PT933372E - Derivados de sulfonamidas na qualidade de pró-fármacos de inibidores de proteases de aspartilo - Google Patents

Derivados de sulfonamidas na qualidade de pró-fármacos de inibidores de proteases de aspartilo Download PDF

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PT933372E
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Wieslaw Mieczyslaw Kazmierski
Michael R Hale
Andrew Spaltenstein
Istvan Kaldor
Robert D Tung
Christopher T Baker
Eric Steven Furfine
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Vertex Pharma
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE SULFONAMIDAS NA QUALIDADE DE PRÓ-FÁRMACOS DE INIBIDORES DE PROTEASES DE ASPARTILO" A presente invenção diz respeito a pró-fármacos de uma classe de sulfonamidas os quais são inibidores de proteases de aspartilo. De acordo com uma forma de realização, a presente invenção diz respeito a uma nova classe de pró--fármacos de inibidores de proteases de aspartilo de HIV caracterizados por uma solubilidade aquosa favorável, elevada biodisponibilidade oral e fácil produção in vivo do componente activo. A presente invenção refere-se igualmente a composições farmacêuticas que compreendem estes pró-fármacos. Os pró-fármacos e as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são particularmente apropriados para reduzir o número de comprimidos a ingerir {"pill burden" ou "carga medicamentosa" representa o número de comprimidos, cápsulas ou outras formas de dosagem que um doente ingere mediante administração regular) e aumentar a aceitação pelo doente. A presente invenção refere-se igualmente a métodos para o tratamento de mamíferos com estes pró-fármacos e com as composições farmacêuticas.
Os inibidores de proteases de aspartilo são considerados como sendo a terapêutica corrente mais eficaz na luta contra as infecções provocadas pelo HIV. Estes inibidores, no entanto, requerem determinadas propriedades físico-químicas de modo a conseguir-se uma boa eficácia contra a enzima. Uma destas propriedades é a elevada hidrofobicidade. Infelizmente, esta propriedade tem como resultado uma reduzida solubilidade aquosa e uma fraca biodisponibilidade por via oral. 2 A patente de invenção norte-americana N.° 5 585 397 descreve uma classe de compostos de sulfonamidas os quais são inibidores de enzimas proteases de aspartilo. Estes compostos ilustram os inconvenientes concomitantes com as composições farmacêuticas que compreendem inibidores hidrofóbicos de proteases de aspartilo. Por exemplo, o VX-478 (4-amino-N-((2-sín-3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-te-tra-hídrofuran-3-il-oxi-carbonilamino)-butil)-N-isobutil--benzeno-sulfonamida) é um inibidor de proteases de aspartilo descrito na patente de invenção norte-americana N.° 5 585 397.· Apresenta uma solubilidade aquosa relativamente baixa. Muito embora a biodisponibilidade por via oral deste inibidor em uma formulação em "solução" seja excelente, a dosagem de VX-478 nesta forma é gravemente limitada pela quantidade de liquido presente na forma de dosagem líquida particular, por exemplo, encapsulada em uma cápsula de gelatina mole. Uma solubilidade aquosa superior teria como consequência um aumento da concentração de fármaco por dose unitária de VX-478.
Presentemente, a formulação em solução do VX-478 produz um limite superior de 150 mg de VX-478 em cada cápsula. Administrada uma dose terapêutica de 2400 mg/dia de VX-478, essa formulação obrigaria o doente a consumir 16 cápsulas por dia. Um tal número de comprimidos a ingerir ("pill burden") teria provavelmente como resultado uma fraca aceitação pelo doente, produzindo deste modo um benefício terapêutico sub-óptimo do fármaco. O elevado número de comprimidos a ingerir ("pill burden") constitui igualmente um impeditivo ao aumento da quantidade do fármaco administrado por dia a um doente. Um outro inconveniente do número de comprimidos a ingerir ("pill burden") e o problema de aceitação concomitante pelo doente reside no tratamento de crianças infectadas pelo HIV. 3
Além disso, essas formulações em "solução", tais como uma formulação de mesilato, apresentam-se em uma solubilidade de saturação de VX-478. Isto cria a capacidade real de ter o fármaco a cristalizar fora da solução sob diversas condições de armazenagem e/ou de expedição. Isto, por sua vez, resultará provavelmente em uma perda de alguma da biodisponibilidade oral alcançada com o VX-478.
Uma maneira de ultrapassar estes problemas consiste em desenvolver uma forma de dosagem convencional sólida, tal como um comprimido ou uma cápsula ou uma forma em suspensão. Infelizmente, tais formas de dosagem sólidas apresentam uma biodisponibilidade oral muito menor do fármaco.
Deste modo, há necessidade de aumentar a concentração de fármaco por forma de dosagem unitária para os inibidores de proteases de aspartilo. Uma tal forma de dosagem aperfeiçoada reduziria o número de comprimidos a ingerir ("pill burden") e aumentaria a aceitação pelo doente. Proporcionaria igualmente a possibilidade de aumentar as quantidades do fármaco administradas por dia a um doente. A presente invenção proporciona novos pró-fármacos de uma classe de compostos sulfonamídicos os quais são inibidores de proteases de aspartilo, em particular, de proteases de aspartilo de HIV. Estes pró-fármacos são caracterizados por uma excelente solubilidade em água, biodisponibilidade acrescida e são metabolizados rapidamente nos inibidores activos in vivo. A presente invenção proporciona igualmente composições farmacêuticas que compreendem estes pró-fármacos e a utilização destes pró-fármacos para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir a actividade de proteases de 4 aspartilo em mamíferos ou para o tratamento de uma infecção pelo HIV em mamíferos.
Estes pró-fármacos podem ser utilizados isoladamente ou em associação com outros agentes terapêuticos ou profilácticos, tais como agentes anti-virais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção virai.
Constitui o objecto principal da presente invenção proporcionar uma nova classe de pró-fármacos de compostos de sulfonamidas os quais são inibidores de proteases de aspartilo, e, em particular, de inibidores de proteases de aspartilo de HIV. Esta nova classe de sulfonamidas é representada pela fórmula geral I: 0 Á <b>x | s —c—0— 1 HL —jh- _S0_E (O)* I , OR7 0' (2) na qual: o símbolo A representa um átomo de hidrogénio ou grupos Ht; -R^Ht; -^-alquilo Ci-C6, que se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupo(s) escolhido(s) independentemente de entre radicais hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 ou -CO-N(R2)2; -R1-alcenilo C2-C6, que se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupo(s) escolhido(s) independentemente de entre grupos hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 ou -CO-N-(R2)2; ou R7; 5 cada um dos símbolos R1 é escolhido independentemente de entre os grupos —C (0) —, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -O-C(O)-, -0-S(0)2λ -NR2-S{0)2-, -NR2-, —C(0)— ou -NH2-C(0)-C (0) cada um dos símbolos Ht é escolhido independentemente de entre grupos cicloalquilo C3-C7; cicloalcenilo C5-C7, arilo Ce-Cio; ou um heterociclo saturado ou insaturado pentagonal a heptagonal, que contém um ou mais heteroátomo(s) escolhido (s) de entre N, N(R2), 0, S e S(0)n; em que o referido grupo arilo ou o referido heterociclo se encontram eventualmente fundidos com o grupo representado pelo símbolo Q; e em que qualquer membro do referido grupo representado pelo símbolo Ht é eventualmente substituído por um ou mais substituinte(s) escolhido(s) independentemente de entre os grupos oxo, -0R2, -SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-0H, -CN, -CO2R2, -C(0)-N(R2)2, -S (0) 2~N (R2) 2, -N(R2}-C(0)-R2, -C(Q)-R2, -S(0)n-R2, -ocf3, -S(0)n-Q, metilenodioxi, -N (R2) -S (0} 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -0Q, -0R7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) ou -N(R7)2; cada um dos símbolos R2 é escolhido independentemente de entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo C1-C4 eventualmente substituídos por grupos representados pelo símbolo Q; o símbolo B, quando presente, representa um grupo de fórmula geral -N (R2)-C (R3) 2-C (0) cada um dos símbolos x representa o número 0 ou 1; cada um dos símbolos R3. é escolhido independentemente de entre átomos de hidrogénio e grupos Ht, alquilo Ci~C6, alcenilo C2-Cs, cicloalquilo C3-C6 ou cicloalcenilo C5-C6; em que qualquer membro do referido grupo representado pelo símbolo R3, com a excepção do átomo de hidrogénio, se encontra eventualmente substituído por um ou mais substituinte(s) escolhido(s) de entre os grupos -0R2, —C (0) -NH-R2, -S (0)n-N{R)2 (R2) , Ht, -CN, -SR2; -C02R2, NR2“C (0) -R2; 6 cada um dos símbolos n representa independentemente o número 1 ou 2; o símbolo G, quando presente, é escolhido de entre átomos de hidrogénio e grupos representados pelo símbolo R7 ou grupos alquilo C1-C4, ou, quando o símbolo G representa um grupo alquilo CJ.-C4, os símbolos G e R7 encontram-se ligados um ao outro, quer directamente ou através de um ligador C1-C3, para formar um anel heterocíclico; ou quando o grupo representado pelo símbolo G não se encontra presente (isto é, quando o símbolo x no grupo de fórmula geral (G)x representa o número 0), então o átomo de azoto ao qual o grupo representado pelo símbolo G se encontra ligado liga-se directamente ao grupo representado pelo símbolo R7 no grupo de fórmula geral -OR7; os símbolos D e Df são escolhidos independentemente de entre, grupos representados pelo símbolo Q; pelo grupo alquilo Ci-Cg, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupo (s) escolhido(s) de entre grupos cicloalquilo C3-C6, -OR2, -R3, -0-Q ou Q; alcenilo C2-C4, o qual é eventualmente substituído por um ou mais grupo(s) escolhido (s) de entre grupos cicloalquilo C3-Cs, -OR2, -R3, -0-Q ou Q; cicloalquilo C3-C6, o qual é eventualmente substituído por ou fundido com Q; ou cicloalcenilo Cs-Ce, o qual é eventualmente substituído por ou fundido com o grupo representado pelo símbolo Q; cada um dos símbolos Q é escolhido independentemente de entre um sistema de anel carbocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado; trigonal a heptagonal; ou um sistema de anel heterocíclico insaturado, parcialmente saturado ou insaturado pentagonal a heptagonal que contém um ou mais heteroátomo (s) escolhido (s) de entre 0, N, S, S(0)n ou N(R2}; em que o símbolo Q se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupo(s) escolhido (s) de entre oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2f 7 -N(R2)-C(0)-R2, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C(0) -N(R2)2, halo ou -CF3; o grupo representado pelo símbolo E é escolhido de entre grupos Ht; O-Ht; Ht-Ht; -0-R3; -N(R2) (R3); alquilo Ci-Ce, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupo(s) escolhido(s) de entre R4 ou Ht; alcenilo C2-C6, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupo (s) escolhido (s) de entre R4 ou Ht; um grupo carbocíciclo saturado C3-C6, o qual é eventualmente substituído por um ou mais grupo(s) escolhido (s) de entre R4 ou Ht; ou um grupo carbocíciclo insaturado C5-C6, que é eventualmente substituído por um ou mais grupo(s) escolhido(s) de entre R4 ou Ht; cada um dos símbolos R4 é escolhido independentemente de entre grupos -0R2, -SR2, -C(0)-NHR2, -S(0)2-NHR2, halo, -NR2-C (0)-R2, —N (R2) 2 ou -CN; cada um dos símbolos R7 é escolhido, independentemente, de entre
X em que cada símbolo M representa, independentemente, um átomo de H, Li, Na, K, Mg, Ca ou Ba, um grupo de fórmula geral -N(R2)4 ou um grupo alquilo C1-C12, alcenilo C1-C12 ou -R6; em que 1 a 4 radicais -CH2 do grupo alquilo ou alcenilo, diferentes do grupo -CH2 que se encontra ligado ao grupo representado pelo símbolo Z, se encontra eventualmente substituído por um grupo heteroatómico escolhido de entre 0, S, S (O) , S (02) ou N (R2) ; e em que qualquer átomo de hidrogénio do referido grupo alquilo, alcenilo ou R6 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido de entre os grupos oxo,; -0R2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R20H, -CN, -C02R2, -C(.0)-N(R2)2, S{0)2-N(R2)2, 8 -N(R2) -C (0) -R2, C(0)R2, -S(0)n-R2, 0CF3, -S(0)n-R6, N{R2)-S (0) 2 (R2) , halo, -CF3 ou -N02; o símbolo M' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2 ou -R6; em que 1 a 4 radicais -CH2 do grupo alquilo ou alcenilo se encontram eventualmente substituídos por um grupo heteroatómico escolhido de entre 0, S, S(0), S{0)2 ou N (R2) ; e em que qualquer átomo de hidrogénio do referido grupo alquilo, alcenilo ou R6 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido de entre oxo, -0R2, -R2, -N(R2)2, N(R2)3, -r2oh, -CN, -C02R2, -C (0)-N(R2)2, -S (0)2-N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, ' -C (0) R2, -S{0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, -N (R2) -S (0) 2 (R2) , halo, -CF3 ou -N02; o símbolo Z representa CH2, 0, S, N(R2)2, ou, quando o grupo representado pelo símbolo M se encontra ausente,, um átomo de hidrogénio; o símbolo Y representa um átomo de fósforo ou de enxofre; o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; e o símbolo R9 representa C(R2)2, 0 ou N(R2); e, quando o símbolo Y representa um átomo de enxofre, então o símbolo Z não representa um átomo de enxofre; e o símbolo R6 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado pentagonal ou hexagonal ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado octagonal a decagonal; em que qualquer dos referidos sistemas de anel heterocíclico contém um ou mais heteroátomos escolhidos de entre 0, N, S, S(0)n ou N (R2) ; e em que qualquer dos referidos sistemas de anel contém eventualmente 1 a 4 substituintes escolhidos, independentemente, de entre grupos OH, alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 ou -0C(0)-alquilo C1-C4. 9
Constitui igualmente um objecto da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas que compreendem os pró-fármacos de sulfonamidas de fórmula geral I e métodos para a sua utilização como pró-fármacos de inibidores de proteases de aspartilo de HIV.
De modo que a invenção descrita na presente memória descritiva possa ser mais completamente compreendida, apresenta-se adiante a seguinte descrição de pormenor. Na memória descritiva, utilizam-se as seguintes abreviaturas:
Designação Reagente ou Fragmento Ac Acetilo Me metilo Et etilo Bzl benzilo Tritilo trifenilmetilo Asn D- ou L-asparagina Ile D- ou L-isoleucina Phe D- ou L-fenilalanina Vai D- ou L-valina Boc terc.-butoxicarbonilo Cbz benziloxicarbonilo (carbobenziloxi) Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo DCC diciclo-hexilcarbodiimida DIC diisopropilcarbodiimida EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida HOBt . 1-hidroxibenzotriazole HOSu 1-hidroxi-succinimida TFA ácido trifluoroacético DIEA diisopropiletilamina DBU acetato de 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno EtOAc acetato de etilo
Na presente memória descritiva utilizam-se os seguintes termos: A menos que se indique expressamente o contrário, os termos "-SO2" e "-S (0)2-'\ tal como utilizados na presente memória descritiva referem-se a uma sulfona ou' a um derivado de sulfona (isto é, ambos os grupos anexos ligados ao átomos de enxofre), e não a um éster de sulfinato. 10
Para os compostos de fórmula geral . I, e os seus intermediários, a estereoquímica do grupo de fórmula geral OR7 é definida em relação ao grupo representado pelo símbolo D no átomo de carbono adjacente, quando a molécula é desenhada numa representação prolongada em zig-zag (tal como a desenhada para os compostos de fórmulas gerais XI, XV, XXII, XXIII e XXXI). Se tanto o grupo de fórmula geral OR7 como o grupo representado pelo símbolo D se apresentarem no mesmo lado do plano definido pela estrutura prolongada do composto, a estereoquímica do grupo de fórmula geral OR7 será referida como "sin". Se o grupo de fórmula geral OR7 e o grupo representado pelo símbolo D se apresentarem em lados opostos desse plano, a estereoquímica do grupo de fórmula geral OR7 será referida como "anti". O termo "arilo", sozinho ou em associação com qualquer outro termo, refere-se a um radical aromático carbócíclico que contém o número especificado de átomos de carbono. O termo "heterocíclico" refere-se a um monociclo pentagonal a heptagonal estável ou a um heterociclo bicíclico octogonal a undécagonal o qual é saturado ou insaturado, e que pode encontrar-se eventualmente benzofundido se for monocíclico. Cada heterociclo consiste em átomos de carbono e em entre um e quatro heteroátomos escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de azoto, oxigénio e enxofre. Tal como utilizados na presente memória descritiva, os termos "heteroátomos de azoto e de enxofre" incluem qualquer forma oxidada de átomos de azoto e de enxofre, e a forma quaternizada de qualquer átomo de azoto básico. O anel heterocíclico pode encontrar-se ligado por qualquer heteroátomo do anel do que resulta a criação de uma estrutura estável. Os heterociclos preferidos definidos anteriormente incluem, por exemplo, 11 benzimidazolilo, imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pírazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperídinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, β-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoílo, tiamofolinil--sulfona, benzoxazolilo, oxopiperidinílo, oxopirroldinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, tiadiazoilo, benzodioxolilo, tiofenilo, tetra-hidrotiofenilo e sulfolanilo.
