UA72733C2 - Sulfonamide derivatives as precursors of aspartyl protease inhibitors - Google Patents

Sulfonamide derivatives as precursors of aspartyl protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA72733C2
UA72733C2 UA2000074456A UA2000074456A UA72733C2 UA 72733 C2 UA72733 C2 UA 72733C2 UA 2000074456 A UA2000074456 A UA 2000074456A UA 2000074456 A UA2000074456 A UA 2000074456A UA 72733 C2 UA72733 C2 UA 72733C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
compound according
compound
independently selected
Prior art date
Application number
UA2000074456A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25544691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA72733(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of UA72733C2 publication Critical patent/UA72733C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Description

Опис винаходу
Сульфонамідна порхідна, фармацевтична композиція, спосіб інгібування аспартилпротеазної активності та 2 спосіб лікування які представляють собою інгібітори аспартилпротеаз. В одном з утілень цей винахід відноситься до нового класу проліків, що являються інгібіторами аспартилпротеаз ВІЛ, що характеризуються хорошою водорозчинюваністю, високою біологічною доступністю при пероральному застосуванні і легким відтворенням іп мімо активного компонента. Цей винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять ці проліки. Проліки і фармацевтичні препарати за цим винаходом є особливо добре придатними для 70 зниження лікарського навантаження і більшої зручності пацієнтів. Цей винахід також відноситься до способів лікування ссавців цими проліками і фармацевтичними композиціями.
Інгібітори аспартилпротеаз розглядають як найбільш ефективні існуючи ліки проти ВІЛ-інфекції. Проте, ці інгібітори повинні мати визначені фізико-хімічні властивости для досягнення хорошої ефективності проти ферменту. Одною з ціх властивостей є висока гідрофобність. На жаль, ця властивість виражається у поганій 12 водорозчинюваності і низькій біологічній доступності при пероральному застосуванні.
В патенті США 5585397 описано клас сульфонамідних сполук, що представляють собою інгібітори аспартилпротеаз. Ці сполуки ілюструють недоліки, притамані фармацевтичним композиціям, що містять гідрофобні інгібітори аспартилпротеаз. Наприклад, МХ-478 (4-аміно-М-(2-син,35)-2-гідрокси-4-феніл-3 ((5)-тетра-гідро-фуран-3-іл-оксикарбоніламіно)-бутил-М-ізобутил-бензолсульфонамід) є інгібітором аспартилпротеаз, який описано у патенті 5585397. Він має відносно низьку водорозчинюваність. Хоч біологічна доступність при пероральному застосуванні цього інгібітора у вигляді розчинів є чудовою, дозування УХ-478 у цьому вигляді є суворо обмеженим кількістю присутньої рідини у окремій рідкій дозованій формі, наприклад, інкапсульованій у м'яку желатинову капсулу. Більш висока водорозчинюваність дозволить збільшити кількість ліків у разовій дозованій формі УХ-478. с
У теперішній час препарати у вигляді розчинів УХ-478 забезпечують верхній ліміт дозування 150мгУхХ-478у. (У кожній капсулі. При необхідній терапевтичній дозі УХ-478 2400Омг/добу, використання цій форми змусить пацієнта приймати 16 капсул за добу. Таке високе лікарське навантаження буде, імовірно, приводити до незручності для пацієнта, таким чином приводячи до субоптимальної терапевтичної користі ліків. Високе лікарське навантаження також стримує збільшення кількості ліків, що приймається за добу пацієнтом. Другий недолік лікарського о навантаження і супутня проблема участі пацієнта проявляється при лікуванні ВІЛ інфікованих дітей. со
Більш того, ці препарати у вигляді розчинів, такі як мези-латний препарат, містять насичений розчин
УХх-478. Це створює реальну можливість кристалізації лікарської речовини з розчину при різних умовах в зберігання і/або транспортування. Це, в свою чергу, імовірно буде приводити до деякого зменшення біологічної Га доступності при пероральному застосуванні, що досягається при застосуванні УХ-478. 3о Одним шляхом рішення даних проблем є створення стандартної твердої дозованої форми, такої як таблетка в або капсула, або суспензійної форми. На жаль, подібні тверді дозовані форми мають значно більш низьку біологічну доступність при пероральному застосуванні ліків.
Таким чином, існує необхідність у вдосконаленні лікарського навантаження на одиницю дозованої форми для « інгібіторів аспартилпротеаз. Подібна вдосконалена дозована форма буде знижувати лікарське навантаження і З 50 збільшувати участь пацієнта у лікуванні. Також буде забезпечуватись можливість збільшення кількості ліків, що с приймається пацієнтом за добу.
Із» Цей винахід відноситься до нових ппроліків, класу сульфо-намідних сполук, які є інгібіторами аспартилпротеаз, зокрема, аспартилпротеаз ВІЛ. Ці проліки характеризуються чудовою водо-розчинюваністю, підвищеною біологічною доступністю і легко ме-таболізуються у активні інгібітори іп мімо. Цей винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять ці проліки, і способам лікування ВІЛ-інфекції ссавців за і допомогою цих проліків і фармацевтичних композицій на їх основі. ка Ці проліки можуть застосовуватись окремо або у сполученні з іншими терапевтичними або профілактичними засобами, такими як противірусні засоби, антибіотики, імуно-модулятори або вакцина, для лікування або і профілактики вірусної інфекції. со 20 Основним об'єктом цього винаходу є нові проліки класу сульфонамідних сполук, які є інгібіторами аспартилпротеаз, зокрема, інгібіторами аспартилпротеаз ВІЛ. Цей новий клас сульфонамідів представлений с» формулою І: о 29 д---- (Вус ом 502 Є о пом нш юю (с), ов! о пу де: во А обраний з Н; НЕ -К!-НЕ -К!-С4-Сб алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, незалежно обраними з гідрокси, С4-Сл алкокси, Ні, -О-НІ, -МЕ2-СО-М (22) або -СО-М(К2)»; -87-С25-Св алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, незалежно обраними з гідрокси, С4-Са алкокси, Ні, -«О-НІЕ, -МЕ2-СО-Щ(Е 2)» або -СО-М(К 2)»; або В 7; кожен КЕ" незалежно обраний з -С(0)-, -8(0)»-, -С(0)-С(0)-, -0-С(0)-, -0-8(0)», -МВ2-8(0)5-, -МА2-С(0)- або бо -МА2- с (0)-С (0)-;
кожен НІ незалежно обраний з С3-С, циклоалкілу; С5-С, цикло-алкенілу; Се-Сіо арилу; або 5-7-ч-ленного насиченого або ненасиченого гетероциклу, вміщуючого один або декілька гетероатомів, обраних з М, МВ), 0,
Зі (0О),; де вказаний арил або вказаний гетероцикл необов'язково конденсовані з С); і де будь-яка група з вказаних НІ необов'язково заміщена одним або декількома заступниками, незалежно обраними з оксо, -ОК 2, 5В?, -2, -«Щ(2 (ВК), -К?2-ОН, -СМ, -СО282, -С(0)-Щ(К2)5,. -8(0)--МЩ(825, -Щ(22)-С(0)-82, -С (0)-82, -5(0)4-К2, -ОСЕ5, -5(03)4-О, метилендіокси, -М (223-5 (035(22), галоген, -СЕз, -МО», СО, -0О, -ОВ7, -887, -87, -ЩА2(2. У або -ЩА 7»; 0 кожен В? незалежно обраний з Н або С.-С,. алкілу, необов'язково заміщеного с);
В, коли присутній, представляє собою -Щ(К2)-С(В3)5-С(О) -; кожен х незалежно дорівнює 0 або 1; кожен КЗ незалежно обраний з Н, Ні, С.-Св алкілу, Со-Св алкенілу, Са-Св циклоалкілу або Св-Св циклоалкенілу; де будь-яка група з вказаних К З. окрім Н, необов'язково заміщена одним або декількома 75 заступниками, обраними з -ОК2, -С(О) -«МН-В2, -Б(О)4- ВХ), НЬ -СМ, -882, -С0282, МВ2-С(0)-82; кожен п незалежно дорівнює 1 або 2; б, коли присутній, обраний з Н, К/ або С.-Су алкілу, або, коли С представляє собою С.-С, алкіл, то С і в' пов'язані один з одним або безпосередньо, або шляхом С4-Сз лінкеру, утворюючи гетероциклічне кільце; або коли С не присутній (тобто, коли х у (С), дорівнює 0), азот, до якого приєднаний С, прямо пов'язаний з В / групою у -ОВ7;
О ії р" незалежно обрані з 0; С.-Со алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з С5-Се циклоалкілу, -оОК2, -83, -0-О або С; Со-С, алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з С3-Свє циклоалкілу, -ОБК?, -КЗ3, -0-0 або СО; С3-Сб6 циклоалкілу, який сч необов'язково заміщений або конденсований з С); або Св5-Св циклоалкенілу, який необов'язково заміщений або конденсований з с); о кожен С) незалежно обраний з 3-7--ленної насиченої, частково насиченої або ненасиченої карбоциклічної системи; або 5-7--ленного -насиченого, частково насиченого або ненасиченого гетероциклічного кільця, вміщуючого один або декілька гетероатомів, обраних з О, М, 5, (ОО) або М(К2); де О необов'язково заміщений со зо одною або декількома групами, обраними з оксо, -ОК2, -К2, -Щ(2)», -МЩ(К2)-С(0)-82, -К2-ОН, -СМ, -СО»Н2, -С (0) -М (22), галогену або -СЕ», о
Е обраний з НЕ О-НЕ НЕНЕ -О-К3; -М (2) (КУ); С.4-Св алкілу, який необов'язково заміщений одною або - декількома групами, обраними з В" або НІ; Со-Сб алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома с групами, обраними з БК" або Ні; С3-Св насиченого карбоциклу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з К" або НІ; або С5-Св ненасиченого карбоциклу, який необов'язково заміщений - одною або декількома групами, обраними з КЕ" або Ні; кожен К7 незалежно обраний з -ОК2, -582, -С(03-МНЕА2, -5(0)5- МНЕ», галогену, -МЕ2С(0)-К2, -ЩА?)» або -СМ; « кожен К' незалежно обраний з в 2м с і і | або Існ-ої Ї (вм хз» стем, - 5 Хек х х де кожен М незалежно обраний з Н, і і, Ма, К, Ма, Са, Ва, -ЖА2),, С1-С4о алкілу, Со-С4о алкенілу або -859: де -І від 1 до 4 -СН» радикалів алкільної або алкенільної груп, відмінних від -СНо, приєднаних до 7, необов'язково т замінені на групу гетероатому, обрану з 0, 5, 5 (0), 5(О5) або М(К2); і де будь-який водень у вказаному алкілі, алкенілі або КУ необов'язково замінений заступником, обраним з оксо, -ОК 2, -К?, ЩЕ)», Щ(В)5, В?ОН, -СМ, ш- -с0, с(0-м(К7)», 5(05-Щ(22)5, -М(К2)-С(0)-82, С(ОВ?, -5(0)0-К2, -ОСЕ5,-5(0)и-89, -Щ(7)-5(05(82 , со 250 галогену, -СЕз або -МО»; с» М' представляє собою Н, С4-С4» алкіл, Со-С1о алкеніл або -К2; де від 1 до 4 -СНо радикалів алкільної або алкенільної груп необов'язково замінений на групу гетероатому, обрану з О, 5, 5 (0), 5(О 5) або -МЖ(В2), і де будь-який водень у вказаному алкілі, алкенілі або Б У необов'язково замінений заступником, обраним з оксо, дво -ОВ2, -В2, -Щ(В2)5, -Щ(В2)3, -В?ОН, -СМ, -СО2К, -С(0)-Щ(22)5, -8(0)5-М(В2)», -МЩ(22)-С(0)-К2, -С(0) в, -5(0)2-К2, о -ОСЕ5, -8(032-85, -Щ22)-5(0)5(К2), галогену, -«СЕз або -МО»; 7 представляє собою СН», О, 5, МВ)» або, коли М відсутній, Н; де У представляє собою Р або 5;
Х представляє собою О або 5; і 60 ВЕ? представляє собою С(К7)», О або МЩ(К2); і де, коли У представляє собою 5, 7 не є 5; і
Об'єктом цього винаходу також є фармацевтичні композиції, вміщуючі сульфонамідні проліки формули |, і способи їх застосування як інгібіторів аспартилпротеаз ВІЛ.
ВУ представляє собою 5-6б--ленне насичене, частково насичене або ненасичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, або 8-10--ленну насичену, частково насичену або ненасичену біциклічну систему; де бо будь-який з вказаних гетероциклів містить один або декілька гетероатомів, обраних з О, М, 5, (0) або МВ);
і де будь-яке з вказаних килець необов'язково містить від 1 до 4 заступників, незалежно обраних з ОН, С 4-С/ алкілу, О-С.4-С., алкілу або ОС(О)-С.-С, алкілу.
Об'єктом цього винаходу також є фармацевтичні композиції, вміщуючі сульфонамідні проліки формули |, і способи їх застосування як інгібіторів аспартилпротеаз ВІЛ.
Для того, щоб винахід було більш зрозуміло, представлено наведений нижче докладний опис. В описі використовують такі скорочення:
Позначення Реагент або Фрагмент 70 Ас ацетил
Ме метил еЕ етил
Вл бензил
Тритил трифенілметил
Авп О- або І -аспарагін
Ме О- або І -ізолейцин
Рпе О- або І -фенілаланін мМаї О- або І -валін
Вос трет-бутоксикарбоніл
СЬ: бензилоксикарбоніл-(карбобензилокси)
Етос 9-флуоренілметоксикарбоніл дк дициклогексилкарбодіїмід дІК діїізопропілкарбодіїмід
ЕОС 1--З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду се гідрохлорид о
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
НОБи 1-гідроксисукцинімід тк трифтороцтова кислота
ДІЕА діїізопропілетиламін со
ДБУ 1,8-діазобіцикло (5.4.0) ун-дек-7-ен со
ЕОАс етилацетат ча
Тут використовуються такі терміни:
Якщо не вказано іншого, терміни "-5О2-" і "-5(0)5-" використовувані тут, відносяться до сульфону або см похідного сульфону (тобто обидві групи приєднані до 5), а не до складного сульфинатного ефіру. ї-
Для сполук формули І і їх проміжних сполук стереохімію групи ОВК / визначають відносно Ю на сусідньому атомі вуглецю, коли молекулу зображають у вигляді витягненого зигзага (як показано для сполук формули ХІ,
ХМ, ХХІ, ХХІЇ! і ХХХІ). Якщо обидва і ОВ 7, і О розташовуються по одну сторону від площини, що визначається « витягненим скелетом сполуки, стереохімія ОК 7, який несе атом вуглецю, буде відноситись до "син". Якщо ов З 70 і О розташовуються по різні сторони площини, стереохімія ОВ ", який несе атом вуглецю, буде відноситись до с "анти". :з» Термін "арил", окремо або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до карбоцикдічного ароматичного радикалу, що містить визначене число атомів вуглецю.
Термін "гетероцикл" відноситься до сталого 5-7--ленного моноциклу або 8-11--ленного біциклічного 15 гетероциклу, як насиченому так і ненасиченому, і який необов'язково може бути бензоконденсо-ваний на випадок їх моноциклу. Кожен гетероцикл складається з атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, обраних з ко групи, яка включає азот, кисень і сірку. Застосовувані тут терміни "гетероатоми азоту і сірки" включають будь-яку окислену форму азоту або сірки і катіонну форму будь-якої азотної основи. Гетероциклічне кільце може їх бути приєднано будь-яким гетероатомом циклу, даючи у результаті сталу структуру. Переважні гетероцикли,
Ге) 50 описані вище, містять, наприклад, бензімідазоліл, імідазоліл, |імідазоліноїл, |імідазолідиніл, хіноліл, со ізохіноліл, індоліл, піридил, піроліл, піролініл, піразоліл, піразиніл, хіноксоліл, піперидиніл, морфолініл, тіаморфолініл, фурил, тієніл, триазоліл, тіазоліл,) -карболініл, тетразоліл, тіазолідиніл, бензофураноїл, тіаморфолінілсульфон, бензоксазоліл, оксопіперидиніл, оксопіролідиніл, оксоазепініл, азепініл, ізоксазоліл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тіадіазоїл, бензодиоксоліл, тіофеніл, тетрагідротіофеніл і сульфоланіл.
Терміни "протеаза ВІЛ" і "аспартилпротеаза ВІЛ" є взаємозамінюваними і відносяться до аспартилпротеази,
ГФ) що кодується вірусом імунодефіциту людини типу 1 або 2. В переважному утіленні цього винаходу ці терміни з відносяться до аспартилпротеази вірусу імунодефіциту людини типу 1.
Термін "фармацевтично ефективна кількість" відноситься до кількості, ефективної при лікуванні во ВІЛ-інфекції у пацієнта. Термін "профилактически ефективна кількість" відносяться до кількості, ефективної для попередженню ВІЛ-інфекції у пацієнта. Використовуваний тут термін "пацієнт" відноситься до ссавецю, включаючи людини.
Термін "фармацевтично сприйнятний носій або ад'ювант" відноситься до нетоксичного носія або ад'юванту, який може бути введений пацієнтові разом з сполукою за цим винаходом і який не порушує фармакологічної активності цієї сполуки. 65 Фармацевтично сприйнятні солі сполук за цим винаходом містять солі, одержані з фармацевтично сприйнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами придатних кислот є хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, азотна, надхлорна, фумарова, малеїнова, фосфорна, гліколіва, молочна, саліцилова, янтарна, п-толуол-сульфонова, винна, оцтова, лимонна, метан-сульфонова, мурашина, бензойна, малонова, 2-нафталінсульфонова і бензолсульфонова кислоти. Інші кислоти, такі як щавлева, хоч і не є самі фармацевтично сприйнятними, можуть застосовуватись для створення солей, використовуваних як проміжні сполуки для одержання сполук за винаходом і їх фармацевтично сприйнятних кислотно-адитивних солей.
Солі, одержані з придатних основ, включають солі лужних металів (наприклад, натрію), лужноземельних металів (наприклад, магнію), амонію і М-(С..4 алкіл)"" солі. 70 Термін "тіокарбамати" відноситься до сполук, що містять функціональну групу М-505-0.
Сполуки за цим винаходом містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю, і, таким чином, існують у вигляді раце-матів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, сумішей діастереомерів і окремих діастереомерів. Всі подібні ізомірні форми даних сполук безсумнівно включені у цей винахід. Кожен . стереогенний атом вуглецю може мати К- або 5-конфігурацію. Точно вказаний гідроксил також переважно 75 знаходиться у формі син відносно 0, у витягненій зигзагоподібній конформації між атомами азоту, показаними у сполуках формули І.
Комбінаціями заступників і змінних, представленими у цьому винаході, є тільки такі, які приводять до створення стійких сполук. Термін "стійкий", використовуваний тут, відноситься до сполук, які мають необхідну сталість, дозволяючу виготовляти і вводити їх ссавцеві методами, відомими фахівцями у цій області. Звичайно подібні сполуки стійкі при температурі 409 або нижче, за відсутністю вологості або інших хімічно реакційноактивних умов, у всякому разі, протягом тижня.
Сполуки за цим винаходом можуть використовуватись у вигляді солей, одержаних з неорганічних або органічних кислот. Подібні солі кислот містять, наприклад, такі: ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензилсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, с диглюконат, до-децилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідрокси-етансульфонат, лактат, малеат, о метансульфонат, 2-нафталін-сульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоцианат, тозилат і ундеканоат.
