupina R7 vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
O —h2c—o— cn.
o 0 ' - (L)-lysiny -PO3Na2, r\
Τ', .NMe2 , /x^NHAc, . Λνi ,NH, -PO3Mg,
N - (L) -tyrosmy • · ···© · · · « •PO3(NH4)2, -CH2-OPO3Na2 ,
O
SO3Na2,
O
H .NH,
' -(L)-serin, NMe2, -SO3Mg, -SO3(NH4)2, •CH2-OSO3Na2, -CH2-OSO3 (NH4) 2,
O .NH,
NH,
H VN. O
NH, 7//NH, '
AnAn , acetyl, -Αχ , v ' -(L)-valin,
-(L)-glutamová kyselina, -(L)-asparagová kyselina, ° r o>
- (L)-γ-butylasparagová kyselina, '
- (L) - (L)-3-pyridylalanin, , - (L) -histidin, -CHO, Άε3
O
II
0'
O.
PO3K2, PO3Ca, P03-spermin, P03-(spermidin)2 nebo P03-(meglamin) 2.
Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že složka M a M' ve vzorcích podle předkládaného vynálezu bude buď kovalentně, kovalentně/zwitteriontově nebo iontově spojená buď s Z nebo R9 v závislosti na aktuálním výběru M nebo M'. Pokud je M nebo M' atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina nebo skupina Rs, M nebo M' je kovalentně vázána k R9 nebo Z.
Pokud je M mono- nebo bivalentní kov nebo jiná nabitá skupina (tj . skupina NH4 + ) , existuje mezi M a Z iontová interakce a získaná sloučenina je solí.
Pokud je ve skupině (M)x x 0, Z může být nabitá skupina. Pokud dojde k této situaci, druhá skupina M může být nabitá opačně, čímž dojde ke vzniku nulového náboje molekuly. Alternativně muže být kdekoli v molekule umístěn protiion.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, definice proměnných A, R‘R, R6-R9, Ht, B, x, n, D, D', M, Q, X, Y, Z a E jsou stejné, jako bylo definováno výše pro sloučeniny vzorce I.
Podle výhodného provedení mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce XXII, XXIII nebo XXXI:
H OR7 D'
I i I .N— SO·,—E (XXII)
D'
Het—(CH2)x >
O i
SO2- E (XXLH) ‘R3
(XXXI) • · · ♦ · · » · · · · • · · * · · Λ » «.« » • · tr··· ···· ···· ”·· *.......
kde A, R3, R7, Ht, D, D', x, E jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I. Pro snadnější odkazování jsou dvěš skupiny R3 přítomné ve vzorci XXXI označeny jako R3 a R3 .
Zesloučenin vzorce XXII jsou výhodnější sloučeniny, kde:
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina 3 -tetrahydrofuryl-O-C(0)-, skupina 3-(1,5-dioxan)-0-C(0)- nebo skupina 3hydroxyhexahydrofura[2,3-b]furanyl-0-C(0)- ;
D' je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -0-Q a Q;
E je arylová skupina obsahující δ až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR, skupina SR2, skupina -R\ skupina -N(R2)2, skupina -R^-OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C(0)-N(RQ2, skupina -S (O) ,-N (RJ 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -C(O)-RJ skupina -S(O)n-RJ skupina -OCF3, skupina -S(O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N (R2)-S (O) 2 (R2) , haloskupina, skupina -CF3, skupina -N02, skupina Q, skupina -0Q, skupina -0R7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2) (R7) nebo skupina -N(R7)2; nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, kdy jmenovaný hetrocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R4 nebo skupina Ht.
Ht, pokud je definována jako část skupiny R3, je definována výše až na vyloučení heterocyklů a «··· · · * · · · 4 • · · 4 · · · 4 «. · · * · · ·» · · « » Μ · • * · · * · ···· ··*· ···> 4· 44 ·4 ·4 všechny další proměnné jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorec I.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce XXII, kde A je skupina 3-tetrahydrofuryl-0-C(0)-; G je atom vodíku; D' je isobutylová skupina; E je fenylová skupina substituovaná skupinou N(R')2; každá skupina M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku, barya, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -N(R2)4; každá skupina M' je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Podle dalšího výhodného provedení jsou výhodné sloučeniny vzorce XXII, kde:
E je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, kdy jmenovaný heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R’ nebo skupina Ht; a všechny ostatní proměnné jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorec I.
Ještě výhodnější jsou jakékoli sloučeniny vzorce XXII uvedené výše, kde R7 ve skupině -OR7 je skupina -PO(OM)2 nebo skupina C (0) CH2OCH,CH,OCH2CH2OCH3 a obě skupiny R7 ve skupině -N(R7)2 jsou atom vodíku, kde M je atom vodíku, lithia, sodíku, draslíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kde R7 ve skupině -OR7 je skupina C (0) CH2OCH2CH2OCH3, jedna ze skupin R7 ve skupině -N(R7)2 je skupina C (0) CH2OCH2CH2OCH3 a druhá je atom vodíku.
Nejvýhodnější sloučenina vzorce XXII má vzorec:
« · ·* » · • · ·
Ze sloučenin vzorce XXIII jsou nejvýhodnější sloučeniny, kde:
R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus, kde jakákoli ze skupin R3 může být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(0)-NH-R2, skupina SÍOý.NfR) (R2) , skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C(O),R2 a skupina NR2-C(O)-R2; a
D' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku, kde jmenovaná alkylová skupina nebo alkenylová skupina mohou být popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsdahující 3 až S atomu uhlíku, skupina -OR2, skupina -0-Q a skupina Q (kdy všechny ostatní proměnné jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I).
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce XXIII popsané výše, kde R7 je skupina -PO(OM)2 nebo skupina -C(O)-M'.
Ze sloučenin vzorce XXXI jsou nejvýhodnější sloučeniny, kde A je skupina R1-Ht, každá skupina R3 je nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být • · • · popřípadě kterou tvoří S (O)nN(R2) (R COjR2 nebo obsahující 1 substituovaná cykloalkylová -OR2, skupina -NR2R3.
Dokonce ještě výše, kde R7 je skupina -PO(OM)2 substituovaná substituentem skupina -OR2, skupina 2), skupina Ht, skupina -CN, skupina -NR2-C (0)-R2; a až 4 atomy uhlíku, skupinou vybranou skupina obsahující 3 až -0-Q; a E je skupina Ht, výhodnější jsou • · · · · · ···· ········ ·· ·· · · ·· vybraným ze skupiny, -C(O)-NH-R2, skupina skupina -SR2, skupina D' je alkylová skupina která múze být popřípadě z množiny, kterou tvoří 6 atomu uhlíku, skupina skupina Ht-Ht a skupina sloučeniny vzorce XXXI popsané nebo skupina -C(0)-M'.
Tabulka I
Sl. R7 w
198 x^~0—^~^-NO2 -N02
199 0 k^NMe -nh2
200 0 -nh2
«······· · » · · · ·
Sl? R? w
201 0 Xkl/\.NHAc N H -nh2
202 0 ύ^,ΝΗ -nh2
203 0 H -nh2
204 0 I ^n^^nh2 H -nh2
205 0 Λν-^^νη2 H -nh2
206 0 x“-,Q*NH2 -nh2
207 Λν2)·>νη2 -nh2
• · · · ···· · · ·«
Sl. R7 w
208 -no2
209 0 -no2
210 0 -nh2
211 0 nh2 jl Z OH -nh2
212 O Λ^ο^η, -nh2
213 0 ^QH -nh2
214 ňh2 -nh2
215 0 úkxOs^-o-^OMe -nh2
• «
S1. R7 W
216 0 x^\ NMe2 ' N \x- Me -nh2
217 -nh2
219 H 0 N nh2 k^
220 H 0 N NH2 NH—
221 H 0 r^NMe N
222 H O ΗΛ^ο^Ν^ΝΜβ; N Me
223 H 0 N
·· · · ·
·. · < · · • · · · · · * « · · · • · } · * • · · ♦ · · • · |··· ····
Sl. R7 w
224 Η 0 N
225 0 0 X Η N
226 0 II Ρ-μ OH -no2
227 0 zToH OH -no2
228 0 zToH OH -nh2
229 o II /PT~O'Na 0* Na -nh2
230 H 0 \ A /0\XX Z\/°x N 0 CH, H 3
231 O Az^0Z'-°> 0 H ’
• · · · • · · · · ····«··· · · * *
Sl. R7 w
237 0 -no2
238 0 H hJ \Tl\'OAc °-^0At AcOH -no2
239 -so3h -no2
240 -so3h -nh2
241 \H © © /\ zNMe3 O 0 -no2
242 \S © © /P\ /X^NMej -nh2
245 0 II ZPxH OH -nh2
Sl. R7 w
246 0 nh2 -nh2
247 0 -nh2
248 x -nh2
249 0 j^CH3 -nh2
250 0 Jk^XCH3 -nh2
251 0 nh2 -nh2
252 0 0 \\ li /-OH nh2 -nh2
253 0 X NH2 OH -nh2
254 -nh2
• ·
Sl. R7 w
255 H -NH-CHO
256 H H i NH,
257 H 0 H 3
258 H 0 -NA>H3 H
259 H 0 H
260 H A H 3
261 0 ''Xch, H 3
262 0 JA-CH3 0 \Á/CH= H
263 0 0 H
264 PO3K2 -nh2
Sl. R7 W
265 PO3Ca -nh2
266 PO3Mg -nh2
267 0 COOtBu -nh2
308 Λ /xjt CH3 CHj -nh2
402 H MdBoc 0
403 H NhBoc 0
404 H fý-Boc 0 NH
405 H NHAc 0
406 H NHAc 0
407 H NHAc O M4
• · • · • «
Sl. R7 W
408 1 H,C—P—OH 3 II 0 -nh2
Tabulka II
Sloučenina A R?
232 H3C h χ Λ H,C 1 0 ch3 0 Λ ^ 0 CHj
233 H 0 Λ -^o ch3
234 0 X H3C 0 ^ H
235 H3C h ,ΛοΑ ch3 A-XX
• · • · · · • ·
• · · · · *
Sloučenina R7 w
243 H—P — II 0 -no2
244 ! Η—P — II o -nh2
400 1 0H^- 0 -no2
401 1 OH^- 0 -nh2
• · · · • ·
Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeniny vzorce:
1003
1006 • · « · • · · · · ♦
kde ve sloučenině 1005, pokud R7 je skupina PO3M, (G) x není atom vodíku; a kde R10 je vybrána z isopropylové skupiny nebo cyklopentylové skupiny; R11 je vybráno ze skupiny NHR7 nebo OR ; a x, R' a G jsou definovány výše.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou syntetizovat za použití běžných postupů. US patent 5,585,397 popisuje syntézu sloučeniny vzorce:
• « (Β)—Ν ' 'χ •CΗ
Η
C-CΗ,
Ν-S0—Ε (Gk
0R'
D' kde A, Β, η, D, D', a Ε jsou definovány výše. Proléčiva obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se mohou snadno syntetizovat ze sloučenin 5,585,397 za použití běžných postupů. Odborníkům pracujícím v této oblasti budou zřejmá běžná syntetická činidla pro převedení hydroxylové skupiny sloučenin z 5,585,397 na požadované funkční skupiny -OR7 podle předkládaného vynálezu, kde R7 je definováno výše. Relativní snadnost, se kterou se mohou syntetizovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu, je zvláštní výhodou při výrobě těchto sloučenin ve velkém měřítku.
Například VX-478, což je sloučenina popsaná v US patentu 5,585,397 se může snadno převést na odpovídající bísfosfátesterový derivát tak, jak je uvedeno níže:
NH,
DCC, H3PO3 pyridin 60°C, 3h
0=P'° ’\_S^NHPO3H2 H OH '
Alternativně, pokud se požaduje monofosfátester VX-478, může se syntetické schéma snadno upravit tím, že se vyjde z 4-nitrofenylového derivátu VX-478, jak je uvedeno dále:
• · • ·
hexamethyldisilazan·
H2, Pd/C
EtOAc, 241 kPa bis(trimethyl)peroxid 120°C, 2h
Příklady specifických sloučenin kromě VX-478, které se mohou převést na proléčiva podle předkládaného vynálezu pomocí podobných postupu (a syntetické postupy převodu těchto meziproduktů na sloučeniny podle předkládaného vynálezu) jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/05639 a WO 96/33184, jejichž obsah je zde uveden jako odkaz.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit pomocí známých postupů. Například disodná sůl monofosfátesteru uvedeného výše se může připravit následujícím způsobem:
Ů? s.
o=p-o
l)3ekv.vod. NaHCO3
2) Mitsubischi CHP-20 kolona s polyarom. prysk 0 až 5 % CHjCN v H2O
3) lyofilizace
Ůí
VU v + /\ /
Na O o Na*
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou modifikovat připojením vhodných funkčních skupin, čímž se dosáhne zlepšení • · · · · · · · · · ·····«·· ·· ·· · · ·· selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé a patří mezi ně úpravy zvyšující biologickou penetraci do daného biologického systému (například krevního, mízního systému, centrálního nervového systému), zvyšující orální biologickou využitelnost, zvyšující rozpustnost, čímž se umožní injekční podávání, upravují metabolismus a upravují rychlost vylučování.
Aniž bychom se se omezovaly na teorii předpokládáme, že se v závislosti na struktuře proléčiva při převodu proléčiva podle předkládaného vynálezu na aktivní činidlo uplatňují dva různé mechanismy. První mechanismus zahrnuje enzymatickou nebo chemickou transformaci proléčiva na aktivní formu. Druhý mechanismus zahrnuje enzymatické nebo chemické štěpení funkční skupiny na proléčivu za vzniku aktivní sloučeniny.
Chemická nebo enzymatická transformace může zahrnovat převod funkční skupiny (tj . skupiny R7) z jednoho heteroatomů v molekule na jiný heteroatom. Tento převod je možné demonstrovat pomocí následujících chemických reakcí:
Štěpící mechanismus je možné demonstrovat pomocí reakce uvedené níže, kdy se proléčivo obsahující fosfátester převede na aktivní formu léčiva odstraněním fosfátové skupiny.
• · • · • ·
Tyto inhibitory proteázy a jejich využitelnost jako inhibitorů aspartylproteázy jsou popsány v US patentu 5,585,397, jehož obsah se zde uvádí jako odkaz.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se vyznačují neočekávaně vysokou rozpustností ve vodě. Tato rozpustnost usnadňuje podávání vyšších dávek proléčiva, což vede ke zvýšení obsahu léčiva na jednotkovou dávkovači formu. Proléčiva podle předkládaného vynálezu se také vyznačují snadným hydrolytickým štěpením za uvolnění aktivního inhibitoru aspartylproteázy in vivo. Vysoká rozpustnost ve vodě a snadný in vivo metabolismus vede k vyšší biologické využitelnosti léčiva. Výsledkem je, že se značně sníží zatíženost pacienta množstvím pilulek.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou použít běžným způsobem při léčení virových onemocnění, jako je HIV a HTLV, která závisí na aspartylproteáze v nezbytných částech jejich životního cyklu. Tyto způsoby léčby, jejich dávkovači hladiny a požadavky může vybrat odborník pracující v této oblasti ze známých metod a postupů. Například se může proléčivo podle předkládaného vynálezu kombinovat s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty při podávání virově nakaženým pacientům farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení závažnosti virové infekce.
