HU230380B1 - N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására - Google Patents

N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására Download PDF

Info

Publication number
HU230380B1
HU230380B1 HU1200546A HUP1200546A HU230380B1 HU 230380 B1 HU230380 B1 HU 230380B1 HU 1200546 A HU1200546 A HU 1200546A HU P1200546 A HUP1200546 A HU P1200546A HU 230380 B1 HU230380 B1 HU 230380B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
acid
mmol
prepared
give
Prior art date
Application number
HU1200546A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A Robl
Richard B Sulsky
David J Augeri
David R Magnin
Lawrence G Hamann
David A Betebenner
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230380(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HU230380B1 publication Critical patent/HU230380B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

Védett amino-adamantán-karbonsavból történő előállítására és alkalmazására vonatkozik.
A találmány továbbá a védett amino-adamantán-karbonsav előállítási eljárására is vonatkozik.
IbbObiZhls es eljárás az eloas
A t ai á Írná oy egy vádé ti ami ne - b 1 ö r ox 1 ~ ad a mari iá a ~ kar bo nso v ra, a védett ami. no-b ijdrox I-adatian tán-ka rbo^írs a v eidállálásr e I járására védett ami..n:c---üdemantán“-k:arbo:nsavfeéi es a védett aminoadoma: n t án-· ke roon s a v e leállít lé t el j: Írásira vo na t ko zl k .
A védett emin:o~hid:ro:xl---aílama:ntán-karbe-n>sav ép a találmány szerinti aliárlenk felhasználhatok a dlpapiidll pepti.dáz TV [bili oik:ionropl:Í~kQ:ndenvdit' pi:rrol.id.in-bázls:u Ind ib 1 torai na k elbállítására, melyek alkalmazhatók diabétesz, különösen a 11 típusi: diabe teád', valamint hipístglikómia., k--tdh.etebybttes, diábeti-kne koífipi.ikáeiók, h'iperinzn.iiném:ia, elit ζην, akereatkie-róva s él évia.l kapcsolatos betegségeIn, kuiöoféle tmmruwodnlátor betegségek és krónikus gyulladásos Pélbeiegség kezelésében, ahol azokat önmagukban vagy más ti púén ont Idd. ahetikemokks l és/vagy más. tigrisé terápiás ne erre! együtt alkalba.lzbkl
A dipeptidli pepii dáz: IV (dk-ti membránhoz kapóséit, nem klasszikus szerén aminodípept ádáz, amely .sokféle, szövetben (vékonybél, máj, tüdő, vesai valamint a: odxkdiáid á”i.lmboo-it.é.kban sahol az enzim CD~2t-ként ismert) helyezkedik el. az felelős .bizonyos: endogén peplldak ldlk~l O~iól , glukagonl in. vivő méiabo1.1 kus baedbáéáért, és in vitro proteoiitikds aktivitást mutatott sokféle: egyéb gépiiddel sze:mbe:n tóddá, bál, epp-i, klip .
Qhk-Ilb-iSj egy la aml.n.osav-pepf iá, amely a- vékony bélben keletkezik a. preglukagosn poszt-Íren szive lés f ekdolyoeásávai A: óbb-1(1-iá)-nak többszörös in vívd hatása van, ideértve sz inzulin kiválasztás serkentését, á glukagos kiválasztás gátlását, a telitett.ségé ércet előmotditssét, és a gWBör kéésálés; lessé rését. Élettani profé léén alapulva a őLá-l(7-35) hatásai várhatóan hassnosa.k. a 11 típusé dlsbéPest és petshoiálissn az elhízás megakadáltatásaién és kezelésében, Esnek az igénynek támogatására a ét?-éi7-16; exogén beadasa tfolyamatoe infúttóvali e diabéZeszes betegeknek bicosytéeSéa e hetskonysogot ennél e bseegpogulácienál. Sajnos a 111-1(7-35( Iá vlvp gyorsan lebemlik és klmutsb·tét., hogy in vivő revén; a felérésé léséé (ti,S: * 1,1 porol. Egyé genetikáé lég tenyérzhatt Dt-1 éö egereken vég tett vizsgáhat ás etet ekéév 51-1 rnitzbitorokkai in vivőéin vitro végsői t vizsgáintok alapján kimutattak, hogy a 11-4 a 111-1(7-051 primőr Ponté ént ima in vivői kSrölméhyek kőzett. á 111-1 (1-3 t-ot a tl-d hatékonyan bontja le SW~1 (é~15k~éa, amelyről égy vélték, hogy élettsál antagontsteként viselkedik a dsÉ-1(7-35)-tar szemben. Így, a őr-4 in vivő gátlásának lehetővé kell. tennie a séé-1 (3-36( endogén szintjelt és esőkfeenbeoie kell 003-1(3-36( sőt ágonistája képződését, és igy a diabetikus állapot javolását kell srelgáinia, á SE 15 11 815 er, névéi Közrebocsátásé Irat o—aáiáo-r~ ad árts éti I-eset sav vagyálstre vonatkozik, egy eljárásra a vegyület előállításéra és a vegyülec alkalmazására a-amins-2“-adamantil~ pénzel 11 Is eIda11ipáséra.
ne Uó 3,311,415 se . ÖlA-beli stabadalmr. leírás ezéntotikus ροή isii I inskt e vonat kor i fc, melye k egy a- aki ne-1 - adass béli - mer 11 ο; 1 da 11 ánboi t a r ta 1 ma zrg k,
DE Iá 43 Se5 sz. .német kőtrsboosátási irat abamantilsmrdinekne vonatkozik: ás egy eljárásira az el oá 11 été sokra. A vegyó1 etökről megsmiifi k, hegy vr rose 11 eves: t niag donségsk ksI zenes 1 kés ©terlter és ©tsai éarzsirsáoyextafc az adaoá'nt'án-kaibebaat reaiciélt iohsoissfc© Rísrieht©,, Aa. kötet,, ©,,· száe, 11 ti-116a, sideli .
A i ©st - ©mi A © 11, ©1 fcisgres © 1 -kg ©ben z á i t p1 r rol 1 © i π -te A © isi,
Dg~,á-ee gátló
i í
(X) képlet© segyületek/ gyógysrerészetileg elíogadsati »61k, proi reg---00-2000010 és ©zsk feszt» soiereolzsite tietek képletébe© x jtietéés© © ©agy 1 és y jelentése ü vagy 1 íazzal © f©©©tartással/ hogy x - 1, araikor y -- 1, és x 6, arai kor y ©Íj .;
© értek© © ©agy Ír
X jelentése kid regös, a too ©agy ©ianotseport;· léi R'A ér és R'1 jelentés© szoros ©agy különböző, és egyoastél függetlenül választható az alábbiak közül; kidroghoztöm. al kié -, ai kiöl 1-, sakisal kil-f oá kioo.Iké.1 ---alLkil -y, bio i kio™ a 1 ki, 1 ~ f trióik légi ki 1 - f a 1 ki 1 ~e 1 kioa 1 k i 1,:~, k ibr ©a i - a 1 k i 1 h ibr ©pl, -- a 1 k i 1 ~ í © i ki ©al ki I j - r bidr oe 1~ o i kl©a 1 ki 1-, hl b r© x a -fclói k io© akii-/ fc1dr©xa-tr i ©a kies1fc11-, hao akiöa1k i1-sík11 -, a lé i 1 - ξ ti e -al kai j - t arai -at ii 1 {t le - al kall - / oá ki ea 1 kosai - >
arl 1-, arai ki 1-, bet© reál. 11-, h©© ©-©a ril~ g 1 ki 1 -, ©aki ©1©! © Ο©,» a e z,£ ©selfceo a
ί tag© © r o i ki ©se te reál ki!- al ki 1— cs ©p© r é, ©a i©©©©© y1 a ősé é soahsatiinaiya. a rendel keres re éli. 6 a zónais©© kon, 1,, a cs©perétál az· alifcbisfc kezdi·: hidrsgés-/ ©©Ιοgénatom, alkil-, poiibaiogén-sikil-, aikoal-, bslagéo-sbkoxiP© 1! balogén ~s 1 koz.i - ,, al kom 1- ka rban! 1 -, a 1 keni 1 - , el 1 iái 1 ci ki. os 1111-, o i ki.OS: I k i 1—a 1 ki 1. -, pol 1 c 1 ki o a'iki 1 ~, hete a es r i 1
-abi.öo-, ari.!'-aml.n;o:·-, -ik lobét eroaddki 1-, Kiötomi- , ή ibrik 1
-alkil-., pixro:-, elán©-, amin©-,, sznbsztXXuall ami.no-, alkil
-ami no-, diai kid.—amino- f xigl - f a 1 kl.l -kis-, a.Iki 1- ksrbool 1a o i 1 -. al kox i - karbon! 1 -, amin©-ka tbori 1-, aikiold.- (amino karbon! 1 i -> al kil - lamioo - ka. ©bon i 1 j ~, a 1 kora. 1. - í: ami no - ka xö©·
Ml) alkil-kaxbonilopi-, aikil- {karbon il-émln©! aril
- i ka oboa 1 .1 - amin©! - , al k i l - < s zed. f ©ni I—ami© o) - f & i ki 1 - ami η o
- ilsrbonii-arbnok-, aikoxi- jkarbonii-aminoi-, alkil-azaitpní.l.ami no- s roll oni 1-, al kil- s zni bioi 1. -, s maii ®—ad .da - na g © s zol. boüii—©söpőrb: és ki és al adott esetben együtt - (CR'-R”}»- altalános képletü csöpör bot képez,, ahol
Oi értéke b és § között van, és íb és ni jelentése azonos vagy különbőz©, és egymástól függ©tie nül, a.z alaobiak kézül választhatói hidroxi-, alközl,©lanooaoport, hidrogénatom, alfell-, aikenii-, alkinilti ki oa 1. feli -, ©1 k 1© a,lk 11 - ab kil -, cl kies 1 köpd. 1 -, ári 1 -ni: 11
-a 1 kil -, hete roer i I -, bei er ©a r 11 - a Ili 1 -, cl kló hab erő a 1 kil —©söpört.,· baloééoatom, amine™, sztbaz bit.© ált amiob-y clklo hetezGaikil—aikil-, alkil- tkatbonb 1-ami.noj -, al köz i- < kabbe n 1,1— amin©! arílerl- (karbon11-amino) al .kori.-karban 11a ti .l om 1- k a ©bo n i 1 - va g y a 1 k 11- am i n o - í ka bkon 1.1 ~s mloo) -cs spor t vagy S:' és 1“ adott esetben együtt, - i Ck!Bsie- altalános képbe tű ©soportox ke,, v, ahol.
p értéke a és 1 kőzett var;, é;
fel és kr' jelentése azonos vagy különböző és egyiséstöj, függetlent az alábbiaá közül válásztfeaté: felezett-··, a 1 kötiziaüeosegezf, felett géz az ezt ai kit-, a X kézit--,- ál kint Ιο i fel öté fe 11 ~, el., krez 1 fe: ti ~nl fel t -, ti 'fel tat feszi 1 -, art 1 -, a z 11 ••a 1 kit-, feeterear11-, feeteröarii-aifeit-, ti feioheteröalkit esögezt, halogázaétz, azíino-, szufesztzteárt atize-, gifelone tét estki1-a1feli-, a 1 ki a - í -kezboni1-amin o fe-, sva a-1ka rbe n i a
-aei.no1 -, alfeofei.- fekát beül 1-löt női -, ara tori- (karboná 1-százéi ~ sé. közi-fent ben ti -at a lözá”kgrfeoz.aa~ vagy al.fei.a~ati.Z0- ( feazfeezil -anítzej ~őségért; zagy adott esetben és: rH--N síitalános. feégiatá esegoattaa együtt egy ö-z-tagö gyűrűt ke per, amely összesen 2-4 hekerestömet tartalmaz a nitrogén-, oxigénfcénateny -S0~: vagy -bö^- eseport közül választva.;
vagy adott .estiben fel es Íz az
Hr4 általános képltth esoöGzttái együtt agy 1-t—tagé oiklo hátat bél kai gyűrűé képez, eáelyben a ciki ebe teres; lkai gyűrű nek van egy süett esetben leien: léve, feondezzálfe árit gyűrűje, vagy egy adóit esetben jelen lévő, kondenzált 3-1 t aga ol fez o árki.. 1 ~g y ürü .ja ;
a.zzei e lenné az társét, négy fe-a χ - 1 és y — is
X jelen? Lé se b ide © gé?na te ϊε.
X értéke 0, és
RA és R körül ae agyik jelentése hidrogénatom. a másiké pedig sisziisieport, akkör Rz jelentése péridii- vagy aznbsetitpált p l ri d 11. - s seper t tél e l té r ő >
így es (Xi képiéin vegyüietek ait alábbi a ize r kénéi, ne ki lehetnek
levábbé, etek a. vegyüietek f e (.?hü t znia Ιβηιί óik a ésabétisss, küldnősen a lé típusé: diabétesz, valamint a károsodott gigkéy ibpmeesstésis, a ikáreaodofct ölüké s-tiltég., t eirmé két lems ég, pelteesztás petefészek tünetegyuttes, növekedési .rendellenességek, gyengeség, artrltien, a srarÍStpl.antátSíiS kivetése?, sseoimsisn betegségek (ilyen a sixkisrt;de.:ma és a. saklerözis aailt?ipisxj, kiilön kése: iitpautiödnléaiőa betegségek (lappé a et ibériaié nos vagy per őri iát is) , alDit, bélbetegeégek (nekretinálb bélgyuliadás, miktebolybos élnéródéses betegség vagy krórOkos déLhuzut; . bobgyulladásos tünetegynites, kemoterápia által kiváltott vékonybél n y á 1 k a Íz á r c. y a s o r va d a íí v a g y s é r ü 1. é s, ρ s r i c h é s é t v á g y t a 1 a n s á g os rtersperösi s, X tivnetegyüttes, dl s?sme?t ab o 11 kp e tünet együttes, dlabél esbéb kompi 1 kásánk f hl éeriinsei inémiá, e'lbl sás, a tereszkierózis és rokon betegségek, valamiét béigyuliadásos betegség (ilyen a lrohn~kór és fekéiyes vastsgbélgyaliedás! kezelésére, amikor as ilyen kezelést igénylő· búmén betegnek: ae ide álbale nes kepletü vegyüiet (amely gá t ol ya a be-1-ezé tér bőié s a s isiskény mennyiségéi abbék be,.
Az. együttesen csak X tünetegyüttes-nefc nevezett állapotokat, betegségeken és kórokat Johanssson ;.rjs le részletesen iái Clin, dhdeerinoi. bet ab., ki, bbb-Tli (iküTbj ,
Továbbá, erek a vegyületek felhasználhatok a diabéteszek és a fentebb megadott rokon betegségek, valamint a fentebb említett bármelyik betegség kezelésére, amelyben az ilyen kezelést igényid humán bet égnék az (XI általános képlet ü vegyülne i, és égy, két, három vagy több egyéb típust antlólábéi1 knm (amelyek' aikaimazhatök a diabétesz és rokon betegségek kezelésére), valamint egy, két: vagy báz.om vagy több egyéb ti pasi te régi ás natásü ezer kumbináelobének terápiásén hetéieny mennyiségéi adlak 1».
A: * dl ebé tesz ©a; zokon· vegyületek kit el eres se itt használt értélemben: a II típusé: diabétesz re, 1 bibésu diabétesz ze, károsodott génkor-türésre, elhízásra, hlperglikémiára, X tünetsgyütiee?re··, diszmetabelikus zenetegyéktegre, d 1 sbéieszes kompéi ~ káciő'kra, és hiperinzulinémi&ra atal, azok sz állapotok, betegségek és korok, amelyekre együttesen mint -diádéi eszes komp Ilkád ioH-zz a ka iánk, h réti nepát iái, negiopátiáz és netzogáilát, valamint a dia be· tesz egyéb, ismert kompi i káéi bit j elesti k.
Az egyéb típusé terápiás hatásé szered ki felez és az itt hes-znált érté lémben egy vagy több taZ: (X) általános képiétu b.i-4 énhébi hurok túl eltérd] anéidÍis'beti >«ía, egy vagy több elnézés elleni szerre, és/vagy egy vagy több ligid-mbögaitb sagrre jideértve nz antiatareezblerotíkhmQkatj f és/vagy egy vagy több teréé· béé.len-e ég elleni szerre, egy vagy több a pol. ieíeztás petefé' , - > g r „ . i szerre, egy vagy több a sövekedés.i rer:dellenességeket rezein szerre, egy vagy több a gyengeséget őszelő szerre, egy vagy több a.t artrééissl kezelő ötezre, egy vagy több a éranazpl.e.n.tátam kivetéséé mega babaiyszb saerte, egy vagy több. az aaéöérzmén betegségebst betelés ezerre,, egy vagy több ölöd elleni szarra, egy vagy több ©eztseperőtíz elleöl szerre, egy vagy több, az iBimprimoíinlarálös hétaeségeéet. kezelő szezra, egy vagy több, a krónikás bsigynéiadásea betegsegebst vagy bénáéegyöttest bezalö szerre és/ vag y eg y vagy több a ©szlsöéa éévagy tálénságot kezelő szerre vesatközé ΙΑ lipid módosító szer kifejezés az itt használt értelemben olyan szerekre urai, amelyek esöbksntiö az· ISö-t és/vagy növelik a böa-é éé/vagy eaöbbseéik a érig lé ser rögöst és/vagy caébkantéb az össz-koleszterrnt, és/vagy egyéb, olyan rémért meehan.i.zmnö:obai jelset:, amelyek bsréplésan keze lék a Izgié randsiléréeségeksé.
é ' m., t. „.a v y, ,h 1 ’ ..na. rbln a' \ r egyéb tipasa tszépéás szerhez tannak ttatásmeöhe?öjzzítt.sáfö.l léggéeh] olyan tömegarányban alöaémazziör, amely a börhibetal é, öézl és a böruiöeééé éObzi, előnyosan aököréibe1öl 0,1:1 és a kőrölbeiél IQ éri, előnyösebben. a börliibelbl ö, 2:1 éa a köröéhaléí
Ό1 e.aíi eiash' Inén! >ata azok az előnyős (X) általános képlete vegyületek, amelyekben zb jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport» ív wietóé® dldrőgé-balöíío, alkil”, cikloalfcll···, bioi kioal kól·-, tntelkloelkil alti 1-of ki oaikl:l ,, Ivldroxi-0.1/11-, /lőréét -t ri c í ki o a 1 ki 1 -, r · 1 dr ο x i -- e i k i o a 1 k i 1 ~ ,. h i d r ο χ 1 - b 1 c i ki o al k 1 1 vagy /Idoon t-alk1 1 ~ iáikies 1 ki 1} -oaegor t,
Fi leleütése hidroígénatoé vagy a oki lesöpört, n értére lg / yelöntése eianldesogorfc, x, ::: ü vagy I, és y g vagy 1.
Azok a legelőnyösebb fentebb megadott (Xi sltalénoa képlet a vegyületek, emely e kben X jelentése vagy őségért, és/vagy ahol a kondenzált oiklogropf l-osogortot· a
képi. éti. e l a g geo s 1 tg o k.
így, es előnyös (:1:, álosiánoe léglsod vegyüíetei' ag, alábbi c®©güékst foglaljá k. magukban:
.1 y
hőlenősen előnyösek as alefedi
általános képiéin vegyületek, amelyek képletében fe1 jelentése alktt-, pifelpaikí'l-, biti kloatfei 1---, téleifetéSikit-, alkíl- él k lei 1 kit - , h ide esi - a tki 1 -, didi est - e í ki ca ki. 1 — f ö tőr o z 1-al,kil.- icikleaiktlj - f hlöroxi“p:i/plikl.sal.:ki.l:--- vagy hid.söői.~ -1 r i ti ki oe 1 k 11-cssp ot t .;
R1
1.2 sy s y H h Ö CM amely képi etfeen li jelentőee slkii- f etklaakkil -, pipi fciealki1- , téiclkleelkil-y hi.deoei/-őiói'fci.ealki.l- , hidrexi -tei.eiklealkil-, a.iki i -cikl.eeiki. 1-, hidrééi ~al kii- y hlöreat -l;r isi felesi kél-, ya.ey h Idtőfeia lei 1- í el ki oa 1 ki 1 j -esefeekt, i!
X a _ ,, w - v. „ , <
tőlban benaazatsii el ja χάρο k kai és leiráseikai szsznasabss allXtbatök elö:.
brvatiazsa ax I. rea'ktieváz latr a, az ili által.ánr/e iiplebl wpyáiel, amelyben Fűt egy közönséges aríizr--véőe:eeopeírt, pöibázl tezs-ba tön - kazfessz 1 -, kar ös-beözi lse i - va.sy f Íves sori ~ } Kietesi--'karboi’iia. t~zsepözz, se ti jtleatise öl öreges, a töm vsey --Itesl ália: latsa képlati szépért, az alább vagy a. srakiraltlóéban leírt eliárézskkal ISegnarö et al.., lei-leit:, , 11, 1141---1151 ti F ISI;
Tv eres o sky e t el, , let z aleörsr t fi, 117 71 ~ ΐ 4 ? 9 2 i1191) ; keress ián et al, biserg. lel. lsem. lett.., 1, XXzz-ttzs illésit áJlitsatö: elő.. 1 F<1; saspertöt n'agyőmáeyes eliáráeekkal altazeXltva: [ s 11 iá sí XI i<riliter-eseteavvai vett essztvsX, azíikpr Ki át énre te 1 v 1fi paIli dizmon t e r o-be to z. i-1a rbon i1-cs οp or., vagy hidrogénezve: vagy f:r;i.me:til-t:oiiifl.-c:sopcrtt:ai, amikor 1¾. karbgben zo.ioz.i“0.sop:ort:,. vagy 3d dt:et:il.“a:mir:na.i, ablkon kSi tinor-enllftíetoni-karboniof-oaoport]:, hagyat a 12) áitalánee képletü eza.bad. ab Int. A f2j 11 la lan db képlett: amin különféle, védeti amlnasavákbez kapcaolnafé, amilyen a 131 áiiaiénos kapieth vagyaiét fából bob bármelyik Pth védőé söpört lehat b, a ponbánoe gépiidkapcsolási kbrüimésyek alkalma sasa val (példáéi 1-a ti 1-3'- (dibetil~ ami nőj “p.repi 1 -bsohodi imid-bldro klók idd 1. -hldroxi - d -ana-ben z et r latod , i-BaGaiaCndtrietil-abin,: benzeff iazöi-l-Ii”On.I-tr'.ipirrooidl.no ·f osziónium-bezafisorc-íesztátdb-metid.-bortolin) , és igy kapjak a. megfelelő (4) általános képietű dipepzidet.. A PCI amin-védőcsoport sliávoIrtssavai kapjak «: találmány searioti fiad általancs képletü vegyületet,: amelyben 1. jelentése nidrogénatob.
Abban, az esetben, amikor X' jelentése -CCnR' á.lsalaz.os képletü ecogazi fásod b'! slkii- vagy azaikii-eeogezi, példáéi betol-,: etil-, teoa-bot ο I- vagy nemző.lesöpört 1, az észter sokféia heomimény kb zna t hl decid. zár ható:, gé .Idán 1 v i zen aátri οη- n in: re η id- ο 1 dalia1, egy alkalmas öidbezsrbeo, példánl bétámét.bán , tét rabi drót Plánban. vagy dl Ománban, 'hogy el.őá I lii sok áz (Sd általános: képletü savat. A savcsoportnak a orrmer katoooazlddá történő étsiakiSász, amely a :§: áiiaiános képletü vegyülaiat aljo. elvégezhető: a ssvssoyee 1 aktivá hátával, (példánl 1 -baOigiIdt ró zlgoz-eeetsav vagy l-stii-d''- (dómét 11 -abinod -ptopil-jkaibodiibid-bídrc-fcioriü alkalmazásával, amelyet ammónia gazzal vagy egy ekvivalens abbonoaval — egy olddszerbem, igy d: i özsnban, ÍzeliI-éterben vagy metanolban veié zsagsliatás: követ. Az abid-.fer:kotnnaIitá:S nltrxl-csoporttá alakítható ár, sokféle szokásos kdrülmény mellett (ye Idául 1 os z főz 1 J,~ k tor id kpd pipi y / imidai öl vagy el ana'r a a v-kiorid/d,N--dío;etii-form«mid vagy trífluor~eoetsavan.hid.rid, tétrahid.poferén, pir.idéré, de így kap jak a 17} általános kápiefcu· vsyyüíetet o Védői a Fóy v éddc söpöri na k a testiekhez: hésonioán. védőéit odtávoíiééoa adja a tá.lálroány ezerintl (Ibi általános k é p 1. e r. ö v e g y a 1 e t e t.
Kés módszer szériái, a j8j általános képiekben. léve .karbo:xaísid-osopoii a testiek ossz isii níiriiié dia ki iható ét, és égy kapjak a j8j élésé á nos kép isi a Vegéé letet.. > óé? védet.méhek megszüntetése edjo a (lőj általános képiéin vepéüleiet, « a aooka.sós; pepiid-kapóséi ásd kPa a idényeknek: alávetve adja a j?j általános képl&tü vegyületet, amely az (Ib) általános képietü vegyüiet sedrééi inéhé k isi érméd dere. é tiüj áitalánon .kápíeiu. ve.gyoi.et is edoáldi.iható a ·;2 a általános képi atl amin fpéldsa.1 déli anihaol··ójávad, amelyet sddroldais, maid edanidoe raagáiéaiás követ.. A (löt általános képietü vegyüiet az te reo izomered· keverékeként vagy egyetden i é».é dinét te ke amer kés t nyerhető, amely epímeri-.< éo iá dóké szar eljárásod at ka ima zásá val! és ágy o sztvoeoi zöme t ed kever ódét ny a r j ék.
1, reakcióvaslat
X
Χ'1-Η, COyR9
af 1¾ - tete---bu-t.oxi--karbnríi.i., tol fluor-ecet sav vagy sása© Rá - karbofesuzilőni, s. ár? mid1 y, I -. ”.?< v? z ' -? ;
. u~ u<\ tuimel.il-szili 1; Rá ::: fluoréul 1-0700001.---1.00000-11, diel.ib-sxsin;
bj S-fet.il-3' - (dixnet x 1-amino) -propil-karbodiimid-hídrokloxid, l-hidrox 1 - b e η z a 1 r i a ζ ο 1 - h i d t a t, d ima f i 1 -f o umstmid va gy i --knödbCi ál a if i tor- e c s t s, - ' -, ' y c on 20trió zo l -1 -- ii-gxi-1 r iy i zugi 1 dión -1 00z.f bobom - box s ~ f luo ro - fon z fát, b-met i 1,-möu fos. in ;
el PGs ·-· - ŐS·;. ylásd a/nál a korú Idán yeiefi, dl Iliiuo--hibroxl.d vagy uá-triunt—ntiduonid- .metanolban nagy tet.ua— ' : J 1 O ti ' .0 d \ J „ .
e ? i “UobGöCbylRwet il~twuf oiin vagy i -buöddoő/úr is ti I -ami n vagy 2-eti i~3'~(dimeti1-amino)-prepí1-karbodiimíd-hidroklotid, ozután «
re ástson 1 a dfeoré.nban vagy dl eti1 -éta zben;
zj tösxíor~t sfekl.er.id--©x?id, pferidfen, .imi-dazml vagy sísbözsszfelér Id, dimet 11/- fér mamid vagy t.zi.fej..usm-mmet.sav---anfeidzid, tetzaMbrgtura'zy gitt din., ., reakció váz latxs , Zfe PG'Ó x a,h
X x z< Z í pgz γ' y (8) CGNH2
d. pepiid kapcsolási körülmények e ···· z
ídC M x .x·'
r.
R3.
pGF'N\ x
HFY ,χ
N
PGÓ (3) €N
CN
A
d. pepiid kapcsolási körülmények
HN, aj ií^tdum-hidrefe-íd vagy ratriimmiZdrorid metanolban vagy létrafe 1 d r o f u x á η / v i z b a η v a q y d i ο x.. w a n ;
fe j í -fcfeb-öC 1 y fe -mer 1 i -® zio 1 i n v agy i · BzröfeCC 1Z t z iez 11. -ami n vagy d- e 111. -1 ’ - fed Íme t fel amim i - ρ tagi. I -ka zfemd 1 í m fed- fel. d roll dr 1 d, ez az ár ammónia dioxánbar vagy dietil-éterber;
mj fedi - tezr-butexi-karbmril, trrflaor-eeetsav vagy sfeam fedi ;:· knrfemfeenm'iioxi, szénre zrivfett padZádiumdn végnett. feidzngémerés vagy trimet 11 -ndi 11.1.; fedd -· 11 unt érzi. 1 -mm fe ex i- 'dal fenni 1, diétád -amin;
b í 3~-g t ΐ 1 - 3’ ~ (óimé ti 1 - ami no) - g ropd. 1 - ka okod 1 1 isi d -3:3 ö r a k 1 sí i d, X ~ “bi.drosl-be:nzo:tv:ig zol-bddraf, dima::td,l:-fö:rma:m:id: vagy i -ηηόηόη'Ι dtrletil---0000 vagy bgtiZgrrigzng-l -:l)l-ogi.-l:ri.pi.rsnd.idd.n;o:--f:e:e:n.:főnlírs:--beagk 1 norb-f :d-s: ttat, dimetí 1-mor f oi in í no :fc»zf:C>r---trifc3)ond.d~o'xid, Pi.bidln, imibazol vagy oianursav-kinrád, ddma ti 1.-1ormamid.