Цей винахід також передбачає кватернізацію будь-яких основних азотвмістних груп сполук, описувавних тут. «У
Основний азот може бути кватернізований за допомогою будь-яких агентів, відомих фахівцеві у цій області, включаючи, наприклад, найнизші алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, броміди і о йодиди; діалкілсульфати, включаючі діметил-, диетил-, дибутил- і діамілсульфати; довголанцюжкові галогеніди, че такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди; і аралкілгалогеніди, включаючі бензил- і фенетилброміди. Водо-або маслорозчинені або диспергуемі продукти можуть бути одержані у результаті сч подібної кватернизації. че
Нові сульфонаміди за цим винаходом передставлені формулою р
К-т (Ву бо 800-Е ч нн Н 2 | | ? | - с (б), ов ву (о "» де: " А обраний з Н; НЕ -К!-НЕ -К!-С4-Сб алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, незалежно обраними з гідрокси, С4-Са алкокси, Ні, -О-НІ, -МЕ2-СО-Щ(Е2)» або -«СО-Щ(В2)»; -1 35 -87-65-Св алкеніл, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, незалежно обраними з гідрокси, С4-Са алкокси, Ні, -«О-НІЕ, -МЕ2-СО-Щ(Е 2)» або -СО-М(К 2)»; або В 7; о кожен К" незалежно обраний з -С(0)-, -5(0)»-, -С(0)-С(0)-, -«0-С(0)-, -0-8(0)», -М2-5(0)5-, -«МАК2-С(О)- або -і -МА7-С(О) -С(0)-; с 50 кожен НІ незалежно обраний з С3-С, циклоалкілу; Со-С, цик-лоалкенілу; Све-Сіо арилу; або 5-7-ч-ленного насиченого або ненасиченого гетероциклу, вміщуючого один або декілька гетероатомів, обраних з М, ЩЕ), 0, с» Зі (0О),; де вказаний арил або вказаний гетероцикл необов'язково конденсовані з С); і де будь-яка група з вказаних НІ необов'язково заміщена одним або декількома заступниками, незалежно обраними з оксо, -ОК 2, 52, -К2, «ЩА, -К2-ОН, -СМ, -СО282, -ФК(0) -Щ(25, 8(0)5-М (825, -Щ(2)-С(0)-82, -С(0)-К2, -5(0)4-К2, 25 -ОСЕ5, -5(0)4-О, метилендіокси, -МЩ(К23-5 (0)5(К2), галогену, -СЕЗ, -МО», 0, -«00, -ОК 7, -8К7, -К7, -(Е2) (87). або (Ф) -(А»; ко кожен К? незалежно обраний з Н або С.-С, алкілу, необов'язково заміщеного С);
В, коли присутній, представляє собою -М(22) -С (В3)5-С (0) -; во кожен х незалежно дорівнює 0 або 1; кожен КЗ незалежно обраний з Н, Ні, С.-Св алкілу, Со-Св алкенілу, Са-Св циклоалкілу або Св-Св циклоалкенілу; де будь-яка група з вказаних К З. окрім Н, необов'язково заміщена одним або декількома заступниками, обраними з -ОК2, -С(0)-МН-В2, -5(034-МЩ(22) (2), НЬ -СМ, -882, -СО282, МЕ2-С(0)-В2; кожен п незалежно дорівнює 1 або 2, бо С, коли присутній, обраний з Н, В" або С.-Су алкілу, або, коли С представляє собою С .-Су алкіл, З і В/
пов'язані один з одним або безпосередньо, або шляхом С4-Сз лінкеру, утворюючи гетероциклічне кільце; або коли С не присутній (тобто, коли х у (С)у дорівнює 0), тоді азот, до якого приєднаний 0, з КЕ" групою у -ОК/ при одночасному видаленні однієї -2М групи з Ге
О ії р" незалежно обрані з 0; С.-Со алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з Сз-Се циклоалкілу, -ОК2, -КЗ, -0-О або С); Со-Су алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з С3-Свє циклоалкілу, -ОБ?, -В3, -0-0 або СО; С3-Сб6 циклоалкілу, який необов'язково заміщений або конденсований з С); або Св5-Св циклоалкенілу, який необов'язково заміщений або конденсований з с); кожен С) незалежно обраний з 3-7--ленної насиченої, частково насиченої або ненасиченої карбоциклічної кільцевої системи; або 5-7--ленного насиченого, частково насиченого або ненасиче-ного гетероциклічного кільця, вміщуючого один або декілька гетероатомів, обраних з О, М, 5, (0) 4 або М(22); де О необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з оксо, -ОК2, -К2, -Щ(2)», -Щ(В2)-С(0)-82, -2?2-ОН, -СМ, /5 -с0282, -С(0)-МЖ(Е2)5, галогену або -СЕз,
Е обраний з НЕ О-НЕ НЕНЕ -О-К3; -М(В2ХЕ3); С.-Св алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з К, або Ні; Со-Се алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з К7 або Ні; С3-Сб насиченого карбоциклу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з Б" або Ні; або С5-Св ненасиченого карбоциклу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з В" або НЕ; кожен ВЕ" незалежно обраний з -ОВБ2, -582, -С(0)-МНЕ2, -8(0)5-МНЕ, галогену, -МК2-С (0) -К2, -ЩЕ2)» або -СМ; кожен КЕ" незалежно обраний з їм о с 7 срен-ор т, 259 --ян- о Ім і9)
Ї де кожен М незалежно обраний з Н, і і, Ма, К, Ма, Са, Ва, -ЩЕ2, С1-С4о алкілу, Со-С4о алкенілу або -89: де від 1 до 4 -СН.-радикалів алкільної або алкенільної груп, відмінних від -СНо, приєднаних до 7, необов'язково і заміщені гетероатомами з групи, яка включає О, 5, 5(0), 5(О02) або М(К2); де будь-який водень у вказаному со алкілі, алкенілі або КЗ необов'язково заміщений заступником, обраним з оксо, -ОК 2, -К2, ЩЕ)», Щ)з, В2гОН, м -СМм, -С0282, -С(0)-Щ(22)5, 5(05-Щ(22)5, М(К2)-С(0)-82, -С(ОК2, -5(0)4 В?, ОСЕз, -5(034-85, -М(К7)-5(05(К2), галоген, -СЕз або -МО»; с
М' представляє собою Н, С 4-С4о алкіл, Со-С1» алкеніл або -85: де від 1 до 4 -СНо-радикалів алкільної або ї- алкенільної груп необов'язково заміщені гетероатомами з групи, яка включає О, 5, 5(0), 8(О 5) або МЕ), і де будь-який водень у вказаному алкілі, алкенілі або КУ необов'язково заміщений заступником, обраним з оксо, -Ок2, -в2, -Щ22)5, ЩЕ), -«В?2ОН, -СМ, -СО282, С(2-М(82)5, -8(0)5-Щ(82)5, -М(В2)-С(0)-8», -С(ОВ2, -8(0)4-82, « -ОСЕ5, -8(О)4- 9, -Щ(82)-5(035(К2), галоген, -СЕз або -МО2; 70 7 представляє собою СН», О, 5, МВ)» або, коли М не присутній, Н; 8 с У представляє собою Р або 5; "з Х представляє собою О або 5; і
Гед представляє собою -К22, О або м; і де у випадку, якщо У представляє собою 5, 7 неє 5; і
ВУ представляє собою 5-6б--ленне насичене, частково насичене або ненасичене карбоциклічне або -1 гетероциклічне кільце, або 8-10--ленну насичену, частково насичену або ненасичену біциклічну систему; де будь-який з вказаних гетероциклів містить один або декілька гетероатомів, обраних з 0, М, 5, (0), або ЩЕ; о і де будь-яке з вказаних кілець необов'язково містить від 1 до 4 заступників, незалежно обраних з ОН, С 4-С/ -І алкілу, О-С.4-С., алкілу або ОС(О)-С.-С, алкілу. сю 50 Переважно, у всякому разі один К" обирають з сю
Ф) іме) бо б5 о сн. - о 23 Ж, А очи, - о о ді о окон, , м коток, -(1-лівино, Рожа», и ру ММ, о (в) т година, -(й)-тирозин , км, ТРОожма, о -РОзЗ(МН.)., -СН.-ОРОМа;, пледи, с()-серин, (в) -505Ма», лбхитуєкаме, -805Ме, -505 (МН), (о) . н ра -СЕо-ОБОМаг, -СНеЗО5О5 (МН), и Мн» В)
Ге ' Мне н А о М
Оле оОМе, т мама У , о о кн тк- о о м, бовцетил, Ми; йо, -1ї)-валін , -(5)-глютамінова -(0)-аспарагінова кислота, кислота о о -(5)-у-трет-бутил інова? 75 , й ій трег-бутиласпарагінова о-Ї/ о 7(01-(5)-3-піридилаланін , -(1)-гістидин , -СНО, «Хосе, о н ше: (а) о Геї ОАс й о ОАсо В дит МН я
АХ , ве , що й с 2 о о І «Бали ММ ту Ко. лох (о) о. , 0, о.,
РОЗК,, РОзСа, РОз-спермін, РОз-(спермідин)» або РОз- (мегламін)».
Фахівцям у цій області зрозуміло, що компонент М або М'у формулах, що тут розглядаються, буде с пов'язаний або ковалентно, або ковалентно/цвітеріонно, або іонно або з 7, або з В? залежно від вибору М або со
М". Коли М або М' представляють собою водень, алкіл, алкеніл, або 9, М або М' ковалентно пов'язані з БУ або 7. Якщо М представляє собою одно- або двохвалентний метал або інші заряджені частки (наприклад, МН / 7), - спостерігається іонна взаємодія між М і 7, і одержана сполука представляє собою сіль. сч
Коли х у (М), дорівнює 0, 7 може представляти собою заряджену частку. У цьому випадку інший М може бути протилежно заряджений, що приводить до нульового сумарного заряду молекули. Альтернативно, протилежно - заряджений іон може розташовуватись де-небудь на іншій ділянці молекули.
За вийнятком точно вказаних випадків, як тут використовуються, значення змінних А, Кк 1-в', 9-8, НІ, В, х, п, О, 0", М, О, Х, М, 7 і Е приймають такими, як вони визначені вище для сполук формули І. «
Згідно переважному утіленню сполуки за цим винаходом представлено формулами ХХІЇ, ХХІЇЇ або ХХХІ: - с ном ї» дити Вот
Е (Хххтї) -І ко т
Н 1 щі 7 ши г -0 М ит (95) Не-«СЖх я Н 505-Е ох сю» о дз
ВЗ ду Ок ту шо си М-ВО тЕ
Ге! о. (ХК ю "і бо де А, ВЗ В", НІ, 0, 0, х, Е мають значення, вказані вище для сполук формули І. Для зручності посилання, дві ВЗ послідовності, присутні у формулі ХХХІ, позначені у вигляді ВЗ і ВУ.
Для сполук формули ХХІЇ, більш переважними сполуками є такі, де:
А обраний з З-тетрагідрофурил-О-С(О) -, 3-(1,5-діоксан)-О-С(0)- або в З-гідроксигексагідрофура(|2,3-5|-фураніл-О-С(О)-; р" представляє собою С.-С, алкіл, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, обраними з групи, яка включає Сз-Се циклоалкіл, -ок2,-83, -0-О і 0;
Е представляє собою С 5-Сі4оу арил, який необов'язково заміщений одним або декількома заступниками, обраними з оксо, -ОК2, 52, -К2, -Щ(К2)», -22-ОН, -СМ, -СО282, -С (0) -Н(К2)5, -5(0)5-Щ(2235, -М(К2)-С(0)-82, -Ф(0)-К2, -5(0),-К2, -«ОСЕз, -8(0)4-О, метилендіокси, -МЩ(К23-5 (0)5(К2), галогену, -СЕз, -МО», С, -00, -ОК 7, -587, -87, -(Е2) (КУ або -М(К 7»; або 5-членне гетероциклічне кільце, що містить одну 5 і необов'язково містить М як додатковий гетероатом, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або двома групами, незалежно обраними з -СН», ВЕ або НІ; оскільки НІ визначається як частина ВУ, його визначають, як сказано вище, за вийнятком гетероциклів; і то всі інші змінні мають значення, визначені для формули |.
Ще більш переважними є сполуки з формулами ХХІЇ, де А представляє собою З-тетрагідрофурил-О-С (0)-; 0 представляє собою водень; ОС" представляє собою ізобутил; Е представляє собою феніл, заміщений МК У, кожен М незалежно обирають з Н, іі, Ма, К, Мо, Са, Ва, С4-Су; алкілу або -ЩеЕ2)4; і кожен М' представляє собою 7/5 Н або С.-С, алкіл.
Іншим переважним утіленням сполук формули ХХІЇ є такі, де
Е представляє собою 5-членне гетероциклічне кільце, що містить одну З і необов'язково містить М як додатковий гетероатом, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або двома групами, незалежно, що відбираються з -СН», ВЕ, або НЕ і всі інші змінні мають значення, визначені для формули |.
Ще більш переважними є будь-які сполуки формул ХХІЇ, вказані вище, де К / у -ОК" лредставляє собою -РО(ОМ)» або С(О)СНоОСНоСнНоОСНоСНоОсСНУ, і обидва КК" у -М(К7)» представляють собою Н, де М представляє собою Н, Ії, Ма, К або С.-Су алкіл; або де К" у -ОК" представляє собою С (0) СНОСНОСНоОСсН»В, один ВК 7 у -М(К 7» представляє собою С (0) СНООСНоСНоОСН 5, а інший представляє собою Н. с
Більш переважна сполука формули ХХІЇ має структуру: Ге) о о є СХ и ? о7 ти М "7. со оволіг чо їч- с
Для сполук формули ХХІЇЇ, найбільш переважними сполуками є такі, де
ВЗ представляє собою С .-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Се-Св циклоалкіл, С5-Свє циклоалкеніл або 5-6-членний ге насичений або ненасиче-ний гетероцикл, де будь-яке значення БК З з вказаних може бути необов'язково заміщеним одним або декількома заступниками, обраними з групи, яка включає -ОК 2, -С(0)-МН-К2, -5 (0)0Щ(22) (82), НЬ, -СМ, -982, -С(0582 або МЕ2-С(О)-В2; і « р" представляє собою С4-Сз алкіл або Сз алкеніл, де вказаний алкіл або алкеніл може необов'язково бути ЩО с заміщеним одною або декількома групами, обраними з групи, яка включає С 43-Св циклоалкіл, -ОВ2, -0-О і З а (включаючи всі інші значення, вказані вище для сполук формули І). » Ще більш переважними є сполуки формул ХХІЇЇ, описані вище, де К/ представляє собою -РО(ОМ)» або -Щ0)-М..
Для сполук формули ХХХІ, найбільш переважними сполуками є такі, де А представляє собою ВНІ, кожен ВЗ ш- незалежно представляє собою С .4-Се алкіл, який може бути необов'язково заміщений заступником, обраним з
ГІ групи, яка включає -ОВ 2, -С(0)-МН-К2, -Б(О)2М(В2) (82), НЕ -СМ, -582, -С(0)282 або МЕ?С(0)-В7; і ру представляє собою С.-С., алкіл який може необов'язково бути заміщеною групою, обраною з групи, яка включає ї ря С4-Св цикло-алкіл, -ОК, -0-03; і Е представляє собою НІ, НЕНІ і -МА?Е3. о Ще більш переважними є такі сполуки формул ХХХІ, описані вище, де К/ представляє собою -РО(ОМ)» або «сю -Щ0)-М..
Ф) іме) 60 б5
ТАБЛИЦЯ 1 шк ще Ж н : кити о А і о й 158 о -Ммо; 199 о -МНо - кт
С лмме 200 о -МНа
АТ
501 о ! -к о)
АХ ун н 292 Ге) зо (0) -МНо ра т со
Мн щи Кк 203 й ГФ) -МНо с
АХ дин; М-
Н
504 в) -МНо «
АЖулкичнн, ше - с 206 8) -КШНі . і рт і . 206 -І Ге) -МНа: т у": ко - | 207 - в) -МШНо о 70 лоютута сю
Ф) ко 60 65
Сполука| я я
Га! -МОз жав 2 ОВ 209
І о -МО;
Або
Ме 219 о -МНІ о а 7 оМе 2711 о -КНо 212 о
Ї п ти о 213 Й ст 19) -МЕ;
АЖ ов тон 1 214 | с о -Мк,
АЖ Аню | і9)
Мне 215 со о -МНо
Жов. дити оме (зе) ч- 216 с о -МЕ.
Ж ув. дл ит Ме -
Ме 217 -МЕ,
МО | « май но 219 с в і - п н М 220 щ 45 я о мана то Мо мнУмнА - і 321 но (о) (т мме (95) м сю М 222 ях н в)
ЗНО. глек Ме;
М Ме о 223 юю я о
ЗНО оме бо 65
224а н Го) . НА, уки ом
М
225 о 6)
Ж ов. лев, ЗВ томе 226 Й в) -МО; и
Ин он 227 Й о МО; иптон он 225 | :
Щі т йон он 229 о -МН»
Ї сн сч а 7 ка (о) 230 о н (в) Ів) що иа а й й со 231 о
Ї со
Хо. хи, Колот
І!
М
Сполука в! я Ге! 237 : о Мо; | -
АХА
238
Асо !
С оде в) с о ОАс и дес а 239 но - 240 -воН -Мн. ко 241 -І о -МО2
ОЇ (5) р. Я г) 9 ПИ у бю» 242 о й -Мн. ех ) І
ММе: 7 и З
ГФ) 245 о -МНаІ ' о уд он бо б5
(9) ! -МН в А лов
Мн. ! 247 Ге)
Ж, Що і о. І ! | сн, 7170 248 о
Х -МЕ сн, 245 : о ! "МН р то СН 25о о
А А осн 7
ЕЇ
251 в) . МН;
АЖ кв, 252 5 і
Мн. 23 о с 2 тет
Мн, он 251
АХ й со » Фо 255 Ї
В | -Мн-сно у 256 ї о с " ше оч 3о | Кк і -
Н Н Ї
Мн. 257 н І у ев « 400. 58 я о - с | | с осв,
Ї н ;» 358 | о
Е
«Ко осв
Н
-і 260 се н. ю Ж -і зЕї о ї ра - с сн, М сн, с» 283 о о
Ж осв сис
Нн 99 263 о Е (Ф) Ж А осн, дити св, н
РОК. -МНІ 60 бо
ІСповука| в М ! | розСа -МНо ! ! . ! рІ3З 95 | РОЗМ -МНо . 267 о сову -МНІ 308
Х М. "Мне
М с, ся. 402 Й ос
Спи о 203 ос руб 04 у. ас в Ал
Яй о М 405 Й МНАс н н
Жолнтя сч о тре т о й К ри тт (в) 107 с н : зо ДА рн с о) М ї- ти т т х ло т
Сполука| В 155 с де-Б-он 7 їм- г. Н
ТАБЛИЦА ІІ в Фр -
ЦІ с ко "вхо : о . їз» | йо -І пет 2 2 « НАТО іме) 232 не о о
АХ
-і вве» А оче
З
(95) 50 533 о
Б Е
: Хе 232 о ра АХ н що То 235 нс ) мо, ! о о «ей КТ т сн; о
І 315 с о с с пвх» Ї Хо сн, те б5
ТтТАБЛИЦА ІТ г ря о Ге) вто Фе чи я-о і
МУ х н-в- -МО2
ЩІ в) 244 н-- І -КН; : о аво он-в-- -Ко о ! 401 он -МЕ: ' о ! ! в Згідно іншому утіленню, винахід включає сполуки, зображені формулами:
Я в о
С «Хі СА й шо МУ. сут М дл, зе
Ук в | - со ві оо і о в Я т й: с доурто сч в , - зооз мово, (ех ноша о с «и б» В (сх :з» 1004 1095 | в. ві зо би
Ба -І 1006, о 50 сю» (Ф) ко бо б5
ОО» сект що А Кк --д-
Ж
, Є» го
Й з яко 1009, або в сн, ов' ну 1 о 5 ши 110 з . де у сполуці 1005 у випадку, якщо КБ " представляє собою РОЗМ, (С), не є Н; і де КО обраний з ізопропілу або циклопентилу; ЕК"! обраний з МНЕ" або ОВ", і х, В і С мають значення, вказані вище.
Проліки за цим винаходом можуть бути синтезовані за допомогою традиційних методик синтезу. В патенті
США 5585397 описаний синтез сполук формули с о (о)
А (8)--М ! В : с М 50-А-Е х | Н | Н, 2 (5), он ГвИ (зе)
Зо со деА,В,х, 0, р і Е є отакими, як указано вище.
Проліки формули (І) за цим винаходом можуть бути легко синтезовані з сполук "397 за допомогою /-їче традиційних методик. Фахівцеві у цій галузі добре відомі звичайні реагенти синтезу для перетворення -ОН групи сч сполук "397 у бажану -ОВ за цим винаходом, де ВЕ" має значення, вказані вище. Відносна легкість, з якою можна синтезувати сполуки за цим винаходом, представляє величезну перевагу для широкомасштабного і - виробництва цих сполук.
Наприклад, УХ-478, сполуку, описану у патенті США "397, можна легко перетворити у відповідне бісфосфатне похідне складного ефіру, як показано нижче: « о. о. у (в) Чо осс,нРО, Х/ ? Йо ші с ее нн навної 5 тіридин, 50ОС, З г. р . У Мн, он У ЧНО, » п
Альтернативно, якщо потрібним є складний монофосфатний ефір УХ-4 78, то схема синтезу може бути легко адаптована за допомогою заміни вихідної сполуки 4-нітрофенільним похідним УХ-478, як показано нижче: - | о, (в) 9 Я о рос.нео, 5/9 їо
Кк. ом (Фі пью ом а
Ге! У- ко, піріднин, 609С, З г. ост У- мо, -І нов
Ге) тексаметилдисялазан то; Її со Ну РІС бисітриметил)пероксид оси пече (45) 1209с, 2 стер очи з исговикв. дюйм
У 2 но он
З 5 Со о СО
Ф) ото У- Мн, но он ко . . . .
Приклади конкретних сполук, окрім УХ-478, які можуть бути перетворені у проліки за цим винаходом за бр Допомогою подібних методів (і синтези таких проміжних сполук у сполуку за цім винаходом) описані у
М/0О94/05639 і М/О96/33184, включених сюди як посилання.
Фармацевтично сприйнятих солі сполук за цим винаходом легко можуть бути одержані за допомогою відомих способів. Наприклад, дінатриєва сіль монофосфатного ефіру, зображена вище, може бути одержана, як показано нижче: б5
З Кон Йо 1)Закв. водн, Мансо, й йо Я о оси о ення, КС но сон смолою Мивцвієні СНР-20, У- Мн, від 0 до 55 СНСМаНО Ма сума"
Й З) Ліофілізація
Сполуки за цим винаходом можуть бути модифіковані за допомогою приєднання придатних функціональних груп для посилення окремих біологічних властивостей. Подібні модифікації відомі у цій області і містять такі, які збільшують біологічне проникнення у ці біологічні системи (наприклад, кров, лімфатична система, 7/0 Чентральна нервова система), збільшують біологічну доступність при пероральному застосуванні, збільшують розчиню-ваність, дозволяючу здійснювати ін'єкційне введення, змінюють метаболізм і змінюють швидкість виведення.