Utilizara-se as expressões . "protease de HIV" e "protease de aspartilo de HIV" de maneira interpermutável e referem-se a proteases de aspartilo codificadas pelo vírus da imunodeficiência humana de tipo 1 ou 2. De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, estas expressões referem-se a proteases de aspartilo do vírus da imunodeficiência humana de tipo 1. A expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a uma quantidade eficaz para o tratamento de uma infecção provocada pelo HIV em um doente. A expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista profiláctico" refere-se a uma quantidade eficaz para prevenir uma infecção provocada pelo HIV em um doente. Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo "doente" refere-se a um mamífero, incluindo um ser humano. A expressão "veículo ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a um veículo ou a um adjuvante não tóxico que pode ser administrado a um doente, conjuntamente com um composto de acordo com a presente invenção, e que não destrói a sua actividade farmacológica. 12
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de acordo com a presente invenção incluem os que são derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos e de bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de ácidos apropriados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nitrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicilico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, citrico, metano-sulfónico, fórmico, benzóico, malónico, naftaleno-2-sulfónico e benzeno-sulfónico. Outros ácidos, tais como o ácido oxálico, muito embora por si sós não sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados na preparação de sais úteis como intermediários para a obtenção dos compostos de acordo com a presente invenção e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio), de metais alcalino--terrosos (por exemplo, magnésio), de amónio e de N-(alquilo Ci-4)4+. 0 termo "tiocarbamatos" refere-se a compostos que contêm o grupo funcional N-S02-0.
Os compostos de acordo com a presente invenção contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos e, deste modo, podem ocorrer sob. a forma de racematos e de misturas racémicas, de enantiómeros individuais, de misturas diastereoméricas e de diastereómeros individuais. Todas essas formas isoméricas destes compostos, encontram-se expressamente incluídas na presente invenção. Cada átomo de carbono estereogénico pode encontrar-se na configuração R ou S. Prefere-se igualmente que o grupo hidroxilo 13 explicitamente representado se encontre na orientação sin em relação ao grupo representado pelo símbolo D, na configuração prolongada em zig-zag entre os átomos de azoto indicados nos compostos de fórmula geral I.
As associações de substituintes e de variáveis contempladas pela presente invenção são apenas as que têm como resultado a formação de compostos estáveis. 0 termo "estável/', tal como utilizado na presente memória descritiva, refere-se a compostos que possuem uma estabilidade suficiente para permitir a preparação e a administração a um mamífero por métodos conhecidos na especialidade. Tipicamente, tais compostos são estáveis a uma temperatura igual ou inferior a 40°C, na ausência de humidade ou de outras condições quimicamente reactivas, durante pelo menos uma semana.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados sob a forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Incluídos entre tais sais ácidos, por exemplo, encontram-se os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etano--sulfonato, fumarato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, semi-sulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metano-sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. A presente invenção contempla igualmente a quaternização de quaisquer grupos que contêm átomos de 14 azoto básicos dos compostos descritos na presente memória descritiva. Os átomos de azoto básicos podem ser quaternizados por quaisquer agentes conhecidos dos indivíduos com conhecimentos normais na matéria incluindo, por exemplo, halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo incluindo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; halogenetos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; e halogenetos de aralquilo incluindo brometos de benzilo .e de fenetilo. Podem obter-se produtos solúveis ou dispersáveis em água ou em óleo através de uma tal quaternizaçâo.
As novas sulfonamidas de acordo com a presente invenção são as de fórmula geral I: a—Pi—g(G)x D " C“* -N- t H2 m7 \ D’ (I) na qual.: o símbolo A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ht; -í^-Ht; -R1 alquilo Ci-Cg, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou' mais grupos escolhidos independentemente de entre grupos hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N (R2) 2 ou ~CO-N(R2)2; -R^alcenilo C2-Cs, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de entre grupos hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N (R2) 2 ou -C0-N (R2) 2; ou R7; 15 cada um dos símbolos R1 é escolhido independentemente de entre os grupos -C(Q)-, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -0-C{0)-, -0-S(0)2, -NR2~S{0)2, -NR2-C(0)- ou -NR2-C(0} -C (0}-; cada um dos símbolos Ht é escolhido independentemente de entre grupos cicloalquilo C3-C7; cicloalcenilo C5-C7, arilo C6-Ci0; ou um heterociclo saturado ou insaturado pentagonal a heptagonal, que contém um ou maís heteroátomos escolhidos de entre N, N(R2), 0, S e S(0)n; em que o referido grupo arilo ou o referido heterociclo se encontra eventualmente fundido com o grupo representado pelo símbolo Q; e em que qualquer membro do referido grupo representado pelo símbolo Ht é eventualmente substituído por um ou mais substítuintes escolhidos independentemente de entre os grupos oxo, -0R2, -SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-0H, -CN, -C02R2, -C (0) -N (R2·) 2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3/ -S(0)n_Q, metilenodioxi, -N (R2) -S (0) % (R2) , halo, “CF3, -N02, Q, -0Q, -0R7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) ou-N(R7)2; cada um dos símbolos R2 é escolhido independentemente de entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo C1-C4 eventualmente substituídos por grupos representados pelo símbolo Q; o símbolo B, quando presente, representa um grupo de fórmula geral -N (R2) -C (R3) 2-C (0) cada um dos símbolos x representa o número 0 ou 1; cada um dos símbolos R3 é escolhido independentemente de entre átomos de hidrogénio e grupos Ht, alquilo Ci-Ce, alcenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 ou cicloalcenilo C5-G6,' em que qualquer membro do referido grupo representado pelo símbolo R3, com a excepção do átomo de hidrogénio, se encontra eventualmente substituído por um ou mais substítuintes escolhidos de entre os grupos -0R2, “C (0) -NH-R2, -S(0)n-N(R)2 (R2) , Ht, •CN, -SR2; -C02R2, NR2-C{0) -R2; 16 cada um dos símbolos n representa independentemente o número 1 ou 2; o símbolo G ou quando presente, é escolhido de entre átomos de hidrogénio, grupos representados pelo símbolo R7 ou grupos alquilo Ci-CU, ou, quando o símbolo G representar um grupo alquilo Ci-C4, os símbolos G e R7 encontram-se ligados um ao outro quer directamente ou através de um ligador C1-C3 para formar um anel heterocíclico; ou quando o grupo representado pelo símbolo G não se encontra presente (isto é, quando o símbolo x no grupo de fórmula geral (G)x representa o número 0), então o átomo de azoto ao qual o grupo representado pelo símbolo G se encontra ligado encontra-se ligado directamente ao grupo representado pelo símbolo R7 no grupo de fórmula geral -OR7 com o deslocamento concomitante de um grupo de fórmula geral -ZM do grupo representado pelo símbolo R7; os símbolos D e Df são escolhidos, independentemente, de entre grupos representados pelo símbolo Q; ou grupos alquilo Ci-Ce, que se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre grupos cicloalquilo C3-C6, -OR2, -R3, -O-Q ou Q; alcenilo C2-C4, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre grupos cicloalquilo C3-C6, -OR2, -R3, -O-Q ou Q; cicloalquilo C3-C6, o qual se encontra eventualmente substituído por ou fundido com o grupo representado pelo símbolo Q; ou cicloalcenilo C5-C6f o qual se encontra eventualmente substituído por ou fundido com o grupo representado pelo símbolo Q; cada um dos símbolos Q é escolhido independentemente de entre um sistema de anel carbocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado; trigonal a heptagonal; ou um sistema de anel heterocíclico insaturado, parcialmente saturado ou insaturado pentagonal a heptagonal que contém um ou mais heteroátomos escolhidos de entre 0, 17 N, S, S (Ο) η ou Ν (R2); em que o grupo representado pelo símbolo Q se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhido de entre os grupos oxo, -0R , -R , -N(R2)2, -N (R2) -C (0) -R2, -R2-0H, -CN, -C02R2, -C (0)-N (R2) 2, halo ou -CF3; o grupo representado pelo símbolo E é escolhido de entre grupos Ht; O-Ht; Ht-Ht; -0-R2; -N(R2) (R3) ; alquilo Ci-C6, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre os grupos R4 ou Ht; alcenilo C2-Cg, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre R4 ou Ht; um grupo carbocíciclo saturado C3-C6, o qual é eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre R4 ou Ht; ou um grupo carbocíciclo insaturado C5-C6, que é eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre os grupos R4 ou Ht; cada um dos símbolos R4 é escolhido independentemente de entre -0R2, -SR2, -C(0)-NHR2, -S(0)2-NHR2, halo, -NR2-C (0)-R2, -N(R2)2 ou -CN; cada um dos símbolos R7 é escolhido, independentemente, de entre grupos.de fórmula geral ZM q
-[-0¾-0-)—i—Z(y|x OU em que cada símbolo M representa, independentemente, um átomo de H, Li, Na, K, Mg, Ca ou Ba, um grupo de fórmula geral -N(R2)4 ou um grupo alquilo Ci-C12, alcenilo Ci~Ci2 ou -R6; em que 1 a 4 radicais -CH2 do grupo alquilo ou alcenilo, diferentes do grupo -CH2 que se encontra ligado ao grupo representado pelo símbolo Z, se encontra eventualmente substituído por um grupo heteroatómico escolhido de entre 0, S, S (0) , S(02) ou N (R2) ; e em que qualquer átomo de hidrogénio do referido grupo alquilo, 18 alcenilo ou R6 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido de entre os grupos oxo, -0R2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -C02R2, -C(0)-N{R2)2, S (0) 2-N (R2) 2, -N(R2)-C(0}-R2, C(0)R2, -S (0) n-R2, 0CF3, -S(0)n-R6, N(R2)-S(0)2(R2) , halo, -CF3 ou -N02; o símbolo M' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12 ou -R6; em que 1 a 4 radicais -CH2 do grupo alquilo ou alcenilo se encontram eventualmente substituídos por um grupo heteroatómico escolhido de entre 0, S, S(0), S(0)2 ou N(R2); e em que qualquer átomo de hidrogénio do referido grupo alquilo, alcenilo ou R5 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido de entre os grupos oxo, -0R2, -R2, -N(R2)2, N(R2)3, -R20H, -CN, -C02R2, -C(0)-N(R2)2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, -C(0)R2, -S(0}n-R2, -ocf3, -S (0) n-R6, -N(R2)-S(0)2(R2) , halo, -CF3 ou -N02; o símbolo 2 representa CH2, 0, S, N(R2)2í· ou, quando o grupo representado pelo símbolo M se encontra ausente, representa um átomo de hidrogénio; o símbo.lo Y representa um átomo de fósforo ou de enxofre; o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; e o símbolo R9 representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral C(R2) 2 ou N(R2); e, quando o símbolo Y representa um átomo de enxofre, então o símbolo Z não representa um átomo de enxofre; e o símbolo R6 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado pentagonal ou hexagonal ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente. saturado ou insaturado octagonal a decagonal; em que qualquer dos referidos sistemas de anel heterocíclico contém um ou mais heteroátomos escolhidos de entre 0, N, S, S{0)n ou N (R2) ; e em que qualquer dos referidos sistemas de anel contém eventualmente 1 a 4 19 substituintes escolhidos, independentemente, de entre grupos OH, alquilo Ci~C4, -O-alquilo Ci-C4 ou -0C(0)-alquilo C1-C4.
De preferência, pelo menos um dos grupos representados pelo símbolo R7 é escolhido de entre os grupos seguintes: HSC·
XCN'
f -(L)-lisina, -P03Na2;·
-(L)-tirosina, o t Λ -P03Mg, -P03(NH4)2, -CH2-0P03Na2,
O
N
H -(L)-serina, -S03Na2, Õ
Ma -S03Mg, -S03(NH4)2, -CH2-0S03Na2, -CH2-0S03 (NH4) 21 20 Η
ΝΗ* t Ο Ο
* Ο V ο
Ar» * acetilo,
ο ο -(L)-val'ina, -ácido (L)-glutâmico, -ácido (L) -aspártico, -ácido (L)-γ-t-butil-aspártico, o r°\ -(L)-(L)-3-piridilalanina, -(L)-histidina, -CHO,
ou PO3K2, P03Ca, P03-esperminaf PO3-(espermidina) 2 PO3-(meglamina)2. 21
Os peritos na especialidade deverão compreender que o componente representado pelo simbolo M ou Mf nas fórmulas gerais indicadas na presente memória descritiva terão quer uma associação covalente, covalente/anfotérica ou iónica, com qualquer dos grupos representados pelo símbolo Z ou R9 dependendo da escolha real efectuada para o simbolo M ou M' . Quando os símbolos M ou M' representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo, alcenilo ou R6, então os símbolos M ou M' encontram-se ligados covalentemente aos grupos representados pelos símbolos R9 ou Z. Se o símbolo M representar um metal mono- ou bivalente as outras espécies carregadas (isto é, NH4+), existirá uma interacção iónica entre os grupos representados pelos símbolos M e Z e o composto resultante será um sal.
Quando o símbolo x representa o número 0 no grupo de fórmula (M)K, então o símbolo Z pode representar uma espécie carregada. Quando isso tem lugar, o outro grupo representado pelo símbolo M pode encontrar-se carregado de maneira oposta de modo a produzir uma carga líquida igual a 0 na molécula.
Como alternativa, o contra ião pode encontrar-se localizado em qualquer local da molécula.
Com a excepção do caso em que quando se indica expressamente o contrário, tal como se utiliza na presente memória descritiva, as definições das variáveis A, R1-R4, Rs-R9, Ht, B, x, n, D, D', Μ, M', Q, X, Y, Z e E devem ser tomadas conforme foram definidas anteriormente para os compostos de fórmula geral I. 22
De acordo com uma forma de realização preferida, os compostos de acordo com a presente invenção são os representados pelas fórmulas gerais XXII, XXIII ou XXXI: f Ç®7 Â
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(XXXI? em que os símbolos A, R3, R7, Ht, D, D' , x, E tê os significados definidos anteriormente para os compostos de fórmula geral I. Por uma questão de facilidade de referência, os dois radicais representados pelo símbolos R3 presentes na fórmula geral XXXI foram marcados como R3 e R3' .
Para os compostos de fórmula geral XXII, os compostos mais preferidos são aqueles em que: o símbolo A é escolhido de entre os grupos 3-tetra--hidrofuril-O-C(O)3-(1,5-dioxano)-0-C{0)-, ou 3-hidroxi--hexa-hidrofura[2,3-b]-furanil-O-C(0) o símbolo D' representa um grupo alquilo Ci-C4 o qual é eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos 23 de entre o grupo que consiste em grupos cicloalquilo C3-C6, -0R2, -R3, -O-Q e Q; o símbolo E representa um grupo arilo Cô-Cio eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre oxo, -0R2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2“OH, -CN, -C02R2, -G(0)-N(R2)2, -S (0) 2-N (R2) 2, -N(R2)-C0)-R2, -C(0)-R2, — S (0) n“R2, -0CF3, -S(0)n-Q, metilenodioxi, -N (R2) -S (0) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -0Q,· -0R7, -SR7, -R7, -N{R2) (R7) ou -N (R7) 2; ou um anel heterociclico pentagonal que contém um átomo de enxofre e que contém eventualmente um átomo de azoto como heteroátomo adicional, em que o referido anel heterociclico se encontra eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos independentemente de entre o grupos -CH3, R4 ou Ht. 0 símbolo Ht, na medida em que é definido como parte do símbolo R3, tem os significados definidos anteriormente com a excepção no que toca à exclusão dos heterociclos; e todas as outras variáveis têm os significados definidos na fórmula geral I. São ainda mais 'preferidos os compostos de fórmula geral XXII, em que o símbolo A representa um grupo 3-tetra--hidrofurilo-O-C(O)o símbolo G representa um átomo de hidrogénio; o símbolo D' representa um grupo isobutilo; o símbolo E representa um grupo fenilo substituído por um grupo de fórmula geral N(R7)2; cada um dos símbolos M representa, independentemente, um átomo de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba ou um grupo alquilo Ci-C4 ou um grupo de fórmula geral -N(R2)4; e cada um dos símbolos M' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4. .De acordo com uma outra forma de realização preferida para a fórmula geral XXII os compostos são aqueles em que: 24 o símbolo Ε representa um anel heterocíclico pentagonal que contém um átomo de enxofre e que contém eventualmente um átomo de azoto como heteroátomo adicional, em que o referido anel heterocíclico se encontra eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos independentemente de entre os grupos -CH3, R4 ou Ht; e todas as outras variáveis têm os significados definidos antes para a fórmula geral I. São ainda mais preferidos quaisquer dos compostos de fórmula geral XXII indicados anteriormente, na qual o símbolo R7 no grupo representado pela fórmula geral -0R7 representa um grupo -PO(OM)2 ou C (0) CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 e ambos os símbolos R7 no grupo de fórmula geral —N{R7)2 representam um átomo de hidrogénio, em que o símbolo M representa átomos de H, Li, Na, K ou um grupo alquilo C1-C4,* ou quando o símbolo R7 no grupo de fórmula gera -0R7 representa um grupo C (0) CH2OCH2CH2OCH3, um dos símbolos R7 no grupo de fórmula geral -N(R7)2 representa um grupo C (0) CH2OCH2CH2OCH3 e o outro representa um átomo de hidrogénio. 0 composto mais preferido de fórmula geral XXII tem a estrutura:
mais preferidos são aqueles em que: 25 o símbolo R3 representa um grupo alquilo Ci~Cs, alcenilo C2~Cef cicloalquilo C5-C6, cicloalcenilo C5-C6 ou um heterociclo saturado ou insaturado pentagonal ou hexagonal, em que qualquer membro do referido grupo representado pelo símbolo R3 pode encontrar-se eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em -0R2, -C(0)-NH-R2, -S (0) nN (R2) (R2) , Ht, -CN, -SR2, -C(0)2R2 e NR2-C (0) -R2; e o símbolo D' representa um grupo alquilo C1-C3 ou alcenilo C3, em que o referido grupo alquilo ou alcenilo pode ser eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre o grupo que consiste em grupos cicloalquilo C3-C6, -0R2, -Ò-Q e Q (em que todas as outras variáveis têm os significados definidos anteriormente para os compostos de fórmula geral I) . São ainda mais preferidos os compostos de fórmula geral XXIII descritos anteriormente, em que o símbolo R7 representa um grupo de fórmula geral -0P(0M)2 ou -C(0)-M'r.