Ha sen.l óképpen, az ,Xx .... OH
R4 o élteiégés kégdetg :|-amdaggavgk kenőse ilak dk a; (kj ti tg láncon képietü vegyüiettoi, a :.8i általános képletű szabad aminnal vagy a (10; álta.iángs képletű vegyülőtagi, és Így nyertök a megfelelő amidnkat, amelyak ggonns rsa kod. óval. ar (lé) vagy (kbl gltgléngg kép 1 a t k vegyül e t e k β - a minő:se v - ara r ma né: ka i v a a 1 a k 1. lka tök: á t, kaestí másképpen nem jaké lünk a 'v rd vada a énlánsű alkilük ''alki?·/' vagy alk csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik gsopark rés ágként: ad ka Í me z va yalanti mind az eg yenem, mind ea edégasd légen. ssénhidrogéneket, amelyek i~2ü, elbnyggon i-lü, '» -ν'- +v a, v , αα·)λ~ a « „ ilyen a: metál-, étéi-·, grogig-, daopfogia-, ógsil---, teno-bot 11-, izobotig·--, genfi1-, henll-, izor.end.d~, képtld~y 4, i-ddmó:tid.--pen:tii-, okádd.--, 2,1, k- erkmet il-penf 11- , nénid.- , deeil-, amdaodd.-, godénak-osogort, különféle: s:<iágg:zn lééeá dnommroik ég bagónk dk ,n valamint l--k olyan, szabszfl tagnak fertsdmama osopgriak eek.iyen: a bg~ logératom, Így fluor-g prém-, kdén- vagy yőbafom vagy trlligog-metil-nsöpg'rt, aikí l~n akkord--,· ágii™, avdloed-, s.ril-eril- vagy díaril-. aril-aikil-, aril-aiki lóri-, aikenll-, clkioal kil.~, n i kloa 1 ki I -grplI-, el ki ©a lkai - a' Ik 11 őri -,. aai. no -, hl a port -, 1 í űröni-a I kid—, an II-, hete rna aII -, hetet te rll -exl -, hat ar-sár t 1--árki1-f hal a r oh r ll~ a 1 ke x i, a rIIοχ1- a1111 -, a111 1-ain-·., á r i I~ (al ki 1 -1 lo) -; ar i. iöil-h r 11. -, ál ki 1 - ami de - , a 1 ka ül i - ami no-, arli- íiarfeoail-aiiöíO) nltlo-, elane-, tioi~, Kim — a'v.,-, tr ihg .1 egén - a I ki 1 é si r agy a I ki 1 -ti © “©a opera, .hacsak másképpen nem jelöljük a Sp:iklpalkil--esoperr kifelekés: itt egymagában Hagy egy ma. a 11 r sosem répásként alkalmasra., jelenti a teli. tett lágy rémben teli tótien (1 vagy I kellős kötési tsrtalm.aeöd e.Ikllkns srénhidrogéy-osnyortoket, SBeiyek 1-3 gyűrű tartalmamnak, ilyen a oonooiklik:.;© siktl~, biükiikas alfcil-, (vagy bitlklöalkll-j és ír lelki tfcas al kiiosopoti (Irt©ikleelkil-j , amelyek éssmesen l-kű, a gyűrűi alkaté, előnyösen dűl, a gyűrű alketp srén'htomot. tarthlmarnak, és amelyek as sr.llosnp0ri.nal. isirt 1 tégy ü a irtsa gyhríioel. lehet nek kender—· eáiva. Ilyen a. ei:kloprepil“, öiklehotii·-— niklopenti 1 oiklobex' 11.-., cl ki oh epti I -, pl ki nőit 11 -, el. klodael 1 -esc i ki odode 0 11 - r rik Iriexení 1 -, adamaot 11-os nyert.,
bérire lyi. ke sörtt sserben 1—1
amely os opértők
11.1 a eres e 1 1 ebet senbsetríuárí, · amilyen a hal©génat.om,: a mos eal.kil-.
alkom©-, hldroei-, sril—, stiloei-, arli-alkil-, siklohlkil-.
iö hl d tori -a 1 ki 1 -, a 1. ki.a. i d© -, a I ká d o 11 ~ ami n.o ~, sxö -, a cl 1 - , arí 1- í karfeonii-amincn ~, amin©- f niírc-, ciano-, tiol- és/vagy alkü-fcio~ és/vagy sz al kiIcseportnáz le irt. sznbszti inansek bármei yi.ke,
A 'vp:i ki oai ken ii~-cs:Opo:r:t kifejezés itt egymagéfcae vagy agy másik csoport sásáéként alkalmazva jelenti a 3-12, előnyösen 512 szénatomot és: 1 vagy 2 ketfbs kötést tart.aimaao sz émhidr ómeneket . A példaszerű ciklon i keni 2,-esőmet tok- a cikio -pontén 1.I-, ol ki ebe ven iá -, rá. k 1 ofeep ion 1,1-, o: i k ioo kt e n i 1 -, c á álonexadienii- és cákloheptadismil-osoportamelyek adott esetben a oá k iozz ki 1-csoportnál megadok taé s ae rán t s z ebe ztl.t bar t a k.
A ''eákioaíkllénrt-esopotl kifejezés: az itt kazánéit értelemben olyan. ® c lel oeáká. I-c seper tót jelent,, amery ssa.fead kötéseket tartalmaz és égy kapcsoló csoport:, amilyen a.
és. basonlék.,: éz adott ereiben a 'cikiczaákíl^-esrjpomtmái mepadctlak s zár i ηt letet sr afes a t ilaé 11»
Ar 'kálkanoíl-csoport ki tegezén itt. sgymagáfeam vagy egy masi/fe pappert részeként aikslmaavs olyan aekilzsegortpl jelent:, amely egy kerfecmi leseper tép z: kameseáed i k.
esősek: másképpen nem lelopjak a royádszénianeg slkenrí0vagy v'aá., ke ni I/'-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy maszk eaopört résenként a'1 karmáévá a normál, láncban 2---23, előnyösen 21.2 és előnyösebben, á-8 szénásomét tar fa,ima zó egyenes vagy elágazó lanon csoportokat jelent, amelyek 1-e kettős kötést tartalmat-oak a nonaal. láncban,, ilyen a yinil-, Z-propenil-, á-buteniá-, 2-featen.il-, d- peri t e:n1 1 ~, 3-gon teo i 1 -·., 2-hegen ti ~ f 3 - hegeh31 -, 2 ~.begieul. 1 -, 3—hont enni. -, 4 - h epp enr .1 -, 3 - © hé enil · < 3- noneni 1-, t-bec en i 2 - < 3-nugepezii i -, 1-dodecenil-, 4, 8, 12- hetrapafca.hrleni 1-csogcrt Pa hasonlók, és amelyek adott esetben 1-4 azahsztitaenssai szabsztibbáibait ilyen a hs;logá-na-to;mf daiogéh-alkil-, aifcib-, atkozi·--, aikenil-, gikieiz-, arii-,, aril-alkii-, aifcloaifcli~f smino-y hbdromz···, he t éraa r i1-, o ikledeterő a1ki 1-, alka női1-amine-, a1kid -ami do-, ári t- (karhenil-aminej nikro-y Piano-, hiol~, alki t-ttoés/magy az itt- zelsorolfc a;i,kii:-szt;;bszt:itnens;ei' bármelyike;.
hacsak magképpen nem; delnibök a 'z évibe zénlázzoh alkihiimagy ''aikinii'f~os;oport kixejetea; itt egymagában vagy egy maoik csoport részeként alkalmazva, a normál lángban; 2-23, eidnyösen 212 ée előnyösebben 2—8 szénatomot tartalmazd egyenes vagy elágazó lened cropomtótat gelont, amely a normái táncban egy hármáé kötést tartalmaz. Ilyen a 2-propinii-, S-batinil-, i-hnrdnid-, i-panti.nii·--, 3-pantiniI-, 2-hexinit- , 3-dezini 1-, 2-beptinil···,·
3·-heptinti -, i-heptini. 1-, 3-okt;inil -, r-nononi.l-, l-beeimil-, 2-UTtdecinil-, i-dodeoinii-ceopott és; hasonlók, és amelyek adott esetben 1-4 sznbsztitaenssel szafesztihuálbafc, ilyen a halogénatom, halogén-aikii-, alkil-, aikozi-, aifcenii-, álkinil-, árii-y árll-a tki 1 -, elfcioal kii amise-, beterosr i 1 -, clkiohei erőn 1.21.1 -, hibzozi-, alfcaooil -amine-, aikil-amido;-, árit- (kardánok ΐ-ρζΐηρ) ni tz o -, ci,aoo~, tl.ol- ésdsagy al;k;ii-ti<o-caopont, ésdtsyy az itt, tehsor ob t a 1 ki X s z ebek 111 a e ss o k bá rmot y 1 ke , tz; 'dri.l-aldeni.t''- ez aril -ai,k:ini,l;'í-csöpe;rt kibeiezés itt. egymagában vagy egy másik csoport zésre ként a 1. kel mag, ma a rebtehh beirt olyan a l ka n,i l - és a 1 k in 11 esopo r boka t j el en 11, ama ly a k n ok egy ári 1-azöbe géltüeasuk Bn, éhei. a fentebb megadott gtfeltesobbztoknak két küidnbbse szén:~ alomoo. egyes kötéseik Masat <--s más: osöpostokgog vall kagysoiábes céljára, arakat alfelién-csoportoknak nevessük, amelyek adott esetben st ''alkil--csoportná 1, lentebb megadottak esetiül lehetne:·! s:sans:stiioái tá k.
Ahol a rentasb megadott álkéntiosopoitöknek;, illetve a fentebb megadott siklniiesoportmkmak kél különbétől seénaiemen: egyes; kötéseik vannak a más c söpör tokhoz: való kapospiédás céljává, eteket η1ΐ7ΐ,11;θ:ο:ηοροο1ο1/~;οο:.1:, illetve aiktnirc:sopb:rtök'“ívsk: bevettük, amelyek, adott esetben ae 'álkeotl'· — én ''.sikeré 1/ösopostnsd megadoitsk szerint lehetnek, aenb;sotitegXtak.
é halogén-atomi vagy haló kifejezés Itt egymagában vagy egy másik csoport, részeként alkslmatva klór-, króm-, fluor- és t óda t omol , valamint. tol. ti sor 1,1,1- csopor tot j eláné, a lányba a klór- vagy llüoeátokn á fémion ki tej esés alkálifém! ionokra, így ná.triani-, káliumvágy 1iflom-ionra, és alkálifoldfem-ionokra, igy magnézium- és kai. c lom-, V s lámánk: a ín k - és a túrni mi nm- 1 o nna vonat kos 1 k., ha csak másképpen nem. jeiölyuk az Öarl,l; :--saopört kifejezés itt egymagabag vagy egy másik csoport rés tekén k a lkaimat vá, a gyérüben i-té saénatompé tartalma tg ökoikiikoe aromás csepprétévé 1-leüt (smtlyen a fenti- vagy nafrélcsoport., ideértve az I-eaafti 1-~ és z:---o.att:iloaoportot:k, és ezek adaté esetben 1~1 további gyűrűt tartalmaznak e:gy karba ciklikus: vagy egy éséer esik tikos gyüruhet kendehasÍva (ilyen at arxi-g cikloaíkib--·, bet erőst ki 1- vagy elkisneierosiki 1 -gyűr űi , például, a,z alábbiak
és ezek adott amiden a rendelkezesre átló szénatomokon k 2 vagy a osopaxrtai. az alébbéaé közti lehetsek aoafesat.éttártaki öl drogos-.,: dal. égéra t ora ha logén - a 1 ki é-, al kid. -, al kö z i - ,, öa I ogén- si kosi- , a tken ti -., 11 i alt o r-rns 112. -t r ifi tor -twisté -, ál ként1-, el ki oai ki1-aékéi-, oi kiadó t e reá i. ki i ~, o r k lóde t e r ont ka.1 -alkli-, ar.il~a hetexoarél-y érit-alká 1---., ariiozi~,: arildni-aikil-, ári i. - a I. kos i- f art 1-t t a ~ > a r i 1 - a no ~, h e t s r o ári 1 - a tki 1 -, hete mari 1-n 1 keni 1-, heteroari i-héterősri 1-, hetenon r li -oxi -, dídrozö - , ni t ro- f ota.no- f amise:-, szádért i to:a ét Snlsoesope St ahol az., smisoussport 1 vagy' 2 aradéitétnesst tartalmaz /amely ledet: alkii-, árié- vagy a delisioid^kóaOi am.Iztal-.-t egyed áriévegydtedek hármsiytke), récém zlkil-Sia--·., arli-tlo-y l/eéers-artl-tio-, áréi- itto-alkOd síkost--· /00/11.-10,0// aéklé-énzdív11“ y érti - ka rfeont 1-, a ékéé - / ami no - kardost 1 / -·, árit- járni no- ka rhs sál) -, a .1 kor i - ka mos 11- , amlno- kar hon i 1. - , a 1 kit.- kar honé1 oa 1 -γ art é-észssné i.oxt. - . a l éi 1 - ( karbonéi - ami. se / -, a r 11 - t kar bonéi - amise i - f a né 1 - ázn i f én t I - f a t i. 1 - / s zna. 11 n i 11 ~ a 1 kél 1 -, a mi - l a: 2 a i tesrl~-amiről ~ vagy arrimáiuléenaméne-karhoni.ti -esősért és/vagy az a 1 á bb le i. o őrse b a X k ai. - s i nba z sí t nesssk bér me i eb ke.
aaosak másképpen nem jeiéigék a re:vi.g;szénian:o;i alkotók-, alkotó-, éréinél.- vagy in i 1 -a 1 kos i-csoport kifejezés itt egymagában vagy egy másik osepert részeként alkalmazva magéban beglaltó. egy otigénatcímhet kapesölt tentel aikitó-, arli~alkil~ v egy aeti esapsrtete ba emelye kél.
Hassak tótképpen nem gelbigtek a sztebsttótaél t kzé.ue-osotíort teibojezés itt egymagában vagy egy mseik. esoport 'részeként alkaimagva egy vagy· két olyan szgbsztitnenseel. szabsztiknált aminesanpsrngt jelenti amely lehet azonos vagy teteXcneozé, egy aiki.l--., a r XI -, a r é 1 - al ki X~, het s ma f X X-, nőbe ro a tóX ~ a I ki X -, e ΐ k leket e r o e aki! -, ti fcleheX e r on i kié - slki X~, t i kínai ki I-, ti kiealki 3.-3.1 kil baiogéntólki 1 ··, hlarató -alkil--, alkotó tóiéi 1- vágy tie-alkil -osepottó Izek a^ senbszte ihne-nsek lehetnek tovább szrtes trikóéira az te geoportok hármelyíkével vagy az Ír általános képlete esz pertea bent leírt szebsztitneneekkeX. Torábbé, az emino-ezntesztXinenoek a nXteregénatommtó együtt, amelyhez kapsaolebnak, az tó étetek teebortebkat képez Xk · 3 -pír no! 1 öleli -, k-ylgsi itól ~, 1 - e regí n I 1 ~, 1 -merieli η X X -, a -z X azm z-b ol. írtéi -, 1 - gi g a teateáil-, a tóikéi-1;-piperezítói-, 4- (ar il-aikil)-l-piperat iné1-, 4 -}tóatól~ a 1 tó. 1 - ί -1 - pi per zz Inéi - ? 1 -pia re I léé hi I - e seper t, a z 1 -pipa ríni X zagy l-azepinil-őségért adott esetben alkil-, alkotó-, aitein.-- te le - o s opo r bt a X, hal egéoa t omme 1., terít lent - mete X1 - va.g y teher ο χ Xcsoport t el. s zabot, t í tok 11.
hassak máéképpen nem jelelitek a tavi cetén résé a altelltóltó'm akii 1 - tel o -, a. t i 1 - te i s va gy oril tóiéi X-1 iO: ~ e topé t i. te í reg-e zés itt eyymayafcgn rogy egy késik eseport: .réezekénf aikalmetva magában foglalja agg áánamomboz kegesolt fenti alkii·-, arzl-alkii- vagy api lesöpör tor· bármelyfkát, naosák máskegpee nem jelbljáp á: -rovios zén lá.noü aakii-smina'··> a 1 ka a ~:am r no · ··, az ál -amino- vagy r 11 - (a l ka i --amibe - esopo n t kifejezés itt egymagában -agy egy másak csoport részéként alkalmarva «fában foglal ja egy nitrogénétathoz kaporéit fenti aifcia.-, az 11vagy arai-a1ka 1~ oaep érték barmaiy 1kát.
baoeak :-má,sképpan nem jelöl bük az a-cá 1--csoport kifejezés .itt egymagában vagy egy másik csoport részeként alkalmazva agy kar bénáié segg bth ez i-Ctgíj kapóséit szervek esepertof jelent; az ae?Ilesöpörtek perbál magokban foglalják egy karbbS.tiosogorlhoz ····· láger az alkanoal-f oáehbil-, a.zeil-, a.ralkaeorl-, beteroa.ro 11-, ο I ki oal kenői. I-, oá klöhsfaroeá.ksnoiá-os sport es hasonlók — kapósait rb o söpörtok bárm.e.1 vakét, hazaa k másképpen nem jelel j hk a el ki ebe tea oá 1 ki I. -őrösért kifej ez se itt egymagában vagy egy mának esopert részéként aá.kaLmezva egy 5™, 1- vagy z-tagá telített vagy részlegesen telítetlen gybrnt gélent, amely 1,-á neiáföáfrmot tartalmaz, ez lehet nitrogén—, oxigén- és/vagy kénatom, a gyáré egy szén- vagy egy hotergat ómen kérész: tel kepe sóiénak, ahol . bah e főágén, ebntt ezerben a - íCwk kagcsoee-osoperteo kérész tál vagy ly , ilyenek:
(ahol r értéke
és Aanorrbk. A fenti csoportok 1~A ssrbgrhianeeár tartalraazeafcnap, ilyen az οΤΜΙοοοροχΙ, baiogérston, egneeoygrt: énivagy ar ért tea sorolt e.lk.i.I-szabsz ti tuensek bármelyike. Tar abbé, a oikloreteroaTkil gyérük: nárMelyike: egy cikloalki I-, aril~ f netéresti!- vagy clkl en e teroaikii gyűrövei kondorraihat.
dácsák Másképben nem jelbiguk a 'ΥΜηοοοηηοΙΟ-ΜΟΖΜΜΟί kifogesas: irt egymagában vagy egy másik osaporf részeként alkalmazva egy S~ vagy t-tagá erőmbe gyárát jeienO, amely 1, Ο 1 vagy I hetezoatomot, ilyen a nitrogén-, oxigén vagy kématom,: tartalmas:, és af ilyen gyűrök egy arli-, oikioalkil-, hóéeroéri.i vagy c i klóréi e roal kit ~ gyűrűvel (példá gi ben zot i o le η i 1-, inool i l.-c so— portréi; kondenzálnák, és a fcif:egezé.s a lenes séges B~o.xidekzt tg magánam foglalja. A hetercarll-esöpozr adott esetben 1-4 ssubnoiibuerer t arr a Imát het, emeéy at ai.kiicsopozt.ta megadati. szobaziitrengek bárMelyike lehet. A hot. ezoatiX—csQeort:ok: példa:!
az alébbiak;
és hasonlók.,;
A ΛΛ ciklonét a rca 1 hal -a'Ibi 1 - saséért ke f ele zás a 1 t egymásában vagy agy másik csoport részeksif aikaimazva: s fentebb ;zegaéozt cl. ki ehet orcái ki 1 -csöbört okai jelenti, amelyek egy sión- vagy bétsroaiomcn kérésztől hapeabiddrab a joib] ,-dánagoz, á 'hete rear 11-a Ibii ~ megy ''hateteáéit-a1 kenik - ősegert kifejezés itt egypiagában vagy egy másik csoport részekéit aikaleazva egy fentebb megadott hetezoarii-csoportot jelelt, amely agy arai- vagy he tarost ómen kéréséiül agy fentebb magadéit - iblae,~ 1 á lé hoz, a 1 ki I en - v a gy a 1 ken i 1 a n -o s cpo r t hoz kap c esi esz b.
''sálibologen-elk 11~csoport kifejezés az itt Izsználr ertelemben agy fentebb zsegabott el khl-csoportot jelent, amely 1:-1, előnyösen i-o babogenshem ezoboztltaenst, így blaer- vagy kloratomet ., előnyösért flngrstomot, agy 1,l,i”ttifiuor~atii“, teli inor-pete 1vagy 1,1,1,1, z-pentaf laor-nropi.i-csspcrtO't tartalmaz,.
A ''ροϊΐΐοίοοοη-ηΐΐοζΐ-csoport kifejezés az itt hasznait éntelemben egy fentebb megadott ÍXal.keii,y~ vagy a. ikiloyál'-c seper let felemi, amely 1-1,. eiényébbn 1-5 haioyénatorí sebesatitienst ágy fluor- vagy· kiőnagomot, aldnybeeu fivér atomét, egy SFáibglCryQ- vagy ?1F31 F:,--k:iPd- eseport et tettalmae..
fa (!) általános képieib vegyüietek sttereeliomerek formávábán, okát keverekben vagy tu.es fa. vagy lenyegeben tintán formában előifordglha.tnak. ka fi} általánoéi képiéin vegyületetnek atilmmetrla eeniabmeifc lehetnek a avégatemek bármelyikénél, Ideértve bármelyikei vagy v F-szeoszsztuenvekot. Ebből kever ke tőén as (13 általános képlete vegyüietek enanflomer vagy dlasatereb-mer formákban vagy keverékeikben leláthatnék. át eleiá.llivánl elvárások krfnbgláei anyagokként raeemáiekat, eoanti ómeneket vagy dlas vtereomereket aikalmathafnak. Amikor díaevtereomer vagy enantlfeief termékeket: állítbbk élei, átok e szobásom eljárásokkai., példáiéi, ktemategráfiá a vagy f ra kelónáli kire tályoel tárva 1 vála a et na tód el.
kívánt evetben av ifi} általános képlett vegyüieteb egy vagy tőbe imát: iipaen astldlabetlkemeal famvéVéket a diabétesz: ét rokon. betegségek ksteléséra a.lka.Ima tea ki és/vagy egy vagy több mát tépásd tefápl.áe átértél társítva al. ka ima ah a tik, amelyeket orálisán ugyanabban az adagolási f ermabán, kélönállé óráira adagolási f ormában vagy injybóléban adunk be.
1. imát t i puné anti diabetlbum, ami adot t eveiben :e fii ál. te lá ng a béeleii éké ige Ibitortar tgveiive alkalmathate, lehet 1, l 3 vagy több antidiabetlbum. vagy antlhiperg 1.1 kémián szer, ideértve az ing síin stekretagégekah vagy in tol in szenaltiiaálőbat, vagy mán amisei abetlkamenal f emel veknek hat étmeenagiamasa elönyöaen éttér a. Sri gáti setéi, és etek a szexek legesnek öigonnidak, <stoi.töní.i---k:arbemidok:, glgkosidáz inti. fe ttotok, bbAik y agonástáb, ágy ti ásol tűi nd tonok, Sorit inhibitoreh, bPAk a tg kettős agonlsiák, etl i.n;hl.bítorok:, gaakögén fosztöriiáa: inhibitorok,. tettett gl. üköt í lété végtermék iAGki inhibitorok, és/vagy rögbi ti nidek, valamint innalén, és/vagy gsakégon-etető: peptíd-1 (étP-i) vagy :atsna'étaik·.
ké./ sél. jak·, hogy at /1) áitalánes képié ha vágyét etek 1, 1, t vagy több egyéb antidiabefí too.osl társítva történő alkalmazása jobb antihiperglikééiés eredményeket nyalt, gint ágii:yen etekkél a. gyógyszerekkel: egymagábban elérheti y yőgy szerek altat kiváltott, kombin· miás hatásoknál:,
A másféle an t id ta be t okám. léket ©tái.ís anbi képér gél kémia szer, éiőnyöéér biyuanid, így mstíermis vagy fenformán vagy se i k, e lén véső n me t formié-h idre kie r ad.
ahol a másik antigénbe ti kom: bigőanld, az /1:) általános: képéé tő vegyiénrekét e bígnabidra számított körülbelül O,G1:1 és kö és sgyanősek jobb az etet;
: a ő őtti v aot /' n ipa tg' i i kéréibééől lőöal, oleryősen koroifeéíiül tolna é:e közbiboiül. o-a kézét ti t érne g arány sg a ka s inén at fc a imáéért:.
A ísas ih áréi dl ebe bibém: előnyösen éta Ilórii -barbémísb így gsifearid (ez giiéenkiamid néven is ismert.), gitmépirié (ezt ismerteti az önt él 11/IS számít ézabédabmi irst),: gtipitid, glikiatid: vagy tldtprepamíd, más, ismert étt.i.toní.i-katbamid vagy más oníti:hipergi.::iké:m:iás szer is: lehet, ame.iy: a p ~ se é tek: kié-tői függő csatornájára vannak hatással, közölük előnyös a gliburid és gli pitid, amely ugyanabban vagy: ka rónái.lé orsaim adagokban adb.ské he,
Az (I.> általános képietű vegyületeket a szelfonii-tarbamicirs apám tőbe köz állsel ül 0:,01:3. és körülbelül 10 0 :3., előnyösen körülbelül 2,05:1 és sűrűibe).ü 1 1:3 közötti tömegarány szakaszban alkalmazzak.
Az örülte a ni 1 dl. abet l kam. lébet egy giükozida.z inhib'itar la. Így akaxboz' [ezt Ismerleti az öli OOöllOO számü szabódéi®! irat) vagy migliéei teát ismertsti az bük éűlslao szarná szabadalmi Irat:, amely ngyanabban vagy fcüleoáliő orális adagolási .tormákbán edhato be.
.Az Ili sltalánoa képieké vegyül eh. eket a gin közi bar inhibitor--re számi tolt: körülbelül 0:,01::.1 és körülbelül laOzl, előnyösem körülbelül 2,2:1 és körülbelül 10:1 későit 1 tömegarány szakaszban a1ka imasa a k.
Az 1X1 általános képletü vegyülétek egy rkAO y agooistával tárai hsa is a 1 kalmár hal:ö:k, ilyen a: tiereiidlndiőn oráli s: ant i.ülsbetikuno vagy más inzná.i.s szeneátizélék ismeIveknek pozylin szeneit lel tás halasak van az bikáé beiegekisil, Ilyen a Iroglitazon (a Wazziér-hambsri cég heznOlnya®, ezt ismerteié az bük 10:72912 szarná. szabadalmi ázatk, reáléi italai [Sikk, piegiliaz.o:n C&feiü , S: 2lisybisn.i dod-Or jelzésű anyaga (ért ismerteti gr' 222 SődOöid szórná szabadalmi ízeli, a dísze---Ιοί izom db-2 02 5 70- lezzssü anyaga, snglitarén (01-00722, üfirerő vagy a darglitazon: [dü-OOdző, Kizeii, szag 11 is zen [Mll/d&yOO, lIT-oöi (OrüTy20:17, [.edÜlOáö (depók), 2---1101(12 (üsukyolk/Lb. bü-zrOl (ür;. kedd yp 027 , vagy 220--00 í IsmanoaehiO , előnyös a tea lg 11 taron ér; a grog irtáson.
őz fi) általános képiéin vegyéletaksi a tlázöliainöz.onra szeméi ott körűibeiái Ρ,ηΐηϊ és köréibe lél Ibiéi, előnyössé késni bóléi 0,1:1 es kövülpeiul. lövi közötti tömegarány szakaőzben alkalmazzuk.
a s zu 11 on 11-ka rt;am?áé és a tí.azoliöindion kőzélbelél léé mgnál kisebb mennyiségé orális ontléiebétlkamként az 1X1 általános kép lóié négy éle keikkel együtt egyetlen tablettába építhető be.
ás fi) általános képleté vegyületek alkalmazástél olvap antihigevglifcémias szépeikéi Is társítva, mini az Inzulin zagy giakagon-szeré paptíá~t feik-lb, ilyen a ebéi-11- lél -amié.
Seb — 1 f 7-aél -amié, akb-I (ff-öl) feze ismerteti az ölé áéávávl számú szabadalmi írat, ás ez hivat kosásként a találmányban Is megtalainaoöl, vagy egy ulk-1 gtánzat, amilyen az ébrlél segg ömenbáu-á iémylinf és léSrlöoél vagy bl-áélléV (Lállyl és bbllí fbovo- k ozdis fc ), ame l y h at oanyago k ing e kóló val, in tta n a r á1r va n vagy tzanszáerrálisan vagy beekeligám abbaiek te.
Amikor jelen van, a metáovmín, a szellőn 11-koré amién ki, így gliöoáéö, glímeylrid, gllpipíé, ylíbiaié, klozsvogamlö ea gilklazla, es a grukbziéáz inblbé tevők, igy -az ekarbor nagy miglitei. vagy gr znaalin fingektálhato, eelmíerárls, bukkális vagy orális! a fentebb leírt, gyógyszerkészítményekben, a Physioiaás Desk ke tereé se--ben féDal jelzett mennyiségekben és adagolásban a 1 ke Ι ρο.zhat ö k.
Ami. kor délén van, a metzormrn Vagy apja körűibe Int Ma és kbpúlbélél zauö mtgrnae közötti mennyéséysfcben alkalmas ha tő, amely egyetlen· vagy osztott, dőzr srácban abbate be, naponta 1-1-szeri alkalommal.
Amikor jelen van, a t:iazeii:d:indiei. a.nt.i.d:iabei.ifcam: kerülfeeiöi 3,31. és kónőlhelui 2333 mg/sap közötti mennyi ségekbén a1kaimaz:AatA, amely egyetlen vagy osztott dózlsokben adható be, napolta i-Zl-s tea A al. kalotima 1,
Ami kot leien van, az inéul in a gy Agy az etkészítményekben, a hirysielarős Seek 10110:0006-ben (IDÁI jelzetet mennyiségekbov ét .adagehasbam alkalmazható.
Brakor telei vannak, a Sle-1 peptidek oeéli.s bakkal is készit--mélyekben, nazálisán (pél dáné. belei eget endd: aere szol kénéi vagy pa ránt ere 11 sem adhatok be, az 333 1341111 (Iketaleehl, 1314431 és 1012.14 száké .szabadalmi itatok eloirésai szerint, amelyek hl v et köz é®ként a az «hada lóéiban, megt a iá i ha t ók,
A késik: antídiabetikust lehet egy IPA A oly hokiba ágon ista. Így AR-HO39242. (Atra/Zeneza5 , Gh-109i4i (Glaxo-kaiIzomé) , KPP297 (hyo.ztm kezek), valamint azok a hatóanyagéi:, amelyeket danakaml ét: kuaiatá.rsai (A hővel insalin lenti ászé.e Aett ét a dotiaand főt le tézis ome Ázol ize tátién - Aolivated; keeepter Alpha (kkAA alpbal and kekk gakka. Efrect on eAAh aípha .Aztivat.ion on Abnoirsni Aieid kietzbellAsm in kivet el lónkat hattv haza, biabetas, 17, 11:41/-1341 (1133)1, valamint a 33/334334 svamé hah stn— badalki Peéeientéa iskartet, az otebbl h:ÍVatk:OzáS:ként. a ' tal álmonyban megtalálható, éevébbá kéz tik az alkalmazható dőzieekat, és az eldnyosnek tekintett vegyitetékát előnyben: rés zenit jak az' el kz;i me zzssa i .
A másik anti hl ab etl kom lehet egy 3 Gél 2 inhibitor, amit yent. a 11/673327 szémö öSA szabadalmi bejelentés ismertei., és amely Alva okozás kérni a/ találmányban megtalálható, továbbá kéztik az atdl ka Iára aha tő- dir i sokat,. ©.ionyho-n résreeitjük a tanti tételsoré©©!©© © l öny t an© fc manó©i tet t vág yn le te ke t..