Не обмежуючись конкретною теорією, автори припустили, що два різних механізма залучені у перетворення проліків за цим винаходом у активні ліки залежно від структури проліків. Перший механізм містить 7/5 ферментативне або хімічне перетворення часток проліків у активну форму. Другий механізм містить ферментативне або хімічне розщеплення функціональної групи проліків з одержанням активної сполуки.
Хімічне або ферментативне перетворення можна провести у вигляді перенесення функціональної групи (тобто ЕК) з одного гетероатому на інший гетероатом у межах молекули. Це перенесення продемонстровано у хімічних реакціях, показаних нижче: ре й тек- нЖк. М -ую вт а 5 Поят-о во вен і Ге о о бе Є в - йо подо вн7Є аткодих д-кн, со
Механізм розщеплення продемонстровано реакцією, наведеною нижче, у якій проліки з фосфоефірною со групою перетворюється у активну форму ліків за допомогою видалення фосфатної групи. м окре Д А
Я н се од кое -- оту їм
Ці інгібітори протеаз і їх застосування як інгібіторів ас-партилпротеаз описано у патенті США 5585397, включеному сюди як посилання. «
Проліки за цим винаходом характеризуються несподівано високою водною розчинюваністю. Така розчинюваність сприяє введенню більш високих доз проліків, що приводить до більшого вмісту ліків на разову т с дозу. Проліки за цим винаходом також характеризуються легким гідролітичним розщепленням з вивільненням ч активного інгібітора аспартилпротеази іп мімо. Висока водорозчинюваність і неутруднений метаболізм іп мімо » приводять до більшої біологічної доступності ліків. В результаті лікарське навантаження на пацієнта істотно зменшується.
Проліки за цим винаходом можуть застосовуватись звичайним чином для лікування вірусних інфекцій, таких -і як ВІЛ або вірус людського Т-клітинного лейкозу, які містять аспартилпротеази, необхідні для обов'язкових з стадій у ході їх життєвих циклів. Подібні способи лікування, рівні дозировок і вимоги можуть підбиратись фахівцями у цій області, виходячи з доступних способів і технологій. Наприклад, проліки за цим винаходом - можна об'єднати з фармацевтично сприйнятним ад'ювантом для введення інфікованому вірусом пацієнтові о 50 фармацевтично сприйнятним способом і у кількості, яка є ефективною для зниження тяжкості вірусної інфекції.
Альтернативно, проліки за цим винаходом можуть застосовуватись у вигляді вакцин і способів захисту с» людини від вірусної інфекції протягом тривалого періоду часу. Проліки можуть застосовуватись у подібних вакцинах як окремо, так і з іншими сполуками за цим винаходом згідно звичайному способу застосування вакцин з інгібіторами протеаз. Наприклад, проліки за цим винаходом можна сполучати з фармацевтично сприйнятним ад'ювантом, звичайно застосовуваним у вакцинах, і вводити у профілактично ефективних дозах для захисту
Ге! людини протягом тривалого періоду часу від ВІЛ-інфекції. Також нові інгібітори протеаз за цим винаходом можуть вводитись як препарати для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у ссавців. де Проліки за цим винаходом можуть вводитись здоровим або ВІЛ-інфікованим пацієнтам як у вигляді окремого препарату, так і у сполученні з іншими противірусними препаратами, які перешкоджають реплікації ВІЛ. При 60 введенні сполук за цим винаходом з іншими противірусними препаратами, що мають мішенню різні стадії у життєвому циклі вірусу, потенціюється терапевтичний ефект даних сполук. Наприклад, сумісно вводжуваними противірусними препаратами можуть служити препарати, впливаючі на ранні стадії життєвого циклу вірусу, такі як проникнення у клітину, зворотна транскріпція і вбудовування вірусної ДНК у ДНК клітини. Противірусні препарати, впливаючі на ранні стадії життєвого циклу, містять диданозин (аа), альцитабін (д4ас), а4т, 65 зидовудин (А7Т), полісульфатовані поліцукриди, 5714 (розчинений СО4), ганікловір, дидезоксицитидин, тринатриєвий фосфоноформіат, ефлорнітин, рибавірин, ацикловір, альфа-інтерферон і трименотрексат. Крім того, можуть застосовуватись ненуклеозидні інгібітори зворотної транскріптази, такі як ТІВО або невірапін, для потенціювання ефекту сполук за цим винаходом, а також інгібітори декапсидації вірусу, інгібітори трансактивуючих: білків, таких як їаї або гем або інгібітори вірусної интегрази.
Сумісна терапія за цим винаходом надає синергічний ефект на інгібування реплікації ВІЛ, оскільки кожен препарат впливає на різні точкі реплікації ВІЛ. Застосування подібних комбінацій також сприятливо зменшує дозу звичайного противірусного препарату, що приймається, потрібну для досягнення бажаного терапевтичного або профілактичного ефекту, при порівнянні з введенням цього препарату у вигляді монотерапії. Ці комбінації можуть зменшувати або усувати сторонні ефекти лікування однім звичайним противірусним препаратом, не 7/0 Впливаючи при цьому на противірусну активність ціх препаратів. Ці комбінації зменшують можливість стійкості до терапії окремим препаратом, при цьому мінімізуючи будь-яку супутню токсичність. Ці комбінації також можуть збільшувати ефективність звичайного препарату без збільшення супутньої токсичності. Зокрема, авторами відкрито, що ці проліки діють синергічно на запобігання реплікації ВІЛ у Т-клітинах людини. Переважні схеми сумісної терапії містять введення проліків за цим винаходом з АТ, аа, аас або ат.
Альтернативно, проліки за цим винаходом також можуть вводитись разом з іншими інгібіторами ВІЛ протеаз, такими як Ко 31-8959 (Коспе), І-735, 524 (Мегск), ХМ 323 (би-Ропі Мегск) і А-80,987 (АББроЮ) для збільшення ефекту лікування або профілактики проти різних мутантів вірусу або вірусів інших схожих з ВІЛ видів.
Автори вважають переважним введення проліків за цим винаходом у вигляді окремих препаратів або у сполученні з інгібіторами ретровірусної зворотної транскріптази, такими як похідні АЛТ або іншими інгібіторами аспартилпротеази ВІЛ. Автори вважають, що сумісне введення сполук за цим винаходом з інгібіторами ретровірусної зворотної транскріптази або інгібіторами аспартилпротеази ВІЛ може надати істотний синергічний ефект, таким чином запобігаючи, істотно зменшуючи або повністю переборюючи вірусну інфекцію і пов'язані з нею симптоми.
Проліки за цим винаходом також можна вводити у сполученні з імуномодуляторами (наприклад, с бромпіриміном, антитілами проти альфа-інтерферону людини, 1-2, (ЗМ-С5Е, метіоніненкефаліном, альфа-интерфероном, діетилдитіокарбаматом, фактором некрозу пухлини, налтрексоном і гЕРО); і і) антибіотиками (наприклад, пентамідинізетіоратом) для запобігання або боротьби з інфекцією і хворобами, пов'язаними з ВІЛ-інфекцією, такими як СНІД і АКС.
Якщо проліки за цим винаходом вводяться у сполученні з іншими препаратами, то введення пацієнтові можна (се зо проводити послідовно або одночасно. Альтернативно, фармацевтичні або профілактичні комбінації згідно цьому винаходу можуть включати сполучення проліків за цим винаходом і іншого терапевтичного або профілактичного і, препарату. ї-
Хоч цей винахід сконцентровано на застосуванні описувавних тут проліків для попередження і лікування
ВІЛ-інфекції, сполуки за цим винаходом також можуть застосовуватись як інгібітори, що діють на інші віруси, с які знаходяться в залежності від участі подібних аспартилпротеаз у обов'язкових стадіях їх життєвих циклів. ї-
Дані віруси містять, не обмежуючись, також як і СНІД-подібні захворювання, викликані ретровірусами, такими як віруси імунодефіциту мавп, віруси людського Т-клітинного лейкозу І і ІІ. Крім того, сполуки за цим винаходом можна застосовувати для інгібування інших аспартилпротеаз і, зокрема, інших аспартил-протеаз людин, включаючи ренін- і аспартилпротеази, які процесують попередників ендотеліну. «
Фармацевтичні композиції за цим винаходом містять будь-які сполуки за цим винаходом і їх фармацевтично пт) с сприйнятні солі з будь-яким фармацевтично сприйнятним носієм, ад'ювантом або розчинником. Фармацевтично . сприйнятні носії, ад'юванти і розріджувачі, які можуть застосовуватись у фармацевтичних препаратах за цим и? винаходом, містять, не обмежуючись цим, іонообмінники, оксід алюмінію, стеарат алюмінію, лецитін, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, часткові гдіцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі -І як сульфат протаміну, динатрійгідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний кремнезем, трисилікат магнію, полівініл-піролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, ю натрійкарбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, воски, (поліетилен-поліоксипропілен)-блокполімери, -І поліетиленгліколь і ланолін.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути введені перорально, парентерально, у вигляді о інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально або за допомогою імплантованого 4) депо. Автори вважають переважним пероральне введення або ін'єкційне введення. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити будь-які звичайні нетоксичні фармацевтично сприйнятні основи, ад'юванти або розріджувачі. Термін парентеральний, застосовуваний тут, містить підшкірний, внутрішньошкіряний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобовий, внутрішньосиновіальний, внутрішньостер-нальний, внутришньооболоковий, внутрішньовогнищевий і внутрішньочерепний ін'єкційні шляхи
Ф) введення або інфузійні способи. ка Фармацевтичні композиції можуть існувати у вигляді стерильного ін'єкційного розчину, наприклад, у вигляді стерильної ін'єкційної водної або масляно-водної суспензії. Ця суспензія може бути приготовлена за відомими у во цій області способами, використовуючи придатні диспергуючі або змочуючі агенти (такі як, наприклад, Тмееп 80) і суспендуючі агенти. Стерильний ін'єкційний препарат також може існувати у вигляді стерильного ін'єкційного розчину або суспензії у нетоксичному, сприйнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину у 1,3-бутандіолі. Сприйнятих розріджувачі і розчинники, які можуть бути використані, включають манніт, воду, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, 65 Звичайно як розчинник або суспендуюче середовище застосовують стерильні нелетючі масла. Для цієї мети може бути використано будь-яке м'яке нелетюче масло, включаючи моно- і дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеринові похідні є придатними для приготування ін'єкційних форм, як натуральні фармацевтично сприйнятні масла, такі як оливкове масло або касторове масло, особливо у їх поліоксиетилованих формах. Ці масляні розчини або суспензії також можуть містити довголанцюжкові спиртові розріджувачі або диспергуючі агенти, такі як РА. Нем. або схожий спирт.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть вводитись перорально у вигляді будь-якої перорально сприйнятної дозованої форми, включаючи, але не обмежуючись цим, капсули, таблеткі і водні суспензії і розчини. У випадку таблеток для перорального застосування звичайно використовуваними основами є лактоза і кукурудзяний крохмаль. Також звичайно додають мастильні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального /о введення у вигляді капсул застосовують наповнювачі, які включають лактозу і сухий кукурудзяний крохмаль. При пероральному введенні водних суспензій активну речовину змішують з емульгуючими і суспендуючими агентами. Якщо потрібно, то можуть бути додані визначені підсолодники і/або ароматизатори і/або барвники.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом також можна вводити у вигляді ректальних супозиторіїв. Ці препарати можна приготувати змішуванням сполуки за цим винаходом з придатною, не викликаючою /5 подразнення лікарською основою, яка є твердою при кімнатній температурі, але рідкою при ректальній температурі, і тому буде розплавлятись у прямій кишці з вивільненням активних компонентів. Подібні речовини містять, не обмежуючись цим, масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Місцеве застосування фармацевтичних композицій за цим винаходом особливо сприйнятно, коли бажана обробка включає поверхні або органи, що легко піддаються місцевій обробці. Для місцевого застосування на 2о шкірі фармацевтична композиція може бути виготовленою у вигляді придатної мазі, яка містить активну речовину, суспендовану або розчинену у основі. Основами для місцевого застосування сполук за цим винаходом можуть служити, не обмежуючись цим, мінеральне масло, вазелінове масло, медичний вазелін, пропіленгліколь, поліоксиетиленова поліоксипропіленова сполука, емульгуючий віск і вода. Альтернативно, фармацевтична композиція може бути виготовлена у вигляді лосьйона або крему, що містять активну речовину, с ов буспендовану або розчинену у основі. Придатними основами можуть бути, не обмежуючись цим, мінеральне масло, сорбітмоностеарат, полісорбат 60, цетиловий ефірний віск, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, і) бензиловий спирт і вода. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна також місцево застосовувати у нижніх відділах кишкового тракту у вигляді ректальних супозиторіїв або у формі клізми. В цьому винаході також розглядається черезшкірне введення. со зо Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити у вигляді назальних аерозолів або інгаляцій.
Подібні препарати одержують згідно добре відомим у галузі фармації способам і вони можуть бути одержані у о вигляді розчинів у фізиологічному розчині, використовуючи бензиловий спирт або інші придатні консерванти, М активатори абсорбції для посилення біологічної доступності, фторовуглеводнів і/або інші солюбілізуючі або диспергуючі агенти, відомі у цій області. с
Рівні дозування активної сполуки, що знаходяться між 0,01 і 10Омг/кг маси у добу, переважно між 0,5 і ї-
БОмг/кг маси у добу, є придатними для профілактики і лікування вірусної інфекції, включаючи ВІЛ-інфекцію.
Звичайно, фармацевтичні препарати за цим винаходом будуть вводитись приблизно від 1 до 5 разів у добу або, навпроти, шляхом безперервного вливання. Подібне введення може застосовуватись для хронічного або гострого лікування. Кількість активної речовини, яка може сполучатись з речовинами основи для одержання « окремої дозованої форми, буде змінюватись залежно від пацієнта, що піддається лікуванню, і конкретного з с способу введення. Звичайний препарат буде містити приблизно від 5 до 9595 активної сполуки (масімас). . Переважно, подібні препарати містять приблизно від 20 до 8095 активної сполуки. и?» При поліпшенні стану пацієнта може вводитись, при необхідності, підтримуюча доза сполуки, препарату або їх сполучення за цим винаходом. Отже, доза або частота введення або вони обидві, як функція симптомів,
Можуть бути зменшені до рівня, при якому досягається кращий стан, а коли симптоми ослабляються до бажаного -І рівня, лікування буде припинено. Проте, пацієнтам може бути потрібним переривчасте лікування протягом тривалого періоду на основі будь-яких зворотних симптомів хвороб. ю Як зрозуміло фахівцеві у цій області, можуть зажадатись менші або більш великі дози, ніж зазначені вище. -І Спеціальне дозування і схема лікування для будь-якого окремого пацієнта будуть залежати від численних 5р факторів, включаючих активність застосовуваної специфічної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, і стать, харчування, час введення, швидкість виведення, сполучення ліків, тяжкість і течію інфекції, схильність 4) пацієнта до інфекції і думку лікуючого лікаря.
Для більш повного розуміння цього винаходу представлені нижче наведені приклади. Ці приклади призначені винятково для ілюстративних цілей і їх не можна тлумачити як яке-небудь обмеження обсягу винаходу.
Приклад 1
Основні умови:
Ф) (А) Аналітична РХВД 0-100958/3Охв, 1,5мол/хв, А - 0,190 ТФК у воді, В - 0,195 ТФК у ацетонітрилі. Визначення ка при 254 і 220нм, С18 звернена фаза Муаас, М, - 2,4хв. (В) 1/3 об/об ЕІЮАс/гексан 60 (С) 1/2 об/об Е(ОАс/гексан (Ф) Аналітична РХВД 0-100958/10хв, 1,5мол/хв, А - 0,190 ТФК у воді, В - 0,195 ТФК у ацетонітрилі. Визначення при 254 і 220нм, С18 звернена фаза Муаас, М, - 2,4хв. б5 р це
Одне ру З й в, мо Мой ую, с -- о й
Суміш, що складається з 2,0г (3,7ммоль) сполуки 197 і 3,0г (1бммоль) п-динітрофенілкарбонату у 1Омл диметилформамида обробляли при 252 4мл (4ммоль) Р4-фосфазенової основи (Бійка, 1М у гексані). Суміш перемішували протягом бгод. при 252 до тих пір, коли увесь вихідний спирт не був витрачений. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і їн хлористоводневою кислотою. Органічну фазу промивали ін гідроксидом натрію і сольового розчину, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Титрування дихлорметаном давало бажаний змішаний карбонат (1,2г фракції 1 і О,бг фракції 2) у вигляді тонкоподрібненого порошку. Об'єднаний вихід: 6995. КТ - 0,13 (1/3 Е(ЮдАс/гексан, умови В), КГ - 0,40 (1/2 ЕІОДАс/гексан, умови с),
Ї (час удержування) РХВД - 23,83хв (А), МО(ЕЗ'Ю) 701 (М 1).
ТН-ЯМР (СОСІї) : 0,82 (6Н, дд), 1,9 (2Н, м), 2,15 (1ІН, м), 2,8 (ІН, м), 3,0 (4Н, м), 3,5 (2Н, м), 3,6 (ІН, м), 3,8 (4Н, м), 4,3 (1Н, розшир.с), 4,8 (1Н, м), 5,17 (2Н, м), 7,7 (7Н, м), 7,95 (2Н, д), 8,35 (4Н, м). 13с (СОС) : 155,2, 152,2, 149,9, 145,6, 135,9, 129,0, -128,8, 128,5, 127,2, 125,4, 124,4, 121,8, 78,1, 75,8, -73,1, -66,9, -56,5, 52,7, -48,2, -35,9, -35,9, 32,6, -426,4, ї-19,9, 19,8.
Приклад 2 "й 2-0 ман очи з У в йо х мя ке дн ---- т ж Я А бука Га йо! о о 198 199
До 0,20г (0,28бммоль) сполуки 198, розчиненої у Змл ТГФ, додавали 0,11г (1,14ммоль) 1-метилпіперидину і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Всі розчинники потім випарювали і твердий о залишок розподіляли між Е(Ас і 5 водою. Летючі компоненти видаляли і залишок обробляли 1:11 ТФК/ОСМ со протягом ЗОхв при кімнатній температурі для видалення Вос захисної групи. Продукт розчиняли у 0,25мл ТФК і 1,5мл ТГФ. Бажану сполуку одержували гідруванням протягом 10 годин у присутності ЗОмг 1095 Ра/С. Остаточне т очищення проводили на 10 препаративній колонці зі зверненою фазою С18, використовуючи умови прикладу 7, СУ окрім швидкості елюції, яка дорівнювала 18мл/хв.
С,Н,М: обчисл.: 49,27, 5,57, 8,25, знайдено 49,15, 5,76, 8,29 -
С34На5М5О754.1,9 СЕЗСООН
І С/М5 (ЕБ'ю) 632 (М 1) 1 пік при 4,71хв
Аналітична РХВД (А) ( - М/А хв « 20 ТН: 0,71 (ЗН, д), 0,74 (ЗН, д), 1,80 (2Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,63 (2Н, м), 2,74 (1Н, м), 2,82 (ЗН, ос), -в 2,92 (2Н, м), 3,20 (4Н, м), 3,42 (ЗН, м), 3,62 (2Н, м), 3,75 (ІН, м), 4,05 (ЗН, м), 4,97 (2Н, м), 6,2 (1Н, с розшир.с), 6,60 (2Н, м), 7,22 (5Н, м), 7,40 (ЗН, м), з ЗС (ДМСО) : 156,4, 154,0, 153,8, 138,8, 129,6, 129,5, 128,3, 126,5, 123,7, 112,7, 74,8, 72,9, 66,7, 58,2, 54,0, 53,1, 49,3, 42,3, 40,8, 36,0, 33,3, 25,8, 20,4, 20,3
Приклад З ц во х о. пон З й уд ---ж Сл сив ун 1 9 о о 188 200 с» Синтез сполуки 200 з сполуки 198 проводили, як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість п-динітрофенілкарбонату використовували М,М-диметиламіноетанол.
ТН-ЯМР (ацетон-дв) : 0,82 (6Н, дд), 1,83 (2Н, м), 2,07 (ІН, м), 2,64 (2Н, м), 2,82 (БН, с), 2,90 (2Н, 25 м), 3,19 (ІН, м), 3,38 (4Н, м), 3,63 (2Н, м), 3,76 (ІН, м), 4,17 (2УН, м), 4,40 (1Н, м), 4,56 (1Н, м), 4,96
ГФ) (ІН, м), 5,06 (1Н, м), 6,06 (1Н, д), 6,68 (2Н, д), 7,23 (5Н, м), 7,47 (2Н, д). т ІЗС-ЯМР (ацетон-дв): 20,2, 20,3, 27,5, 33,4, 35,6, 43,8, 50,1, 54,2, 56,4, 58,5, 631, 674, 73, 6, 76,2, 79,9, 114,2, 118,3, 127,4, 129,2, 130,1, 130,3, 139,3, 153,4, 157,0.
