JPH11209337A - アスパルチルプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ - Google Patents

アスパルチルプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ

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JPH11209337A
JPH11209337A JP10058705A JP5870598A JPH11209337A JP H11209337 A JPH11209337 A JP H11209337A JP 10058705 A JP10058705 A JP 10058705A JP 5870598 A JP5870598 A JP 5870598A JP H11209337 A JPH11209337 A JP H11209337A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターであ
るスルホンアミドの１種のプロドラッグに関する。１実
施態様では、本発明は、好ましい水溶性、高い経口バイ
オアベイラビリティーおよび活性成分の容易なインビボ
発生により特徴づけられるHIVアスパルチルプロテアー
ゼインヒビターの新規な種類のプロドラッグに関する。
本発明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的
組成物に関する。本発明のプロドラッグおよび薬学的組
成物は、不快な負担（pill burden）を低下させ患者の
服薬率（patient compliance）を高めるのに、特に良く
適合する。本発明はまた、これらのプロドラッグおよび
薬学的組成物で哺乳動物を処置する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アスパルチルプロ
テアーゼインヒビターであるスルホンアミドの１種のプ
ロドラッグに関する。１実施態様では、本発明は、好ま
しい水溶性、高い経口バイオアベイラビリティーおよび
活性成分の容易なインビボ発生により特徴づけられるHI
Vアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規な種類
のプロドラッグに関する。本発明はまた、これらのプロ
ドラッグを含有する薬学的組成物に関する。本発明のプ
ロドラッグおよび薬学的組成物は、不快な負担（pill b
urden）を低下させ患者の服薬率（patient complianc
e）を高めるのに、特に良く適合する。本発明はまた、
これらのプロドラッグおよび薬学的組成物で哺乳動物を
処置する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アスパルチルプロテアーゼインヒビター
は、HIV感染との戦いにおいて、現在、最も効果的な薬
剤と考えられている。しかしながら、これらのインヒビ
ターは、この酵素に対して、良好な効力を達成するため
に、特定の物理化学的な特性を必要とする。これらの特
性の１つには、高い疎水性がある。残念なことに、この
特性のために、水溶性が乏しくなり、そして経口バイオ
アベイラビリティーが低下する。
【０００３】米国特許第5,585,397号は、このアスパル
チルプロテアーゼ酵素インヒビターであるスルホンアミ
ド化合物の１種を記述している。これらの化合物は、疎
水性アスパルチルプロテアーゼインヒビターを含有する
薬学的組成物に付随する欠点を示す。例えば、VX-478(4
-アミノ-N-((2-syn, 3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-2
((S)-テトラヒドロフラン-3-イル-オキシカルボニルア
ミノ)-ブチル-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド)
は、この米国特許第5,585,397号に開示されているアス
パルチルプロテアーゼインヒビターである。それは、比
較的に低い水溶性を有する。「溶液」処方でのこのイン
ヒビターの経口バイオアベイラビリティーは優れている
が、この形態でのVX-478の投薬量は、特定の液体投薬形
態において存在する液体(これは、例えば、柔軟なゼラ
チンカプセル中にカプセル化されている)の量により、
著しく制限されている。水溶性を高くすれば、VX-478の
単位投薬量あたりの薬剤負荷が高くなる。
【０００４】現在、溶液処方のVX-478の上限は、各カプ
セルにおいて、150 mgのVX-478である。2400 mg/日のVX
-478の治療用量を与えるとすれば、この処方は、患者に
対して、１日あたり、16カプセルを消費することを要求
することになる。このような高い不快な負担の結果とし
て患者の服薬率が低くなり易く、それゆえ、この薬剤の
最適以下の治療上の効果しか生じない。この高い不快な
負担はまた、患者に１日あたり投与される薬剤の量を上
げることに対する障害となる。この不快な負担および付
随する患者服薬率の問題の別の欠点は、HIVに感染した
子供の処置にある。
【０００５】さらに、これらの「溶液」処方(例えば、
メシレート処方)は、VX-478の飽和溶解状態にある。こ
れにより、種々の貯蔵および/または輸送条件下にて、
この薬剤が溶液から結晶化する現実的な可能性が生じ
る。このことは、次いで、VX-478で得られるバイオアベ
イラビリティーの一部の損失を生じ易い。
【０００６】これらの問題を克服する１つの方法は、標
準的な固体投薬形態(例えば、錠剤形態またはカプセル
形態または懸濁液形態)を開発することにある。残念な
ことに、このような固体投薬形態は、この薬剤の経口バ
イオアベイラビリティーがずっと低い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】それゆえ、アスパルチ
ルプロテアーゼインヒビターについて、単位投薬形態あ
たりの薬剤充填を改良する必要がある。このような改良
された投薬形態であれば、その不快な負担を低下させ、
そして患者の服薬率を高める。それはまた、患者に１日
あたりに投与する薬剤の量を高める可能性も提供する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下を提供す
る： １．式Ｉの化合物：
【０００９】
【化１０】 ここで：Aは、以下である：H；Ht；-R1-Ht；-R1-(C1-
C6)アルキル、ここで、該-R1-(C2-C6)アルキルは、必要
に応じて、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、Ht、-O-Ht、
-NR2-CO-N(R2)2または-CO-N(R2)2から独立して選択され
る１個またはそれ以上の基で置換される；-R1-(C2-C6)
アルケニル、ここで、該-R1-(C2-C6)アルケニルは、必
要に応じて、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、Ht、-O-H
t、-N(R2)-C(O)-N(R2)2または-CO-N(R2)2から独立して
選択される１個またはそれ以上の基で置換される；ある
いはR7；各R1は、独立して、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C
(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2、-N(R2)-S(O)2-、-N(R2)-
(O)-または-N(R2)-C(O)-C(O)-から独立して選択され
る；各Htは、以下から独立して選択される：C3-C7シク
ロアルキル；C5-C7シクロアルケニル；C6-C10アリー
ル；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環で
あって、ここで、該ヘテロ環は、N、N(R2)、O、Sおよび
S(O)nから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子
を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、
必要に応じて、Qに縮合される；ここで、該Htのいずれ
かのメンバーは、必要に応じて、オキソ、-OR2、SR2、-
R2、-N(R2)2、-R2-OH、-CN、-C(O)O-R2、-C(O)-N
(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S
(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Q、メチレンジオキシ、-N(R2)
-S(O)2-R2、ハロ、-CF3、-NO2、Q、-OQ、-OR7、-SR7、-
R7、-N(R2)(R7)または-N(R7)2から独立して選択される
１個またはそれ以上の置換基で置換される；各R2は、
H、または必要に応じてQで置換される(C1-C4)アルキル
から独立して選択される；Bは、存在するとき、-N(R2)-
C(R3)2-C(O)-である；各ｘは、独立して、０または１で
ある；各R3は、H、Ht、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-ア
ルケニル、(C3-C6)-シクロアルキルまたは(C5-C6)-シク
ロアルケニルから独立して選択される；ここで、Hを除
く該R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、-OR2、
-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)2、Ht、-CN、-SR2、-CO
2R2、N(R2)-C(O)-R2から選択される１個またはそれ以上
の置換基で置換される；各ｎは、独立して、１または２
である；Gは、存在するとき、H、R7または(C1-C4)-アル
キルから選択されるか、あるいはGが(C1-C4)-アルキル
のとき、GおよびR7は、直接かまたはC1-C3リンカーを介
してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形
成する；あるいはGが存在しないとき、Gが結合する原子
は、R7に由来の１個の−ZM基の付随する置換を伴って、
-OR7中のR7基に直接結合される；DおよびD'は、以下か
ら独立して選択される：Q；(C1-C6)-アルキル、ここ
で、該(C1-C6)-アルキルは、必要に応じて、(C3-C6)-シ
クロアルキル、-OR2、-R3、-O-QまたはQから選択される
１個またはそれ以上の基で置換される；(C2-C4)-アルケ
ニル、ここで、該(C2-C4)-アルケニルは、必要に応じ
て、(C3-C6)-シクロアルキル、-OR2、-R3、-O-QまたはQ
から選択した１個またはそれ以上の基で置換される；(C
3-C6)-シクロアルキル、ここで、該(C3-C6)-シクロアル
キルは、必要に応じて、Qで置換されるか、またはQと縮
合される；あるいは(C5-C6)-シクロアルケニル、ここ
で、該(C5-C6)-シクロアルケニルは、Qで置換される
か、またはQと縮合される；各Qは、以下から独立して選
択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の
炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和ま
たは、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ
環は、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される１個
またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Q中
のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、-OR2、-
R2、-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-C(O)O
R2、-C(O)-N(R2)2、ハロまたは-CF3から選択される１個
またはそれ以上の基で置換される；Eは、以下から選択
される：Ht；-O-Ht；Ht-Ht；-O-R3；-N(R2)(R3)；(C1-C
6)-アルキル、ここで、該(C1-C6)-アルキルは、必要に
応じて、R4またはHtから選択される１個またはそれ以上
の基で置換される；(C2-C6)-アルケニル、ここで、該(C
2-C6)-アルケニルは、必要に応じて、R4またはHtから選
択される１個またはそれ以上の基で置換される；(C3-
C6)-飽和炭素環、ここで、該(C3-C6)-飽和炭素環は、必
要に応じて、R4またはHtから選択される１個またはそれ
以上の基で置換される；あるいは(C5-C6)-不飽和炭素
環、ここで、該(C5-C6)-不飽和炭素環は、必要に応じ
て、R4またはHtから選択される１個またはそれ以上の基
で置換される；各R4は、-OR2、-SR2、-C(O)-NHR2、-S
(O)2-NHR2、ハロ、-N(R2)-C(O)-R2、-N(R2)2または-CN
から独立して選択される；各R7は、
【００１０】
【化１１】 から独立して選択される；ここで、各Mは、H、Li、Na、
K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、(C1-C12)-アルキル、(C2-
C12)-アルケニル、または-R6から独立して選択される；
ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個
の-CH2基は、Zに結合した-CH2以外、必要に応じて、O、
S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子
基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニル
またはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキ
ソ、-OR2、-R2、-N(R2)2、-N(R2)3、R2OH、-CN、-C(O)O
R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、N(R2)-C(O)-R2、C
(O)R2、-S(O)n-R2、OCF3、-S(O)n-R6、N(R2)-S(O)2-
R2、ハロ、-CF3または-NO2から選択される置換基で置換
される；M'は、H、(C1-C12)-アルキル、(C2-C12)-アル
ケニル、または-R6である；ここで、該アルキル基また
はアルケニル基の１個〜４個の-CH2基は、必要に応じ
て、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテ
ロ原子により置換される；ここで、該アルキル、アルケ
ニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オ
キソ、-OR2、-R2、-N(R2)2、-N(R2)3、-R2OH、-CN、-CO
2R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、
-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R 2)-S(O)2
-R2、ハロ、-CF3または-NO2から選択される置換基で置
換される；Zは、CH3、O、S、N(R2)2であるか、またはM
が存在しないとき、Hである；Yは、PまたはSである；X
は、OまたはSである；そしてR9は、C(R2)2、OまたはN(R
2)である；ここで、YがSのとき、ZはSではない；そして
R6は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素
環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜10員の飽
和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；ここ
で、該ヘテロ環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nま
たはN(R2)から選択される１個またはそれ以上のヘテロ
原子を含有する；ここで、該環系のいずれかは、必要に
応じて、OH、C1-C4アルキル、O-(C1-C4)-アルキルまた
はO-C(O)-(C1-C4)-アルキルから独立して選択される１
個〜４個の置換基を含有する。
【００１１】２．少なくとも１個のR7が、以下から選択
される、項目１で述べた化合物：
【００１２】
【化１２】 ３．以下の式XXIIである、項目３で述べた化合物：
【００１３】
【化１３】 ここで、A、D'、R7およびEは、請求項１で定義のものと
同じである。
【００１４】４．項目３で述べた化合物であって、ここ
で：Aは、3-テトラヒドロフリル-O-C(O)-、3-(1,5-ジオ
キサン)-O-C(O)-または3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフラ
[2,3-b]-フラニル-O-C(O)-から選択される；D'は、(C1-
C4)-アルキルであり、ここで、該(C1-C4)-アルキルは、
必要に応じて、(C3-C6)-シクロアルキル、-OR2、-R3、-
O-QおよびQからなる群から選択される１個またはそれ以
上の基で置換される；Eは、(C6-C10)-アリールであり、
該(C6-C10)-アリールは、必要に応じて、オキソ、-O
R2、-SR2、-R2、-N(R2)2、-R2-OH、-CN、-C(O)O-R2、-C
(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R
2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Q、メチレンジオキシ、-
N(R2)-S(O)2-R2、ハロ、-CF3、-NO2、Q、-OQ、-OR7、-S
R7、-R7、-N(R2)(R7)または-N(R7)2から選択される１個
またはそれ以上の置換基で置換される；あるいは五員環
のヘテロ環式環であって、該ヘテロ環式環は、追加のヘ
テロ原子として、１個のSを含有し、そして必要に応じ
て、Nを含有する；ここで、該ヘテロ環式環は、必要に
応じて、-CH3、R4またはHtから独立して選択される１個
〜２個の基で置換される；そしてHtは、R3の一部として
定義される限り、ヘテロ環類を除外すること以外は、請
求項１で定義のものと同じである、化合物。
【００１５】５．項目４で述べた化合物であって、ここ
で：Aは、3-テトラヒドロフリル-O-C(O)-である；Gは、
水素である；D'は、イソブチルである；Eは、N(R7)2で
置換されるフェニルである；各Mは、H、Li、Na、K、M
g、Ca、Ba、C1-C4アルキルまたは-N(R2)4から独立して
選択される；そして各M'は、HまたはC1-C4アルキルであ
る、化合物。
【００１６】６．項目３で述べた化合物であって、ここ
で：Eは、五員環のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環
は、追加のヘテロ原子として、１個のSを含有し、そし
て必要に応じて、Nを含有する；ここで、該ヘテロ環
は、必要に応じて、-CH3、R4またはHtから独立して選択
される１個〜２個の基で置換される、化合物。