Para os compostos de fórmula geral XXXI, os compostos mais preferidos são aqueles em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral R^Ht, cada um dos símbolos R3 representa, independentemente, um grupo alquilo Ci-C6 o qual pode ser eventualmente substituído por um substituinte escolhido de entre o grupo que consiste em grupos -0R2, -C (0) -NH-R2, -S (0) nN (R2) (R2) , Ht, -CN, -SR2, -C02R2 ou -NR2-C (0)-R2; e o símbolo D' representa um grupo alquilo C1-C4, o qual pode encontrar-se eventualmente substituído por um grupo escolhido de entre o grupo que consiste em grupos cicloalquilo C3-C6, -0R2, -0-Q; e o símbolo e representa um grupo Ht, Ht-Ht e -NR2R3. 26 São ainda mais preferidos os compostos de fórmula geral XXXI descritos anteriormente em que o símbolo R7 representa grupos de fórmula geral -OP(OM)2 ou -C(0)-M'.
26 QUADRO I
Composto Rv w 198 Λο-Ο** -no2 199 0 , -nh2 200 Q -nh2 201 O H ~nh2 202 O -nh2 203 Q An-^.nh2 H -nh2 204 O H 2 -nh2 27 205 0 Η -nh2 206 Ó u/ -kh2 207 0 i_/ -nh2. 208 0 ”^XX0Sn ~no2 209 OMe -no2 210 0 -nh2 211 O fCCXoH -nh2 212 o ,xh3 -nh2 213 0 -nh2 214 O ^;2 1¾ -nh2 215 0 -nh2 216 "O «* -nh2 28 217 o -νη2 219 Η 0 Ν WH* 220 Η 0 Ν· νη2 νη«^ 221 Η Ο r^NMe Μ 222 Η NMe2 0 Ν MS 223 Η 0 ' Ν 224 Η 0 Ν. 225 0 0 ''H'JJ^'°'-^'OMe Μ 226 Ο 11 ΟΗ -νο2 227 0 ✓ ^"ΟΗ 0Η -νο2 228 0 η ΟΗ -νη2 29 229 0 Μ -νο2 . ' Ο' Na* 230 Η p 231 ο. 0' . H 4 237 -no2 238 0 Η VT^VOAc AcCH -no2 239 -so3h -no2 240 -so3h -nh2 241 o \!1 © © /px O 0 v -no2 242 o ^ 0 Λ m o o v -nh2 245 0 EI /ΓΗ ' OH -nh2 246 Λχ» «Ξι iSfiW^t -nh2 247 0 -nh2 30
31 260 Η 0 -Acf 261 Ο X ^ CHj o '"lAcH, H 3 262 X 0 V. A^,CM, H 263 0 Q \ JL -CH, H 264 po3k2 -nh2 265 . P03Ca -nh2 266 P03Mg -nh2 267 D OOOISu XX^ -nh2 308 • ií«ij %JT% -nh2 402 H 403 H 404 H MHBoc 0 H4 405 H HHAe o 32
QUADRO II
NO* COMPOSTO A Rv 232 H,C 9 X JL CW3 o 233 H o 234 O hac o - H 235 HC O1 ^<A CHj o s A0JU 236 . HLC O \Λ -I1C I o ^ »· Λ|J· yr| A^°
34 QOADRO III
COMPOSTO R7 w 243 ! EI * 6 -no2 244 1 s -no2 400 ! OH—1»— O -no2 401 f OM—ft~~ 0 -no2
De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos com as seguintes fórmulas gerais, em que, no entanto, os compostos de fórmulas gerais 1001 e 1003 a 1010 não se encontram incluídos no âmbito da presente invenção e, por consequência, constituem compostos de referência.
1003 35
IMO. 36 em que, no composto 1005, quando o símbolo R7 representa um grupo de fórmula geral PO3M, o símbolo (G)x não representa um átomo de hidrogénio; e em que o símbolo r10 representa um grupo isopropilo ou um grupo ciclopentilo; o símbolo R11 representa um grupo de fórmula geral NHR7 ou OR7; e os símbolos x, R7 e G têm os significados definidos antes.
Os pró-fármacos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados utilizando técnicas de síntese convencionais. A patente de invenção norte-americana N.° 5 585 397 descreve a síntese dos compostos de fórmula geral: A—fB^— k Ah h na qual os símbolos A, B, x, D, D' e E têm os significados definidos antes. Os pró-fármacos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados facilmente a partir dos compostos de acordo com a patente de invenção norte-americana N.° 5 585 397 utilizando técnicas convencionais. Um perito na especialidade estará obviamente áo corrente dos reagentes de síntese convencionais para converter o grupo -OH dos compostos da patente de invenção norte-americana N.° 5 585 397 em uma funcionalidade desejada de fórmula geral -OR7 de acordo com a presente invenção, na qual o símbolo R7 tem os significados definidos antes. A facilidade relativa com que os compostos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados representam uma vantagem enorme na produção em grande escala destes compostos.
Por exemplo, o composto VX-478, um composto descrito na patente de invenção norte-americana n.° 5 585 397, pode 37 ser convertido facilmente no derivado de éster bis-fosfato, como se mostra seguidamente: 37
DCC, tyo3 piridina, 60°C, 3h
NHPOgHj
Como alternativa, se se desejar o éster monofosfato do composto VX-478, então o esquema de síntese pode ser facilmente adaptado mediante, início com o derivado 4-nitrofenílico do composto VX-478 conforme se ilustra a seguir:
Exemplos de compostos específicos além do composto VX-478 que podem ser convertidos nos pró-fármacos de acordo com a presente invenção recorrendo a técnicas similares (e a síntese desses intermediários.nos compostos de acordo com a presente invenção) encontram-se descritos nas patentes de invenção WO 94/05639 e WO 96/33184/ cujas descrições se encontram incorporadas na presente memória descritiva a título de referência,.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser 38 preparados facilmente recorrendo a técnicas conhecidas. Por exemplo, o sal dissódico do éster mono-fosfato indicado anteriormente pode ser preparado como se indica a seguir: 38
3) liofilizar . .
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser modificados mediante anexação de funcionalidades apropriadas, para melhorar as propriedades biológicas selectivas. Tais modificações são conhecidas na especialidade e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica num dado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumento da biodisponibilidade oral, solubilidade . acrescida para permitir a administração mediante injecção, alteram o metabolismo e alteram a velocidade de excreção.
Sem que se queira ficar ligado por qualquer teoria, julga-se que se encontram envolvidos dois mecanismos diferentes na conversão dos pró-fármacos de acordo com a presente invenção no fármaco activo, dependendo da estrutura do pró-fármaco. 0 primeiro mecanismo envolve a transformação enzimática ou1 química da espécie de pró--fármaco na forma activa. 0 segundo mecanismo envolve a cisão enzimática ou química de uma funcionalidade do pró--fármaco para produzir o composto activo. A transformação química ou enzimática pode envolver a transferência de um grupo funcional (isto é, . representado pelo símbolo R7) a partir de um heteroátomo no interior da 39 molécula para um outro heteroátomo. Esta transferência é demonstrada nas reacções químicas ilustradas a seguir:
e
0 mecanismo de cisão é demonstrado pela reacção anterior em que um pró-fármaco que contém um éster fosfato é convertido na forma activado fármaco mediante eliminação do grupo fosfato.
Estes inibidores de proteases e sua utilidade como inibidores de proteases de aspartilo encontram-se descritos na patente de invenção norte-americana n.° 5 585 397, cuja descrição é incorporada na presente memória descritiva a título de referência.
Os pró-fármacos de acordo com a presente invenção são caracterizados por uma solubilidade aquosa inesperadamente elevada. Esta solubilidade facilita a administração de doses mais elevadas do pró-fármaco, do que . resulta uma maior carga de fármaco por dosagem unitária. Os pró--fármacos de acordo com a presente invenção são igualmente 40 caracterizados por uma fácil cisão hidrolítica para libertar o inibidor activo de protéase de aspartilo in vivo. A elevada solubilidade aquosa ê o fácil metabolismo in vivo têm como resultado uma boa biodisponibilidade superior do fármaco. Como consequência, o número de comprimidos a ingerir ("pill burden") por um doente encontra-se significativamente reduzido.
Os pró-fármacos de acordo com a presente . invenção podem ser utilizados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de infecções por vírus, tais como HIV e HTLV, que dependem de proteases de aspartilo para acontecimentos obrigatórios no seu ciclo de vida, de uma maneira convencional. Tais tratamentos, os seus níveis de dosagem e os requisitos podem ser seleccionados pelos indivíduos com conhecimentos normais na matéria a partir de tratamentos e técnicas disponíveis. Por exemplo, um pró--fármaco de acordo com a presente invenção pode ser associado a um adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para a administração ao doente infectado por vírus de uma maneira aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e em uma quantidade eficaz para reduzir a gravidade da infecção virai.
Como alternativa, os pró-fármacos dô acordo com a presente invenção podem ser utilizados em vacinas e utilizações para a preparação de uma composição farmacêutica para a protecção de indivíduos contra uma infecção virai no decurso de um longo intervalo de tempo. Os pró-fármacos podem ser utilizados em tais vacinas quer isoladamente ou conjuntamente com outros compostos de acordo com a presente invenção de uma maneira consistente com a utilização convencional de inibidores de proteases em vacinas. Por exemplo, um pró-fármaco de acordo com a 41 presente invenção pode ser associado com adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico utilizados de maneira convencional em vacinas e administrados em quantidades eficazes sob o ponto de vista profiláctico para proteger indivíduos no decurso de um intervalo de tempo prolongado contra uma infecção por HIV. Como tal, os novos inibidores de proteases de acordo com a presente invenção podem ser administrados sob a forma de agentes para o tratamento e a prevenção de uma infecção provocada por HIV em um mamífero.
Os pró-fármacos de acordo com a presente invenção podem ser administrados a um doente saudável ou infectado com HIV. quer sob a forma de um agente individual ou em associação com outros agentes antivirais que interferem com o ciclo de replicação do HIV. Mediante administração dos compostos de acordo com a presente invenção com outros agentes antivirais com diferentes acontecimentos, alvo no ciclo de vida virai, o efeito terapêutico destes compostos é potenciado. Por exemplo, o agente antiviral co--administrado pode ser tal que incida precocemente sobre acontecimentos no ciclo de vida do vírus, tal como a entrada na célula, transcrição inversa e integração virai no ADN do ADN celular.. Os agentes anti-HIV que incidem sobre tais acontecimentos precoces do ciclo de vida incluem didanosina (ddl), alcitabina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), polissacáridos polissulfatados, sT4 (CD4 solúvel), ganciclovir, didesoxicitidina, fosfonoformato trissódico, eflornítina, ribavirina, aciclovir, alfa interferão e trimetrexato. Adicionalmente, podem utilizar-se inibidores não nucleosídicos de transcriptase inversa, tais como TIBO ou nevirapina, para potenciar o efeito dos compostos de acordo com a presente invenção, tal como o podem inibidores virais de remoção do revestimento, inibidores de proteínas 42 de transactivaçao tais como tat ou rev, ou inibidores da integrase virai.
As terapias de associação e acordo com a presente invenção exercem um efeito sinergistico na inibição da replicação do HIV uma vez que cada agente componente da associação actua sobre um sítio diferente da replicação do HIV. A utilização de tais associações reduz igualmente de maneira vantajosa a dosagem'de um dado agente convencional anti-retroviral que requereria um efeito terapêutico ou profiláctico desejado quando comparado com quando esse agente é administrado em monoterapia. Essas associações podem reduzir ou eliminar os efeitos secundários de terapias convencionais com um agente anti-retroviral e individual muito embora não interfiram com a actividade anti-retroviral de tais agentes. Essas associações reduzem o potencial de resistência às terapias com um agente individual, muito embora minimizando qualquer toxicidade associada. Essas associações podem aumentar igualmente a eficácia do agente convencional sem aumentar a toxicidade associada. Em particular, verificou-se que estes pró-fárma-cos actuam de maneira sinergística na prevenção da replicação do HIV em células T humanas. As terapias preferidas de associação incluem a administração de um pró--fármaco de acordo com a presente invenção com AZT, ddl, ddC ou d4T.
Como alternativa, os pró-fármacos de acordo com a presente invenção podem ser igualmente co-administrados com outros inibidores de proteases de HIV tais como Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) e A-80,897 (Abbott) para aumentar o efeito da terapia ou profilaxia contra diversos mutantes virais ou membros de outras espécies quase HIV. 43
Prefere-se a administração dos pró-fármacos de acordo com a presente invenção sob a forma de agentes individuais ou em associação com inibidores retrovirais de transcriptase inversa, tais como derivados de AZT, ou outros inibidores de protéase de aspartilo de HIV. Julga-se que a co-administração dos compostos de acordo com a presente invenção com inibidores retrovirais de transcriptase inversa ou inibidores de proteases de aspartilo de HIV pode exercer um efeito sinergistico substancial, prevenindo deste modo, reduzindo substancialmente, ou eliminando completamente a capacidade de infecção virai e os seus sintomas associados.
Os pró-fármacos de acordo com a presente invenção podem ser igualmente administrados em associação com agentes imunomoduladores (por exemplo, bromopirimina, anticorpo anti-humano de interferão alfa, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, interferão alfa, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrose de tumor, naltrexona e rEPO); e antibióticos, (por exemplo, isetionato de pentamidina) para prevenir ou combater infecções. e doenças associadas com infecções provocadas pelo HIV, tais como SIDA e ARC.
Quando os pró-fármacos de acordo com a presente invenção são administrados em terapias de associação com outros agentes, eles podem ser administrados de maneira sequencial ou concorrente ao doente. Como alternativa, as composições farmacêuticas ou profilácticas de acordo com a presente invenção podem ser constituídas por uma associação de um pró-fármaco de acordo com a invenção e um outro agente terapêutico ou profiláctico.
Muito embora a presente invenção incida sobre a utilização dos pró-fármacos descritos na presente memória 44 descritiva para a prevenção e o tratamento de uma infecção pelo HIV, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados igualmente como agentes inibidores para outros virus òs . quais dependem de proteases de aspartilo similares para acontecimentos obrigatórios no seu ciclo de vida. Estes vírus incluem, igualmente, outras doenças tais como análogas à SIDA provocadas por retrovírus, tais como vírus da imunodeficiência simiana, mas não ficam limitados a HTLV-I e HTLV-II. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser igualmente utilizados para inibir outras proteases de aspartilo e, em particular outras proteases de aspartilo humanas, incluindo proteases de renina e de aspartilo que processam precursores de endotelina.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem qualquer dos compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com qualquer suporte, adjuvante ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os suportes, adjuvantes e veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem, mas sem ficarem limitados a estes, permutadores de iões, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de gliceridos de ácidos gordos saturados de origem vegetal, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, pirrolidona de polivinilo, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose de sódio, 45 poliacrilatos, ceras, polímeros sequenciados de polietile-no-polioxipropileno, polietileno-glicol e lanolina.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser administradas por via oral, parentérica, por spray para inalação, por via tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. Prefere-se a administração por via oral ou a administração mediante injecção. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem conter quaisquer suportes, adjuvantes ou veículos convencionais não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 termo parentérico tal ' como utilizado na presente memória descritiva inclui técnicas de injecção ou de perfusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracranial,
As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de uma preparação· ínjectável estéril, por exemplo, sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleosa ínjectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na especialidade recorrendo a agentes dispersantes ou molhantes apropriados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes suspensores. A preparação ínjectável estéril pode ser igualmente uma solução ou suspensão ínjectável estéril no seio de um diluente ou solvente não tóxico aceitável sob o ponto de vista parentérico, por exemplo, sob a forma de uma solução em 1,3-butanodiol. De entre os veículos e solventes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que podem ser utilizados citam-se o manitol, a água, a solução de Ringer e a solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, utilizam-se convencionalmente óleos fixos estéreis como meio solvente 46 ou de suspensão. Para esta finalidade, pode utilizar-se qualquer óleo fixo brando incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como o ácido oleico e os seus derivados de glicerido são úteis na preparação de soluções injectáveis, tal como o são os óleos naturais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões em óleo podem conter igualmente um álcool de cadeia longa como diluente ou dispersante tal como Ph. Helv ou um álcool similar.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser administradas por via oral em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral, incluindo, mas não ficando limitada a estas, cápsulas, comprimidos e suspensões e soluções aquosas. No caso de comprimidos para utilização por via oral, os veículos que são vulgârmente utilizados incluem lactose e amido de milho. Adicionam-se também tipicamente agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio. Para a administração por via oral sob a forma de uma cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando se administram as suspensões aquosas por via oral, combina-se o componente activo com agentes de emulsão e de suspensão. Se assim se desejar, podem adicionar-se alguns agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser igualmente administradas sob a forma de supositórios para administração por via rectal. Estas composições podem ser preparadas mediante mistura de um composto de acordo com a presente invenção com um excipiente apropriado não irritante o qual é sólido à temperatura ambiente mas líquido à temperatura do recto e, 47 por consequência, fundirá no recto para libertar os componentes activos. Tais materiais incluem, mas sem ficarem limitados a estes, manteiga de cacau, cera de abelhas e polietilenoglicois. A administração por via tópica das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis para aplicação por via tópica. Para a aplicação por via tópica na pele, a composição farmacêutica deve ser,formulada com um unguento apropriado que contém os componentes activos em suspensão ou dissolvidos em um veículo. Os veículos para a administração por via tópica de acordo com os compostos da presente invenção incluem, mas sem ficarem limitados a estes, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propilenoglicol, composto de polioxietileno polioxipropi-leno, cera emulsionante e água. Como alternativa, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme apropriados que contêm o composto activo em suspensão ou dissolvido num veiculo. Os veículos apropriados incluem, mas sem ficarem limitados a estes, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser igualmente aplicadas por via tópica ao tracto intestinal inferior mediante formulação de supositório rectal ou sob a forma de uma formulação de clister apropriada. Os emplastros para aplicação tópica-transdérmica encontram-se igualmente incluídos no âmbito da presente invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser administradas mediante aerossol nasal ou 48 inalação. Preparam-se tais composições de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da formulação farmacêutica e podem ser preparadas sob a forma de soluções em soro fisiológico,. utilizando álcool benzilico ou outros conservantes apropriados, promotores da absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na especialidade.