Ї С/М5: 1 пік, 621 (МН). 60 Приклад 4 б5 ож. я
А. А о г о! чит ва ря -.ю Як А «у йо! шо
І88 201
Синтез сполуки 201 з сполуки 198 проводили, як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість п-диніт-рофенілкарбонату використовували М-ацетилетилендіамін.
С,Н,М: обчисл.: 49,66, 5,64, 8,83, знайдено 49,76, 5,98, 8,93
СзоНазМ5Ов54.1,4 СЕЗСООН.
І С/М5 (ЕБ'ю) 634 (М 1) 1 пік при 5,08хв.
Аналітична РХВД (А) Її - 15,92хв.
Цей аз-ацетонітрил: 0,88 (6Н, дд), 1,92 (ЗН, с), 1,94 (2Н, м), 2,17 (ІН, м), 2,72 (2Н, м), 2,96 (2Н, м), т 3,07 (ЗН, м), 3,29 (1ІН, м), 3,42 (ЗН, м), 3,69 (ІН, м), 3,77 (ІН, м), 3,82 (1Н, м), 4,133 (1ІН, м), 4,40 (1Н, розшир.с), 5,05 (2Н, м), 5,80 (1Н, м), 6,10 (1Н, д), 6,78 (2Н, д), 6,83 (1Н, розшир.с), 7,28 (5Н, м), 7,58 (2Н, д). 13 (дз-ацетонітрил) : 157,1, 157,0, 153,2, 139,6, 130,3, 130,2, 129,2, -127,2, 126,2, -114,2, 76,0, 75,4, -73,6, -67,4, -58,2, 54,9, -50,2, -41,6, -39,8, -35,9, -33,4, 27,3, 23,1, 20,4, 20,2. ці риклед 5 щі х Ол З ген ак А лю сч 1зв о, о
Синтез сполуки 202 з сполуки 198 проводили, як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість п-динітро-фенілкарбонату використали М-Вос-піперазін.
С,Н,М: обчисл.: 48,28, 5,68, 8,41, знайдено: 48,28, 5,36, 8,28 і,
СзоНазМ5О754.2 СЕЗСООН со
І С/М5 (ЕБ'Ю) 618 (М 1) 1 пік при 4,36хв.
Аналітична РХВД (А) Ї - 14, 84хв. - тн: а--дмсо: 0,72 (ЗН, д), 0,77 (ЗН, д), 1,78 (2Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,64 (2Н, м), 2,73 (ІН, м), 2,880(1Н, Є м), 3,08 (4Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,41 (1ІН, м), 3,50 (4Н, м), 3,54 (1Н, м), 3,63 (1ТН, м), 3,70 (1ІН, м), 3,98 м (ІН, м), 4,89 (1Н, м), 4,97 (1Н, м), 6,61 (2Н, д), 7,23 (5Н, м), 7,42 (ЗН, м), 8,88 (2Н, розшир.с). 1З3С: (ДМСО) : 155,7, 153,6, 153,0, 138,4, 129,1, 129,0, 128,1, 126,1, 123,2, 112,7, 5,2, 744, -12,5, -66,2, -56,9, 53,1, -48,8, -42,5, -40,8, -35,0, -32,2, 26,2, 20,0, -19,8.
Приклад 6 « з "о, ші с щі Ть З пе х он ц М, о е ; з» тр сенсу пил рдутя 138 о
Ш- що ! - !
Синтез сполуки 203 з сполуки 198 проводили як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість іме) п-динітро-фенілкарбонату використали М-Вос-моноетилендіамін. С,Н,М: обчисл. : 46,89, 5,29, 8,54, знайдено: - 46,50, 5,51, 8,54
СовіНаіМ50754.2 СЕЗСООН. о І С/М5 (ЕБ'Ю) 592 (М 1) 1 пік при 4,32хв. сю Аналітична РХВД (А) Її - 14, 69хв. тн: адм: 0,77 (БН, д), 1,82 (2Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,57 (2Н, м), 2,82 (4Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,30 (5Н, м), 3,55 (1ІН, м), 3,65 (ІН, м), 3,70 (ІН, м), 3,95 (ІН, м), 4,88 (ІН, м), 4,95 (1ІН, м), 6,62 (2Н, д), 7,20
КВН, м), 7,39 (ЗН, м), 7,78 (ЗН, розшир.с).
Зс (ДМСО) : 155,9, 152,9, 138,5, 129,2, 128,9, 128,1, 126,1, 122,9, 112,7, 74,7, 74,5, 72,6, 66,2, 572, о 53,2 49,4, 38,8, 37,94, 35,1, 32,1, 26,3, 20,0, 19,8. ко Приклад 7 он бо сь очи в чну Дю м А жу с й й З іо ов 8В-8- о пит дуть 1958 м б5 щ
Синтез сполуки 204 з сполуки 198 проводили як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість п-динітро-фенілкарбонату використали моно-1,3-діаміно-3-М-Вос-пропан.
С,Н,М: обчисл. : 49,07, 5,64, 8,89, знайдено: 48,95, 6,00, 8,92
СоеНазМ5О754.1,6 СЗСООН
І С/М5 (ЕБ'ю) 605 (М НТ) 1 пік на 4,27хв.
Аналітична РХВД (А) Її - 14,72хВв. "Нн: а-дмсо: 0,78 (6Н, дд), 1,64 (2Н, м), 1,83 (2Н, м), 2,03 (ІН, м), 2,57 (1ІН, м), 2,78 (4Н, м), 2,94 (ІН, м), 3,03 (2Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,58 (1ІН, м), 3,63 (1Н, м), 3,73 (1Н, м), 3,87 (1Н, м), 4,84 (1Н, м), 4,92 (1Н, м), 6,61 (2Н, д), 7,22 (6Н, м), 7,36 (1Н, д), 7,28 (2Н, д), 7,76 (ЗН, суж.. с).
ЗС (ДМСО) : 155,8, 155,7, 138,5, 129,1, -129,0, 128,0, 126,1, 122,9, 112,7, 74,6, 74,3, -72,7, -66,2, -57,2, 53,6, -49,5, -37,4, -36,7, -35,5, -32,1, -27,6, 26,2, 20,0, -19,8.
Приклад 8 шо ще т в (е вп з В; о о75 з о шо їх іх
Синтез сполуки 205 з сполуки 198 проводили як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість п-динітро-фенілкарбонату використали 1, 4-діаміно-4-М-Вос-бутан.
С,Н,М: обчисл. : 48,17, 5,59, 8,26, знайдено: 48,02, 5,96, 8,24
СзоНа5М5О0754.2 СЕЗСООН
І С/М5 (ЕБ'ю) 620 (М НТ) 1 пік на 4,36бхв. Га
Аналітична РХВД (А) - 14,93Ххв. о "н: а-дмсо: 0,77 (6Н, дд), 1,43 (4Н, м), 1,82 (2Н, м), 2,03 (ІН, м), 2,77 (4Н, м), 2,95 (ЗН, м), 3,31 (2Н, м), 3,56 (ІН, м), 3,63 (ІН, м), 3,70 (ІН, розшир.к), 3,82 (1ІН, м), 4,85 (1Н, м), 4,92 (1Н, м), 6, 62 (2Н, д), 7,2 (7Н, м), 7,38 (2Н, д), 7,72 (ЗН, розшир.с). 130: 155,7, 152,9, 138,6, 129,1, 129,0, 128,0, 126,1, -123,0, 112,7, 74,4, 74,3, -72,7, -66,2,. ДЦ -57,2, 53,7, -49,7, -38,6, -38,5, -35,4, -32,1, -26,3, 26,2, -24,4, 420,1, -19,9. со
Приклад 9 шо ше - о се 2, цк З й о ще боя-яшх пиву - 188 о,
Й «
Синтез сполуки 206 з сполуки 198 проводили як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість п-динітро-фенілкарбонату використали (3К)-()-3-Вос-амінопіролідин. т с С,Н,М: вичисл: 48,28, 5,36, 8,28, знайдено: 47,89, 5,53, 8,57 "» СзоНазМ5О754.2 ТФК " І С/М5 (ЕБ'ю) 618 (Мн) 1 пік на 4,32хв.
Аналітична РХВД (А) Її - 14,31хв.
ТНії7ЗС ЯМР: складні і перекривні суміші ротомерів. це. Приклад 10 ко Кк на ши х пи - оч : на го о ї х сю 50 ма що тен пл пив со йо 188 207
Синтез сполуки 207 з сполуки 198 проводили як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість п-динітро-фенілкарбонату використали (35)-(-)-3-Вос-амінопіролідин. о І С/М5 (ЕБ'юЮ) 618 (Мн) 1 пік на 4,19Ххв.
Аналітична РХВД (А) Її - 14,75хв. о ТНії7ЗС ЯМР: складні і перекривні суміші ротомерів.
Приклад 11 60 б5 сін че о с.
СХ 2 су щої х
НН ит о 9 г жд, --Н-- нин
АР зов
Синтез сполуки 308 з сполуки 198 проводили як описано у прикладі 1, за вийнятком того, що замість 70 п-динітрофеніл-карбонату використали М-трифенілметил-М, М'-диметилетан-діамін. "Н-ЯМР: 0,76 (6Н, ДД), 1,65 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,7 (2Н, м), 2,75 (ЗН, с), 2,95 (ЗН, м), 3,45 (2Н, м), 3,7 (4Н, м), 4,2 (2Н, розшир, м), 5,05 (2Н, розшир, д), 6,62 (2Н, д), 7,2 (5Н, м), 7,5 (2Н, д).
Ї С/М5: 1 пік, 620 (МН).
Приклад 12 19 Основні процеси
Ацилування: уяк ни сл у 181 ОВ
До 200мг (0,37ммоль) сполуки 197, розчиненої у БбБмл СНоСі», додали 183мг (04ї1ммоль) С М-СВ2-Ї -бензилтирозину, потім 231мг (1,12ммоль) ДЦК, потім 29мг (0,2Зммоль) ДМАП. Реакційну суміш о перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Осад, що утворився, видаляли за допомогою фільтрації. Фільтрат потім концентрували у вакуумі. Кінцеву сполуку очищали на препаративній колонці з зверненої фазою Св за допомогою РХВД Св МУ/айегз ЮОека Ргер 3000 Соїштп: УМО-Раск 005 АА 12505-2520МУТ 250х20мм 1.0.5-5мм, 120Е, 0-10095 протягом 1/2год., швидкість елюції - 18мл/хв, спостереження при 220нм, В - со 0,196 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі, А - 0,196 трифтороцтова кислота у воді. Аналітична колонка: со
УМо-Раск 005 АА1Т 2505-2520МУТ 250х4,б6мм І.О0.5-5мм, 120 Е, 0-10095 В при 1,бмл/хв, протягом 1/2год., спостереження при 22Онм, В - 0,195 трифтороцтова кислота у ацетонитрилі, А - 0,195 трифтороцтова кислотау ї- воді. сч
Водну фазу ліофілізували з одержанням 59мг, (16,395) СУМ431896Х, (011484-72-10) Грхвд - 11,7їхв.,, ММУ - 966,04, І С/М5 - МН.967. -
Відновлення функціональних нітрогруп: вита мес. о оч: З ЗД х о ват С тт (ун « йо! во не) с 209 ло ;» Завись сполуки 209 (17О0мг) і тОмг 1095 РаС у 9595 ЕН продували струмом водню у сцинтиляційній пробирці, оснащеній перегородкою і механічною мішалкою. Гідрування, що продовжувалось протягом ночі за допомогою балона з воднем, привело до повного перетворення. Неочищений препарат далі відділяли від -І каталізатора фільтруванням і очищали на КР С18 РХВД (Ргер Мома-Раск С186 цгп, б6ОЕ, градиєнт 0-10095. В протягом ЗОхв). Бажаний продукт збирали і ліофілізували, одержуючи білий твердий порошок (5Омг, 30,8905). іме)
Приклад 13 -І но о. о вод ви она, С у й йо доні 197 211 т
Сполуку 211 одержували наступними способами ацилування і відновлення по прикладу 12. о ЕВж 669,2 (Мт), (рхвд - 8,0бхв (0), 13С ЯМР (ДМСО) 168,9, 156,9, 155,7, 153,1, 138,1, 130,5, 129,2, 12911, іме) 128,1, 126,2, 124,7, 122,5, 112,8, 76,2, 74,5, 72,5, 66,1, 58,0, 53,6, 52,6, 49,2, 33,6, 32,1, 26,6, 25,3, 20,0.
Трхвд - 11,71хв (0), Еб'ї 967 (М-н1). 60 Приклад 14 оч З ди в пи -- М А ую 65 йо; йо! 181 212
Сполуку 212 одержували за допомогою реакцій прикладу 12.
Трхвд - 9,45хв (0), ЕВ 592,2 (Мт).
ЗС ЯМР (ДМСО) 171,5, 155,8, 148,9, 137,8, 129,5, 129,3, 128,5, 126,7, 115,2, 75,2, 73,8, 731, 68,3, 67,0, 58,7, 57,1, 53,3, 49,2, 35,4, 32,4, 26,7, 20,1, 19,8.
ТН (СОСІз, 399,42кГц): 8,33 (2Н, д, У - 8,8), 7,95 (2Н, д, у - 8,8), 7,23 (5Н, м) 5,22 (м, 2Н), 5,08 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,80-3,45 (7Н, м), 3,41 (ЗН, с), 2,98 (м, ЗН), 2,66 (м, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 2,10 (з, 1Н), 1,93 (2Н, м), 0,82 (ЗН, д), 0,78 (ЗН, д).
ЕБ'- 622 (Мт), 644 (М Ма) 7170 ТреХВД - 10,29хв (0).
Зб ЯМР (СОСІї) : 171,3, 155,5, 149,9, 145,6, 136,9, 129,2, 128,6, 128,5, 126,8, 124,4, 76,7, 753, 73,2, 72,9, 68,2, 66,9, 58,7, 55,9, 53,1, 48,3, 35,3, 32,7, 26,3, 19,9, 19,8.
Приклад 15 тв Ох р а З ад сш ак А у о ше і181 213
Сполуку 213 одержували за допомогою реакцій прикладу 12.
Техвд - 9,21хв (0); Ев-- 622 (М).
ЗС-ЯМР (СОСІЗ) : 170,54, 156,2, 148,6, 136,8, 1294, 129,2, 128,6, 126,6, 115,7, 76,7, 74,6, 732, 71,8, 70,6, 68,2, 66,9, 58,9, 57,3, 53,8, 49,4, 36,2, 33,1, 26,8, 19,8, 19,5.
Проміжно: іРхвд-10,05хв (0); Ев'ї- - 652 (М КН) 674 (М Ма). сч
Приклад 16 ве о бою СХ пижою -- бю А ун й о со 181 214 -0
Сполуку 214 одержували за допомогою реакцій прикладу 12. о
ЕЗ ж 634,4 (Мт); ІРхвд - 7,17хв (0). ї-
ЗС (ДМСО) : 169,3, 155,8, 153, 1, 138,0, 129, 1, 129,0, 128,1, 126,3, 122,6, 112,8, 94,3, 75,6, 74,6, 72,4, 66,1, 57,8, 52,7, 52,0, 49,3, 38,4, 34,7, 32,2, 29,1, 26,6, 21,4, 20,1, 20,0. с
Приклад 17 -
Об г З в х фл КУ Я ------5х бжоиВ (не « йо "о ші с - 25 ч Сполуку 215 одержували за допомогою реакцій прикладу 12. -» ІРхвДд - 9,12хв (0).
Т"Н (ДМСО) всі сигнали широкі: 7,38 (ЗН, розшир.м), 7,20 (5Н, розшир.м), 6,62 (2Н, розшир, м), 5,15 (1Н, розшир, м), 4,92 (1Н, розшир, м), 4,00 (ЗН, м), 3,7-3,0 (16Н, м), 2,78 (2Н, м), 2,57 (ЗН, м), 2,04 (м, 1Н), - 1,78 (м, 2Н), 0,77 (6Н, м). ко З3сб (ДМСО) 170,6, 156,3, 153,7, 139, 1, 129,8, 128,4, 126,7, 123,7, 113,3, 79,8, 79,2, 77,3, 76,1, 754, 75,2, 73,0, 71,9, 52, 3, 51,8, 48,2, 46,7, 39,9, 38,7, 25,8, 22,6. 7 Проміжно: о 70 іРхвд - 10,18хв (0); Еб- 696,3 (М). сю Приклад 18 й
Се он ря Ши х й тт Мо сн ої : С нн во ма :
Ф) 137 215 де Сполуку 216 одержували за допомогою реакцій прикладу 12. 7ТН-ЯМР: 0,97 (6Н, т), 1,95 (2Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,9 (2Н, м), 2,96 (6Н, с), 3,00 (ЗН, с), 3, 38 (1Н, м), 60 342 (ЗН, м), 3,36 (ІН, м), 3,6 (2Н, м), 3,7 (6Н, м), 3,98 (2Н, м), 4,2 (2Н, дд), 5,1 (ІН, розшир.с), 5,4 (ІН, м), 6,8 (2Н, д), 7,4 (5Н, м), 7,6 (2Н, д).
ЇС-М5: 1 пік, 692 (МН).
Приклад 19 б5
«М о» З Є 9 шов я юю х 2 о 2 й
Е У зд шо мо о! -0-Щжк що ни 217
Сполуку 217 одержували за допомогою реакцій прикладу 12. "Н-ЯМР (СОСІ) : 0,78 (6Н, дд), 1,9 (2Н, м), 2,1 (ІН, м), 2,3 (ЗН, с), 2,9 (ВН, м), 2,9 (2Н, м), 3,15 70. (1Н, м), 3,35 (ІН, м), 3,5 (1ІН, м), 3,75 (4Н, м), 4,06 (2Н, с), 4,15 (2Н, м), 4,9 (ІН, дд), 5,05 (1Н, розшир, с), 5,2 (1Н, розшир, с), 6,63 (2Н, д), 7,2 (5Н, м), 7,55 (2Н, д), 8,0 (2Н, м).
ЕЗМ5Р: 676 (МН).
Приклад 20
Основна реакція одержання М-ацилованих сполук во, (7
С о вн І сни А ГУ ше о не, лот» ак А м З де 218 219
Суміш з О,5г (Іммоль) (35)-тетрагідро-3-фурфурил-М-(15,2К)-і-бензил-2-гідрокси-3-(М-ізобутил-4-амінобензол-сульфонамідо)пропіл)ка рбамату, 0,4г (1,5ммоль) Вос-(5)-З-піридилаланіну, 0,29г (1,5ммоль) ЕОСІ ії 0,1г 4-диметил-амінопіридину у 1б0мл М,М-диметилформаміду перемішували при 252 протягом 12 годин. Летючі домішкі видаляли у вакуумі і с 725 залишок розподіляли між етилацетатом і їн хлористоводневою кислотою. Органічну фазу промивали ін Ге) гідроксидом натрію і сольового розчину, сушили за допомогою сульфата магнію і концентрували у вакуумі.
Залишок хроматографували на 2-х дюймовій колонці з силікагелем (1:11 етилацетатгексан) з одержанням бажаної М-ацилованої речовини. Видалення захисних груп обробкою 50мл трифтороцтової кислоти з подальшим со випарюванням залишеної кислоти з метанолом приводило до одержання бажаних проліків у вигляді білої піни (02г, 2696). со "Н-ЯМР (ацетонітрил-О3) : 0,95 (6Н, дд), 2,0 (2Н, м), 2,25 (ІН, м), 2,8-3,1 (БН, м), 3,6-4,0 (7Н, м), м 4,25 (1Н, м), 4,75 (1Н, м), 5,18 (1ІН, м), 5,45 (1ІН, м), 7,0 (2Н, д), 7,4 (5Н, м), 7,75 (2Н, д), 8,2 (1Н, м), 8,8 (1Н, д), 8,85 (1Н, д), 9,15 (1Н, с). с
Ї С/М5: 1 пік, 654 (МН). м
Приклад 21
М в. х но їн о « отих ве дн, СО вк З йо -4 "7 ил й - с - йо. 218 220 г» щ т
Сполуку 220 одержували, використовуючи основну реакцію по прикладу 20.
ТН-ЯМР (ацетон-дв/метанол-д;) : 0,95 (6Н, т), 2,0 (2Н, м), 2,2 (ІН, м), 2,90 (ІН, дд), 2,95 (2Н, д), -І 3,12 (ІН, дд), 3,4 (2Н, м), 6 (ІН, д), 3,8 (ЗН, м), 4,4 (2Н, розшир, м), 6,82 (2Н, Д), 7,20 (1Н, с), 7,4 (5Н, м), 7,65 (2Н, д), 8,0 (1Н, с). ко Ї С/М5: 1 пік, 643 (МН). -І о Приклад 22 й сте о СХ як В о. її ши осн мит МН; Соя он х с» о 5 й АХ люрг» 218 221 29 Сполуку 221 одержували, використовуючи основну реакцію по прикладу 20.
Ф! "НА-ЯМР (ДМСО ав) : 0,76 (6Н, т), 1,80 (2Н, м), 2,10 (ІН, м), 3,7 (4Н, м), 3,75 (ЗН, с), 3,2 (5Н, м), юю 3,58 (2Н, с), 3,7 (АН, м), 4,97 (1Н, розшир, м), 5,18 (1Н, розшир.с), 6,7 (2Н, д), 7,22 (5Н, м), 7,45 (2Н, д).