【００１７】７．項目３で述べた化合物であって、ここ
で：Eは、N(R7)2で置換されるHtである；式XXIIにおい
て示される-OR7基中のR7は、-PO(OM)2またはC(O)CH2OCH
2CH2OCH2CH2OCH3であり、そしてHtの-N(R7)2置換基中の
両方のR7は、Hである；あるいは式XXIIにおいて示され
る-OR7基中のR7は、C(O)CH2OCH2CH2OCH3であり、Htの-N
(R 7)2置換基中の一方のR7は、C(O)CH2OCH2CH2OCH3であ
り、そしてHtの-N(R7)2置換基中の他方のR7は、Hであ
る；そしてここで、Mは、H、Li、Na、KまたはC1-C4アル
キルである、化合物。
【００１８】８．以下の構造を有する、項目３で述べた
化合物：
【００１９】
【化１４】 ここで、各Mは、NaまたはKである。
【００２０】９．各Mが、Naである、項目８で述べた化
合物。
【００２１】１０．以下の式XXIIIである、項目２で述
べた化合物：
【００２２】
【化１５】 １１．項目１０で述べた化合物であって、ここで：R
3は、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C5-C6)
-シクロアルキル、(C 5-C6)-シクロアルケニル、または
５員〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環である；ここ
で、R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、-OR2、
-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)2、-Ht、-CN、-SR2、-C(O)O
-R2およびN(R2)-C(O)-R2からなる群から選択される１個
またはそれ以上の置換基で置換される；そしてD'は、(C
1-C3)-アルキルまたはC3アルケニルである；ここで、D'
は、必要に応じて、(C3-C6)-シクロアルキル、-OR2、-O
-QまたはQから選択される１個またはそれ以上の基で置
換される、化合物。
【００２３】１２．式XXIIIにおいて示される-OR7基中
のR7が、-PO(OM)2または-C(O)-M'である、項目１１で述
べた化合物。
【００２４】１３．以下の式XXXIである、項目２で述べ
た化合物：
【００２５】
【化１６】 １４．項目１３で述べた化合物であって、ここで：A
は、-R1-Htである；各R3は、独立して、(C1-C6)-アルキ
ルであり、ここで、該(C1-C6)-アルキルは、必要に応じ
て、-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)2、-Ht、-CN、-S
R2、-CO2R2または-N(R2)-C(O)-R2で置換される；そして
D'は、(C1-C4)-アルキルであり、ここで、該(C1-C4)-ア
ルキルは、必要に応じて、(C3-C6)-シクロアルキル、-O
R2、-O-Qで置換される；そしてEは、Ht、Ht-Htまたは-N
(R2)(R3)である、化合物。
【００２６】１５．式XXXIにおいて示される-OR7基中の
R7が、-PO(OM)2または-C(O)-M'である、項目１４で述べ
た化合物。
【００２７】１６．項目１で述べた化合物であって、こ
こで、表１で示した化合物番号198〜231、237〜242、24
5〜267または308のいずれか１個；表IIで示した化合物
番号232〜236のいずれか１個；または表IIIで示した化
合物番号243〜244のいずれか１個から選択される、化合
物。
【００２８】１７．以下から選択される化合物：
【００２９】
【化１７】
【００３０】
【化１８】 ここで：R10は、イソプロピルまたはシクロペンチルか
ら選択される；R11は、NHR7またはOR7から選択される；
化合物1005では、R7がPO3Mのとき、(G)xは、Hではな
い；そしてｘ、R7およびGは、項目１で定義のものと同
じである。
【００３１】１８．アスパルチルプロテアーゼにより特
徴づけられるウイルス感染を処置するのに有効な量の項
目１〜１７のいずれか１項で述べた化合物、薬学的に受
容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有
する、薬学的組成物。
【００３２】１９．上記ウイルスが、HIVである、項目
１８で述べた薬学的組成物。
【００３３】２０．経口投与用に処方されている、項目
１８で述べた薬学的組成物。
【００３４】２１．さらに、抗ウイルス剤、項目１で述
べた化合物以外のHIVプロテアーゼインヒビター、およ
び免疫促進剤から選択される１種またはそれ以上の薬剤
を含有する、項目１８で述べた薬学的組成物。
【００３５】２２．さらに、ジドブジン(AZT)、ザルシ
タビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、スタブジン(d4T)、3T
C、935U83、1592U89、524W91、サキナビル(Ro 31-895
9)、L-735,524、SC-52151、ABT 538(A80538)、AG 134
1、XM 412、XM 450、CPG 53,437、またはタスカラゾー
ルから選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有す
る、項目２１で述べた薬学的組成物。
【００３６】２３．哺乳動物におけるアスパルチルプロ
テアーゼ活性を阻害する方法であって、項目１８で述べ
た薬学的組成物を、該哺乳動物に接触させて投与する工
程を包含する、方法。
【００３７】２４．哺乳動物におけるHIV感染を処置す
る方法であって、項目１８で述べた薬学的組成物を、該
哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【００３８】２５．項目２４で述べた方法であって、こ
こで、上記哺乳動物には、抗ウイルス剤、項目１で述べ
た化合物以外のHIVプロテアーゼインヒビター、および
免疫促進剤から選択される１種またはそれ以上の追加試
薬が、上記薬学的組成物を有する単回投薬形態の一部
か、または分割投薬形態のいずれかとして、さらに投与
される、方法。
【００３９】２６．上記追加試薬が、ジドブジン(AZ
T)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、スタブジン
(d4T)、3TC、935U83、1592U89、524W91、サキナビル(Ro
31-8959)、L-735,524、SC-52151、ABT 538(A80538)、A
G 1341、XM 412、XM 450、CPG 53,437、またはタスカラ
ゾールから選択される、項目２５で述べた方法。
【００４０】２７．上記投与工程が、経口投与を包含す
る、項目２４で述べた方法。
【００４１】本発明は、アスパルチルプロテアーゼ(特
に、HIVアスパルチルプロテアーゼ)のインヒビターであ
るスルホンアミド化合物の１種の新規なプロドラッグを
提供する。これらのプロドラッグは、優れた水溶性、高
いバイオアベイラビリティーにより特徴付けられ、イン
ビボにて、活性インヒビターに容易に代謝される。本発
明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的組成
物、およびこれらのプロドラッグおよびそれらの薬学的
組成物を用いて哺乳動物のHIV感染を処置する方法を提
供する。
【００４２】これらのプロドラッグは、単独で、または
ウイルス感染の処置用または予防用の他の治療剤または
予防剤(例えば、抗ウイルス剤、抗菌剤、免疫調節剤ま
たはワクチン)と組み合わせて、使用できる。
【００４３】本発明の主要な目的は、アスパルチルプロ
テアーゼインヒビター(特に、HIVアスパルチルプロテア
ーゼインヒビター)であるスルホンアミド化合物の新規
な種類のプロドラッグを提供することにある。この新規
な種類のスルホンアミドは、式Ｉにより表される：
【００４４】
【化１９】 ここで：Aは、以下である：H；Ht；-R1-Ht；-R1-(C1-
C6)アルキル、ここで、該-R1-(C2-C6)アルキルは、必要
に応じて、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、Ht、-O-Ht、
-NR2-CO-N(R2)2または-CO-N(R2)2から独立して選択され
る１個またはそれ以上の基で置換される；-R1-(C2-C6)
アルケニル、ここで、該-R1-(C2-C6)アルケニルは、必
要に応じて、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、Ht、-O-H
t、-N(R2)-C(O)-N(R2)2または-CO-N(R2)2から独立して
選択される１個またはそれ以上の基で置換される；ある
いはR7；各R1は、独立して、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C
(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2、-N(R2)-S(O)2-、-N(R2)-C
(O)-または-N(R2)-C(O)-C(O)-から独立して選択され
る；各Htは、以下から独立して選択される：C3-C7シク
ロアルキル；C5-C7シクロアルケニル；C6-C10アリー
ル；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環で
あって、ここで、該ヘテロ環は、N、N(R2)、O、Sおよび
S(O)nから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子
を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、
必要に応じて、Qに縮合される；ここで、該Htのいずれ
かのメンバーは、必要に応じて、オキソ、-OR2、SR2、-
R2、-N(R2)2、-R2-OH、-CN、-C(O)O-R2、-C(O)-N
(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S
(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Q、メチレンジオキシ、-N(R2)
-S(O)2-R2、ハロ、-CF3、-NO2、Q、-OQ、-OR7、-SR7、-
R7、-N(R2)(R7)または-N(R7)2から独立して選択される
１個またはそれ以上の置換基で置換される；各R2は、
H、または必要に応じてQで置換される(C1-C4)アルキル
から独立して選択される；Bは、存在するとき、-N(R2)-
C(R3)2-C(O)-である；各ｘは、独立して、０または１で
ある；各R3は、H、Ht、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-ア
ルケニル、(C3-C6)-シクロアルキルまたは(C5-C6)-シク
ロアルケニルから独立して選択される；ここで、Hを除
く該R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、-OR2、
-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)2、Ht、-CN、-SR2、-CO
2R2、N(R2)-C(O)-R2から選択される１個またはそれ以上
の置換基で置換される；各ｎは、独立して、１または２
である；Gは、存在するとき、H、R7または(C1-C4)-アル
キルから選択されるか、あるいはGが(C1-C4)-アルキル
のとき、GおよびR7は、直接かまたはC1-C3リンカーを介
してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形
成する；あるいはGが存在しないとき（すなわち、(G)x
におけるｘが０のとき）、Gが結合する窒素は、-OR7上
のR7基に直接結合される；DおよびD'は、以下から独立
して選択される：Q；(C1-C6)-アルキル、ここで、該(C1
-C6)-アルキルは、必要に応じて、(C3-C6)-シクロアル
キル、-OR2、-R3、-O-QまたはQから選択される１個また
はそれ以上の基で置換される；(C2-C4)-アルケニル、こ
こで、該(C2-C4)-アルケニルは、必要に応じて、(C3-
C6)-シクロアルキル、-OR2、-R3、-O-QまたはQから選択
した１個またはそれ以上の基で置換される；(C3-C6)-シ
クロアルキル、ここで、該(C3-C6)-シクロアルキルは、
必要に応じて、Qで置換されるか、またはQと縮合され
る；あるいは(C5-C6)-シクロアルケニル、ここで、該(C
5-C6)-シクロアルケニルは、Qで置換されるか、またはQ
と縮合される；各Qは、以下から独立して選択される：
３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環
系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和または、不飽
和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環は、O、
N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される１個またはそれ
以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Q中のいずれか
の環は、必要に応じて、オキソ、-OR2、-R2、-N(R2)2、
-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)
2、ハロまたは-CF3から選択される１個またはそれ以上
の基で置換される；Eは、以下から選択される：Ht；-O-
Ht；Ht-Ht；-O-R3；-N(R2)(R3)；(C1-C6)-アルキル、こ
こで、該(C1-C6)-アルキルは、必要に応じて、R4または
Htから選択される１個またはそれ以上の基で置換され
る；(C2-C6)-アルケニル、ここで、該(C2-C6)-アルケニ
ルは、必要に応じて、R4またはHtから選択される１個ま
たはそれ以上の基で置換される；(C3-C6)-飽和炭素環、
ここで、該(C3-C6)-飽和炭素環は、必要に応じて、R4ま
たはHtから選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
れる；あるいは(C5-C6)-不飽和炭素環、ここで、該(C5-
C6)-不飽和炭素環は、必要に応じて、R4またはHtから選
択される１個またはそれ以上の基で置換される；各R
4は、-OR2、-SR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、ハロ、-N
(R2)-C(O)-R2、-N(R2)2または-CNから独立して選択され
る；各R7は、
【００４５】
【化２０】 から独立して選択される；ここで、各Mは、H、Li、Na、
K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、(C1-C12)-アルキル、(C2-
C12)-アルケニル、または-R6から独立して選択される；
ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個
の-CH2基は、Zに結合した-CH2以外、必要に応じて、O、
S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子
基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニル
またはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキ
ソ、-OR2、-R2、-N(R2)2、-N(R2)3、R2OH、-CN、-C(O)O
R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、N(R2)-C(O)-R2、C
(O)R2、-S(O)n-R2、OCF3、-S(O)n-R6、N(R2)-S(O)2-
R2、ハロ、-CF3または-NO2から選択される置換基で置換
される；M'は、H、(C1-C12)-アルキル、(C2-C12)-アル
ケニル、または-R6である；ここで、該アルキル基また
はアルケニル基の１個〜４個の-CH2基は、必要に応じ
て、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテ
ロ原子により置換される；ここで、該アルキル、アルケ
ニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オ
キソ、-OR2、-R2、-N(R2)2、-N(R2)3、-R2OH、-CN、-CO
2R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、
-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R 2)-S(O)2
-R2、ハロ、-CF3または-NO2から選択される置換基で置
換される；Zは、CH2、O、S、N(R2)2であるか、またはM
が存在しないとき、Hである；Yは、PまたはSである；X
は、OまたはSである；そしてR9は、C(R2)2、OまたはN(R
2)である；ここで、YがSのとき、ZはSではない；そして
R6は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素
環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜10員の飽
和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；ここ
で、該ヘテロ環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nま
たはN(R2)から選択される１個またはそれ以上のヘテロ
原子を含有する；ここで、該環系のいずれかは、必要に
応じて、OH、C1-C4アルキル、O-(C1-C4)-アルキルまた
はO-C(O)-(C1-C4)-アルキルから独立して選択される１
個〜４個の置換基を含有する。
【００４６】本発明の目的はまた、式Ｉのスルホンアミ
ドプロドラッグを含有する薬学的組成物、およびHIVア
スパルチルプロテアーゼインヒビターのプロドラッグと
してのそれらの使用方法を提供することにある。
【００４７】本明細書中に記載される本発明がより十分
に理解され得るために、以下に詳細な記載を示す。この
記載において、以下の省略形を用いる： 略称 試薬またはフラグメント Ac アセチル Me メチル Et エチル Bzl ベンジル Trityl トリフェニルメチル Asn D-またはL-アスパラギン Ile D-またはL-イソロイシン Phe D-またはL-フェニルアラニン Val D-またはL-バリン Boc tert-ブトキシカルボニル Cbz ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ） Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIC ジイソプロピルカルボジイミド EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HOSu 1-ヒドロキシスクシンイミド TFA トリフルオロ酢酸 DIEA ジイソプロピルエチルアミン DBU 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン EtOAc 酢酸エチル 以下の用語は、本明細書中で用いられる；そうでないと