Alternativně se proléčivo podle předkládaného vynálezu může použít ve vakcínách a při způsobech ochrany pacientů proti vi• · • · · · rovým onemocněním během delšího časového úseku. Proléčiva se mohou použít v těchto vakcínách buď samotná nebo společně s jinými sloučeninami podle předkládaného vynálezu způsobem, který odpovídá běžnému použití inhibitorů proteázy ve vakcínách. Proléčivo podle předkládaného vynálezu se může například kombinovat s farmaceuticky přijatelnými přísadami způsobem běžně používaným u vakcín a podávat v profylakticky účinném množství, čímž se dosáhne ochrany jednotlivce proti HIV infekci po delší dobu. Jako takové se mohou nové inhibitory proteázy podle předkládaného vynálezu podávat jako činidla pro léčení nebo prevenci HIV infekce u savců.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou podávat zdravým nebo HIV nakaženým pacientům buď jako samostatné činidlo nebo v kombinaci s jinými antivirovými činidly, která zasahují do replikačního cyklu HIV. Pomocí podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu s jinými antivirovými činidly, která zasahují jiné úseky životního cyklu viru, se terapeutický účinek těchto sloučenin zesiluje. Například společně podávané antivirové činidlo může být takové, které zasahuje časnější úseky v životním cyklu viru, jako je vstup do buňky, reverzní transkripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Činidla proti HIV zasahující tyto časnější fáze životního cyklu viru zahrnují didanosin (ddl), alcitabin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), polysulfatované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4), ganiclovir, dideoxycytidin, fosfonoformiát trisodný, eflornithine, ribavirin, acyclovir, interferon alfa a trimenotrexat. Dále se mohou pro zesílení účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu použít další nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, jako je TIBO nebo nevirapin, a také inhibitory nepotahující viry, inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo rev nebo inhibitory virové integrázy.
• · • · β ········ ·· ·· · * ··
Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu využívá synergického účinku při inhibici replikace HIV, protože každá složka kombinace působí na jiném místě replikace HIV. Použití takové kombinace také výhodně snižuje dávkování daného běžného antiretrovirového činidla, což může být vhodné pro požadovaný terapeutický nebo profylaktický efekt v porovnání se situací, kdy se činidlo podává při monoterapii. Tyto kombinace mohou snižovat nebo vyloučit vedlejší účinky běžných terapií pomocí samostatných antiretrovirových činidel, protože nezasahují do antiretrovirové aktivity těchto činidel. Tyto kombinace snižují potenciální odolnost proti terapii jedním činidlem a zároveň snižují jakoukoli související toxicitu. Tyto kombinace mohou také zvyšovat účinnost běžného činidla bez zvýšení související toxicity. Zjistili jsme zejména, že tato proléčiva působí synergicky při prevenci replikace HIV v lidských T buňkách. Výhodné kombinační terapie zahrnují podávání proléčiva podle předkládaného vynálezu s AZT, ddl, ddC nebo d4T.
Alternativně se mohou proléčiva podle předkládaného vynálezu také podávat společně s jinými inhibitory HIV proteázy, jako je Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) a A-80,987 (Abbott), čímž se zvýší účinek léčby nebo profylaxe proti různým virovým mutantům nebo členům jiných HIV kvazi druhů.
Výhodné je podávání proléčiva podle předkládaného vynálezu jako samostatného činidla nebo v kombinaci s inhibitorem retrovirové reverzní transkriptázy, jako jsou deriváty AZT nebo jiných inhibitorů HIV aspartylproteázy. Předpokládáme, že se společné podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a inhibitorů retrovirové reverzní transkriptázy nebo inhibitorů HIV aspartylproteázy může projevit značným synergickým účinkem, čímž ···· · · · · · · · • · · ···· · ·· · • · ·· · · · · · · · · • · ···· · · · ·
.......* ** *’ ’’ ’* dojde k prevenci, značnému snížení nebo úplné eliminaci virové nakazíivosti a s ní spojených symptomů.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat v kombinaci s imunomodulátory (jako je například bropirimin, antihumánní alfa interferonová protilátka, IL-2, GM-CSF, methionin enkephalin, interferon alfa, diethyldithiokarbamát, nádorový nekrózní faktor, naltrexon a rEPO); a antibiotiky (jako je například pentamidin isethiorate) , čímž se dosáhne prevence nebo léčení infekce a onemocnění spojených s HIV infekcí, jako je AIDS a ARC.
Když se proléčiva podle předkládaného vynálezu podávají při kombinační terapii s jinými činidly, mohou se pacientovi podávat postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle předkládaného vynálezu tvořit kombinaci proléčiva podle předkládaného vynálezu a dalšího terapeutického nebo profylaktického činidla.
Ačkoli se předkládaný vynález soustřeďuje na použití proléčiva podle vynálezu pro prevenci a léčení HIV infekce, sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít jako inhibiční činidla pro další viry, které závisí v povinných fázích jejich životního cyklu na podobných aspartylproteázách. Mezi tyto viry patří onemocnění podobná AIDS způsobená retroviry, jako je opičí imunodeficitní virus, HTLV-I a
HTLV-II, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Dále se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít pro inhibici jiných aspartylproteáz a zejména jiných lidských aspartylproteáz, včetně renin a aspartylproteáz, které zpracovávají prekurzory endothelinu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolné ze sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných ·* ·· ·· ·· • ••4 · · · ···· · · · · · · · · · ·
4 4444 4 · · 4 44·· ···· ·· ·· ·· ·* solí, s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo vehikulem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula, které lze použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu patří, aniž by však šlo o omezující výčet, iontoměniče, alumina, aluminiumstearát, lecithin, sérové proteiny, jako je albumin lidského séra, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, směsi částečných glyceridu nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, magnesiumtrisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulosy, polyethylenglykol, natriumkarboxymethylcelulosa, polyakryláty, vosky, polyethylenpolyoxypropylenové blokové polymery, polyethylenglykol a lanolin.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprayem, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání nebo injekční podávání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo vehikula. Termín „parenterální, jak je používán podle vynálezu, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intrathekální, intralezionální a intrakraniální injekce nebo infuze.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injektovatelného přípravku, například ve formě sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze. Tuto suspenzi lze formulovat podle postupů známých v oboru za použití vhodných dispergátorů nebo smáčedel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilním injektovatelným přípravkem • · • · « « · · ·♦»» «··· ·· *· ·· ·· může být rovněž sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel lze použít libovolný nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mono- a diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných prostředků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako v přírodě se vyskytující farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem jako ředidlo nebo dispergátor, popsaný v Pharmacopoeia Helvetica nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být orálně podávány v libovolné orálně přijatelné dávkovači formě, včetně, aniž by však šlo o omezující výčet, tobolek, tablet a vodných suspenzí a roztoků. V případě tablet pro orální použiti patří mezi běžně používané nosiče laktosa a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají rovněž lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě tobolek patří mezi vhodná ředidla laktosa a sušený kukuřičný škrob. Pokud se orálně podávají vodné suspenze, kombinuje se účinná látka s emulgátory a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, lze přidávat některá sladidla nebo/a chutové přísady nebo/a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě čípku pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodným nedráždivým φφ «· »· φφ ·· ·· • · φ φ φ · · » φ · φ • · φ φφφφ φ * · φ *> Φ · · · « φ φ · φφ φ • · φ · φ · φ φ « <
φφφφ ΦΦφφ φφ ΦΦ »· ΦΦ vehikulem, které je pevné při teplotě místnosti, ale kapalné při teplotě rekta a tudíž v rektu taje, čímž se uvolní účinné složky. Mezi takové materiály patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Místní podání farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodné pokud požadované ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány snadno dostupné místním podáním. Pro místní podání na kůži by měl být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná mast obsahující účinné složky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, vazelínový olej, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylenové sloučeniny, emulgační vosk a voda. Alternativně lze farmaceutický prostředek formulovat jako vhodný lotion nebo krém obsahující účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol,
2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž místně aplikovat na spodní část intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve vhodném klystýru. Vynález rovněž zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat nasálním aerosolem nebo inhalací. Takovéto prostředky se připraví pomocí způsobů dobře známých v oboru vytváření farmaceutických prostředků a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících absorpci pro zvýšení
00 00 0« ·· ·· «••0 0 0* · · 0 0 e 0 0 « · «0 « * 0
Λ 0 0 0 * fc 0 0 0 ¢0 0
9 000« 9000
0000 0000 00 «0 *· ·· biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíku nebo/a jiných solubilizačních nebo dispergačních činidel známých v oboru.
Při léčení a prevenci virových infekcí, včetně HIV infekce, jsou vhodné dávky 0,01 az 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 0,5 az 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den aktivní složky. Typicky se farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu podávají 1 až 5krát denně nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podávání se může použít při chronické nebo akutní terapii. Množství účinné složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku jednotlivé dávkovači formy se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním použitém způsobu podávání. Typicky přípravek obsahuje 5 až 95 % hmotnostních aktivní složky. S výhodou takový prostředek obsahuje 20 až 80 % hmotnostních aktivní složky.
Po zlepšení pacientova stavu lze v případě potřeby podávat udržovací dávku sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle s předkládaného vynálezu. Následně lze dávku nebo frekvenci podávání nebo oboje snížit, a to jako funkci symptomů, na úroveň, při které dochází k trvání zlepšení stavu, nebo když byly symptomy omezeny na požadovanou úroveň, lze léčení ukončit. Pacienti ale mohou dluhodobě vyžadovat občasné léčení (při opětovném výskytu příznaku choroby).
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, ze mohou být žádoucí i nižší nebo vyšší dávky, než jsou uvedené výše. Specifické dávkování a léčba u každého jednotlivého pacienta závisí na různých faktorech včetné aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, frekvenci vyměšování, kombinaci léků, závažnosti a průběhu infekce a pacientových dispozicích k chorobě a úsudku ošetřujícího lékaře.
• · • ·
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace a v žádném ohledu je nelze považovat za omezení rozsahu předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Za účelem lepšího porozumění vynálezu jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a žádným způsobem neomezují rámec vynálezu.
Příklad 1
Obecné podmínky:
(A) Analytická HPLC 0-100 % B/30 min; 1,5 ml/min; A = 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě, B = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu. Detekce při 254 a 220 nm, C18 reverzní fáze Vydac, tO - 2,4 min.
(B) 1/3 objemově ethylacetát/hexan (C) 1/2 objemově ethylacetát/hexan (D) Analytická HPLC 0-100 % B/10 min; 1,5 ml/min, A = 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě, B = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu. Detekce při 254 a 220 nm, C18 reverzní fáze Vydac, tO = 2,4 min.
197
198 • · • · • · • · • · · · • · ···· ····
Směs 2,0 g (3,7 mmol) látky 197 a 3,0 g (16 mmol) di-p-nitrofenylkarbonátu v 10 ml dimethylformamidu se reaguje při 25 °C se 4 ml (4 mmol) P4-fosfazenové báze (Fluka, 1M roztok v hexanu) . Směs se míchá 6 h při 25 °C, dokud veškerý výchozí alkohol nezreaguje. Reakční směs se roztřepe mezi ethylacetát a IN chlorovodíkovou kyselinu. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Titrace dichlormethanem poskytne požadovaný směsný karbonát (1,2 g výtěžek 1 a 0,6 g výtěžek 2) jako jemný prášek. Celkový výtěžek: 69 %. Rf = 0,13 (1/3 ethylacetát/hexan, podmínky Β) , Rf = 0,40 (1/2 ethylacetát/hexan, podmínky C) , tHPLC= 23,83 min (A), hmotnostní spektrum (ES+) 701 (M+l).
Ή-NMR (deuterochloroform): 0,82 (6H,dd), 1,9 (2H,m), 2,15 (lH,m), 2,8 (lH,m), 3,0 (4H,m), 3,5 (2H,m), 3,6 (lH,m), 3,8 (4H,m), 4,3 (1H,ŠS), 4,8 (lH,m), 5,17 (2H,m), 7,7 (7H,m),
7,35 (2H,d), 8,35 (4H,m).
•;C (deuterochloroform): 155,2 152,2, 149,9, 145,6, 135,9, +129,0, +128,8, +128,5, +127,2, +125,4, +124,4, +121,8, +78,1, +75,8, -73,1, -66,9, -56,5, +52,7, -48,2, -35,9,
-35,9, 32,6, -+26,4, +19,9, +19,8.
Příklad 2
198
199
K 0,20 g (0,286 mmol) látky 198 rozpuštěné ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,11 g (1,14 mmol) 1-methylpiperidinu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti („rt) . Rozpouštědla se ···· · ··· pak odpaří a pevný zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Těkavé podíly se odstraní a ke zbytku se během 30 minut při teplotě místnosti přidá směs 1:1 trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu za účelem odstranění Boc chránící skupiny. Produkt se rozpustí v 0,25 ml trifluoroctové kyseliny a 1,5 ml retrahydrofuranu. Požadovaný produkt se získá hydrogenolýzou p dobu 10 hodin v přítomnosti 30 mg 10% Pd/C. Konečné čištění se provede na preparativní reverzní fázi C18 za použití podmínek popsaných v příkladu 1, ale průtok je 18 ml/min.
C,H,N: vypočteno: 49,27, 5,57, 8,25 nalezeno 49,15, 5,76, 8,29 C^H^O.Sj' 1,9CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 632 (M+l) 1 pik na 4,71 min
Analytická HPLC(A) t = N/A min
Ή NMR:0,71 ( 2 Η , m) ,
3,42 (3H,m) (3H,d), 0,74 2,74 (lH,m), (3H,d), 1,80 2,82 (3H,s), (2H,m), 2,03 2 , 92 (2H,m) , (1H, m) , 2,63 3,20 (4H,m) ,
3,62 (2H, m) , 3,75 (1H, m) , 4,05 (3H,m), 4,97 )2H,m), 6,2 (lH,šs), 6,60 (2H,m), 7,22 (5H,m), 7,40 (3H,m),
-;c
NMR
138.8, 72,9,
25.8, (perdeuterodimethylsulfoxid) : 156,4, 154,0, 153,8,
129,6, 129,5, 128,3, 126,5, 123,7, 112,7, 74,8,
66,7, 58,2, 54,0, 53,1, 49,3, 42,3, 40,8, 36,0, 33,3, 20,4, 20,3
Příklad 3
198
200 • ·
Syntéza sloučeniny 200 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije N,N-dimethylaminoethanol.
Ή NMR (aceton-d6) : 0,82 (6H,dd), 1,83 (2H,m), 2,07 (lH,m),
2,64 (2H,m), 2,82 (6H,s), 2,90 (2H,m), 3,19 (lH,m), 3,38 (4H,m), 3,63 (2H,m), 3,76 (lH,m), 4,17 (2YH,m), 4,40 (lH,m), 4,56 (lH,m), 4,96 (lH,m), 5,06 (lH,m), 6,06 (lH,d),
6,68 (2H,d), 7,23 (5H,m), 7,47 (2H,d).