A másik antidiabetnknm, amely adott, esette© az ;X; általános képlet© DP4 inhibitniral társítva a lkaira teásé, letet egy add intifeltee, amilyent a öllláléót és óó/Üói/9 számé üSő szabadéi,ki bejelenióeek ászért etnek, e z ö tént lak hlyatfcdzáekáot a iazáimánybsn megtalálhatok, továbbá közük az alkalmazható dózisokat, Pzoeyhen részesittdk a teoti be j alantast©© eiónyéseefc minősíteti vegy© isiekei.
é radaik anizdzabetifcníz, amely adott esetben az llj á,l,talán©© kentein boa inba. t ltot ral iát sóiba az kaimat hat©:, lehet egy glikogén: roaztoziiáz inhibitor, amilyent az alábbi szabadalmi, iratokban: inzertéinek:: ki 9 6/119,314, ti sllsóiro, 11 k'/Szü, WO üitiiülü
WO 99/43663, USP 5952322, USP 5998463, WO 99/26659 és EP 1041068.
A meglltinid, amely adott esetben a. talá,Imány s zerin ti ti) :á.lta.lá.n:OS: képletü vagy élettel társítva alkalmazható, lehet reyagtinld, ísatógiinid /hovaztlsj vagy zASlztk /PE/klssel/, kite lak előnyős: a reg ági, leid.
he tXi általát/©,© kéz lato Dti inhibitort a meyiihinidre,. Ilii y aggnisiáza. Piti b/y kation agaginiára. Idill: Inhibitorra, all inhibitorra vagy © glikogén te©eletilla inhibitorra srámltett kerózbeint 1, ül ni es kornibelh! 169 :1, etenvOsen: fcóenabeiöi 0,1:1 és körnlbalöl 16:1 tömegarány szakaszban alkalmazzak,
A. hzpoiipidémiás vagy a IIgid-modosltő szar, amely adott eselten a találmány szerinti Ily általán©© képlete vegyölattsl társítva aikaimazkató/ a, z:, 1 vagy tető ált inhibitort, hfce OoA r e doki ár· i né 1 b i tóé t, : s zi vei é n s z i n t a t á t iné iti t or t,, ki br i ns a v -származékot, ACAT inhibitort, iipoxigenáz inhibitort, koleszterin tat. szí vénás 1n bibi tor t, i.leél is bit éepetav kontrát saportsr inhibi.t©rt, ar LKK re©:apt:or aktivitéet növel© határú satfesrvetőit, AT 3 extrát hisz inhibitort, koleszterin-észter transzierf ehet 1 e .inh ib i tort, ©pere v s tetves t tréhs é, és 3 vagy t i kot 1 est va t és s zár ra téka it tartalmazta t ja...
Az itt alkalmazott 6636 int (.bitót eh azokat tar talpa z re p, amelyeket az alábbi helyeken ismertetnek: US 3 5593872, 2S3 5739135, bér 5712375, Bor 5755246, ÖSt 5:327375, heh :5635533 és 533555156 szárít 6S9 beieienté:s, amely mást 633 3966436. 61 enyhe©, rész esi:tark: minden: egyes eirbgöbne.k mérősített 663 inhibitort, amelyek a lenti azabosaImi iratokban és alkalmazásokban ismertetnek.
.az es azé a legei nyn s zabéba: lom: és atka ima zás ni va t kötés ker t ebben a találmányban, meg tálé iható.,
é. találmányban gékgémazott legelőnyösebö 666 inhibitorok azokat az- 663 inhibitorokét, amelyeket az bS3' 5739135, 5712279 és
5760246 számú szabadalmi iratokban, ismertetnek, valamint az imp.iitapíb'öt (Sayerj taglal 1 ák maSökháh., a reg előnyösebb 666 i.n.hi,bitor a 9-ri-ié-l :iK-12,2,2---5:617.6100-0~e böki i -benzolé 1 -amin© 7 - 1-pépet léi né I (-boti. 1 i -6- lé, 2, é?-1 sifloor- et léi - 96 - t teor én- 9 - kar bénám lé:
é ínzpél-igidémtes szer letet agy ®G kok rtetefáz inhooztör, amely tartalmazza — de nem; korlátozódik erre — a mevastatlat és .rok.oa vég yg le te két ?PSr Hteléote v. iovaktatink ímévinollnj és rokon vegydietekét (USr ézrksoSl. a yravastatiné és. rokon vágyóléteket éteP ölOklg aimva;étsflnf és rokon, vssyatetekst kőér IkéSlte es kéSölléí .: Ali itt a ékel mar be te egyéb kéé: kok reetet ár rnééérbotek:, az a.tebfeS.afcst kartalmazeák, de tea koriakézséoak erekre: éloveskatln ydar SoSéktSö, cetteáséin [bők StkkSlb és él? é étek, atorvsakakin (kék kbbtek:S, SikSgéS·, okok vél és 368610«:, atavastatin [a Nissan/Sankyo cég nrsvastarinja (KK-iOteg (SSk Söliedv?, é éhionogi-kstre/keneoa: cég visesfatinja (10-1522? étek Szedtek? .
te se k ve lén ééiutetáz rabrfer torok, amelyek a:Ik:aém!a:sak az. itt történő rebkasrnalásire, ae etekéi,akar far terma zzék, de ser korlátozódnak ezekre; eí.-£oszfono~seaifonátok (kSP 5712196?, a diliét és arrnkatsrsei altai említett vegyniekak [te Msek kéért., |if ko. Itg léételtel 11911??, ideértre az izogrenoid (teszf rak11-kef i1-kos r ion á t © ka t, var amint egy éb, ismert s s kva1én sz.int.etaz' inhibitorokat, például amelyeket az IIP ??~i?21 és i92kiké számú skaéadarmi irato:kga;n, vteamtest Pilist és mgtesteér— sad közi ebén.vében ismertetőik főárként úka rm a oszd kai Beeion, 2,
1-4 ö (itkSty.
További azkveién inbibikorök, amelyek alkalmasak az iák történő felhasználásra, ez aitöbkakat tikiaImátzik' terpenoid p l re:tan ztak ok főzi la te Böktél la ne et el., 1. bee. Cbett, ; 22,
242-242 (194?';·], a farnezil-difoszfát A-analbgja és preszkvalén gl,zokosizáZ (Bbd-lPj analdsok zdörey ek ad,,, ki áll, 2bem, köb. ,
93, 1221-12/93 ö.92b;d, fosok la.1:1-tas/zto/nátok iBeClarb ek< ad. , 2.
A- 2. 2-, 129, 5343 419332), és eiklopropánek IkspS/Zn, lek diszszektásié, 19331 június, lépt. Bed, éhem, Q et utak, kivonat, tartákemgegysék, pp lé, 13, 43--43, 48--21, Ö teát lop la les),
Egyéb nipaiipldémiás szerek, amelyek alkalmasak az itt közteno telkes oná Issza/ az sisbbiákst terkslmazzák, de: nem ka ti át az ód-nak ezskzez kibrgnszv-száamazékok, Így áeneáibrák, gemkibrozii, klokibzek, besefrbrát, alpraf lazát, kliuotibrák és haaonlék, probakol és rokon vogyületek oúSP 36748365 , kOsüiük előnyös a prafeukal és gsszibzozil, , Így koz., esz tétamln, kodeszkigok és blAE-:Sépn:a.deá: ídecholez®, Pölisexidséi;, va™ lasiint kiposkabil. 2 c' a-t όΒγοο , r so i'-585 vQV m-o in- 1 . kaútt etsnal-amin-s lárma zek;, idénzz.ii d?Ö£--áú2i , tek rabi 000:-1.1 pe tat 1 n ITbll, isi i gma s tani 1fos z le r i ike i in ] 3 92.< bee n o:5 , aminz-idkzadeztzin (tana be leiyóén), Ayinemot.o: 2/1-34..1 ! .
származéké, melinamid júnmikomad, áaobbz 53:-315, Apszisán lyanamid 21.-277082 és Cl-lllSifi ídisznóé2tikkéit kakbam.i.b--származé-kot), nikotionsav, aoiprmoz, ászárán, ηοοοίΐ/οΐ,η, p-emino- e z elé el1sav, .aszpiringoi 1 - { diai 1 id -ma tíz - amin) ez ár máz é kok (ÚSk 4759923} , kvekezner amin-pali (dl a Ϊ1.1,1 - d Íme f I I-· ammánkum-és og y éb, i s me rt k e lesz se - klór ig] , le isméi /111 ISlkot3:, rleszint csekkehSb szerek.
kis hipoiipidlmigs szer lehet egy ISII inhibitor SSrogs ol the betűre, 24, 3-11 Üllek, iAvasímibep bitolesf et al., The
ITAT kehi fél.tor, 11-1 öli is el fezt ize is the pesvssflos lel regiéesios of aeztle: faily sezsák areá in hamsiere, Athazoaerereai. s jkhasner, Izeip, 131 el), 21-15; pestig Ghisellí et ah, The phar.nacolog.tcal profité of FC£ 27627: a revet rkAl ishi.hc.tor pi.t.h potent hypelipirgemic aeéi.viiy .megiatce. fa ssisetive ogeressios of tize heps.tie aerretien of epohioS-oontainise liyopeötéin, Ibrdiovaso. ktag leli. 16 Q] 1.111 P3131; Imiin et el.., 15? 12163: a bioavailable aliyl.aQi.fzhil'·· gipheoi izmi karóié AkAT inhibitor, hieorg. bab., ihem.. fezt. Ifi] il~iö OBlk kraase ét al., AkAT lehlbiféess physielogie mschazrisms< fér aypoiigígérnie and.· asz 1 -atheroseiareiie aeii I vités is ssperimantal aslials, i:mf.i.aPimati.orr: ΑοΙΙοΙογ® hathrays, Hőiéi OSlSp lilekovic ét al..., AkAT tnhibttprsr potenciái analaf herossierotic agésts, kari. heg. Gsem., 1.0], 211-223 keik
Staub ét az., 1 nhikítors of seyi-köA: chol.es tarol 1-acyl crasszaragé ÍASAT] as sypocholesterolómra agenfs. 6. The fizet rátéraolobié AkAT inhibitor aith iipib-regnlatíng aetirtty. Inhibltors af aeyi -koAoeho les tarol asvi transzé zzsé< íAoATí . ?f isvaiepzist el a serles of sobstitateg N-phenyl-k-pl “-b.hesyi-eilk.epeatyij -methyi] nreas rlth snhaeeéd syyoshalaaf .erőiemre aetivity, khemtracter krg. khem.., 3 p] 351-332 ::13:35: vagy rp
362 Oalsho 3har mséért ital kb. hisz »
A hígéit pld eme as szer lehat, as: hoz: reeépfar aktivitásért sove
Λ le nótáé 2: sz abál y ο zen így MD-788 ('isisé© Ad,a rara ce n t,I ca i ε@. 1 td 1 ) es ás Ló2 9 5:4 2 7 (El 1 Ll II y) .
A dipóliyídérfiíás szk ledet eoy koleseterin lei. s a ivódét: inba.bitót, miinyesen a étbering-Pleogb cég 2:éa43dél ipbzésb vagyélete, valamint ezek, amelyeket közleményekben ismertetnek fAtderosrietosis,, 11b, 15-Se (ASAS) és 2, :ΗρΟ. Cmezz., 41, 973 íiSbb)),
A lálpoli.pibéeiée: erez ledet egy ileélis b.a'lépésav kotzsnszoorker irkái fel tor, amelyet egy koz lebeny bet ismerte Lsek btrsgs ot ide Ind ere, 24, 423-433 (19232),.
A iipid-bódoeitő szer ledet egy koleszterin—észter transzfer protein (2229) led Ibiber, igy a Arizna cég él 529414 jelzésé ve— gyérévé 12230931722: és EP :311448) r és e< Ébe r ma ci a cég 52-7 4 4 ea :92-791 jel élen vegyélebei.
Ae Ali oltrat Ház: Indikátor, amely aldsimazdató a taiaimény szerltti köbéinleiébán, tarba Imazés tg a példánl arakat a tégyéletékát, améiyelret az LSE 5447:9.54 számé szabadalmi irat: ismertet,,
Előnyős nipollpibémbás: szerek a provastatin, iovaetatin, sítwa Stefin, atorvastat in, 11utastatin, cnriva.stst in, atavestafin és s 11-4522 jelzésé vagyaiét.
A. lentebb említett 72 stahaéa'imi izétek ni var ko zésként megaa-iáidatek a talslmánybsn. Az alkalmazott mennyiségek és lézleok olyan lesznek, mént amilyeneket a Pbysieian's Deák Aeference és/tszy a fent említett szabadé lmod adnak meg.
Az O1 általános· képleté t t ό ' :η*Λ , - szerző fáéikor az leien van) számított kerélbeiin SOérl és kör kibe: Ibi
Ilon9, előnyösen ko r él bel. p l 1:98ti és: köré ibe l éi:. Intőé tömegarány za ka az bán a 1 kaÍrszz a k, ,A beadott db ttot yöndösan kell boád Irtana a beteg korát bt, tömegétől. és állapotától, valamint ar adagolás teájától, at adagolása is ama tor és mennyiségtől, én a kivárt eredménytől bangóén
A bipöi.ipldőmiás: eret adagjai es iz/rmuiái olyanok Irtanak, mint amilyeneket a fentebb tárgyalt különféle aaahadaimi itatok és aikslmazések ismétlésnek.
A- alkalmazásra kerülő többi nipoii pidémi ás szót adagjait ét farmazáit, ahol ónak οΙΑηΙοοζΙ'ηζο, a AhysiebanR Sark Aaferenee iegrgabb kiadásában megadottak szarint kei! megnatárasat.
Az orális boadásTsál kielégítő, eredményt lehet elérni, ha az ÓTA inhibitort körülbelül ü,-üt mg/'kg és körülbelül. O mg/kg, előnyösen köméibe iái 2,1 aga kg es karba, be Ilii láb mg! kg közötti mernyl.aéghea oá kaimé zzak, napont a 1-i-szett
Agy előnyös erááie adagolása farma, amilyen a: tabletta vagy kapszula, az Mis inhibitort körülbelül 1-500 tg, előnyösen körülbelül A-áOü mg, ás előnye sebben körülbelül ő-zbb mg 'mennyiségben tartaimazto,, naponta a-á—szer.
Az orális beadásnál kielégítő eredményt lobét elérni, ha egy dkíS űré zsdakfáz ír bibihez· ff például pasv&stetint, lovaatatlrt, szavas habira, szarvasiét int, tzuvmsé átlát vagy eeri.vaehahí nt a lányaiéi szia Aesk Aeierenee által megadatt néz íoobbsa. alkalmazzam, vagyis körülbelül a mg es körülbelül 2Aüd ma., és előnyösen körülbelül 1 mg és körülbelül 20& mg közötti mennyiségben.
A sokastér szirtetéz inhibitor körülbelül 1b mg és karnlhelül 2üüü mg, es előnyösen körülbelül 25 mg eb kőriibbelöi zöö om; közötti mennyiségben alkaimazhatö,
u. , ' rum a ::r forma, amilyen s tabletta '/agy kapszula , a HiS dón. redektas inhibitort köüalöeiüi u, 1 mg la kosütőéről. idd mg, al/dnyoeerí körülbelül <5 mg és körüibeaüi ét eg, és aiényösebben korüibalüi 10 mg és fcőrülbéiüi éö mg közötti menyn y i s égbe n térté. Ima zz a .
Egy előnyös adagolási forma, ami.igen a tabletta vagy kapszula., a zzkvalén az int at ka inbibi. t-e rt kérülbelüi le mg aa későibeiül akii mg, előnyősén körülbelül 21 mg és körülbelül roO mg közős tk mennyi s égbe n tért a.Ime. z za, h mseik. ηΙ-ροΙζΙρΙΟοΐζΙρρ: ezer lakét agy ligozkgesss inhibitor is, idaártvs egy 11-linóéi garas 0,5-110 inkibilorf, amiiyanak a bensimiőezal szarmszémok tbü 97/120151, azotiezaionok (kö Se/Oki10) és lo-aö inbibilorok, amit két közleményben ismer-
tefnak rSongoney et a l . :, At tonna ti ön a ; t Ölet-indus:! ad athseo-
asierosis in rabbité alti a bighly sáláét ive 1S~ limest 'genusa: ,an-
feibltce iaokigy pigt í if i Pani anti omidént. propánt .les, Lrit.,: f.
1harsaooiogy, leü, 11 99-1206 (1997); éés fonnicélla e t el., 15-
Lipoxygarooee and ats Int Ibi 1.1 a u: .A bővel Tberapaazid Tarost tor
yassular Lisease, Ősért anarmacartioal design, 5, 11-SÜ iküüfO 1 x ka 0X0 általános: képieto vaayüi.afek és a hipoiapiesmiás szer együtt aakaimazhatok ugye.nabpa.n az orális: dózisban vagy koiönalló óráiig öésiebar, amit egyszerre adank be,
A lent lel Π gybgyzzerkeazitményak beadnaték a fent leint adagolási formákban egyetlen vagy osztott adagokban, naponta 1-f-ezer. Tanácsos a betegnél agy kis köz i s~ kom:bi náci óval kéz tárd., és fokozatosan növelni az: adagot .
mianybs: ripoiioiöémiás szar a prövgotaain, simsas tátin.
lovas tat in f a to;; v a s t az a η, £ 1 avas tat .1 n. vz g y vet 1 vas tat a a.
y másik tlgnsá terápiás szer, amely adott esetben áz ríj áitarassa képleta Ρ94 isbafe^atoraal együtt aaka.lmarbars., a kdvet·-v. ' ' ' n x : 1, 3, > v sg r Ή Phe-as Gt” , ágy foéta-2-adreneag agonásZa, 'lapát inhabltöz;, szereZónán tás bopamin/ ül-: ta-feltereli Irhibatoz, tizéig reosytgz géig-gyógyemez, gsozesias: száz és/vagy egy zsírsav oaidáelöS savéig (tatása ssabályezo.
A béta-3-aareserg agortsta, amely adott esetben egy (I( álfalános: kégleéü vegyülettel társítva aikalmazhaté, a fcbvettezg lenét: Alá ül3 í Tabegatüa inipgon/, 11/31133 (te rek p, vagy Pia 3 l éi d (vfizery, vagy egyéb, Ismert Pete-3-agóniatál, s/telyékef: áz bit 3541204, ΟΡΟΙ, 34 31134, 5:33333 3 se 3133054 számé ezabadad.mi. iratokban ismer terrier', későlék az .aJkéiy, A35Ö3S3 és a tv 31134 3 e1ön yöe.
A ligát Inhibitor, amely adott esetben egy (1/ általágoe képlett v egy élettel társítva al kalmazhzto, lehet oa.listát vagy Alt-332 yAi izpae p bestiák az. óriás t a t eienyes ,
A szezetöni.n. (és dögamat/ árra-fel vételi igbibitez, amely adott esetben egy 03 által áros képié fii vegyületfei társa sva alkalmazható, lobét sípotrámin, fepizsmái (Pöfensöa &. gehnsonj: vagy azokon Pegenezord , közülük a sibntramin és tépi rámát előnyös.
A táróid receptor béta-végyület, amely adott esetben egy (I) általános: képleté, vég v él é t i é i társítva alke-imazbetd, lehet egy táráid reeentor ligandum, amit a dögl/zlála (é. tat all, a
4099/33353 (karobio/i ée a 13:93/234:4 4 44:25: (targgiol szabadalmi itat ismertet, közülük a KaroBio alkalmazások az előnyösek.
Az anorexiás szex:, amely adott esetben egy il; általános képlehet dexalsf etamin.
ierü vagy ölel tel. társítva .atka Ima ahat b, fantaymia, f'éaiipröbaz'itlamin vagy mazlisdol, korülük e dexamfetamin az előnyős.
S tatasa— oxidáolet néaeig hatáyá s:zaná.iyoz.a, amely agatt. esetben egy (I; általános képietü vegyülettel társítva atka Imámba te, lehet a fumoxin {bénáét),
a. fentebb leírt, különféle elbírás ellent s merek a 1 ke Imát hatok az jX) áltaieees képietű végyOleltet ta.rslt.ea ugyanabban: a dózisban vagy kel tetőre adagolási termákban, olyan dózisokban és adagokban, amelyek általánosan ismertek a szakterületen járatosak előtt, vagy a ööo-osn, é ΙΟΓΒοΙβοΙηζίόΙη elleni, szer, amely adott esetben a találmány szerinti, öli inhibitorral társítva a. 1 kaiba okaié, lehet I, 1 vagy több a.m alábbiak kos eb:, klomrf en~eitrái vSlsmiö®, Wsntisi, breeokriptin-meeilát; (mar lobéi®:, kavar ti sí, nh'RH analógok, öuprom Ötne rharmb, dana re I, benő t r í ne: íSanofi), öreges ttom ének és g lüké koréi köldök, amelyek: a köR-heo: mamhatárrmett mennyiségekben atóalmásba tét, pali tisztás petefészek: tünetegyüttes elleni szer, amely adott esetben a találmány smerlntl áré inhibitorral társítva alkalmazhat©, lehet 1, m vagy több az alábbiak kömül.::: gon adó t. romi a felszabadító hormon IGrRn), lenprolíd (üanroefo . Ciomíd®, kariadéi® orális fogamzásgátlók vagy inzulin, szenei ti zálók, így áaáfí agonlstak, vagy egyéb:, ar ilyen célra setigáit hsopyemányos szerek, amelyek a tbá—ben beyaá.öflak srerini ai.kaiyamhe/tbk.
a. növekedési rendellenességek és/vagy a gyengeség kezelésére szolgáié szer, amely adott esetben a találmány szerinti reá infi >
bibit ne isi térsitva a. lkai máz ha ti, iáiét 1, 2 vagy több ü Mattiak közölő növekedési karmon vagy növekedési nnrmaut kéváisszib szer, agy MK-ölö dáerokl , CF-lzilSl íFtizer) , és olyan vegyül©iek, amelyeket a üS/töö/ii szegd W se aga barmi bejelentél isméé-tat iztOke leit bár IS.), valamint, a szele ki ív and regiét retagiez modulátorok iSAFd-ok,;, ezek biváltozásként a találmányban megtalálhatok, és ©melyek — ahol alkalmas — a ?FR~bsn megadott menyty 1 rége kde// a,l ka Ima: z.ia tők..
Az artritigz kezeiAsets szolgáló szer, amely adott esetben a találmány szerinti 2Ώ1 i.nfeibii.oerai tárettva aXkaimazbaté, lemet !, 1 nagy több az alábbiak közöl: aszpirin, ingóméra olt,
1beérőién, dia le fenao-nátrióm, usproxén, osbom© tón j delaiamd>, Std.ti.Ril.te ©eeonamt, te:im©ti:n-nátriam, fcioleottodk orthobobé 1.1) . piroxloam. {FeIdőre®, bocié; , ©eleooxib ide leér ex®,
Seariel, rofecoxib íVí.oxz®, Mercki, és hasonlók, amelyek a: Fősben megadott, menny lse gékben al kalmandat ék:...
Az ide g © n fc ra n szp1 ant á fc. om kí ve t © s é t meg ak adá1yo zö fc ι aqyomá nyos szerek, Így a oikioppertn, Sandimmot (bovartisb, ©zatsoprin, zmmuran i Fa tó d, veiét rezét, adott e Sebőén a: találmány éberinti Bői ln.h.l.oi.toorei tároifcvy ép a i:öd~-ben megadott mennyiségekbezi
a.l ka ima z fc: a fcá k
Az: aöraissrso betegségt-k, igy á szkieröcis νοίζίρίοχ, és az immnnmomolácibe betegségek, igy a lapos erytízematösia, gszoriá-zie, kezelését© szolgáld hagyéményoe szerek, pslbéoi az aeatlogrín, izímuraa, oiklotosziamid, bSAlD-t ínem-sztereid gyqlladásgatió gyögyszsrekl, igy az: Ibogrorén, oon-i inblbl torok, igy a ytoyy ép zkiébrek, a glíikoknrtikoiégk és nidredikl.©rögalt, ádetl /ί ·;>:
esetben ® találmány szerinti bál: inmíbitőrrel, társítva ás a BDRbso /regn: bot. t mer n y is ág ekbem a I keima a h a to:b..
Az AIDS elleti szer, amely adott esetben e találmány szerinti
Dal in miéi. torral társítva slkalMaghate, lehat egy nem-nnklaozid. taráifőtt transzkrimtáa InMfeáter, agy örökség inhibitor és/vagy egy AIDS kisegitó tartozásaileni szar, ás lehet 1.,·: 1 nagy több az alábbiak kőzni: drorabioöi iba.rinel®, noxane babai, dióanosíme. (lidax®, BrIstol-Myers agaiból , megestr.ol-acetát (Megase®, Bristol-Myers Sgaibbl, statyáine (ierlf®, BristolMyers ágaigái, deiavirdine-mezilát IRaagtintgr®, Bharmsois 1 , lsem vndirai z ibovahing /tömői vi r™ , 1 tan® 1 , remi vnálna: tkgivirϊΜ, Glaxo.·, zaloitaóine tkiridtl, rgemet, zidávabiná (Retrovir®,
Glaxo), ind 1 ma Vir-s: a a lkát (Grixiv'am®, Merek), sagaimamir tko Itov a se-M, Beemel, ságkinbvir -kari itat f In varasé®;,: Roooaj < rlbsngvi.r (Dorvlr®, Agfeotti , melrlnavlr (imraoggt®, Agráron!..
A fenti AIDö-ellen.i szerek a RDE-fcen megadott mmnmyisegekfeen a 1 ka: Ima zl;'a tok.
A gyűltana sas bálbatagság vagy tőmetegyüttes ke bel. ásór a szolgáló szer, amely adott esetben a találmány szerinti Dki irlzieitortái társ itta. a lka Imazha tő·, I, 2 vágy tőbfe lehat ez alábbiak kő zni.: anlf assz szín, arai lei Iátok., mesaiazmn fAsatol®, R&G) vagy Zelmao® (Bristol-Myers Squibb), smeiy a D0R~bem megadott, vagy a szakterületem járatosak által ismert .mennyiségekben aljkalmazl/af ők,
Az: oszteogorőzis kezelésére: szolgáló szer, amely adott esetben a találmámy szerinti DBl irmibiforrai tátsitva alkalmazható,.
1, 2; vagy főbb lemet az alábbiak közti: alendfömáf-mátfltím :,t.
Mergoi, f i1ubrora te (Skel1d®,
Bánót Íj , étidrónát-dinátrium iüidronel®f ?&G) , raloxifen . HCI ízvlsra®, Lilly), amelyek a W«~toi: megadott menny iádon káén azkaimazhatdk.
A. találmány szerinti, eljár ás ;meg val:é;Sitá.sa:ko.r olyan gyógyaneekéseitmányi a. I kalmárunk, amely se /1) által ásna képiéta vegyi la tékát, egy misek anttdiahetíkuímssi vagy máikéin, és /vagy agy másik terápiás: hatású szerrel vagy nélküle, agy gyógyszerészeti vivöa:ny aggal vagy ni állás zeerei társítva tsbtgimazza, A gyógyszerkészítmény ügy te ima lazn alá:, hogy a szokásos: se átérd vagy folyékony vivőanyagokat vagy nágitőszereket és olyan típusú gyógyátérésé®ti adalékanyagokat slfeaámazühk, amelyek á kívánt feesd.ásl: módnak meg letelnem., á vegyületek emlős: fa lkaknak, vagyis ambeteknok, malmoknak, matysknak, sth, óeeehatok orálisan, méláéul tablettákban, kapszalákbgo, gyanúiéfcfean vagy psrokmar,· vagy beadhatók pa.rentetáiis úton, injektálható készítmények formájában, A tnlnóthek dóyisa előnyösen 10: és lOOü mg/nan között van, amely beadható: egyetlen adagban vagy egyedi, dózisok aotmáIában, 1-á-s zenre naponta.
égy orális beadásra szolgáié kapszula ;X; általános képleté ve:gyükétaket izéé: mg), lafctőzt (15 mgj és magná:Z:ium-szte:aré:tot (11 mgj tarealmaz, á. keoseákek egy lm© am-es (áö mosd:) szitán bocsátjuk at és 1. szému zselatin kapszulákba töltjük.
Egy jellegzetes ánjekfálbstó gyögysserkészítményt ügy állítunk elé, hogy !yö mg (χ( általános képletü vegyületek sszeptikessn: betol tünk: egy ampullába, aszeptikusán XinóiXkzáljznz, ma jd lezár luk.. Az alkalmaeáskor az ampulla tartalmát 1 ml fleiolögiás nátrium-kiorid-oldattal eleqyitjlk és így késeitjük el az injekeéót ,
A talákmány szer inti. vagyaletek Dal hatérezte tó egy in estre vizsgaisti tehet i tor alt i vi tárna. ®g~ randsbez a l kalma zásával., amely a DPI gátlás petennirozását méri. A találmány szerint.; Dia Íny itat ez akt a vozzstkmzó inlzifoieihs all. andőkat iki értekek) az alábbi meeazerrei határozható meg,
A sertés dipeptidii peptidás XV tisztítása
A sertés enzimet néhány módosítással az előzőekben leírtak szerint HA tisztítjuk. A vesekez lk~2n állstbél gyűjtjük össze, a kérget, kimetsszük és ~:8:S °Ü-on f adyásZt Azt... Ikab-Allbk g lágy ásztatt szövetet Íz 1 ő,zíá 8 szeeraréZbao sőmöeébizálUmk egy bar ing: ka ve rabén. A. komé géné. zést nmet. ez átázz A'7: Qü:-an 18 érán át állni; hagynék, hogy megkennylksük a Dk-A-nak a se:lt.mambrsnőkből vázé l.ebs alté sál. A: hasítási tégbs után a h amse enla étemet kong y-néí, l °C~on, 2é pereen át véyzet-t eentriíegálábsal ti.setitjazk, és a lel árts zo t áss zagyunk lék, sz il ára simmoniam~szalzá-~fef: aennk a. tel ti. ász okoz, amíg ©Θ a-a a telítettséget asm ér el, és a osapaüékat Ikrán g-bél végzett eentritzgálással bsszeayajtjkk, majd félredobjak., további amnígruanm-srnl.fátot abaok a relnlüsa.öhos. 8á: l~es telítettség eléréséig, és a 80 l szemcsét összegyűjtjük és r, l-as gk-nál la mb diné t ri.um-hldregáÍ'i'-'iieszfát -el da 1 feazz elég a k...