特に述べない限り、本明細書中で用いられる用語「-SO2
-」および「-S(O)2-」は、スルホンまたはスルホン誘導
体（すなわち、両方ともＳに結合した付加基）を指し、
そしてスルフィン酸エステルを指さない。
【００４８】式Ｉの化合物およびそれらの中間体に関し
て、OR7の立体配置は、この分子を長く伸びたジグザグ
表現で描くとき(例えば、式XI、XV、XXII、XXIIIおよび
XXXIの化合物について描いたもの)、その隣接炭素原子
に基づいて相対的にDと定義される。OR7およびDの両方
が、この化合物の長く伸びた骨格により定義される平面
の同じ側にあるなら、OR7の立体化学は、「syn」と呼ば
れる。OR7およびDが、その平面の対向側にあるなら、OR
7の立体化学は、「anti」と呼ばれる。
【００４９】用語「アリール」は、単独または任意の他
の用語と組み合わせて、特定の炭素原子数を有する炭素
環式芳香族ラジカルを指す。
【００５０】用語「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和
のいずれかであり、そして単環式の場合、必要に応じて
ベンゾ縮合し得る、安定な５員〜７員の単環式ヘテロ環
または８員〜11員の二環式ヘテロ環を指す。各々のヘテ
ロ環は、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からな
る群から選択される１個〜４個のヘテロ原子からなる。
本明細書中に用いられる用語「窒素および硫黄ヘテロ原
子」は、窒素および硫黄の任意の酸化形態、および任意
の塩基性窒素の四級化形態が挙げられる。ヘテロ環式環
は、安定構造を形成する環内の任意のヘテロ原子で結合
され得る。上記で定義した好ましいヘテロ環としては、
例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾ
リノイル(imidazolinoyl)、イミダゾリジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロリル、
ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、
ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリ
ル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β-カルボ
リニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノ
イル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾキサゾリル、
オキソピペリジニル、オキソピロリジニル(oxopyrroldi
nyl)、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チ
アジアゾイル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、テ
トラヒドロチオフェニル、およびスルホラニルが挙げら
れる。
【００５１】用語「HIVプロテアーゼ」および「HIVアス
パラチルプロテアーゼ」は、相互交換可能に用いられ、
そしてヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコー
ドされるアスパラチルプロテアーゼを指す。本発明の好
ましい実施態様においては、これらの用語は、ヒト免疫
不全ウイルス１型アスパラチルプロテアーゼを指す。
【００５２】用語「薬学的有効量」は、患者のHIV感染
症を処置するのに有効な量を指す。用語「予防的有効
量」は、患者のHIV感染を予防するために有効な量を指
す。本明細書中で用いられる、用語「患者」は、ヒトを
含む哺乳動物を指す。
【００５３】用語「薬学的に受容可能なキャリアまたは
アジュバント」は、本発明の化合物と併用して患者に投
与され得、そしてそれらの薬理学的活性を破壊しない非
毒性のキャリアまたはアジュバントを指す。
【００５４】本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩
は、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸ならびに塩
基から誘導される塩を包含する。適切な酸の例として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル
酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチ
ル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マ
ロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンス
ルホン酸が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）
は、それ自体では薬学的に受容可能ではないが、本発明
の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を
得る際の中間体として有用な塩の調製において用いられ
得る。
【００５５】適切な塩基から誘導される塩としては、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金
属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩、およ
びN-(C1-4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００５６】用語「チオカルバメート」は、官能基N-SO
2-Oを含有する化合物を指す。
【００５７】本発明の化合物は、１個またはそれ以上の
不斉炭素原子を含有し、そしてこれによりラセミ化合物
およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステ
レオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとし
て生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体
は、本発明に明確に含まれる。各々のステレオジェニッ
ク(stereogenic)炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。
明白に示したヒドロキシルもまた、式Ｉの化合物で示さ
れる窒素間の長くの伸びたジクザク立体配置において、
Dに対してsynであるのが好ましい。
【００５８】本発明によって想定される置換基と変数(v
ariables)との組み合わせは、安定な化合物を形成する
組み合わせのみである。本明細書中で用いられる用語
「安定な」は、当該技術分野で公知の方法により製造し
哺乳動物に投与するのに十分な安定性を有する化合物を
指す。代表的には、このような化合物は、少なくとも１
週間、水分または他の化学的反応条件の非存在下におい
て、40℃またはそれ未満の温度で安定である。
【００５９】本発明の化合物は、無機酸または有機酸か
ら誘導される塩形態で用いられ得る。このような酸塩と
しては、例えば、以下のものが挙げられる：酢酸塩、ア
ジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエ
ン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シ
クロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩(digluco
nate)、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、フマル酸塩、
グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-
ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、
ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、
過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩。
【００６０】本発明はまた、本明細書で開示される化合
物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。この
塩基性窒素は、当業者に公知の任意の試薬（例えば、低
級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチ
ル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エ
チル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、
塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル）；ジア
ルキルスルホン酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチ
ル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）；
長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシ
ル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ
化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化
ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、および
ヨウ化ステアリル）；ならびにハロゲン化アラルキル
（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを含む）を用いて
四級化され得る。水溶性または油溶性、あるいは分散性
生成物が、このような四級化によって得られ得る。
【００６１】本発明の新規なスルホンアミドは、式Ｉの
ものである：
【００６２】
【化２１】 ここで：Aは、以下である：H；Ht；-R1-Ht；-R1-(C1-
C6)アルキル、ここで、該-R1-(C2-C6)アルキルは、必要
に応じて、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、Ht、-O-Ht、
-NR2-CO-N(R2)2または-CO-N(R2)2から独立して選択され
る１個またはそれ以上の基で置換される；-R1-(C2-C6)
アルケニル、ここで、該-R1-(C2-C6)アルケニルは、必
要に応じて、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、Ht、-O-H
t、-NR2-CO-N(R2)2または-CO-N(R2)2から独立して選択
される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいは
R7；各R1は、独立して、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)
-、-O-C(O)-、-O-S(O)2、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-また
は-N(R2)-C(O)-C(O)-から独立して選択される；各Ht
は、以下から独立して選択される：C3-C7シクロアルキ
ル；C5-C7シクロアルケニル；C6-C10アリール；あるい
は５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、こ
こで、該ヘテロ環は、N、N(R2)、O、SおよびS(O)nから
選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有す
る；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応
じて、Qに縮合される；ここで、該Htのいずれかのメン
バーは、必要に応じて、オキソ、-OR2、SR2、-R2、-N(R
2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-
N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OC
F3、-S(O)n-Q、メチレンジオキシ、-N(R2)-S(O)2(R2)、
ハロ、-CF3、-NO2、Q、-OQ、-OR7、-SR7、-R7、-N(R2)
(R7)または-N(R7)2から独立して選択される１個または
それ以上の置換基で置換される；各R2は、H、または必
要に応じてQで置換される(C1-C4)アルキルから独立して
選択される；Bは、存在するとき、-N(R2)-C(R3)2-C(O)-
である；各ｘは、独立して、０または１である；各R
3は、H、Ht、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C
3-C6)シクロアルキルまたは(C5-C6)シクロアルケニルか
ら独立して選択される；ここで、Hを除く該R3のいずれ
かのメンバーは、必要に応じて、-OR2、-C(O)-NH-R2、-
S(O)n-N(R2)(R2)、Ht、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R
2から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換さ
れる；各ｎは、独立して、１または２である；Gは、存
在するとき、H、R7または(C1-C4)アルキルから選択され
るか、あるいはGが(C1-C4)アルキルのとき、GおよびR7
は、直接かまたはC1-C3リンカーを介してかのいずれか
で互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する；あるいは
Gが存在しないとき（すなわち、(G)xにおけるｘが０の
とき）、Gが結合する窒素は、R7に由来の１個の−ZM基
の付随する置換を伴って、-OR7中のR7基に直接結合され
る；DおよびD'は、以下から独立して選択される：Q；(C
1-C6)アルキル、ここで、該(C1-C6)アルキルは、必要に
応じて、(C3-C6)シクロアルキル、-OR2、-R3、-O-Qまた
はQから選択される１個またはそれ以上の基で置換され
る；(C2-C4)アルケニル、ここで、該(C2-C4)アルケニル
は、必要に応じて、(C3-C6)シクロアルキル、-OR2、-
R3、-O-QまたはQから選択した１個またはそれ以上の基
で置換される；(C3-C6)シクロアルキル、ここで、該(C3
-C6)シクロアルキルは、必要に応じて、Qで置換される
か、またはQと縮合される；あるいは(C5-C6)-シクロア
ルケニル、ここで、該(C5-C6)シクロアルケニルは、Qで
置換されるか、またはQと縮合される；各Qは、以下から
独立して選択される：３員〜７員の飽和、部分飽和また
は不飽和の炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、
部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここ
で、該ヘテロ環式環は、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)か
ら選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有す
る；ここで、Qは、必要に応じて、オキソ、-OR2、-R2、
-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R 2、-C
(O)-N(R2)2、ハロまたは-CF3から選択される１個または
それ以上の基で置換される；Eは、以下から選択され
る：Ht；-O-Ht；Ht-Ht；-O-R3；-N(R2)(R3)；(C1-C6)ア
ルキル、ここで、該(C1-C6)アルキルは、必要に応じ
て、R4またはHtから選択される１個またはそれ以上の基
で置換される；(C2-C6)アルケニル、ここで、該(C2-C6)
アルケニルは、必要に応じて、R4またはHtから選択され
る１個またはそれ以上の基で置換される；(C3-C6)飽和
炭素環、ここで、該(C3-C6)飽和炭素環は、必要に応じ
て、R4またはHtから選択される１個またはそれ以上の基
で置換される；あるいは(C5-C6)不飽和炭素環、ここ
で、該(C5-C6)不飽和炭素環は、必要に応じて、R4また
はHtから選択される１個またはそれ以上の基で置換され
る；各R4は、-OR2、-SR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、
ハロ、-NR2-C(O)-R2、-N(R2)2または-CNから独立して選
択される；各R7は、
【００６３】
【化２２】 から独立して選択される；ここで、各Mは、H、Li、Na、
K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、(C1-C12)アルキル、(C 2-C12)
アルケニル、または-R6から独立して選択される；ここ
で、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の-C
H2基は、Zに結合した-CH2以外、必要に応じて、O、S、S
(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子基に
より置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまた
はR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、-O
R2、-R2、-N(R2)2、-N(R2)3、R2OH、-CN、-CO2R2、-C
(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、N(R2)-C(O)-R2、C(O)R2、
-S(O)n-R2、OCF3、-S(O)n-R6、N(R2)-S(O)2-(R2)、ハ
ロ、-CF3または-NO2から選択される置換基で置換され
る；M'は、H、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニ
ル、または-R6である；ここで、該アルキル基またはア
ルケニル基の１個〜４個の-CH2基は、必要に応じて、
O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原
子により置換される；ここで、該アルキル、アルケニル
またはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキ
ソ、-OR2、-R2、-N(R2)2、-N(R2)3、-R2OH、-CN、-CO2R
2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C
(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R 2)-S(O)2-