'-'C NMR (aceton d6) : 20,2, 20,3, 27,5, 33,4, 35,6, 43,8, 50,1, 54,2, 56,4, 58,5, 63,1, 67,4, 73,6, 76,2, 79,9, 114,2,
118,3, 127,4, 129,2, 130,1, 130,3, 139,3, 153,4, 157,0.
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) : 1 pík, 621 (MH+).
Příklad 4
O,N •“u
A
AcHN H
O NH o NH ‘O
198
201
Syntéza sloučeniny 201 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije N-acetylethylendiamin.
C,H,N: vypočteno: 49,66, 5,64, 8,83, nalezeno 49,76, 5,98, 8,93 C3OH43N5OBS/1,4CF3COOH.
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+)
634 (M+l) 1 pík na 5,08 min. Analytická HPLC(A) t = 15,92 min.
···· ···· (3H,s) , 1, 94 (2H,m) , , 3,07 (3H, m) , 3,29 (lH,m), 3,82 (lH,m),
Ή NMR: d, acetonitril: 0,88 (6H,dd), 1,92
2,17 (lH,m), 2,72 (2H,m), 2,96 (2H,m) (lH,m), 3,42 (3H,m), 3,69 (lH,m), 3,77
4,133 (lH,m), 4,40 (lH,šs), 5,05 (2H,m), 5,80 (lH,m), 6,10 (lH,d), 6,78 (2H,d), 6,83 (lH,šs), 7,28 (5H,m), 7,58 (2H,d) .
NMR (d3 acetonitril): 157,1, 157,0, 153,2, 139,6,+130,3, +130,2, +129,2, +127,2, +126,2, +114,2, +76,0, +75,4,73,6, -67,4, -58,2, +54,9, -50,2, -41,6, -39,8, -35,9,33,4, +27,3, +23,1, +20,4, +20,2.
Příklad 5
Syntéza sloučeniny 202 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije mono-N-Boc-piperazin.
C,H,N: vypočteno: 48,28, 5,68, 8,41 nalezeno 48,28, 5,36, 8,28 CjOH^O-A x 2 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 618 (M+l) 1 pík na 4,36 min.
Analytická HPLC(A) t = 14,84 min.
Ή NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,72 (3H,d), 0,77 (3H,d),
1,78 (2H,m), 2,09 (lH,m), 2,64 (2H,m), 2,73 (lH,m), 2,80 (lH,m), 3,08 (4H,m), 3,32 (2H,m), 3,41 (lH,m), 3,50 (4H,m),
3,54 (lH,m), 3,63 (lH,m), 3,70 (lH,m), 3,98 (lH,m), 4,89
(1H,m) , 4,97 (1H,m), 6,61 (2H,d), 7,23 (5H,m ), 7,42 (3H,m),
8,88 i (2H, šs) .
NMR: (perdeuterodimethylsulfoxid) : 155,7, 153,6, 153,0,
138,4, +129,1, +129,0, +128,1, +126,1, 123,2, +112,7,
+75,2, +74,4, -72,5, -66,2, -56, 9, +53,1, -48,8, -42,5,
-40,8, -35,0, -32,2, +26,2, +20,0, +19,8.
198
203
Syntéza sloučeniny 203 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije mono-N-Boc-ethylendiamin.
C,H,N: vypočteno: 46,89, 5,29, 8,54 nalezeno 46,50, 5,51, 8,54 C:8H41N5O·^, x 2 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 592 (M+l) 1 pík na 4,32 min.
Analytická HPLC(A) t = 14,69 min.
Ή NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,77 (6H,d), 1,82 (2H,m),
2 , 06 (lH,m), 2,57 (2H,m) , 2,82 (4H,m) , , 2,97 (lH,m) ', 3,30
(5H,m) , 3,55 (lH,m), 3,65 (lH,m), 3 , 70 (lH,m), 3 , 95 (lH,m),
4, 88 (lH,m) , (3H,m), 7,78 4 , 95 (3H,šs) (lH,m) , 6,62 (2H,d) , , 7,20 (6H,m) l, 7,39
;:C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 155,9, 152,9, 138,5,
129,2, 128,9, 128,1, 126,1, 122,9, 112,7, 74,7, 74,5, 72,6,
66,2, 57,2, 53,2, 49,4, 38,8, 37,94, 35,1, 32,1, 26,3,
20,0, 19,8.
Syntéza sloučeniny 204 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v přikladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použij e mono-1,3-diamino-3-N-Boc-propan.
C,H,N: vypočteno: 49,07, 5,64, 8,89 nalezeno 48,95, 6,00, 8,92 C29H43N5O7S1 x 1,6 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografii) (ES+) 605 (M+1) 1 pík na 4,27 min.
Analytická HPLC(A) t = 14,72 min.
Ή NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,78 (6H,dd), 1,64 (2H,m),
1,83 (2H,m), 2,03 (lH,m), 2,57 (lH,m), 2,78 (4H,m), 2,94 (lH,m), 3,03 (2H,m), 3,32 (2H,m), 3,58 (lH,m), 3,63 (lH,m),
3,73 (lH,m), 3,87 (lH,m), 4,84 (lH,m), 4,92 (lH,m), 6,61 (2H,d), 7,22 (6H,m), 7,36 (lH,d), 7,28 (2H,d), 7,76 (3H,ns) .
;C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 155,8, 155,7, 138,5, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, 122,9, +112,7, +74,6, +74,3, -72,7, -66,2, -57,2, +53,6, -49,5, -37,4, -36,7,
-35,5, -32,1, -27,6, +26,2, +20,0, +19,8.
• * ···« · · ··
Příklad 8
Syntéza sloučeniny 205 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použij e 1,4-diamino-4-N-Boc-butan.
C,H,N: vypočteno: 48,17, 5,59, 8,26 nalezeno 48,02, 5,96, 8,24 C30H45N5O7S;'2 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografíí) (ES+) 620 (M+l) 1 pík na 4,36 min.
Analytická HPLC(A) t = 14,93 min.
Ή NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,77 (6H,dd), 1,43 (4H,m),
1,82 (2H,m), 2,03 (lH,m), 2,77 (4H,m), 2,95 (3H,m), 3,31 (2H,m), 3,56 (lH,m), 3,63 (lH,m), 3,70 (lH,škv), 3,82 (lH,m), 4,85 (lH,m), 4,92 (lH,m), 6,62 (2H,d), 7,2 (7H,m),
7,38 (2H,d), 7,72 (3H,šs).
:C NMR: 155,7, 152,9, +138,6, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, +123,0, +112,7, +74,4, +74,3. -72,7, -66,2,- 57,2. +53.7,
-49,7, -38,6, -38,5, -35, +20,1, +19,9.
Příklad 9
-32,1, -26,3, +26,2, -24,4,
198
206 • ·
Syntéza sloučeniny 206 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije (3R)-(+)-3-Boc-aminopyrrolidin.
C,H,N: vypočteno: 48,28, 5,36, 8,28 nalezeno 47,89, 5,53, 8,57 C30H43N5O7S1 x 2 CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 618 (M+l) 1 pík na 4,32 min. Analytická HPLC(A) t = 14,31 min.
Ή a ;3C NMR: komplexní a překrývající se směsi rotomerú.
Příklad 10
Syntéza sloučeniny 207 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije (3S)-(-)- 3-Boc-aminopyrrolidin.
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES + ) 618 (M+l) 1 pík na 4,19 min. Analytická HPLC (A) t = 14,75 min.
:H a 13C NMR: komplexní a překrývající se směsi rotomerú.
• * • · • · • · • · · ·
Příklad 11
198
Syntéza sloučeniny 308 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije N-trifenylmethyl-N,N'-dimethylethandiamin.
'H-NMR: 0,76 (6H,dd), 1,65 (2H,m), 1,95 (lH,m), 2,07 (lH,m), 2,7 (2H,m), 2,75 (3H,s), 2,95 (3H,m), 3,45 (2H,m), 3,7 (4H,m), 4,2 (2H,šm), 5,05 (2H,šd), 6,62 (2H,d), 7,2 (5H,m),
7,5 (2H,d).
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 620 (MH+).
Příklad 12
Obecné postupy
Acylace:
K 200 mg (0,37 mmol) látky 197 rozpuštěné v 5 ml CH2C12 se přidá 183 mg N-CBz-L-benzyltyrosinu (0,41 mmol) a pak 231 mg » · · · · · · • · · · a pak 2 9 mg (0,2 3 mmol) se míchá oři teplotě (1,12 mmol) dycyklohexylkarbodiimidu dimethylaminopyridinu. Reakční směs místnosti 24 hodin. Vzniklá sraženina se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Finální produkt se čistí na preparativní reverzní fázi C18 s kolonou HPLC C18 Waters Delta Prep 3000: YMC-Pack ODS AA 12S05-2520WT 250x20 mm I.D. S-5 mm, 120 A, 0-100 % B během 1/2 h, průtok = 18 ml/min, detekce při 220 nm, B = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu, A =
0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě. Analytická kolona:
YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250 x 4,6 mm, I.D. S-5 mm, 120 A, 0-100 % B při průtoku 1,5 ml/min. během 1/2 h, detekce při 220 nm, B = 0,1% trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu, A = 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě.
Vodná fáze se lyofilizuje za získání 59 mg, (16,3 %) GW431896X, (U11484 - 72 -10) tHPLC= 11,71 min., molekulová hmotnost = 966,04, hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) MH+967.
Redukce nitroskupiny:
209 210
Suspenze sloučeniny 209 (170 mg) a 10 mg 10% Pd/C v 95% ethanolu se probublává vodíkem v scintilační ampuli opatřené šeptem a míchadlem. Průběžná hydrogenolýza přes noc pod vodíkovým balónem vede k úplné konverzi. Ze surové směsi se odfiltruje katalyzátor a čistí se na RP C18 HPLC (Prep Nova-Pack C186 μιη, 60 A, gradient 0-100 % B během 30 min. Požadovaný • · go ·······» ·· ·· produkt se oddělí a lyofilizuje za získání bílých chuchvalců pevné látky (50 mg, 30,8 %).
Příklad 13
Sloučenina 211 se získá acylací a redukcí popsanou v příkladu 12 .
ES + 669,2 (M+l), tHPLC= 8,06 min (D) , :C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 168,9, 156,9, 155,7,
153,1, 138,1, 130,5, 129,2, 129,1, 128,1, 126,2, 124,7,
122,5, 112,8, 76,2, 74,5, 72,5, 66,1, 58,0, 53,6, 52,6,
49,2, 33,6, 32,1, 26,6, 25,3, 20,0.
t,?.__= 11,71 min (D) , ES + 967 (M+l).
Příklad 14
Látka 212 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
tH?._c= 9,45 min (D) , ES+ 592,2 (M+l).
• · • · · · • · • ·
171,5, 155,8, 148,9,
1 tr 9 TZ ? Tl R 17 Ί ;C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid)
137.8, 129,5, 129,3, 128,5, 126,7,
68,3, 67,0, 58,7, 57,1, 53,3, 49,2, 35,4, 32,4, 26,7, 20,1,
19.8.
:H (deuterochloroform, 399,42 KHz): 8,33 (2H, d, J=8,8), 7,95
(2H, d, J =8,8), 7,23 (5H, m) 5,22 (m, 2H) , 5,08 (m, 1H) ,
4 , 08 (m, 1H) , 3, 80-3,45 (7H, m) , 3,41 (3H, s), 2 , 98 (m,
3H) , 2,66 (m, 1H) , 2,57 (m , 2H) 2,10 (s, 1H) , 1, 93 (2H, m) ,
0,82 (3H, d) , 0,78 (3H, d)
ES + 622 (M+l), 644 (M+Na) tH?LC =10,29 min (D) .
•'C NMR (deuterochloroform): 171,3, 155,5, 149,9, 145,6, 136,9,
129.2, 128,6, 128,5, 126,8, 124,4, 76,7, 75,3, 73,2, 72,9,
68.2, 66,9, 58,7, 55,9, 53,1, 48,3, 35,3, 32,7, 26,3, 19,9,
19,8.
Příklad 15
Látka 213 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
t,?._~ = 9,21 min (D) ; ES+ 622 (M+l).
_'C NMR (deuterochloroform): 170,54, 156,2, 148,6, 136,8,
129,4, 129,2, 128,6, 126,6, 115,7, 76,7, 74,6, 73,2, 71,8,
70,6, 68,2, 66,9, 58,9, 57,3, 53,8, 49,4, 36,2, 33,1, 26,8,
19,8, 19,5.
• · • · · · · · · ·
Intermediát: t:_:PLC = 10,05 min (D) ; ES + = 652 (M+H) 674 (M+Na) .
·· ·· » · · ’ » · * 1
Příklad 16
Látka 214
ES + 634,4 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
(M+l) ; tHPLC = 7,17 min (D) .
_;C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 169,3, 155,8, 153,1,
138.0, 129.1. 129.0. 128.1. 126,3, 122,6, 112,8, 94,3,
75,6, 74,6, 72,4, 66,1,
32,2, 29,1, 26,6, 21,4,
Příklad 17
57,8, 52,7, 52,0, 49,3, 38,4, 34,7, 20,1, 20,0.
197
215
Látka 215 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
t._;p._; = 9,12 min (D)
Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) všechny signály široké:
7,38 (3H, šm), 7,20 (5H, šm), 6,62 (2H, šm), 5,15 (1H, šm) ,
4,92 (1H, šm) , 4,00 (3H, m) , 3,7-3,0 (16H, m) , 2,78 (2H,
m), 2,57 (3H, m), 2,04 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,77 (6H, m)
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 170,6, 156,3, 153, 7,
139,1, , 129,8, 128,4, 126,7, 123,7, 113,3, 79,8, 79,2, 77, 3 ,
76,1, 38,7, 75,4, 75,2, 73,0, 71,9, 52,3, 25,8, 22,6. 51,8, 48,2, 46,7, • 39, 9,
Meziprodukt: tHPLC = 10,18 min (D) ; ES+ 696,3 (M+l) .
Látka 216 se získá postupem popsaným v příkladu \H-NMR: 0,97 (6H,t), 1,95 (2H,m), 2,20 (lH,m), 2,9 (2H,m), 2,96 (6H,s), 3,00 (3H,s), 3,38 (lH,m), 3,42 (3H,m), 3,36 (lH,m),
3,6 (2H,m), 3,7 (6H,m), 3,98 (2H,m) 4,2 (2H,dd), 5,1 (1H,ŠS), 5,4 (lH,m), 6,8 (2H,d), 7,4 (5H,m), 7,6 (2H,d).
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) : 1 pík, 692 (MH+).
Příklad 19
Látka 217 se získá postupem popsaným v příkladu 12.