2n nb diuát;r.rzzm-hidrag:én;-zosarát:-aXdattsl szemben, 1, á -ss pnnál végzett dialízis áfán a. készítményt zQööü y~nél végeett eantrilngámársa.i t isttityűk, A. tisztított 'készítményt sántán rávisszük akii zni ConA Sepharosa~ra, amit agyanazeai a pafrerrei kte:gyensü.lyeztnnfc, biatází ái.ls.nbo Azgz~é-e mossak a erilezrel, az oszlopot :5 %-es itömsg/térfi a-D-mennopiranoziddai elváljak. Az aktív fra.keiokat Psszegyüitjük is 1,0 -Is pn-aál á nM nátrlaat-acetáttaj. ezembO'g diai i zélg ak. A. lkait síit anysgot sántán atna-’ esátgnk agy 112 ml~es: vharmacia éesoazee S osziopon, amit ugyanezzel a paffértéi kiegyensúlyoztunk. A keresztül fol yó anyagot Öaszegyú jtddk:, es az tartalmazza az anzin-aiti. vitae zömét. A2 aktit agyagot ismét bet őrnagy ligák, és Igs-ea pk'-zél 11 al dirit zigw--nilrögée~foszlat -oldatba befediaiizáíjak. kégli a betöményi.tett enzimet agy Mbarmacia S-2Sü gélaznrb oszlopon kroízatocrafálg uk, hogy eltátolll.suk a kis moiekuiaeáiyú szennyez élés ekei. Az- oszlop-frakciók tisztaságát égy analizál juk, hogy radókéi luk az: nné~fAeo---t ét a. legtisztább frakciókat bee zagy ig Zgük és be töményt tjük. A tiszti tóit enzimet 21 i-os glicerinben ~so *ü~gn tároltak.
A sertés dppep-fcidiX pepéldáz XV megHatároxása
Az enzimet az előzőekben ioirt (2) állanöíisulk állapotoÁbsu lat é reg a a k meg:., gly-pro -n-nirroanii idde 1 mi n t. srlbaztréfámmal, az alábbi módosításokkal. A reakciók a 101 μΙ-es végtérfogatban l.Ol Ili Aoes-t, 12 nM XAlé-t, Szil mM ai.zeti.l-~szoltοζύ,οοζ és 1,1 nM: enzimet fazrtalmaz 2S zi-on, 1,é-es pü-nár. A 11 nM-os· szimpla víz aga la: toknál vizsgálati vegyuieiet, pafféit, vegyűletet. es enzimet adunk egy 26 vájatos mikrotlter lemez vájataiba, és ezt 6 nercen át szobahöxEdraékle-ten: inkubátj-uk. A reakeibfcst a azabsztratam hozzáadásával indliguk meg. A p-nirro-ani fin fo.i.yamat.os t érméi Ódas ét IDA nM-nál mértük: 15 nercen át egy Mo'lecalar Devices imaz lemez leoivasd aikaimazásávai, minden 1, másodpercben végezve egy leolvasást, A y-n.ifro-anilrn lineáris sebességét megkapj ak minden egyes: ki tej!óddal görbe 'l ineár is:
lett. Minden egyes kísérlet elején megkapjuk a p~n.it ro-uniiin aksrortsen.eiéjáre: vooaike>zé at.dndaid görbét:, és az enzim által katalizált p-nitro-auiiin termelést a standard görbéfeÓI határoz-zuk meg níennyidág.ileg. Az Ou á--nál nagyekp gátlást add vegyulnteker választják ki a további anaiizl.sre,:
A pozlt.lv vegyületek analízisénél, az állandósult állapoté kinetikai innifelniéa állandókat mind e se uh stt rá tűm, kidé az ínhioitoa kozieentráoiójának. Zuggvéeyekéut határoztuk mag, A etuhsztratum telítési, gőtééit 66 pM és 3SQ6 gd között kaptuk meg a gii-pro-p-nitroanliibnél. A teljes gátlása kisérletsoroest 11 szűke zára túrnod és t inktfeit.ot :ko-neántrá.oiót< tartalmazott, triplákat magiíatáretásekat végezve a. lemezeken, A szonos kötésű inná fel toroknál, akikor kis kiaefeb Volt zu ed-nál, az enzim kon©entzáekp 6,5 hd-ra ©sekken tett dk és a reá kelői dpket iád percre növeltük. A három lemezről származó, bsseegvádtott. apa tokai Pez~~ zál kiese tét tűk a megreleié egyenlethez:, akár a kempetitie, rskompét1tiv, akár az in kompé tat ív inhibiciónál.
áll danteid és munkatársai, utói,. Gr ám, koppé- seyl e r, ele, dl. 1-311 fel 9311 .
íz) iaga:táp és: munkátársai, Arai. si.ooé.em.., 11, át6-1 rá fel 9161 ,
Az alábbi röviditéseket..alkalmazzuk a példákban és másból::
ab :r. fenil
fen :u benti
de zsefeil
fez -ss etil
uu :::: Patti
.-1
Β® trimátil~szí 111.
FMOe — 1 1 ö« e ni I. - ne t cm 1—ka rbeni 1:
Són vagy Bili ~ teve-botezt - karbon 1.1 ll =:: karto-beatori vagy karbo-benzoxi- vagy bentiioxi-karbon iiBPAo vagy Aeaii — ece t sa v
DM? - N, B-dioet il-£nrmarl A
EtQAa — Ilii-acélát
TBF ==; tetrahidrofurán
IFA - triiloor-ecelsav
Síelő - elet 11 -amin bii ::: b-meti 1-moaiedin u-Boit ·· buli t~ Ilii sít ball ··' a vénre t elei i t gaitáaAem b ele “ platina O VI -özed
Ha - 1 elei i 1 - ars. i n
Et) AG - 1 -- et i. I - 5 -f - i Plme ti 1 - ami na) ~e gépi 1 —ka r bee 1. Imié- b i d noéioa 11 í vagy [ 1- iáinál 11- aratna) -pree e 11) -3 ~eti 1 - ka rboAi Amid;
-bidrokierid) eöST vagy BöeltEaQ ~ 1-11 drerl -ben tol r iát el- h na’
BG ál · · 1- b Ide nxi —7 ~.ae a -benne Ili a te I
B y WAb r e aga na ···· b en i e lei. a t el -1 - i I - sx i - t ele ir r al i d iné- t eá t i bn i am
-beaaf letérő- t es z t e l.
miét - pere
A vagy Ar - Ara:
— 1iker ml · etil li liter pl. - mikrotiter g «· g ralim mg ntetete igrgasn mez - atei.
asaote ::: mi I li mól meg ~ saltteetemiteteteus te: a r ©éaitemér s 1 k 1 te.
sai vagy ©akte ::: égte itat t an, - v
T LG · · r é konyt é t eg -te r ©mg 1 egr é f iá
HFLG· ~ nagytalyasitaÉnyte főéyadékkromatogaarla nagy keli esitményö f o 1. yaOékkr ouatográ a la/tömegspektra maorin épe © - töme g sor kér euet a1a tette - mygmagmoaea reaonsonia mg - eiteteaopont tea alakéi példák a éalálmány a-longoa megteinsitáaaite aramlél tat 1 k ,
2, l épés
/
ős l.: lépés sím szerinéi veyyaieéét a ssaklrodaioteazi ;?regaöcti eljárást követve (öanesslau, ét el,, z alsót gsals aad medicinái Chm.ist.ry Letters, 8, 2123-2121 <1998).. vsgy az alábbi mődcsitásokkal állltjok elő. Az L-pirogintnminsav-oti(észteren isegvédjdk a n i t r egié n a 6;©ρ;ο έ. >int a ters:-öoiti(.ka.rfeematct iiBeCslb IdA's vagy Iga), és ezrein agy lomblkben karbcu:iles redokoidvai a. 4, 5 -deií I d re p r ο 11 n ~e é 11 é s z t e rr é d eh 1 a r a t ál j a k (t r 1 a t 1 1 - bő r n 1 d r id, toluol, -72 °C;, est köveiben deMdtaiáljuk (IbAA, lötidlnj .. & sím szériáit vegyitleteZ a 1, d“debi.droprbiin-etii“énzté.r siklóy r op A nos a sava 1 nyerj a k (d let í 1 - e lek·, ma é1 lé a -11 o r is- j ebed, 12 -dl klet-ötén, -Ildik. ŐseslatesabP az alaPfoi elbírási;
ő 4, 5~den.idro-l/-prol.:in-etiiésstsr előállítása:;; 20v g (1, 21 moll i-gí oeglntamiessv-szl taszteri ordánk 1,2 1 itat 1 ién-di kinti oda a és egymást kdvei/den 211 g- (1, .38 ima 11 a i --- t e r o-n n t .i l ~di karboné ital ám 1,55; g: í 0,111 mell ka-talitikas okAn-voi teagáibotiafc, környezeti hőmérsékleten, Hat éra malva a. reakciót
tellééit vizen rá t:rlium-kicrid“Olidia.ttn.Í. leáilitltik és a ssetves
.tag 1 st ssa rí t j a k j aéitirí am-szal'fa t.) , és eg y t év íb, ez 11 lka gél os
©ez logon s z íjr v a 325 g (löd tii b-tc r~ b-plregia1ηοΐnenv-ez: 11-
-éezzeet kapóink. 160 y 60 , 62 colt k - bec~b~pei©g 1 ot«tn.se v -
-etil-észtert 1 1 tciaolban oldank, -v( 1 te-ra Piti Ok ét 660 mi
(t e Zi sah i deo tar ánna 1 ka s zol t 1, b b céda t ( 1 i él nm- t r 1 éti 1 -Pdt-hibriddel/ reagá Ita t jak, sseopenként hszsáadagsrva 50 pete alatt., betöm óra múlva csepp ab kén a 125 ml (5,13 moll 2,6-Idtidiint, majd 0,2 a (0,0515 moll SbAl-t a bank aoasa.. bites az alegybezi 15! g (0,11 ated l:bőő-t adnak és nagylak, cl belegy 2; ara alatt azoPahömérséklstet érjen. el.
a résfcetii-aeeisitst. és viszel kigitiuk, és a szervez fázis 2 t sis»~ s2 de ti,a 1, vi. z zet, v i r és mái r.inn-kt.d rág án - 2a z zés a i. - s 1 de.i f a 1 éa;
vizes; néir ram- 2.far id~ e Idát tal asz suk, aái viza -s;aa I f áz ár; s zn.r 1.t luk és sziliiaaéiei zzéave liS g nyers 1,5-dehidroprolin-etil-észtert kapunk, eme ivat szi li tagéia z fláss-kromaisgráfiával tisziitvá, (1.:2 etil-asetétrászánj 1.20 a terméket kapgzík, aa.
ele fia 11 2;-át.,
A 1, S-deiidre-a-(prsal.in~etil“é;;Szfe.r zik iopröpánzaása: 25,, ö a
10,1,15 mell 4,2; - ds'n ikre-1-gr el i n-etal -ész tert. -15 tl-Pn isazé— adumé 2a, 5 g 00,200 malá diétái.-szak 1 1 éti léi;.....ki.klortddsi készül f sl.datááaa Sbkez az elegy ász i éra alatt ssepneakáni ászáéadunk 102 g (2, SS; get) metiiéu~'klszt.d;-jedidet. aa az a legyet -12 *0'-se 12 erén át. ke vertet jak. „A reá kei et teli tett vizes natrínm-tt.dregén-karbsnét-oldatfai ieállitju.k, és az oldószert iedesziiiléliuk es a r sakeidel e gyei éti l~z.ee isi kan oldjuk, vizes ns.r~ r i us- káéiid- sl.de it al zss.su k, éa- az I li tagéi en fcrszatag r a iá i ve (a l égé sem kénéi gradiens 2;Q %; et il-aoetat / ksxánidl 20 i etil--ace~ tát/hexánig terjed) 17,5 g CSC %) diasztereomeren tiszta 1. legez sin szériáit, vegyül.etet /nyarunk.
t. lépés áll mg ('1,01 fZfisiá 1., lépésben készait vegyOlet 1,0 et. gysiz1, én -dl. k l ór idda 1 éé s zai t el daiékaz sasba n sme rs é k let a n kozz éadsn k
1,5 ml triftuor-eeetsavat. A rés ke ideienver szsbaásméraéklétén 2 érán ét, teve riet luk és; sepázal iuk, A: saradé, kei /meséién—diklóriddal nigitl: uk, és ezután gépe relé dk, és ééromsz?oz Ismételt őeparlássál színtérén élni ként 02 mg (léé 11 sím sseréntr vagyaiét né krgank.
J. lépés
8ocHN
'O2J mg (1,0 magi Ιο)-·--1ι--·1θηο~-οχ:0©η1-1ηι;1οη11-1ζοΙ®νο:1η ts 1, IS g O < 42 mmol ί bent ott lanti -1---1 l-tti ---triplrrelidin~f osttózrlztó-éezatlatto-foszrét 1 ml metilén-dikie-ri-déel, nitrogén alatt készéit és kavar kötet a oldatéhoz s sobahőmé zxéilgan tsz ráadunk
1,11 ml H Mell é-jsetii-morrdlint., öt nem mii ve 11 mg ti, ni gmol) 2. lépésben készéit vagyaiét és ©,2! ml (2,1 mmol} b-metél-mer tel in 1 ml m:etilén-dikidriddal készéit ©Idáiét adjuk észt:©, a hozzaabáe után a ma· kei lel egyet nitrogén alatt, stababőmátséáieien, listakén ét kanáriéi j 111. a reaks tőé legyet lé ml mnkia;é/r?--.dikioridgar írigitgak, és 1© ml 1 1-os kél isnHzid regén ~ - szs 1 t é t - e 1 da l tel, 1 o ml v 1 zes ne is rum- n 1 dr ©ga s - ka zöo né é ~ ο 1 ti a 1tat és lé mi vizes nátríam-klorid-ö'láettar mosásig nátrism-stűi.taton ssé r lég uk, és boné tollak, eláss·-- kmmsáegré tilva 1 végzett izsziirlesai (Izé étíi-abetát/hexán} színtérén ©lapként ©lé mg (83 11 gém sterénti vagyólaiét képünk.
V
©oá mg gr, «1 »1} 3. .lépésben kés télt vény alak 4 ml, metanol-lel és 4 né, aizsel késsait öléé bános Sisobabbméseá kiesem: ©estéóénak 91 mg Okié mmoil altinm-bidsoxid-hidtatot. á teakeldele-gyet etobaoemétsekletea,, éjszakán át teaestetjók, é-S: tepénoliak:. Iá né, eltet, adónk a ma setékben, ©o ixlö ml élet ii-étetted. ζΜ.;Ρ» kéééak, é estes: te siet koebliéeiol 4~©s p© étté kié megseeane ittak ©sgggsaként, bosnéadött 9 t~os, estes k:aii.am-h:.i:dtogé::n-szulsát-oédatiai, A tejes oldatét 3 x 15 ml efcíl-aeefcMtaX extrát ölj nk. át egyesitett eiil-aoetétos: ©ásssokat eánea néisiém·-k botra---osont tat. mossak, aáiriaw-s sáli éten eeá r ifink át: bepésoias sebes ssilásd anyagként két mg ©99 %J nini aterlnti eegyéletet kapónk:.
5, lépés
30© mg (9,33 apoll f. lepéfbeo kéesatt vegyolet © ml tetsabibsoéaséneas kés/salt keverteteti eidatákoa -15 Ü~on, nitrogén etemen fosa: a.iáit,. hoz tát tank 0,12 mi ©1,55 mmoái 4~metii~ -mostoiint.,, és ezntán 2 peso a,lati 0,13 esi 99,92 mmplé itofeatlt- tkiés-iosísistj-ot., teher esapadák ©ágtödék
A .r eá kai ás 1 eg yet
-IP te-se nitrogén atmoszférában 25 percig· kevertat ént és 8, S ml
He mmol? dlokánoa ammónia orda tóé adónk- hozzá, A roakdiiooloetot
-IS °C~on áo percen át keverret jóin senáaéémérseklétra aetesgináfk ea s z abé hőmé rsá kl eé au, éj>stakán át ke vet tea gek, A reakciót, á 1oa ááiint-liidroeáív-sian:lfáit-:öiaetla,i ioáááitter, a pn-t 4 körsli ár tőére árát tea., ás árt 8 pl et ilz-aratáééei extrahál tok. áá eztrartokoéet egyeattj'ifc, in pl vízea: oátri.uía-éleztri.'-'oi-.ea/tte'i mossuk, hátriop-szulfátoo szári t ágé, és- bapárcig-uk, b i.ash-kropnéo<gráfiával tágasét tisztit ássál őré, etil-acetét/hazán) fehér tétként kér mg )9o %i nim szerinti vegyöietet kapónk.
6. lépés
rie mg él, oá omol) r. lépésben nászúié végyalet és al mg ki, oá 0001): iprdszol Iá ml vízmentes piridinnel éászolé, fezen· feéatt oldatához, ~ár hl-on, nitrogén atmoszférában zeeppenkéné
Cá te rá káné Tsmoi) roszfor-trikiozid-ozldot okunk hoizzá, A rastecioelegyet -11 *C és -in eG kozott r érán át havertatiák, es betárolják,., lé Pl teé.lréo-dlkloridot: adunk hozzá, és Így feiér csapadék képződik» Szűrés után a zz telezőt betöménytejók ás f Isse- kéomaé ogt á f iá val t i a étit vs (1) t S, éti 1-adóé ét,/bakán? se Intel an olajként Isi pg
7. evés n§'§ ét síp szerinti vegvoieéet kapor.k:,:
122 mg (8,4 mmaid 6. lépésben· kész ült vegyi; les 2 'ml metiiéh-dikioriddel készeit kevertetett oldatához szohanőmérsékieten 2 mi t r.iz 1 var -ara t sava t adunk. A r ea'kei;éei. egyet e zebahnméz sákleta a őrén ét kever tat j dk. A reá ke. ide lágyét iasge'd hozzéadyuk -1,2 g nákrivm--hidzöggn-ka.rPenér 3 ml vízzel készeit, előhűtött kevsre* kéhez. Az elegyek öze ml me 111. én dl.k lóriddal emtransnyuk, és az égyesitett me'tiléh“öikior.i.dts lázi smkat föapánoliuk. ez prepa te tiv
21,2-vei tizztikra zehér perként 77 mg gyeietet kapánk, aivadaspsot: 141-111 cd tézis len értéket [ (iihüR· — 222 ; aeert a (22 lg elm szét inti ette delBÖ helyes· moleke-kívánt vegyiletre.
2. példa
1. lépés
ÖOCN' >(;
\ \
/ /
COOEí éz 1. lágésbeli sem szerinti regyuletet a szak.trebeiézsbaa ismentetett elgézá.st keverve allitiek été, (Hmaoesisu et. el,, nioezysnib and kiad in inad. Öhemistry tat tere A, 2122-2122 ('1222;;.
TFA ΉρΝ·
A elm sffiíisti vegyöletet az 1, lépésben készült yegyéZstbsl bili éjük elő, ugyanazt az eljárást alkalmazva,- amit az 1. példa 2-b, (.égéséinél Irtani' .ég. Aa üCtld nslyes moiekalárls len érté-kéz Biliké’ ;;; lázi adett a kivágé vegyél ette,:
3. eelda
Hz 1. lépésbe11 tlm. sz?eré.ntt vagy éle tea a ezekl..töüaltmeat megádost. eljárást követve állitjdü elé. kéöilmeyez, Béé éledtél számé s^zaiséslml Iraté .
a. lépés
211 mg ti rendi) isi ~é--tere---bí;rtené.—Jzatdeni 1 ~1. ested er-r és led reg 11,5 mmol) b & η z ο 1 r 1 a z ο 1 -1 -11 - ο x i - z r i ρ i r r ο 1 i d 1 η o - 1 o s 2 róni usn - h ezail mmo - !db óié t 1 mi ma mii én - a i k kom ibbal k é a mi 1t: kever bem a bt a 1 be lé hó m: , so oboa ómén sé ki e l o b , ni 1 r og én a tmos z tea aban b oa eb e b ba k Ibik mi 11 mmol! i-moiliz-matfolint, öt gaza malma. 123 mg 11 mmol; 1, légéében késebit magyaléból ebünk kosos egyetige adagsaa. A raakcidgiegyea sooboii.bmárs aki.® társ, nltzagAo séma sál é zá'-aan, első a kán át. kevertez jak, be pocién la mi met:iié:a---b.ikio:rid/'áai bigitya'k, 10: ml t,g y—ös, minős ka 11 om-hádzagén- szül tat -oiaattol, 1Ö ml mázas nartriom-hidzagén-karbonát-aibattal, lé mi ti zeo nézrb.rim~;k3,or.ib---al.aabt.a.i massok, nátrium-saaliaboo soánit1 a k e s kapa só i g :: k, bő i Ilka gálán magol a t r le s A~ kroms. t o góéi rés risotiiágsal (2,1 « a 20 om aselop, 1:2, etil-aca:tétlbezán7 so. ista len al ég kánt 290 mg: (90 11 óim széniét! ma gyű la tét kaptok.
Az lA/Ab toiyas molekalézis ion aztékét 1 (1111 =/· :29?b adott a kimaη1 vegyo1etne, „ lépést
220 mg 11,10 mmol} 21 lépésben készült vegyüiet és 4 1 sósavaidat 1,1 mi (6 mmoig bioxénnal készült nea kóláéi a gyét seopabb--mérsáklebon 2 dóén át kavar tat gok, és oslkkegaett. nyomág om gépírói lak, ,á aieoadákkoz: diatil-Atert adónk Pb igy csepegik kepzlbik, 1 liotil-étezt lekantligak, és azt Párömsoüz magisméteIpák, A csapadékot vlkpümpan szórizma tanár pózként 121 mg 126 1} sím szer inti vegyül elei kapónk, olvadáspont: 2 SS™ 2 01 H az illái naive a meiskaiária lob értéket: űib-b) © ==· léié adott a kitűnt vetyű lesi re:,
TFA
HN'\ ΐ / :js. ./ y
NC
1« lépés az arán ti eegylOsési, mint az siomezsb Ír 1 keveréket,:
az alábbi a szakirodalomban közéit eljárással ősz::
arányé:
állítsjuk elő (ki
1, lépés
ÖSb
4!á 8 SS? számé: s zabadal ©tai
12, .1 ma 10,4 mmol; (1)-b~nero:~batoni-karbonil-ize les; eln, It mg 10, 4 mmol ) 1~ti- iáimétii-eitazio::) -epepily - t-etti-katboéiiáié és 14,4 a (1,4 rázol) i-bidresi-l-azaherzo-triászéi 8,1 ml lyz-dikiér~etildénél kés znit bseeré két ez obabémérsékietem, ni t rögén atmeezbérában í érán át 'késszéétink,, ezerén Zz mg 18,1 mmol) 1. lépésben készéit venyüleiet, mádé η,ΟΙζ ál lé,i mmol) tristil-amint adunk hszzs,: b zsák elé© légy ét S:*öbahé:eérsék.letse, nitrogén atmoszférában, éjszakán át kerertetják, ezótán a rét netifan-diklorindal bngátjak,, I ml tízzel, 1 ml vizes natrlum--hl,drogén-MílVíiió* tűid 1 v. <* ml *rzcs ' h' „—1 η ,d . xrzta_ jááfrí:um“s::z:u:i foton szárítják és napáról 1 mk. Szili kagé.len fiaéh-aromahöyráf,Iávgl (2,9) cm z 11 sm oszlop, ára, etll-eoarátyherájij végzett trsztitással színtelen olajként 31 mg (51 %; cím szerinti vegyületet kapunk. Az LC'/MS helyes molekuláris ion értéket b(Meá j ” - állj adott a kiránt tégy életre.
3. lépes
IFA (4. példa)
(4A. példa) mg íu,é mmolj A, lépésben készült tegyniot Ö,5 ml Betilén~di kloriddal készált, ketebtststé oldatához szóbahőmérsékleten bozzáaduhk 9,5 mi trifluor-eoetsatat:. A reakcióelegyez szobahőmérsékleten 2 órán át kézertetyuk, A re:U kelő ez egyet lassan 'hozzáadjuk 9,3 g nát rium-hidriegén-karbonát 1 ab vízzé i készült, előhűtött kenpré kéhez. A elegyek 5 x 3 mi metiié^n-ŐIkloriédíe-l attráhaljuk és az: egyesített metiién~bikioridbs: fázisokat hepsroljek, és pceparstlz lií?nG-tei tisztltra 22 mg (93 2) óim szetétíbi vegyületet kapott,, amely a dióst tor somerek éri arányú keveréke:. Az A9/MS a helyes molekuláris ion értéket [{M+H)* - 2zz] adta a kiránt: tégy klekre.
(5. példa)
2. lépés
ISO mg ('1,39 romol) 1. példa 1. ml d~PrQpa.nol.iai. kés nőit nátrium-nianibo1.
o Ida t éfen z boa a ágin n k
A r ea kot Pa l á g y ét.
lépésében részűit vágrúnát u,3 19 pg í1, ö rorooi 1 vésszabolyate nádi alatt 1 érán ét forr el luk... S onahoa < rt z ·,1Α re , ''éne hanta uat, j ϊ>'~ ákoioaiégget bepárobjük és azután 1 ml d.iatl'1-éterrel fsiiszapalink. Szaré® az én a szűr 2. etet be pár alva 140 mg (13 1) 4. példa i,. bégésa és 3. példa 1. lépése szerinti. vegygistakot kag:unp, a díasztoreoroarek 1:1 arányig racéro keverékeként,
2. lépés
0 1 j Λ + y NC /' NC
19A mg 11,31 .romai; (SÍ -d-terc-butaxi-karbanl i-izoiencin, 193 rou í 2,51 roma 1) 1 - í 3— (d imát 1,1—sro i no 1 - p r a p i 11 ~3 - s t li. ~ ka tied. 1. i mid és ISO: mg (2,31 romolj l-bidrari-l-asabendntriaisi. 2 mi 1,2— -dllkldr-etil énnel <e^ u_~ e\u<ut. c>tn,'’3r'f:sékletení nitrogén: atmoszférában 1 érán át kevextetjük, ezután 139 g (1,29 romol) 1. lépésben készült ragyalet-keverdkát adunk bozzé. A reábőibebe— gyet esőbe hömézstAieien, nitrogén átmoss sétában, éjszakán át. tevertetgnk, es ezután 3é ml metíiéh-di.klsridaai tágítást, lö mi vízzel., le ml telített, vizes; bál 1:1.01-hl.drogén- te^t-bonát.---0 léét tel és 11 ml vizes nátrium- tiorid-éláatl.a2. mossuk, mát rium-s: tel isten szár 1 táti és bepázoiguk. Szili tagé len veszett fiaeb-kromatoyráfiával (2,1 cm x 2Θ cm. oszlop, 1:3 etil-acetát/hexárp tisztítva Ml mg cim szerinti terméket ke pont, a diaaztezepmerét 1:1 arányt. keverékeként, Az 11111 a helyes: molekuláris^ lan értékét UltiiM' - 322] adta a kívánt vegye let re...
1. lépes
(5A. példa) (5. példa) löt mg (Q, 32: mmol) 2:.. lépésben készült vegyület 1 ml metilén- diái c riddai kész ölt, 'kever t e tet f oldatáboz szeteaiámér s e k let e n hozzá sonnk 1 mi trltlupr-aoatsayar. A. reá ka idei egyet szobahőmérsékleten 2: érán át ke vert etgd t. A reatcidelegyet latsán hokzáaojuk 2 g nátriam-hiérgg^^ 2 mi v..,H verni keverékéhez. Az elesyet 1 e 2 ml. me;t.ii:én-ái.;kict;iadn.i eztraizaii:ok, et az egyesített met.i.lé:n-dikietiébs fázisokat Pepáeeliek és preps.ratlv .HhLl-vel tisztítva 3á: mg az 3. példa, es 36 ma az PA... példa cím szerinti végynleteti kaplak. Az 11/113 a helyes molekuláris ián ért eket (.(Ment’' ==ázt;2] adio: á kivár t vegydletr e..
lz...£Édb±
Az ''A,? általános eljárás: párhuzamos elrendezésű szintézis mla sz e r ek inhip i t o r o;: e1oá11i cásá xa, ke r e s ked e1milég be sz e r e z hets aoírswwföö x áment látható a a. tealci.ovázla.tan, at 1, példa: 1, lépésinél leint (IX); képieta észteré lltiom-bldzokrddal tetrabidroinrán/vis eiesyPeo savvá szappanosétjut, és ítcbutii- (klór-1ormiét j lé -mázli -morioliooa 1 r mséé dtoeánog ammbn iá v á I reagáltadva a (121 képleté amiddé: alt két lak ét, e ész véteeeoportot savat kdrdlmlnyek' kőzett eltávolitva — trirlper-ecet.sayat alkalmazva metll/en-éiileridban --- a (13) képleté vágyé letet kapjak, a. ézzfluor-eootsavas sói a- 3oo-tarc-b:atil.glielnh:ez kapcsolj at:, v a y y 1 - a Pl1 - 3 ·' ~ 1 dl mait 1 - ami no) - ρ m api 1 - ka r b eb 1 Imi d - ki a r ek I orid/;'l-bi.ézszi-dm:nvrntrzazöiokié.ré.t/dim®til'-:torztímid:at vagy z—etil~dr~ (d ize it 1—ami ne j “prop:ld;---karb?őoiÍmid-:bi:dreklorld/émáP.zmetl:ién~ -dlkloaidot alkalmazva, és így kapjak a (14) képleté vegyületet. áz amidét git:idtnPez, -21 tt-oa, toszlrao-ttl/kl erid;''O:z.id jrmrda zel t alkalmazva a (la) képleté nltmiilé dobi árat áityk, es végül msét— lén-dlklór idbsn, kommvetép1 bőméreé kiet en t sít1tox-scstsavvar eltsvolitva s védő csoport ct kapjak a célul eltüzelt (16) képleté vegvdtsési,
8. re&kcióvárl&t, áss !'Af' általános eljárás (6-27. példák)
a; Pí ti um-hidr oxid tetrah 3.őrO:f u.réh.3vízben vágj? ne tanéi,/ v 1. eben fe ) i. -Bűdéből 3 d-Be t1 1 -®z tel in y ag y 1 - kaöCőbi 3t z 1:3 it t r - sze t s a v •-bb’Bi-en vagy 3-éti. 1---33- dáimetil-smijnej -prep3i:-karő:e:d:iimid“:hi.:d:ro klorid, ezután ammónia dloxámfeem vagy ől.eti,3.-éte:r azoőahőBersék3 ezen ni tr ti inue-eeel se v, mell len —el kierid, a zene ifimérséklet di Boa™ géléin és kentoérlazol-1-3,lőni-ΐη1.ρίηηο11Ρ1''ηθ:~1οο>ζ1ηη1οη!:;-mexafiaoro~foszíáilil-eet 31~zrr3ol8n vagy 3-et 11 -3'~ ádimetll-amino) ™prspl.l----karbo:ő:3.3B3.d---mi,dr:0:kloréd, őMAe, me:tklén----di.kie5ziő? el ;3oazlor-triklo::r:id---eniá,· pl.ti din, Imidazol, -ed -1, fez 1linóé~
-eoetsav, fsetiián~diklari.d, szóra toré r ze k.; ez.