Ї С/М5: 1 пік, 646 (МН).
Приклад 23 60 б5
- и хх «не Сх он в г о ж ие о 218 228 70 Сполуку 222 одержували, використовуючи основну реакцію по прикладу 20. "Н-ЯМР (ацетонітрил-дя) : 1,0 (БН, т), 2,0 (2Н, м), 2,2 (ІН, м), 3,00 (6Н, с), 3,02 (ЗН, с), 31 (4Н,
М), 3,5 (ЗН, м), 3,8 (8Н, м), 4,4 (2Н, с), 5,15 (1Н, розшир.с), 7,4 (5Н, м), 7,97 (2Н, д), 8,04 (2Н, д).
Ї С/М5: 1 пік, 692 (МН).
Приклад 24
З
Од, г р іа в й гля ен АХ лююу» вІЕ 223
Сполуку 223 одержували, використовуючи основну реакцію по прикладу 20.
Трхвд - 9,22хв (0); ЕВ'- 622 (Мат). "Н-ЯМР а-ДМСО: 0,76 (6Н, дд), 1,0-1,8 (15Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,58 (2Н, м), 2,79 (2Н, м), 311 (1Н, м), 3,28 (ЗН, с), 3,3-3,5 (12Н, м), 3,94 (1Н, м), 4,08 (ІН, м), 4,94 (1Н, м), 5,14 (ІН, м), 6,61 (2Н, д), 7,22. .-(ЄМ (БН, м), 7,40 (ЗН, м). о 13с (ДМСО) 169,7, 165,9, 152,9, 138,4, 129,2, 129,1, 128,1, 126,2, 123,1, 112,8, 744, 741, 72,5, 71,2, 69,8, 66,1, 58,1, 57,1, 52,9, 47,5, 33,4, 33,2, 26,3, 24,5, 18,9, 18,8.
Приклад 25 со
Є со з хі Я ла Ж е о жив: і т с
Е п уми, 5 "Алею йо; не ї- ті8 224
Сполуку 224 одержували, використовуючи основну реакцію по прикладу 20. «
Приклад 26
О,М-діациловані проліки - с Основну реакцію одержання М,О-діацилованих сполук проводили згідно протоколу, викладеному вище у ч прикладі 20, за вийнятком того, що застосовували п'ятиразовий надлишок реагентів відносно вихідної речовини.
І» не те , х : ) в Ок ю бі на Дн ж їй - й отв ко) о - Я ІЗ о 50 Трхвд 9,26бхв (0); Ев'ї 738 (Мт) 760 (МаМа).
Зс (ДМСО) : 170,2, 169,8, 156,4, 143,4, 138,8, 129,5, 128,8, 128,5, 126,8, 119,7, 74,9, 74,2, 73,7, сю» 71,6, 70,7, 70,3, 68,0, 67,2, 59,3, 57,6, 53,8, 49,6, 35,7, 33,8, 27,1, 20,4.
ТН (ДМСО) : 101 (ІН, с), 7,84 (д, 2Н, у - 8,5), 7,76 (д, 9- 8,7, 2Н), 7,40 (ІН, д, У - 9,2), 7,22 (м, 5Н), 5,14 (1Н, м), 4,95 (ІН, м), 4,1 (м, 8Н), 3,7-3,3 (м, 71З3Н), 3,28 (3, ЗН), 3,26 (з, ЗН), 2,86 (м, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,83 (м, 2Н),0,78 (м, 6Н).
Ге! Приклад 27 ке о. о о-. о ду но ек СД й бо бою, й ов зе 181 226
До суміші сполуки 197 (2,93г, 5,47ммоль) і фосфорної кислоти (Аїагіси, 2,2екв., 12,0З3ммоль, 987мг) у 20мл піридину додавали 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (Аїагісь, 2,1екв., 11,4Оммоль, 2,37г) і реакційну суміш нагрівали до 602С у атмосфері азоту протягом Згод. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок обробляли 200мл бо 0н водного бікарбонату натрію і перемішували год. при температурі оточуючого середовища. Суміш фільтрували, фільтрат подкислювали до рН 1,5 додаванням конц. НСІ і екстрагували етилацетатом (Зх 10Омл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 3,15г (9695) бажаного продукту 226, який безпосередньо використали у наступній реакції. РХВД:
КЕ- 8,91хв (96965), М5 (АР к) 600,5 (М'я1).
Приклад 28 о- о і Ї щі , ей тм3оотМ5 Ом ч ос и мине Нау р 226 221
Суспензію сполуки 226 (- 5,47ммоль) у 18мл гексаметилдисилазані перемішували при 120923 до гомогенного стану з подальшим додаванням біс(триметилсиліл)пероксиду (Сеїеві, Іпс., 2,Зекв., 12,58ммоль, 2,24г, 2,71мл).
Через годину суміш охолоджували до кімнатної температури, розчинник видаляли у вакуумі, залишок змішували з 1400мл метанолу, розчинник видаляли у вакуумі, залишок змішували із 100мл 0,Тн водного бікарбонату натрію, подкислювали до рН 1,5 додаванням конц. НСІ, обробляли насиченим сольовим розчином і екстрагували етилацетатом (З3Х100Омл). Змішані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 2,98г (8895) бажаного продукту 227, який безпосередньо використали у на-ступій реакції.
РХВД: КЕ - 9 2вхв (90965), М5 (АР к) 616,5 (М'Я1).
Альтернативно, 227 може бути синтезований з 197. В цьому способі 197 розчиняли у пирідіні (З0Омл).
Одержаний розчин концентрували у вакуумі до приблизно 15О0мл при 50-552С. Далі розчин охолоджували у атмосфері Мо до 52С, і обробляли РОСІ з (6б,5мл, 1,24екв.) протягом 2 хвилин. Охолоджуючу баню забирали і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2,5 годин. Далі розчин сч ря охолоджували до 52С і додавали воду (ЗООмл) протягом 30 хвилин.
Одержану суміш екстрагували 4-метилпентан-2-оном (МІВК, 2х150мл). Змішані екстракти промивали 2 н НС (о) (2х250мл). Кислий промивний розчин знову екстрагували МІВК (бОмл), потім змішані МІВК розчини обробляли 2 н
НОЇ (150О0мл). Двохфазну суміш швидко перемішували і нагрівали до 502 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 202С, розділяли фази і МІВК розчин промивали насиченим сольовим розчином (150мл). со зо Продукт 227 виділяли, зневоджуючи розчин над сульфатом магнію, фільтруючи осушувач і концентруючи у вакуумі при 402С з одержанням продукту у вигляді блідо-жовтої піни (З1г, 9095 виходу). Ше
Приклад 29 ча й да й сч мовно ш-е А Са з5 очко -- мо КІОле Ззфукткв. люби вно СО че 221 но 228
Розчин 227 (2,98г, 4,84ммоль) у 5Омл етилацетату обробляли 1095-им палладієм на вуглеці (Аїагісп, ЗООмг) і « помішували під тиском водню 35 фунтів на квадратний дюйм у апарат Парра на 15год. Каталізатор видаляли за З допомогою фільтрації і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 2,66г (9495) бажаного продукту 228. РХВД: с КЕ- 7,23хв (9296), М5 (Ев'к) 586,3 (М'-1).
Із» Приклад 30 вл що ос -І бро шо серб СО ко 228 229 -і Тверду сполуку 228 (2,66г, 4,54ммоль) помішували у 1Омл водного бікарбонату натрію (ВаКег, З,Оекв., 13,6Зммоль, 1,14г) і наносили на колонку зі смолою |Міїзирізпі Казеї Согр., МСІ-деі, СНР-20). Через колонку о пропускали дистиляційну воду до тих пір, поки елюєнт не становився нейтральним, і потім елюювали продукт 190 с» ацетонітрилом у воді. Очищені фракції змішували і ліофілізували з одержанням 918мг очищеної дінатриєвої солі 229.
Альтернативно, 7/г 228 розчиняли у 10О0мл ЕЮАс з нагріванням і розчин екстрагували 100мл водного 250ммоль бікарбонату триетиламонію (ТЕАВС) (2х). Водні екстракти змішували і розводили до 1500мл водою.
Цей розчин наносили на ЗбОбмл ЮОЕАЕ-52 колонку (УУпайтап), яку врівноважували 50МмМ ТЕАВС. Колонку іФ) промивали вл 50ММ ТЕАВС і сіль ТЕА елюювали 2л 250ММ ТЕАВС. Розчин випарювали у вакуумі до 10Омл, далі ко ліофілізували з одержанням солі ТЕА (1,5 ТЕА еквіваленту). Сіль ТЕА (5,8г) розчиняли у 200мл води, додавали
ЗООмл 1 н НСІ і суміш екстрагували ЕЮАс (Зх 200мл). Розчин етилацетату сушили над Мо950,, потім 60 випарювали у вакуумі з одержанням 4г вільної кислоти. Два грама вільної кислоти розчиняли у 5Омл ацетонітрилу і додавали розчин 573мг МансСОз у 200мл води. Суміш ліофілізували з одержанням 21г дінатриєвої солі (сполука 229).
Приклад 31 б5 о Кк о. докаі У Товня
Адрйонно- зу 9 що п т одн -69о 231 обіти 0,53г (З3,Оммоль). 2-(2-(2-метоксиетокси)етокси|оцтової кислоти додавали у змішаний розчин 1,2г (3,15ммоль)
НАТО 0,2г (1,47ммоль) НОАЕ 04г (400ммоль) МММ у л7Омл безводного М,М-диметилформаміду. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додавали 0,5бг (ммоль) 70. (35)-тетрагідро-3-фурфурил-М-(15,283-1-бензил-2-гідрокси-3-(М-ізобутил-4-амінобензолсульфонамідо)пропил)ка рбамату однією порцією. Суміш перемішували при 2092 протягом одної години, потім при 509С додатково протягом 12 годин. Потім охолоджували до 202С, додавали 5Омл ефіру, і розчин тричі промивали водою. Водну фазу промивали ефіром і потім змішані органічні фази сушили за допомогою безводного сульфату магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі з одержанням бажаних моно-(М)-ацилованих (102мг, 1595) і біс-(О,М)-ацилованих(262мг, 32965) сполук.
Моно-(М)-ацилуваня: "Н-ЯМР (СОС) : 0,85 (дд, 6Н), 1,85 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 2,8-3,1 (м, 7Н), 3,33 (с, ЗН), 3,55 (м, ЗН), 3,70-3,90 (м, 8Н), 4,1 (с, 2Н), 5,0 (д, 1Н), 5,08 (розшир.с, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 7,70 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 9,09 (с, 1Н).
М5 (РАВ): 666 (М'н-1).
Біс-(О,М)-ацилування: "Н-ЯМР (СОСІг) : 0,77 (м, 6Н), 1,81 (м, 71Н), 1,95 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 6Н), 3,2 (м, 7Н), 3,332 (с, ЗН), 3,338 (с, ЗН), 3,5-3,8 (м, 18Н), 4,1 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 5,25 (розшир.с, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 7,69 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 9,06 (с, 1Н).
М5 (РАВ): 826 (М--1), 848 (М'-Ма).
Приклад 32 сч ях о
Й -х о а оо пенех Хочу -- й н !
З нини во М со у, - в а со 1273894 мо, 232
Розчиняли 0,521г (Імм) 1273МУ94 у 5мл ТГФ, потім охолоджували до -782С у атмосфері азоту і додавали ї- 1,бмл (2,5мм) 1,6М розчину н-Виїі у гексані. Після 20Охв при -78 С. додавали 1О05мкл (1,1мМ) с
Зз5 етилхлоркарбамату і нагрівали реакційну суміш до кімнатної температури з подальшим додаванням інших че 105мкл етилхлоркарбамату.
Після перемішування додатково протягом 4 годин реакційну суміш охолоджували водою і випарювали органічний розчинник.
Частину неочищеного продукту очищали на силікагелі (КІ - 0,69 (1:2 етилацетат: гексан)), одержуючи 0,131г « 70 продукту. - с С,Н,М: обчисл.: 46,06, 4,97, 5,88, знайдено: 45,90, 4,97, 5,88. . СозНазазМ5О554.2,2 ТФК "» І С/М5 (ЕБ'ю) 594 (М 1) 1 пік на 6,96бхв.
Аналітична РХВД (А) Її - 24,57хВ. 13 (СОС) : 155,8, 154,4, 149,9, 145,7, 136,8, -129,2, 128,7, 126,8, -124,2, 80,1, -76,9, -64.3, -і -56,2, -52,5 -48,7,-36,2, 28,1, 26,4, 20,0, -19,8, 143. т Приклад 33 -і о сю 50 Мн мо водія. сю» о сільтФк
Мо; 5500 ЕВ
Розчиняли 0,131г вищезазначеного етилкарбонату у 4мл ОСМ, і далі додавали 4мл ТФК. Потім розчинники о видаляли після витримування 45хв при кімнатній температурі, з одержанням вищезазначеної сполуки. ко "ЯН (ДМСО) : 8,37 (2Н, д, У - 7,2), 8,15 (2Н, м), 8,00 (2Н, д, У - 7,0), 7,37 (БН, м), 5,04 (ІН, д, У - 6,9), 4,06 (2Н, до, У - 7,0), 3,82 (ІН, м), 3,95 (2Н, м), 2,95 (4Н, м), 1,82 (ІН, м), 120 (ЗН т, 7 - 7,0), 60 0,72 (перекривні дублі, 6Н, у - 6,2).
Ї С/М5 1 пік на 4,76бхв.
ЕБ'- 497,3 (М--1).
Приклад 34
О,М-Ацилоксиперегрупування б5
Буфер о Тгідзоп
Дивно і в мн чого с он мон з 4 щи й зо КЗ 9 о Соль ТОК ч мо» Мо 233 234
С,Н,М: обчисл.: 53,26, 6,14, 7,57, знайдено: 53,22, 6,14, 7,57
СозНазазМ5О554.0,8 ТФК
І С/М5 (ЕБ'ю) 594 (М 1) 1 пік на 6,96бхв.
Аналітична РХВД (А) Її - 24,57хВ. "ЯН (ДМС): 8,34 (2Н, д, У - 8,7), 8,02 (2Н, д, У - 8,0), 7,19 (5Н, м), 6,98 (ІН, д, У - 7,2), 5,00 (1Н, м), 3,83 (2Н, а), 3,50 (2Н, м), 3,06 (м, 2Н), 2,96 (2Н, м), 2,43 (ІН, м), 1,97 (ІН, м), 1,02 (ЗН, 9, 0,84 9 (ЗН, д), 0,82 (ЗН, д).
Зс (ДМСО): 156,2, 150,1, 145,7, 140,0, 129,7, -129,2, ж-128,5, 126,3, 125,0, 71,8, -60,0, 56,2, -56,0, -51,8 -36,0, 26,3, 20,3, 20,1, 14,6.
Приклад 35 -- (в) мо» зронн ото вон о с мо, о 235
Синтез сполуки 235 виконували аналогічно цьому у прикладі 1.
Вихід 15,25; ІРхвд - 25,2ХВ (А). со
К- 0,54 (В); ЕБ'- 687,3 (М'1). со
ТН (СОСІ5) : 8,34 (перекривні дед, 4Н), 7,97 (д, 2Н, у - 8,9), 7,35 (7Н, м), 5,09 (1Н, м), 4,56 (1Н, д, - 8,4), 4,20 (1Н, м), 3,54 (1Н, м), 3,00 (ЗН, м), 2,82 (1Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,37 (9Н, в), 0,84 (ЗН, д), 0,82 (ЗН, д). -
Приклад 36 з с о іх в. зроб доо гор « 70 З - 2 - 236 ;» " Розчиняли 150мг 235 у Змл безводного діоксану, додавали О,Збмл 5(-)-3-ОН-ТГФ і 0,14мл триетиламіну.
Суміш обережно нагрівали у колбі з зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 2 днів. Перетворення у 236 було кількісне. Розчинник видаляли і сполуку очищали на силікагелі (В). - Тжухвд - 22,9в8хв (А); ЕбБ'- 636,2 (М'1). ко "Н-ЯМР (СОСІї) : 8,29 (2Н, д), 7,91 (2Н, д), 7,22 (БН, м), 5,13 (ІН, м), 4,96 (ІН, м), 4,52 (1Н, д), 4,02 (1Н, м), 3,84 (2Н, м), 3,44 (1Н, м), 3,36 (1Н, м), 3,10 (ЗН, м, перекривання), 2,88 (2Н, м), 2,64 (1Н, - М), 2,14 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,27 (9Н, з), 0,78 (6Н, два перекривних д).
Ге) 50 Приклад 37 с Проліки на основі вуглеводів
Ф) іме) 60 б5
187 231 1 5-ТВОМ5О- лентанова. т
Ц о он М г гону нот ці З
Й Ши ми а о й на Аса-СісВг/ ло 2003 й ее йо о вир: р и о 238
Суміш 0,54г (Іммоль) (35)-тетрагідро-3-фурфурил-М-(15,2К)-іІ-бензил-2-гідрокси-3-(М-ізобутил-4-амінобензолсульфонамідо)пропіл)кар бамату, 0,46г (2ммоль) 5-діметил-трет-бутисилілоксипентанової кислоти, 0,346бг (1,8ммоль) ЕЮОСІ і 0,55бмл (Аммоль) триетиламіну у Т0мл диметилформаміду перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Додавали інші Зммоль кожного з кислоти, ЕЮОСІ і триетиламіну і продовжували перемішування додатково протягом 96 годин. Додавали третю порцію кислоти і ЕОСІ (Зммоль кожного) і суміш перемішували 72 години до завершення реакції.
Потім реакційну суміш розводили етилацетатом і екстрагували 1 н хлористоводневою кислотою, насичували сч бікарбонатом натрію і промивали водою. Випарювання розчинника і очищення на силікагелі (3095 Го) етилацетатгексан) давало бажаний продукт (500Омг) у вигляді віскоподібного твердого продукту.
ЇСМ5: 1 пік, 772,5 (М--Ма) "Н-ЯМР (СОСІЗ) : 0,01 (6Н, с), 0,78 (6Н, дд), 0,95 (9Н, с), 1,4-1,8 (БН, м), 1,9 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), с 2,3 (2Н, м), 2,65 (1ІН, м), 2,95 (2Н, м), 3,22 (1ІН, м), 3,4 (ІН, м), 3,6 (2Н, м), 3,75 (ЗН, м), 4,8 (1Н, д), 5,1 (ІН, розшир.с), 5,2 (1Н, розшир.с), 7,2 (5Н, м), 7,95 (2Н, д), 8,36 (2Н, д). Ге) 45Омг сполуки 238 розчиняли у ЗОмл тетрагідрофурану і обробляли 20Омл води і 5О0мл оцтової кислоти. Суміш їч- перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і випарювали. Титрування гексаном давало бажаний спирт (290Омг) у вигляді білої твердої речовини. с
Суміш 0,15г (0,24ммоль) спирту, одержаного вище за попередньою реакцією, 0,205г (0,5ммоль) їч- тетраацетилглюкозилброміду і 0,191г (0,7ммоль) карбонату срібла у З мл дихлорме-тану перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Додавали додатково 150мг глюкозилбромиду і 150мг карбонату срібла і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш помішували на колонку з силікагелем і елюювали 3095 етилацетат/гексаном з одержанням бажаний захищених вуглеводневих проліків у вигляді білої « 20 піни (200мгГ). | ш-в с ЇСМ5: 1 пік, 966 (М'-Н)
Й "Н-ЯМР (СОСІя) : 0,78 (6Н, дд), 1,9 (2Н, м), 2,00 (ЗН, с), 2,02 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, ос), и? 2,1 (2Н, м), 2,3 (2Н, м), 2,7 (ІН, м), 2,94 (ЗН, розшир, д), 3,35 (2Н, м), 3,45 (2Н, м), 3,8 (5Н, м), 41 (ЗН, м), 4,5 (1Н, д), 4,9 (1Н, розшир.с), 4,95 (1Н, т), 5,08 (4Н, м), 2Н, д), 8,35 (2Н, д).
Приклад 38 2 до ог ДК в су о ст пе тд КО вон їв. 197 с) 0 - 2 239 1,5г (9З44ммоль) комплекса 5ОЗ3. Ру додавали до перемішуваного розчину г (1,87ммоль) 191 у 25мл с» безводного тетрагидрофурану. Суміш перемішували при 202С протягом 12 годин, потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і залишок переносили на колонку з силікагелем і елюювали Е(Ас (нерозведений), далі ЕОАсСЕЮН (4:1) з одержанням 471мг (4790) 239 у вигляді безколірної піни. "Н-ЯМР (СОСІ») : 0,80 (м, 6Н), 1,8-2,1 (м, ЗН), 4,15 (розшир.с, 1Н), 4,8 (т, 1Н), 5,04 (розшир.с, 1Н).