197
64 • · ··· » ··*< • · · · · ·· *· • ·
1H-NMR ( ^deuterochloroform) : 0,78 (6H, dd) , 1,9 (2H, m), 2,1
(1H, m) , 2,3 (3H, s) , 2,9 (2H, m) , 2,9 (2H, m) , 3,15 (1H,
m) , 3,35 (1H, m) 3,5 (1H, m) , 3,75 (4H, m) , 4,06 (2H, s) ,
4,15 (2H, m) , 4,9 (1H, dd) , 5 /05 (1H, šs) , 5,2 (1H, šs) ,
6,63 (2H, d) , 7,2 (5H,m), 7,55 (2H,d), 8,0 (2H,m).
ESMSP: 676 (MH+).
Příklad 20
Obecný postup pro
N-acylované sloučeniny
218
219
Směs 0,5 g (1 mmol) (3S)-tetrahydro-3-furfuryl-N-((1S,2R)-1benzyl-2-hydroxy-3 -(N-isobutyl-4-aminobenzensulfonamido)propyl)karbamátu, 0,4 g (1,5 mmol) Boc-(S)-3-pyridylalaninu,
0,29 g (1,5 mmol) EDCI a 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu v 10 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při 25 ° po dobu 12 hodin.
Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a IN chlorovodíkovou kyselinu. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na 5cm vrstvě silikagelu (1:1 ethylacetát:hexan) za získání požadovaného N-acylovaného materiálu. Po odstranění chránících skupin 50 ml trifluoroctové kyseliny a následném odpaření zbytku s methanolem se získá požadované proléčivo ve formě bílé pěny (0,2 g, 26 %) .
• · · · · · v ·· ·· · * ·· , 2,25 (lH,m),
4,75 (lH,m), (5H,m) , 7,75
9,15 (1H,S).
Ή-NMR (acetonitril-d,) : 0,95 (6H,dd), 2,0 (2H,m)
2,8-3,1 (5H,m), 3,6-4,0 (7H,m), 4,25 (lH,m),
5,18 (lH,m), 5,45 (lH,m), 7,0 (2H,d), 7,4 (2H,d), 8,2 (lH,m), 8,8 (lH,d), 8,85 (lH,d), hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 654 (MH+).
Příklad 21
218 220
Látka 220 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.
Ή-NMR (aceton-d6/methanol-d4) : 0,95 (6H,t), 2,0 (2H,m), 2,2 (lH,m), 2,90 (lH,dd), 2,95 (2H,d), 3,12 (!H,dd), 3,4 (2H,m), 6 (lH,d), 3,8 (5H,m), 4,4 (2H,šm), 6,82 (2H,d),
7,20 (lH,s), 7,4 (5H,m), 7,65 (2H,d), 8,0 (lH,s).
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) : 1 pík, 643 (MH+).
Příklad 22
221
Látka 221 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.
• 4
4 4
4 • 4444444 · * · *
0,76 (6H,t) , 1,80 (2H,m) , (3H,s) , 3,2 (5H,m) , 3,58 , 5,16 (lH,šs), 6,7 (2H,d), ‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):
2, 10 (lH,m) , 3,7 (4H,m) , 3,75 (2H,s), 3,7 (4H,m), 4,97 (lH,šm)
7,22 (5H,m), 7,45 (2H,d).
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 646 (MH+).
Příklad 2 3 ,nm*j
218 222
Látka 222 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.
Ή NMR (acetonitril d3) : 1,0 (6H,t), 2,0 (2H,m), 2,2 (lH,m),
3,00 (6H,s), 3,02 (3H,s), 3,1 (4H,m), 3,5 (3H,m), 3,8 (8H,m), 4,4 (2H,s), 5,15 (lH,šs), 7,4 (5H,m), 7,97 (2H, d),
8,04 (2H,d).
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) : 1 pík, 692 (MH+).
Příklad 24
Látka 223 se získá postupem popsaným v příkladu 20.
• · • · · · • · · • · · · · ·······» · ·
-.,--= 9,22 min (D) ; ES+ 622 (M+l)
NMR perdeuterodimethylsulfoxid: 0,76 (15H,m), 2,03 (lH,m), 2,58 (2H,M), (lH,m), 3,28 (3H,s), 3,3-3,5 (12H,m), (lH,m), 4,94 (lH,m), 5,14 (lH,m), 6,61 (6H,dd), 1,0-1,8
2,79 (2H,m), 3,11
3,94 (lH,m) , 4,08 (2H,d), 7,22 (5H,m),
7,40 (3H,m).
:C (perdeuterodimethylsulfoxid) 169,7, 165,9, 152,9, 138,4,
129.2, 129,1, 128,1, 126,2, 123,1, 112,8, 74,4, 74,1, 72,5,
71.2, 69,8, 66,1, 58,1, 57,1, 52,9, 47,5, 33,4, 33,2, 26,3,
24,5, 18,9, 18,8.
Příklad 25
OMi
218 224 □átka 222j se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20
Příklad 26
O,N-diacylovaná proléčiva
Obecný postup pro N,O-diacylované sloučeniny je stejný jako postup popsaný v příkladu 20 výše, ale použije se pětinásobný přebytek činidel v poměru k výchozí látce.
218
225 t,?LC= 9,26 min (D) ; ES+ 738 (M+1) 760 (M+Na).
•;C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 170,2, 169,8, 156,4,
143,4, 138,8, 129,5, 128,8, 128,5, 126,8, 119,7, 74,9,
74,2, 73,7, 71,6, 70,7, 70,3, 68,0, 67,2, 59,3, 57,6, 53,8, 49,6, 35,7, 33,8, 27,1, 20,4.
Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 10,1 (1H, s), 7,84 (d, 2H,
J=8,5), 7, 76 (d, J= 8,7, 2H), 7,40 (1H, d, J=9,2) , 7,22 (m,
5H) , 5,14 (1H, m) , 4,95 (1H, m), 4,1 (m, 8H), 3,7-3,3 (m,
13H) , 3,28 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) , 2,86 (m, 2H) , 2,73 (m,
1H) , 2,59 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 1, 83 (m, 2H) , 0,78 (m,
6H) .
Příklad 27
Ke směsi 2,93 g látky 197 (5,47 mmol) a 987 mg kyseliny fosforečné (Aldrich, 2,2 ekvivalentu, 12,03 mmol) ve 20 ml pyridinu se přidá 2,37 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (Aldrich, 2,1 ekvivalentu, 11,49 mmol) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny v atmosféře dusíku na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí působení 200 ml 0, IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se okyselí na pH 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené orgnické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu za získání 3,15 g (96 %) požadovaného produktu 226, který se přímo použije • · • · « * v další reakci. HPLC: Rt
8,91 min (96 %), hmotnostní spektrum »······ €♦ ·« (AP+) 600,5 (M+l).
Příklad 28
Suspenze 5,47 mmol látky 226 v 18 ml hexamethyldisi lazanu se míchá při 120 °C, dokud není homogenní. Pak se přidá 2,71 ml bis(trimethylsilyl)peroxidu (Gelest, lne., 2,3 ekvivalentu, 12,58 mmol, 2,24 g) . Po 1 hodině se směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se míchá se 100 ml methanolu, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se míchá se 100 ml 0, IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak se okyselí na pH 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přidá se nasycený roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu za získání 2,98 g (88 %) požadovaného produktu 227, který se přímo použije v další reakci. HPLC: Rt = 9,28 min (90 %), hmotnostní spektrum (AP+) 616,5 (M+l).
Alternativně lze látku 227 syntetizovat přímo z látky 197. Při tomto postupu se látka 197 rozpustí v pyridinu (300 ml) . Vzniklý roztok se zahustí ve vakuu na 150 ml při teplotě 50-55 °C. Roztok se pak v atmosféře dusíku ochladí na 5 °C a během 2 minut se přidá 6,5 ml f osf orylchloridu (1,24 ekvivalentu). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se míchá * · • · • · ···· · ··1 při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Roztok se pak ochladí na 5 °C a během 30 minut se přidá 300 ml vody.
* · · · • · » · · · ·
I · · « « ♦ ·<
Výsledná směs se dvakrát extrahuje 150 ml 4-methylpentan-2-onu (MIBK). Spojené extrakty se dvakrát promyji 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se zpětně promyj i 60 ml MIBK a pak se spojené MIBK roztoky podrobí působení 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Tato dvoufázová směs se intenzívně míchá a zahřívá na 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na 20 °C, fáze se oddělí a MIBK roztok se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt 227 se izoluje vysušením roztoku síranem hořečnatým, filtrací sušidla a zahuštěním ve vakuu při 40 °C za získání 31 g požadované látky ve formě světle žluté pěny (90% výtěžek).
Příklad 29
Roztok 2,98 g látky 227 (4,84 mmol) v 50 ml ethylacetátu se podrobí působeni 300 mg 10% palladia na uhlí (Aldrich) a pod tlakem 240 kPa (35 psi) vodíku se upevní na 15 hodin na Parr třepačku. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 2,66 g (94 %) požadovaného produktu 228. HPLC: Rt = 7,23 min (92 %), hmotnostní spektrum (ES+)
586,3 (M+l).
• · • a · ·
Příklad 30
228
229
2,66 g látky 228 (4,54 mmol) se podrobí působení 10 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (Baker, 3,0 ekvivalenty, 13,63 mmol, 1,14 g) a nanese se na kolonu pryskyřice (Mitsubishi Kasei Corp., MCI-gel, CHP-20). Kolona se promývá destilovanou vodou, dokud není eluent neutrální, a pak se produkt vymyje 1% acetonitrilem ve vodě. Čisté frakce se spojí a iyofilizuji za získáni 918 mg čisté bis-sodné soli 229.
Alternativně se 7 g látky 228 při zahřívání rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje 100 ml vodného 250 mM roztoku triethylammoniumbikarbonátu (TEABC). Vodné excrakty se spojí a zředí vodou na objem 1500 ml. Tento roztok se aplikuje na 300 ml DEAE-52 kolonu (Whatman), která je uvedena do rovnováhy 50mM roztokem TEABC. Kolona se promyje 8 litry 50mM roztoku TEABC a TEA sůl se vymyje 2 litry 250mM roztoku TEABC. Roztok se odpaří ve vakuu na objem 100 ml a pak se lyofilizuje za získání TEA soli (1,5 TEA ekvivalentu). 5,8 g TEA soli se rozpustí ve 200 ml vody a přidá se 300 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se třikrát extrahuje 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým a pak odpaří ve vakuu za získání 4 g volné kyseliny. Dva gramy volné kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonitrilu a přidá se roztok 573 mg hydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml vody. Směs se lyofilizuje za získání 2,1 g bis-sodné soli (sloučenina 229).
Příklad 31 cA Ν-'ψ'γ
H OH
230
218 °gr \ n I . . Λ
231
0,53 g (3,0 mmol) 2 -[2 -(2-methoxyethoxy)ethoxy]octové kyseliny se přidá k míchanému roztoku 1,2 g (3,15 mmol) HATU, 0,2 g (1,47 mmol) HOAt, 0,4 g (4,0 mmol) NMM v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se k roztoku najednou přidá 0,5 g (1 mmol) (3S)-tetrahydro-3-furfuryl-N-((IS,2R)-1-benzyl-2 -hydroxy3 -(N-isobutyl-4-aminobenzensulfonamido)-propyl)karbamátu. Směs se 1 hodinu míchá při 20 °C a pak dalších 12 hodin při teplotě 50 °C. Směs se pak ochladí na 20 °C, přidá se 50 ml etheru a roztok se třikrát promyje vodou. Vodná fáze se promyje etherem a pak se spojené organické fáze vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 102 mg požadované mono-(N)-acylované (15 %) a 262 mg bis-(O,N)-acylované (32 %) sloučeniny.
Mono-(N)-acylovaná sloučenina: XH-NMR (deuterochloroform): 0,85 (dd, 6H) , 1,85 (m, 2H) , 2,08 (m,IH) , 2,8-3,1 (m, 7H) , 3,33 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 3,70-3,90 (m, 8H), 4,1 (s, 2H), 5,0 (d, IH) , 5,08 (šs, IH) , 7,2 (m, 5H) , 7,70 (d, 2H) , 7,80 (d,
2H), 9,09 (s, IH). Hmotnostní spektrum (FAB+) : 666 (M+l)
73 • · • • • • ·♦ · • · · · · • · · · · · • » · · « ···· · · * · • • « • • ♦ · • · · • · · • · »
(0,N)-acylovaná sloučenina: JH- NMR (deuterochloroform):
0,77 (m, 6H ) , 1,81 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) ,
2,6-3,0 (m, 6H) , 3,2 (m,1H) , 3,332 (s, 3H), 3,338 (s, 3H) ,
3,5-3,8 (m, 18H), 4,1 (s, 2H) , 4,14 (S, 2H), 4,17 (m, . 1H) ,
5,05 (m, 2H) , 5,25 (Šs, 1H), 7,2 (m,5H), , 7,69 (d, 2H) , , 7,78
(d 2H) , 9,06 (a, 1H) . Hmotnostní spektrum(FAB+): 826(M+1) ,
848(M+Na).
Příklad 32
0,521 g (1 mmol) látky 1273W94 se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, pak se v atmosféře dusíku ochladí na -78 °C, a pak se přidá 1,56 ml (2,5 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 20 min při -78 °C se přidá 105 μΐ (1,1 mmol) ethylchlorkarbamátu a směs se vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá dalších 105 μΐ (1,1 mmol) ethylchlorkarbamátu.
Směs se míchá další 4 hodiny, pak se rozloží vodou a organické rozpouštědlo se odpaří. Část surového produktu se chromatograficky čistí na silikagelu (Rf=0,69; 1:2 ethylacetát : hexan) za získání 0,131 g produktu.
C,H,N: vypočteno: 46,06, 4,97, 5,88 nalezeno 45,90, 4,97, 5,88 , 2CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+)
594 (M+1) 1 pík na 6,96 min. Analytická HPLC(A) t = 24,57 min.
• · ':C (deuterochloroform): 155,8, 154,4, 149,9, 145,7, 136,8, +129,2, +128,7, +126,8, +124,2, 80,1, +76,9, -64,3, -56,2,
-52,5, -48,7, -36,2, +28,1, +26,4, +20,0, +19,8, +14,3.
Příklad 33
233
0,131 g výše uvedeného ethylkarbonátu se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a pak se přidá 4 ml trifluoroctové kyseliny. Rozpouštědla se po 45 minutách při teplotě místnosti odstraní a získá se sloučenina uvedená výše.
Ή (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,37 (2H, d, J=7,2), 8,15 (2H,
m) , 8 , 00 (2H, d, J=7,0( ) , 7,37 (5H, m) , 5,04 (1H, d, J=6,9) ,
4 , 06 (2H, kv, J=7,0), 3, 82 (1H, m), 3,35 (2H, m) , 2,95 (4H, m) ,
1 , 82 (1H, m) , 1,20 (3H, t, J=7,0), 0,72 (překryté doublety, 6H,
J=6,2) .
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) 1 pík na 4,76 min. ES+ 497,3 (M+1).