2.. lépés
fedő g dS,ákd mmold 1. fedide I. , Írásiban készült vegyüiet éd md. 133 a.ramyö. aatarol-elz elegyével kőszuzt, kévémtől ad t oldatához: szobakbmleeékleteu 0,25 g 31,3d omol j: .ii.t5U:e-h:idro:x:idot adunk, A reá kelőé legyei szobahőmérsékleten Íz órám át kévémét ~ iak, és ezután 55 bi-on 2 érőn át meleglkjuk, Az elegyet óm mi diéti.l-é:ter'rei és 55 ml vízzel hígítjuk, es ezután káiium-bideogem-uzei lat-bidatt al b-as pd-ra soványát j uk. k tejszerő egyesített óláétól 1 x 20 -ml tieí:íl~at.errsí ex Italé lyuk. Ma líetii-áteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, ás bepároljót. A ma relé kot 2 χ 11 ml teiuellai les teljek es cé okke a tett nyomáson szárit:te siitű szaruiként 1,21 g (la 11 óim: szstlnta: vegyűletet kapunk.
1. lépés;
1,21 g 13,22 mmol 9 1, illésben készült vegyltet 29 au
1:ο1ζη:ηί1ιο1θ:ζηηΐχη1 keszll.i kevérleteét oilaéelez -lm öG~on:, ulttagéa atmoszférában noz-záeluafc 1,7a ml (1,50 mmelk á-ztet.il-mámtóltat és ásásén. 1 porc alatt 2,72 mi (1,12 mmolj izsbatí.t~ -(klór-torzsátí-ot. A reakcíóeiegyet -15 H-oz 32 percig keverte tjük, -32 éí-ra biti tik és:: 52 mi (25 rnmoi) lioxáanol késsait amménis-ellettar reagállakjak, A teaközéélégvet -22 tt-on 31 geroig kevertekjük, szobaaőmérsékletre. melegítjük, és éjszakán át ke vertet jak. A reakeiőt oikremsiav-oilettal (pl - 49 leállás jak ás 3 χ 59 ab. tie tá l Hé ezze l. ezt rété 1. jak:. Az egyesitett uerws f a r 1.0 o ke t vén es aá tr 1 um- k 1 or il - oltás tea meze a k, nézz lám - S: z η 1 la: tón szárítjuk, ás eetöméayitjak. Szí11kagéien végzett Hasakroma- tográfiával, etil-ecetét tag tisztítva 1,:29 g: (21 19 2, lépésiéit vegyüietet kapunk.
1. lépés
TFA <HN' k ©,νύ g (ί,δδ mmeii lépésben készült vegyület érni mefelléé-gtklotisdal készült, kemezéekeié oldatához 0 él-eb hozzáa.ánnk 1 ml érit lkot-eee fesévs t, A., zaakciOeiegysé Ö oC~on 11 srtz át fcevattat lük, A tezkeigei.agysfe: est klen tett: nyomásom keyáyolvs süsü olajként S,s:s g fel tv lg cím s mez in ti vegyüketet les ont. Az olaj hosozabb alias sózás fokozstosaz; tiegsziletynl.
Egy s zát ltos ze kronybon ázást zott kémcsőbe tol tünk: iá mg (ü,22 mmol) 1, iáyéabas káezn.lt. vegyülstat, 11 mg (1121 mmol) k-gteí?c:·· -botoké-kas bont li - (kk~fezO:~leu::oinf, igll g kyüí mmol ) dz'mefli- -:a:mi:niZ-yt:z::idi'í}t és é mi zé:t:llén--'aikl:ytisj::yfe. A ősé vek nitsbgéy aimomztésában lázát ják és ki mg (0,11 mmolj 1-ts·-(ütmefeli-aminoj -psopii t-· 3^-e fe:il-kar bed: i.im.idgal tea gála atjuk. Az elegyet egy oázágéyzs tesszük és égszakán át. esetei jesen levet te tjük, A tezmékét szilárd fázisú extrakeióval tisztítják a Urdfeed Technology SCX oszlopot alkalmazva (2 g szerben® egy 6 ml oszlopban; , tételt ve az anyagot egy EéX zenesetélé oszlopra és ezt kővetően S mi m:et.ii.én-bi.fciorigda.l, i ml. metü.ién~diklotidoa^ 10 l-os metanollal, 5: mi me f i. 1 én ~gi ki.ez idén lé l~os etsnollal és lé mi metanol.lel msrsz A frakeiokat tar tel mező terméket o-sökke'stet £' nyomáson be térné uyltve kapjuk a kivant amidet, rknlitgat tézisé yreparaalv osz;lpp--krometop)ref Iával tóBb ©a Sőt 2ö mm χ zol mm oszlop} tovább tisztítva az anyagok lö mg kék tó tik szerinti vegyületet kapunk. P tiuztitasi fedréimények' gradiens sluáiás dk A meoannikvirké,i triliuor--eeo>tsavtol sö 3, mtótAoi/viz/tó 3. Uriilsor-esntsavlg, ii pere alatt. öt páráig tar épük- én 1 meoanniltóz/tó· 1 tr3,rl.por-eőétse:vban,: Áramlási sebesség: 20 mi/perc. kimutatási hu:iiamnassz: 22:1. Visszatartasl idei II pere·.
BocHN...
NC
Egy szám 31 ©szekrényben szárit ott. IS md-tós ρρρρνορρ tel tank Se mg tök IS mmol) lépésben kászplt vegyületet, dl mg tó, tó mmol} imidseolt tó 3. mi pizidintó a esővel nitrogén atmoszférában letartó k és. tói tó-ra nettók.. 1.0 mg tód pl, e, 22 mmol) foszfor--1 z réti or ld—óné. á lassú adagolása keveztettó után satu keveréket ad, I eső taztsimét -dli bk-grt d érám át kevertetgék és ez illékony kompenanneket lenesztálláírek. A terméket szilárdrázlsé r'-tó.. οόΙ tisztit luk egy dnited leoinology által készített, szllikagéles stórsket.os oszlop alkalmazásával ék g szezbeas egy é >1-00 oszlopban}, rátoltve az anyagot a sziiikagéles oszlopra, és ezt követően S ni motilén-d.iki.orl.Öd.al, metllén-diklo-ridos d %~os sea:r ..lei, 1 ml metliém—bi.k3.o3i.dos '1 A-os metsnoj,ial és lö pl met:ilén-dikiöridos 12 e-os metanollal mosva. .1 trtóeiélat verte imazó terméket összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson betöményltve la ma láá ti azat szer ónt 1 vegyőá.stef kanunk.
lépés
v
Egy ssárítőskiukrénybén szárított lő m.l~ss kémcsőbe torkunk 0,45 mg toll mmel) 5. lépesben készült vegyüietekf 1 ml meti~ lén-dlkiőrábet és< 1 ml t azt Igor-ecet savat.. k reá kőibe legyet szó™ rnkörekskkleken év percen át erőteljesen fcevsrtetják, s mi foia~ ollai nl.gi.tjok és csökkentett nyomáson berbményitve sörő olajat kapunk, a terméket fordított fázisú preparstív oszlopkromstográfiával tisstrtva egy IBI Óü öbő lő mm r 25ő @. oszlopon, Iá mg. OS %y ö, pálos szeriinti. négyuletét kaipuítk. n ilsefttást kbrülmótyekz brsnOtena elválás In 1 ime távol/ki. k/ő, X ÍrekXoor-enetsavtői kő 1 metanol/vlr/ö, 1 trlflnor-eoetsevig, IS pere alsttc őt gerely tartjuk Só % .sS.áietonol/vi.r./ő:f 1 trlfiuor-esetsavban, Áramlást sebesség: lő mi/peron kimutatási nellámincesik: zlv. Vissz zt tartási iőos lő pere.
n 1-11. példák vegyáleteik kereskedelmi torrásokbői. beazereehstő amtnosavskboi állítjuk elő, a r. példában leírt eljáaásssá..,
1. táblázat
Ül?
2S hét Ό 221
ϊϋ
bt ,·.,··:< ·:·,
0 2- ; ·< .
Ηζ<%, H2N
27. példa
mg s 3,12 mm© 1( ( 2 S, 3 S, .133 - v, / 5 -osa:! sas - a -p roiiu™ ka rbokszm d
t.rl.tiuor-ecetssvas sói: kapcsolunk 32 mg (2,22 ;mmal) k-Bcc-ű-tiaozlv-Peazll-étsrtsz, 172 mp (3,33 mmct) bszisctttazcl-1-11-oki--i sipo.rr ól. idiniO“toszfomtum-keKat.lacrö·-tesz tdtot; és 37 mg (mako mmook b-met.il -morf ellát sl kai.maava 7 ml msiklee-alkio-rldfoarm A reakciós 1 egyet IS órán át keverte/, jak, etil-acetstbaa oldjak, vízzel, .2, d vlsea possvoidatisi, vizes nat.rlám-kiérrd-oldattal mossuk, szólás. bepásoljuz és szllikagáíes végzett tlas.h---krt;zBtödrai3.ayel tisztítva kapjak a kapcsolt terméket (tAp kde ök „
2. lépés
Bog
Az 1. lépésben kásiáit amiből, nitrilbb dekior alá lkok, o R álba láoes alájárást alkalmazva (az a sió példát kováéi) (kék föd- 402:( ,
3, lépés
v 2, lépasfosn kés tolt benői l-átort kától itikos klsrvgot-vii·-ziséei teihaeitjuk, 1© t szántó áálvrtt palládiumét se ö,2 kid (1 atm'í nyomásé didrogébbázi alkalmazva, metánéiban 1,5 árán át, K reakeise lágyét teliben: szár iák es betemépyitve olajai: kapónk, amelyet tevággi éiazbltss nélkül áasunálunk lel étád ;l«s 212:= .
4. lépés
A 3, lápé sben ke szel t: b- (d - 2oe::-L~ ét sasi n—d - (2d f á 3, et 1 -2~?.om-o i-msnanc-O-propl 1 lamhbot met 1 1 én~s 1 klór Iában oldáek és ssofoahdmóreékl.etsss tpifiont ~euot.se vak adunk hozzá.. A aaakeioelegyet 1 órán át ke ver teáját, bepáróljuk ée prepára ti v HP te--vei tievtitva;< a ér áitád,áoöá élj áráéban Leírtak seeriet ti ásd a kbvetker© 21, péidánáljf és Így kapjuk a ere ávéylnti vegyélelei iláB yyt él r).
SS. példa
X-··'' o CN
A elv átér le ti vagy ere tét- á él példa: 1 laté téten leírtak éterink ágy áliitjiik ele, fee©y á jel, 11 f óiv-é, Ο-'-ΡοΡοηο-Ι,-ροοΙ l,u--“karboxilamin tr 1 iInor-ecetsavas sót ík- (terö-tátexi-karboell-hidr©xi-valínnal kapcsolják. Mintán a hidroxlcsoportot trleáii--szidilüéeeiáosi védjék, és a© amidet piridtafeen toarior'f rt- ki ©rétkor lel Imi dér ©11 a 1 dsbldraáa 1 j uk, és- .a vedőseogörtoá 12-áérmipái 1©· ni t rónán és valrn-nldroAÍl-1 trillaor -erei savval, a ’lé általánsa el járás alkalmává savai (káé éné léi; eltávolít jak, és 'így a ©im svat inti ved véle tel kas juko
29. példa.
1... lépés
r
QTBS if2ö g (a, tó «tó) b:-8oé~I:-namoé.rerd.nt. 1,37' g 411,.44 y-mel< terp-betil-. óimétil-ss:ii.l.l~klorigdal és 934 mg <13,3 iramai) iraldarollal 17 mi teára hí droruránban r 20 gél latonk és sűrű zagyként, Olt ragén, atízoszrerábem, 13 arán az kevert étűnk.. Ar aldaszert ie~ desztliléllek, és a nyert tériteket la ml metat.eléeo aiPiak. A kapott oldatot szebénemérsékieten 2 árét at kevert etjük. Az ©I iedeszti.il éjijük, és a nyers: terméket 5a ml metiientólklmrbbdtó hlgitjűk és 2 χ 10 ml 3,1 A eésavoldettal tesgélt.atj n k, A raet 1 len- dl ki ©r 1 b©s r ári s t vd zes né tol em - klór id - ©I bet t a 1 mazssrk, és magbétómm-az.nltémán száre,työk. Az illékony kompenensek el témái Itásávad olajként 1,3 n cint szerinti: vegyül etet kepénk, érne Ivet további, ti széikép nélknl. tasznájnank tel. ; lé 2 tömeg, t Ion ) : 331 <23-31 .
dl léjéé®:
rab mg 0,0 isméid 1, lépésben készült végyoiet 3 ml raetidén-dikloríddal készéit, fcevertetett oldatához kezzásdank 256 rag 41, 3d mmod ί 1 - [ 3— ( diraet 1 d ~erai.no j -ρζορί 1 < ~3:~atd 1 -karbodl Imid---h leró klozl. dór, Az eldaiot sznbébbmérséklemon 33 permen ét kever©étink, szótan bozzaébjűk 133 mg <0,33 ramoíd tó pád ad 3,. lépésében készült amié '' er t. _ , n - e 211 mg <2,0 raraeii
4- főimet®-aminnf -bizidizvtAz oldatot s zöbabbmé ősé®, eben ® szakán át keverhet ja® Az elagyet ő mi ítet:zlén-dik.lntladai blgltguk, maié egymást követben vízzé® 10 %-os ®z romsav-® tatra® vizes nátrium-klsáid-eldattni mesénk, ©zabán nát®am-svai taton szárát jak és depárolva 333 mg óim szerinti vegyűletet kanun® amelyet további tásztités uélkni fessznáizak .kei itd/tötieg. o ion; : áll fW-bb ..
.3. lépés
ágy zzáxitbszefczémyben szári teát, 13 ml~es: gömbismfcá.kbs: beadagolunk 350 mg ®,7v mm οI) 2, lépesben kaszélt vég y a i e t e t < 108 mg ®,SS mvisiá imibazoib, és: g mi. piridint. A lombik tartalmát argon atmoai bétában -33 °C-ra ás tán® Cg 3 3 mi ®, is omolj tosz·for-trikiorid-onid iassá beadagolása és kevergetés után sara keveréket kapunk. A keveréket -30 ®C-on 3 órán át keverte® a® és az illékony komponenseket: led esz táj® él jak. bzstán 3: mi. metiléu“dikiozidot adunk: dozzá és az nldáatetlan szilárd anyagot ki-
szúrják. A sg árus rázz s t vi z zei. f 13 3-ss on. tr emse v - sz oatt a z.
vizee-nétrigm- ki o k id - o Ida t tel mos gui g, és nátrram-szál rátön szá-
zitys® Az oá de s: zez e 11 á vb 1 i tasé vad nyersen kapánk a 333 o: ki-
vént niprilt. (LC/tömeg, + iont: 333 dá-tí® .
4. lépés
in mg (3,33 mmoi) 3, lépégben készült vegyület 3,3 kd meri1 eb -di ki orlddal. készült, ke verd eteti oádarabos hüzsáebtnk 3,:8 ísá mi inos-esetsarat... Ss ss datet esetén a sóba bomés'sók letee 38 persep: át kevertétjük, néhány csepp sását adnék hőssé, ss ss. elegyet 8,8 órás át kevertétjük, át slegyst 8 pl Bet.Ilén-eik.Ie:rideái ságitjük, és ssökkentett nyomáson sűrű olajja témányitjók ke;. A terááket forditost rásisü grepárasav oeslob-kidmatögrá·' órásai, egy IBó 88 ÓBB: 38 mm e IM: mm-es sas lapot tisstátsa 83 tg Ili 1) sim sréóisti sagyaáeéel kaprok, A tisztítás karó Ittas y ela gradiens el—áááa ló % r - asá/via/e, 1 trióisor-ecetsastél BO % metanol /vis/O, 1 tr:irás:or-eoetsapig, 18 pertan ét; 5 pezóig
t.sréáuk 83 8 Bétától/aislö, 1 t ziilnor-ooetsazzbes:.: átaBiáai sebesség: 18 ml/pere. Kimutatási, bullámhossz: 2201. Visa suta rtási
Igó: 18 peto, tbó/tömeg, © iont: 23.3 IbáB).
Általános B eljárás: A C ©-n, tó .nos; ' n- , ©' ' e ό
Bnc-rádett amlnosarakká,.
8 \ ,···-' .z\
V
A -'s- általános: eljérss nyújtja a kseseztss :boc^rédeta amáno·· sarakat, A 88-47. példák ami sósavak kapcsoláséval rónái -oldalláncot tartalmaztak, amelyekre a 4. reákcróvázlat .'szerinti )20: képietű vegyület a jellemző;. A oákiepénráment Bornsr-Bmme—s: körűáméiiyek kosdtt ρ 1.0:1 Ítészük, és így a íX'1) képietü vegye letet kegyük, amelyet a )18) képietü aláír—alkohollá redükááüük, álBAl—B-t alkalmazva: torzóiban, -78 C ás szofcahöme.r seizLez köztit. A 18: kéé)! a bú a lá t i-aó. kenőit B -Boc-g.ll einaaá észt e re s sok, Bűd/ DBAr -1 &
alkalmazva meti.lén-dikiorídban, és: így a (IS.) képletü vegyületek nyerjük, A (19) képletü giicín-észtert egy Lewís-sav által közvetített Ciaisen-féle átrendeződésnek vetjük alá, vízmentes cink-kioríddai való· komplex-képzés, és iítium-dlizop.ropil-amíddal. -78 hl-on végzett deprotonálás révén, amelyet környezeté hőmérsékletre való melegítés követ és Így a. ;2Ö) képletü vegyöietet kapjuk.
4. reakcióvá^lat, a WBW általános eljárás, 30-
OH aj trleti.l-foszfonoacetáf, nátrium-bldrid, tetrahidrofurán, öö C — s z ebatomér sé kiet
b.) D13AL-H, toluol, -78 °ü ....... szobahőmérséklet
c) N-Boc-gllein, DCC, DMA?, maiiién-diukiorid, szöbahémérséklet
d) cink-kiorid, tetrahidrofurán, LDA, -78 ®C — szobahőmérséklet •ece tsar-e íii -esz tsr
Agy láng felett szárított, 500 mi gömblombikba, amely 8,10 g (128 mmol, 1,10 ekvivalens, ásványolajjal készült 60 %-os diszperzió): názrium-hioriöet tartalmaz 120 ml vízmentes tetrahidrofuránbsn, 0 °C-on, argon atmoszférában, cseppenként hozzáadunk
28,6 mi :(128 mmol, 1,10 ekvivalens) trietil-foszfono-acetátot, egy csepegtető tölcsérből. Az elegye* hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és tevétől 1 őrén. át kévémét jut. Egy csepegtető tölcsérből 20 perc alatti cseppenként hozzáadjuk 10,3 ml (116 mmolj el klcpen tanén 10 ml. vízmentes zezrahicrofuránnal készült oldatát, és az elegyet szobahémiérsékieten 2,5 érán át kevertetjük,
Ezután 200 mi dietii-étert és 100 ml vizet adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist egymás után 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátríum-kloríd-oldatfai mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva színtelen olajként 17,5 g 133 %) kívánt terméket kapunk.
Egy lángon szárított, 500 ml-es gömbiomol kos, amely 17,5 g Π13 mmol: ciklopentílidén-ecetsav-etiresztért tartalmaz 100 ml vízmentes teledben, -7 8 öC-on, argon atmoszférában 00 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 189 mi (1,5 M tduollal· készült oldat, 234 ezzel, 2,50 ekvivalens! DIBAL-B-t, egy csepegtető tölcsérből,, és ezután a reakeióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben 18 órán át kevertetjük, A reakeióelegyet ezután visszaértj ük -7 0 aG-ra és a reakciót 30 ml gondosan adagolt vízmentes mefanoiial leállítjuk. Szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 100 mi 1 M Rccheile-sőt, és az eiegyet 90 percen át fcsvertetjüku A kétfázisú reakcíöelegyet ezután 200 ml dietíl-éterrel hígítjuk egy elválasztó tölcsérben, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist ezután 100 ml vizes nátrium-klofid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökken t et t nyomé sori be töményit j: ük, El a sh~ kroma fogra f iává 1 úszilikagéi, metilén-díkloríd/etil-acetát, 19:1) végzett tisztítással színtelen olajként 11,6 a i2z %) kívánt aliil-aikobcdt nyerünk.
3.
-etil)-S?~ ftere~butaxi-.karbon! 1.)
V br
Egy lángon szárított, 500 ml~es gömblombikba, amely 13,45 g (76,7 5 mmol) K~ (tern-butoxi-karfconi1)-giieint tartalmaz 100: ml mstilén-dlkloridhen, hozzáadunk 8,61 g (7 6,75 eol, 1,00 ekvivalens) 2. lépésben készült vegyüleret 20 uh metiién-dikioridben, majd 16,63 g (1,05 ekvivalens) uiciklctexii-karboaiimidez 80 ml >etllen-díkiOrrdban . Ehhez á reakcióéiegyhez ezután hozzáadunk
0,94 mg (0,10 ekvivalens) 4- isimetil-amine)-piredint, és az elegyed éjszakán át állni hagyjuk. A reakció- elegyez ezután eqy közepes méretű, zsugorított üvegszürön szűrjük, 109 ml maliiéndikloriddal öblítjük, és csökkentért nyomáson oetenényitjük. h nyers terméket ezután ilash-kromatográziávai (szilikagél, hexán/etli-acerár, .20:1 — 1:1 gradiens) tisztítva színtelen olajként 19,43 g (Oá %> kívánt glíein-észteri. nyerünk.
W~ ( éerc~Bu toxí
Egy láng fölött, szárított 500 ml-es gömbiombikba argon at~ moszférában beadagolunk 11,5 g (1,20 ekvivalens; cink~kloridot és 2 0 ml toluolt... Az -el egyet, vákuumban, erőteljes kevertetés közben melegítjek, hogy tolnnllal öesutaIIalva szentrögként el~ távolítsuk a nedvesség minden nyomát, és ezt az eljárást kétszer megismételjük. A lombikot ezután argon atmoszférában szobahőmérsékletre hátjük, az egyik tubuson át hozzáadjuk 15,50 g (71,88 romol ; ( 2 -oá k 1 ősen 1111 dén - et i 1 > ~k~ (t e r c -bu tori - kar b o a 11} ~ q 1 í c in á t .180 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakeióelegyet ezután -18 u-ra hütjük.. Egy másik, láng fölött szárított, 200 ml-es gömblombákba, amely 20,5 mi (2,50 ekvivalens; díizopropii-amint tartalmaz 80 ml tétrahtdrofuránban, -78 °C~on beadagolunk 71,85 ml (2,5 M kazános oldatban, 2,5 ekvivalens; n-butil-lítiumot és az elegyes 50 pere alatt hagyjuk ö °C-ra melegedni, mielőtt —78 °Ü~ra hütjük. Az így képződött lítium-diizopropil- amint ezután egy tubuson keresztül oseggenként, állandó: sebes·» seggel 40 perc alatt hozzáadjuk a cink-kioríd/észter elegyhez, és ö kapott reakciöeiegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át kever tétjük. A sárga reakeióelegyet ezután beöntjufc egy elválasztó tölcsérbe, 300 mi. dieti 1-éterrei hígítjuk, és a kapóto szerves oldatos egymás után 300 ml 1 M sósavoldat.tel és.
300 mi vizes nátrium-kioríd-eldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményltjük. Flash-kroroatográrisvai tisztítva (szili- kagél, 3 % metilén-dí kiorídos: metanol, ö,5 t eeetsavvai) fehér szilárd anyagként 17,8 g (52 %> kívánt, aminosav terméket kapunk (FAB EH-z 27öj .
Általános ,j,Cw eljárás: A psptid. kapcsolása a 4, ó-metanc-proiin-amidhoz, az araid dehidrálása és a védŐcsopoTt végső eltávolltása.
Ö CN
A (13) képletű amid trifluor-ecetsavas sóját sokféle racem, a kvaterner helyes vedelt aminosavhoz kapcsoljuk, l-hidroxi-benzotrlazoi-hidrát/őDC-t alkalmazva k, d-dlmetil-formamidban .szobahőmérsékleten, négy megkapjuk a díasctereomsnek Dpi keverékét v araincsav ^-terminélján. A kívánt 1 áraszfcersomért kromatografiasan Izoláljuk, akár a (21) képletű amidként, akár a (22) képletű oltri.lként. A (22) képletű uitrilt égy nyerjük, hogy az amidot f o s z f o r -1 r i k 1 o r 1 d - ο x i d / í m i d a z ο 11 a 1 p i r i d i n be η, -1 ö 0 C ~ on r e a g á 1 tatjuk.. A (23) képletű cél-vegyüietet ágy kapjuk, hogy a véddcsoportot savas körülmények között eltávolítjak, trifluor-ecetsavat alkalmazva met.iléo-árkLoridbar.
5. reakcióváslat: Ά „C általános eljárás
H.
BosHM'
SccMM « H: 1 O CGNHg
->
8öcHN s ,N.
! H i
O CM
aj 3-eti 1-3*- (dimstil-amlaoj -prop.Il-kar boái Imi d·-·h idra klór ad, 1-nádr c xi-benzorrtarol-hiorár, dímeti 1 -formamid b( 1osrfor-tri.kioriá-oxiá, piridln, imldazui, -2Q R, trtflssr-ecetsav, merilén-dikloríd, szofcahsmer sékl-et.
I.
BocHR
CONHs
27? mg (3,65 mmol) 6, példa 3. lépésében készült vegyületet és 1,13 g (4,28 mmol, a „B általános eljárás 4, lépesében leirt) h-.Boo-e^ik.lopentiá-v-izyíi-avílnesavat 13 ml viaméntss dlmet. 11-formániában oldunk, 8 s'C~r~. hatjuk és ehnez ar el.egyhez hcrzáadank 1,62 g (8,4 racl* 3~ u ’ 1~3'~ uune. χ 1 -áruról-r t octl-kaiton-tirta—hidrokloridot, és a reakeidelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 órán át kevert etjük. A reá rolóélegyet 188 ml stil-scetátfoan oldjuk, 3 x 20 ml vérrel mossak, sáv. riam~s rali álon szárítják és szilikagélen fiash-krsmatográfiával (100 % etil-aesíátí tisztítva 1,33 g (86 %) 1... lépés szerinti vegyületet nyerünk (k®+, 378j .
BocH
CN
1,33 g (3,65 snmol] 1- lépésben készült vegyuletet és 497 mg :(1,30: gatoll imidátcXf 2 x 5: ml telugilai. végzett azaozróp beszéli 1 ásítva I se ári tünk, 11 ml vízmentes pl pilisben, ölesük, ~3é Hra hetünk nitrogén atmoszférában, és: egy fecskendővel hozzáadunk 2,23 g (XI, 6 5 zraolj foszfoz-f f X ki-or Id-obi tót., A reakció: 1 őrs: alatt teljessé válik, ezután szárazra pároljuk és a maradékot két, egymást, követő flash-kromatográfiávai, sziil.kagélen tisztítják. Az eiső: oszlopot (1.00 '% etil-acetát) arra használjuk, hogy az 1,15 g (88: %) dXasztereomer keveréket elválasszuk a reakció melléktermékeitől.. A második osziopcn ((gradiens 25 % et.il-aoetát/zexánzói 50 5 ezé 1-acezát/hexánig; reszoivaljufc a diasztereomerek keverékét és 504 mg 2. lépésheli kívánt nitriit nyerünk (AAtXSOj ,
mg (0, 03 mmol) 2. lépésben készéit: vagya let er 1 mi meriién-diklor iában oldunk és I m.1 trí fluor-ecet savat adunk hozzá, és a reakcíóeiegyet szobahőmérsékleten. 30 percig keverhetjük, majd szárazra pároljuk. A terméket fordított fázisú preparatív oszlopkromstográfiával tisztítjuk, egy YMC ,S5 QDS 20 mm >- 250 mm-es oszlopon, és így a cím szerinti vegyüiet. 12 mg triflnor-seetsaas sóját nyerjük: kvízből lí.otiJ,iz::álva vagy az eluens népázlssa után izolálva és dietí1-éterrei eldörzsolveu, A tisztítási Körülmények: gradiens eluálas 10 % metanol/vis/üf2 britluor-ecstsavtoi 93 % msíszol/viz/2,1 éritiuor-ecezsavig, 18 perc alatt; 5 nercig tartjuk 20 % matanol/víz/tb 1 trifIzor-ecetsavban. Áramlási sebesség: 20 ml/pero. kimutatási hullámhossz: 220,
A 30-39, példákat a „B és »,€ általános eljárásokban megadottak szerint állítjuk elő, az alábbi anyagokból kiindulva: cl klopent azon, o t klókatanonoi klohexanon, oi kloheptanon, ci klooktanon, elss-3,l-dímetil-czfciopentaeon, és d-piranon, ciklopropán-etil-hemiaoetál, aoeton, és 3 pentánon.
NC
Példa R ÍB e hj
30 2 6 0
31 24 k
.32 Qg 224
33 C^i 283:
& χ
34 °Ί 303
35 23 3
35 27S
37* 232
33 -X X 234
33 262
* A 3. lépésben a vsgyületéé a Tetrahédron Lettese 1281-1284
(1886)~ban leírt eljárással állítottuk elé.
Az 1. .lépésbeli vegyületet a «β* általános eljárás alkalmazásával állítják elő, ciklcpentanonbcl és trletilf g s z f ο η o - a c e t á t h e 1 y eét kiindulva.
fiüor-ttletil-föszfonc - a o e tatbői
A cím szerinti vegyületet ügy állté jak elő, hogy a. pepiidet hozzákapcsoljuk az '1. lépesben készült savhoz, ezt követi a debidrálás és a vraí;soport végső eiéávoiitása, amint azt leírjuk a „C altalános eljárásban [MS (HéH) 2781, >k (A
F
Ο
Az 1. lépés szerinti vegyüietet a ,8 áitalánes eljárás alkalmazásával állítják elé, ciklobutanenboi és trietil· foszíone-aoetát helyett 2~£Iner-trietil-foszfono-aoetátból kiindulva
2.
A cím szerinti vegyüietet ügy állítjuk ele, hogy a pepiidet 1,. lépésben készült savhoz kapcsoljuk, ezt követi a áehidrálás ás a vcoessoport eltávolítása, abint azt a „C' általános eljárásban leírjuk (MS (Μ+Ή) 211]
Az 1. lépés szerinti vegyüietet ügy állítjuk elő, hogy a általános eljárást alkalmazva cikiopentanonból és trietil-fesz fono-aoetát helyett tríetll-foszt orío-propiouátböi indulunk, ki.