ГФ) М5 (Е5-): 614 (М-1). сш в о - --- «пре Її м-н 60 М й 233 240 100мг (0,162ммоль) 239 розчиняли у 15мл безводного тет-рагідрофурану і додавали до розчину 200мг
Ра/Ва5о, (595). Суміш перемішували при атмосферному тиску водню протягом 8 годин, і потім відфільтровували каталізатор. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, потім висушували у вакуумі («мм рт. ст., 48 годин) 65 з одержанням 8Омг. (8190) 240 у вигляді безколірної піни.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв) : 0,85 (дд, 6Н), 0,90 (м, 1), 2,05 (м, 2Н), 2,58 (м, ЗН), 2,84 (дд, 1Н), 3,05 (м,
2Н), 3,55-3,80 (м, 6Н), 4,20 (т, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,93 (розшир.с, 1Н), 6,09 (с, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 7,15-7,40 (м, 4Н), 7,51 (д, 2Н).
М5 (Е5-): 584 (М-1).
Приклад 39 прочеи ---- с Дон, ст - ші; б ет А
О и ух лймез 181 21 780мг (Зммоль) 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолану додавали до перемішуваного розчину 1,07г (2ммоль) 191 і
О,7мл (4ммоль) М,М-дізопропілетиламіну у 25мл дихлорметану при 09С. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Потім суміш охолоджували до 02С і додавали 1,5г (9,Зммоль) брому у 5мл дихлорметану. Суміш перемішували протягом години при 202С з подальшим випарюванням при 75 зниженому тиску. До залишку додавали водний розчин (5090) 15мл триметиламіну і суміш перемішували при 2090 протягом 12 годин.
Розчинники видаляли при зниженому тиску і до залишку додавали 5ХоОмл ЕЮАСсС:ЕН (9:1). Тверду речовину відфільтровували, промивали ЕЮАс: ЕН (9:1), потім фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на 3-х дюймовій колонці силікагелю, використовуючи етилацетат (нерозведений), потім метанол (нерозведений), як елюенти з одержанням 1,15г (82965) 241 у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
ТНА-ЯМР (СОСІї) : 0,60 (дд, 6Н), 1,70 (м, 1), 1,95 (м, ІН), 2,10 (м, ІН), 2,8-3,2 (м, 6Н), 34 (розшир.с, 9Н), 5,09 (розшир.с, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 7,83 (д, 2Н), 8,28 (д, 2Н).
М5 (Ев'к): 701 (Мт), 184 (фосфотидилхолінт);
Приклад 40 с о ув Фо о о ом м )-ог Й АХ КВ суте
НН в те або о ПИ уклиМез 2411 242 і, 250мг Ра/С(1095) додавали до розчину 250мг (0,35ммоль) 241 у 1Омл метанолу, суміш перемішували при атмосферному тиску водню протягом 4 годин при 2020. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при о зниженому тиску. Залишок потім розчиняли у 1Омл води і ліофілізували з одержанням 174мг (7490) 242 у вигляді - твердої білої речовини. сч 1Н-ЯМР (ДМСО-йв) : 0,82 (дд, 6Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 2,10 (м, 71Н), 2,80 (м, ЗН), 3,00 (м, 2Н), 3,2 (розшир.с, 9Н), 4,0-4,3 (м, 4Н), 4,91 (розшир.с, 1Н), 6,08 (розшир.с, 2Н), 6,67 (д, 2Н), 7,30 (м, 5Н), 7,48 її" (д, 2Н), 8,12 (д, 1Н).
М5 (Ев'к): 671 (Мт), 184 (фосфотидилхолінт).
Приклад 41 « сх до бе З не с о ув о н-йго 226 2 он -й-фтФМ » ст юрдюне --- 197 рі До оне, - 45 ялт- че «3 ко 0,175мл (2ммоль) трихлориду фосфору додавали до перемішуваного розчину 1,07г (2ммоль) 197 і 0,Збмл -1 (2ммоль) М,М-діїізолропілетиламіну у 25мл дихлормешану при 2020. Суміш перемішували протягом 4 годин при 209С, потім додавали мл води і перемішували додатково протягом 12 годин при 2020. До суміші додавали Зг і безводного сульфату магнію і перемішували протягом ЗО хвилин, потім фільтрували. Фільтрат концентрували сю при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи ЕЮАс:гексан (4.1), потім ЕЮАсС:ЕЮН (1:1), з одержанням 402мг (48965) 226 і 427мг (36905) 243. 226: 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв) : 0,82 (дд, 6Н), 1,84 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,68 (дд, 1Н), 2,9-3,2 (м, 4Н), 3,6-3,8 (м, ЗН), 3,94 (т, 1Н), 4,30, (розшир.с, 1Н), 4,97 (розшир, с, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 8,14 (д, 2Н), 8,43 (д, 2Н).
Ф, М5 (Е5-): 598 (М-1). ко 243: (111 суміш діастереомерів):
ТНА-ЯМР (СОСІЗ) : 0,80 (м, 6Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,8-3,2 (м, Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,15 (м, 1Н), 4,8-5, 60 15(м,2Н), 5,57, 5,72 ((д, д), 1Н), 7,25 (м, 5Н), 7,95 (дд, 2Н), 8,35 (м, 2Н).
М (ЕЗ-): 580 (М-1), 598 (МАН) -1).
Приклад 42 б5 о 0; о 09 ян сур ше тт стру рин
Ге) о 213 244
Відновлення проводили, як описано у прикладі 40; (Вихід 79905). "НА-ЯМР (ДМСО-йв) : 0,81 (дд, ЄН), 1,82 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 2,6-3,15 (м, 6Н), 3,6-3,75 70 (м, ЗН), 4,03 (т, 1Н), 4,28, (м, 1Н), 4,96 (розшир.с, 1Н), 6,07 (с, 2Н), 6,65 (д, 2Н), 7,25 (м, 5Н), 7,42 (д, 2Н).
МО(ЕЗ-): 568 (М-1).
Приклад 43 о стук ---- сію
Н-йео - н--рео бн би 26 245
Відновлення проводили, як описано у прикладі 40; (вихід 9890). (111 суміш діастереомерів): "НА-ЯМР (ДМСО-4в) : 0,82 (м, 6Н), 1,75-2,0 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6-3,2 (м, 6Н), 3,55-3,8 (м, 4Н), 4,02, 4,22 (м, т, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,90, 5,01 ((д, д), 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 7,30 (м, 5Н), 7,49 (д, 2Н).
М5-(Е5-): 550 (М-1), 568 (МАН) -1).
Приклад 44
Фармакокінетика у пацюків Зргадие-Оаміеу після приймання однієї пероральної дози
Для вивчення фармакокінетики проліків за цим винаходом автори вводили окремі пероральні дози серії як с 29 проліків цієї сполуки, так і УХ-478, самцам і самицям пацюків Зргадое-Оаулеу. Досліджували введення молярних Го) еквівалентів ряду проліків за цим винаходом у різних фармацевтичних носіях.
Окремі групи самців і самиць пацюків Зргадое-Оаміеу (3/стать/група) одержували пероральні дози сполуки 229 у вигляді пероральної форми у різних носіях у однаковому еквіваленті дози (40мг/кг молярного еквіваленту
УХ-478). Різними носіями сполуки 229 були: 1) вода; 2) 5/4/1; 3) ПЕГ 400; 4) ТРОБЗ/РЕГ 400; і 5) ПЕГ. Носіями о для УХ-478 були: 1) 3395 ТРОБЗ/РЕГ 400/ПЕГ; і 2) 12,595 ТРОБ/РЕГ 400/ПЕГ. со
Збирали зразки крові після введення у різні проміжки часу і аналізували на наявність сполуки 229 і його метаболіту, МУХ-478, за допомогою методів РХВД і МС. Результати цього дослідження представлені нижче у вигляді таблиці (Таблиця ІМ). с зв Як
БА 400/РО /400/РО 400/РО «
Кетле 00000050353853 і 7 с (мг/кг) и дис 11,7н4,8| 10,6-74 71,8 | 821,6 29,6-5,8 16,24-1,8 » С ен Поні ні Про Пан ПОВ 5 ;
УХх-478 оо гне ване БТ | б3ЗНЕ х -І - сполука 229 не виявлялась у плазмі на 15хв. (перша точка даних) " Представляє середнє гармонічне со 20 Я Відносна доступність УХ-478 в порівнянні з зразком клінічного дослідження
ЖЕ Відносна доступність УХ-478 в порівнянні з зразком токсикологічного дослідження
Фе
Автори проводили подібне дослідження на собаках, використовуючи тверду капсульну форму сполуки 229 і форму у вигляді етанол/метилцелюлозного розчину, в порівнянні з формою УхХ-478 у вигляді ТРОЗ-вміщуючого розчину. Результати дослідження представлені нижче у таблиці М. о ю С сюма0000| 5005000 100мстя
ШИ ЛШ ія т ііі вні) 59 ЕІЮН/вода бо Клея 000000010002000002052
Молярнасю довідож ятв(нтю РО 00078100 тво домен 00000000 вла, 00мае 0000вея 00 стякютті 00000000 и000вяюз 000005 вв такт 00000000001290600 05050008
Відносна доступність УХЯТВ (9 ЇЛИ 16040000 конфоль///
Результати показали, що пероральне введення сполуки 229 у вигляді водного розчину приводить до поліпшення біологічної доступності в порівнянні з іншими дослідженими носіями. Також після введення сполуки 229, вона не виявляється у зразку крові на першій часовій точкі (або більш пізніх зразках), що передбачає перший метаболічний перехід у МУХ-478. Порівняння водної дози сполуки 229 з двома неводними препаратами, застосовуваними для УХ-478, показало рівнозначність в діставці, що ілюструється виявленим інтервалом біологічної доступності.
Приклад 45 шле ни я і 400
Додавали 0,28мл (З Оммоль) РОСІз до перемішуваного розчину 1,07г (2,0ммоль) сполуки 191 у 1Омл безводного піридину при 59С. Суміш нагрівали до кімнатної температури і переміщували при 2023 протягом З годин. Суміш охолоджували до 02С, і різко охолоджували 10мл води. Розчинники видаляли при зниженому тиску, залишок розчиняли у 100мл етилацетату і промивали 20мл 1М розчину бікарбонату натрію. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, потім концентрували. Хроматографічне очищення (5іО5, ЕЮОАс) давало 28Омг сполуки 400 (вихід 2390).
ТН-ЯМР (ДМСО св) : 0,86 (дд, ЄН), 2,05 (м, 2Н), 2,84 (д, 2Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,50-3,70 (м, 4Н), 4,20 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,9-8,1 (м, 2Н), 8,40 (м, 2Н).
МО(ЕЗ-): 596 (М-1). Ге! и не ? п - МО й о ек їв) со 400 40 со
Сполуку 400 перетворювали у сполуку 401 за допомогою стандартного способу гідрування, описаного вище, використовуючи Но/РаЯ.С (10965), атмосферний тиск, 4 години при кімнатній температурі, розчинник: - меон-Нн.ьо(5:1). Вихід 401 - 68905. с "'НА-ЯМР (ДМСО аг) : 0,85 (дд, 6Н), 2,0 (м, 2Н), 2,6-3,1 (м, 4Н), 4,15 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 6/1 (розшир, с, 1Н), 6,61 (м, 2Н), 7,2-7,5 (м, 7Н). -
МО(ЕЗ-): 566 (М-1).
Приклад 46
Я, чвч я й Кжух « ос т нос -е в)
З50А пг2,вКеН що Бе ик Чемнжнс "» 218 .
Додавали 1,0Ог (2,8ммоль) Ма--Вос-па-СьЬг2-І -орнітину до перемішуваного розчину 1,2г (3,15ммоль) НАТИ, 0,2г (147ммоль) НОАЇ, 0,4г (4,0ммоль) МММ у 10мл ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 -І годин, далі додавали 0,5г (1,0ммоль) сполуки 218 і розчин перемішували при 502С протягом 12 годин. Суміш т охолоджували до кімнатної температури, додазали 100мл ефіру і екстрагували 5х 5О0мл води. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок -і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан-ЕОдАс (1:11), потім ЕЮАс (нерозведений)) з виходом сю 50 АлОмг (4895) сполуки 350.
Сполука ЗБО А с» ТН-ЯМР (СОСІЗ) : 0,85 (дд, 6Н), 1,41 (с, ЗН), 1,45 (с, 6Н), 1,60 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Н), 2,1 (м, /1Н), 2,75-3,25 (м, 6Н), 3,60-3,90 (м, 6Н), 5,15 (дд, 2Н), 7,2-7,4 (м, 1ОН), 7,68 (дд, 4Н).
МО(ЕЗ-): 852 (М-1). 99 МО(ЕЗК): 854 (М.1).
ГФ! Сполука 350 В
ТН-ЯМР (СОСІЗ) : 0,81 (дд, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,40-2,10 (м, 9Н), 2,70-3,20 (м, 8Н), 3,60-3,90 (м, бН), о 4,10 (м, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 5,04 (розшир.с, 2Н), 7,1-7,3 (м, 1ОН), 7,61 (с, 4Н).
МО(ЕЗ-): 866 (М-1). 60 М8(ЕВ Ю: 868 (М'Н1).
Сполука 350 С
ТН-ЯМР (СОСІЗ) : 0,86 (дд, 6Н), 1,40 (с, ЗН), 1,46 (с, 6Н), 1,60-2,10 (м, 7Н), 2,70-3,15 (м, 6Н), 3,60 (д, 1Н), 3,70-4,10 (м, 6Н), 4,81 (д, 1Н), 5,05-5,30 (м, 7Н), 7,18-7,4 (м, 17Н), 7,55 (д, 2Н). ве МО(РАВТт): 1030 (М--1), 1052 (М Ма).
МНвос й чин песо ри Но і
ЗБ пед кН
ЗК пе 5. А СінННох швога ій 404 п« 2, Ве «СЕМНІЧНЬ
Сполуки ЗБОА, З50В і 35ОС перетворювали у сполуки 402, 403 і 404, відповідно, використовуючи стандартний спосіб гідрування, що розглядається вище: Н 5/Ра.сС (1095), атмосферний тиск, 4 години, кімнатна температура, 7/0 ВОоЗчИННИКк: ЕН, Вихід: 8195.
Сполука 402
ТН-ЯМР (СОСІЗ) : 0,80 (дд, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,8 (м, 6Н), 2,10 (м, 2Н), 2,75-3,30 (м, 8Н), 3,50-4,00 (м, 7Н), 4,55 (розшир.с, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 7,60 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н).
М5 (ЕБЗЮ) : 720 (М--1).
Сполука 403
ТН-ЯМР (СОСІЗ) : 0,87 (дд, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 1,50-2,00 (м, 8Н), 2,08 (м, 1Н), 2,75-3,15 (м, 8Н), 3,60 (д, 71), 3,75-3,90 (м, 5Н), 4,28 (розшир.с, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 5,27 (розшир.с, 1Н), 7,28-7,35 (м, 5Н), 7,70 (с, 4Н).
МО(ЕЗК): 734 (М-1).
Сполука 404 "Н-ЯМР (СОСІЗ) : 0,80 (дд, 6Н), 1,32 (с, 9Н), 1,50-2,10 (м, 7Н), 2,60-3,20 (м, 8Н), 3,40-3,80 (м, 5Н), 5,0 (розшир.с, 1Н), 7,05-7,2 (м, 5Н), 7,50-7,80 (м, 4Н).
МО(ЕЗК): 762 (М-1).
Приклад 47 с об Но МНвас Но МНАс пеоютт я патоюрту о о -- 35 с ще КЕ В й ннннсм но за пт пе М,
ЗБІС пе А х «С(еМНІНСВ со
Додавали 5мл ТФК до перемішуваного розчину 26бО0мг (0,3ммоль) сполуки ЗБОА, 3508 або З350С у 20мл хлороформу. Суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі, і потім розчинники видаляли при о зниженому тиску. Залишок розчиняли у 20мл дихлорметану, 2мл (11ммоль) М,М-діїззопропіл-етиламіну і мл рч- (1Оммоль) оцтового ангідриду додавали до реакційної суміші. Розчин перемішували протягом однієї години, потім розчинники видаляли. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: ЕЮДАДс-ЕЮН с («91)) з одержанням 17Омг (7190) сполуки З51А, 3518 або 351С, відповідно. рч-
Сполука ЗЛА
ТН-ЯМР (СОСІ) : 0,85 (дд, 6Н), 1,60 (м, ЗН), 1,80-2,00 (м, ЗН), 2,06 (2, ЗН), 2,75 (дд, 1Н), 2,80-3,20 (м, 5Н), 3,60-3,90 (м, 7Н), 4,85 (д, 2Н), 5,10 (м, ЗН), 6,46 (д, 1Н), 7,25 (м, ТОН), 7,67 (с, 4Н), 9,30 (с, 1Н). «
МО(ЕЗ'К): 796 (М-1), 818 (М-Ма).
Сполука 3518 - с 7ТН-ЯМР (СОС) : 0,80 (дд, 6Н), 1,38 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), ч 2,70 (дд, 1Н), 2,75-3,20 (м, 7Н), 3,55 (д, 1Н), 3,75 (м, 6Н), 4,45 (до, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 5,03 ни (розшир.с, ЗН), 6,46 (д, 1Н), 7,20 (м, ТОН), 7,61 (с, АН), 9,29 (с, 1Н).
МО(ЕЗ'К): 810 (М--1), 832 (М-Ма).
Сполука 3510 - ТН-ЯМР (СОСІЗ) : 0,85 (дд, 6Н), 1,70-2,00 (м, 6Н), 2,07 (с, ЗН), 2,70 (дд, 1Н), 2,80-3,00 (м, ЗН), 3,10 ко (дд, 1), 3,60 (д, 1Н), 3,65-4,00 (м, 6Н), 4,1 (м, 1Н), 4,62 (до, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 5,00-5,30 (м, 5Н), 7,10-7,40 (м, 15Н), 7,55 (д, 2Н), 7,65 (м, ЗН) 9,18 (розшир.с, 1Н), 9,45 (розшир.с, 1Н), 9,56 (розшир.с, 1Н). ш- МО(РАВТт): 972 (Мт), 994 (М'-Ма). о) 70 с їх Но Мас но Мне ях при ти сн - мА
М о ме то От
М ЗА лядКаиН зве ЗК
ЗБ1Сп 2, К х «С(еМНІМНе 405 пед, ДеН 405 пе З, вен 407 в» 2, В я -С(-МНуМНУ (Ф, Перетворення сполук З5ТА, 3518 і 351С у 405, 406 і 407, відповідно, досягали шляхом стандартного ка гідрування, використовуючи Н./Ра.сС (1095), атмосферний тиск, 4 години при кімнатній температурі, розчинник:
ЕН, вихід - 4695. во Сполука 405 "'НА-ЯМР (ДМСО ав) : 0,85 (дд, 6Н), 1,62 (м, ЗН), 1,81 (м, 2Н), 1,94 (с, ЗН), 2,00-2,2 (м, 2Н), 2,715-3,00 (м, 5Н), 3,10 (м, 2Н), 3,50-3,80 (м, 5Н), 4,54 (м, 1Н), 5,00 (м, 71Н), 5,11 (д, 7), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,80-8,00 (м, 5Н), 10,72 (с, 1Н).
М5 (Ез'к): 662 (М'-1). 65 Сполука 406 "НА-ЯМР (ДМСО ав) : 0,80 (дд, 6Н), 1,30-1,80 (м, 7Н), 1,85 (с, ЗН), 1,95-2,10 (м, 2Н), 2,70 (м, 4Н),
2,99 (м, 2Н), 3,30 (м, 5Н), 3,40-3,80 (м, 4Н), 4,35 (м, 71Н), 4,90 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 7,08-7,25 (м, 5Н), 7,50 (розшир.с, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 10,54 (с, 1Н).
МО(ЕЗ я): 676 (М-н1).
Сполука 407
ТН-ЯМР (ДМСО дв) : 0,80 (дд, 6Н), 1,40-1,60 (м, 4Н), 1,75 (м, 2Н), 1,86 (с, ЗН), 2,00 (м, 2Н), 2,75 (дт, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 3,10 (до, 2Н), 3,40-3,70 (м, 5Н), 4,39 (до, 1Н), 4,92 (розшир, с, 1Н), 5,01 (д, 1Н), 7,20 (м, 5Н), 7,70 (д «м, ЗН), 7,81 (д, 2Н), 8,30 (д, 1Н), 10,60 (с, 1Н).
МО(ЕЗК): 704 (М.н1). 70 Приклад 48 зо, Н їх що; со о /. Мо
Нн і 2 тод - то 197 352
Додавали 1,0г (7,5ммоль) метанфосфонілдихлориду до перемішуваного розчину 2,14г (4,00ммоль) сполуки 197 у 20мл толуолу, вміщуючого 1095 піридину. Суміш перемішували при 10092 протягом 5 годин, потім охолоджували до 402С, до реакційної суміші додавали 2г (18,5ммоль) бензилового спирту і суміш перемішували при 202 протягом 12 годин. Осад фільтрували, промивали 2 х 1Омл толуолу і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюенти: гексан-ЕОАс (1.1), потім ЕЮоАс (нерозведений)) з виходом 55Омг (20905) сполуки 352.
ТН-ЯМР (СОСІЗ) : 0,67 (дд, 6Н), 1,53 (д, ЗН), 1,70 (м, 1Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,65-3,20 (м, 6Н), 3,55 (д, 71), 3,80 (м, ЗН), 4,10 (м, 1Н), 4,70 (до, 1Н), 4,90-5,20 (м, 4Н), 6,37 (д, 1), 7,2-7,4 (м, 71ОН), 7,90 с ов (Д, 2Н), 8,30 (д, 2Н).