Os níveis de dosagem compreendidos entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg , de peso do corpo por dia, de preferência compreendidos entre cerca de 0,5 e cerca de 50 mg/kg de peso do corpo por dia do composto componente activo são úteis na prevenção e no tratamento da infecção virai, incluindo a infecção por HIV. Tipicamente, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção serão administradas entre cerca de 1 e cerca de 5 vezes por dia ou, como alternativa, sob a forma de uma perfusão contínua. Uma tal administração pode ser utilizada como uma terapia crónica ou aguda. A quantidade de componente activo que pode ser associada com os materiais veiculares para produzir uma forma de dosagem individual variará na dependência do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica conterá entre cerca de 5% e cerca de 95% de composto activo (p/p). De preferência, tais preparações contêm entre cerca de 20% e cerca de 80% de composto activo.
Ao verificar-se uma melhoria do estado do‘doente, pode administrar-se uma dose de manutenção de um composto, composição ou associação de acordo com a presente invenção, se necessário. Subsequentemente, pode reduzir-se a dosagem ou a frequência da administração, ou ambas, como uma função dos sintomas, até um nível para o qual, se verifica uma 49 manutenção deste estado e, quando os sintomas forem aliviados até ao nível desejado, o tratamento deve cessar. Os doentes podem, contudo, requerer o tratamento intermitente em uma base a longo prazo, sobre qualquer recorrência de sintomas de doença.
Como o perito na especialidade apreciará, poderão ser requeridas doses maiores ou menores do que as citadas anteriormente. A dosagem específica e os regimes de tratamento para qualquer doente particular dependerão de uma variedade de factores que incluem a actividade do composto específico utilizado, a idade, o peso do corpo, o estado geral de saúde, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a velocidade de excreção, a associação de fármacos, a gravidade e o curso da infecção, a disposição do doente à infecção e o critério ou julgamento do clínico assistente.
De modo a tornar a presente invenção mais completamente compreensível, apresentam-se adiante os exemplos seguintes. Estes exemplos destinam-se meramente a fins de ilustração e não devem ser construídos como limitativos de qualquer modo do âmbito da invenção.
Exemplo 1
Condições gerais: (A) HPLC analítica 0-100% de B/30 min., 1,5 ml/min., A=0,1% de TFA em água, B=0,1% de TFA em acetonitrilo. Detecção a 254 e 220 nm, Vydac C18 fase inversa, t0=2,4 min. (B) 1/3 v/v EtOAc/hexano (C) 1/2 v/v EtOAc/hexano 50 (D) HPLC analítica 0-100% de B/10 min., 1,5 ml/min., A=0,1% de TFA em água, B=0,1% de TFA em acetonitrilo. Detecção a 254 e 220 nm, Vydac C18 fase inversa, t0=2,4 min.
Tratou-se uma mistura de 2,0g (3,8 mMol) de 197 e 3,0 g (16 mMol) de carbonato de di-p-nitrofenilo em 10 ml de dímetilformamida à temperatura de 25 °C com 4 ml (4 mMol) de P4-fosfazeno base (Fluka, 1M em hexano). Agitou-se a mistura reaccional durante 6 horas à temperatura de 25 °C até que todo o álcool inicial tenha sido consumido. Distribuiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Lavou-se a camada orgânica com hidróxido de sódio IN e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou--se sob vazio. A titulação com diclorometano proporcionou o carbonato misto desejado (1,2 g de colheita 1 e 0,6 g de colheita 2) sob a forma de um pó fino. Rendimento combinado: 69%. Rf=0,13 (1/3 EtOAc/hexano, condições B), Rf=0,40 (1/2 EtOAc/hexano, condições C), tHPLC=23,83 min. (A), EM (EE+) 701 (M+l) . RMN "H (CDCI3) : 0,82 ( 6H, dd) , 1,9 (2H, m), 2,15 (1H, m) , 2,8 (1H, m), 3,0 (4H, m) , 3,5 (2H, m) , 3, 6 (1H, m) , 3,8 (4 H, m), 4,3 (1H, bs), 4, 8 (1H, m) , 5,17 (2H, ra), 7,7 (7H, m} , 7,95 (2H, d), 8,35 (4H, m). RMN 13C (CDC13) : 155,2 152,2, 149, 9, 145, 6, 135, 9, +129, 0, +128,8, +128,5, +127,2, +125,4, +124,4, +121,8, +78,1, 51 +75,8, -73,1, -66,9, -56,5, +52,7, -48,2, -35,9, -35,9, 32,6, —1-26,4, +19,9, +19,8.
Exemplo 2
A 0,20 g (0,286 mM) de composto 198 dissolvido em 3 ml de THF adicionou-se 0,11 g (1,4 mM) de 1-Metil-piperidina e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente ("ta"). Evaporaram-se então todos os solventes e distribuiu-se o residuo sólido entre EtOAc e água. Eliminaram-se os produtos voláteis e, quando apropriado, tratou-se o residuo com TFA/DCM a 1:1 no decurso de 30 minutos à temperatura ambiente para eliminar o grupo protector Boc. Dissolveu-se o produto em 0,5 ml de TFA e 1,5 ml de THF. A hidrogenólise durante 10 horas na presença de 30 mg de Pd/C a 10% proporcionou o composto desejado. A purificação final teve em cromatografia preparativa de fase inversa C18 utilizando as condições tais como descritas no Exemplo 1, com a excepção de o caudal ter sido de 18 ml/min.. C, Η, N: calcul.: 49,27, 5,57, 8,25, encontrada 49,15, 5,7 6, 8,29, C31H45N5O7S1 . 1,9CF3COOH CL/EM (EE+) 632 (M+l) 1 pico a 4,71 min. HPLC(A) Analítica t-N/A min. RMN 0,71 (3H, d), 0,74 (3H, d), 1,80 (2H, m) , 2,03 (1H, m) , 2,63 (2H, m), 2,74 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,20 (4H, m) , 3,42 (3H, m) , 3,62 (2H, m) , 3,75 (1H, m) , 52 4,05 (3Η, m) , 4,97 (2H, m) , 6,2 (1H, bs) , 6,60 (2H, m) , 7,22 (5H, m), 7,40 (3H, m). RMN 13C (DMSO) : 156,4, 154,0, 153,8, 138,8, 129,6, 129,5, 128,3, 126,5, 123,7, 112,7, 74,8, 72,9, 66,7, 58,2, 54,0, 53,1, 49,3, 42,3, 40,8, 36,0, 33,3, 25,8, 20,4, 20,3.
Exemplo 3
IBS . ZP:&
Realizou-se a síntese do composto 200 a partir do composto 198 conforme se descreveu no Exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado N,N-dimetil-aminoetanol em vez de carbonato de di-p-nitrofenilo. RMN XN (acetona-dg) : 0,82 (6H, dd) , 1,83 (2H, m) , 2,07 (1H, m) , 2 , 64 (2H,m } , 2, 82 (6H, s ), 2,90 (2H , m) , 3,19 (1H ·, m) , 3,38 (4H, m) , 3 , 63 (2H, m) r 3,76 (1H, m) , 4, 17 (2YH / m) , 4,40 (1H, m) , 4 , 56 (1H, m ) r 4,96 (1H, m) , 5 , 06 (1H. r m) , 6, 06 (1H, d), 6, 68 ( 2H, d), 1 ,23 (5H,. m) , 7, 47 (2H , d) • RMN 13C { acetona -de) : 20,2, 20,3, 27,5, 33, 4, 35, -6, 43,8, 50,1, 54 ,2, 56, 4, 58,5, 63 ,1, 67,4, 73, ( 5, 76, 2, 79,9, 114,2, 118,3, 127,4, 129,2, 130,1, 130,3, 139,3,' 153,4, 157,0. LC/EM: 1 pico, 621 (MH+)
Exemplo 4
53
Realizou-se a síntese do composto 201 a partir do composto 198 tal como se descreveu no Exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado a N-acetil-etilenodiamina em vez do carbonato de N-nitrofenilo. C, Η, N: calcul.: 49,66, 5,64, 8,83, encontrada 49,76, 5,98, 8,93
C3oH43N508Si . l,4CF3COOH LC/EM (EE+) 634 (M+l) 1 pico a 5,08 min. HPLC(A) Analítica t=15,92 min. RMN *Η (d3-actonitrilo): 0,88 (6H, dd), 1, 92 (3H, s) , 1,94 (2H, m) , 2,17 (1H, m) , 2,72 (2H, m) , 2, 96 (2H, m) , 3,07 (3H, m) , 3,29 (1H, m) , 3,42 (3H, m) , 3,69 (1H, m) , 3, 77 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,133 (1H, m) , 4,40 (1H, bs), 5,05 (2H, m) , 5,80 (1H, m) , 6,10 (1H, d) , 6, 78 (2H, d), 6,83 (1H, bs), 7,28 (5H, m), 7,58 (2H, d) . RMN 13C (d3-actonitrilo) : 157,1, 157,0, 153,2, 139, 6, +130,3, +130,2, +129,2, +127,2, 126,2, +114,2, +76,0, +75,4,-73,6, -67,4, -58,2, +54,0, -50,2, -41,6, -39,8, -35,9, -33,4, +27,3, +23,1, +20,4, +20,2.
Exemplo 5
Realizou-se a síntese do composto 202 a partir do composto 198 tal como se descreveu no Exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado a mono-N-Boc-piperazina em vez do carbonato de di-p-nitrofenilo. C, Η, N: calcul.: 48,28, 5,68, 8,41, encontrada 48,28, 8,28, C30H43N5O7S1 X CF3COOH. 54 LC/EM (ΞΕ+) 618 (M+l) 1 pico a 4,36 min. HPLC(A) Analítica t=14,84 min. RMN (d6 -DMSO}: 0, 72 (3H d), 0,77 (3H, d) , 1,78 (2H, m) 2,09 (1H, m), 2, 64 (2H, m), 2,73 (1H, m) , 2,80 (1H, m) 3,08 (4H, m) , 3,32 (2H, m), 3,41 (3H, m) , 3,50 (4H, m} 3,54 . (1H, m), 3, 63 (1H, m) , 3,70 (1H, m) , 3, 98 (1H, m) 4,89 (1H, m), 4,97 (1H, m) , 6,61 (2H, d) , 7,23 (5H, m) 7,42 (3H, m) , 8,88 (2H, bs) . RMN 13c (DMSO): 155,7, 153, 6, 153,0, 138,4, + 129 ,31 +129,0, +128,1, +126,1, 123,2, +112,7, +75,2, +74,4,-72,5, -66,2, -56,9, +53,1, -48,8, -42,5, -40,8, -35,0, -32,2, +26,2, +20,0, +19,8.
Exemplo 6
Realizou-se a sintese do composto 203 a partir do composto 198 tal como se descreveu no Exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado a mono-N-Boc-etilenodiamina em vez do carbonato de di-p-nitrofenilo. C, Η, N: calcul.: 46,89, 5,29, 8,54, encontrada 46,50, 5,51, 8,54 C28H41N5O7S1 x 2 CF3COOH. CL/EM (EE+) 592 (M+l) 1 pico a 4,32 min. HPLC(A) Analítica t=14,69 min. RMN ΧΗ (d6-DMSO} : 0,77 (6H, d), 1,82 (2H, m) , 2,06 (1H, .m) , 2,57 (2H, m), 2, 82 (4H, m) , 2,97 (1H, m) , 3,30 .(5H, m) , 3,55 (1H, m), 3, 65 (1H, m) , 3,70 (1H, m) , 3,95 (1H, m) , 4,88 (1H, m), 4,95 (1H, m) , 6, 62 (2H, d), 7,20 (6H, m) , 7,39 (3H, m), 7,78 (3H, bs). 55 RMN 13C {DMSO) : 155,9, 152, 9, 138,5, 129, 2, 128,1, 126, 1, 122,9, 112,7, 74,7, 74,5, 72,6, 66,2, 57,2, 53,2, 49,4, 38,8, 37,94, 37,94, 32,1, 26,3, 20,0, 19,8.
Exemplo 7
1S.8. ’ M 204-
Realizou-se a síntese do composto 204 a partir do composto 198 tal como se descreveu no Exemplo 1, com a excepção de ser ter utilizado o mono-1,3-diamino-3-N-Boc--propano em vez do carbonato de di-p-nitrofenilo. C, Η, N: calcul.: 49,07, 5,64, 8,89, encontrada 48,95, 6, 00, 8,92, C28H43N5O7S1 x 1,6 CF3COOH. LC/EM (EE+) 605 (M+l) 1 pico a 4,27 min. HPLC(A) Analítica t=14,72 min. RMN ΧΗ (dg-DMSO) : 0, 78 {SH, dd) , 1., 64 (2H, m) , 1 ,83 (2H m) , 2,03 (1H, m) , 2, 57 (1H, m) , 2,· 78 (4H , m) , 2 ,94 (1H, m) 3, 03 (2H, m) , 3 ,32 (2Η , m) / 3,58 (1H, m) , 3, 63 (1H, m} 3,73 (1H, m) , 3 ,87 (1H , m) r 4,84 (1H, m) , 4, 92 (1H, m) 6, 61 (2H, d) , 7 ,22 (6H , m) r 7,39 (1H, d) , 7, 28 (2H, d). 7,76 (3H, ns) . RMN 13c (DMSO): 155,8 , 155 ,7, 138,5, , +129 ,1, +129,0 + 128, 0, + 12 6,1, 122, 9, ' + 112-, ,7, + 74 ,6, +7 4,3, 72,7 , -66,2 -57,2 i, +53,6, 49,5 f “ 37,4 r -36, 7, -35,5, -32,1, . -27,6, +26,2, +20,0, +19,8. 56
Exemplo 8 56
Realizou-se a síntese do composto 205 a partir do composto 198 tal como se descreveu no Exemplo lr com a excepção de se ter utilizado o 1,4-diamino-4-N-Boc-butano em vez do carbonato de di-p-nitrofenilo. C, Η, N: calcul.: 48,17, 5,59, 8,26, encontrada 48,02, 5,96, 8,24, C30H45N5O7S1 . 2 CF3COOH. ' LC/EM (EE+) 620 (M+l) 1 pico a 4,36 min. HPLC(A) Analítica t=14,93 min. RMN lH (d6-DMSO) : 0,77 (6H, dd; ), 1,43 \—1 , 82 (2H, m), 2,03 (1H, m), 2,77 (4H, m) , 2,95 (3H , m) , 3,31 (2H, m) , 3,56 (1H, m) , 3,63 (1H , m) , 3, 70 (1H, bq) , 3,82 (1H, m) , 4,85 (1H, m), 4,92 (1H, m) , 6,62 (2H, d) , 7,2 (7H, m) , 7,38 (2H, d), 7,72 (3H, bs). 13
RMN C: 155,7, 152,9, +138,6, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, +123,0, +112,7, +74,4, +74,3, -72,7, -66,2, -57,2, +53,7, -49,7, -38,6, -38,5, -35,4,-32,1, -26,3, +26,2, -24,4, +20,1, +19,9.
Exemplo 9
KM, 57
Realizou-se a sintese do composto 206 a partir do composto 198 tal como se descreveu no Exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado a (3R)-{+)-3-Boc--aminopirrolidina em vez do carbonato de di-p-nitrofenilo. C, Η, N: calcul.: 48,28, 5,36, 8,28, encontrada 47,89, 8,57 C30H43N5O7S1 x 2 TFA LC/EM (EE+) 618 (M+l) 1 pico a 4,32 min. HPLC(A) Analítica t=14,31 min. 1H e 13C RMN: complexo e misturas sobrepostas de rotâmeros.
Exemplo 10
3- 3,,¾ 397.
Realizou-se a síntese do composto 207 a partir do composto 198 tal como se descreveu no Exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado a (3S)-(-)-3-Boc-aminopirroli-dina em vez do carbonato de di-p-nitrofenilo. LC/EM (EE+) 618 (M+l)' 1 pico a 4,19 min. HPLC(A) Analítica t=14,75 min. 1H e 13C RMN: complexo e misturas sobrepostas de rotâmeros.
Exemplo 11
193 30a 58
Realizou-se a sintese do composto 308 a partir do composto 198 tal como se descreveu no Exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado a N-trifenilmetil-N,N'--dimetiletanodiamina em vez do carbonato de di-p-nitrofeni- lo. RMN 0,76 (6H , dd) , 1,65 (2H, m) , 1,95 (1H, m ), 2,07 (1H, m) , 2,7 (2H, m) , 2, 75 (3H, s), 2,95 (3H, m) , 3, 45 (2H, m) , 3,7 (4H, m) , 4,2 (2H , bm) , 5,05 (2H, bd), 6,62 ( 2H, d), 7,2 (5H, m) , 7,5 (2H, d) * CL/EM : 1 pico, 620 (MH+; ) .