Příklad 34
Ο,Ν-Acyloxy přesmyk
234
233 ·«·· «···
C,H,N: vypočteno: 53,26, 6,14, 7,57 nalezeno 53,22, 6,14, 7,57 0, 8CF3COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES + ) 594 (M+l) 1 pík na 6,96 min.
Analytická HPLC(A) t = 24,57 min.
Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,34 (2H, d, J=8,7), 8,02
(2H, d, J=8,0) , 7, 19 (5H, m) , 6,98 (1H, d, J=7,2), 5, 00
(1H, m) , 3,83 (2H, kv) , 3,50 (2H, m) , 3, 06 (m, 2H) , 2 , 96
(2H, m) , 2,43 (1H, m) , 1,97 (1H, m) , 1, 02 (3H, t) , 0 , 84
(3H, d) , 0,82 (3H, d).
;C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 156,2, 150,1, 145,7,
140,0, +129,7, +129,2, +128,5, +126,3, +125,0, +71,8,
-60,0, +56,2, -56,0, -51,8, -36,0, +26,3, +20,3, +20,1, +14,6.
Příklad 35
235
Syntéza látky 235 se provede analogickým postupem popsaným v příkladu 1. Výtěžek 15,2 %; tHPLC= 25,2 min (A). Rf = 0,54 (B) ;
ES+ 687,3 (M+l).
Ή (deuterochloroform) : 8,34 (překryté d+d, 4H) , 7,97 (d, 2H,
J=8,9), 7,35 (7H, m) , 5,09 (1H, m) , 4,56 (1H, d, J=8,4),
4,20 (1H, m) , 3,54 (1H, m) , 3,00 (3H, m) , 2,82 (1H, m) ,
1,84 (1H, m), 1,37 (9H, s), 0,84 (3H, d), 0,82 (3H, d).
• · · ·
I « · « · · · ·
Příklad 36
236
150 mg látky 235 se rozpustí ve 3 ml bezvodého dioxanu, přidá se 0,35 ml S(+)-3-hydroxytetrahydrofuranu a 0,14 ml triethylaminu. Směs se v atmosféře dusíku opatrně zahřívá 2 dny k varu. Konverze na látku 236 je kvantitativní. Rozpouštědla se odstraní a sloučenina se chromatograficky čistí na silikagelu
(B) tHPLc-22,98 min (A); ES + 636,2 (M+l).
'H NMR (deuterochloroform): 8,29 (2H, d) , 7,91 (2H, d) , 7,22
(5H, m) , 5,13 (1H, m) , 4,96 (1H, m) , 4,52 (1H, d) , 4,02
(1H, m) , 3,84 (2H, m) , 3,44 (1H, m) , 3,36 (1H, m), 3,10
(3H, m, překrytý) , 2,88 (2H, m) , 2,64 (1H, m) , 2 ,14 (1H,
m) , 2,05 (1H, m), 1,84 ( 1H, m) , 1,27 ( :9H, s) , 0,78 (6H, dva
překryté d).
t · « ·
Příklad 37
NO2
238
Směs 0,54 g (1 mmol) (3S)-Tetrahýdro-3-furfuryl-N-((IS,2R) -1 benzyl-2-hydroxy-3 -(N-isobutyl-4-aminobenzensulfonamido)propyl) karbamátů, 0,46 g (2 mmol) 5-dimethyl-t-butylsilyloxypentanové kyseliny, 0,346 g (1,8 mmol) EDCI a 0,556 ml (4 mmol) triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá po 3 mmol kyseliny, EDCI a triethylaminu a míchání pokračuje dalších 96 hodin. Pak se přidá třetí dávka 3 mmol kyseliny a 3 mmol EDCI a směs se míchá 72 hodin do úplné konverze. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a extrahuje IN chlorovodíkovou kyselinou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (30 % ethylacetátu v hexanu). Získá se 500 mg požadovaného produktu ve formě vosku.
• · detekce kapalinovou • · * · ·· ·· hmotnostní spektrum pík, 772,5 (M+Na) chromatografií
NMR (deuterochloroform): (9H,s), 1,4-1,8 (6H,m)
0,01 (6H,s) ,
1,9 (2H,m),
0,78 (6H,dd) , 0,95
2,05 (1H,m), 2,3 (2H,m) , 2,65
3,6 (2H,m) , (1H,ŠS), 7,2 (lH,m), 2,95 (2H,m), 3,22 (lH,m), 3,4 (lH,m),
3,75 (3H,m), 4,8 (lH,d), 5,1 (lH,šs), 5,2 (5H,m), 7,95 (2H,d), 8,36 (2H,d).
450 mg látky 238 se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a přidá se 20 ml vody a 50 ml octové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří. Titrace hexanem poskytne 290 mg požadovaného alkoholu ve formě pevné bílé látky.
Směs 0,15 g (0,24 mmol) alkoholu získaného z předešlé reakce, 0,205 g (0,5 mmol) tetraacetylglukosylbromidu a 0,191 g (0,7 mmol) uhličitanu stříbrného se ve 3 ml dichlormethanu míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 150 mg glukosylbromidu a 150 mg uhličitanu stříbrného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se nanese na desku silikagelu a vyvine se 30% ethylacetátem v hexanu. Získá se 200 mg požadovaného chráněného proproléčiva sacharidu ve formě bílé pěny.
hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) : 1 pík, 966 (M+H).
^H-NMR (deuterochloroform): 0,78 (6H,dd), 1,9 (2H,m), 2,00 (3H,s), 2,02 (3H,s), 2,05 (3H,s), 2,06 (3H,s), 2,1 (2H,m),
2,3 (2H,m), 2,7 (lH,m), 2,94 (3H,šd), 3,35 (2H,m), 3,45 (2H,m) , 3,8 (5H,m), 4,1 (3H,m), 4,5 (lH,d), 4,9 (lH,šs),
4,95 (lH,t,), 5,08 (4H,m), 2H,d), 8,35 (2H,d).
4
4 « 4 • 4 4 4
Ί9
239
1,5 g (9,4 mmol) komplexu S03 s pyridinem se přidá k míchanému roztoku 1 g (1,87 mmol) látky 197 v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě 20 °C a pak ze zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se nanese na kolonu se silikagelem za eluce čistým ethylacetátem a pak směsí ethylacetát:ethanol (4:1) za získání 471 mg (47 %) látky 239 jako bezbarvé pěny.
Ή-NMR (deuterochloroform): 0,80 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 4,15 ;šs, 1H), 4,8 (t, 1H), 5,04 (šs, 1H)
Hmotnostní spektrum (ES-): 614 (M-l).
100 mg (0,162 mmol) látky 239 se rozpustí v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 200 mg Pd/BaSO4 (5% obsah palladia). Směs se míchá 8 hodin v atmosféře vodíku za normálního tlaku, pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší ve vakuu (130 Pa, 48 hodin) za získání 80 mg (81 %) látky 240 ve formě bezbarvé pěny.
Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 0,85 (dd, 6H) , 0,90 (m,
1H) , 2,05 (m, 2H) , 2,58 (m, 3H) , 2,84 (dd, 1H) , 3,05 (m, • · • · • · • ttt
2H) , 3,55-3,80 (m, 6H) , 4,20 (t, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,93 (šs, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 1H),
7,15-7,40 (m, 4H), 7,51 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 584 (M-l).
Příklad 39
241
197
780 mg (3 mmol) 2-chlor-1,3,2-dioxafosfolanu se při 0 °C přidá k míchanému roztoku 1,07 g (2 mmol) látky 197 a 0,7 ml (4 mmol) N,N-diisopropylethylaminu v 25 ml dichlormethanu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Pak se ochladí na 0 °C a přidá se 1,5 g (9,3 mmol) bromu v 5 ml dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při 20 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 50% vodný roztok 15 ml trimethylaminu a směs se míchá 12 hodin při 20 °C. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 50 ml směsi ethylacetát:ethanol (9:1). Pevná látka se odfiltruje, promyje směsí ethylacetát:ethanol (9:1) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na 8cm sloupečku silikagelu, eluce čistým ethylacetátem a pak čistým methánolem za získání 1,15 g (82 %) látky 241 ve formě špinavě bílé pevné látky.
Ή-NMR (deuterochloroform) : 0,60 (dd, 6H) , 1,70 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,8-3,2 (m, 6H) , 3,4 (šs, 9H) , 5,09 (šs, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,83 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES + ): 701 (M+l), 184 (fosfatidylcholin+).
• · · · • · · · • » • · · · « ·
Příklad 40
250 mg Pd/C (obsah palladia 10 %) se přidá k roztoku 250 mg (0,35 mmol) látky 241 v 10 ml methanolu a směs se míchá v atmosféře vodíku za normálního tlaku při teplotě 20 °C po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody a lyofilizuje se za získání 174 mg (74 %) bílé látky 242.
Ή-NMR(perdeuterodimethylsulfoxid):
(m, 2H), 2,10 (m, IH) , 2,80 (m,
9H) , 4,0-4,3 (m, 4H) , 4,91 (šs,
2H) , 7,30 (m, 5H) , 7,48 (d, 2H)
Hmotnostní spektrum (ES+): 671 (M+l
0,82 (dd, 6H), 1,80-2,00
3H) , 3,00 (m, 2H) , 3,2 (šs,
IH) , 6, 08 (šs, 2H), 6,67(d,
8,12 (d, IH) .
184 (fosfatidylcholin+).
Příklad 41
• ·
0,175 ml (2 mmol) chloridu fosforitého se při teplotě 20 °C za míchání přidá k roztoku 1,07 g (2 mmol) látky 197 a 0,35 ml (2 mmol) N,N-diisopropylethylaminu v 25 ml dichlormethanu. Směs se míchá při 20 °C 4 hodiny, pak se přidá 1 ml vody a míchá se dalších 12 hodin (při stejné teplotě). Pak se ke směsi přidají 3 g bezvodého síranu hořečnatého a směs se míchá 30 minut a pak se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát :hexan (4:1) a pak ethylacetát:ethanol (1:1) za získání 402 mg (48 %) látky 226 a 427 mg (36 %) látky 243.
Látka 226: Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 0,82 (dd, 6H) , 1,84 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,68 (dd, 1H) , 2,9-3,2 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 3H) , 3,94 (t, 1H) , 4,30, (šs,
1H) , 4,97 (šs, 1H) , 7,30 (m, 5H) , 8,14 (d, 2H) , 8,43 (d,
2H) .
Hmotnostní spektrum (ES-): 598 (M-l).
Látka 243: (směs 1:1 diastereomerů): Ή-NMR(deuterochloroform):
0 , 80 (m, 6H) , 1,8-2 , 1 (m , 4H) , 2,8-3,2 (m, 6H), 3,7-3,9 (m
4H) , 4,15 (m, 1H) , 4,8-5,15 (m, 2H) , 5,57, 5,72 (dd, 1H)
7,25 (m, 5H) , 7, 95 (dd, 2H) , 8,35 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 580 (M-l), 598 ( (M+H2O) -1) .
Příklad 42
nh2
Redukce se provede postupem popsaným v příkladu 40 s výtěžkem
%.
• · • ·
Έ-NMR
IH) (m, (s,
83 • · • · • ·· · ···· • · · · · • » · • · · · • · · • · · · • · · • • • •
perdeuterodimethylsulfoxid): 0,81 (dd, 6H) , 1, 82 ( m,
1,95 (m, IH) , 2 , 08 (m, IH) , 2,6-3,15 (m, 6H) , 3,6- -3, 75
3H), 4,03 (t, IH), 4,28, (m , IH), 4,96 (šs, IH) , 6, 07
2H), 6,65 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,42 (d, 2H) .
Hmotnostní spektrum (ES-): 568 (M-l).
Příklad 43
H—P=0
OH
245
226
Redukce se provede postupem popsaným v příkladu 40 s výtěžkem 98 %; směs 1:1 diastereomerů.
Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,82 (m, 6H), 1,75-2,0 (m,
2H), 2,05 (m, IH), 2,6-3,2 (m, 6H), 3,55-3,8 (m, 4H), 4,02,
4,22 (m, t, IH) , 4,75 (m, IH) , 4,90, 5,01 { (d,d) , IH) , 6,12 (s, IH), 6,68 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,49 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum(ES-): 550 (M-l), 568 ((M+H-O)-l).
Příklad 44
Farmakokinetika u krys Sprague-Dawley po jednorázové perorální dávce
Za účelem studia farmakokinetiky proléčiva podle předkládaného vynálezu se podává samcům a samicím krys Sprague-Dawley jednorázová perorální dávka série proforem podle předkládaného vynálezu a látky VX-478. Testuje se podávání stejného látkového množství řady proforem podle předkládaného vynálezu s různými farmaceutickými nosiči.
........ *· ·* *· ·*
Oddělené skupiny samců a samic krys Sprague-Dawley (3/pohlaví/ skupina) obdržely perorální dávku sloučeniny 229 v různých nosičích (vždy stejný molární ekvivalent 40 mg/kg látky VX-478). Nosiče sloučeniny 229 byly: 1) voda; 2) 5/4/1; 3) PEG 400; 4) TPGS/PEG 400; a 5) PEG. Nosiče látky VX-478 byly: 1) 33% TPGS/PEG400/PEG; a 2) 12,5 % TPGS/PEG 400/PEG.
V různých časových intervalech po podání byly odebírány vzorky krve a byly analyzovány prostřednictvím HPLC a hmotnostního spektra na přítomnost jak látky 229 tak jejího metabolitů a látky VX-478. Výsledky této studie jsou uvedeny níže v tabulce IV.
Tabulka IV
Sloučenina 229 I 229 T29 229 VX-478 VX478
nosič HjÓ i H2Q:PG:EtOH j 5:4:1 PEG 400 TPGS/PEG 400/PG 33% TPGS/ PEG 400/ PG 12.5% TPGS/ PEG 400/PG
počet krys 3 I 3 í 3 3 6 03
..... i 40 PO molární ekviv. ; dávka/dávka 478 (mg/kg) j < ! 40 PO i 40 PO 40 PO 41 PO 50 PO
AUC (ug*h /ml) 11.7Í4.8 ; 10.6-7.4 í 7.4 í 1.8 8.2 í 1.5 29.6 i 5.8 16.211.8
Cmax (μΜ) 7.111.7 j 3.3 í 0.6 3.1 i 0.3 3.0 í 0.7 14.0 i 2.2 6.0 1 1.0
poločas (h) I'·7' )3.4* 2.8* 2.8’ 2.5 í 0.9 2.2 i 1.0
rel. dost. I 39.51 i 35.8181.811 25.01 27.71 referenční referenční
: VX-478 90.2tt i i 57.111 63.311
- ekvivalentem 40 mg/kg látky VX-478 je 50 mg/kg látky 229
- po 15 minutách nebyla nebyla v plasmě nalezena žádná látka
229 (první datový bod) představuje harmonický střed t relativní dostupnost látky VX-478 v porovnání s prototypem klinické formulace
Ťt relativní dostupnost látky VX-478 v porovnání s prototypem toxikologické formulace • · • · · · • ·
Podobná studie byla provedena u psů za použití kapsulí sloučeniny 229 a roztoku ethanol/methylcelulosa. Srovnávací byl
TPGS obsahující roztok látky VX-478. Výsledky této studie jsou uvedeny níže v tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina 229 229 VX-478
nosič pevné kapsule methylcelulosa ve směsi 5 % ethanolu a vody 22% TPGS/PEG 400/PG
počet psu 2 2 >2
molární ekviv. dávka/dávka 478 !mg/kg) 17 PO 17 PO 17 PO
AUC (Ltgh/ml) 16,7±2,7 14,2±3 ,2 23,5x7,4
Cmax (pg/ml) 6,lil,7 6,3±0,3 6,8 + 1,1
Tmax (h) 2,3 + 0,6 0,5+0,5 1,0+0,8
rel. dostup. VX478 (%) 71,1 60,4 referenční
Výsledky dokazují, že perorální podávání sloučeniny 229 jako vodného roztoku vede v porovnání s ostatními studovanými nosiči ke zlepšené biologické dostupnosti. Rovněž po podání sloučeniny 229 nebyla v krevním vzorku z prvního intervalu detekována žádná látka 229 (nebo pozdější vzorek), což ukazuje na první metabolickou cestu k VX-478. Srovnání vodné dávky sloučeniny 229 se dvěmi nevodnými prostředky použitými pro VX-478 ukázalo ekvivalenci v dodávce, což ilustruje rozsah nalezený pro biologickou dostupnost.