(R2)、ハロ、-CF3または-NO2から選択される置換基で置
換される；Zは、CH2、O、S、N(R2)2であるか、またはM
が存在しないとき、Hである；Yは、PまたはSである；X
は、OまたはSである；そしてR9は、C(R2)2、OまたはN(R
2)である；ここで、YがSのとき、ZはSではない；そして
R6は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素
環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜10員の飽
和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；ここ
で、該ヘテロ環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nま
たはN(R2)から選択される１個またはそれ以上のヘテロ
原子を含有する；ここで、該環系のいずれかは、必要に
応じて、OH、C1-C4アルキル、O-(C1-C4)アルキルまたは
O-C(O)-(C1-C 4)アルキルから独立して選択される１個〜
４個の置換基を含有する。
【００６４】好ましくは、少なくとも１個のR7は、以下
から選択される：
【００６５】
【化２３】 本明細書中で示した式の成分MまたはM'は、MまたはM'に
ついての実際の選択に依存して、ZまたはR9との共有結
合（association）、共有結合（association）/双性イ
オン会合（association）またはイオン会合（associati
on）のいずれかを有することが、当業者に理解される。
MまたはM'が、水素、アルキル、アルケニルまたはR6の
とき、MまたはM'は、R9またはZと共有結合する。Mが一
価または二価金属または他の荷電種(すなわち、NH4 +)な
らば、MとZの間にはイオン性相互作用が存在し、得られ
た化合物は、塩である。
【００６６】(M)xにおいて、ｘが０のとき、Zは、荷電
種であり得る。それが生じると、他のMは、反対に荷電
されて、この分子上の正味の電荷０を生じ得る。あるい
は、その対イオンは、この分子内のいかなる場所に位置
していてもよい。
【００６７】そうでないと特にいわない限り、ここで用
いる変数A、R1-R4、R6-R9、Ht、B、ｘ、ｎ、D、D'、M、
Q、X、Y、ZおよびEの定義は、式Ｉの化合物について上
で定義した通りになされる。
【００６８】好ましい実施態様によれば、本発明の化合
物は、式XXII、XXIIIまたはXXXIにより表されるもので
ある：
【００６９】
【化２４】 ここで、A、R3、R7、Ht、D、D'、ｘ、Eは、式Ｉについ
て上で定義のものと同じである。参照を容易にするため
に、式XXXIに存在する２個のR3部分は、R3およびR3'と
標識した。
【００７０】式XXIIの化合物について、より好ましい化
合物は以下の化合物である。ここで：Aは、3-テトラヒ
ドロフリル-O-C(O)-、3-(1,5-ジオキサン)-O-C(O)-また
は3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフラ[2,3-b]-フラニル-O-
C(O)-から選択される；D'は、(C1-C4)アルキルであり、
ここで、該(C1-C4)アルキルは、必要に応じて、(C3-C6)
シクロアルキル、-OR2、-R3、-O-QおよびQからなる群か
ら選択される１個またはそれ以上の基で置換される；E
は、(C6-C10)アリールであり、該(C6-C10)アリールは、
必要に応じて、オキソ、-OR2、-SR2、-R2、-N(R2)2、-R
2-OH、-CN、-CO2-R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-
N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-
Q、メチレンジオキシ、-N(R2)-S(O)2-R2、ハロ、-CF3、
-NO2、Q、-OQ、-OR7、-SR7、-R7、-N(R2)(R7)または-N
(R7)2から選択される１個またはそれ以上の置換基で置
換される；あるいは五員環のヘテロ環式環であって、該
ヘテロ環式環は、追加のヘテロ原子として、１個のSを
含有し、そして必要に応じて、Nを含有する；ここで、
該ヘテロ環式環は、必要に応じて、-CH3、R4またはHtか
ら独立して選択される１個〜２個の基で置換される。
【００７１】Htは、R3の一部として定義される限り、ヘ
テロ環類を除外すること以外は、上で定義のものと同じ
である；そして他の全ての変数は、式Ｉについて定義し
たものと同じである。
【００７２】以下の式XXIIの化合物がさらに好ましい。
ここで：Aは、3-テトラヒドロフリル-O-C(O)-である；G
は、水素である；D'は、イソブチルである；Eは、-N
(R7)2で置換されるフェニルである；各Mは、独立して、
H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、C 1-C4アルキルまたは-N
(R2)4から選択される；そして各M'は、HまたはC1-C4ア
ルキルである。
【００７３】式XXII化合物についての他の好ましい実施
態様は、以下の化合物である。ここで：Eは、五員環の
ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環は、追加のヘテロ原子
として、１個のSを含有し、そして必要に応じて、Nを含
有し、ここで、該ヘテロ環は、必要に応じて、-CH3、R4
またはHtから独立して選択される１個〜２個の基で置換
される；そして他の全ての変数は、式Ｉについて定義し
たものと同じである。
【００７４】上で示した式XXII化合物のいずれかであっ
て、以下の化合物がさらにより好ましい。ここで：-OR7
基中のR7は、-PO(OM)2またはC(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH
3であり、そして-N(R7)2基中の両方のR7は、Hであり、
ここで、Mは、H、Li、Na、KまたはC1-C4アルキルであ
る；または、ここで、-OR7中のR7は、C(O)CH2OCH2CH2OC
H3であり、-N(R7)2中の一方のR7は、C(O)CH2OCH2CH2OCH
3であり、そして他方は、Hである。
【００７５】式XXIIの最も好ましい化合物は、以下の構
造を有する：
【００７６】
【化２５】 式XXIIIの化合物について最も好ましい化合物は、以下
の化合物である。ここで：R3は、(C1-C6)アルキル、(C2
-C6)アルケニル、(C5-C6)シクロアルキル、(C5-C 6)シク
ロアルケニル、または５員〜６員の飽和または不飽和ヘ
テロ環である；ここで、R3のいずれかのメンバーは、必
要に応じて、-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、-
Ht、-CN、-SR2、-C(O)2-R2およびNR2-C(O)-R2からなる
群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換さ
れる；そしてD'は、(C1-C3)アルキルまたはC3アルケニ
ルである；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、必
要に応じて、(C3-C6)シクロアルキル、-OR2、-O-Qまた
はQから選択される１個またはそれ以上の基で置換され
る(他の全ての変数は、式Ｉについて上で定義したもの
と同じである)。
【００７７】上記の式XXIIIの化合物であって、さらに
より好ましい化合物は、以下のものである。ここで：R7
は、-PO(OM)2または-C(O)-M'である。
【００７８】式XXXIの化合物について最も好ましい化合
物は、以下の化合物である。ここで：Aは、-R1-Htであ
る；各R3は、独立して、(C1-C6)アルキルであり、ここ
で、該(C1-C6)アルキルは、必要に応じて、-OR2、-C(O)
-NH-R2、-S(O)nN(R2)(R2)、-Ht、-CN、-SR2、-CO2R2ま
たは-N(R2)-C(O)-R2で置換される；そしてD'は、(C1-
C4)アルキルであり、ここで、該(C1-C4)アルキルは、必
要に応じて、(C3-C6)シクロアルキル、-OR2、-O-Qから
なる群から選択される置換基で置換されている；そして
Eは、Ht、Ht-Htまたは-NR2R3である。
【００７９】上記の式XXXIの化合物であって、以下の化
合物がさらにより好ましい。ここで、R7は、-PO(OM)2ま
たは-C(O)-M'である。
【００８０】
【表１ａ】
【００８１】
【表１ｂ】
【００８２】
【表１ｃ】
【００８３】
【表１ｄ】
【００８４】
【表１ｅ】
【００８５】
【表１ｆ】
【００８６】
【表１ｇ】
【００８７】
【表１ｈ】
【００８８】
【表１ｉ】
【００８９】
【表１ｊ】
【００９０】
【表２】
【００９１】
【表３】 他の実施態様によれば、本発明は、次式の化合物を提供
する：
【００９２】
【化２６】
【００９３】
【化２７】 ここで：化合物1005では、R7がPO3Mのとき、(G)xは、H
ではない； R10は、イソプロピル（isopropoyl）または
シクロペンチルから選択される；R11は、NHR7またはOR7
から選択される；そしてｘ、R7およびGは、上で定義の
ものと同じである。
【００９４】本発明のプロドラッグは、従来の合成方法
を用いて、合成できる。米国特許第5,585,397号は、次
式の化合物の合成を開示している：
【００９５】
【化２８】 ここで、A、B、ｎ、D、D'およびEは、上で定義のものと
同じである。本発明の式(Ｉ)のプロドラッグは、通常の
方法を用いて、この米国特許第5,585,397号の化合物か
ら容易に合成できる。当業者は、米国特許第5,585,397
号の化合物の-OH基を、本発明の所望の-OR7官能性に変
換するための従来からの合成試薬をよく知っており、こ
こで、R7は、上で定義のものと同じである。本発明の化
合物が比較的に容易に合成できることは、これらの化合
物の大規模な生産における多大な利点を示す。
【００９６】例えば、この米国特許第5,585,397号に開
示されている化合物であるVX-478は、以下で示すよう
に、対応するビスリン酸エステル誘導体に容易に変換で
きる：
【００９７】
【化２９】 他方、VX-478のモノリン酸エステルが望ましいなら、こ
の合成スキームは、以下で示すように、VX-478の4-ニト
ロフェニル誘導体を用いて開始することにより、容易に
適応できる：
【００９８】
【化３０】 VX-478に加えて、類似の方法(および本発明の化合物の
これらの中間体の合成)により本発明のプロドラッグに
変換できる特定の化合物の例は、WO 94/05639およびWO
96/33184に開示されており、それらの開示は、本明細書
中で参考として援用されている。
【００９９】本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩
は、公知方法を用いて、容易に調製できる。例えば、上
で示したモノリン酸エステルのジナトリウム塩は、以下
に示すように、調製できる：
【０１００】
【化３１】 本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高める適切
な官能性を追加することにより、変性できる。このよう
な修飾は、当該技術分野で公知であり、所定の生物学的
系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生体浸透
（penetration）を高めること、経口アベイラビリティ
ーを高めること、注射による投与ができるように溶解性
を高めること、代謝を変えること、および排泄速度を変
えることを含む。
【０１０１】理論により束縛されることなく、本発明者
らは、本発明のプロドラッグの活性薬剤への変換では、
このプロドラッグの構造に依存して、２つの異なる機構
が関与していると考える。第一の機構は、このプロドラ
ッグ種の活性形態への酵素的または化学的な変換を包含
する。第二の機構は、このプロドラッグ上での官能基を
酵素的または化学的に切断して、活性化合物を生成する
ことを包含する。
【０１０２】この化学的または酵素的な変換は、その分
子内の１個のヘテロ原子に由来の官能基(すなわち、R7)
を他のヘテロ原子に移動するように、関与できる。この
移動は、以下に示す化学反応で示される：
【０１０３】
【化３２】 開裂機構は、以下の反応により示され、ここで、リン酸
エステル含有プロドラッグは、そのリン酸エステル基を
除去することにより、このプロドラッグの活性形態に変
換される。
【０１０４】
【化３３】 これらのプロテアーゼインヒビター、およびそれらのア
スパルチルプロテアーゼのインヒビターとしての用途
は、米国特許第5,585,397号に記載されており、その開
示は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０５】本発明のプロドラッグは、予期しない程高
い水溶性により、特徴付けられる。この溶解性により、
より高い用量のプロドラッグの投与が促進され、その結
果、単位投薬量あたり、より高い薬剤充填が得られる。
本発明のプロドラッグはまた、容易に加水分解的に切断
して、インビボにて、活性なアスパルチルプロテアーゼ
インヒビターを遊離することにより、特徴付けられる。
この高い水溶性および容易なインビボ代謝により、この
薬剤のより高いバイオアベイラビリティーが得られる。
結果として、患者の不快な負担は、著しく低減される。
本発明のプロドラッグは、ウイルスのライフサイクルの
必須事象に必要なアスパルチルプロテアーゼに依存し
て、HIVおよびHTLVのようなウイルスを処置するための
従来様式で使用できる。このような処置方法、本発明の
化合物の投与量レベル、および必要量は、利用可能な方
法および技術から、当業者によって選択され得る。例え
ば、本発明のプロドラッグは、薬学的に受容可能な様式
にて、かつウイルス感染の重篤性を軽減する有効量で、
ウイルス感染患者に投与するために、薬学的に受容可能
なアジュバントと組み合わされ得る。
【０１０６】あるいは、本発明のプロドラッグは、長期
間にわたってウイルス感染に対して個体を保護するため
のワクチンおよび方法にて使用できる。このプロドラッ
グは、このようなワクチンにおいて、ワクチンにおける
プロテアーゼインヒビターの通常の使用と整合する様式
で、単独でまたは本発明の他の化合物と共に、使用でき
る。例えば、本発明のプロドラッグは、ワクチンにおい
て従来使用された薬学的に受容可能なアジュバントと組
み合わせてもよく、そして、HIV感染に対して長期間に
わたって個体を保護する予防的有効量で、投与してもよ
い。このように、本発明の新規プロテアーゼインヒビタ
ーは、哺乳動物におけるHIV感染を処置するかまたは予
防するための薬剤として投与できる。
【０１０７】本発明のプロドラッグは、健康な患者また
はHIV感染患者に、単一の薬剤として、またはHIV複製サ
イクルを妨害する他の抗ウイルス剤と併用されるかのい
ずれかで投与され得る。本発明の化合物を、ウイルスの
ライフサイクルにおける異なる事象を標的とする他の抗
ウイルス剤と共に投与することによって、これらの化合
物の治療効果が増大する。例えば、併用投与される抗ウ
イルス剤は、ウイルスのライフサイクルにおける初期事
象（例えば、細胞侵入、逆転写、および細胞DNAへのウ
イルスDNA組み込み）を標的とする抗ウイルス剤であり
得る。このようなライフサイクルの初期事象を標的とす
る抗HIV剤としては、ジダノシン(ddI)、アルシタビン
(ddC)、d4T、ジドブジン(AZT)、ポリ硫酸化多糖類、sT4
（可溶性CD4）、ガンシクロビル(ganiclovir)、ジデオ
キシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロルニ
チン(eflornithine)、リバビリン、アシクロビル、αイ
ンターフェロン、およびトリメノトレキサート(trimeno
trexate)が挙げられる。さらに、逆転写酵素の非ヌクレ
オシドインヒビター（例えば、TIBOまたはネビラピン）
は、ウイルス非コーティングインヒビター、トランス活
性化タンパク質のインヒビター(例えば、tatまたはre
v）、またはウイルスインテグラーゼのインヒビターと
同様に、本発明の化合物の効果を強化するために用いら
れ得る。
【０１０８】本発明に従う組み合わせ治療は、HIV複製
を阻害する相乗効果を発揮する。なぜなら、組み合わせ
の各成分薬剤が、HIV複製の異なる部位で作用するから
である。さらに、このような組み合わせの使用により、
この薬剤が単独治療剤(monotherapy)として投与される
場合と比較して、所望の治療効果または予防効果のため
に必要とされる所定の従来の抗レトロウイルス剤の投与
量が有利に減少する。これらの組み合わせにより、これ
らの薬剤の抗レトロウイルス活性を妨害することなく、
従来の単一の抗レトロウイルス剤治療の副作用が減少し
得るか、またはなくなり得る。これらの組み合わせによ
り、任意の関連する毒性を最小限にしながら、単一の薬
剤治療に対する抵抗力が減少する。さらに、これらの組
み合わせにより、関連する毒性を増加させることなく、
従来の薬剤の効力が増大し得る。特に、本発明者らは、
これらのプロドラッグが、相乗的に、ヒトＴ細胞におけ
るHIV複製を妨げる作用を行うことを見出した。好まし
い組み合わせ治療としては、AZT、ddI、ddC、またはd4T
と共に本発明のプロドラッグを投与することが挙げられ
る。
【０１０９】あるいは、本発明のプロドラッグはまた、
様々なウイルス変異体または他のHIV擬似種(quasi spec
ies)のメンバーに対する治療または予防の効果を増大す
るために、他のHIVプロテアーゼインヒビター（例え
ば、Ro 31-8959(Roche)、L-735,524(Merck)、XM 323(Du
-Pont Merck)、およびA-80,987(Abbott)）と共に併用投
与され得る。
【０１１０】本発明のプロドラッグは、単一薬剤とし
て、またはレトロウイルス逆転写酵素インヒビター（例
えば、AZT誘導体、または他のHIVアスパルチルプロテア
ーゼインヒビター）と併用して投与するのが好ましい。
本発明者らは、本発明の化合物とレトロウイルス逆転写
酵素インヒビターまたはHIVアスパルチルプロテアーゼ
インヒビターと併用投与することによって、実質的な相
乗効果が発揮され得、これにより、ウイルス感染および
これらに関連する病徴が予防され、実質的に軽減され、
または完全になくなり得ると考えている。
【０１１１】本発明のプロドラッグはまた、免疫調節剤
（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗
体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケフェリン、インタ
ーフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死
因子、ナルトレキソンおよびrEPO）；および抗生物質
（例えば、ペンタミジンイセチオレート）を併用して投
与され得、HIV感染に関連する感染および疾患（例え
ば、AIDSおよびARC）を予防するか、または対抗する。
【０１１２】本発明のプロドラッグが、他の薬剤との組
み合わせ治療にて投与される場合、これらは、患者に連
続的に、または同時に投与され得る。あるいは、本発明
の薬学的組成物または予防組成物は、本発明のプロドラ
ッグと他の治療剤あるいは予防剤との組み合わせから構