МО(ЕЗК): 704 (М1), 726 (Мама). і) он о нен чи ся А МО, ос Мо-- о о о по со 352 08 м-
Сполуку 352 перетворювали у сполуку 408, використовуючи стандартний спосіб гідрування: Но/Ра.с (1095), с атмосферний тиск, 2 години, кімнатна температура, розчинник: Меон; вихід: 78905.
Зо ТН-ЯМР (ДМСО дв) : 0,84 (дд, 6Н), 1,44 (д, ЗН), 1,82 (м, 1Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,95 в (м, 2), 3,10 (д, 1Н), 3,39 (д, 71Н), 3,45-3,80 (м, 4Н), 4,14 (тий, 1Н), 4,53 (м, 71Н), 5,00 (розшир.с, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,50 (Д, 2Н).
МО(ЕЗ-): 582 (М-1). «
Хоч автори описали ряд здійснень цього винаходу, очевидно, що ці основні конструкції можуть бути змінені для забезпечення інших утілень, що використовують продукти і реакції за цим винаходом. Тому, буде мати З с велике значення, що можливості цього винаходу ще краще визначаються формулою винаходу, що додається,
Із» ніж особливі утілення, які представлено за допомогою прикладу.

Claims (34)

  1. Формула винаходу -І ко 1. Сульфонамідна похідна у вигляді сполуки формули І: В ц ЩО) 7 А-(ВУ--М- 0-6. о--М--80у-Е 2) | Н | н. р" св (ву ОК де А вибраний з Н; НЕ -К!-НЕ -81-(С.-Св)алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, незалежно вибраними з гідрокси, (С4-Сл)алкокси, НІ, -О-НІ, -М2-СО-Щ(22)5» або -«СО-Щ(К2)»; -К1-Со-Свалкенілу, о який необов'язково заміщений одною або декількома групами, незалежно вибраними з гідрокси, С /-С;.алкокси, НЬ -О-НЬ -МЕ2-С(03-Щ(22)5 або -СО--Щ(К2)5; або В 7; о кожен К! незалежно вибраний з -С(0)-, -5(0)», -С(0)-С(0)-, -0-С(0)-, -0-5(0)5, -М(К2)-5(035-, -ЩА2)-(0)- або -Щ7)-С(0)-С(0)-; 60 кожен НІ незалежно вибраний з (С3-С7)циклоалкілу; (Св-С7)циклоалкенілу; (Св-Сід)арилу; або 5-7--ленного насиченого або ненасиченого гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М, МЕ), 0, Зі (0О),; де вказаний арил або вказаний гетероцикл необов'язково конденсовані з С); і де будь-яка група з вказаних НІ необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з оксо, -оК 2, в5 ЗВ, -82, -Щ(2)», -АгОН, -СМ, -С(0)0-82, -С(0)-Щ(В2)5, -5(0)5-. Щ(В2)», -МЩ(2)-С(0)-82, -С(0)-82, -5(0)-22, -ОСЕ,, -В(О)п-О), метилендіокси, -М(К7)-5(0)Х(КУ), галогену, -СЕз, -МО», С, -02, «ОВ, -887, -К", -ЩК2В) або
    -ЩА 7»; кожен В? незалежно вибраний з Н або С.-Слалкілу, необов'язково заміщеного С); В є -(В2)-С(3)5-С(0)-; кожен х незалежно дорівнює 0 або 1; кожен КЗ незалежно вибраний з Н, НЕ (С.--Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (Са-Св)циклоалкілу або
    (С.-Ср)циклоалкенілу; де будь-який компонент вказаного З, за винятком Н, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з -ОК2, -С(0)-МН-К2, -5(0)2-М(22)5, НЕ, -СМ, -582, -СО282, -МА?-С(0)-82; 70 кожен п незалежно дорівнює 1 або 2; С вибраний з Н, КБ" або (С.-Су)алкілу, або, коли С являє собою (С 4-Сул)алкіл, С і К/ пов'язані один з одним або безпосередньо, або через (С.--Сз) лінкер, утворюючи гетероциклічне кільце, або, коли у С відсутній, атом, до якого приєднаний с, прямо пов'язаний з ей групою в -ОК" з одночасним видаленням однієї -7М групи з 7 О ї р" незалежно вибрані з С); (С4-Св)алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з (Сз-Св)циклоалкілу, -ОВ2, -КЗ3, -0-О або С); (Со-Сд)алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з (С3-Св)циклоалкілу, -ОК?, -КЗ, -0-О або 0; (Сз-Св)циклоалкілу, який необов'язково заміщений або конденсований з С); або (С5-Себ)циклоалкенілу, який необов'язково заміщений або конденсований з с); кожен С) незалежно вибраний з 3-7--ленної насиченої, частково насиченої або ненасиченої карбоциклічної системи; або 5-7--ленного насиченого, частково насиченого або ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з О, М, 5, 5(О)4 або М(К7); де будь-яке кільце у З необов'язково заміщене одною або декількома групами, вибраними з оксо, -ОБ 2, -К2, «(2)», -М(К2)-С(0)-82, -Б2-ОН, -СМ, -С(ФООВ2, -С(03-М (22)5, галогену або -СЕ»з, см Е вибраний з НЕ О-НЕ НЕНЕ -О-КЗ3; -Щ(В2ХКУ); Сі-Свалкілу, який необов'язково заміщений одною або (8) декількома групами, вибраними з К" або Ні; (Со-Св)алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з ВЕ" або НЕ; (Сз-Св)насиченого карбоциклу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з КЕ" або Ні; або (С5-Св)ненасиченого карбоциклу, який необов'язково со заміщений одною або декількома групами, вибраними з ЕК" або НЕ; со кожен КЕ" незалежно вибраний з -ОК2, -ЗК2, -С(0)-МНЕ2, 5(0)5-МНЕ2, галогену, -Щ(2)-С(0)-К2, -Щ(К7)» або -см; - кожен КЕ" незалежно вибраний з с " або м ері й « 7 ' - «7 Бей вм ч -» де кожен М незалежно вибраний з Н, Іі, Ма, К, Мо, Са, Ва, -М(К2)4, (С1-С1о)алкілу, (Со-С4о)алкенілу або -К 9; де від 1 до 4 -СНо радикалів алкільної або алкенільної групи, відмінних від -СНо, приєднаних до 7, необов'язково замінені гетероатомною групою, вибраною з 0, 5, (0), (0) або М(К2); і де будь-який водень у і вказаному алкілі, алкенілі або 29 необов'язково замінений замісником, вибраним з оксо, -0ОК 2-82, Мм(22», о -Ж(В2)53, ВгОН, -СМ, -С(О)0ОК2, -С(0)-Щ(22)5, 5(05-Щ(222, МЩ(2)-С(0)-82, С(ОВ2, -8(0)4-82, «ОС, -5(0)2-85, -1 Мм(82)-8(0)5-(К2), галогену, -СЕз або -МО»; М' являє собою Н, (С 4-С.42)алкіл, (Со-С12)алкеніл або -Б9: де від 1 до 4 -СН»о радикалів алкільної або о алкенільної груп необов'язково замінені гетероатомною групою, обраною з О, 5, 5(0), 5(О 5) або МК), і де (45) будь-який водень у вказаному алкілі, алкенілі або КЕ Є необов'язково замінений замісником, обраним з оксо, -ов2, -к?, Щщ(К7)», МЩ(В2)3, ВгОН, -СМ, -С0О282, -С(0)-Щ(22)5, -8(0)5-Щ(8235,. М(К2)-С(0)-82, -С(ОВ2, -5(0)2-К2, -ОСЕ5, -8(032-85, -Щ22)-5(0)5-(К2), галогену, -СЕз або -МО»; 29 7 являє собою -СН»-, О, 5, -М(В2)- або, коли М не присутній, Н, СН» або -ЩА2)»; ГФ) У являє собою Р або 5; юю Х являє собою О або 5; і В? являє собою С(К2)», О або МК); і де, коли, У являє собою 5,7 не є 5; і во ВЕ? являє собою 5-6--ленне насичене, частково насичене або ненасичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, або 8-10--ленну насичену, частково насичену або ненасичену біциклічну кільцеву систему; де будь-яка з вказаних гетероциклічних кільцевих систем містить один або декілька гетероатомів, вибраних з О, М, 5, (ОО), або мВ); і де будь-яка з вказаних кільцевих систем необов'язково містить від 1 до 4 заступників, незалежно вибраних з ОН, С.-Суалкілу, О-(С4-С)алкілу або О-С(О0)-(С4-С.)алкілу, 65 або будь-яка зі сполук 1001-1010:
    ЕТ Жши Тя о доде й Її І в) атом о р Ці вт, 1002 в" МН о о М. в жо "й Ї то ,1003 Ф й (8) а о м АХ в'са М М Ше - (8) (в) 5-Й (У й зо ЕЕ со о ; 1004 в р см зв ; С ІІ їм е та іх оо ; то ку Р З с 1005 :з» -й - р З ОМ АЖ о о о - су М с) 0 1 с» Со ,1006 Ф в! т З : о о т Хо КК м бо М | - М Н ІІ ре 5) о о ра 65
    (8) в о МН. о Ше ІЧ (8) шо о мн Ж -- пщ- 41008 х М о о ІЧ р ї г. Е: в ох МА м о м'тм о М " оо (ву 1009 с о а (8) СТО я ї -8 о й ІМ й й Н цу со шк «Й СЕ ї- або с 4010 їм- в сн, « ов МНЕ ю (МН, 7 с нт о І» й о не сн. СНУ -І де їмо) ВО вибраний з ізопропілу або циклопентилу; -1 В" вибраний з МНЕ " або ОВ 7; о 50 у сполуці 1005, коли ВК" являє собою РОЗМ, (С), не є Н; та х, В і СО мають значення, вказані вище.
  2. 2. Сполука за п. 1, де Ге вибраний з: сю 8 сна , -Н -0-Ї М 2 ал тон, то а 10 Ж іме) о ;()-лізин, -РОзМа», о ; 60 Ж о АХ оо ме, а ;-(О)-тирозин, МНАс Же б5
  3. ГО) , -РОзМа, -РОЗ(МН»,)., -СНо-ОРО»зМа», о на Мн о ;()-серин, -5О3Ма», р ст; Н що о ММ а и б -3О3Ма, -ЗО53(МНаА)о, -СнН.-о5О»зМа», -СнНо-о5БОЗ(МНА)», Н а , 5 З зи, ра й в М н, о ' рення т я о Ме Н о , з п нн ра с М І; а о Мн, (В) те ;, ацетил, о ; (8) , со то а ЩІ Ж Ж со -()-валін, (І )-глютамінова кислота, -(І )-аспаргінова кислота, - -Ю-7-трет-бутиласпарагінова кислота, с о , і - 2-3 о - (3-(У)-3-піридилаланін , -(І)-гістидин, -СНО, « (8) о ' - рак о с СЕЗ :» о ра р а Н (8) -і н о Одес т Н Одес -і о с Фо 09 Фе одини питали Ме о од г , ї , (Ф; ак «Кеа- й то о) й РОЗК», РОзСа, РОз-спермін, РОз-(спермідин)» або РОз-(мегламін) ». во 3. Сполука за п. 2, де вказана сполука представлена формулою ХХІЇ: б5 н ов" с ; (ХХІ!) д А вошнай -805-Е І деА, р", В іЕ такі, як вказані в п. 1.
  4. 4. Сполука за п. 3, де А вибраний з З-тетрагідрофурил-О-С(О)-, 3-(1,5-діоксан)-О-С(0)- або З-гідроксигексагідрофура|2,3-в|фураніл-О-С(О)-; р' являє собою (С 4-С/)алкіл, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з групи, яка включає (Сз-Св)циклоалкіл, «ОК, -К3, -0-0 і 0; 19 Е являє собою (Се-Сід)арил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, -ОК2?, ЗК, -К2, -Щ(К2)5, -В7ХОН), -СМ, -С(0)0-К2, -СК(0) -Щ(К25, -5(035-Щ(8235, -М(К23-С(03-82, -С(0)-К2, -8(0)4-82, -ОСЕз, -5(0)4-О, метилендіокси, -М(К2)-5(0)5-(82), галогену, -СЕз, -МО», 9, -09, -ОВ7, -587, -В7, -ЖЕ2Х2 7 або -М(К 7»; або 5-членне гетероциклічне кільце, що містить один 5 і необов'язково містить М як 2о додатковий гетероатом, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або двома групами, незалежно вибраними з -СН», В" або НЕ, і НЕ, оскільки визначається як частина КЗ, визначають як вказано у п. 1, за винятком гетероциклів.
  5. 5. Сполука за п. 4, де А являє собою З3-тетрагідрофурил-О-С(О)-; с С являє собою водень; о р' являє собою ізобутил; Е являє собою феніл, заміщений М(ВК 7»; кожен М незалежно вибраний з Н, Іі, Ма, К, Мо, Са, Ва, -С4-Слалкілу або -ЩЕ2); і кожен М' являє собою Н або С.-Салкіл. і,
  6. 6. Сполука за п. 3, де со Е являє собою 5-членне гетероциклічне кільце, що містить один 5 і необов'язково містить М як додатковий гетероатом, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або двома групами, незалежно - вибраними з -СНа, ВЕ" або НІ. с
  7. 7. Сполука за п. З, де Е являє собою НІ, заміщений М(В. 7»; - , щ 2 В'у-ОВ" групі, яку показано у формулі ХХІЇ, являє собою -РО(ОМ) » або СІО)УСНоОСНоСНоОСНоСНоОСсН 5, і обидва К" у заміснику -М(ВЕ 7» у Ні являють собою Н; або К " у групі -ОК", яку показано у формулі ХХІЇ, являє собою С(О) СНгОСНоСНоОСсН», один В" у заміснику -М(В 7)» У Ні являє собою С(О)СНоОСНоСНоОСН», і інший В" « у заміснику -М(В 7» у Ні являє собою Н; і - с де М являє собою Н, ії, Ма, К або С.-С.алкіл. "з 8. Сполука за п. З, що має структуру: я (9) а ц 4 А о хви хо) ом М -і РОЗМ. ке
  8. МН. (95) сю де кожен М являє собою Ма або К.
  9. 9. Сполука за п. 8, де кожен М являє собою Ма.
  10. 10. Сполука за п. 2, де вказану сполуку представлено формулою ХХ: (ХХІ). Ф) Н 7 р ю г (8) М : М во НеК-- -(СН 257 ЩІ ва "ваА-Е а І Шо
  11. 11. Сполука за п. 10, де 65 ВЗ являє собою (С 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С5-Св)циклоалкіл, (Св-Св)циклоалкеніл або 5-6-членний насичений або ненасичений гетероцикл; де будь-який компонент Б З є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає -ОБ 2, -С(0)-МН-В2, -8(0)2М(82)», -НЕ, -СМ, -582, -С(Ф00-82 ії Щ(в2)5-С(0)-82; і р' являє собою (С4-Сз)алкіл або Сзалкеніл; де О" є необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з (С3-Св)циклоалкілу, «ОК, -0-О або 0.
  12. 12. Сполука за п. 11, де ВК" у групі -ОК7, яка зображена в формулі ХХІЇЇ, являє собою -РО(ОМ)» або -С(О)-М'.
  13. 13. Сполука за п. 2, де вказану сполуку представлено формулою ХХХІ: х в? ВЗ н ав? г (ХХХІ). Ко т І бот М. я МОУ І Н о 7
  14. 14. Сполука за п. 13, де А являє собою В 7-Ні; кожен КЗ незалежно являє собою (С 4-Св)алкіл, який необов'язково заміщений -ОК 7, -С(0)-МН-К, -Б(О) 22)», -НЬ -СМ, -582, -С(0)582? або -МАК2С(0)-В2; і р' являє собою (С.4-Су)алкіл, який необов'язково заміщений (Са-Св)циклоалкілом, -ОК2, -О-0; і Е являє собою НІ, НЕНІ і -Щ(В 223.
  15. 15. Сполука за п. 14, де В" у групі -ОК 7, яка зображена в формулі ХХХІ, являє собою -РО(ОМ)» або -С(О)-М".
  16. 16. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з будь-яких сполук номерів від 198 до 231, від 237 до сч 242, від 245 до 267, 308 або 408; (8) ту (8) М ; М. НЯ ваше со 0 - М й с ч- 198 Го -МО2 ші с 199 а -МО» 2» Ж ще
    М. мм в їв. 200 а -МН2 о ра а т -ММе -І 201 Го -МН2 м М жна (с ЩО 202 Го -МН2 р м о С. жн іме) 203 о -МН2 60 н дн, 204 о -МН2 65 нак титр,
    205 о -МНо нак пана 9 206 а -МНо ум 207 8) -МН2 ун, 208 (8) -МО2 тра, . 209 а -МО» о р пат М е Жоо с Зоя тя омМе о 211 а -МНо Ге) Й тра їй 212 о -МНо Кк Ж ре Ні с Зо 213 а -МНо т о
    Ж. зн 214 (8) -МН2 « то Ж 7 с г ІН. їз» ІН. 215 о -МНо -1 45 р ІВ) зд птн Ме -МН М й Х. о МмМе - в р а 217 -МН ОО а Я; 2 с» Ж м 219 Нн (8) - ОМ о Й кю мн, с 220 н й бо й: шк М Мн МАЙ 221 Н 65 а Гм в Ше Ж. Мо -43- М 43 ї
    222 н ІВ) й чмМе й: що ви ти Не
    223 н Іо) а Н 70 224 Н а а омМе Н 225 І) Іо) Ж о сн ДЖ о зло й: и зоМе 226 ї -МО2 щ ун он 227 о -МО2 і о утон с ан Ге) 228 а -МНо ЇЇ Е т ун со ан со 229 а -МНо е ї- й у7о-ма сч о - - М а їч- 230 н Іо) Шш- ХА о а пт - І й сн.
    Н « 20 231 о о -в о о ї. ;» Н 237 о -МО» рими -І ан 238 Н -МО» де) о Насо - Ж й с о он ун Фе Ас з 241 а -МО2 о де й й юю в для з 242 а с -МНо во - ши з 245 а -МНо ЇЇ Е я-т Ще Н бо ОН -АА-
    246 а -МНо мн 2АТ а -МНо Ж о те СНУ 70 248 ГО) -МН2 ра 249 а -МНо Ж ос Ну 250 а -МНо АЖ осн 251 ХХ -МНо мн. в 252 а МНо с Ку он о
    МН. Го) 253 а "МН со Арт м
    МН. ОН см Й Й « 256 н й - с М ц Н ни мн, 257 н Іо) - й: А. н, ко 258 н Іо) т А осн 20 Шо з о Н бю» 259 н а й АХ що СН, н Ге! 260 н а Н бо 261 а а А че сну М" сен, Н 262 (8) Іо) б5 -дБ- Н
    263 (В) й МАМ сн, тм Ж сн, 267 й Сас -МН2 і ХХ
    МН. зов а -МН2 Ж то п ан М сн. СНУ 408 | -МНо не-вР-ОНн ух або будь-яких сполук номерів від 232 до 236; се ов" щі о Н м Ку Ат а автоу та Ге) со ї- сч 232 а й й рччщ й т Ніс Ло ол стен, З 233 Нн о « р тт, шщ 70 о7 тен, с й 234 а Нн "» А нетто -І 235 | не ї а МО. о ке й Ну 8) і 236 не а а ет "ши нс а а сб» н. або будь-яких сполук номерів від 243 до 244 або 400 до 401:
    (Ф. ко Ї о С по 60 (8) В о-еоу М-о0 ві м б5 Сполука в7 м н-в- 24А | -МН2 н-Р- а 70 400 | -МО2 Ноти о 401 | -МН2 Ноти о
  17. 17. Сполука за п. 1, вибрана з: ,1001 в СІ борту З г) о) ом о рах і ро 1002 со в? | со І МН - І СК ч с (8) М М. о п па рч- (8) « ; 1003 - хх ФІ ;» Го а І ут от і - о о 5-Й й СИ Е! -І се 70 а) ; 1004 с р ї Е т ЩЕ) ГО - їх с оо ко (ох Еї бо б5 т о а М о М М 7 (5) ,1006
    Е" З що а а В Н г о в лу а о МН Поще з о ,1007 а Е" в; МН. о Ше зе М ї- а дт он сч М М- ,1008 СХ 5 ІК! М - 0 о а реа - с МАХ щ А м "з М М ові 9) (0), їн - ,1009 о 50 (Я) а шо а ф ях дв - Ти т» ко Кк з або бо 65 -АВ-
    в 2 СНУ ов МНЕ вто З о не сн. СНУ де ВО вибраний з ізопропілу або циклопентилу; В" вибраний з МНЕ" або ОК 7; у сполуці 1005, коли ВЕ" являє собою РОЗМ, (С); не є Н; тах, В її С мають значення, вказані в п. 1.