197
NO2
400
K míchanému roztoku 1,07 g (2,0 mmol) sloučeniny 197 v 10 ml bezvodého pyridinu se při 5 °C přidá 0,28 ml (3,0 mmol) fosforylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se při 20 °C po dobu 3 hodin. Pak se ochladí na 0 °C a rozloží 10 ml vody. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a promyje se 20 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát) poskytne 280 mg sloučeniny 400 (výtěžek 23 %).
Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,86 (dd, 6H) , 2,05 (m,
2H) , 2,84 (d, 2H) , 2,95 (dd, 1H) 3,06 (m, 1H) , 3,25 (dd,
1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,40 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 596 (M-l).
Sloučenina 400 se převede na sloučeninu 401 za použití standardní hydrogenace popsané výše s H2/Pd/C (10 % palladia na uhlí) za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin při teplotě místnosti v rozpouštědle methanol:voda (5:1). Získá se 68 % sloučeniny 401.
Ή-NMR(perdeuterodimethylsulfoxid) : 0,85 (dd, 6H) , 2,0 (m, 2H) ,
2,6-3,1 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,1 (ŠS, 1H), 6,61 m (2H), 7,2-7,5 (m, 7H).
* · • « • · • » · · • ·
Hmotnostní spektrum(ES-): 566 (M-l)
Příklad 46
K míchanému roztoku 1,2 g (3,15 mmol) HATU, 0,2 g (1,47 mmol) HOAt a 0,4 g (4,0 mmol) NMM v 10 ml DMF se přidá 1,0 g (2,8 mmol) Na-t-Boc-nd-Cbz-L-ornithinu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 0,5 g (1,0 mmol) sloučeniny 218. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě 50 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 100 ml etheru a směs se extrahuje 5 x 50 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (hexan-ethylacetát (1:1), pak čistý ethylacetát) za získání 410 mg (48 %) sloučeniny 350.
Sloučenina 350 A; 'H-NMR (deuterochloroform): : 0,85 (dd, 6H)
1,41 (s , 3H) , 1,45 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, , 2H) , 2,
(m, 1H) , 2, 75-3,25 (m , 6H) , 3,60-3,90 (m , 6H) , 5,15 (dd
2H),7,2 -7,4 (m, 10H), 7,68 (dd, 4H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 852 (M-l) .
Hmotnostní spektrum (ES+): 854 (M+1) .
Sloučenina 350 B; 'H-NMR (deuterochloroform) : 0,81 (dd, 6H)
1,39 (s, 9H) , 1,40-2,10 (m, 9H) , 2,70-3,20 (m, 8H) ,
3,60-3,90 (m, 6H) , 4,10 (m, 1H) , 4,80 (d, 1H) , 5,04 (šs,
2H), 7,1-7,3 (m, 10H), 7,61 (s, 4H).
»»
Hmotnostní spektrum (ES88
866 (M-l) ·· ·« ·· ·· • · · · · ♦ • · ♦ · ♦ ♦· ui ··
Hmotnostní spektrum (ES+): 868 (M+l).
Sloučenina 350 C; ’Η- NMR (deuterochloroform): 0,86 (dd, 6H) ,
1,40 (s, 3H) , 1,46 (S , 6H) , 1,60-2,10 (m, 7H) , 2,70 -3,15
(m, 6H) , 3,60 (d, 1H) , 3,70-4,10 (m, 6H) , , 4,81 (d, 1H) ,
5,05-5,30(m, 7H), 7,18-7,4 (m, 17H), 7,55 (d, 2H) .
Hmotnostní spektrum (FAB+): 1030 (M+l), 1052 (M+Na).
Sloučeniny 350A, 350B a 350C se převedou na sloučeniny 402, 403 a 404 za použití standardní hydrogenace uvedené výše: H2/Pd/C(10 %) , atmosférický tlak, 4 hodiny, teplota místnosti, rozpouštědlo: ethanol, výtěžek: 81 %.
Sloučenina 402; 'H-NMR (deuterochloroform): 0, 80 (dd, 6H) , 1,38
(s, 9H) , 1,8 (m, 6H) , 2,10 (m, 2H) , 2,75- •3,30 (m, 8H) ,
3,50-4,00 (m, 7H) , 4,55 (šs, 1H) , 7,2 (m, 5H) , 7,60 (d,
2H), 7,81 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES+): 720 (M+l).
Sloučenina 403; ^-NMR (deuterochloroform): 0,87 (dd, 6H) , 1,45
(s, 9H) , 1,50-2,00 (m, 8H) , 2,08 (m, 1H) , 2,75 -3,15 (m,
8H) , 3,60 (d, 1H) , 3,75-3,90 (m, 5H), 4,28 (šs, 1H) , 4,92
(d, 1H) , S,ll (m, 1H) , 5,27 (šs, 1H) , 7,28 -7,35 (m, 5H) ,
7,70 (s, 4H).
99 • 9 9 9 ·· > e » » 9 9··
99 » 9 * 4 ··»· 9999
99
Hmotnostní spektrum (ES + ): 734 (M+l).
Sloučenina 404; Ή-NMR (deuterochloroform) : 0,80 (dd, 6H) ,
1,32 (s, 9H) , 1,50-2,10 (m, 7H) , 2,60-3,20 (m, 8H) ,
3,40-3,80 (m, 5H) , 5,0 (šs, 1H) , 7,05-7,2 (m, 5H) ,
7,50-7,80 (m,4H). hmotnostní spektrum (ES + ): 762 (M+l).
Příklad 47
351C n = 2 , R = -C(=NH)NHCbZ
K míchanému roztoku 260 mg (0,3 mmol) sloučeniny 350A, 350B nebo 350C ve 20 ml chloroformu se přidá 5 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a k reakční směsi se přidají 2 ml (11 mmol) N, N-diisopropylethylaminu a 1 ml (10 mmol) acetanhydridu. Roztok se 1 hodinu míchá a pak se odstraní rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent ethylacetát-ethanól 9:1) za získání 170 mg (71 %) sloučeniny 351A, 351B nebo 351C.
Sloučenina 351A; Ή-NMR (deuterochloroform) : 0,85 (dd, 6H) ,
1,60 (m, 3H) , 1, 80 -2,00 (m, 3H) , 2,06 (2, 3H) , 2,75 (dd,
1H) , 2,80-3,20 ( m, 5H) , 3,60-3,90 (m, 7H) , 4,85 (d, 2H) ,
5,10 (m, 3H) , 6, 46 (d, 1H), 7,25 (m, 10H) , 7,67 (s, 4H) ,
9,30 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (ES+): 796 (M+l), 818 (M+Na).
Sloučenina 351B; ’Ή-NMR (deuterochloroform) 0,80 (dd, 6H) , 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,00 (s, • · • · • · • ·
3H) , 2,70 (dd, 1H) , 2,75-3,20
(m, 6H) , 4,45 (kv, 1H) , 4,83
(šs, 3H) , 6,46 (d, 1H), 7,20
(s, 1H) .
• • · • · • · · • •
• · · · • · · · • · · · •
(m, 7H), 3 , 55 (d, 1H) , 3, 75
(d, 1H) , 4 , 95 (t, 1H) , 5, 03
(m, 10H) , 7,61 (s, 4H) , 9, 29
Hmotnostní spektrum (ES+): 810 (M+l), 832 (M+Na).
Sloučenina 351C; ^-NMR (deuterochloroform) : 0,85 (dd, 6H) ,
1,70-2,00 (m, 6H) , 2,07 (s, 3H) , 2,70 (dd, 1H) , 2,80-3,00 (m, 3H) , 3,10 (dd, 1H) , 3,60 (d, 1H) , 3,65-4,00 (m, 6H) , 4,l(m, 1H) , 4,62 (kv, 1H) , 4,82 (d, 1H) , 5,00-5,30 (m, 5H) ,
7,10-7,40 (m, 15H),7,55 (d, 2H) , 7,65 (m, 3H) 9,18 (ŠS, 1H), 9,45 (šs, 1H) , 9,56(šs,lH).
972 (M+l), 994 (M+Na).
Hmotnostní spektrum (FAB+):
405 n = 2, R = H
406 n=3,R=H
407 n = 2 , R = -C(=NH)NH2
Konverze sloučenin 351A, 351C a 351C na sloučeniny 405, 406 a 407 se provede za použití standardní hydrogenace uvedené výše: H-/Pd/C (10 %), atmosférický tlak, 4 hodiny, teplota místnosti, rozpouštědlo ethanol, výtěžek = 46 %.
Sloučenina 405; ^-NMR(perdeuterodimethylsulfoxid): 0,85 (dd,
6H), 1,62 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,00-2,2 (m,
2H) , 2,75-3,00 (m, 5H) , 3,10 (m, 2H) , 3,50-3,80 (m, 5H) , 4,54 (m, 1H),5,OO (m, 1H) , 5,11 (d, 1H) , 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,80-8,00 (m, 5H), 10,72 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (ES+): 662 (M+l).
• · · ·
Sloučenina 406; :H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid)
0,80 (dd,
6H) , 1,30-1,80 (m, 7H) , 1,85 (s, 3H) , 1,95 -2,10 (m, 2H),
2,70 (m, 4H) , 2,99 (m, 2H) , 3,30 (m, 5H) , 3,40-3,80 (m,
4H) , 4,35 (m, 1H) , 4 , 90 (s, 1H) , 5,00 (d, 1H) , 7,08-7,25
(m, 5H), 7,50 (šs, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H), 10,54
(s, 1H) .
Hmotnostní spektrum (ES+): 676 (M+l)
Sloučenina 407; ^-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,80 (dd,
6H) , 1,40-1,60 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1,86 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 2,75 (dt, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 3,10 (kv, 2H) ,
3,40-3,70 (m, 5H) , 4,39 (kv, 1H) , 4,92 (ŠS, 1H) , 5,01 (d,
1H) , 7,20 (m, 5H) , 7,70 (d+m, 3H) , 7,81 (d, 2H) , 8,30 (d,
1H), 10-60 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum (ES+): 704 (M+l).
Příklad 48
K míchanému roztoku 2,14 g (4,00 mmol) sloučeniny 197 ve 20 ml toluenu obsahujícího 10 % pyridinu se přidá 1,0 g (7,5 mmol) methanfosfonyldichloridu. Směs se míchá 5 hodin při 100 °C, pak se ochladí na 40 °C a přidají se 2 g (18,5 mmol) benzylalkoholu a směs se míchá 12 hodin při 20 °C. Pevná látka se odfiltruje, dvakrát promyje 10 ml toluenu a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluenty:
• · · · hexan-ethylacetát (1:1) a pak čistý ethylacetát) za získání • · · · · · • · · · · ········ ·· · ·
5 50 mg (20 %) sloučeniny 352
:H-NMR (deuterochloroform): 0,67 (dd, 6H) , 1,53 (d, 3H), 1,70
(m, 1H) , 1,90-2,10 (m, 2H) , 2,65-3,20 (m, 6H) , 3,55 (d,
1H) , 3,80 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,70 (kv, 1H) , 4,90-5,20
(m, 4H), 6,37 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,90 (d, 2H), 8,30 (d, 2H).
O
704 (M+l), 726
Sloučenina 352 se převede na sloučeninu 408 za použití standardní hydrogenace uvedené výše: H2/Pd/C (10 %) , atmosférický tlak, 2 hodiny, teplota místnosti, rozpouštědlo methanol, výtěžek: 78 %.
fMR(perdeuterodimethylsulfoxid) : 0,84 (dd, 6H), 1, 44 (d,
3H) , 1, 82 (m, 1H) , 1, 90-2,10 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2 , 95
(m, 2H) , 3 , 10 (d, 1H) , 3,39 (d, 1H) , 3,45-3,80 (m, 4H) ,
4,14 (t, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 5,00 (šs, 1H), 6,68 (d, 2H) ,
7,2-7,4 (m, 5H ) , 7, 50 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum (ES-): 582 (M-l).