Exemplo 12
Processos Gerais
Acilagâo;
WOj
A 200 mg (0,37 mM) de 197 dissolvidos em 5 ml de CH2CI2 adicionaram-se 183 mg (0,41 mM) de N-CBz-L-Benzil-tirosina seguido por 231 mg (1,12 mM) de DCC, seguido por 29 mg (0,23 mM) DMAP. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas. Eliminaram-se os precipitados presentes mediante filtração. Concentrou-se então o filtrado sob vazio. Purificou-se o composto final mediante cromatografia de fase inversa preparativa CiS recorrendo à purificação mediante uma coluna de HPLC de Ci8
Waters Delta Prep 3000:YMC-Pack ODS AA 12S05-2520WT 250x20 mm I.S. S-5mm, 120Á, 0-100% B no decurso de l/2h, caudal=18 ml/min., monitorizada a 220 nm, B = ácido trifluoroacético 59 a 0,1% em acetonitrilo, A = ácido trifluoroacético de 0,1% em água. Coluna'Analítica: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250x4,6 mm Ι.Ξ. S-5mm, 120Â, 0-100% de B a 1,5 ml/min. no decurso de 1/2 h, monitorizada a 220 nm, B = ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo, A = ácido trifluoroacético a 0,1% em água.
Liof ilizou-se a fase aquosa para se obterem 59 mg (16,3%) de GW431896X, (U11484-72-10) , tHPLc=ll,71 min., PM=966,04, CL/EM=MH+ 967.
Redução da Funcionalidade Nitro:
209 210
Fez-se incidir um jacto' de hidrogénio sobre uma pasta de 209 (170 mg) e de 10 mg de Pd/C a 10% em EtOH a 95% em um frasco-ampola de cintilação equipado com um septo e uma barra de agitação. Da hidrogenólise contínua durante a noite sob um balão de hidrogénio resultou a conversão completa. Separou-se então a preparação bruta do catalisador mediante filtração e purificou-se em RP C18 HPLC (Prep Nova-Pack C186 μπν, 60Ã gradiente 0-100% de B no decurso de 30 min.. Isolou-se o produto desejado e liofilizou-se para se obter um sólido penugento de cor branca (50 mg, 30,8%).
Exemplo 13 60
Obteve-se o composto 211 seguindo os processos de acilação e de redução descritos no Exemplo 12. EE+ 967 (M+1), tHPLc=8,06 min. (D), RMN 13C (DMSO) 168,9, 156, 9, 155,7, 153,1, 138,1, 130,5, 129, 2,' 129, 1, 128,1, 126,2, 124,7, 122,5, 112,8, 76,2, 74,5, 72,5, 66,1, 58,0, 53,6, 52,6, 49,2, 33,6, 32,1, 26,6, 25,3, 20,0. tHPLc=ll, 71 min. (D), EE+ 669, 2 (M+l).
Exemplo 14
212 seguindo os processos
Obteve-se o composto descritos no Exemplo 12. tHPLc=9,45 min. (D), EE+ 592,2 (M+l).. RMN 13C (DMSO) 171,5, 155,8, 148,9, 137,8, 129, 5, 129,3, 128,5, 126,7, 115,2, 75,2, 73,8, 73,1, 68,3, 67,0, 58,7, 57,1 , 53, 3, 49 ,2 , 35 ,4, 32,4, 2 6,7., 20,1 , 19, 8. RMN (CDCls, 399,42 H z) : 8, 33 (2H, d, J)8 r 8 ) , 7,95 (2H, d, J =8,8) , 7,23 (SH# . m) , 5,22 (m, 2H) , 5,08 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,80- -3 ,45 (7H , m) , 3,41 (3H, s) , 2,98 (m, 3H) , 2, 66 (m, 1H) , 2 / 57 (m, 2H) , 2,10 (s, 1H) , 1, 93 (2H, m) , 0,82 /3H, d) , 0, 78 ( 3H, d) . 61 ΕΕ+ 622 (M+l) , 644 (M+Na) . tHPLC = 10,29 min. (D}. RMN 13C (CDC13) : 171,3, 155, 5, 149, 9, 145, 6, 136, 9, 129,2, 128,6, 128,5, 126,8, 124,4, 76,7, 75,3, 73,2, 72,9, 68,2, 66,9, 58,7, 55,9, 53,1, 48,3, 35,3, 32,7, 26,3, 19,9, 19,8.
Exemplo 15
197
Obteve-se o Composto 213 seguindo o processo descrito no Exemplo 12. tHpiiC = 9,21 min. (D); EE+ 622 (M+l). RMN 13C (CDCI3) : 170,54, 156,2, 148,6, 136, 8, 129, 4, 129,2, 128,6, 126, 6, 115,7, 76, 7, 74,6, 73,2, 71,8, 70,6, 68,2, 66,9, 58,9, 57,3, 53,8, 49,4, 36,2, 33,1, 26,8, 19,8, 19,5. Intermédio: t hplc = 10,05 min. (D) EE+ = 652 (M+H) 674 (M+Na),
Exemplo 16
Obteve-se o Composto 214 seguindo o processo descrito no Exemplo 12. EE+ = 634,4 (M+l); tHpi,c = 7,17 min. (D). RMN 13C (DMSO) : 169,3, 155, 8, 153,1, 138,0, 129, 1, 129,0, 128,1, 126,3, 122,6, 112,8, 94,3, 75,6, 74,6, 72,4, 66,1, 62 62 58,9, 21,4, 57,8, 52,7, 52,0, 49,3, 38,4, 34,7, 32,2, 29,1, 26,6, 20,1, 20,0.
Exemplo 17
197
215
Obteve-se o Composto 215 seguindo o processo descrito no Exemplo 12. t-HPLc = 9,12 min. (D) . RMN 1H (DMSO) todos os sinais largos: 7,38 (3H, br m), 7,20 (5H, br m) , 6,62 (2H, br m) , 5,15 (1H, br m) , 4,92 (1H, br m), 4,00 (3H, m), 3,7-3,0 (16H, m), 2,78 (2H, m), 2,57 (3H, m), 2,04 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,77 (6H, m), RMN 13C (DMSO): 170,6, 156,3, 153,7, 139,1, 129, 8, 128,4, 126,7, 123,7, 113,3, 79,8, 79,2, 77,3, 76,1, 75,4, 75,2, 73,0, 71,9, 52,3, 51,8, 48,2, 46,7, 39,9, 38,7, 25,8, 22,6. Intermédio: tHPLc = 10,18 min. (D); EE+ 696, 3 (M+l) .
Exemplo 18
descrito
Obteve-se o Composto 216 seguindo o processo no Exemplo 12. RMN *H: 0 ,97 (6H, t), 1,95 (2H, m), 2,20 (1H, m) , 2,9 (2H, m), 2,96 (6H, s) , 3,00 (3H, s) , 3,38 {1H, m) , 3,42 (3H, m) , 3,36 (1H, m) , 3, 6 (2H, m), 3,7 (6H, m) , 3,98 (2H, m) , 4,2 {2H, dd), 5,1 (1H, bs), 5,4 (1H t m) , 6, 8 (2H, d) , 7,4 (5H, m) , 7, 6 (2H, d). LC-EM: 1 pico, 692 (MH+) .
Exemplo 19
197 212
Obteve-se o Composto 217 seguindo o processo descrito no Exemplo 12. RMN (CDC13) : 0,78 (6H, dd) , 1,9 (2H, m) , 2,1 (1H, m) , 2,3 (3H, s), 2,9 (8H, m) , 2,9 (2H, m) , 3,15 (1H, m) , 3,35 (1H, m), 3,5 <1H, m), 3,75 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, m) , 4,9 (1H, dd) , 5,05 (1H, bs) , 5,2 {1H, bs) , 6,63 (2H, d), 7,2 (5H, m), 7,55 (2H, d), 8,0 (2H, m). ESMSP: 676 (MH+) .
Exemplo 20
Processo Geral para Compostos N-acilados 64
2IS 211
Agitou-se à temperatura de 20 °C durante 12 horas uma mistura de 0,5 g (1 mMol) de carbamato de (3S)-tetra-hidro--3-furfuril-N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4--aminobenzeno-sulfonamido)-propil), 0,4 g (1,5 mMol) de Boc-(S)-3-piridil alanina, 0,29 g (1,5 mMol) de EDCI e 0,1 g de 4-dimetilamino piridina em 10 ml de N,N- -dimetilformamida. Eliminaram-se os produtos brutos voláteis sob vazio e distribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico 114. Lavou-se a camada orgânica com hidróxido de sódio IN e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sob um tampão de duas polegadas de gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 1:1) para se obter o material N-acilado desejado. A desprotecção mediante tratamento com 50 ml de ácido trifluoroacético, seguida por co-evaporação do ácido residual com metanol proporcionou o pró-fármaco desejado sob a forma de uma espuma de cor branca (0,2 g, 26%). RMN (acetonitrilo-d3) : 0, ,95 (6H, dd) , o CM (2H, m), 2,25 (1H, m) , 2,8-3,1 1 15H, m), 3,6 -4,0 (7H, m), 4,25 (1H, m) , 4,75 (1H, m), 5,18 (1H, m), 5, 45 (1H, m) , 7, 8 (2H, d), 7,4 (5H, m) , 7,75 (2H, d), 8,2 (1H , m) , 8,8 (1H, d), 8,85 (1H, d), 9,15 (1H, s). LC-EM: 1 pico, 654 (MH+) .
Exemplo 21 65
Obteve-se o Composto 220 utilizando o processo geral do Exemplo 20. RMN ‘Ή (acetona-dg/metanol-cU) : 0,95 (6H, t) , 2,0 (2H, m) , 2,2 (1H, m) , 2,90 (1H, dd) , 2,95 (2H, d), 3,12 (1H, dd) , 3,4 (2H, m) , 6 (1H, d), 3,8 (5H, m) , 4,4 (2H, m) , 6,8 (2H, d), 7,20 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,65 (2H, d), 8,0 (1H, s). LC-EM: 1 pico, 643 (MH+) .
Exemplo 22
218 221
Obteve-se o Composto 221 utilizando o processo geral do Exemplo 20. RMN XH (DMSO-d6) : 0 ,76 (6H, t) , 1,80 (2H, m) , 2,10 (1H, m), 3,7 (4H,m ), 3, 75 (3H, s), 3, 2 (5H, m) , 3,58 (2H, s), 3,7 (4H, m), 4,97 i :ih, bm) , 5, 18 (1H, bs}, 6,7 (2H, d), 7,22 (5H, m), 7,45 (2H, d). LC-EM: 1 pico, 646 (MH+) .
Exemplo 23 66
218 222
Obteve-se o Composto 222 utilizando o processo geral do Exemplo 20. RMN 1H 1 [acétonitrilo-d3) : 1, 0 (6H, t) , í-o > o (2H, m) , 2, (1H, m) , 3,00 (6H, s), 3,02 (3H, s) , 3,1 (4H, m) , 3,5 (3H m), 3,8 (8H, m) , 4 ,4 (2H, s) , 5,15 (1H, bs) , 7,4 (5H, m) 7,97 (2 H j r d) , 8,04 (2H, d). CL-EM: 1 pico. , 692 (MH+) .
Obteve-se o Composto 223 utilizando o processo geral do Exemplo 20. tnPLC = 9, ,22 min . (D); EE+ 662 (M+l). RMN 1H (d6- -DMSO) : 0,7 6 (6H, dd) ; 1,0- -1,8 (15H, m) , 2, 03 (1H, m) , 2 ,58 (2H, m), 2,79 (2H, m) , 3,11 (1H, m) , 3, 28 (3H, s) , 3, 3-3, 5 (12H, m) , 3, 94 (1H , m) k- \—1 co o 'tr m) , 4, 94 (1H, m) , 5 ,14 (1H, m) , 6, 61 (2H, d) , 7,22 (5H, m) , 7, 40 (3H, m) . 67 RMN 13C (DMSO) : 169,7, 165, 9, 152,9, 138,4, 129, 2, 129, 1, 128,1, 126,2, 123,1, 112,8, 74,4, 74,1, 72,5, 71,2, 69,8, 66, 1, 58,1, 57,1, 52,9, 47,5, 33,4, 33,2, 26, 3, 24,5, 18,9, 18,8.
Exemplo 25
Obteve-se o Composto 224 utilizando o processo geral do Exemplo 20.
Exemplo 26
Pró-fármacos O,N-diacilados O processo geral para os compostos N,O-diacilados seguiu o protocolo descrito no Exemplo 20, anterior, com a excepção de se ter utilizado um excesso de cinco vezes de reagentes em relação ao composto inicial.
68 tHPLc = 9,26 min. (D); EE+ 738 (M+l) , 760 (M+Na) . RMN 13C (DMSO) : 170,2, 169, 8, 156,4, 143, 4, 138,8, 129,5, 128, 8, 128,5, 126, 8, 119,7, 70,7 , 70 ,3, 68,0, 67,2, r 59,3 27,1 , 20 ,4. RMN 1H (dg-DMSO) : 10,1 (1H, (d, J=8, 7, 2H), 7,40 (7,40 5,14 (1H , m) , 4,95 (1H , m) , 3,28 (s, 3H) , 3,26 (s , 3H) 2,59 (m, 1H) , .2,04 (m, 1H) , 74,9, 74,9, 74,2, 73,7, 71,6 , 57,6, 53,8, 49,6, 35,7, 33,8, s); 7, 84 (d, 2H, J; =3,5), 7,76 (1H, d, J=9,2) , 7,22 (m, 5H) , ,1 (m, 8H) , 4,7-3,3 (m, 13H) , 2, 8 6 (m, 2H) , 2,73 (m, 1H) , 83 (m, 2H) , 0,78 (m, 6H) ,
Exemplo 27
137 m. A uma mistura do composto 197 (2,93 g, 5,47 mmoles) e de ácido fosforoso (Aldrich, 2,2 equiv., 12,03 mmoles, 987 mg) em 20 ml de piridina adicionou-se 1,3-diciclo--hexilcarbodiimida (Aldrich, 2,1 equiv., 11,49 mmoles, 2,37 g) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 60 °C sob atmosfera de azoto durante 3 horas. Eliminou-se o solvente sob vazio, tratou-se o resíduo com 200 ml de bicarbonato de sódio aquoso 0,1N e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional, acidificou-se o pH até 1,5 mediante adição de HCl concentrado e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazio para se obterem 3,15 g (96%) do produto desejado 226 que se 69 utilizaram directamente na reacção seguinte. HPLC: Ta = 8,91 min. (96%), EM (AP+) 600,5 (M+l) . 69 Exemplo 28
Agitou-se à temperatura de 120 °C até à homogeneidade uma suspensão do composto 226 (-5,47 mmoles) em 18 ml de hexametildisilazano seguida pela adição de peróxido de bis(trimeltilsililo) (Gelest, Inc., 2,3 equiv., 12,58 mmoles, 2,24 g, 2,71 ml). Decorrida uma hora, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, eliminou--se o solvente in vacuo, agitou-se o resíduo com 100 ml de metanol, eliminou-se o solvente in vacuo, agitou-se o resíduo com 100 ml de bicarbonato de sódio aquoso 0,1N, acidificou-se até pH 1,5 mediante adição de HC1 concentrado, saturou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml) . Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazio para se obterem 2,98 g (88%) do produto 227 desejado, que se utilizou directamente na reacção seguinte. HPLC: Ta = 9,28 min. (90%), EM (AP+) 616,5 (M+l).
Como alternativa, o composto 227 pode sintetizar-se directamente a partir do composto 197. Neste processo, dissolveu-se o composto 197 em 300 ml de piridina. Concentrou-se a solução resultante sob vazio até cerca de 150 ml a uma temperatura compreendida entre 50-55 °C. Arrefeceu-se então a solução sob atmosfera de azoto até à 70 temperatura de 5 °C e tratou-se com POCI3 (6,5 ml, 1,24 equiv.) no decurso de 2 minutos. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Arrefeceu-se então a solução até à temperatura de 5 °C e adicionaram-se 300 ml de água no decurso de 30 minutos.
Extraiu-se a mistura resultante com 4-metílpentan-2--ona (MIBK, 2 x 150 ml) . Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 2N (2 x 250 ml}. Voltaram a extrair-se as lavagens ácidas com 60 ml de MIBK e, em seguida, trataram-se as soluções reunidas MIBK com 150 ml de HC1 2N. Agitou-se rapidamente a mistura bifásica e aqueceu-se à temperatura de 50 °C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 20 °C, separaram-se as fases e lavou--se a solução de MIBK com 150 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Isolou-se o produto 227, mediante secagem da solução com sulfato de magnésio, filtração do agente de secagem e concentração sob vazio à temperatura de 40 °C para se obter o produto sob a forma de uma espuma de cor amarela pálida (31 g, rendimento 97%).
Exemplo 29
Tratou-se uma solução do composto 227 (2,98 g, 4,84 mmoles) em 50 ml de acetato de etilo com paládio a 10% sobre carvão (Aldrich, 300 mg) e submeteu-se a 35 psi de hidrogénio em um aparelho agitador de Parr no decurso de 15 horas. Separou-se o catalisador mediante filtração e 71 eliminou-se o solvente sob vazio para se obterem 2,66 g (94%) do produto desejado 228 HPLC: Ta = 7,23 min. (92%)·, EM (EE+) 586,3 (M+l) .
Exemplo 30
Tratou-se o produto sólido 228 (2,66 g, 4,54 mmol) com 10 ml de bicarbonato de sódio aquoso (Baker, 3,0 equiv., 13,63 mmoles, 1,14 g) e carregou-se em uma coluna de resina (Mitsubishi Kasei Corp., MCI-gel, CHP-20). Fez-se passar em seguida água destilada através da coluna até o eluente se apresentar neutro seguido por eluição do produto com acetonitrilo a 1% em água. Reuniram-se as fracções puras e liofilizaram-se para se obterem 918 mg do sal bis-sódico do composto 229 puro.