  18. 18. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де А являє собою 3-гексагідрофура|2,3-б|фураніл-О-С(О)-; р' являє собою (С 4-Сл)алкіл, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з групи, яка включає (С3-Се)циклоалкіл, -оК2,-к3, -0-О і 0; Е являє собою (Се-Сід)арил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, -ОК2?, 52, -К2, -МЩ(К27)5, -(С4-Сдалкілу, який заміщений ОН і необов'язково заміщений СО, -СМ, -С(О)0О-К 2, -С(0)-М(87)5, 5(0)5-М(87)», -М(К2)-С(0)-82, -С(0)-2, -5(0)2-К2, -ОСЕ5, -5(0)4-О, метилендіокси, зв -М(82)-5(0)5-К2, галогенів, -СЕз, -МО», 0, -00, -ОК", -587, -К", -Щ(КУ) (87) або -МЩ(К7)»; або 5Б-членне с гетероциклічне кільце, що містить один З і необов'язково містить М як додатковий гетероатом, де вказане Ге) гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або двома групами, незалежно вибраними з -СНз, В" або Нкі НЕ, оскільки він визначається як частина КУ, визначають як вказано в п. 1, за винятком гетероциклів. с
  19. 19. Сполука за п. 18, де р" являє собою ізобутил; і Е являє собою феніл, заміщений -МЩ(БЕ. 2)».
  20. 20. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, що має структуру: о Я - й а см і - Н он з мн. « ші с
  21. 21. Сполука за будь-яким із пп. 18-20, де кожний М незалежно вибраний з Н, їі, Ма, К, Ма, Са, Ва, "» (С-Сдалкілу або -Щ(В2)у; і кожний М є Н або (С4-Сд)алкіл. "
  22. 22. Сполука за п. 1 або 3, що має структуру: -і а о з о а Ж й «ве? я і І І (95) о ми МН. сю де кожний М являє собою Ма або К.
  23. 23. Сполука за п. 1 або 3, що має структуру: о о ГІ (8) Оу А о а Ж рай бо її М Сх ТВ РО жи МН.
  24. 24. Сполука за п. 1 або 3, що має структуру: б5
    7 7 Ол і ; Г ІФ Н Овочі мн,
  25. 25. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-24, у кількості, яка є ефективною для лікування інфекції, викликаної вірусом, що характеризується наявністю аспартилпротеази; і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач.
  26. 26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що вказаний вірус являє собою ВІЛ.
  27. 27. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція приготовлена для перорального застосування.
  28. 28. Фармацевтична композиція за п. 25, яка додатково містить один або декілька агентів, вибраних із противірусного засобу, інгібітору протеази ВІЛ, відмінного від сполуки за п. 1, і імуностимулятора.
  29. 29. Фармацевтична композиція за п. 28, яка додатково містить один або декілька агентів, вибраних із зидовудину (АТ), зальцитабіну (даС), диданозину (да), ставудину (а47), ламівудину (З3ТС), абакавіру (1592089), саквінавіру (Ко 31-8959), індинавіру (МК-639, 1-735, 524), ритонавіру (АВТ 538, АВ84538), нелфінавіру (АС 1343), ХМ 450, СОР 53,437, полісульфатованих полісахаридів, ганцикловіру, рибавірину, ацикловіру, ТІВО, невірапіну, 1-2, ЗМ-С5Е, інтерферону альфа й еритропоетину (ЕРО).
  30. 30. Спосіб інгібування аспартилпротеазної активності у ссавців в разі потреби, який включає стадію Га введення вказаному ссавцю фармацевтичної композиції за п. 25.
  31. 31. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у ссавця, який включає стадію введення вказаному ссавцю фармацевтичної і9) композиції за п. 25.
  32. 32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю додатково вводять один або декілька додаткових засобів, вибраних із противірусного засобу, інгібітору протеази ВІЛ, відмінного від сполуки за п. «З 1, і імуностимулятора, або як частину єдиної дозованої форми з указаною фармацевтичною композицією, або як окрему дозовану форму. о
  33. 33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що вказаний додатковий засіб вибирають із зидовудину (АТ), - зальцитабіну (дасС), диданозину (аа), ставудину (44т), ламівудину (ЗТС), абакавіру (1592089), саквінавіру (Ко 31-8959), індинавіру (МК-639, І-735, 524), ритонавіру (АВТ 538, А84538), нелфінавіру (АС 1343), ХМ 450, СОР с З3,437, полісульфатованих полісахаридів, ганцикловіру, рибавірину, ацикловіру, ТІВО, невірапіну, 1-2, ОМ-С5БЕ, інтерферону альфа й еритропоетину (ЕРО).
  34. 34. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що вказана стадія введення передбачає пероральне введення. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2005, М 4, 15.04.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і-й с науки України. ;» -І іме) -І о 50 сю» Ф) іме) 60 б5 -БО0-
UA2000074456A 1997-12-24 1998-09-03 Sulfonamide derivatives as precursors of aspartyl protease inhibitors UA72733C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/998,050 US6436989B1 (en) 1997-12-24 1997-12-24 Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
PCT/US1998/004595 WO1999033815A1 (en) 1997-12-24 1998-03-09 Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72733C2 true UA72733C2 (en) 2005-04-15

Family

ID=25544691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000074456A UA72733C2 (en) 1997-12-24 1998-09-03 Sulfonamide derivatives as precursors of aspartyl protease inhibitors

Country Status (43)

Country Link
US (5) US6436989B1 (uk)
EP (2) EP0933372B1 (uk)
JP (3) JP3736964B2 (uk)
KR (1) KR100520737B1 (uk)
CN (2) CN101565412A (uk)
AP (1) AP1172A (uk)
AR (1) AR017965A1 (uk)
AT (1) ATE382042T1 (uk)
AU (1) AU755087B2 (uk)
BG (1) BG64869B1 (uk)
BR (1) BR9814480A (uk)
CA (1) CA2231700C (uk)
CO (1) CO4990992A1 (uk)
CZ (1) CZ301653B6 (uk)
DE (2) DE69838903T2 (uk)
DK (1) DK0933372T3 (uk)
EA (1) EA003509B1 (uk)
EE (1) EE04466B1 (uk)
ES (1) ES2299193T3 (uk)
FR (1) FR08C0015I2 (uk)
HK (1) HK1021737A1 (uk)
HU (2) HU229596B1 (uk)
ID (1) ID24962A (uk)
IL (2) IL136941A0 (uk)
IS (1) IS2817B (uk)
LU (1) LU91426I2 (uk)
ME (1) MEP82008A (uk)
MY (1) MY131525A (uk)
NL (1) NL300339I2 (uk)
NO (2) NO326265B1 (uk)
NZ (1) NZ505776A (uk)
OA (1) OA11468A (uk)
PE (1) PE20000048A1 (uk)
PL (1) PL202845B1 (uk)
PT (1) PT933372E (uk)
RS (1) RS52483B (uk)
SI (1) SI0933372T1 (uk)
SK (1) SK287123B6 (uk)
TR (1) TR200002615T2 (uk)
TW (1) TW486474B (uk)
UA (1) UA72733C2 (uk)
WO (1) WO1999033815A1 (uk)
ZA (1) ZA9811830B (uk)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
AU763658B2 (en) 1998-06-02 2003-07-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo(2,3d)pyrimidine compositions and their use
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
AU6329599A (en) * 1998-09-28 2000-04-17 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
DK1370543T3 (da) 2001-02-14 2007-02-19 Tibotec Pharm Ltd Bredspektrede 2-(substitueret amino) benzothiazol- sulfonamid-HIV-proteaseinhibitorer
EE05384B1 (et) 2001-04-09 2011-02-15 Tibotec�Pharmaceuticals�Ltd. LaiaspektrilisedÁ2-(asendatudÁamino)bensoksasoolsulfoonamiididÁkuiÁHIVÁproteaasiÁinhibiitorid,ÁnendeÁkasutamine,ÁfarmatseutilineÁkompositsioonÁjaÁmeetodÁretroviiruseÁreplikatsiooniÁinhibeerimiseks
AU2002310818B2 (en) 2001-05-11 2007-12-13 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US7576084B2 (en) * 2001-10-12 2009-08-18 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
EP2050751A1 (en) 2001-11-30 2009-04-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
CN1816551A (zh) 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
KR20040068317A (ko) 2001-12-20 2004-07-30 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피리미딘 ａ₂ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및용도
KR100942743B1 (ko) 2001-12-21 2010-02-16 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US20060128692A1 (en) 2002-04-26 2006-06-15 Gilead Sciences, Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MXPA04011466A (es) 2002-05-17 2005-02-14 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de la proteasa de hiv de benzisoxazol sulfonamida sustituida de amplio espectro.
EP1546153A1 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2425031A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-01 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
US7417055B2 (en) 2003-04-25 2008-08-26 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitory phosphonate analogs
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA200600221A1 (ru) 2003-07-09 2006-06-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещённые соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2292590A3 (en) * 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20050119163A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
PL1699455T3 (pl) * 2003-12-15 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Heterocykliczne inhibitory proteaz aspartylowych
CA2549869C (en) 2003-12-18 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
WO2005063751A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US7718633B2 (en) 2004-07-06 2010-05-18 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
JP2008508291A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤としてのヌクレオシドホスホネート結合体
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
EP2165709B1 (en) * 2004-08-02 2016-03-16 Ambrilia Biopharma Inc. Pharmaceutical compositions comprising a lysine based compound and an HIV antiviral or antiretroviral agent
EP1789030A2 (en) 2004-08-30 2007-05-30 Interstitial Therapeutics Medical implant provided with inhibitors of atp synthesis
KR20070094754A (ko) 2004-12-01 2007-09-21 데브젠 엔브이 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
EP1938691A3 (en) 2004-12-17 2009-07-22 Devgen NV Nematicidal compositions
RU2416616C2 (ru) * 2005-01-19 2011-04-20 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения
EP1855672A4 (en) * 2005-03-11 2011-11-30 Glaxosmithkline Llc HIV PROTEASE INHIBITORS
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
CA2606025A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
EP1940856B1 (en) 2005-10-21 2014-10-08 Universiteit Antwerpen Novel urokinase inhibitors
AR057182A1 (es) 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
AR058238A1 (es) 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
DK1954718T3 (en) 2005-11-30 2014-12-15 Abbvie Inc Anti-A-globulomer antibodies antigenbindingsgrupper thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods for producing said antibodies,
AU2006319716B2 (en) * 2005-11-30 2012-02-02 Taimed Biologics, Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
EP1976877B2 (en) 2005-11-30 2016-10-05 AbbVie Inc. Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
AU2006330277B2 (en) * 2005-12-27 2011-10-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition
BRPI0714211B8 (pt) 2006-07-13 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende
WO2008028688A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compounds and methods for 18f labeled agents
CA2664118A1 (en) 2006-09-21 2008-07-03 Ambrilia Biopharma Inc. Protease inhibitors
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
EP2486928A1 (en) 2007-02-27 2012-08-15 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
EP2522367B1 (en) * 2007-03-12 2016-01-20 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
JP5536647B2 (ja) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
EP2053033A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
EP2100900A1 (en) 2008-03-07 2009-09-16 Universitätsspital Basel Bombesin analog peptide antagonist conjugates
DK2283024T3 (da) 2008-03-10 2013-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilinpyrimidiner som PLK-kinaseinhibitorer
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
WO2010005986A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
KR101687841B1 (ko) 2008-12-09 2016-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US20120135965A1 (en) * 2009-05-20 2012-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
US9085592B2 (en) 2009-09-16 2015-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
EP2501431B1 (en) 2009-11-19 2020-01-08 Wellinq Medical B.V. Narrow profile composition-releasing expandable medical balloon catheter
WO2011085130A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof
DK3494972T3 (da) 2010-01-27 2024-01-29 Viiv Healthcare Co Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20110224443A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava Preparation of fosamprenavir calcium
WO2011114212A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Lupin Limited Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir
CA2796339C (en) 2010-04-15 2020-03-31 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
WO2011141515A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diagnostic agents for amyloid beta imaging
US20130211108A1 (en) 2010-06-18 2013-08-15 Mylan Laboratories Ltd Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
US9062101B2 (en) 2010-08-14 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
EP2614055A2 (en) * 2010-09-10 2013-07-17 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
WO2012085625A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Lupin Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
US8993786B2 (en) * 2011-02-10 2015-03-31 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof
MX360782B (es) 2011-06-21 2018-11-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de arni similares a angiopoyetina 3 (angptl3) y metodos para su uso.
EP3597750B1 (en) 2011-06-23 2022-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US9309213B2 (en) 2011-07-11 2016-04-12 Purdue Research Foundation C-3 substituted bicyclooctane based HIV protease inhibitors
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO2013105118A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
EP2700396A3 (en) 2012-06-20 2015-04-29 Sylphar Nv Strip for the delivery of oral care compositions
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
ES2657608T3 (es) 2012-12-05 2018-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de arni de pcsk9 y métodos de uso de las mismas
RS56663B1 (sr) 2013-03-14 2018-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Irnk sastavi komponente komplementa c5 i metode za njihovu upotrebu
SG10201804472YA (en) 2013-05-22 2018-07-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc SERPINA1 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2014268529C1 (en) 2013-05-22 2020-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. TMPRSS6 iRNA compositions and methods of use thereof
CA3107872A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component irna compositions and methods of use thereof
EP3960860A3 (en) 2014-02-11 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
WO2015175510A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
CN112852809A (zh) 2014-05-22 2021-05-28 阿尔尼拉姆医药品有限公司 血管紧张素原(AGT)iRNA组合物及其使用方法
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
EP3191591A1 (en) 2014-09-12 2017-07-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
EP3904519A1 (en) 2014-10-30 2021-11-03 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
CA2968114A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
EP3256587A2 (en) 2015-02-13 2017-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016168286A1 (en) 2015-04-13 2016-10-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
CN108025187A (zh) 2015-04-28 2018-05-11 新南创新私人有限公司 靶向nad+以治疗化学疗法和放射疗法引发的认知损害、神经病变和不活动
TWI727948B (zh) 2015-05-06 2021-05-21 美商阿尼拉製藥公司 第十二因子（哈格曼因子）（Ｆ１２）、激肽釋放素Ｂ、血漿（夫列契因子）１（ＫＬＫＢ１）及激肽原１（ＫＮＧ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
EP3350328A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof
CA2997955A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
SG11201804729RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Genzyme Corp Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
JP2018536689A (ja) 2015-12-10 2018-12-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）シャペロン（ＳＣＡＰ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP3469083A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018112320A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
DK3621963T3 (da) 2017-05-11 2024-04-15 Remynd N V Forbindelser til behandling af epilepsi, neurodegenerative lidelser og andre CNS-lidelser
US11564921B2 (en) 2017-07-21 2023-01-31 Viiv Healthcare Company Regimens for treating HIV infections and AIDS
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
WO2019089922A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
AR114551A1 (es) 2018-08-13 2020-09-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSICIONES DE AGENTES DE ARNhd CONTRA EL VIRUS DE HEPATITIS B (HBV) Y MÉTODOS PARA SU USO
MX2021008628A (es) 2019-01-16 2021-11-17 Genzyme Corp Composiciones de arni para serpinc1 y metodos de uso de las mismas.
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
JP2023514443A (ja) 2020-02-24 2023-04-05 カトリーケ、ユニベルシテート、ルーベン ピロロピリジンおよびイミダゾピリジン抗ウイルス化合物
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022136486A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer and cardiovascular diseases
EP4301369A1 (en) 2021-03-04 2024-01-10 Universiteit Antwerpen Quinazolin-4-one and thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one inhibitors of erbb4 (her4) for use in the treatment of cancer
EP4347541A2 (en) 2021-05-31 2024-04-10 Telix Pharmaceuticals (Innovations) Pty Ltd Improved prostate-specific membrane antigen targeting radiopharmaceuticals and uses thereof
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024062043A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Universiteit Antwerpen Substituted phenothiazines as ferroptosis inhibitors

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (uk) 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5151438A (en) 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (uk) 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
CA2096408C (en) 1990-11-19 2005-02-08 Gary Anthony Decrescenzo Retroviral protease inhibitors
EP0558657B1 (en) 1990-11-19 1997-01-08 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2059296T3 (es) 1990-11-19 1996-07-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
ES2243959T3 (es) 1990-11-19 2005-12-01 Monsanto Company Inhibidores de proteasas retrovirales.
IE20010533A1 (en) 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
IL103613A (en) 1991-11-08 1999-05-09 Merck & Co Inc VIH protease inhibitors, and the process of preparing intermediates and pharmaceutical preparations containing them.
CA2131182C (en) 1992-05-20 2005-04-26 John S. Ng Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
EP1447398A1 (en) 1992-05-21 2004-08-18 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
CA2140928C (en) 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0656887T3 (da) 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5463104A (en) 1992-08-25 1995-10-31 G. D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE59309867D1 (de) * 1992-09-03 1999-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
TW372972B (en) 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
ES2196436T3 (es) 1992-10-30 2003-12-16 Searle & Co Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales.
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1994018192A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (uk) 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
DE69415326T2 (de) 1993-08-24 1999-06-02 Searle & Co Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IL110898A0 (en) 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
IL111584A0 (en) 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5527829A (en) 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE19506742A1 (de) 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
ID25551A (id) * 1997-12-24 2000-10-12 Vertex Pharma Bahan baku obat penghambat protease aspartil
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
TWI260322B (en) * 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease

Also Published As

Publication number Publication date
ID24962A (id) 2000-08-31
NO20003304L (no) 2000-08-21
ME00561B (me) 2011-10-10
KR20010033600A (ko) 2001-04-25
DE122008000021I2 (de) 2010-02-04
EP0933372A1 (en) 1999-08-04
YU39800A (sh) 2004-03-12
JP4282639B2 (ja) 2009-06-24
EA003509B1 (ru) 2003-06-26
MY131525A (en) 2007-08-30
US20050148548A1 (en) 2005-07-07
EP1944300A3 (en) 2008-11-05
MEP82008A (en) 2011-12-20
DK0933372T3 (da) 2008-04-28
EE04466B1 (et) 2005-04-15
CN1284071A (zh) 2001-02-14
HK1021737A1 (en) 2000-06-30
IL136941A (en) 2006-06-11
JPH11209337A (ja) 1999-08-03
DE69838903D1 (de) 2008-02-07
DE122008000021I1 (de) 2008-08-14
JP3736964B2 (ja) 2006-01-18
CZ301653B6 (cs) 2010-05-12
FR08C0015I2 (fr) 2009-10-30
IS5546A (is) 2000-06-22
NO2009008I1 (uk) 2009-05-04
EP0933372B1 (en) 2007-12-26
WO1999033815A1 (en) 1999-07-08
US7592368B2 (en) 2009-09-22
EA200000703A1 (ru) 2000-12-25
CZ20002363A3 (cs) 2000-11-15
NO20003304D0 (no) 2000-06-23
TW486474B (en) 2002-05-11
KR100520737B1 (ko) 2005-10-12
CN100503589C (zh) 2009-06-24
OA11468A (en) 2004-05-05
PT933372E (pt) 2008-03-31
CA2231700C (en) 2005-08-09
LU91426I9 (uk) 2018-12-28
NL300339I2 (nl) 2009-11-02
CN101565412A (zh) 2009-10-28
NZ505776A (en) 2003-06-30
FR08C0015I1 (uk) 2008-05-30
NO2009008I2 (uk) 2010-09-27
IS2817B (is) 2012-11-15
PL342113A1 (en) 2001-05-21
AP1172A (en) 2003-06-30
AP2000001850A0 (en) 2000-06-30
CA2231700A1 (en) 1999-06-24
AU6546698A (en) 1999-07-19
RS52483B (en) 2013-02-28
AR017965A1 (es) 2001-10-24
CO4990992A1 (es) 2000-12-26
US20030207871A1 (en) 2003-11-06
HUP0101831A2 (hu) 2002-04-29
HUS1400042I1 (hu) 2017-06-28
BR9814480A (pt) 2001-09-25
US6559137B1 (en) 2003-05-06
EP1944300A2 (en) 2008-07-16
SK9662000A3 (en) 2001-02-12
AU755087B2 (en) 2002-12-05
BG104631A (en) 2001-02-28
SK287123B6 (sk) 2009-12-07
NL300339I1 (nl) 2008-06-02
TR200002615T2 (tr) 2001-01-22
ZA9811830B (en) 2000-06-23
PL202845B1 (pl) 2009-07-31
IL136941A0 (en) 2001-06-14
DE69838903T2 (de) 2008-09-18
BG64869B1 (bg) 2006-07-31
ES2299193T3 (es) 2008-05-16
ATE382042T1 (de) 2008-01-15
JP2005350478A (ja) 2005-12-22
US6436989B1 (en) 2002-08-20
US6838474B2 (en) 2005-01-04
HU229596B1 (en) 2014-02-28
NO326265B1 (no) 2008-10-27
SI0933372T1 (sl) 2008-06-30
EE200000385A (et) 2001-12-17
PE20000048A1 (es) 2000-02-08
LU91426I2 (fr) 2008-06-02
US20100124543A1 (en) 2010-05-20
HUP0101831A3 (en) 2002-08-28
JP2009102400A (ja) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72733C2 (en) Sulfonamide derivatives as precursors of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US20030144217A1 (en) Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
JP5149168B2 (ja) Ｌｆｍａｕおよびｌｄｔを用いる癌および他の症状または病状の処置方法
US20070043089A1 (en) Method of inhibiting angiogenesis
WO2013020245A1 (en) Carbonyl derivatives of betulin
EP2165709B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a lysine based compound and an HIV antiviral or antiretroviral agent
MXPA00006316A (es) Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa
MXPA00006315A (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors
CZ20002364A3 (cs) Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
NZ552853A (en) Lysine based compounds
ZA200607352B (en) Lysine based compounds