I když byla popsána celá řada provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že základní interpretaci lze pozměnit za získání dalších provedení, která používají produkty a postupy předkládaného vynálezu. Proto je logické, že je rámec vynálezu definován připojenými nároky přesněji než specifickými provedeními, která byla prezentována příklady.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I:
    A-(Β)—N-C·
    H (G)Y
    C-C-N-S07—E
    Ho
    OR7
    D' kde :
    skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; skupina Ht; skupina -Rx-Ht; -Rx-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N (R2) 2 nebo skupina -CO-N(R2)2; -Rx-alkenylová skupina obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N (R2) 2 nebo skupina -CO-N(R2)2; nebo skupina R7;
    každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0)-, skupina -S(0)2-, skupina -C(O)-C(O)-, skupina -O-C(O)-, skupina -0-S(0)2, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -NR2C(0)- nebo skupina -NR2-C (0)-C (0) - ;
    každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenný až ··«· · · · · · · » • · · *··· · · · · ♦ ♦ ·········· • · ···· · · · 4 ········ · · ·· · · ·· sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzována ke skupině Q; a kde je libovolný člen uvedených skupin Ht popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0)-N (R2) 2, skupina -S (O) 2-N (R2) 2, skupina -N (R)-C (0)-R2, skupina -C(O)-R, skupina -S(O)n-R, skupina -OCF5, skupina S(O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N(R2)S(O)2(R2), atom halogenu, skupina -CF,, skupina -N02, skupina Q, skupina -0Q, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2) (R7) nebo skupina -N(R7)2;
    každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou Q;
    pokud je přítomna skupina B, je to skupina -N (R2)-C (R3) 2-C (O) ;
    každé x je nezávisle 0 nebo 1;
    každá skupina R3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde libovolný člen uvedené skupiny R3, kromě atomu vodíku, je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(O)-NH-R2, skupina -S (0) n-N (R2) 2, skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -CO2R2, skupina NR2-C (0)-R2;
    • · • · · · každé n je nezávisle 1 nebo 2;
    pokud je přítomna skupina G, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo, pokud G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jsou k sobě skupina G a skupina R7vázané buď přímo nebo přes alkylový můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo pokud skupina G není přítomna, pak je atom, ke kterému je skupina G připojena, navázán přímo ke skupině R ve zbytku -OR7 za nahrazení jedné skupiny -ZM z R7 ;
    D a D' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří skupina Q; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -0-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR, skupina -R3, skupina -0-Q nebo skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Q nebo kondenzovaná ke skupině Q;
    každá skupina Q je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří tříčlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo několik heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku, síry, • · ···· · · · · • · · ···· · • · · · · · ···· ········ ·· · · ·· ·· skupina S(0)n nebo skupina N(R2); kde Q je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoři oxoskupina, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -R2-0H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0) -N (R2) 2, atom halogenu nebo skupina -CF3;
    E je skupina vybraná z množiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina -0-R3; skupina -N(R2) (R3) ; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoři skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený uhlíkatý cyklus obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupinami, kterou tvoři skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený uhlíkatý cyklus obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(0)-NHR2, skupina -S(0)2NHR2, atom halogenu, skupina -NR2-C (O) -R2, skupina -N(R2)2 nebo skupina -CN;
    každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    ZM nebo (R\M' • · · · • » · · · · · · ·· · • · ·· · · ·*· * · · • · ···» ···» ········ ·· ·· · · ·· kde každá skupina M je nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří atom vodíku, lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku, barya, skupina -N(R2)4, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6; kde 1 až 4 zbytky -CH2 alkylové nebo alkenylové skupiny jiné než skupina -CH2, která je vázaná ke skupině Z, jsou popřípadě nahrazeny heteroskupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry, skupina S(0), skupina S(0)2, nebo skupina N(R2); a kde je libovolný atom vodíku v uvedené alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 popřípadě nahrazen substituentem vybraným z množiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina -R2, skupina N(R2)2, skupina N(R2)3, skupina R20H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0)-N (R2) 2, skupina S (0) 2-N(R2) 2, skupina N(R2)-C(0)R2, skupina C(0)R2, skupina -S(0)n-R2, skupina OCF3, skupina -S(O)n-R6, skupina N (R2)-S (O) 2 (R2) , atom halogenu, skupina -CF3 nebo skupina -N02;
    M' je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6; kde jsou 1 až 4 skupiny -CH2 alkylové nebo alkenylové skupiny popřípadě nahrazeny heteroskupinou vybranou z množiny, kterou tvoří atomy kyslíku, síry, skupina S(0), skupina S(0)2 nebo skupina N(R2); a kde je libolný atom vodíku v uvedené alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině Rs popřípadě nahrazen substituentem vybraným z množiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina N(R2)3, skupina -R20H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0)-N (R2) 2, skupina -S (0) 2-N (R2) 2, skupina -N(R2)-C(0)R2, skupina -C(O)R2, skupina -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)S(O)2(R2), atom halogenu, skupina -CF3 nebo nitroskupina;
    • · • · * * « · · · · ···· • · β ···· · * · · • · ·· · · ··· · · · • · ···· · · · · ········ ·· ·· ·· · ♦
    Z je skupina CH;, atom kyslíku, síry, skupina N(R2)2 nebo, pokud skupina M není přítomna, atom vodíku;
    Y je atom fosforu nebo síry;
    X je atom kyslíku nebo síry; a
    R9 je skupina C(R2)2, atom kyslíku nebo skupina N(R2); a pokud Y je atom síry, Z není atom síry; a
    R6 je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený uhlíkatý nebo heterocyklický kruhový systém, nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde libovolný uvedený heterocyklický kruhový systém obsahuje jeden nebo několik heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku, síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R2); a kde libovolný uvedený kruhový systém obsahuje popřípadě 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo OC(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde nejméně jedna skupina R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    •h2c— o
    ° ' - (L)-lysiny -PO3Na2, ' O °r.NHAc ,
    -(L)-tyrosiny ^NMe2 ,
    Λ^ΝΗ. -PO3Mg,
    O w
    -PO3(NH4)2, -CH2-OPO3Na2, N ,NH,
    - SO3Na2,
    N
    Me • - (L) -serin,
    NMe2j -SO3Mg, -SO3(NH4)2,
    N
    -CH2-OSO3Na2, -CH2-OSO3 (NH«) 2( X ’ O .NH,
    NH, 'NH, '7NH, ? r- - o o jN - acetyl, , ~ , _(L) _vaiin/
    -(L)-glutamová kyselina, -(L)-asparagová kyselina,
    O
    -O (L) -γ-butylasparagová kyselina, '
    II
    -P\o'
    o.
    .NHj + \OZ
    0.
    .NMe,
    O
    -o-to.
    o.
    o
    II
    -oA
    PO3K,, PO3Ca, PO3-spermin, P03-(spermidin) 2 nebo P03-(meglamin) 2.
    100
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde jmenovaná sloučenina má obecný vzorec XXII:
    kde A, D', R7 a E jsou definovány podle nároku 1.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina 3-tetrahydrofuryl-0-C(0)-, skupina 3 -(1,5-dioxan)-0-C(O)- nebo skupina 3hydroxyhexahydrofura[2,3-b]furanyl-0-C(O)- ;
    D1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR2, skupina -R3, skupina -0-Q a Q;
    E je arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SR, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0)-N (R2) 2, skupina -S (O) 2-N (R2) 2, skupina -N (Rz)-C (O)-R2, skupina -C(O)-R2, skupina -S(O)n-R2, skupina OCF3, skupina -S(O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N(R2)S(O)2(R2), haloskupina, skupina -CF3, skupina -NO2, skupina Q, skupina -OQ, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina N(R2)(R7) nebo skupina -N(R7)2; nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, kdy jmenovaný hetrocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle • ·
    101 na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R“ nebo skupina Ht ;
    Ht, pokud je definována jako část skupiny R3, je definována podle nároku 1 až na vyloučení heterocyklů.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde
    A je skupina 3-tetrahydrofuryl-O-C(O) - ;
    G je atom vodíku;
    D je isobutylová skupina;
    E je fenylová skupina substituovaná skupinou N(R7)2;
    každá skupina M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku, barya, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -N(R2)4; a každá skupina M' je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 3, kde:
    E je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, kdy jmenovaný heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R4 nebo skupina Ht.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3, kde
    E je skupina Ht substituovaná skupinou N(R7)2;
    R7 ve skupině -OR7 uvedené ve vzorci XXII je skupina -PO(OM)2 nebo skupina C (O) CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 a obě skupiny R7 v • · · · · • · ···· · · · · ·· ·· ··· · · · • ·· · · ·· · • ·· · · · · · ·
    102 substituentu -N(R7)2 skupiny Ht jsou atom vodíku; nebo R1 ve skupině -OR7 uvedené ve vzorci XXII je skupina C (O) CH2OCH2CH2OCH3, jedna ze skupin R7 je skupina C (O) CH2OCH2CH2OCH3 a druhá ze skupin R7 v substituentu -N(R7)2 skupiny Ht je atom vodíku; a kde M je atom vodíku, lithia, sodíku, draslíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 3, která má strukturu kde každé M je atom sodíku nebo atom draslíku.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde M je atom sodíku.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 2, kde jmenovaná sloučenina má obecný vzorec XXIII:
    OR7 'RJ
    SCl·—E (XXIII)
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde
    R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus; kde jakákoli ze skupin
    103
    R; je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR“, skupina -C(O)NH-R“, skupina S(O)nN(R2) (R2) , skupina Ht, skupina -CN, skupina
    -SR“, skupina -C(O)2R2 a skupina NR2-C(O)-R2; a
    D' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku, kde skupina D' je popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsdahující 3 až 6 atomu uhlíku, skupina -OR2, skupina -O-Q nebo skupina Q.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R7 ve skupině -OR zobrazené ve vzorci XXIII je skupina -PO(OM)2 nebo skupina -C(0)-M'.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 2, kde jmenovaná sloučenina má vzorec XXXI:
    OR7 D1 (XXXI)
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde
    A je skupina R3-Ht, každá skupina R3 je nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(0)NH-R2, skupina -S(O)nN(R2) (R2) , skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR“, skupina -CO2R2 nebo skupina -NR2-C (O)-R2; a • · • · · · • ·
    D' je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou z množiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR , skupina -0-Q; a E skupina -NR2R3.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14,
    R7 ve skupině -OR7 zobrazené ve nebo skupina -C(0)-M.
    je skupina Ht, skupina Ht-Ht a kde vzorci XXXI je skupina -PO(OM)2
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde jmenovaná sloučenina je vybrána z jakýchkoli sloučenin číslo 198 až 231, 237 až 242,
    245 až 267 nebo 308 zobrazených v tabulce I; z jakýchkoli sloučenin číslo 232 až 236 zobrazených v tabulce II; nebo z jakýchkoli sloučenin číslo 243 až 244 zobrazených v tabulce III .
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    1C05, • ·Λ · ···· • ·
    105
    1007
    1008 • ·
    106 • · · · · · ¥ · · » ·»· ···* ·· ·· ·· ··
    1010 , kde :
    R'° je vybrána z isopropylové skupiny nebo cyklopentylové skupiny;
    R je vybrána ze skupiny NHR7 nebo OR7 ;
    pokud ve sloučenině 1005 je R7 skupina PO,M, (G)x není atom vodíku; a x, R7 a G jsou definovány podle nároku 1.
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 v množství účinném pro léčení infekce virem, který je charakterizován aspartylproteázou; a farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvant nebo vehikulum.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že jmenovaným virem je HIV.
    » ·
    107 ···· ........ ·· ··
  20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je formulován pro orální podávání.
  21. 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno nebo více činidel vybraných z antivirového činidla, inhibitoru HIV proteázy jiného než sloučenina podle nároku 1 a imunostimulátoru.
  22. 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří zidovudin (AZT), zalcitabin (ddC) , didanosin (ddl), stavudin (d4T) , 3TC, 935U83, 1592U89,
    524W91, saquinavir (Ro 31-8959), L-735,524, SC-52151, ABT 538 (A80538), AG 1341, XM 412, XM 450, CPG 53,437, nebo tuscarasol.
  23. 23. Způsob inhibice aktivity aspartylproteázy u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok kontaktního podávání farmaceutické kompozice podle nároku 18 jmenovanému savci.
  24. 24. Způsob léčení HIV infekce u savce, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje krok podávání farmaceutické kompozice podle nároku 18 jmenovanému savci.
  25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se jmenovanému savci dále podává jedno nebo více dalších činidel vybraných z antivirového činidla, inhibitoru HIV proteázy jiného než sloučenina podle nároku 1 a imunostimulátoru buď jako součást jedné dávkovači formy se jmenovanou farmaceutickou kompozicí nebo jako samostatná dávkovači forma.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že jmenované další činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří ·· ·· *· ·· ν· ·» • · · · · · · «··· • · ···«· ··»· * © ·· · fc ··« «« « . _ · · ···♦····
    108 **** ···· '· ·· ·· *· zidovudin (ΑΖΤ), zalcitabin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, saquinavir (Ro 31-8959),
    L-735,524, SC-52151, ABT 538 (A80538), AG 1341, XM 412, XM 450, CPG 53,437, nebo tuscarasol.
  27. 27. Způsob podle nároku 24, vyznačující se že jmenovaný krok podávání zahrnuje perorální podávání.
CZ20002363A 1997-12-24 1998-03-09 Deriváty sulfonamidu a farmaceutický prostredek, který je obsahuje CZ301653B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/998,050 US6436989B1 (en) 1997-12-24 1997-12-24 Prodrugs of aspartyl protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002363A3 true CZ20002363A3 (cs) 2000-11-15
CZ301653B6 CZ301653B6 (cs) 2010-05-12

Family

ID=25544691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002363A CZ301653B6 (cs) 1997-12-24 1998-03-09 Deriváty sulfonamidu a farmaceutický prostredek, který je obsahuje

Country Status (42)

Country Link
US (5) US6436989B1 (cs)
EP (2) EP1944300A3 (cs)
JP (3) JP3736964B2 (cs)
KR (1) KR100520737B1 (cs)
CN (2) CN101565412A (cs)
AP (1) AP1172A (cs)
AR (1) AR017965A1 (cs)
AT (1) ATE382042T1 (cs)
AU (1) AU755087B2 (cs)
BG (1) BG64869B1 (cs)
BR (1) BR9814480A (cs)
CA (1) CA2231700C (cs)
CO (1) CO4990992A1 (cs)
CZ (1) CZ301653B6 (cs)
DE (2) DE69838903T2 (cs)
DK (1) DK0933372T3 (cs)
EA (1) EA003509B1 (cs)
EE (1) EE04466B1 (cs)
ES (1) ES2299193T3 (cs)
FR (1) FR08C0015I2 (cs)
HU (2) HU229596B1 (cs)
ID (1) ID24962A (cs)
IL (2) IL136941A0 (cs)
IS (1) IS2817B (cs)
LU (1) LU91426I2 (cs)
ME (1) MEP82008A (cs)
MY (1) MY131525A (cs)
NL (1) NL300339I2 (cs)
NO (2) NO326265B1 (cs)
NZ (1) NZ505776A (cs)
OA (1) OA11468A (cs)
PE (1) PE20000048A1 (cs)
PL (1) PL202845B1 (cs)
PT (1) PT933372E (cs)
RS (1) RS52483B (cs)
SI (1) SI0933372T1 (cs)
SK (1) SK287123B6 (cs)
TR (1) TR200002615T2 (cs)
TW (1) TW486474B (cs)
UA (1) UA72733C2 (cs)
WO (1) WO1999033815A1 (cs)
ZA (1) ZA9811830B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300447B6 (cs) * 1998-07-18 2009-05-20 Glaxo Group Limited (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
ID27600A (id) 1998-06-02 2001-04-12 Osi Pharm Inc KOMPOSISI PIROLO (2,3d) PIRIMIDIN DAN PENGGUNAANNYA
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
WO2000018384A2 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2h-quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester and amprenavir
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
PT1370543E (pt) 2001-02-14 2007-02-28 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de protease de vih 2-(amino-substituída)-benzotiazol-sulfonamida de largo espectro
PL367084A1 (en) 2001-04-09 2005-02-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
EP1387842B1 (en) 2001-05-11 2009-04-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7576084B2 (en) * 2001-10-12 2009-08-18 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
DK1450811T3 (da) 2001-11-30 2010-02-15 Osi Pharm Inc Forbindelser specifikke af adenosin A1- og A3-receptorer og anvendelser heraf
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
DE60235500D1 (de) 2001-12-20 2010-04-08 Osi Pharm Inc Selektive pyrimidin-a2b-antagonistenverbindungen, ihre synthese und verwendung
US20030229067A1 (en) 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
ATE516029T1 (de) 2001-12-21 2011-07-15 Tibotec Pharm Ltd Sulfonamide die ein heterozyklus-substituiertes phenyl enthalten als broadspectrum-hiv-protease- inhibitoren
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
HRP20041113B1 (en) 2002-04-26 2008-09-30 Gilead Sciences Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such
AU2003238074B2 (en) 2002-05-17 2009-04-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
JP4681296B2 (ja) 2002-08-14 2011-05-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2425031A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-01 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
PL1628685T3 (pl) 2003-04-25 2011-05-31 Gilead Sciences Inc Przeciwwirusowe analogi fosfonianowe
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004096234A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2005009943A2 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20050137174A1 (en) * 2003-07-09 2005-06-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20050119163A1 (en) 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
NZ547462A (en) * 2003-12-15 2010-06-25 Schering Corp Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
MXPA06007017A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
JP2007515495A (ja) 2003-12-22 2007-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’−置換カルボビル誘導体およびアバカビル誘導体ならびにｈｉｖおよびｈｃｖ抗ウイルス活性を有する関連化合物
US7718633B2 (en) 2004-07-06 2010-05-18 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
PL2258376T3 (pl) 2004-07-27 2019-09-30 Gilead Sciences, Inc. Fosfonianowe analogi związków hamujących HIV
MX2007001278A (es) * 2004-08-02 2007-09-14 Ambrilia Biopharma Inc Compuestos a base de lisina.