£. lépés
A. cím szerinti vegyuletet úgy állítjuk elő, hogy a pepiidet az 1. lépésben készült savhoz kapcsoljuk, ezt követi a teoui.nolás és a végső véddesoport eltávolítása, amint azt a C áltaiáηρρ: él j áráéban leír juk. jdd di-bö 2'7á j .
43. példa
Az 1. lépes szerinti yegyüietst úgy állítjuk elb, hogy a „B általános eljárást alkalmazva e.iklobutanonből és tríetll-foszfono-acatát helyett zrierii-foszíono-prop inná idői indulunk ki.
A cím szerinti vegyöletet égy állítjuk elő, hogy a peptidet az. 1. iépésóen készük savhoz kapcsolj u k,f őzt követi a dehidrálás: és a. végső védőcsoport eltávolítása, amint az a ,,C általános eljárásban leírjuk IMS dé-i-k) 260)..
általános eljárás: A vínil-szuősztituens oxidatlv felhasítása ο z ο η οIizi sse1
A (22) képletü védett ci kiopemt.il- vini lelt ríl t 1-3 percig ózonnal reagál, tatjuk és reakciót nátrium-Itetrahiüido-borátl <1~)-tar reduktív módon leállítjuk, és igy közvetlenül nyerjük a (24j képletü hidroxi-metii analógot. Ennek a vegyületnek savas .ζ_νν_?ι_ΑΛ\ f .. lü -íi'rfoVá- ’e;—e'-azu_maca- 0 Álon, eltávolítjuk a védőcsoport gát,. és így kapjuk a célul kitűzött (25} képletü vegyületet.
6. rs&fcerövárl&íy „D általános eljárás, 44., 48. ás 48. példák
a) ózon, metanol: merilén-üüorid, 10:4, -70 aC, ezután nátrium-(tetrahidrido-borát)(1-5, -13 °C ö °C, 79 6
b) trífiuor-ecetsav:merilén-diklórid, 1:2, 0 Ü,
1.
1,28 g (3,60: rámol) a általános eljárás 2, lépésiében készült eiklopentii-vinil vegyületet 56 ml 2:5 arányé müzliéndí klorid/netszol eicgyben oldunk, -72 &C~ra hűtőnk és ózon árammal reagál tatunk, amíg a reakcioelegy kék lesz, amircr 5,66 mg (15,0 mmol) nátrium- [tezrahidrldc-bcrát jkl-} -ot adunk hozzá, és a teakcibelegyet 0 °C~ra melegítjlk. 30 perc múlva a reakciót 2 ml telített, vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oidattal leállítjuk, és ezután szobahőmérsékletre melegítjük, A reakeióeiegyet szárazra pároljuk, és etil-scetáthan. oldjuk. Kis mennyiségé vizet adunk hozzá a szervetlen anyagok oldására, és a fázisokat elválasztjuk. Az etíl-aoetátos fázist nátriumszulfáton szá-^^. uk, s .n uk <rs olajjá pároljuk be, amelyet szi 1 í kané len. f 1 ash -kromatográfiával tisztítunk (etll-aoetát), és igy 922 mg (71 %i 1. lépés szerinti vegyületet kapunk.. IMS (M+B) 364j.
500 mg (5,48 mmol) 1. lépésben készült vegyületet 60 ml metilén-dikloridban oldunk, 0 Örs hőtjük és 20 mi frissen desztillált trzíiuor-ecetsavvai reagáltáljak. A reakció 80 perc alatt végbemegy, és az elegyet szárazra .pároljuk és preparativ HP2Cvei tisztítva (1MC S5 ODS 320 mm x 100 mm, 18 pere, gradiens 80 % A/” oldószer: B oldószertől 160 % ,,.8 oldószerig, „A oldószer íi Ώ
- lö % teteted - 90 % víz - ü, I v trifiuor-eoetaav, ,,3' oldószer
- iö % metanol - lö teli - 7,1 % triflnct-ecersav, a termék gyűjtése 5,1-5,6 perc között) vízből végzett 1iof1lizálás után 660 mc (71 %) a óim szerinti vegyüiet trif1uor-ecezsavas sóját nyerjük, zenér liof ül tétemként (áTHe 264).
„EA< általános eljárás: A v i η í 1 ~ s z u b s z t 1 t u e n s ο x. i d a 1.1 v f e 1 h a sitása óznitm-tatrcxid/zátrium-perjódáttál, ért követően nat.riam- [tezrahidrido-borát) (i-)-t.al végzett redukció alkohollá.
A (26: képletü ciklobatil-olefint óznium-tetroviddal és názriam-perjodáttal reagált azjak Ιο 1 arányú fedrsbídrofarán/viz elegyben, és az aldehid intermediert nyersen izoláljak es názrium~, tétrahidrido-borát ] [1.-1-tál azonnal redukálva a (27) képletü vegyi letet nyergük [56 S). Szokásos védőcsoport el távoli tás 1 körülmények között, trifluor-ecetsavat alkalmazva kapjuk a célul kitűzött (28) képletü vegyületek.
, reakcióvázlat., \\ ő vi
BocKN' .mO ..--N X.<
ö CN
O CN
O CN
a) özmíum-tetroxid, tetrahidrofurán:viz, lil, nátrium-perjodát, feldolgozás, ezután nátrium-ftetrahidrido-oorát) (1--), metanol, szobahőmérséklet, .56 %·,
b) trifinor-ecesav/metllén-diklorid, 1:2, ö*C — szobahöméreékiet «
1.
g Η45 misei, 31. példa, általános· eljárással sloál11 tett: b-Böc védett eiklöbutál-vánil vagy diaiéi oldunk 13 ml 1:1 arányú isi rakddrót urán ivin: elegyben ás 12 mg (kaiaáá bátor} ozmÍ.Qi“iei róni dia 1 és 0,53 y (2,33 rámol, 3 ekvivalens) nátrium·-perjodáttal reagáltetünk. Két ára múlva a reákaidéiegyet S3 ml diét á i-é t orr e l és 13 ml vizűéi hígítjuk... Λ bázisokat kásgyunsúiyozzuk ás a szerves fázist nátrium-hidrogén-farnonát-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfálon szárítjuk és foetőményítve sötét olajat kapunk.. Az olaját 1B isi «etanöllal bigltjuk. es 0,23 g 0,3 mmol } nátrium- [ tetmshikrádé-bor át j O~i-bal. reagáátatjuk. Az elegy nagyon sötét lesz, ezt 30 perc múlva díetil-áterrel hígít juk és a reakciót, vizes nátrium-nrdrogén-karbonát-oldattal leállítjuk. Az elegyet kiegyensúlyozzuk, és a fázisokén elválaszt j uk. A szerves fázist nátríum-hádrogén-karbonát-oldattsl és ö:, 1 K sósavo 1 dantei. mossuk, A szerves anyagot magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményitve sötét olajként 90 mg (56 %> 1. lépés szerinti vegyületet nyerünk.
·* mg (0,26 ve 1. lépésben készült vegyOletet 3 m.i met tlen-di klór Iában aidann, 0 °G~ra hitüz.k és 3 mi frissen desztillált trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A reakció sö perc alatt végbemegy, ezután szárazra pároljuk és preperativ HáLC-vei tisztítva Alit 05 ölő 07 mm x 100 mm, 10 perc gradiens 3-11 1 Atói 100 % 8~lgf „10' oldószer ~ 10 % metanol ~ 90 % vtz - 0,1 3 Inti luor-ecetssv) a váz ein svaittáss után 50 mg (60 %) cim szerinti vegyüietst kapunk. (8Ht 2300 -
Példa R S1 ős 1.1 i.ts si nő a szer (H ·* ΗΪ
44 3 0zanc1í z i s/dórni dr id 264
05 1.../( Ózniam / p e r j c a á10bő rálór id 250
46 31 0 zmi«0borh idrid 278
47 0 zni ma/ pe r j od á t / bó r b i d r 1 d 292
4 3 0 zo no 1 i s i s 0 b 6 r h i d r i d 292
Q
J, ö —NH ^'~A Boc „A rész. Egy 58 ml-es lombikba beadagolunk 5,0 g (39,0 mmolj dibldro-A, 4:-d:i.metj.i.-2, 2--fu:r Andi unt, 15 mi ecetsayat, 3, Az a (39,© mmnl; natránm-ecetétor és· 2,71 g (35, 0 mmol} hidroxil-amin-hidrokioridct, A reakciós!egyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük és csökkentett nyomáson betörsényltve az ecetsav zömét eltávolítjuk. A maradékot 105 mi vízbe öntjük és e vizes fázist 3 x 1© ml etii-aoetáttai extraháltak. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és színtelen olajjá töményitjük be, ame1y álIás közben megsziiarául.
„B rész. Egy 2öd mi-es lombikba beadagoljuk az „A részben kapott szilárd anyagot (39 mmol) és 00 ml etanollal és 39 ml (73 mmol) 2 H sősavoldattal hígítjuk. Az elegye! 1,5 g szénre felvitt 5 a palládiummal kezeljük és az elegyet gáztaiaz injuk. A lombikot öyl kPa (1 azaz nyomáson hzörogángázzai töltjük meg 8 órára. Az elegyet eeliten szűrjük és a szerkezet betöményitve fehér szilárd anyagot nyerünk.
,,CW rész. Egy .250 mi-es gbmbíombikba beadagoljuk a ,,3 részben készült szilárd anyagét és S8 ml tef rabldröf uránhal. és 15 ml *
vízzel hígítjuk. Az elegyet 12,7 g (11? mmol) di(tsrc-foutíi)-dikarhenátfai és 10,0 g (2.17 emeld nátr'íum-h:idrögéu“ka:rbonátta.l: reagál tatjtk, begy óta máivá az elegyez 50 mi dieti)-éterrel és 50 ml vízzel hígít luk, A fázisokét elválasztjuk. ás a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményitjük. A maradékot szilikagélen fíash-krematográfiávsl tisztítva (30 % eííl-aoetát/hexánbani fehér, szilárd anyagként 2,00 g (22 % teljes) 1. lépés szerinti vegyületet nyerünk.
1,00 g (3,00 mmol) 1. lépésben készült vegyüiet 20 ml tetrahidrofuránnal készült kevertetett oldatához, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,15 g (3,Sü mmol? litíUm-hídfoxid-bidrátöt és ezután 5 mi vizet. A reakoíőelegyet 40 aC~on 0,5 órán át kevertétjük, és ezután szobahőmérsékletre hűtjük,. Az elegyet szárazra o-tőményitjük, és a maradékot tetrahidrofuránnal kétszer, toluoilai kétszer és tetrahidrofuránnal egyszer bepároljuk., A maradék üvegszerü anyagot 5 ml tetrabi drót uránnal hígítjuk és 0,63 g (9,19 omol) imi.dazoilal, ezután. 1,26 g (8,36 mmol) terr-butil-dimetíi-szriil-kloriddai reagáltatjuk. A reakcioeiegyet éjszakán át kevertetjük és a reákaiőt 10 mi metanollal leállítjuk, Egy órányi, kevertetés után az elégyet betcményítjük, Egy további adag metanolt adunk hozzá és az elegyet betöményttjük. Az olajos anyagot dietii-éterrei és 0,1 M sósavoidattai. (pH ::: 2) hígítjuk., A fázisokat kiegyensúlyozzuk.
és a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szaritjak és betéményífve színtelen, uvegsze.rű anyagként 1,25 g ((83 %) 2. lépés szerinti vegyületet kapunk.
A cím szerinti vegyületet a 2. lépésben készült karbonsavnak a 6, példa 3, lépésében készült amínnai végbemenő peptid-kapcsolásával állítjuk elő, amelyet dehrdrálás és a védőcsoport eltávolítása bővet, amint azt leírtuk a ..,1' általános eljárásban., i«2 (b+ö 23kj .
„F általános eljárás: A vinll-szuhsztituens katalitikus hidregéneZése.
Amint a 8. reakoiovázlatbán mutatjuk, a ;20; képletü védett viniiesoporttal szuhsztifcuált aminosav átalakul a (29) képletü, megfelelő telített analóggá, katalitikus hidrogénézéese1, szénre felvitt 10 % palládiumot és hidrogént alkalmazva atmoszférikus nyomáson.
8u reakoiovázlat, „F?í általános el járás , 5Ö-S6. példák .
a) )% Pd/C. 105 óra, 100%
2,23 g (5,30 mmol.) h~(iero~batoxi~karboni(;.;-(l-vinii--cik-iopentii)-giioint 50 mi metanolban oldunk és beadagoljuk egy argonnal kiöblített hidrogénező készülékbe. Ebhez az elegyhez hozzáadunk 224 mg (10 % tinog/h oro g) szénre felvitt palládiumot és a reakclóeiegyet szobahőmérsékleten, 0,1 MPa (1 etmj nyomáson hidrogén atraoszf érában, 12 érán át kevertek jük. A reakcibelegyef oeiiten szűrjük, betöményitjök ás szilikagélen. f lash-krouatográfiával tisztítjuk 1:5 arányú metanol/metiién-dl kiorid elsggyel, és igy üregszerű anyagként kapjuk az 1, lépés szerinti vegyüietet.. ; PAE hihe 2 72; .
Az 50-5á. példák vegyületei.t az aminoeavak pepéid-kapcsolásavai állítjuk elő (ahol a vinii- szűnsz ti tuenst az ,öf/ általános eljárás szerint hidrogénezzük), ezt követi a dahidrálás és a. véddosoport eltávol itass, amint azt leírtuk a „C általános eljárásnál.
4. fcáfcXázafc
R2 Q
Példa R\ rá MiS (M ebi
iá oá. ki.opent 11 2 52
.3:1 oikiobut.il 24 3
52 cíkloheptíl 2 90
53 4-piranii 2:73
54 met.il, etil 2 36
55 etil, etil 2 64
56 Met11, etil 2 50
*
Az 57. példában a óim szerinti vegyüietet az izoprcpíl—cikiofeatán-azdnozat peptid-kappsoiásávall áidifjak elb [ahol zz öletin-szufosztituenst az „F általános eljárás .szexint hidrogénezzük)ezt követi a dehídrálás és a véd ócsoport eitávölltása, amint azt beitizk a „cd általános eljárásáéi..
Az 58. példában a sim szer lati vegyülebei ah i zopropll.-ol klopentán-amínosav pepiid-kapcsolásával állítjuk elé (ahol az ölet in-szafosztitnenst az „,F általános eljárás szerint hidrogénezzük; , ezt követi a déhidzálás és a véddcsoport eltávolitlsa, amint azt leírtuk a „C általános el járásnál, [SS [Méri) 276.
Egy példaképpení, 3. igénypont szerinti eljárást árunk le az alábbi ,,G általános, eljárásban,.
„S általános eljárás:: L-amincsavak előállítása az aszimmetrikus Strecker reakcióval.
A kereskedelemben beszerezhető adamantil-karbonsavat vagy metanolban aósavdldattal, visszafölyató hűtő alatt forralva, vagy trimet11-szilil-diazometánnal dieirl-éter/metanol elégyben észteriflkáiva kapjak a (30) képleté vegyületet. Az észtert LAH-dei tettahldrefütánban a (31) képletü alkehöliá redukáljuk, és ezután a Swers oxidációnak alávetve kapjuk a (32) képletü aldehidet,: A (32) képiétd aldehidet az asalvsbeirl.kss Atssókat-lét© körű Imén y e k köret t tál 1 un- cl ani dda 1, na trturr-híd t og én-tag.ifi 11 ai és ü- (~)-2-feniI-giicinellal a (33) képleté vegyuletté alakítják át. A (33j képletig, nitiilt erőien savat kötalaiények között, ecet savat 12 M sósavaidé tat ai ka iya tva ,, hldtölícáljük, és ig'y a (34; képletü vegyűletet nyerjük.. A klráiis segédanyagét katalitikus redakcicval eltávolít jak, tearIman-féle ka dali rátért alkalmazva savas metanolban 344,7 kPa (51 esi) nyomási hidrcgénatíves zf érában, és Így a (3$) képletü vegyűletet kapjuk, és a kapót:. aminocseperhet s terc-butil-fcsr&amát-csopörtnái megvédve kapjuk a (36; képletü vegyűletet.
9. reakcióváxlat, ál-taláaaos eljárás,, 59-64. példák
«
a) LAH, tetrahidrofurán, Ö °b — szobahőmérséklet
hj C1COCOC1, dÍmet11-szu1fokid, met i1én-d1k1cr1d, ~71 ; tó, 9: ) i
C ’í 3- <-) -2-1 enii-glici.nol, názrium-Cicrogén-szuif if, ká 1rum-cianid
ól 12 M sösavoldat, ecetsav, 80 °C, 16 óra, 18 %
el 20 2 ptÍllábium-hidroxid, 344, 7 kPa. <53 psb) hidrogén, sec
nclrécétsav, Síi
f) (Boc>.2.0> kálium-karbonát, dimetil-f omaraio, 52 %, 2 lépés
2. lépés
19,1 s (52 smotó, 1 ekvivalens) odamenten-1~kénbensavat iéö ral dsetil-éter és 40 ml metanol elegyéfaen .oldunk és 30 mi <2,0 M hexánnal készült oldat, 53 mmol, 1,1 ekvivalens) dlazo-metánnal reagálhatóak, és szobahőmérsékleten, 3 órán át kevortetjük. Az illékony komponenseket ezután rotációs beparlón eltávolítjuk, és a terméket szilikagélen <5 x 15 éra) flash-kroraatográfiával tisztítva (43 % metiién-diklorid/bexán) fehér kristályos anyagként 10,7 o (ISO ij terméket kapunk.
10,7 g <0,355 raraol; 1. lépésben készült vegyületet 150 mi vízmentes tetrsbidrof uránban, argon atraoszférében oldunk, és 35 ml Π. M tetrahidrozaránna 1 készült oldat, 12 ovi, 1,2 0 ekviva1 ens ) lítium-aluminium-hidridzel reagáitatünk, Szobahőmérsékleten 1,5 érán át végzett kevertetés után a reakcióélegyet 0 öC~ra hűtjük és a reakciót 5,1 mi viszel, 5,1 ml 15 % vizes nátriumfelOrozza-oldattal és 15,2 ml vízzel szakaszosan leélIrtjuk, Szobahőmérsékleten 15 percen át végzett kevertetést után a keveréket vákuummal szűrjük óz a szilárd anyagot 2 x 100 mi ezii-acetáttai mossuk. A szúrletet rotációs bepáriőn betöményltjÓk és a kapott szilárd anyagot szzlikagélen {5 x 15 cm) fiash-krorcatográfiával tiszzitjuk (lö 5 eéii-aeetátzrostiién-diklorid) , így fehér szilárd anyagként 8,74 g ;96 %) 2. lépésbe!i terméket kapunk.
OHC
Egy száritoszekréryc-r szárított, 3 nyakú lombikot felszerelünk egy 125 ml-es adagolótölcsérrel és argon atmoszférában beadagolunk 155 ml vizmantes roetllén-di'klóridőt és 18,3 ml (5,1.4b mól, 2,5 ekvivalens) vízmentes diroeéil-szulfoxzdot és -73 cC~ra bütyúk. 6,(7 mi (5,5768 mbi, 1,32 ekvivalens) oralii-fclorid lassú, cseppenként! adagolása és 15 perces kevertetés után aktivált dimetíi-szulfovid adduktömet nyerünk. Ezz 9,67 a (58,2 mrooi, I ekvivalens) 2. lépésben készült vegyület 75 ml vízmentes metllén-díkioriddai készült oldatával reagálhatjuk és a reakciót követően 1 órán át keverhetjük, A kapott fehér elegyet azután cseppenként adagolt 18,5 mi (3,291 mól, 5 ekvivalens) trietíl-aminnai reagáltáljufc, harminc perc múlva a hdtdfúrdőf eltávolítjuk és a reakcióz szakascosan adagolt, 20 ml hideg, 20 %-os, ioé vizes káldi.3m-dihidrogén-foszfát-eidattal és 150 ml hideg vízzel leállítjuk. Szoőahömérsékieten 15 percen át végzeté kevert eté-s után az elegyet 400 ml dietíl-étstrei hígítjuk, és a fázisokat elválaszt jak. A szerves fázist 3 x 150 ml hideg, 10 %-os kálium-dihidrogén-fosztáh-oldattai ás 100 mi telített, vizes nátrium-kiorid-oldaftai mossuk. A szerves fázist nátriam-szulfáfon szárítjuk, szűrjük és foetomsnyitják. A maradékot szilikagélen (5 x 10 cm) flssh-kromatográfiával tisztítjuk (metiléu-dikiorid) ás így fehér, szilárd anyagként 0,40 g (90 %) 3. lépés szerinti vegyületét kapunk.
4. lépés
9,40 g (57 mmol, 1 ekvivalens; 5. lépésben készült vegyuletet 145 mi vízben szaszpenoálunk és 0 al~ra hütjük. Az elegyet 5,05 g (57 mmol, 1 ekvivalens} nátríum-hídrogén-szulfíttal, 4,0 q (59 mmol, 1,04 ekvivalens) kálium-oianiddai ás 8,01 g (57 mmol, 1 ekvivalens) (R)-í-)-tenil-giolnoilal reagálhatjuk 55 ml metánéiban, A kapott elegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át keverhetjük, ezután visszsfoXyafé hűtő alatt 16 érán át forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml etil-aceéátoh adunk hozzá.
perces keverhet es után a fázisokat elválasztjuk. .A vizes fázist etii-acetáthal extrabáljuk. Az egyesitett etíi-aceháros extraktummkat 50 mi vizes nátrium-kiorld-oldattal mossuk, nátrium-sznifáton szárítjuk, szűrjük, és a szüriefet cetőményiijük, A terítéket szili kátéién (6,4 x 23 cm) f lash-kromátográfiávai tisztítva (20 % étil-acetat/hexán) fehér, szilárd anyagként 11,0 g (37,4 mmel, IS 1) kívánt :(Á, ÁJ terméket kapunk: >3 m/e 311 (Mhübl
6,01 g (Iá mmol) 4, lépésben kapott nittilt 127 mi tömény sesavban és 30 ml eeezsavoau 80: °C-on, 18 órán át melegítünk, amely idő után a reakcióeiegyet jégfürdővei lehűtjük. A kapott csapadék vákuumazűrésevei fehér, szilárd anyagként 1,2:1 g (14 mmoi, 78: %) kivárt terméket kapunk. MS m/e 171 (Min) 7.
6,21 g (14 rmwzlj 61 lépésben kapott vegyi!letét: 68 mi metanolban és 10 ml ecetsavban oldunk, és 1,04 g (20 % palládiumhidrosid, 20 % tömeg/tömeg) Pearl.man Rátái itat orral, 344500 Pa (60 psi) nyomáson hidrogénezünk, A. reakcióeiegyet politetrafIu~ or-etilén membránszűrén szűrjük és a a_ ι '-m t ' Pr ό retanoilai mossuk. A szörletet rotációs bepárlón betöményitjük és igy fehér, szilárd anyagot kapunk. A terméket további tlsz/itás nélkül használjuk fel a 7. lépésben
BOC-HN''^xCO2H
A 6. lépésben kapott nyers vegyüietet (14 mmol) 50 ml vízmentes dlmetil-fórmamidban oldjuk argon atmoszférában, és 5,90 g 12 mmol, 3 ekvivalens) kálium-karbonát tál és 3,14 g (14 mmol, 1 ekvivalens) du.-1 erc-bot 11 -üluarbonáttai reagáitafcjuk argon atmoszférában, szobahőmérsékletén. 19 éra múlva a dimetilforma-midot. rotációs lepárlón ledesztilláitok (szivattyú) és a maradékot osökkentett nyomáson tovább szárítjuk. A maradékot löö ml vízzel és lö© ml dietíl-éterrel elegyítjük, a fázisokat elválasztjuk, és a iúgos/vizes fázist 2 x 100 ml dietii—éterrel extraháijuk, hogy a hldrogenolizls lépésből a melléktermékeket el távol itsuk . A vizes fázist ö *C-ra hatjuk, 200 ml etil-ecetét ··· tar hígítjuk, és erőteljesen keverhetjük, miközben a vizes fázist 1 M. vizes sésavoiőattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A fázisokao elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extráiéi-jux, Az egyesített éti1-aoetátos axtraktumokat 50 ml vizes nátrium-klór id-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletet rotációé bepárlőn betomeny.itjak. A maradékoz szilíkagélen (ο x 12 cm) flash-oszlopon tisztítjuk (5 % metanol/metilén-difcloríd, a 0,5 % eoetsav). A terméket hexánnal eldorzsoi juk, és így fehér habként 4,07 g (13 mmol, 92 %) végterméket kapunk: MS m/e 310 (MéHl '1 δ:'3
Az 59, példa cím szerinti vegyületét a Ί. lépésben készült vegyüiet ,,G általános eljárás szerinti pert íd-kapcsoiásávai állítjuk elő, amelyet denidrálás és a védőrstport eltávolítása követ, amint azt ieirtufc a „C általános eljárásnál. MS m/e 300 {makk'',
NC
Az 1. lépes egy példaképpeni, 2. igénypont szerinti eljárás, mely az 1. igénypont szerinti köztitermeket eredményezi.
337 mg (2,13 mmol, 1,1 ekvivalens) kalinm-permanganát 6 mi %-os, vizes kálium-hidroxiddai készült oldatát 60 'X-ra meie.84 ginjük. ás 600 mg (1,94 woi, 1 ekvivalens) a ,/4 általános· eljárás 7. lépesében készült vegyüietet adunk bozxá részletekben, es a melegítést 10 °C-ra növeljük. 1,5 óra múlva a reakcióé legyez 8 °C-ra hűljük, .50 mi etil-acetátot adunk hozzá, és az elegyet 1 b sósavoldattal 3-as pP-ra. savanyítják. A fázisokat elválasztjak és a vizes fázist 58 ml elil-acetátfai extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokaf vizes nátrium-klórid~oIdátfal mossuk, nátrrum-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjak. A maradékot szí11kagélen (3,8 x 15 cm) flash-kromatográfiával tisztítjuk (208 mű 2 %, 280 ml 3 %, 20Ό ml 4 % és 508 ml. 5 % metanol/met i lén-di klorid: 1 0,5 1 ecetsav). A termék izolálása után az anyagot hexánnal sodor zscű ju.k, és így 324 mg (51 1) fehér szilárd anyagot kapunk: bS: m/o 326 (mtpm.
404 mg (1,24 mmol, 1 ekvivalens·) 1. lépésben készült vegyüietet argon atmoszférában, 10 mi vízmentes dimetii-formamieban oldunk, és 0 Ü-ra hutánk. Az alábbi anyagokat adagoljuk hozzá sorjában: 328 mg (1,37 mmol, 1,1 ekvivalens) 6. példa 3. lépésében készült só, 528 mg (3,85 mmol, 3,1 ekvivalens) 1-hldroxi-benzotrIazol-hidrát, 510 mg (2,61 mmol, 2,1 ekvivalens) 3-etii-38- (óimétii-amino; -propii-karbodiím.id-hidrokiozid, és 0, 54 ml (3,85 mmol, 3,1 ekvivalens) trlfiuor-ecetsav. A reakcióeíegyet éj szakán át nagyink szénatoméi sekleire melegedni, és a dímetil-formarnidot rotációs bepárlcn {szivattyú) ledesziziláljuk. .A maradékot vákuumban tovább szárítjuk. A maradékot 100 ml etil-acetálban oldjuk, 18 ml telített, vizes nátrium-hidrogén— -karbonát-oldattal és 25 ml telített, vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton száritjuk, szűrjük, és rotációs bapárión oezóményítjuk, A terméket szllikagéien (3,8 x 15 cm) flash-kromatográfiával tisztítjuk (gradiens 208 ml 8 A, 289 ml 7 8, és 588 ml 8 % metanol/zaiiién-diuioriá), és igy fehér, szilárd anyagként 468 mg (1,36 mmol., 35 %j terméket kapunk::: (B® még 434 (mid) '1
mg (0:,.22 mmol, 1 ekvivalens) 2. lépésben készült vegyuletat argon almoszférában, 2,5 ml vizmenres metilén-dikioridban oldunk, és -78 c'C-ra hvtünk. Az elegyet 65 pl (0,3? mmol, 1,7 ekvivalens) állzopropii-etil-amlnnal és 75 μϊ (8,33 mmol, 1,5 ekvivalens) tríetiisziiri-trif lattal reagál tat juk, és 0 í;C-ou 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióeíegyet 0,5 mi metanollal, 280 mg szilikagéllel és 2 csepp vízzel elegyítjük és szobahőmérsékleten, 18 érán át kevertetjük. Az oldószert rotációs lepárlón ledesztillál juk és a maradékot szlilkagélen (2,3 x 10 cm: tlash—
-kromatográfiával tisztítva (4 % metanol/metilén-dlklorid) 92 mg (0,,17 mmol, 77 %V termákat nyerünk: MS m/e 548 (m©Hkb
mg (0,16 mmol, 1 ekvivalens) 5. lépésben készült vegyüle~ tét argon atmoszférában, 2 ml vízmentes pirióithen oldunk, és -10 °G~ra ©ütünk, 29 mg (0,35 mmol, 2,1 ekvivalens· imidazollal és 66 pl (0:,67 mmol, 4,1 ekvivalens? foszfor-triklorid-oviddal végzett reagáltatással és -36? ©3~on, 45 percen át végzett keverteles után sűrű iszapot kapunk. Az illékony komponenseket rotációs bepárlön /«desztilláljus és a pogácsát csökkentett nyomáson tovább szárítjuk, A terméket szilikagélen (2,5 x 10 cm? flash-kromatográfiával tisztítva (7 5 etil.-aoetát /meriién-diklorid) ©elér habként 7 6 mg (§7 %) terméket nyerünk: PS m/e. 110 (m©h?r
mg (0,14 mmol? 4, lépésben készült vegyületet 1 ml vízmentes metilén-dikioriófoan oldunk és 0 °C-ra ©ütünk, és 1 ml tri£iuor-ecetsavval és 2 csepp vízzel reagáltatjuk, és 0 cC~on
1,5 órán át keverhetjük. Az: oldószereket rotációs Pepáridn ledesztiiláljuk és a maradékot 5 ml. toluoilal eidörzscijük, és csökkettett nyomáson szárítjuk. Dietil-éierrel végzett eidörzsbléssel fehér, szilárd anyagként 14 mg (88 %} cím szerinti vegyuletet kapunk; MS m/e 316 (m+Bj~.