成されてもよい。
【０１１３】本発明は、HIV感染の予防および処置に対
して、本明細書中に開示したプロドラッグを使用するこ
とに焦点が当てられているが、本発明の化合物はまた、
そのライフサイクルでの必須事象に対して同様のアスパ
ルチルプロテアーゼに依存する他のウイルスに対する阻
害薬剤としても用いられ得る。これらのウイルスとして
は、レトロウイルス（例えば、サル免疫不全ウイルス、
HTLV-IおよびHTLV-II）により引き起こされる他のAIDS
様疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さら
に、本発明の化合物はまた、他のアスパルチルプロテア
ーゼ、そして特に他のヒトアスパルチルプロテアーゼ
（内皮前駆体をプロセシングするレニンおよびアスパル
チルプロテアーゼを含む）を阻害するために用いられ得
る。
【０１１４】本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に
受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルと
共に、本発明の任意の化合物およびその薬学的に受容可
能な塩を含有する。本発明の薬学的組成物中に用いられ
得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およ
びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステア
リン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例え
ば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフ
ェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、
飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物）、水、塩も
しくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素ジ
ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜
鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム）、
ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエ
チレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポ
リオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレン
グリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限
定されない。
【０１１５】本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、
吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、口内（bucally）、
膣、または移植されたレザバ(reservoir)を介して投与
され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。
本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性な薬学的
に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル
を含有し得る。本明細書中で用いられる非経口との用語
は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸
骨内、包膜内、病変内（intralesional）、および頭蓋
内注射または注入技術を包含する。
【０１１６】この薬学的組成物は、無菌注射可能な調製
物の形態（例えば、無菌注射可能な水性または油性の懸
濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技
術に従って、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Twee
n80）ならびに懸濁剤を用いて処方され得る。この無菌
注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能
な希釈液または溶媒（例えば、1,3-ブタンジオール溶液
として）中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり
得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、
マンニトール、水、リンガー液、および等張性塩化ナト
リウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒
または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のた
め、任意の無刺激の（bland）不揮発性油（合成モノグ
リセリドまたはジグリセリドを含む）が用いられ得る。
脂肪酸（例えば、オレイン酸、およびそのグリセリド誘
導体）は、注射可能な調製物において有用であり、同様
に天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油ま
たはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化形態）
も有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、
長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ph. Helv
または同様のアルコール）を含有し得る。
【０１１７】本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に
受容可能な投与形態で経口投与され得る。この形態とし
ては、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁剤、ならびに
液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口用の
錠剤の場合には、通常用いられるキャリアとしては、ラ
クトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的
に添加される。カプセル剤形態で経口投与の場合、有用
な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスター
チが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活
性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望で
あれば、特定の甘味剤および／または芳香剤および／ま
たは着色剤が添加され得る。
【０１１８】本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与の
ために、坐剤形態で投与され得る。これらの組成物は、
本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤とを混合するこ
とにより調製され得る。そしてこの賦形剤は、室温では
固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で
溶解して活性成分を放出する。このような物質として
は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコー
ルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】本発明の薬学的組成物の局所的投与は、所
望の処置が、局所的な付与によって容易に接近可能な領
域または器官に関与する場合に特に有用である。皮膚へ
の局所的付与のために、薬学的組成物は、キャリア中に
懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏で製
剤化されるべきである。本発明の化合物の局所的投与の
ためのキャリアとしては、鉱油、液化石油、白色石油(w
hite petroleum)、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、
および水が挙げられるが、これらに限定されない。ある
いは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解し
た活性化合物を含有する適切なローションまたはクリー
ムで処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モ
ノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチル
エステルワックス、セテアリール(cetearyl)アルコー
ル、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、お
よび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明
の薬学的組成物はまた、直腸の坐剤処方物によるか、ま
たは適切な浣腸処方物により下位の腸管に局所的に施用
される。局所的経皮性パッチもまた、本発明に含まれ
る。本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸
入によって投与され得る。このような組成物は薬学的処
方の技術分野において周知の技術に従って調製され、そ
してベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイ
オアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカ
ーボン、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤
または分散剤を用い、生理食塩水中で液剤として調製さ
れ得る。
【０１２０】１日当たり約0.01mg／kg体重と約100mg／k
g体重との間、好ましくは１日当たり約0.5mg／kg体重と
約50mg／kg体重との間の活性成分化合物の投与量レベル
が、ウイルス感染（HIV感染を含む）の予防および処置
において有用である。代表的には、本発明の薬学的組成
物は、１日当たり約１回〜約５回投与されるか、あるい
は連続的な注入物として投与される。このような投与
は、慢性治療または急性治療で用いられ得る。単回投薬
形態を行うためにキャリア物質と組み合わせられ得る活
性成分量は、処置される宿主および特定の投与形態に応
じて変化する。代表的な調製物は、約５％〜約95％（w/
w）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような
調製物は、約20％〜約80％の活性化合物を含有する。
【０１２１】患者の病状が改善される場合、必要があれ
ば、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持
用量が投与され得る。続いて、投与量または投与頻度、
あるいはその両方を、病徴の因子として、病徴の改善が
保持されるレベルまで減少させ得、徴候が所望のレベル
まで緩和した場合、処置を停止するべきである。しかし
患者は、病徴の任意の再発時には、長期間の間欠的な処
置を必要とする。
【０１２２】当業者は、上記に示した用量よりも少ない
用量または多い用量が必要とされ得ることを理解する。
任意の特定の患者に対する特定の投与量および処置方法
は、様々な因子（用いられる特定の化合物の活性、年
齢、体重、通常の健康状態、性別、食事、投与時間、排
泄率、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度および進行度、
感染に対する患者の体質、ならびに処置する主治医の判
断を含む）に依存する。
【０１２３】
【実施例】本発明をより十分に理解するために、以下の
実施例を記載する。これらの実施例は、例示のみを目的
とし、いかなる意味においても、本発明の範囲を制限す
るとして解釈されるべきではない。 （実施例１） 一般的条件： (A) 分析HPLC０〜100％ B/30分、1.5 mL/分、A＝0.1％
TFA(水中)、B＝0.1％TFA(アセトニトリル中)。254 nmお
よび220 nmでの検出、C18逆相Vydac、t0＝2.4分。
【０１２４】(B) 1/3 v/v EtOAc/ヘキサン。
【０１２５】(C) 1/2 v/v EtOAc/ヘキサン。
【０１２６】(D) 分析HPLC０〜100％ B/10分、1.5 mL/
分、A＝0.1％ TFA(水中)、B＝0.1％TFA(アセトニトリル
中)。254 nmおよび220 nmでの検出、C18逆相Vydac、t0
＝2.4分。
【０１２７】
【化３４】 ジメチルホルムアミド10 ml中の197(2.0ｇ、3.7 mMol)
およびジ-p-ニトロフェニルカルボネート3.0ｇ(16 mMo
l)の混合物を、25°で、P4-ホスファゼンベース(Fluk
a、ヘキサン中で１M)４ ml(４ mMol)で処理した。この
混合物を、全ての出発アルコールが消費されるまで、25
°で６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルお
よび１N塩酸の間で分配した。その有機層を、１N水酸化
ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして真空中にて濃縮した。ジクロロメタン
での滴定により、微粉末として、所望の混合炭酸塩(ク
ロップ(crop)１(1.2ｇ)およびクロップ２(0.6ｇ))を得
た。
【０１２８】
【表４】 （実施例２）
【０１２９】
【化３５】 THF(３ ml)に溶解した198(0.20ｇ、0.286 mM)に、1-メ
チルピペリジン0.11ｇ(1.14 mM)を添加し、この混合物
を、室温(「rt」)で一晩撹拌した。次いで、全ての溶媒
を蒸発させ、その固形分残留物を、EtOAcおよび水の間
で分配した。揮発性物質を除去し、適当な場合には、そ
の残留物を、rtで30分間にわたって、１：１ TFA/DCMで
処理して、そのBoc保護基を除去した。この生成物を、T
FA(0.25 ml)およびTHF(1.5 ml)に溶解した。10％ Pd/C
(30 mg)の存在下での10時間の水素化分解により、所望
の化合物を得た。その最終精製は、流速が18 ml/分であ
ること以外は、実施例１の条件を用いた調製逆相C18上
で行った。
【０１３０】
【表５】 （実施例３）
【０１３１】
【化３６】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、N,N-ジメ
チル-アミノエタノールを用いたこと以外は、実施例１
に記述のようにして、化合物198からの化合物200の合成
を行った。
【０１３２】
【表６】 （実施例４）
【０１３３】
【化３７】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、N-アセチ
ル-エチレンジアミンを用いたこと以外は、実施例１に
記述のようにして、化合物198からの化合物201の合成を
行った。
【０１３４】
【表７】 （実施例５）
【０１３５】
【化３８】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ-N-Bo
c-ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１に記述のよ
うにして、化合物198からの化合物202の合成を行った。
【０１３６】
【表８】 （実施例６）
【０１３７】
【化３９】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ-N-Bo
c-エチレンジアミンを用いたこと以外は、実施例１に記
述のようにして、化合物198からの化合物203の合成を行
った。
【０１３８】
【表９】 （実施例７）
【０１３９】
【化４０】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ-1,3-
ジアミノ-3-N-Boc-プロパンを用いたこと以外は、実施
例１に記述のようにして、化合物198からの化合物204の
合成を行った。
【０１４０】
【表１０】 （実施例８）
【０１４１】
【化４１】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、1,4-ジア
ミノ-4-N-Boc-ブタンを用いたこと以外は、実施例１に
記述のようにして、化合物198からの化合物205の合成を
行った。
【０１４２】
【表１１】 （実施例９）
【０１４３】
【化４２】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、(3R)-(+)-
3-Boc-アミノピロリジンを用いたこと以外は、実施例１
に記述のようにして、化合物198からの化合物206の合成
を行った。
【０１４４】
【表１２】 （実施例10）
【０１４５】
【化４３】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、(3S)-(-)-
3-Boc-アミノピロリジンを用いたこと以外は、実施例１
に記述のようにして、化合物198からの化合物207の合成
を行った。
【０１４６】
【表１３】 （実施例11）
【０１４７】
【化４４】 ジ-p-ニトロフェニルカルボネートに代えて、N-トリフ
ェニルメチル-N,N'-ジメチルエタンジアミンを用いたこ
と以外は、実施例１に記述のようにして、化合物198か
らの化合物308の合成を行った。
【０１４８】
【表１４】 （実施例12） 一般的手順 アシル化：
【０１４９】
【化４５】 CH2Cl2(５ ml)に溶解した197(200 mg、0.37 mM)に、N-C
Bz-L-ベンジルチロシン183 mg(0.41 mM)に続いて、DCC
(231 mg、1.12 mM)を添加し、続いて、DMAP(29mg、0.23
mM)を添加した。この反応物を、rtで24時間撹拌した。
生じた沈殿物を、濾過により除去した。次いで、この濾
液を、真空中にて濃縮した。この最終化合物を、HPLC C
18 Waters Delta Prep 3000 Column(YMC-Pack ODS AA 1
2S05-2520WT 250×20 mm I.D. S-5 mm、120オングスト
ローム、０〜100％ B、1/2時間、流速＝18 ml/分、220
nmで追跡、B＝アセトニトリル中の0.1％トリフルオロ酢
酸、A＝水中の0.1％トリフルオロ酢酸)による精製を用
いて、調製逆相C18上で精製した。分析カラム：YMC-Pac
k ODS AA1 2S05-2520WT 250×4.6 mm I.D. S-5 mm、120
オングストローム、０〜100％ B、1.5 ml/分、1/2時
間、220 nmで追跡、B＝アセトニトリル中の0.1％トリフ
ルオロ酢酸、A＝水中の0.1％トリフルオロ酢酸。
【０１５０】その水相を凍結乾燥して、59 mg((16.3％)
GW431896X、(U11484-72-10)tHPLC＝11.71分、MW＝966.