Como alternativa, dissolveram-se com aquecimento 7 g do produto 228 em 100 ml de EtOAc e extraiu-se a solução com 100 ml de 250 mM de bicarbonato de trietilamónio aquoso (TEABC) (2X) . Reuniram-se os extractos aquosos e diluíram--se com água até 1500 ml. Aplicou-se esta solução a uma coluna de 300 ml de DEAE-52 (Whatman) que foi equilibrada com TEABC 50 mM. Lavou-se a coluna com 81 de TEABC 50 mM e eluiu-se o sal de TEA com 21 de TEABC 250 mM. Evaporou-se a solução sob vazio até 100 ml e liofilizou-se então para se obter o sal de TEA (1,5 equivalentes de TEA). Dissolveram--se 5,8 g de sal de TEA em 200 ml de água, adicionaram-se 300 ml de HC1 IN e extraiu-se a mistura com EtOAc (3 x 200 ml) . Secou-se a solução em acetato de etilo com MgS04 e evaporou-se então sob vazio para se obterem 4 g do ácido 72 livre. Dissolveram-se 2 g do ácido livre em 50 ml de acetonitrilo e adicionou-se uma solução de 57 3 mg de NaHCCb em 200 ml de água. Liofilizou-se a mistura para se obterem 2,1 g do sal de bis-sódico (composto 229).
Exemplo 31
Adicionou-se 0,53 g (3,0 mmoles) de ácido 2— [2— (2 — -metoxietoxi)-etoxi]-acético a uma solução agitada de 1,2 g (3,15 mmoles) de HATU, 0,2 g de (1,47 mmoles) HOAT, 0,4 g (4,0 mmoles) de NMM em 10 ml de N,N-dimetilformamida anidra. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida adicionou-se, de uma só vez, 0,5 g (1 mmole) de carbamato de (3S)-tetra-hidro-3-furfuril-N-((IS, 2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4-aminobenzeno-sulfo-namido)-propilo) à solução. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20 °C durante uma hora e, em seguida, à temperatura de 50 °C durante mais 12 horas. Arrefeceu-se então até à temperatura de 20 °C, adicionaram--se 50 ml de éter e lavou-se a solução três vezes com água. Lavou-se a fase aquosa com éter e, em seguida, secaram-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio anidro e filtraram-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de silica para se obterem os compostos desejados Mono-(N)acilado (102 mg, 15%) e Bis-(0,N)-acetilado (262 mg, 32%) . 73
Mono-(N)-acilado: RMN 1H (CDC13) : 0,85 (dd, 6H) , 1,85 (m, 2H) , 2,08 (m, 1H) , 2,8-3 , 1 (m, 7H) , 3,33 (s, 3H) , 3,55 (m, 3H) , 3,70- 3,90 1 (m, 8H) , 4,1 (s, 2H) , 5, 0 (d, 1B) , 5,08 (s (br) , Hf >, 7 , 2 (m , 5H) , 7,70 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 9, 09 (s, 1H) . EM (FAB+) : 666 (M+l) - Bis -(0,N)-acilado: RMN \ H (CDCI3) : 0,77 (m, 6H) , 1,81 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,6-3, 0 (m, 6H) , 3,2 (m, 1H) , 3,332 (s, 3H) , . 3,338 (s, 3H) , 3,5 -3,8 (m, 18H) , 4,1 (s, 2H) , 4 :,14 ís, 2H) , 4,17 (m, 1H) , 5,05 (m, 2H) , 5,25 (s(br), 1h; I, 7 , 2 (m , 5H) , 7,69 (d, . 2H) , 7,78 (d, 2H) , 9,06 (s, 1H) . EM (FAB+) : 826 (M+l) , 848 (M+Na).
Exemplo 32
Dissolveu-se 0,521 g (1 mM) de 1273W94 em 5 ml de' THF, arrefeceu-se então até à temperatura de -78 °C sob atmosfera de azoto e adicionaram-se 1,56 ml (2,5 mH) de uma solução 1,6 M de nBuLi em hexano. Decorridos 20 minutos à temperatura de -78 °C, adicionaram-se 105 μΐ (1,1 mM) de clorocarbamato de etilo e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, seguida pela adição de mais 105 μΐ de clorocarbamato de etilo.
Após agitação durante mais 4 horas, extinguiu-se a reacção com água e evaporou-se o solvente orgânico. 74
Purificou-se parte do produto sobre gel de sílica (Rf = 0,69 (acetato de etilo:hexano a 1:2), para se obter 0,131 g do produto. C, Η, N: calcul.: 46,06, 4,97, 5,88, encontrada 45,90, 4, 97, 5, 88, C23H33N5O5S1 . 2,2 TFA. LC/EM (EE+) 594 (M+l) 1 pico a 6,96 min. HPLC(A) Analítica t=24,57 min. RMN 13C (CDCI3) : 155,8, 154,4, 149,9, 145,7, 136, 8, +129,2, +128,7, +126,8, +124,2, 80,1, +76,9, -64,3, -56,2, -52,5, -48,7, -36,2, +28,1, +26,4, +20,0, +19,8, 14,3.
Exemplo 33
Dissolveu-se 0,131 g de carbonato de etilo anterior em 4 ml de DCM, seguido por 4 ml de TFA. Eliminaram-se então os solventes após 45 minutos à temperatura ambiente, para se obter o composto do título. RMN (DMSO): 8,37 (2H, d, J=7,2); 8,15 (2H, m), 8,00 (2H, d, J=7,0), 7,37 (5H, m), 5,04 (1H, d, J=6,9), 4,06 (2H, q, J=7,0), 3,82 (1H, m), 3,35 (2H, m), 2,95 (4H, m), 1,82 (1H, m) , 1,20 (3H, t, J=7,0)/ 0,72 (sobreposição dubletos, 6H, J=6,2) . LC/EM 1 pico a 4,76 min. EE+ 497,3 (M+l). 75
Exemplo 34
Rearranjo de 0,N-Aciloxi
C, Η, N: calcul.: 53,26, 6,14, 7,57, encontrada 53,22, 6,14, 7,57, C23H33N5O5S1 x 0,8 TFA. LC/EM (EE+) 594 (M+l) 1 pico a 6,96 min. HPLC(Ά) Analítica t=24,57 min. RMN (DMSO): 8,34 (2H , d, J =8,7); 8,02 ( :2H, d, OO II O 0) 7,19 (5 H , m) , 6 ,98 (1H, d, J=7 , 2 ) , 5 ,00 (1H , m) , 3, r 83. ( 2H q), 2,43 (1H, m) , 1,97 ( 1H, m), 1, 02 (3H, t) > O CO (3H, d) CM CD O {3 H , d) . RMN 13c (DMSO) : 156,2, . 150, 1, 14 0,0, +129,2, +128 ,5 +126, 3, +125,0, +71,8, -60,0, +56,2, -56,0, -51,8, -36 ,0 +26,3, +20,3, +20,1, +14,6.
Exemplo 35
2.3-.5 76
Realizou-se a síntese do composto 235 de maneira análoga à descrita anteriormente no Exemplo 1.
Rendimento 15,2%; tHPLC=25,2 min. (A).
Rf=0,54 (B); EE+ 687,3 (M+l). RMN '•H (CDCI3) : 8,34 (sobreposição d+d, 4H) , 7,97 (d, 2H, J=8,9) , 7,35 (7H, m) , 5,09 (1H, m) , 4,56 (1H, d, J=8,4), 4,20 (1H, m) , 3,54 (1H, m) , 3,00 (3H, m) , 2,82 (1H, m), 1,84 (1H, m) , 1,37 (9H, s), 0,84 (3H, d) , 0,82 (3H, d) .
Exemplo 36
2! 315
Dissolveram-se 150 mg de composto 235 em 3 ml de dioxano anidro e adicionaram-se 0,35 ml de S(+)-3-OH-THF e 0,14 ml de trietilamina. Aqueceu-se a mistura suavemente à temperatura de refluxo sob atmosfera de azoto durante 2 dias. A conversão no composto 236 foi quantitativa. Eliminaram-se os solventes e purificou-se o composto sobre gel de sílica (B). tHPLC=22, 98 min. (A); EE+:636,2 (M+l). RMN ΧΗ (CDC13) : 8,29 CM d) , 7 ,91 (2H, d> f 7,22 (5H, m) , 5,13 (1H, m) , 4,96 (1H, m) , 4, 52 (1H, d) f 4,02 (1H, m) , 3,84 (2H, m) , 3,44 (1H, m) , 3 ,36 (1H, m) > , 3,10 (3H , m, sobreposto) , 2, 88 (2H ;, m) , - 2, 64 (1H, m} , 2, 14 (1H, m), 2,05 (1H, m) , 1, 84 (1H, m), 1, 27 (9H , s) t 0, 78 (3H, dois sobrepostos, d). 77
Exemplo 37
Pró-fármacos à base de carbo-hidrato 112 237
Agitou-se, à temperatura ambiente durante 24 horas, uma mistura de 0,54 g (1 mMol) de· carbamato de (3S)-Tetra--hidro-3-furfuril-N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(N-isobu-til-4-aminobenzeno-sulfonamido)-propilo) , 0,46 g (2 mMol) de ácido 5-dimetil-terc.-butilsililoxipentanóico, 0,346 g (1,8 mMol) de EDCI e 0,556 ml (4 mMol) de trietilamina em 10 ml de dimetil-formamida. Adicionaram-se mais 3 mMol cada de ácido, EDCI e trietilamina e prosseguiu-se a agitação durante mais 96 horas. Adicionou-se um terceiro lote de ácido e EDCI (3 mMol cada) e agitou-se a mistura durante 72 horas para completar a reacção.
Diluiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo e extraiu-se com ácido clorídrico IN, com bicarbonato de sódio saturado e com água. A evaporação do solvente e a purificação sobre gel de sílica (acetato de etilo-hexano a 78 30%) proporcionaram 500 mg do produto desejado sob a forma de um sólido ceroso. LCMS: 1 pico, 772,5 (M+Na). RMN ΧΗ (CDC13) : 0,01 (6H, s) , 0,78 (6H, dd) , 0,95 (9H, s) , 1,4-1,8 (6H, m) , 1,9 (2H, m) , 2,05 (1H, m) , 2,3 (2H, m) , 2,65 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,6 (2H, m) , 3,75 (3H, m) , 4,8 (1H, d), 5,1 (1H, bs) , 5,2 (1H, bs), 7,2 (5H, m) , 7,95 (2H, d), 8,36 (2H, d).
Dissolveram-se 450 mg dó composto 238 em 30 ml de tetra-hidrofurano e trataram-se com 20 ml de água e 50 ml de ácido acético. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se. A trituração com hexano proporcionou 290 mg do álcool desejado sob a forma de um sólido de cor branca.
Agitou-se uma mistura de 0,15 g (0,24 mMol) do álcool produzido anteriormente a partir da reacção anterior, 0,205 g (0,5 mMol) de brometo de tetracetilglucosilo e 0,191 g (0,7 mMol) de cabonato de prata em 3 ml de diclorometano à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionaram-se 150 mg de mais brometo de glicosilo e 150 mg de carbonato de prata e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Carregou-se a mistura numa almofada de gel de sílica e eluiu-se com acetato de etil-hexano a 30% para se obter 200 mg do pró-fármaco carbo-hidratado protegido desejado sob a forma de uma espuma de cor branca. LCMS: 1 pico, 966 (M+H). RMN % (CDC13) : 0, 78 (6H, dd) , 1,9 (2H, m), O O CM (3H, s) , 2,02 (3H, s) , 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,1 • (2H , m) , . 2,3 (2H, m) , 2,7 (1H, m) , 2,94 (3H, bd) , 3,35 (2H, m) , 3,45 (2H, m) , 3,8 (5H, m) , 4,1 ( 3H, m), 4,5 (1H, d) , 4, 9 (1H, bs) , 4,9 (1H, bs) , 4, 95 (1H, t), 5,08 (4H, m) , 2H d) , 8,35 (2H, d) . 79
Exemplo 38 79
137
Adicionaram-se 1,5 g (9,4 mmol) de complexo S03-PY a uma solução agitada de 1 g (1,87 mmol) do composto 197 em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 12 horas e filtrou-se em seguida. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e transferiu-se o resíduo para uma coluna de gel de sílica após o que se eluiu com EtOAc (puro), seguido por EtOAc:EtOH (4:1) para se obterem 471 mg (47%) do composto 239 sob a forma de uma espuma incolor. RMN (CDC13) : 0,80 (m, 6H) , 1,8-2,1 (m, 3H) , 4,15 (s(br), 1H), 4,8 (t, 1H), 5,04 (s (br), 1H). EM (EE+) : 614 (M-l) .
Dissolveram-se 100 mg (0,162 mmol) do composto 239 em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro e adicionaram-se à solução 200 mg de Pd/BaS04 (5%). Agitou-se a mistura reaccional sob pressão atmosférica de hidrogénio durante 8 horas e filtrou-se em seguida o catalisador. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, secou-se então sob vazio (~1 mm Hg, 48 horas) para produzir 80 mg (81%) do composto 240 sob a forma de uma espuma incolor. RMN (DMSO-dg) : 0,85 (dd, 6H) , 0,90 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 2,58 (m, 3H), 2,84 (dd, 1H) , 3,05 (m, 2H) , 3,55-3,80 80 80 (s (br), 1H) , 7,15-7,40 (m, (m, 6H), 4,20 (t, 1H) , 4,42 (ra, 1H) , 4,93 6,09 (s, 2H) , 6,70 (d, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 4H), 7,51 (d, 2H). EM (EE+) : 584 (Μ—1) .
Exemplo 39
Adicionaram-se 780 mg (3 mmol) de 2-cloro-l,3,2--dioxafosfolano a uma solução agitada de 1,07 g (2 irimol) do composto 197 e de 0,7 ml (4 mmol) de N,N-diisopropiletil-amina em 25 ml de diclorometano à temperatura de 0 °C. Deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à temperatura de 0 °C e adicionaram--se 1,5 g {9,3 mmol) de bromo em 5 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 20 °C, seguiu-se a evaporação sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa (50%) de 15 ml de trietilamina ao resíduo e agitou-se a mistura à temperatura de 20 °C durante 12 horas.
Separaram-se os solventes sob pressão reduzida e adicionaram-se 50 ml de EtOAc:EtOH (9:1) ao resíduo. Filtrou-se o produto sólido, lavou-se com EtOAc:EtOH (9:1) e, em seguida, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre uma "massa" ("plug") de 3 polegadas de gel de sílica utilizando acetato de etilo (puro), em seguida metanol (puro), como eluentes 81 para se obterem 1,15 g (82%) do composto 241 sob a forma de um sólido esbranquiçado. RMN 4ϊ (CDC13) : 0,60 (dd, 6H) , 1,70 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,8-3,2 (m, 6H) , 3,4 (s (br) , 9H) , 5,06 (s (br), 1H), 7,25 (m, 5H), 7,83 (d, 2H), 8,28 (d, 2H). EM (EE+) : 701 (M+l), 184 (fosfatidil-colina+) .
Exemplo 40
Adicionaram-se 250 mg de Pd/C (10%) a uma solução de 250 mg (0,35 mmol) do composto 241 em 10 ml de metanol e agitou-se a mistura reaccional sob pressão atmosférica de hidrogénio durante 4 horas à temperatura de 20 °C. Filtrou--se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se então o resíduo em 10 ml de água e liofilizou-se para se obterem 174 mg (74%) do. composto 242 sob a forma de um sólido de cor branca. RMN 2Η (DMSO-dg) : 0,82 (dd, 6H) , 1,80-2,00 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,2 (s (br), 9H), 4,0--4,3 (m, 4H) , 4,91 (s (br) , 1H) , 6,08 (s (br) 2H) , 6,67 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,48 (d, 2H), 8,12 (d, 1H). EM (EE+) : 671 (M+l), 184 (f osf atidil-colina+)..
Exemplo 41 ! 82 ! 82
Adicionou-se 0,175 ml (2 mmol) de tricloreto de fósforo a uma solução agitada de 1,07 g (2 mmol) do composto 197 e 0,35 ml (2 mmol) de -N,N-diisopropiletilamina em 25 ml de diclorometano à temperatura de 20 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante' 4 horas à temperatura de 20 °C, em seguida . adicionou-se 1 ml de água e agitou-se durante mais 12 horas à temperatura de 20 °C. Adicionaram--se 3. g de sulfato de magnésio anidro à mistura e esta agitou-se durante 30 minutos, após o que se filtrou.
Concentrou-se o filtrado· sob pressão reduzida e purificou- se mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando EtOAc:Hexano (4:1) e em seguida EtOAc:EtOH (1:1) , para se obterem 402 mg (48%) do composto 226 e. 427 mg. (36%) do composto 243. 226 RMN (DMSO-dg) : 0,82 (dd, 6H) , 1,84 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H) , 2,1.0 (m, 1H), 2,68 (dd, 1Ή) , 2,9-3,2 (m, 4H) , 3,6- -3,8 (m, 3H) , 3,94 (t, 1H) , 4,30 (s (br) 1H) , 4,97 (s (br) , 1H), 7,30 (m, 5H), 8,14 (d, 2H), 8,43 (d, 2H). EM (EE+) : 598 (M-l) . 243: (mistura de diastereómeros a 1:1). RMN (CDC13) : 0,80 (m, 6H), 1,88-2,1 (m, 4H), 2,8-3,2 (m, 6H), 3,7-3, 9 (m, 4H) , 4,15 (m, 1H), 4,8-5,15 (m, 2H), 5,57 83 (5,72 ( {d,d) , 1H) , 7,25 (m, 5H) , 7,95 (dd, 2H) , 8,35 (m, 2H) . EM (EE+) : 580 (M-l), 598 ((M+H20)-1).