RU2379312C2 (ru) * 2004-08-02 2010-01-20 Амбрилиа Байофарма Инк. Соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
WO2006024491A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Interstitial Therapeutics Methods and compositions for the treatment of cell proliferation
JP2008521862A (ja) 2004-12-01 2008-06-26 デブジェン エヌブイ イオンチャンネル、特にｋｖファミリーのイオンチャンネルと相互作用する５−カルボキサミド置換チアゾール誘導体
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JP4326575B2 (ja) 2004-12-17 2009-09-09 デブゲン・エヌ・ブイ 殺線虫性組成物
DE602006010979D1 (de) * 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
WO2006104646A1 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
US20060287316A1 (en) * 2005-04-27 2006-12-21 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
EP1940856B1 (en) 2005-10-21 2014-10-08 Universiteit Antwerpen Novel urokinase inhibitors
AR058238A1 (es) 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
AR057182A1 (es) 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
WO2007062852A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Abbott Laboratories ANTI-Aβ GLOBULOMER ANTIBODIES, ANTIGEN-BINDING MOIETIES THEREOF, CORRESPONDING HYBRIDOMAS, NUCLEIC ACIDS, VECTORS, HOST CELLS, METHODS OF PRODUCING SAID ANTIBODIES, COMPOSITIONS COMPRISING SAID ANTIBODIES, USES OF SAID ANTIBODIES AND METHODS OF USING SAID ANTIBODIES
CA2631195C (en) 2005-11-30 2016-04-05 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
WO2007062526A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
KR101008931B1 (ko) 2005-12-27 2011-01-17 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 수용성 벤조아제핀 화합물 및 그의 약학적 조성물
MX2009000456A (es) 2006-07-13 2009-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina mtki.
JP5603074B2 (ja) 2006-09-08 2014-10-08 ピラマル イメージング ソシエテ アノニム １８ｆ標識物質のための化合物と方法
ES2628730T3 (es) * 2006-09-21 2017-08-03 Taimed Biologics, Inc. Inhibidores de proteasa
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
US8895004B2 (en) 2007-02-27 2014-11-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
EP2522367B1 (en) * 2007-03-12 2016-01-20 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
JP5536647B2 (ja) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
EP2053033A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
EP2100900A1 (en) 2008-03-07 2009-09-16 Universitätsspital Basel Bombesin analog peptide antagonist conjugates
US8318929B2 (en) 2008-03-10 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilino-pyrimidines
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
NZ612380A (en) 2008-12-09 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
EP2432788A1 (en) * 2009-05-20 2012-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
EP2477996A1 (en) 2009-09-16 2012-07-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
US20120232640A1 (en) 2009-11-19 2012-09-13 Blue Medical Devices Bv Narrow profile composition-releasing expandable medical balloon catheter
US20110165202A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof
MY188334A (en) 2010-01-27 2021-11-30 Viiv Healthcare Co Antiviral therapy
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20110224443A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava Preparation of fosamprenavir calcium
WO2011114212A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Lupin Limited Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir
CA2796339C (en) 2010-04-15 2020-03-31 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
WO2011141515A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diagnostic agents for amyloid beta imaging
WO2011158259A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Matrix Laboratories Ltd Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
EP2603524A1 (en) 2010-08-14 2013-06-19 AbbVie Inc. Amyloid-beta binding proteins
US8877947B2 (en) * 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
WO2012085625A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Lupin Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
WO2012107937A2 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Mylan Laboratories Ltd Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof"
SG10201800715PA (en) 2011-06-21 2018-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof
EP3366312A1 (en) 2011-06-23 2018-08-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina 1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US9309213B2 (en) 2011-07-11 2016-04-12 Purdue Research Foundation C-3 substituted bicyclooctane based HIV protease inhibitors
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US9233943B2 (en) 2012-01-10 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
EP2700396A3 (en) 2012-06-20 2015-04-29 Sylphar Nv Strip for the delivery of oral care compositions
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
RS56783B9 (sr) 2012-12-05 2021-12-31 Alnylam Pharmaceuticals Inc Sastavi pcsk9 irnk i postupci njihovih primena
KR102234620B1 (ko) 2013-03-14 2021-04-05 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 보체 성분 Ｃ5 ｉＲＮＡ 조성물 및 그 이용 방법
AP2015008862A0 (en) 2013-05-22 2015-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof
PL2999785T3 (pl) 2013-05-22 2018-09-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje iRNA Serpina1 i sposoby ich zastosowania
AU2014362262B2 (en) 2013-12-12 2021-05-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component iRNA compositions and methods of use thereof
CN113057959B (zh) 2014-02-11 2024-07-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶（KHK）iRNA组合物及其使用方法
WO2015175510A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
SG10202104570TA (en) 2014-05-22 2021-06-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof
WO2016003450A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Pkc-epsilon inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
EA201790024A1 (ru) 2014-07-11 2017-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы toll-подобных рецепторов для лечения вич
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
EP3207138B1 (en) 2014-10-17 2020-07-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3212794B1 (en) 2014-10-30 2021-04-07 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
JP2017535552A (ja) 2014-11-17 2017-11-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
JP2018510621A (ja) 2015-02-13 2018-04-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ＰＮＰＬＡ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
WO2016168286A1 (en) 2015-04-13 2016-10-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
US10603334B2 (en) 2015-04-28 2020-03-31 NewSouth Innovation Pty. Limited Targeting NAD+ to treat chemotherapy and radiotherapy induced cognitive impairment, neuropathies and inactivity
BR112017021967A2 (pt) 2015-05-06 2018-07-31 Alnylam Pharmaceuticals Inc composições do fator xii (fator hageman) (f12), kallikrein b, plasma (fator fletcher) 1 (klkb1), e kininogen 1 (kng1) irna e métodos de uso dos mesmos
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
EP3350328A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof
JP2018527366A (ja) 2015-09-15 2018-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター
EP4424828A1 (en) 2015-12-07 2024-09-04 Genzyme Corporation Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
JP2018536689A (ja) 2015-12-10 2018-12-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）シャペロン（ＳＣＡＰ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP2019518028A (ja) 2016-06-10 2019-06-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
SG10201913552UA (en) 2016-12-16 2020-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
US12178805B2 (en) 2017-05-11 2024-12-31 Remynd N.V. Inhibitors of PDE6Delta for use in the prevention and/or treatment of epilepsy and/or neurodegenerative disorders
EA201992397A1 (ru) 2017-05-11 2020-03-16 Реминд Н.В. Соединения для лечения эпилепсии, нейродегенеративных нарушений и других нарушений цнс
BR112020000400A2 (pt) 2017-07-10 2020-07-14 Genzyme Corporation métodos e composições para o tratamento de um caso de hemorragia em um indivíduo com hemofilia
MX2020000790A (es) 2017-07-21 2020-11-11 Viiv Healthcare Co Pautas para el tratamiento de infecciones por el vih y sida.
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
SG11202002940QA (en) 2017-11-01 2020-04-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
EP3837366A1 (en) 2018-08-13 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b virus (hbv) dsrna agent compositions and methods of use thereof
AU2020209186A1 (en) 2019-01-16 2021-09-09 Genzyme Corporation Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
US20230130598A1 (en) 2020-02-24 2023-04-27 Katholieke Universiteit Leuven Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CA3203612A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer and cardiovascular diseases
WO2022184898A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Universiteit Antwerpen Quinazolin-4-one and thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one inhibitors of erbb4 (her4) for use in the treatment of cancer
WO2022253785A2 (en) 2021-05-31 2022-12-08 Universität Heidelberg Improved prostate-specific membrane antigen targeting radiopharmaceuticals and uses thereof
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
EP4405357A1 (en) 2021-09-23 2024-07-31 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
EP4590667A1 (en) 2022-09-21 2025-07-30 Universiteit Antwerpen Substituted phenothiazines as ferroptosis inhibitors
WO2024175804A1 (en) 2023-02-24 2024-08-29 Katholieke Universiteit Leuven Nuclear transport modulators
WO2025104221A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Université Libre de Bruxelles Uses of protein tyrosine phosphatase receptor kappa inhibitors
WO2025157901A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Aneurotech Bv Piperidine carboxamide fatty acid prodrugs

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (cs) 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
BR9106540A (pt) 1990-06-01 1993-05-25 Du Pont Merck Pharma 1,4-diamino-2,3-didroxibutanos
TW225540B (cs) 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
DE69133464T2 (de) 1990-11-19 2006-05-18 Pharmacia Corp.(N.D.Ges.D.Staates Delaware) Retrovirusprotease Inhibitoren
DK0731088T3 (da) 1990-11-19 2000-10-16 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitorer
WO1992008699A1 (en) 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
WO1992008698A1 (en) 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE913840A1 (en) 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
SG52731A1 (en) 1991-11-08 1998-09-28 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
WO1993023368A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 G.D. Searle & Co. Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors
EP0641325B1 (en) 1992-05-21 2001-03-07 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
CA2142998C (en) 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
JP4091654B2 (ja) 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
HUT70475A (en) * 1992-09-03 1995-10-30 Boehringer Ingelheim Kg New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
TW372972B (en) 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
CA2143191A1 (en) 1992-10-30 1994-05-11 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
AU6135294A (en) 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
JP3419539B2 (ja) 1993-02-17 2003-06-23 中外製薬株式会社 インドリン−２−オン誘導体
EP0715618B1 (en) 1993-08-24 1998-12-16 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
IL110898A0 (en) 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
IL111584A0 (en) 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5527829A (en) 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE19506742A1 (de) 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
HUP0101598A3 (en) * 1997-12-24 2002-08-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Prodrugs of aspartyl protease inhibitors and medicaments containing them
TNSN00027A1 (fr) * 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300447B6 (cs) * 1998-07-18 2009-05-20 Glaxo Group Limited (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý

Also Published As

Publication number Publication date
US20100124543A1 (en) 2010-05-20
LU91426I2 (fr) 2008-06-02
BG104631A (en) 2001-02-28
NL300339I2 (nl) 2009-11-02
AR017965A1 (es) 2001-10-24
AU755087B2 (en) 2002-12-05
DE122008000021I1 (de) 2008-08-14
AP2000001850A0 (en) 2000-06-30
ATE382042T1 (de) 2008-01-15
PT933372E (pt) 2008-03-31
US7592368B2 (en) 2009-09-22
IS2817B (is) 2012-11-15
EE200000385A (et) 2001-12-17
CA2231700C (en) 2005-08-09
BG64869B1 (bg) 2006-07-31
NL300339I1 (nl) 2008-06-02
TR200002615T2 (tr) 2001-01-22
CO4990992A1 (es) 2000-12-26
ID24962A (id) 2000-08-31
EP1944300A2 (en) 2008-07-16
US6838474B2 (en) 2005-01-04
EE04466B1 (et) 2005-04-15
FR08C0015I1 (cs) 2008-05-30
EP1944300A3 (en) 2008-11-05
YU39800A (sh) 2004-03-12
JPH11209337A (ja) 1999-08-03
OA11468A (en) 2004-05-05
HK1021737A1 (en) 2000-06-30
ME00561B (me) 2011-10-10
WO1999033815A1 (en) 1999-07-08
US6436989B1 (en) 2002-08-20
DE122008000021I2 (de) 2010-02-04
FR08C0015I2 (fr) 2009-10-30
EP0933372A1 (en) 1999-08-04
EA003509B1 (ru) 2003-06-26
SK9662000A3 (en) 2001-02-12
DE69838903D1 (de) 2008-02-07
SK287123B6 (sk) 2009-12-07
DE69838903T2 (de) 2008-09-18
CN101565412A (zh) 2009-10-28
ES2299193T3 (es) 2008-05-16
SI0933372T1 (sl) 2008-06-30
HUP0101831A2 (hu) 2002-04-29
HUS1400042I1 (hu) 2017-06-28
ZA9811830B (en) 2000-06-23
NO2009008I1 (cs) 2009-05-04
CA2231700A1 (en) 1999-06-24
JP2005350478A (ja) 2005-12-22
AP1172A (en) 2003-06-30
NZ505776A (en) 2003-06-30
KR100520737B1 (ko) 2005-10-12
PL202845B1 (pl) 2009-07-31
TW486474B (en) 2002-05-11
NO326265B1 (no) 2008-10-27
KR20010033600A (ko) 2001-04-25
NO20003304L (no) 2000-08-21
IL136941A0 (en) 2001-06-14
IS5546A (is) 2000-06-22
LU91426I9 (cs) 2018-12-28
JP2009102400A (ja) 2009-05-14
BR9814480A (pt) 2001-09-25
NO20003304D0 (no) 2000-06-23
US20050148548A1 (en) 2005-07-07
MY131525A (en) 2007-08-30
PL342113A1 (en) 2001-05-21
CN1284071A (zh) 2001-02-14
CN100503589C (zh) 2009-06-24
NO2009008I2 (cs) 2010-09-27
RS52483B (en) 2013-02-28
EP0933372B1 (en) 2007-12-26
HUP0101831A3 (en) 2002-08-28
MEP82008A (en) 2011-12-20
PE20000048A1 (es) 2000-02-08
US6559137B1 (en) 2003-05-06
US20030207871A1 (en) 2003-11-06
CZ301653B6 (cs) 2010-05-12
IL136941A (en) 2006-06-11
DK0933372T3 (da) 2008-04-28
HU229596B1 (en) 2014-02-28
UA72733C2 (en) 2005-04-15
AU6546698A (en) 1999-07-19
EA200000703A1 (ru) 2000-12-25
JP4282639B2 (ja) 2009-06-24
JP3736964B2 (ja) 2006-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20002363A3 (cs) Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SK9672000A3 (en) Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
CZ20002364A3 (cs) Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA00006315A (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors
MXPA00006316A (es) Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa
HK1121143A (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors
HK1021737B (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180309

MK4A Patent expired

Effective date: 20190714