04、LC/MS＝MH＋967)を得た。ニトロ官能基の還元：
【０１５１】
【化４６】 209(170 mg)および10％ Pd.C(10 mg)の95％ EtOH中のス
ラリーを、隔壁および撹拌棒を備えたシンチレーション
バイアルにて、水素でフラッシュした。水素バルーン下
で一晩中、水素化分解を続けて、完全に変換した。次い
で、この粗調製物から触媒を濾過により除き、そしてRP
C18 HPLC(Prep Nova-Pack C186μm、60A、勾配０〜100
％ B、30分間)上で精製した。所望の生成物を集め、そ
して凍結乾燥して、白色の綿毛状固形物(50 mg、30.8
％)を得た。 （実施例13）
【０１５２】
【化４７】 実施例12のアシル化および還元手順に従って、化合物21
1を得た。
【０１５３】
【表１５】 （実施例14）
【０１５４】
【化４８】 実施例12の手順に従って、212を得た。
【０１５５】
【表１６】 （実施例15）
【０１５６】
【化４９】 実施例12の手順に従って、化合物213を得た。
【０１５７】
【表１７】 （実施例16）
【０１５８】
【化５０】 実施例12の手順に従って、214を得た。
【０１５９】
【表１８】 （実施例17）
【０１６０】
【化５１】 実施例12の手順に従って、215を得た。
【０１６１】
【表１９】 （実施例18）
【０１６２】
【化５２】 実施例12の手順に従って、216を得た。
【０１６３】
【表２０】 （実施例19）
【０１６４】
【化５３】 実施例12の手順に従って、217を得た。
【０１６５】
【表２１】 （実施例20）N-アシル化化合物に対する一般的手順：
【０１６６】
【化５４】 N,N-ジメチルホルムアミド10 ml中の(3S)-テトラヒドロ
-3-フルフリル-N-((1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-
3-(N-イソブチル-4-アミノベンゼンスルホンアミド)プ
ロピル)カルバメート0.5ｇ(１ mMol)、Boc-(S)-3-ピリ
ジルアラニン0.4ｇ(1.5 mMol)、EDCI(0.29ｇ、1.5 mMo
l)および4-ジメチルアミノピリジン0.1ｇの混合物を、2
5°で12時間撹拌した。揮発性物質を真空中にて除去
し、残留物を、酢酸エチルおよび１N塩酸の間で分配し
た。その有機層を、１N水酸化ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中
にて濃縮した。残留物を、２インチプラグのシリカゲル
(１：１の酢酸エチル：ヘキサン)上でクロマトグラフィ
ーにかけて、所望のN-アシル化物質を得た。トリフルオ
ロ酢酸50 mlでの処理による脱保護に続いて、残留した
酸とメタノールとの共蒸発により、白色の泡状物とし
て、所望のプロドラッグを得た(0.2ｇ、26％)。
【０１６７】
【表２２】 （実施例21）
【０１６８】
【化５５】 実施例20の一般的手順を用いて、220を得た。
【０１６９】
【表２３】 （実施例22）
【０１７０】
【化５６】 実施例20の一般的手順を用いて、221を得た。
【０１７１】
【表２４】 （実施例23）
【０１７２】
【化５７】 実施例20の一般的手順を用いて、222を得た。
【０１７３】
【表２５】 （実施例24）
【０１７４】
【化５８】 実施例20の一般的手順を用いて、223を得た。
【０１７５】
【表２６】 （実施例25）
【０１７６】
【化５９】 実施例20の一般方法を用いて、224を得た。 （実施例26） O,N-ジアシル化プロドラッグ N,O-ジアシル化化合物に対する一般的手順は、開始材料
に対して、５倍過剰の試薬を用いたこと以外は、上記実
施例20で概説したプロトコルに従った。
【０１７７】
【化６０】
【０１７８】
【表２７】 （実施例27）
【０１７９】
【化６１】 ピリジン20 ml中の197(2.93ｇ、5.47 mmol)および亜リ
ン酸(Aldrich、2.2当量、12.03 mmol、987 mg)の混合物
に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(Aldrich、2.
1当量、11.49 mmol、2.37ｇ)を添加し、この反応物を、
窒素下にて３時間にわたり、60℃まで加熱した。真空中
にて溶媒を除去し、残留物を0.1N水性重炭酸ナトリウム
200 mlで処理し、そして周囲温度で１時間撹拌した。こ
の混合物を濾過し、濾液を濃HClの添加により、pH 1.5
まで酸性化し、そして酢酸エチル(３×100 ml)で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして真空中にて濃縮して、所望の生成物226(3.15
ｇ、96％)を得、これは次の反応で直接使用した。
【０１８０】
【表２８】 （実施例28）
【０１８１】
【化６２】 ヘキサメチルジシラザン18 ml中の226(約5.47 mmol)の
懸濁液を、均一になるまで、120℃で撹拌し、続いて、
ビス(トリメチルシリル)ペルオキシド(Gelest、Inc.、
2.3当量、12.58 mmol、2.24ｇ、2.71 ml)を添加した。
１時間後、この混合物を周囲温度まで冷却し、真空中に
て溶媒を除去し、残留物をメタノール100mlと共に撹拌
し、真空中にて溶媒を除去し、残留物を0.1 N水性重炭
酸ナトリウム100 mlと共に撹拌し、濃HClの添加によ
り、pH 1.5まで酸性化し、ブラインで飽和し、そして酢
酸エチル(３×100 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中にて濃
縮して、所望の生成物227(2.98ｇ、88％)を得、これは
次の反応で直接使用した。
【０１８２】
【表２９】 あるいは、227は、197から直接に合成できる。この方法
では、197をピリジン(300 ml)に溶解した。得られた溶
液を、真空中にて、50〜55℃で、約150 mlまで濃縮し
た。次いで、溶液をN2下にて５℃まで冷却し、そして２
分間にわたって、POCl3(6.5 ml、1.24当量)で処理し
た。この冷却バスを取り除き、この反応物を周囲温度で
2.5時間撹拌した。次いで、溶液を５℃まで冷却し、30
分間にわたって、水(300 ml)を添加した。
【０１８３】得られた混合物を、4-メチルペンタン-2-
オン(MIBK、２×150 ml)で抽出した。合わせた抽出物
を、２N HCl(２×250 ml)で洗浄した。この酸洗浄物
を、MIBK(60 ml)で逆抽出し、次いで、合わせたMIBK溶
液を、２N HCl(150 ml)で処理した。この２相混合物を
急速に撹拌し、そして２時間にわたって50℃まで加熱し
た。反応混合物を20℃まで冷却し、相分離し、このMIBK
溶液をブライン(150 ml)で洗浄した。この溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して除き、そして真
空中にて40℃で濃縮して、生成物227を単離することに
より、青黄色の泡状物として、生成物(31ｇ、収率90％)
を得た。 （実施例29）
【０１８４】
【化６３】 酢酸エチル50 ml中の227(2.98ｇ、4.84 mmol)の溶液
を、炭素上10％パラジウム(Aldrich、300 mg)で処理
し、そしてParrシェーカー上で、水素35 psi下にて、15
時間放置した。濾過により触媒を除去し、真空中にて溶
媒を除去して、所望の生成物228(2.66ｇ、94％)を得
た。
【０１８５】
【表３０】 （実施例30）
【０１８６】
【化６４】 固形物228(2.66ｇ、4.54 mmol)を、水性重炭酸ナトリウ
ム(Baker、3.0当量、13.63 mmol、1.14ｇ)10 mlで処理
し、そして樹脂カラム(Mitsubishi Kasei Corp.、MCI-g
el、CHP-20)に供した。その溶出液が中性になるまで、
蒸留水を流し、続いて、水中の１％アセトニトリルで生
成物を溶出した。純粋な画分をプールし、そして凍結乾
燥して、純粋なビスナトリウム塩229(918 mg)を得た。
【０１８７】あるいは、228(７ｇ)を、暖めながら、EtO
Ac(100 ml)に溶解し、この溶液を250 mM水性重炭酸トリ
エチルアンモニウム(TEABC)100 mlで抽出した(２×)。
この水性抽出物を合わせ、そして水で1500 mlまで希釈
した。この溶液を、50 mMのTEABCで平衡化した300 mlの
DEAE-52カラム(Whatman)に適用した。カラムを50 mMのT
EABC(８ L)で洗浄し、TEA塩を250 mMのTEABC(２ L)で溶
出した。この溶液を真空中にて100 mlまで蒸発させ、次
いで、凍結乾燥して、TEA塩(1.5 TEA当量)を得た。TEA
塩(5.8ｇ)を水200 mlに溶解し、１ N HCl(300 ml)を添
加し、この混合物をEtOAc(３×200 ml)で抽出した。こ
の酢酸エチル溶液をMgSO4で乾燥し、次いで、真空中に
て蒸発させて、遊離酸４ｇを得た。この遊離酸２ｇをア
セトニトリル50 mlに溶解し、水200 ml中のNaHCO3(573
mg)の溶液を添加した。この混合物を凍結乾燥して、ビ
スナトリウム塩(化合物229)2.1ｇを得た。 （実施例31）
【０１８８】
【化６５】 無水N,N-ジメチルホルムアミド10 ml中のHATU(1.2ｇ、
3.15 mmol)、HOAt(0.2ｇ、1.47 mmol)およびNMM(0.4
ｇ、4.0 mmol)の撹拌溶液に、2-[2-(2-メトキシエトキ
シ)エトキシ]酢酸0.53ｇ(3.0 mmol)を添加した。この混
合物を室温で30分間撹拌し、次いで、 (3S)-テトラヒド
ロ-3-フルフリル-N-((1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキ
シ-3-(N-イソブチル-4-アミノベンゼンスルホンアミド)
-プロピル)カルバメート0.5ｇ(１ mmol)をこの溶液に、
一度に添加した。この混合物を20℃で１時間、次いで、
50℃でさらに12時間撹拌した。次いで、これを20℃まで
冷却し、エーテル50 mlを添加し、この溶液を水で３回
洗浄した。その水相をエーテルで洗浄し、次いで、合わ
せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾
過した。この濾液を減圧下にて濃縮し、その残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のモ
ノ-(N)-アシル化化合物(102 mg、15％)およびビス-(O,
N)-アシル化化合物(262 mg、32％)を得た。
【０１８９】
【表３１】 （実施例32）
【０１９０】
【化６６】 1273W94(0.521ｇ、１ mM)をTHF(５ ml)に溶解し、次い
で、窒素下にて、−78℃まで冷却し、そして1.6 Mのn-B
uLiのヘキサン溶液1.56 ml(2.5 mM)を添加した。−78℃
で20分後、エチルクロロカルバメート105μL(1.1 mM)を
添加し、この反応物を室温まで暖め、続いて、別のエチ
ルクロロカルバメート105μLを添加した。
【０１９１】さらに４時間撹拌した後、この反応を水で
停止し、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物の一部を、シ
リカゲル(Rf＝0.69(１：２の酢酸エチル：ヘキサン))上
で精製して、生成物0.131ｇを得た。
【０１９２】
【表３２】 （実施例33）
【０１９３】
【化６７】 上記炭酸エチル0.131ｇを、DCM(４ ml)に溶解し、続い
てTFA(４ ml)に溶解した。次いで、室温で45分後、溶媒
を除去して、表題化合物を得た。
【０１９４】
【表３３】 （実施例34）O, N-アシルオキシ転位
【０１９５】
【化６８】
【０１９６】
【表３４】 （実施例35）
【０１９７】
【化６９】 実施例１で示した合成と同様にして、235の合成を行っ
た。
【０１９８】
【表３５】 （実施例36）
【０１９９】
【化７０】 235(150 mg)を無水ジオキサン３ mlに溶解し、S(+)-3-O
H-THF(0.35 ml)およびトリエチルアミン0.14 mlを添加
した。この混合物を、窒素下にて２日間にわたり、穏や
かに還流した。236への変換は定量的であった。溶媒を
除去し、この化合物を、シリカ(B)上で精製した。
【０２００】
【表３６】 （実施例37）炭水化物ベースのプロドラッグ
【０２０１】
【化７１】 ジメチルホルムアミド10 ml中の(3S)-テトラヒドロ-3-
フルフリル-N-((1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-
(N-イソブチル-4-アミノベンゼンスルホンアミド)プロ
ピル)カルバメート0.54ｇ(１ mMol)、５−ジメチル-ter
t-ブチオシリルオキシペンタン酸0.46ｇ(２ mMol)、ED
CI(0.346ｇ、1.8 mMol)およびトリエチルアミン0.556 m
L(４ mMol)の混合物を、rtで24時間撹拌した。酸、EDCI
およびトリメチルアミンのそれぞれの別の３ mMolを添
加し、さらに96時間にわたって、撹拌し続けた。酸およ
びEDCIの第三のバッチを添加し(各３ mMol)、この混合
物を72時間撹拌して、この反応を完結させた。
【０２０２】次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、そして１N塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび水
で抽出した。この溶媒を蒸発し、シリカゲル(30％酢酸
エチル−ヘキサン)上で精製して、ワックス状の固形物
として、所望の生成物(500 mg)を得た。
【０２０３】
【表３７】 238(450 mg)をテトラヒドロフラン30 mlに溶解し、そし
て水20 mlおよび酢酸50 mlで処理した。この混合物をrt
で２時間撹拌し、そして蒸発させた。ヘキサンを用いた
滴定により、白色の固形物として、所望のアルコール(2
90 mg)を得た。
【０２０４】先の反応から上記で生成したアルコール0.