Exemplo 42
Realizou-se a redução· conforme se descreveu no Exemplo 40; (Rendimento: 79%). RMN (DMSO- -de) : 0, 81 (dd, 6H) , 1,82 (m, ÍH) , 1,95 (m, 1H) , 2, 08 (m, 1H) , - 2, 6- 3,15·- (m, 6H) , 3,6-3,75 (m, 3H) , 4,03 (t, 1H) , 4,28 (m, 1H) t 4,96 (s(br), 1H) , 6,07 (s, 2H) , 6, 65 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,42 (d, 2H). EM (EE+) : 568 (M-l) .
Exemplo 43
Realizou-se a redução conforme se descreveu no Exemplo 40; (Rendimento: 98%). RMN ΧΗ (DMSO-d6} : 0,82 (m, 6H) , 1,75-2,0 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H), 2,6-3,2 (m, 6H) , 3,55-3,8 (m, 4H), 4,02, 4,22 (m, t, 1H) , 4,75 (m, 1H), 4,90, 5,01 ((d,, d), 1H) , 6,12 (s, 1H) , 6,68 (d, 2H) , 7,30 (m, 5H) , 7,49 (d, 2H) . EM (EE+) : 550 (M-l), 568 ((M+H20)-1). 84
Exemplo 44
Farmacocinética Em Ratos Sprague-Dawley Após Uma Dose Oral Individual
De modo a estudar a farmacocinética dos pró-fármacos de acordo com a presente invenção, administrou-se por via oral doses individuais de uma série de pró-fármacos de acordo com a presente invenção, bem como do composto VX-478, a ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas. Ensaiou-se a administração de equivalentes molares de uma série de pró-fármacos de acordo com a presente invenção em uma variedade de veiculos farmacêuticos.
Grupos separados de ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas (3/sexo/grupo) receberam doses orais do composto 229 por sonda gástrica {"oral gavage"), em diferentes veiculos para o mesmo equivalente posológico. (40 mg/kg de equivalente molar de VX-478), Os dois veiculos diferentes para o composto 229 foram: 1) água; 2) H20:PG:Et0H a 5/4/1; 3) PEG 400; 4} TPGS/PEG 400; e '5) PEG. Os veiculos para o composto VX-478 foram:. 1) 33% de TPGS/PEG400/PEG; e 2) 12,5% de TPGS/PEG 400/PEG.
Recolheram-se amostras de sangue após a administração para diversos intervalos de tempo e analisaram-se no gue toca à presença tanto do composto 229 como o do seu metabolito, o composto VX-478, pelos métodos de HPLC e ΕΓ4. Os resultados deste estudo encontram-se indicados no quadro, abaixo (Quadro IV).
QUADRO IV
Composto 229 229 229 229 VX-478 VX-478 veiculo h2o H20:PG:EtOH 5:4:1 PEG 400 TPGS/PEG 400/PG 33% TPGS/PEG 400/PG 12,5% TPGS/PEG 400/PG Número da ratos 3 3 3 3 6 3 Dose equiv. molar/Dose do 40 PO 40 PO 40 PO 40 PO 41 PO 50 PO 85 composto 478 (mg/kq) AUC^ (ucj* hr/ml) 11,7±4 8 10,6±7,4 7,4+1,8 8,2+1,6 29,6±5,8 16,2±1,8 Cmax (jiM) 7,1±1,7 3,3±0,6 3,1+0,3 3,0+0,7 14,0+2,2 6, 0+1,0 Sem vida (hr) 1,7' 3,4* 2,8* 2,8* 2,5+0,9 2,2+1,0 Disponibilidade relativa do Composto VX-478 39,5’ 90,2 1 r 35,8’ 81,8 T ' 25,0T 57,1 ’ T 27,7T 63,3 Γ 1 referência referência - uma dose d e 50 mg/kg do composto 229 é igual a 40 mg/kg de VX- 478 . - não se detectou qualquer composto 229 no plasma aos 15 minutos (primeiro ponto de dados).
Representa a média harmónica. T Disponibilidade relativa do composto VX-478 quando comparada com a da formulação clinica protótipo. T T Disponibilidade relativa do composto VX-478 quando comparada com a formulação toxicológica protótipo.
Realizou-se um estudo análogo em cães utilizando quer uma formulação sólida em cápsulas do composto 229 como uma formulação em solução de etanol/metilcelulose, em comparação com uma formulação em soluçãô que contém TPGS do composto VX-478. Os resultados deste estudo encontram-se representados abaixo rio Quadro V.
QUADRO V
Composto 229 229 VX-478 Veículo Cápsula sólida Metilcelulose em 5% EtOH/áqua 22% TPGS/PEG 400/PG Número de cães ' 2 2 >2 Dose de equiv. molar/Dose de 478 (mg/kg) 17 PO 17 PO 17 PO AUC {pg*hr/ml) 16,7+2,7 14,2+3,2 23,5+7,4 Cmax (jug/inl) 6,1±1,7 6,3+0,3 6, 8+1,1 Tmax (hr) 2,3+0,6 0,5+0,5 1,0+0,8 Disponibilidade relativa de vx-478 (%) 71,1 60,4 referência
Os resultados demonstram que a administração por via oral do composto 229 sob a forma de uma solução aquosa tiveram como resultado uma biodisponibilidade acrescida em comparação com os outros veículos estudados. De igual modo, após a administração do composto 229, não se detectou 86 nenhum desse composto na amostra de sangue do período de tempo inicial (ou amostras posteriores) , o. que sugeriu o metabolismo de primeira passagem para o composto VX-478. A comparação da dose aquosa do composto 229 com as duas formulações não aquosas utilizadas para o composto VX-478 indicaram uma equivalência na libertação conforme ilustrado' pelos limites encontrados para a biodisponibilidade.
Exemplo 45
Adicionou-se 0,28 ml (3,0 ml) de P0C13 a uma solução agitada de 1,07 g (2,0 mmol) de composto 197 em 10 ml de piridina anidra à temperatura de 5 °C. Deixou-se aquecer a mistura até à .temperatura de ambiente e agitou-se à temperatura de 20 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0 °C e extinguiu-se com 10 ml de água. Eliminaram-se os solventes sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo e lavaram-se com 20 ml de uma solução de bicarbonato e sódio 1M. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e em seguida concentrou-se. A purificação cromatográfíca (S1O2, EtOAc) produziu 280 mg do composto 400 (Rendimento = 23%). RMN (DMSO-de) : 0,86 (dd, 6H) , 2,05 (m, 2H) , 2,84 (d, 2H) , 2, 95 (dd, 1H) , 3,0 6 (m, 1H) , 3,25 (dd, 1H) , 3,50- •3,70 (m, 4H) , 4,20 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7, 2-7,4 (m, 5H) , 7,9- 8,1 (m, 2H), 8,40 (m, 2R) . EM (EE+) : 596 (M-l) . 87
Converteu-se o composto 400 no composto 401 utilizando o processo de hidrogenação convencional descrito anteriormente utlizando H2/Pd sobre carvão a 10%., pressão atmosférica, 4 horas à temperatura ambiente, solvente : MeOH-H^O (5:1).' Rendimento do composto 401 = 68%. RMN *H (DMSO-d6) : 0,85 (dd, 6H) , 2,0 (m, 2H) , 2,6-3,1 (m, 4H), 4,15 (m, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 6,1 (br) , 1),.6,61 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 7H). EM (EE+) : 566 (M-l) .
Exemplo 46
Adicionou-se 1,0 g (2,8 iranol) ' de Na-t-Boc-nd-Cbz-L-or-nitina a uma solução agitada de 1,2 g (3,15 mmol) de HATU, 0,2 g (1,47 mmol) de HOAt, 0,4 g (4,0 mmol) de NMM em 10 ml de DMF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida adicionou-se 0,5 g (1,0 mmol) do composto 218 e agitou-se a solução à temperatura de 50 °C durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionaram-se 100 ml de éter e extraiu-se com 5 x 50 ml de água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou--se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante 88 cromatografía sobre gel de sílica (Hexano-EtOAc (1:1), em seguida EtOAc (puro)) para se obter 410 mg (48%) do composto 350.
Composto 350 A RMN (CDCI3) : 0,85 (dd, 6H) , 1,41 (s, 3H) , 1, f 45 (Θ, 6H) , 1,60 (m, 4H) , 1, 90 (m, 2H), 2, 1 (m, 1H) , '2,75-3 , 25 (m, 6H) , 3,60 -3,90 (m, 6H) , 5,15 (dd, 2H) , 7,2- 7,4 (m, 10H) , 7,68 (dd, 4H) . EM ( EE+) : 852 (M-l) • EM ( EE+) : 854 (M+l) • Composto 350 B RMN XH (CDCI3) : 0,81 (dd, 6H) , 1,39 (s, 9H) , 1, ,40- 2,10 (m, 9H) , 2,7C >-3, 2C ) (m, 8H) , 3,60- 3, 90 (m, 6H) , 4, 10 (m, 1H) , O OO (d, 1H) , 5, 04 (s(br) , 2H) , .7,1 -7,3 (m, 10H) , 7,61 (s, 4H) . EM (EE+) : 8 66 (M-l) . EM (EE+) : 868 (M+l) .
Composto 350 C RMN XH (CDC13) : 0,86 (dd, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,46 (s, 6H) , 1,60-2,10 (m, 7H), 2, 70-3,15 (m, 6H) , '3,60 (d, 1H), 3,70- -4,10 (m, 6H) , 4,81 (d, 1H), 5, 05-5,30 (m, 7H) , 7,18-7,4 (m, 17H), 7,55 (d, 2H). EM (FAB+) : 1030 (M+l)., 1052 (M+Na) .
350C n=2.R =
89
Converteram-se os compostos 350A, 350B e 350C nos compostos 402, 403 e 404, respectivamente, utilizando o processo de hidrogenação convencional indicado anteriormente: H/Pd sobre carvão a 10%, pressão atmosférica, 4 heras, temperatura ambiente, solvente: EtOH, Rendimento: 81%.
Composto 402 RMN (CDC13) : 0,80 (dd, 6H) , 1,38 (s, 9H) , 1,8 (m, 6H) , 2,10 (m, 2H) , .2,75-3,30 (m, 8H) , 3, 50-4,00 (m, 7H) , 4,55 (s(br), 1H), 7,2 (m, 5H), 7,60 (d, 2H), 7,81 (d, 2H). EM (EE+) : 720 (M+l) -
Composto 403 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (dd, 6H) , 1,45 (s, 9H) , 1,50-2, 00 (m, 8H) , 2,08 (m, 1H) , 2,75-3,15 (m, 8H) , 3,60 (d, 1H) , 3,75- -3,90 (m, 5H) , 4,28 (s (br) , 1H) , 4,92 (d, 1H) , 5,11 (m, 1H), 5,27 (s(br) , 1H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,70 (s, 4H). EM (EE+) : 734 (M+l) .
Composto 404 RMN *Η (CDC13) : 0,80 (dd, 6H) , 1,32 (s, 9H) , 1,50-2,10 (m, 7H), 2,60-3,20 (m, 8H), 3,40-3,80 (m, 5H), 5,0 (s(br), 1H) , 7,05-7,2 (m, 5H) , 7, 50-7,80 (m, 4H). EM (EE+) : 762 (M+l).
Exemplo 47
90
Adicionaram-se 5 ml de TFA a uma solução agitada de 2 60 mg (0,3 mmol) do composto 350A, 350B ou 350C em 20 ml de clorofórmio. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura ambiente e, em seguida eliminaram-se os solventes sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de diclorometano e 2 ml (11 mmol) de N,N-diisopropil-etilamina e adicionou-se 1 ml (10 mmol) de anidrio acético à mistura reaccional. Agitou-se a solução durante 1 hora e, em seguida, eliminaram-se os solventes. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel1''de sílica (eluente: EtOAc-EtOH (9:1)) para.se obterem 170 mg (71%) do composto 351A, 351B ou 351C, respectivamente.
Composto 351A RMN 1H (CDC13) : 0,85 (dd, 6H) , 1,60 (m, 3H) , 1, 80-2, 00 (m, 3H), 2,06 (m, 3H), 2,75 (dd, 1H), 2,80-3,20 (m, 5H), 3,60-3,90 (m, 7H) , 4,85 (d, 2H) , 5,10 (m, 3H) , 6,46 (d, 1H) , 7,25 (m, 10H), 7,67 (s, 4H), 9,30 (s, 1H). EM (EE+) : 796 (M+l), 818 '(M+Na).
Composto 351B RMN XH (CDCI3) : 0,80 (dd, 6H) , 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 2,00 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H) , 2,75-3,20 (m, 7H), 3,55 (d, 1H) , 3,75 (m, 6H) , 4,45 (q, 1H), 4,83 (d, 1H), (t, 1H), 5,03 (s(br), 3H) , 6,46 (d, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,61 (s, 4H), 9,29 (s, 1H). EM (EE+) : 810 (M+l), 832 (M+Na).
Composto 351C RMN ^ (CDCI3) : 0,85 (dd, 6H) , 1,70-2, 00 (m, 6H) , 2,07 (s, 3H) , 2,70 (dd, 1H), 2, 80-3, 00 (m, 3H), 3,10 (dd, 1H), 3,60 91 (d, 1H), 3,65- O o «k (m, 6H), 4,1 (m, 1H), 4,62 (q, 1H) , 4, 82 (d, 1H) , 5, 00 -5, 30 (m, 5H) , 7, 10-7 ,40 (m, 15H) , 7,55 (d, 2H) , , 7,65 (m, 3H) , 9,18 (s (br) , 1H) , 9,45 (s (br) , 1H) , 9,56 (s{br) , 1H) . EM (EE+) : 972 (M+l), 994 (M+Na).
405 406 n ss 3, R = H 40? β*Κ,Κ»-0{=ΝΗ)ΝΗϊ
Realizou-se a conversão dos compostos 351A, 351B e 351C . em 405, 406 e 407, respectivamente, mediante hidrogenação convencional utilizando H2/Pd sobre carvão a 10%, pressão atmosférica, 4 horas à temperatura ambiente, solvente: EtOH, Rendimento = 46%.,
Composto 405 RMN 2H (DMSO- de) : 0,85 (dd, 6H) , 1, 62 (m, 3H) , 1,81 (m, 2H) , 1,94 (s, 3H) , 2,00-2,2 (m, 2H) , 2,75-3,00 (m, 5H) , 3,10 (m, 2H) , 3,50-3,80 . {m. 5H) , 4, 54 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H) , 5,11 (d, • 1H), 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,80-8,00 (m, 5H) , 10, 72 (s, 1H) . EM (EE+) : 662 (M+l) .
Composto 406 . RMN XH (DMSO-dg) : 0,80 (dd, 6H) , 1,30-1,80 (m,. 7H), 1,85 {s, 3H)> .1,95-2,10 (m, 2H) , 2,70 (m,· 4H) , 2,99 (m, 2H), 3,30 (m, 5H) , 3,40-3,80 (m r 4H), 4,35 (m, 1H) , 4,90 (s, 1H) , (d, 1H), 7,08-7,25 (m, 5H), 7, ,50 (s(br), , 1H), r 7,71 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H), 10,54 (s, 1H) . 92 EM (EE+) : 67 6 (M+l) .
Composto 407
RMN %. (CDC13) : 0,80 1 (dd, 6H), 1, t—1 1 0 ,60 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1, 86 (s, 3H) , 2, . 00 (m, 2H) , 2,75 (dt, 2H) , 3,00 (m, 2H), 3, 10 (q, 2H) , 3( r40-: 3,70 (m, 5H) , 4,39 íq, 1H-) , 4,92 (s (b r) , 1H) , 5,01 (d, 1H) 1, 7,20 (m, 5H), 7, r 7 0 (d+m, 3H) , 7,81 (d , 2H) , 8,30 (d, 1H) , 10,60 (s, 1H) . EM ( EE+) : 704 (M+l)
Exemplo 48
Adicionou-se 1,0- g (7,5 mmol) de dicloreto de metanofosfonilo a uma solução agitada de 2,14 g (4,00 mmol) de composto 197. em 20 ml de tolueno, contendo 10% de piridina. Agitou-se a mistura à temperatura de 100 °C durante 5 horas, arrefeceu-se em seguida até à temperatura de 40 °C, adicionaram-se 2 g (18,5 mmol) de álcool benzílico à mistura reaccional e agitou-se a mistura à temperatura de 20 °C durante 12 horas. Filtrou-se o produto sólido, lavou-se com 2 x 10 ml de tolueno e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo utilizando uma cromatografia sobre gel de sílica (eluentes: Hexano-EtOAc (1:1), em seguida EtOAc (puro)) para se obterem 550 mg (20%) de composto 352. RMN (CDCI3) : 0,67 (dd, 6H) , 1,53 (d, 3H) , 1,70 (m, 1—1 1,90-2,10 (m, 2H), 2,65-3,20 (m, 6H) , 3,55 (d, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 4,10 (m, 1H) , 4,7 0 (q, 1H), 4,90- 5, 20 (m, 4H), 6,37 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H) , 7,90 (d, 2H), 8,30 (d, 2H) . 93 EM (EE+) : 704 (M+l) , 726 (M+Na). 93
Converteu-se o composto 352 no composto 408 utilizando' o processo de hidrogenação convencional: H2/paládio sobre carvão a 10%, pressão atmosférica, 2 horas, temperatura ambiente, solvente: MeOH; Rendimento: 78%. RMN ^ (DMSO-dg) : oo o (dd, 6H) , 1,44 (d, 3H) , 1,82 (m, 1H) , 1,90-2,10 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 3,10 (d, 1H) , 3,39 (d, 1H) , 3,45- -3,80 (m, 4H) , 4,14 (t, 1H) , 4,53 (m, 1H), 5,00 (s ( br), 1H}, 6. ,68 {d, 2H) 7, 2-7,4 (m, SH), 7,50 (d, 2H). EM (EE+) : 582 (M-l) .