Sí. példa.
Egy száritószekrényben szárított és argonnal kiöblített lombikba adagolunk 3 ml metilén-dikicridct és -78 °C-ra hűtjük. 60 pl (0,45 mmol, 1,5 ekvivalens; eletí1-amíno-kén-tr1fluoroddal (DAST; és ezt kővetően 131 mg (0,30 mz.oi, 1 ekvivalens; 60. példa 3. lépésében készült vagyaiét 3 ml vízmentes m.et ilén-dikioóiddal készült oldatával reagálhatjuk. 15 perc múlva a reakcióelegyet választétölcsérbe öntjük, amely 25 ml telített, vizes nátrium-hrdrogén-karbonát-cldatot tartalmaz, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 25 mi nstilén-dikicrIddaí extrahaljuk, ezután az egyesitett szerves extraktumokat 10 mi vizes nátUS r 1 .unt - ki crid- oldat tál mossuk, nátrium-szulfáton szárit juk, szűrjük és betöményitjük, A termeket sziiikagéien (2,5 .* 10 cm) flash-kromatográfiával tisztiz juk (5 1 raetanol/metiién-dikloriö) és igy 124 mg (0,29 mmol, 94 %j 1. lépés szerinti vegyül etet kapunk: MS m/e 9 3c (nb-H)'.
2, lépés
léi mg 10,37 »1, 1 ekvivalens) 1. lépésben készült fluorozott amint argon átmoszférában 4 mi pizidinben oldunk és -30 'okra bütünk. Ao eiegyet Sd mg (0:,77 ütmei, 2,1 ekvivalens) Imid®zoilal és 113 μΐ (1,S2 mmol, 2,1 ekvivalens) fosztor~triklorid~ -oxiddal reagálta! juk, és -30 °C-on 40 percen át kevertetjük. Az oldószert rotációs bepárlón 1edesztilláljuk és csökkentett nyomáson tovább szárítjuk. A terméket sziiikagéien (2,3 x 10 cml fiash-kromazográfiával tisztitjuk (5 % et11-acetátimetilén-diklorid), és így fehér babként: 120 mg (82 %) 2. lépés szerint:) vegyületet kapunk: MS mié 418 (méHkd
1Ü9
125 mg (0,30 mmol) a 2, lépesben készült vegyületet 2: ml trifInor-ecetsav/metilén-díkioríd elegyfeen (1:1, térr/tért) ofdunk és szoöabömárs ékle tan kevertot ünk. 30 perc múlva az oldószereket rotációs bepárlór; ledesztliláljuk, és a maradékot 2 x 5 ml) toluollal eiöorzscl;ük, és a szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, Dietí1-éterrel végzett eidörzsöléssei fehér, szilárd anyagként 33 mg (0,21 mmol, 32 2) cin szerinti vagyaiét ez kapunk: dk mié 318 (min pl
2.
Az 1. lépés szerinti vegyületet úgy állítjak elő, hogy 2-adamantanaiból, indulunk ki, és azt egy aszimmetrikus, a ,,.G'W általános eljárás szerinti Strecker szintézissel homokirális
Boo-aminosavvá alakítjuk át.
A 62. példa cin szerinti vegyülelét ez 1, lépésben leírt 2-adamanti l-~amí neeav pept id-kapósolásává 1 á 1111 j uk elé, ezt követi a dehidrál.ás és a védő-csoport eltávolítása, amint azt leírtuk a ,,C általános eljárásban. MS (dí-fí) 300.
Egy száritoszekrényben szárított, hűtővel és száritöcsovel. felszerelt lombikba beadagolunk 4,92 g (35 mmol, 1 ekvivalens) norbornán-T-karhonsavat és ezt 2,1 ml (41 mmol, 1,15 ekvivalens/ brőmmal és 0,153 mi (1,8 mmol, 0,05 ekvivalens) foszfor-triklorid-oxiddal reagál tatjuk. Az szegyet 35 &C-on, fénytől védve, 7 érán át melegítjük. További 0,4 mi (1,3 trtol, 0,22 ekvivalens) brémot aounk hozzá, és további 1 órán át melegítjük.
Az. elegyet szobahőmérsékletre hatjuk, és 120 ml életű-étert esünk hozzá. Az elegyet 50 cl 10 0-os, vizes n.átrium-hidrogén-•szulfát-oldattal, 2 x 50 d vízzel és 25 mi vizes nátrium~klo~ rid-oldattal mossuk.. A dietii-éfceres frakciót nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és rotációs bepárión betöményitjük. A terméket szllikagélen (5 x 15 cm) flash-kromatográfIával tisztítjuk (2 %-tól 4 %~ig metanol/metrién-dlklorrd + 0,5 % eoetsavj. A terméket hexánnal eldörzsöljük» hogy a maradék, scetsavat el távolit suk. Az izolált termék 4,7 g, két elválaszthatatlan anyagból áll, amelyeket további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
A fenti reakcióban készült nyers termék, vagyis 4,7 g (nem.
t í s z t a) e x o - 2 ~ b r óm - no r b o r n á η -1 - k a r b ο n s a v 8 Ö ml d i a t. i .1 - ét e r r e 1 és ml metanollal készült oldatát 11,8 ml (2,0 M-os, hexánnal készült oldat, 23,0 mól) zrimetii-sziiii-üiazo-metánnai elegyítjük, és szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Az oldószert rotációs hepárlón ledesztillál juk, ás· az olaj szllikagélen. (5 x 18 cm) végzett flash-kromatográfiás tisztitásávál (grádiéhs metiién-diklorid/hexáh, 600-500 ml 20 1 és 30 %, majd matilén-dikioríd) fehér, szilárd anyagként 3,57 g 00,01.7 mmol, 7 5 % a 2 lépésre) terméket, nyerünk: HS m/e 233/235 (mente
2,0 g (8,53 wo.Xf í ekvivalens) metii-ezo-l-bróm-ncrbortán-i- -karboxilátoí 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, egy szárítószekrényben, száritött, hűtővel felszerelt és argonnal kiöblített háromnyakú lombikban, áz elegyet 298 mg <1,71 mi, 0,2 ekvivalens) azv-biszizobutixonitr Iliéi és 3,0 ml {12,87 mmol, .1,5 ekvivalens) tributil-ón-hidriddel reagálhat jak, és ezután visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, á lombikot szobahőmérsékletre hatjük, és a tetrahiorcfuránt rotációs bepáricban leden etilig iánk, & igy a nyers terméket kapónk, A terméket szeli kasé len fS x Ív cm) flash—kromatográf iával tiszta tárt (3 s éti i-ábe^tátv némán:}, A kapott terméket további, tisztítás nélkül használjuk fel a következe lépésben.
BOC-HN CO2H
Az .1, lépés szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1-norborni. )-metil-terboxiiátbői indulunk ki, és azt egy aszimmetrikus, a „a általános eljárás szerinti Streeker szintézissel homoki ralis Boc-aminosavvé alakítjuk át.
3, lépés
A v3, példa óim szerinti vegyületet a 2. lepuse^n lo'it l-norbenii-aminesav peptid-kapcsolásával állítjuk elő, ezt követi a dehidrálás és a védőcsoport eltávolítása, amint azt leírtuk a ,,C általános eljárásban.
S 4 > ssé l áa
O
Az 1., lépés szerinti vegyül erez úgy állítjuk elé, hogy 4~íormil~piránböl indulunk ki és azt agy aszimmetrikus, a „G általános eljárás szerinti Streeker szintézissel nomokirális Soz-anzncsavvá alakítjuk át.
A €4. példa cin szerinti vegyuletét a 2, lépésben leírt 4-piranil-aninosav peptid-kapcsolásával állítjuk elő, ezt követi a dehidrálás és a véddcsepert eltávolítása, amint azt leírtuk a ,,C általános eljárásban.. MS (Mán) 250.
A récém aminosavak Strecker-féle szin10 rea&cíóváalat, ,BW általános eljárás,
a) colit, PCC, roetilén-diklorid, szobahőmérséklet, 51 % b; ammóuium-klori.d, rét rium-ciaz.id, metanol, 12 M sósavaidat, eoetsav, (Boe®® rrifluor-eoetsav, dimecii-.formázd a.
5,00 g (26,3 mmoi) l-iensl-cskiopentánkarbonsav 25 mi tetrahídrofuránnal készsir, kevertetett oldatához 0 C-on hozzáadj uk 52 mi (52 romol, 1 Μ): nAh tetrahidröíuránnsl készült oldatát. A reakcióelegyer lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és ezután visszásolyatő hütö alatt 13 órán át forraljuk. reakciót a kieser-féXe eljárás szerint leállítjuk: gondosán hozzáadunk 2 mi vizet, 6 ml 15 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml vizet. A kétfázisú eieqyet löd ml dietil-éterrei hígítjuk és a szemcsés, fehér anyagot kiszűrjük. A dietil-éteres frakciót nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároiva 4,30 g (93 %) 1. lépés szerinti vegyűletet nyerünk.
3,80 g (4,50 mmol) 1. lépésben előállított vegyüiet 15 mi meri lén~dikioriddal készült, kevertetett oldatához hozzáadunk 5 g oelitet., maád: 1,33 g (5,03 'mmol) hCO-t. 3^ érán át végzett kevertetés után a reakcioeiegyet 4 3 mi metilén-dikloriddai hígítjuk és oeiíten szűrjük, A atűrletet szilikagélen még egyszer szűrj ük, és így színtelen szürletet nyerünk. A metilén-dlkloridos frakciót bepárolva színtelen olajként 0,72' g (91 %y aldehidet kapunk.
Egy 50' ml gbmhlomhikba, amely 0,72: g (4,20 mmol) 2, lépésben készült vegyületet tartalmaz 8 ml vízben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,23 g (4,20 mmol) nátrium-oianldoz, majd 0,10 g (5, 33 mmol) ammőni um- klór időt <. Ehhez a tea kelőé légyhez ezután hozzáadunk 3 mi metanolt, és éjszakán át kevertetjük, A reakolbelegyet ezután £ x 15 ml dietii-éterrei. extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betományltve a nyers 31 r e c ke r - f é I e t e r mé ke t n ye r j ü k.
A nyers Strecker-féle terméket tartalmazó lOti ml~es gömblombikba beadagolunk L0: ml ecetsavat és 10 ml tömény sősavoldatot.
Az elegyet vísszafoiyatő hűtő alatt éjszakán át forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítve sárga,, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 5 ml dietil-éter és hexán. 1:1 arányú slejxevcl ε_torrézig\. A fehér, szilárd anyagot 1,4 mi <9,59 róni) trruil-aminnsl és 1,90 g fipád mmol.) di í't.erc-butilj -dikarbonáttal reagálhatjuh 51 pl dí:mei:il“fe<rmami.db:an:. 4 éra pálya az elegy pH-ját 9~re állítjuk, telített nátrium-karbonát-oldattál. További 3 éra keverhetes után az elegyet dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyévei extraháltak, és a vizes frakciót 5 1 -os kállam-hidrogén-szu1fát-ο1da11a1 2 - e s pK-r a savanyitjuk. A vizes fázist 2 x 40 ml dietil-éterrel mossuk, a szerves fázist, magnézium-szulfáton szárítjuk és egy olajjá pároljuk be, amelyet szilikagélen f iasb-feroma'tográ.fíával risziitv'a fi:22 .mefanoltmetílén-dikloz/id) világos olajként 0,3 q (23 1) Boc-védett aminosavat kapunk. (H-H, .115) .
1.
Az 1. lépés szerinti vegyület előállítását a ,,H általános eljárásban írjuk is, a racém amínosavak Strecker-féle szintézisére.
A 65. példa cim. szerinti vegyüietét az 1. lépésben és a „H/f általános eljárásnál, leírt clklopent il-azíinosav pept in-kapcsolásával áliitjvk elé, ezt követi a dehídrálás és a védéosoport el távolit ás a, ami ni az isi r tűk a „cd' ált alános eljárásnál. bb
WW 319.
I.
X.
Az 1, .lépés szerinti vegyületet a ,,hd általános eljárás szerint a raeem Strecker szintézis alkalmazásával áll ltjaik elé, z,b-dímetil“fenil“ecetsavból kiindulva.
A. £δ. példa cim szerinti vegyületét az 1. lépésben leirt dimet il-ferdl~aminesav pepi.i d-kapcsoi ásával állítjuk elő, ezt követi a dehidrálás és s védocsoport eltávolítása, amint azt leírtuk a ,.,t' általános eljárásnál. BS (M-h!) £84.
5,6 g (22,1 mmol ) b~ (benz 11 oxi-karbonéi.) -szukeínimidet 25 ml metlién:-dikiozidban oldunk, és az oldatot hon ráadjuk 5, O g (23,6 mmol) diétái-«mimo-malonát-hidroklorid: 13,4 ml (35 mmol) 125 ml Petid én-dl klór iddsl készült, hűtött (0: bt) és kevertetztt oldatához, A kapott oldatot Ö hl-on 10 percig és ezután szobahőmérsékleten 1 Órán át kevertesjük. Az oldatot 2 x 50 ml 1.0 5-os citromsav-oldattal, 2 x 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oidaftal és 50 ml vízzel mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva színtelen olajként 6,5 g diétái-IN™ (Penziloxí-kgrbonii-amino}-malomét) -cl kapunk, amely 0 öG-on, állás közben kristályosodik. (IC/tömeg a lom]: 312 (BIO).
•HCI
6,18 g (22: mmol) 1. lépésben készült vegyületet 32 pl vizmentes etanoIPam oldunk és hozzáadjuk 2,85 mg (8,8 mmol] nátriumLŐ
-etilét 6 mi etanollal. készült 21 % tömeg/tömeg oldatához. Hozzá adjuk 1,68 g (2.0 mmol) ü-met.il ~ 2-butengi 12 ml etegi óllal készült oldatát, és az oldatot 25 2~cn 24 órán át kevertem jak. Ezután hozzáadunk 0,56 ml ecetsavat és az oldatot 324,7 kPa (Sé p.si) nyomáson, 22 órán: át hidrogénezzük, 2,0 g szénre felvitt 10 % palládiumot alkalmazva katalizátorként, Az oldatot szűrjük, Pepéroijuk és a maradékot szüikagélen kromatografáiva pzetíién-dikiorid/etil-acezáz, 9:1} 1,6 g 2,2-diletöri-karbon!I)-1,3-dimeti1-pirroiidint nyerünk ikC/toneg, t ion): 222 fded).
Azt a 85'Q mg diészterz 10 ml 5 M sősavoidat és 1 ml trifiuor-ecatsav -legyeden, visszafolyató hűző alatt 3 órán át forraljuk és depáriás után potszeru, fehér, szilárd anyagot, kapunk. beásnol/dietil-éter eiegyfeör kristályositva fehér, kristályos anyagként 190 mg 3,3-dimetiI-di-proiin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 110-1.12 9b
3, lépés
173 mg [0,97 g®®!) 2. <zsZv„t güe*<? 3 m1 dimetil-formamid és 3 ml viz szegyében oldunk. Ehhez a tiszta oldathoz hozzáadunk 0,2 6 ml. (3,08 mmol) trietí i-amint és 0,23 g pl,06 mmol) dí (terc-butil) -dikardonátot, és a reakciőelegyet. szobakénérsékleien 5 órán át kevertétjük. Az oldatot betároljuk és a maradékot szilitagúién kromatografálva ((9:1 arányú metilén.-diklóriö/metanoi eiegyef alkalmazva eluensként; olajként 200 ®g· tero-foutoxi-fcardeuIl-Ü, o-dimetii-di-prolínt kapunk. (LC/töm.eq, A ion): 222 (M+H)u
A AA példa cím szerinti vegyületec a 3. lépésben leírt terc~butoxi-karbonil-3,3-dimetll-dI-prolin amiuosav peptíd-kapcsolá· savai állítjuk' ele, ezt követi a őehidrálas és a védccsoporr eltávolítása, amint azt leírtuk a ,,C általános elv árasnál,
MS ÍM+H) 220.
X, lépés
940 vp (2,9 mmol, etanollal készült 20 tömeg dv oldat) nátrium-éti látót 2 ml standban hozzáadunk 4,31 g (13,8 mmol) dóétil-acetamido-maionát 23 ml etanollal készült, keverfcetett oldatához, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában. A reakcióelegyet 0 aC~ra hűtjük és eseppenként 1,51 g (18,0 mmol; transz-2-pentenait adunk hozzá, 5 d alatt tartva a hőmérsékletet. Az adagolna után a zeakcióeiegyez hagyjuk szobahőmérsékletre rab.gedni, 4 órán át kevertétjdk, ezután a reakciót 468 μί eoetsswal leállítjuk, Al oldatot vákuumban betöményitjük, es a maradékot kű ml eti.i-aeetátban oldjuk, r % 8 ml 18 z—os nátrrum-h.idro^géh-: -karbonát-oldattal, vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk,. Az oldatot szűrjük és Ív ml térfogatra fcetöményiijük, ezután visszaéldyard hűtő alatt melegítjük és 20 mi hexánnal hígítjuk. Szobahőmérsékletre toriim hűtéskor a óim szerinti vegyület kiválik és ezt összegyűjtve 3,0 g (50 %; 1, lépés szerinti vegyület.el kapunk (olvadáspont: 106-189 Öl, Lö/tömeg: v ionok, 324 BtMa:, £, lépés
O
2,8? g (9,5 mmol) 1, lépésben készüli vegyület ás 2,28 ml. (14,3 mmoi) tríetfi-szíIán 38 mi meri.lén-dikloríddal készült oldatához argon atmoszférában, keveriotés közben, cseppe.tként hozzáadunk ?, 35 ml (55,3 mmol) trifiuor-ecetsavat, miközben a belső hőmérséklete 25 -C-on tartjuk jégfürdő segítségével. Szobahőmérsékleten 4 érán át végzett kevertelés után az oldatot betöményitjük, A maradékot 100 ml metilén-dikioriddai hígítjuk, ezután 50 vízzel és szilárd nátrium-karbonáttal elegyítjük erőteljes kevertérés közben, amíg az elegy lúgos nem lesz. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, ezután betömenyitve sárga olajként kapjuk a 2. lépés szerinti vegyuletet, amely további tisztítás nélkül használunk fel (LC/tomeg: t Ionok, 303 übKs).
•| Φ’3
3. lépés
3,73 g (9,5 mmol) 2. lépésben készült vegyuletet 20 ml 6 7' sósavoldatban es 5 ml ecetsavban szuszpenö&lunk, és visszafolyató hűtő alatt 20 őrén ét fezreIánk. A reakciöelegyet ezután hütjük és igy olajat kapunk, amely diot.il-éterrel e/dörzsöl re 1,32 g (70,6 9) cím: szerinti vegyüiet.et nyújt. (LC/römeg, + ion) : 114 ( M+ü) .
BOG
692 mg (3,76 mmol) 3. lépésben készült vegyuletet 12 mi eceten és 12 ml víz. eiegyében oldunk... Ehhez a tiszta oldathoz hozzáadunk 1,9 mi (4,24 mmol) di-rero-cutil-dikarbömátoh. A reakcíóeiegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Az oldószereket ledesatilláijuk és a maradékot szilikagélen krematografálva (1:9, metancl/metilén-díklorid) olajként kapjuk a 4, lépés szerinti vegyülhet, (LC/tömeg: t ionok, 266 d+Ma),
5.
A 68. példabeli vegyuletet a 4. lépés szerinti aminosav peptid-kapcsolásávsi állítjuk elő, ezt követi a dehidrálás és a véddosnport eltávolítása, amint azt leírtuk a. ,X'' általános eljárásnál (AS (MAR) 234].
X.
940 mg (2,9 romol, etanollal készült 21 % tcneg/tömeg oldat) nátrium-etilát 2 mi etanollal készült oldását hozzáadjuk 4,31 g (19(,1 romol) dietii-aeetanmdb-malohat 23 ml etanollal készült, oldatához, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában. A reakciőelegyet 0 öC-ra hot jük és cseppenként hozzáadunk. 1,77 g (18,3 romol) í-metil-l-pentenált, miközben a reakció hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. Az adagolás után a reakeióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, é órán át keverhetjük, ezután 460 pl. ecetsavval a reakciót leállítjak. Az oldatot hetdményítjük és a maradékot 25 ml etíi-acetatoan oldjuk, A szerves frakciót 2 χ 55 ml 1.0 %~os nátrínm-hídrogén-karbonát-oldattal, vizes nétrlum-kloríd-oidattai mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük es 10 mi térfogatra bekeményítjük, ezután visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és 20 ml hexánnal elegyítjük. Hűtéskor az
1. lépés szerinti vegyüiet kiválik, amit Összegyűjtve 3,3 g anyagot kapunk. b.C/tömeg, a lőtt · 338 (éP-Ka) ..
2.
3,0 g (9,5 mmol) 1, lépésben készült ve gyű 4 eV. és 2,28 mi •14,3 mmol; trieti1-szilán 35 mi metiién-diklorlddai készült oldatához argon atmoszférában cseppenként hozzáadunk 7,35 ml (95,3 omolj trifiuor-eoetsavat, mlközoen a belső hőmérsékletet 23 b~or. tartjuk, egy jégfürdő segítségével. Szobahőmérsékleten., 4 órán át végzett kevertefés után az oldatot betöményltjük, és a maradékot 150 ml mstiién-díkloviddal hígítjuk, ezután 50 ml vízzel és szilárd nátrium-karbonáttal elegyítjük erőteljes kevertefés közben, amíg az elegy lúgos nem. lesz. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, ezután betöményltva olajként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használnnkofel. |búdtömeg: t ionok, 350 Mtüj.
3.
NH »HC
3,3 g (5,5 mmol.) 2. lépésben készült vegyületet 20 ml 1 M sósavoidatban és 5 ml eestsavban szuszpendálunk, és 23 órán át vísszafolyatő hűtő alatt forralunk. A reakelőelegyet hütjük, 20 ml etii-aoetáttál mossak, ezután bezonényitve olajat kapunk, amely dietíi-éi. eprei eibörvsbaVis: 1,4 q {78,1 11 A szerinti vegyületet kapunk. IC/tömeg: © ionok, lök (MHlü :
\S......./yt, t
,. X
W z v ©y
728 mg (3,76 mmol) 3. lépésben készült vegyületet 24 ml 1:1 arányé aeeton/vxz elegyheh hidunk. Énhez a tiszta oldathoz hozzáadunk 1,9 mi (12,8 mmol) trióé 11.-amint és 928 mg (4,24 mmol) d.i“tero:-butil-di.karbonátot. A reakoide legyet szobán íme r s x < létén IS érén át keverhetjük. Az oldatot bepároljük és a maradékot szili kagélen kroma t og r áfáivá (9:2, mer il én-dl ki o.ri.d/metanol e legyet alkalmazva eiuensként) olajként kapjuk a cim szerinti vegyületet (bC/tomeg, © ion):: lök gyah)
5.
A. 89, lépés szerinti vegyületet a 4. lépésben készült ami.nosav psptid-kapcsolásával állitjuk elő, ezt követi a dehidrálás és a védoosoport eltávolítása, amint az leírtuk a „C általános eljárásnál. [HS ífo©h) 24811, te
43'
.χ
Az 1. lépés szerinti vegyüietet a fíC'f általános él járásnál leírtak szerint állítjuk elég d-Boc-S-terc-bütil-cisiteinböl kiindulva.
Egy 25 ml~es, mágneses 'leverővel és nitrogén-bevezetővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 78 mg (0,21 mmol) 1. lépésben készült vegyüietet és 3 ml kloroformot. Az elegyet 0 eC~ra bitjük és 35 mg (0,44 mmol) m-kiőr-peroxlbenzeesavval reagáitat1 ük 2 ml kloroformban. 3 éra múlva az oldatot 7 ml kloroformmal bÁqizjuk, 2x5 ml 5 5-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldartal, víziéi mossuk, és mattiura-szalfátón szárítjuk. Az oldószer eltávolításával
100 mg nyers szol foxidót kapunk, amelyet további tisztítás nélküi használunk fel (LC/zömeg, s ionok) ;·. 334 (M+H)
NH2
1,5 mi tritiuor-ecetsava- adunk. lOö mg (0,26 mmol; 2, lépésben készült vegyület 8 mi mstilén-díkloríddar készült, hűtött oldatához. Az oldatot azután 0 htóon 1,5 órán át kevertétjük, 5 ml metilén-díklóráddal kiértjük és csökkentett nyomáson sűrű olajjá töményétjak be. A terméket fordított fátroü preparatív oszlep-kromatográflával. tisztítjuk, egy 1MÜ SS CDS 20 mm v 100 mm-es oszlopon és így I? mg <16 %} 70, példa szerinti vegyületet kapunk. A tisztítás körülményei; gradiens eluálás 10 ·% métanoi/viz/ö,1 trifiuor-eeetsavtpl 90 % raeéabnoi/víz/0,1 trliiuoreeetsavíg, 15 percen át, maja 5 percig tartjuk 90 % mélanői/viz/0,1 trit luorecetsav el egyben. Áramlási sebesség;: 20 ml/perc. Kimutatási hullámhossz: 220. Visszatartási idő: 10 pere (10/tömeg, + lőni : 2 34 .
2.
Egy 2 5 mr~es, mágneses ksvsrövei és nitrogén-bevezetővel felszereli gömblömfei.kfea beadagslgnk 73 mg (8,21 mmol) 78. példa 1. lépésében készült vegyüietet, 3 ml kloroformban. Az elegyek y *C~ra hűtjük és 144 mg (0,85 mmol.) >- kiör-perezi-benzces.avval reagáltatjuk 2 mi kloroformban. 30; perc múlva.., szobahőmérsékleten az oldatot 7 isi kloroformmai hígítjuk, 1 x 100 mi 5 %~oo nátrium-hidrogén-karbonát-oidattai, vízzel mossuk, és nátrium··' -szulfázon szárítjuk. Az oldószer eltávolításával löQ mg nyers szuifont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. (LC/tömeg, © ion): 344 (b©H-Bu).
2. lépés
1,5 ml tri fluor-ecet savai adunk íüö mg (ü, 28 mmol) 1. lépésben készült vegyület 5 ml metilén-dikioríddal készült, hűtött (Q aC) és keverfetatt oldatéhoz. Az oldatot 8 0C-on 30 percig keverhetjük, 5 ml metilén-dikiorlddal hígítjuk, és csökkentett nyomáson sűrű olajjá töményitjük be. A terméket fordított fázisú preparatív oszlop-kromatográffával tisztitjük, egy YMC SS ODS 20 mm x 103 mn-es oszlopon, és Így 14 mg (17 %) cím szerinti vegyűlését kapunk. A tisztítás körülményei: gradiens eluaiás 10 % msefanol/viz/8,1 britluor-ecetsavtöl 90: % metanol/víz/ű,i trifiuor-ecetsavig 15 percen át.. 5 percig tartjuk 30 % metanol/víz/0,1 trifluor-ecetsav eiegyében. Áramlási sebesség: 20 ml/perc. Kimutatási hullámhossz: 220. visszatartási idő: 10 perc.. (LC/tömeg, © i on.) : 30Ü ((d©B() ,
IFA·
C0NH2
A cím szerinti vegyületet egy olyan közzétett eljárás szerint állítjuk elő (Sasaki et al., Tetrahedrcn lett., 36, 3014 9 (1995), Sasaki et el,, lefrahedron, 50, 7093 i1994)1, amelyet a )2S, 3R, 4S) -7-Boo-3, i-meza:.o-L-proi.ic-karboxiiát előállítására alkalmaznék. A megfelelő amidet az ,,A általános eljárással állítjuk ele, és trifluor-eoeisavval eltávolítvs a védőcspoxtot, a tríflucr-ecef savas; sőt kapjuk, amint art leírtuk az „A általános eljárásnál,.
A sím; szerinti vegyületet a 72, példában, leírt ?22S,3E,4S)~ -3,4 -me ta.no- L - p zol ί n - ka r b ο x ami d ~ k -1 r i f 1 u o r - a cet á t na k a:z 1 - cl k 1 o hezii-giicinnei végzett kapcsolásával állítjuk elé, ezt foszfor-trikloríd-oxiddimidazollai amiddé dehidráljuk, és friflnor-ecetsavvál eltávolítjuk a védéssöpörkot id-terminális nitrogén) a „Cw általános eljárást alkalmazva (FÁS MH1 248) .
A cím .szerinti vény ti etet úgy állítjuk elő, hogy a 72. példában leirt (2S,32,4Sj-3,l-metsno-vL-prolin-karbozsmid-d-tríf1acr-acetátot L-terc-butii-glicinnel kapcsoljuk, és ezután foszfor-tr ikiorld-oxiddai. amiddé dehidráltuk, és tri.flner-ecehsavvai eltávolítjuk a védőcsoportct a ,77 általános eljárás alkalmazásával (FAB HH+ 222;,
75.
A elm szerinti vegyületet úgy állítjuk ele, begy a 72. példában leírt (22,3A,13)-2,2-metano-k-proiin-karboxamrd-N-tri flucr-acezatct L-valinnal kapcsoljuk, és ezután fesztor-t.t ikloriá-oxid/imidarollal amiddé dehidráljuk, és triflucr-ecetsavval eltávol ltjuk a véddesoportot (N-termináiis nitrogén} a „C általános eljárás a lkaimé zásával (BAB MBA 2ö7)..
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hegy a 72, példa szerinti (23, 3R,is) -3, i-metano-L-proIín-ksrboxadd-dttif iaoz-acetétet a „3 általános eljárásban leirt M~7terc~butoxi~ksrbonil)~ - (if--etil-ciklopentil)-glioinnel. kapcsoljuk, és ezután foszfor-tr1 kiérid-oxid/ímídacoliái amiddá dehidráljuk, és triftuor-ecetsavval eltávolítjuk a vé-déc söpörtök íb-terminális nitrogén) a f,C általános eljárás alkalmazásával (FAB Hhe 222)1,
77. példa
A dm szerinti vegyüietet úgy állítjuk elő, hogy a 72. példa szerinti (2S,3x,4s)-3,i~metano~L~proiin~ksrfoöxamid~b~tríflnor~ace~ tatot a „B általános eljárásban leírt d~(terc-butoxl-karhonii)- (l'-vinll-dklopentíl) -glioínnnel kapcsoljuk, és ezután foszfor-triklorid-oxid/imídazolial aráddá dehidráljuk, és trifluor-ecetsavval eltávolítjuk a védöcsoportot iá-terminális nitrogén) a „C általános eljárás alkalmazásával íFAB MH+ 260).
rd
mg Ki, IS autói) a ,.u általános eljárás 2. lépésében készült M- f ((5)-Giklopentii-vinli) -N-terc·- (foutoxi-karbon!1} -giicii)••v23,4S, 5S) -l-clauo-j, ö-metano-L-prolinanvldot 2 ml terc-batanoi és 3 ml tetrahidrofurén elegyébez; oldjuk, és ezt kővetőén hozzáadunk 33 mg (0,23 izmoli b-metil-morfclin-b-oxidőt, majd ozmiun-tetrozídot (0,1 mmol, 50 mól %j . A reakciót 1 ml 18 %-os vizes nátrium-szuifit-oltíattai leállítjuk, és etil-aoetátban oldjuk, majd 5 mi viszel mossuk, nátrium- szüli áron szárítjuk, szűrjük, kepérőljuk, szilikagélen fiasb-kromatográfiával tisztítva (5 % metanol/metiíén-dikiorldj olajként 41 mg (5.5 '%·} védeti dióit nyerünk. A cím szerinti vegyületet ügy kapjuk, hegy a „C általános eljárás szerint trifluor-ecetsavval eltávolítjuk az ami.n-funkcionalitás védccsoporzját. (FAB MHz 251; .