15ｇ(0.24 mMol)、テトラアセチルグルコシルブロマイ
ド0.205ｇ(0.5 mMol)および炭酸銀0.191ｇ(0.7 mMol)の
ジクロロメタン３ ml中の混合物を、rtで６時間撹拌し
た。追加のグルコシルブロマイド150 mgおよび炭酸銀15
0 mgを添加し、この混合物をrtで一晩撹拌した。この混
合物をシリカゲルパッドに供し、そして30％酢酸エチル
−ヘキサンで溶出して、白色の泡状物(200 mg)として、
所望の保護された炭水化物プロドラッグを得た。
【０２０５】
【表３８】 （実施例38）
【０２０６】
【化７２】 無水テトラヒドロフラン25 ml中の197(１ｇ、1.87 mmo
l)の撹拌溶液に、SO3.py錯体1.5ｇ(9.4 mmol)を添加し
た。この混合物を20℃で12時間撹拌し、次いで、濾過し
た。この濾液を減圧下にて濃縮して、その残留物をシリ
カゲルカラムに移し、そしてEtOAc(純粋な)で、次いでE
tOAc：EtOH(４：１)で溶出して、無色の泡状物として、
239(471 mg、47％)を得た。
【０２０７】
【表３９】
【０２０８】
【化７３】 この溶液に、無水テトラヒドロフラン15 mlおよびPd/Ba
SO4(５％)200 mgに溶解した239(100 mg、0.162 mmol)を
添加した。この混合物を、水素の常圧下にて８時間撹拌
し、次いで、この触媒を濾過した。この濾液を減圧下に
て濃縮し、次いで、真空下にて乾燥して(約１ Hg mm、4
8時間)、無色の泡状物として、240(80mg、81％)を生成
した。
【０２０９】
【表４０】 （実施例39）
【０２１０】
【化７４】 ジクロロメタン25 ml中の197(1.07ｇ、２ mmol)および
N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.7 ml(４ mmol)の撹
拌溶液に０℃で、2-クロロ-1,3,2-ジオキサホスフォラ
ン780 mg(３ mmol)を添加した。この混合物を室温まで
暖め、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を０
℃まで冷却し、ジクロロメタン５ ml中にて、臭素1.5ｇ
(9.3 mmol)を添加した。この混合物を20℃で１時間撹拌
し、続いて、減圧下にて蒸発させた。その残留物に、ト
リメチルアミン15 mlの水溶液(50％)を添加し、この混
合物を20℃で12時間撹拌した。
【０２１１】減圧下にて溶媒を除去し、その残留物に、
EtOAc：EtOH(９：１)50 mlを添加した。この固形物を濾
過し、EtOAc：EtOH(９：１)で洗浄し、次いで、この濾
液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、溶出液として
酢酸エチル(純粋な)、次いでメタノール(純粋な)を用い
た３インチプラグのシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけて、灰白色の固形物として、241(1.15ｇ、82％)
を得た。
【０２１２】
【表４１】 （実施例40）
【０２１３】
【化７５】 メタノール10 ml中の241(250 mg、0.35 mmol)の溶液
に、Pd/C(10％)250 mgを添加し、この混合物を、水素の
常圧下にて、20℃で４時間撹拌した。この混合物を濾過
し、そしてこの濾液を減圧下にて濃縮した。次いで、そ
の残留物を水10 mlに溶解し、そして凍結乾燥して、白
色の固形物として、242(174 mg、74％)を得た。
【０２１４】
【表４２】 （実施例41）
【０２１５】
【化７６】 ジクロロメタン25 ml中の197(1.07ｇ、２ mmol)および
N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.35 ml(２ mmol)の撹
拌溶液に20℃で、三塩化リン0.175 ml(２ mmol)を添加
した。この混合物を20℃で４時間撹拌し、次いで、水１
mlを添加して、20℃でさらに12時間撹拌した。この混
合物に、無水硫酸マグネシウム３ｇを添加し、30分間撹
拌し、次いで、濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮
し、そしてEtOAc：ヘキサン(４：１)を、次いでEtOAc：
EtOH(１：１)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して、226(402 mg、48％)および243(427 mg、3
6％)を得た。
【０２１６】
【表４３】 （実施例42）
【０２１７】
【化７７】 実施例40に記述のようにして、この還元を行った(収
率：79％)。
【０２１８】
【表４４】 （実施例43）
【０２１９】
【化７８】 実施例40に記述のようにして、この還元を行った(収
率：98％)。
【０２２０】
【表４５】 （実施例44）単回経口用量に続くSprague-Dawleyラットでの薬物動態 本発明のプロドラッグの薬物動態を研究するために、本
発明の一連のプロドラッグおよびVX-478の単回経口用量
をオスおよびメスのSprague-Dawleyラットに投与した。
種々の薬学的ビヒクルにおける本発明の一連のプロドラ
ッグのモル当量物の投与を試験した。
【０２２１】別の群のオスおよびメスのSprague-Dawley
ラット(３匹/性別/群)に、異なるビヒクルにて、同じ用
量当量(40 mg/kgのVX-478モル当量)で、経口栄養(oral
gavage)によって、化合物229の経口用量を与えた。化合
物229に対する異なるビヒクルは、以下であった：1)
水；2) 5/4/1；3) PEG 400；4) TPGS/PEG 400；および
5) PEG。VX-478に対するビヒクルは、以下であった：1)
33％のTPGS/PEG400/PEG；および2) 12.5％のTPGS/PEG
400/PEG。
【０２２２】投与に続いて、種々の時間間隔で、血液試
料を集め、そして化合物229およびその代謝物(VX-478)
の両方の化合物の存在について、HPLC法およびMS法によ
り分析した。この研究結果を、以下に表にした(表IV)。
【０２２３】
【表４６】 化合物229の固体カプセル処方およびエタノール性/メチ
ルセルロース溶液処方の両方を用いて、VX-478のTPGS含
有溶液処方と比較して、犬についての類似の研究を行っ
た。この研究の結果を、表Ｖに以下で示す。
【０２２４】
【表４７】 これらの結果は、化合物229を水溶液として経口投与す
ることにより、研究された他のビヒクルと比較して、改
良されたバイオアベイラビリティーが得られることを立
証している。また、化合物229の経口投与に続いて、第
一の時点の血液試料(または後の試料)では、その化合物
は全く検出されず、このことは、VX-478への第一経路の
代謝を示唆している。水性用量の化合物229とVX-478に
使用した２個の非水性処方との比較は、このバイオアベ
イラビリティーについて実験した範囲で示されるよう
に、分配の等価性を示した。 （実施例45）
【０２２５】
【化７９】 無水ピリジン10 ml中の化合物197(1.07ｇ、2.0 mmol)の
撹拌溶液に５℃で、POCl3(0.28 ml、3.0 mmol)を添加し
た。この混合物を室温まで暖め、そして20℃で３時間撹
拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして水10 ml
でクエンチした。この溶媒を減圧下にて除去し、その残
留物を酢酸エチル100 mlに溶解し、そして１ M重炭酸ナ
トリウム溶液20 mlで洗浄した。その有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。ク
ロマトグラフィー精製(SiO2、EtOAc)により、化合物400
(280 mg)を生成した(収率＝23％)。
【０２２６】
【表４８】
【０２２７】
【化８０】 H2/PdC(10％)、大気圧、室温で４時間、溶媒(MeOH-H2O
(５：１))を使用した上記標準水素化法を用いて、化合
物400を化合物401に変換した。401の収率＝68％。
【０２２８】
【表４９】 （実施例46
【０２２９】
【化８１】 DMF(10 ml)中のHATU(1.2ｇ、3.15 mmol)、HOAt(0.2ｇ、
1.47 mmol)、NMM(0.4ｇ、4.0 mmol)の撹拌溶液に、Na-t
-Boc-nd-Cbz-L-オルニチン1.0ｇ(2.8 mmol)を添加し
た。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、化合物
218(0.5ｇ、1.0 mmol)を添加し、この溶液を50℃で12時
間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル10
0 mlを添加し、そして水(５×50 ml)で抽出した。その
有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロ
マトグラフィー(ヘキサン-EtOAc(１：１)、次いでEtOAc
(純粋な))により精製して、化合物350(410 mg、48％)を
得た。 化合物350A
【０２３０】
【表５０】 化合物350B
【０２３１】
【表５１】 化合物350C
【０２３２】
【表５２】
【０２３３】
【化８２】 上記標準水素化法（H2/PdC(10％)、大気圧、４時間、室
温、溶媒：EtOH）を用いて、化合物350A、350Bおよび35
0Cを、それぞれ、化合物402、403および404に変換し
た。収率：81％。 化合物402
【０２３４】
【表５３】 化合物403
【０２３５】
【表５４】 化合物404
【０２３６】
【表５５】 （実施例47）
【０２３７】
【化８３】 クロロホルム20 ml中の化合物350A、350Bまたは350C(26
0 mg、0.3 mmol)の撹拌溶液に、TFA(５ ml)を添加し
た。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、この溶
媒を減圧下にて除去した。その残留物をジクロロメタン
20 mlに溶解し、この反応混合物に、N,N-ジイソプロピ
ルエチルアミン２ ml(11 mmol)および無水酢酸１ ml(10
mmol)を添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いで、
この溶媒を除去した。その残留物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー(溶出液：EtOAc-EtOH(９：１))により精製
して、それぞれ、化合物351A、351Bまたは351C(170 m
g、71％)を得た。 化合物351A
【０２３８】
【表５６】 化合物351B
【０２３９】
【表５７】 化合物351C
【０２４０】
【表５８】
【０２４１】
【化８４】 化合物351A、351Bおよび351Cの、それぞれ、化合物40
5、406および407への変換を、H2/PdC(10％)、大気圧、
室温で４時間、溶媒(EtOH)を使用した標準水素化法によ
り行った。収率＝46％。 化合物405
【０２４２】
【表５９】 化合物406
【０２４３】
【表６０】 化合物407
【０２４４】
【表６１】 （実施例48）
【０２４５】
【化８５】 トルエン20 ml中の化合物197(2.14ｇ、4.00 mmol)の撹
拌溶液(これは、ピリジン10％を含有する)に、メタンホ
スホニルジクロライド1.0ｇ(7.5 mmol)を添加した。こ
の混合物を100℃で５時間撹拌し、次いで、40℃まで冷
却し、この反応物に、ベンジルアルコール２ｇ(18.5 mm
ol)を添加し、この混合物を20℃で12時間撹拌した。こ
の固形物を濾過し、トルエン(２×10 ml)で洗浄し、そ
してこの濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、シ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-EtOAc
(１：１)、次いでEtOAc(純粋な))により精製して、化合
物352(550 mg、20％)を得た。
【０２４６】
【表６２】
【０２４７】
【化８６】 標準水素化法(H2/PdC(10％)、大気圧、２時間、室温、
溶媒(MeOH))を用いて、化合物352を化合物408に変換し
た。収率＝78％。
【０２４８】
【表６３】 本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述したが、
本発明の基礎となる構成が、本発明の生成物およびプロ
セスを利用する他の実施態様を提供するために変更され
得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、実
施例により供される特定の実施態様よりはむしろ添付の
請求の範囲により定義されると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 311/37 Ｃ０７Ｃ 311/37 Ｃ０７Ｄ 307/20 Ｃ０７Ｄ 307/20 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ 417/12 ２１５ 417/12 ２１５ Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｄ (71)出願人 598032106 130 Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓ ｅｔｔｓ 02139−4242， Ｕ．Ｓ．Ａ. (72)発明者 マイケル アール． ヘイル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01730， ベッドフォード， サンセット ロード 42 (72)発明者 クリストファー ティー． ベイカー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02154， ウォルトハム， アパートメン ト ５， ジュディス レーン 23 (72)発明者 エリック スティーブン ファーファイン アメリカ合衆国 ノース カロライナ 27707， ダーラム， リビングストーン プレイス 4133 (72)発明者 イストバン コルドール アメリカ合衆国 ノース カロライナ 27703， ダーラム， ボナム コート ７ (72)発明者 ウィースロウ ミージースロウ カズミエ ールスキ アメリカ合衆国 ノース カロライナ 27615， ラレイ， ストーン クリーク ウェイ 1221 (72)発明者 アンドリュー スパルテンシュタイン アメリカ合衆国 ノース カロライナ 27606， ラレイ， ブレスター ドライ ブ 4105

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 ここで：Aは、以下である：H；Ht；-R1-Ht；-R1-(C1-
    C6)アルキル、ここで、該-R1-(C2-C6)アルキルは、必要
    に応じて、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、Ht、-O-Ht、
    -NR2-CO-N(R2)2または-CO-N(R2)2から独立して選択され
    る１個またはそれ以上の基で置換される；-R1-(C2-C6)
    アルケニル、ここで、該-R1-(C2-C6)アルケニルは、必
    要に応じて、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、Ht、-O-H
    t、-N(R2)-C(O)-N(R2)2または-CO-N(R2)2から独立して
    選択される１個またはそれ以上の基で置換される；ある
    いはR7；各R1は、独立して、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C
    (O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2、-N(R2)-S(O)2-、-N(R2)-
    (O)-または-N(R2)-C(O)-C(O)-から独立して選択され
    る；各Htは、以下から独立して選択される：C3-C7シク
    ロアルキル；C5-C7シクロアルケニル；C6-C10アリー
    ル；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環で
    あって、ここで、該ヘテロ環は、N、N(R2)、O、Sおよび
    S(O)nから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子
    を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、
    必要に応じて、Qに縮合される；ここで、該Htのいずれ
    かのメンバーは、必要に応じて、オキソ、-OR2、SR2、-
    R2、-N(R2)2、-R2-OH、-CN、-C(O)O-R2、-C(O)-N
    (R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S
    (O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Q、メチレンジオキシ、-N(R2)
    -S(O)2-R2、ハロ、-CF3、-NO2、Q、-OQ、-OR7、-SR7、-
    R7、-N(R2)(R7)または-N(R7)2から独立して選択される
    １個またはそれ以上の置換基で置換される；各R2は、
    H、または必要に応じてQで置換される(C1-C4)アルキル
    から独立して選択される；Bは、存在するとき、-N(R2)-
    C(R3)2-C(O)-である；各ｘは、独立して、０または１で
    ある；各R3は、H、Ht、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-ア
    ルケニル、(C3-C6)-シクロアルキルまたは(C5-C6)-シク
    ロアルケニルから独立して選択される；ここで、Hを除
    く該R3のいずれかのメンバーは、必要に応じて、-OR2、
    -C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)2、Ht、-CN、-SR2、-CO
    2R2、N(R2)-C(O)-R2から選択される１個またはそれ以上
    の置換基で置換される；各ｎは、独立して、１または２
    である；Gは、存在するとき、H、R7または(C1-C4)-アル
    キルから選択されるか、あるいはGが(C1-C4)-アルキル