Muito embora se tenha descrito uma série de formas de realização da presente invenção, é evidente que estas construções básicas podem ser alteradas de modo a proporcionarem outras formas de realização que utilizem os produtos e os processos da presente invenção dentro do âmbito das reivindicações anexas.
Lisboa', 19 de Março de 2008

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES X. Composto de fórmula geral I: O A· C-g-c—~n-S02—E Η H. 3
    (I! na qual: o símbolo A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ht; -R^Ht; -R^alquilo Ql-Cê, que se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de entre radicais hidroxi, alcoxi Ci-C4í Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 ou -CO-N(R2)2; -R1-alcenilo C2-Cg, que se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos independentemente de entre grupos hidroxi, alcoxi Ci-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2) 2 ou -CO-N-{R2)2; OU R7; cada um dos símbolos R1 é escolhido independentemente de entre os grupos -C(0)-, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -0-C(0)-, -0-S(0)2, -NR2-S(0)2-, -NR2-C(0) - OU -NR2-C(0)-C(0)-; cada um dos símbolos Ht é escolhido independentemente de entre grupos cicloalquilo C3-C7; cicloalcenilo C5-C7, arilo C6-Ci0; ou um heterociclo saturado ou insaturado pentagonal a heptagonal, que contém um ou mais heteroãtomos escolhidos de entre N, N(R2), 0, S e S(0)n; em que o referido grupo arilo ou o referido heterociclo se encontra eventualmente fundido com o grupo representado pelo símbolo Q; e em que qualquer membro do referido grupo representado pelo símbolo Ht é eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos independentemente de entre os grupos oxo, -0R2, -SR2, -R2, -N{R2)2, -R2-0H, -CN, -C(0)-0-R2, -C (O)-N (R2) 2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2)-C{0)-R2, -C(0)-R2, -s(0)n-R2, -0CP3/ 2 -S(0)n-Q/ metilenodioxi, -N {R2}-S (0) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -0Q, -0R7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) ou -N(R7)2; cada um dos símbolos R2 é escolhido, independentemente, de entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo C4 eventualmente substituído por grupos representados pelo símbolo 0; o símbolo B, quando presente, representa um grupo de fórmula geral -N(R2) -C{R3) 2-C (O) - ,- cada um dos símbolos x representa o número 0 ou 1; cada um dos símbolos R3 é escolhido independentemente de entre átomos de hidrogénio e grupos Ht, alquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6/ cicloalquilo C3-CE ou cicloalcenilo C5-Cs; em que qualquer membro do referido grupo representado pelo símbolo R3, com a excepção do átomo de hidrogénio, se encontra eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre os grupos -0R2, -C(0)-NH-R2, -S (0)n-N{R)2(R2) , Ht, -CN, -SR2; -C02R2, NR2-C(0) -R2; cada um dos símbolos n representa, independentemente, o número 1 ou 2; o símbolo G, quando presente, é escolhido de entre átomos de hidrogénio, grupos representados pelo símbolo R7 ou grupo alquilo Ci-C4, ou, quando o símbolo G representa um grupo alquilo Cí-Cí, os símbolos G e R7 encontram-se ligados um ao outro, quer directamente ou através de um ligador Ci-C3, para formar um anel heterocíclico; ou quando o grupo representado pelo símbolo G não se encontra presente, então o átomo de azoto ao qual o grupo representado pelo símbolo G se encontra ligado liga-se directamente ao grupo representado pelo símbolo R7 no grupo de fórmula geral -0R7 com o deslocamento concomitante de um grupo de fórmula geral -ZM do grupo representado pelo símbolo R7; 3 os símbolos D e D' são escolhidos, independentemente, de entre grupos representados pelo símbolo Q; pelo grupo alquilo Ci-C6, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre grupos cicloalquilo C3-C6, -0R2, -R3, -0-Q ou Q; alcenilo C2-C6, o qual é eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre grupos cicloalquilo C3-C6, -0R2, -R3, -0-Q ou Q; cicloalquilo C3-Cs, o qual é eventualmente substituído por ou fundido em Q; ou cicloalcenilo C5-C6, o qual é eventualmente substituído por ou fundido com o grupo representado pelo símbolo Q; cada um dos símbolos Q é escolhido, independentemente, de entre um sistema de anel carbocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado trigonal a heptagonal, ou um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado pentagonal a heptagonal que contém um ou mais heteroãtomos escolhidos de entre 0, N, S, S(0)n ou N(R2) ; em que qualquer anel em Q se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhido de entre oxo, -0R2, -R2, -N(R2}2, -N(R2) -C (O) -R2, -R2-0H, -CN, -C02R2, -C(0) -N(R2)2, halo ou -CF3; o grupo representado pelo símbolo E é escolhido de entre grupos Ht; 0-Ht; Ht-Ht; -0-R2; -N (R2) (R3) ; alquilo Ci-Cg, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre R4 ou Ht; alcenilo C2-Cs, o qual se encontra eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre R4 ou Ht; um grupo carbocíclico saturado C3-C6, o qual é eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre R4 ou Ht; ou um grupo carbocíclico insaturado C5-C6, que é eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre R4 ou Ht; 4 cada um dos símbolos R4 é escolhido, independentemente, de entre grupos -0R2, -SR2, -C(0)-NHR2, -S(0)2-NHR2, halo, -NR2-C(0)-R2, -N(R2)2 OU -CN; cada um dos símbolos R7 é escolhido, independentemente, de entre grupos de fórmula geral
    X em que cada símbolo M representa, independentemente, um átomo ds H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, um grupo de fórmula geral -N(R2)4 ou um grupo alquilo C1-C12, alcenilo C1-C12 ou —RS; em que 1 a 4 radicais -CH2 do grupo alquilo ou alcenilo, diferentes do grupo -CH2 que se encontra ligado ao grupo representado pelo símbolo Z, se encontra eventualmente substituído por um grupo heteroatómico escolhido de entre 0, S, S{0) , S(02) ou N(R2) ; e em que qualquer átomo de hidrogénio do referido grupo alquilo, alcenilo ou Re ê eventualmente substituído por um substituinte escolhido de entre os grupos oxo, -0R2, -R2, N (R2) 2 , N {R2) 3 , R20H, -CN, -C02R2, -C (O) -N <R2) 2, S (O) 2-N (R2) 2, N(R2)-C(0) -R2, C (0} R2, -S(0)n-R2, 0CF3, -S{0)n-R6, N(R2)- S(0)2(R2), halo, -CF3 ou -N02; o símbolo M' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12 ou -R6,- em que 1 a 4 radicais -CH2 do grupo alquilo ou alcenilo se encontram eventualmente substituídos por um grupo heteroatómico escolhido de entre O, S, S(0), S(0)2 ou N{R2),- e em que qualquer átomo de hidrogénio do referido grupo alquilo, alcenilo ou R6 ê eventualmente substituído por um substituinte escolhido de entre grupos oxo, -0R2, -R2, -N(R2)2, N(R2)3, -R2OH, -CN, -C02R2, -C(O)-N(R2)2, -S (O) 2”N (R2) 2 , 5 -N (R1) -C (0) -R1, - C {Ο) R2, -S(0)n-R1, -OCF3, -S(0)n-Rs, -N(R1) -S (O) a (R2 3) , halo, -CF3 ou -N02 ; o símbolo Z representa CH2, O, S, N{R2)2, ou, quando o grupo representado pelo símbolo M se encontra ausente, um átomo de hidrogénio,· o símbolo Y representa um átomo de fósforo ou de enxofre; o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; e o símbolo R9 representa C{R1)2, O ou N(R1) ,- e quando o símbolo Y representa um átomo de enxofre então o símbolo Z não representa um átomo de enxofre; e o símbolo Rs representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado pentagonal ou hexagonal ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado octagonal a decagonal; em que qualquer dos referidos sistemas de anel heterocíclico contém um ou mais heteroátomos escolhidos de entre O, N, S, S(0)n ou N(R2) ; e em que qualquer dos referidos sistemas de anel contém, eventualmente, l a 4 substituintes escolhidos, independentemente, de entre grupos OH, alquilo Ci-C4, -O-alquilo Ci-C4 ou -0C(0)-alquilo Ci-C4.
    O
    - (L) -lisina, -P03Na2, 1 Composto de acordo com a reivindicação 1., em que pelo 2 menos um dos grupos representados pelo símbolo R7 é 3 escolhido de entre os grupos: ο ^ ^-S^WHAC, -(L)-tirosina, Ο
    -P03Mg, -P03(NH4)2, -CH2-0P03Na2, O
    - (L) -serina, -S03Na2, O
    Me -S03Mg, -S03 (NH4) 2r -CH2-OSÒ3Na2í -CH2-0S03 (NH4) O H
    o O
    acetilo, 7 !
    -(L)-valina, -acido (L)-glutâmico, -ácido (L)-aspártico, -ácido (L)-y-t-butil-aspártico,
    -(L) -(L)-3-piridilalanina, -{L)-histidina, -CHO, O
    o o g o O. , 0. , o. , o.( P03K2, P03Ca, P03-espermina, P03-(espermidina) 2 ou P03- (meglamina) 2.
  2. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2., em que o citado composto tem a fórmula geral XXII:
    I 8 na qual os símbolos A, D' , R7 e E têm os significados definidos antes na reivindicação 1..
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3., em que o símbolo A é escolhido de entre os grupos 3-tetra--hidrofuril-O-C(O)-, 3-{1,5-dioxano)-0-C(O)-, ou 3-hidroxi--hexa-hidrofura[2,3-b]-furanil-O-C(0)-; o símbolo D' representa um grupo alquilo C!“C4 o qual é eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre o grupo que consiste em grupos cicloalquilo C3-C6, -OR2-R3, -0-Q e Q; o símbolo E representa um grupo arilo C6-Ci0 eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre oxo, -OR2, SR1, -R2, -N{R2)2, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C(0)-N(R2)2, -S (0) 2-N (R2) 2, “N (R2) -C0) -R2, -C(0)-R1, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n-Q, metilenodioxi, -N (R2)-S (O) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -0Q, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) ou -N{R7)2; ou um anel heterocíclico pentagonal que contém um átomo de enxofre e que contém eventualmente um átomo de azoto como heteroátomo adicional, em que o referido anel heterocíclico se encontra eventualmente substituído por um a dois grupos escolhidos independentemente de entre os grupos -CH3, R4 ou Ht; e o símbolo Ht, na medida em que é definido como parte do símbolo R3, tem os significados definidos anteriormente com a excepção no que toca à exclusão dos heterociclos. 1 Composto de acordo com a reivindicação 4., em que: 2 o símbolo A representa um grupo 3-tetra-hidrofuril-O-C(0)-; o símbolo G representa um átomo de hidrogénio; o símbolo D' representa um grupo isobutilo; o símbolo E representa um grupo fenilo substituído por um grupo de fórmula geral N(R7)2; 9 cada um dos grupos representados pelo símbolo M é escolhido independentemente de entre átomos de H, Li, Na, K, Mg, Ca ou Ba, grupos alquilo Ci“C4 ou um grupo de fórmula geral -N (R2) 4; e cada um dos símbolo M' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4.
  4. 6. Composto de acordo com a reivindicação 3., em que: o símbolo E representa um anel heterocíclico pentagonal que contêm um átomo de enxofre e que contém eventualmente um átomo de azoto como heteroátomo adicional, em que o referido anel heterocíclico se encontra eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, independentemente, de entre grupos -CH3, R4 ou Ht.
  5. 7. Composto de acordo com a reivindicação 3., em que: o símbolo E representa um grupo representado pelo símbolo Ht substituído por um grupo de fórmula geral N(R7)2; o símbolo R7 de fórmula geral -0R7 indicado na fórmula geral XXII representa um grupo de fórmula geral -PO(OM)2 ou um grupo C (O) CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 e ambos os símbolos R7 no grupo de fórmula geral -N(R7)2 de Ht representam átomos de hidrogénio/ ou o símbolo R7 no grupo de fórmula geral -0R7 indicado na fórmula geral XXII representa um grupo C (O) CH2OCH2CH2OCH3, um dos símbolos R7 no grupo de fórmula geral -N(R7)2 de Ht representa um grupo C (O) CH2OCH2CH2CH20CH3 e o outro símbolo R7 no substituinte de fórmula geral “N (R7)2 de Ht representa um átomo de hidrogénio; e em que o símbolo M representa um átomo de H, Li, Na e K ou um grupo alquilo C2-C4.
  6. 8. Composto de acordo com a reivindicação 3. , o qual tem a fórmula geral: 10 10
    na qual cada um dos símbolos M representa um átomo de sódio ou de potássio.
  7. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8., em que cada um dos símbolos M representa um átomo de sódio.
  8. 10. Composto de acordo com a reivindicação 2., em que o referido composto tem a fórmula geral XXIII:
  9. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10., em que: o símbolo R3 representa um grupo alquilo (Cx-Ce) , alcenilo (Ca-Ce) , cicloalquilo (C5-Cg) , cicloalcenilo (C5-C6) ou um heterociclo saturado ou insaturado pentagonal ou hexagonal; em que qualquer membro do grupo representado pelo símbolo R3 se encontra eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em grupos -OR2, -C (O)-NH-R2, -S (O)nN(R2) 2, -Ht, -CN, -SR2, -C (0) O-R2 e N (R2) - C (0) -R2; e o símbolo D' representa um grupo alquilo (Ci-C3) ou alcenilo C3; em que o símbolo D' se encontra eventualmente 11 substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre grupos cicloalquílo (C3-Cs) , -OR2, -0-Q ou Q.
  10. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11., em que o símbolo R7 no grupo de fórmula geral -0R7 indicado na fórmula geral XXIII representa um grupo de fórmula geral tP0(0M)2 ou -C{0) -M' .
  11. 13. Composto de acordo com a reivindicação 2., em que o referido composto tem a fórmula geral XXXI:
    (XXXX)
  12. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13. em que: o símbolo A representa um grupo de fórmula geral R1-Ht; cada um dos símbolos R3 representa, independentemente, um grupo alquilo (Cx-Ce) o qual se encontra eventualmente substituído por grupos -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (O) nN (R2) 2, -Ht, -CN, -SR2, -C02R2 ou -N (R2) -C (O) -R2; e o símbolo D' representa um grupo alquilo (Ci-C4) , o qual se encontra eventualmente substituído por grupos cicloalquílo {C3-Cs) , -OR2, -0-Q; e o símbolo E representa um grupo Ht, Ht-Ht e -N{R2) (R3) .
  13. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14., em que o símbolo R7 no grupo de fórmula geral -OR7 indicado na fórmula geral XXXI representa um grupo de fórmula geral -PO(OM)2 ou -C(0)-M'. 12
  14. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1. , em que o referido composto é escolhido de entre um qualquer dos compostos com os números 198 a 231, 237 a 242, 245 a 267 ou 308, indicados no Quadro 1; um qualquer dos compostos com os números 232 a 236 indicados no Quadro II; ou um qualquer dos compostos com os números 243 e 244 indicados no Quadro III.
  15. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a seguinte fórmula geral
    na qual o símbolo R7 tem os significados definidos antes na reivindicação 1.
  16. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1. ou 3., com a estrutura:
  17. 19. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18. e, eventualmente, um suporte, adjuvante ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 13
  18. 20. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18., em uma quantidade eficaz para tratar uma infecção provocada por um vírus que é caracterizado por uma protease de aspartilo; e um suporte, adjuvante ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  19. 21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20., em que o referido vírus ê o HIV.
  20. 22. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 19. a 21., em que a referida composição farmacêutica é formulada para administração por via oral.
  21. 23. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 19. a 22. que compreende ainda um ou mais agentes escolhidos de entre um agente antiviral, um inibidor de proteases de HIV diferente de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um agente imunoestimulador.
  22. 24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23., que compreende ainda um ou mais agentes escolhidos de entre zidovudina (AZT), zalcitabina (ddC), didanosina (ddl), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), 935U83, abacavir (1592U89), 524W91, saquinavir (Ro 31-8959), indinavir (MK- 639, L-735,524), SC-52151, ritonavir (ABT 538, A84538), nelfinavir (AG 1343), XM 412, XM 450, CGP 53,437, tuscarasol, polissacarídeos polissulfatados, ganciclovir, ribavirina, aciclovir, TIBO, nevirapina, IL-2, GM-CSF, interferão alfa e eritropoietina (EPO).
  23. 25. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18. para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir a actividade de proteases de aspartilo em um mamífero. 14
  24. 26. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18. para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção provocada pelo HIV em um mamífero.
  25. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 26., em que ao referido mamífero se administra ainda um ou mais agentes adicionais escolhidos dé entre um agente antivirai, um inibidor de proteases de HIV diferente de um composto de acordo com a reivindicação 1., e um agente imunoestimulador quer como uma parte de uma forma de dosagem individual com a referida composição farmacêutica ou sob uma forma de dosagem separada.
  26. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 27., em que o referido agente adicional é escolhido de entre zidovudina (AZT) , zalc.itabina (ddC) , didanosina (ddl) , estavudina (d4T) , lamivudina (3TC) , 935U83, abacavir (1592U89), 524W91, saquinavir (Ro 31-8959), indinavir (MK-639, L-735,524), SC-52151, ritonavir (ABT 538, A84538), nelfinavir (AG 1343), 1 XM 412, XM 450, CGP 53,437, tuscarasol, polissacarídeos polissulfatados, ganciclovir, ribavirina, aciclovir, TIBO, nevirapina, IL-2, GM-CSF, interferão alfa e eritropoietina (EPO).
  27. 29. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 26. a 28. em que a referida composição farmacêutica se destina a ser administrada por via oral. Lisboa, 19 de Março de 2008
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