79, példa
„X általános eljárás; A kvaterner ami nosavak előállítása a maionárokhoz történő: lichaei-féie addició révén, amit szelektív hidrolízis és Curtius-féle átrendeződés követ. (79-21. példák),
A c ík1ch ezan οηοn e s di et i1-maIοn á t ón tát án-1 et ra k io r í dda1 tét rabiéróluránban és s zén-Petra kiúridban Knoevenag e1-féle kondenzáciét hajtunk végre, így kapjuk a (401 képietű vegyületet. áeiil-nagnóziun-bronid réz(1)-vegyüieatel· végzett Grignsrd sddioiőjával kapjuk a (41) képietű vegyületet, amelyet szelektíven szappanositunk a (41) vegyülerté. Benzii-alkohollai megfogott
Curtius átrendeződéssel kapjuk a (.431 képletű vegyületet, amelyet egy szokásos védőzsoport bevitel/védőcsoport eltávolítás eljárással a (44) képletű vegyülétté alakítunk át. A (44) képletű észtert e1szappanoséivá kapjuk a (45) képletű kvaterner aminosavat.
XI. reakcióváslat, ,,1 általános eljárás
a) tetrahidrofurán, széntetraklorld, titán-tetrsklorrd, dietll-maioaát, 0 °C, píridín, tetrahidrofurán, 0 °C — szobahőmérséklet
b) metíl-magnézinm-bromid, réz (I ) ~ jodí d, őretil-éter, ó f;C ο) 1 h nátrlum-hidrozíd, etanol, szobahőmérséklet, 6 nap
d) PhüOfb, fcrifiuoz-ecetsav, szobahőmérséklet — forralás viszszafolyató hűtő alatt — szobahőmérséklet, benzii-alkohol
e) 10 % szénre felvitt pa1ládium-hidroxid, etil-aestáf, (Bon)®, kai rum- karbéná t, vetrahldrofurán f j 1 M nátrrum-hidrozid, diósán
A szakirodalomban közóit eljárás szerint (TetrahedroB,· 2:9, áld (1972)]: áüö mi vízmentes te-Ofahídrdlurán és SS mi vízmentes szántetrskiorid elegyét 0 űÜ-ra hütjük (só/jég fürdővel) és 22,0 mi [0,2 műi] titán-tetrakloriddal elegyítjük. A kapott sárga szuszpenziót ö ®-οη 5 percig kevertetjük, majd egymás után 10,3 ml (0,1 mei): elkiohexanonnai és 15,2 ml (0,1 mól] gesztiliáií dietii-maionéttál reagáltatjnk, ezután 0 G-on 30 percen át kevertetjük. A reá kot óelegyet ezután 32 mi. :(Ö,4ü mól] vízmentes piridin 60 mi vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatával reagáitatjuk, 0 °Ü-en 1,0 órán át, majd szobahőmérsékleten, 72 órán át kevertetjük. A reakciót 1015 ml vízzel leállítjuk, 5 percig kevertetjük, ezután 2 x 200 ml. diétái-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves: fázisokat 1GÖ mi telített nátrium-kiorid-el~ dazzal, löO mi telített nátríum-hldrogén-karbonát-olgaftai ás ISO mi vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézíum-szuifston szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. 6iash-kroroa~ tográfíával (5 % etil-ecetát/hexán] világos sárga olajként 5,25 g (22 %) 1. lépés szerinti vegyűletet nyerünk. AS (Meha) 2 63.
A szakirodalom szerint (Org. Syn. VT, 442 (1598); Liebigs Aon, Ched, 148 (1981)1 3,1 ml (9,89 vdíölj 3,5 M metál-maghéziumrgödit és 9,5 g (réz(1)-kioríd elegyét 5 °G-on (jég/sö fürdő) keverhetlük, 1, 5 g (6,24 mm o l) 1. lépésben készült vegyület 1,8 mi vízmentes dietí1-ezerrel készült oldatával reagáltáljak 1 percen át, és ö M-on 1 órán ár, majd szobahőmérsékleten 40 percen át kevertetjük. Az elegyet lassan hozzáadjuk IS ml jég és viz keverékéhez, cseppenkénf 5,7 ml lö: 1-os sósaveldattal reagáltadjuk, ezután 3 x 25 mi etll-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extra Atomokat 2,0 ml 1 1-os nát:r:íum-t:íö:m zni fát-oldat tel és
2,0 mi telített nátrium-klórid-oldattal mossuk, vízmentes magnéz 1 um - s zni f á t ο n s z á rí. t j u k, s z ü.r j: ü k, és fez dm é n y 1 z j ü k. 0 z 1.11 ka g é len f lash-kromatográf iával tisztítva (1,0 1 (5 % dietíi-éter hexánban] világos szirupként 1,5:9 g (68 %) 2. lépés szerinti rogy sí etet kapunk. (42 (28-8) 258(..
7,09 g (4,02 mmol) 2. lépésben készült vegyület 5,4 ml metanol és 2,7 ml víz eiegyével készült oldatát 4,84 ml (4,84 nmei, 1,2 ekvivalens) 1 14 nátríum-h.í.dtoxi.d-oldattal reagáltad juk és szobahőmérsékleten 6 napon át kevertetjük. A reakciéeiegv még mindig mutatta a kiindulási anyag jelenlétét, igy 4,5 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és az egész ©.legyet, további 2 napon át kevertetjük. Az oldatot szárazra, pároljuk, és a kapott szirupot megoszlatdük 8,0 ml víz és 15 ral. dietli-éter között. A vizes tézist 4,8 mi 1 M ső.saveldattsl megsavany.itjuk 2-3-as cH~ ra, és 3 x 25 ml etil-aoetattai extraháljut. Az egyesített szerves ext raktenokar. 10,0 ml vizes nátrium-k.lprid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szét ltjuk, szűrjük és beroményitve sűrű szír épként. 371 mg (95,1 3) 2. lépés szerinti vegyüietet kapunk. hs (h-hüi 22 9.
Hás eljárás szerint: a diészter oldatai etanol, tatrahldrofurán, diozán és viz elegyében vagy «legyeiben nátríum- h i drο xioda1 h1dr ο1í zálhatók.
A szakirodalom koziomény®/ szerint [a . Grg. Chera., dm, 8215 (lakét) 8,275 g (8,85 ízmolj '3.. lépésben készült vegyület. 4,8 ml vízmentes benzollal készült oldatát 0,82 ml. (3,83 mmol) trietil-amimnél és 0,85 ml (3,83: mmol) dif enil-foszf orii-sziddal reagáitatjok, nitrogén atmoszférában visszafolyatö hűtő alatt 1 órán át forraljuk, és szobahőmérsékletre hütjük. Az oldatot 0,60 ml (8,75 mmol, 1,5 ekvivalens) benzi.i-alkohoil al elegyítjük, visszafolyatö hűtői alatt 17 érán át forralj ok, hűtjiik, majd 40 ml életil-éterrel hígítjuk. Az oldatot 2 x 3 mi 10 s-os vizes oítromsavoidattai mossuk, a citromsavas mosófolyadékot 40 ml.
díetil-éterrei vissza-extraháljuk. Az egyesített szerves extrákturnékat. 2 χ 3 ml 5 é-os nátrium-hidrögén-fcarbonát-oldattal mossuk, magnézzum-szulfáror; szárítjuk, szűrjük és betöményítjuk. A nyers termék szilíkagélen végzett flash-kroraatografálásával (1,5 I 5% etil-acetát hexánban} világos, sűrű szirupként 1,15 g (90 %} 4. lépés sze:rint:g vegyületet .kgpun'k.: kb (htd; 334.
1,15 g (3,16 mmol) 4. lépésben készült vegyület 55 ml. etil-ecetúttal készült oldatát 298 mg szénre felvitt palládium-hidroxíddal elegyítjük, és szobahőmérsékleten, 20 órán át hidrogénezzük. A keveréket cél. Ízen szűrjük és ezután a cél étet 3 x 25 m! ztJ.„~..^ edt. a 1 K.ap. er \ c t w~... r, a ez n leset be tömény ít ve a s. -.teád r’t.t H“' lk. A Vin 1_ ml tetrahidrofuránnal. és 12 ml vízzol készült oldatát 1,9 g (4,53 mmol, 1,48 ekviva-lensj di(tere-fentil} -dtkarbonettai. és 354 mg in, 13 mmol, 2,5 ekvivalens) kálium-karbonáttal reagéItatjuk, majd szobahőmérsékleten 25 órán át keverhetjük. A reakoiÖelegyet zvgoszlazjuk 8 ml víz és 3 x 45 mi áietil-éter között és az egyesített szerves extraktumokát 8 ml vizes nátrium-klorid-oldattal. mossuk, magnézium:—szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjuk. A nyers termék flssh·--kromatográfiás java! (1 1 lö % etil-acetát hexánban) világos, sűrű szirupkén 1,18 g (105 %} 5. lépés szerinti vegyületet kapunk. HS: {HAH} 350.
Egyéb eljárások is alkalmazhatok, például: a Tetrahedron Lett., 29, 2 383 i( 19831 -es közleménye szerint, ahol a benzin-karbamát. etanolos oldata 2 ekvivalens tristii-szilánnal, 1,1
138 ekvivalens di. (tero-butil )-dikarbonátéi, katalitikus palládium-aeetátbai és 9,3 ekvivalens trietíi-aminnal feegáitatható, hogy· egy-készülékes eljárással kapjuk meg a SOC-védett amint.
Hás módszer szerire: .A benzol-karbanáz metanolos oldatai hidrögenolizisnek vethetők alá di (terc-butii.)-dikarbonát jelenlétében, igy egy-edényes eljárással kapjuk meg a BöC-vedett amint.
Boc
1,13 g (3,09 mmol) 5. lépésben készült vegyüiet 8,0 mi dioxánnal készült oldatét 9,1 ml (9,1 mmol, 3,0 ekvivalens:) I 3 nátri ;.:m-hidrozid-oldatrai reagálta!juk és 60 öC~on ;olaj fürdőben; 28 árán st. kevertetjük. A reakciöelegyet stíruppá töményitjak be, amelyet 10 ml vízben oldunk és 25 mi dióti1-éterrel extrahálunk. A vizes fázist 9,2 ml 1 M sosavoidattal 2-3-as pH-ra savanyítjuk, majd 3 χ 50 ml strl-acetáttal extraháljuk, Az egyesített szerves extraktumekat ÍO ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfátén szárítjuk, szűrjük és betdményítve fehéres: szilárd anyagként 898 mg (96 %) 6. lépés szerinti vegyületet kapunk, HS (deH) 272.
A óim szerinti vegyuletet a €. iépásoen készült vegyülétből a ,,C' általános eljárás szerint állítjuk elő, ahol az aminosavat kapcsol jut, az aniont dehidráljuk, és a véoőosoportot eltávolítjuk, és igy kapjuk, a óim szerinti vegyulet.pt BS (PARI 222.
A Pü-löö. vegyőleteket az „1 és „C általános eljárásokkal állítjuk elő, alklobexanonbéi, ciklopentanonból és oiklobutanonbői kiindulva, és matil-, etil-, «1111- és propil-magnéztum-halogeniáeket alkalmazva Grignard-reagensekként.
5. táblázat
Példa dl ki cél kán b PS adatok Púé
19 cikionexán Petii 262
88 oiklohexán Stíl. 27 %
81 cl k l ó p ont én Petii 248
82 ciklonéntán A-i. X .1X 274
89 clkispostán Stop11 217 S
84 c zz. x q d uz. a n mer. 11 234
*
2.
EtO-·
Ο
A 79. példa szerint: 77 ml vízmentes szántétrak!orldot ö bora kütünfe (jég/sp fürdővel; és léké ml (0,1 mól) titán-tetrakioriddal elegyítjük. A kapott sárga szuszpenzídt 0 °C-on 5 percig kevertemjék, egymás után reagáltáljuk 4,42 mi <0# 05. mai) cikiopentanonna1 és 7,6 ml (0,05· mól; diétái-malonáttal, ezután 0 °C~on 70 percig keverte!jék. A reakclóeiegyet ezután lé ml (0,20 mól; vízmentes piridin 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készéit oldatával reagáltamluk 0 °Ü-on 1,0 órán át, maid szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük. A reakciót 50 ml vízzel leállítjuk, 5 percig kevertetjük, ezután 2 x 100 ml dietil-éterrei extraháljuk. Az egyesített szerves eztraktumokat 50 mi telített nátrium-klcrid-oidattal, 50 ml teletett, nátrium-nidrogén-karbonat-oídattal és 50 ml vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítják, szűrjük és betöményítjük. Flasb-krcmatoyráriávsí (5 1 etil-scetát/hexán) világos sárga ólajkent 7,67 g (66 1) 1. lépés szerinti vegyüietet nyerünk, AS (Α·;·Η) 226.

Claims (4)

1,00 g (4,42: mmol) I, lépésben készült vegyület 52 ml méta* női iái készült oldatét 0,2:0- g <10: mól 5) 10 %-os szénre felvitt pailádiümmal elegy:' ; .k és szobahőmérsékleten, 20 órán át hidrogénezzük í'balion-paisck nyomáson; , Az «legyet metanollal hígítjók és col izén szűrjük. A szűrletet foezöményltjük és szül kupéién flash-kromatográíiával (? % etll-aoet át/hexán} tisztítva
0,84 g (SÍ %} 2. lépés szerinti vegyületet kapunk. MS (kP-H) 22 9.
A 1. lépés szerinti vegyületet a „h' általános· eljárásban vázolt módszerrel állítjuk elő, ahol az észter hidrolízisen, üurtlos-iéie átrendeződésen, védocsoport cserén, és ismét végső észter-hidrolizisen megy keresztül.
A óim szerinti vegyületet a 3. lépésben készült vegyüietből állítjuk elő, a „C általános eljárás szerint, ahol az aminosavat kapcsoljuk. Az amidet dehidráljük, és a védccsoportöt eltávolít jnk, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet. MS (2AH; 2 34.
A 86. és 87.; példák szerinti vegyüieteket a 85, példánál alkalmazott eljárásokkal állítjuk elő, cíklohexanonból illetve ciklobutanonből ki indulva.
142 s ver. ,·.πρ..
vényületet példa épé seben állítjuk elő *
A. cím szerinti vegyületet az 1. lépésben készüli vegylleiböl állítjuk elő, a általános eljárás szerint, ahol a karbonsav egy pepiid-kapcsoláson, amid dehldráiáson és a védőösopozt eltávolításon megy keresztül, MS (MtB) 213,
A vegyületek azon példái, ahol X ~ hidrogénatom.., azokat az alábbi -tégy öleteket jelentik, amelyek a fentebb megadott eljárások alkalmazásával állíthatók elő.
: Példa n. X ¥ s'· s2 Ps ·! ©Ü i a i i-ka 1 a - ©1 i Q 1 o ácU'XXX i Ϊ a a ál i i i d? a. .1 iá i i '1 $ á be - ii i 2. § £:-Su k © ... ©k i I i <>.1ϊ:ΐηη::Χ1η 1 ,t k. a - ? 6 h 1 t ho4? H h ©V S 2 t Q Zs iá 1 i a k a t~ls. Ü 1 1 k zm k s
:«·
4 ·4
A vegyületek azon példái, ahol n -=· 1, azokat az alábbi vegyüieteket jelentik, araelyek a fentebb megadott eljárások aIkalmagásaval al 1 xthatö'k ele.
H
R4 O
X 5ε Y R1 R Rs R* ' í>. G : CN db A A O-AO gy; ,-κ H A svlaissntrl .':. k· /. 08 HPuNf VjA1 W k.N o 1 í.l· ... Λ-: 10 4 CN R H H. 181 on 8. g Fidofíi^rChLl· A A : ha lek 88 1 i ís: ...................................<8.................... EA E •A 181 VA 1 A A A A® $ íis A 8 : i. l~'hv A át A 188 s 1 1 A ke A A : C-B’J
*ίS safe adalmi
Az alábbi képiétű vegyüleb noc-Hf/' ttys
2. Eljárás ez '1. igényper,! szerinti védett azb.no-hiaroz/ adamantán-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hegy az alábbi képlete védett amano-ademantán-kartonsevet kálltm-permanganaztal és kálism-hldrox.iddai kezeljük, Így a védett amrno-ηidroxá.-adamantán-karbonsavat kapjak.
3t Eljárás a 2, igénypontban megadott, alábbi képlett védett aminc-adamantan-karbοnsav e1oá11ításátg,
G Γ söt-mí 'coga azzal jeliértzve, hogy íÜ adamgntán-1-fcg.rbdn.aavat trimetll-szilil-diazenetannal kezelünk, Így az alábbi képlett adamantán~l-karboneav~metil~ észtert kapjuk;
« < 12 6
(.1.1) δ z ad ama n t án -1 -ka r b ο n s a v -ma t11 - á s z tart 3. ifi »- a 1 ami. n. 1 um-bídriddel reagáltadjak, Így az alábbi képlett 1-(hidroximetil;-adamantánt kapj uk;
(iii > as 1-fhidrcxi-netii}-adamantánt aktivált DBSö addukttal reagáltakjuk, melyet DSbC-ból exaiii-kloriddal állítunk elő, igy az alábbi képlett adamantán-aldebiáét kapjuk;
y j
CSC (Ívj az adamantán-aidenidet kálium-cianiddai és (8,:-(-)tenil-glíclneiial reagáltatjak, így az alábbi képlett adamantanni t r i I - s z á rma zé ko t kapj a k;
(ej az adamantán-nitríl-származékot sósavval és ecetsswal kezeljük, igy az alábbi képletó feni!glicío-adamantán-karbonsav sőt kapjuk;
íVl) a íebilgrícin-adabantán-karbonsav sót in—nel reagálfalva a megfeleld alábbi képletű amíno-adamantán-karbonsav sót kapjuk? és
H Cl H?N \x>2f (vii) az amino-adarnantán-karbonsav sőt di ite.rc~feat.il)dikarbonaztai argon atmoszférában, reagálóét jók, rgy az alábbi képietü védett ami no “adamantán·- karbon savai kapjuk.
,.VX ff 1
4. Az 1, igénypont szerinti védett aminű-hídroxiadamantán-karbonsav f elhasználása az alábbi képit tv vorp/u_et előállítására,
HU1200546A 2000-03-10 2001-03-05 N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására HU230380B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10
WO60/188,555 2000-03-10
PCT/US2001/007151 WO2001068603A2 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl iv, processes for their preparation, and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU230380B1 true HU230380B1 (hu) 2016-03-29

Family

ID=22693638

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1200545A HU230347B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk
HU0302792A HU228110B1 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
HU1200546A HU230380B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
HUS1200031C HUS1200031I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUS1200030C HUS1200030I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1200545A HU230347B1 (hu) 2000-03-10 2001-03-05 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk
HU0302792A HU228110B1 (en) 2000-03-10 2001-03-05 Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1200031C HUS1200031I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUS1200030C HUS1200030I1 (hu) 2000-03-10 2012-12-14 Dipeptidil peptidáz IV ciklopropil-kondenzált pirrolidin-bázisú inhibitorai és eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (hu)
EP (4) EP2272825B1 (hu)
JP (5) JP4460205B2 (hu)
KR (2) KR100754089B1 (hu)
CN (2) CN1698601A (hu)
AR (1) AR027634A1 (hu)
AT (1) ATE396176T1 (hu)
AU (2) AU4546601A (hu)
BE (2) BE2010C008I2 (hu)
BR (1) BRPI0109115B8 (hu)
CA (1) CA2402894C (hu)
CO (1) CO5280198A1 (hu)
CY (3) CY1108273T1 (hu)
CZ (3) CZ307821B6 (hu)
DE (3) DE60134122D1 (hu)
DK (1) DK1261586T3 (hu)
EG (1) EG25854A (hu)
ES (4) ES2305062T3 (hu)
FR (1) FR10C0010I2 (hu)
HK (2) HK1049330B (hu)
HU (5) HU230347B1 (hu)
IL (4) IL151372A0 (hu)
LU (2) LU91650I2 (hu)
MX (1) MXPA02008837A (hu)
MY (1) MY124512A (hu)
NL (1) NL300436I1 (hu)
NO (3) NO324227B1 (hu)
NZ (1) NZ520821A (hu)
PE (1) PE20020771A1 (hu)
PL (1) PL207041B1 (hu)
PT (1) PT1261586E (hu)
RU (1) RU2286986C2 (hu)
SG (1) SG152030A1 (hu)
TW (2) TWI258468B (hu)
UY (2) UY26613A1 (hu)
WO (1) WO2001068603A2 (hu)
ZA (1) ZA200206816B (hu)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2003002553A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1990469A (zh) * 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
DE60223920T2 (de) * 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
WO2003043624A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20070066568A1 (en) 2005-08-31 2007-03-22 Dalton James T Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003097038A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2524009C (en) 2003-05-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
US7381537B2 (en) 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1689757B1 (en) * 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
US7470810B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
SI1712547T1 (sl) * 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) * 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
DE602006004964D1 (de) * 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US20070027178A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles as serotonin receptors agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
RS52110B2 (sr) 2005-09-14 2018-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007054577A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2645154C (en) * 2006-03-08 2011-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP4521838B2 (ja) * 2006-04-11 2010-08-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 個体において骨質量を増加させるために有用である化合物を同定するためにｇｐｒ１１９受容体を用いる方法
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP2014648A4 (en) * 2006-04-17 2010-10-13 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR PRODUCING A POLYCYCLIC PROLIN DERIVATIVE OR ACID ADDITIONAL SALT THEREOF
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
AU2007272950B2 (en) 2006-07-12 2012-11-01 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CL2007002634A1 (es) * 2006-09-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corp Uso de una composicion que comprende al menos un polipeptido que tiene actividad de peptido-1 semejante a glucagon (glp-1) como agente hipoglucemiante de larga duracion.
EA017799B1 (ru) * 2006-09-13 2013-03-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EA019833B1 (ru) 2007-01-22 2014-06-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE602008003522D1 (de) 2007-02-01 2010-12-30 Takeda Pharmaceutical Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon
WO2008098256A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying patients with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
ATE550319T1 (de) * 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
KR101361427B1 (ko) 2007-04-03 2014-02-10 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
PT2178513E (pt) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Composi??es em comprimido que cont?m atazanavir
ATE499927T1 (de) * 2007-06-22 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
CN101778624A (zh) * 2007-06-22 2010-07-14 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
KR20100033379A (ko) * 2007-06-22 2010-03-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US20110152340A1 (en) * 2008-05-16 2011-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for Identifying Subjects With an Increased Likelihood of Responding to DPP-IV Inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
KR20110044780A (ko) * 2008-08-14 2011-04-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정화된 의약 조성물
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
WO2010059639A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyadamantyl inhibitors of dipeptidylpeptidase iv
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
JPWO2010110436A1 (ja) 2009-03-27 2012-10-04 杏林製薬株式会社 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤
KR20110135411A (ko) 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
EP2417260A1 (en) * 2009-04-08 2012-02-15 Bristol-Myers Squibb Company A genetically stable plasmid expressing pdh and fdh enzymes
RU2539590C2 (ru) * 2009-04-09 2015-01-20 Сандоз Аг Кристаллические формы саксаглиптина
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
RU2583920C2 (ru) 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
TWI468171B (zh) * 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012017028A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
WO2012017029A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US8410288B2 (en) 2010-10-04 2013-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US10017470B2 (en) 2011-01-31 2018-07-10 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
JP2014504639A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アミン化合物を含む医薬製剤
DK2686313T3 (en) 2011-03-16 2016-05-02 Probiodrug Ag Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US20140302150A1 (en) 2011-09-07 2014-10-09 Umit Cifter Dpp-iv inhibitor formulations
ES2487271T3 (es) 2011-10-06 2014-08-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulaciones de dosificación sólidas inhibidoras de DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JPWO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2015-04-27 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150087686A1 (en) 2012-04-25 2015-03-26 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
US9994523B2 (en) 2012-05-24 2018-06-12 Apotex Inc. Salts of Saxagliptin with organic acids
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014006569A2 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN104754939A (zh) 2012-07-13 2015-07-01 Gtx公司 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
PL3489226T3 (pl) 2012-11-20 2021-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014096982A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
IN2013MU01468A (hu) 2013-04-22 2015-04-17 Cadila Healthcare Ltd
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (hu) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
WO2015031595A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Amneal Pharmaceuticals Llc A process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
RU2016132340A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулина аспарта
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
RU2016146826A (ru) 2014-05-30 2018-07-04 Пфайзер Инк. Производные карбонитрилов как селективные модуляторы андрогенового рецептора
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
CA3103425A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Robert Peter PRYBOLSKY Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
US10968192B2 (en) 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (hu) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (hu) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3536687A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JPH07504158A (ja) 1991-10-22 1995-05-11 ニュー　イングランド　メディカル　センター　ホスピタルズ　インク ジペプチジル−アミノペプチダーゼｉｖ型のインヒビタ
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
CA2150372C (en) 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1996039384A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CZ121298A3 (cs) 1995-10-25 1998-07-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidní sulfonamidy
CA2240024A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
IL136588A0 (en) 1998-02-27 2001-06-14 Pfizer Prod Inc N-[(substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia
PT1064298E (pt) 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
BR9913153A (pt) 1998-08-21 2001-05-15 Point Therapeutics Inc Normalização da atividade do substrato
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
AU760174B2 (en) 1999-02-09 2003-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
JP2002536410A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬学的組成物の製造におけるピロリジン誘導体の使用
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
ES2215570T3 (es) 1999-04-01 2004-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos para tratar y prevenir complicaciones diabeticas.
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1358178A2 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
EP1789376A1 (en) 2004-09-17 2007-05-30 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
KR101386282B1 (ko) 2005-06-17 2014-04-17 아포지 바이오테크놀로지 코포레이션 스핑고신 키나제 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
PL207041B1 (pl) 2010-10-29
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
BE2012C016I2 (hu) 2020-01-30
PT1261586E (pt) 2008-08-04
CZ304355B6 (cs) 2014-03-26
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
IL177019A (en) 2013-02-28
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
SG152030A1 (en) 2009-05-29
HU230347B1 (hu) 2016-02-29
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
IL177018A0 (en) 2009-02-11
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
TW200624420A (en) 2006-07-16
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
RU2286986C2 (ru) 2006-11-10
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
IL151372A0 (en) 2003-04-10
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
PL365520A1 (en) 2005-01-10
ES2553573T3 (es) 2015-12-10
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
CN1427826A (zh) 2003-07-02
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
EG25854A (en) 2012-09-11
US6395767B2 (en) 2002-05-28
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
LU91650I9 (hu) 2019-01-03
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
AR027634A1 (es) 2003-04-02
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
HK1049330B (zh) 2008-11-14
HU228110B1 (en) 2012-11-28
UY34691A (es) 2014-10-31
HK1152516A1 (zh) 2012-03-02
ES2305062T3 (es) 2008-11-01
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
BR0109115A (pt) 2003-12-30
CN1213028C (zh) 2005-08-03
NO324227B1 (no) 2007-09-10
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
CZ307784B6 (cs) 2019-05-02
UY26613A1 (es) 2001-10-25
NZ520821A (en) 2004-11-26
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
CN1698601A (zh) 2005-11-23
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
IL177019A0 (en) 2006-12-10
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
IL151372A (en) 2009-12-24
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
CA2402894C (en) 2012-04-17
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
NO20024295L (no) 2002-11-06
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
AU4546601A (en) 2001-09-24
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
CZ307821B6 (hu) 2019-05-29
TWI258468B (en) 2006-07-21
BE2010C008I2 (hu) 2020-01-30
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
MY124512A (en) 2006-06-30
ZA200206816B (en) 2003-11-26
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
EP2995615B1 (en) 2019-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230380B1 (hu) N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
Heavey et al. Aspirin causes short-lived inhibition of bradykinin-stimulated prostacyclin production in man
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
HU228503B1 (hu) Gombaölõ heterociklusos aromás amidok, ezeket tartalmazó készítmények és eljárás alkalmazásukra
HU229870B1 (en) Targeted cytotoxic anthracycline analogs
HUE027823T2 (hu) Immunstimuláló oligonukleotidok
UA123763C2 (uk) Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19
HUE030806T2 (hu) Calicheamicin származék-hordozó konjugátumok
CN105979959A (zh) 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法
CA2952475A1 (en) Vip fragment for the treatment of myocardial fibrosis
UA77002C2 (en) Combined therapy in cancer treatment
JP2022023067A (ja) ハマナスの花抽出物を有効成分として含むｉｌ－６媒介性疾患の予防又は治療用薬学的組成物
EP1874796A2 (en) Compositions and methods for treating or preventing overweight or obesity with zinc-charged protein fragments
CN102058614A (zh) 腺苷受体激动剂在治疗中的用途
CN104271144B (zh) 成肌细胞分化促进剂
HUT71404A (en) 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1h-benz[b]azepines as nmda receptor antagonists
KR101673988B1 (ko) 피부암의 치료 또는 전이 억제용 조성물
HU228976B1 (en) Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
JPWO2005082395A1 (ja) 新規な育毛剤、抗脱毛症剤
JPH11106395A (ja) 新規な糖脂質、その製造方法及びその用途
JP4461261B2 (ja) 新規な育毛剤
CN106232134A (zh) 珍菇毒蛋白、其功能上相关的变体、包含珍菇毒蛋白的抽提物及其用途
EP4032589A1 (en) Peptide, and cell fusion agent and pharmaceutical composition for cancer therapy containing said peptide
US10105414B2 (en) Peptides derived from RS1 which down-regulate glucose absorption after a glucose rich meal and increase insulin sensitivity
WO2019143192A1 (ko) 듀니온을 유효성분으로 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTRAZENECA AB,, SE

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US; BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US

HC9A Change of name, address

Owner name: ASTRAZENECA AB,, SE

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US; BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US