    のとき、GおよびR7は、直接かまたはC1-C3リンカーを介
    してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形
    成する；あるいはGが存在しないとき、Gが結合する原子
    は、R7に由来の１個の−ZM基の付随する置換を伴って、
    -OR7中のR7基に直接結合される；DおよびD'は、以下か
    ら独立して選択される：Q；(C1-C6)-アルキル、ここ
    で、該(C1-C6)-アルキルは、必要に応じて、(C3-C6)-シ
    クロアルキル、-OR2、-R3、-O-QまたはQから選択される
    １個またはそれ以上の基で置換される；(C2-C4)-アルケ
    ニル、ここで、該(C2-C4)-アルケニルは、必要に応じ
    て、(C3-C6)-シクロアルキル、-OR2、-R3、-O-QまたはQ
    から選択した１個またはそれ以上の基で置換される；(C
    3-C6)-シクロアルキル、ここで、該(C3-C6)-シクロアル
    キルは、必要に応じて、Qで置換されるか、またはQと縮
    合される；あるいは(C5-C6)-シクロアルケニル、ここ
    で、該(C5-C6)-シクロアルケニルは、Qで置換される
    か、またはQと縮合される；各Qは、以下から独立して選
    択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の
    炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和ま
    たは、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ
    環式環は、O、N、S、S(O)nまたはN(R2)から選択される
    １個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、
    Q中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、-OR2、-
    R2、-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-R 2-OH、-CN、-C(O)O
    R2、-C(O)-N(R2)2、ハロまたは-CF3から選択される１個
    またはそれ以上の基で置換される；Eは、以下から選択
    される：Ht；-O-Ht；Ht-Ht；-O-R3；-N(R2)(R3)；(C1-C
    6)-アルキル、ここで、該(C1-C6)-アルキルは、必要に
    応じて、R4またはHtから選択される１個またはそれ以上
    の基で置換される；(C2-C6)-アルケニル、ここで、該(C
    2-C6)-アルケニルは、必要に応じて、R4またはHtから選
    択される１個またはそれ以上の基で置換される；(C3-
    C6)-飽和炭素環、ここで、該(C3-C6)-飽和炭素環は、必
    要に応じて、R4またはHtから選択される１個またはそれ
    以上の基で置換される；あるいは(C5-C6)-不飽和炭素
    環、ここで、該(C5-C6)-不飽和炭素環は、必要に応じ
    て、R4またはHtから選択される１個またはそれ以上の基
    で置換される；各R4は、-OR2、-SR2、-C(O)-NHR2、-S
    (O)2-NHR2、ハロ、-N(R2)-C(O)-R2、-N(R2)2または-CN
    から独立して選択される；各R7は、 【化２】 から独立して選択される；ここで、各Mは、H、Li、Na、
    K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、(C1-C12)-アルキル、(C2-
    C12)-アルケニル、または-R6から独立して選択される；
    ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個
    の-CH2基は、Zに結合した-CH2以外、必要に応じて、O、
    S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテロ原子
    基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニル
    またはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキ
    ソ、-OR2、-R2、-N(R2)2、-N(R2)3、R2OH、-CN、-C(O)O
    R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、N(R2)-C(O)-R2、C
    (O)R2、-S(O)n-R2、OCF3、-S(O)n-R6、N(R2)-S(O)2-
    R2、ハロ、-CF3または-NO2から選択される置換基で置換
    される；M'は、H、(C1-C12)-アルキル、(C2-C12)-アル
    ケニル、または-R6である；ここで、該アルキル基また
    はアルケニル基の１個〜４個の-CH2基は、必要に応じ
    て、O、S、S(O)、S(O)2またはN(R2)から選択されるヘテ
    ロ原子により置換される；ここで、該アルキル、アルケ
    ニルまたはR6中のいずれかの水素は、必要に応じて、オ
    キソ、-OR2、-R2、-N(R2)2、-N(R2)3、-R2OH、-CN、-CO
    2R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、
    -C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R 2)-S(O)2
    -R2、ハロ、-CF3または-NO2から選択される置換基で置
    換される；Zは、CH3、O、S、N(R2)2であるか、またはM
    が存在しないとき、Hである；Yは、PまたはSである；X
    は、OまたはSである；そしてR9は、C(R2)2、OまたはN(R
    2)である；ここで、YがSのとき、ZはSではない；そして
    R6は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素
    環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜10員の飽
    和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；ここ
    で、該ヘテロ環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nま
    たはN(R2)から選択される１個またはそれ以上のヘテロ
    原子を含有する；ここで、該環系のいずれかは、必要に
    応じて、OH、C1-C4アルキル、O-(C1-C4)-アルキルまた
    はO-C(O)-(C1-C4)-アルキルから独立して選択される１
    個〜４個の置換基を含有する。
  2. 【請求項２】 少なくとも１個のR7が、以下から選択さ
    れる、請求項１に記載の化合物： 【化３】
  3. 【請求項３】 以下の式XXIIである、請求項２に記載の
    化合物： 【化４】 ここで、A、D'、R7およびEは、請求項１で定義のものと
    同じである。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、ここ
    で：Aは、3-テトラヒドロフリル-O-C(O)-、3-(1,5-ジオ
    キサン)-O-C(O)-または3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフラ
    [2,3-b]-フラニル-O-C(O)-から選択される；D'は、(C1-
    C4)-アルキルであり、ここで、該(C1-C4)-アルキルは、
    必要に応じて、(C3-C6)-シクロアルキル、-OR2、-R3、-
    O-QおよびQからなる群から選択される１個またはそれ以
    上の基で置換される；Eは、(C6-C10)-アリールであり、
    該(C6-C10)-アリールは、必要に応じて、オキソ、-O
    R2、-SR2、-R2、-N(R2)2、-R2-OH、-CN、-C(O)O-R2、-C
    (O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R
    2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Q、メチレンジオキシ、-
    N(R2)-S(O)2-R2、ハロ、-CF3、-NO2、Q、-OQ、-OR7、-S
    R7、-R7、-N(R2)(R7)または-N(R7)2から選択される１個
    またはそれ以上の置換基で置換される；あるいは五員環
    のヘテロ環式環であって、該ヘテロ環式環は、追加のヘ
    テロ原子として、１個のSを含有し、そして必要に応じ
    て、Nを含有する；ここで、該ヘテロ環式環は、必要に
    応じて、-CH3、R4またはHtから独立して選択される１個
    〜２個の基で置換される；そしてHtは、R3の一部として
    定義される限り、ヘテロ環類を除外すること以外は、請
    求項１で定義のものと同じである、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、ここ
    で：Aは、3-テトラヒドロフリル-O-C(O)-である；Gは、
    水素である；D'は、イソブチルである；Eは、N(R7)2で
    置換されるフェニルである；各Mは、H、Li、Na、K、M
    g、Ca、Ba、C1-C4アルキルまたは-N(R2)4から独立して
    選択される；そして各M'は、HまたはC1-C4アルキルであ
    る、化合物。
  6. 【請求項６】 請求項３に記載の化合物であって、ここ
    で：Eは、五員環のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環
    は、追加のヘテロ原子として、１個のSを含有し、そし
    て必要に応じて、Nを含有する；ここで、該ヘテロ環
    は、必要に応じて、-CH3、R4またはHtから独立して選択
    される１個〜２個の基で置換される、化合物。
  7. 【請求項７】 請求項３に記載の化合物であって、ここ
    で：Eは、N(R7)2で置換されるHtである；式XXIIにおい
    て示される-OR7基中のR7は、-PO(OM)2またはC(O)CH2OCH
    2CH2OCH2CH2OCH3であり、そしてHtの-N(R7)2置換基中の
    両方のR7は、Hである；あるいは式XXIIにおいて示され
    る-OR7基中のR7は、C(O)CH2OCH2CH2OCH3であり、Htの-N
    (R 7)2置換基中の一方のR7は、C(O)CH2OCH2CH2OCH3であ
    り、そしてHtの-N(R7)2置換基中の他方のR7は、Hであ
    る；そしてここで、Mは、H、Li、Na、KまたはC1-C4アル
    キルである、化合物。
  8. 【請求項８】 以下の構造を有する、請求項３に記載の
    化合物： 【化５】 ここで、各Mは、NaまたはKである。
  9. 【請求項９】 各Mが、Naである、請求項８に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 以下の式XXIIIである、請求項２に記
    載の化合物： 【化６】
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、
    ここで：R3は、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニ
    ル、(C5-C6)-シクロアルキル、(C 5-C6)-シクロアルケニ
    ル、または５員〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環であ
    る；ここで、R3のいずれかのメンバーは、必要に応じ
    て、-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)2、-Ht、-CN、-S
    R2、-C(O)O-R2およびN(R2)-C(O)-R2からなる群から選択
    される１個またはそれ以上の置換基で置換される；そし
    てD'は、(C1-C3)-アルキルまたはC3アルケニルである；
    ここで、D'は、必要に応じて、(C3-C6)-シクロアルキ
    ル、-OR2、-O-QまたはQから選択される１個またはそれ
    以上の基で置換される、化合物。
  12. 【請求項１２】 式XXIIIにおいて示される-OR7基中のR
    7が、-PO(OM)2または-C(O)-M'である、請求項１１に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 以下の式XXXIである、請求項２に記載
    の化合物： 【化７】
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の化合物であって、
    ここで：Aは、-R1-Htである；各R3は、独立して、(C1-C
    6)-アルキルであり、ここで、該(C1-C6)-アルキルは、
    必要に応じて、-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)2、-H
    t、-CN、-SR2、-CO2R2または-N(R2)-C(O)-R2で置換され
    る；そしてD'は、(C1-C4)-アルキルであり、ここで、該
    (C1-C4)-アルキルは、必要に応じて、(C3-C6)-シクロア
    ルキル、-OR2、-O-Qで置換される；そしてEは、Ht、Ht-
    Htまたは-N(R2)(R3)である、化合物。
  15. 【請求項１５】 式XXXIにおいて示される-OR7基中のR7
    が、-PO(OM)2または-C(O)-M'である、請求項１４に記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物であって、こ
    こで、表１で示した化合物番号198〜231、237〜242、24
    5〜267または308のいずれか１個；表IIで示した化合物
    番号232〜236のいずれか１個；または表IIIで示した化
    合物番号243〜244のいずれか１個から選択される、化合
    物。
  17. 【請求項１７】 以下から選択される化合物： 【化８】 【化９】 ここで：R10は、イソプロピル（isopropoyl）またはシ
    クロペンチルから選択される；R11は、NHR7またはOR7か
    ら選択される；化合物1005では、R7がPO3Mのとき、(G)x
    は、Hではない；そしてｘ、R7およびGは、請求項１で定
    義のものと同じである。
  18. 【請求項１８】 アスパルチルプロテアーゼにより特徴
    づけられるウイルス感染を処置するのに有効な量の請求
    項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に受
    容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有
    する、薬学的組成物。
  19. 【請求項１９】 前記ウイルスが、HIVである、請求項
    １８に記載の薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】 経口投与用に処方されている、請求項
    １８に記載の薬学的組成物。
  21. 【請求項２１】 さらに、抗ウイルス剤、請求項１に記
    載の化合物以外のHIVプロテアーゼインヒビター、およ
    び免疫促進剤から選択される１種またはそれ以上の薬剤
    を含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  22. 【請求項２２】 さらに、ジドブジン(AZT)、ザルシタ
    ビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、スタブジン(d4T)、3TC、
    935U83、1592U89、524W91、サキナビル(Ro 31-8959)、L
    -735,524、SC-52151、ABT 538(A80538)、AG 1341、XM 4
    12、XM 450、CPG 53,437、またはタスカラゾールから選
    択される１種またはそれ以上の薬剤を含有する、請求項
    ２１に記載の薬学的組成物。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物におけるアスパルチルプロテ
    アーゼ活性を阻害する方法であって、請求項１８に記載
    の薬学的組成物を、該哺乳動物に接触させて投与する工
    程を包含する、方法。
  24. 【請求項２４】 哺乳動物におけるHIV感染を処置する
    方法であって、請求項１８に記載の薬学的組成物を、該
    哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  25. 【請求項２５】 請求項２４に記載の方法であって、こ
    こで、前記哺乳動物には、抗ウイルス剤、請求項１に記
    載の化合物以外のHIVプロテアーゼインヒビター、およ
    び免疫促進剤から選択される１種またはそれ以上の追加
    試薬が、前記薬学的組成物を有する単回投薬形態の一部
    か、または分割投薬形態のいずれかとして、さらに投与
    される、方法。
  26. 【請求項２６】 前記追加試薬が、ジドブジン(AZT)、
    ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、スタブジン(d4
    T)、3TC、935U83、1592U89、524W91、サキナビル(Ro 31
    -8959)、L-735,524、SC-52151、ABT 538(A80538)、AG 1
    341、XM 412、XM 450、CPG 53,437、またはタスカラゾ
    ールから選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記投与工程が、経口投与を包含す
    る、請求項２４に記載の方法。
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